JP7346441B2 - 置換ピリジン及びピリミジン並びにｇｌｕｎ２ｂ受容体調節物質としてのそれらの使用 - Google Patents
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Description
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１８年４月４日に出願の米国仮出願第６２／６５２，４５８号の利益を主張するものであり、その全体の内容が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１８年４月４日に出願の米国仮出願第６２／６５２，４５８号の利益を主張するものであり、その全体の内容が参照により本明細書に組み込まれる。
（発明の分野）
本発明は、ＮＲ２Ｂ調節特性を有する化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物を調製する化学プロセス、及び動物、特にヒトにおけるＮＲ２Ｂ受容体活性に関連した疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
本発明は、ＮＲ２Ｂ調節特性を有する化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物を調製する化学プロセス、及び動物、特にヒトにおけるＮＲ２Ｂ受容体活性に関連した疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
グルタミン酸塩は、脳内に広く分布している主要な興奮性神経伝達物質の１つである。興奮性メッセンジャーとしてのその役割が初めて示されたのは、グルタミン酸塩の静脈内投与が痙攣を誘発することが観察された１９５０年代であった。しかしながら、グルタミン酸作動性神経伝達物質系全体がその様々な受容体と共に検出されたのは、多数のアンタゴニストが開発されたか、あるいはＰＣＰ及びケタミンの場合と同様にアンタゴニストとして同定された、１９７０年代及び１９８０年代以降のことである。１９９０年代においては遂に、分子生物学が、グルタミン酸作動性受容体を分類するための手段となった。
Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体は、脳内の興奮性シナプス伝達を媒介するイオンチャネル型グルタミン酸受容体のサブタイプである。ＮＭＤＡ受容体は、脳全体にわたって遍在して分布し、シナプス可塑性、シナプス形成、興奮毒性、記憶獲得、及び学習において重要な役割を果たす。ＮＭＤＡ受容体は、静止膜電位においてＭｇ２＋によって遮断され、高度にＣａ２＋透過性であり、２つの異なる神経伝達物質：グルタミン酸塩及びグリシン（又はＤ－セリン）による同時活性化を必要とするという点で、イオンチャネル型グルタミン酸受容体の他の主要なサブタイプ（ＡＭＰＡ及びカイニン酸受容体）とは異なる（Ｔｒａｙｎｅｌｉｓ ＳＦ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ．２０１０；６２（３）：４０５－９６）。ＮＭＤＡ受容体を介したＣａ２＋の内向き流束によって、シグナル伝達カスケードが誘発され、シナプス効果の長期増強（ＬＴＰ）（Ｂｅｒｂｅｒｉｃｈ Ｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００７；５２（１）：７７－８６）及び長期抑制（ＬＴＤ）（Ｍａｓｓｅｙ，ＰＶ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００４ Ｓｅｐ ８；２４（３６）：７８２１－８）の両方を含むシナプス可塑性の種々の形態に決定的に重要な遺伝子発現が調節される。
哺乳類のＮＭＤＡ受容体の大部分は、２つの必須ＧｌｕＮ１ユニット及び２つの可変ＧｌｕＮ２受容体サブユニット（それぞれ、ＧＲＩＮ１遺伝子、及び４つのＧＲＩＮ２遺伝子のうちの１つによってコードされる）から構成されるヘテロテトラマーを形成する。一方又は両方のＧｌｕＮ２サブユニットは、潜在的にＧｌｕＮ３Ａ又はＧｌｕＮ３Ｂサブユニットで置換され得る。ＧＲＩＮ１遺伝子生成物が８つのスプライスバリアントを有するのに対し、４つの異なるＧＲＩＮ２遺伝子（ＧＲＩＮ２Ａ－Ｄ）が存在し、それらのＧＲＩＮ２遺伝子によって４つの別個のＧｌｕＮ２サブユニットがコードされる。ＧｌｕＮ１サブユニット上には、グリシン結合部位が存在し、ＧｌｕＮ２サブユニット上には、グルタミン酸結合部位が存在する。
ＧｌｕＮＲ２サブユニットは、ＮＭＤＡ受容体アセンブリの機能的及び薬理学的特性の判定において主要な役割を果たし、脳の異なる領域内で特異的分布を呈する。例えば、ＧｌｕＮ２Ｂサブユニットは、主に、成体哺乳類脳内の前脳内で発現され（Ｐａｏｌｅｔｔｉ Ｐ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１３；１４（６）：３８３－４００；Ｗａｔａｎａｂｅ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｏｍｐ Ｎｅｕｒｏｌ．１９９３；３３８（３）：３７７－９０）、学習、メモリ処理、気分、注意、情動、及び疼痛知覚に関与する（Ｃｕｌｌ－Ｃａｎｄｙ Ｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２００１；１１（３）：３２７－３５）。
ＧｌｕＮ２Ｂを含有するＮＭＤＡ受容体機能を調節する化合物は、双極性障害（Ｍａｒｔｕｃｃｉ Ｌ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ Ｒｅｓ，２００６；８４（２－３）：２１４－２１）、大うつ病性障害（Ｍｉｌｌｅｒ ＯＨ ｅｔ ａｌ．，ｅＬｉｆｅ．２０１４；３：ｅ０３５８１；Ｌｉ Ｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１１；６９（８）：７５４－６１）、治療抵抗性うつ病（Ｐｒｅｓｋｏｒｎ ＳＨ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００８；２８（６）：６３１－７）及び他の気分障害（統合失調症（Ｇｒｉｍｗｏｏｄ Ｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ．１９９９；１０（３）：４６１－５；Ｗｅｉｃｋｅｒｔ ＣＳ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２０１３）１８，１１８５－１１９２）、アンテ及び分娩後うつ病、季節性情動障害などを含む）、アルツハイマー病（Ｈａｎｓｏｎ ＪＥ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ｄｉｓ．２０１５；７４：２５４－６２；Ｌｉ Ｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１１；３１（１８）：６６２７－３８）及び他の認知性（Ｏｒｇｏｇｏｚｏ ＪＭ ｅｔ ａｌ．Ｓｔｒｏｋｅ ２００２，３３：１８３４－１８３９）、パーキンソン病（Ｄｕｔｙ Ｓ，ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ．２０１２；２６（１２）：１０１７－３２；Ｓｔｅｅｃｅ－Ｃｏｌｌｉｅｒ Ｋ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ．２０００；１６３（１）：２３９－４３；Ｌｅａｖｅｒ ＫＲ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００８；３５（１１）：１３８８－９４）、ハンチントン舞踏病（Ｔａｎｇ ＴＳ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．２００５；１０２（７）：２６０２－７；Ｌｉ Ｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．２００４；９２（５）：２７３８－４６）、多発性硬化症（Ｇｒａｓｓｅｌｌｉ Ｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１３；１６８（２）：５０２－１７；Ｆａｒｊａｍ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ｉｒａｎ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ．２０１４；１３（２）：６９５－７０５）、認知障害（Ｗａｎｇ Ｄ ｅｔ ａｌ．２０１４，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｔａｒｇｅｔｓ．２０１４；１８（１０）：１１２１－３０）、頭部外傷（Ｂｕｌｌｏｃｋ ＭＲ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．１９９９；８９０：５１－８）、脊髄損傷、卒中（Ｙａｎｇ Ｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．２００３；９８（２）：３９７－４０３）、てんかん（Ｎａｓｐｏｌｉｎｉ ＡＰ ｅｔ ａｌ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓ．２０１２ Ｊｕｎ；１００：１－２）：１２－９）、運動障害（例えば、ジスキネジア）（Ｍｏｒｉｓｓｅｔｔｅ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｖ Ｄｉｓｏｒｄ．２００６；２１（１）：９－１７）、様々な神経変性疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症（Ｆｕｌｌｅｒ ＰＩ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ．２００６；３９９：１－２）：１５７－６１）、又は細菌又は慢性感染に関連する神経変性）、緑内障（Ｎａｓｋａｒ Ｒ ｅｔ ａｌ．Ｓｅｍｉｎ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１９９９ Ｓｅｐ；１４（３）：１５２－８）、疼痛（例えば、慢性、癌、術後及び神経障害性疼痛（Ｗｕ ＬＪ ａｎｄ Ｚｈｕｏ Ｍ，Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．２００９；６（４）：６９３－７０２）、糖尿病性神経障害、片頭痛（Ｐｅｅｔｅｒｓ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２００７；３２１（２）：５６４－７２）、脳虚血（Ｙｕａｎ Ｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ．２０１５；８５（６）：１３０５－１８）、脳炎（Ｄａｌｍａｕ Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．２００８；７（１２）：１０９１－８）、自閉症及び自閉症のスペクトル障害（Ｗｏｎ Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ．２０１２；４８６（７４０２）：２６１－５）、記憶及び学習障害（Ｔａｎｇ，Ｙ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ．１９９９；４０１（６７４８）：６３－９）、強迫性圧密性障害（Ａｒｎｏｌｄ ＰＤ ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｒｅｓ．２００９；１７２（２）：１３６－９．）、注意欠陥高活動性障害（ＡＤＨＤ）（Ｄｏｒｖａｌ ＫＭ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｂｒａｉｎ Ｂｅｈａｖ．２００７；６（５）：４４４－５２）、ＰＴＳＤ（Ｈａｌｌｅｒ Ｊ ｅｔ ａｌ．Ｂｅｈａｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１１；２２（２）：１１３－２１；Ｌｅａｄｅｒｂｒａｎｄ Ｋ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ｌｅａｒｎ Ｍｅｍ．２０１４；１１３：３５－４０）、耳鳴（Ｇｕｉｔｔｏｎ ＭＪ，ａｎｄ Ｄｕｄａｉ Ｙ，Ｎｅｕｒａｌ Ｐｌａｓｔ．２００７；８０９０４；Ｈｕ ＳＳ ｅｔ ａｌ．２０１６；２７３（２）：３２５－３３２）、睡眠障害（ナルコレプシー又は過度の日中睡眠、特許ＷＯ２００９０５８２６１ Ａ１号）、めまい及び眼振（Ｓｔｒａｕｂｅ Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｎｅｕｒｏｌ．２００５；１８（１）：１１－４；Ｓｔａｒｃｋ Ｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ．１９９７ Ｊａｎ；２４４（１）：９－１６）、神経精神医学全身性エリテマトーデスのような不安自己免疫疾患（Ｋｏｗａｌ Ｃ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．ＳＣｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２００６；１０３，１９８５４－１９８５９）及び依存症（例えば、アルコール依存症、薬物依存症）（Ｎａｇｙ Ｊ，２００４，Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｌ Ｄｉｓｏｒｄ．２００４；３（３）：１６９－７９；Ｓｈｅｎ Ｈ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．２０１１；１０８（４８）：１９４０７－１２）が挙げられるが、これらに限定されない多くの神経障害及び精神障害の治療に有用であり得る。
ＮＲ２Ｂの臨床上の重要性を考慮して、ＮＲ２Ｂ受容体機能を調節する化合物の同定は、新たな治療物質の開発における魅力的な道筋を表す。かかる化合物が、本明細書に提供される。
本発明は、いくつかの態様において、参照により本明細書に組み込まれる、本明細書に添付の独立及び従属請求項によってそれぞれ定義される、一般的かつ好ましい実施形態を目的とする。
本発明の一態様（本明細書において「態様１」と称される）は、式（Ｉ）：
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣＨＦ２、ＣＮ、及びシクロプロピルからなる群から選択され；
Ｘは、Ｃ－Ｒ２又はＮであり；Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキル、及びＣＮからなる群から選択され；
Ｒ３は、
（ａ）
Ｒａは、ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキル、ＮＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキル、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ハロＣ１～４アルキル、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）シクロプロピル、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、
各Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、及びＯＨからなる群から独立して選択され；
ｎは、０、１、又は２である）；
（ｂ）
ＲＣは、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３からなる群から選択され；
Ｚ１は、ＮＨＣＨ２である）；
（ｃ）
Ｚ２は、ＮＨ又はＣＨ２ＮＨである）；あるいは、
（ｄ）Ｚ３－Ｃ１～６アルキル－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３又はＺ３－Ｃ４～６シクロアルキル－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３；
（Ｚ３は、ＮＨ、ＮＣＨ３、又はＯである）であり；
Ｒ４は、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ａは、
（ａ）
Ｒｄは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、及びＯＣ１～４ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒｅは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル、及び（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択される）；
（ｂ）
Ｒｆは、Ｈ、又はＦであり；
Ｒｅ１は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＣ１～４シクロアルキルからなる群から選択される）；及び
（ｃ）
Ｒｄ１及びＲｅ２は、ハロであり、
Ｒｇは、ＯＣ１～４ハロアルキルである）；からなる群から選択される］
の化合物、並びに式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩、立体異性体、同位体変種、Ｎ－オキシド、及び溶媒和物に関する。
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、及び、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される代謝産物により、更なる実施形態が提供される。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の「発明を実施するための形態」に記載又は例示される種から選択される化合物である。
更なる態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体及びジアステレオマー、並びに医薬的に許容される塩に関する。
更なる態様では、本発明は、式（Ｉ）の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシドを含む医薬組成物に関する。このような医薬組成物は、例えば、ＮＲ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は医学的状態を治療するために使用することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、及び式（Ｉ）の医薬的に活性な代謝産物から選択される少なくとも１つの化合物を含む。
本発明による医薬組成物は、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を更に含んでいてもよい。
別の態様では、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物並びにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、及びＮ－オキシド）は、ＮＲ２Ｂ受容体調節物質として有用である。したがって、いくつかの態様では、本発明は、ＮＲ２Ｂ受容体活性を調節するための方法であって、かかる受容体が対象にある場合に、有効量の、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、及び式（Ｉ）の化合物の医薬的に活性な代謝産物から選択される少なくとも１つの化合物に、ＮＲ２Ｂ受容体を曝露することを含む、方法を目的とする。
別の態様では、本発明は、ＮＲ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患しているか、又はこれらの疾患、障害、若しくは医学的状態であると診断された対象を治療する方法であって、かかる治療を必要とする対象に、有効量の、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、及び式（Ｉ）の化合物の医薬的に活性な代謝産物から選択される少なくとも１つの化合物を投与することを含む、方法を目的とする。治療方法の更なる実施形態を、「発明を実施するための形態」に記載する。
別の態様では、本発明は、同位体標識された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩）を目的とする。同位体標識化合物は、例えば、代謝研究（好ましくは１４Ｃを用いる）、反応速度論研究（例えば、２Ｈ又は３Ｈを用いる）、検出若しくは撮像技術［陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単光子放射形コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）など］（薬物又は基質組織分布アッセイを含む）、又は患者の放射線治療において使用することができる。例えば、１８Ｆ又は１１Ｃ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究のために特に好ましい場合がある。
本発明の更なる実施形態には、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、及び式（Ｉ）の医薬として活性な代謝産物を製造する方法が含まれる。
本発明の１つの目的は、従来の方法論及び／又は先行技術が有する欠点の少なくとも１つを克服若しくは軽減するか、又はその有用な代替物を提供することにある。
以下の「発明を実施するための形態」から及び本発明の実践によって、本発明の更なる実施形態、特徴、及び利点が明らかになるであろう。
一態様では、式（Ｉ）の化合物、及びその医薬的に許容される塩、立体異性体、同位体変種、Ｎ－オキシド、並びに溶媒和物が本明細書に提供される
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣＨＦ２、ＣＮ、及びシクロプロピルからなる群から選択され；
Ｘは、Ｃ－Ｒ２又はＮであり；Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキル、及びＣＮからなる群から選択され；
Ｒ３は、
（ａ）
Ｒａは、ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキル、ＮＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキル、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ハロＣ１～４アルキル、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）シクロプロピル、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、
各Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、及びＯＨからなる群から独立して選択され；
ｎは、０、１、又は２である）；
（ｂ）
ＲＣは、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３からなる群から選択され；
Ｚ１は、ＮＨＣＨ２である）；
（ｃ）
Ｚ２は、ＮＨ又はＣＨ２ＮＨである）；あるいは
（ｄ）Ｚ３－Ｃ１～６アルキル－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３又はＺ３－Ｃ４～６シクロアルキル－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３；
（Ｚ３は、ＮＨ、ＮＣＨ３、又はＯである）であり；
Ｒ４は、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ａは、
（ａ）
Ｒｄは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、及びＯＣ１～４ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒｅは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル、及び（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択される）；
（ｂ）
Ｒｆは、Ｈ、又はＦであり；
Ｒｅ１は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＣ１～４シクロアルキルからなる群から選択される）；及び
（ｃ）
Ｒｇは、ＯＣ１～４ハロアルキルである）；からなる群から選択される］。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ１が、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＣＮ、又はシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ１がＨである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、ＸがＣ－Ｒ２であり、Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、又はＣＮである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、ＸがＣ－Ｒ２であり、Ｒ２がＨである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、ＸがＮである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ３が、
Ｒａが、ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキル、ＮＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキル、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ハロＣ１～４アルキル、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）シクロプロピル、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、
ｎが０である、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ３が、
Ｒａが、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキル、又はＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり、
Ｒｂが、Ｆ、ＯＨ、又はＣＨ３であり、
ｎが、１又は２である、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ３が、
本発明の更なる実施形態は、Ｒ３が
本発明の更なる実施形態は、Ｒ３が、
本発明の更なる実施形態は、
Ｒ３が、
Ｒ３が、
本発明の更なる実施形態は、
Ｒ３が、
Ｒ３が、
本発明の更なる実施形態は、Ｒ３が、
本発明の更なる実施形態は、Ｒ３が、以下のものである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ３が、
本発明の更なる実施形態は、Ｒ３が、
本発明の更なる実施形態は、Ｒ４がＨである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ａが、
本発明の更なる実施形態は、Ａが、
本発明の更なる実施形態は、Ａが、３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、４－（トリフルオロメトキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル、３－（ヒドロキシメチル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－フルオロ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル、４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－フェニル、３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル、３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－クロロ－３－フルオロ－フェニル、４－クロロ－３－メチル－フェニル、３，４－ジクロロフェニル、３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル、３－クロロ－４－メトキシ－フェニル、３－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）フェニル、３－クロロ－４－メチル－フェニル、３－フルオロ－４－メチル－フェニル、４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチル－フェニル、３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル、３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－アセチル－３－フルオロ－フェニル、３－フルオロ－４－イソプロポキシ－フェニル、又は４－エトキシ－３－フルオロ－フェニルである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ａが、３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニルである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ａが、
本発明の更なる実施形態は、Ａが、４－（トリフルオロメトキシ）フェニルである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ａが、
本発明の更なる実施形態は、Ａが、３，５－ジフルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニルである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、式（ＩＡ）を有する式（Ｉ）の化合物、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、及びＣＮからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＮ、及びＯＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒａは、ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキル、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、
Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、及びＯＨからなる群から独立して選択され；
ｎは、０、１、又は２であり、
Ａは、４－（メチル）フェニル、４－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル、４－（ジフルオロメチル）フェニル、４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－（ジフルオロメトキシ）フェニル、４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、４－クロロ－３－フルオロ－フェニル、３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル、３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル、４－アセチル－３－フルオロ－フェニル、４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチル－フェニル、４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－フェニル、３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル、４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－フェニル、４－エトキシ－３－フルオロ－フェニル、３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－フルオロ－４－イソプロポキシ－フェニル、３－フルオロ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル、３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、及び３，５－ジフルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニルからなる群から選択される。
本発明の更なる実施形態は、式（ＩＢ）を有する式（Ｉ）の化合物、
式中、
Ｒ２は、Ｈ又はＦであり、
Ｒ３は、
（ａ）
（ｃ）
Ｒｄは、ハロ、又はＣ１～４ハロアルキルであり、
Ｒｅは、ハロ、又はＯＣ１～４ハロアルキルである。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ２がＨである、式（ＩＢ）を有する式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、式（ＩＢ）を有する式（Ｉ）の化合物であり、
式中、
Ｒ３は、
式中、
Ｒ３は、
Ｒｄは、Ｆ、又はＣ１～４ハロアルキルであり、
Ｒｅは、Ｆ、又はＯＣ１～４ハロアルキルである。
本発明の更なる実施形態は、式（ＩＢ）を有する式（Ｉ）の化合物であり、
式中、
Ｒ３は、
式中、
Ｒ３は、
Ｒｄは、Ｆ、又はＣ１～４ハロアルキルであり、
Ｒｅは、Ｆ、又はＯＣ１～４ハロアルキルである。
本発明の更なる実施形態は、式（ＩＢ）：
式中、
Ｒ３は、
式中、
Ｒ３は、
Ｒｄは、Ｆ、又はＣ１～４ハロアルキルであり、
Ｒｅは、Ｆ、又はＯＣ１～４ハロアルキルである。
本発明の更なる実施形態は、式（ＩＣ）を有する式（Ｉ）の化合物、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ３、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒａは、ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキル、ＮＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキル、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨＦ２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）シクロプロピル、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、
各Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、及びＣＨ３からなる群から独立して選択され、
ｎは、０、１、又は２であり、
Ｒ４は、Ｈ又はＣＨ３であり、
Ａは、４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル、４－（ジフルオロメトキシ）フェニル、４－（ジフルオロメチル）フェニル、３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－（ヒドロキシメチル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、４－（トリフルオロメトキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル、３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、３－フルオロ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル、３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、３－フルオロ－４－メチル－フェニル、３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル、３－クロロ－４－メチル－フェニル、４－クロロ－３－メチル－フェニル、４－クロロ－３－フルオロ－フェニル、３－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）フェニル、３－クロロ－４－メトキシ－フェニル、３，４－ジクロロフェニル、３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル、３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－フェニル、又は３，５－ジフルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニルであり、
並びに式（ＩＣ）の化合物の医薬的に許容される塩、Ｎ－オキシド、又は溶媒和物である。
本発明の更なる実施形態は、式（ＩＣ）を有する式（Ｉ）の化合物であり、
式中、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒａは、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、又はＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルであり、
各Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、及びＣＨ３からなる群から独立して選択され、
ｎは０又は１であり；
Ｒ４は、Ｈであり、
Ａは、３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、又は３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニルである。
式中、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒａは、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、又はＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルであり、
各Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、及びＣＨ３からなる群から独立して選択され、
ｎは０又は１であり；
Ｒ４は、Ｈであり、
Ａは、３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、又は３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニルである。
本発明の更なる実施形態は、式（ＩＤ）を有する式（Ｉ）の化合物、
式中、Ｒ３は、
（ａ）
（ｂ）
本発明の更なる実施形態は、以下の表１に示される化合物、又はその医薬的に許容される塩、Ｎ－オキシド、若しくは溶媒和物である。
本発明の更なる実施形態は、以下の表２に示される化合物、又はその製薬的に許容される塩、Ｎ－オキシド、若しくは溶媒和物である。
本開示の更なる実施形態は、
Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチル－フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
２－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－（フルオロメチル）－６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－（ヒドロキシメチル）－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
（＊Ｒ／＊Ｒ）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、及び
（＊Ｓ）－Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］－２－メチル－プロピル］アセトアミド、
及びその医薬的に許容される塩、Ｎ－オキシド、並びに溶媒和物である。
Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチル－フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
２－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－（フルオロメチル）－６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－（ヒドロキシメチル）－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
（＊Ｒ／＊Ｒ）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、及び
（＊Ｓ）－Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］－２－メチル－プロピル］アセトアミド、
及びその医薬的に許容される塩、Ｎ－オキシド、並びに溶媒和物である。
本発明の追加の実施形態は、
（Ａ）式（Ｉ）の化合物：
（Ａ）式（Ｉ）の化合物：
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣＨＦ２、ＣＮ、及びシクロプロピルからなる群から選択され；
Ｘは、Ｃ－Ｒ２又はＮであり；Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキル、及びＣＮからなる群から選択され；
Ｒ３は、
（ａ）
Ｒａは、ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキル、ＮＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキル、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ハロＣ１～４アルキル、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）シクロプロピル、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、
各Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、及びＯＨからなる群から独立して選択され；
ｎは、０、１、又は２である）、
（ｂ）
ＲＣは、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３からなる群から選択され；
Ｚ１は、ＮＨＣＨ２である）；
（ｃ）
Ｚ２は、ＮＨ又はＣＨ２ＮＨである）；又は
（ｄ）Ｚ３－Ｃ１～６アルキル－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３又はＺ３－Ｃ４～６シクロアルキル－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３；
（式中、Ｚ３は、ＮＨ、ＮＣＨ３、又はＯである）であり；
Ｒ４は、Ｈ又はＣＨ３であり、
Ａは、
（ａ）
Ｒｄは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、及びＯＣ１～４ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒｅは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル、及び（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択される）；
（ｂ）
Ｒｆは、Ｈ、又はＦであり；
Ｒｅ１は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＣ１～４シクロアルキルからなる群から選択される）；及び
（ｃ）
Ｒｄ１及びＲｅ２は、ハロであり、
Ｒｇは、ＯＣ１～４ハロアルキルである）；からなる群から選択される］
の化合物、並びに式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩、立体異性体、同位体変種、Ｎ－オキシド、及び溶媒和物から選択される、少なくとも１つの化合物と、
（Ｂ）少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物である。
本発明の更なる実施形態は、式（ＩＡ）の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、式（ＩＡ）の化合物の医薬的に許容される塩、Ｎ－オキシド並びに溶媒和物、式（ＩＡ）の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、及び式（ＩＡ）の化合物の医薬として活性な代謝産物と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物である。
本発明の更なる実施形態は、式（ＩＢ）の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、式（ＩＢ）の化合物の医薬的に許容される塩、Ｎ－オキシド並びに溶媒和物、式（ＩＢ）の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、及び式（ＩＢ）の化合物の医薬として活性な代謝産物と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物である。
本発明の更なる実施形態は、式（ＩＣ）の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、式（ＩＣ）の化合物の医薬的に許容される塩、Ｎ－オキシド並びに溶媒和物、式（ＩＣ）の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、及び式（ＩＣ）の化合物の医薬として活性な代謝産物と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物である。
本発明の更なる実施形態は、式（ＩＤ）の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、式（ＩＤ）の化合物の医薬的に許容される塩、Ｎ－オキシド並びに溶媒和物、式（ＩＤ）の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、及び式（ＩＤ）の化合物の医薬として活性な代謝産物と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物である。
