CN109071488B - 取代的1,2,3-三唑作为nr2b-选择性nmda调节剂 - Google Patents

取代的1,2,3-三唑作为nr2b-选择性nmda调节剂 Download PDF

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Abstract

本发明公开了取代的1,2,3‑三唑作为NR2B受体配体。此类化合物可用于NR2B受体调节中和用于治疗由NR2B受体活性介导的疾病状态、障碍和病症的药物组合物和方法中。

Description

取代的1,2,3-三唑作为NR2B-选择性NMDA调节剂
技术领域
本发明涉及具有NR2B调节特性的化合物、包含这些化合物的药物组合物、制备这些化合物的化学方法以及它们在动物(特别是在人类)中治疗与NR2B受体活性相关疾病的用途。
背景技术
谷氨酸盐是在大脑中广泛传播的主要兴奋性神经递质之一。其第一次作为兴奋信使角色的指示是在20世纪50年代，当时观察到静脉注射谷氨酸盐引起惊厥。然而，在20世纪70年代和20世纪80年代之前，未进行整个谷氨酸能神经递质体系及其各种受体的检测，当时开发了许多拮抗剂，或者在PCP和开他敏的情况下被识别为拮抗剂。最终，在20世纪90年代，分子生物学提供了用于谷氨酸能受体(glutamatergic receptor)分类的工具。
N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体是介导脑中兴奋性突触传递的离子型谷氨酸受体的亚型。NMDA受体广泛分布于整个大脑，并且在突触可塑性、突触发生、兴奋性中毒、记忆获得和学习中起关键作用。NMDA受体与离子型谷氨酸受体(AMPA和红藻氨酸受体)的其它主要亚型的不同之处在于其在静止膜电位下被Mg2+阻断，是高度Ca2+可渗透的，并且需要由两种不同的神经递质共同激活：谷氨酸和甘氨酸(或D-丝氨酸)(Traynelis SF等人，PharmacolRev.2010；62(3):405-96)。Ca2+通过NMDA受体流入触发信号级联并调节对于不同形式的突触可塑性至关重要的基因表达，包括突触效应长时程增强(LTP)(Berberich S等人，Neuropharmacology 2007；52(1):77-86)和长时程抑制(LTD)(Massey，PV等人，JNeurosci.2004年9月8日；24(36):7821-8)。
绝大多数哺乳动物NMDA受体形成异源四聚体，所述异源四聚体由两个专性GluN1单元和两个可变GluN2受体亚基构成，其分别由GRIN1基因和四个GRIN2基因中的一个编码。一个或两个GRIN2亚基可由GluN3A或GluN3B亚基潜在置换。GRIN1基因产物具有8个剪接变体，然而4个不同的GRIN2基因(GRIN2A-D)编码四个不同的GluN2亚基。甘氨酸结合位点存在于GluN1亚基上并且谷氨酸结合位点存在于GluN2亚基上。
GluNR2亚基在确定NMDA受体组件的功能和药理学性质时起主要作用，并且在脑的不同区域表现出不同的分布。例如，GluN2B亚基主要在成年哺乳动物脑的前脑中表达(Paoletti P等人，Nat Rev Neurosci.2013；14(6):383-400；Watanabe M等人，J CompNeurol.1993；338(3):377-90)，并且涉及学习、记忆加工、情绪、注意力、情感和疼痛感知(Cull-Candy S等人，Curr Opin Neurobiol.2001；11(3):327-35)。
调节含GluN2B的NMDA受体功能的化合物可用于治疗许多神经和精神障碍，包括但不限于双相性精神障碍(Martucci L等人，Schizophrenia Res，2006；84(2-3):214-21)，重度抑郁症(Miller OH等人，eLife.2014；3:e03581；Li N等人，Biol Psychiatry.2011；69(8):754-61)，难治性抑郁症(PreskornSH等人，J Clin Psychopharmacol.2008；28(6):631-7)和其它情绪障碍(包括精神分裂症(Grimwood S等人，Neuroreport.1999；10(3):461-5；Weickert CS等人，Molecular Psychiatry(2013)18，1185-1192)，产前和产后抑郁症、季节性情感障碍等)、阿尔茨海默病(Hanson JE等人，Neurobiol Dis.2015；74:254-62；Li S等人，J Neurosci.2011；31(18):6627-38)和其它痴呆(Orgogozo JM等人，Stroke2002，33：1834-1839)，帕金森病(Duty S,CNS Drugs.2012；26(12):1017-32；Steece-CollierK等人，Exp Neurol.2000；163(1):239-43；Leaver KR等人，Clin Exp PharmacolPhysiol.2008；35(11):1388-94)，亨廷顿舞蹈病(Tang TS等人，Proc Natl Acad SciUSA.2005；102(7):2602-7；Li L等人，J Neurophysiol.2004；92(5):2738-46)，多发性硬化症(Grasselli G等人，Br J Pharmacol.2013；168(2):502-17；Farjam M等人，Iran JPharm Res.2014；13(2):695-705)，认知损害(Wang D等人，2014，Expert Opin TherTargets Expert Opin Ther Targets.2014；18(10):1121-30)，头部损伤(Bullock MR等人，Ann N Y Acad Sci.1999；890:51-8)，脊髓损伤、中风(Yang Y等人，J Neurosurg.2003；98(2):397-403)，癫痫(Naspolini AP等人，Epilepsy Res.2012年6月；100(1-2):12-9)，运动障碍(例如，运动困难)(Morissette M等人，Mov Disord.2006；21(1):9-17)，各种神经退行性疾病(例如，肌萎缩性脊髓侧索硬化症(Fuller PI等人，Neurosci Lett.2006；399(1-2):157-61)或与细菌或慢性感染相关的神经退行性变)，青光眼(Naskar R等人，SeminOphthalmol.1999年9月；14(3):152-8)，疼痛(例如，慢性疼痛、癌症疼痛、手术后疼痛和神经性疼痛(Wu LJ和Zhuo M，Neurotherapeutics.2009；6(4):693-702)，糖尿病性神经病变、偏头痛(Peeters M等人，J Pharmacol Exp Ther.2007；321(2):564-72)，脑缺血(Yuan H等人，Neuron.2015；85(6):1305-18)，脑炎(Dalmau J.等人，Lancet Neurol.2008；7(12):1091-8.)，自闭症和自闭症谱系障碍(Won H.等人，Nature.2012；486(7402):261-5)，记忆和学习障碍(Tang，Y.P.等人，Nature.1999；401(6748):63-9)，强迫性神经障碍(Arnold PD等人，Psychiatry Res.2009；172(2):136-9.)，注意缺陷多动症(ADHD)(Dorval KM等人，Genes Brain Behav.2007；6(5):444-52)，PTSD(Haller J等人，Behav Pharmacol.2011；22(2):113-21；Leaderbrand K等人，Neurobiol Learn Mem.2014；113:35-40)，耳鸣(GuittonMJ和Dudai Y，Neural Plast.2007；80904；Hu SS等人，2016；273(2):325-332)，睡眠障碍(如发作性嗜睡病或白日过度嗜睡，专利WO 2009058261 A1)，眩晕和眼球震颤(Straube A.等人，Curr Opin Neurol.2005；18(1):11-4；Starck M等人，Neurol.1997年1月；244(1):9-16)，焦虑自身免疫性疾病如神经系统性红斑狼疮(Kowal C等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2006；103，19854-19859)和成瘾性疾病(例如酒瘾、吸毒)(Nagy J，2004，Curr Drug Targets CNS Neurol Disord.2004；3(3):169-79；Shen H等人，Proc Natl Acad Sci USA.2011；108(48):19407-12)。
鉴于NR2B的临床重要性，调节NR2B受体功能的化合物的鉴定在新治疗剂的开发中呈现出极大的吸引力。本文提供了此类化合物。
发明内容
本发明涉及一般和优选的实施方案，这些实施方案分别由本文随附的独立和从属权利要求限定，并以引用方式并入本文中。本发明的一个方面涉及式(I)的化合物：
Figure GDA0003010215800000041
其中：
Ar1选自：
(a)被一个取代基取代的苯基，所述取代基选自：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基和OC1-6全卤代烷基；被两个或三个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤代烷基、C3-6环烷基和氮杂环丁基；
(b)吡啶基；被一个或两个成员取代的吡啶基，所述成员各自独立地选自：卤素、CH3、CF3和CF2H；以及
(c)被CF3取代的噻吩基；1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基；或2,3-二氢-1H-茚-5-基；
R1为H、卤素或CH3；
R2为H或CH3；并且
Ar3选自：
(a)吡啶基；被一个或两个取代基取代的吡啶基，所述取代基各自独立地选自：Cl、F、CH3、OCH3、CF3、C(CH3)2OH；氮杂环丁-1-基；3-氟氮杂环丁-1-基；以及3,3-二氟氮杂环丁-1-基；
(b)哒嗪基；被一个或两个取代基取代的哒嗪基，所述取代基各自独立地选自：CH3、OCH3和CF3；
(c)嘧啶-4-基；被一个或两个取代基取代的嘧啶-4-基，所述取代基各自独立地选自：Cl、CH3、CF3和OCH3；嘧啶-2-基；嘧啶-2-基取代的一个或两个成员，所述成员各自独立地选自：卤素、C1-6烷基、被OH或OCH3取代的C1-6烷基、C(OH)(CH3)(CF3)、CH2OCHF2、CH2OCF3、CH2OCH2CH3、CH(NH2)CH3、CH2NH(CH3)、C1-6全卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤代烷基、C(＝N-OH)(CH3)、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2；NH(CH2CH3)、NH(CH2CHF2)、NH(环丙基)、NH(二氟环丁基)、NH-氧杂环丁基、CN、C(＝O)CH3、C(＝O)NH(CH3)、C(＝O)N(CH3)2、SO2CH3、CO2CH3、C(CH3)(＝N-OH)、环丙基、氮杂环丁-1-基、3-氟氮杂环丁-1-基、3,3-二氟氮杂环丁-1-基、3-(二氟甲基)氮杂环丁-1-基、3-甲氧基氮杂环丁-1-基、3-氟-3-甲基-氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、3-氟吡咯烷-1-基、3,3-二氟吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉基、1H-吡咯-2-基、2-呋喃基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、1H-吡唑-1-基、2-甲基-1H-咪唑-1-基、1-甲基吡唑-3-基和苯基；
(d)5-氟-吡嗪-2-基；5-甲基吡嗪-2-基；6-甲基吡嗪-2-基；吡嗪-4-基；(2-噻吩基)吡嗪-2-基和2,3-二甲基吡嗪-5-基；以及
(e)5-甲基-1H-咪唑-2-基；5-甲基噻唑-2-基；
以及式(I)的药学上可接受的盐。
本发明的一个方面涉及式(II)的化合物：
Figure GDA0003010215800000051
其中：
Ar1’为被C1-3全卤代烷基取代的苯基；或被两个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自：卤素、C1-3烷基、C1-3全卤代烷基和OC1-3全卤代烷基；
R2’为H或CH3；并且
R2选自：
(a)吡啶-2-基；哒嗪-3-基；嘧啶-4-基；嘧啶-2-基；被一个或两个取代基取代的嘧啶-2-基，所述取代基各自独立地选自卤素、C1-3烷基、C(CH3)2OH、C1-3全卤代烷基、OCH3和环丙基；以及
(b)1-甲基-咪唑-2-基；噁唑-2-基；1-甲基-吡唑-4-基1-甲基-吡唑-3-基；以及1-甲基-1H-吡唑-5-基；
以及式(II)的药学上可接受的盐。
其它实施方案由式(I)或式(II)的化合物的药学上可接受的盐、式(I)或式(II)的化合物的药学上可接受的前药和式(I)或式(II)的化合物的药学活性代谢物提供。
在某些实施方案中，式(I)的化合物为选自下文具体实施方式中所描述或例举的那些种类的化合物。
在某些实施方案中，式(II)的化合物为选自下文具体实施方式中所描述或例举的那些种类的化合物。
在另一方面，本发明涉及式(I)或式(II)的化合物的对映体和非对映体，以及药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明涉及用于治疗由NR2B受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种选自如下物质的化合物：式(I)的化合物、式(I)的化合物的药学上可接受的盐、式(I)的化合物的药学上可接受的前药和式(I)的化合物的药物活性代谢物。
在另一个方面，本发明涉及用于治疗由NR2B受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种选自如下物质的化合物：式(II)的化合物、式(II)的化合物的药学上可接受的盐、式(II)的化合物的药学上可接受的前药和式(II)的化合物的药物活性代谢物。
根据本发明的药物组合物还可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本发明的化学实施方案可用作NR2B受体调节剂。因此，本发明涉及用于调节NR2B受体活性的方法，所述方法包括当此类受体存在于受治疗者体内时，使NR2B受体暴露于有效量的至少一种选自如下物质的化合物：式(I)或式(II)的化合物、式(I)或式(II)的化合物的药学上可接受的盐、式(I)或式(II)的化合物的药学上可接受的前药和式(I)或式(II)的化合物的药物活性代谢物。
在另一方面，本发明涉及治疗患有或确诊有由NR2B受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受治疗者的方法，所述方法包括给需要这种治疗的受治疗者施用有效量的至少一种选自如下物质的化合物：式(I)或式(II)的化合物、式(I)或式(II)的化合物的药学上可接受的盐、式(I)或式(II)的化合物的药学上可接受的前药和式(I)或式(II)的化合物的药物活性代谢物。具体实施方式中示出了治疗方法的附加实施方案。
在另一方面，是在代谢研究(优选用14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)、包括药物或底物的组织分布测定法的检测或成像技术[诸如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射电子计算机断层扫描术(SPECT)]、患者的放射治疗中研究同位素标记的化合物的方法。例如，18F或11C标记的化合物对于PET或SPECT研究可能是尤其优选的。
本发明的附加实施方案包括制备下列物质的方法：式(I)或式(II)的化合物、式(I)或式(II)的化合物的药学上可接受的盐、式(I)或式(II)的化合物的药学上可接受的前药和式(I)或式(II)的药物活性代谢物。
本发明的一个目的是克服或改善常规方法和/或现有技术的至少一种缺点或提供其可用的另选方法。
由以下具体实施方式和通过实施本发明，本发明的附加实施方案、特征和优点将显而易见。
具体实施方式
在一个方面，本文提供式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，
Figure GDA0003010215800000071
其中：
Ar1选自：
(a)被一个取代基取代的苯基，所述取代基选自：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基和OC1-6全卤代烷基；被两个或三个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤代烷基、C3-6环烷基和氮杂环丁基；
(b)吡啶基；被一个或两个成员取代的吡啶基，所述成员各自独立地选自：卤素、CH3、CF3和CF2H；以及
(c)被CF3取代的噻吩基；1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基；或2,3-二氢-1H-茚-5-基；
R1为H、卤素或CH3；
R2为H或CH3；并且
Ar3选自：
(a)吡啶基；被一个或两个取代基取代的吡啶基，所述取代基各自独立地选自：Cl、F、CH3、OCH3、CF3、C(CH3)2OH；氮杂环丁-1-基；3-氟氮杂环丁-1-基；以及3,3-二氟氮杂环丁-1-基；
(b)哒嗪基；被一个或两个取代基取代的哒嗪基，所述取代基各自独立地选自：CH3、OCH3和CF3；
(c)嘧啶-4-基；被一个或两个取代基取代的嘧啶-4-基，所述取代基各自独立地选自：Cl、CH3、CF3和OCH3；嘧啶-2-基；嘧啶-2-基取代的一个或两个成员，所述成员各自独立地选自：卤素、C1-6烷基、被OH或OCH3取代的C1-6烷基、C(OH)(CH3)(CF3)、CH2OCHF2、CH2OCF3、CH2OCH2CH3、CH(NH2)CH3、CH2NH(CH3)、C1-6全卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤代烷基、C(＝N-OH)(CH3)、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2；NH(CH2CH3)、NH(CH2CHF2)、NH(环丙基)、NH(二氟环丁基)、NH-氧杂环丁基、CN、C(＝O)CH3、C(＝O)NH(CH3)、C(＝O)N(CH3)2、SO2CH3、CO2CH3、C(CH3)(＝N-OH)、环丙基、氮杂环丁-1-基、3-氟氮杂环丁-1-基、3,3-二氟氮杂环丁-1-基、3-(二氟甲基)氮杂环丁-1-基、3-甲氧基氮杂环丁-1-基、3-氟-3-甲基-氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、3-氟吡咯烷-1-基、3,3-二氟吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉基、1H-吡咯-2-基、2-呋喃基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、1H-吡唑-1-基、2-甲基-1H-咪唑-1-基、1-甲基吡唑-3-基和苯基；
(d)5-氟-吡嗪-2-基；5-甲基吡嗪-2-基；6-甲基吡嗪-2-基；吡嗪-4-基；(2-噻吩基)吡嗪-2-基和2,3-二甲基吡嗪-5-基；以及
(e)5-甲基-1H-咪唑-2-基；5-甲基噻唑-2-基。
本发明的附加实施方案为式(I)的化合物，其中R1为H、F、I或CH3。
本发明的附加实施方案为式(I)的化合物，其中R1为H。
本发明的附加实施方案为式(I)的化合物，其中R2为H。
本发明的附加实施方案为式(I)的化合物，其中Ar1为被一个取代基取代的苯基，所述取代基选自：Br、Cl、F、CH3、CF3、CHF2、CF2CH3、CH(CH3)2、OCHF2和OCF3。
本发明的附加实施方案为式(I)的化合物，其中Ar1为3-溴苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-异丙基苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-(二氟甲基)苯基、3-(1,1-二氟乙基)苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、3-(二氟甲氧基)苯基或4-(二氟甲氧基)苯基。
本发明的附加实施方案为式(I)的化合物，其中Ar1为被两个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自：Br、Cl、F、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CF3、CF2H、CF2CH3、CH2CH2CH2Cl、CH2CH2CH2F、OCH3、OCF2H、OCH2CH2F、环丙基和氮杂环丁-1-基。
本发明的附加实施方案为式(I)的化合物，其中Ar1为2,4-二氟-5-甲基-苯基、3-(二氟甲基)-2,4-二氟-苯基或2,4-二氟-3-甲基-苯基。
本发明的附加实施方案为式(I)的化合物，其中Ar1为6-甲基-吡啶-2-基、2-甲基-吡啶-4-基、5-甲基-吡啶-3-基、4-甲基-吡啶-2-基、2-溴-吡啶-4-基、2-(三氟甲基)-吡啶-4-基、5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基、2-(二氟甲基)吡啶-4-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、5-溴-6-氟吡啶-3-基或吡啶-4-基。
本发明的附加实施方案为式(I)的化合物，其中Ar1为6-甲基-吡啶-2-基、2-甲基-吡啶-4-基、5-甲基-吡啶-3-基、4-甲基-吡啶-2-基、2-溴-吡啶-4-基、2-(三氟甲基)-吡啶-4-基；1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基；5-(三氟甲基)噻吩-2-基或2,3-二氢-1H-茚-5-基。
本发明的附加实施方案为式(I)的化合物，其中Ar1为4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基、3-(二氟甲基)-4-氟-苯基、4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基、3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基、3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基、4-氯-3-(二氟甲基)苯基、4-氯-3-(2-二氟乙氧基)苯基、3-(3-氯丙基)-4-氟-苯基或5-(三氟甲基)噻吩-2-基。
本发明的附加实施方案为式(I)的化合物，其中Ar3为吡啶-2-基、3-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、3-氯-吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-(三氟甲基)吡啶-2-基、吡啶-3-基、3-甲氧基-吡啶-2-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、2-甲基-吡啶-5-基、2,3-二甲基-吡啶-2-基、5-氯-3-甲氧基-吡啶-2-基或2-氯-5-甲基-吡啶-4-基。
本发明的附加实施方案为式(I)的化合物，其中Ar3为吡啶-2-基。嘧啶-2-基取代的一个或两个成员，所述成员各自独立地选自：卤素、C1-3烷基、被OH或OCH3取代的C1-3烷基、C(OH)(CH3)(CF3)、CH(NH2)CH3、CH2NH(CH3)、C1-3全卤代烷基、OC1-3烷基、OC1-3全卤代烷基、NH2；NH(CH3)、N(CH3)2、NH(CH2CH3)、NH(CH2CHF2)、CN、C(＝O)CH3、C(＝O)NH(CH3)、C(＝O)N(CH3)2、SO2CH3、CO2CH3、环丙基、氮杂环丁-1-基、3-氟氮杂环丁-1-基、3,3-二氟氮杂环丁-1-基、3-(二氟甲基)氮杂环丁-1-基、3-甲氧基氮杂环丁-1-基、3-氟-3-甲基-氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、3-氟吡咯烷-1-基、3,3-二氟吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉基、2-呋喃基、1H-吡唑-4-基和1-甲基吡唑-3-基。
本发明的附加实施方案为式(I)的化合物，其中Ar3为嘧啶-2-基取代的一个或两个成员，所述成员各自独立地选自：卤素、C1-6烷基、被OH或CH3取代的C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤代烷基和氮杂环丁-1-基。
本发明的附加实施方案为式(I)的化合物，其具有式(IA)：
Figure GDA0003010215800000111
其中
Ar1为被两个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自：卤素、C1-3全卤代烷基和OC1-3全卤代烷基；并且
Ar3选自：吡啶-2-基、吡啶-3-基、3-氯-吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、3-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、2-甲基-吡啶-5-基、5-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、2,3-二甲基-吡啶-6-基、2-氯-5-甲基吡啶-4-基、3-甲氧基-吡啶-2-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、2-(吡啶-3-基)丙-2-醇、5-氯-3-甲氧基-吡啶-2-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-(三氟甲基)吡啶-2-基、哒嗪-3-基、吡嗪-2-基、5-甲基吡嗪-2-基、5-氟-吡嗪-2-基和(2-噻吩基)吡嗪-2-基；
以及式(IA)的化合物的药学上可接受的盐。
本发明的附加实施方案为式(I)的化合物，其具有式(IB)：
Figure GDA0003010215800000112
其中
Ar1为被两个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自：卤素、C1-3烷基、C1-3全卤代烷基、OCH3和OC1-3全卤代烷基；
R1选自H、F、I和CH3；
R2为H或CH3；
n为0、1或2；并且
每个R4独立地选自：卤素、C1-6烷基、被OH或CH3取代的C1-6烷基、C(OH)(CH3)(CF3)、CH(NH2)CH3、CH2NH(CH3)、C1-6全卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤代烷基、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NH(CH2CH3)、NH(CH2CHF2)、CN、C(＝O)CH3、C(＝O)NH(CH3)、C(＝O)N(CH3)2、SO2CH3、CO2CH3、环丙基、氮杂环丁-1-基、3-氟氮杂环丁-1-基、3,3-二氟氮杂环丁-1-基、3-(二氟甲基)氮杂环丁-1-基、3-甲氧基氮杂环丁-1-基、3-氟-3-甲基-氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、3-氟吡咯烷-1-基、3,3-二氟吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉、2-呋喃基、1H-吡唑-4-基和1-甲基吡唑-3-基；
以及式(IB)的化合物的药学上可接受的盐。
本发明的附加实施方案为式(I)的化合物，其具有式(IB)，其中：
Ar1选自：4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基、3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基、3-(二氟甲氧基)-4-甲基-苯基、4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基、3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基、4-氯-3-(2-氟乙氧基)苯基、3-(3-氯丙基)-4-氟-苯基、4-氟-3-(3-氟丙基)苯基、3-溴-4-氟-苯基、2-氟-3-(三氟甲基)苯基、3-(二氟甲基)-4-氟-苯基、4-氯-3-(二氟甲基)苯基、4-氯-3-甲氧基-苯基)、4-氟-3-异丙基-苯基、3-氯-4-氟-苯基、3-乙基-4-氟-苯基、3,4-二氟苯基、4-氟-3-甲基-苯基和3,5-二甲基苯基；
R1为H
R2为H；
n为1或2；并且
每个R4独立地选自：Cl、F、C1-3烷基、C1-3全卤代烷基、CH2OH、CH2OCH3、C(CH3)2(OH)、OCH3、OC1-3全卤代烷基、C(＝O)CH3和氮杂环丁-1-基。
本发明的附加实施方案为式(I)的化合物，其具有式(IC)：
Figure GDA0003010215800000131
其中
Ar1选自：2-溴-吡啶-4-基、6-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、2-甲基-吡啶-4-基、5-甲基-吡啶-3-基、2-(三氟甲基)-吡啶-4-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基、5-溴-6-甲基-吡啶-2-基、5-溴-6-氟吡啶-3-基和5-(三氟甲基)-2-噻吩基；
R6选自：Cl、F、CH3、CH2CH3、CF3和OCH3；并且
R7为H或CH3；
以及式(IC)的化合物的药学上可接受的盐。
本发明的附加实施方案为式(I)的化合物，其具有式(ID)：
Figure GDA0003010215800000132
其中
Ar1为被一个取代基取代的苯基，所述取代基选自：Br、Cl、F、C1-3烷基、C1-3全卤代烷基和OC1-3全卤代烷基；
n为0、1或2；并且
每个R4独立地选自：Br、Cl、F、C1-3烷基、C1-3全卤代烷基、OCH3、OCHF2、CH2OH、CH2OCH3、CH(CH3)(OH)、C(OH)(CH3)2、C(OCH3)(CH3)2、C(OH)(CH3)(CF3)、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(＝O)CH3、环丙基、氮杂环丁-1-基、3-氟氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基和哌啶-1-基；
以及式(ID)的化合物的药学上可接受的盐。
本发明的附加实施方案为式(II)的化合物，其中：
Figure GDA0003010215800000141
Ar1’为被C1-3全卤代烷基取代的苯基；或被两个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自：卤素、C1-3烷基、C1-3全卤代烷基和OC1-3全卤代烷基；
R2’为H或CH3；并且
Ar2选自：
(a)吡啶-2-基；哒嗪-3-基；嘧啶-4-基；嘧啶-2-基；被一个或两个取代基取代的嘧啶-2-基，所述取代基各自独立地选自卤素、C1-3烷基、C(CH3)2OH、C1-3全卤代烷基、OCH3和环丙基；以及
(b)1-甲基-咪唑-2-基；噁唑-2-基；1-甲基-吡唑-4-基；1-甲基-吡唑-3-基；以及1-甲基-1H-吡唑-5-基；
以及式(II)的化合物的药学上可接受的盐。
本发明的附加实施方案为式(II)的化合物，其具有式(IIA)：
Figure GDA0003010215800000142
其中：
Ar1’选自：4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基、3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、3-(二氟甲基)-4-氟-苯基和4-氯-3-(二氟甲基)苯基；并且
Ar2选自：噁唑-2-基、嘧啶-4-基、1-甲基-吡唑-3-基、1-甲基-咪唑-2-基和1-甲基-吡唑-4-基；
以及式(IIA)的化合物的药学上可接受的盐。
本发明的附加实施方案为式(II)的化合物，其具有式(IIB)：
Figure GDA0003010215800000151
其中：
Ar1’选自：3-(二氟甲基)苯基、4-氟-3-甲基-苯基、4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基、3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、3-(二氟甲基)-4-氟-苯基、4-氯-3-(二氟甲基)苯基和3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基；
n为1或2；并且
每个R4独立地选自卤素、C1-3烷基、C(CH3)2OH、C1-3全卤代烷基、OCH3和环丙基；
以及式(IIB)的化合物的药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案涉及如下表1中所示的化合物。
表1
Figure GDA0003010215800000152
Figure GDA0003010215800000161
Figure GDA0003010215800000171
Figure GDA0003010215800000181
Figure GDA0003010215800000191
Figure GDA0003010215800000201
Figure GDA0003010215800000211
Figure GDA0003010215800000221
Figure GDA0003010215800000231
Figure GDA0003010215800000241
Figure GDA0003010215800000251
Figure GDA0003010215800000261
Figure GDA0003010215800000271
Figure GDA0003010215800000281
Figure GDA0003010215800000291
Figure GDA0003010215800000301
Figure GDA0003010215800000311
Figure GDA0003010215800000321
Figure GDA0003010215800000331
Figure GDA0003010215800000341
Figure GDA0003010215800000351
Figure GDA0003010215800000361
Figure GDA0003010215800000371
Figure GDA0003010215800000381
Figure GDA0003010215800000391
及其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案涉及如下表2中所示的化合物。
表2
Figure GDA0003010215800000401
Figure GDA0003010215800000411
及其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案涉及如下表3中所示的化合物。
表3
Figure GDA0003010215800000412
Figure GDA0003010215800000421
及其药学上可接受的盐。
本发明的附加实施方案为药物组合物，所述药物组合物包含：
(A)有效量的至少一种化合物，所述化合物选自式(I)的化合物：
Figure GDA0003010215800000422
其中：
Ar1选自：
(a)被一个取代基取代的苯基，所述取代基选自：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基和OC1-6全卤代烷基；被两个或三个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤代烷基、C3-6环烷基和氮杂环丁基；
(b)吡啶基；被一个或两个成员取代的吡啶基，所述成员各自独立地选自：卤素、CH3、CF3和CF2H；以及
(c)被CF3取代的噻吩基；1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基；或2,3-二氢-1H-茚-5-基；
R1为H、卤素或CH3；
R2为H或CH3；并且
Ar3选自：
(a)吡啶基；被一个或两个取代基取代的吡啶基，所述取代基各自独立地选自：Cl、F、CH3、OCH3、CF3、C(CH3)2OH；氮杂环丁-1-基；3-氟氮杂环丁-1-基；以及3,3-二氟氮杂环丁-1-基；
(b)哒嗪基；被一个或两个取代基取代的哒嗪基，所述取代基各自独立地选自：CH3、OCH3和CF3；
(c)嘧啶-4-基；被一个或两个取代基取代的嘧啶-4-基，所述取代基各自独立地选自：Cl、CH3、CF3和OCH3；嘧啶-2-基；嘧啶-2-基取代的一个或两个成员，所述成员各自独立地选自：卤素、C1-6烷基、被OH或OCH3取代的C1-6烷基、C(OH)(CH3)(CF3)、CH2OCHF2、CH2OCF3、CH2OCH2CH3、CH(NH2)CH3、CH2NH(CH3)、C1-6全卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤代烷基、C(＝N-OH)(CH3)、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2；NH(CH2CH3)、NH(CH2CHF2)、NH(环丙基)、NH(二氟环丁基)、NH-氧杂环丁基、CN、C(＝O)CH3、C(＝O)NH(CH3)、C(＝O)N(CH3)2、SO2CH3、CO2CH3、C(CH3)(＝N-OH)、环丙基、氮杂环丁-1-基、3-氟氮杂环丁-1-基、3,3-二氟氮杂环丁-1-基、3-(二氟甲基)氮杂环丁-1-基、3-甲氧基氮杂环丁-1-基、3-氟-3-甲基-氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、3-氟吡咯烷-1-基、3,3-二氟吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉基、1H-吡咯-2-基、2-呋喃基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、1H-吡唑-1-基、2-甲基-1H-咪唑-1-基、1-甲基吡唑-3-基和苯基；
(d)5-氟-吡嗪-2-基；5-甲基吡嗪-2-基；6-甲基吡嗪-2-基；吡嗪-4-基；(2-噻吩基)吡嗪-2-基和2,3-二甲基吡嗪-5-基；以及
(e)5-甲基-1H-咪唑-2-基；5-甲基噻唑-2-基；
以及式(I)的化合物的药学上可接受的盐；
以及(B)至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的附加实施方案为药物组合物，所述药物组合物包含：
(A)有效量的至少一种化合物，所述化合物选自式(II)的化合物：
Figure GDA0003010215800000441
其中：
Ar1’为被C1-3全卤代烷基取代的苯基；或被两个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自：卤素、C1-3烷基、C1-3全卤代烷基和OC1-3全卤代烷基；
R2’为H或CH3；并且
Ar2选自：
(a)吡啶-2-基；哒嗪-3-基；嘧啶-4-基；嘧啶-2-基；或被一个或两个取代基取代的嘧啶-2-基，所述取代基各自独立地选自卤素、C1-3烷基、C(CH3)2OH、C1-3全卤代烷基、OCH3和环丙基；以及
(b)1-甲基-咪唑-2-基；噁唑-2-基；1-甲基-吡唑-4-基1-甲基-吡唑-3-基；或1-甲基-1H-吡唑-5-基；
以及式(II)的化合物的药学上可接受的盐；
以及(B)至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的附加实施方案为药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种式(IA)(以及式(IB)、(IC)和(ID))的化合物，以及式(IA)(以及式(IB)、(IC)和(ID))的化合物的药学上可接受的盐，式(IA)(以及式(IB)、(IC)和(ID))的化合物的药学上可接受的前药，以及式(IA)(以及式(IB)、(IC)和(ID))的药学活性代谢物；以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的附加实施方案为药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种式(IIA)(以及式(IIB))的化合物，以及式(IIA)(以及式(IIB))的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物，式(IIA)(以及式(IIB))的化合物的药学上可接受的前药，以及式(IIA)(以及式(IIB))的药学活性代谢物；以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的附加实施方案为药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种表1(以及表2和表3)中的化合物，以及表1(以及表2和表3)中化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物、表1(以及表2和表3)的化合物的药学上可接受的前药和表1(以及表2和表3)的药学活性代谢物；以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明还涵盖式(I)(以及式(IA)、(IB)、(IC)和(ID))的化合物的对映体和非对映体。本发明还涵盖式(I)(以及式(IA)、(IB)、(IC)和(ID))的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物。本发明还涵盖式(I)(以及式(IA)、(IB)、(IC)和(ID))的化合物的药学上可接受的前药、以及式(I)(以及式(IA)、(IB)、(IC)和(ID))的化合物的药学活性代谢物。
本发明还涵盖式(II)(以及式(IIA)和(IB))的化合物的对映体和非对映体。本发明还涵盖式(II)(以及式(IIA)和(IB))的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物。本发明还涵盖式(II)(以及式(IIA)和(IB))的化合物的药学上可接受的前药、以及式(II)(以及式(IIA)和(IB))的化合物的药学活性代谢物。
本发明还涵盖式(I)(以及式(IA)、(IB)、(IC)和(ID))的同位素变体，例如式(I)的氘代化合物。本发明还涵盖式(I)(以及式(IA)、(IB)、(IC)和(ID))的化合物的同位素变体的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物。本发明还涵盖式(I)(以及式(IA)、(IB)、(IC)和(ID))的化合物的同位素变体的药学上可接受的前药、以及式(I)(以及式(IA)、(IB)、(IC)和(ID))的化合物的同位素变体的药学活性代谢物。
本发明还涵盖式(II)(以及式(IIA)和(IB))的同位素变体，例如式(II)的氘代化合物。本发明还涵盖式(II)(以及式(IIA)和(IB))的化合物的同位素变体的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物。本发明还涵盖式(II)(以及式(IIA)和(IB))的化合物的同位素变体的药学上可接受的前药、以及式(II)(以及式(IIA)和(IB))的化合物的同位素变体的药学活性代谢物。
本发明的附加实施方案为治疗患有或诊断为患有由NR2B受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受治疗者的方法，所述方法包括向需要此类治疗的受治疗者施用有效量的至少一种化合物，所述化合物选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure GDA0003010215800000461
其中：
Ar1选自：
(a)被一个取代基取代的苯基，所述取代基选自：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基和OC1-6全卤代烷基；被两个或三个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤代烷基、C3-6环烷基和氮杂环丁基；
(b)吡啶基；被一个或两个成员取代的吡啶基，所述成员各自独立地选自：卤素、CH3、CF3和CF2H；以及
(c)被CF3取代的噻吩基；1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基；或2,3-二氢-1H-茚-5-基；
R1为H、卤素或CH3；
R2为H或CH3；并且
Ar3选自：
(a)吡啶基；被一个或两个取代基取代的吡啶基，所述取代基各自独立地选自：Cl、F、CH3、OCH3、CF3、C(CH3)2OH；氮杂环丁-1-基；3-氟氮杂环丁-1-基；以及3,3-二氟氮杂环丁-1-基；
(b)哒嗪基；被一个或两个取代基取代的哒嗪基，所述取代基各自独立地选自：CH3、OCH3和CF3；
(c)嘧啶-4-基；被一个或两个取代基取代的嘧啶-4-基，所述取代基各自独立地选自：Cl、CH3、CF3和OCH3；嘧啶-2-基；嘧啶-2-基取代的一个或两个成员，所述成员各自独立地选自：卤素、C1-6烷基、被OH或OCH3取代的C1-6烷基、C(OH)(CH3)(CF3)、CH2OCHF2、CH2OCF3、CH2OCH2CH3、CH(NH2)CH3、CH2NH(CH3)、C1-6全卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤代烷基、C(＝N-OH)(CH3)、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2；NH(CH2CH3)、NH(CH2CHF2)、NH(环丙基)、NH(二氟环丁基)、NH-氧杂环丁基、CN、C(＝O)CH3、C(＝O)NH(CH3)、C(＝O)N(CH3)2、SO2CH3、CO2CH3、C(CH3)(＝N-OH)、环丙基、氮杂环丁-1-基、3-氟氮杂环丁-1-基、3,3-二氟氮杂环丁-1-基、3-(二氟甲基)氮杂环丁-1-基、3-甲氧基氮杂环丁-1-基、3-氟-3-甲基-氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、3-氟吡咯烷-1-基、3,3-二氟吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉基、1H-吡咯-2-基、2-呋喃基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、1H-吡唑-1-基、2-甲基-1H-咪唑-1-基、1-甲基吡唑-3-基和苯基；
(d)5-氟-吡嗪-2-基；5-甲基吡嗪-2-基；6-甲基吡嗪-2-基；吡嗪-4-基；(2-噻吩基)吡嗪-2-基和2,3-二甲基吡嗪-5-基；以及
(e)5-甲基-1H-咪唑-2-基；5-甲基噻唑-2-基。
本发明的附加实施方案为治疗患有或诊断为患有由NR2B受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受治疗者的方法，所述方法包括向需要此类治疗的受治疗者施用有效量的至少一种化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自式(II)的化合物：
Figure GDA0003010215800000481
其中：
Ar1’为被C1-3全卤代烷基取代的苯基；或被两个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自：卤素、C1-3烷基、C1-3全卤代烷基和OC1-3全卤代烷基；
R2’为H或CH3；并且
Ar2选自：
(a)吡啶-2-基；哒嗪-3-基；嘧啶-4-基；嘧啶-2-基；或被一个或两个取代基取代的嘧啶-2-基，所述取代基各自独立地选自卤素、C1-3烷基、C(CH3)2OH、C1-3全卤代烷基、OCH3和环丙基；以及
(b)1-甲基-咪唑-2-基；噁唑-2-基；1-甲基-吡唑-4-基1-甲基-吡唑-3-基；或1-甲基-1H-吡唑-5-基。
本发明的附加实施方案为一种治疗患有或被诊断患有由NR2B受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受治疗者的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受治疗者施用有效量的至少一种选自如下的化合物：式(I)(以及式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(II)(IIA)和(IIB))的化合物，以及前述物质的全部药学上可接受的盐。
在本发明方法的优选实施方案中，疾病、障碍或医学病症选自：神经和精神障碍，包括但不限于：(1)情绪障碍和情绪情感障碍；(2)神经症性、应激相关以及躯体形式障碍，包括焦虑性障碍；(3)心理发育障碍；(4)与生理失调和身体因素相关的行为综合征；(5)锥体外束和运动障碍；(6)偶发性或阵发性疾病，癫痫；(7)疼痛；(8)神经退行性变的形式；(9)脑血管疾病，急性和慢性；以及脑血管疾病的任何后遗症。
可根据本发明治疗的情绪障碍和情绪情感障碍的示例包括但不限于I型双相性精神障碍(抑郁、轻度躁狂、狂躁和混合型)；II型双相性精神障碍；抑郁性障碍，诸如单一抑郁症或复发性重度抑郁症、轻度抑郁症、难治性抑郁症、产后发作抑郁症、伴有精神性症状的抑郁症；持续性情绪障碍，诸如循环性精神病、心境恶劣、情感正常；和月经前焦虑障碍。
属于可根据本发明治疗的神经症性、应激相关以及躯体形式障碍的疾病的示例包括但不限于焦虑性障碍、泛焦虑症、伴有或不伴有广场恐怖症的惊恐性障碍、特殊恐惧症、社交焦虑障碍、慢性焦虑症；强迫性神经障碍；对严重应激和适应障碍的反应，诸如创伤后精神压力障碍(PTSD)；其它神经症性障碍，诸如人格解体-现实感丧失综合征。
可根据本发明治疗的心理发育障碍的示例包括但不限于广泛性发展障碍，包括但不限于阿斯伯格综合征和雷特综合征、自闭症、以及与精神发育迟缓和刻板运动相关的儿童孤独症和多动障碍、运动功能的特定性发育障碍、学习技能的特定性发育障碍。
与根据本发明的生理失调和身体因素相关的行为综合征的示例包括但不限于与分娩有关的精神和行为障碍，包括但不限于出生后(产后)和产前抑郁症；进食障碍，包括但不限于神经性厌食症、神经性贪食症、异食癖和暴饮暴食症。
可根据本发明治疗的锥体外系和运动障碍的示例包括但不限于帕金森病；二次帕金森综合征，诸如脑炎后帕金森综合征；其它障碍中包含的帕金森综合征；刘易斯体病；基底神经节的退行性疾病；其它锥体束外和运动障碍，包括但不限于震颤、原发性震颤和药源性震颤、肌阵挛、舞蹈病和药源性舞蹈病、药源性抽搐和有机源抽搐、药源性急性肌张力障碍、药源性迟发性运动障碍、左旋多巴诱导的运动障碍；精神安定药诱导的运动障碍，包括但不限于精神安定药恶性症候群(NMS)、精神安定药诱导的帕金森综合征、精神安定药诱导的早发型或急性运动障碍、精神安定药诱导的急性肌张力障碍、精神安定药诱导的急性静坐不能、精神安定药诱导的迟发性运动障碍、精神安定药诱导的震颤；不安腿综合征，僵硬综合症。
可根据本发明治疗的伴随基底核功能障碍和/或退化的运动障碍的其它示例包括但不限于肌张力障碍，包括但不限于局灶性肌张力障碍、多发性局灶或节段性肌张力障碍、扭转肌张力障碍、半球、广泛性和迟发性肌张力障碍(由精神药理学药物诱发的)。局灶性肌张力障碍包括颈肌张力障碍(斜颈)、睑痉挛(眼睑痉挛)、阑尾肌张力障碍(四肢痉挛，如书写痉挛)、口下颌肌张力障碍和痉挛性发声困难(声带痉挛)。
可根据本发明治疗的偶发性或阵发性疾病的示例包括但不限于癫痫，包括伴随局部癫痫发作的定位相关(局灶性)(局部)特发性癫痫和癫痫综合征，伴随简单局部癫痫的定位相关(局灶性)(局部)症状性癫痫和癫痫综合征，伴随复杂局部癫痫的定位相关(局灶性)(局部)症状性癫痫和癫痫综合征，全身性特发性癫痫和癫痫综合征包括但不限于，婴儿期肌阵挛性癫痫、新生儿惊厥(家族性)、儿童期癫痫(类癫痫发作)、伴随惊醒时癫痫大发作的癫痫、失神癫痫、肌阵挛性癫痫(冲动性小癫)和非特异性无张力、阵挛性、肌阵挛、强直性、强直性阵挛性癫痫发作。
可根据本发明治疗的癫痫的其它示例包括但不限于伴有肌阵挛性失神的癫痫、肌阵挛不安定性癫痫、婴儿痉挛症、兰诺克斯综合征、额手礼发作、症状早期肌阵挛性脑病、韦斯特氏综合征、癫痫小发作和大发作；癫痫持续状态。
疼痛的示例包括但不限于与心理因素有关的疼痛疾病，诸如持续性躯体形式障碍；急性、慢性和慢性顽固性疼痛、头痛；与生理过程和身体不适相关的急性和慢性疼痛，包括但不限于背痛、牙痛、腹痛、下背痛、关节疼痛；与肌肉骨骼系统和结缔组织疾病有关的急性和慢性疼痛，包括但不限于风湿病、肌痛、神经痛和纤维肌痛；与神经、神经根及神经丛疾病相关的急性和慢性疼痛，诸如三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、伴有疼痛的幻肢痛综合征、腕管综合征、坐骨神经损伤、糖尿病性单神经病；与周围神经系统的多发性神经病变和其它疾病相关的急性和慢性疼痛，诸如遗传性和特发性神经病变、炎性多发性神经病变、由药物、酒精或毒性剂诱发的多发性神经病变、肿瘤疾病中的多发性神经病变、糖尿病多发性神经病。
包括神经退行性变形式的疾病的示例包括但不限于急性神经退行性变，诸如颅内脑损伤，诸如中风，弥漫性和局部脑损伤，硬膜外、硬膜下和蛛网膜下腔出血、以及慢性神经退行性变，诸如阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、多发性硬化症和ALS。
脑血管疾病的示例包括但不限于蛛网膜下腔出血、脑内出血和其它非创伤性颅内出血、脑梗塞、中风、不导致脑梗塞的脑前动脉和脑动脉闭塞和狭窄、脑动脉夹层分离、脑动脉瘤、脑动脉粥样硬化、进行性血管性白质脑病、高血压性脑病、颅内静脉系统的非生脓性血栓形成、脑动脉炎、脑淀粉样血管病和脑血管疾病后遗症。
在一些实施方案中，施用本发明的化合物或它们的药学上可接受的盐在预防疾病方面是有效的；例如，预防可能易患疾病、病症或障碍但尚未经历或显示出疾病的病理或症状的个体的疾病、病症或障碍。
由以下具体实施方式和通过实施本发明，本发明的附加实施方案、特征和优点将显而易见。
通过参考以下描述，包括以下术语表和结论性实施例，可更完全地理解本发明。为简明起见，将本说明书所引用的出版物(包括专利)的公开内容以引用的方式并入本文中。
如本文所用，术语“包括”、“含有”和“包含”在本文中是以其开放的、非限制性的意思使用。
术语“烷基”指链中具有1至12个碳原子的直链或支链烷基基团。烷基基团的示例包括甲基(Me，其也可在结构上以符号“/”表示)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基以及根据本领域的普通技能和本文提供的教导会被认为与前述示例中的任何一者等同的基团。如此处所用的术语“C1-3烷基”指链中具有1至3个碳原子的直链或支链烷基基团。如此处所用的术语“C1-6烷基”指链中具有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团。
术语“卤素”表示氯、氟、溴或碘。
术语“全卤代烷基”或“卤代烷基”指链中具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基基团，其任选地用卤素取代氢。如此处所用的术语“C1-3全卤代烷基”是指链中具有1至3个碳原子的直链或支链烷基基团，其任选地用卤素取代氢。如此处所用的术语“C1-6卤代烷基”是指链中具有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团，其任选地用卤素取代氢。“全卤代烷基”“卤代烷基”基团的示例包括三氟甲基(CF3)、二氟甲基(CF2H)、单氟甲基(CH2F)、五氟乙基(CF2CF3)、四氟乙基(CHFCF3)、单氟乙基(CH2CH2F)、三氟乙基(CH2CF3)、四氟三氟甲基乙基(CF(CF3)2)、氯丙基(CH2CH2CH2Cl)和根据本领域的普通技能和本文提供的教导会被认为与前述示例中的任何一者等同的基团。
术语“氰基”是指基团-CN。
术语“环烷基”指每个碳环具有3至12个环原子的饱和或部分饱和的单环、稠合多环或螺多环的碳环。环烷基基团的示例性示例包括以适当键合部分的形式出现的下述实体：
Figure GDA0003010215800000521
术语“苯基”代表以下部分：
Figure GDA0003010215800000522
苯基部分可通过任何一个1-、2-、3-、4-、5-或6-位碳原子连接。
术语“噻吩基”代表以下部分：
Figure GDA0003010215800000523
术语“吡啶基”或“吡啶基”表示以下部分：
Figure GDA0003010215800000524
吡啶基或吡啶基部分可通过任何一个2-、3-、4-、5-或6-位碳原子连接。
术语“嘧啶基”表示以下部分：
Figure GDA0003010215800000531
嘧啶基部分可通过2-、4-、5-或6-位碳原子中的任一个连接。
术语“吡嗪基”表示以下部分：
Figure GDA0003010215800000532
吡嗪基部分可通过任何一个2-、3-、5-或6-位碳原子连接。
术语“哒嗪基”代表以下部分：
Figure GDA0003010215800000533
哒嗪基部分可通过任何一个3-、4-、5-或6-位碳原子连接。
术语“吡唑基”代表以下部分：
Figure GDA0003010215800000534
吡唑基部分可通过任何一个1-、2-、3-、4-或5-位碳原子连接。
术语“哌啶基”代表以下部分：
Figure GDA0003010215800000535
当哌啶基部分为取代基时，其可通过任何一个1-、2-、3-、4-、5-或6-位原子连接，如允许的。
术语“吡咯烷基”代表以下部分：
Figure GDA0003010215800000541
当吡咯烷基部分为取代基时，其可通过任何一个1-、2-、3-、4-或5-位原子连接，如允许的。
术语“氮杂环丁基”表示具有一个环氮的4元杂环烷基部分。当氮杂环丁基部分为取代基时，其可通过任何碳原子或通过氮原子连接，如允许的。
术语“吗啉基”代表以下部分：
Figure GDA0003010215800000542
当吗啉基部分为取代基时，其可通过任何一个2-、3-、4-、5-或6-位原子连接，如允许的。
术语“取代的”是指指定的基团或部分带有一个或多个取代基。术语“未取代的”是指指定的基团不带有取代基。术语“任选地取代的”是指特定的基团是未取代的或者被一个或多个取代基取代。如果术语“取代的”用于描述结构体系，则指取代在该体系上任何化合价允许的位置处发生。在指定的部分或基团没有明确指出被任何指定取代基任选地取代或取代的情况下，应理解这种部分或基团旨在表示是未被取代的。
术语“对”、“间”和“邻”具有如本领域所理解的含义。因此，例如，完全取代的苯基基团在邻近苯环连接点的两个“邻”(o)位、两个“间”(m)位和连接点对面的一个“对”(p)位具有取代基。为了进一步澄清位于苯环的取代基的位置，这两个不同的邻位将被命名为“邻和邻’”，并且两个不同的间位被命名为“间和间’”。
Figure GDA0003010215800000551
为了提供更简明的描述，，本文给出的一些数量表述没有用术语“约”修饰。应当理解，无论是否明确使用术语“约”，本文所给出的每个量意在指实际的给定值，并且其还意在指根据本领域一般技术将可合理推理得到的这些给定值的近似值，包括这些给定值的由实验和/或测量条件所引起的等价值和近似值。当收率以百分数的形式给出时，这种收率是指被给出该收率的实体的质量与同一实体在特定化学计量条件下可获得的最大量之比。除非另外指明，否则以百分数形式给出的浓度是指质量比。
根据它们的标准含义，术语“缓冲的”溶液或“缓冲”液在本文中可互换使用。缓冲液被用于控制介质的pH，并且它们的选择、使用和功能是本领域的普通技术人员已知的。参见，例如，G.D.Considine编辑，Van Nostrand’s Encyclopedia of Chemistry，第261页，第五版(2005)的描述，尤其是，缓冲溶液以及缓冲成分的浓度如何与缓冲液的pH值相关联。例如，通过将MgSO4和NaHCO3，以10:1的重量/重量比例添加至溶液，以保持所述溶液的pH值为约7.5，获得了缓冲的溶液。
本文给出的任何式旨在表示具有该结构式所示的结构的化合物以及某些变型或形式。具体地，本文给出的任何式的化合物可具有不对称中心，因此以不同的对映体形式存在。通式所示的化合物的所有光学异构体和它们的混合物，均被认为是在该式的范围内。因此，本文给出任何式旨在表示外消旋体、一种或多种对映体形式、一种或多种非对映体形式、一种或多种阻转异构体、以及它们的混合物。此外，某些结构可以作为几何异构体(即顺式和反式异构体)、作为互变异构体或作为阻转异构体存在。
还应当理解，那些具有相同分子式，但是在它们的原子键合的性质或顺序或它们的原子的空间排列上有所不同的化合物，被称为“异构体”。
彼此不为镜像的立体异构体称为“非对映体”，而彼此为不重叠镜像的立体异构体称为“对映体”。当化合物具有非对称中心时，例如，其被键合到4个不同的基团，一对对映异构体是可能的。对映体可由其不对称中心的绝对构型来表征，并且通过Cahn和Prelog的R-和S-顺序规则，或通过分子旋转偏振光平面并且命名为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)异构体)的方式来描述。手性化合物可以其单独的对映体或以其混合物的形式存在。包含相同比例的对映体的混合物称为“外消旋的混合物”。
“互变异构体”是指为特定化合物结构的可互换形式，并且氢原子和电子的位置发生变化的化合物。因此，两种结构可经由π电子与原子(通常为H)的移动而处于平衡。例如，烯醇与酮是互变异构体，因为它们迅速地通过用酸或碱处理而相互转换。互变异构的另一个示例是同样通过用酸或碱处理形成的苯基硝基甲烷的“酸-”和“硝基-”形式。
互变异构形式可能与所关注的化合物的最佳化学活性和生物学活性的达到相关。
本发明的化合物可具有一个或多个非对称中心；因此，此类化合物可作为单独的(R)-或(S)-立体异构体或作为它们的混合物制备。
除非另外指明，否则在说明书和权利要求中对特定化合物的描述或命名旨在包括其单独的对映体和混合物，所述混合物为外消旋混合物或其它混合物。立体化学的测定方法和立体异构体的分离方法是本领域熟知的。
某些示例包含被描绘成绝对的对映异构体的化学结构，但旨在表示具有未知构型的对映异构体物质。在这些情况下，(R*)或(S*)在名称中被用于表示对应的立构中心的绝对立体化学是未知的。因此，被命名为(R*)的化合物是指具有(R)或(S)的绝对构型的对映体纯化合物。在绝对的立体化学已被确认的情况下，使用(R)和(S)命名结构。
符号
Figure GDA0003010215800000564
和
Figure GDA0003010215800000561
被用于表示本文所示的化学结构中相同的空间排列。类似的，符号
Figure GDA0003010215800000562
和
Figure GDA0003010215800000563
被用于表示本文所示的化学结构中相同的空间排列。
另外，本文给出的任何式旨在还指这类化合物的水合物、溶剂化物和多晶型物、以及它们的混合物，即使这些形式没有明确列出。式(I)(以及式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(II)、(IIA)和(IIB))的某些化合物或式(I)(以及式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(II)、(IIA)和(IIB))的化合物的药学上可接受的盐可作为溶剂化物获得。溶剂化物包括由本发明的化合物与一种或多种溶剂相互作用或络合而形成的那些，其为溶液或为固体或晶体形式。在一些实施方案中，溶剂为水并且溶剂化物为水合物。
此外，式(I)(以及式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(II)、(IIA)和(IIB))的化合物的某些结晶形式或式(I)(以及式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(II)、(IIA)和(IIB))的化合物的药学上可接受的盐可作为共晶体获得。
在其它实施方案中，式(I)的化合物的药学上可接受的盐可以某种结晶形式获得。在其它的实施方案中，式(I)的化合物可以几种多晶型物中的一种获得，作为结晶形式的混合物获得，作为某种多晶型物获得，或者作为某种无定形形式获得。在其它实施方案中，式(I)的化合物可在溶液中在一种或多种结晶形式和/或多晶型物之间转变。
本文中对化合物的提及代表着对以下任何一者的提及：(a)这种化合物的实际述及的形式，以及(b)这种化合物在提到化合物时所考虑的该化合物所处介质中的任何形式。例如，本文中对诸如R-COOH的化合物的提及涵盖对例如以下任何一者的提及：R-COOH(s)、R-COOH(sol)和R-COO- (sol)。在此示例中，R-COOH(s)是指固体化合物，其例如可以为片剂或某些其它固体药物组合物或制剂的形式；R-COOH(sol)是指化合物在溶剂中的未离解形式；而R-COO- (sol)是指化合物在溶剂中的离解形式，诸如化合物在含水环境中的离解形式，无论此类离解形式是衍生自R-COOH、其盐还是衍生自在所考虑介质中经解离后产生R-COO-的任何其它实体。在另一个示例中，诸如“使实体暴露于式R-COOH的化合物”的表述是指使该实体暴露于化合物R-COOH在发生该暴露的介质中所存在的一种或多种形式。在又一个示例中，诸如“使实体与式R-COOH的化合物反应”之类的表述是指使(a)这种实体(为这种实体在发生该反应的介质中所存在的一种或多种化学相关形式)与(b)化合物R-COOH在发生该反应的介质中所存在的一种或多种化学相关形式反应。就这一点而言，如果该实体例如处于含水环境中，则应理解化合物R-COOH是在该相同介质中，因此该实体正被暴露于诸如R-COOH(aq)和/或R-COO- (aq)之类的物质，其中下标“(aq)”根据其在化学和生物化学中的常规含义代表“含水”。在这些命名示例中选择了羧酸官能团；然而，此选择并非意图进行限定，而仅为举例说明。应当理解，可用其它官能团提供类似的示例，这些官能团包括但不限于羟基、碱性氮成员(如在胺中的那些)和任何其它在含有该化合物的介质中按照已知方式进行相互作用或转化的基团。此类相互作用和转化包括但不限于解离、缔合、互变异构、溶剂分解包括水解、溶剂化包括水合、质子化和去质子化。就这一点本文不提供进一步的示例，因为在给定介质中的这些相互作用和转化为本领域任何普通技术人员所知。
在另一个示例中，本文通过提及已知会形成两性离子的化合物而涵盖两性离子化合物，即使它未被明确以其两性离子形式提到。诸如一种或多种两性离子及其同义词两性离子化合物之类的术语是IUPAC认可的标准名称，这些名称是众所周知的，并且是经定义的科学名称的标准集的一部分。在这点上，两性离子这个名称被生物学关联化学实体数据库(Chemical Entities of Biological Inerest，ChEBI)的分子实体词典分配CHEBI:27369这个名称标识。众所周知，两性离子或两性离子化合物是具有相反符号的形式单位电荷的中性化合物。有时，这些化合物用术语“内盐”来称谓。其它的资料称这些化合物为“偶极离子”，不过这个术语被另外的其它资料认为是误称。举个具体的示例，氨基乙酸(即甘氨酸这种氨基酸)具有式H2NCH2COOH，在一些介质中(在这个情况中是在中性介质中)以两性离子+H3NCH2COO-的形式存在。两性离子、两性离子化合物、内盐和偶极离子这些术语按其已知和确立的含义落入本发明的范围内，这在任何情况下本领域技术人员都是如此理解的。由于不必命名本领域普通技术人员会认识到的每一个实施方案，因此本文中没有明确给出与本发明化合物相关的两性离子化合物的结构。但是，其为本发明实施方案的一部分。在这点上，本文中没有提供更多的示例，因为在给定介质中导致产生给定化合物的各种形式的相互作用和转化是本领域任何普通技术人员已知的。
本文给定的任何式还旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给出式所描绘的结构，不同的是一个或多个原子被具有选定的原子量或质量数的原子所代替。可掺入本发明的化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl和125I。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(优选利用14C)，反应动力学研究(利用例如氘(即，D或2H)；或氚(即，T或3H))，检测或成像技术[诸如正电子发射断层显像(PET)或单光子发射计算机断层显像(SPECT)]，包括药物或底物组织分布测定，或在患者的放射性治疗中。具体地，18F或11C标记的化合物对于PET或SPECT研究可能是尤其优选的。此外，用较重的同位素如氘(即2H)进行置换可以提供由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优势，例如体内半衰期延长或需要的剂量减少。同位素标记的本发明的化合物及其前药，通常可以通过用容易获得的同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂以执行下文描述的“方案”中或“实施例和制备”中所公开的程序来制备。
当提及本文给出的任何式时，对于指定的变量，从可能的种类的列表中选择具体的部分并非意图限定所述变量在其它地方出现时要选择相同的种类。换句话讲，除非另外指明，否则当变量不止一次出现时，从指定列表中选择该种类与对式别处的同一变量选择该种类无关。
根据上文关于指派和命名的解释，应当理解，当在化学上有意义时和除非另外说明，本文明确提及一集合时，意味着独立提及该集合的各实施方案，并且是提及被明确提及的该集合的各个亚集合的各个和每一个可能实施方案。
就取代基术语的第一个示例而言，如果取代基S1 实施例为S1和S2中的一种，并且取代基S2 实施例为S3和S4中的一种，则这些指派是指根据以下选择所产生的本发明的实施方案：S1 实施例为S1并且S2 实施例为S3；S1 实施例为S1并且S2 实施例为S4；S1 实施例为S2并且S2 实施例为S3；S1 实施例为S2并且S2 实施例为S4；以及此类选择中每一者的等同指派。因此为简明起见，本文使用较短的术语“S1 实施例为S1和S2中的一者，且S2 实施例为S3和S4中的一者”，但并非限制性的。上述以通用术语陈述的关于取代基术语的第一示例，是旨在举例说明本文描述的不同取代基指派。当适用时，本文对于取代基给出的前述惯例扩展到以下成员，诸如R1、R1’、R2、R2’、R4、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、Rf、Rg、Rh、HAL、PG、LG、n、Ar1、Ar1’、Ar2、Ar3，以及本文使用的任何其它通用取代基符号。
而且，当对任何成员或取代基给出不止一种指派时，本发明的实施方案包括可从所列举的指派独立选取而作出的多种分组及其等同物。就取代基术语的第二示例而言，如果其在本文中描述取代基S实施例为S1、S2和S3中的一个，则该列举是指以下本发明的实施方案：S实施例为S1；S实施例为S2；S实施例为S3；S实施例为S1和S2中的一者；S实施例为S1和S3中的一者；S实施例为S2和S3中的一者；S实施例为S1、S2和S3中的一者；以及S实施例为这些选择中每一者的任何等同指派。因此为简明起见，本文使用较短的术语“S实施例为S1、S2和S3中的一者”，但并非限制性的。上述以通称方式陈述的关于取代基术语的第二个示例，是旨在举例说明本文描述的多个取代基指派。当适用时，本文对于取代基给出的前述惯例扩展到以下成员，诸如R1、R1’、R2、R2’、R4、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、Rf、Rg、Rh、HAL、PG、LG、n、Ar1、Ar1’、Ar2、Ar3，以及本文使用的任何其它通用取代基符号。
术语“Ci-j”(j>i)，当在本文中应用于一组取代基时，意在指这样的本发明实施方案：从i到j(包括i和j在内)的碳成员数目中的各个和每一个都是独立实现的。仅以举例的方式，术语C1-4独立地指具有一个碳成员的实施方案(C1)、具有两个碳成员的实施方案(C2)和具有三个碳成员的实施方案(C3)、以及具有四个碳成员的实施方案(C4)。
术语Cn-m烷基是指脂族链(无论是直链还是支链的)，其中链中碳成员的总数N满足n≤N≤m，并且m>n。本文提及的任何二取代基是指当允许多于一种此类可能性时包含各种连接可能性。例如，本文提及二取代基-A-B-(其中A≠B)时，是指A连接第一被取代成员而B连接第二被取代成员的二取代基，其也指A连接第二被取代成员而B连接第一被取代成员的二取代基。
本发明还包括式(I)(以及式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(II)、(IIA)和(IIB))的化合物的药学上可接受的盐，优选以上描述的那些化合物的药学上可接受的盐和本文例举的具体化合物的药学上可接受的盐，以及用此类盐进行治疗的方法。
术语“药学上可接受的”是指经联邦或州政府的监管机构或美国以外的国家的相应机构批准或可被其批准或在美国药典或其它公认的药典中被列为用于动物，尤其是人类。