本発明の更なる実施形態は、表１の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、表１の化合物の医薬的に許容される塩、Ｎ－オキシド並びに溶媒和物、表１の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、及び表１の化合物の医薬として活性な代謝産物と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物である。
本発明の更なる実施形態は、表２の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、表２の化合物の医薬的に許容される塩、Ｎ－オキシド並びに溶媒和物、表２の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、及び表２の化合物の医薬として活性な代謝産物と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物である。
本発明の更なる実施形態は、表３の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、表３の化合物の医薬的に許容される塩、Ｎ－オキシド並びに溶媒和物、表３の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、及び表３の化合物の医薬として活性な代謝産物と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物である。
また、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、及び（ＩＤ））の化合物の鏡像異性体及びジアステレオマーも本発明の範囲内である。また、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、及び（ＩＤ））の化合物の医薬的に許容される塩、Ｎ－オキシド、及び溶媒和物も、本発明の範囲内である。また、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、及び（ＩＤ））の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、及び式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、及び（ＩＤ））の化合物の医薬として活性な代謝産物も、本発明の範囲内である。
また、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、及び（ＩＤ））の化合物の同位体変種、例えば、式（Ｉ）の重水素化化合物も、本発明の範囲内である。また、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、及び（ＩＤ））の化合物の同位体変種の医薬的に許容される塩、Ｎ－オキシド、及び溶媒和物も、本発明の範囲内である。また、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、及び（ＩＤ））の化合物の同位体変種の医薬的に許容されるプロドラッグ、及び式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、及び（ＩＤ））の化合物の同位体変種の医薬として活性な代謝産物も、本発明の範囲内である。
本発明の更なる実施形態は、ＮＲ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患しているか、又はこれらの疾患、障害、若しくは医学的状態であると診断された対象を治療する方法であって、有効量の、式（Ｉ）
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣＨＦ２、ＣＮ、及びシクロプロピルからなる群から選択され；
Ｘは、Ｃ－Ｒ２又はＮであり；Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキル、及びＣＮからなる群から選択され；
Ｒ３
（ａ）
Ｒａは、ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキル、ＮＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキル、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ハロＣ１～４アルキル、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）シクロプロピル、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、
各Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、及びＯＨからなる群から独立して選択され；
ｎは、０、１、又は２である）、
（ｂ）
ＲＣは、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３からなる群から選択され；
Ｚ１は、ＮＨＣＨ２である）；
（ｃ）
Ｚ２は、ＮＨ又はＣＨ２ＮＨである）；又は
（ｄ）Ｚ３－Ｃ１～６アルキル－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３又はＺ３－Ｃ４～６シクロアルキル－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３；
（式中、
Ｚ３は、ＮＨ、ＮＣＨ３、又はＯである）であり；
Ｒ４は、Ｈ又はＣＨ３であり、
Ａは、
（ａ）
Ｒｄは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、及びＯＣ１～４ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒｅは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル、及び（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択される）；
（ｂ）
Ｒｆは、Ｈ、又はＦであり；
Ｒｅ１は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＣ１～４シクロアルキルからなる群から選択される）；及び
（ｃ）
Ｒｄ１及びＲｅ２は、ハロであり、
Ｒｇは、ＯＣ１～４ハロアルキルである）；からなる群から選択される］
の化合物、及び医薬的に許容される塩、立体異性体、同位体変種、Ｎ－オキシド、並びに溶媒和物から選択される少なくとも１つの化合物を、対象に投与することを含む、方法である。
本発明の更なる実施形態は、ＮＲ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患しているか、又はこれらの疾患、障害、若しくは医学的状態であると診断された対象を治療する方法であって、かかる治療を必要とする対象に、有効量の、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、及び（ＩＤ））の化合物、式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体及びジアステレオマー、式（Ｉ）の化合物の同位体変種、並びに上記のもの全ての医薬的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物を投与することを含む、方法である。
本発明の方法の好ましい実施形態において、疾患、障害、又は医学的状態は、（１）気分障害及び気分感情障害；（２）不安障害を含む、神経性ストレス関連及び身体表現性障害；（３）心理的発育障害；（４）生理的障害及び身体的要因に関連する行動症候群；（５）錐体路外障害及び運動障害；（６）偶発発作性障害及び発作性障害、てんかん；（７）疼痛；（８）神経変性の形態；（９）急性及び慢性の脳血管疾患；並びに何らかの脳血管疾患後遺症を含むが、これらに限定されない、神経障害及び精神障害から選択される。
本発明に従って治療され得る気分障害及び気分感情障害の例としては、うつ病、軽躁病、躁病、及び混合形態のＩ型双極性障害；ＩＩ型双極性障害；うつ病性障害、例えば単発性うつ病エピソード又は反復性大うつ病性障害、小うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、産後発症のうつ病性障害、精神病症状を伴ううつ病性障害など；循環気質、気分変調、躁うつ寛解期；及び月経前不快気分障害などの持続性気分障害が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、本発明に従って治療され得る気分障害及び気分情動障害は、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、及び双極性障害である。
本発明に従って治療され得る神経障害、ストレス関連障害、及び身体表現性障害に属する障害の例としては、不安障害、全般性不安障害、広場恐怖を伴う又は伴わないパニック障害、限局性恐怖症、社会不安障害、慢性不安障害；強迫性障害；外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）などの重篤なストレスに対する反応及び適応障害；他の神経性障害、例えば、非人格化－現実感喪失症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明に従って治療され得る心理的発育障害の例としては、アスペルガー症候群及びレット症候群、精神遅滞及び常同運動に関連する自閉症性障害、小児自閉症、並びに過活動障害、特定の運動機能発達障害、特定の学習技能発達障害を含むが、これらに限定されない、広汎性発達障害が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明による生理的障害及び身体的要因に関連する行動症候群の例としては、出産後（産後）うつ病及び出産前うつ病を含むが、これらに限定されない、出産関連の精神障害及び行動障害；神経性食欲不振、神経性過食症、異食症、及び過食性障害を含むが、これらに限定されない、摂食障害が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明に従って治療され得る錐体路外障害及び運動障害の例としては、パーキンソン病；第２のパーキンソニズム、例えば、脳炎後パーキンソニズム；他の障害に包含されるパーキンソニズム；レビー小体病；大脳基底核の変性疾患；振戦、本態性振戦及び薬物誘発性振戦、筋クローヌス性、舞踏病及び薬物誘発性舞踏病、薬物誘発性チック及び器質因性チック、薬物誘発性急性ジストニア、薬物誘発性遅発性ジスキネジア、エルドーパ誘発性ジスキネジアを含むが、これらに限定されない、他の錐体外路障害及び運動障害；神経遮断薬悪性症候群（ＮＭＳ）、神経遮断薬誘発性パーキンソニズム、神経遮断薬誘発性早発性又は急性ジスキネジア、神経遮断薬誘発性急性ジストニア、神経遮断薬誘発性急性アカシジア、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジア、神経遮断薬誘発性振戦を含むが、これらに限定されない、神経遮断薬誘発性運動障害；脚不穏症候群、スチィッフマン症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明に従って治療され得る大脳基底核の機能不全及び／又は変性を伴う運動障害の更なる例としては、限局性ジストニア、多発性限局性若しくは分節性ジストニアを含むが、これらに限定されない、ジストニア；捻転ジストニア、半球状、全身性、及び遅発性ジストニア（精神薬理学薬物により誘発される）が挙げられるが、これらに限定されない。限局性ジストニアとしては、頸部ジストニア（斜頚）、眼瞼痙攣（眼瞼の痙攣）、四肢ジストニア（書痙のような四肢の痙攣）、顎口腔ジストニア、及び痙攣性発声障害（声帯の痙攣）が挙げられる。
本発明に従って治療され得る偶発性障害及び発作性障害の例としては、局部的発症の発作を伴う局在関連（限局性）（部分的）特発性てんかん及びてんかん症候群、単純部分発作を伴う局在関連（限局性）（部分的）症候性てんかん及びてんかん症候群、複雑部分発作を伴う局在関連（限局性）（部分的）症候性てんかん及びてんかん症候群、乳児期のミオクローヌスてんかん、新生児痙攣（家族性）、小児欠神てんかん（ピクノレプシー）、覚醒時大発作を伴うてんかん、欠神てんかん、ミオクローヌスてんかん（衝動的小発作）、並びに非特異的な無緊張発作、間代発作、ミオクローヌス発作、強直性発作、強直間代性てんかん発作を含むがこれらに限定されない全般性特発性てんかん及びてんかん症候群を含むてんかんが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明に従って治療され得るてんかんの更なる例としては、ミオクロニー欠神てんかん、ミオクローヌス性失立発作てんかん、乳児痙攣てんかん、レノックス・ガストー症候群、サラーム発作、症候性早期ミオクロニー脳症、ウエスト症候群、小発作及び大発作、てんかん重積状態が挙げられるが、これらに限定されない。
疼痛の例としては、持続性身体表現性障害などの心理的要因に関連する疼痛性障害；急性、慢性、及び慢性難治性疼痛、頭痛；背痛、歯痛、腹痛、腰痛、関節痛を含むが、これらに限定されない、生理学的経過及び身体疾患に関連する急性及び慢性疼痛；リウマチ、筋肉痛、神経痛及び線維筋痛を含むが、これらに限定されない、筋骨格系及び結合組織の疾病に関連する急性及び慢性疼痛；神経、神経根及び叢障害（例えば、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、疼痛を伴う幻肢症候群、手根管症候群、座骨神経の病変、糖尿病性単神経障害）に関連する急性及び慢性疼痛；末梢神経系の多発性神経障害及び他の障害（例えば、遺伝性及び特発性神経障害、炎症性多発性神経障害、薬物、アルコール、又は毒剤により誘発される多発性神経障害、腫瘍性疾患における多発性神経障害、糖尿病性多発性神経障害）に関連する急性及び慢性疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。
神経変性の形態を含む疾患の例としては、急性神経変性、例えば卒中、びまん性及び局所性の脳損傷、硬膜外出血、硬膜下出血、及びくも膜下出血などの頭蓋内脳損傷、並びに慢性神経変性、例えばアルツハイマー病、ハンチントン病、多発性硬化症、及びＡＬＳなどが挙げられるが、これらに限定されない。
脳血管疾患の例としては、くも膜下出血、脳内出血、及び他の非外傷性頭蓋内出血、脳梗塞、卒中、前大脳動脈並びに大脳動脈の閉塞及び狭窄（脳梗塞に帰結しないもの）、大脳動脈解離、脳動脈瘤、脳動脈硬化、進行性血管性白質脳症、高血圧性脳症、頭蓋内静脈系の非化膿性血栓症、脳動脈炎、脳アミロイド血管症、並びに脳血管疾患の後遺症が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩の投与は、疾患の予防、例えば、疾患、状態、又は障害になりやすい場合があるが、上記の疾患の病理又は症候を未だ経験していないか又は現れていない個体における上記の疾患、状態、又は障害の予防において有効である。
以下の「発明を実施するための形態」から及び本発明の実践によって、本発明の更なる実施形態、特徴、及び利点が明らかになるであろう。
本発明は、以下の用語集及び結論付ける実施例を含む、以下の説明を参照することによって、より完全に理解され得る。簡潔にする目的で、本明細書において引用された特許を含む出版物の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、「含む（including）」、「含有する（containing）」、及び「含む（comprising）」という用語を本明細書では幅広い非限定的意味で用いる。
「アルキル」という用語は、鎖内に１～１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を指す。アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ、これはまた構造的に記号「／」で描写され得る）、エチル（Ｅｔ）、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、並びに当該技術分野における通常の技術及び本明細書に記載する教示に照らして上記の例のうちのいずれか１つと同等であるとみなされるであろう基が挙げられる。本明細書で使用される場合、Ｃ１～４アルキルという用語は、鎖内に１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。本明細書で使用される場合、Ｃ１～６アルキルという用語は、鎖内に１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。
「アルコキシ」という用語は、アルキル基を分子の残部に連結する末端酸素を有する、直鎖又は分岐鎖アルキル基を含む。アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ペントキシなどが挙げられる。
「アリール」という用語は、環当たり６個の環原子を有する、単環式芳香炭素環（環原子が全て炭素である環状構造）を指す。（アリール基内の炭素原子は、ｓｐ２混成である。）
用語「フェニル」は、以下の部分を指す：
「ヘテロアリール」という用語は、複素環当たり３～９個の環原子を有する、単環式又は縮合二環式複素環（炭素原子から選択される環原子を有し、かつ窒素、酸素、及び硫黄から選択されるヘテロ原子を４個以下の数で有する環構造）を指す。ヘテロアリール基の具体例には、適切に結合した部分の形態での以下の実体が挙げられる：
当業者は、上で列挙又は例示したヘテロアリール、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクロアルキル基の化学種が網羅的ではないこと、なおかつこれらの定義された用語の範囲内の追加的化学種を選択することも可能であることを理解するであろう。
「ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子から選択される環原子を環構造当たり４～７個有し、かつ窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を２個までの数で有する、飽和若しくは部分飽和の単環式環構造を指す。そのような環構造は、硫黄環員上に、２個以下のオキソ基を任意に含有していてもよい。適切に結合した部分の形態での例となる実体には、以下が挙げられる：
「シアノ」という用語は、－ＣＮ基を指す。
用語「シクロアルキル」は、炭素環当たり３～１２個の環原子を有する飽和若しくは部分飽和の単環式、縮合多環式、又はスピロ多環式炭素環を指す。シクロアルキル基の具体例として、適切に結合した部分の形態での以下の実体が挙げられる：
用語「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを表す。
用語「ペルハロアルキル」又は「ハロアルキル」は、所望により水素がハロゲンと置換された、鎖内に１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。本明細書で使用される場合、「Ｃ１～４ハロアルキル」という用語は、任意に水素がハロゲンと置換された、鎖内に１～４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を指す。本明細書で使用される場合、「Ｃ１～６ハロアルキル」という用語は、任意に水素がハロゲンと置換された、鎖内に１～６個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を指す。「ペルハロアルキル」基、「ハロアルキル」基の例としては、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、ジフルオロメチル（ＣＦ２Ｈ）、モノフルオロメチル（ＣＨ２Ｆ）、ペンタフルオロエチル（ＣＦ２ＣＦ３）、テトラフルオロエチル（ＣＨＦＣＦ３）、モノフルオロエチル（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、トリフルオロエチル（ＣＨ２ＣＦ３）、テトラフルオロトリフルオロメチルエチル（－ＣＦ（ＣＦ３）２）、及び当該技術分野の通常の技術及び本明細書に提供される教示に照らして上記の例のうちのいずれか１つと同等であるとみなされるであろう基が挙げられる。
「ペルハロアルコキシ」又は「ハロアルコキシ」という用語は、任意に水素がハロゲンと置換された、鎖内に１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を指す。ペルハロアルコキシ基の例としては、トリフルオロメトキシ（ＯＣＦ３）、ジフルオロメトキシ（ＯＣＦ２Ｈ）、モノフルオロメトキシ（ＯＣＨ２Ｆ）、モノフルオロエトキシ（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、ペンタフルオロエトキシ（ＯＣＦ２ＣＦ３）、テトラフルオロエトキシ（ＯＣＨＦＣＦ３）、トリフルオロエトキシ（ＯＣＨ２ＣＦ３）、テトラフルオロトリフルオロメチルエトキシ（－ＯＣＦ（ＣＦ３）２）、及び当該技術分野の通常の技術及び本明細書に提供される教示に照らして上記の例のうちのいずれか１つと同等であるとみなされるであろう基が挙げられる。
「置換された」という用語は、指定された基又は部分が、１つ以上の置換基を持つことを意味する。「非置換」という用語は、指定された基が置換基を持たないことを意味する。「任意に置換された」という用語は、指定された基が非置換であるか、又は１つ以上の置換基で置換されていることを意味する。「置換された」という用語が、構造系を説明するために用いられる場合、その置換は、その系において結合価が許容されるどの位置でも生じることを意味する。指定された部分又は基が、任意に置換されているか又は任意の指定された置換基で置換されていると明確に記されていない場合、かかる部分又は基は、非置換であることを意図すると理解される。
「パラ」、「メタ」、及び「オルト」という用語は、当該技術分野において理解される意味を有する。したがって、例えば、全置換フェニル基は、フェニル環の結合点に隣接する両方の「オルト」（ｏ）位、両方の「メタ」（ｍ）位、及び結合点に向かい合う１つの「パラ」（ｐ）位に置換基を有する。フェニル環における置換基の位置を更に明確にするために、以下に図示するように、２つの異なるオルト位をオルト及びオルト’と表記し、２つの異なるメタ位をメタ及びメタ’と表記する。
ピリジル基における置換基に言及する場合、「パラ」、「メタ」、及び「オルト」という用語は、ピリジル環の結合点に対する置換基の位置を指す。例えば、以下の構造は、オルト位のＸ１置換基、メタ位のＸ２置換基、及びパラ位のＸ３置換基を有する３－ピリジルと記載される：
より正確な説明を期するために、本明細書に示される量的表現の一部は、用語「約」で修飾されていない。用語「約」が明示的に使用されているか否かによらず、本明細書に示される全ての量は、実際の所与の値を指すことを意味し、また、かかる所与の値に対する実験的条件及び／又は測定条件による等価値及び近似値を含む、当該技術分野における通常の技能に基づいて合理的に推論されるかかる所与の値の近似値を指すことも意味すると理解される。収率を百分率として与える場合にはいつでも、かかる収率は、特定の化学量論的条件下で得ることが可能な同一の実体の最大量に対する、収率が与えられる当該実体の質量を指す。百分率として与えられる濃度は、別途指定しない限り、質量比を指す。
「緩衝」溶液又は「バッファ」溶液という用語は、これらの標準的な意味に従って本明細書では互換可能に使用される。緩衝溶液は、媒質のｐＨを制御するために使用され、その選択、使用、及び機能は、当業者に既知である。例えば、とりわけ、バッファ溶液及びバッファ成分の濃度がバッファのｐＨにどのように関係するかについて記載している、Ｇ．Ｄ．Ｃｏｎｓｉｄｉｎｅ，ｅｄ．，Ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐ．２６１，５ｔｈ ｅｄ．（２００５）を参照されたい。例えば、緩衝溶液は、溶液のｐＨを約７．５で維持するために、ＭｇＳＯ４及びＮａＨＣＯ３を１０：１の重量比で溶液に添加することによって得られる。
本明細書で与えられる式はいずれも、その構造式によって描写される構造を有する化合物に加えて、特定の変形又は形態も表すことを意図する。具体的には、本明細書で与えられる任意の式の化合物は、不斉中心を有していてもよく、したがって、異なる鏡像異性体型で存在してもよい。一般式の化合物の全ての光学異性体及びその混合物は、当該式の範囲内であるとみなされる。したがって、本明細書で与えられるいずれの式も、そのラセミ体、１つ以上の鏡像異性体型、１つ以上のジアステレオマー型、１つ以上のアトロプ異性体型、及びこれらの混合物を表すことを意図する。更に、特定の構造は、幾何異性体（すなわち、シス及びトランス異性体）として、互変異性体として、又はアトロプ異性体として存在してもよい。
同じ分子式を有するが、性質又はその原子の結合の配列又は空間におけるその原子の配置が異なる化合物を、「異性体」と呼ぶことも、理解される。
互いの鏡像ではない立体異性体を、「ジアステレオマー」と呼び、互いの重ね合わせられない鏡像である立体異性体を、「鏡像異性体」と呼ぶ。化合物が不斉中心を有する場合、例えば化合物が異なる４つの基に結合している場合、１対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、カーン・プレログのＲ－及びＳ－順位則によって又は分子が偏光面を回転させる様式によって記載され、右旋性又は左旋性（すなわち、それぞれ（＋）異性体又は（－）異性体）と表記される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体又はその混合物として存在することができる。等比率の鏡像異性体を含有する混合物を、「ラセミ混合物」と呼ぶ。
「互変異性体」は、特定の化合物構造の互換可能な形態であり、水素原子及び電子の置換が異なる化合物を指す。したがって、２つの構造は、π電子及び原子（通常、Ｈ）の移動を通して、平衡であってもよい。例えば、エノール及びケトンは、酸又は塩基のいずれかで処理することによって迅速に相互変換されるので、互変異性体である。互変異性の別の例は、フェニルニトロメタンの酸形態及びニトロ形態であり、これらは同様に酸又は塩基で処理することにより形成される。
互変異性体形態は、対象化合物の最適な化学的反応性及び生物活性の達成に関連する場合がある。
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有する場合があるので、かかる化合物が、個々の（Ｒ）－若しくは（Ｓ）－立体異性体として、又はこれらの混合物として生成する可能性がある。
特に指示しない限り、明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は命名は、ラセミ体又は他のもののその個々の鏡像異性体及び混合物の両方を含むことを意図する。立体化学の判定及び立体異性体の分離の方法は、当該技術分野で周知である。
特定の例は、絶対鏡像異性体として描写される化学構造を含むが、不明な構成の鏡像異性的に純粋な物質を示すことを意図する。これらの場合、（Ｒ＊）又は（Ｓ＊）は、対応する立体中心の絶対立体化学が不明であることを示すために、名称において使用される。したがって、（Ｒ＊）と表記される化合物は、（Ｒ）又は（Ｓ）の絶対配置を有する鏡像異性的に純粋な化合物を指す。絶対立体化学が確認されている場合、構造は、（Ｒ）又は（Ｓ）を用いて命名される。
記号
更に、本明細書で与えられるいかなる式も、たとえこれらの形態が明示されていなくても、かかる化合物の水和物、溶媒和物、及び多形体、並びにこれらの混合物を指すことを意図する。式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、及び（ＩＤ））の特定の化合物、又は式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、及び（ＩＤ））の化合物の医薬的に許容される塩は、溶媒和物として得ることができる。溶媒和物は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒との相互作用又は錯化から、溶液で又は固体若しくは結晶質の形態として形成されるものを含む。いくつかの実施形態では、溶媒は水であり、その場合、溶媒和物は水和物である。更に、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、及び（ＩＤ））の化合物、又は式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、及び（ＩＤ））の化合物の医薬的に許容される塩の特定の結晶質形態は、共結晶として得ることもできる。本発明のある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、結晶質形態で得ることができる。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶質形態は、本質的に立方晶であり得る。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容できる塩は、結晶質形態で得ることができる。更に他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、いくつかの多形体形態のうちの１つで、結晶質形態の混合物として、多形体形態として、又は非晶質形態として得ることができる。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、溶液中において、１つ以上の結晶質形態及び／又は多形体形態の間で変換され得る。
本明細書に記載の化合物に対する言及は、（ａ）かかる化合物の実際に述べられた形態、及び（ｂ）命名時にかかる化合物が存在すると考えられる媒質中のかかる化合物の形態のいずれか、のいずれか１つに対する言及を表す。例えば、本明細書におけるＲ－ＣＯＯＨなどの化合物に対する言及は、例えばＲ－ＣＯＯＨ（ｓ）、Ｒ－ＣＯＯＨ（ｓｏｌ）及びＲ－ＣＯＯ－
（ｓｏｌ）のいずれか１つに対する言及を包含する。この例では、Ｒ－ＣＯＯＨ（ｓ）は、例えば、錠剤又はいくつかの他の固体の医薬組成物若しくは調製物中にある可能性がある固体化合物を指し、Ｒ－ＣＯＯＨ（ｓｏｌ）は、溶媒中における化合物の非解離形態を指し、Ｒ－ＣＯＯ－
（ｓｏｌ）は、溶媒中における化合物の解離形態、例えばかかる解離形態がＲ－ＣＯＯＨに由来するか、その塩に由来するか、又は媒質中で解離を起こしたと考えられるときにＲ－ＣＯＯ－を生じる他の任意の実体に由来するかにかかわらず、水性環境中における化合物の解離形態などの、解離形態を指す。別の例では、「実体を式Ｒ－ＣＯＯＨの化合物に曝露する」などの表現は、かかる曝露が生じる媒質中に存在する化合物Ｒ－ＣＯＯＨの形態（複数可）に、かかる実体を曝露することを指す。更に別の例では、「実体を式Ｒ－ＣＯＯＨの化合物と反応させる」などの表現は、（ａ）かかる反応が生じる媒質中に存在する、かかる実体の化学的に関連する形態（複数可）の実体が、（ｂ）かかる反応が生じる媒質中に存在する化合物Ｒ－ＣＯＯＨの化学的に関連する形態（複数可）と反応することを指す。これに関連して、かかる実体が、例えば、水性環境中に存在する場合、化合物Ｒ－ＣＯＯＨもかかる同じ媒質中に存在するので、実体がＲ－ＣＯＯＨ（ａｑ）及び／又はＲ－ＣＯＯ－
（ａｑ）（下付き文字「（ａｑ）」は、化学及び生化学における慣習的な意味に従って「水性」を意味する）などの種に曝露されると理解される。これらの命名法の例において、カルボン酸官能基を選択したが、この選択は限定を意図するものではなく、単なる例示である。同様の例は、ヒドロキシル、塩基性窒素メンバー、例えばアミン中の窒素メンバー、及び化合物を含有する媒質中で既知の様式に従って相互作用又は変換する他の任意の基が挙げられるが、これらに限定されない、他の官能基に関しても提供できることが理解される。かかる相互作用及び変換としては、解離、会合、互変異性、加溶媒分解（加水分解を含む）、溶媒和（水和を含む）、プロトン化、及び脱プロトン化が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書ではこれに関連して更なる例を提供しないが、その理由は、所与の媒質中で生じるこれらの相互作用及び変換は、当業者に既知であるためである。
別の例では、明確に双極性イオン形態で命名されていない場合でさえも、双極性イオンを形成することが既知である化合物に言及することにより、双極性イオン性化合物が本明細書に包含される。双極性イオン（複数可）及びその同義語である双極性イオン性化合物（複数可）などの用語は、周知であり、かつ定義された学名の標準的な集合の一部である、ＩＵＰＡＣによって承認されている標準的な名称である。これに関連して、双極性イオンという名称には、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（ＣｈＥＢＩ）ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｅｎｔｉｔｉｅｓによって、識別名称ＣＨＥＢＩ：２７３６９が割り当てられている。一般的に周知であるとおり、双極性イオン又は双極性イオン性化合物は、反対の符号の形式単位電荷を有する中性化合物である。これらの化合物は、時に「分子内塩」という用語で呼ばれる。他の文献ではこれら化合物を「両性イオン」と呼んでいるが、この後者の用語は更に他の文献では誤った名称とされている。具体例として、アミノエタン酸（アミノ酸のグリシン）は、式、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＯＯＨを有し、いくつかの媒体（この場合、中性媒体）中において双極性イオン＋Ｈ３ＮＣＨ２ＣＯＯ－の形態で存在する。これら用語の既知の十分に確立された意味における、双極性イオン、双極性イオン性化合物、分子内塩、及び両性イオンは、いかなる場合においても当業者にそのように認識されるとおり、本発明の範囲内である。当業者によって認識されることになるあらゆる実施形態を命名する必要はないので、本発明の化合物に関連する双極性イオン性化合物の構造を本明細書には明示しない。しかし、これらも本発明の実施形態の一部である。所与の化合物の様々な形態に導く所与の媒質中における相互作用及び変換は、当業者に既知であるので、これに関連する更なる例を本明細書には提供しない。
また、本明細書で与えられるいかなる式も、化合物の非標識形態に加えて同位体標識形態も表すことを意図する。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子に置換されていることを除いて本明細書で与えられる式で描写される構造を有する。本発明の化合物の中へと取り込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２５Ｉが挙げられる。かかる同位体標識化合物は、代謝研究（好ましくは１４Ｃを用いる）、反応動態試験（例えば、重水素（すなわち、Ｄ若しくは２Ｈ）；若しくはトリチウム（すなわち、Ｔ若しくは３Ｈ）を用いる）、検出若しくは撮像技術［陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）若しくは単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）など）（薬物若しくは基質組織分布アッセイを含む）、又は患者の放射線治療において有用である。特に、１８Ｆ又は１１Ｃ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ検査に特に好適である場合がある。更に、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、２Ｈ）などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなり、例えばインビボ半減期が長くなるかあるいは必要な投薬量が少なくなるなど、結果として特定の治療的利点が得られ得る。本発明の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、一般的に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって、以下に説明するスキーム、又は実施例及び調製に開示する手順を実施することにより調製することができる。
本明細書で与えられるいずれかの式に言及する場合、指定された変数に関する可能な種のリストからの特定の部分の選択は、他の箇所に現れる変数に関してその種の同じ選択を定義することを意図するものではない。言い換えれば、変数が２回以上現れる場合、指定されたリストからの種の選択は、特に指示がない限り、式中の他の箇所における同じ変数に関する種の選択とは無関係である。
割り当て及び命名法に関する上述の解釈によれば、本明細書においてあるセットに明白に言及することは、化学的に意味がありかつ特に指示がない限り、かかるセットの各実施形態について独立して言及すること、並びに明白に言及されるセットのサブセットについて可能な実施形態の全てについて言及することを意味すると理解される。
置換基の用語についての第１の例として、置換基Ｓ１
ｅｘａｍｐｌｅが、Ｓ１及びＳ２のうちの１つであり、置換基Ｓ２
ｅｘａｍｐｌｅが、Ｓ３及びＳ４のうちの１つである場合、これらの割り当ては、Ｓ１
ｅｘａｍｐｌｅがＳ１であり、かつＳ２
ｅｘａｍｐｌｅがＳ３である、Ｓ１
ｅｘａｍｐｌｅがＳ１であり、かつＳ２
ｅｘａｍｐｌｅがＳ４である、Ｓ１
ｅｘａｍｐｌｅがＳ２であり、かつＳ２
ｅｘａｍｐｌｅがＳ３である、Ｓ１
ｅｘａｍｐｌｅがＳ２であり、かつＳ２
ｅｘａｍｐｌｅがＳ４であるという選択肢、及びかかる選択肢のそれぞれの等価物によって与えられる本発明の実施形態を指す。したがって、より短い「Ｓ１
ｅｘａｍｐｌｅがＳ１及びＳ２のうちの１つであり、Ｓ２
ｅｘａｍｐｌｅがＳ３及びＳ４のうちの１つである」という用語は、限定としてではなく簡潔にするために本明細書に使用される。一般的表現で記述された置換基の用語についての上記の第１の例は、本明細書に記載する様々な置換基の割り当てを例示することを意味する。本明細書において与えられる置換基に関する前述の慣習は、適用可能な場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｄ１、Ｒｅ、Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、ＨＡＬ１、ｎ、Ｘ、及び環Ａなどのメンバー、並びに本明細書に使用される任意の他の一般的な置換基記号にも及ぶ。
更に、任意のメンバー又は置換基に関して２つ以上の割り当てが与えられる場合、本発明の実施形態は、独立して解釈することによりリストに挙げられている割り当て及びその相当物から作ることができる様々な組分けを含む。置換基の用語の第２の例として、置換基Ｓｅｘａｍｐｌｅが、Ｓ１、Ｓ２、及びＳ３のうちの１つであると本明細書に記載されている場合、この列挙は、ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１である；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ２である；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ３である；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１及びＳ２のうちの１つである；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１及びＳ３のうちの１つである；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ２及びＳ３のうちの１つである；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１、Ｓ２及びＳ３のうちの１つである；並びにＳｅｘａｍｐｌｅがこれらの選択肢のそれぞれのものの任意の等価物である、本発明の実施形態を指す。したがって、より短い「ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１、Ｓ２、及びＳ３のうちの１つである」という用語は、限定としてではなく簡潔にするために本明細書に使用される。一般的表現で述べた置換基の用語に関する上記の第２の例は、本明細書に記載される様々な置換基の指定を例示するためのものである。本明細書において与えられる置換基に関する前述の慣習は、適用可能な場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｄ１、Ｒｅ、Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、ＨＡＬ１、ｎ、Ｘ、及び環Ａなどのメンバー、並びに本明細書に使用される任意の他の一般的な置換基記号にも及ぶ。
命名法「Ｃｉ～ｊ」（ｊ＞ｉ）は、本明細書において、ある置換基のクラスに適用する場合、ｉ個以上ｊ個以下の炭素メンバーの数の各々及び全てが独立して実現される本発明の実施形態を指すことを意味する。例として、Ｃ１～４という用語は、独立して、１個の炭素メンバー（Ｃ１）を有する実施形態、２個の炭素メンバー（Ｃ２）を有する実施形態、３個の炭素メンバー（Ｃ３）を有する実施形態、及び４個の炭素メンバー（Ｃ４）を有する実施形態を指す。
Ｃｎ～ｍアルキルという用語とは、直鎖であろうと分枝鎖であろうと、鎖内の炭素メンバーの総数Ｎがｎ≦Ｎ≦ｍ（ｍ＞ｎである）を満たす、脂肪族鎖を指す。本明細書において言及される任意の二置換基は、かかる可能性の２つ以上が許容される場合、様々な結合可能性を包含することを意味する。例えば、二置換基－Ａ－Ｂ－（ただし、Ａ≠Ｂ）に対する言及は、本明細書では、Ａが第１の置換メンバーに結合しており、Ｂが第２の置換メンバーに結合している二置換基を指し、また、Ａが第２の置換メンバーに結合しており、Ｂが第１の置換メンバーに結合している二置換基も指す。
本発明は、また、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、及び（ＩＤ））の化合物、好ましくは上記のもの、及び本明細書に例示する特定の化合物の、医薬的に許容される塩、並びにかかる塩を使用する治療方法も含む。
「医薬的に許容される」とは、連邦政府若しくは州政府の規制当局、又は米国以外の国では対応する機関によって承認されたか若しくは承認可能であることを意味するか、又は動物、より詳しくはヒトにおいて用いるために米国薬局方若しくは他の一般的に認識される薬局方に記載されていることを意味する。
「医薬的に許容される塩」は、無毒性であるか、生物学的に耐容性であるか、又は別の方法で対象への投与に生物学的に適している、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、及び（ＩＤ））によって表される化合物の遊離酸又は遊離塩基の塩を意味することを意図する。これは、親化合物の所望の薬理活性を保有しているべきである。一般的には、Ｇ．Ｓ．Ｐａｕｌｅｋｕｈｎ，ｅｔ ａｌ．，「Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｓａｌｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｂａｓｅｄ ｏｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ Ｄａｔａｂａｓｅ」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００７，５０：６６６５－７２、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１－１９及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照されたい。医薬的に許容される塩の例は、薬理学的に有効であり、かつ過度の毒性、刺激、又はアレルギー反応を伴わずに患者の組織と接触するのに好適な塩である。式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、及び（ＩＤ））の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、又は両方の種類の官能基を有し、したがって多くの無機塩基又は有機塩基、並びに無機酸及び有機酸と反応して、医薬的に許容される塩を形成し得る。
医薬的に許容される塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－二酸塩、ヘキシン－１，６－二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン－スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、及びマンデル酸塩が挙げられる。
式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、及び（ＩＤ））の化合物が塩基性窒素を含有する場合、所望の医薬的に許容される塩は、当該技術分野において利用可能な任意の好適な方法によって調製することができる。例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸など）を用いた、又は有機酸（例えば、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サルチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸若しくはガラクツロン酸）、α－ヒドロキシ酸（例えば、マンデル酸、クエン酸、若しくは酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタル酸若しくはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸、２－アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸、又は桂皮酸）、スルホン酸（例えば、ラウリルスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸）、本明細書に例示するものなどの酸の任意の適合性混合物、並びに当該技術分野における通常の技術レベルを考慮して等価物又は許容される代替物とみなされる他の任意の酸及びその混合物を用いた遊離塩基の処理である。
式（Ｉ）（並びに式式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、及び（ＩＤ））の化合物がカルボン酸又はスルホン酸などの酸である場合、任意の好適な方法、例えば、無機塩基又は有機塩基、例えばアミン（一級、二級、又は三級）、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、本明細書に例として与えられるものなどの塩基の任意の相溶性混合物、並びに当該技術分野における通常の技術レベルを考慮して等価物又は許容できる代替物とみなされる他の任意の塩基及びその混合物で遊離酸を処理することによって、所望の医薬的に許容される塩を調製することができる。好適な塩の具体例には、アミノ酸、例えばＮ－メチル－Ｄ－グルカミン、リジン、コリン、グリシン及びアルギニン、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、一級、二級、及び三級アミン及び環状アミン、例えばトロメタミン、ベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、及びピペラジンから生じさせた有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、及びリチウムから生じさせた無機塩が挙げられる。
また、本発明は、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、及び（ＩＤ））の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、及びかかる医薬的に許容されるプロドラッグを用いる治療方法に関する。「プロドラッグ」という用語は、対象に投与した後に化学的又は生理学的プロセス、例えば加溶媒分解又は酵素による開裂により、又は生理学的条件下で、インビボで当該化合物を生じる（例えばプロドラッグを生理学的ｐＨにすると式（Ｉ）の化合物に変換される）指定化合物の前駆体を意味する。「医薬的に許容されるプロドラッグ」とは、無毒性であり、生物学的に耐容性であり、かつ別の方法で対象への投与に生物学的に適しているプロドラッグである。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の例示的な手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
例示的なプロドラッグとしては、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、及び（ＩＤ））の化合物の遊離アミノ基、ヒドロキシル基、又はカルボン酸基とアミド結合又はエステル結合を通じて共有結合しているアミノ酸残基又は２つ以上（例えば２つ、３つ、若しくは４つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖を有する化合物が挙げられる。アミノ酸残基の例としては、一般に３文字記号によって表記される天然に存在する２０個のアミノ酸に加えて、４－ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３－メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ－アラニン、ガンマ－アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンが挙げられる。
例えば、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、及び（ＩＤ））の構造の遊離カルボキシル基を、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化することにより、更なる種類のプロドラッグを生成してもよい。アミドの例としては、アンモニア、一級Ｃ１～６アルキルアミン及び二級ジ（Ｃ１～６アルキル）アミンから誘導されるものが挙げられる。二級アミンとしては、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール環部分が挙げられる。アミドの例としては、アンモニア、Ｃ１～３アルキル一級アミン、及びジ（Ｃ１～２アルキル）アミンから誘導されるものが挙げられる。本発明のエステルの例としては、Ｃ１～７アルキル、Ｃ５～７シクロアルキル、フェニル、及びフェニル（Ｃ１～６アルキル）エステルが挙げられる。好ましいエステルとしては、メチルエステルが挙げられる。また、プロドラッグは、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９９６，１９，１１５－１３０に概説されているものなどの手順に従って、遊離ヒドロキシ基を、半コハク酸エステル、リン酸エステル、ジメチルアミノ酢酸エステル、及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を用いて誘導体化することによっても調製することもできる。ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバメート誘導体もプロドラッグを生じさせる場合がある。ヒドロキシ基の炭酸塩誘導体、スルホン酸エステル、及び硫酸エステルもプロドラッグを提供する場合がある。また、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテル（アシル基は、１つ以上のエーテル、アミン若しくはカルボン酸官能基で任意に置換されているアルキルエステルであってもよく、又はアシル基は、上記のアミノ酸エステルである）としてヒドロキシ基を誘導体化することも、プロドラッグを生じさせるために有用である。この種のプロドラッグは、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１９９６，３９（１），１０－１８に記載のとおり調製されてもよい。また、遊離アミンも、アミド、スルホンアミド又はホスホンアミドとして誘導体化することができる。これらのプロドラッグ部分の全ては、エーテル、アミン、及びカルボン酸官能基を含む基を組み込んでもよい。
また、本発明は、本発明の方法で用いられてもよい式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、及び（ＩＤ））の化合物の医薬として活性な代謝産物にも関する。「医薬として活性な代謝産物」とは、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、及び（ＩＤ））の化合物又はその塩の、体内における代謝の薬理学的に活性のある産物を意味する。化合物のプロドラッグ及び活性な代謝物は、当該技術分野で既知であるか又は利用可能な常法を用いて決定することができる。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２０１１－２０１６；Ｓｈａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．１９９７，８６（７），７６５－７６７、Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｒｅｓ．１９９５，３４，２２０－２３０；Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１９８４，１３，２２４－３３１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）、及びＬａｒｓｅｎ，Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）を参照されたい。
本発明の式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、及び（ＩＤ））の化合物、並びにその医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるプロドラッグ、及び医薬として活性な代謝産物は、本発明の方法においてＮＲ２Ｂ受容体の調節因子として有用である。この化合物は、かかる調節因子として、アンタゴニスト、アゴニスト、又はインバースアゴニストとして作用することができる。「調節因子」という用語は、阻害剤及び活性化剤の両方を包含し、ここで、「阻害剤」は、ＮＲ２Ｂ受容体の発現又は活性を低下させるか、防止するか、不活性にするか、脱感作させるか、又は下方制御する化合物を指し、「活性化剤」は、ＮＲ２Ｂ受容体の発現又は活性を増加させるか、活性化させるか、促進するか、感作させるか、又は上方制御する化合物である。
本明細書で使用するとき、「治療する」又は「治療」という用語は、ＮＲ２Ｂ受容体活性を調節することによって治療的又は予防的な利益をもたらす目的で、本発明の活性薬剤又は組成物を対象に投与することを指すことを意図する。治療は、ＮＲ２Ｂ受容体活性の調節によって媒介される疾患、障害、若しくは状態、又はかかる疾患、障害、若しくは状態の１つ若しくは２つ以上の症状を回復に向かわせること、軽減すること、緩和すること、進行を阻害すること、重症度を低下させること、又は予防することを含む。用語「対象」は、かかる治療を必要としている哺乳動物患者、例えばヒトを指す。
したがって、本発明は、本明細書に記載される化合物を使用して、ＮＲ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害、若しくは状態、例えば、うつ病、軽躁病、躁病、及び混合形態のＩ型双極性障害；ＩＩ型双極性障害；うつ病性障害、例えば単発性うつ病エピソード又は反復性大うつ病性障害、小うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、産後発症のうつ病性障害、重篤気分調節症、精神病症状を伴ううつ病性障害など；循環気質、気分変調、躁うつ寛解期；及び月経前不快気分障害などの持続性気分障害；不安障害、全般性不安障害、広場恐怖を伴う又は伴わないパニック障害、限局性恐怖症、社会不安障害、慢性不安障害；強迫性障害；外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）などの重篤なストレスに対する反応及び適応障害；他の神経性障害、例えば、非人格化－現実感喪失症候群；アスペルガー症候群及びレット症候群、精神遅滞及び常同運動に関連する自閉症性障害、小児自閉症、並びに過活動障害、特定の運動機能発達障害、特定の学習技能発達障害を含むが、これらに限定されない、広汎性発達障害；出産後（産後）うつ病及び出産前うつ病；神経性食欲不振、神経性過食症、異食症、及び過食性障害を含むが、これらに限定されない、摂食障害；パーキンソン病；第２のパーキンソニズム、例えば、脳炎後パーキンソニズム；他の障害に包含されるパーキンソニズム；レビー小体病；大脳基底核の変性疾患；振戦、本態性振戦及び薬物誘発性振戦、筋クローヌス性、舞踏病及び薬物誘発性舞踏病、薬物誘発性チック及び器質因性チック、薬物誘発性急性ジストニア、薬物誘発性遅発性ジスキネジア、エルドーパ誘発性ジスキネジアを含むが、これらに限定されない、他の錐体外路障害及び運動障害；神経遮断薬悪性症候群（ＮＭＳ）、神経遮断薬誘発性パーキンソニズム、神経遮断薬誘発性早発性又は急性ジスキネジア、神経遮断薬誘発性急性ジストニア、神経遮断薬誘発性急性アカシジア、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジア、神経遮断薬誘発性振戦を含むが、これらに限定されない、神経遮断薬誘発性運動障害；脚不穏症候群、スチィッフマン症候群；限局性ジストニア、多発性限局性若しくは分節性ジストニア、捻転ジストニア、半球状、全身性、及び遅発性ジストニア（精神薬理学薬物により誘発されるもの）を含むが、これらに限定されない、ジストニアと診断された対象、又はこれらを患う対象を治療する方法に関する。限局性ジストニアとしては、頸部ジストニア（斜頚）、眼瞼痙攣（眼瞼の痙攣）、四肢ジストニア（書痙のような四肢の痙攣）、顎口腔ジストニア、及び痙攣性発声障害（声帯の痙攣）；局部的発症の発作を伴う局在関連（限局性）（部分的）特発性てんかん及びてんかん症候群、単純部分発作を伴う局在関連（限局性）（部分的）症候性てんかん及びてんかん症候群、複雑部分発作を伴う局在関連（限局性）（部分的）症候性てんかん及びてんかん症候群、乳児期のミオクローヌスてんかん、新生児痙攣（家族性）、小児欠神てんかん（ピクノレプシー）、覚醒時大発作を伴うてんかん、欠神てんかん、ミオクローヌスてんかん（衝動的小発作）、並びに非特異的な無緊張発作、間代発作、ミオクローヌス発作、強直性発作、強直間代性てんかん発作を含むが、これらに限定されない、全般性特発性てんかん及びてんかん症候群を含むてんかん；ミオクロニー欠神てんかん、ミオクローヌス性失立発作てんかん、乳児痙攣てんかん、レノックス・ガストー症候群、サラーム発作、症候性早期ミオクロニー脳症、ウエスト症候群、小発作及び大発作；てんかん重積状態；持続性身体表現性障害；急性、慢性、及び慢性難治性疼痛、頭痛；背痛、歯痛、腹痛、腰痛、関節痛を含むが、これらに限定されない、生理学的経過及び身体疾患に関連する急性及び慢性疼痛；リウマチ、筋肉痛、神経痛及び線維筋痛を含むが、これらに限定されない、筋骨格系及び結合組織の疾病に関連する急性及び慢性疼痛；神経、神経根及び叢障害（例えば、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、疼痛を伴う幻肢症候群、手根管症候群、座骨神経の病変、糖尿病性単神経障害）に関連する急性及び慢性疼痛；末梢神経系の多発性神経障害及び他の障害（例えば、遺伝性及び特発性神経障害、炎症性多発性神経障害、薬物、アルコール又は毒剤により誘発される多発性神経障害、腫瘍性疾患における多発性神経障害、糖尿病性多発性神経障害）に関連する急性及び慢性疼痛；並びに急性神経変性、例えば卒中、びまん性及び局所性の脳損傷、硬膜外出血、硬膜下出血、及びくも膜下出血などの頭蓋内脳損傷、並びに慢性神経変性、例えばアルツハイマー病、ハンチントン病、多発性硬化症、及びＡＬＳなど；くも膜下出血、脳内出血、及び他の非外傷性頭蓋内出血、脳梗塞、卒中、前大脳動脈並びに大脳動脈の閉塞及び狭窄（脳梗塞に帰結しないもの）、大脳動脈解離、脳動脈瘤、脳動脈硬化、進行性血管性白質脳症、高血圧性脳症、頭蓋内静脈系の非化膿性血栓症、脳動脈炎、脳アミロイド血管症、並びに脳血管疾患の後遺症；緑内障及び他の神経障害；認知症、血管性認知症、レビー小体認知症、前頭側頭型認知症、及びＨＩＶ認知症；めまい及び眼振；耳鳴り；精神神経性全身性エリテマトーデス；重篤気分調節症；統合失調症スペクトラム障害；並びに睡眠／覚醒障害であると診断されたか、又はこれらの疾患、障害、若しくは状態に罹患している対象を、治療する方法に関する。特定の実施形態では、本発明に従って治療することができる対象は、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、及び双極性障害であると診断されたか、又はこれらに罹患している。
本発明による治療方法では、かかる疾患、障害、若しくは状態に罹患しているか又はそれと診断された対象に、本発明による有効量の薬剤を投与する。「有効量」とは、指定された疾病、疾患、又は状態に対するかかる治療を必要とする患者において、所望の治療的又は予防的効果を概ねもたらすのに十分な量又は十分な用量を意味する。本発明の化合物の有効量又は用量は、モデル化、用量漸増試験、又は臨床試験などの常法によって、並びに日常的な要因、例えば、投与又は薬物送達の形態又は経路、化合物の薬物動態、疾患、障害、又は状態の重篤度及び経過、対象が以前に受けていたか又は現在受けている治療、対象の健康状態及び薬物に対する応答、並びに治療する医師の判断を考慮することによって確定されてもよい。用量の例は、単回又は分割投薬量単位（例えば１日２回、１日３回、１日４回）で対象の体重１ｋｇ当たり化合物約０．００１～約２００ｍｇ／日、好ましくは約０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約１～３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトの場合では、好適な投薬量の例示的な範囲は、約０．０５～約７ｇ／日又は約０．２～約２．５ｇ／日である。
患者の疾患、障害、又は状態が改善されたら、用量を予防的又は維持的治療用に調整してもよい。例えば、投薬量若しくは投与頻度、又はこれらの両方を、症状の関数として、所望される治療又は予防効果が維持されるレベルまで低減してもよい。当然のことながら、症状が適切なレベルまで緩和された場合は、治療を停止してもよい。しかしながら、症状が再発した場合、患者は、長期的な間欠的治療を必要とすることがある。
加えて、本発明の活性薬剤を、上記状態の治療において追加の活性成分と組み合わせて使用することも可能である。例えば、追加の活性成分は、表１（並びに表２、及び表３）の化合物の活性薬剤とは別個に同時投与してもよいし、又はかかる薬剤と共に本発明による医薬組成物中に含めてもよい。例示的な実施形態では、追加の活性成分は、ＮＲ２Ｂ活性によって媒介される状態、障害、又は疾患の治療において有効であることが既知であるか、又は有効であることが発見された成分であり、例えば別のＮＲ２Ｂ調節因子、又は特定の状態、障害、又は疾患に関連する別の標的に対して活性な化合物である。この組み合わせは、（例えば、本発明による活性薬剤の効力若しくは有効性を高める化合物を組み合わせに含めることによって）有効性を増大させる、１つ以上の副作用を減少させる、又は本発明による活性薬剤の必要用量を減少させる機能を果たし得る。
本発明の活性薬剤を、単独で、又は１つ以上の追加の活性成分と併用して使用して、本発明の医薬組成物が調合される。本発明の医薬組成物は、（ａ）本発明による少なくとも１つの活性剤（例えば、特定の疾患、障害、又は医学的状態を治療するための有効量）と、（ｂ）医薬的に許容される賦形剤と、を含むことができる。
「医薬的に許容される賦形剤」は、薬理学的組成物に添加されるか、又はそうでない場合、薬剤の投与を容易にするビヒクル、担体又は希釈剤として使用され、かつその薬剤と相溶する、不活性な物質などの、非毒性の生物学的に許容性のある、あるいはそうでない場合対象に投与するのに生物学的に好適な物質を指す。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖及び様々な種類のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、及びポリエチレングリコールが挙げられる。
１つ以上の投薬量単位の活性薬剤を含有する医薬組成物の送達形態は、好適な医薬賦形剤及び当業者に既知であるか又は利用可能になっている配合技法を使用して、調製することができる。この組成物は、本発明の方法において、好適な送達経路、例えば、経口、非経口、直腸内、局所、若しくは眼経路によって、又は吸入によって投与してもよい。
調製物は、錠剤、カプセル剤、サッシェ剤、糖衣錠、粉剤、顆粒剤、トローチ剤、再構成用粉剤、液体調製物、又は座薬の形態であってもよい。好ましくは、この組成物は、静脈内注射、局所投与、又は経口投与用に処方される。
経口投与の場合、本発明の化合物は、錠剤若しくはカプセルの形態で、又は溶液、乳剤、若しくは懸濁剤として提供することができる。経口組成物を調製するために、この化合物は、例えば、１日当たり約０．０５～約１００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５～約３５ｍｇ／ｋｇ、又は１日当たり約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇの投薬量を生じるように処方されてもよい。例えば、１日当たり約５ｍｇ～５ｇの合計日投薬量は、１日当たり１回、２回、３回、又は４回投与することによって達成されてもよい。
経口錠剤は、医薬的に許容される賦形剤、例えば、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、着香剤、着色剤及び保存剤と混合された本発明による化合物を含んでもよい。好適な不活性充填剤としては、炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム及びリン酸カルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。例示的な経口用液体賦形剤としては、エタノール、グリセロール、水などが挙げられる。デンプン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、グリコール酸ナトリウムデンプン、微結晶セルロース、及びアルギン酸は、好適な崩壊剤である。結合剤としては、デンプン及びゼラチンを挙げることができる。潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。必要に応じて、錠剤をモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの物質でコーティングして、消化管内での吸収を遅延させてもよく、又は腸溶コーティングでコーティングしてもよい。
経口投与用カプセルとしては、ハードゼラチンカプセル及びソフトゼラチンカプセルが挙げられる。ハードゼラチンカプセルを調製するために、本発明の化合物を、固体、半固体、又は液体の希釈剤と混合してもよい。ソフトゼラチンカプセルは、本発明の化合物を水、ピーナッツ油若しくはオリーブ油などの油、流動パラフィン、短鎖脂肪酸のモノグリセリドとジグリセリドとの混合物、ポリエチレングリコール４００、又はプロピレングリコールと混合することによって調製してもよい。
経口投与用の液体は、懸濁液、溶液、乳剤、又はシロップ剤の形態であってもよく、あるいは使用前に水若しくは他の好適なビヒクルで再構成するために、凍結乾燥させてもよく、又は乾燥製品として提示してもよい。かかる液体組成物は、任意に、医薬的に許容される賦形剤、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；非水性ビヒクル、例えば、油（例えば、アーモンド油又は分留ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール又は水；保存剤（例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはｐ－ヒドロキシ安息香酸プロピル、又はソルビン酸）；レシチンなどの湿潤剤；及び必要に応じて着香剤又は着色剤を含有していてもよい。
また、本発明の活性剤は、非経口経路によって投与されてもよい。例えば、上記の組成物を、直腸内投与のために坐剤として処方してもよい。静脈内、筋肉内、腹腔内、又は皮下経路を含む非経口用途の場合、本発明の化合物は、適切なｐＨ及び等張性に緩衝された滅菌水溶液若しくは懸濁液、又は非経口的に許容される油中で提供されてもよい。好適な水性ビヒクルとしては、リンガー液及び等張性塩化ナトリウムが挙げられる。かかる形態は、アンプル又は使い捨て注射装置などの単位用量形態、適切な用量を引き抜くことができるバイアルなどの多用量形態、又は注射可能な製剤を調製するために使用できる固体形態若しくは予濃縮物で提示されることになる。具体的な注入用量は、数分～数日の範囲の期間で注入される、医薬的担体と混合した化合物の約１～１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲とすることができる。
局所投与の場合、この化合物を、ビヒクルに対して約０．１％～約１０％の薬物の濃度で医薬的担体と混合してもよい。本発明の化合物を投与する別の形態は、経皮送達を行うためにパッチ製剤を利用してもよい。
代替的に、本発明の化合物を、経鼻又は経口経路を介した吸入によって、例えば、好適な担体も含有する噴霧製剤による本発明の方法で投与してもよい。
次に、本発明の方法において有用な例示的な化合物を、以下のそれらの一般的調製についての例示的な合成スキーム及びそれに続く具体例を参照することによって説明する。本明細書における様々な化合物を得るためには、最終的に所望される置換基が、適宜保護を行って又は行わずに、反応スキームを通じて保持され、所望される生成物が得られるように、出発材料を好適に選択することができることを、当業者であれば理解するであろう。あるいは、最終的に所望される置換基の代わりに、反応スキームを通じて保持され、かつ所望される置換基で適宜置換され得る、好適な基を用いることが必要な場合があるか、又は望ましい場合がある。特に明記されない限り、変数は、式（Ｉ）を参照して上で定義したとおりである。反応は、溶媒の融点と還流温度との間、好ましくは０℃と溶媒の還流温度との間で実施することができる。反応は、従来の加熱又はマイクロ波加熱を用いて加熱されてもよい。反応は、密閉圧力容器内で溶媒の通常の還流温度より高い温度で実施されてもよい。
本明細書で使用される略語及び頭字語は以下のとおりである。
調製例
次に、本発明の方法において有用な例示的な化合物を、以下のその一般的調製についての例示的な合成スキーム及び以下の具体例を参照することによって説明する。
次に、本発明の方法において有用な例示的な化合物を、以下のその一般的調製についての例示的な合成スキーム及び以下の具体例を参照することによって説明する。
スキーム１によると、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物［式中、ＨＡＬ１は、Ｃｌ、Ｆ、又はＩであり、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、又はＣＨ２ＯＨであり、Ｘは、Ｎ又はＣ－Ｒ２であり（式中、Ｒ２は、Ｈ又はＦであり、Ｒ４は、Ｈ又はＣＨ３である）］の化合物から、任意に置換されたアルキル－アミン又は置換された４～８員環状、橋状、又はスピロ環状アミン、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンなど、例えば、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡなどの塩基と、Ｎ－ＢｕＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦなどの溶媒中、８０～１６０℃の範囲の温度で、マイクロ波又は従来の加熱を用いて、約３０分～４８時間反応させ、式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３ａは、任意に置換されたアルキル－アミン又は置換された４～８員環、橋状、又はスピロ環状アミンである）を提供することによって調製される。
式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３ａは、置換アルキル－アミン又は置換された４～８員の環状、橋状、又はスピロ環状アミン、例えば、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）カルバメート、ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ピリミジン［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートなど（保護基は、例えばｔｅｒｔ－ブチルカルバメートなどの好適な窒素保護基である）は、当業者に既知の条件下で脱保護される。例えば、窒素保護基の脱保護は、ＤＣＭなどの好適な溶媒中で、例えば、ＴＦＡ、ＨＣｌなどの酸と反応させることによって達成される。脱保護アミン部分は、当業者に既知の条件を用いて、例えば、無水酢酸、例えばＤＭＡＰなどの触媒を用いて、ピリジンなどの好適な溶媒中で、室温で、１０～２４時間アセチル化される。また、例えば、塩化アセチル、炭酸ナトリウムなどの塩基を、ＴＨＦ／水などの好適な溶媒中で用いるアセチル化条件が使用されてもよい。Ｒ３ａアミン部分は、金属媒介クロスカップリングの前又はカップリング後のいずれかで脱保護及びアセチル化することができる。
式（ＶＩＩ）の化合物を、金属媒介クロスカップリング反応中で反応させて、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル、及び（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３から独立して選択される１～３個の置換基で置換されたフェニルである）を提供する。例えば、式（ＶＩＩ）の化合物を、パラジウム触媒、例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２などの存在下で、ＤＰＰＦなどの配位子、例えば、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３、水性Ｎａ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基を添加するか又は添加せず、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、ＤＭＦ、水、又はこれらの混合物などの好適な溶媒中で、マイクロ波又は従来の加熱を用いて、６０～１８０℃の範囲の温度で、約３０分～１６時間にわたって好適に置換された市販の、又は合成的に入手可能なアリールボロン酸、ボロン酸エステルなどと反応させて、式（Ｉ）の化合物を提供する。
Ｒ３ａアミン部分は、金属媒介クロスカップリングの前又はカップリング後のいずれかで脱保護及びアセチル化することができる。
スキーム２に従い、式（ＩＸ）（式中、Ｒ１は、Ｈであり、ＨＡＬ１は、Ｉであり、Ｒ２は、Ｈ又はＦであり、Ｒ４はＨである）を、任意に置換されたアルキル－アミン又は置換された４～８員環、橋状、又はスピロ環状アミン、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンなどと、ハロゲン化ヘテロアリールのＰｄ触媒アミノ化条件下で反応させる。例えば、２－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジンを、例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２などのパラジウム触媒、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（キサントホス）、又は（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン（ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ）などの配位子、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、ＬＨＭＤＳ、ＮａＯｔＢｕ、Ｋ３ＰＯ４などの塩基の存在下で、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジオキサン、又はこれらの混合物などの好適な溶媒中で、マイクロ波又は従来の加熱を用いて、８０～１５０℃の範囲の温度で、０．５時間～１８時間、Ｎ－（ピペリジン－４－イル）アセトアミドなどの置換４～８員環状、橋状、又はスピロ環状アミンと反応させ、式（Ｘ）の化合物を提供する。
その後、適切に置換された市販の又は合成的に入手可能なアリールボロン酸、ボロン酸エステルとの前に記載された条件下でのカップリングにより、式（Ｉ）の化合物を提供する。例えば、Ｎ－（１－（２－クロロピリジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）アセトアミドを、パラジウム触媒（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３）、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、（４－（ジフルオロメチル）フェニル）ボロン酸と、ジオキサン中、１００℃で１６時間反応させて、式（Ｉ）の化合物を提供する。
Ｒ３ａアミン部分は、金属媒介クロスカップリングの前又はカップリング後のいずれかで脱保護及びアセチル化することができる。
スキーム３によれば、式（ＸＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物（式中、ＨＡＬ１は、Ｃｌ又はＦであり、Ｒ１、Ｒ４、及びＸは、態様１で定義されたとおりである）と、好適に置換された市販の又は合成的に入手可能なアリールボロン酸、ボロン酸エステルとから、前に記載されたように、金属媒介クロスカップリング反応を用いて調製される。式（Ｉ）（並びに式（ＸＩＩ）の化合物）の化合物は、前に記載の条件を用いて、式（ＸＩ）の化合物、例えばＤＩＰＥＡ、ＮａＨなどの塩基、及びｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－シス）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバメート、任意に置換されたアルキル－アミン又は置換された４～８員環状、橋状、又はスピロ環状アミンの化合物から調製される。
式（Ｉ）の化合物は、当業者に周知である、カップリング反応などの従来のアミド結合形成技術下で、式（ＸＩＩ）の化合物［式中、Ｒ３ａは、更に生成することができる官能基を有する、アルキル－アミン又は４～８員環状、橋状、又はスピロ環状アミンである（例えば、Ｒ３ａは、ＣＯ２Ｈで置換されたピロリジン、及びＮＨ２で置換されたピペリジンである）］から調製される。
例えば、式（ＸＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３ａは、ＮＨ２で置換されたピペリジンである）の反応物は、３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸、シクロプロパンカルボン酸などの好適な酸と、例えば、ＣＯＭＵ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵなどの好適なカップリング剤と、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、場合により、三級アミン、例えば、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＥＡ、ＤＩＰＥＡ）、又はトリエチルアミン（ＴＥＡ）の存在下で、約０℃～室温の範囲の温度で反応されて、式（Ｉ）の化合物を提供する（式中、Ｒ３は、シクロプロパンカルボキサミド、又はプロパンアミドで置換されたピペリジンである）。同様の方法で、式（ＸＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３ａは、はＣＯ２Ｈで置換されたピロリジンである）は、メチルアミンどの好適なアミンと、例えば、ＣＯＭＵ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵなどの好適なカップリング剤と、約０℃から室温の範囲の温度で、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、場合により、三級アミン、例えば、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＥＡ、ＤＩＰＥＡ）、又はトリエチルアミン（ＴＥＡ）の存在下において反応させることにより、式（Ｉ）化合物（式中、Ｒ３は、Ｎ－メチル－ピロイイン－３－カルボキサミドである）を提供する。
Ｒ３ａアミン部分は、金属媒介クロスカップリングの前又はカップリング後のいずれかで脱保護及びアセチル化することができる。
スキーム４に従って、当業者に既知の条件を用いて、式（ＶＩＩ）の化合物にクルチウス転位を受けさせて、式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供する。例えば、式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１及びＲ４は、Ｈであり、Ｒ３ａはＣＯ２Ｈで置換されたアゼチジンである）を、トルエンなどの好適な溶媒中、約７０℃の温度でジフェニルホスホラジン（ＤＰＰＡ）と反応させて、イソシアネート中間体を形成する。イソシアネート中間体を、更にベンジルアルコールと、約９０℃の温度で１６～２０時間反応させて、式（ＸＩＩＩ）のＣｂｚ保護化合物を提供する。前述のような金属媒介クロスカップリング反応を用いる、式（ＸＩＩＩ）の化合物と、好適に置換された市販の又は合成的に入手可能なアリールボロン酸、ボロン酸エステルとのカップリングによって、式（ＸＩＶ）の化合物を提供する。式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物から２工程で調製される。第１の工程では、式（ＸＩＶ）の化合物のＣｂｚ脱保護が、水素化条件を用いて達成される。第２の工程では、前に記載したアセチル化条件を用いる脱保護アミンのアセチル化が、式（Ｉ）の化合物を提供する。
スキーム５によると、メチル２－シアノ－３，３－ビス（メチルチオ）アクリレートは、式（ＸＶ）の芳香族ケトン（式中、Ａは、態様１で定義されるように、１～３個の置換基で置換されたフェニル環である）、ＫＯＨなどの塩基で、例えばＤＭＦなどの好適な溶媒中で処理され、式（ＸＶＩ）のアリール－２－ピラノン化合物を提供する。式（ＸＶＩ）の化合物のピラノン環上のメチルチオ基は、例えば、Ｎ－（ピペリジン－４－イル）アセトアミドなどの好適な二級アミン求核試薬で、例えば、ＭｅＯＨなどの好適な溶媒中で容易に置換され、式（ＸＶＩＩ）の化合物を提供する。式（ＸＶＩＩ）の化合物を、ホルムアミド塩酸塩、例えば、ＫＯＨ、ＴＥＡなどの塩基と、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で、高温にて反応させて、式（Ｉ）のピリジン化合物を提供した。
当業者に既知の方法を用いて、式（Ｉ）の化合物をその対応する塩に変換してもよい。例えば、式（Ｉ）のアミンを、Ｅｔ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、クロロホルム、又はイソプロパノールなどの溶媒において、トリフルオロ酢酸、ＨＣｌ、又はクエン酸で処理すると、対応する塩形態が得られる。あるいは、逆相ＨＰＬＣ精製条件の結果としてトリフルオロ酢酸塩又はギ酸塩が得られる。式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩の結晶質形態は、極性溶媒（極性溶媒の混合物及び極性溶媒の水性混合物を含む）又は非極性溶媒（非極性溶媒の混合物を含む）から再結晶化させることによって、結晶質形態で得られてもよい。
本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、結果としてそれらは鏡像異性体として存在してもよい。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらはジアステレオマーとして追加的に存在し得る。かかる異性体及びその混合物は全て、本発明の範囲内に包含されると理解される。
上述のスキームに従って調製される化合物は、形態特異的合成によって、又は分解によって、単一の鏡像異性体などの単一の形態として得ることができる。あるいは、上述のスキームに従って調製される化合物は、ラセミ（１：１）又は非ラセミ（１：１ではない）混合物などの様々な形態の混合物として得られてもよい。鏡像異性体のラセミ及び非ラセミ混合物が得られる場合、当業者に既知の従来の単離方法、例えば、キラルクロマトグラフィー、再結晶化、ジアステレオマー塩形成、ジアステレオマー付加体への誘導体化、生体内変換、又は酵素による変換などを用いて、単一の鏡像異性体を単離することができる。位置異性体混合物又はジアステレオマー混合物が得られる場合、適用可能であるなら、従来の方法、例えば、クロマトグラフィー又は結晶化などを用いて単一の異性体を分離してもよい。
以下の具体的な実施例は、本発明及び様々な好ましい実施形態を更に例示するために提供される。
以下の実施例に記述する化合物及び対応する分析データを得る際、特に指示しない限り、以下の実験及び分析プロトコルに従った。
特に記載がない限り、反応混合物は窒素雰囲気下、室温（ｒｔ）で磁気的に撹拌した。溶液を「乾燥させる」場合、一般的にＮａ２ＳＯ４又はＭｇＳＯ４などの乾燥剤で乾燥させた。混合物、溶液、及び抽出物を「濃縮する」場合、典型的には減圧下においてロータリーエバポレーターで濃縮した。マイクロ波照射条件下での反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ又はＣＥＭ（Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ Ｒｅａｃｔｏｒ）Ｄｉｓｃｏｖｅｒ機器で行った。
連続流動条件下で実施する反応について、「ＬＴＦ－ＶＳミキサを貫流する」とは、特に指定しない限り、ＬＴＦ－ＶＳミキサ（Ｌｉｔｔｌｅ Ｔｈｉｎｇｓ Ｆａｃｔｏｒｙ ＧｍｂＨ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｌｔｆ－ｇｍｂＨ．ｃｏｍ）に１／１６インチのＰＴＦＥ）配管を介して直列になっているＣｈｅｍｙｘ Ｆｕｓｉｏｎ１００タッチシリンジポンプの使用を指す。
順相シリカゲルクロマトグラフィー（ＦＣＣ）は、事前パッケージングされたカートリッジを使用して、シリカゲル（ＳｉＯ２）において実行した。
分取逆相高速液体クロマトグラフィー（Preparative reverse-phase high performance liquid chromatography、ＲＰ ＨＰＬＣ）は、次の方法のいずれかで行った。
方法Ａ．Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣで、Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＲＰ１８カラム（５μＭ、３０×１００若しくは５０×１５０ｍｍ）又はＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５μＭ、３０×１００若しくは５０×１５０ｍｍ）を使用し、４０又は８０ｍＬ／分の流速で、２０ｍＭのＮＨ４ＯＨ中５％ＡＣＮの移動相を２分間保持、次いで、１５分間かけて５～９９％のＡＣＮ勾配で変化、次いで、９９％ＡＣＮで５分間保持する、
又は
方法Ｂ．Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－８ＡシリーズＨＰＬＣで、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ－３カラム（３μｍ、３０×１００ｍｍ、Ｔ＝４５℃）を使用し、８０ｍＬ／分の流速で、Ｈ２Ｏ中５％ＡＣＮ（いずれも０．０５％ＴＦＡを含む）の移動相を１分間保持、次いで、６分間かけて５～９９％のＡＣＮ勾配で変化、次いで、９９％ＡＣＮで３分間保持する、
又は
方法Ｃ．Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－８ＡシリーズＨＰＬＣで、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５μｍ、５０×１００ｍｍ）を使用し、８０ｍＬ／分の流速で、Ｈ２Ｏ中５％ＡＣＮ（いずれも０．０５％ＴＦＡを含む）の移動相を１分間保持、次いで、１４分間かけて５～９９％のＡＣＮ勾配で変化、次いで、９９％ＡＣＮで１０分間保持する、
又は
方法Ｄ．Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣで、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×５０ｍｍ）を使用し、８０ｍＬ／分の流速で、１０分間にわたって２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ中５～９９％ＡＣＮの移動相を用い、次いで９９ ＡＣＮで２分間保持する。
方法Ａ．Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣで、Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＲＰ１８カラム（５μＭ、３０×１００若しくは５０×１５０ｍｍ）又はＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５μＭ、３０×１００若しくは５０×１５０ｍｍ）を使用し、４０又は８０ｍＬ／分の流速で、２０ｍＭのＮＨ４ＯＨ中５％ＡＣＮの移動相を２分間保持、次いで、１５分間かけて５～９９％のＡＣＮ勾配で変化、次いで、９９％ＡＣＮで５分間保持する、
又は
方法Ｂ．Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－８ＡシリーズＨＰＬＣで、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ－３カラム（３μｍ、３０×１００ｍｍ、Ｔ＝４５℃）を使用し、８０ｍＬ／分の流速で、Ｈ２Ｏ中５％ＡＣＮ（いずれも０．０５％ＴＦＡを含む）の移動相を１分間保持、次いで、６分間かけて５～９９％のＡＣＮ勾配で変化、次いで、９９％ＡＣＮで３分間保持する、
又は
方法Ｃ．Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－８ＡシリーズＨＰＬＣで、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５μｍ、５０×１００ｍｍ）を使用し、８０ｍＬ／分の流速で、Ｈ２Ｏ中５％ＡＣＮ（いずれも０．０５％ＴＦＡを含む）の移動相を１分間保持、次いで、１４分間かけて５～９９％のＡＣＮ勾配で変化、次いで、９９％ＡＣＮで１０分間保持する、
又は
方法Ｄ．Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣで、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×５０ｍｍ）を使用し、８０ｍＬ／分の流速で、１０分間にわたって２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ中５～９９％ＡＣＮの移動相を用い、次いで９９ ＡＣＮで２分間保持する。
分取超臨界流体高速液体クロマトグラフィー（Preparative supercritical fluid high performance liquid chromatography、ＳＦＣ）は、Ｊａｓｃｏ分取ＳＦＣシステム、Ｂｅｒｇｅｒ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＡＰＳ １０１０システム、又はＳＦＣ－ＰＩＣＬＡＢ－ＰＲＥＰ ２００（ＰＩＣ ＳＯＬＵＴＩＯＮ，Ａｖｉｇｎｏｎ，Ｆｒａｎｃｅ）のいずれかで実施した。分離は、４０～６０ｍＬ／分の範囲の流速で１００～１５０バールで行った。カラムは、３５～４０℃に加熱した。
質量スペクトル（Mass spectra、ＭＳ）は、特に指示しない限り、ポジティブモードのエレクトロスプレーイオン化（electrospray ionization、ＥＳＩ）を用いてＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００ ＭＳＤで得た。質量の計算値（ｃａｌｃｄ．）は、正確な質量に相当する。
核磁気共鳴（Nuclear magnetic resonance、ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＲＸ型分光計で得た。多重度の定義は、以下のとおりである：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広帯域。交換可能なプロトンを含む化合物では、当該プロトンは、ＮＭＲスペクトルの実施に使用される溶媒の選択及び溶液中の化合物の濃度に応じて、ＮＭＲスペクトルで可視化されていてもよいし、されていなくてもよいことが理解されるであろう。
化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ１２．０、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ１４．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）又はＡＣＤ／Ｎａｍｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ １０．０１（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を使用して作成した。
Ｒ＊又はＳ＊と表記される化合物は、絶対配置が決定されなかった鏡像異性的に純粋な化合物である。
中間体１：４，４，５，５－テトラメチル－２－（４－（トリフルオロメトキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン。