“药学上可接受的盐”旨在表示由式(I)(以及式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(II)、(IIA)和(IIB))表示的化合物的游离酸或碱的盐，所述盐是无毒的、生物学上可耐受的或换句话讲在生物学上适于施用于受治疗者。它应当具有母体化合物的所需的药理活性。一般地，参见G.S.Paulekuhn等人，“Trends in Active Pharmaceutical Ingredient SaltSelection based on Analysis of the Orange Book Database”，J.Med.Chem.,2007,50:6665-72,S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，J Pharm Sci.，1977，66:1-19，以及Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection,and Use，Stahl和Wermuth编辑，Wiley-VCH and VHCA，Zurich，2002。药学上可接受的盐的示例是那些药理学有效且适于与患者组织接触而不会有不当毒性、刺激或过敏反应的盐。式(I)(以及式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(II)、(IIA)和(IIB))的化合物可具有足够酸性的基团、足够碱性的基团或同时具有这两种类型的官能团，从而可与多种无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸反应，以形成药学上可接受的盐。
药学上可接受的盐的示例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
当式(I)(以及式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(II)、(IIA)和(IIB))的化合物含有碱性氮时，所需的药学上可接受的盐可以通过本领域可用的任何合适方法制备。例如，用无机酸处理该游离碱，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等，或者用有机酸处理该游离碱，所述有机酸例如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟乙磺酸、琥珀酸、戊酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖苷基酸(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟酸(如扁桃酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(如天冬氨酸、戊二酸或谷氨酸)、芳族酸(如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(如月桂基磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)、例如本文作为示例给出的那些酸的任何相容混合物和根据本技术领域的普通技能水平被认为是等同物或可接受替代物的任何其它酸及其混合物。
当式(I)(以及式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(II)、(IIA)和(IIB))的化合物是酸，诸如羧酸或磺酸，则期望的药学上可接受的盐可通过任何合适的方法制备，例如用诸如以下的无机碱或有机碱处理该游离酸：胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、诸如本文作为示例给出的那些碱的任何相容混合物，以及本领域普通技术人员视为等同物或可接受替代物的任何其它碱及其混合物。合适的盐的示例性示例包括衍生自下述物质的有机盐：氨基酸(例如N-甲基-D-葡糖胺、赖氨酸、胆碱、甘氨酸和精氨酸)、氨、碳酸盐、碳酸氢盐、伯胺、仲胺、叔胺和环胺(例如氨基丁三醇、苄胺、吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪)，以及衍生自下列物质的无机盐：钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂。
本发明还涉及式(I)(以及式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(II)、(IIA)和(IIB))的化合物的药学上可接受的前药，以及使用此类药学上可接受的前药的治疗方法。术语“前药”意指指定化合物的前体，其在施用于受治疗者之后，通过诸如溶剂分解或酶促裂解之类的化学或生理过程，或者在生理条件下，体内产生该化合物(例如前药接触到生理pH时被转化成式(I)的化合物)。“药学上可接受的前药”是无毒的、生物学上可耐受的和换句话讲在生物学上适于施用给受治疗者的前药。选择和制备合适的前药衍生物的示例性方法描述于例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard编辑，Elsevier，1985中。
示例性的前药包括这样的化合物，其具有通过酰胺键或酯键共价连接到式(I)(以及式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(II)、(IIA)和(IIB))的化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团的氨基酸残基或者两个或更多个(例如两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链。氨基酸残基的示例包括通常用三字母符号标识的二十种天然存在的氨基酸，以及4-羟脯氨酸、羟赖氨酸、锁链素(demosine)、异锁链素(isodemosine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。
附加类型的前药可以通过例如将式(I)(以及式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(II)、(IIA)和(IIB))的结构的游离羧基基团衍生为酰胺或烷基酯来制备。酰胺的示例包括衍生自氨、伯C1-6烷基胺和仲二(C1-6烷基)胺的那些。仲胺包括5元或6元杂环烷基或杂芳基环部分。酰胺的示例包括衍生自氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)胺的那些。本发明的酯的示例包括C1-7烷基、C5-7环烷基、苯基和苯基(C1-6烷基)酯。优选的酯包括甲酯。也可以通过用包括半琥珠酸酯、磷酸酯、二甲氨基醋酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基在内的基团衍生游离的羟基基团，然后通过例如Fleisher等人在Adv.Drug Delivery Rev.1996，19，115-130中概述的那些的方法制备前药。羟基和氨基基团的氨基甲酸酯衍生物也可以产生前药。羟基基团的碳酸酯衍生物、磺酸酯和硫酸酯也可以提供前药。将羟基基团衍生化为(酰氧基)甲酯和(酰氧基)乙酯，其中酰基基团可为任选地被一个或多个醚、胺或羧酸官能团取代的烷基酯，或者其中酰基基团为如上所述的氨基酸酯，也可用于产生前药。这种类型的前药可如Robinson等人，J Med Chem.1996，39(1)，10-18所述制备。游离胺也可衍生为酰胺、磺酰胺或膦酰胺。所有这些前药部分可以掺入包括醚、胺和羧酸官能团的基团。
本发明还涉及式(I)(以及式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(II)、(IIA)和(IIB))的化合物的药学活性代谢物，其也可用于本发明的方法中。“药学活性代谢物”是指式(I)(以及式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(II)、(IIA)和(IIB))的化合物或其盐在体内代谢中的药学活性产物。化合物的前药和活性代谢物可用本领域已知或可利用的常规技术进行确定。参见例如Bertolini等人，J Med Chem.1997，40，2011-2016；Shan等人，J Pharm Sci.1997，86(7)，765-767；Bagshawe，Drug Dev Res.1995，34，220-230；Bodor，Adv Drug Res.1984，13，224-331；Bundgaard，Design of Prodrugs(Elsevier Press，1985)；以及Larsen,Design andApplication of Prodrugs,Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen等人编辑，Harwood Academic Publishers，1991)。
本发明的式(I)(以及式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(II)、(IIA)和(IIB))的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药和药学活性代谢物可在本发明方法中用作NR2B受体的调节剂。作为此类调节剂，这类化合物可能充当拮抗剂、激动剂或反向激动剂。术语“调节剂”包括抑制剂和激活剂，其中“抑制剂”是指能降低、预防、失活、减敏或下调NR2B受体表达或活性的化合物，而“激活剂”是指能提高、激活、促进、致敏或上调NR2B受体表达或活性的化合物。
本文所用的术语“治疗”意在指将本发明的活性剂或组合物施用给受治疗者，目的是通过调节NR2B受体活性实现治疗或预防效果。治疗包括对通过NR2B受体活性的调节介导的疾病、障碍或病症或者这种疾病、障碍或病症的一种或多种症状进行逆转、改善、减轻、抑制其进展、减轻其严重程度或者对其进行预防。术语“受治疗者”指需要此类治疗的哺乳类患者，例如人。
因此，本发明涉及使用本文所述的化合物治疗诊断有或患有由NR2B受体活性介导的疾病、障碍或病症的受治疗者的方法，所述疾病、障碍或病症诸如：I型双相性精神障碍(抑郁、轻度躁狂、狂躁和混合形式)；II型双相性精神障碍；抑郁症，诸如单一抑郁症或复发性重度抑郁症、轻度抑郁症、难治性抑郁症、产后发作抑郁症、破坏性情绪调节异常障碍、伴有精神病性症状的抑郁症；持续性情绪障碍，诸如循环性精神病、心境恶劣、情感正常；和月经前焦虑障碍；焦虑性障碍、泛焦虑症、伴有或不伴有广场恐怖症的惊恐性障碍、特殊恐惧症、社交焦虑障碍、慢性焦虑症；强迫性神经障碍；对严重应激和适应障碍的反应，诸如创伤后精神压力障碍(PTSD)；其它神经症性障碍，诸如人格解体-现实感丧失综合征；广泛性发展障碍，包括但不限于阿斯伯格综合征和雷特综合征、自闭症、以及与精神发育迟缓和刻板运动相关的儿童孤独症和多动障碍、运动功能的特定性发育障碍、学习技能的特定性发育障碍；出生后(产后)和产前抑郁症；进食障碍，包括但不限于神经性厌食症、神经性贪食症、异食癖和暴饮暴食症；帕金森病；二次帕金森综合征，诸如脑炎后帕金森综合征；其它障碍中包含的帕金森综合征；刘易斯体病；基底神经节的退行性疾病；其它锥体束外和运动障碍，包括但不限于震颤、原发性震颤和药源性震颤、肌阵挛、舞蹈病和药源性舞蹈病、药源性抽搐和有机源抽搐、药源性急性肌张力障碍、药源性迟发性运动障碍、左旋多巴诱导的运动障碍；精神安定药诱导的运动障碍，包括但不限于精神安定药恶性症候群(NMS)、精神安定药诱导的帕金森综合征、精神安定药诱导的早发型或急性运动障碍、精神安定药诱导的急性肌张力障碍、精神安定药诱导的急性静坐不能、精神安定药诱导的迟发性运动障碍、精神安定药诱导的震颤；不安腿综合征，僵硬综合症；肌张力障碍，包括但不限于局灶性肌张力障碍、多发性局灶或节段性肌张力障碍、扭转肌张力障碍、半球、广泛性和迟发性肌张力障碍(由精神药理学药物诱发的)局灶性肌张力障碍包括颈肌张力障碍(斜颈)、睑痉挛(眼睑痉挛)、阑尾肌张力障碍(四肢痉挛，如书写痉挛)、口下颌肌张力障碍和痉挛性发声困难(声带痉挛)；癫痫，包括伴随局部癫痫发作的定位相关(局灶性)(局部)特发性癫痫和癫痫综合征，伴随简单局部癫痫的定位相关(局灶性)(局部)症状性癫痫和癫痫综合征，伴随复杂局部癫痫的定位相关(局灶性)(局部)症状性癫痫和癫痫综合征，全身性特发性癫痫和癫痫综合征包括但不限于，婴儿期肌阵挛性癫痫、新生儿惊厥(家族性)、儿童期癫痫(类癫痫发作)、伴随惊醒时癫痫大发作的癫痫、失神癫痫、肌阵挛性癫痫(冲动性小癫)和非特异性无张力、阵挛性、肌阵挛、强直性、强直性阵挛性癫痫发作；伴有肌阵挛性失神的癫痫、肌阵挛不安定性癫痫、婴儿痉挛症、兰诺克斯综合征、额手礼发作、症状早期肌阵挛性脑病、韦斯特氏综合征、癫痫小发作和大发作；癫痫持续状态；持续性躯体形式障碍；急性、慢性和慢性顽固性疼痛、头痛；与生理过程和身体不适相关的急性和慢性疼痛，包括但不限于背痛、牙痛、腹痛、下背痛、关节疼痛；与肌肉骨骼系统和结缔组织疾病有关的急性和慢性疼痛，包括但不限于风湿病、肌痛、神经痛和纤维肌痛；与神经、神经根及神经丛疾病相关的急性和慢性疼痛，诸如三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、伴有疼痛的幻肢痛综合征、腕管综合征、坐骨神经损伤、糖尿病性单神经病；与周围神经系统的多发性神经病变和其它疾病相关的急性和慢性疼痛，诸如遗传性和特发性神经病变、炎性多发性神经病变、由药物、酒精或毒性剂诱发的多发性神经病变、肿瘤疾病中的多发性神经病变、糖尿病多发性神经病；以及急性神经退行性变，诸如颅内脑损伤，诸如中风，弥漫性和局部脑损伤，硬膜外、硬膜下和蛛网膜下腔出血、以及慢性神经退行性变，诸如阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、多发性硬化症和ALS；蛛网膜下腔出血、脑内出血和其它非创伤性颅内出血、脑梗塞、中风、不导致脑梗塞的脑前动脉和脑动脉闭塞和狭窄、脑动脉夹层分离、脑动脉瘤、脑动脉粥样硬化、进行性血管性白质脑病、高血压性脑病、颅内静脉系统的非生脓性血栓形成、脑动脉炎、脑淀粉样血管病和脑血管疾病后遗症；青光眼和其它神经性疾病；痴呆、血管性痴呆、刘易斯体痴呆、额颞叶痴呆和HIV-痴呆；眩晕和眼球震颤；耳鸣；神经性系统性红斑狼疮；破坏性情绪调节异常障碍；精神分裂症谱系障碍；和睡眠/觉醒障碍。
在根据本发明的治疗方法中，将有效量的根据本发明的药剂施用给患有或诊断有此类疾病、障碍或病症的受治疗者。“有效量”是指足以总体上在需要对指定疾病、障碍或病症进行这种治疗的患者中产生期望的治疗或预防有益效果的量或剂量。本发明的化合物的有效量或剂量可通过常规方法确定，如建模、剂量递增研究或临床试验，以及通过考虑常规因素来确定，如施用或药物递送的方式或途径，化合物的药代动力学，疾病、障碍或病症的严重程度和病程，患者之前进行和现在进行的疗法，患者的健康状况和对药物的响应，以及主治医师的判断。剂量的示例为这样的剂量范围：约0.001mg至约200mg化合物/kg受治疗者体重/天，优选约0.05mg/kg/天至100mg/kg/天，或者约1mg/kg/天至35mg/kg/天，以单一剂量单位或分开剂量单位的形式(例如每日两次、每日三次、每日四次)。对于70-kg的人，合适剂量的示例性范围为约0.05g/天至约7g/天，或约0.2g/天至约2.5g/天。
一旦患者的疾病、病症或病状发生改善，可以将剂量调整为预防性或维持性的治疗。例如，施用的剂量或频次或者这两方面可根据症状而降低到能维持期望的治疗或预防作用的水平。当然，如果症状已减轻到适当的水平，可停止治疗。然而，患者可能因病征的任何复发而需要长期的间歇性治疗。
另外，在上述病症的治疗中，本发明的活性剂可以与附加的活性成分组合使用。所述附加的活性成分可单独地与表1化合物的活性剂共同施用，或与此类试剂一起包括在根据本发明的药物组合物中。在一个示例性的实施方案中，附加的活性成分是那些已知或被发现能有效治疗NR2B受体活性介导的病症、障碍或疾病的活性成分，如另一种NR2B受体调节剂或者对另一个与该特定病症、障碍或疾病有关的靶标有活性的化合物。所述组合可用于提高功效(例如通过在组合中包含可增强根据本发明所述的活性剂的效力或有效性的化合物)，降低一种或多种副作用，或者降低根据本发明所述的活性剂的所需剂量。
将本发明的活性剂单独使用或者与一种或多种附加的活性成分联合使用以配制本发明的药物组合物。本发明的药物组合物包含：(a)有效量的至少一种根据本发明的活性剂；以及(b)至少一种药学上可接受的赋形剂。
“药学上可接受的赋形剂”是指无毒的、生物学上可耐受的或另外来讲在生物学上适于施用于受治疗者的物质，如惰性物质，其被加到药理组合物或另外来讲用作介质、载体或稀释剂以促进药剂的施用，并且其与该药剂相容。赋形剂的示例包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖和多类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
含有一个或多个剂量单位的活性剂的药物组合物的递送形式，可用本领域技术人员已知的或者可利用的合适药物赋形剂和配混技术进行制备。这些组合物在本发明方法中可通过合适的递送途径施用，如通过口服途径、肠胃外途径、直肠途径、局部途径或眼部途径施用，或者通过吸入施用。
制剂可为片剂、胶囊、囊剂、糖衣丸剂、散剂、颗粒剂、锭剂、重构用散剂、液体制剂或栓剂的形式。优选地，所述组合物配制成供静脉输注、局部施用或口服施用。
对于口服施用，本发明的化合物可以片剂或胶囊剂的形式提供，或者作为溶液、乳液或悬浮液提供。为制备口服组合物，可将化合物配制成能产生例如约0.05mg/kg/天至约100mg/kg/天或者约0.05mg/kg/天至约35mg/kg/天或者约0.1mg/kg/天至约10mg/kg/天的剂量。例如，每天约5mg至5g的每日总剂量可由每天服药一次、两次、三次或四次来完成。
口服片剂可包括与药学上可接受的赋形剂诸如惰性稀释剂、崩解剂、粘结剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂混合的根据本发明的化合物。合适的惰性填充剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露糖醇、山梨醇等。示例性液态口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素和海藻酸是合适的崩解剂。粘结剂可包括淀粉和明胶。润滑剂(当存在时)可为硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如果需要，片剂可用材料诸如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯进行包衣，以延迟在胃肠道中的吸收，或者可用肠溶衣进行包衣。
用于口服施用的胶囊剂包括硬明胶胶囊和软明胶胶囊。为制备硬明胶胶囊，可将本发明化合物与固体、半固体或液体稀释剂混合。软明胶胶囊可通过将本发明的化合物与水、油(诸如花生油或橄榄油)、液体石蜡、短链脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合来制备。
口服施用的液体可为悬浮液、溶液、乳液或糖浆的形式，或者可冻干或作为干燥制品呈现，供临用前用水或其它合适媒介物进行重构。此类液体组合物可任选地包含：药学上可接受的赋形剂，例如悬浮剂(例如，山梨醇、甲基纤维素、海藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶等)；非水性媒介物，例如油类(如杏仁油或分级椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)；润湿剂，例如卵磷脂；以及可根据需要包含矫味剂或染色剂。
本发明的活性剂还可以通过非口服途径施用。例如，组合物可配制成栓剂供直肠施用。对于胃肠外使用，包括静脉内途径、肌肉内途径、腹膜内途径或皮下途径，本发明的化合物可以无菌水溶液剂或混悬剂的形式提供，这些形式被缓冲至适当的pH和等渗性或者在胃肠外可接受的油中。合适的含水媒介物包括林格溶液和等渗氯化钠。此类形式将以单位剂量形式呈现，诸如安瓿或一次性注射装置，以多剂量形式呈现，诸如可从其中抽取适当剂量的小瓶，或者以可用于制备可注射制剂的固体形式或预浓缩物形式呈现。示例性的输注剂量可为约1μg至1000μg化合物/kg/分钟的范围，与药物载体混合在数分钟至数天的时间里输注。
对于局部施用，化合物可以与药物载体混合在一起，药物与溶媒的浓度比为约0.1％至约10％。另一种施用本发明化合物的方式可采用贴剂来实现透皮递送。
另选地，本发明的化合物可以按本发明的方法通过吸入、通过鼻内途径或口服途径(例如在还含有合适载体的喷剂中)施用。
现在将参考示例性合成方案来描述可用于本发明的方法中的示例性化合物，用于下文的它们的一般性制备和后面的具体实施例。本领域技术人员将认识到，为获得本文的多种化合物，可适当地选择原料，使得在根据需要进行保护或不保护的情况下，在整个反应方案中将携带最终需要的取代基，以得到所期望的产物。另选地，可能需要或者希望采用合适的基团代替最终期望的取代基，所述合适的基团可经历整个反应方案，并且在适当情况下用所期望的取代基代替。除非另外指明，否则变量均如上文针对式(I)所定义。反应可在溶剂的熔点和回流温度之间进行，并且优选在介于0℃和溶剂的回流温度之间进行。可采用常规加热或微波加热来加热反应。反应还可在密闭压力容器中在溶剂的正常回流温度以上进行。
本文所用的缩写和首字母缩略词包括以下：
表4：
Figure GDA0003010215800000691
Figure GDA0003010215800000701
Figure GDA0003010215800000711
制备例
现在将参考示例性合成方案来描述可用于本发明的方法中的示例性化合物，用于下文的它们的一般性制备和后面的具体示例。
方案A
Figure GDA0003010215800000712
根据方案A，在本领域技术人员已知的条件下将式(V)的化合物(其中HAL为Cl，并且R10为F)氧化，以提供式(VI)的化合物。例如，在0℃至室温范围内的温度下，在合适溶剂如DCM等中，用氧化剂如mCPBA氧化式(V)的化合物(其中HAL为Cl，并且R10为F)的反应，以提供式(VI)的化合物，其中LG为SO2CH3。
式(V)的可商购获得的或合成可得的嘧啶(其中HAL为Br，并且R10为H)在金属介导的交叉偶联反应中与式(VII)的胺反应，以提供式(VIII)的化合物。例如，在90-120℃范围内的温度下，在合适溶剂如甲苯中，使式(V)的化合物(其中HAL为Br，并且R10为H)与钯催化剂如Pd(OAc)2、配体如Xantphos等、碱如NaOtBu等，胺诸如氮杂环丁烷、3-氟氮杂环丁烷、3,3-二氟氮杂环丁烷等反应2-5小时的时间段，以提供式(VIII)的化合物。采用前述条件将式(VIII)的化合物氧化，以提供式(IX)的化合物。
在合适溶剂诸如DMF、THF、DCM等中，在具有不具有合适的碱如TEA的情况下，使式(VI)的可商购获得的或合成可得的嘧啶(其中LG为Cl、R10为H，并且HAL为Cl)与合适的亲核物质如式(VII)的胺(其中所述胺为烷基胺或杂环烷基胺，其任选地被一个或多个卤素成员取代)反应1-6小时的时间段，以提供式(IX)的化合物，其中NR11R12为(N(C1-6烷基)2)或杂环烷基胺，并且R10为H。在优选的实施方案中，胺为氮杂环丁烷、3-氟氮杂环丁烷、3,3-二氟氮杂环丁烷、吡咯烷、3,3-二氟吡咯烷哌啶或吗啉，并且碱为TEA。
方案B
Figure GDA0003010215800000721
根据方案B，在溶剂如DCM等中，使式(Xa)的化合物(其中LG为Cl，R19为OH或CH2OH)与甲硅烷基氯化物试剂如叔丁基(氯)二甲基硅烷等、碱如咪唑反应，以提供式(XI)的甲硅烷基醚化合物。另选地，在0℃至85℃范围内的温度下，在合适溶剂如DMF、ACN、DCM中，采用碱如NaH、K2CO3、Na2CO3、TEA、Cs2CO3等，利用合适烷基化剂如1-氟-2-碘乙烷将式(Xa)的化合物烷基化，以提供式(XI)的化合物，其中R4为O-C1-6烷基、CH2O-C1-6烷基、O-C1-6全卤代烷基或CH2O-C1-6全卤代烷基，并且LG为Cl。
式(XI)的化合物(其中LG为SO2CH3并且R4为CH2O-C1-6烷基、CH2O-C1-6全卤代烷基和CH2O-CD3)可分两步由式(Xb)的化合物(其中R19为CH2OH)来制备。在第一步中，可采用先前所述的条件，利用合适的碱如NaH、K2CO3等，以及烷基化剂如Et-I、CD3-I、2-氯-2,2-二氟-1-苯基乙-1-酮等将式(Xb)的化合物烷基化。在第二步中，采用前述条件氧化硫代甲基可提供式(XI)的化合物，其中R4为CH2O-C1-6烷基、CH2O-C1-6全卤代烷基或CH2O-CD3，并且LG为SO2CH3。
式(XI)的化合物(其中R4为CH2O-C1-6烷基并且LG为SO2CH3)也可分三步由式(Xb)的化合物(其中R19为C(＝O)CH3或CO2CH3)制备。在第一步中，采用本领域技术人员已知的条件，利用，利用还原剂诸如LiBH4、LiBD4等还原酮，可提供式(Xb)的化合物，其中R19为CH2OH。后续烷基化和氧化可提供式(XI)的化合物，其中R4为CH2O-C1-6烷基并且LG为SO2CH3。式(Xb)的化合物可另外被卤素如F取代。
式(XI)的化合物(其中R4为CH2O-C1-6烷基并且LG为SO2CH3)也可分三步由式(Xb)的化合物(其中R19为C(＝O)CH3)制备。采用本领域技术人员已知的条件，使酮与试剂如MeMgBr反应，可提供式(Xb)的化合物，其中R19为C(CH3)2OH。后续烷基化和氧化可提供式(XI)的化合物，其中R4为CH2O-C1-6烷基并且LG为SO2CH3。
在前述条件下，还使式(Xb)的化合物(其中R19为C(CH3)2OH或CH2OH)与甲硅烷基氯化物试剂诸如叔丁基(氯)二甲基硅烷反应。
方案C
Figure GDA0003010215800000741
根据方案C，在本领域技术人员已知的条件下，用合适的氮保护基团(PG)如BOC(叔丁氧基羰基)、SEM(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)等保护式(XII)的化合物(其中LG为Cl，R14为H、F或CH3，R15为C1-6烷基或C1-6全卤代烷基)，以提供式(XIII)的化合物。
方案D
Figure GDA0003010215800000742
根据方案D，将式(XIV)的化合物(其中LG为Cl，并且R14为H)还原并且随后在一锅反应中被保护以提供式(XV)的化合物，其中PG为BOC，并且R17为H。例如，在H2的气氛下，在合适溶剂如EtOH等中，使2-氯嘧啶-4-甲腈与二碳酸二叔丁酯、Pd/C反应以提供叔丁基((2-氯嘧啶-4-基)甲基)氨基甲酸酯。
式(XV)的化合物还以三步法由式(XVII)的化合物制备。在第一步中，在溶剂诸如THF、DCM等中，使式(XVII)的化合物(其中R14为H)在还原胺化反应中与合适的胺诸如甲胺，还原剂诸如NaBH(OAc)3、NaBH4等反应12-20小时的时间段。在第二步中，采用先前所述的条件，用合适的氮保护基团如BOC保护烷基胺。在第三步中，采用前述条件氧化烷基硫醚以提供式(XV)的化合物，其中LG为SO2CH3，R17为CH3，并且PG为BOC。
采用本领域技术人员已知的条件，将式(XV)的化合物(其中LG为Cl，PG为BOC，并且R17为H)烷基化。例如，在溶剂诸如THF、DMF等中，用烷基卤化物如诸如MeI等烷基化，提供式(XVI)的化合物，其中R18为CH3。
方案E
Figure GDA0003010215800000751
根据方案五，在溶剂如DMF等中，使5-溴-2-甲氧基嘧啶在金属介导的交叉偶联中与炔烃如丙-2-炔-1-醇、钯催化剂如PdCl2(PPh3)2等，碱如三甲基胺、CuI反应，以提供3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)丙-2-炔-1-醇。采用先前所述的条件，将炔烃还原，以提供3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)丙-1-醇。利用合适的烷基醇保护基团，如醇烷基甲苯磺酸盐，保护醇。例如，在溶剂如DCM中，3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)丙-1-醇与磺酰氯、碱如TEA、三甲胺等反应12-24小时的时间段，提供式(XVIII)的化合物。在溶剂如THF中，采用TBAF将式(XVIII)的化合物氟化，提供5-(3-氟丙基)-2-甲氧基嘧啶。式(XIX)的化合物以两步法由5-(3-氟丙基)-2-甲氧基嘧啶制备。在第一步中，在100℃的温度下，用HCl/二氧杂环己烷实现甲基醚的脱甲基化，并持续4-6小时。在氯化条件下，例如在70-90℃范围内的温度下，，与POCl3等反应，实现5-(3-氟丙基)嘧啶-2(1H)-酮的氯化，以提供式(XIX)的化合物，其中LG为Cl。
方案F
Figure GDA0003010215800000761
根据方案F，式(XXII)的化合物(其中，Ar1为取代的苯环)可商购获得或由式(XX)的化合物(其中Rf和Rg选自：H、OH、卤素、C(O)C1-3烷基、CHO、C1-3烷基、OC1-3烷基、C1-6全卤代烷基和OC1-6全卤代烷基)合成可得。在室温至120℃范围内的温度下或在常规加热下，在合适溶剂诸如DMF、水或它们的混合物中，在碱诸如K2CO3、Cs2CO3、NaH的存在下，利用试剂诸如氯二氟乙酸酯、MeI等将式(XX)的化合物(其中，Rf如上定义并且Rg为OH)烷基化并持续2至5小时的时间段，以提供式(XXI)的化合物，其中Rf如上定义并且Rg为OC1-6烷基或OC1-6全氟代烷基。在优选的方法中，在100℃下，在合适溶剂诸如DMF、水或它们的混合物中，在碱如K2CO3的存在下，利用氯二氟乙酸酯将式(XX)的化合物(其中Rf为Cl并且Rg为OH)烷基化并持续2.5小时，以提供式(XXI)的化合物，其中Rf为Cl，并且Rh为OCF2H。在-78℃至50℃范围内的温度下，在合适溶剂诸如DCM等中，利用氟化剂诸如DAST、
Figure GDA0003010215800000762
等，将式(XX)的化合物(其中Rf如上定义并且Rg为CHO)氟化，并持续2-24小时的时间段。在优选的方法中，在室温下，在合适溶剂如DCM中，使式(XX)的化合物(其中Rf为Cl并且Rg为CHO)与氟化剂如DAST反应并持续20小时，提供式(XXI)的化合物，其中Rf为Cl，并且Rh为CF2H。
利用本领域技术人员已知的条件，将式(XXI)的硝基化合物还原，以提供式(XXII)的化合物，其中Ar1为如式(I)所定义的取代的苯环。在室温(23℃)至约50℃的温度下，在合适的溶剂如MeOH、EtOH、THF、丙酮等中，利用还原剂将式(XX)的硝基化合物(其中Rf和Rg选自H、卤素、C(O)C1-4烷基、C1-4烷基、OC1-4烷基、C1-6全卤代烷基或OC1-6全卤代烷基)还原并持续30分钟至16小时的时间段，以提供式(XXII)的化合物，所述还原剂诸如但不限于：在H2气氛(气球)下的Pd/C；在HCl的溶液中Fe粉末；在NH4Cl水溶液中的Zn粉。在一个优选的方法中，在室温下，在溶剂如MeOH中，利用Fe粉末，浓HCl将式(XXI)的硝基化合物(其中Rf为Cl，并且Rh为OCF2H)还原并持续约2小时的时间段。在一种优选的方法中，在0℃至室温范围内的温度下，在合适溶剂如乙酮和水中，利用Zn粉，NH4Cl将式(XXI)的硝基化合物(其中Rf为Cl，并且Rh为CF2H)还原并持续16小时的时间段。
方案G
Figure GDA0003010215800000771
根据方案G，式(XXIII)的叠氮化物化合物采用本领域技术人员已知的叠氮化条件由式(XXII)的化合物制备。在一种优选的方法中，在合适溶剂诸如iPrOH、THF等中，式(XXII)的化合物(其中Ar1为适当取代的苯基或吡啶基)用6N HCl的iPrOH溶液处理，或以流动方式或本领域技术人员已知的常规方法，在酸性条件(诸如H2SO4、HCl、TFA)下，分别与合适溶剂如水中的亚硝酸钠，以及合适溶剂如水中的叠氮化钠反应，以提供式(XXIII)的叠氮化合物。领先选的，式(XXIII)的芳基叠氮化物可采用本领域技术人员已知的条件制备，例如，铜(II)催化的有机硼化合物转化；室温下，甲苯磺酸芳基重氮盐和叠氮化钠的水溶液；；使用叠氮华纳和卤化芳基进行SNAr反应。可根据上述方法来制备式(XXIII)的化合物，其中Ar1为适当取代的噻吩。
式(XXV)的化合物(其中R1为H，R2为H或CH3，并且Ar1为适当取代的苯基或吡啶基)通过在室温至100℃范围内的温度下，在溶剂诸如H2O、tBuOH、异丙醇、二氧杂环己烷、甲苯或它们的混合物中，在具有或不具有还原剂诸如L-抗坏血酸钠等的情况下，在金属催化剂诸如硫酸铜、(CuOTf)2·C6H6、RuCp*Cl(PPh3)2等的存在下，使式(XXIII)的化合物与式(XXIV)的炔烃进行金属催化的叠氮化物-炔烃1,3-偶极环加成反应，并持续30分钟至24小时来获得。在一种优选的方法中，使式(XXIV)的炔烃(其中R1为H，R2为H或CH3)与式(XXIII)的叠氮化合物、硫酸铜、L-抗坏血酸钠，在tBuOH/H2O中，在室温下反应过夜。在另选的方法中，炔烃为N-炔丙基邻苯二甲酰亚胺。
式(XXV)的化合物(其中Ar1为适当取代的苯基或吡啶基)可如B.Chattopadhyay等人，Org.Lett.2010，12，2166-2169所述来制备。本领域的技术人员将认识到，叠氮化物-炔烃环加成还可通过描述于H.Kolb等人，Angew.Chem.Int.Ed.2001，40，2004-2021中所述的方法来实现。
方案H
Figure GDA0003010215800000781
根据方案H，在室温至80℃范围内的温度下，在溶剂诸如DMSO、THF、DMF和水中，使式(XXVI)的化合物(其中，R1为CH3、CF2H或CF3)与Ar1-硼酸(其中Ar1为适当取代的苯环、NaN3)，过渡金属催化剂诸如Cu(OAc)2、Cu2O、CuBr或Cu粉，碱诸如哌啶、三甲基胺、K2CO3等反应并持续2至24小时的时间段，，以提供式(XXVII)的化合物。另选地，在式(XXVI)的化合物向式(XXVII)的化合物的前述转化中加入NaI提供式(XXV)的化合物，其中R1为I。
在溶剂诸如DMSO中，使式(XXVI)的化合物(其中R1为CH3、CF2H或CF3)与式(XXIII)的Ar1-N3(其中Ar1为适当取代的苯环)，胺催化剂诸如二乙胺、哌啶、脯氨酸和三乙胺反应，以提供式(XXVII)的化合物。在溶剂诸如THF等中，利用还原剂诸如LiAlH4、LiBH4等将式(XXVII)的化合物还原，提供式(XXV)的化合物，其中R1为H或CH3并且R2为H。
方案I
Figure GDA0003010215800000791
参见方案I，式(I)的化合物(其中Ar3为被一个或两个取代基取代的嘧啶、吡啶或哒嗪，R1为H，并且R2为H或CH3)通过SNAr、SN2或Mitsunobu反应由式(XXV)的化合物获得。例如，式(I)的化合物通过采用常规或微波加热，在室温(约23℃)至约140℃范围内的温度下，在溶剂诸如DMF、THF、ACN等中，在碱如的NaH、K2CO3、Cs2CO3的存在下，与LG-Ar3(其中Ar3为可商购获得或合成可得的杂芳族五元或六元环，并且LG为合适的离去基团诸如F、Cl、Br、I、SO2Me或OTf)的SNAr反应，由式(XXV)的化合物获得。在一种优选的方法中，碱为NaH，溶剂为DMF，并且反应在室温下进行。
式(I)的化合物(其中Ar3为嘧啶、吡啶、哒嗪，其被一个或两个取代基取代，R1为H，并且R2为H或CH3)也通过与Ar3-OH的化合物(其中Ar3-OH为商购获得或合成可得的杂芳族五元或六元环，其选自被一个或两个取代基取代的嘧啶、吡啶或哒嗪)的Mitsunobu反应，由式(XXV)的化合物获得。例如，在室温(约23℃)至约50℃范围内的温度下，在适当溶剂诸如THF、DMF等中，使式(XXV)的化合物(其中R1为H，并且R2为H或CH3)与Ar3-OH(其中Ar3为可商购获得或合成可得的杂芳族五元或六元环，PPh3等)反应，以提供式(I)的化合物。在一种优选的方法中，在室温下，在THF中，使式(XXV)的化合物与Ar3-OH、PPh3、DBAD反应以提供式(I)的化合物。
式(I)的化合物(其中Ar3为被一个或两个取代基取代的嘧啶、吡啶或哒嗪，R1为H，并且R2为H或CH3)也通过SN2反应由式(XXV)的化合物以两步法获得。在第一步中，式(XXVIII)的氯代化合物采用本领域技术人员已知的氯化条件(诸如，亚硫酰氯，在适当溶剂诸如DCM、CHCl3等中，在室温至约50℃范围内的温度下，持续30分钟至6小时的时间段)由式(XXV)的化合物制备。在第二步中，式(I)的化合物通过使式(XXVIII)的氯代化合物与亲核物质如Ar3-OH在SN2反应中反应来制备。例如，在室温(约23℃)至约50℃范围内的温度下，在溶剂诸如DMF中，在碱诸如NaH、K2CO3的存在下，使式(XXVIII)的氯代化合物与式Ar3-OH的亲核物质(其中Ar3-OH为合适的可商购获得的或合成可得的羟基取代的杂芳基化合物)反应以提供式(I)的化合物。在一种优选的方法中，碱为K2CO3，溶剂为DMF，并且反应在室温下进行。
式(I)的化合物(其中Ar3被Br取代)在金属介导的交叉偶联反应中反应以提供式(I)的化合物，其中Ar3为xx。例如，在钯催化剂诸如XPhosPalladacycleGen.3、PdCl2(dtbpf)、Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)、Pd(PPh3)2Cl2等，碱诸如K3PO4、Na2CO3水溶液、Na2CO3、Cs2CO3等存在下，在适当溶剂诸如1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧戊环、THF、DMF、水或它们的混合物中，在60至180℃范围内的温度下，采用微波或常规加热，使式(I)的化合物(其中Ar3被Br或Cl取代)与适当取代的可商购获得的或合成可得的芳基或杂芳基硼酸、硼酸酯、三甲基硼氧胺反应并尺度约30分钟至16小时的时间段，以提供式(I)的化合物，其中吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基等。
以类似方式，在约50℃的温度下，在合适溶剂如THF中，使式(I)的化合物(其中Ar1被合适的卤素诸如Br取代)在金属介导的交叉偶联反应中，与烷基卤化锌、环烷基卤化锌如环丁基溴化锌，2-丙基溴化锌等，钯催化剂如Pd(t-Bu3P)2等反应并持续12-24小时的时间段，以提供式(I)的化合物，其中Ar1被C1-6烷基或C3-6环烷基取代。
以类似方式，在约100℃的温度下，在合适溶剂如1,4-二氧戊环中，在合适的碱如K2CO3、磷酸三钾的情况下，在钯催化剂如RuPhos-Pd-G3的存在下，使式(I)的化合物(其中Ar1被合适的卤素诸如Br取代)在金属介导的交叉偶联反应中，与适当取代的可商购获得或合成可得的硼酸、三氟硼酸钾、三甲基环硼氧烷等反应并持续12-24小时的时间段，以提供式(I)的化合物，其中Ar1被C1-6烷基或C3-6环烷基取代。
在50-100℃范围内的温度下，在适当的溶剂如ACN等中，使式(I)的化合物(其中Ar1被合适的卤素离去基团如F取代)与4-6元杂环烷基如氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或吗啉，，碱如DIPEA反应，并持续12-24小时，以提供式(I)的化合物，其中Ar1被4-6元杂环烷基取代。
在微波反应器中，在约140℃的温度下并持续2小时，在合适溶剂如ACN等中，使用碱如Cs2CO3等，将式(I)的化合物(其中Ar1被酯取代)皂化成羧酸，然后在本领域技术人员已知的条件下，将羧酸转化成酰胺以提供式(I)的化合物。
在90-110℃范围内的温度下，在溶剂如DMSO等中，使式(I)的化合物(其中Ar3为被Cl取代的吡嗪)转化成式(I)的化合物(其中Ar3被F取代)，并持续2-4小时的时间段。
式(I)的化合物(其中Ar3为被Cl取代的嘧啶)向式(I)的化合物(其中Ar3被NH2取代)的转化，在溶剂如THF中，在约100℃的温度下在微波辐射下持续8小时用氨的MeOH溶液来实现。
方案J
Figure GDA0003010215800000811
参见方案J，式(II)的化合物(其中Ar2为被一个或两个取代基取代的吡唑、噁唑、咪唑、嘧啶、吡啶或哒嗪，并且R1和R2为H)通过SNAr、SN2或金属介导的交叉偶联反应，由式(XXVIII)的化合物获得。
式(II)的化合物(其中Ar2为被一个或两个取代基取代的嘧啶、吡啶或哒嗪，并且R1和R2为H)以两步法由式(XXVIII)的化合物获得。在第一步中，式(XXVIII)的化合物中的氯与胺(如氨的甲醇溶液)的亲核置换提供了相应的式(XXIX)的伯胺化合物。另选地，式((XXVIII)的化合物中的氯被苯二甲酰亚胺亲核置换，然后使用水合肼脱保护，提供了相应的式(XXIX)的伯胺化合物。在第二步，式(XXIX)的化合物通过采用常规或微波加热，在室温(约23℃)至约200℃范围内的温度下，在碱(诸如NaH、Et3N、K2CO3)的存在下，与Ar2-LG(其中Ar2为可商购获得或得合成可得的杂芳族五元或六元环，并且LG为合适的离去基团诸如F、Cl、Br、I或OTf)在SNAr反应中进行反应。在一种优选的方法中，碱为Et3N，溶剂为EtOH，并且反应在微波反应器中在120℃下加热2小时，并且然后在150℃下加热10分钟。
式(II)的化合物(其中Ar2为一个或两个取代基取代的咪唑、吡唑、嘧啶、吡啶或哒嗪，并且R1和R2为H)也通过在室温(约23℃)至约110℃的温度下，在合适溶剂(诸如甲苯、DME、tBuOH和DMF)中，在钯催化剂(诸如Pd2(dba)3、Pd(OAc)2等)、膦配体(诸如XPhos、tBuBrettPhos等)、碱(诸如KOtBu、LHMDS等)的存在下，通过与Ar2-LG(其中Ar2为可商购获得或合成可得的杂芳族五元或六元环，并且LG为合适的离去基团诸如F、Cl、Br、I或OTf)的金属介导的交叉偶联反应由式(XXIX)的化合物获得。在一种优选的方法中，钯催化剂为Pd2(dba)3，配体为tBuXPhos，碱为KOtBu，并且溶剂为tBuOH。
式(II)的化合物(其中Ar2为被一个或两个取代基取代的吡唑、嘧啶、吡啶或哒嗪，并且R1和R2为H)在与式Ar2-NH2的化合物的SN2反应中，由式(XXVIII)的化合物获得。例如，在室温(约23℃)至约100℃范围内的温度下，在溶剂(诸如DMF、EtOH、ACN等)中，在碱(诸如NaH、K2CO2、TEA等)的存在下，使式(XXVIII)的氯代化合物与式Ar2-NH2的化合物(其中Ar2-NH2为合适的可商购获得的或合成可得的氨基取代的杂芳基化合物)反应，并持续3小时至6小时的时间段，以提供式(II)的化合物。在一种优选的方法中，碱为K2CO3，溶剂为DMF，并且反应加热至80℃。
方案K
Figure GDA0003010215800000821
参见方案K，式(II)的化合物(其中Ar2为吡啶、噁唑、吡唑，并且R1和R2为H)以两个步骤由式(XXV)的化合物获得。在第一步中，采用本领域技术人员已知的氧化条件，例如，DMP(戴斯-马丁氧化剂)、SO3-吡啶、Swern条件[(COCl)2,DMSO,Et3N]、PCC等，在约-78℃至室温(约23℃)范围内的温度下，在溶剂(诸如EtOAc、DMSO、DCM等)中，将式(XXV)的化合物氧化成式(XXX)的醛。在一种优选的方法中，在DCM中，在20℃下4小时，利用戴斯-马丁氧化剂，将式(XXV)的化合物氧化成式(XXX)的化合物。在第二步中，在室温(约23℃)至约50℃范围内的温度下，在溶剂(诸如MeOH、DCM等)中，在还原胺化反应中，使式(XXX)的羰基化合物与式Ar2-NH2的化合物(其中Ar2-NH2为合适的可商购获得的或合成可得的氨基取代的杂芳基化合物)、合适的还原剂(诸如NaBH4、NaHB(OAc)3、NaBH3CN)反应，并持续8-24小时的时间段，以提供式(II)的化合物。在一种优选的方法中，还原剂为NaHB(OAc)3，并且溶剂为DCM。
式(I)(以及式(II))的化合物可使用本领域普通技术人员已知的方法转变成它们相应的盐。例如，在诸如Et2O、CH2Cl2、THF、CH3OH、氯仿或异丙醇的溶剂中，用三氟乙酸、HCl或柠檬酸处理式(I)(以及式(II))的胺以提供相应的盐形式。或者，通过反相HPLC纯化条件，获得三氟乙酸或甲酸盐。用极性溶剂(包括极性溶剂的混合物和极性溶剂的水性混合物)或用非极性溶剂(包括非极性溶剂的混合物)，通过重结晶可以获得式(I)(以及式(II))的化合物的药学上可接受的盐的结晶形式。
如果根据本发明的化合物具有至少一个手性中心，则它们可以对映体形式相应地存在。如果化合物具有两个或更多个手性中心，则它们可另外作为非对映体存在。应当理解，所有的此类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。
根据上述方案制备的化合物可以通过形式特异性合成或者通过拆分来作为单一形式，诸如单一对映体获得。作为另外一种选择，根据上述方案制备的化合物可作为各种形式的混合物，诸如外消旋混合物(1:1)或非外消旋混合物(非1:1)获得。在获得对映体的外消旋混合物和非外消旋混合物的情况中，可以使用本领域普通技术人员已知的常规分离方法如手性层析、重结晶、非对映体盐形成法、衍生成非对映体加合物、生物转化或酶促转化来分离单一对映体。在获得区域异构体混合物或非对映体混合物的情下，如适用，可以使用常规方法如层析法或结晶来分离单一异构体。
提供如下具体实施例来进一步说明本发明和各种优选实施方案。实施例：
在获得下文实施例中描述的化合物和相应的分析数据时，除非另外指明，否则遵循以下实验和分析方案。
除非另外指明，否则反应混合物均在室温(rt)和氮气气氛下进行磁力搅拌。在将溶液“干燥”的情况下，它们通常是用诸如Na2SO4或MgSO4之类的干燥剂进行干燥。在将混合物、溶液和提取物“浓缩”的情况下，它们通常是在旋转蒸发仪上进行减压浓缩。微波照射条件下的反应是在Biotage Initiator或CEM(微波反应器)Discover仪中进行的。
对于在连续流动条件下进行的反应，除非另有说明，否则“流过LTF-VS混合器”是指使用通过1/16”PTFE管连接到LTF-VS混合器的Chemyx Fusion 100 Touch注射泵(LittleThings Factory GmbH(http://www.ltf-gmbh.com)。
使用预充填管柱，在硅胶(SiO2)上进行正相硅胶色谱(FCC)。
制备性反相高效液相色谱(RP HPLC)在以下设备中的任一个上进行：
方法A：Agilent HPLC，其具有Xterra Prep RP18柱(5μm,30×100mm或50×150mm)或XBridge C18 OBD柱(5μM，30×100mm或50×150mm)，并且使移动相5％ACN的20mM NH4OH溶液保持2分钟，然后在15分钟内阶升至5％-99％ACN，接着在99％ACN下保持5分钟，流量为40mL/min或者80mL/min。
或
方法B：Shimadzu LC-8A系列HPLC，具有Inertsil ODS-3柱(3μm,30×100mm，T＝45℃)，使移动相5％ACN的H2O溶液(均具有0.05％TFA)保持1分钟，然后在6分钟内阶升至5％-99％ACN，接着在99％ACN下保持3分钟，流量为80mL/min。
或
方法C：Shimadzu LC-8A系列HPLC，具有XBridge C18 OBD柱(5μm，50×100mm)，使移动相5％ACN的H2O溶液(均具有0.05％TFA)保持1分钟，然后在14分钟内阶升至5％-99％ACN，接着在99％ACN下保持10分钟，流量为80mL/min。
或
方法D：Gilson HPLC，具有XBridge C18柱(5μm,100×50mm)，移动相为5-99％ACN的20mM NH4OH溶液，进行10分钟，然后在99ACN下保持2分钟，流量为80mL/min。
或
方法E：Shimadzu LC-8A系列HPLC，具有Sunfire C18 OBD柱15(5μm，50×100mm)，使移动相5％ACN的H2O溶液(均具有0.05％TFA)保持1分钟，然后在14分钟内升降至5-99％ACN，接着在99％ACN下保持10分钟，流量为80mL/min。
制备性超临界流体高效液相色谱(SFC)是在Jasco制备性SFC系统，来自Bergerinstruments的APS 1010系统或SFC-PICLAB-PREP 200(PIC SOLUTION，Avignon，France)上进行的。分离在100巴至150巴下以40mL/min至60mL/min范围内的流量进行。所述柱加热到35至40℃。
除非另外指明，否则质谱(MS)是在Agilent 1100系列MSD上使用电喷雾电离(ESI)，以正离子模式获得。计算的质量(calcd.)对应于精确质量。
核磁共振(NMR)谱是在Bruker DRX型光谱仪上获得。多重度的定义如下：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰。应当理解，对于包含可交换质子的化合物而言，所述质子在NMR光谱中可能可见或可能不可见，这取决于用于进行NMR光谱的溶剂的选择以及溶液中化合物的浓度。
使用ChemDraw Ultra 12.0，ChemDraw Ultra 14.0(CambridgeSoft Corp.，Cambridge，MA)或ACD/Name 10.01版(Advanced Chemistry)，生成化学名称。
命名为R*或S*的化合物是绝对构型未确定的对映体纯化合物。
中间体1：(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇
Figure GDA0003010215800000851
步骤A：1-氯-2-(二氟甲氧基)-4-硝基苯。用氮将2-氯-5-硝基苯酚(10g，58mmoL)、K2CO3(9.4g，68mmoL)和氯二氟乙酸钠(18g，115mmoL)在DMF(192mL)和H2O(25mL)中的混合物脱气5分钟，并且然后将反应混合物加热至100℃并持续2.5小时。将混合物冷却至室温，并且添加12N HCl(17mL)和H2O(25mL)。将混合物在室温下搅拌1小时。然后将所得混合物冷却至0℃，并且分批加入1N NaOH(213mL)的水溶液。反应混合物用H2O稀释并用Et2O萃取(2X)。有机层用H2O(1X)进一步洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。纯化(FCC，SiO2，0-50％DCM的己烷溶液)提供标题化合物(12g，55mmoL，95％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15-8.12(m,1H),8.08(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),6.65(t,J＝71.9Hz,1H)。
步骤b：4-氯-3-(二氟甲氧基)苯胺。向1-氯-2-(二氟甲氧基)-4-硝基苯(5g，22mmoL)的甲醇(72mL)溶液中加入Fe粉(5g，89mmoL)，然后滴加浓HCl(在H2O中37％，19mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。用冰水淬灭反应，并用固体NaHCO3碱化。将
Figure GDA0003010215800000861
加入粗反应混合物中并搅拌10分钟。将异质混合物在
Figure GDA0003010215800000863
垫上过滤，并且在
Figure GDA0003010215800000862
下浓缩滤液以移除MeOH。所得水层用DCM(3X)萃取。将合并的有机物在减压下浓缩以得到以浅橙色油形式的标题化合物(3.3g)，其无需进一步纯化即可使用。MS(ESI)：C7H6ClF2的质量计算值为193.0；质荷比实测值为194.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(d,J＝8.6Hz,1H),6.68-6.28(m,3H),3.77(s,2H)。
步骤C：(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。使两种溶液，4-氯-3-(二氟甲氧基)苯胺(2.5g，13mmoL)在6N HCl(6N HCl的iPrOH溶液，8mL)和iPrOH(19mL)中的溶液，以及亚硝酸钠(1g，15mmoL)在H2O(12mL)中的溶液分别以1mL/min和0.4mL/min流过LTF-MS搅拌器(0.2mL)。将结果与叠氮化钠(1g，15mmoL)在H2O(12mL)中的溶液以0.4mL/min在T-piece中混合，并流过LTF-VS搅拌器(1mL)。混合物在K2CO3(8.9g，65mmoL)在iPrOH(32mL)中的溶液中收集。在完成之后，将反应混合物搅拌10分钟，并且然后向粗反应中加入炔丙醇(0.9mL，15mmoL)、CuSO4·5H2O(322mg，1.29mmoL)和L-抗坏血酸钠(256mg，1.29mmoL)。将所得异质混合物在室温下搅拌过夜。反应用EtOAc、H2O和NH4Cl的饱和水溶液稀释。将两相混合物搅拌5分钟，并且然后分离层，并且用EtOAc(3X)进一步萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩，以提供深橙色固体。纯化(FCC，SiO2，40-100％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(2.9g，10mmoL，80％收率)。MS(ESI)：C10H8ClF2N3O2的质量计算值为275.0；质荷比实测值为276.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04-7.94(m,1H),7.74-7.67(m,1H),7.64-7.60(m,1H),7.59-7.54(m,1H),6.64(t,J＝72.5Hz,1H),4.91(s,2H)。
中间体2：R/S-1-(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙-1- 醇。
Figure GDA0003010215800000871
步骤A：4-叠氮基-1-氯-2-(二氟甲氧基)苯。使两种溶液，4-氯-3-(二氟甲氧基)苯胺(中间体1，来自步骤B的产物，0.8g，4.1mmoL)在6N HCl(6N HCl的iPrOH溶液，2.6mL)和iPrOH(6.4mL)中的溶液，以及亚硝酸钠(342mg，4.96mmoL)在H2O(12mL)中的溶液分别以1mL/min和0.4mL/min流过LTF-MS搅拌器(0.2mL)。将结果与叠氮化钠(322mg，4.96mmoL)在H2O(4mL)中的溶液以0.4mL/min在T-piece中混合，并流过LTFVS搅拌器(1mL)。混合物在K2CO3(2.9g，21mmoL)在H2O(10mL)中的溶液中收集。在完成之后将反应混合物搅拌10分钟。粗反应混合物用Et2O(3X)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩成深橙色油。标题化合物无需进一步纯化即可粗制地用于下一步骤。
步骤B：R/S-1-(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙-1-醇。向粗4-叠氮基-1-氯-2-(二氟甲氧基)苯(来自步骤A)在tBuOH/H2O(14mL)和3-丁炔-2-醇(0.37mL，4.96mmoL)的1:1混合物中的溶液中，加入CuSO4·5H2O(103mg，0.413mmoL)和L-抗坏血酸钠(82mg，0.413mmoL)。将反应混合物在室温下搅拌经过周末。反应用EtOAc、H2O和NH4Cl的饱和水溶液稀释。将两相混合物搅拌5分钟，并且然后分离层，并且用EtOAc(3X)进一步萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩成深橙色固体。纯化(FCC，SiO2，30-100％EtOAc的己烷溶液)，提供标题化合物(785mg,2.71mmoL，66％收率)。MS(ESI)：C11H10ClF2N3O2的质量计算值为289.0；质荷比实测值为290.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97-7.88(m,1H),7.73-7.66(m,1H),7.63-7.58(m,1H),7.58-7.54(m,1H),6.64(t,J＝72.6Hz,1H),5.17(q,J＝6.5Hz,1H),2.65(s,1H),1.66(d,J＝6.5Hz,3H)。
中间体3：4-氯-3-(二氟甲基)苯胺。
Figure GDA0003010215800000881
步骤A：1-氯-2-(二氟甲基)-4-硝基苯。向在室温下在DCM(50mL)中搅拌的2-氯-5-硝基苯甲醛(3.08g，16.61mmoL)中缓慢加入DAST(2.83mL，21.59mmoL)，并且将所得溶液在室温下搅拌20小时。将完成的反应到在冰(100g)上，并使其搅拌直至冰融化。分离各层，并用DCM(3×20mL)萃取水层。合并的有机物用盐水(20mL)洗涤一次，干燥(Na2SO4)，并且然后减压浓缩。所得橙色残余物(3.4g，98％)无需纯化即可继续使用。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝2.5Hz,1H),8.33-8.27(m,1H),7.67-7.62(m,1H),6.98(t,J＝54.3Hz,1H)。
步骤b：4-氯-3-(二氟甲基)苯胺。在0℃下，向1-氯-2-(二氟甲基)-4-硝基苯(3.31g，15.95mmoL)和氯化铵(4.27g，79.73mmoL)在5:1丙酮：水(90mL)的搅拌混合物中，加入锌粉(10.43g，159.46mmoL)。使反应加热至室温并搅拌16小时。完成后，通过
Figure GDA0003010215800000882
过滤反应物，在减压下浓缩，然后溶于EtOAc(50mL)和H2O(50mL)中。分离各层并将有机层用1MNaOH(3×15mL)洗涤，并且然后再次通过
Figure GDA0003010215800000883
过滤。将所得溶液干燥(Na2SO4)，并且减压浓缩以提供在静置时固化的橙色油(2.29g，78％)。所述物质无需进一步纯化即可进行粗加工。MS(ESI)：C7H6ClF2N的质量计算值为177.0；质荷比实测值为177.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.19-7.13(m,1H),6.94(d,J＝2.9Hz,1H),6.87(t,J＝55.1Hz,1H),6.73-6.67(m,1H)。
中间体4：1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-4-(氯甲基)-1H-1,2,3-三唑。
Figure GDA0003010215800000891
向(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体1，243mg，0.882mmoL)的DCM(2mL)溶液中加入亚硫酰氯(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。完成时，将反应混合物到在冰水和K2CO3的溶液上。将两相混合物搅拌直至所有的冰熔融，并且分离各层。用DCM(3X)进一步萃取水层。将合并的有机物干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩以获得以黄色固体(231mg)形式的标题化合物，所述标题化合物无需进一步纯化即可使用。MS(ESI)：C10H7Cl2F2N3O的质量计算值为293.0；质荷比实测值为294.1[M+H]+。
中间体5：(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。
Figure GDA0003010215800000892
步骤A：4-叠氮基-1-氟-2-(三氟甲基)苯。在0℃下，经由注射器将4-氟-3-(三氟甲基)苯胺(1mL，7.77mmoL)加入TFA(6mL)/H2SO4(1.2mL)的冷却溶液中。白色ppt形成，并且将烧瓶从冰浴中取出并搅拌直至均匀(～15分钟)。将所得的溶液放回冰浴中，并且滴加NaNO2(664mg，9.6mmoL)的水(5mL)溶液。在0℃下搅拌30分钟后，然后缓慢加入NaN3(880mg，13.5mmoL)在水(5mL)中的溶液。注意：观察到气体逸出。加入完成后，将反应混合物升温至室温。并且搅拌附加的30分钟。加入乙醚(75mL)并分离各层。将有机层置于NaHCO3水溶液(饱和)上，用乙醚萃取(1x)酸性水层，并且合并有机层，NaHCO3水溶液(饱和)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并减压浓缩以提供标题化合物，其在下一步中以粗产物形式使用。
步骤B：(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。向4-叠氮基-1-氟-2-(三氟甲基)苯的t-BuOH/水(20mL；1:1)溶液中加入丙-2-炔-1-醇(0.6mL，10.3mmol)；硫酸铜(195mg，0.78mmoL)和抗坏血酸钠(152mg，0.77mmoL)。将所得的混合物在室温下搅拌过夜。将反应物倒入水(200mL)中，并且用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机物在减压下浓缩。将残余物直接装载到SiO2(DCM/痕量MeOH)上。纯化(SiO2，DCM/EtOAc(10％MeOH)0-70％)提供标题化合物，其呈灰白色固体(87％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.02-7.98(m,2H),7.98-7.93(m,1H),7.43-7.36(m,1H),4.97-4.87(m,2H),2.24(t,J＝6.0Hz,1H)。
中间体6：(1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。
Figure GDA0003010215800000901
方法A。
以类似于中间体1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C10H8F3N3O2的质量计算值为259.1；质荷比实测值为260.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.44(s,1H),4.91(s,2H),6.65(t,J＝72.6Hz,1H),7.35(t,J＝9.2Hz,1H),7.53-7.64(m,1H),7.70(dd,J＝6.6,2.7Hz,1H),7.97(s,1H)。
方法B。
步骤A：3-(二氟甲氧基)-4-氟苯胺。在0℃下，向2-(二氟甲氧基)-1-氟-4-硝基苯(1.4g，6.8mmoL)和Zn粉(4.0g，60.8mmoL)在丙酮(31mL)和水(3.1mL)中的悬浮液中加入氯化铵(3.3g，60.8mmoL)。在完成时，
Figure GDA0003010215800000902
垫过滤反应混合物并用MeOH冲洗。将滤液真空浓缩。纯化(FCC，SiO2，0-10％EtOAc的己烷溶液)，提供(1.2g，6.6mmoL，97％)。MS(ESI)：C7H6F3NO的质量计算值为177.0；质荷比实测值为178.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.10(t,J＝73.7Hz,1H),6.99(dd,J＝10.8,8.8Hz,1H),6.49-6.45(m,1H),6.39(ddd,J＝8.8,3.8,2.7Hz,1H),5.20(s,2H)。
步骤B：4-叠氮基-2-(二氟甲氧基)-1-氟苯。在0℃下，将亚硝酸钠(在H2O中1.3M，6.4mL，8.3mmoL)滴加到3-(二氟甲氧基)-4-氟苯胺(1.2g，6.6mmoL)在TFA(5.1mL，66.1mmoL)和H2SO4(1.1mL,19.8mmoL)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌30分钟，并且然后在0℃下滴加叠氮化钠(在H2O中1.3M，8.9mL，11.6mmoL)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后用Et2O稀释混合物。收集有机层，用NaHCO3的饱和水溶液洗涤(直至碱性pH)，干燥(MgSO4)，真空浓缩以产生标题产物。将标题化合物原样进行下一步。
步骤C：(1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。在室温下，将CuSO4(91mg，0.6mmoL)和(+)-抗坏血酸钠(114mg，0.6mmoL)加入4-叠氮基-2-(二氟甲氧基)-1-氟苯(1.2g，5.8mmoL)和炔丙醇(0.4mL，7.5mmoL)在蒸馏水(7.3mL)和异丙醇(5.7mL)中的搅拌溶液中。完成后，将水(40mL)加入反应混合物中。用EtOAc(3×60mL)萃取反应混合物。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。纯化(FCC，SiO2，0-90％EtOAc的己烷溶液)，提供(1.3g，87％)。
方法C：
在室温下将叠氮化钠(129mg，2.0mmoL)加入2-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊烷(380mg，1.3mmoL)和CuOAc2(48mg，0.3mmoL)在DMSO(4.5mL)的混合物中。3小时后，将炔丙醇(0.12mL，2.0)加入反应混合物中。在16小时后，加入水(20mL)，并使用EtOAc(3×30mL)萃取混合物。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。纯化(FCC，SiO2，0-40％EtOAc的己烷溶液)，提供(14mg，0.05mmoL，4％)。MS(ESI)：C10H8F3N3O2的质量计算值为259.1；质荷比实测值为259.9[M+H]+。
中间体7：2-溴-6-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧 基)吡啶。
Figure GDA0003010215800000911
在0℃下，向(1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体6，50mg，0.19mmoL)和2-溴-6-氟吡啶(40.7mg，0.23mmoL)的DMF(1.2mL)溶液中添加NaH(在矿物油中的60％分散体，9.2mg，0.23mmoL)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后通过添加水猝灭。过滤所得沉淀，以提供标题化合物(75mg，93％)，其未经进一步纯化以粗产物形式使用。MS(ESI)：C15H10BrF3N4O2的质量计算值为413.99；质荷比实测值为414.0[M+H]+。
中间体8：(1-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。
Figure GDA0003010215800000921
以类似于中间体1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C10H8ClF2N3O的质量计算值为259.0；质荷比实测值为260.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),8.35(d,J＝2.6Hz,1H),8.25-8.19(m,1H),7.97-7.93(m,1H),7.34(t,J＝54.6Hz,1H),5.25(s,2H),2.72(s,1H)。
中间体9：(1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。
Figure GDA0003010215800000922
以类似于中间体1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C10H8F3N3O的质量计算值为243.1；质荷比实测值为244.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.26(brt,J＝5.78Hz,1H)4.91(d,J＝5.32Hz,2H)6.76-7.15(m,1H)7.33(t,J＝9.02Hz,1H)7.85-7.97(m,2H)8.00(s,1H)。
中间体10：(1-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。
Figure GDA0003010215800000923
以类似于中间体1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C10H9F2N3O的质量计算值为225.1；质荷比实测值为226.2[M+H]+。
中间体11：(1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。
Figure GDA0003010215800000931
以类似于中间体1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C11H10F3N3O的质量计算值为257.1；质荷比实测值为258.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(t,J＝0.7Hz,1H),7.95-7.87(m,1H),7.87-7.78(m,1H),7.31(dd,J＝9.9,8.9Hz,1H),4.91(d,J＝0.7Hz,2H),2.05(td,J＝18.6,1.2Hz,3H)。
中间体12：(1-(3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。
Figure GDA0003010215800000932
以与中间体1，步骤C类似的方式，使用3-(二氟甲基)苯胺制备标题化合物。MS(ESI)：C10H9F2N3O的质量计算值为225.1；质荷比实测值为226.1[M+H]+。
中间体13：(1-(2,4-二氟-5-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。
Figure GDA0003010215800000933
以与中间体1，步骤C类似的方式，使用2,4-二氟-5-甲基苯胺制备标题化合物。MS(ESI)：C10H9F2N3O的质量计算值为225.1；质荷比实测值为226.1[M+H]+。
中间体14：(1-(3-溴-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇
Figure GDA0003010215800000941
以类似于中间体1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C9H7BrFN3O的质量计算值为270.98；质荷比实测值为274.0[M+H+2]+。
中间体15：(1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇
Figure GDA0003010215800000942
以类似于中间体1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C10H10ClN3O2的质量计算值为239.1；质荷比实测值为240.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.49(d,J＝8.5Hz,1H),7.46(d,J＝2.3Hz,1H),7.15(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),4.90(s,2H),4.00(s,3H)。
中间体16：4-(氯甲基)-1-(3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑。
Figure GDA0003010215800000943
以类似于中间体4的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C10H9F2N3O的质量计算值为225.1；质荷比实测值为226.1。
中间体17：(1-(3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺。
Figure GDA0003010215800000944
将4-(氯甲基)-1-(3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑(中间体16，309.0mg，1.27mmoL)置于压力烧瓶中，然后溶于NH3(MeOH中7M(13.73mL，7M，96.13mmoL)。将烧瓶密封，并且然后反应在45℃下搅拌20小时。在减压下蒸发溶剂。纯化(FCC，SiO2，0-8％MeOH的DCM溶液)，提供标题化合物(124.7mg，44％)。MS(ESI)：C10H10F2N4的质量计算值为224.1；质荷比实测值为225.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.63(s,1H),8.14-8.11(m,1H),8.09-8.05(m,1H),7.82-7.77(m,1H),7.77-7.73(m,1H),6.97(t,J＝55.9Hz,1H),4.26(s,2H)。
中间体18：(1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺。
Figure GDA0003010215800000951
以类似于中间体17的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C10H9F3N4O的质量计算值为258.1；质荷比实测值为259.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm4.20(s,2H)7.45(t,J＝72.7Hz,1H)7.68-7.77(m,1H)7.85(dt,J＝8.8,3.4Hz,1H)7.98(dd,J＝6.9,2.7Hz,1H)8.64(brs,3H)8.95(s,1H)。
中间体19：(1-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺。
Figure GDA0003010215800000952