中間体２：２－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。
中間体３：Ｎ－（３－（アミノメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミドトリフルオロ酢酸塩。
工程Ｂ：Ｎ－（３－（アミノメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミドトリフルオロ酢酸塩。ＤＣＭ（９．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３－アセトアミドビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）カルバメート（１１９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．７２ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して標題化合物（１２５ｍｇ、定量的収率）を得て、これを精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ１４Ｎ２Ｏの質量計算値、１５４．１；ｍ／ｚ実測値、１５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４：１－（ピペリジン－４－イル）プロパン－２－オン。
実施例１：１－［６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド。
工程Ｂ：１－［６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド。１Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（０．９４ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．６ｍＬ）中の１－（６－クロロピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（７５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（７７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波中で１００℃で３０分間加熱した。水及び酢酸エチルを添加し、水層を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。塩基性分取ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ ５０×１００ｍｍカラム、１５分間にわたって５～９０％ＭｅＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、８０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（５８ｍｇ、５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２の質量計算値、３６６．１；ｍ／ｚ実測値、３６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．５５（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３－８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝９．３，１．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６－３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｔｔ、Ｊ＝１１．６、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２（ｑｄ、Ｊ＝１２．３、４．１Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例２：Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
工程Ｂ：Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド。Ｎ－（１－（６－クロロピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）アセトアミド（３．６、１４．３ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（３．７ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４１４ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）ＤＭＦ（１５ｍＬ）及び２ＭのＮａ２ＣＯ３（水溶液）（１８ｍＬ）中で組み合わせた。得られた混合物をＮ２で脱気し、１００℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、ＤＣＭとＨ２Ｏとの間で分画した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（３×）。有機層を合わせ、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、約５０ｍＬのＤＭＦ及びＳｉｌｉａＭｅｔＳチオールＰｄ捕捉剤（１．１ｇ、１．２８ｍｍｏｌ／ｇ）に溶解した。結果として得られた懸濁液にキャップをして、室温で一晩撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、１００ｍＬのＨ２Ｏを溶液に添加した。得られた沈殿物を回収し、濾過を介して黄色固体を得た。これらの固体を、４：１ヘキサン：ＥｔＯＡＣ（１００ｍＬ）の混合物中に懸濁させて、３０分間激しく撹拌した。混合物を濾過し、固体を真空下で乾燥させて淡黄色固体を得た。これらの固体を１：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、活性炭を添加した。懸濁液を一晩室温で撹拌した。濾過により活性炭を除去し、濾液を濃縮し、真空下で乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た（３．６ｇ、６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１８Ｆ４Ｎ４Ｏ２の質量計算値、３９８．１；ｍ／ｚ実測値、３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．５８（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄｄｄ、Ｊ＝８．６、２．１、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２－７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４－３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．８、１１．２、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７－１．７７（ｍ、５Ｈ）、１．４０－１．２７（ｍ、２Ｈ）。
実施例３：Ｎ－［１－［６－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２－メチル－ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
工程Ｂ：Ｎ－［１－［６－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２－メチル－ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド。１Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（０．５６ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．９３ｍＬ）中の１－（６－クロロピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（５４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波中で１００℃で３０分間加熱した。反応物を、ＭｅＯＨで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）カートリッジを通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ中に再懸濁し、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅチオールカートリッジを通して第２の時間で濾過し、減圧下で濃縮した。塩基性分取ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ ５０×１００ｍｍカラム、１５分間にわたって５～９０％ＭｅＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、８０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（３９ｍｇ、４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２の質量計算値、４２８．１；ｍ／ｚ実測値、４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６）δｐｐｍ８．４６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｑ、Ｊ＝８．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２－３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．０、１１．６、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．８７－１．７７（ｍ、５Ｈ）、１．３７－１．２４（ｍ、２Ｈ）。
実施例４：（トランス）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［２－メチル－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
工程Ｂ：Ｎ－（（３，４－トランス）－１－（６－クロロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）アセトアミド。ＤＣＭ（１８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３，４－トランス）－１－（６－クロロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）カルバメート（３１５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．４ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣をピリジン（９ｍＬ）中に取り込み、無水酢酸（０．１７ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（５．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、溶媒を減蒸発させた。残渣にＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加した。水溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて標題化合物（２６１ｍｇ、定量的収率）を得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＦＮ４Ｏの質量計算値、２８６．１；ｍ／ｚ実測値、２８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（トランス）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［２－メチル－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド。１Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（０．３７ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．６１ｍＬ）中のＮ－（（３，４－トランス）－１－（６－クロロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）アセトアミド（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（７ｍｇ、０．００６１ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波中で１００℃で３０分間加熱した。粗生成物を、ＭｅＯＨで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）カートリッジを通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ中に再懸濁し、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅチオールカートリッジを通して第２の時間で濾過し、濃縮した。塩基性分取ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ ５０×１００ｍｍカラム、１５分間にわたって５～９０％ＭｅＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、８０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（３８ｍｇ、７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２０Ｆ４Ｎ４Ｏ２の質量計算値、４１２．２；ｍ／ｚ実測値、４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．３２－８．２７（ｍ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０－７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、４．５９－４．４３（ｍ、２Ｈ）、４．３９－４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５－４．００（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．２、８．７、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、１．９６－１．８７（ｓ、１Ｈ）、１．８５（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｄｔｄ、Ｊ＝１３．６、９．９、３．９Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例５：Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２－（ヒドロキシメチル）ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
工程Ｂ：Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２－（ヒドロキシメチル）ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド。ｎ－ブタノール（０．９３ｍＬ）中の（４－クロロ－６－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン－２－イル）メタノール（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び４－アセトアミドピペリジン（３５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０９６ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、精製して（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨ）、標題化合物（２６ｍｇ、３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２０Ｆ４Ｎ４Ｏ３の質量計算値、４２８．１；ｍ／ｚ実測値、４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．３８（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、４．９４－４．８７（ｍ、１Ｈ）、４．５６－４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２－３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７－１．７７（ｍ、５Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例６：（ラセミ）－Ｎ－メチル－１－［６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピロリジン－３－カルボキサミド。
工程Ｂ：１－（６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－カルボン酸。実施例５、工程Ｂと同様の方法で、Ｎ－（ピペリジン－４－イル）アセトアミドの代わりにピロリジン－３－カルボン酸を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ３の質量計算値、３５３．１；ｍ／ｚ実測値、３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（ラセミ）－Ｎ－メチル－１－［６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピロリジン－３－カルボキサミド。ＤＭＦ（１ｍＬ）中、１－（６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－カルボン酸（３２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）（０．１８ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３１μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、続いてＣＯＭＵ（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した後、ＮａＣｌの飽和水溶液を添加した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。塩基性分取ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ ５０×１００ｍｍカラム、１５分間にわたって５～９０％ＭｅＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、８０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（２３ｍｇ、６９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２の質量計算値、３６６．１；ｍ／ｚ実測値、３６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ８．６６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９－７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．３５－７．２８（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｓ、１Ｈ）、３．８６－３．７１（ｍ、３Ｈ）、３．６３－３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．１１－２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．３８－２．２３（ｍ、２Ｈ）。
実施例７：（トランス）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２－メチル－ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（（３，４－トランス）－３－フルオロ－１－（６－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－メチルピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメート。ｎ－ブタノール（１．２ｍＬ）中の４－クロロ－６－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－メチルピリミジン（３８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（（３，４－トランス）－３－フルオロピペリジン－４－イル）カルバメート（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６４μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波により１００℃で１時間加熱した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～３５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（４５ｍｇ、７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２５Ｆ５Ｎ４Ｏ３の質量計算値、４８８．２；ｍ／ｚ実測値、４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（トランス）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２－メチル－ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３，４－トランス）－３－フルオロ－１－（６－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－メチルピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（４５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．１４ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣をピリジン（１ｍＬ）中に取り込み、無水酢酸（１７μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。塩基性分取ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ ５０×１００ｍｍカラム、１５分間にわたって５～９０％ＭｅＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、８０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（３０ｍｇ、７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１９Ｆ５Ｎ４Ｏ２の質量計算値、４３０．１；ｍ／ｚ実測値、４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ７．８５（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６－７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．４１－７．３５（ｍ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、５．５２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４－４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．４７－４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２８－４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．２３－３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．３４－２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．５５－１．４４（ｍ、１Ｈ）。
実施例８：Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］シクロプロパンカルボキサミド。
工程Ｂ：１－（６－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－アミンＴＦＡ塩。ＤＣＭ（１１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（２４５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．８２ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、いかなる更なる精製なしに、次の工程でそのまま使用した（２５２ｍｇ、定量的収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１６Ｆ４Ｎ４Ｏの質量計算値、３５６．１；ｍ／ｚ実測値、３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］シクロプロパンカルボキサミド。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１－（６－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－アミンＴＦＡ塩（３１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンカルボン酸（１７μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３４μＬ、０．２ｍｍｏｌ）、続いてＣＯＭＵ（７３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。塩基性分取ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ ５０×１００ｍｍカラム、１５分間にわたって５～９０％ＭｅＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、８０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（２３ｍｇ、８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２０Ｆ４Ｎ４Ｏ２の質量計算値、４２４．２；ｍ／ｚ実測値、４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ８．６６（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９－７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．４２－７．３５（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８－４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．１６－３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．１５－２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．５０－１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．３４－１．２６（ｍ、１Ｈ）、１．０１－０．９４（ｍ、２Ｈ）、０．７９－０．７１（ｍ、２Ｈ）。
実施例９：３－アミノ－Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］プロパンアミド。
工程Ｂ：３－アミノ－Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］プロパンアミド。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－（（１－（６－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバメート（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。塩基性分取ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ ５０×１００ｍｍカラム、１５分間にわたって５～９０％ＭｅＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、８０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（二工程にわたって９ｍｇ、３２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２１Ｆ４Ｎ５Ｏ２の質量計算値、４２７．２；ｍ／ｚ実測値、４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ８．６６（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９－７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．４７－７．３４（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８－４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．２５－３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．０６－２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．３３－２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．１２－２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．５２－１．４０（ｍ、２Ｈ）。
実施例１０：Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン－４－イル］アゼチジン－３－イル］アセトアミド。
工程Ｂ：ベンジル（１－（６－クロロピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）カルバメート。トルエン中の１－（６－クロロピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－カルボン酸（１４６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃に加熱し、トルエン（０．５ｍＬ）に溶解したＤＰＰＡ（０．１６ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。２．５時間後、ベンジルアルコール（６８μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡＣで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、０～５０％［１０％（ＭｅＯＨ中ＮＨ３、２Ｍ）／ＤＣＭ］）により精製して、標題化合物と未知の化合物との混合物を得た。更なる精製を行わずに次の工程でそのまま使用する（定量的収率とみなされる、２１８ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ２の質量計算値、３１８．１；ｍ／ｚ実測値、３１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：ベンジル（１－（６－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラゾール－４－イル）アゼチジン－３－イル）カルバメート。ジオキサン（１．８ｍＬ）及び水（０．２２ｍＬ）中の（１－（６－クロロピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）カルバメート（８６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（６３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素流で５分間脱気した後、１００℃に一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、０～１００％［１０％（ＭｅＯＨ中ＮＨ３、２Ｍ）／ＤＣＭ］）により精製し、標題化合物を得た（８２ｍｇ、６６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１８Ｆ４Ｎ４Ｏ３の質量計算値、４６２．１；ｍ／ｚ実測値、４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：１－（６－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン－４－イル）アゼチジン－３－アミン。ベンジル（１－（６－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）カルバメート（８２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をエタノール（１．８ｍＬ）に溶解し、丸底フラスコに窒素をフラッシュした。この溶液に、１０重量％のＰｄ／Ｃ Ｄｅｇｕｓｓａ湿式（１０ｍｇ）を添加した。次いで、反応混合物をＨ２でフラッシュし、Ｈ２の雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。塩基性分取ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ ５０×１００ｍｍカラム、１５分間にわたって５～９０％ＭｅＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、８０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（１２ｍｇ、２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１２Ｆ４Ｎ４Ｏの質量計算値、３２８．１、ｍ／ｚ実測値、３２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン－４－イル］アゼチジン－３－イル］アセトアミド。ピリジン（０．７５ｍＬ）中の１－（６－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－アミン（１２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（７μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。塩基性分取ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ ５０×１００ｍｍカラム、１５分間にわたって５～９０％ＭｅＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、８０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（１２ｍｇ、８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１４Ｆ４Ｎ４Ｏ２の質量計算値、３７０．１；ｍ／ｚ実測値、３７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．５１（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５－７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．５７－７．５０（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９－４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．５２－４．４４（ｍ、２Ｈ）、４．０７－４．００（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）。
実施例１１：Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
工程Ｂ：Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド。１－ブタノール（２．３ｍＬ）中の４－フルオロ－２－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン（６３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＮ－（ピペリジン－４－イル）アセトアミド（３３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１３０℃に２日にわたって加熱した。溶媒を蒸発させ、塩基性分取ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ ５０×１００ｍｍカラム、１５分間にわたって５～９０％ＭｅＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、８０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（６６ｍｇ、７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１９Ｆ４Ｎ３Ｏ２の質量計算値、３９７．１；ｍ／ｚ実測値、３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ８．３４（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９－７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９－６．６４（ｍ、１Ｈ）、５．４１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２－４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０－３．００（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．５３－１．４０（ｍ、２Ｈ）。
実施例１２：Ｎ－［１－［２－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
工程Ｂ：Ｎ－［１－［２－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド。ジオキサン（１．１ｍＬ）及び水（０．１４ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）中のＮ－（１－（２－クロロピリジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）アセトアミド（４２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）ボロン酸（３４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素流で５分間脱気した後、１００℃に一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。塩基性ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ ５０×１００ｍｍカラム、１５分間にわたって５～９０％ＭｅＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、８０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（５８ｍｇ、７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ２の質量計算値、３７９．２；ｍ／ｚ実測値、３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．１２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝７．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７－７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝７．５、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｔ、Ｊ＝７３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１－４．００（ｍ、１Ｈ）、３．４６－３．３６（ｍ、２Ｈ）、２．１３－２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．６４－１．５２（ｍ、２Ｈ）。
実施例１３：Ｎ－［１－［２－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例１４：Ｎ－［１－［２－［３，５－ジフルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例１５：Ｎ－［１－［５－フルオロ－２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
工程Ｂ：Ｎ－［１－［５－フルオロ－２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド。ジオキサン（２．７ｍＬ）及び水（０．２２ｍＬ）中のＮ－（１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）アセトアミド（７４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（８３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐＦ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素流で５分間脱気した後、１００℃に一晩加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＭｅＯＨ中に取り込み、カートリッジＳｉｌｉｃｙｃｌｅ Ｓｉｌｉａ Ｐｒｅｐ Ｔｈｉｏｌを通して濾過して、Ｐｄを除去した。溶媒を減圧下で濃縮し、塩基性分取ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ ５０×１００ｍｍカラム、１５分間にわたって５～９０％ＭｅＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、８０ｍＬ／分）により精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１８Ｆ５Ｎ３Ｏ２の質量計算値、４１５．１；ｍ／ｚ実測値、４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ８．２６（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７－３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７－２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．１４－２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、１．６４－１．５２（ｍ、２Ｈ）。
実施例１６：（トランス）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