步骤A：1-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-4-(氯甲基)-1H-1,2,3-三唑。向在DCM(16mL)中搅拌的(1-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体8，1.65g，6.3mmoL)缓慢加入SOCl2(4mL，55mmoL)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入冰水和K2CO3的混合物中。在所有冰熔化之后，将层分离，并用DCM(3x)萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)，然后减压浓缩以提供橙色固体，其无需纯化即可使用(1.66g，94％)。
步骤B：2-((1-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)异吲哚啉- 1,3-二酮。向1-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-4-(氯甲基)-1,2,3-三唑(152mg，0.55mmoL)的DMF(2.7mL)溶液中加入邻苯二甲酰亚胺(96mg，0.65mmoL)，然后加入K2CO3(226mg，1.6mmoL)。将反应物在80℃下搅拌1小时，然后冷却至室温，并用EtOAc和H2O稀释。将层分离并将水层用DCM(X3)萃取，然后在减压下浓缩合并的有机层以提供橙色固体，其无需纯化即可使用。
步骤C：(1-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺。向在EtOH(5mL)中搅拌的2-((1-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(212mg，0.55mmoL)中添加水合肼(0.03mL，0.65mmoL)并且将混合物在回流(80℃)下搅拌1小时。将反应冷却至室温并减压浓缩。纯化(FCC，SiO2，10％2M NH3的MeOH/DCM溶液，0-100％)，提供呈浅黄色固体的标题化合物(116mg，82％)。MS(ESI)：C10H9ClF2N4的质量计算值为258.0；质荷比实测值为259.0[M+H]+。
中间体20：(1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺。
Figure GDA0003010215800000961
以类似于中间体19，步骤A-C的方式，步骤A中使用(1-(3-(1,1-二氟乙基l)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体11)制备标题化合物。MS(ESI)：C11H11F3N4的质量计算值为256.1；质荷比实测值为257.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.48-8.43(m,1H),8.06(dd,J＝6.3,2.8Hz,1H),8.04-7.99(m,1H),7.52-7.45(m,1H),4.02(s,2H),2.07(td,J＝18.8,1.1Hz,3H)。
中间体21：(1-(3-二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺。
Figure GDA0003010215800000962
以类似于中间体19，步骤A-C的方式，在步骤A中使用(1-(3-二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体9)制备标题化合物。MS(ESI)：C10H9F3N4的质量计算值为242.1；质荷比实测值为243.0[M+1]。
中间体22：(R)-1-(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙-1- 醇。
Figure GDA0003010215800000971
以类似于中间体2的方式，在步骤A中使用4-氯-3-(二氟甲氧基)苯胺并且在步骤B中使用(R)-(+)-3-丁炔-2-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C11H10ClF2N3O2的质量计算值为289.7；质荷比实测值为290.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),7.98(d,J＝2.3Hz,1H),7.90-7.81(m,2H),7.45(t,J＝72.8Hz,1H),5.44(d,J＝4.8Hz,1H),4.92(qd,J＝6.5,4.7Hz,1H),1.48(d,J＝6.5Hz,3H)。
中间体23：(S)-1-(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙-1- 醇。
Figure GDA0003010215800000972
以类似于中间体2的方式，在步骤A中使用4-氯-3-(二氟甲氧基)苯胺并且在步骤B中使用(S)-(+)-3-丁炔-2-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C11H10ClF2N3O2的质量计算值为289.7；质荷比实测值为290.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),7.98(d,J＝2.3Hz,1H),7.91-7.79(m,2H),7.45(t,J＝72.8Hz,1H),5.44(d,J＝4.8Hz,1H),4.92(qd,J＝6.5,4.6Hz,1H),1.47(d,J＝6.5Hz,3H)。
中间体24：(R)-1-(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙-1- 胺。
Figure GDA0003010215800000981
类似于中间体19，在步骤A中使用(R)-1-(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙-1-醇(中间体22)制备标题化合物。MS(ESI)：C11H11ClF2N4O的质量计算值为288.1；质荷比实测值为289.0[M+H]+。
中间体25：(1-(5-三氟甲基)噻吩-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。
Figure GDA0003010215800000982
步骤A：(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯。向5-(三氟甲基)噻吩-2-羧酸(2.5g，12.75mmoL)的叔丁醇(64mL)溶液中加入三乙胺(1.78mL，12.75mmoL)，然后加入叠氮磷酸二苯酯(2.75mL，12.75mmoL)。将所得溶液混合物加热至90℃并搅拌过夜。将反应物冷却至室温，并减压除去溶剂。将所得残余物再溶于乙酸乙酯(50mL)中并用NaHCO3饱和水溶液、柠檬酸(10％水溶液)和盐水洗涤。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩成棕色油，所述棕色油经由FCC(使用5-20％乙酸乙酯/己烷)纯化以提供呈白色固体的期望的产物(804mg，3.01mmoL，23％)。MS(ESI)：C10H12F3NO2S的质量计算值为267.2；质荷比实测值为268.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.16-7.14(m,1H),6.40-6.37(m,1H),1.55-1.50(m,9H)。
步骤B：5-(三氟甲基)噻吩-2-胺盐酸盐。向叔丁基(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)氨基甲酸酯(804mg，3.01mmoL)的二氧杂环己烷(8mL)溶液中，加入4M HCl的二氧杂环己烷(3.76mL，15.04mmoL)溶液。使所得反应混合物在室温下搅拌过夜。随后将反应混合物浓缩成白色固体(在减压下)，其用乙醚洗涤，以提供期望的产物(584mg，2.868mmoL，95.3％)。假定定量收率，并且中间体无需进一步纯化即可使用。MS(ESI)：C5H4F3NS的质量计算值为203.6；质荷比实测值为204.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.13-7.09(m,1H),5.90-5.84(d,J＝4.0Hz,1H)。
步骤C：2-叠氮基-5-(三氟甲基)噻吩。在0℃下，向5-(三氟甲基)噻吩-2-胺盐酸盐(150mg，0.74mmoL)在TFA(0.56mL，7.4mmoL)、H2SO4(0.118mL，2.21mmoL)和水(4mL)中的溶液，缓慢加入亚硝酸钠(0.71mL，0.92mmoL)的1.3M水溶液。将所得反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后滴加叠氮化钠(0.992mL，1.29mmoL)在水(4mL)中的1.3M水溶液。将反应混合物搅拌附加的30分钟，并且然后用乙醚(10mL)稀释。将有机层分离，并用饱和NaHCO3溶液洗涤(直至pH8)、干燥(Na2SO4)、过滤，并减压浓缩以获得期望的产物(142mg，0.74mmoL)。假定定量收率，并且粗材料无需进一步纯化即继续进行。
步骤D：(1-(5-三氟甲基)噻吩-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。在室温下，向2-叠氮基-5-(三氟甲基)噻吩(150mg，0.78mmoL)和炔丙醇(0.06mL，1.01mmoL)在异丙醇(1mL)和水(1mL)中的溶液中加入硫酸铜(II)(14mg，0.08mmoL)和抗坏血酸钠(15mg，0.08mmoL)。将所得反应混合物搅拌3小时，然后用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤并减压浓缩。纯化(FCC，SiO2，0-90％乙酸乙酯的己烷溶液)，提供标题化合物(94mg，0.38mmoL，48％)。MS(ESI)：C8H6F3N3OS的质量计算值为249.2；质荷比实测值为250.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06-7.86(s,1H),7.46-7.32(m,1H),7.23-7.10(d,J＝4.1Hz,1H),4.98-4.76(s,2H),2.79-2.63(s,1H)。
中间体26：(1-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺。
Figure GDA0003010215800000991
以类似于中间体19，步骤A-C的方式，在步骤A中使用(1-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-1,2,4-三唑-4-基)甲醇制备标题化合物。MS(ESI)：C10H11F3N4的质量计算值为206.1；质荷比实测值为207.0[M+H]+。
中间体27：(1-(3-二氟甲基)-4-氟苯基)-5-碘-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。
Figure GDA0003010215800001001
步骤A：4-叠氮基-2-(二氟甲基)-1-氟苯。以与中间体6，方法B，步骤A-B类似的方式，在步骤A中使用2-(二氟甲基)-1-氟-4-硝基苯来制备标题化合物。
步骤B：(1-(3-二氟甲基)-4-氟苯基)-5-碘-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。将4-叠氮基-2-(二氟甲基)-1-氟苯(336mg，1.8mmoL)、高氯酸铜(II)六水合物(1.3g，3.6mmoL)和NaI(1.1g，7.2mmoL)在ACN(8mL)中预混合。5分钟后，加入炔丙醇(0.14mL，2.3mmoL)和DBU(0.27mL，1.8mmoL)。完成后，将反应混合物在DCM(40mL)中稀释，并加入NH4OH(28％NH3水溶液，50mL)。然后将粗材料在DCM中研磨。固体通过过滤收集，用DCM冲洗，减压干燥，以得到标题化合物(249mg,38％)。MS(ESI)：C10H7F3IN3O的质量计算值为369.0；质荷比实测值为369.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93-7.85(m,2H),7.74-7.66(m,1H),7.32(t,J＝53.9Hz,1H),5.31(t,J＝5.4Hz,1H),4.54(d,J＝5.4Hz,2H)。
中间体28：(1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。
Figure GDA0003010215800001002
以类似于中间体6，方法B的方式，在步骤A中使用2-氟-1-硝基-3-(三氟甲基)苯制备标题化合物。MS(ESI)：C10H7F4N3O的质量计算值为261.1；质荷比实测值为261.9[M+H]+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.56-8.54(m,1H),8.21-8.15(m,1H),8.02-7.98(m,1H),7.66(tt,J＝8.0,1.0Hz,1H),5.38(t,J＝5.7Hz,1H),4.64(dd,J＝5.6,0.8Hz,2H)。
中间体29：(1-(2-氟-5-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。
Figure GDA0003010215800001011
以类似于实施例6，方法B，步骤B-C的方式，在步骤B中用2-氟-5-甲基苯胺制备标题化合物。MS(ESI)：C10H10FN3O的质量计算值：207.1；质荷比实测值为208.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(dt,J＝2.2,0.7Hz,1H),7.66-7.61(m,1H),7.48-7.36(m,2H),5.32(t,J＝5.6Hz,1H),4.62(d,J＝5.2Hz,2H),2.40-2.37(m,3H)。
中间体30：(1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。
Figure GDA0003010215800001012
以类似于中间体6，方法B的方式，在步骤B中用3-(三氟甲基)苯胺题化合物。MS(ESI)：C10H8F3N3O的质量计算值为243.1；质荷比实测值为244.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),8.31-8.25(m,2H),7.88-7.82(m,2H),5.38(t,J＝5.6Hz,1H),4.63(d,J＝5.5Hz,2H)。
中间体31：(1-(3-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。
Figure GDA0003010215800001013
以类似于中间体6，方法B，步骤B-C的方式，在步骤B中使用3-溴苯胺制备标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.94(t,J＝1.7Hz,1H),7.68(dd,J＝8.1,0.9Hz,1H),7.58(d,J＝8.6Hz,1H),7.41(t,J＝8.1Hz,1H),4.90(s,2H)。未观察到OH。
中间体32：(1-(间甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。
Figure GDA0003010215800001021
以类似于中间体2的方式，在步骤A中使用间甲苯胺并且在步骤B中使用炔丙醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C10H11N3O的质量计算值为189.2；质荷比实测值为190.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,J＝0.7Hz,1H),7.77-7.73(m,1H),7.71-7.64(m,1H),7.46(t,J＝7.8Hz,1H),7.29(ddt,J＝7.6,1.7,0.9Hz,1H),5.31(t,J＝5.6Hz,1H),4.61(dd,J＝5.6,0.7Hz,2H),2.50(p,J＝1.9Hz,3H)。
中间体33：(1-(对甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。
Figure GDA0003010215800001022
以类似于中间体2的方式，在步骤A中使用对甲苯胺并且在步骤B中使用炔丙醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C10H11N3O的质量计算值为189.2；质荷比实测值为190.1[M+H]+。
中间体34：(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。
Figure GDA0003010215800001023
以类似于中间体2的方式，在步骤A中使用4-(三氟甲氧基)苯胺并且在步骤B中使用炔丙醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C10H8F3N3O2的质量计算值为259.2；质荷比实测值为260.1[M+H]+。
中间体35：(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。
Figure GDA0003010215800001031
以类似于中间体2的方式，在步骤A中使用3-(三氟甲氧基)苯胺并且在步骤B中使用炔丙醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C10H8F3N3O2的质量计算值为259.2；质荷比实测值为260.1[M+H]+。
中间体36：(1-(3,5-二甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。
Figure GDA0003010215800001032
以类似于中间体2的方式，在步骤A中使用3,5-二甲基苯胺并且在步骤B中使用炔丙醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C11H13N3O的质量计算值为203.2；质荷比实测值为204.2[M+H]+。
中间体37：(1-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。
Figure GDA0003010215800001033
以类似于中间体2的方式，在步骤A中使用4-氟-二甲基苯胺并且在步骤B中使用炔丙醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C10H10FN3O的质量计算值为207.2；质荷比实测值为208.1[M+H]+。
中间体38：(1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。
Figure GDA0003010215800001034
以类似于中间体2的方式，在步骤A中使用邻甲苯胺来制备标题化合物。MS(ESI)：C10H11N3O的质量计算值：189.2；质荷比实测值为190.1[M+H]+。
中间体39：(1-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。
Figure GDA0003010215800001041
以类似于中间体2的方式，在步骤A中使用3,4-二氟苯胺和炔丙醇来制备该标题化合物。MS(ESI)：C9H7F2N3O的质量计算值为211.2；质荷比实测值为212.1[M+H]+。
中间体40：(1-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。
Figure GDA0003010215800001042
以类似于中间体2的方式，在步骤A中使用4-氟-3-甲基苯胺并且在步骤B中使用炔丙醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C10H10FN3的质量计算值为207.2；质荷比实测值为208.1[M+H]+。
中间体41：(1-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。
Figure GDA0003010215800001043
以类似于中间体2的方式，在步骤A中使用3-氟苯胺并且在步骤B中使用炔丙醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C9H8FN3O的质量计算值为193.2；质荷比实测值为194.1[M+H]+。
中间体42：(1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。
Figure GDA0003010215800001051
以类似于中间体2的方式，在步骤A中使用3-(二氟甲氧基)苯胺并且在步骤B中使用炔丙醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C10H8F2N3O2的质量计算值为241.2；质荷比实测值为242.0[M+H]+。
中间体43：(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。
Figure GDA0003010215800001052
以类似于中间体2的方式，在步骤A中使用4-(二氟甲氧基)苯胺并且在步骤B中使用炔丙醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C10H8F2N3O2的质量计算值为241.2；质荷比实测值为242.0[M+H]+。
中间体44：(1-(3-异丙基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。
Figure GDA0003010215800001053
以类似于中间体2的方式，在步骤A中使用3-异丙基苯胺并且在步骤B中使用炔丙醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C10H8F2N3O2的质量计算值为241.2；质荷比实测值为242.0[M+H]+。
中间体45：(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-1,2,3-三唑- 4-基)甲醇。
Figure GDA0003010215800001054
以类似于中间体2的方式，在步骤A中使用2,2-二氟-5-氨基苯并二茂并且在步骤B中使用炔丙醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C10H7F2N3O3的质量计算值为255.2；质荷比实测值为256.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,J＝0.7Hz,1H),8.07(d,J＝2.2Hz,1H),7.78(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.64(d,J＝8.7Hz,1H),5.36(t,J＝5.5Hz,1H),4.61(dd,J＝5.6,0.7Hz,2H)。
中间体46：(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。
Figure GDA0003010215800001061
以类似于中间体2的方式，在步骤A中使用3-氯-2-氟苯胺并且在步骤B中使用炔丙醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C9H7ClFN3O的质量计算值为227.6；质荷比实测值为228.0[M+H]+。
中间体47：(1-(2,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。
Figure GDA0003010215800001062
以类似于中间体2的方式，在步骤A中使用2,5-二氟苯胺并且在步骤B中使用炔丙醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C9H7F2N3O的质量计算值为211.2；质荷比实测值为212.1[M+H]+。
中间体48：(1-(2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。
Figure GDA0003010215800001063
以类似于中间体2的方式，在步骤A中使用2,3-二氟苯胺并且在步骤B中使用炔丙醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C9H7F2N3O的质量计算值为211.2；质荷比实测值为212.1[M+H]+。
中间体49：(1-(3-氟-2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。
Figure GDA0003010215800001071
以类似于中间体2的方式，在步骤A中使用3-氟-2-甲基苯胺并且在步骤B中使用炔丙醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C10H10FN3的质量计算值为207.2；质荷比实测值为208.1[M+H]+。
中间体50：(1-(2-氟-3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。
Figure GDA0003010215800001072
以类似于中间体2的方式，在步骤A中使用2-氟-3-甲基苯胺并且在步骤B中使用炔丙醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C12H13N3O的质量计算值为215.3；质荷比实测值为216.1[M+H]+。
中间体51：(1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。
Figure GDA0003010215800001073
以类似于中间体2的方式，在步骤A中使用5-氨基二氢化茚并且在步骤B中使用炔丙醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C10H10FN3O的质量计算值为207.2；质荷比实测值为208.1[M+H]+。
中间体52：(1-(3-(二氟甲氧基)-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。
Figure GDA0003010215800001081
以与中间体1，步骤C类似的方式，使用3-(二氟甲氧基)-4-甲基苯胺制备标题化合物。MS(ESI)：C11H11F2N3O2的质量计算值为255.1；质荷比实测值为256.0[M+H]+。
中间体53：5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)甲基)-2-氯嘧啶。
Figure GDA0003010215800001082
在室温下，向在DCM(38mL)中搅拌的(2-氯嘧啶-5-基)甲醇(946mg，6.5mmoL)中加入咪唑(477mg，7mmoL)，之后加入叔丁基(氯)二甲基硅烷(1g，6.9mmoL)。将反应在室温下搅拌30分钟，然后用水稀释。分离各层，水层用DCM(X3)萃取、干燥(Na2SO4)并减压浓缩。纯化(FCC，SiO2，EtOAc/己烷，0-10％)，提供呈澄清无色油的标题化合物，其在静置时固化(1.37g，81％)。MS(ESI)：C11H19ClN2OSi的质量计算值为258.1；质荷比实测值为259.0[M+H]+。
中间体54：4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)甲基)-2-氯嘧啶。
Figure GDA0003010215800001083
以与中间体53类似的方式，使用(2-氯嘧啶-4-基)甲醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C11H19ClN2OSi的质量计算值为258.1；质荷比实测值为259.0[M+H]+。
中间体55：(2-氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。
Figure GDA0003010215800001091
在70℃下，将2-氯-N-甲基嘧啶-4-胺(500mg，3.4mmoL)、二碳酸二叔丁酯(1.49mL，6.9mmoL)、TEA(0.96mL，6.9mmoL)、DMAP(42.5mg，0.34mmoL)在THF(20mL)中的溶液搅拌3小时。将反应混合物冷却并减压浓缩。纯化(FCC，SiO2，0-20％EtOAc的己烷溶液)，提供标题化合物(762mg，88％)。MS(ESI)：C10H14ClN3O2的质量计算值为243.1；质荷比实测值为244.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J＝5.9Hz,1H),7.94(d,J＝5.9Hz,1H),3.33(s,3H),1.52(s,9H)。
中间体56：(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。
Figure GDA0003010215800001092
以类似于中间体55的方式，使用2-氯-N,5-二甲基嘧啶-4-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：C11H16ClN3O2的质量计算值为257.1；质荷比实测值为258.0[M+H]+。
中间体57：(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)(2,2-二氟乙基)氨基甲酸叔丁酯。
Figure GDA0003010215800001093
以类似于中间体55的方式，使用2-氯-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟嘧啶-4-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：C10H13ClF3N3O2的质量计算值为311.1；质荷比实测值为312.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J＝2.7Hz,1H),6.47-6.15(m,1H),4.22(td,J＝14.8,3.8Hz,2H),1.44(s,9H)。
中间体58：((2-氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。
Figure GDA0003010215800001101
在室温下，在氢气氛中(1atm，气球)，搅拌2-氯嘧啶-4-甲腈(1.5g，10.7mmoL)、二碳酸二叔丁酯(2.8mL，12.9mmoL)和10％Pd/C(572mg，0.5mmoL)在EtOH(25mL)中的混合物。4小时后，通过
Figure GDA0003010215800001103
垫过滤反应混合物。将滤液真空浓缩。纯化(FCC，SiO2，0-99％EtOAc)以得到标题产物(720mg，27％)。MS(ESI)：C10H14ClN3O2的质量计算值为243.7；质荷比实测值为187.9[M-t-Bu]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,J＝5.1Hz,1H),7.56(t,J＝6.2Hz,1H),7.39(d,J＝5.1Hz,1H),4.21(d,J＝6.0Hz,2H),1.40(s,9H)。
中间体59：2-氯-5-氟-N-甲基-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)嘧啶-4- 胺。
Figure GDA0003010215800001102
在室温下，将2-氯-5-氟-N-甲基嘧啶-4-胺(500mg，3mmoL)、(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(0.8mL，4.6mmoL)、DIPEA(0.8mL，4.6mmoL)的DMF(28mL)溶液搅拌16小时。加入附加的(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(0.8mL，4.6mmoL)、DIPEA(0.8mL，4.6mmoL)并将反应混合物搅拌6小时。向反应混合物中加入盐水(50mL)并用EtOAc(3×60mL)萃取反应混合物。将合并的有机物干燥(MgSO4)、过滤并减压浓缩。纯化(FCC，SiO2，0-90％EtOAc的己烷溶液)，提供标题化合物(528mg，58％)。MS(ESI)：C11H19ClFN3OSi的质量计算值为291.1；质荷比实测值为292.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.27(d,J＝6.1Hz,1H),4.97(d,J＝1.4Hz,2H),3.55-3.51(m,2H),3.17(d,J＝2.5Hz,3H),0.90-0.85(m,2H),-0.03--0.05(m,9H)。
中间体60：2-氯-N-乙基-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)嘧啶-4-胺。
Figure GDA0003010215800001111
以类似于中间体59的方式，使用2-氯-N-乙基嘧啶-4-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：C12H22ClN3OSi的质量计算值为287.1；质荷比实测值为288.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J＝6.1Hz,1H),6.79(d,J＝6.1Hz,1H),4.92(s,2H),3.65-3.46(m,4H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H),0.92-0.84(m,2H),-0.02--0.05(m,9H)。
中间体61：甲基((2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。
Figure GDA0003010215800001112
步骤A：N-甲基-1-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)甲胺。在室温下，将三乙酰氧基硼氢化钠(825mg，3.9mmoL)加入2-(甲硫基)嘧啶-4-甲醛(300mg，1.9mmoL)和甲胺(在MeOH中2M，1.3mL，2.5mmoL)的THF(28mL)混合物中。16小时之后，用NaHCO3饱和水溶液(50mL)淬灭反应混合物。用EtOAc(3×75mL)萃取该混合物。在MgSO4上干燥合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。纯化(FCC，SiO2，0-90％EtOAc的己烷溶液，然后0％DCM至60％MeOH(其包含10％2M NH3的MeOH溶液)提供标题化合物(67mg，20％)。MS(ESI)：C7H11N3S的质量计算值为169.1；质荷比实测值为170.1[M+H]+。
步骤B：甲基((2-(甲硫基)嘧啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。使N-甲基-1-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)甲胺(239mg，1.4mmoL)，BOC酸酐(0.9mL，4.2mmoL)，DMAP(17mg，0.1mmoL)、TEA(0.4mL,2.8mmoL)和THF(8mL)的混合物在室温下搅拌。在16小时后，加入水(30mL)，并使用DCM(3×50mL)萃取混合物。在MgSO4上干燥合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。纯化(FCC，SiO2，0-40％EtOAc的己烷溶液)，提供标题化合物(151mg，40％)。MS(ESI)：C12H19N3O2S的质量计算值为269.1；质荷比实测值为270.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝5.1Hz,1H),7.03-6.94(m,1H),4.39(s,2H),2.89(s,3H),1.48-1.21(m,9H)。
步骤C：甲基((2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。在0℃下，将mCPBA(276mg，1.2mmoL)缓慢加入甲基((2-(甲硫基)嘧啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(151mg，0.6mmoL)的DCM(6mL)混合物中。3小时后，观察到完全转化。用NaHCO3饱和水溶液(水溶液)(60mL)淬灭反应混合物。用DCM(3×80mL)萃取混合物。在MgSO4上干燥合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。纯化(FCC，SiO2，0-99％EtOAc的己烷溶液)，提供标题化合物(132mg，78％)。MS(ESI)：C12H19N3O4S的质量计算值为301.1；质荷比实测值为202.1[M-tBu]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05-8.99(m,1H),7.68-7.58(m,1H),4.59(s,2H),3.40(s,3H),2.94(s,3H),1.51-1.19(m,9H)。
中间体62：2-氯-N-(氧杂环丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基) 嘧啶-4-胺。
Figure GDA0003010215800001121
步骤A：2-氯-N-(氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-胺。在室温下，搅拌2,4-二氯嘧啶(300mg，2.0mmoL)、3-氧杂环丁胺(147mg，2.0mmoL)和DIPEA(0.7mL，4.0mmoL)在DMF(17mL)中的混合物。在16小时后，观察到转化。将水(20mL)加入反应混合物中，用EtOAc(3×30mL)萃取。在MgSO4上干燥合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。纯化(FCC，SiO2，0-99％EtOAc的己烷溶液)，提供标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.67-8.60(m,1H),8.04-7.92(m,1H),6.57-6.38(m,1H),4.98-4.87(m,1H),4.80(t,J＝6.7Hz,2H),4.49-4.41(m,2H)。
步骤B：2-氯-N-(氧杂环丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)嘧 啶-4-胺。在氮气氛下，在室温下搅拌2-氯-N-(氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-胺(374mg，2.0mmoL)、DIPEA(0.7mL，4.0mmoL)(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(0.7mL，4.0mmoL)和DMF(19mL)的混合物。在16小时后，观察到完全转化。加入水(20mL)，并用EtOAc(3×30mL)萃取混合物。合并的有机层在MgSO4上干燥、过滤并在真空下浓缩。纯化(FCC，SiO2，0-99％EtOAc的己烷溶液)，提供标题化合物(187mg，29％)。MS(ESI)：C13H22ClN3O2Si的质量计算值为315.1；质荷比实测值为316.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.22(d,J＝6.1Hz,1H),6.90-6.77(m,1H),5.17-4.94(m,3H),4.79-4.73(m,2H),4.70-4.64(m,2H),3.57-3.51(m,2H),0.92-0.85(m,2H),-0.01--0.04(m,9H)。
中间体63：(1-(4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。
Figure GDA0003010215800001131
步骤A：4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯胺。以类似于中间体3的方式，在步骤A中使用1-(2-氯-5-硝基苯基)乙-1-酮并且在步骤B中使用1-氯-2-(1,1-二氟乙基)-4-硝基苯来制备标题化合物。MS(ESI)：C8H8ClF2N2O2的质量计算值为191.0；质荷比实测值为192.0[M+H]+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.22-7.12(m,1H),6.96-6.87(d,J＝2.8Hz,1H),6.69-6.57(m,1H),3.86-3.64(s,2H),2.09-1.92(t,J＝18.5Hz,3H)。
步骤B：(1-(4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。以类似于中间体1的方式，使用4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯胺来制备标题化合物。MS(ESI)：C11H10ClF2N3O的质量计算值为273.0；质荷比实测值为274.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.07-7.92(m,2H),7.90-7.74(m,1H),7.68-7.56(d,J＝8.6Hz,1H),5.00-4.79(s,2H),2.19-2.01(t,J＝18.5Hz,3H)。
中间体64：(1-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。
Figure GDA0003010215800001132
以类似于中间体2的方式，使用3-(1,1-二氟乙基)苯胺来制备标题化合物。MS(ESI)：C11H11F2N3O的质量计算值为239.1；质荷比实测值为240.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.11-7.99(s,1H),7.99-7.86(s,1H),7.86-7.72(m,1H),7.69-7.53(m,2H),5.00-4.83(s,2H),2.08-1.88(t,J＝18.2Hz,3H)。
实施例1：2-((1-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800001141
向(1-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体7，25.3mg，0.097mmoL)的DMF(1.0mL)溶液中加入NaH(在矿物油中的60％分散体)(11.7mg，0.29mmoL)。在加入2-氯嘧啶(14.5mg，0.127mmoL)之前，将所得反应搅拌5分钟。将反应在室温下搅拌20小时，并且然后通过加入水(0.10mL)淬灭。用EtOAc(5mL)和H2O(5mL)稀释混合物。分离各层，并且用EtOAc(3×5mL)萃取水层。合并的有机物用H2O(1×5mL)、盐水(1×5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且减压浓缩。纯化(FCC，SiO2，0-60％EtOAc的己烷溶液)，提供标题化合物(19.2mg，58％)。MS(ESI)：C14H10ClF2N5O的质量计算值为337.1；质荷比实测值为338.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝4.8Hz,2H),8.18(s,1H),8.02-8.00(m,1H),7.92-7.86(m,1H),7.63-7.59(m,1H),7.14-6.84(m,2H),5.71-5.65(m,2H)。
实施例2：N-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲基]吡啶-2-胺。
Figure GDA0003010215800001142
步骤A：(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醛。向包含(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体1，150mg，0.54mmoL)的圆底烧瓶中加入戴斯马丁氧化剂(461.6mg，1.09mmoL)和DCM(20mL)。将烧瓶在环境气氛下密封并在室温下快速搅拌4小时。用碳酸氢钠饱和水溶液(2.5mL)和10％硫代硫酸钠水溶液(2.5mL)淬灭反应。将两相混合物剧烈搅拌直至乳白色有机相变成透明且无色(60分钟)。分离各层并且用DCM(1X)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且减压浓缩。纯化(FCC，SiO2，0-30％EtOAc的己烷溶液)，提供成灰白色固体的标题化合物(140mg，94％)。MS(ESI)：C10H6ClF2N3O2的质量计算值为273.0；质荷比实测值为274.1[M+H]+。
步骤B：N-((1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)吡啶-2- 胺。在1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛(26mg，0.095mmoL)和2-氨基吡啶(10.7mg，0.114mmoL)的DCM(5mL)溶液中加入1N HCl的Et2O(0.5mL)溶液。将所得溶液在室温下搅拌10分钟，然后加入NaHB(OAc)3(30mg，0.143mmoL)。将混合物在室温下搅拌过夜。将完成的反应用DCM(5mL)稀释并用水淬灭。分离各层并且用DCM(1X)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且减压浓缩。纯化(FCC，SiO2，0-10％2M NH3的MeOH/DCM溶液)，提供标题化合物(16mg，48％)。MS(ESI)：C15H12ClF2N5O的质量计算值为351.1；质荷比实测值为352.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17-8.05(m,1H),8.00(s,1H),7.69(d,J＝2.2Hz,1H),7.63-7.43(m,3H),6.86-6.42(m,3H),5.67(s,1H),4.81-4.71(m,2H)。
实施例3：N-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲基]嘧啶-2-胺。
Figure GDA0003010215800001151
步骤A：4-(氯甲基)-1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑。在配备有排气管以向2M Na2CO3排气的烧瓶中，向(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体5，1.5g，5.7mmoL)在DCM(30mL)中的悬浮液中，添加SOCl2(15mL)。反应变成均质(～5分钟)，并将澄清溶液在室温下搅拌3小时。减压浓缩提供1.5g呈灰白色固体的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),8.00(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),7.99-7.94(m,1H),7.42(t,J＝9.1Hz,1H),4.80(s,2H)。
步骤B：N-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲基]嘧啶-2-胺。将4-(氯甲基)-1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑(55mg，0.19mmoL)、嘧啶-2-胺(45mg，0.47mmoL)、K2CO3(130mg，0.94mmoL)的DMF(1.5mL)混合物在80℃加热块中加热24小时。将混合物倒入水(35mL)中并用EtOAc萃取。减压除去溶剂，将残余物加载到SiO2上。纯化(FCC，SiO2，己烷/EtOAc，0-100％)，提供标题化合物(13mg，19％)。MS(ESI)：C14H10F4N6的质量计算值为338.1；质荷比实测值为339.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝4.8Hz,2H),7.99-7.95(m,2H),7.95-7.91(m,1H),7.38(t,J＝9.1Hz,1H),6.64-6.59(m,1H),5.87-5.80(m,1H),4.83(d,J＝6.2Hz,2H)。
实施例4：2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]吡啶。
Figure GDA0003010215800001161
向(1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体6，180mg，0.69mmoL)、吡啶-2-醇(66mg，0.69mmoL)和三苯基膦(182mg，0.69mmoL)的THF(4.5mL)溶液中加入DBAD(160mg，0.69mmoL)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。减压除去溶剂。纯化(FCC，SiO2，己烷/EtOAc(0至80％)，提供标题化合物(28mg，11％)。MS(ESI)：C15H11F3N4O2的质量计算值为336.1；质荷比实测值为337.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37-8.12(m,1H),8.05(s,1H),7.69(dd,J＝2.5,6.7Hz,1H),7.66-7.51(m,2H),7.34(t,J＝9.2Hz,1H),6.92(ddd,J＝0.7,5.2,7.1Hz,1H),6.85-6.40(m,2H),5.60(s,2H)。还获得1-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(75mg，32％)。
实施例5：3-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]吡啶。
Figure GDA0003010215800001171
向吡啶-3-醇(11mg，0.12mmoL)和K2CO3(64mg，0.46mmoL)的DMF(0.7mL)中加入1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-4-(氯甲基)-1H-1,2,3-三唑(中间体4，41mg，0.14mmoL)的DMF(0.5mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在完成时，将反应混合物用H2O和EtOAc稀释。用EtOAc(3X)进一步萃取水层。将合并的有机物干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩。纯化(FCC，SiO2，0-100％EtOAc的己烷溶液)，提供标题化合物(24mg,58％收率)。MS(ESI)：C15H11ClF2N4O2的质量计算值为352.1；质荷比实测值为353.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝3.0Hz,1H),8.27(dd,J＝4.6,1.4Hz,1H),8.14-8.04(m,1H),7.78-7.69(m,1H),7.66-7.60(m,1H),7.60-7.56(m,1H),7.40-7.33(m,1H),7.31-7.21(m,1H),6.64(t,J＝72.5Hz,1H),5.34(s,2H)。
实施例6：N-((1-(3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)嘧啶-2-胺。
Figure GDA0003010215800001172
将(1-(3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺(中间体17，32.4mg，0.145mmoL)、2-氯嘧啶(21.5mg，0.188mmoL)、TEA(0.03mL，0.217mmoL)和EtOH(0.723mL)在微波小瓶中混合。将小瓶用N2吹扫、密封并在微波反应器中于120℃下加热2小时，然后在150℃下加热10分钟，将粗反应混合物减压浓缩。纯化(FCC，SiO2，0-8％MeOH的DCM溶液)，提供标题化合物(21.3mg，49％)。MS(ESI)：C14H12F2N6的质量计算值为302.1；质荷比实测值为303.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝4.8Hz,2H),8.00(s,1H),7.92-7.82(m,2H),7.68-7.55(m,2H),6.72(t,J＝56.1Hz,1H),6.61(t,J＝4.8Hz,1H),5.66(s,1H),4.83(d,J＝6.2Hz,2H)。
实施例7：N-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲基]-1-甲基-咪唑- 2-胺。
Figure GDA0003010215800001181
在N2气氛下，向(1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺(中间体18，50mg，0.17mmoL)和2-溴-1-甲基-1H-咪唑的tBuOH(4mL)溶液中，添加2-二叔丁基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(14.4mg，0.033mmoL)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(15.5mg，0.017mmoL)和叔丁醇钾(76mg，0.68mmoL)。在110℃下将混合物搅拌96小时。过滤出所得固体，并在减压下蒸发溶剂。纯化(FCC，SiO2，EtOAc/庚烷，0-100％；然后，MeOH/DCM 0-90％)，然后进一步纯化(RP HPLC；固定相：C18XBridge 30×100mm 5μm)，移动相：梯度从81％10mMNH4CO3H pH 9水溶液，19％CH3CN到64％10mM NH4CO3H pH 9水溶液，36％CH3CN)以提供呈白色固体的标题化合物(11mg，19％)。MS(ESI)：C14H13F3N6O的质量计算值为338.1；质荷比实测值为339.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.38(s,3H)4.13-4.31(m,1H)4.70(d,J＝6.24Hz,2H)6.63(t,J＝72.83Hz,1H)6.53(d,J＝1.39Hz,1H)6.69(d,J＝1.39Hz,1H)7.32(t,J＝9.25Hz,1H)7.51-7.61(m,1H)7.68(dd,J＝6.70,2.54Hz,1H)8.08(s,1H)。
实施例8：2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-6-甲基-吡 啶。
Figure GDA0003010215800001182
向2-溴-6-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)吡啶(中间体7，75mg，0.18mmoL)的1,4-二氧戊环(2mL)溶液中，添加三甲基环硼氧烷(0.03mL，0.21mmoL)、Cs2CO3(118mg，0.36mmoL)，并且在N2气氛下，向密封管中添加(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯基)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯基)]甲烷磺酸钯(II)(15.3mg，0.018mmoL)。在微波辐射下将混合物加热至120℃并持续12分钟。在减压下浓缩混合物。纯化(FCC，SiO2，EtOAc的庚烷溶液，0-100％)提供标题化合物。将标题化合物进一步纯化(RPHPLC，固定相：18C XBridge 30×100mm 5μm)，移动相：梯度从90％10mM NH4CO3H pH 9水溶液，10％CH3CN到0％10mM NH4CO3H pH 9水溶液，100％CH3CN)以提供标题化合物(39mg，61％)HRMS＝350.099。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm2.49(s,3H)5.59(s,2H)6.49-6.81(m,1H)6.61(d,J＝8.1Hz,1H)6.77(d,J＝7.2Hz,1H)7.35(t,J＝9.2Hz,1H)7.49(dd,J＝8.2,7.4Hz,1H)7.59(ddd,J＝9.0,3.9,2.7Hz,1H)7.70(dd,J＝6.4,2.6Hz,1H)8.04(s,1H)。
实施例9：2-[[1-(3-溴-4-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800001191
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-溴-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体14)和2-氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C13H9BrFN5O的质量计算值为349.0；质荷比实测值为350.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝4.7Hz,2H),8.09-8.08(m,1H),7.99(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),7.67(ddd,J＝8.9,4.0,2.6Hz,1H),7.30-7.28(m,1H),7.00(t,J＝4.8Hz,1H),5.68-5.65(m,2H)。
实施例10：2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800001192
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体1)和2-氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H10ClF2N5O2的质量计算值为353.0；质荷比实测值为354.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝4.8Hz,2H),8.20-8.04(m,1H),7.73-7.68(m,1H),7.65-7.60(m,1H),7.59-7.55(m,1H),7.03-6.90(m,1H),6.64(t,J＝72.5Hz,1H),5.67(s,2H)。
实施例11：2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]吡啶。
Figure GDA0003010215800001201
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体8)和2-氯吡啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H11ClF2N4O的质量计算值为336.1；质荷比实测值为336.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(ddd,J＝5.0,2.0,0.8Hz,1H),8.12(s,1H),8.02-7.99(m,1H),7.92-7.87(m,1H),7.64-7.58(m,2H),7.14-6.85(m,1H),6.95-6.90(m,1H),6.81(dt,J＝8.3,0.9Hz,1H),5.64-5.57(m,2H)。
实施例12：4-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800001202
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体8)和4-氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H10ClF2N5O的质量计算值为337.1；质荷比实测值为338.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H),8.48(d,J＝5.8Hz,1H),8.14(s,1H),8.00(d,J＝2.7Hz,1H),7.93-7.85(m,1H),7.66-7.58(m,1H),7.00(t,J＝54.5Hz,1H),6.81(dd,J＝5.8,1.2Hz,1H),5.67(s,2H)。
实施例13：4-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800001211
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体1)和4-氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H10ClF2N5O2的质量计算值为353.0；质荷比实测值为354.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(s,1H),8.47(d,J＝5.9Hz,1H),8.10(s,1H),7.73-7.67(m,1H),7.64-7.59(m,1H),7.59-7.54(m,1H),6.80(dd,J＝5.9,1.2Hz,1H),6.64(t,J＝72.5Hz,1H),5.65(s,2H)。
实施例14：3-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]哒嗪。
Figure GDA0003010215800001212
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体1)和3-氯哒嗪制备标题化合物。MS(ESI)：C14H10ClF2N5O2的质量计算值为353.0；质荷比实测值为354.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝5.9Hz,1H),8.10(s,1H),7.74-7.68(m,1H),7.66-7.59(m,1H),7.59-7.54(m,1H),6.80(dd,J＝5.9,1.2Hz,1H),6.64(t,J＝72.5Hz,1H),5.65(s,2H)。
实施例15：2-[[1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800001213
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氯-3-(甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体15)和2-氯吡啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H12ClN5O2的质量计算值为317.1；质荷比实测值为318.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝4.8Hz,2H),8.13(s,1H),7.49(d,J＝8.5Hz,1H),7.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.16(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.06-6.95(m,1H),5.67(s,2H),3.99(s,3H)。
实施例16：2-[[1-(3-溴-4-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800001221
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-溴-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体14)和2-氯-5-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H11BrFN5O的质量计算值为363.0；质荷比实测值为363.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(s,2H),8.07(s,1H),7.98(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),7.67(ddd,J＝8.9,4.0,2.6Hz,1H),7.30-7.27(m,1H),5.63(s,2H),2.26(s,3H)。
实施例17：2-[[1-(3-溴-4-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800001222
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-溴-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体14)和2-氯-4-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H11BrFN5O的质量计算值为363.0；质荷比实测值为363.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝5.0Hz,1H),8.08(s,1H),7.99(dd,J＝5.8,2.6Hz,1H),7.66(ddd,J＝8.8,4.0,2.6Hz,1H),7.31-7.28(m,1H),6.87(d,J＝5.0Hz,1H),5.65(d,J＝0.7Hz,2H),2.50(s,3H)。
实施例18：2-[[1-(3-溴-4-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-4,6-二甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800001231
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-溴-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体14)和2-氯-4,6-二甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H13BrFN5O的质量计算值为377.0；质荷比实测值为378.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.99(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),7.66(ddd,J＝8.9,4.0,2.7Hz,1H),7.33-7.27(m,1H),6.73(s,1H),5.64(d,J＝0.8Hz,2H),2.44(s,6H)。
实施例19：2-[[1-(3-溴-4-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-嘧啶。
Figure GDA0003010215800001232
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-溴-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体14)和2-氯-5-氟嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C13H8BrF2N5O的质量计算值为367.0；质荷比实测值为368.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(s,2H),8.07(s,1H),7.98(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),7.67(ddd,J＝8.9,4.0,2.6Hz,1H),7.29(dd,J＝8.9,7.8Hz,1H),5.63(s,2H)。
实施例20：2-[[1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800001233
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇和2-二氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H12FN5O2的质量计算值为301.1；质荷比实测值为302.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝4.8Hz,2H),8.09(s,1H),7.46(dd,J＝7.4,2.5Hz,1H),7.23-7.12(m,2H),7.05-6.94(m,1H),5.66(s,2H),3.97(s,3H)。
实施例21：2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-嘧 啶。
Figure GDA0003010215800001241
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体1)和2-氯-4-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12ClF2N5O2的质量计算值为367.1；质荷比实测值为368.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,J＝5.0Hz,1H),8.13(s,1H),7.74-7.65(m,1H),7.63-7.58(m,1H),7.60-7.52(m,1H),6.86(d,J＝5.0Hz,1H),6.63(t,J＝72.5Hz,1H),5.64(s,2H),2.48(s,3H)。
实施例22：2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧 啶。
Figure GDA0003010215800001242
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体1)和2-氯-5-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12ClF2N5O2的质量计算值为367.1；质荷比实测值为368.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(s,2H),8.12(s,1H),7.75-7.67(m,1H),7.64-7.58(m,2H),7.58-7.53(m,1H),6.63(t,J＝72.6Hz,1H),5.62(s,2H),2.25(s,3H)。
实施例23：2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]吡嗪。
Figure GDA0003010215800001251
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体1)和2-氟吡嗪制备标题化合物。MS(ESI)：C14H10ClF2N5O2的质量计算值为353.0；质荷比实测值为354.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝1.4Hz,1H),8.19(d,J＝2.8Hz,1H),8.13(dd,J＝2.8,1.4Hz,1H),8.08(s,1H),7.74-7.68(m,1H),7.65-7.60(m,1H),7.60-7.55(m,1H),6.64(t,J＝72.5Hz,1H),5.61(s,2H)。
实施例24：N-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲基]嘧啶-2-胺。
Figure GDA0003010215800001252
以类似于实施例3，步骤B的方式，使用(1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺(中间体21)和2-氟嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H11F3N6的质量计算值为320.1；质荷比实测值为321.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.82(d,J＝6.01Hz,2H),5.80(brs,1H),6.60(t,J＝4.62Hz,1H),6.75-7.15(m,1H),7.30(brt,J＝8.90Hz,1H),7.77-7.93(m,2H),7.97(s,1H),8.33(d,J＝4.62Hz,2H)。
实施例25：2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800001261
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体9)和2-氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H10F3N5O的质量计算值为321.1；质荷比实测值为322.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.67(s,2H),6.78-7.12(m,2H),7.33(t,J＝9.0Hz,1H),7.82-8.01(m,2H),8.14(s,1H),8.58(d,J＝4.6Hz,2H)。
实施例26：2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲氧基-嘧 啶。
Figure GDA0003010215800001262
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体1)和2-氯-5-甲氧基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12ClF2N5O3的质量计算值为383.1；质荷比实测值为384.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(s,2H),8.15-8.08(m,1H),7.74-7.67(m,1H),7.66-7.59(m,1H),7.59-7.55(m,1H),6.63(t,J＝72.5Hz,1H),5.61(s,2H),3.88(s,3H)。
实施例27：2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-乙基-嘧 啶。
Figure GDA0003010215800001263
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体1)和2-氯-5-乙基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14ClF2N5O2的质量计算值为381.1；质荷比实测值为382.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ.40(s,2H),8.21-8.00(m,1H),7.79-7.67(m,1H),7.64-7.59(m,1H),7.59-7.54(m,1H),6.63(t,J＝72.5Hz,1H),5.64(s,2H),2.61(q,J＝7.6Hz,2H),1.26(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例28：5-氯-2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800001271
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体1)和2,5-二氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H9Cl2F2N5O2的质量计算值为387.0；质荷比实测值为388.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(s,2H),8.16-8.02(m,1H),7.73-7.68(m,1H),7.65-7.60(m,1H),7.59-7.53(m,1H),6.64(t,J＝72.5Hz,1H),5.64(s,2H)。
实施例29：2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲氧基-嘧 啶。
Figure GDA0003010215800001272
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体1)和2-氯-4-甲氧基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12ClF2N5O3的质量计算值为383.1；质荷比实测值为384.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝5.7Hz,1H),8.12(s,1H),7.75-7.68(m,1H),7.63-7.59(m,1H),7.58-7.53(m,1H),6.64(t,J＝72.5Hz,1H),6.43(d,J＝5.7Hz,1H),5.64(s,2H),3.98(s,3H)。
实施例30：2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800001281
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体8)和2-氯-4-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12ClF2N5O的质量计算值为351.1；质荷比实测值为352.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝5.0Hz,1H),8.17(s,1H),8.00(d,J＝2.5Hz,1H),7.90-7.86(m,1H),7.60(d,J＝8.7Hz,1H),7.12-6.84(m,2H),5.65(d,J＝0.7Hz,2H),2.49(s,3H)。
实施例31：2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800001282
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体8)和2-氯-5-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12ClF2N5O的质量计算值为351.1；质荷比实测值为352.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝0.9Hz,2H),8.16(s,1H),8.00(d,J＝2.6Hz,1H),7.92-7.84(m,1H),7.66-7.55(m,1H),6.99(t,J＝54.6Hz,1H),5.63(d,J＝0.7Hz,2H),2.26(s,3H)。
实施例32：2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-乙基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800001291
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体8)和2-氯-5-乙基嘧啶，使用THF而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14ClF2N5O的质量计算值为365.1；质荷比实测值为366.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),8.17(d,J＝0.7Hz,1H),8.01(d,J＝2.6Hz,1H),7.92-7.86(m,1H),7.63-7.59(m,1H),6.99(t,J＝54.5Hz,1H),5.65(d,J＝0.8Hz,2H),2.61(q,J＝7.6Hz,3H),1.27(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例33：2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800001292
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体6)和2-氟嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H10F3N5O2的质量计算值为337.1；质荷比实测值为338.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝4.9Hz,2H),8.12(s,1H),7.70(dd,J＝2.7,6.6Hz,1H),7.65-7.54(m,1H),7.35(t,J＝9.1Hz,1H),7.02(t,J＝4.7Hz,1H),6.65(t,J＝72.6Hz,1H),5.66(s,2H)。
实施例34：2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-吡 嗪。
Figure GDA0003010215800001293
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体1)和2-氯-5-甲基吡嗪制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12ClF2N5O2的质量计算值为367.1；质荷比实测值为368.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝1.5Hz,1H),8.11-8.04(m,1H),8.01-7.94(m,1H),7.74-7.68(m,1H),7.65-7.58(m,1H),7.59-7.55(m,1H),6.64(t,J＝72.5Hz,1H),5.57(s,2H),2.49(s,3H)。
实施例35：2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(二氟甲氧 基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800001301
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体1)和2-氯-5-(二氟甲氧基)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H10ClF4N5O3的质量计算值为419.0；质荷比实测值为420.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,2H),8.12(s,1H),7.75-7.69(m,1H),7.65-7.59(m,1H),7.59-7.55(m,1H),6.64(t,J＝72.5Hz,1H),6.53(t,J＝71.9Hz,1H),5.65(s,2H)。
实施例36：N-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲基]嘧啶-2-胺。
Figure GDA0003010215800001302
以类似于实施例6的方式，使用(1-(3-二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺(中间体18)和2-氟嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H11F3N6O的质量计算值为336.1；质荷比实测值为337.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝4.9Hz,2H),7.93(s,1H),7.67(dd,J＝2.5,6.5Hz,1H),7.56(ddd,J＝2.7,3.9,9.0Hz,1H),7.33(t,J＝9.2Hz,1H),6.61(s,2H),5.81-5.57(m,1H),4.82(d,J＝6.2Hz,2H)。
实施例37：5-氯-2-[[1-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800001311
以类似于实施例1的方式，使用(1-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体10)和2,5-二氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H10ClF2N5O的质量计算值为337.1；质荷比实测值为338.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.50(s,2H),8.13(d,J＝2.7Hz,1H),7.73-7.66(m,1H),7.07-6.99(m,1H),5.68-5.62(m,2H),2.30(t,J＝2.0Hz,3H)。
实施例38：2-[[1-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800001312
以类似于实施例1的方式，使用(1-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体10)和2-氯-5-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H13F2N5O的质量计算值为317.1；质荷比实测值为318.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝0.9Hz,2H),8.15-8.11(m,1H),7.69(td,J＝8.6,5.7Hz,1H),7.02(td,J＝8.7,1.8Hz,1H),5.64(d,J＝0.6Hz,2H),2.30(t,J＝2.0Hz,3H),2.25(t,J＝0.7Hz,3H)。
实施例39：2-[[1-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-乙基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800001313
以类似于实施例1的方式，使用(1-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体10)和2-氯-5-乙基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H15F2N5O的质量计算值为331.1；质荷比实测值为332.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.39(s,2H),8.14(d,J＝2.9Hz,1H),7.73-7.66(m,1H),7.02(td,J＝8.6,1.9Hz,1H),5.65(d,J＝0.7Hz,2H),2.63-2.57(m,2H),2.30(t,J＝2.0Hz,3H),1.26(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例40：2-[[1-(3-溴-4-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-乙基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800001321
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-溴-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体14)和2-氯-5-乙基嘧啶，使用THF而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H13BrFN5O的质量计算值为377.0；质荷比实测值为380.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,2H),8.08(s,1H),7.99(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),7.67(ddd,J＝8.9,4.1,2.7Hz,1H),7.31-7.27(m,1H),5.64(s,2H),2.61(q,J＝7.6Hz,2H),1.27(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例41：2-[[1-(3-溴-4-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲氧基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800001322
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-溴-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体14)和2-氯-5-甲氧基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H11BrFN5O2的质量计算值为379.0；质荷比实测值为380.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(s,2H),8.07(s,1H),7.98(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),7.67(ddd,J＝8.9,4.1,2.6Hz,1H),7.31-7.27(m,1H),5.60(d,J＝0.7Hz,2H),3.88(s,3H)。
实施例42：2-[[1-(3-溴-4-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-氯-嘧啶。
Figure GDA0003010215800001331
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-溴-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体14)和2,5-二氯嘧啶，使用THF而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C13H8BrClFN5O的质量计算值为383.0；质荷比实测值为384.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(s,2H),8.07(s,1H),7.98(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),7.67(ddd,J＝8.9,4.0,2.6Hz,1H),7.29(dd,J＝9.0,7.9Hz,1H),5.64(d,J＝0.7Hz,2H)。
实施例43：2-[[1-(3-溴-4-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-异丙基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800001332
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-溴-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体14)和2-氯-5-异丙基嘧啶，使用THF而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H15BrFN5O的质量计算值为391.0；质荷比实测值为392.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝0.5Hz,2H),8.08(s,1H),7.99(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),7.67(ddd,J＝8.9,4.0,2.7Hz,1H),7.31-7.28(m,1H),5.64(d,J＝0.7Hz,2H),2.97-2.87(m,1H),1.30(d,J＝7.0Hz,6H)。
实施例44：2-[[1-(3-溴-4-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-(三氟甲基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800001333
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-溴-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体14)和2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶，使用THF而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C14H8BrF4N5O的质量计算值为417.0；质荷比实测值为418.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(d,J＝0.8Hz,2H),8.09(s,1H),7.99(dd,J＝5.7,2.7Hz,1H),7.68(ddd,J＝8.9,4.0,2.6Hz,1H),7.29(dd,J＝8.9,7.8Hz,1H),5.73(d,J＝0.6Hz,2H)。
实施例45：2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(三氟甲基) 嘧啶。
Figure GDA0003010215800001341
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体8)和2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶，使用THF而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H9ClF5N5O的质量计算值为405.0；质荷比实测值为406.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.82(d,J＝0.8Hz,2H),8.18(s,1H),8.01(d,J＝2.7Hz,1H),7.89(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.62(d,J＝8.6Hz,1H),7.00(t,J＝54.5Hz,1H),5.74(d,J＝0.7Hz,2H)。
实施例46：2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲氧基-嘧 啶。
Figure GDA0003010215800001342
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体8)和2-氯-5-甲氧基嘧啶，使用THF而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12ClF2N5O2的质量计算值为367.1；质荷比实测值为368.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.24(s,2H),8.16(s,1H),8.01(d,J＝2.6Hz,1H),7.91-7.86(m,1H),7.61(dt,J＝8.7,1.2Hz,1H),6.99(t,J＝54.6Hz,1H),5.61(d,J＝0.7Hz,2H),3.88(s,3H)。
实施例47：5-氯-2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800001351
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体8)和2,5-二氯嘧啶，使用THF而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C14H9Cl2F2N5O的质量计算值为371.0；质荷比实测值为372.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.51(s,2H),8.16(s,1H),8.01(d,J＝2.6Hz,1H),7.92-7.86(m,1H),7.65-7.59(m,1H),7.00(t,J＝54.5Hz,1H),5.65(d,J＝0.7Hz,2H)。
实施例48：2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-异丙基-嘧 啶。
Figure GDA0003010215800001352
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体8)和2-氯-5-异丙基嘧啶，使用THF而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H16ClF2N5O的质量计算值为379.1；质荷比实测值为380.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.43(d,J＝0.6Hz,2H),8.17(s,1H),8.01(d,J＝2.6Hz,1H),7.90-7.87(m,1H),7.61(d,J＝8.7Hz,1H),6.99(t,J＝54.6Hz,1H),5.65(d,J＝0.7Hz,2H),2.97-2.88(m,1H),1.30(d,J＝7.0Hz,6H)。
实施例49：5-氯-2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800001361
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体9)和2,5-二氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H9ClF3N5O的质量计算值为355.0；质荷比实测值为356.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.66(s,2H),6.96(t,J＝55.02Hz,1H),7.34(t,J＝9.02Hz,1H),7.77-8.03(m,2H),8.13(s,1H),8.52(s,2H)。
实施例50：2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(三氟甲基) 嘧啶。
Figure GDA0003010215800001362
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体9)和2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H9F6N5O的质量计算值为389.1；质荷比实测值为390.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.75(s,2H),6.96(t,J＝54.56Hz,1H),7.35(t,J＝9.02Hz,1H),7.76-8.05(m,2H),8.16(s,1H),8.83(s,2H)。
实施例51：2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800001363
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体9)和2-氯-5-甲基嘧啶，使用THF而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12F3N5O的质量计算值为335.1；质荷比实测值为336.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.27(s,3H),5.65(s,2H),6.96(t,J＝54.56Hz,1H),7.33(t,J＝8.90Hz,1H),7.69-8.03(m,2H),8.14(s,1H),8.39(s,2H)。
实施例52：2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800001371
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体9)和2-氯-4-甲基嘧啶，使用THF而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12F3N5O的质量计算值为335.1；质荷比实测值为336.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.50(s,3H),5.67(s,2H),6.96(t,J＝54.56Hz,1H),6.87(d,J＝4.85Hz,1H),7.33(t,J＝9.02Hz,1H),7.86-7.93(m,1H),7.96(dd,J＝5.66,2.66Hz,1H),8.15(s,1H),8.41(d,J＝4.85Hz,1H)。
实施例53：(R/S)-2-[1-[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]乙氧基]嘧 啶。
Figure GDA0003010215800001372
以类似于实施例1的方式，使用R/S-1-(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙-1-醇(中间体2)和2-氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12ClF2N5O2的质量计算值为367.1；质荷比实测值为368.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝4.8Hz,2H),8.10-8.02(m,1H),7.72-7.64(m,1H),7.63-7.58(m,1H),7.58-7.53(m,1H),7.00-6.93(m,1H),6.63(t,J＝72.5Hz,1H),6.51(q,J＝6.6Hz,1H),1.85(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例54：(R*)-2-[1-[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]乙氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800001381
SFC纯化(固定相：ChiralpakIF5μm250×21mm，移动相：20％甲醇，80％CO2)对映体纯度(SFC/ChiralpakIF)：100％。保持时间：5.40分钟。MS(ESI)：C15H12ClF2N5O2的质量计算值为367.1；质荷比实测值为368.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝4.8Hz,2H),8.11-7.96(m,1H),7.73-7.65(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.57-7.52(m,1H),7.01-6.91(m,1H),6.63(t,J＝72.5Hz,1H),6.51(q,J＝6.6Hz,1H),1.85(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例55：(S*)-2-[1-[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]乙氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800001382
SFC纯化(固定相：ChiralpakIF5μm250×21mm，移动相：20％甲醇，80％CO2)对映体纯度(SFC/ChiralpakIF)：99.6％。保持时间：7.05分钟。MS(ESI)：C15H12ClF2N5O2的质量计算值为367.1；质荷比实测值为368.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝4.8Hz,2H),8.11-7.97(m,1H),7.75-7.65(m,1H),7.63-7.58(m,1H),7.57-7.53(m,1H),7.01-6.92(m,1H),6.63(t,J＝72.5Hz,1H),6.51(q,J＝6.6Hz,1H),1.85(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例56：(R/S)-2-[1-[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]乙氧基]-5- 甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800001391
以类似于实施例1的方式，使用R/S-1-(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙-1-醇(中间体2)和2-氯-5-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14ClF2N5O2的质量计算值为381.1；质荷比实测值为382.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,2H),8.09-7.99(m,1H),7.74-7.66(m,1H),7.62-7.57(m,1H),7.57-7.52(m,1H),6.84-6.42(m,2H),2.24(s,3H),1.84(d,J＝6.6Hz,3H)。对实施例56进行手性SFC纯化[固定相：ChiralpakIF(5μm，4.6×250mm)，移动相：25％MeOH:75％CO2]，以提供对应的单一对映体(实施例57和实施例58)，其中不测定绝对立体化。对映体纯度通过分析SFC，使用ChiralpakIF柱(5μm4.6×250mm)，移动相25％MeOH:75％CO2，以及2mL/min的量流，在7分钟内确认(温度＝35℃)。洗脱根据254nm下的吸光度监测。
实施例57：(R*)-2-[1-[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]乙氧基]-5-甲 基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800001392
对映体纯度(SFC/ChiralpakIF)：100％。保持时间：5.93分钟。MS(ESI)：C16H14ClF2N5O2的质量计算值为381.1；质荷比实测值为382.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,2H),8.05-8.01(m,1H),7.71-7.66(m,1H),7.62-7.57(m,1H),7.57-7.51(m,1H),6.82-6.41(m,2H),2.24(s,3H),1.84(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例58：(S*)-2-[1-[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]乙氧基]-5-甲 基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800001401
对映体纯度(SFC/ChiralpakIF)：100％。保持时间：8.74分钟。MS(ESI)：C16H14ClF2N5O2的质量计算值为381.1；质荷比实测值为382.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,2H),8.13-7.97(m,1H),7.73-7.65(m,1H),7.60-7.57(m,1H),7.57-7.52(m,1H),6.84-6.39(m,2H),2.23(s,3H),1.83(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例59：(R/S)-2-[1-[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]乙氧基]-4- 甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800001402
以类似于实施例1的方式，使用R/S-1-(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙-1-醇(中间体2)和2-氯-4-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14ClF2N5O2的质量计算值为381.1；质荷比实测值为382.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.36(d,J＝5.0Hz,1H),8.04(d,J＝0.7Hz,1H),7.70-7.65(m,1H),7.61-7.58(m,1H),7.57-7.53(m,1H),6.86-6.79(m,1H),6.62(t,J＝72.5Hz,1H),6.53(q,J＝6.6Hz,1H),2.47(s,3H),1.83(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例60：(R/S)-5-氯-2-[1-[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]乙氧 基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800001411
以类似于实施例1的方式，使用R/S-1-(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙-1-醇(中间体2)和2,5-二氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H11Cl2F2N5O2的质量计算值为401.0；质荷比实测值为402.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.47(s,2H),8.02(d,J＝0.7Hz,1H),7.72-7.65(m,1H),7.63-7.58(m,1H),7.57-7.52(m,1H),6.63(t,J＝72.5Hz,1H),6.44(q,J＝6.6Hz,1H),1.85(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例61：5-氯-2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800001412
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体6)和2,5-二氯嘧啶，使用THF而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C14H9ClF3N5O2的质量计算值为371.0；质荷比实测值为372.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.01-2.06(m,1H),4.08-4.15(m,1H),5.64(s,2H),6.64(t,J＝72.36Hz,1H),7.35(t,J＝9.13Hz,1H),7.58(ddd,J＝8.90,3.81,2.77Hz,1H),7.69(dd,J＝6.70,2.54Hz,1H),8.08(s,1H),8.51(s,2H)。
实施例62：2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(三氟甲 基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800001421
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体6)和2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶，使用THF而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H9F6N5O2的质量计算值为405.1；质荷比实测值为406.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,2H),8.13(s,1H),7.69(dd,J＝2.4,6.6Hz,1H),7.59(brd,J＝9.0Hz,1H),7.34(t,J＝9.2Hz,1H),6.65(t,J＝72.1Hz,1H),5.72(s,2H)。
实施例63：2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧 啶。
Figure GDA0003010215800001422
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体6)和2-氯-5-甲基嘧啶，使用THF而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12F3N5O2的质量计算值为351.1；质荷比实测值为352.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(s,2H),8.09(s,1H),7.69(dd,J＝2.5,6.5Hz,1H),7.58(td,J＝3.2,8.9Hz,1H),7.34(t,J＝9.2Hz,1H),6.64(t,J＝72.4Hz,1H),5.83-5.41(m,2H),2.26(s,3H)。
实施例64：2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-嘧 啶。
Figure GDA0003010215800001423
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体6)和2-氯-4-甲基嘧啶，使用THF而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12F3N5O2的质量计算值为351.1；质荷比实测值为352.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝5.1Hz,1H),8.11(s,1H),7.70(dd,J＝2.5,6.5Hz,1H),7.64-7.51(m,1H),7.34(t,J＝9.2Hz,1H),6.87(d,J＝5.1Hz,1H),6.65(t,J＝72.6Hz,1H),5.66(s,2H),2.50(s,3H)。
实施例65：2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(三氟甲基) 吡啶。
Figure GDA0003010215800001431
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体9)和2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶，使用THF而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H10F6N4O的质量计算值为388.1；质荷比实测值为389.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.66(s,2H),6.73-7.14(m,2H),7.33(t,J＝9.02Hz,1H),7.81(dd,J＝8.67,2.43Hz,1H),7.86-7.99(m,2H),8.09(s,1H),8.50(s,1H)。
实施例66：2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-嘧啶。
Figure GDA0003010215800001432
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体8)和2-氯-5-氟嘧啶，使用THF而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C14H9ClF3N5O的质量计算值为355.0；质荷比实测值为356.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.43(s,2H),8.16(s,1H),8.01(d,J＝2.6Hz,1H),7.91-7.86(m,1H),7.64-7.60(m,1H),6.99(t,J＝54.6Hz,1H),5.64(d,J＝0.7Hz,2H)。
实施例67：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-乙基- 嘧啶。
Figure GDA0003010215800001441
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体11)和2-氯-5-乙基嘧啶，使用THF而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H16F3N5O的质量计算值为363.1；质荷比实测值为364.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.40(s,2H),8.12(t,J＝0.7Hz,1H),7.92-7.87(m,1H),7.86-7.80(m,1H),7.34-7.28(m,1H),5.74-5.55(m,2H),2.70-2.52(m,2H),2.05(t,J＝18.6,1.2Hz,3H),1.27(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例68：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲氧 基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800001442
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体11)和2-氯-5-甲氧基嘧啶，使用THF而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14F3N5O2的质量计算值为365.1；质荷比实测值为366.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.24(s,2H),8.11(t,J＝0.7Hz,1H),7.89(dd,J＝6.2,2.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.30(dd,J＝9.8,8.8Hz,1H),5.61(d,J＝0.7Hz,2H),3.88(s,3H),2.05(td,J＝18.6,1.2Hz,3H)。
实施例69：5-氯-2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧 啶。
Figure GDA0003010215800001451
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体11)和2,5-二氯嘧啶，使用THF而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H11ClF3N5O的质量计算值为369.1；质荷比实测值为370.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.51(s,2H),8.11(t,J＝0.7Hz,1H),7.89(dd,J＝6.2,2.7Hz,1H),7.84(d,J＝12.9Hz,1H),7.31(dd,J＝9.8,8.9Hz,1H),5.65(d,J＝0.7Hz,2H),2.05(td,J＝18.6,1.2Hz,3H)。
实施例70：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-异丙 基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800001452
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体11)和2-氯-5-异丙基嘧啶，使用THF而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H18F3N5O的质量计算值为377.1；质荷比实测值为378.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝0.5Hz,2H),8.12(t,J＝0.7Hz,1H),7.90(dd,J＝6.2,2.7Hz,1H),7.87-7.81(m,1H),7.35-7.27(m,1H),5.64(s,2H),2.92(t,J＝7.0Hz,1H),2.05(td,J＝18.6,1.2Hz,6H),1.30(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例71：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(三氟 甲基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800001461
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体11)和2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶，使用THF而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H11F6N5O的质量计算值为403.1；质荷比实测值为404.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.85-8.78(m,2H),8.13(s,1H),7.93-7.87(m,1H),7.87-7.81(m,1H),7.36-7.28(m,1H),5.74(s,2H),2.05(td,J＝18.6,1.2Hz,3H)。
实施例72：5-乙基-2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800001462
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体5)和2-氯-5-乙基嘧啶，使用THF而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H13F4N5O的质量计算值为367.1；质荷比实测值为368.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.40(t,J＝0.7Hz,2H),8.14(t,J＝0.7Hz,1H),8.02-7.98(m,1H),7.98-7.92(m,1H),7.40(t,J＝9.1Hz,1H),5.65(d,J＝0.7Hz,2H),2.70-2.54(m,2H),1.27(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例73：2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲氧基-嘧 啶。
Figure GDA0003010215800001471
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体5)和2-氯-5-甲氧基嘧啶，使用THF而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H11F4N5O2的质量计算值为369.1；质荷比实测值为370.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.24(s,2H),8.16-8.09(m,1H),8.04-7.98(m,1H),7.99-7.93(m,1H),7.40(t,J＝9.2Hz,1H),5.61(s,2H),3.88(s,3H)。
实施例74：5-氯-2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800001472
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体5)和2,5-二氯嘧啶，使用THF而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C14H8ClF4N5O的质量计算值为373.0；质荷比实测值为374.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.51(s,2H),8.16-8.11(m,1H),8.04-7.98(m,1H),7.98-7.92(m,1H),7.41(t,J＝9.1Hz,1H),5.65(d,J＝0.7Hz,2H)。
实施例75：2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-异丙基-嘧 啶。
Figure GDA0003010215800001473
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体5)和2-氯-5-异丙基嘧啶，使用THF而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H15F4N5O的质量计算值为381.1；质荷比实测值为382.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.43(s,2H),8.16-8.13(m,1H),8.02-7.99(m,1H),7.98-7.93(m,1H),7.40(t,J＝9.1Hz,1H),5.65(s,2H),2.98-2.85(m,1H),1.30(d,J＝7.0Hz,6H)。
实施例76：2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(三氟甲基) 嘧啶。
Figure GDA0003010215800001481
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体5)和2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶，使用THF而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H8F7N5O的质量计算值为407.1；质荷比实测值为408.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.86-8.79(m,2H),8.15(s,1H),8.04-7.98(m,1H),7.98-7.93(m,1H),7.41(t,J＝9.1Hz,1H),5.74(d,J＝0.7Hz,2H)。
实施例77：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基- 嘧啶。
Figure GDA0003010215800001482
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体11)和2-氯-5-甲基嘧啶，使用THF而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14F3N5O的质量计算值为349.1；质荷比实测值为350.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(s,2H),8.12(s,1H),7.97-7.78(m,2H),7.37-7.27(m,1H),5.64(d,J＝2.9Hz,2H),2.27(d,J＝2.7Hz,3H),2.17-1.94(m,3H)。
实施例78：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800001491
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体11)和2-氯嘧啶，使用THF而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12F3N5O的质量计算值为335.1；质荷比实测值为336.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝4.7Hz,2H),8.13(d,J＝1.1Hz,1H),7.93-7.87(m,1H),7.88-7.79(m,1H),7.36-7.27(m,1H),7.01(t,J＝4.7Hz,1H),5.67(d,J＝0.9Hz,2H),2.19-1.91(m,3H)。
实施例79：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基- 嘧啶。
Figure GDA0003010215800001492
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体11)和2-氯-4-甲基嘧啶，使用THF而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14F3N5O的质量计算值为349.1；质荷比实测值为350.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(t,J＝5.3Hz,1H),8.13(s,1H),7.96-7.77(m,2H),7.36-7.28(m,2H),6.86(d,J＝5.3Hz,1H),5.66(d,J＝3.5Hz,2H),2.66-2.31(m,2H),2.05(t,J＝18.3Hz,3H)。
实施例80：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-嘧 啶。
Figure GDA0003010215800001501
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体11)和2-氯-5-氟嘧啶，使用THF而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H11F4N5O的质量计算值为353.1；质荷比实测值为354.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(s,2H),8.11(s,1H),7.92-7.87(m,1H),7.87-7.81(m,1H),7.31(t,J＝9.4Hz,1H),5.64(s,2H),2.16-1.96(m,3H)。
实施例81：2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800001502
类似于实施例155，使用(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体5)和2-氯-5-甲基嘧啶，使用THF而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H11F4N5O的质量计算值为353.1；质荷比实测值为354.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,J＝1.2Hz,2H),8.13(s,1H),8.04-7.92(m,2H),7.40(t,J＝9.2Hz,1H),5.68-5.60(m,2H),2.34-2.18(m,3H)。
实施例82：2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800001503
类似于实施例155，使用(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体5)和2-氯嘧啶，使用THF而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C14H9F4N5O的质量计算值为339.1；质荷比实测值为340.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67-8.54(m,2H),8.15(s,1H),8.08-7.89(m,2H),7.40(t,J＝9.2Hz,1H),7.01(t,J＝4.7Hz,1H),5.68(d,J＝0.8Hz,2H)。
实施例83：2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800001511
类似于实施例155，使用(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体5)和2-氯-4-甲基嘧啶，使用THF而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H11F4N5O的质量计算值为353.1；质荷比实测值为354.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝5.2Hz,1H),8.14(s,1H),8.08-7.90(m,2H),7.40(t,J＝9.0Hz,1H),6.87(d,J＝5.1Hz,1H),5.66(d,J＝0.8Hz,2H),2.50(d,J＝2.5Hz,3H)。
实施例84：5-氟-2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800001512
类似于实施例1，使用(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体5)和2-氯-5-氟嘧啶，使用THF而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C14H8F5N5O的质量计算值为357.1；质荷比实测值为358.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝3.1Hz,2H),8.13(s,1H),8.07-7.90(m,2H),7.41(t,J＝9.3Hz,1H),5.64(d,J＝3.0Hz,2H)。
实施例85：2-[[1-(3-溴-4-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-4,5-二甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800001521
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-溴-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体14)和2-氯-4,5-二甲基嘧啶，使用THF而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H13BrFN5O的质量计算值为377.0；质荷比实测值为378.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),8.07(s,1H),7.98(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),7.66(ddd,J＝8.9,4.1,2.7Hz,1H),7.30-7.27(m,1H),5.62(d,J＝0.7Hz,2H),2.44(s,3H),2.20(s,3H)。
实施例86：2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4,5-二甲基-嘧 啶。
Figure GDA0003010215800001522
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体8)和2-氯-4,5-二甲基嘧啶，使用THF而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14ClF2N5O的质量计算值为365.1；质荷比实测值为366.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.22-8.20(m,1H),8.17-8.16(m,1H),8.00(d,J＝2.6Hz,1H),7.90-7.86(m,1H),7.62-7.58(m,1H),6.99(t,J＝54.6Hz,1H),5.63(d,J＝0.8Hz,2H),2.45(s,3H),2.20(s,3H)。
实施例87：2-[[1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲氧基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800001523
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体15)和2-氯-5-甲氧基嘧啶，使用THF而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H14ClN5O3的质量计算值为347.1；质荷比实测值为348.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(s,2H),8.15-8.04(m,1H),7.49(d,J＝8.5Hz,1H),7.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.16(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),5.60(s,2H),3.99(s,3H),3.88(s,3H)。
实施例88：2-[[1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800001531
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体15)和2-氯-5-甲基嘧啶，使用THF而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H14ClN5O2的质量计算值为331.1；质荷比实测值为332.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(s,2H),8.23-8.08(m,1H),7.49(d,J＝8.5Hz,1H),7.45(d,J＝2.3Hz,1H),7.16(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),5.63(s,2H),3.99(s,3H),2.26(s,3H)。
实施例89：2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800001532
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体12)和2-氯-5-甲基嘧啶，使用THF而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H13F2N5O的质量计算值为317.1；质荷比实测值为318.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.38(s,2H),8.17(s,1H),7.92-7.89(m,1H),7.88-7.85(m,1H),7.66-7.60(m,1H),7.60-7.56(m,1H),6.72(t,J＝56.1Hz,1H),5.64(d,J＝0.7Hz,2H),2.28-2.23(m,3H)。
实施例90：2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲氧基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800001541
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体12)和2-氯-5-甲氧基嘧啶，使用THF而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H13F2N5O2的质量计算值为333.1；质荷比实测值为334.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23(s,2H),8.16(s,1H),7.91-7.89(m,1H),7.88-7.85(m,1H),7.65-7.60(m,1H),7.60-7.55(m,1H),6.72(t,J＝56.1Hz,1H),5.61(d,J＝0.7Hz,2H),3.87(s,3H)。
实施例91：2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-乙基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800001542
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体12)和2-氯-5-乙基嘧啶，使用THF而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H15F2N5O的质量计算值为331.1；质荷比实测值为332.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.38(s,2H),8.17(s,1H),7.91-7.88(m,1H),7.87-7.83(m,1H),7.64-7.58(m,1H),7.58-7.54(m,1H),6.71(t,J＝56.1Hz,1H),5.63(d,J＝0.7Hz,2H),2.59(q,J＝7.7Hz,2H),1.24(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例92：5-氯-2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800001543
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体12)和2,5-二氯嘧啶，使用THF而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C14H10ClF2N5O的质量计算值为337.1；质荷比实测值为338.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.50(s,2H),8.17(s,1H),7.92-7.88(m,1H),7.88-7.85(m,1H),7.66-7.61(m,1H),7.61-7.57(m,1H),6.72(t,J＝56.1Hz,1H),5.64(d,J＝0.6Hz,2H)。
实施例93：2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800001551
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体12)和2-氯嘧啶，使用THF而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C14H11F2N5O的质量计算值为303.1；质荷比实测值为304.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.56(d,J＝4.8Hz,2H),8.18(s,1H),7.91-7.89(m,1H),7.88-7.84(m,1H),7.65-7.60(m,1H),7.59-7.56(m,1H),6.99(t,J＝4.8Hz,1H),6.72(t,J＝56.1Hz,1H),5.66(d,J＝0.7Hz,2H)。
实施例94：2-[[1-(5-溴-6-甲基-2-吡啶基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800001552
以类似于实施例1的方式，使用(1-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇和2-氯-5-甲基嘧啶，使用THF而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C14H13BrN6O的质量计算值为360.0；质荷比实测值为361.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),8.39-8.36(m,2H),8.00-7.96(m,1H),7.91-7.87(m,1H),5.63(d,J＝0.8Hz,2H),2.68(s,3H),2.25(s,3H)。
实施例95：2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-嘧啶。
Figure GDA0003010215800001561
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体1)和2-氯-5-氟嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H9ClF3N5O2的质量计算值为371.0；质荷比实测值为372.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(s,2H),8.14-8.09(m,1H),7.72-7.66(m,1H),7.64-7.60(m,1H),7.59-7.54(m,1H),6.64(t,J＝72.5Hz,1H),5.63(s,2H).