工程Ｂ：Ｎ－（（３，４－トランス）－１－（２－クロロピリジン－４－イル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）アセトアミド。ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３，４－トランス）－１－（２－クロロピリジン－４－イル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）カルバメート（６８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．３２ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣をピリジン（４ｍＬ）中に取り込み、無水酢酸（３９μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５日間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、０～１００％［１０％（ＭｅＯＨ中ＮＨ３、２Ｍ）／ＤＣＭ］）により精製し、標題化合物を得た（４２ｍｇ、７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＦＮ３Ｏの質量計算値、２７１．１；ｍ／ｚ実測値、２７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（トランス）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド。ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．１３ｍＬ、７ｍｍｏｌ）中のＮ－（（３，４－トランス）－１－（２－クロロピリジン－４－イル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）アセトアミド（４２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（４７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐＦ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素流で５分間脱気した後、１００℃に一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。塩基性分取ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ ５０×１００ｍｍカラム、１５分間にわたって５～９０％ＭｅＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、８０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（３８ｍｇ、５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１８Ｆ５Ｎ３Ｏ２の質量計算値、４１５．１；ｍ／ｚ実測値、４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ８．３５（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２－７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．３９－７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄｄ、Ｊ＝６．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２－４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．２３－４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６－３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．３０－２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、１．６２－１．４８（ｍ、１Ｈ）。
実施例１７：（＊Ｒ／＊Ｒ）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［５－フルオロ－２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
工程Ｂ：Ｎ－（（３，４－トランス）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－４－イル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）アセトアミド。ＤＣＭ（１８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３，４－トランス）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－４－イル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）カルバメート（１３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５８ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。
残渣をピリジン（７．５ｍＬ）中に取り込み、無水酢酸（７１μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。塩基性分取ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ ５０×１００ｍｍカラム、１５分間にわたって５～９０％ＭｅＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、８０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（３２ｍｇ、３０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１４ＣｌＦ２Ｎ３Ｏの質量計算値、２８９．１；ｍ／ｚ実測値、２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（＊Ｒ／＊Ｒ）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［５－フルオロ－２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド。ジオキサン（１．１ｍＬ）及び水（０．１、５ｍｍｏｌ）中のＮ－（（３，４－トランス）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－４－イル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）アセトアミド（３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（３４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐＦ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素流で５分間脱気した後、１００℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。塩基性分取ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ ５０×１００ｍｍカラム、１５分間にわたって５～９０％ＭｅＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、８０ｍＬ／分）により精製して、ラセミ標題化合物（２６ｍｇ、５４％）を得た。次いで、ラセミ化合物をＳＦＣキラル分離（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ ５μｍ ２５０×２１ｍｍ、移動相：１８％メタノール、８２％ ＣＯ２、２ｍＬ／分、１５０バール、保持時間：２５４ｎＭで３．３０分）により分離して、標題化合物（１１ｍｇ、２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７Ｆ６Ｎ３Ｏ２の質量計算値、４３３．１；ｍ／ｚ実測値、４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ８．３１（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８－７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４０－７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｄｔｄ、Ｊ＝４９．４、９．４、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２－４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．０８－４．００（ｍ、１Ｈ）、３．７２－３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．１２－３．００（ｍ、２Ｈ）、２．３６－２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．７２－１．６１（ｍ、１Ｈ）。
実施例１８：（ラセミ）－Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－２－メチル－４－ピペリジル］アセトアミド。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン－４－イル）－２－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－クロロピリジン－４－イル）－２－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（２５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（２０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐＦ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３．５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１．２ｍＬ）及び水（７１μＬ、３．９ｍｍｏｌ）を合わせて、窒素流で５分間脱気し、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、０～１００％［１０％（ＭｅＯＨ中ＮＨ３、２Ｍ）／ＤＣＭ］）により精製し、標題化合物を得た（１２ｍｇ、３０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２７Ｆ４Ｎ３Ｏ３の質量計算値、４６９．２；ｍ／ｚ実測値、４７０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（ラセミ）－Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－２－メチル－４－ピペリジル］アセトアミド。ＤＣＭ（１．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン－４－イル）－２－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（１２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３９μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。
反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣をピリジン（０．５ｍＬ）中に取り込み、無水酢酸（５μＬ、０．０５１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．２ｍｇ、０．００１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、溶媒を減蒸発させた。塩基性分取ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ ５０×１００ｍｍカラム、１５分間にわたって５～９０％ＭｅＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、８０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（６ｍｇ、５７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２１Ｆ４Ｎ３Ｏ２の質量計算値、４１１．２；ｍ／ｚ実測値、４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ８．３４（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．３、３．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３－７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．４１－７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄｄ、Ｊ＝６．５、４．１、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．３２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．４５－４．３７（ｍ、０．５Ｈ）、４．３２－４．２２（ｍ、０．５Ｈ）、４．１０－４．０２（ｍ、０．５Ｈ）、３．９９－３．９０（ｍ、０．５Ｈ）、３．８１－３．７４（ｍ、０．５Ｈ）、３．５４－３．４７（ｍ、０．５Ｈ）、３．３７－３．２９（ｍ、０．５Ｈ）、３．１９－３．１０（ｍ、０．５Ｈ）、２．２４－２．１３（ｍ、１．５Ｈ）、２．０２－１．９７（ｍ、３Ｈ）、１．７２－１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．４５－１．３３（ｍ、０．５Ｈ）、１．２９－１．２１（ｍ、３Ｈ）。
実施例１９：Ｎ－［１－［５－シアノ－２－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
工程Ｂ：Ｎ－（１－（３－シアノ－２－オキソ－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）アセトアミド。４－（メチルチオ）－２－オキソ－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２Ｈ－ピラン－３－カルボニトリル（２２６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をメタノール（１４ｍＬ）に懸濁し、Ｎ－（ピペリジン－４－イル）アセトアミドを添加した。反応混合物を、３時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、０～１００％［１０％（ＭｅＯＨ中ＮＨ３、２Ｍ）／ＤＣＭ］）により精製し、標題化合物を得た（２１０ｍｇ、７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ４の質量計算値、４２１．１；ｍ／ｚ実測値、４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：Ｎ－［１－［５－シアノ－２－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド。ＤＭＦ（１．９ｍＬ）中のＮ－（１－（３－シアノ－２－オキソ－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）アセトアミド（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムイミドアミド塩酸塩（３５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（３２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した後、更なるホルムイミドアミド塩酸塩（１８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。５日後、室温で水を添加し、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄した。塩基性分取ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ ５０×１００ｍｍカラム、１５分間にわたって５～９０％ＭｅＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、８０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（４２ｍｇ、３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２の質量計算値、４０４．１；ｍ／ｚ実測値、４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．００－７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．３３－７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、５．７１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０－３．９８（ｍ、３Ｈ）、３．２０－３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．１７－２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．６８－１．５５（ｍ、２Ｈ）。
実施例２０：Ｎ－［１－［２－シアノ－６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
工程Ｂ：Ｎ－［１－［２－シアノ－６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド。ＤＭＦ（０．１５ｍＬ）及びジオキサン（０．９５ｍＬ）中（４－クロロ－６－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピコリノニトリル（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ－（ピペリジン－４－イル）アセトアミド（１３５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１２１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、及び（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン（ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ）（１９ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波中で１５０℃で３０分間加熱した後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。塩基性分取ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ ５０×１００ｍｍカラム、１５分間にわたって５～９０％ＭｅＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、８０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（４３ｍｇ、５４％）を得た。μＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１８Ｆ４Ｎ４Ｏ２の質量計算値、４２２．１；ｍ／ｚ実測値、４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．２３（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．７、２．１、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２－７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３－３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．１９－３．０９（ｍ、２Ｈ）、１．８７－１．７７（ｍ、５Ｈ）、１．４４－１．３０（ｍ、２Ｈ）。
実施例２１：Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－メチル－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
ジオキサン（４．６ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－６－メチルピリジン（１５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（２１２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７５４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、及びＤＰＰＦ（２６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で５分間脱気した後、７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃとＮａＣｌの飽和水溶液との間で分離した。水相をＥｔＯＡｃで二度抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（１７０ｍｇ、６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ８ＣｌＦ４ＮＯの質量計算値、３０５．０；ｍ／ｚ実測値、３０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－メチル－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド。ジオキサン（１ｍＬ）中の４－クロロ－２－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－６－メチルピリジン（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ－（ピペリジン－４－イル）アセトアミド（１４０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１２５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及び（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン（ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ）（２０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）をマイクロ波中で１５０℃で３０分間加熱した後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。塩基性分取ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ ５０×１００ｍｍカラム、１５分間にわたって５～９０％ＭｅＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、８０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（４７ｍｇ、５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２１Ｆ４Ｎ３Ｏ２の質量計算値、４１１．２；ｍ／ｚ実測値、４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．８４－７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．７５－７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．５１－７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７－３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．５、１１．６、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．９９－１．９１（ｍ、５Ｈ）、１．５６－１．４３（ｍ、２Ｈ）。
実施例２２：１－［２－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］エタノン。
工程Ｂ：１－［２－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］エタノン。ＤＣＭ（４．７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（６－（２－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルバメート（４３ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．１５ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。
反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣をピリジン（１．９ｍＬ）中に取り込み、無水酢酸（１８μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。塩基性分取ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ ５０×１００ｍｍカラム、１５分間にわたって５～９０％ＭｅＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、８０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（２２ｍｇ、５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７Ｆ４Ｎ３Ｏ２の質量計算値、３９５．１；ｍ／ｚ実測値、３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ８．３１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄｄ、Ｊ＝８．６、２．２、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８－７．３２（ｍ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｄｄ、Ｊ＝５．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、４．１８－４．１２（ｍ、４Ｈ）、１．８９（ｓ、３Ｈ）。
実施例２３：１－［２－［２－［４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－フェニル］－４－ピリジル］－２、６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］エタノン。
工程Ｂ：２－（２－クロロピリジン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン。ＤＣＭ（７．７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（２－クロロピリジン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５９、７．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌後、溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物を、更に精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｃ：１－（６－（２－クロロピリジン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エタン－１－オン。２－（２－クロロピリジン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタンをピリジン（４ｍＬ）中に取り込み、無水酢酸（７４μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、溶媒を減蒸発させた。残渣にＥｔＯＡＣ及びＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（０～－１０％ ＭｅＯＨ－ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を得た（９８ｍｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏの質量計算値、２５１．１；ｍ／ｚ実測値、２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：１－［２－［２－［４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－フェニル］－４－ピリジル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］エテノン。ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の、１Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）中の１－（６－（２－クロロピリジン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エタン－１－オン（３３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（８ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波中で１００℃で３０分間加熱した。水及び酢酸エチルを添加し、水層を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。塩基性分取ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ ５０×１００ｍｍカラム、１５分間にわたって５～９０％ＭｅＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、８０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（１０ｍｇ、２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ２の質量計算値、３７７．１；ｍ／ｚ実測値、３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．２２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄｄ、Ｊ＝８．６、２．１、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝７３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄｄ、Ｊ＝５．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｓ、４Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）。
実施例２４：Ｎ－［４－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］オキシ］シクロヘキシル］アセトアミド。
工程Ｂ：Ｎ－［４－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］オキシ］シクロヘキシル］アセトアミド。実施例４、工程Ｂと同様の様式で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ３の質量計算値、４１２．１；ｍ／ｚ実測値、４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ８．４８（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５－７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．４０－７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄ、Ｊ＝５．７、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８－４．６２（ｍ、１Ｈ）、３．９５－３．８５（ｍ、１Ｈ）、２．１０－２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．８７－１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．７９－１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．６７－１．５５（ｍ、２Ｈ）。
実施例２５：（ラセミ）－Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－（ヒドロキシメチル）－４－ピリジル］アミノ］－２－メチル－プロピル］アセトアミド。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メチルプロピル）カルバメート。ジオキサン（１．１ｍＬ）中の（４－クロロ－６－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン－２－イル）メタノール（２５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノ－２－メチルプロピル）カルバメート（７７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、及びｒａｃ－ＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波中で１５０℃で１．５時間加熱した後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。塩基性分取ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ ５０×１００ｍｍカラム、１５分間にわたって５～９０％ＭｅＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、８０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（２５ｍｇ、６８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２７Ｆ４Ｎ３Ｏ４の質量計算値、４７３．２；ｍ／ｚ実測値、４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（ラセミ）－Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－（ヒドロキシメチル）－４－ピリジル］アミノ］－２－メチル－プロピル］アセトアミド。ＤＣＭ（１．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メチルプロピル）カルバメート（２５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（８１μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。
残渣をＴＨＦ（１．１ｍＬ）中に取り入れ、塩化アセチル（１５μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）、続いて炭酸ナトリウム（３４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び水（０．４ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、溶媒を蒸発させた。塩基性分取ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ ５０×１００ｍｍカラム、１５分間にわたって５～９０％ＭｅＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、８０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（１７ｍｇ、７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２１Ｆ４Ｎ３Ｏ３の質量計算値、４１５．２；ｍ／ｚ実測値、４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ７．８１（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７－７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．３８－７．３２（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、５．７５－５．６８（ｍ、１Ｈ）、５．５４（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、３．４４－３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２２－３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．０４－２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、２．０１－１．９３（ｍ、１Ｈ）、０．９９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例２６：１－［６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－３－カルボキサミド。
実施例２７：１－［６－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド。
実施例２８：１－［２－メチル－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド。
実施例２９：１－［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド。
実施例３０：１－［６－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド。
実施例３１：１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド。
実施例３２：１－［５－メチル－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド。
実施例３３：１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２－メチル－ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド。
実施例３４：１－［６－［３－フルオロ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド。
実施例３５：１－［２－シクロプロピル－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド。
実施例３６：１－［２，５－ジメチル－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド。
実施例３７：１－［６－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリニジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド。
実施例３８：１－［６－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド。
実施例３９：１－［６－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド。
実施例４０：１－［２－エチル－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド。
実施例４１：１－［２－メトキシ－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド。
実施例４２：Ｎ－［１－［６－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例４３：Ｎ－［１－［６－［３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例４４：Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２－メチル－ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例４５：Ｎ－［１－［６－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例４６：１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２－メチル－ピリミジン－４－イル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－カルボキサミド。
実施例４７：１－［６－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－カルボキサミド。
実施例４８：１－［６－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２－メチル－ピリミジン－４－イル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－カルボキサミド。
実施例４９：Ｎ－［１－［２－メチル－６－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例５０：Ｎ－［１－［６－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例５１：Ｎ－メチル－Ｎ－［１－［６－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例５２：Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－１－［２－メチル－６－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド。
実施例５３：Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－１－［６－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド。
実施例５４：Ｎ－［１－［６－［４－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例５５：Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例５６：Ｎ－［１－［６－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例５７：Ｎ－［１－［６－（３－クロロ－４－メトキシ－フェニル）ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例５８：Ｎ－［１－［６－［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例５９：Ｎ－［１－［６－（４－クロロ－３－フルオロ－フェニル）ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例６０：Ｎ－［１－［６－（３－クロロ－４－メチル－フェニル）ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例６１：Ｎ－［１－［６－（４－クロロ－３－メチル－フェニル）ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例６２：Ｎ－［１－［６－［３－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例６３：Ｎ－［１－［６－（３，４－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例６４：Ｎ－［１－［６－（３－フルオロ－４－メチル－フェニル）ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例６５：Ｎ－［１－［６－（４－ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－フェニル）ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例６６：Ｎ－［１－［６－［３－（ヒドロキシメチル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例６７：Ｎ－［１－［６－［３，５－ジフルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例６８：Ｎ－［１－［２－メチル－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例６９：（トランス）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［２－メチル－６－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例７０：Ｎ－［１－［６－［４－（トリフルオロメトキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例７１：Ｎ－メチル－１－［６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド。
実施例７２：Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－１－［６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド。
実施例７３：４－［４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－ピペリジル］－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン。
実施例７４：Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－１－［２－メチル－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド。
実施例７５：４－［４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－ピペリジル］－２－メチル－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン。
実施例７６：１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－カルボキサミド。
実施例７７：４－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－［４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－ピペリジル］ピリミジン。
実施例７８：２－［１－［６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例７９：Ｎ－［１－［６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例８０：４－［４－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－ピペリジル］－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン。
実施例８１：Ｎ－［［１－［６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］メチル］アセトアミド。
実施例８２：８－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４、８ジアザスピロ［４．５］デカン－３－オン。
実施例８３：１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２－メチル－ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－オール。
実施例８４：Ｎ－メチル－１－［６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］アゼチジン－３－カルボキサミド。
実施例８５：（＊Ｒ／＊Ｒ）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２－メチル－ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例８６：（＊Ｓ／＊Ｓ）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２－メチル－ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例８７：（トランス）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例８８：（＊Ｓ／＊Ｓ）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例８９：（＊Ｒ／＊Ｒ）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例９０：（トランス）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［６－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例９１：（＊Ｓ／＊Ｓ）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［６－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例９２：（＊Ｒ／＊Ｒ）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［６－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例９３：（トランス）－Ｎ－［１－［６－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－３－フルオロ－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例９４：（＊Ｓ／＊Ｓ）－Ｎ－［１－［６－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－３－フルオロ－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例９５：（＊Ｒ／＊Ｒ）－Ｎ－［１－［６－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－３－フルオロ－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例９６：（シス）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例９７：（＊Ｒ／＊Ｓ）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例９８：（＊Ｓ／＊Ｒ）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例９９：Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２－メチル－ピリミジン－４－イル］－４－メチル－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例１００：Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２－メチル－ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］メタンスルホンアミド。
実施例１０１：４－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２－メチル－６－［４－（１ピラゾール－５－イル）－１－ピペリジル］ピリミジン。
実施例１０２：１－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］エタノン。
実施例１０３：１－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］プロパン－２－オン。
実施例１０４：Ｎ－［［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン－４－イル］アゼチジン－３－イル］メチル］アセトアミド。
実施例１０５：（ラセミ）－Ｎ－［［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピロリジン－３－イル］メチル］アセトアミド。
実施例１０６：（ラセミ）－Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピロリジン－３－イル］アセトアミド。
実施例１０７：（ラセミ）－Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－３－ピペリジル］アセトアミド。
実施例１０８：（ラセミ）－Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］アゼパン－４－イル］アセトアミド。
実施例１０９：（トランス）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例１１０：（ラセミ）－Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－３－メチル－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例１１１：（ラセミ）－Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－２－メチル－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例１１２；２，２－ジフルオロ－Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例１１３：１－［２－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］エタノン。
実施例１１４：Ｎ－［４－［［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］アミノ］シクロヘキシル］アセトアミド。
実施例１１５：Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］プロパンアミド。
実施例１１６：Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］－３－ヒドロキシ－プロパンアミド。
実施例１１７：（トランス）－３－アミノ－Ｎ－［３－フルオロ－１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］プロパンアミド。
実施例１１８：Ｎ－［３－［［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］アミノ］プロピル］アセトアミド。
実施例１１９：（ラセミ）－Ｎ－［３－［［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－２－メチル－プロピル］アセトアミド。
実施例１２０：（＊Ｒ）－Ｎ－［３－［［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－２－メチル－プロピル］アセトアミド。
実施例１２１：（＊Ｓ）－Ｎ－［３－［［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－２－メチル－プロピル］アセトアミド。
実施例１２２：１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］ピペリジン－４－オール。
実施例１２３：Ｎ－［１－［２－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例１２４：Ｎ－［１－［２－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例１２５：Ｎ－［１－［２－［４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチル－フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例１２６：１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］ピペリジン－４－カルボキサミド。
実施例１２７：１－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］プロパン－２－オン。
実施例１２８：２－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例１２９：２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－［４－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－ピペリジル］ピリジン。
実施例１３０：２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－［４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－ピペリジル］ピリジン。
実施例１３１：２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－［４－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－ピペリジル］ピリジン。
実施例１３２：２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－［４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－ピペリジル］ピリジン。
実施例１３３：８－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４，８ジアザスピロ［４．５］デカン－３－オン。
実施例１３４：Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］メタンスルホンアミド。
実施例１３５：Ｎ－［１－［２－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例１３６：Ｎ－［１－［２－［４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例１３７：Ｎ－［１－［２－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例１３８：Ｎ－［１－［２－（ｐ－トリル）－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例１３９：Ｎ－［１－［２－［４－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例１４０：Ｎ－［１－［２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例１４１：Ｎ－［１－［２－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例１４２：Ｎ－［１－［２－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例１４３：Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例１４４：Ｎ－［１－［２－（４－クロロ－３－フルオロ－フェニル）－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例１４５：Ｎ－［１－［２－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例１４６：Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例１４７：Ｎ－［１－［２－（４－アセチル－３－フルオロ－フェニル）－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例１４８：Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－５－メチル－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例１４９：Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－５－メトキシ－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例１５０：Ｎ－［１－［２－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－６－メチル－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例１５１：Ｎ－［１－［２－［４－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］－６－メチル－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例１５２：Ｎ－［１－［２－［４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－フェニル］－６－メチル－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例１５３：Ｎ－［１－［２－（フルオロメチル）－６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例１５４：Ｎ－［１－［２－（ジフルオロメチル）－６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例１５５：Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－（ヒドロキシメチル）－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例１５６：Ｎ－［１－［２－（３－フルオロ－４－イソプロポキシ－フェニル）－６－（ヒドロキシメチル）－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例１５７：Ｎ－［１－［２－（４－エトキシ－３－フルオロ－フェニル）－６－（ヒドロキシメチル）－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例１５８：Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－メトキシ－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例１５９：Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－ヒドロキシ－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例１６０：Ｎ－［１－［２－（ジフルオロメトキシ）－６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例１６１：（シス）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例１６２：（＊Ｒ／＊Ｒ）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例１６３：（＊Ｓ／＊Ｓ）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例１６４：（＊Ｓ／＊Ｓ）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［５－フルオロ－２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例１６５：（トランス）－Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－３－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例１６６：（ラセミ）－Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－３－メチル－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例１６７：（トランス）－Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－３－メチル－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例１６８：（シス）－Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－３－メチル－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例１６９：Ｎ－［［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ピリジル］アゼチジン－３－イル］メチル］アセトアミド。
実施例１７０：（ラセミ）－Ｎ－［［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］ピロリジン－３－イル］メチル］アセトアミド。
実施例１７１：（ラセミ）－Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－３－ピペリジル］アセトアミド。
実施例１７２：（ラセミ）－Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－３，３－ジメチル－４－ピペリジル］アセトアミド。
実施例１７３：Ｎ－［［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］メチル］アセトアミド。
実施例１７４：（ラセミ）－Ｎ－［［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－３－ピペリジル］メチル］アセトアミド。
実施例１７５：１－［２－［２－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－４－ピリジル］－２、６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］エタノン。
実施例１７６：１－［２－［２－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－２、６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］エタノン。
実施例１７７：１－［２－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］エタノン。
実施例１７８：Ｎ－［６－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］アセトアミド。
実施例１７９：Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］シクロブチル］アセトアミド。
実施例１８０：（トランス）－Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］シクロペンチル］アセトアミド。
実施例１８１：（シス）－Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］シクロペンチル］アセトアミド。
実施例１８２：（トランス）－Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］シクロヘキシル］アセトアミド。
実施例１８３：（シス）－Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］シクロヘキシル］アセトアミド。
実施例１８４：Ｎ－［４－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］シクロヘキシル］アセトアミド。
実施例１８５：Ｎ－［４－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］シクロヘキシル］アセトアミド。
実施例１８６：１－［３－［［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］メチル］アゼチジン－１－イル］エタノン。
実施例１８７：Ｎ－［１－［［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］メチル］－３－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］アセトアミド。
実施例１８８：Ｎ－［２－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］エチル］アセトアミド。
実施例１８９：Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］プロピル］アセトアミド。
実施例１９０：Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－メチル－アミノ］プロピル］アセトアミド。
実施例１９１：（ラセミ）－Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］ブチル］アセトアミド。
実施例１９２：（ラセミ）－Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］－２－メチル－プロピル］アセトアミド。
実施例１９３：（＊Ｒ）－Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］－２－メチル－プロピル］アセトアミド。
実施例１９４：（＊Ｓ）－Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］－２－メチル－プロピル］アセトアミド。
実施例１９５：（ラセミ）－Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］－１－メチル－プロピル］アセトアミド。
実施例１９６：Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］－２，２－ジメチル－プロピル］アセトアミド。
実施例１９７：Ｎ－［４－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］ブチル］アセトアミド。
実施例１９８：Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］オキシ］プロピル］アセトアミド。
実施例１９９：Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］オキシ］シクロブチル］アセトアミド。
実施例２００：Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］オキシ］シクロブチル］アセトアミド。
実施例２０１：Ｎ－（４－（２－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン－４－イル］シクロヘキシル）アセトアミド。
工程Ｂ：４－（２－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン－４－イル）シクロヘキセン－１－オン。撹拌棒を備えた２０ｍＬバイアルに、［４，４’－ビス（１，１－ジメチルエチル）－２，２’－ビピリジン－Ｎ１，Ｎ１’］ビス［３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル－Ｎ］フェニル－Ｃ］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート（（Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ））ＰＦ６）（１．７ｍｇ、０．００１５ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－２－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４－ブロモシクロヘキサン－１－オン（５３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、トリス（トリメチルシリル）シラン（３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２、６－ジメチルピリジン（８７μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌棒を備えた別個の２０ｍＬバイアルに、ＮｉＣｌ２グリム（３．３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）及び４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（４．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。触媒バイアルを窒素でパージした後、１０ｍＬの１，４－ジオキサンを添加した。得られた懸濁液を撹拌し、１０分間超音波処理した後、１ｍＬ（１ｍｏｌ％の触媒、１．５μｍｏｌ、０．０１当量）を反応バイアルに注射した。反応物を窒素流で５分間脱気した後、一晩撹拌しながら光反応器に置いた。溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０～６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を得た（１７ｍｇ、３３％）。同じ触媒溶液を用いて同じスケールで手順を繰り返して、合計５５ｍｇの標題化合物を得て、次に繰り越した。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１８Ｈ１５Ｆ４ＮＯ２の質量計算値、３５３．１；ｍ／ｚ実測値、３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ８．５７－８．５１（ｍ、１Ｈ）、７．８０－７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、３．０８－２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．４６－２．３６（ｍ、４Ｈ）、２．２０－２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．９４－１．８０（ｍ、２Ｈ）。
工程Ｃ：４－（２－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン－４－イル）シクロヘキサン－１－アミン。ＭｅＯＨ（１．６ｍＬ）中の４－（２－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン－４－イル）シクロヘキサン－１－オン（５５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４ＯＡＣ（３６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣にＤＣＭ及び１ＮのＮａＯＨ水溶液を添加した。水相をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標題化合物を得た（５５ｍｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１８Ｆ４Ｎ２Ｏの質量計算値、３５４．１。ｍ／ｚ実測値、３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：Ｎ－（４－（２－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン－４－イル］シクロヘキシル）アセトアミド。
４－（２－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン－４－イル）シクロヘキサン－１－アミン（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をピリジン（１．５ｍＬ）中に取り込み、無水酢酸（２９μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣にＥｔＯＡＣ及びＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（２０ｍｇ、３２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３９６．１；ｍ／ｚ実測値、３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ８．５１（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３－７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．７１－７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４－７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｔｄｔ、Ｊ＝１２．０、８．１、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９（ｔｔ、Ｊ＝１２．３、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３－２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）、１．８５－１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．６２－１．５３（ｍ、２Ｈ）１．２４（ｑｄ、Ｊ＝１２．８、３．５Ｈｚ、２Ｈ）。
４－（２－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン－４－イル）シクロヘキサン－１－アミン（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をピリジン（１．５ｍＬ）中に取り込み、無水酢酸（２９μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣にＥｔＯＡＣ及びＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（２０ｍｇ、３２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３９６．１；ｍ／ｚ実測値、３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ８．５１（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３－７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．７１－７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４－７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｔｄｔ、Ｊ＝１２．０、８．１、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９（ｔｔ、Ｊ＝１２．３、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３－２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）、１．８５－１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．６２－１．５３（ｍ、２Ｈ）１．２４（ｑｄ、Ｊ＝１２．８、３．５Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例２０２：（Ｒ／Ｓ）－Ｎ－（３－（（５－フルオロ－２－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メチルプロピル）アセトアミド。
実施例２０３：Ｎ－（３－（（５－フルオロ－２－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）アセトアミド。
哺乳類細胞において発現したクローン化ヒトＮＲ１／ＮＲ２Ｂイオンチャネルに対する試験物品の効果
ＮＭＤＡ受容体は、Ｃａ２＋イオンの透過性が高く、細胞ベースのカルシウム流アッセイを使用してＮＭＤＡ受容体機能を監視することを可能にする、イオンチャネルである。このアッセイでは、ヒトＧｌｕＮ１／ＧｌｕＮ２Ｂ ＮＭＤＡ受容体を異種性に発現する細胞に、コアゴニストであるグルタミン酸塩及びグリシンを添加して、細胞内Ｃａ２＋流入を開始させる。蛍光染料及びＦＬＩＰＲ（Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ、蛍光定量撮影プレートリーダ）デバイスを使用し、細胞内カルシウムの変化の時間経過を測定する。
ＮＭＤＡ受容体は、Ｃａ２＋イオンの透過性が高く、細胞ベースのカルシウム流アッセイを使用してＮＭＤＡ受容体機能を監視することを可能にする、イオンチャネルである。このアッセイでは、ヒトＧｌｕＮ１／ＧｌｕＮ２Ｂ ＮＭＤＡ受容体を異種性に発現する細胞に、コアゴニストであるグルタミン酸塩及びグリシンを添加して、細胞内Ｃａ２＋流入を開始させる。蛍光染料及びＦＬＩＰＲ（Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ、蛍光定量撮影プレートリーダ）デバイスを使用し、細胞内カルシウムの変化の時間経過を測定する。
測定の２４時間前に、非選択的ＮＭＤＡ受容体遮断剤の存在下でＴｅｔ－Ｏｎ誘導系を用い、安定細胞株においてＮＭＤＡ受容体の発現を誘発する。実験当日、細胞培養培地を慎重に洗浄し、Ｃａｌｃｉｕｍ ５ Ｄｙｅ Ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、４ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、０．５ｍＭ ｍｇＣｌ２（標準アッセイ）、又は１．５ｍＭ ｍｇＣｌ２（ＨＴＳアッセイ）、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、及び５ｍＭ Ｄ－グルコースを含有する染料にロードする；ｐＨ７．４に細胞をロードする。室温で１時間インキュベートした後、アッセイバッファ（１３７ｍＭ ＮａＣｌ（標準アッセイ）、又は１５０ｍＭ（ＨＴＳアッセイ）、４ｍＭ ＫＣｌ（標準アッセイ）、又は３ｍＭ（ＨＴＳアッセイ）、２ｍＭ ＣａＣｌ２、０．０１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、及び５ｍＭ Ｄ－グルコース；ｐＨ７．４）で、染料を洗い流す。ＦＬＩＰＲ ＴＥＴＲＡリーダーでは、蛍光を観察して潜在的なアゴニスト活性を検出しながら、様々な濃度の試験化合物を細胞に５分間添加する。次に、コアゴニストであるグルタミン酸塩及びグリシンを、更に５分間添加する。アッセイのシグナル域並びにＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト及び負のアロステリック調節因子を検出する能力を最大化にするために、約ＥＣ４０（標準アッセイ）又はＥＣ４０（ＨＴＳアッセイ）に対応するグルタミン酸塩濃度を使用する。このアッセイでは、飽和濃度（１０μＭ）のグリシンも存在する。非選択的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである（＋）ＭＫ－８０１は、アンタゴニスト活性の陽性対照として使用する。試験化合物の存在下における蛍光シグナルを定量化し、適切な対照ウェルによって定義されるシグナルに正規化する。
本開示は、以下の特定の実施形態によって例示される。
１．式（Ｉ）の構造：
１．式（Ｉ）の構造：
Ｒ１が、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣＨＦ２、ＣＮ、及びシクロプロピルからなる群から選択され；
Ｘが、Ｃ－Ｒ２又はＮであり；Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキル、及びＣＮからなる群から選択され；
Ｒ３が、
（ａ）
Ｒａは、ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキル、ＮＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキル、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ハロＣ１～４アルキル、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）シクロプロピル、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、
各Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、及びＯＨからなる群から独立して選択され；
ｎは、０、１、又は２である）、
（ｂ）
ＲＣは、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３からなる群から選択され；
Ｚ１は、ＮＨＣＨ２である）；
（ｃ）
Ｚ２は、ＮＨ又はＣＨ２ＮＨである）；あるいは
（ｄ）Ｚ３－Ｃ１～６アルキル－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３又はＺ３－Ｃ４～６シクロアルキル－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３；
（式中、
（Ｚ３は、ＮＨ、ＮＣＨ３、又はＯである）であり；
Ｒ４が、Ｈ又はＣＨ３であり、
Ａが、
（ａ）
Ｒｄは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、及びＯＣ１～４ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒｅは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル、及び（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択される）；
（ｂ）
Ｒｆは、Ｈ、又はＦであり；
Ｒｅ１は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＣ１～４シクロアルキルからなる群から選択される）；及び
（ｃ）
Ｒｄ１及びＲｅ２は、ハロであり、
Ｒｇは、ＯＣ１～４ハロアルキルである）
からなる群から選択される）
を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
２．Ｒ１が、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＣＮ、又はシクロプロピルである、実施形態１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
３．Ｒ１が、Ｈである、実施形態１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
４．Ｘが、Ｃ－Ｒ２であり、Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、又はＣＮである、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
５．Ｘが、Ｃ－Ｒ２であり、Ｒ２が、Ｈである、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
６．Ｘが、Ｎである、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
７．Ｒ３が、
８．Ｒ３が、
Ｒａが、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキル、又はＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり、
Ｒｂが、Ｆ、ＯＨ、又はＣＨ３であり、
ｎが、１又は２である、実施形態１～６のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
９．Ｒｂが、Ｆであり、ｎが、１である、実施形態８に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
１０．Ｒ３が、
１１．Ｒ３が、
１２．Ｒ３が、
１３．Ｒ３が、
１４．Ｒ３が、
１５．Ｒ３が、
である、実施形態１～６のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
１６．Ｒ３が、
１７．Ｒ３が、
１８．Ｒ４が、Ｈである、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
１９．Ａが、
２０．Ａが、
２１．Ａが、３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、４－（トリフルオロメトキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル、３－（ヒドロキシメチル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－フルオロ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル、４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－フェニル、３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル、３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－クロロ－３－フルオロ－フェニル、４－クロロ－３－メチル－フェニル、３，４－ジクロロフェニル、３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル、３－クロロ－４－メトキシ－フェニル、３－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）フェニル、３－クロロ－４－メチル－フェニル、３－フルオロ－４－メチル－フェニル、４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチル－フェニル、３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル、３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－アセチル－３－フルオロ－フェニル、３－フルオロ－４－イソプロポキシ－フェニル、又は４－エトキシ－３－フルオロ－フェニルである、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
２２．Ａが、３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニルである、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
２３．Ａが、
２４．Ａが、４－（トリフルオロメトキシ）フェニルである、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
２５．Ａが、
２６．Ａが、３，５－ジフルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニルである、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
２７．式（ＩＡ）：
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、及びＣＮからなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＮ、及びＯＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒａが、ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキル、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、