实施例96：2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(二氟甲 基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800001562
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体1)和2-氯-5-(二氟甲基)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H10ClF4N5O2的质量计算值为403.1；质荷比实测值为404.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76-8.63(m,2H),8.22-8.07(m,1H),7.75-7.64(m,1H),7.64-7.60(m,1H),7.59-7.54(m,1H),6.73(t,J＝55.6Hz,1H),6.64(t,J＝72.5Hz,1H),5.71(s,2H)。
实施例97：N-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲基]噁唑-2-胺。
Figure GDA0003010215800001571
以类似于实施例2的方式，使用1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛和噁唑-2-胺制备标题化合物。MS(ESI)：C13H10ClF2N5O2的质量计算值为341.0；质荷比实测值为342.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09-7.97(m,1H),7.74-7.64(m,1H),7.65-7.51(m,2H),7.22-7.14(m,1H),6.87-6.40(m,2H),5.30(s,1H),4.70(d,J＝5.7Hz,2H)。
实施例98：N-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲基]嘧啶-2-胺。
Figure GDA0003010215800001572
以类似于实施例3的方式，
在步骤A中使用1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-4-(氯甲基)-1H-1,2,3-三唑(中间体4)并且在步骤B中使用嘧啶-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：C14H11ClF2N6O的质量计算值为352.1；质荷比实测值为353.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝4.8Hz,2H),8.00-7.92(m,1H),7.72-7.68(m,1H),7.62-7.57(m,1H),7.56-7.52(m,1H),6.89-6.34(m,2H),4.82(dd,J＝6.2,0.7Hz,2H)。
实施例99：N-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲基]-1-甲基-吡唑-4- 胺。
Figure GDA0003010215800001573
以类似于实施例3的方式，
在步骤A中使用(1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体9)并且在步骤B中使用1-甲基-1H-4-吡唑-4-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：C14H13F3N6的质量计算值为322.1；质荷比实测值为323.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.48(brs,1H),3.80(s,3H),4.37(s,2H),6.75-7.10(m,2H),7.17(s,1H),7.32(brt,J＝9.02Hz,1H),7.75-8.05(m,3H)。
实施例100：N-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲基]-1-甲基-吡唑- 3-胺。
Figure GDA0003010215800001581
以类似于实施例3的方式，
在步骤A中使用(1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体9)并且在步骤B中使用1-甲基-1H-3-吡唑-4-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：C14H13F3N6的质量计算值为322.1；质荷比实测值为323.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.74(s,3H),4.18(brs,1H),4.56(brs,2H),5.58(brs,1H),6.75-7.20(m,2H),7.31(brt,J＝9.02Hz,1H),7.72-8.17(m,3H)。
实施例101：N-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲基]-1-甲基-吡 唑-3-胺。
Figure GDA0003010215800001582
以类似于实施例3的方式，
在步骤A中使用(1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体6)并且在步骤B中使用1-甲基-1H-3-吡唑-4-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：C14H13F3N6O的质量计算值为338.1；质荷比实测值为339.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.67(brd,J＝4.2Hz,1H),7.61-7.48(m,1H),7.33(t,J＝9.5Hz,1H),7.12(brd,J＝1.6Hz,1H),6.64(t,J＝72.4Hz,1H),5.57(d,J＝2.1Hz,1H),4.55(brs,2H),4.20(brs,1H),3.74(s,3H)。
实施例102：N-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲基]-1-甲基-吡 唑-4-胺。
Figure GDA0003010215800001591
以类似于实施例3的方式，
在步骤A中使用(1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体6)并且在步骤B中使用1-甲基-1H-4-吡唑-4-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：C14H13F3N6O的质量计算值为338.1；质荷比实测值为339.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.68(brd,J＝4.6Hz,1H),7.61-7.47(m,1H),7.33(s,1H),7.17(s,1H),6.97(s,1H),6.87-6.40(m,1H),4.36(s,2H),3.80(d,J＝0.7Hz,3H)。
实施例103：3-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-2-甲氧基- 吡啶。
Figure GDA0003010215800001592
以类似于实施例5的方式，使用1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-4-(氯甲基)-1H-1,2,3-三唑(中间体4)和2-甲氧基吡啶-3-醇制备标题化合物。MS(ESI)：C16H13ClF2N4O3的质量计算值为382.1；质荷比实测值为383.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),7.79(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H),7.75-7.68(m,1H),7.66-7.59(m,1H),7.58-7.53(m,1H),7.30(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),6.85(dd,J＝7.8,5.0Hz,1H),6.63(t,J＝72.5Hz,1H),5.36(s,2H),4.02(s,3H)。
实施例104：5-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-2-甲基-吡 啶。
Figure GDA0003010215800001601
以类似于实施例5的方式，使用1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-4-(氯甲基)-1H-1,2,3-三唑(中间体4)和6-甲基吡啶-3-醇制备标题化合物。MS(ESI)：C16H13ClF2N4O2的质量计算值为366.1；质荷比实测值为367.1[M+H]+。1H NMR(400MHzCDCl3)δ8.29(d,J＝3.0Hz,1H),8.08-7.98(m,1H),7.74-7.70(m,1H),7.66-7.61(m,1H),7.60-7.55(m,1H),7.30-7.22(m,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),6.64(t,J＝72.5Hz,1H),5.31(s,2H),2.50(s,3H)。
实施例105：3-氯-2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]吡啶。
Figure GDA0003010215800001602
以类似于实施例5的方式，使用1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-4-(氯甲基)-1H-1,2,3-三唑(中间体4)和3-氯吡啶-2-醇制备标题化合物。MS(ESI)：C15H10Cl2F2N4O2的质量计算值为386.0；质荷比实测值为387.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.10(dd,J＝4.9,1.7Hz,1H),8.09-8.08(m,1H),7.74-7.70(m,1H),7.67(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.64-7.59(m,1H),7.59-7.55(m,1H),6.91(dd,J＝7.6,4.9Hz,1H),6.64(t,J＝72.6Hz,1H),5.68(s,2H)。
实施例106：5-氯-2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-3-甲 氧基-吡啶。
Figure GDA0003010215800001611
以类似于实施例5的方式，使用1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-4-(氯甲基)-1H-1,2,3-三唑(中间体4)和5-氯-3-甲氧基吡啶-2-醇制备标题化合物。MS(ESI)：C16H12Cl2F2N4O3的质量计算值为416.0；质荷比实测值为417.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.72(d,J＝2.2Hz,1H),7.71-7.68(m,1H),7.62-7.58(m,1H),7.57-7.53(m,1H),7.06(d,J＝2.1Hz,1H),6.63(t,J＝72.6Hz,1H),5.64(s,2H),3.86(s,3H)。
实施例107：2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-3-氟-吡啶。
Figure GDA0003010215800001612
以类似于实施例5的方式，使用1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-4-(氯甲基)-1H-1,2,3-三唑(中间体4)和3-氟吡啶-2-醇制备标题化合物。MS(ESI)：C15H10ClF3N4O2的质量计算值为370.0；质荷比实测值为371.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.17-8.06(m,1H),7.97(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H),7.72-7.70(m,1H),7.64-7.60(m,1H),7.59-7.55(m,1H),7.40-7.34(m,1H),6.97-6.85(m,1H),6.64(t,J＝72.5Hz,1H),5.68(s,2H)。
实施例108：2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-3-甲氧基- 吡啶。
Figure GDA0003010215800001613
以类似于实施例5的方式，使用1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-4-(氯甲基)-1H-1,2,3-三唑(中间体4)和3-甲氧基吡啶-2-醇制备标题化合物。MS(ESI)：C16H13ClF2N4O3的质量计算值为382.1；质荷比实测值为383.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.80-7.74(m,1H),7.72-7.67(m,1H),7.62-7.58(m,1H),7.57-7.53(m,1H),7.12-7.07(m,1H),6.93-6.87(m,1H),6.63(t,J＝72.6Hz,1H),5.68(s,2H),3.87(s,3H)。
实施例109：N-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲基]嘧啶-2-胺。
Figure GDA0003010215800001621
以类似于实施例6的方式，使用(1-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺(中间体19)和2-氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H11ClF2N6的质量计算值为336.1；质荷比实测值为337.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.34(d,J＝4.8Hz,2H),8.00(s,1H),7.98(d,J＝2.6Hz,1H),7.89-7.85(m,1H),7.61-7.57(m,1H),6.98(t,J＝54.6Hz,1H),6.61(t,J＝4.8Hz,1H),5.69(s,1H),4.83(dd,J＝6.2,0.7Hz,2H)。
实施例110：N-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲基]嘧啶-4-胺。
Figure GDA0003010215800001622
以类似于实施例6的方式，使用(1-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺(中间体19)和4-氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H11ClF2N6的质量计算值为336.1；质荷比实测值为337.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.65(s,1H),8.20(d,J＝6.0Hz,1H),8.02(s,1H),8.00(d,J＝2.6Hz,1H),7.88-7.84(m,1H),7.63-7.58(m,1H),6.99(t,J＝54.5Hz,1H),6.44(dd,J＝6.0,1.3Hz,1H),5.54(s,1H),4.81(d,J＝5.8Hz,2H)。
实施例111：2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]吡啶。
Figure GDA0003010215800001631
以类似于中间体7的方式，使用(1-(3-二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体9)和2-氟吡啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H11F3N4O的质量计算值为320.1；质荷比实测值为321.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.62(s,2H),6.73-7.15(m,3H),7.33(t,J＝8.90Hz,1H),7.55-7.73(m,1H),7.84-8.01(m,2H),8.09(s,1H),8.15-8.30(m,1H)。
实施例112：5-氯-2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]吡啶。
Figure GDA0003010215800001632
以类似于中间体7的方式，使用(1-(3-二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体9)和5-氯-2-氟吡啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H10ClF3N4O的质量计算值为354.0；质荷比实测值为355.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.57(s,2H),6.77(d,J＝8.8Hz,1H),6.80-7.13(m,1H),7.33(t,J＝9.0Hz,1H),7.56(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.84-7.98(m,2H),8.07(s,1H),8.15(d,J＝2.5Hz,1H)。
实施例113：2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-6-甲基-吡 啶。
Figure GDA0003010215800001633
步骤A：2-溴-6-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)吡 啶。以类似于中间体7的方式，使用(1-(3-二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体9)和2-溴-6-氟吡啶制备标题化合物。
步骤B：2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-6-甲基-吡啶。向2-溴-6-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)吡啶(25mg，0.06mmoL)、Cs2CO3(41mg，0.12mmoL)的1,4-二氧戊环(0.65mL)溶液中，添加三氧三硼环己烷(0.01mL，0.07mmoL)和(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯基)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯基)]甲烷磺酸钯(II)(Xphos Palladacycle Gen.3)(5.3mg，0.006mmoL)。将反应混合物在微波辐射下于120℃下加热12分钟。真空浓缩混合物。纯化(FCC，SiO2，EtOAc的庚烷溶液，0-100％)。纯化(RP HPLC，固定相：C18 XBridge 30×100mm 5μm)，移动相：梯度从90％10mM NH4CO3H pH 9水溶液，10％CH3CN到0％10mM NH4CO3H pH 9水溶液，100％CH3CN)提供标题化合物(46mg，68％)。MS(ESI)：C16H13F3N4O的质量计算值为334.1；质荷比实测值为335.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.49(s,3H),5.60(s,2H),6.61(d,J＝8.3Hz,1H),6.77(d,J＝7.4Hz,1H),6.81-7.14(m,1H),7.33(t,J＝9.0Hz,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),7.83-7.99(m,2H),8.08(s,1H)。
实施例114：2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-吡 啶。
Figure GDA0003010215800001641
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体9)和2-氟-5-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H13F3N4O的质量计算值为334.1；质荷比实测值为335.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.27(s,3H),5.58(s,2H),6.73(d,J＝8.3Hz,1H),6.79-7.16(m,1H),7.33(t,J＝9.0Hz,1H),7.43(dd,J＝8.4,1.97Hz,1H),7.84-7.97(m,2H),8.01(s,1H),8.08(s,1H)。
实施例115：2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-吡 啶。
Figure GDA0003010215800001651
步骤A：4-溴-2-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)吡 啶。以类似于中间体7的方式，使用(1-(3-二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体9)和4-溴-2-氟吡啶制备标题化合物。
步骤B：2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-吡啶。以类似于实施例113，步骤B的方式，使用4-溴-2-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)吡啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H13F3N4O的质量计算值为334.1；质荷比实测值为335.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.31(s,3H),5.60(s,2H),6.63(s,1H),6.76(d,J＝5.1Hz,1H),6.80-7.12(m,1H),7.33(t,J＝9.0Hz,1H),7.80-7.98(m,2H),8.02-8.20(m,2H)。
实施例116：2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-吡 啶。
Figure GDA0003010215800001652
步骤A：4-溴-2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基) 吡啶。以类似于中间体7的方式，使用(1-(3-二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体6)和4-溴-2-氟吡啶制备标题化合物。
步骤B：2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-吡啶。以类似于实施例113，步骤B的方式，使用4-溴-2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)吡啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H13F3N4O2的质量计算值为350.1；质荷比实测值为351.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.30(s,3H),5.58(s,2H),6.42-6.84(m,3H),7.33(t,J＝9.25Hz,1H),7.58(ddd,J＝8.96,3.90,2.75Hz,1H),7.68(dd,J＝6.65,2.60Hz,1H),8.02(s,1H),8.05(d,J＝5.20Hz,1H)。
实施例117：5-氯-2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]吡啶。
Figure GDA0003010215800001661
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体6)和5-氯-2-氟吡啶制备标题化合物。HRMS＝370.044；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.57(s,2H),6.46-6.87(m,2H),7.35(t,J＝9.25Hz,1H),7.49-7.63(m,2H),7.70(dd,J＝6.65,2.60Hz,1H),8.03(s,1H),8.15(d,J＝2.60Hz,1H)。
实施例118：2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-吡 啶。
Figure GDA0003010215800001662
步骤A：5-氯-2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基) 吡啶。以类似于中间体7的方式，使用(1-(3-二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体6)和5-氯-2-氟吡啶制备标题化合物。
步骤B：2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-吡啶。以类似于实施例113，步骤B的方式，使用5-氯-2-((1-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)吡啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H13F3N4O2的质量计算值为350.1；质荷比实测值为351.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.26(s,3H),5.56(s,2H),6.44-6.81(m,2H),7.33(t,J＝9.25Hz,1H),7.42(dd,J＝8.38,2.02Hz,1H),7.58(ddd,J＝8.81,3.90,2.89Hz,1H),7.68(dd,J＝6.65,2.60Hz,1H),7.94-8.01(m,1H),8.03(s,1H)。
实施例119：2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(三氟甲 基)吡啶。
Figure GDA0003010215800001671
以类似于中间体7的方式，使用(1-(3-二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体6)和2-氟-5-(三氟甲基)吡啶制备标题化合物。HRMS＝404.070；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.65(s,2H),6.45-6.81(m,1H),6.89(d,J＝8.96Hz,1H),7.34(t,J＝9.25Hz,1H),7.52-7.63(m,1H),7.70(dd,J＝6.36,2.60Hz,1H),7.81(dd,J＝8.81,2.17Hz,1H),8.05(s,1H),8.37-8.58(m,1H)。
实施例120-实施例152可以类似于前述实施例中所述方法的方式来制备。
实施例120：5-甲基-2-((1-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲 氧基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800001672
MS(ESI)：C13H10F3N5OS的质量计算值为341.06
实施例121：5-甲基-2-((1-(4-(三氟甲基)噻吩-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲 氧基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800001673
MS(ESI)：C13H10F3N5OS的质量计算值为341.06
实施例122：2-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-5- 甲基嘧啶。
Figure GDA0003010215800001681
MS(ESI)：C15H12F3N5O的质量计算值为335.10
实施例123：2-((1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5-甲基嘧啶。
Figure GDA0003010215800001682
MS(ESI)：C14H12ClN5O的质量计算值为301.07
实施例124：2-((1-(4-氯-3-(氧杂环丁烷-3-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲 氧基)-5-甲基嘧啶。
Figure GDA0003010215800001683
MS(ESI)：C17H16ClN5O2的质量计算值为357.10
实施例125：2-((1-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-5-氟-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧 基)-5-甲基嘧啶。
Figure GDA0003010215800001684
MS(ESI)：C15H11ClF3N5O的质量计算值为369.06
实施例126：2-((1-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4- 基)甲氧基)-5-甲基嘧啶。
Figure GDA0003010215800001691
MS(ESI)：C16H11ClF5N5O的质量计算值为419.06
实施例127：2-((1-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲 氧基)-5-甲基嘧啶。
Figure GDA0003010215800001692
MS(ESI)：C16H14ClF2N5O的质量计算值为365.09
实施例128：2-((1-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5- 甲基噻唑。
Figure GDA0003010215800001693
MS(ESI)：C14H11ClF2N4OS的质量计算值为356.03。
实施例129：1-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-4-(((5-甲基-1H-咪唑-2-基)氧基)甲 基)-1H-1,2,3-三唑。
Figure GDA0003010215800001694
MS(ESI)：C14H12ClF2N5O的质量计算值为339.07
实施例130：2-((1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)- 5-甲基吡啶。
Figure GDA0003010215800001701
MS(ESI)：C16H13ClF2N4O2的质量计算值为366.07
实施例131：2-((1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)- 6-甲基吡啶。
Figure GDA0003010215800001702
MS(ESI)：C16H13ClF2N4O2的质量计算值为366.07
实施例132：6-((1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)- 2,3-二甲基吡啶。
Figure GDA0003010215800001703
MS(ESI)：C17H15ClF2N4O2的质量计算值为380.09
实施例133：2-((1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)- 6-甲基吡嗪。
Figure GDA0003010215800001711
MS(ESI)：C15H12ClF2N5O2的质量计算值为367.06
实施例134：5-((1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)- 2,3-二甲基吡嗪。
Figure GDA0003010215800001712
MS(ESI)：C16H14ClF2N5O2的质量计算值为381.08
实施例135：5-((1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)- 2-甲基嘧啶。
Figure GDA0003010215800001713
MS(ESI)：C15H12ClF2N5O2的质量计算值为367.06
实施例136：6-((1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)- 3,4-二甲基哒嗪。
Figure GDA0003010215800001714
MS(ESI)：C16H14ClF2N5O2的质量计算值为381.08
实施例137：3-((1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)- 6-(三氟甲基)哒嗪。
Figure GDA0003010215800001721
MS(ESI)：C15H9ClF5N5O2的质量计算值为421.04r
实施例138：3-((1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)- 6-甲氧基哒嗪。
Figure GDA0003010215800001722
MS(ESI)：C15H12ClF2N5O3的质量计算值为383.06
实施例139：4-((1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)- 2-甲基嘧啶。
Figure GDA0003010215800001723
MS(ESI)：C15H12ClF2N5O2的质量计算值为367.06
实施例140：4-((1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)- 2-(三氟甲基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800001724
MS(ESI)：C15H9ClF5N5O2的质量计算值为421.04
实施例141：4-((1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)- 2-甲氧基嘧啶。
Figure GDA0003010215800001731
MS(ESI)：C15H12ClF2N5O3的质量计算值为383.06
实施例142：2-((1-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧 基)-5-甲基嘧啶。
Figure GDA0003010215800001732
MS(ESI)：C14H10ClF3N6O的质量计算值为370.06
实施例143：2-((1-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5- 甲基嘧啶。
Figure GDA0003010215800001733
MS(ESI)：C14H12F2N6O的质量计算值为318.10
实施例144：N-((1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5- 甲基嘧啶-2-胺。
Figure GDA0003010215800001734
MS(ESI)：C15H13ClF2N6O的质量计算值为366.08
实施例145：N-((1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4, 5-二甲基嘧啶-2-胺。
Figure GDA0003010215800001741
MS(ESI)：C16H15ClF2N6O的质量计算值为380.10
实施例146：3-((1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)- 4-甲氧基吡啶。
Figure GDA0003010215800001742
MS(ESI)：C16H13ClF2N4O3的质量计算值为382.1
实施例147：4-氯-3-((1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲 氧基)吡啶。
Figure GDA0003010215800001743
MS(ESI)：C15H10Cl2F2N4O2的质量计算值为386.0
实施例148：4-((1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5-甲 氧基嘧啶。
Figure GDA0003010215800001744
MS(ESI)：C15H13F2N5O3的质量计算值为349.1
实施例149：2-((1-(3-(二氟甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)- 5-甲基嘧啶。
Figure GDA0003010215800001751
MS(ESI)：C16H15F2N5O的质量计算值为331.1
实施例150：5-甲基-2-((1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲 氧基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800001752
MS(ESI)：C14H11F3N6O的质量计算值为336.1
实施例151：2-((1-(5-溴-6-氟吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5-甲 基嘧啶。
Figure GDA0003010215800001753
MS(ESI)：C13H10BrFN6O的质量计算值为364.0
实施例152：5-甲基-2-((1-(吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800001754
MS(ESI)：C13H12N6O的质量计算值为268.1
实施例153：5-氯-N-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲基]嘧啶-2-胺。
Figure GDA0003010215800001761
向4-(氯甲基)-1-(3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑(25mg，0.103mmoL)和2-氨基-5-氯嘧啶(17mg，0.13mmoL)的DMF(1.5mL)溶液中加入K2CO3(57mg，0.41mmoL)。所得混合物在100℃下搅拌72小时。反应混合物用水(8mL)稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。纯化(FCC，SiO2，0-80％EtOAc/己烷)，提供标题化合物(6.2mg，18％)。MS(ESI)：C14H11ClF2N6的质量计算值为336.07；质荷比实测值为337.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33-8.19(m,2H),8.03-7.95(m,1H),7.91-7.80(m,2H),7.68-7.54(m,2H),6.72(t,J＝56.1Hz,1H),5.85(s,1H),4.80(dd,J＝6.2,0.6Hz,2H)。
实施例154：N-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲基]-5-甲基-嘧啶-2- 胺。
Figure GDA0003010215800001762
将(1-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺(中间体19)(35mg，0.14mmoL)、2-氯-5-甲基嘧啶(22.6mg，0.18mmoL)和三乙胺(0.06mL，0.4mmoL)的EtOH(1mL)溶液密封并在微波反应器中在180℃下加热1小时，然后在200℃下加热1小时。将混合物减压浓缩。纯化(FCC，SiO2，MeOH/DCM，0-8％)，提供标题化合物(8.3mg，17％)。MS(ESI)：C15H13ClF2N6的质量计算值为350.1；质荷比实测值为351.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.19(s,2H),7.99(s,1H),7.97(d,J＝2.6Hz,1H),7.87(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.61-7.57(m,1H),6.98(t,J＝54.6Hz,1H),5.69(s,1H),4.81(d,J＝6.2Hz,2H),2.16(s,3H)。
实施例155：2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4,5-二甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800001771
向(1-(3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体12，50mg，0.22mmoL)的THF(1mL)溶液中加入NaH(在矿物油中的60％分散体，26.6mg，0.67mmoL)。将混合物搅拌5分钟，然后加入2-氯-4,5-二甲基嘧啶(38mg，0.27mmoL)。将反应物在室温下搅拌过夜。将混合物用H2O淬灭，用EtOAc和H2O稀释。分离各层并用EtOAc(3X)提取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且减压浓缩。纯化(FCC，SiO2，EtOAc/己烷，0-50％)，提供标题化合物(44mg，60％)。MS(ESI)：C16H15F2N5O的质量计算值为331.1；质荷比实测值为332.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.23-8.12(m,2H),7.93-7.83(m,2H),7.67-7.54(m,2H),6.72(t,J＝56.0Hz,1H),5.64(s,2H),2.44(s,3H),2.20(s,3H)。
实施例156：1-[2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5- 基]乙酮。
Figure GDA0003010215800001772
将(1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体9，110mg，0.41mmoL)、Cs2CO3(535.9mg，1.64mmoL)和1-(2-氯嘧啶-5-基)乙-1-酮(83.6mg，0.53mmoL)的ACN(0.02mL)溶液在110℃下加热过夜。将反应物混合物冷却，用EtOAc稀释，用饱和NH4Cl水溶液洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并减压浓缩。纯化(FCC，SiO2，0-50％EtOAc的己烷溶液)，提供标题化合物(12mg，8％)。MS(ESI)：C16H12F3N5O2的质量计算值为363.1；质荷比实测值为364.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.14-9.05(s,2H),8.19-8.11(s,1H),7.98-7.87(m,2H),7.40-7.31(m,1H),7.09-6.80(t,J＝54.6Hz,1H),5.80-5.71(s,2H),2.66-2.57(s,3H)。
实施例157：(R/S)-1-[2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧 啶-5-基]乙醇。
Figure GDA0003010215800001781
将1-(2-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)丙-1-酮(实施例156，14mg，0.04mmoL)的DCM(15mL/1mL)溶液冷却至0℃。一次性加入硼氢化钠(4.4mg，0.12mmoL)，并且将反应混合物在0℃下搅拌1小时。将完成的反应用水淬灭并用萃取到DCM(5mL×3)中。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。纯化(FCC，SiO2，用0-3％MeOH的DCM溶液洗脱)，提供标题化合物(7mg，50％)。MS(ESI)：C16H14F3N5O2的质量计算值为365.1；质荷比实测值为366.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.61-8.55(s,2H),8.17-8.13(s,1H),7.98-7.93(m,1H),7.93-7.87(m,1H),7.37-7.29(m,1H),7.08-6.80(t,J＝54.6Hz,1H),5.76-5.56(d,J＝0.7Hz,2H),5.10-4.86(m,1H),1.64-1.50(d,J＝6.5Hz,3H)。未观察到OH质子。
实施例158：2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]吡啶。
Figure GDA0003010215800001791
向(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体5，30mg，0.115mmoL)、2-氯吡啶(19.5mg，0.172mmoL)、Cs2CO3(75mg、0.23mmoL)和2-(二叔丁基膦基)联苯基(69mg，0.23mmoL)在甲苯(2mL)中的搅拌的悬浮液中加入乙酸钯(II)(3mg，0.012mmoL)。将混合物在氮气气氛下于120℃下搅拌4小时。使完成的反应通过硅藻土垫过滤并用EtOAc洗涤。将有机物减压浓缩。纯化(FCC，SiO2，0-100％EtOAc的己烷溶液)，提供标题化合物(18mg，47％)。MS(ESI)：C15H10F4N4O的质量计算值为338.1；质荷比实测值为339.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23-8.18(m,1H),8.09(t,J＝0.7Hz,1H),8.03-7.97(m,1H),7.98-7.92(m,1H),7.65-7.58(m,1H),7.39(t,J＝9.1Hz,1H),6.95-6.89(m,1H),6.85-6.78(m,1H),5.61(d,J＝0.7Hz,2H)。
实施例159：[2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-4-基]甲醇。
Figure GDA0003010215800001792
步骤A：4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-((1-(3-(二氟甲基)苯基)- 1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶。类似于实施例155，使用4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氯嘧啶(中间体54)制备标题化合物。
步骤B：[2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-4-基]甲醇)。向4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-((1-(3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶(78mg，0.17mmoL)的THF(2mL)溶液中加入TBAF(在THF中1M，0.2mL，0.2mmoL)。将反应物在室温下搅拌15分钟，然后用NH4Cl的饱和溶液淬灭并用EtOAc稀释。将层分离并且将有机层干燥(Na2SO4)，然后减压浓缩。纯化(FCC，SiO2，EtOAc/己烷，0-80％)，提供标题化合物(26mg，39％)。MS(ESI)：C15H13F2N5O2的质量计算值为333.1；质荷比实测值为334.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.50(d,J＝5.0Hz,1H),8.19(s,1H),7.91-7.89(m,1H),7.88-7.84(m,1H),7.65-7.60(m,1H),7.60-7.56(m,1H),7.02(d,J＝5.1Hz,1H),6.72(t,J＝56.1Hz,1H),5.67(d,J＝0.7Hz,2H),4.73(d,J＝4.5Hz,2H),3.33(t,J＝5.4Hz,1H)。
实施例160：[2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]甲醇。
Figure GDA0003010215800001801
以类似于实施例159的方式，在步骤A中使用5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氯嘧啶(中间体53)来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H13F2N5O2的质量计算值为333.1；质荷比实测值为334.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.54(s,2H),8.18(s,1H),7.92-7.88(m,1H),7.88-7.83(m,1H),7.65-7.59(m,1H),7.58-7.55(m,1H),6.71(t,J＝56.1Hz,1H),5.63(d,J＝0.7Hz,2H),4.67(s,2H),2.88(s,1H)。
实施例161：2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶-4-胺。
Figure GDA0003010215800001802
将(1-(3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体12，26mg，0.12mmoL)、2-氯-5-甲基嘧啶-4-胺(20mg，0.14mmoL)和Cs2CO3(113mg，0.35mmoL)溶解于微波小瓶中的ACN(0.7mL)中。将反应在微波反应器中在140℃下加热2小时。将反应物冷却至室温，用EtOAC和H2O稀释，然后分离各层，并用EtOAC(3X)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且减压浓缩。纯化(FCC，SiO2，EtOAc/己烷，0-70％)，提供标题化合物(13.4mg，29％)。MS(ESI)：C15H14F2N6O的质量计算值为332.1；质荷比实测值为333.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),7.93-7.82(m,3H),7.66-7.54(m,2H),6.71(t,J＝56.1Hz,1H),5.55(s,2H),5.02(s,2H),2.07-1.99(m,3H)。
实施例162：2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-N-甲基-嘧 啶-4-酰胺。
Figure GDA0003010215800001811
步骤A：2-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶-4- 羧酸。以类似于实施例161的方式，使用(1-(3-二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体9)和2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯制备标题化合物。MS(ESI)：C15H10F3N5O3的质量计算值为335.1；质荷比实测值为366.0[M+H]+。
步骤B：2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-N-甲基-嘧啶-4- 酰胺。向2-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶-4-羧酸(15mg，0.041mmoL)、甲胺(1.5mg,0.045mmoL)、EDCI(16mg，0.082mmoL)和HOBt(11mg，0.082mmoL)的DCM(3mL)溶液中加入DIEA(21L，0.123mmoL)。将所得的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用DCM稀释，并且用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并减压浓缩。纯化(FCC，SiO2，0-80％EtOAc/己烷)，提供标题化合物(6.1mg，39％)。MS(ESI)：C16H13F3N6O2的质量计算值为378.1；质荷比实测值为379.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.77(d,J＝4.9Hz,1H),8.17-8.09(m,2H),7.98-7.92(m,1H),7.93-7.86(m,1H),7.82-7.75(m,1H),7.39-7.30(m,1H),6.95(t,J＝54.6Hz,1H),5.70(d,J＝0.6Hz,2H),3.06(d,J＝5.1Hz,3H)。
实施例163：(R/S)1-[2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧 啶-4-基]乙胺。
Figure GDA0003010215800001821
步骤A：(R/S)(1-(2-氯嘧啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。在氮气氛下，在室温下以小批量将NaH(矿物油中的60％分散体，154mg，3.8mmoL)加入((2-氯嘧啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体58，720mg，3.0mmoL)在DMF(50mL)中的混合物中。30分钟后，在0℃下加入MeI(0.22mL，3.5mmoL)。16小时后，观察到完全转化。加入EtOAc(200mL)。用盐水(1×350mL)洗涤混合物。将有机物干燥(MgSO4)、过滤并真空浓缩。纯化(FCC，SiO2，0-99％EtOAc/己烷)，提供标题化合物(299mg，39％)。MS(ESI)：C11H16ClN3O2的质量计算值为257.1；质荷比实测值为201.9[M-t-Bu]+。
步骤B：(R/S)1-(2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧 基)嘧啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体6)和R/S(1-(2-氯嘧啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，使用THF而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H23F3N6O4的质量计算值为480.1；质荷比实测值为480.9[M+H]+。
步骤C：(R/S)1-[2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶- 4-基]乙胺，以三氟乙酸盐形式。将TFA(0.04mL，0.5mmoL)加入(1-(2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(13mg,0.03mmoL)的DCM(5mL)混合物中。在完成时，将反应混合物减压浓缩。纯化(HPLC方法E)，得到标题化合物(3.6mg，35％)。MS(ESI)：C16H15F3N6O2的质量计算值为380.1；质荷比实测值为381.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ8.47(d,J＝5.1Hz,1H),8.21(s,1H),7.72(dd,J＝6.7,2.6Hz,1H),7.60(ddd,J＝9.0,3.9,2.7Hz,1H),7.37(dd,J＝9.7,8.9Hz,1H),7.03(d,J＝5.0Hz,1H),6.69(t,J＝72.8Hz,1H),5.63-5.57(m,2H),4.04(q,J＝6.8Hz,1H),1.39(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例164：5-氯-2-[[1-(4-氟苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶，以三氟乙酸盐形 式。
Figure GDA0003010215800001831
在微波小瓶中装入2-((1-(3-溴-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5-氯嘧啶(实施例42，25mg，0.07mmoL)、氮杂环丁烷(0.005mL，0.08mmoL)、反式-双(乙酸合)双[邻(二邻甲苯基膦基)苄基]二钯(II)(6mg，0.007mmoL)、六羰基钼(17mg，0.07mmoL)、DBU(0.01mL，0.08mmoL)和THF(0.5mL)，用氮气吹扫，并在微波辐射下加热至150℃并持续20分钟。将反应混合物真空浓缩。纯化(FCC，SiO2，0-99％EtOAc的己烷溶液)，之后通过反相HPLC(方法E)，提供标题化合物(7mg，25％)作为副产物。MS(ESI)：C13H9ClFN5O的质量计算值为305.1；质荷比实测值为306.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,1H),8.77-8.75(m,2H),7.98-7.93(m,2H),7.49-7.42(m,2H),5.54(s,2H)。
实施例165：5-(氮杂环丁-1-基)-2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4- 基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800001832
步骤A：5-(氮杂环丁-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶。在110℃下加热氮杂环丁烷(0.03mL，0.5mmoL)、5-溴-2-(甲硫基)嘧啶(100mg，0.49mmoL)、Xantphos(4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(9.9mg，0.02mmoL)、Pd(OAc)2(2mg，0.01mmoL)和NaOt-Bu(140mg，1.5mmoL)的甲苯(1.7mL)混合物。3小时后，使反应混合物冷却至室温并真空浓缩。纯化(FCC，SiO2，0-99％EtOAc的己烷溶液)，提供标题化合物(39mg，44％)。MS(ESI)：C8H11N3S的质量计算值为181.1；质荷比实测值为182.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(s,2H),3.87(t,J＝7.3Hz,4H),2.45(s,3H),2.40-2.32(m,2H)。
步骤A：5-(氮杂环丁-1-基)-2-(甲磺酰基)嘧啶。在0℃下，将mCPBA(1.6g，7.3mmoL)缓慢加入5-(氮杂环丁-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶(531mg，2.9mmoL)的DCM(12mL)混合物中。16小时之后，用NaHCO3饱和水溶液(60mL)淬灭反应混合物。用DCM(3×80mL)萃取混合物。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。纯化(FCC，SiO2，0-99％EtOAc的己烷溶液)，提供标题化合物(290mg，46％)。MS(ESI)：C8H11N3O2S的质量计算值为213.1；质荷比实测值为214.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,2H),4.08(t,J＝7.5Hz,4H),3.24(s,3H),2.48-2.40(m,2H)。
步骤C：5-(氮杂环丁-1-基)-2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲 氧基]嘧啶。以类似于实施例155的方式，使用(1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体6)并使用5-(氮杂环丁-1-基)-2-(甲磺酰基)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C17H15F3N6O2的质量计算值为392.1；质荷比实测值为393.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.00(dd,J＝6.9,2.6Hz,1H),7.92(s,2H),7.87(ddd,J＝9.0,4.0,2.6Hz,1H),7.68(dd,J＝10.2,9.0Hz,1H),7.39(t,J＝72.8Hz,1H),5.42(s,2H),3.84(t,J＝7.2Hz,4H),2.38-2.29(m,2H)。
实施例166：2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(3,3-二 氟吡咯烷-1-基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800001851
步骤A：2-氯-4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)嘧啶。在室温下，搅拌2,4-二氯嘧啶(500mg，3.4mmoL)、3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(481mg，3.4mmoL)和TEA(0.56mL，4.0mmoL)在DCM(23mL)中的混合物。3小时后，将水(50mL)加入反应混合物中。用EtOAc(3×75mL)萃取混合物。将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。纯化(FCC，SiO2，0-100％EtOAc的己烷溶液)，提供标题化合物(392mg，53％)。MS(ESI)：C8H8ClF2N3的质量计算值为219.0；质荷比实测值为220.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J＝6.0Hz,1H),6.61(brs,1H),3.89(t,J＝13.0Hz,2H),3.75-3.61(m,2H)。
步骤B：2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(3,3-二氟吡 咯烷-1-基)嘧啶。以类似于实施例155的方式，使用(1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体6)和2-氯-4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C18H15F5N6O2的质量计算值为442.1；质荷比实测值为442.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.09(d,J＝5.9Hz,1H),8.00(dd,J＝6.9,2.6Hz,1H),7.88(ddd,J＝9.0,4.0,2.6Hz,1H),7.68(dd,J＝10.2,9.0Hz,1H),7.39(t,J＝72.8Hz,1H),6.33-6.26(m,1H),5.45(s,2H),3.97-3.83(m,2H),3.74-3.59(m,2H)。
实施例167：2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)- 5-氟嘧啶-4-胺。
Figure GDA0003010215800001852
步骤A：4-氯-5-氟-2-(甲磺酰基)嘧啶。在0℃下，将mCPBA(77％，2.5g，11.2mmoL)缓慢加入4-氯-5-氟-2-(甲基硫)嘧啶(1.0g，5.6mmoL)的DCM(25mL)混合物中。16小时之后，用NaHCO3饱和水溶液(60mL)淬灭反应混合物。用DCM(3×80mL)萃取混合物。将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。纯化(FCC，SiO2，0-99％EtOAc的己烷溶液)，提供标题化合物(1.2g，98％)。MS(ESI)：C5H4ClFN2O2S的质量计算值为210.0；质荷比实测值为211.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(d,J＝1.2Hz,1H),3.43(s,3H)。
步骤B：4-氯-2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧 基)-5-氟嘧啶。在氮气气氛下，向NaH在THF(2.7mL)中的悬浮液(矿物油中的60％分散体，15mg，0.4mmoL)，加入((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体6，50mg，0.2mmoL)。在5分钟后，在0℃下加入4-氯-5-氟-2-(甲磺酰基)嘧啶(49mg，0.2mmoL)。在完成时，加入盐水(20mL)，并用EtOAc(3×30mL)萃取混合物。将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。MS(ESI)：C14H8ClF4N5O2的质量计算值为389.0；质荷比实测值为390.1[M+H]+。
步骤C：2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5-氟 嘧啶-4-胺。将微波小瓶中装入4-氯-2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5氟嘧啶(75mg，0.2mmoL)、氨(在MeOH中2M，1.9mL，3.9mmoL)和THF(1.9mL)。将小瓶在微波辐射下加热至100℃并持续8小时。将反应混合物在真空下浓缩，并且使用反相HPLC(Agilent，H2O/NH4OH:MeCN梯度)纯化粗物质以得到标题化合物(14.9mg，21％)。MS(ESI)：C14H10F4N6O2的质量计算值为370.1；质荷比实测值为371.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6δ8.91(s,1H),8.01-7.96(m,2H),7.86(ddd,J＝9.0,4.0,2.7Hz,1H),7.68(dd,J＝10.2,9.0Hz,1H),7.55-7.23(m,3H),5.35(s,2H)。
实施例168：2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-吡咯烷- 1-基-嘧啶，以三氟乙酸盐形式。
Figure GDA0003010215800001871
以类似于实施例155的方式，使用(1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体6)和2-氯-4-(吡咯烷-1-基)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C18H17F3N6O2的质量计算值为406.1；质荷比实测值为406.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),8.07(d,J＝6.7Hz,1H),8.00(dd,J＝6.9,2.7Hz,1H),7.90-7.85(m,1H),7.70(dd,J＝10.2,9.0Hz,1H),7.40(t,J＝72.7Hz,1H),6.44(d,J＝6.7Hz,1H),5.62(s,2H),3.72-3.63(m,2H),2.08-1.90(m,4H)。
实施例169：2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(1-哌啶 基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800001872
以类似于实施例155的方式，使用(1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体6)和2-氯-4-(哌啶-1-基)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C19H19F3N6O2的质量计算值为420.2；质荷比实测值为421.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),8.03-7.96(m,2H),7.87(ddd,J＝9.0,4.0,2.7Hz,1H),7.68(dd,J＝10.2,9.0Hz,1H),7.39(t,J＝72.8Hz,1H),6.49(d,J＝6.2Hz,1H),5.41(s,2H),3.67-3.53(m,4H),1.70-1.57(m,2H),1.54-1.42(m,4H)。
实施例170：4-[2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-4- 基]吗啉。
Figure GDA0003010215800001881
以类似于实施例155的方式，使用(1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体6)和4-(2-氯嘧啶-4-基)吗啉制备标题化合物。MS(ESI)：C18H17F3N6O3的质量计算值为422.1；质荷比实测值为422.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),8.07(d,J＝6.1Hz,1H),8.00(dd,J＝6.9,2.7Hz,1H),7.87(ddd,J＝9.0,4.0,2.6Hz,1H),7.68(dd,J＝10.2,9.0Hz,1H),7.39(t,J＝72.8Hz,1H),6.52(d,J＝6.1Hz,1H),5.43(s,2H),3.69-3.54(m,8H)。
实施例171：2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-N-甲基-嘧 啶-4-胺。
Figure GDA0003010215800001882
以类似于实施例163，步骤B-C的方式，使用(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体1)和(2-氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体55)制备标题化合物。MS(ESI)：C15H13ClF2N6O2的质量计算值为382.1；质荷比实测值为383.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.96(s,1H),8.00-7.98(m,1H),7.90-7.80(m,3H),7.60-7.28(m,2H),6.15(d,J＝5.9Hz,1H),5.41(s,2H),2.82-2.73(m,3H)。
实施例172：2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]-5-甲基-三唑-4-基]甲氧基]-5-甲氧基- 嘧啶。
Figure GDA0003010215800001891
步骤A：1-叠氮基-3-(二氟甲基)苯。
方法A：使两种溶液，3-(二氟甲基)苯胺(1.0g，7.0mmoL)在6N HCl(6N HCl的iPrOH溶液，4.4mL)和iPrOH(5mL)中的溶液，以及亚硝酸钠(0.58g，8.4mmoL)在H2O(4mL)中的溶液分别以1mL/min和0.4mL/min流过LTF-MS搅拌器(0.2mL)。将结果与叠氮化钠(0.55g，8.4mmoL)在H2O(4mL)中的溶液以0.4mL/min在T-piece中混合，并流过LTF VS搅拌器(1mL)。混合物在K2CO3(4.8g，35mmoL)在iPrOH(140mL)中的溶液中收集。将反应混合物萃取到醚中并且减压浓缩。粗残余物无需纯化即可继续进行。
方法B：向圆底烧瓶中的3-(二氟甲基)苯胺(1.47g，10.3mmoL)中缓慢添加H2SO4(2mL，37.5mmoL)，之后添加TFA(10mL，130.7mmoL)。将反应冷却至0℃，然后在搅拌下滴加NaNO2(1g，15mmoL)在H2O(10mL)中的溶液。将反应在0℃下搅拌40分钟，然后滴加叠氮化钠(1.26g，19.4mmoL)在H2O(10mL)中的溶液。将反应从冰浴中取出，并且在室温下搅拌2小时。用二乙醚稀释混合物，并用LiOH(4N)的溶液碱化至pH 12。分离层各并用二乙醚(3X)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且减压浓缩。粗残余物无需纯化即可继续进行。
步骤B：(1-(3-二氟甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯。向1-叠氮基-3-(二氟甲基)苯(0.59g，3.5mmoL)的DMSO(3.5mL)溶液中加入乙烯醋酸乙烯酯(0.7mL，5.2mmoL)，然后加入二甲胺(0.02mL，0.17mmoL)。小瓶用N2吹扫，然后密封并在70℃下搅拌过夜。将反应物冷却至室温，然后用EtOAc和H2O稀释。分离各层并用EtOAc(3X)提取水层。合并的有机物用H2O(X5)、然后盐水(X3)洗涤，然后干燥(Na2SO4)并减压浓缩。纯化(FCC，SiO2，EtOAc/己烷，0-50％)，提供呈浅黄色油的标题化合物，其在静置时固化(67％)。MS(ESI)：C13H13F2N3O2的质量计算值为281.1；质荷比实测值为282.0[M+H]+。
步骤C：(1-(3-(二氟甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。在-78℃下，向在THF中搅拌的1-(3-(二氟甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯(395mg，1.4mmoL)中，滴加LAH(THF中1M，3.5mL，3.5mmoL)。将反应物在-78℃下搅拌2小时，然后升温至室温并搅拌1小时。将反应冷却至0℃并用EtOAc缓慢淬灭，然后将混合物升温至室温并用L(+)-酒石酸钾钠盐(Rochelle盐)的饱和溶液稀释。将混合物剧烈搅拌1小时，然后分离各层，并用EtOAc(3X)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，然后减压浓缩以提供黄色油，其无需纯化即可使用(296mg，88％)。MS(ESI)：C11H11F2N3O的质量计算值为239.1；质荷比实测值为240.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.69-7.63(m,3H),7.63-7.57(m,1H),6.73(t,J＝56.1Hz,1H),4.83(s,2H),2.40(s,3H)。
步骤D：2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]-5-甲基-三唑-4-基]甲氧基]-5-甲氧基-嘧 啶。向在THF(1mL)中搅拌的(1-(3-(二氟甲基)苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(45mg，0.19mmoL)中，添加NaH(矿物油中的60％分散体，22.6mg，0.56mmoL)并且将反应搅拌5分钟。然后添加2-氯-5-甲氧基嘧啶，并且将反应在室温下搅拌1小时。反应用H2O淬灭，并且用EtOAc和H2O稀释。分离各层并用EtOAc(3X)萃取水层。合并的有机层用H2O(1X)、盐水(1X)洗涤，然后干燥(Na2SO4)并减压浓缩。纯化(FCC，SiO2，EtOAc/己烷，0-60％)，提供标题化合物(41mg，62％)。MS(ESI)：C16H15F2N5O2的质量计算值为347.1；质荷比实测值为348.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(s,2H),7.71-7.56(m,4H),6.73(t,J＝56.1Hz,1H),5.56(s,2H),3.88(s,3H),2.45(s,3H)。
实施例173：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]-5-甲基-三唑-4-基]甲氧 基]-5-甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800001901
步骤A：2-(1,1-二氟乙基)-1-氟-4-硝基苯。在-78℃下向在DCM(50mL)中搅拌的1-(2-氟-5-硝基苯)乙酮(3.0g，16.5mmoL)的溶液中加入DAST(10mL，75.7mmoL)。将混合物升温至室温并搅拌5天。将反应倾倒在冰上，然后使冰熔融，并且将层分离。水层用DCM(2X)萃取，然后合并的有机层用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤、并且减压浓缩。纯化(FCC，SiO2，EtOAc/己烷，0-20％)，提供标题化合物(2.73g，81％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.49(dd,J＝6.3,2.8Hz,1H),8.35(dt,J＝8.9,3.5Hz,1H),7.31(t,J＝9.3Hz,1H),2.04(t,J＝18.5Hz,3H)。
步骤B：3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯胺。向溶于EtOH(30mL)中的2-(1,1-二氟乙基)-1-氟-4-硝基苯(1g，4.86mmoL)中添加10％Pd/C(0.52g，0.49mmoL)。将反应置于氢气气氛下，并在室温搅拌过夜。将反应混合物过滤通过垫，用EtOAc冲洗，并且将滤液在真空下浓缩，以得到无需纯化即可使用的标题化合物(863mg，101％)。MS(ESI)：C8H8F3N的质量计算值为175.1；质荷比实测值为176.1[M+H]+。
步骤C：4-叠氮基-2-(1,1-二氟乙基)-1-氟苯。向圆底烧瓶中的3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯胺(854mg，4.9mmoL)中缓慢添加H2SO4(1mL，18.8mmoL)，之后添加TFA(5mL，65.3mmoL)。将反应冷却至0℃，然后在搅拌下滴加NaNO2(482mg，7mmoL)的H2O(3mL)溶液。将反应在0℃下搅拌15分钟，然后滴加叠氮化钠(594.3mg，9mmoL)的H2O(6mL)溶液。将反应从冰浴中取出，并且在室温下搅拌30分钟。用二乙醚稀释混合物，并用NaOH(3N)的溶液碱化至pH12。分离层各并用二乙醚(3X)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且减压浓缩。粗残余物无需纯化即可继续进行。
步骤D：(1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯。向4-叠氮基-2-(1,1-二氟乙基)-1-氟苯(0.981g，4.9mmoL)的DMSO(5mL)溶液中加入乙烯醋酸乙烯酯(0.9mL，7.3mmoL)，然后加入二甲胺(0.025mL，0.24mmoL)。小瓶用N2吹扫，然后密封并在70℃下搅拌2天。将反应物冷却至室温，然后用EtOAc和H2O稀释。分离各层并用EtOAc(3X)提取水层。合并的有机物用H2O(5X)、然后盐水(3X)洗涤，然后干燥(Na2SO4)并减压浓缩。纯化(FCC，SiO2，EtOAc/己烷，0-50％)，提供呈黄色油的标题化合物，其在静置时固化(1.32g，87％)。MS(ESI)：C14H14F3N3O2的质量计算值为313.1；质荷比实测值为314.1[M+H]+。
步骤E：(1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醇。
在-78℃下，向在THF中搅拌的1-(3-(1,1-二氟乙基))-4-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯(537mg，1.7mmoL)中，滴加LAH(THF中1M，4.5mL，4.5mmoL)。将反应在-78℃下搅拌1小时，然后升温至室温并搅拌3小时。将反应冷却至0℃并用EtOAc缓慢淬灭，然后将混合物升温至室温并用酒石酸钾钠四水合物的饱和溶液稀释。将混合物剧烈搅拌10分钟，然后分离各层，并用EtOAc萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤、然后干燥(Na2SO4)，并且减压浓缩以提供黄色油，其无需纯化即可使用。MS(ESI)：C12H12F3N3O的质量计算值为271.1；质荷比实测值为272.1[M+H]+。
步骤F：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]-5-甲基-三唑-4-基]甲氧基]-5- 甲基-嘧啶。向在THF(0.8mL)中搅拌的(1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(25mg，0.09mmoL)中，添加NaH(矿物油中的60％分散体，12.5mg，0.31mmoL)并且将反应搅拌5分钟。然后添加2-氯-5-甲基嘧啶，并且将反应在室温下搅拌1小时。反应用H2O淬灭，并且在空气流下浓缩。纯化(FCC，SiO2，EtOAc/己烷，0-80％)，提供标题化合物(20mg，60％)。MS(ESI)：C17H16F3N5O的质量计算值为363.1；质荷比实测值为364.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.37(s,2H),7.66(dd,J＝6.3,2.6Hz,1H),7.53(ddd,J＝8.5,4.1,2.6Hz,1H),7.32(t,J＝9.4Hz,1H),5.56(s,2H),2.42(s,3H),2.25(s,3H),2.11-1.96(m,3H)。
实施例174：5-甲基-2-[[1-(6-甲基-2-吡啶基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800001921
步骤A：5-甲基四唑[1,5-a]吡啶。将2-甲基吡啶N-氧化物(400mg，3.7mmoL)、二苯基磷酰基叠氮化物(4mL，18.6mmoL)和吡啶(0.6mL，7.4mmoL)混合，并用氮气吹扫、密封、并在120℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，然后直接加载到硅胶柱上。纯化(FCC，SiO2，10％2N NH3的MeOH/DCM溶液，0-5％)，提供呈白色固体的标题化合物(257mg，52％)。MS(ESI)：C6H6N4的质量计算值为134.1；质荷比实测值为135.1[M+H]+。
步骤B：(1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。向5-甲基四唑[1,5-a]吡啶(257mg，1.9mmoL)和三氟甲烷磺酸铜盐苯络合物(96.4mg，0.19mmoL)的甲苯(7.7mL)溶液中，添加炔丙醇(0.13mL，2.3mmoL)。用氮气吹扫小瓶，然后密封并在100℃下搅拌过夜。将混合物用DCM稀释，用水(x1)、盐水(x1)洗涤，然后干燥(Na2SO4)并减压浓缩以提供浅橙色固体(191mg，53％)。粗产物无需纯化即可使用。MS(ESI)：C9H10N4O的质量计算值为190.1；质荷比实测值为191.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.68(s,1H),7.96-7.88(m,2H),7.37-7.33(m,1H),4.77(d,J＝0.7Hz,2H),2.59(s,3H)。
步骤C：5-甲基-2-[[1-(6-甲基-2-吡啶基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。以类似于实施例1的方式，使用(1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇和2-氯-5-甲基嘧啶，使用THF而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C14H14N6O的质量计算值为282.1；质荷比实测值为283.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),8.37(d,J＝0.8Hz,2H),7.96(d,J＝8.1Hz,1H),7.76(t,J＝7.8Hz,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),5.63(d,J＝0.7Hz,2H),2.57(s,3H),2.24(s,3H)。
实施例175：5-甲基-2-[[1-(2-甲基-4-吡啶基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800001931
步骤A：4-叠氮基-2-甲基吡啶。向在H2O(2.5mL)中搅拌的4-氯-2-甲基吡啶盐酸盐(600mg，3.7mmoL)中，加入NaOH溶液(在H2O中1M)直至pH值测量为7。然后添加叠氮化钠(476mg，7.3mmoL)，并且将反应在回流下加热过夜。将反应冷却至室温，然后用乙醚(3x)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并减压浓缩，以得到无色油，其无需纯化即可使用。
步骤B：(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。将4-叠氮基-2-甲基吡啶(491mg，3.7mmoL)溶于tBuOH(4.5mL)和H2O(4.5mL)的混合物中。然后加入炔丙醇(0.26mL，4.4mmoL)，然后加入硫酸铜(II)五水合物(91mg，0.37mmoL)和L-抗坏血酸钠(72.5mg，0.37mmoL)。将反应在室温下搅拌过夜，然后用NH4OH(在H2O中28％)和H2O稀释。分离各层并用EtOAc(6x)和DCM(3x)萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)，并且减压浓缩以提供无需纯化即可使用的标题化合物(356mg，51％)。MS(ESI)：C9H10N4O的质量计算值为190.1；质荷比实测值为191.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.66(s,1H),8.61(d,J＝5.7Hz,1H),7.93-7.90(m,1H),7.83(dd,J＝5.8,2.1Hz,1H),4.80(s,2H),2.67(s,3H)。
步骤C：5-甲基-2-[[1-(2-甲基-4-吡啶基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。以类似于实施例1的方式，使用(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇和2-氯-5-甲基嘧啶，使用THF而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C14H14N6O的质量计算值为282.1；质荷比实测值为283.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(d,J＝5.6Hz,1H),8.38(d,J＝0.8Hz,2H),8.21(s,1H),7.61(d,J＝2.1Hz,1H),7.49(ddd,J＝5.4,2.1,0.7Hz,1H),5.64(d,J＝0.7Hz,2H),2.67(s,3H),2.26(s,3H)。
实施例176：5-甲基-2-[[1-(5-甲基-3-吡啶基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800001941
步骤A：3-叠氮基-5-甲基吡啶。向圆底烧瓶中的3-氨基-5-甲基吡啶(483mg，4.5mmoL)中缓慢添加H2SO4(0.9mL，17.2mmoL)，之后添加TFA(4.6mL，59.9mmoL)。将反应冷却至0℃，然后在搅拌下滴加NaNO2(442mg，6.4mmoL)的H2O(3mL)溶液。将反应在0℃下搅拌15分钟，然后滴加叠氮化钠(544mg，8.4mmoL)的H2O(3mL)溶液。将反应从冰浴中取出，并且在室温下搅拌30分钟。用二乙醚稀释混合物，并用NaOH(3N)的溶液碱化至pH12。分离层各并用二乙醚(3X)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且减压浓缩。粗残余物无需纯化即可继续进行。
步骤B：(1-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。向溶于tBuOH(6mL)和H2O(6mL)中的3-叠氮基-5-甲基吡啶(599mg，4.5mmoL)中加入炔丙醇(0.3mL，5.2mmoL)然后加入硫酸铜(II)五水合物(109mg，0.44mmoL)和L-抗坏血酸钠(90mg，0.45mmoL)。将反应物在室温下搅拌过夜。在早上，LCMS指示没有转换。将混合物用K2CO3(约200mg)碱化至pH＝8，然后在室温下搅拌附加的5小时。将反应用EtOAc和NH4OH(在H2O中28％)稀释，然后分离各层并用EtOAc(x3)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且减压浓缩。纯化(FCC，SiO2，MeOH/DCM，0-5％)，提供标题化合物(57.5mg，6.7％)。MS(ESI)：C9H10N4O的质量计算值为190.1；质荷比实测值为191.1[M+H]+。
步骤C：5-甲基-2-[[1-(5-甲基-3-吡啶基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。以类似于实施例1的方式，使用(1-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)和2-氯-5-甲基嘧啶，使用THF而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C14H14N6O的质量计算值为282.1；质荷比实测值为283.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.77(d,J＝2.4Hz,1H),8.53(d,J＝1.8Hz,1H),8.38(s,2H),8.19-8.13(m,1H),7.97-7.94(m,1H),5.65(s,2H),2.47(s,3H),2.26(s,3H)。
实施例177：2-[[1-(2-溴-4-吡啶基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800001951
以类似于实施例176的方式，在步骤A中使用2-溴吡啶-4-胺制备标题化合物。MS(ESI)：C13H11BrN6O的质量计算值为346.0；质荷比实测值为347.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.87(s,1H),8.53(d,J＝5.5Hz,1H),8.46(s,2H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.01(dd,J＝5.6,1.9Hz,1H),5.60(s,2H),2.27(s,3H)。
实施例178：2-[2-[[1-(3-环丁基-4-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]丙- 2-醇。
Figure GDA0003010215800001961
步骤A：2-(2-((1-(3-溴-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基) 丙-2-醇。以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-溴-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体14)和2-(2-氯嘧啶-5-基)丙-2-醇，使用THF而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H15BrN5O2的质量计算值为407.0；质荷比实测值为408.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.67(s,2H),8.09(s,1H),7.99(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),7.67(ddd,J＝8.8,4.0,2.7Hz,1H),7.30-7.26(m,2H),5.65(d,J＝0.8Hz,2H),1.63(s,6H)。
步骤B：2-[2-[[1-(3-环丁基-4-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]丙-2- 醇；向2-(2-((1-(3-溴-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)丙-2-醇(30mg，0.07mmoL)的THF(1mL)溶液中，添加环丁基溴化锌(THF中0.5M，0.3mL,0.15mmoL)和Pd(t-Bu3P)2(1.9mg，0.004mmoL)。将混合物在50℃下搅拌过夜。纯化混合物(FCC，SiO2，MeOH/DCM0-10％)，然而产物包含杂质。通过碱性HPLC(Gilson，waters Xbridge 50×150mm，5-95％MeCN/20mM NH4OH，在15分钟内，80mL/min)再纯化所述化合物，以得到标题化合物(15.8mg，56％)。MS(ESI)：C20H22FN5O2的质量计算值为383.2；质荷比实测值为384.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.67(s,2H),8.09(s,1H),7.61(ddd,J＝6.3,2.7,0.8Hz,1H),7.46(dddd,J＝8.8,4.2,2.7,0.6Hz,1H),7.11(t,J＝9.0Hz,1H),5.65(d,J＝0.7Hz,2H),3.83-3.72(m,1H),2.46-2.36(m,2H),2.28-2.16(m,2H),2.14-2.03(m,1H),1.96-1.87(m,1H),1.62(s,6H)。
实施例179：2-[2-[[1-(4-氟-3-异丙基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]丙- 2-醇。
Figure GDA0003010215800001971
以类似于实施例178，步骤B的方式，使用2-((1-(1-(3-溴-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)丙-2-醇(实施例178，来自步骤A的产物)和2-丙基溴化锌制备标题化合物。MS(ESI)：C19H22FN5O2的质量计算值为371.2；质荷比实测值为372.0[M+H]+。
实施例180：2-[2-[[1-(3-环丙基-4-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]丙- 2-醇。
Figure GDA0003010215800001972
向2-(2-((1-(3-溴-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)丙-2-醇(实施例178，来自步骤A的产品，42mg，0.1mmoL)，K2CO3(43mg，0.31mmoL)和RuPhos-Pd-G3(4.3mg，0.005mmoL)的1,4-二氧戊环(1mL)和水(0.2mL)的溶液中添加环丙基硼酸(19.3mg，0.23mmoL)。将小瓶密封，并且将反应物在100℃下搅拌过夜。将反应用水稀释，用隔膜盖住，然后在室温下静置9天。然后混合物通过二氧化硅塞过滤，用EtOAc和DCM冲洗，然后减压浓缩。将残余物重新溶于MeOH中，通过0.45μm注射器过滤，并通过制备型HPLC(Gilson，watersXbridge 50×150mm,5-95％MeCN/20mm NH4OH，在15分钟内，80mL/min)纯化。将包含纯产物的级分冷冻并在2天内冻干，以得到标题化合物(8mg，21％)。MS(ESI)：C19H20FN5O2的质量计算值为369.2；质荷比实测值为370.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.67(s,2H),8.04(s,1H),7.42(ddd,J＝8.8,4.2,2.8Hz,1H),7.28-7.27(m,1H),7.14(t,J＝9.1Hz,1H),5.65(d,J＝0.7Hz,2H),2.15(ddd,J＝13.7,8.6,5.2Hz,1H),1.76(s,1H),1.63(s,6H),1.11-1.05(m,2H),0.81(dt,J＝6.7,4.8Hz,2H)。