各Ｒｂが、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、及びＯＨからなる群から独立して選択され；
ｎが、０、１、又は２であり、
Ａが、４－（メチル）フェニル、４－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル、４－（ジフルオロメチル）フェニル、４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－（ジフルオロメトキシ）フェニル、４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、４－クロロ－３－フルオロ－フェニル、３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル、３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル、４－アセチル－３－フルオロ－フェニル、４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチル－フェニル、４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－フェニル、３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル、４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－フェニル、４－エトキシ－３－フルオロ－フェニル、３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－フルオロ－４－イソプロポキシ－フェニル、３－フルオロ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル、３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、及び３，５－ジフルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニルからなる群から選択される）
の構造を有する、実施形態１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
２８．式（ＩＢ）：
Ｒ２が、Ｈ又はＦであり、
Ｒ３が、
Ｒｄが、ハロ、又はＣ１～４ハロアルキルであり、
Ｒｅが、ハロ、又はＯＣ１～４ハロアルキルである）の構造を有する、実施形態１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
２９．Ｒ３が、
Ｒｄが、Ｆ、又はＣ１～４ハロアルキルであり、
Ｒｅが、Ｆ、又はＯＣ１～４ハロアルキルである、実施形態２８に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
３０．Ｒ３が、
Ｒｄが、Ｆ、又はＣ１～４ハロアルキルであり、
Ｒｅが、Ｆ、又はＯＣ１～４ハロアルキルである、実施形態２８に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
３１．Ｒ３が、
Ｒｄが、Ｆ、又はＣ１～４ハロアルキルであり、
Ｒｅが、Ｆ、又はＯＣ１～４ハロアルキルである、実施形態２８に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
３２．式（ＩＣ）：
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ３、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒａが、ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキル、ＮＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキル、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨＦ２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）シクロプロピル、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、
各Ｒｂが、Ｈ、Ｆ、及びＣＨ３からなる群から独立して選択され、
ｎが、０、１、又は２であり、
Ｒ４が、Ｈ又はＣＨ３であり、
Ａが、４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル、４－（ジフルオロメトキシ）フェニル、４－（ジフルオロメチル）フェニル、３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－（ヒドロキシメチル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、４－（トリフルオロメトキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル、３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、３－フルオロ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル、３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、３－フルオロ－４－メチル－フェニル、３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル、３－クロロ－４－メチル－フェニル、４－クロロ－３－メチル－フェニル、４－クロロ－３－フルオロ－フェニル、３－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）フェニル、３－クロロ－４－メトキシ－フェニル、３，４－ジクロロフェニル、３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル、３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－フェニル、又は３，５－ジフルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニルである）
の構造を有する、実施形態１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
３３．Ｒ１が、
Ｈであり、
Ｒａが、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、又はＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルであり、
各Ｒｂが、Ｈ、Ｆ、及びＣＨ３からなる群から独立して選択され、
ｎが、０又は１であり；
Ｒ４が、Ｈであり、
Ａが、３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、又は３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニルである、実施形態３２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
３４．式（ＩＤ）：
３５．
Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［３，５－ジフルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［５－フルオロ－２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
（トランス）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
（＊Ｒ／＊Ｒ）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［５－フルオロ－２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
（ラセミ）－Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－２－メチル－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［５－シアノ－２－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－シアノ－６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－メチル－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
１－［２－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－２，６－ジアザスピロ［３；３］ヘプタン－６－イル）エタノン、
１－［２－［２－［４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－フェニル］－４－ピリジル］－２，６－ジアザスピロ［３；３］ヘプタン－６－イル）エタノン、
Ｎ－［４－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］オキシ］シクロヘキシル］アセトアミド、
（ラセミ）－Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－（ヒドロキシメチル）－４－ピリジル］アミノ］－２－メチル－プロピル］アセトアミド、
１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］ピペリジン－４－オール、
Ｎ－［１－［２－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチル－フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］ピペリジン－４－カルボキサミド、
１－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］プロパン－２－オン、
２－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－［４－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－ピペリジル］ピリジン、
２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－［４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－ピペリジル］ピリジン、
２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－［４－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－ピペリジル］ピリジン、
２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－［４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－ピペリジル］ピリジン、
８－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４，８－ジアザスピロ［４；５］デカン－３－オン、
Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］メタンスルホンアミド、
Ｎ－［１－［２－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－（ｐ－トリル）－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［４－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－（４－クロロ－３－フルオロ－フェニル）－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－（４－アセチル－３－フルオロ－フェニル）－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－５－メチル－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－５－メトキシ－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－６－メチル－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［４－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］－６－メチル－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－フェニル］－６－メチル－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－（フルオロメチル）－６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－（ジフルオロメチル）－６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－（ヒドロキシメチル）－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－（３－フルオロ－４－イソプロポキシ－フェニル）－６－（ヒドロキシメチル）－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－（４－エトキシ－３－フルオロ－フェニル）－６－（ヒドロキシメチル）－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－メトキシ－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－ヒドロキシ－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－（ジフルオロメトキシ）－６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
（シス）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
（＊Ｒ／＊Ｒ）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
（＊Ｓ／＊Ｓ）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
（＊Ｓ／＊Ｓ）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［５－フルオロ－２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
（トランス）－Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－３－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセトアミド、
（ラセミ）－Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－３－メチル－４－ピペリジル］アセトアミド、
（トランス）－Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－３－メチル－４－ピペリジル］アセトアミド、
（シス）－Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－３－メチル－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アゼチジン－３－イル］メチル］アセトアミド、
（ラセミ）－Ｎ－［［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］ピロリジン－３－イル］メチル］アセトアミド、
（ラセミ）－Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－３－ピペリジル］アセトアミド、
（ラセミ）－Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－３，３－ジメチル－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］メチル］アセトアミド、
（ラセミ）－Ｎ－［［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－３－ピペリジル］メチル］アセトアミド、
１－［２－［２－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－４－ピリジル］－２，６－ジアザスピロ［３；３］ヘプタン－６－イル）エタノン、
１－［２－［２－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－２，６－ジアザスピロ［３；３］ヘプタン－６－イル）エタノン、
１－［２－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］－６－アザスピロ［３；３］ヘプタン－６－イル）エタノン、
Ｎ－［６－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－６－アザスピロ［３；３］ヘプタン－２－イル］アセトアミド、
Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］シクロブチル］アセトアミド、
（トランス）－Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］シクロペンチル］アセトアミド、
（シス）－Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］シクロペンチル］アセトアミド、
（トランス）－Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］シクロヘキシル］アセトアミド、
（シス）－Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］シクロヘキシル］アセトアミド、
Ｎ－［４－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］シクロヘキシル］アセトアミド、
Ｎ－［４－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］シクロヘキシル］アセトアミド、
１－［３－［［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］メチル］アゼチジン－１－イル］エタノン、
Ｎ－［１－［［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］メチル］－３－ビシクロ［１；１；１］ペンタニル］アセトアミド、
Ｎ－［２－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］エチル］アセトアミド、
Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］プロピル］アセトアミド、
Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－メチル－アミノ］プロピル］アセトアミド、
（ラセミ）－Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］ブチル］アセトアミド、
（ラセミ）－Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］－２－メチル－プロピル］アセトアミド、
（＊Ｒ）－Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］－２－メチル－プロピル］アセトアミド、
（＊Ｓ）－Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］－２－メチル－プロピル］アセトアミド、
（ラセミ）－Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］－１－メチル－プロピル］アセトアミド、
Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］－２，２－ジメチル－プロピル］アセトアミド、
Ｎ－［４－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］ブチル］アセトアミド、
Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］オキシ］プロピル］アセトアミド、
Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］オキシ］シクロブチル］アセトアミド、
Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］オキシ］シクロブチル］アセトアミド、
Ｎ－（４－（２－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン－４－イル）シクロヘキシル）アセトアミド、
（Ｒ／Ｓ）－Ｎ－（３－（（５－フルオロ－２－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メチルプロピル）アセトアミド、及び
Ｎ－（３－（（５－フルオロ－２－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）アセトアミド
からなる群から選択される化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
３６．
１－［６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド、
Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２－メチル－ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
（トランス）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［２－メチル－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２－（ヒドロキシメチル）ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
（ラセミ）－Ｎ－メチル－１－［６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピロリジン－３－カルボキサミド、
（トランス）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２－メチル－ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］シクロプロパンカルボキサミド、
３－アミノ－Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］プロパンアミド、
Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン－４－イル］アゼチジン－３－イル］アセトアミド、
１－［６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－３－カルボキサミド、
１－［６－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド、
１－［２－メチル－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド、
１－［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド、
１－［６－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド、
１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド、
１－［５－メチル－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド、
１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２－メチル－ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド、
１－［６－［３－フルオロ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド、
１－［２－シクロプロピル－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド、
１－［２，５－ジメチル－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド、
１－［６－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド、
１－［６－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド、
１－［６－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド、
１－［２－エチル－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド、
１－［２－メトキシ－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド、
Ｎ－［１－［６－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－［３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２－メチル－ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２－メチル－ピリミジン－４－イル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－カルボキサミド、
１－［６－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－カルボキサミド、
１－［６－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２－メチル－ピリミジン－４－イル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－カルボキサミド、
Ｎ－［１－［２－メチル－６－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－メチル－Ｎ－［１－［６－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－１－［２－メチル－６－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド、
Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－１－［６－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド、
Ｎ－［１－［６－［４－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－（３－クロロ－４－メトキシ－フェニル）ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－（４－クロロ－３－フルオロ－フェニル）ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－（３－クロロ－４－メチル－フェニル）ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－（４－クロロ－３－メチル－フェニル）ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－［３－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－（３，４－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－（３－フルオロ－４－メチル－フェニル）ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－［４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－［３－（ヒドロキシメチル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－［３，５－ジフルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－メチル－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
（トランス）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［２－メチル－６－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－［４－（トリフルオロメトキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－メチル－１－［６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド、
Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－１－［６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド、
４－［４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－ピペリジル］－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン、
Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－１－［２－メチル－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド、
４－［４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－ピペリジル］－２－メチル－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン、
１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－カルボキサミド、
４－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－［４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－ピペリジル］ピリミジン、
２－［１－［６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
４－［４－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－ピペリジル］－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン、
Ｎ－［［１－［６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］メチル］アセトアミド、
８－［［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４，８－ジアザスピロ［４；５］デカン－３－オン、
１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２－メチル－ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－オール、
Ｎ－メチル－１－［６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］アゼチジン－３－カルボキサミド、
（＊Ｒ／＊Ｒ）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２－メチル－ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
（＊Ｓ／＊Ｓ）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２－メチル－ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
（トランス）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
（＊Ｓ／＊Ｓ）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
（＊Ｒ／＊Ｒ）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
（トランス）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［６－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
（＊Ｓ／＊Ｓ）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［６－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
（＊Ｒ／＊Ｒ）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［６－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
（トランス）－Ｎ－［１－［６－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－３－フルオロ－４－ピペリジル］アセトアミド、
（＊Ｓ／＊Ｓ）－Ｎ－［１－［６－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－３－フルオロ－４－ピペリジル］アセトアミド、
（＊Ｒ／＊Ｒ）－Ｎ－［１－［６－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－３－フルオロ－４－ピペリジル］アセトアミド、
（シス）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
（＊Ｒ／＊Ｓ）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
（＊Ｓ／＊Ｒ）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２－メチル－ピリミジン－４－イル］－４－メチル－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２－メチル－ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］メタンスルホンアミド、
４－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２－メチル－６－［４－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－ピペリジル］ピリミジン、
１－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］エタノン、
１－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］プロパン－２－オン、
Ｎ－［［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン－４－イル］アゼチジン－３－イル］メチル］アセトアミド、
（ラセミ）－Ｎ－［［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピロリジン－３－イル］メチル］アセトアミド、
（ラセミ）－Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピロリジン－３－イル］アセトアミド、
（ラセミ）－Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－３－ピペリジル］アセトアミド、
（ラセミ）－Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］アゼパン－４－イル］アセトアミド、
（トランス）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
（ラセミ）－Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－３－メチル－４－ピペリジル］アセトアミド、
（ラセミ）－Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－２－メチル－４－ピペリジル］アセトアミド、
２，２－ジフルオロ－Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
１－［２－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル］－２，６－ジアザスピロ［３；３］ヘプタン－６－イル）エタノン、
Ｎ－［４－［［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］アミノ］シクロヘキシル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］プロパンアミド、
Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］－３－ヒドロキシ－プロパンアミド、
（トランス）－３－アミノ－Ｎ－［３－フルオロ－１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］プロパンアミド、
Ｎ－［３－［［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］アミノ］プロピル］アセトアミド、
（ラセミ）－Ｎ－［３－［［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－２－メチル－プロピル］アセトアミド、
（＊Ｒ）－Ｎ－［３－［［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－２－メチル－プロピル］アセトアミド、及び
（＊Ｓ）－Ｎ－［３－［［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－２－メチル－プロピル］アセトアミド
からなる群から選択される化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
３７．
Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチル－フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
２－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－（フルオロメチル）－６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－（ヒドロキシメチル）－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
（＊Ｒ／＊Ｒ）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、及び
（＊Ｓ）－Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］－２－メチル－プロピル］アセトアミド
からなる群から選択される化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
３８．実施形態１～３７のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
３９．実施形態１～３７のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシドと、医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
４０．実施形態１～３７のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
４１．ＮＲ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は医学的状態に罹患しているか又はそれと診断された対象を治療する方法であって、有効量の、実施形態１～３７のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド、又は実施形態３９若しくは実施形態４０に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法。
４２．ＮＲ２Ｂ受容体によって媒介される疾患、障害、又は医学的状態が、双極性障害、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、産後うつ病、季節性感情障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、認知障害、頭部外傷、脊髄損傷、卒中、てんかん、ジスキネジア、筋萎縮性側索硬化症、細菌性又は慢性の感染症に関連する神経変性、疼痛、糖尿病性神経障害、片頭痛、脳虚血、統合失調症、脳炎、自閉症及び自閉症スペクトラム障害、記憶障害及び学習障害、強迫性障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、並びに依存性疾患からなる群から選択される、実施形態４１に記載の方法。
４３．疾患、障害、又は医学的状態が、治療抵抗性うつ病、大うつ病性障害、及び双極性障害からなる群から選択される、実施形態４２に記載の方法。
Claims (30)
- 式（Ｉ）の構造：
Ｒ１が、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣＨＦ２、ＣＮ、及びシクロプロピルからなる群から選択され；
Ｘが、Ｃ－Ｒ２又はＮであり；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、ＯＣ１～４アルキル、及びＣＮからなる群から選択され；
Ｒ３が、
（ａ）
Ｒａは、ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキル、ＮＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキル、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ハロＣ１～４アルキル、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）シクロプロピル、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、
各Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、及びＯＨからなる群から独立して選択され；
ｎは、０、１、又は２である）、
（ｂ）
ＲＣは、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３からなる群から選択され；
Ｚ１は、ＮＨＣＨ２である）；
（ｃ）
Ｚ２は、ＮＨ又はＣＨ２ＮＨである）；あるいは
（ｄ）Ｚ３－Ｃ１～６アルキレン－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３又はＺ３－Ｃ４～６シクロアルキレン－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３；
（式中、
Ｚ３は、ＮＨ、ＮＣＨ３、又はＯである）であり；
又は
（ｅ）
Ｒ４が、Ｈ又はＣＨ３であり、
Ａが、
（ａ）
Ｒｄは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、及びＯＣ１～４ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒｅは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル、及び（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択される）；
（ｂ）
Ｒｆは、Ｈ又はＦであり；
Ｒｅ１は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＯＣ１～４ ハロアルキルからなる群から選択される）；及び
（ｃ）３，５－ジフルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル
からなる群から選択される）
を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。 - Ｒ１が、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＣＮ、又はシクロプロピルである、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
- Ｘが、Ｃ－Ｒ２であり、Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、又はＣＮである、請求項１または２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
- Ｘが、Ｎである、請求項１または２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
- Ｒ３が、
- Ｒ３が、
Ｒａが、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキル又はＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり、
Ｒｂが、Ｆ、ＯＨ、又はＣＨ３であり、
ｎが、１又は２である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。 - Ｒｂが、Ｆであり、ｎが、１である、請求項６に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
- Ｒ３が、
- （ａ）Ｒ３は、
（ｂ）Ｒ３は、
（ｃ）Ｒ３は、
（ｄ）Ｒ３は、
- Ｒ４が、Ｈである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。
- （ａ）Ａが、
（ｂ）Ａが、
（ｃ）Ａが、３，５－ジフルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニルである；、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。 - （ａ）Ａが、３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、４－（トリフルオロメトキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル、３－（ヒドロキシメチル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－フルオロ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル、４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－フェニル、３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル、３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－クロロ－３－フルオロ－フェニル、４－クロロ－３－メチル－フェニル、３，４－ジクロロフェニル、３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル、３－クロロ－４－メトキシ－フェニル、３－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）フェニル、３－クロロ－４－メチル－フェニル、３－フルオロ－４－メチル－フェニル、４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチル－フェニル、３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル、３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－アセチル－３－フルオロ－フェニル、３－フルオロ－４－イソプロポキシ－フェニル、又は４－エトキシ－３－フルオロ－フェニルである；
（ｂ）Ａが、４－（トリフルオロメトキシ）フェニルである：または
（ｃ）Ａが、３，５－ジフルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニルである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。 - 式（ＩＡ）：
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、及びＣＮからなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＮ、及びＯＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒａが、ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキル、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、
各Ｒｂが、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、及びＯＨからなる群から独立して選択され；
ｎが、０、１、又は２であり、
Ａが、４－（メチル）フェニル、４－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル、４－（ジフルオロメチル）フェニル、４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－（ジフルオロメトキシ）フェニル、４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、４－クロロ－３－フルオロ－フェニル、３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル、３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル、４－アセチル－３－フルオロ－フェニル、４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチル－フェニル、４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－フェニル、３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル、４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－フェニル、４－エトキシ－３－フルオロ－フェニル、３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－フルオロ－４－イソプロポキシ－フェニル、３－フルオロ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル、３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、及び３，５－ジフルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニルからなる群から選択される）
の構造を有する、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。 - 式（ＩＢ）：
Ｒ２が、Ｈ又はＦであり、
Ｒ３が、
Ｒｄが、ハロ、又はＣ１～４ハロアルキルであり、
Ｒｅが、ハロ、又はＯＣ１～４ハロアルキルである）の構造を有する、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。 - Ｒ３が、
Ｒｄが、Ｆ又はＣ１～４ハロアルキルであり、
Ｒｅが、Ｆ又はＯＣ１～４ハロアルキルである、請求項１４に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。 - Ｒ３が、
Ｒｄが、Ｆ又はＣ１～４ハロアルキルであり、Ｒｅが、Ｆ又はＯＣ１～４ハロアルキルである、請求項１４に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。 - Ｒ３が、
Ｒｄが、Ｆ又はＣ１～４ハロアルキルであり、Ｒｅが、Ｆ又はＯＣ１～４ハロアルキルである、請求項１４に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。 - 式（ＩＣ）：
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ３、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒａが、ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキル、ＮＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキル、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨＦ２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）シクロプロピル、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、
各Ｒｂが、Ｈ、Ｆ、及びＣＨ３からなる群から独立して選択され、
ｎが、０、１、又は２であり、
Ｒ４が、Ｈ又はＣＨ３であり、
Ａが、４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル、４－（ジフルオロメトキシ）フェニル、４－（ジフルオロメチル）フェニル、３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－（ヒドロキシメチル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、４－（トリフルオロメトキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル、３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、３－フルオロ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル、３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、３－フルオロ－４－メチル－フェニル、３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル、３－クロロ－４－メチル－フェニル、４－クロロ－３－メチル－フェニル、４－クロロ－３－フルオロ－フェニル、３－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）フェニル、３－クロロ－４－メトキシ－フェニル、３，４－ジクロロフェニル、３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル、３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－フェニル、又は３，５－ジフルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニルである）
の構造を有する、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。 - Ｒ１が、Ｈであり、
Ｒａが、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、又はＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルであり、
各Ｒｂが、Ｈ、Ｆ、及びＣＨ３からなる群から独立して選択され、
ｎが０又は１であり；
Ｒ４が、Ｈであり、
Ａが、３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、又は３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニルである、請求項１８に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。 - 式（ＩＤ）：
- Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［３，５－ジフルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［５－フルオロ－２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
（トランス）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
（＊Ｒ／＊Ｒ）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［５－フルオロ－２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
（ラセミ）－Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－２－メチル－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［５－シアノ－２－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－シアノ－６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－メチル－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
１－［２－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－２，６－ジアザスピロ［３；３］ヘプタン－６－イル）エタノン、
１－［２－［２－［４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－フェニル］－４－ピリジル］－２，６－ジアザスピロ［３；３］ヘプタン－６－イル）エタノン、
Ｎ－［４－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］オキシ］シクロヘキシル］アセトアミド、
（ラセミ）－Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－（ヒドロキシメチル）－４－ピリジル］アミノ］－２－メチル－プロピル］アセトアミド、
１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］ピペリジン－４－オール、
Ｎ－［１－［２－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチル－フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］ピペリジン－４－カルボキサミド、
１－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］プロパン－２－オン、
２－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－［４－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－ピペリジル］ピリジン、
２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－［４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－ピペリジル］ピリジン、
２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－［４－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－ピペリジル］ピリジン、
２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－［４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－ピペリジル］ピリジン、
８－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４，８－ジアザスピロ［４；５］デカン－３－オン、
Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］メタンスルホンアミド、
Ｎ－［１－［２－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－（ｐ－トリル）－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［４－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－（４－クロロ－３－フルオロ－フェニル）－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－（４－アセチル－３－フルオロ－フェニル）－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－５－メチル－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－５－メトキシ－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－６－メチル－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［４－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］－６－メチル－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－フェニル］－６－メチル－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－（フルオロメチル）－６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－（ジフルオロメチル）－６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－（ヒドロキシメチル）－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－（３－フルオロ－４－イソプロポキシ－フェニル）－６－（ヒドロキシメチル）－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－（４－エトキシ－３－フルオロ－フェニル）－６－（ヒドロキシメチル）－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－メトキシ－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－ヒドロキシ－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－（ジフルオロメトキシ）－６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
（シス）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
（＊Ｒ／＊Ｒ）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
（＊Ｓ／＊Ｓ）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
（＊Ｓ／＊Ｓ）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［５－フルオロ－２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
（トランス）－Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－３－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセトアミド、
（ラセミ）－Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－３－メチル－４－ピペリジル］アセトアミド、
（トランス）－Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－３－メチル－４－ピペリジル］アセトアミド、
（シス）－Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－３－メチル－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アゼチジン－３－イル］メチル］アセトアミド、
（ラセミ）－Ｎ－［［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］ピロリジン－３－イル］メチル］アセトアミド、
（ラセミ）－Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－３－ピペリジル］アセトアミド、
（ラセミ）－Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－３，３－ジメチル－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］メチル］アセトアミド、
（ラセミ）－Ｎ－［［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－３－ピペリジル］メチル］アセトアミド、
１－［２－［２－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－４－ピリジル］－２，６－ジアザスピロ［３；３］ヘプタン－６－イル）エタノン、
１－［２－［２－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－２，６－ジアザスピロ［３；３］ヘプタン－６－イル）エタノン、
１－［２－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］－６－アザスピロ［３；３］ヘプタン－６－イル）エタノン、
Ｎ－［６－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－６－アザスピロ［３；３］ヘプタン－２－イル］アセトアミド、
Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］シクロブチル］アセトアミド、
（トランス）－Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］シクロペンチル］アセトアミド、
（シス）－Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］シクロペンチル］アセトアミド、
（トランス）－Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］シクロヘキシル］アセトアミド、
（シス）－Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］シクロヘキシル］アセトアミド、
Ｎ－［４－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］シクロヘキシル］アセトアミド、
Ｎ－［４－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］シクロヘキシル］アセトアミド、
１－［３－［［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］メチル］アゼチジン－１－イル］エタノン、
Ｎ－［１－［［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］メチル］－３－ビシクロ［１；１；１］ペンタニル］アセトアミド、
Ｎ－［２－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］エチル］アセトアミド、
Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］プロピル］アセトアミド、
Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－メチル－アミノ］プロピル］アセトアミド、
（ラセミ）－Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］ブチル］アセトアミド、
（ラセミ）－Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］－２－メチル－プロピル］アセトアミド、
（＊Ｒ）－Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］－２－メチル－プロピル］アセトアミド、
（＊Ｓ）－Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］－２－メチル－プロピル］アセトアミド、
（ラセミ）－Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］－１－メチル－プロピル］アセトアミド、
Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］－２，２－ジメチル－プロピル］アセトアミド、
Ｎ－［４－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］ブチル］アセトアミド、
Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］オキシ］プロピル］アセトアミド、
Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］オキシ］シクロブチル］アセトアミド、
Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］オキシ］シクロブチル］アセトアミド、
Ｎ－（４－（２－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン－４－イル）シクロヘキシル）アセトアミド、
（Ｒ／Ｓ）－Ｎ－（３－（（５－フルオロ－２－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メチルプロピル）アセトアミド、
Ｎ－（３－（（５－フルオロ－２－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）アセトアミド、並びに
その医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、及びＮ－オキシド
からなる群から選択される化合物。 - １－［［６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド、
Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２－メチル－ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
（トランス）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［２－メチル－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２－（ヒドロキシメチル）ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
（ラセミ）－Ｎ－メチル－１－［６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピロリジン－３－カルボキサミド、
（トランス）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２－メチル－ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］シクロプロパンカルボキサミド、
３－アミノ－Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］プロパンアミド、
Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン－４－イル］アゼチジン－３－イル］アセトアミド、
１－［６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－３－カルボキサミド、
１－［６－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド、
１－［２－メチル－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド、
１－［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド、
１－［６－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド、
１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド、
１－［５－メチル－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド、
１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２－メチル－ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド、
１－［６－［３－フルオロ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド、
１－［２－シクロプロピル－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド、
１－［２，５－ジメチル－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド、
１－［６－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド、
１－［６－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド、
１－［６－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド、
１－［２－エチル－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド、
１－［２－メトキシ－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド、
Ｎ－［１－［６－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－［３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２－メチル－ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２－メチル－ピリミジン－４－イル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－カルボキサミド、
１－［６－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－カルボキサミド、
１－［６－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２－メチル－ピリミジン－４－イル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－カルボキサミド、
Ｎ－［１－［２－メチル－６－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－メチル－Ｎ－［１－［６－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－１－［２－メチル－６－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド、
Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－１－［６－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド、
Ｎ－［１－［６－［４－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－（３－クロロ－４－メトキシ－フェニル）ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－（４－クロロ－３－フルオロ－フェニル）ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－（３－クロロ－４－メチル－フェニル）ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－（４－クロロ－３－メチル－フェニル）ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－［３－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－（３，４－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－（３－フルオロ－４－メチル－フェニル）ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－［４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－［３－（ヒドロキシメチル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－［３，５－ジフルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－メチル－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
（トランス）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［２－メチル－６－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－［４－（トリフルオロメトキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－メチル－１－［６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド、
Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－１－［６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド、
４－［４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－ピペリジル］－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン、
Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－１－［２－メチル－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド、
４－［４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－ピペリジル］－２－メチル－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン、
１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－カルボキサミド、
４－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－［４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－ピペリジル］ピリミジン、
２－［１－［６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
４－［４－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－ピペリジル］－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン、
Ｎ－［［１－［６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］メチル］アセトアミド、
８－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４，８－ジアザスピロ［４；５］デカン－３－オン、
１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２－メチル－ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－オール、
Ｎ－メチル－１－［６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］アゼチジン－３－カルボキサミド、
（＊Ｒ／＊Ｒ）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２－メチル－ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
（＊Ｓ／＊Ｓ）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２－メチル－ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
（トランス）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
（＊Ｓ／＊Ｓ）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
（＊Ｒ／＊Ｒ）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
（トランス）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［６－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
（＊Ｓ／＊Ｓ）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［６－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
（＊Ｒ／＊Ｒ）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［６－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
（トランス）－Ｎ－［１－［６－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－３－フルオロ－４－ピペリジル］アセトアミド、
（＊Ｓ／＊Ｓ）－Ｎ－［１－［６－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－３－フルオロ－４－ピペリジル］アセトアミド、
（＊Ｒ／＊Ｒ）－Ｎ－［１－［６－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－３－フルオロ－４－ピペリジル］アセトアミド、
（シス）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
（＊Ｒ／＊Ｓ）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
（＊Ｓ／＊Ｒ）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２－メチル－ピリミジン－４－イル］－４－メチル－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２－メチル－ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］メタンスルホンアミド、
４－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２－メチル－６－［４－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－ピペリジル］ピリミジン、
１－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］エタノン、
１－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］プロパン－２－オン、
Ｎ－［［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン－４－イル］アゼチジン－３－イル］メチル］アセトアミド、
（ラセミ）－Ｎ－［［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピロリジン－３－イル］メチル］アセトアミド、
（ラセミ）－Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］ピロリジン－３－イル］アセトアミド、
（ラセミ）－Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－３－ピペリジル］アセトアミド、
（ラセミ）－Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］アゼパン－４－イル］アセトアミド、
（トランス）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
（ラセミ）－Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－３－メチル－４－ピペリジル］アセトアミド、
（ラセミ）－Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－２－メチル－４－ピペリジル］アセトアミド、
２，２－ジフルオロ－Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
１－［２－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル］－２，６－ジアザスピロ［３；３］ヘプタン－６－イル）エタノン、
Ｎ－［４－［［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］アミノ］シクロヘキシル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］プロパンアミド、
Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］－３－ヒドロキシ－プロパンアミド、
（トランス）－３－アミノ－Ｎ－［３－フルオロ－１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］プロパンアミド、
Ｎ－［３－［［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］アミノ］プロピル］アセトアミド、
（ラセミ）－Ｎ－［３－［［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－２－メチル－プロピル］アセトアミド、
（＊Ｒ）－Ｎ－［３－［［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－２－メチル－プロピル］アセトアミド、
（＊Ｓ）－Ｎ－［３－［［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－２－メチル－プロピル］アセトアミド、並びに
その医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、及びＮ－オキシド
からなる群から選択される化合物。 - Ｎ－［１－［６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［６－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチル－フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
２－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－（フルオロメチル）－６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
Ｎ－［１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－（ヒドロキシメチル）－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
（＊Ｒ／＊Ｒ）－Ｎ－［３－フルオロ－１－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］－４－ピペリジル］アセトアミド、
（＊Ｓ）－Ｎ－［３－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－ピリジル］アミノ］－２－メチル－プロピル］アセトアミド、並びに
その医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、及びＮ－オキシド
からなる群から選択される化合物。 - 請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- 請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシドと、医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
- ＮＲ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は医学的状態に罹患しているか又はそれと診断された対象の治療に使用される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシドを含む、医薬組成物。
- 前記ＮＲ２Ｂ受容体によって媒介される疾患、障害、又は医学的状態が、双極性障害、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、産後うつ病、季節性感情障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、認知障害、頭部外傷、脊髄損傷、卒中、てんかん、ジスキネジア、筋萎縮性側索硬化症、細菌性又は慢性の感染症に関連する神経変性、疼痛、糖尿病性神経障害、片頭痛、脳虚血、統合失調症、脳炎、自閉症及び自閉症スペクトラム障害、記憶障害及び学習障害、強迫性障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、並びに依存性疾患からなる群から選択される、請求項２７に記載の医薬組成物。
- 前記疾患、障害、又は医学的状態が、治療抵抗性うつ病、大うつ病性障害、及び双極性障害からなる群から選択される、請求項２８に記載の医薬組成物。
- ＮＲ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は医学的状態の治療のための薬剤の製造における請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変種、若しくはＮ－オキシドの使用。
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