实施例181：2-[2-[[1-(4-氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]丙-2- 醇。
Figure GDA0003010215800001981
向2-(2-((1-(3-溴-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)丙-2-醇(实施例178，来自步骤A的产品，42mg，0.1mmoL)，K2CO3(44mg，0.32mmoL)和RuPhos-Pd-G3(4.3mg，0.005mmoL)的1,4-二氧戊环(1.05mL)溶液中添加三甲基环硼氧烷(0.04mL，0.3mmoL)。将小瓶密封，并且将反应在90℃下搅拌3小时。然后混合物通过二氧化硅塞过滤，用DCM冲洗，并减压浓缩。纯化(FCC，SiO2，MeOH/DCM，0-10％)，提供标题化合物(20.9mg，59％)。MS(ESI)：C17H18FN5O2的质量计算值为343.1；质荷比实测值为344.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.67(s,2H),8.06(s,1H),7.59(ddd,J＝6.5,2.7,0.9Hz,1H),7.50-7.45(m,1H),7.14(t,J＝8.8Hz,1H),5.66(d,J＝0.7Hz,2H),2.37(d,J＝2.0Hz,3H),1.77(s,1H),1.63(s,6H)。
实施例182：2-[2-[[1-(3-乙基-4-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]丙-2- 醇。
Figure GDA0003010215800001991
用氮气吹扫2-(2-((1-(3-溴-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)丙-2-醇(实施例178，来自步骤A的产品，32mg，0.08mmoL)，乙基三氟硼酸钾(10.7mg，0.08mmoL)、磷酸三钾(50mg，0.24mmoL)和RuPhos-Pd-G3(3.3，0.004mmoL)的1,4-二氧戊环(0.5mL)和水(0.2mL)的溶液，密封并在90℃下搅拌2天。将反应通过二氧化硅塞过滤，用EtOAc冲洗，然后在减压下蒸发。将残余物溶解于MeOH中，然后通过制备型HPLC(Gilson，waters Xbridge 50×150mm,5-95％MeCN/20mM NH4OH，在15分钟内，80mL/min)纯化，并且将包含纯产物的级分冷冻，并在2天内冻干，以得到标题化合物(5.7mg，20％)。MS(ESI)：C18H20FN5O2的质量计算值为357.2；质荷比实测值为358.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.67(s,2H),8.07(s,1H),7.59(dd,J＝6.4,2.7Hz,1H),7.48(ddd,J＝8.8,4.2,2.8Hz,1H),7.14(t,J＝8.9Hz,1H),5.65(s,2H),2.75(q,J＝8.0Hz,2H),1.62(s,6H),1.28(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例183：5-溴-2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧 啶。
Figure GDA0003010215800001992
以类似于实施例153的方式，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体11)和5-溴-2-氯嘧啶，使用ACN而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H11BrF3N5O的质量计算值为413.0；质荷比实测值为414.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.66-8.54(s,2H),8.15-8.09(m,1H),7.93-7.87(m,1H),7.85-7.78(m,1H),7.37-7.28(m,1H),5.69-5.58(m,2H),2.14-1.94(m,3H)。
实施例184：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(1-甲 基吡唑-3-基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800002001
在小瓶中，将5-溴-2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶(实施例183，25mg，0.060mmoL)、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(15.07mg，0.072mmoL)、Na2CO3(20mg，0.181mmoL)和PdCl2(dppf)(4mg，0.006mmoL)在THF/H2O(3mL/0.3mL)中的悬浮液封盖，并在微波辐射下于100℃下加热1.5小时。完成的反应用EtOAc稀释，并用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且减压浓缩。纯化(FCC，SiO2，用0-50％EtOAc的己烷溶液洗脱)，提供标题化合物(13.8mg，55％)。MS(ESI)：C19H16F3N7O的质量计算值为415.1；质荷比实测值为416.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.96-8.90(s,2H),8.17-8.12(s,1H),7.94-7.87(m,1H),7.87-7.79(m,1H),7.46-7.39(d,J＝2.3Hz,1H),7.36-7.27(t,J＝9.4Hz,1H),6.55-6.48(d,J＝2.3Hz,1H),5.74-5.67(d,J＝0.7Hz,2H),4.06-3.90(s,3H),2.17-1.96(m,3H)。
实施例185：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(1H- 吡唑-4-基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800002002
步骤A：2-((1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5- (1-四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶。以与实施例184类似的方式，使用5-溴-2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶(实施例183)和1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5—四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H22F3N7O2的质量计算值为485.2；质荷比实测值为486.1[M+H]+。
步骤B：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(1H-吡唑- 4-基)嘧啶。向2-((1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶(27mg，0.06mmoL)的MeOH(3mL)溶液中装入3M HCl(3mL)并在室温下搅拌4小时。将完成的反应减压浓缩并再次悬浮于DCM中。有机物用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。将有机物干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩。纯化(FCC，SiO2，0-3％MeOH的DCM溶液)，提供标题化合物(15.3mg，32％)。MS(ESI)：C18H14F3N7O的质量计算值为401.1；质荷比实测值为402.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73-8.68(s,2H),8.36-8.32(s,1H),7.99-7.94(m,1H),7.92-7.83(m,2H),7.39-7.32(t,J＝9.4Hz,1H),5.72-5.63(s,2H),3.40-3.32(s,2H),2.15-1.97(t,J＝18.6Hz,2H)。
实施例186：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(1H- 吡唑-4-基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800002011
步骤A：2-氯-4-(1-(四氢-2-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶。向具有2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶(284mg，1.6mmoL)和3,4-二氢-2H-吡喃(661mg，7.9mmoL)的THF(9mL)溶液的烧瓶中加入TFA(12μL，0.16mmoL)并在77℃下搅拌过夜。完成的反应用EtOAc稀释，并用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且减压浓缩。纯化(FCC，SiO2，0-60％EtOAc的己烷溶液)，提供标题化合物(360mg，86％)。MS(ESI)：C12H13ClN4O的质量计算值为264.1；质荷比实测值为265.0[M+H]+。
步骤B：2-((1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-4- (1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶。以类似于实施例156的方式，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体11)和2-氯-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C23H22F3N7O2的质量计算值为485.2；质荷比实测值为486.1[M+H]+。
步骤C：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(1H-吡唑- 4-基)嘧啶。以类似于实施例185，步骤B的方式，使用2-((1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C18H14F3N7O的质量计算值为401.1；质荷比实测值为402.0[M+H]+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.52-8.44(d,J＝5.2Hz,1H),8.25-8.17(d,J＝2.6Hz,3H),7.96-7.87(m,1H),7.89-7.80(m,1H),7.36-7.26(m,1H),7.18-7.10(d,J＝5.2Hz,1H),5.76-5.64(s,2H),5.34-5.25(s,1H),2.11-1.98(m,3H)。
实施例187：4-(2-((1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲 氧基)嘧啶-5-基)吗啉。
Figure GDA0003010215800002021
向小瓶中，在N2下加入5-溴-2-((1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶(实施例183，28mg，0.07mmoL)、吗啉(0.01mL，0.08mmoL)、NaOtBu(8mg,0.08mmoL),2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯基)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯基)]甲磺酸钯(II)(RuPhos-Pd-G3)(6mg，0.01mmoL)、2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基联苯基(RuPhos)(4mg，0.01mmoL)的THF(1mL)溶液。将所得反应混合物密封并加热至85℃，然后使其搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至室温，通过
Figure GDA0003010215800002032
垫过滤并减压浓缩。纯化(碱性HPLC，Agilent制备系统，Waters XBridge C18 5μm50×100mm柱，5-95％MeCN/20nMNH4OH，在22分钟内，以80mL/min)，得到标题化合物(13mg，45％)。MS(ESI)：C19H19F3N6O2的质量计算值为420.3；质荷比实测值为421.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18-8.14(s,2H),8.06-8.03(s,1H),7.85-7.80(m,1H),7.79-7.73(m,1H),7.27-7.20(m,1H),5.57-5.50(s,2H),3.85-3.77(m,4H),3.08-3.00(m,4H),2.05-1.90(m,3H)。
实施例188：2-((1-(4-(氮杂环丁-1-基)-3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4- 基)甲氧基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800002031
向2-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶(实施例25，30mg，0.09mmoL)的ACN(2mL)溶液中加入氮杂环丁烷(5.3mg，0.09mmoL)和DIPEA(30mg，0.23mmoL)。将所得反应混合物加热至90℃，并使其搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc稀释，然后用NH4Cl溶液洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。纯化(FCC，SiO2，0-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，提供标题化合物(19mg，0.05mmoL，57％)。MS(ESI)：C17H16F2N6O的质量计算值为358.3；质荷比实测值为359.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.58-8.54(d,J＝4.7Hz,2H),8.05-8.01(t,J＝0.7Hz,1H),7.75-7.70(d,J＝2.5Hz,1H),7.67-7.62(m,1H),7.00-6.96(m,1H),6.90-6.65(m,1H),6.57-6.53(d,J＝8.9Hz,1H),5.68-5.62(d,J＝0.6Hz,2H),4.14-4.08(m,4H),2.45-2.36(m,2H)。
实施例189：2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-吡嗪。
Figure GDA0003010215800002041
步骤A：2-氯-5-((1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基) 吡嗪。以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-二氟甲氧基)-4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体1)和2,4-二氯吡嗪制备标题化合物。MS(ESI)：C14H9Cl2F2N5O2的质量计算值为387.0；质荷比实测值为388.0[M+H]+。
步骤B：2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-吡嗪。向2-氯-5-((1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)吡嗪(42mg，0.108mmoL)的DMSO(0.8mL)溶液中加入CsF(164mg，1.1mmoL)。将混合物在密封反应容器中加热至100℃并持续2.5小时。将反应混合物冷却至室温，然后用水、ACN和数滴HCl(1M，水溶液)稀释。纯化(半制备型RP-HPLC，配备有Phenomenex C18 Gemini 5um，250×4.6mm；添加0.1％TFA的5-95％乙腈的水溶液)，在用NaHCO3(水溶液)游离之后，得到标题化合物(8mg，20％)。MS(ESI)：C14H9ClF3N5O2的质量计算值为371.0；质荷比实测值为372.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ8.47-8.36(m,1H),8.27-8.19(m,1H),8.10(dd,J＝8.2,0.7Hz,1H),7.82-7.67(m,3H),7.12(t,J＝76Hz,1H),5.59(s,2H)。
实施例190：4-氯-2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002042
在室温下，向2-((1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶-4-胺(实施例382，25mg，0.068mmoL)的ACN(1mL)溶液中加入异戊基亚硝酸盐(0.0137mL，0.1mmoL)和氯化铜(II)(9.6mg，1.071mmoL)。将混合物加热至回流并持续3小时。反应混合物用水(5mL)和数滴HCl稀释，通过注射器过滤器(0.25μm)过滤。纯化(半制备型HPLC(添加0.1％TFA的95％至5％水的MeCN溶液，Phenomenex C18 Gemini，5μm，250×4.6mm))，得到标题化合物，其通过用NaHCO3(水溶液)中和游离，并用EtOAc萃取来提供所述标题化合物(7mg，27％)。MS(ESI)：C14H9Cl2F2N5O2的质量计算值为387.0；质荷比实测值为388.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ8.55-8.48(m,1H),8.45(t,J＝1.3Hz,1H),7.82-7.68(m,3H),7.24-7.16(m,1H),6.94(t,J＝60Hz,1H),5.63(s,1H)。
实施例191：2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-氟-嘧啶。
Figure GDA0003010215800002051
以类似于实施例189，步骤B的方式，使用4-氯-2-((1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶(实施例190)，使用MeCN而不是DMSO制备标题化合物。MS(ESI)：C14H9ClF3N5O2的质量计算值为371.0；质荷比实测值为372.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.59(dd,J＝11.5,5.5Hz,1H),8.15(s,1H),7.73(d,J＝2.1Hz,1H),7.66-7.62(m,1H),7.61-7.56(m,1H),6.69(dd,J＝5.5,2.6Hz,1H),6.66(t,J＝72.5Hz,1H)。
实施例192：2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(2-氟乙 氧基)嘧啶；
Figure GDA0003010215800002052
步骤A：2-氯-5-(2-氟乙氧基)嘧啶。向2-氯嘧啶-5-醇(1g，7.6mmoL)和1-氟-2-碘乙烷(1.73g，9.9mmoL)在DMF(2.9mL)中的混合物中添加Cs2CO3(3.2g，9.9mmoL)。将混合物剧烈搅拌3小时。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释并且过滤，并且用EtOAc(20mL)洗涤固体。过滤物用水(3×30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。纯化(FCC，SiO2，DCM/EtOAc)提供呈白色固体的标题化合物(847mg，62.6％)。MS(ESI)：C6H6ClFN2O的质量计算值为176.0；质荷比实测值为171.1[M+H]+。
步骤B：2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(2-氟乙氧基) 嘧啶。以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体1)(41.2mg，0.15mmoL)和2-氯-5-(2-氟乙氧基)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H13ClF3N5O3的质量计算值为415.1；质荷比实测值为416.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.56(s,1H),8.34(s,2H),7.83(s,1H),7.75-7.66(m,3H),6.87(m,1H),5.59(s,2H),4.81-4.80(m,1H),4.71-4.70(m,1H),4.36-4.34(m,1H),4.30-4.29(m,1H)。
实施例193：2-[[1-[4-氯-3-(2-氟乙氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲氧基- 嘧啶。
Figure GDA0003010215800002061
步骤A：2-氯-5-(4-羟基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚。
将(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体1)(110mg，0.4mmoL)和tBuOK(134mg，1.2mmoL)在干燥DMSO中的混合物在室温下搅拌15小时。反应通过加入乙酸(3mL)淬灭。使混合物经受C18反相HPLC纯化(TFA缓冲的MeCN/水)以得到呈白色固体的标题化合物(18mg，20％)。MS(ESI)：C9H8ClN3O2的质量计算值为225.0；质荷比实测值为226.1[M+H]+。
步骤B：(1-(4-氯-3-(2-氟乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。
向2-氯-5-(4-(羟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚(18mg，0.08mg)和Cs2CO3(65mg，0.2mmoL)的DMF(0.8mL)中，加入1-氟-2-碘乙烷(16.6mg，0.096mmoL)。将混合物在室温下搅拌3小时，然后用EtOAc(30mL)稀释，用水(3×20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。纯化(FCC，SiO2，DCM/EtOAc)，提供标题化合物(19mg，87％)。MS(ESI)：C11H11ClFN3O2的质量计算值为271.0；质荷比实测值为272.1[M+H]+。
步骤C：2-[[1-[4-氯-3-(2-氟乙氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲氧基-嘧啶。以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氯-3-(二氟乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇和2-氯-5-甲氧基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H15ClFN5O3的质量计算值为379.1；质荷比实测值为380.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),8.25(s,2H),7.52(t,J＝1.1Hz,2H),7.31(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),5.56(s,2H),4.87-4.83(m,1H),4.80-4.75(m,1H),4.43-4.39(m,1H),4.39-4.33(m,1H),3.88(s,2H)。
实施例194：2-[[1-[4-氟-3-(3-氟丙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲氧基-嘧 啶。
Figure GDA0003010215800002071
步骤A：(E)-2-((1-(4-氟-3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-烯-1-基)苯 基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5-甲氧基嘧啶。在110℃下在微波辐射下将微波试管中的2-((1-(3-溴-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5-甲氧基嘧啶(实施例41，80mg，0.21mmoL)、(E)-4,4,5,5-四甲基-2-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(84mg，0.31mmoL)、Pd(PPh3)4(12mg,0.01mmoL)和Na2CO3溶液(1.0M，0.63mL，0.62mmoL)加热20分钟。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并用水(2×10mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，并减压浓缩。纯化(FCC，SiO2，己烷/EtOAc)，提供标题化合物(68mg，73.2％)。MS(ESI)：C22H24FN5O4的质量计算值为441.2；质荷比实测值为442.3[M+H]+。
步骤B：2-((1-(4-氟-3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)苯基)-1H-1,2,3- 三唑-4-基)甲氧基)-5-甲氧基嘧啶。用氮气吹扫(E)-2-((1-(4-氟-3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-烯-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5-甲氧基嘧啶(22mg，0.05mmoL)的MeOH(10mL)溶液。加入Pt/C(10％，30mg)。混合物用氢气吹扫两次。将混合物在室温下在氢气气氛下搅拌15分钟。过滤混合物并将滤液浓缩。纯化(FCC，SiO2，己烷/EtOAc)，提供标题化合物(22mg，99％)。MS(ESI)：C22H26FN5O4的质量计算值为443.2；质荷比实测值为444.3[M+H]+。
步骤C：3-(2-氟-5-(4-(((5-甲氧基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1- 基)苯基)丙-1-醇。在室温下，向2-((1-(4-氟-3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5-甲氧基嘧啶(22mg，0.05mmoL)的MeOH(10mL)溶液滴加浓HCl。将混合物在室温下搅拌15分钟。向混合物中加入0.1mL水，并且减压除去挥发物，并且在高真空下干燥。纯化(FCC，SiO2，DCM/甲醇)得到标题化合物。C17H18FN5O3的质量计算值为359.1；质荷比实测值为360.2[M+H]+。
步骤D：2-((1-(4-氟-3-(3-氟丙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5-甲氧 基嘧啶。在搅拌下，在-78℃，向3-(2-氟-5-(4-(((5-甲氧基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙-1-醇(21mg，0.058mmoL)的0.2mL DCM中加入(二乙氨基)三氟化硫(0.072mL，0.6mmoL)。在搅拌下使反应缓慢升温至室温并减压浓缩。纯化(半制备型RPHPLC(添加有0.1％TFA的95％至5％水的MeCN溶液，Phenomenex C18 Gemini，5um，250×4.6mm)，得到标题化合物(1.2mg，6％)和2-[[1-[3-(3-氯丙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲氧基-嘧啶。MS(ESI)：C17H17F2N5O2的质量计算值为361.1；质荷比实测值为362.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.50(s,1H),8.23(s,2H),7.70(dd,J＝6.4,2.8Hz,1H),7.65-7.58(m,1H),7.19(t,J＝9.1Hz,1H),5.45(s,2H),4.45(t,J＝5.9Hz,1H),4.33(t,J＝5.9Hz,1H),3.80(s,3H),2.78(t,J＝7.9Hz,2H)。
实施例195：2-[[1-[3-(3-氯丙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲氧基-嘧 啶。
Figure GDA0003010215800002091
由实施例194，步骤D的合成，获得标题化合物作为副产物(1.3mg，6％)。MS(ESI)：C17H17ClFN5O2的质量计算值为377.1；质荷比实测值为378.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.62(s,1H),8.35(s,2H),7.82(dd,J＝6.3,2.7Hz,1H),7.78-7.71(m,1H),7.31(t,J＝9.1Hz,1H),5.57(s,2H),3.92(s,3H),3.64(t,J＝6.4Hz,2H),2.94(t,J＝7.6Hz,2H),2.15(ddd,J＝7.7,6.3,1.3Hz,2H)。
实施例196：2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(3-氟丙 基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800002092
步骤A：3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)丙-2-炔-1-醇。向5-溴-2-甲氧基嘧啶(4.0g，21mmoL)、三甲胺(5.9mL，42mmoL)、PdCl2(PPh3)2(1.5g，2.1mmoL)和CuI(0.4g，2.1mmoL)的DMF(33mL)脱气溶液中添加丙-2-炔-1-醇(3.1mL，53mmoL)。将反应密封并在90℃下加热4小时。将反应用盐水稀释并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机物干燥、过滤并减压浓缩。纯化(FCC，SiO2，己烷/EtOAc；4:1)提供标题化合物(1.8g，52％)MS(ESI)：C8H8N2O2的质量计算值为164.1；质荷比实测值为[M+H]+165.1。
步骤B：3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)丙-1-醇。将3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)丙-2-炔-1-醇(1.8g，11mmoL)的乙醇溶液(65mL)加入Pd/C(10重量％，583mg)中。将反应混合物在氢气气氛(1atm)下搅拌3小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并减压浓缩，以得到标题化合物(1.5g，81％)。MS(ESI)：C8H12N2O2的质量计算值为168.1；质荷比实测值为[M+H]+169.1。
步骤C：3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)丙基4-甲基苯磺酸酯。向3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)丙-1-醇(450mg，2.7mmoL)的DCM(17mL)溶液中加入三甲胺(1.1mL，8.0mmoL)和磺酰氯(1.02g，5.35mmoL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应用NaHCO3(水溶液，25mL)稀释，并用EtOAc(30mL×3)萃取水层。将合并的有机物干燥、过滤、并减压浓缩。纯化(FCC，SiO2，己烷/EtOAc；5:1)提供标题化合物(540mg，63％)。MS(ESI)：C15H18N2O4S的质量计算值为322.1；质荷比实测值为[M+H]+323.1。
步骤D：5-(3-氟丙基)-2-甲氧基嘧啶。向3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)丙基4-甲基苯磺酸酯(750mg，2.3mmoL)的THF(10mL)溶液中加入TBAF(在THF中1.0M，3.5mL，3.5mmoL)。将反应混合物加热至60℃并持续30分钟。将反应混合物减压浓缩。将粗产物用EtOAc(50mL)稀释，用NaHCO3(水溶液，30mL)和盐水(30mL)洗涤。将合并的有机物干燥、过滤并减压浓缩。纯化(FCC，SiO2，己烷/EtOAc；5:1)提供标题化合物(290mg，73％)。MS(ESI)：C8H11FN2O的质量计算值为170.1；质荷比实测值为[M+H]+171.1。
步骤E：5-(3-氟丙基)嘧啶-2(1H)-一盐酸盐。将5-(3-氟丙基)-2-甲氧基嘧啶(250mg，1.47mmoL)在HCl(在二氧杂环己烷中4M，1.1mL，4.4mmoL)和水(0.26mL，14.7mmoL)中的溶液加热至100℃并持续5小时。将混合物减压下浓缩以得到呈白色盐酸盐形式的标题化合物，所述标题化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS(ESI)：C7H9FN2O的质量计算值为156.1；质荷比实测值为[M+H]+157.1。
步骤F：2-氯-5-(3-氟丙基)嘧啶。将5-(3-氟丙基)嘧啶-2(1H)-一盐酸盐(120mg，0.62mmoL)的POCl3(2mL)混合物在95℃下加热20小时。将反应混合物冷却并减压浓缩。将残余物用EtOAc(30mL)稀释并用NaHCO3(水溶液，饱和，3×20mL)洗涤。将有机物干燥、过滤并且减压浓缩。纯化(FCC，SiO2，己烷/EtOAc)，提供标题化合物(66mg，66％)。MS(ESI)：C7H8ClFN2的质量计算值为174.0；质荷比实测值为175.0[M+H]+。
步骤G：2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(3-氟丙基)嘧 啶。以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体1)和2-氯-5-(3-氟丙基)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C17H15ClF3N5O2的质量计算值为413.1；质荷比实测值为414.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,2H),8.17(s,1H),7.74(d,J＝2.2Hz,1H),7.67-7.56(m,2H),6.68(t,J＝72.5Hz,1H),5.67(d,J＝0.7Hz,2H),4.57(t,J＝5.7Hz,1H),4.46(t,J＝5.7Hz,1H),2.76(t,J＝7.7Hz,2H),2.15-1.92(m,2H)。
实施例197：N-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲基]-5-氟-嘧啶-2-胺。
Figure GDA0003010215800002111
以类似实施例153的方式，使用2-氨基-5-氟嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H11F3N6的质量计算值为320.1；质荷比实测值为321.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝2.2Hz,2H),7.99(s,1H),7.98-7.77(m,2H),7.70-7.53(m,2H),6.72(t,J＝56.1Hz,1H),5.73(s,1H),4.79(d,J＝6.4Hz,2H)。
实施例198：N-[[1-(4-氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲基]-5-甲基-嘧啶-2-胺。
Figure GDA0003010215800002121
以类似于实施例6的方式，使用(1-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺(中间体26)和2-氯-5-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H15FN6的质量计算值为298.1；质荷比实测值为299.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52-8.50(m,1H),8.18-8.14(m,2H),7.88-7.83(m,1H),7.75-7.69(m,1H),7.40-7.30(m,2H),4.58(d,J＝6.1Hz,2H),2.34-2.29(m,3H),2.08-2.04(m,3H)。
实施例199：5-氯-N-[[1-(4-氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲基]-4-甲基-嘧啶-2- 胺。
Figure GDA0003010215800002122
以类似于实施例6的方式，使用(1-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺(中间体26)和2,5-二氯-4-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H14ClFN6的质量计算值为332.1；质荷比实测值为332.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),8.25(s,1H),7.88-7.79(m,2H),7.76-7.70(m,1H),7.35(t,J＝9.1Hz,1H),4.59(d,J＝6.0Hz,2H),2.36(s,3H),2.32(d,J＝2.0Hz,3H)。
实施例200：5-氯-N-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲基]嘧啶-2-胺。
Figure GDA0003010215800002123
以类似实施例154的方式，使用2,5-二氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H10Cl2F2N6的质量计算值为370.0；质荷比实测值为371.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.26(s,2H),8.00-7.95(m,2H),7.90-7.83(m,1H),7.62-7.55(m,1H),6.98(t,J＝54.5Hz,1H),5.88(t,J＝6.4Hz,1H),4.79(d,J＝6.1Hz,2H)。
实施例201：N-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲基]-4-甲基-嘧啶-2- 胺。
Figure GDA0003010215800002131
以类似实施例154的方式，使用2-氯-4-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H13ClF2N6的质量计算值为350.1；质荷比实测值为351.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝5.0Hz,1H),8.01(s,1H),7.99-7.95(m,1H),7.88-7.83(m,1H),7.63-7.55(m,1H),6.98(t,J＝54.5Hz,1H),6.52(d,J＝5.0Hz,1H),6.12(s,1H),4.85(d,J＝6.1Hz,2H),2.39(s,3H)。
实施例202：N-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲基]-5-乙基-嘧啶-2- 胺。
Figure GDA0003010215800002132
以类似于实施例154的方式，使用2-氯-5-乙基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H15ClF2N6的质量计算值为364.1；质荷比实测值为365.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.26(s,2H),8.11(s,1H),7.99(d,J＝2.5Hz,1H),7.85(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),7.10(s,1H),6.97(t,J＝54.5Hz,1H),4.89(d,J＝5.5Hz,2H),2.54(q,J＝7.6Hz,2H),1.23(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例203：N-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲基]-5-甲氧基-嘧啶- 2-胺。
Figure GDA0003010215800002141
以类似于实施例154的方式，使用2-氯-5-甲氧基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H13ClF2N6O的质量计算值为366.1；质荷比实测值为367.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.10(s,2H),7.99-7.96(m,2H),7.89-7.83(m,1H),7.61-7.57(m,1H),6.98(t,J＝54.5Hz,1H),5.55-5.42(m,1H),4.78(d,J＝6.2Hz,2H),3.81(s,3H)。
实施例204：N-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲基]-5-(二氟甲基)嘧 啶-2-胺。
Figure GDA0003010215800002142
以类似于实施例154的方式，使用2-氯-5-二氟甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H11ClF4N6的质量计算值为386.1；质荷比实测值为387.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.45(s,2H),8.02-7.99(m,1H),7.98(d,J＝2.5Hz,1H),7.89-7.84(m,1H),7.60(dd,J＝8.6,1.0Hz,1H),6.99(t,J＝54.5Hz,1H),6.59(t,J＝56.0Hz,1H),6.05(s,1H),4.86(d,J＝6.2Hz,2H)。
实施例205：N-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲基]-5-(三氟甲基)嘧 啶-2-胺。
Figure GDA0003010215800002151
以类似于实施例154的方式，使用2-氯-5-三氟甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H10ClF5N6的质量计算值为404.1；质荷比实测值为405.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,2H),8.02(s,1H),7.98(d,J＝2.6Hz,1H),7.90-7.84(m,1H),7.63-7.56(m,1H),6.98(t,J＝54.5Hz,1H),6.43-6.31(m,1H),4.87(d,J＝6.0Hz,2H)。
实施例206：N-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲基]-5-甲基-嘧 啶-2-胺。
Figure GDA0003010215800002152
以类似于实施例154的方式，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺(中间体20)来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H15F3N6的质量计算值为348.1；质荷比实测值为349.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.46-8.44(m,1H),8.20(d,J＝0.7Hz,2H),8.07-8.03(m,1H),8.02-7.96(m,1H),7.46(t,J＝9.7Hz,1H),4.74(s,2H),2.16(s,3H),2.06(td,J＝18.7,1.1Hz,3H)。
实施例207：N-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲基]-5-乙基-嘧 啶-2-胺。
Figure GDA0003010215800002161
以类似于实施例154的方式，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺(中间体20)和2-氯-5-乙基嘧啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H17F3N6的质量计算值为362.1；质荷比实测值为363.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.45(s,1H),8.22(s,2H),8.07-7.95(m,2H),7.45(t,J＝9.6Hz,1H),4.74(s,2H),2.52(q,J＝7.6Hz,2H),2.14-1.99(m,3H),1.21(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例208：N-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲基]-5-异丙基- 嘧啶-2-胺。
Figure GDA0003010215800002162
以类似于实施例154的方式，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺(中间体20)和2-氯-4-异丙基嘧啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H19F3N6的质量计算值为376.2；质荷比实测值为377.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.46(s,1H),8.25(s,2H),8.07-8.03(m,1H),8.02-7.97(m,1H),7.46(t,J＝9.6Hz,1H),4.75(d,J＝0.7Hz,2H),2.89-2.78(m,1H),2.06(td,J＝18.7,1.1Hz,3H),1.27(d,J＝7.0Hz,6H)。
实施例209：5-环丙基-N-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲基] 嘧啶-2-胺。
Figure GDA0003010215800002171
以类似于实施例154的方式，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺(中间体20)和2-氯-4-环丙基嘧啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H17F3N6的质量计算值为374.1；质荷比实测值为375.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.45(s,1H),8.15(s,2H),8.07-8.02(m,1H),8.02-7.95(m,1H),7.46(t,J＝9.6Hz,1H),4.74(s,2H),2.13-1.99(m,3H),1.84-1.73(m,1H),0.99-0.88(m,2H),0.68-0.60(m,2H)。
实施例210：N-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲基]-4,5-二甲 基-嘧啶-2-胺。
Figure GDA0003010215800002172
以类似于实施例154的方式，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺(中间体20)和2-氯-4,5-二甲基嘧啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H17F3N6的质量计算值为362.1；质荷比实测值为363.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.44(s,1H),8.07-7.96(m,3H),7.49-7.42(m,1H),4.74(s,2H),2.35(s,3H),2.14-2.11(m,3H),2.11-2.00(m,3H)。
实施例211：N-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲基]-5-甲基-嘧啶- 2-胺。
Figure GDA0003010215800002181
以类似于实施例154的方式，使用(1-(3-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺(中间体21)和2-氯-5-甲基嘧啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H13F3N6的质量计算值为334.1；质荷比实测值为335.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.19-8.16(m,2H),7.96-7.94(m,1H),7.92-7.86(m,2H),7.30(t,J＝9.0Hz,1H),6.94(t,J＝54.7Hz,1H),5.52(s,1H),4.87-4.75(m,2H),2.21-2.07(m,3H)。
实施例212：5-氯-N-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟苯基]三唑-4-基]甲基]嘧啶-2-胺。
Figure GDA0003010215800002182
以类似于实施例154的方式，使用(1-(3-二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺(中间体21)和2,5-二氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H10ClF3N6的质量计算值为354.1；质荷比实测值为355.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.27(s,2H),7.97-7.94(m,1H),7.94-7.85(m,2H),7.31(t,J＝9.0Hz,1H),6.94(t,J＝54.5Hz,1H),5.73(s,1H),4.79(d,J＝6.4Hz,2H)。
实施例213：N-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲基]-5-(三氟甲基) 嘧啶-2-胺。
Figure GDA0003010215800002191
以类似于实施例154的方式，使用(1-(3-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺(中间体21)和2-氯-5-三氟甲基嘧啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H10F6N6的质量计算值为388.1；质荷比实测值为389.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.54(s,2H),7.98(s,1H),7.95-7.85(m,2H),7.32(t,J＝9.0Hz,1H),6.95(t,J＝54.6Hz,1H),6.16(s,1H),4.86(d,J＝6.5Hz,2H)。
实施例214：2-[2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氨基]嘧啶-5- 基]丙-2-醇。
Figure GDA0003010215800002192
以类似于实施例154的方式，使用(1-(3-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺(中间体21)和2-(2-氯嘧啶-5-基)丙-2-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H17F3N6O的质量计算值为378.1；质荷比实测值为379.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.47(s,2H),7.99-7.94(m,1H),7.94-7.86(m,2H),7.31(t,J＝9.0Hz,1H),6.94(t,J＝54.6Hz,1H),5.66(s,1H),4.87-4.77(m,2H),1.58(s,6H)。
实施例215：N-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)吡啶- 2-胺。
Figure GDA0003010215800002201
在室温下，在密封管中在N2下，将(1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺(中间体21)(69mg，0.29mmoL)、2-碘吡啶(0.03mL，0.29mmoL)、碘化亚铜(27.1mg，0.14mmoL)、1-(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)乙-1-酮(0.045mL，0.29mmoL)和Cs2CO3(185.6mg，0.57mmoL)在DMF(0.9mL)中的混合物搅拌16小时。将混合物真空浓缩。纯化(FCC,EtOAc/庚烷，0-100％)并且再纯化(HPLC，固定相：C18 XBridge 30×100mm 5μm)，移动相：梯度从90％10mM NH4CO3H pH 9水溶液，10％CH3CN到0％10mM NH4CO3H pH 9水溶液，100％CH3CN)提供标题化合物(12mg，13％)。MS(ESI)：C15H12F3N5的质量计算值为319.1；质荷比实测值为320.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.77(d,J＝5.49Hz,2H),5.06(brs,1H),6.49(dt,J＝8.4,0.9Hz,1H),6.64(ddd,J＝7.2,5.0,0.9Hz,1H),6.77-7.09(m,1H),7.31(t,J＝9.1Hz,1H),7.43(ddd,J＝8.5,6.9,1.9Hz,1H),7.82-7.91(m,1H),7.93(dd,J＝5.6,2.8Hz,1H),7.96(s,1H),8.08-8.26(m,1H)。
实施例216：N-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-乙 基嘧啶-2-胺。
Figure GDA0003010215800002202
以类似于实施例153的方式，使用(1-(3-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺(中间体21)和2-氯-5-乙基嘧啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H15F3N6的质量计算值为348.1；质荷比实测值为349.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H),8.13(s,2H),8.11-7.97(m,2H),7.55(t,J＝9.4Hz,1H),7.45-6.88(m,2H),4.53(d,J＝6.0Hz,2H),2.35(q,J＝7.5Hz,2H),1.05(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例217：N-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4,5-二甲基嘧啶-2-胺。
Figure GDA0003010215800002211
以类似于实施例153的方式，使用(1-(3-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺(中间体21)和2-氯-4,5-二甲基嘧啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H15F3N6的质量计算值为348.1；质荷比实测值为349.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.15(dd,J＝12.0,4.6Hz,2H),7.99(s,1H),7.62(t,J＝9.4Hz,1H),7.29(t,J＝72.0,1H),7.24(t,J＝5.8Hz,1H),4.59(d,J＝6.0Hz,2H),2.24(s,3H),2.03(s,3H)。
实施例218：5-氯-N-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲 基)-4-甲基嘧啶-2-胺。
Figure GDA0003010215800002212
以类似于实施例153的方式，使用(1-(3-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺(中间体21)和2,5-二氯-4-甲基嘧啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12ClF3N6的质量计算值为368.1；质荷比实测值为369.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.24(s,1H),8.15(dd,J＝10.6,4.7Hz,2H),7.84(t,J＝5.6Hz,1H),7.63(t,J＝9.4Hz,1H),7.29(t,J＝53.9Hz,1H),4.60(d,J＝5.9Hz,2H),2.36(s,3H)。
实施例219：N-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1-甲 基-1H-吡唑-5-胺。
Figure GDA0003010215800002221
步骤A：(1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基-甲醛。向在DCM(2mL)中搅拌的(1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体9)(50mg，0.21mmoL)和乙酸钠(50.6mg，0.62mmoL)溶液中加入氯铬酸吡啶鎓(PCC)(88.6mg，0.41mmoL)，并将混合物在室温下搅拌2小时。过滤悬浮液并且真空除去溶剂。粗产物无需纯化即可使用。
步骤B：N-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1-甲基- 1H-吡唑-5-胺。向在MeOH(2.2mL)和AcOH(0.2mL)中搅拌的将1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛(42mg，0.17mmoL)和1-甲基-1H-吡唑-5-胺(18.9mg，0.19mmoL)中加入NaBH3CN，并将混合物在室温下搅拌90分钟。过滤悬浮液并将溶剂在真空下除去。残余物通过HPCL((固定相：C18 XBridge 30×100mm 5μm)，移动相：梯度从74％10mM NH4CO3H pH 9水溶液，26％CH3CN到58％10mM NH4CO3H pH 9水溶液，42％CH3CN)纯化以提供产物(12mg，18％)。MS(ESI)：C14H13F3N6的质量计算值为322.1；质荷比实测值为323.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.20-7.75(m,3H),7.45-7.29(m,1H),7.58-7.29(m,1H),7.17-6.77(m,1H),5.59(s,1H),4.49(s,2H),4.03(brs,1H),3.68(s,3H)。
实施例220：N-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1-甲 基-1H-咪唑-2-胺。
Figure GDA0003010215800002222
以类似于实施例7的方式，使用(1-(3-二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺(中间体21)制备标题化合物。MS(ESI)：C14H13F3N6的质量计算值为322.1；质荷比实测值为323.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),7.95(dd,J＝2.9,5.8Hz,1H),7.92-7.82(m,1H),7.31(t,J＝9.0Hz,1H),6.95(t,J＝54.6Hz,1H),6.71(d,J＝1.7Hz,1H),6.54(d,J＝1.4Hz,1H),4.72(d,J＝6.4Hz,2H),4.19(brt,J＝6.1Hz,1H),3.39(s,3H)。
实施例221：N-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)吡 啶-2-胺。
Figure GDA0003010215800002231
以类似于实施例215的方式，使用(1-(3-二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺(中间体18)制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12F3N5O的质量计算值为335.1；质荷比实测值为336.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.75(d,J＝6.1Hz,2H)5.05(brs,1H)6.38-6.87(m,3H)7.32(t,J＝9.3Hz,1H)7.42(ddd,J＝8.5,6.9,1.9Hz,1H)7.50-7.61(m,1H)7.67(dd,J＝6.7,2.6Hz,1H)7.9(s,1H)8.07-8.26(m,1H)。
实施例222：N-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5- 甲基嘧啶-2-胺。
Figure GDA0003010215800002232
以类似于实施例153的方式，使用(1-(3-二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺(中间体18)和2-氯-5-甲基嘧啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H13F3N6O的质量计算值为350.1；质荷比实测值为350.9[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.63(s,1H),8.17(s,2H),8.04-7.90(m,1H),7.91-7.77(m,1H),7.64(t,J＝9.6Hz,1H),7.46-7.35(m,1H),7.38(t,J＝72.5Hz,1H),4.59(d,J＝6.0Hz,2H),2.06(s,3H)。
实施例223：N-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1- 甲基-1H-吡唑-5-胺。
Figure GDA0003010215800002241
以类似于实施例219的方式，在步骤A中使用(1-(3-二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺(中间体18)制备标题化合物。MS(ESI)：C14H13F3N6O的质量计算值为338.1；质荷比实测值为339.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.88(s,1H),7.69(dd,J＝2.5,6.5Hz,1H),7.62-7.53(m,1H),7.35(t,J＝9.2Hz,1H),7.30(d,J＝1.2Hz,1H),6.65(t,J＝72.8Hz,1H),5.57(d,J＝1.7Hz,1H),4.48(s,2H),3.95(brs,1H),3.68(s,3H)。
实施例224：N-[(1R)-1-[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]乙基]-5-甲 基-嘧啶-2-胺。
Figure GDA0003010215800002242
以类似于实施例154的方式，使用(R)-1-(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙-1-胺(中间体24)和2-氯-5-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H15ClF2N6O的质量计算值为380.1；质荷比实测值为381.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.17-8.11(d,J＝0.8Hz,2H),7.87-7.82(s,1H),7.69-7.65(d,J＝2.3Hz,1H),7.61-7.51(m,2H),6.78-6.45(t,J＝72.6Hz,1H),5.46-5.36(m,2H),2.17-2.10(t,J＝0.7Hz,3H),1.77-1.68(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例225：5-氯-2-[[1-[4-(氯苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002251
类似于实施例155，使用(1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇和2,5-二氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C13H9Cl2N5O的质量计算值为321.0；质荷比实测值为322.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(s,2H),8.09(s,1H),7.71-7.63(m,2H),7.53-7.45(m,2H),5.62(d,J＝0.7Hz,2H)。
实施例226：2-[[1-(4-氯苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-(三氟甲基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800002252
类似于实施例155，使用(1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇和2-氯-5-三氟甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H9ClF3N5O的质量计算值为355.0；质荷比实测值为356.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.82(d,J＝0.8Hz,2H),8.11(s,1H),7.71-7.66(m,2H),7.54-7.49(m,2H),5.73(d,J＝0.7Hz,2H)。
实施例227：2-[[1-(4-氯苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-(二氟甲氧基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800002253
类似于实施例155，使用(1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇和2-氯-5-(二氟甲氧基)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H10ClF2N5O2的质量计算值为353.0；质荷比实测值为354.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.46(s,2H),8.12(s,1H),7.73-7.68(m,2H),7.55-7.50(m,2H),6.55(t,J＝71.9Hz,1H),5.67(d,J＝0.7Hz,2H)。
实施例228：2-[[1-(3-氟苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002261
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体41)和2-氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C13H10FN5O的质量计算值为271.1；质荷比实测值为272.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.66(d,J＝4.8Hz,2H),7.87(dt,J＝10.0,2.3Hz,1H),7.82(ddd,J＝8.0,2.0,0.8Hz,1H),7.66(td,J＝8.3,6.3Hz,1H),7.36(tdd,J＝8.6,2.6,0.9Hz,1H),7.20(t,J＝4.8Hz,1H),5.54(d,J＝0.6Hz,2H)。
实施例229：5-氟-2-[[1-(3-氟苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002262
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体41)和2-氯-5-氟嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C13H9F2N5O的质量计算值为289.1；质荷比实测值为290.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.97(d,J＝0.6Hz,1H),8.75(d,J＝0.7Hz,2H),7.86(dt,J＝10.0,2.3Hz,1H),7.82(ddd,J＝8.1,2.1,0.9Hz,1H),7.66(td,J＝8.3,6.3Hz,1H),7.36(tdd,J＝8.5,2.5,0.9Hz,1H),5.52(d,J＝0.6Hz,2H)。
实施例230：2-[[1-(3-氟苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲氧基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800002263
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体41)和2-氯-5-甲氧基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H12FN5O2的质量计算值为301.1；质荷比实测值为302.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.96(d,J＝0.6Hz,1H),8.41(s,2H),7.91-7.78(m,2H),7.65(td,J＝8.2,6.3Hz,1H),7.36(tdd,J＝8.5,2.5,0.9Hz,1H),5.47(d,J＝0.5Hz,2H),3.86(s,3H)。
实施例231：5-氯-2-[[1-(3-氟苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002271
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体41)和2,5-二氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C13H9ClFN5O的质量计算值为305.0；质荷比实测值为306.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.97(d,J＝0.7Hz,1H),8.77(s,2H),7.86(dt,J＝10.0,2.3Hz,1H),7.82(ddd,J＝8.1,2.1,0.9Hz,1H),7.66(td,J＝8.3,6.3Hz,1H),7.36(tdd,J＝8.5,2.5,0.9Hz,1H),5.55(d,J＝0.5Hz,2H)。
实施例232：2-[[1-(3-氟苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800002272
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体41)和2-氯-5-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H12FN5O的质量计算值为285.1；质荷比实测值为286.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),8.49(d,J＝0.9Hz,2H),7.87(dt,J＝10.0,2.3Hz,1H),7.82(ddd,J＝8.1,2.2,0.9Hz,1H),7.65(td,J＝8.2,6.2Hz,1H),7.36(tdd,J＝8.5,2.5,0.9Hz,1H),5.50(s,2H),2.21(s,3H)。
实施例233：5-乙基-2-[[1-(3-氟苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002281
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体41)和2-氯-5-乙基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H14FN5O的质量计算值为299.1；质荷比实测值为300.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),8.53(s,2H),7.87(dt,J＝10.0,2.3Hz,1H),7.82(ddd,J＝8.1,2.0,0.9Hz,1H),7.65(td,J＝8.2,6.2Hz,1H),7.36(tdd,J＝8.5,2.5,0.9Hz,1H),5.50(s,2H),2.57(q,J＝7.6Hz,2H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例234：2-[[1-(3-溴苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800002282
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇和2-氯-5-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H12BrN5O的质量计算值为345.0；质荷比实测值为348.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.38(s,2H),8.11(s,1H),7.96-7.91(m,1H),7.68(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.57(dd,J＝8.0,0.5Hz,1H),7.39(t,J＝8.1Hz,1H),5.63(s,2H),2.26(s,3H)。
实施例235：2-[[1-(3-溴苯基)三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800002283
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇和2-氯-4-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H12BrN5O的质量计算值为345.0；质荷比实测值为347.9[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝5.0Hz,1H),8.12(s,1H),7.94(s,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.1Hz,1H),7.40(t,J＝8.1Hz,1H),6.86(d,J＝5.0Hz,1H),5.65(s,2H),2.49(s,3H)。
实施例236：2-[[1-(邻甲苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002291
以类似于实施例1的方式，使用(1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体38)和2-氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H13N5O的质量计算值为267.1；质荷比实测值为268.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.66(d,J＝4.8Hz,2H),8.60(s,1H),7.52-7.39(m,4H),7.20(t,J＝4.8Hz,1H),5.53(s,2H),2.15(s,3H)。
实施例237：5-氟-2-[[1-(邻甲苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002292
以类似于实施例1的方式，使用(1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体38)和2-氯-5-氟嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H12FN5O的质量计算值为285.1；质荷比实测值为286.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.75(d,J＝0.7Hz,2H),8.60(s,1H),7.55-7.35(m,4H),5.51(s,2H),2.15(s,3H)。
实施例238：5-甲氧基-2-[[1-(邻甲苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002301
以类似于实施例1的方式，使用1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体38)和2-氯-5-甲氧基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H15N5O2的质量计算值为297.1；质荷比实测值为298.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),8.41(s,2H),7.59-7.37(m,4H),5.46(s,2H),3.86(s,3H),2.15(s,3H)。
实施例239：5-氯-2-[[1-(邻甲苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002302
以类似于实施例1的方式，使用(1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体38)和2,5-二氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H12ClN5O的质量计算值为301.1；质荷比实测值为302.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,2H),8.61(s,1H),7.56-7.36(m,4H),5.54(s,2H),2.15(s,3H)。
实施例240：5-甲基-2-[[1-(邻甲苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002303
以类似于实施例1的方式，使用1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体38)和2-氯-5-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H15N5O的质量计算值为281.1；质荷比实测值为282.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.49(d,J＝0.8Hz,2H),7.56-7.37(m,4H),5.49(s,2H),2.21(d,J＝0.8Hz,3H),2.15(s,3H)。
实施例241：5-乙基-2-[[1-(邻甲苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002311
以类似于实施例1的方式，使用1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体38)和2-氯-5-乙基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H17N5O的质量计算值为295.1；质荷比实测值为296.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.52(d,J＝0.6Hz,2H),7.55-7.37(m,4H),5.50(s,2H),2.57(q,J＝7.6Hz,2H),2.15(s,3H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例242：2-[[1-(间甲苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002312
以类似于实施例1的方式，使用(1-(间甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体32)和2-氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H13N5O的质量计算值为267.1；质荷比实测值为268.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,1H),8.66(d,J＝4.7Hz,2H),7.76(td,J＝1.8,0.9Hz,1H),7.70(dt,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.48(t,J＝7.8Hz,1H),7.32(ddt,J＝7.6,1.7,0.9Hz,1H),7.20(t,J＝4.8Hz,1H),5.52(s,2H),2.42(d,J＝0.7Hz,3H)。
实施例243：5-甲基-2-[[1-(间甲苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002321
以类似于实施例1的方式，使用(1-(间甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体32)和2-氯-5-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H15N5O的质量计算值为281.1；质荷比实测值为282.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,1H),8.49(d,J＝0.9Hz,2H),7.75(d,J＝1.9Hz,1H),7.69(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),7.47(t,J＝7.8Hz,1H),7.37-7.26(m,1H),5.49(s,2H),2.41(s,3H),2.21(s,3H)。
实施例244：4-甲基-2-[[1-(间甲苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002322
以类似于实施例1的方式，使用(1-(间甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体32)和2-氯-4-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H15N5O的质量计算值为281.1；质荷比实测值为282.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,1H),8.49(d,J＝5.0Hz,1H),7.76(d,J＝2.1Hz,1H),7.70(dd,J＝8.0,2.1Hz,1H),7.48(t,J＝7.8Hz,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(d,J＝4.9Hz,1H),5.50(s,2H),2.42(d,J＝5.7Hz,6H)。
实施例245：5-乙基-2-[[1-(间甲苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002323
以类似于实施例1的方式，使用(1-(间甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体32)和2-氯-5-乙基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H17N5O的质量计算值为295.1；质荷比实测值为296.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,1H),8.53(d,J＝0.6Hz,2H),7.79-7.73(m,1H),7.70(ddt,J＝8.2,1.7,0.8Hz,1H),7.47(t,J＝7.9Hz,1H),7.31(ddt,J＝7.7,1.8,0.9Hz,1H),5.55-5.41(m,2H),2.57(q,J＝7.6Hz,2H),2.41(s,3H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例246：5-氯-2-[[1-(间甲苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002331
以类似于实施例1的方式，使用(1-(间甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体32)和2,5-二氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H12ClN5O的质量计算值为301.1；质荷比实测值为302.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),8.77(s,2H),7.75(dq,J＝2.2,1.1Hz,1H),7.72-7.66(m,1H),7.48(t,J＝7.8Hz,1H),7.32(ddt,J＝7.6,1.7,0.8Hz,1H),5.53(d,J＝0.6Hz,2H),2.42(d,J＝0.7Hz,3H)。
实施例247：5-氟-2-[[1-(间甲苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002332
以类似于实施例1的方式，使用(1-(间甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体32)和2-氯-5-氟嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H12FN5O的质量计算值为285.1；质荷比实测值为286.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),8.75(d,J＝0.7Hz,2H),7.75(tq,J＝1.5,0.7Hz,1H),7.69(ddt,J＝8.1,2.3,0.9Hz,1H),7.48(t,J＝7.8Hz,1H),7.32(ddt,J＝7.6,1.8,0.9Hz,1H),5.51(s,2H),2.42(d,J＝0.7Hz,3H)。
实施例248：5-甲氧基-2-[[1-(间甲苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002341
以类似于实施例1的方式，使用(1-(间甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体32)和2-氯-5-甲氧基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H15N5O2的质量计算值为297.1；质荷比实测值为298.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),8.41(s,2H),7.75(d,J＝1.9Hz,1H),7.69(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.47(t,J＝7.8Hz,1H),7.31(ddt,J＝7.6,1.8,0.9Hz,1H),5.46(s,2H),3.86(s,3H),2.42(s,3H)。
实施例249：2-[2-[[1-(间甲苯基)三唑-4-基)甲氧基]嘧啶-5-基]丙-2-醇。
Figure GDA0003010215800002342
以类似于实施例1的方式，使用(1-(间甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体32)和2-(2-氯嘧啶-5-基)丙-2-醇制备标题化合物。MS(ESI)：C17H19N5O2的质量计算值为325.2；质荷比实测值为326.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.72(d,J＝3.0Hz,2H),8.64(d,J＝2.9Hz,1H),7.68(d,J＝2.0Hz,1H),7.62(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.44(t,J＝7.8Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),4.89(d,J＝2.8Hz,2H),2.45(s,3H),1.58(d,J＝3.2Hz,6H)。
实施例250：4-(甲氧基甲基)-2-[[1-(间甲苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002351
以类似于实施例1的方式，使用(1-(间甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体32)和2-氯-4-(甲氧基甲基)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H17N5O2的质量计算值为311.1；质荷比实测值为312.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.62(s,1H),8.56(dd,J＝5.1,1.4Hz,1H),7.65(d,J＝2.0Hz,1H),7.60(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),7.42(t,J＝7.8Hz,1H),7.29(d,J＝7.7Hz,1H),7.20(d,J＝5.1Hz,1H),5.59(s,2H),4.50(s,2H),3.48(m,J＝1.5Hz,3H),2.43(s,3H)。
实施例251：45-二甲基-2-[[1-(间甲苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002352
以类似于实施例1的方式，使用(1-(间甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体32)和2-氯-4,5-二甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H17N5O的质量计算值为295.1；质荷比实测值为296.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.30(d,J＝1.0Hz,1H),7.75(d,J＝2.1Hz,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,1H),7.47(t,J＝7.8Hz,1H),7.35-7.28(m,1H),5.46(s,2H),2.41(s,3H),2.39(s,3H),2.16(s,3H)。
实施例252：5-氟-4-甲基-2-[[1-(间甲苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002353
以类似于实施例1的方式，使用(1-(间甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体32)和2-氯-4-甲基-5-氟嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H14FN5O的质量计算值为299.1；质荷比实测值为300.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),8.56(d,J＝1.5Hz,1H),7.76(d,J＝2.1Hz,1H),7.69(dd,J＝7.9,2.2Hz,1H),7.48(td,J＝7.8,5.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.5Hz,1H),5.48(s,2H),2.44(d,J＝2.6Hz,3H),2.42(s,3H)。
实施例253：5-氯-4-甲基-2-[[1-(间甲苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002361
以类似于实施例1的方式，使用(1-(间甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体32)和2,5-二氯-4-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H14ClN5O的质量计算值为315.1；质荷比实测值为316.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),8.63(d,J＝1.3Hz,1H),7.76(s,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,1H),7.48(t,J＝7.7Hz,1H),7.32(d,J＝7.8Hz,1H),5.51(s,2H),2.43(d,J＝8.5Hz,6H)。
实施例254：5-甲基-2-[[1-(间甲苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-4-胺。
Figure GDA0003010215800002362
以类似于实施例1的方式，使用(1-(间甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体32)和2-氯-5-甲基嘧啶-4-胺制备标题化合物。MS(ESI)：C15H16N6O的质量计算值为296.1；质荷比实测值为297.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),7.78-7.72(m,2H),7.69(d,J＝8.6Hz,1H),7.47(t,J＝7.8Hz,1H),7.37-7.25(m,1H),6.76(s,2H),5.33(s,2H),2.41(s,3H),1.92(d,J＝0.9Hz,3H)。
实施例255：1-[2-[[1-(间甲苯基)三唑-4-基)甲氧基]嘧啶-5-基]乙酮。
Figure GDA0003010215800002371
以类似于实施例1的方式，使用(1-(间甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体32)和1-(2-氯嘧啶-5-基)乙-1-酮制备标题化合物。MS(ESI)：C16H15N5O2的质量计算值为309.1；质荷比实测值为310.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.17(s,2H),8.68(s,1H),7.71(s,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,1H),7.47(t,J＝7.9Hz,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),5.74(s,2H),2.62(d,J＝3.2Hz,3H),2.48(s,3H)。
实施例256：2-[[1-(对甲苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002372
以类似于实施例1的方式，使用(1-(对甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体33)和2-氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H13N5O的质量计算值为267.1；质荷比实测值为268.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),8.66(d,J＝4.8Hz,2H),7.85-7.73(m,2H),7.47-7.35(m,2H),7.20(t,J＝4.8Hz,1H),5.52(s,2H),2.38(s,3H)。
实施例257：5-氟-2-[[1-(对甲苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002373
以类似于实施例1的方式，使用(1-(对甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体33)和2-氯-5-氟嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H12FN5O的质量计算值为285.1；质荷比实测值为286.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),8.74(d,J＝0.7Hz,2H),7.84-7.72(m,2H),7.44-7.34(m,2H),5.57-5.43(m,2H),2.38(s,3H)。
实施例258：5-甲氧基-2-[[1-(对甲苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002381
以类似于实施例1的方式，使用(1-(对甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体33)和2-氯-5-甲氧基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H15N5O2的质量计算值为297.1；质荷比实测值为298.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.41(s,2H),7.88-7.72(m,2H),7.46-7.30(m,2H),5.45(d,J＝0.5Hz,2H),3.86(s,3H),2.38(s,3H)。
实施例259：5-氯-2-[[1-(对甲苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002382
以类似于实施例1的方式，使用(1-(对甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体33)和2,5-二氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H12ClN5O的质量计算值为301.1；质荷比实测值为302.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),8.76(s,2H),7.84-7.69(m,2H),7.44-7.29(m,2H),5.53(d,J＝0.5Hz,2H),2.38(s,3H)。
实施例260：5-甲基-2-[[1-(对甲苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002391
以类似于实施例1的方式，使用(1-(对甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体33)和2-氯-5-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H15N5O的质量计算值为281.1；质荷比实测值为282.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.84(d,J＝0.7Hz,1H),8.49(q,J＝0.7Hz,2H),7.84-7.70(m,2H),7.45-7.36(m,2H),5.48(d,J＝0.5Hz,2H),2.38(s,3H),2.21(d,J＝0.8Hz,3H)。
实施例261：5-乙基-2-[[1-(对甲苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002392
以类似于实施例1的方式，使用(1-(对甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体33)和2-氯-5-乙基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H17N5O的质量计算值为295.1；质荷比实测值为296.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.52(d,J＝0.6Hz,2H),7.85-7.73(m,2H),7.44-7.33(m,2H),5.54-5.29(m,2H),2.63-2.53(m,2H),2.38(s,3H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例262：2-[[1-(3-异丙基苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002393
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-异丙基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体44)和2-氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H17N5O的质量计算值为295.1；质荷比实测值为296.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,1H),8.67(d,J＝4.8Hz,2H),7.78(t,J＝2.0Hz,1H),7.71(ddd,J＝8.1,2.4,1.1Hz,1H),7.51(t,J＝7.9Hz,1H),7.42-7.33(m,1H),7.20(t,J＝4.8Hz,1H),5.53(s,2H),3.01(p,J＝7.0Hz,1H),1.26(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例263：5-氟-2-[[1-(3-异丙基苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002401
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-异丙醇苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体44)和2-氯-5-氟嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H16FN5O的质量计算值为313.1；质荷比实测值为314.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.65(s,1H),8.57(s,2H),7.72(t,J＝2.1Hz,1H),7.64(ddd,J＝8.0,2.3,1.1Hz,1H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H),7.44-7.34(m,1H),5.59(s,2H),3.03(p,J＝6.9Hz,1H),1.31(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例264：2-[[1-(3-异丙基苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲氧基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800002402
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-异丙醇苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体44)和2-氯-5-甲氧基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C17H19N5O2的质量计算值为325.2；质荷比实测值为326.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),8.41(s,2H),7.78(t,J＝2.0Hz,1H),7.71(ddd,J＝8.0,2.3,1.1Hz,1H),7.51(t,J＝7.9Hz,1H),7.42-7.35(m,1H),5.46(s,2H),3.86(s,3H),3.01(p,J＝6.9Hz,1H),1.26(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例265：5-氯-2-[[1-(3-异丙基苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002411
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-异丙基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体44)和2,5-二氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H16ClN5O的质量计算值为329.1；质荷比实测值为330.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.77(d,J＝0.8Hz,2H),7.77(d,J＝2.0Hz,1H),7.74-7.66(m,1H),7.51(t,J＝7.8Hz,1H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),5.54(s,2H),3.00(h,J＝6.9Hz,1H),1.31-1.14(m,6H)。
实施例266：2-[[1-(3-异丙基苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800002412
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-异丙醇苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体44)和2-氯-5-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C17H19N5O的质量计算值为309.2；质荷比实测值为310.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),8.49(s,2H),7.78(t,J＝2.0Hz,1H),7.75-7.69(m,1H),7.51(t,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝7.7Hz,1H),5.49(s,2H),3.01(p,J＝6.7Hz,1H),2.21(s,3H),1.26(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例267：5-乙基-2-[[1-(3-异丙基苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002421
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-异丙醇苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体44)和2-氯-5-乙基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C18H21N5O的质量计算值为323.2；质荷比实测值为324.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.53(s,2H),7.78(t,J＝2.1Hz,1H),7.75-7.69(m,1H),7.51(t,J＝7.9Hz,1H),7.43-7.36(m,1H),5.50(s,2H),3.02(q,J＝6.9Hz,1H),2.57(q,J＝7.6Hz,2H),1.26(d,J＝6.9Hz,6H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例268：2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800002422
类似于实施例155，使用2-氯-4-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H13F2N5O的质量计算值为317.1；质荷比实测值为318.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝4.9Hz,1H),8.17(s,1H),7.92-7.89(m,1H),7.89-7.85(m,1H),7.66-7.61(m,1H),7.61-7.56(m,1H),6.86(d,J＝5.0Hz,1H),6.73(t,J＝56.2Hz,1H),5.67(d,J＝0.8Hz,2H),2.49(s,3H)。
实施例269：2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-嘧啶。
Figure GDA0003010215800002423
类似于实施例155，使用2-氯-5-氟嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H10F3N5O的质量计算值为321.1；质荷比实测值为322.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.43(s,2H),8.18-8.15(m,1H),7.93-7.85(m,2H),7.67-7.57(m,2H),6.73(t,J＝56.1Hz,1H),5.65(d,J＝0.7Hz,2H)。
实施例270：2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-异丙基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800002431
类似于实施例155，使用2-氯-4-异丙基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C17H17F2N5O的质量计算值为345.1；质荷比实测值为346.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.43(d,J＝5.1Hz,1H),8.18(s,1H),7.92-7.89(m,1H),7.88-7.84(m,1H),7.65-7.60(m,1H),7.59-7.55(m,1H),6.86(d,J＝5.1Hz,1H),6.72(t,J＝56.1Hz,1H),5.66(d,J＝0.8Hz,2H),2.96(hept,J＝6.9Hz,1H),1.29(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例271：2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(甲氧基甲基)嘧 啶。
Figure GDA0003010215800002432
类似于实施例155，使用2-氯-4-(甲氧基甲基)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H15F2N5O2的质量计算值为347.1；质荷比实测值为348.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝5.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.93-7.84(m,2H),7.67-7.56(m,2H),7.15(d,J＝5.1Hz,1H),6.72(t,J＝56.1Hz,1H),5.66(d,J＝0.7Hz,2H),4.50(d,J＝0.7Hz,2H),3.49(s,3H)。
实施例272：2-[2-[[1-[3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]丙- 2-醇。
Figure GDA0003010215800002441
类似于实施例155，使用2-(2-氯嘧啶-5-基)丙-2-醇制备标题化合物。MS(ESI)：C17H17F2N5O2的质量计算值为361.1；质荷比实测值为362.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,2H),8.18(s,1H),7.94-7.84(m,2H),7.68-7.56(m,2H),6.73(t,J＝56.1Hz,1H),5.67(d,J＝0.7Hz,2H),1.63(s,6H)。
实施例273：5-(二氟甲基)-2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002442
类似于实施例155，使用2-氯-5-二氟甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H11F4N5O的质量计算值为353.1；质荷比实测值为354.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(s,2H),8.18(s,1H),7.94-7.85(m,2H),7.69-7.57(m,2H),6.89-6.57(m,2H),5.73(s,2H)。
实施例274：4-(二氟甲基)-2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002451
类似于实施例155，使用2-氯-4-二氟甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H11F4N5O的质量计算值为353.1；质荷比实测值为354.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(d,J＝4.9Hz,1H),8.21(s,1H),7.94-7.84(m,2H),7.63(dt,J＝16.0,7.7Hz,2H),7.30(d,J＝4.9Hz,1H),6.88-6.34(m,2H),5.71(d,J＝0.7Hz,2H)。
实施例275：2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(三氟甲基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800002452
类似于实施例155，使用2-氯-5-三氟甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H10F5N5O的质量计算值为371.1；质荷比实测值为372.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(d,J＝0.8Hz,2H),8.19(s,1H),7.94-7.85(m,2H),7.71-7.57(m,2H),6.73(t,J＝56.1Hz,1H),5.75(s,2H)。
实施例276：5-(二氟甲氧基)-2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧 啶。
Figure GDA0003010215800002461
类似于实施例155，使用2-氯-5-二氟甲氧基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H11F4N5O2的质量计算值为369.1；质荷比实测值为370.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48-8.43(m,2H),8.21-8.14(m,1H),7.96-7.84(m,2H),7.69-7.57(m,2H),6.89-6.34(m,2H),5.67(d,J＝0.7Hz,2H)。
实施例277：2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-N,N-二甲基-嘧啶- 4-胺。
Figure GDA0003010215800002462
类似于实施例155，使用2-氯-N,N-二甲基嘧啶-4-胺制备标题化合物。MS(ESI)：C16H16F2N6O的质量计算值为346.1；质荷比实测值为347.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),8.03(d,J＝6.1Hz,1H),7.92-7.88(m,1H),7.89-7.83(m,1H),7.66-7.55(m,2H),6.72(t,J＝56.1Hz,1H),6.13(d,J＝6.1Hz,1H),5.62(d,J＝0.8Hz,2H),3.11(s,6H)。
实施例278：2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-4-甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800002463
类似于实施例155，使用2-氯-5-氟-4-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12F3N5O的质量计算值为335.1；质荷比实测值为336.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝1.2Hz,1H),8.16(s,1H),7.93-7.85(m,2H),7.67-7.57(m,2H),6.73(t,J＝56.1Hz,1H),5.62(d,J＝0.7Hz,2H),2.49(d,J＝2.5Hz,3H)。
实施例279：5-氯-2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800002471
类似于实施例155，使用2,5-二氯-4-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12ClF2N5O的质量计算值为351.1；质荷比实测值为352.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),8.16(s,1H),7.93-7.84(m,2H),7.68-7.56(m,2H),6.73(t,J＝56.1Hz,1H),5.64(d,J＝0.7Hz,2H),2.56(s,3H)。
实施例280：2-氯-4-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800002472
类似于实施例155，使用2,4-二氯-5-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12ClF2N5O的质量计算值为351.1；质荷比实测值为352.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.24-8.19(m,1H),8.17-8.14(m,1H),7.95-7.91(m,1H),7.89-7.85(m,1H),7.68-7.63(m,1H),7.62-7.60(m,1H),6.74(t,J＝56.1Hz,1H),5.67(d,J＝0.5Hz,2H),2.14(d,J＝0.9Hz,3H)。
实施例281：2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-N,N,5-三甲基-嘧 啶-4-胺。
Figure GDA0003010215800002481
类似于实施例155，使用2-氯-N,N,5-三甲基嘧啶-4-胺制备标题化合物。MS(ESI)：C17H18F2N6O的质量计算值为360.2；质荷比实测值为361.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),7.90(s,1H),7.87-7.82(m,1H),7.67-7.53(m,2H),6.72(t,J＝56.1Hz,1H),5.59(s,2H),3.13(s,6H),2.25(s,3H)。
实施例282：5-氯丙基-2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002482
类似于实施例155，使用2-氯-5-环丙基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C17H15F2N5O的质量计算值为343.1；质荷比实测值为344.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.74(d,J＝1.4Hz,2H),8.58(s,1H),8.34-8.31(m,1H),8.30-8.27(m,1H),8.08-8.02(m,1H),8.02-7.97(m,1H),7.14(t,J＝56.1Hz,1H),6.06(s,2H),2.29-2.21(m,1H),1.47-1.41(m,2H),1.15-1.09(m,2H)。
实施例283：4-环丙基-2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002491
类似于实施例155，使用2-氯-4-环丙基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C17H15F2N5O的质量计算值为343.1；质荷比实测值为344.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.31(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),8.15(s,1H),7.92-7.89(m,1H),7.88-7.84(m,1H),7.66-7.61(m,1H),7.60-7.57(m,1H),6.86(dd,J＝5.2,1.0Hz,1H),6.72(t,J＝56.1Hz,1H),5.61(s,2H),1.96(ttd,J＝8.0,4.7,1.0Hz,1H),1.22-1.17(m,2H),1.10-1.06(m,2H)。
实施例284：2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-吡咯烷-1-基-嘧 啶。
Figure GDA0003010215800002492
类似于实施例155，使用2-氯-4-环丙基嘧啶、2-氯-4-(吡咯烷-1-基)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C18H18F2N6O的质量计算值为372.2；质荷比实测值为373.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),8.00(s,1H),7.90(s,1H),7.88-7.83(m,1H),7.66-7.56(m,2H),6.72(t,J＝56.1Hz,1H),6.00(d,J＝5.9Hz,1H),5.62(s,2H),3.63(s,2H),3.42-3.27(m,2H),2.11-1.89(m,4H)。
实施例285：2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(1-哌啶基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800002501
类似于实施例155，使用2-氯-4-(哌啶-1-基)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C19H20F2N6O的质量计算值为386.2；质荷比实测值为387.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),8.01(d,J＝6.1Hz,1H),7.90(s,1H),7.89-7.83(m,1H),7.67-7.54(m,2H),6.72(t,J＝56.1Hz,1H),6.19(d,J＝6.2Hz,1H),5.59(d,J＝0.8Hz,2H),3.71-3.56(m,4H),1.75-1.56(m,6H)。
实施例286：5-甲基-2-[[1-[3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002502
以类似于实施例155的方式，使用(1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体30)和2-氯-5-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12F3N5O的质量计算值为335.1；质荷比实测值为335.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),8.51-8.49(m,2H),8.33-8.26(m,2H),7.92-7.82(m,2H),5.52(s,2H),2.22(t,J＝0.8Hz,3H)。
实施例287：5-乙基-2-[[1-[3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002503
以类似于实施例155的方式，使用(1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体30)和2-氯-5-乙基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14F3N5O的质量计算值为349.1；质荷比实测值为349.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),8.54-8.52(m,2H),8.32-8.30(m,1H),8.30-8.26(m,1H),7.90-7.83(m,2H),5.52(s,2H),2.58(q,J＝7.6Hz,2H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例288：5-异丙基-2-[[1-[3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002511
以类似于实施例155的方式，使用(1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体30)和2-氯-5-异丙基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C17H16F3N5O的质量计算值为363.1；质荷比实测值为363.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),8.58-8.56(m,2H),8.32-8.30(m,1H),8.30-8.26(m,1H),7.91-7.82(m,2H),5.53(s,2H),2.98-2.87(m,1H),1.24(d,J＝7.0Hz,6H)。
实施例289：5-(二氟甲基)-2-[[1-[3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002512
以类似于实施例155的方式，使用(1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体30)和2-氯-5-(二氟甲基)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H10F5N5O的质量计算值为371.1；质荷比实测值为371.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),8.91-8.90(m,2H),8.32-8.30(m,1H),8.29-8.26(m,1H),7.91-7.83(m,2H),7.16(t,J＝55.0Hz,1H),5.63(s,2H)。
实施例290：4,5-二甲基基-2-[[1-[3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002521
以类似于实施例155的方式，使用(1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体30)和2-氯-4,5-二甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14F3N5O的质量计算值为349.1；m/zfound,349.9[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.08(s,1H),8.33-8.25(m,3H),7.90-7.82(m,2H),5.50(s,2H),2.39(s,3H),2.16(s,3H)。
实施例291：5-氯-4-甲基-2-[[1-[3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002522
以类似于实施例155的方式，使用(1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体30)和2,5-二氯-4-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H11ClF3N5O的质量计算值为369.1；质荷比实测值为369.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),8.63(s,1H),8.31-8.29(m,1H),8.29-8.26(m,1H),7.90-7.82(m,2H),5.54(s,2H),2.51(s,3H)。
实施例292：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002523
类似于实施例155，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体64)和2-氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H13F2N5O的质量计算值为317.1；质荷比实测值为318.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝4.8Hz,2H),8.25-8.08(m,1H),7.94-7.86(m,1H),7.86-7.74(m,1H),7.70-7.51(m,2H),7.01(t,J＝4.8Hz,1H),5.68(d,J＝0.7Hz,2H),1.98(t,J＝18.2Hz,3H)。
实施例293：5-溴-2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002531
以类似于实施例153的方式，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体64)和5-溴-2-氯嘧啶，使用ACN而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12BrF2N5O的质量计算值为395.0；质荷比实测值为396.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62-8.55(s,2H),8.19-8.13(s,1H),7.92-7.85(m,1H),7.85-7.78(m,1H),7.64-7.57(m,2H),5.69-5.61(d,J＝0.7Hz,2H),2.19-1.78(t,J＝18.2Hz,3H)。
实施例294：5-氯-2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002532
类似于实施例155，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体64)和2,5-二氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12ClF2N5O的质量计算值为351.1；质荷比实测值为352.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(s,2H),8.18-8.13(m,1H),7.91-7.87(m,1H),7.84-7.79(m,1H),7.65-7.55(m,2H),5.73-5.60(m,2H),1.98(t,J＝18.2Hz,3H)。
实施例295：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-嘧啶。
Figure GDA0003010215800002541
类似于实施例155，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体64)和2-氯-5-氟嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12F3N5O的质量计算值为335.1；质荷比实测值为336.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.43(s,2H),8.20-8.13(m,1H),7.91-7.86(m,1H),7.87-7.76(m,1H),7.66-7.57(m,2H),5.64(d,J＝0.7Hz,2H),1.98(t,J＝18.2Hz,3H)。
实施例296：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800002542
类似于实施例155，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体64)和2-氯-4-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H15F2N5O的质量计算值为331.1；质荷比实测值为332.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝5.0Hz,1H),8.23-8.12(m,1H),7.95-7.86(m,1H),7.86-7.75(m,1H),7.66-7.54(m,2H),6.92-6.81(m,1H),5.67(d,J＝0.8Hz,2H),2.50(s,3H),1.98(t,J＝18.2Hz,3H)。
实施例297：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800002551
类似于实施例155，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体64)和2-氯-5-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H15F2N5O的质量计算值为331.1；质荷比实测值为332.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48-8.30(m,2H),8.16(s,1H),7.95-7.84(m,1H),7.85-7.75(m,1H),7.68-7.52(m,2H),5.64(d,J＝0.6Hz,2H),2.26(s,3H),1.97(t,J＝18.2Hz,3H)。
实施例298：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]甲 醇。
Figure GDA0003010215800002552
以类似于实施例159，步骤A-B的方式，在步骤A中使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体64)和5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氯嘧啶(中间体53)来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H15F2N5O2的质量计算值为347.1；质荷比实测值为348.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.60-8.52(s,2H),8.22-8.15(s,1H),7.92-7.86(m,1H),7.84-7.77(m,1H),7.65-7.53(m,2H),5.71-5.57(m,2H),4.77-4.64(s,2H),2.71-2.48(s,1H),2.02-1.92(t,J＝18.2Hz,3H)。
实施例299：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-4-基]甲 醇。
Figure GDA0003010215800002561
以类似于实施例159，步骤A-B的方式，在步骤A中使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体64)和4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氯嘧啶(中间体54)来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H15F2N5O2的质量计算值为347.1；质荷比实测值为348.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.56-8.48(d,J＝5.0Hz,1H),8.23-8.15(m,1H),7.93-7.85(m,1H),7.86-7.76(m,1H),7.65-7.54(m,2H),7.07-6.96(m,1H),5.71-5.64(m,2H),4.78-4.68(d,J＝0.7Hz,2H),2.02-1.92(t,J＝18.2Hz,3H)。
实施例300：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(甲氧基甲 基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800002562
类似于实施例155，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体64)和2-氯-4-(甲氧基甲基)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C17H17F2N5O2的质量计算值为361.1；质荷比实测值为362.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝5.0Hz,1H),8.20(t,J＝0.7Hz,1H),7.91-7.87(m,1H),7.86-7.78(m,1H),7.64-7.56(m,2H),7.16(dt,J＝5.0,0.8Hz,1H),5.67(d,J＝0.7Hz,2H),4.60-4.40(m,2H),3.50(s,3H),1.97(t,J＝18.2Hz,3H)。
实施例301：2-[2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基] 丙-2-醇。
Figure GDA0003010215800002571
类似于实施例155，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体64)和2-(2-氯嘧啶-5-基)丙-2-醇制备标题化合物。MS(ESI)：C18H19F2N5O2的质量计算值为375.2；质荷比实测值为376.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.68(s,2H),8.21-8.15(m,1H),7.92-7.86(m,1H),7.86-7.79(m,1H),7.63-7.56(m,2H),5.67(d,J＝0.7Hz,2H),2.12-1.88(m,3H),1.63(s,6H)。
实施例302：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(二氟甲基) 嘧啶。
Figure GDA0003010215800002572
类似于实施例155，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体64)和2-氯-5-(二氟甲基)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H13F4N5O的质量计算值为367.1；质荷比实测值为368.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77-8.66(m,2H),8.25-8.11(m,1H),7.96-7.87(m,1H),7.87-7.77(m,1H),7.66-7.55(m,2H),6.73(t,J＝55.6Hz,1H),5.73(d,J＝0.7Hz,2H),1.98(t,J＝18.2Hz,3H)。
实施例303：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(二氟甲基) 嘧啶。
Figure GDA0003010215800002581
类似于实施例155，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体64)和2-氯-4-(二氟甲基)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H13F4N5O的质量计算值为367.1；质荷比实测值为368.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.76(d,J＝4.9Hz,1H),8.25-8.16(m,1H),7.92-7.86(m,1H),7.86-7.77(m,1H),7.67-7.56(m,2H),7.34-7.28(m,1H),6.65-6.37(m,1H),5.71(d,J＝1.3Hz,2H),2.09-1.85(m,3H)。
实施例304：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(三氟甲基) 嘧啶。
Figure GDA0003010215800002582
类似于实施例155，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体64)和2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H12F5N5O的质量计算值为385.1；质荷比实测值为386.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(d,J＝4.9Hz,1H),8.22(t,J＝0.7Hz,1H),7.89(d,J＝1.0Hz,1H),7.86-7.75(m,1H),7.65-7.57(m,2H),7.34(d,J＝4.9Hz,1H),5.73(d,J＝0.6Hz,2H),1.98(t,J＝18.2Hz,3H)。
实施例305：(R/S)-2-[2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶- 5-基]-1,1,1-三氟-丙-2-醇。
Figure GDA0003010215800002591
以类似于实施例153的方式，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体64)和2-(2-氯嘧啶-5-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇，使用ACN而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H16F5N5O2的质量计算值为429.1；质荷比实测值为430.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.78-8.72(s,2H),8.21-8.16(t,J＝0.7Hz,1H),7.92-7.86(s,1H),7.85-7.78(m,1H),7.65-7.56(m,2H),5.72-5.65(d,J＝0.7Hz,2H),2.70-2.59(s,1H),2.04-1.92(t,J＝18.2Hz,3H),1.86-1.81(m,3H)。
实施例306：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲氧基-嘧 啶。
Figure GDA0003010215800002592
类似于实施例155，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体64)和2-氯-5-甲氧基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H15F2N5O2的质量计算值为347.1；质荷比实测值为348.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.24(s,2H),8.20-8.11(m,1H),7.93-7.87(m,1H),7.84-7.77(m,1H),7.67-7.53(m,2H),5.62(d,J＝0.7Hz,2H),3.88(s,3H),1.97(t,J＝18.2Hz,3H)。
实施例307：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲氧基-嘧 啶。
Figure GDA0003010215800002601
类似于实施例155，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体64)和2-氯-4-甲氧基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H15F2N5O2的质量计算值为347.1；质荷比实测值为348.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝5.7Hz,1H),8.16(t,J＝0.7Hz,1H),7.92-7.86(m,1H),7.86-7.77(m,1H),7.64-7.56(m,2H),6.43(d,J＝5.8Hz,1H),5.66(d,J＝0.7Hz,2H),3.99(s,3H),1.98(t,J＝18.2Hz,3H)。
实施例308：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(二氟甲氧 基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800002602
类似于实施例155，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体64)和2-氯-5-(二氟甲氧基)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H13F4N5O2的质量计算值为383.1；质荷比实测值为384.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,2H),8.17(s,1H),7.93-7.87(m,1H),7.87-7.76(m,1H),7.68-7.55(m,2H),6.53(t,J＝71.9Hz,1H),5.67(d,J＝0.7Hz,2H),1.98(t,J＝18.2Hz,3H)。
实施例309：1-[2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基] 乙酮。
Figure GDA0003010215800002611
类似于实施例155，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体64)和1-(2-氯嘧啶-5-基)乙-1-酮制备标题化合物。MS(ESI)：C17H15F2N5O2的质量计算值为359.1；质荷比实测值为360.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.16-9.05(s,2H),8.24-8.16(s,1H),7.93-7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.86-7.78(m,1H),7.66-7.57(m,2H),5.83-5.73(d,J＝0.9Hz,2H),2.67-2.55(s,3H),2.06-1.90(t,J＝18.2Hz,3H)。
实施例310：(R/S)-1-[2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶- 5-基]乙醇。
Figure GDA0003010215800002612
以类似于实施例157的方式，使用1-(2-((1-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)乙-1-酮(实施例309)制备标题化合物。MS(ESI)：C17H17F2N5O2的质量计算值为361.1；质荷比实测值为362.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.64-8.52(s,2H),8.26-8.10(s,1H),7.93-7.85(m,1H),7.84-7.77(m,1H),7.66-7.54(m,2H),5.72-5.57(d,J＝0.7Hz,2H),5.03-4.88(m,1H),2.23-2.10(s,1H),2.07-1.88(t,J＝18.3Hz,3H),1.61-1.52(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例311：(R/S)-2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(1-甲 氧基乙基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800002621
向1-(2-((1-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)乙-1-醇(实施例310，21mg，0.06mmoL)的ACN溶液中加入NaH(7mg，0.17mmoL)，之后加入碘甲烷(82mg，0.58mmoL)。所得悬浮液在室温下搅拌2小时。完成的反应用EtOAc稀释，并用水、盐水洗涤，并且干燥(Na2SO4)，过滤，并且减压浓缩。纯化(FCC，SiO2，0-3％MeOH的DCM溶液)，提供标题化合物(9.6mg，44％)。MS(ESI)：C18H19F2N5O2的质量计算值为375.2；质荷比实测值为376.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57-8.48(s,2H),8.24-8.15(t,J＝0.7Hz,1H),7.92-7.86(m,1H),7.86-7.78(m,1H),7.67-7.53(m,2H),5.72-5.64(d,J＝0.7Hz,2H),4.40-4.29(m,1H),3.35-3.21(s,3H),2.08-1.88(t,J＝18.2Hz,3H),1.54-1.43(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例312：5-氯-2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基- 嘧啶。
Figure GDA0003010215800002622
类似于实施例155，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体64)和2,5-二氯-4-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14ClF2N5O的质量计算值为365.1；质荷比实测值为366.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),8.17-8.14(m,1H),7.90-7.87(m,1H),7.84-7.79(m,1H),7.62-7.57(m,2H),5.64(d,J＝0.7Hz,2H),2.57(s,3H),1.98(t,J＝18.2Hz,3H)。
实施例313：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-4-甲基- 嘧啶。
Figure GDA0003010215800002631
类似于实施例155，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体64)和2-氯-5-氟-4-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14F3N5O的质量计算值为349.1；质荷比实测值为350.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝1.2Hz,1H),8.16(s,1H),7.89(s,1H),7.86-7.77(m,1H),7.68-7.53(m,2H),5.62(d,J＝0.7Hz,2H),2.50(d,J＝2.5Hz,3H),1.98(t,J＝18.2Hz,3H)。
实施例314：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶- 4-胺。
Figure GDA0003010215800002632
以类似于实施例153的方式，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体64)和2-氯-5-甲基嘧啶-4-胺，使用ACN而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H16F2N6O的质量计算值为346.1；质荷比实测值为347.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.19-8.13(s,1H),7.94-7.86(m,2H),7.85-7.75(m,1H),7.63-7.55(m,2H),5.62-5.51(s,2H),5.08-4.91(s,2H),2.05-2.02(s,3H),2.02-1.93(t,J＝18.2Hz,3H)。
实施例315：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-N-甲基- 嘧啶-4-胺。
Figure GDA0003010215800002641
以类似于实施例163，步骤B-C的方式，在步骤A中使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体64)和2-氯-5-氟-N-甲基-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)嘧啶-4-胺(中间体59)来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H15F3N6O的质量计算值为364.1；质荷比实测值为365.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17-8.12(t,J＝0.7Hz,1H),7.92-7.86(m,1H),7.85-7.77(m,2H),7.64-7.56(m,2H),5.61-5.55(d,J＝0.7Hz,2H),5.15-5.10(s,1H),3.11-3.05(d,J＝5.0Hz,3H),2.00-1.90(m,3H)。
实施例316：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-4-胺。
Figure GDA0003010215800002642
以类似于实施例153的方式，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体64)和2-氯嘧啶-4-胺，使用ACN而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H14F2N6O的质量计算值为332.1；质荷比实测值为333.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22-8.11(t,J＝0.7Hz,1H),8.09-7.99(d,J＝5.7Hz,1H),7.94-7.84(m,1H),7.84-7.76(m,1H),7.65-7.52(m,2H),6.22-6.07(d,J＝5.7Hz,1H),5.65-5.50(d,J＝0.8Hz,2H),5.29-5.12(s,2H),2.04-1.88(t,J＝18.2Hz,3H)。
实施例317：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-N-甲基-嘧啶- 4-胺。
Figure GDA0003010215800002651
以类似于实施例163，步骤B-C的方式，使用(2-氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体55)和(1-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体64)制备标题化合物。MS(ESI)：C16H16F2N6O的质量计算值为346.1；质荷比实测值为347.0[M+H]+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.18-8.13(t,J＝0.7Hz,1H),8.07-7.98(s,1H),7.92-7.86(dt,J＝3.0,1.1Hz,1H),7.85-7.78(m,1H),7.63-7.55(m,2H),6.07-6.02(d,J＝5.9Hz,1H),5.64-5.58(d,J＝0.8Hz,2H),5.09-4.83(s,1H),3.08-2.85(m,3H),2.12-1.82(t,J＝18.2Hz,3H)。
实施例318：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-N,N-二甲基-嘧 啶-4-胺。
Figure GDA0003010215800002652
类似于实施例155，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体64)和2-氯-N,N-二甲基嘧啶-4-胺制备标题化合物。MS(ESI)：C17H18F2N6O的质量计算值为360.2；质荷比实测值为361.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.19-8.12(t,J＝0.8Hz,1H),8.06-8.00(d,J＝6.1Hz,1H),7.94-7.87(t,J＝2.1Hz,1H),7.84-7.77(m,1H),7.63-7.55(m,2H),6.16-6.09(d,J＝6.1Hz,1H),5.64-5.59(d,J＝0.8Hz,2H),3.25-2.97(s,6H),2.08-1.90(m,3H)。
实施例319：5-环丙基-2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002661
类似于实施例155，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体64)和2-氯-5-环丙基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C18H17F2N5O的质量计算值为357.1；质荷比实测值为358.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝0.5Hz,2H),8.17-8.15(m,1H),7.90-7.87(m,1H),7.81(d,J＝6.4Hz,1H),7.63-7.57(m,2H),5.64(d,J＝0.7Hz,2H),1.97(t,J＝18.2Hz,3H),1.89-1.77(m,1H),1.07-0.98(m,2H),0.75-0.64(m,2H)。
实施例320：5-(氮杂环丁-1-基)-2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲 氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002662
以类似于实施例165，步骤A-C的方式，在步骤A中使用5-溴-2-((1-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶(实施例293)和氮杂环丁烷制备标题化合物。MS(ESI)：C18H18F2N6O的质量计算值为372.2；质荷比实测值为373.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.16-8.13(t,J＝0.7Hz,1H),7.91-7.87(m,1H),7.84-7.79(s,3H),7.64-7.54(m,2H),5.62-5.55(d,J＝0.8Hz,2H),3.97-3.86(t,J＝7.2Hz,4H),2.50-2.39(m,2H),2.04-1.88(t,J＝18.2Hz,3H)。
实施例321：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(3-氟氮杂环 丁-1-基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800002671
以类似于实施例165，步骤A-C的方式，在步骤A中使用5-溴-2-((1-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶(实施例293)和3-氟氮杂环丁烷制备标题化合物。MS(ESI)：C18H17F3N6O的质量计算值为390.1；质荷比实测值为391.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.17-8.12(t,J＝0.7Hz,1H),7.91-7.86(m,3H),7.85-7.77(m,1H),7.64-7.55(m,2H),5.62-5.56(d,J＝0.8Hz,2H),5.56-5.34(m,1H),4.29-4.18(m,2H),4.06-3.94(m,2H),2.04-1.91(t,J＝18.2Hz,3H)。
实施例322：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-吡咯烷-1- 基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800002672
以类似于实施例153的方式，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体64)和2-氯-4-(吡咯烷-1-基)嘧啶，使用ACN而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H20F2N6O的质量计算值为386.2；质荷比实测值为387.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17-8.14(s,1H),8.02-7.98(d,J＝5.9Hz,1H),7.91-7.87(m,1H),7.84-7.77(m,1H),7.62-7.55(m,2H),6.06-5.95(d,J＝6.0Hz,1H),5.68-5.55(d,J＝0.8Hz,2H),3.76-3.54(m,2H),3.47-3.27(m,2H),2.10-1.88(m,7H)。
实施例323：2-[[1-[3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002681
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体42)和2-氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H11F2N5O2的质量计算值为319.1；质荷比实测值为320.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.66(d,J＝4.8Hz,2H),7.86-7.76(m,2H),7.66(t,J＝8.2Hz,1H),7.48(d,J＝73.5Hz,1H),7.31(dd,J＝7.9,2.4Hz,1H),7.24-7.14(m,1H),5.54(s,2H)。
实施例324：2-[[1-[3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-嘧啶。
Figure GDA0003010215800002682
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体42)和2-氯-5-氟嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H10F3N5O2的质量计算值为337.1；质荷比实测值为338.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.75(d,J＝0.7Hz,2H),7.82(ddd,J＝8.1,2.1,0.9Hz,1H),7.79(t,J＝2.2Hz,1H),7.66(t,J＝8.2Hz,1H),7.60-7.17(m,2H),5.52(s,2H)。
实施例325：2-[[1-[3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲氧基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800002691
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体42)和2-氯-5-甲氧基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H13F2N5O3的质量计算值为349.1；质荷比实测值为350.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(s,1H),8.41(s,2H),7.83(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.79(t,J＝2.2Hz,1H),7.66(t,J＝8.2Hz,1H),7.59-7.16(m,2H),5.47(s,2H),3.86(s,3H)。
实施例326：5-氯-2-[[1-[3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002692
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体42)和2,5-二氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H10ClF2N5O2的质量计算值为353.0；质荷比实测值为354.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.77(s,2H),7.82(ddd,J＝8.1,2.1,0.9Hz,1H),7.79(t,J＝2.2Hz,1H),7.66(t,J＝8.2Hz,1H),7.56-7.23(m,2H),5.79-5.32(m,2H)。
实施例327：2-[[1-[3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800002701
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体42)和2-氯-5-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H13F2N5O2的质量计算值为333.1；质荷比实测值为334.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),8.49(d,J＝0.8Hz,2H),7.83(ddd,J＝8.1,2.1,0.9Hz,1H),7.79(t,J＝2.2Hz,1H),7.66(t,J＝8.2Hz,1H),7.56-7.22(m,2H),5.62-5.21(m,2H),2.21(d,J＝0.8Hz,3H)。
实施例328：2-[[1-[3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-乙基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800002702
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体42)和2-氯-5-乙基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H15F2N5O2的质量计算值为347.1；质荷比实测值为348.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.98(d,J＝0.6Hz,1H),8.53(d,J＝0.6Hz,2H),7.83(ddd,J＝8.1,2.1,0.9Hz,1H),7.79(t,J＝2.2Hz,1H),7.66(t,J＝8.2Hz,1H),7.55-7.19(m,2H),5.67-5.35(m,2H),2.62-2.54(m,2H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例329：2-[[1-[4-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002711
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体43)和2-氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H11F2N5O2的质量计算值为319.1；质荷比实测值为320.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J＝0.6Hz,1H),8.66(d,J＝4.8Hz,2H),8.05-7.91(m,2H),7.52-7.16(m,4H),5.53(d,J＝0.5Hz,2H)。
实施例330：2-[[1-[4-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-嘧啶。
Figure GDA0003010215800002712
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体43)和2-氯-5-氟嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H10F3N5O2的质量计算值为337.1；338.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),8.75(d,J＝0.7Hz,2H),8.01-7.92(m,2H),7.52-7.17(m,3H),5.52(s,2H)。
实施例331：2-[[1-[4-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲氧基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800002713
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体43)和2-氯-5-甲氧基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H13F2N5O3的质量计算值为349.1；质荷比实测值为350.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,1H),8.41(s,2H),8.02-7.94(m,2H),7.53-7.16(m,3H),5.46(d,J＝0.6Hz,2H),3.86(s,3H)。
实施例332：5-氯-2-[[1-[4-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002721
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体43)和2,5-二氯嘧啶制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),8.77(s,2H),8.01-7.93(m,2H),7.53-7.16(m,3H),5.59-5.49(m,2H)。
实施例333：2-[[1-[4-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800002722
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体43)和2-氯-5-甲氧嘧啶制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),8.49(d,J＝0.8Hz,2H),8.04-7.90(m,2H),7.55-7.16(m,3H),5.49(s,2H),2.21(d,J＝0.8Hz,3H)。
实施例334：2-[[1-[4-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-乙基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800002723
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体43)和2-氯-5-乙基嘧啶制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),8.53(t,J＝0.6Hz,2H),8.01-7.88(m,2H),7.54-7.16(m,3H),5.50(d,J＝0.6Hz,2H),2.57(q,J＝7.6Hz,2H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例335：2-[[1-[4-(三氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002731
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体34)和2-氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H10F3N5O2的质量计算值为337.1；质荷比实测值为338.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),8.66(d,J＝4.8Hz,2H),8.12-7.99(m,2H),7.69-7.58(m,2H),7.20(t,J＝4.8Hz,1H),5.61-5.39(m,2H)。
实施例336：5-氟-2-[[1-[4-(三氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002732
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体34)和2-氯-5-氟嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H9F4N5O2的质量计算值为355.1；质荷比实测值为356.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.74(s,1H),8.57(s,2H),8.03-7.94(m,2H),7.57-7.44(m,2H),5.44(s,2H)。
实施例337：5-甲氧基-2-[[1-[4-(三氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002741
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体34)和2-氯-5-甲氧基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12F3N5O3的质量计算值为367.1；质荷比实测值为368.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.41(s,2H),8.11-8.00(m,2H),7.68-7.54(m,2H),5.51-5.43(m,2H),3.86(s,3H)。
实施例338：5-氯-2-[[1-[4-(三氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002742
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体34)和2,5-二氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H9ClF3N5O2的质量计算值为371.0；质荷比实测值为372.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.96(s,1H),8.77(s,2H),8.10-8.01(m,2H),7.67-7.55(m,2H),5.55(d,J＝0.6Hz,2H)。
实施例339：5-甲基-2-[[1-[4-(三氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002743
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体34)和2-氯-5-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12F3N5O2的质量计算值为351.1；质荷比实测值为352.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.95(s,1H),8.49(d,J＝0.7Hz,2H),8.12-8.02(m,2H),7.70-7.56(m,2H),5.50(s,2H),2.21(t,J＝0.8Hz,3H)。
实施例340：5-乙基-2-[[1-[4-(三氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002751
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体34)和2-氯-5-乙基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14F3N5O2的质量计算值为365.1；质荷比实测值为366.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.96(s,1H),8.53(s,2H),8.16-7.97(m,2H),7.70-7.51(m,2H),5.58-5.41(m,2H),2.57(q,2H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例341：2-[[1-[3-(三氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002752
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体35)和2-氯嘧啶制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),8.67(d,J＝4.8Hz,2H),8.05-7.92(m,2H),7.75(t,J＝8.2Hz,1H),7.52(d,J＝8.3Hz,1H),7.20(t,J＝4.8Hz,1H),5.54(s,2H)。
实施例342：5-甲基-2-[[1-[3-(三氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002761
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体35)和2-氯-5-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12F3N5O2的质量计算值为351.1；质荷比实测值为352.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,1H),8.49(d,J＝0.8Hz,2H),8.04-7.96(m,2H),7.78-7.68(m,1H),7.52(ddt,J＝8.3,2.3,1.2Hz,1H),5.50(s,2H),2.21(d,J＝0.8Hz,3H)。
实施例343：5-甲基-2-[[1-[3-(三氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-4-胺
Figure GDA0003010215800002762
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体35)和2-氯-5-甲基嘧啶-4-胺制备标题化合物。MS(ESI)：C15H13F3N6O2的质量计算值为366.1；质荷比实测值为367.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.04-7.95(m,2H),7.79-7.70(m,2H),7.54-7.49(m,1H),6.76(s,2H),5.35(s,2H),1.92(d,J＝0.9Hz,3H)。
实施例344：1-[2-[[1-[3-(三氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]乙 酮。
Figure GDA0003010215800002771
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体35)和1-(2-氯嘧啶-5-基)乙-1-酮制备标题化合物。MS(ESI)：C16H12F3N5O3的质量计算值为379.1；质荷比实测值为380.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,2H),9.06(s,1H),8.04-7.99(m,2H),7.80-7.71(m,1H),7.57-7.47(m,1H),5.66(s,2H),2.60(s,3H)。
实施例345：2-[2-[[1-[3-(三氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]丙- 2-醇。
Figure GDA0003010215800002772
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体35)和2-(2-氯嘧啶-5-基)丙-2-醇制备标题化合物。MS(ESI)：C17H16F3N5O3的质量计算值为395.1；质荷比实测值为396.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.76(s,1H),8.72(s,2H),7.94-7.85(m,2H),7.69(t,J＝8.2Hz,1H),7.43(ddt,J＝8.3,2.3,1.1Hz,1H),5.62(s,2H),1.57(s,6H)。
实施例346：4-(甲氧基甲基)-2-[[1-[3-(三氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基] 嘧啶。
Figure GDA0003010215800002781
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体35)和2-氯-4-(甲氧基甲基)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14F3N5O3的质量计算值为381.1；质荷比实测值为382.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.84-8.72(m,1H),8.59(s,1H),7.90(d,J＝9.3Hz,2H),7.71(d,J＝7.9Hz,1H),7.45(s,1H),7.23(s,1H),5.63(d,J＝5.4Hz,2H),4.68-4.42(m,2H),3.62-3.44(m,3H)。
实施例347：4-甲基-2-[[1-[3-(三氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002782
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体35)和2-氯-4-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12F3N5O2的质量计算值为351.1；质荷比实测值为352.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,1H),8.49(d,J＝5.0Hz,1H),8.07-7.98(m,2H),7.75(t,J＝8.2Hz,1H),7.58-7.51(m,1H),7.08(d,J＝4.9Hz,1H),5.52(s,2H),2.43(s,3H)。
实施例348：5-氟-2-[[1-[3-(三氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002783
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体35)和2-氯-5-氟嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H9F4N5O2的质量计算值为355.1；质荷比实测值为256.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),8.75(d,J＝0.7Hz,2H),8.05-7.96(m,2H),7.80-7.71(m,1H),7.53(ddq,J＝8.3,2.2,1.1Hz,1H),5.53(d,J＝0.6Hz,2H)
实施例349：5-甲氧基-2-[[1-[3-(三氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶
Figure GDA0003010215800002791
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体35)和2-氯-5-甲氧基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12F3N5O3的质量计算值为367.1；质荷比实测值为368.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),8.41(s,2H),8.05-7.96(m,2H),7.75(t,J＝8.2Hz,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,1H),5.48(s,2H),3.86(s,3H)。
实施例350：5-氯-2-[[1-[3-(三氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶
Figure GDA0003010215800002792
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体35)和2,5-二氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H9ClF3N5O2的质量计算值为371.0；质荷比实测值为372.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,1H),8.77(s,2H),8.05-7.95(m,2H),7.81-7.70(m,1H),7.53(ddt,J＝8.3,2.2,1.1Hz,1H),5.55(s,2H)。
实施例351：5-乙基-2-[[1-[3-(三氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶
Figure GDA0003010215800002801
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体35)和2-氯-5-乙基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14F3N5O2的质量计算值为365.1；质荷比实测值为366.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),8.53(d,J＝0.8Hz,2H),8.08-7.91(m,2H),7.80-7.69(m,1H),7.52(ddt,J＝8.3,2.2,1.1Hz,1H),5.52(s,2H),2.58(q,J＝7.6Hz,2H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例352：N-甲基-2-[[1-[3-(三氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-4- 胺。
Figure GDA0003010215800002802
以类似于实施例163，步骤B-C的方式，使用(2-氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体55)和(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体35)制备标题化合物。MS(ESI)：C15H13F3N6O2的质量计算值为366.1；质荷比实测值为367.4[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.69(s,1H),7.97-7.84(m,2H),7.80(s,1H),7.69(dd,J＝10.2,6.3Hz,1H),7.51-7.37(m,2H),6.20-6.05(m,1H),5.53(s,2H),2.92(s,3H)。
实施例353：2-[[1-[3-(三氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-4-胺。
Figure GDA0003010215800002811
以类似于实施例153的方式，使用(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体35)和2-氯嘧啶-4-胺制备标题化合物。MS(ESI)：C14H11F3N6O2的质量计算值为352.1；质荷比实测值为353.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.72(s,1H),7.95-7.82(m,3H),7.69(dd,J＝9.7,6.9Hz,1H),7.48-7.34(m,1H),6.17(d,J＝5.9Hz,1H),5.48(d,J＝3.7Hz,2H)。
实施例354：2-[[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)三唑-4-基]甲氧基]- 5-甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800002812
以类似于实施例1的方式，使用(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体45)和2-氯-5-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H11F2N5O3的质量计算值为347.1；质荷比实测值为348.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),8.49(d,J＝0.9Hz,2H),8.08(d,J＝2.2Hz,1H),7.79(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,1H),5.49(s,2H),2.21(d,J＝0.7Hz,3H)。
实施例355：2-[[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧戊环-5-基)三唑-4-基]甲氧基]嘧 啶。
Figure GDA0003010215800002813
以类似于实施例1的方式，使用(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体45)和2-氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H9F2N5O3的质量计算值为333.1；质荷比实测值为334.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),8.67(d,J＝4.8Hz,2H),8.09(d,J＝2.2Hz,1H),7.80(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,1H),7.20(t,J＝4.8Hz,1H),5.54(s,2H)。
实施例356：5-氯-2-[[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧戊环-5-基)三唑-4-基]甲氧 基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002821
以类似于实施例1的方式，使用(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体45)和2,5-二氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H8ClF2N5O3的质量计算值为367.0；质荷比实测值为368.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,1H),8.77(s,2H),8.08(d,J＝2.2Hz,1H),7.79(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),5.54(s,2H)。
实施例357：2-[[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧戊环-5-基)三唑-4-基]甲氧基]-5- 氟-4-甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800002822
以类似于实施例1的方式，使用(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体45)和2-氯-5-氟-4-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H10F3N5O3的质量计算值为365.1；质荷比实测值为366.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),8.56(d,J＝1.6Hz,1H),8.08(d,J＝2.2Hz,1H),7.79(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),5.49(s,2H),2.44(d,J＝2.6Hz,3H)。
实施例358：2-[[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)三唑-4-基]甲氧基]- 5-氟-嘧啶。
Figure GDA0003010215800002831
以类似于实施例1的方式，使用(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体45)和2-氯-5-氟嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H8F3N5O3的质量计算值为351.1；质荷比实测值为352.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,1H),8.75(d,J＝0.6Hz,2H),8.08(d,J＝2.2Hz,1H),7.79(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,1H),5.52(s,2H)。
实施例359：2-[[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧戊环-5-基)三唑-4-基]甲氧基]-4, 5-二甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800002832
以类似于实施例1的方式，使用(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体45)和2-氯-4,5-二甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H13F2N5O3的质量计算值为361.1；质荷比实测值为362.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,1H),8.30(s,1H),8.08(d,J＝2.2Hz,1H),7.79(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,1H),5.47(s,2H),2.39(s,3H),2.16(s,3H)。
实施例360：2-[[1-(3,5-二甲基苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002841
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3,5-二甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体36)和2-氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H15N5O的质量计算值为281.1；质荷比实测值为282.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.66(d,J＝4.8Hz,2H),7.59-7.44(m,2H),7.20(t,J＝4.8Hz,1H),7.13(td,J＝1.5,0.8Hz,1H),5.52(s,2H),2.37(d,J＝0.8Hz,6H)。
实施例361：2-[[1-(3,5-二甲基苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-嘧啶。
Figure GDA0003010215800002842
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3,5-二甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体36)和2-氯-5-氟嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H14FN5O的质量计算值为299.1；质荷比实测值为300.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.75(d,J＝0.6Hz,2H),7.54(dt,J＝1.4,0.7Hz,2H),7.14(dq,J＝1.8,0.8Hz,1H),5.50(s,2H),2.37(d,J＝0.7Hz,6H)。
实施例362：2-[[1-(3,5-二甲基苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲氧基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800002851
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3,5-二甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体36)和2-氯-5-甲氧基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H17N5O2的质量计算值为311.1；质荷比实测值为312.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.41(s,2H),7.54(dt,J＝1.5,0.7Hz,2H),7.13(tt,J＝1.7,0.8Hz,1H),5.45(d,J＝0.6Hz,2H),3.86(s,3H),2.37(d,J＝0.7Hz,6H)。
实施例363：5-氯-2-[[1-(3,5-二甲基苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002852
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3,5-二甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体36)和2,5-二氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H14ClN5O的质量计算值为315.1；质荷比实测值为316.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.77(s,2H),7.54(dd,J＝1.4,0.8Hz,2H),7.14(tt,J＝1.6,0.8Hz,1H),5.53(d,J＝0.5Hz,2H),2.37(q,J＝0.7Hz,6H)。
实施例364：2-[[1-(3,5-二甲基苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800002853
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3,5-二甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体36)和2-氯-5-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H17N5O的质量计算值为295.1；质荷比实测值为296.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.49(d,J＝0.8Hz,2H),7.54(dd,J＝1.5,0.8Hz,2H),7.18-7.06(m,1H),5.48(s,2H),2.37(d,J＝0.7Hz,6H),2.21(t,J＝0.7Hz,3H)。
实施例365：2-[[1-(3,5-二甲基苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-乙基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800002861
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3,5-二甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体36)和2-氯-5-乙基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C17H19N5O的质量计算值为309.2；质荷比实测值为310.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.53(s,2H),7.54(dt,J＝1.5,0.7Hz,2H),7.13(tt,J＝1.6,0.8Hz,1H),5.49(s,2H),2.57(q,J＝7.6Hz,2H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例366：2-[(1-茚满-5-基三唑-4-基)甲氧基]-5-甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800002862
以类似于实施例1的方式，使用(1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体51)和2-氯-5-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C17H17N5O的质量计算值为307.1；质荷比实测值为308.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.49(d,J＝0.9Hz,2H),7.74(d,J＝2.0Hz,1H),7.63(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.41(d,J＝8.1Hz,1H),5.47(s,2H),2.94(dt,J＝12.9,7.4Hz,4H),2.21(s,3H),2.14-2.00(m,2H)。
实施例367：5-氯-2-[(1-茚满-5-基三唑-4-基)甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002871
以类似于实施例1的方式，使用(1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体51)和2,5-二氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14ClN5O的质量计算值为327.1；质荷比实测值为328.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.76(s,2H),7.74(d,J＝2.1Hz,1H),7.63(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.41(d,J＝8.1Hz,1H),5.52(s,2H),2.94(dt,J＝12.6,7.4Hz,4H),2.08(p,J＝7.5Hz,2H)。
实施例368：2-[(1-茚满-5-基三唑-4-基)甲氧基]-4-(甲氧基甲基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800002872
以类似于实施例1的方式，使用(1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体51)和2-氯-4-(甲氧基甲基)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C18H19N5O2的质量计算值为337.2；质荷比实测值为338.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.64(d,J＝5.0Hz,1H),7.74(d,J＝2.0Hz,1H),7.63(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.20-7.16(m,1H),5.50(s,2H),4.47(d,J＝0.7Hz,2H),3.40(s,3H),2.94(dt,J＝14.1,7.3Hz,4H),2.14-2.03(m,2H)。
实施例369：2-[2-[(1-茚满-5-基三唑-4-基)甲氧基]嘧啶-5-基]丙-2-醇。
Figure GDA0003010215800002873
以类似于实施例1的方式，使用(1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体51)和2-(2-氯嘧啶-5-基)丙-2-醇制备标题化合物。MS(ESI)：C19H21N5O2的质量计算值为351.2；质荷比实测值为352.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.69(s,2H),7.75(d,J＝2.0Hz,1H),7.64(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),7.41(d,J＝8.1Hz,1H),5.50(s,2H),5.30(s,1H),2.94(dt,J＝13.9,7.5Hz,4H),2.14-2.04(m,2H),1.46(s,6H)。
实施例370：4-(二氟甲基)-2-[(1-茚满-5-基三唑-4-基)甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002881
以类似于实施例1的方式，使用(1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体51)和2-氯-4-(二氟甲基)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C17H15F2N5O的质量计算值为343.1；质荷比实测值为344.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝4.9Hz,1H),8.84(s,1H),7.74(d,J＝2.0Hz,1H),7.63(dt,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.46(d,J＝4.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,1H),6.96(t,J＝54.1Hz,1H),5.57(s,2H),2.94(dt,J＝15.3,7.4Hz,4H),2.08(p,J＝7.5Hz,2H)。
实施例371：5-氯-2-[(1-茚满-5-基三唑-4-基)甲氧基]-4-甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800002882
以类似于实施例1的方式，使用(1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体51)和2,5-二氯-4-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C17H16ClN5O的质量计算值为341.1；质荷比实测值为342.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.62(s,1H),7.74(d,J＝2.0Hz,1H),7.63(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),7.41(d,J＝8.1Hz,1H),5.50(s,2H),2.94(dt,J＝15.4,7.4Hz,4H),2.51(s,5H),2.08(p,J＝7.5Hz,2H)。
实施例372：2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4,5-二甲 基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800002891
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇和2-氯-4,5-二甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14ClF2N5O2的质量计算值为381.1；质荷比实测值为382.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.30(d,J＝0.8Hz,1H),7.99(dd,J＝2.2,0.7Hz,1H),7.91-7.82(m,2H),7.45(t,J＝72.8Hz,1H),5.54-5.37(m,2H),2.38(s,3H),2.16(s,3H)。
实施例373：2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-异丙基- 嘧啶。
Figure GDA0003010215800002892
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇和2-氯-5-异丙基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C17H16ClF2N5O2的质量计算值为395.1；质荷比实测值为396.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),8.56(s,2H),7.99(d,J＝2.2Hz,1H),7.95-7.81(m,2H),7.45(t,J＝72.8Hz,1H),5.52(s,2H),2.93(p,J＝7.0Hz,1H),1.24(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例374：2-[(1R)-1-[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]乙氧基]嘧 啶。
Figure GDA0003010215800002901
以类似于实施例1的方式，使用(R)-1-(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙-1-醇(中间体22)和2-氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12ClF2N5O2的质量计算值为367.1；质荷比实测值为368.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.66(d,J＝3.4Hz,1H),8.58(d,J＝4.7Hz,2H),7.86(d,J＝4.1Hz,1H),7.81-7.61(m,2H),7.29-6.75(m,1H),6.48(dt,J＝9.5,4.6Hz,1H),1.82(dd,J＝6.7,3.4Hz,3H)。
实施例375：5-氯-2-[(1R)-1-[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]乙氧 基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002902
以类似于实施例1的方式，使用(R)-1-(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙-1-醇(中间体22)和2,5-二氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H11Cl2F2N5O2的质量计算值为401.0；质荷比实测值为402.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.67(d,J＝0.6Hz,1H),8.58(d,J＝1.2Hz,2H),7.86(d,J＝2.3Hz,1H),7.82-7.66(m,2H),7.02(t,J＝72.8Hz,1H),6.41(dt,J＝7.1,6.3Hz,1H),1.83(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例376：2-[(1R)-1-[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]乙氧基]-5- 甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800002911
以类似于实施例1的方式，使用(R)-1-(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙-1-醇(中间体22)和2-氯-5-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14ClF2N5O2的质量计算值为381.1；质荷比实测值为382.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.96(d,J＝0.6Hz,1H),8.46(d,J＝0.8Hz,2H),7.97(d,J＝2.3Hz,1H),7.91-7.80(m,2H),7.43(t,J＝72.8Hz,1H),6.34(q,J＝6.6Hz,1H),2.19(d,J＝0.8Hz,3H),1.73(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例377：2-[(1R)-1-[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]乙氧基]-5- 甲氧基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800002912
以类似于实施例1的方式，使用(R)-1-(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙-1-醇(中间体22)和2-氯-5-甲氧基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14ClF2N5O3的质量计算值为397.1；质荷比实测值为398.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.64(d,J＝0.6Hz,1H),8.30(s,2H),7.86(d,J＝2.3Hz,1H),7.80-7.65(m,2H),7.02(t,J＝72.8Hz,1H),6.36(dt,J＝6.8,6.3Hz,1H),3.88(s,3H),1.80(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例378：2-[(1S)-1-[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]乙氧基]嘧 啶。
Figure GDA0003010215800002921
以类似于实施例1的方式，使用(S)-1-(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙-1-醇(中间体23)(中间体23)和2-氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12ClF2N5O2的质量计算值为367.1；质荷比实测值为368.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.99(d,J＝0.6Hz,1H),8.63(d,J＝4.8Hz,2H),7.98(d,J＝2.3Hz,1H),7.92-7.80(m,2H),7.43(t,J＝72.8Hz,1H),7.16(t,J＝4.8Hz,1H),6.39(q,J＝6.5Hz,1H),1.75(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例379：5-氯-2-[(1S)-1-[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]乙氧 基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800002922
以类似于实施例1的方式，使用(S)-1-(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙-1-醇(中间体23)和2,5-二氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H11Cl2F2N5O2的质量计算值为401.0；质荷比实测值为402.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.67(s,1H),8.59(s,2H),7.87(d,J＝2.5Hz,1H),7.80-7.65(m,2H),7.02(t,J＝72.8Hz,1H),6.41(q,J＝6.5Hz,1H),1.90-1.72(m,3H)。
实施例380：2-[(1S)-1-[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]乙氧基]-5- 甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800002931
以类似于实施例1的方式，使用(S)-1-(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙-1-醇(中间体23)和2-氯-5-甲基嘧啶制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(s,1H),8.46(d,J＝0.8Hz,2H),7.97(d,J＝2.1Hz,1H),7.93-7.78(m,2H),7.43(t,J＝72.8Hz,1H),6.34(q,J＝6.6Hz,1H),2.19(d,J＝0.7Hz,3H),1.73(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例381：2-[(1S)-1-[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]乙氧基]-5- 甲氧基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800002932
以类似于实施例1的方式，使用(S)-1-(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙-1-醇(中间体23)和2-氯-5-甲氧基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14ClF2N5O3的质量计算值为397.1；质荷比实测值为398.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.64(s,1H),8.30(s,2H),7.80(d,J＝48.2Hz,3H),7.02(t,J＝72.2Hz,1H),6.36(s,1H),3.88(s,3H),1.81(s,3H)。
实施例382：2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-4-胺。
Figure GDA0003010215800002933
以类似于实施例155的方式，使用(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体1)和2-氯嘧啶-4-胺制备标题化合物。MS(ESI)：C14H11ClF2N6O2的质量计算值为368.1；质荷比实测值为369.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.97-8.95(m,1H),7.99-7.97(m,1H),7.90(d,J＝5.8Hz,1H),7.88-7.83(m,2H),7.44(t,J＝72.8Hz,1H),6.90(s,2H),6.11(d,J＝5.8Hz,1H),5.38(s,2H)。
实施例383：[2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-4-基] 甲醇。
Figure GDA0003010215800002941
步骤A：2-氯-4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)嘧啶。以与中间体59类似的方式，使用(2-氯嘧啶-4-基)甲醇和(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(d,J＝5.0Hz,1H),7.60-7.55(m,1H),4.77(s,2H),4.65-4.62(m,2H),3.64-3.56(m,2H),0.87-0.80(m,2H),0.00--0.03(s,9H)。
步骤B：[2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-4-基]甲 醇。以类似于实施例163，步骤B-C的方式，在步骤B中使用(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体1)和氯-4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)嘧啶，并且使用THF而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12ClF2N5O3；的质量计算值为：383.1质荷比实测值为384.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,1H),8.62(d,J＝5.0Hz,1H),8.00-7.97(m,1H),7.89-7.83(m,2H),7.44(t,J＝72.8Hz,1H),7.25-7.23(m,1H),5.63(t,J＝5.7Hz,1H),5.53(s,2H),4.51(d,J＝5.3Hz,2H)。
实施例384：2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(甲氧基 甲基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800002951
以类似于实施例155的方式，使用2-氯-4-(甲氧基甲基)嘧啶和(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体1)来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14ClF2N5O3的质量计算值为397.1；质荷比实测值为398.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.00-8.99(m,1H),8.64(d,J＝5.0Hz,1H),7.99-7.97(m,1H),7.89-7.83(m,2H),7.44(t,J＝72.8Hz,1H),7.18(dt,J＝5.0,0.7Hz,1H),5.54(s,2H),4.49-4.46(m,2H),3.40(s,3H)。
实施例385：2-[2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5- 基]丙-2-醇。
Figure GDA0003010215800002952
以类似于实施例153的方式，使用(1-(3-(二氟甲氧基)-4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇和2-(2-氯嘧啶-5-基)丙-2-醇，使用ACN而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H16ClF2N5O3的质量计算值为411.1；质荷比实测值为412.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.79-8.61(s,2H),8.16-8.10(s,1H),7.74-7.68(d,J＝2.2Hz,1H),7.66-7.54(m,2H),6.80-6.46(t,J＝72.5Hz,2H),5.71-5.61(s,2H),1.65-1.59(s,6H)。
实施例386：2-((1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)- 4-异丙氧基嘧啶。
Figure GDA0003010215800002961
以类似于实施例155的方式，使用2-氯-4-异丙氧基嘧啶和(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体1)来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H16ClF2N5O3的质量计算值为411.1；质荷比实测值为412.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,1H),8.31(d,J＝5.7Hz,1H),8.01-7.97(m,1H),7.90-7.83(m,2H),7.44(t,J＝72.8Hz,1H),6.53(d,J＝5.7Hz,1H),5.51(s,2H),5.33-5.25(m,1H),1.29(d,J＝6.2Hz,6H)。
实施例387：2-((1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基) 嘧啶-4-羧酸甲酯。
Figure GDA0003010215800002962
以类似于实施例155的方式，使用2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯和(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体1)来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H12ClF2N5O4的质量计算值为411.1；质荷比实测值为412.1[M+H]+。
实施例388：2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-N-(2,2-二 氟乙基)-5-氟-嘧啶-4-胺，呈三氟乙酸盐形式。
Figure GDA0003010215800002963
以类似于实施例163，步骤B-C的方式，使用(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)(2,基)(2,2-二氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体57)和(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体1)来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H12ClF5N6O2的质量计算值为450.1；质荷比实测值为451.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),8.19-8.12(m,1H),8.07(d,J＝3.3Hz,1H),8.00-7.97(m,1H),7.90-7.82(m,2H),7.44(t,J＝72.8Hz,1H),6.33-5.99(m,1H),5.42(s,2H)。
实施例389：2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-N-甲 基-嘧啶-4-胺，呈三氟乙酸盐形式。
Figure GDA0003010215800002971
以类似于实施例163，步骤B-C的方式，在步骤A中使用(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体1)和2-氯-5-氟-N-甲基-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)嘧啶-4-胺(中间体59)来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12ClF3N6O2的质量计算值为400.1；质荷比实测值为401.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.01-7.84(m,5H),7.46(t,J＝72.8Hz,1H),5.43(s,2H),2.87(d,J＝4.6Hz,3H)。
实施例390：2-((1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)- 5-氟嘧啶-4-胺。
Figure GDA0003010215800002972
步骤A：4-氯-2-((1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧 基)-5-氟嘧啶。以类似于实施例167的方式，在步骤B中使用4-氯-5-氟-2-(甲磺酰基)嘧啶和(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体1)来制备标题化合物。MS(ESI)：C14H8Cl2F3N5O2的质量计算值为405.0；质荷比实测值为406.0[M+H]+。
步骤B：2-((1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5-氟 嘧啶-4-胺。以与实施例167，步骤C类似的方式来制备该标题化合物。MS(ESI)：C14H10ClF3N6O2的质量计算值为386.1；质荷比实测值为387.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(s,1H),8.00-7.96(m,2H),7.89-7.83(m,2H),7.44(t,J＝72.8Hz,1H),7.34(s,2H),5.36(s,2H)。
实施例391：5-(氮杂环丁-1-基)-2-((1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3- 三唑-4-基)甲氧基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800002981
以类似于实施例165，步骤A-C的方式，使用(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体1)制备标题化合物。MS(ESI)：C17H15ClF2N6O2的质量计算值为408.1；质荷比实测值为409.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98-8.96(m,1H),8.00-7.97(m,1H),7.92(s,2H),7.89-7.83(m,2H),7.45(t,J＝72.8Hz,1H),5.45-5.41(m,2H),3.84(t,J＝7.2Hz,4H),2.39-2.29(m,2H)。
实施例392：2-((1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)- 5-(3-氟氮杂环丁-1-基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800002982
以类似于实施例165，步骤A-C的方式，在步骤A中使用3-氟氮杂环丁烷并且在步骤C中使用(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体1)制备标题化合物。MS(ESI)：C17H14ClF3N6O2的质量计算值为426.1；质荷比实测值为427.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),8.03-7.96(m,3H),7.90-7.82(m,2H),7.44(t,J＝72.8Hz,1H),5.60-5.38(m,3H),4.25-4.14(m,2H),4.00-3.88(m,2H)。
实施例393：2-((1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)- 5-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800002991
以类似于实施例165，步骤A-C的方式，在步骤A中使用3,3-二氟氮杂环丁烷并且在步骤C中使用(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体1)制备标题化合物。MS(ESI)：C17H13ClF4N6O2的质量计算值为444.1；质荷比实测值为445.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.09(s,2H),8.00-7.97(m,1H),7.90-7.83(m,2H),7.44(t,J＝72.8Hz,1H),5.46(s,2H),4.34(t,J＝12.3Hz,4H)。
实施例394：2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-6-氟-吡啶。
Figure GDA0003010215800002992
以类似于实施例155的方式，使用(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体1)和2,6-二氟吡啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H10ClF3N4O2的质量计算值为370.0；质荷比实测值为371.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3CN)δ8.42(s,1H),7.84(q,J＝8.1Hz,1H),7.80-7.76(m,1H),7.76-7.67(m,2H),6.93(t,J＝73.0Hz,1H),6.70(ddd,J＝53.8,7.9,2.0Hz,2H),5.50(s,2H)。
实施例395：2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-6-(三氟甲 基)吡啶。
Figure GDA0003010215800003001
以类似于实施例155的方式，使用(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体6)和2-氟-6-(三氟甲基)吡啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H10F6N4O2的质量计算值为404.1；质荷比实测值为404.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.04-8.00(m,1H),7.98(dd,J＝6.9,2.6Hz,1H),7.85(ddd,J＝9.0,3.9,2.6Hz,1H),7.69(dd,J＝10.2,9.0Hz,1H),7.56-7.24(m,2H),7.23-7.20(m,1H),5.53(s,2H)。
实施例396：2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-吡 嗪。
Figure GDA0003010215800003002
以类似于实施例155的方式，使用(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体6)并使用2-氯-5-甲基吡嗪制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12F3N5O2的质量计算值为351.1；质荷比实测值为351.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.95(s,1H),8.25(d,J＝1.4Hz,1H),8.14-8.12(m,1H),7.99(dd,J＝6.9,2.6Hz,1H),7.87(ddd,J＝9.0,3.9,2.6Hz,1H),7.68(dd,J＝10.2,9.0Hz,1H),7.39(t,J＝72.8Hz,1H),5.50(s,2H),2.42(s,3H)。
实施例397：2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(2-噻吩 基)吡嗪。
Figure GDA0003010215800003011
以类似于实施例155的方式，使用(1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体6)并使用2-氯-5-(噻吩-2-基)吡嗪制备标题化合物。MS(ESI)：C18H12F3N5O2S的质量计算值为419.1质荷比实测值为419.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),8.83(d,J＝1.4Hz,1H),8.34(d,J＝1.4Hz,1H),8.00(dd,J＝6.9,2.6Hz,1H),7.87(ddd,J＝9.0,3.9,2.6Hz,1H),7.79(dd,J＝3.6,1.1Hz,1H),7.69(dd,J＝10.2,9.0Hz,1H),7.65(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),7.39(t,J＝72.7Hz,1H),7.19(dd,J＝5.1,3.6Hz,1H),5.58(s,2H)。
实施例398：5-溴-2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800003012
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体9)和5-溴-2-氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H9BrF3N5O的质量计算值为399.0；质荷比实测值为399.9[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6δ9.00(s,1H),8.82(s,2H),8.18(dd,J＝12.7,4.6Hz,2H),7.66(t,J＝9.3Hz,1H),7.31(t,J＝53.9Hz,1H),5.54(s,2H)。
实施例399：2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(甲氧基甲 基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800003013
以类似于实施例155的方式，使用(1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体9)和2-氯-4-(甲氧基甲基)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14F3N5O2的质量计算值为365.1；质荷比实测值为366.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝5.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.98-7.85(m,2H),7.33(s,1H),7.16(d,J＝5.1Hz,1H),7.10-6.79(m,1H),5.66(d,J＝0.7Hz,2H),4.50(d,J＝0.8Hz,2H),3.50(s,3H)。
实施例400：[2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-4-基] 甲醇。
Figure GDA0003010215800003021
以类似于实施例159，步骤A-B的方式，在步骤A中使用(1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体9)和4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氯嘧啶(中间体54)来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12F3N5O2的质量计算值为351.1；质荷比实测值为352.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.56-8.45(d,J＝5.0Hz,1H),8.20-8.11(s,1H),7.99-7.93(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),7.93-7.87(ddd,J＝8.1,4.2,2.9Hz,1H),7.37-7.29(tt,J＝9.0,1.1Hz,1H),7.10-6.79(m,2H),5.74-5.63(m,2H),4.81-4.66(m,2H)。
实施例401：2-[2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5- 基]丙-2-醇。
Figure GDA0003010215800003022
以类似于实施例155的方式，使用(1-(3-二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体9)和2-(2-氯嘧啶-5-基)丙-2-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H16F3N5O2的质量计算值为379.1；质荷比实测值为380.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.68(s,2H),8.17-8.13(m,1H),7.98-7.88(m,2H),7.37-7.29(m,1H),6.95(t,J＝54.6Hz,1H),5.67(d,J＝0.7Hz,2H),1.63(s,6H)。
实施例402：4-(二氟甲基)-2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧 基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800003031
以类似于实施例155的方式，使用(1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体9)和2-氯-4-(二氟甲基)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H10F5N5O的质量计算值为371.1；质荷比实测值为372.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.79-8.74(m,1H),8.20-8.15(m,1H),7.97-7.93(m,1H),7.93-7.87(m,1H),7.38-7.28(m,2H),7.09-6.83(m,1H),6.63-6.37(m,1H),5.75-5.68(m,2H)。
实施例403：2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(三氟甲 基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800003032
以类似于实施例155的方式，使用(1-(3-(1,1-二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇和2-氯-4-三氟甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H9F6N5O的质量计算值为389.1；质荷比实测值为390.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.83(d,J＝4.8Hz,1H),8.19(t,J＝0.6Hz,1H),7.98-7.85(m,2H),7.39-7.30(m,2H),6.95(t,J＝54.6Hz,1H),5.72(d,J＝0.6Hz,2H)。
实施例404：(R/S)-2-[2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧 啶-5-基]-1,1,1-三氟-丙-2-醇。
Figure GDA0003010215800003041
以类似于实施例153的方式，使用(1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体9)和2-(2-氯嘧啶-5-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇，使用ACN而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H13F6N5O2的质量计算值为433.1；质荷比实测值为434.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.78-8.71(s,2H),8.16-8.12(t,J＝0.7Hz,1H),7.98-7.93(d,J＝5.4Hz,1H),7.93-7.87(m,1H),7.38-7.29(t,J＝9.0Hz,1H),7.08-6.79(t,J＝54.6Hz,1H),5.73-5.67(d,J＝0.7Hz,2H),2.59-2.51(s,1H),1.87-1.80(m,3H)。
实施例405：5-(二氟甲氧基)-2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧 基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800003042
以类似于实施例155的方式，使用(1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体9)和2-氯-5-(二氟甲氧基)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H10F5N5O2的质量计算值为387.1；质荷比实测值为388.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.45(t,J＝0.8Hz,2H),8.14(t,J＝0.7Hz,1H),8.01-7.86(m,2H),7.33(t,J＝9.0Hz,1H),6.95(t,J＝54.6Hz,1H),6.53(t,J＝71.9Hz,1H),5.66(d,J＝0.7Hz,2H)。
实施例406：5-氯-2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲 基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800003051
以类似于实施例155的方式，使用(1-(3-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体9)和2,5-二氯-4-甲基嘧啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H11ClF3N5O的质量计算值为369.1；质荷比实测值为370.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.39(s,2H),8.12(s,1H),7.99-7.86(m,2H),7.39-7.29(m,1H),6.95(t,J＝54.6Hz,1H),5.64(d,J＝0.7Hz,2H),2.57(s,3H)。
实施例407：2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-4-甲 基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800003052
以类似于实施例155的方式，使用(1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体9)和2-氯-5-氟-4-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H11F4N5O的质量计算值为353.1；质荷比实测值为354.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝1.2Hz,1H),8.12(t,J＝0.7Hz,1H),7.97-7.87(m,2H),7.33(t,J＝9.0Hz,1H),6.95(t,J＝54.6Hz,1H),5.62(d,J＝0.7Hz,2H),2.50(d,J＝2.5Hz,3H)。
实施例408：2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4,5-二甲基- 嘧啶。
Figure GDA0003010215800003061
以类似于实施例155的方式，使用(1-(3-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体9)和2-氯-4,5-二甲基嘧啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14F3N5O的质量计算值为349.1；质荷比实测值为350.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝0.9Hz,1H),8.13(t,J＝0.8Hz,1H),7.98-7.85(m,2H),7.32(s,1H),6.95(t,J＝54.6Hz,1H),5.66-5.59(m,2H),2.45(s,3H),2.20(s,3H)。
实施例409：2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-N-甲基-嘧 啶-5-酰胺。
Figure GDA0003010215800003062
以类似于实施例153的方式，使用(1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体9)和2-氯-N-甲基嘧啶-5-酰胺，使用ACN而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H13F3N6O2的质量计算值为378.1；质荷比实测值为379.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.05-8.95(m,2H),8.42-8.34(d,J＝0.9Hz,1H),8.05-8.00(m,1H),8.00-7.91(m,1H),7.40-7.35(m,1H),7.12-6.85(t,J＝54.5Hz,1H),5.76-5.66(s,2H),3.03-2.87(m,3H)。
实施例410：2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-N,N-二甲基- 嘧啶-4-酰胺。
Figure GDA0003010215800003071
以类似于实施例162，步骤A-B的方式，在步骤B中使用二甲胺制备标题化合物。MS(ESI)：C17H15F3N6O2的质量计算值为392.1；质荷比实测值为393.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.69(d,J＝4.9Hz,1H),8.21(s,1H),7.98(dd,J＝5.9,2.6Hz,1H),7.94-7.86(m,1H),7.37-7.29(m,1H),7.22(d,J＝4.9Hz,1H),6.95(t,J＝54.6Hz,1H),5.72-5.62(m,2H),3.14(s,3H),3.09(s,3H)。
实施例411：2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲氧基-5- 甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800003072
以类似于实施例153的方式，使用(1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体9)和2-氯-4-甲氧基-5-甲基嘧啶，使用ACN而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14F3N5O2的质量计算值为365.1；质荷比实测值为366.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.14-8.10(s,1H),8.05-8.00(d,J＝1.2Hz,1H),7.97-7.92(dd,J＝5.8,2.6Hz,1H),7.92-7.86(m,1H),7.36-7.29(m,1H),7.08-6.82(t,J＝54.6Hz,1H),5.64-5.60(d,J＝0.6Hz,2H),4.07-3.90(s,3H),2.12-2.02(m,3H)。
实施例412：2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-4-胺。
Figure GDA0003010215800003081
以类似于实施例153的方式，使用(1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体9)和2-氯嘧啶-4-胺，使用ACN而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C14H11F3N6O的质量计算值为336.1；质荷比实测值为337.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17-8.09(s,1H),8.09-8.01(m,1H),7.99-7.84(m,2H),7.38-7.28(m,1H),7.10-6.76(t,J＝54.6Hz,1H),6.19-6.09(m,1H),5.63-5.54(m,2H),5.08-4.89(s,2H)。
实施例413：2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-N-甲基-嘧 啶-4-胺。
Figure GDA0003010215800003082
以类似于实施例163，步骤B-C的方式，使用(2-氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体55)和(1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体9)制备标题化合物。MS(ESI)：C15H13F3N6O的质量计算值为350.1；质荷比实测值为351.0[M+H]+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.14-8.10(s,1H),8.07-7.98(d,J＝7.4Hz,1H),7.98-7.92(m,1H),7.93-7.85(m,1H),7.36-7.28(m,1H),7.07-6.81(t,J＝54.6Hz,1H),6.08-6.02(d,J＝5.9Hz,1H),5.64-5.55(s,2H),5.14-4.91(m,1H),3.04-2.86(d,J＝4.8Hz,3H)。
实施例414：2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-N-甲 基-嘧啶-4-胺。
Figure GDA0003010215800003091
以类似于163，步骤B-C的方式，在步骤A中使用(1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体9)和2-氯-5-氟-N-甲基-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)嘧啶-4-胺(中间体59)来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12F4N6O的质量计算值为368.1；质荷比实测值为369.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16-8.09(d,J＝0.8Hz,1H),7.98-7.92(m,1H),7.92-7.86(m,1H),7.85-7.78(m,1H),7.37-7.28(m,1H),7.11-6.77(t,J＝54.6Hz,1H),5.64-5.50(m,2H),5.26-5.01(s,1H),3.14-2.98(m,3H)。
实施例415：2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-N,N-二甲基- 嘧啶-4-胺。
Figure GDA0003010215800003092
以类似于实施例155的方式，使用(1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体9)和2-氯-N,N-二甲基嘧啶-4-胺制备标题化合物。MS(ESI)：C16H15F3N6O的质量计算值为364.1；质荷比实测值为365.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.14-8.09(t,J＝0.8Hz,1H),8.06-8.01(d,J＝6.1Hz,1H),7.97-7.92(m,1H),7.92-7.86(m,1H),7.35-7.28(m,1H),7.08-6.81(t,J＝54.6Hz,1H),6.16-6.08(d,J＝6.1Hz,1H),5.64-5.58(d,J＝0.8Hz,2H),3.21-3.04(s,6H)。
实施例416：2-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5- (3-氟氮杂环丁-1-基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800003101
以类似于实施例187的方式，使用5-溴-2-((1-(4-氟-3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶(中间体398)和3-氟氮杂环丁烷盐酸盐制备标题化合物。MS(ESI)：C17H14F4N6O的质量计算值为394.3；质荷比实测值为395.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18-8.15(s,1H),8.00-7.97(m,1H),7.97-7.92(m,1H),7.92-7.89(s,2H),7.40-7.33(m,1H),7.14-6.84(m,1H),5.67-5.61(s,2H),5.60-5.39(m,1H),4.34-4.22(m,2H),4.11-3.98(m,2H)。
实施例417：5-(氮杂环丁-1-基)-2-((1-(3-二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三 唑-4-基)甲氧基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800003102
以类似于实施例187的方式，使用5-溴-2-((1-(4-氟-3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶(中间体398)和氮杂环丁烷制备标题化合物。MS(ESI)：C17H15F3N6O的质量计算值为376.3；质荷比实测值为377.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18-8.12(s,1H),8.01-7.97(m,1H),7.96-7.91(m,1H),7.88-7.83(s,2H),7.40-7.32(m,1H),7.14-6.83(t,J＝54.6Hz,1H),5.66-5.58(s,2H),4.02-3.87(m,4H),2.55-2.43(m,2H)。
实施例418：2-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5- (3-甲氧基氮杂环丁-1-基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800003111
以类似于实施例187的方式，使用5-溴-2-((1-(4-氟-3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶(中间体398)和3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐制备标题化合物。MS(ESI)：C18H17F3N6O2的质量计算值为406.3；质荷比实测值为407.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.12-8.09(s,1H),7.97-7.92(m,1H),7.92-7.87(m,1H),7.86-7.81(s,2H),7.35-7.29(m,1H),7.07-6.81(m,1H),5.62-5.56(d,J＝0.7Hz,2H),4.43-4.36(m,1H),4.19-4.11(m,2H),3.79-3.68(m,2H),3.37-3.31(s,3H)。
实施419：5-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)-2-((1-(3-二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1, 2,3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800003112
以类似于实施例187的方式，使用5-溴-2-((1-(4-氟-3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶(中间体398)和3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐制备标题化合物。MS(ESI)：C17H13F5N6O的质量计算值为412.3；质荷比实测值为413.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.13-8.11(s,1H),7.96-7.93(m,1H),7.93-7.88(s,3H),7.36-7.30(m,1H),7.07-6.82(m,1H),5.62-5.57(d,J＝0.8Hz,2H),4.33-4.22(m,4H)。
实施例420：2-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5- (3-氟-3-甲基氮杂环丁-1-基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800003121
以类似于实施例187的方式，使用5-溴-2-((1-(4-氟-3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶(中间体398)和3-氟-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐制备标题化合物。MS(ESI)：C18H16F4N6O的质量计算值为408.3；质荷比实测值为409.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.13-8.10(t,J＝0.7Hz,1H),7.96-7.92(m,1H),7.92-7.88(m,1H),7.88-7.85(s,2H),7.35-7.29(m,1H),7.06-6.83(t,J＝54.6Hz,1H),5.62-5.56(d,J＝0.7Hz,2H),4.06-3.98(m,2H),3.98-3.89(m,2H),1.76-1.67(d,J＝21.8Hz,3H)。
实施例421：2-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5- (3-二氟甲基)氮杂环丁-1-基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800003122
以类似于实施例187的方式，使用5-溴-2-((1-(4-氟-3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶(中间体398)和3-(二氟甲基)氮杂环丁烷盐酸盐制备标题化合物。MS(ESI)：C18H15F5N6O的质量计算值为426.3；质荷比实测值为427.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.13-8.09(m,1H),7.96-7.93(dd,J＝5.8,2.8Hz,1H),7.92-7.87(m,1H),7.87-7.83(s,2H),7.35-7.29(m,1H),7.07-6.83(t,J＝54.6Hz,1H),6.20-5.94(m,1H),5.61-5.56(d,J＝0.8Hz,2H),4.07-4.00(m,2H),3.94-3.89(dd,J＝7.6,5.3Hz,2H),3.26-3.14(m,1H)。
实施例422：2-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5- (3,3-二氟吡咯烷-1-基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800003131
以类似于实施例187的方式，使用5-溴-2-((1-(4-氟-3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶(中间体398)和3,3-二氟吡咯烷盐酸盐制备标题化合物。MS(ESI)：C18H15F5N6O的质量计算值为426.3；质荷比实测值为427.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.15-8.11(d,J＝0.8Hz,1H),7.99-7.95(m,3H),7.94-7.89(m,1H),7.37-7.31(m,1H),7.09-6.84(m,1H),5.63-5.60(s,2H),3.72-3.63(m,2H),3.58-3.52(m,2H),2.60-2.50(m,2H)。
实施例423：5-环丙基-2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧 啶。
Figure GDA0003010215800003141
以类似于实施例155的方式，使用(1-(3-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体9)和2-氯-5-环丙基嘧啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H14F3N5O的质量计算值为361.1；质荷比实测值为362.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝0.6Hz,2H),8.12(t,J＝0.7Hz,1H),7.96-7.87(m,2H),7.32(t,J＝9.0Hz,1H),6.95(t,J＝54.6Hz,1H),5.63(d,J＝0.7Hz,2H),1.88-1.78(m,1H),1.07-0.99(m,2H),0.75-0.64(m,2H)。
实施例424：2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(2-呋喃 基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800003142
以类似于实施例153的方式，使用(1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体9)和2-氯-4-(呋喃-2-基)嘧啶，使用ACN而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H12F3N5O2的质量计算值为387.1；质荷比实测值为388.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.62-8.52(d,J＝5.1Hz,1H),8.25-8.15(s,1H),7.98-7.93(m,1H),7.92-7.87(m,1H),7.66-7.58(m,1H),7.39-7.28(m,3H),7.08-6.80(t,J＝54.6Hz,1H),6.64-6.56(m,1H),5.76-5.67(s,2H)。
实施例425：2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-5-碘-三唑-4-基]甲氧基]-5-甲 基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800003151
以类似于实施例155的方式，使用(1-(3-二氟乙基)-4-氟苯基)-5-碘-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体27)和2-氯-5-甲基嘧啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H11F3IN5O的质量计算值为461.0；质荷比实测值为461.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51-8.49(m,2H),7.99-7.91(m,2H),7.75-7.67(m,1H),7.33(t,J＝53.9Hz,1H),5.44(s,2H),2.22(s,3H)。
实施例426：[3H]-2-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基-5-t) 甲氧基)-5-甲基嘧啶。
Figure GDA0003010215800003152
将2-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5-碘-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5-甲基嘧啶(实施例425，5mg，0.01mmoL)、Pd/C10％(9mg，0.008mmoL)、DMF(1mL)、DIPEA(0.018mL，0.1mmoL)和氚气(760mmHg)的溶液搅拌30分钟。将所得产物溶于乙醇中并过滤。通过旋转蒸发三次移除不稳定的氚三次。纯化(HPLC-C-18柱，其使用梯度A：0.1％TFA，B：100％CH3CN，在60分钟内A至100％B，紫外线250nm，流量6mL/min)，得到标题化合物。
实施例427：3-氟-2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]吡啶。
Figure GDA0003010215800003153
以类似于实施例158的方式，使用2-氯-3-氟吡啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H9F5N4O的质量计算值为356.1；质荷比实测值为357.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H),8.04-7.92(m,3H),7.44-7.33(m,2H),6.95-6.88(m,1H),5.69(d,J＝0.7Hz,2H)。
实施例428：5-氯-2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]吡啶。
Figure GDA0003010215800003161
以类似于实施例158的方式，使用2,5-二氯吡啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H9ClF4N4O的质量计算值为372.0；质荷比实测值为373.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16-8.12(m,1H),8.10-8.04(m,1H),8.03-7.91(m,2H),7.60-7.53(m,1H),7.40(t,J＝9.1Hz,1H),6.81-6.72(m,1H),5.57(d,J＝0.6Hz,2H)。
实施例429：2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-吡啶。
Figure GDA0003010215800003162
以类似于实施例158的方式，使用2-氯-4-甲基吡啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H12F4N4O的质量计算值为352.1；质荷比实测值为353.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.08-8.03(m,2H),8.00-7.97(m,1H),7.97-7.92(m,1H),7.39(t,J＝9.1Hz,1H),6.75(d,J＝5.2Hz,1H),6.62(d,J＝1.4Hz,1H),5.59(d,J＝0.7Hz,2H),2.31(s,3H)。
实施例430：2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-6-甲基-吡啶。
Figure GDA0003010215800003171
以类似于实施例158的方式，使用2-氯-6-甲基吡啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H12F4N4O的质量计算值为352.1；质荷比实测值为353.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.07(t,J＝0.7Hz,1H),8.02-7.98(m,1H),7.97-7.92(m,1H),7.52-7.46(m,1H),7.39(t,J＝9.1Hz,1H),6.88-6.70(m,1H),6.68-6.54(m,1H),5.60(d,J＝0.7Hz,2H),2.48(t,J＝0.7Hz,3H)。
实施例431：2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-吡啶。
Figure GDA0003010215800003172
以类似于实施例158的方式，使用2-氯-5-甲基吡啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H12F4N4O的质量计算值为352.1；质荷比实测值为353.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.09-8.05(m,1H),8.03-7.97(m,2H),7.98-7.93(m,1H),7.45-7.36(m,2H),6.72(d,J＝8.4Hz,1H),5.69-5.48(m,2H),2.26(s,3H)。
实施例432：2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(三氟甲基) 吡啶。
Figure GDA0003010215800003181
以类似于实施例158的方式，使用2-氯-5-三氟甲基吡啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H9F7N4O的质量计算值为406.1；质荷比实测值为407.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.50(d,J＝1.3Hz,1H),8.09(t,J＝0.6Hz,1H),8.03-7.98(m,1H),7.98-7.93(m,1H),7.85-7.78(m,1H),7.40(t,J＝9.1Hz,1H),6.91-6.88(m,1H),5.66(d,J＝0.6Hz,2H)。
实施例433：2-[6-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-3-吡啶基] 丙-2-醇。
Figure GDA0003010215800003182
以类似于实施例158的方式，使用2-(6-氯吡啶-3-基)丙-2-醇制备标题化合物。MS(ESI)：C18H16F4N4O2的质量计算值为396.1；质荷比实测值为397.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.34-8.27(m,1H),8.10(s,1H),8.03-7.98(m,1H),7.98-7.93(m,1H),7.80-7.72(m,1H),7.39(t,J＝9.1Hz,1H),6.78(dd,J＝8.6,0.8Hz,1H),5.59(s,2H),1.60(s,6H)。
实施例434：2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]吡嗪。
Figure GDA0003010215800003183
类似于实施例155，使用(1-(3-(三氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇和2-氯吡嗪制备标题化合物。MS(ESI)：C14H9F4N5O的质量计算值为339.1；质荷比实测值为340.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38-8.27(m,1H),8.30-8.07(m,2H),8.07-7.93(m,2H),7.41(t,J＝9.6Hz,1H),7.26(s,1H),5.62(s,2H)。
实施例435：2-[2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基] 丙-2-醇。
Figure GDA0003010215800003191
类似于实施例155，使用(1-(3-三氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇和2-(2-氯嘧啶-5-基)丙-2-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H15F4N5O2的质量计算值为397.1；质荷比实测值为398.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,2H),8.15(s,1H),7.99(d,J＝20.7Hz,2H),7.50-7.28(m,1H),5.82-5.58(m,2H),1.78-1.44(m,6H)。
实施例436：2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(1-甲氧基- 1-甲基-乙基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800003192
以类似于实施例311的方式，使用2-(2-((1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)丙-2-醇(实施例435)制备标题化合物。MS(ESI)：C18H17F4N5O2的质量计算值为411.1；质荷比实测值为412.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.64-8.53(s,2H),8.20-8.13(t,J＝0.7Hz,1H),8.03-7.99(m,1H),7.98-7.94(m,1H),7.46-7.36(t,J＝9.1Hz,1H),5.72-5.63(d,J＝0.7Hz,2H),3.16-3.08(s,3H),1.59-1.51(s,6H)。
实施例437：2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(甲氧基甲 基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800003201
以类似于实施例153的方式，使用(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体5)和2-氯-5-(甲氧基甲基)嘧啶，使用ACN而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H13F4N5O2的质量计算值为383.1；质荷比实测值为384.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.60-8.48(s,2H),8.21-8.10(m,1H),8.02-7.98(m,1H),7.98-7.92(m,1H),7.46-7.35(t,J＝9.1Hz,1H),5.74-5.61(d,J＝0.8Hz,2H),4.50-4.33(s,2H),3.49-3.36(s,3H)。
实施例438：2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(甲氧基甲 基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800003202
类似于实施例155，使用(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体5)和2-氯-4-(甲氧基甲基)嘧啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H13F4N5O2的质量计算值为383.1；质荷比实测值为384.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝5.0Hz,1H),8.17(t,J＝0.8Hz,1H),8.03-7.98(m,1H),7.98-7.92(m,1H),7.40(t,J＝9.2Hz,1H),7.16(dt,J＝5.0,0.7Hz,1H),5.66(d,J＝0.7Hz,2H),4.50(d,J＝0.7Hz,2H),3.50(s,3H)。
实施例439：5-(二氟甲基)-2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基] 嘧啶。
Figure GDA0003010215800003211
类似于实施例155，使用(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体5)制备标题化合物。MS(ESI)：C15H9F6N5O的质量计算值为389.1；质荷比实测值为390.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.72(t,J＝1.3Hz,2H),8.15(t,J＝0.7Hz,1H),8.04-7.98(m,1H),7.99-7.92(m,1H),7.41(t,J＝9.1Hz,1H),6.73(t,J＝55.6Hz,1H),5.72(d,J＝0.7Hz,2H)。
实施例440：4-(二氟甲基)-2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基] 嘧啶。
Figure GDA0003010215800003212
类似于实施例155，使用(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体5)和2-氯-4-(二氟甲基)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H9F6N5O的质量计算值为389.1；质荷比实测值为390.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.77(d,J＝5.0Hz,1H),8.18(s,1H),8.05-7.98(m,1H),7.98-7.92(m,1H),7.41(t,J＝9.0Hz,1H),7.31(d,J＝5.0Hz,1H),6.51(t,J＝54.7Hz,1H),5.71(d,J＝0.9Hz,2H)。
实施例441：(R/S)-1,1,1-三氟-2-[2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基] 甲氧基]嘧啶-5-基]丙-2-醇。
Figure GDA0003010215800003221
以类似于实施例153的方式，使用(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体5)和2-(2-氯嘧啶-5-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇，使用ACN而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H12F7N5O2的质量计算值为451.1；质荷比实测值为452.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.78-8.73(s,2H),8.18-8.11(s,1H),8.05-7.98(m,1H),7.98-7.92(d,J＝9.0Hz,1H),7.45-7.37(t,J＝9.1Hz,1H),5.73-5.66(d,J＝0.7Hz,2H),2.68-2.60(d,J＝17.8Hz,1H),1.85-1.81(d,J＝1.1Hz,3H)。
实施例442：2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲氧基-嘧 啶。
Figure GDA0003010215800003222
类似于实施例155，使用(1-(3-(三氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体5)和2-氯-4-甲氧基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H11F4N5O2的质量计算值为369.1；质荷比实测值为370.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝5.7Hz,1H),8.14(s,1H),8.08-7.87(m,2H),7.40(t,J＝9.1Hz,1H),6.44(d,J＝5.9Hz,1H),5.66(s,2H),3.99(s,3H)。
实施例443：5-乙氧基-2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧 啶。
Figure GDA0003010215800003231
类似于实施例155，使用(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体5)和2-氯-5-乙氧基嘧啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H13F4N5O2的质量计算值为383.1；质荷比实测值为384.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(s,2H),8.12(s,1H),8.06-7.91(m,2H),7.40(t,J＝9.2Hz,1H),5.61(d,J＝0.7Hz,2H),4.09(q,J＝7.0Hz,2H),1.44(t,J＝6.9Hz,3H)。
实施例444：5-氯-2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基- 嘧啶。
Figure GDA0003010215800003232
类似于实施例155，使用(1-(3-(三氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体5)和2,5-二氯-4-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H10ClF4N5O的质量计算值为387.1；质荷比实测值为388.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),8.13(s,1H),8.11-7.90(m,2H),7.41(t,J＝9.1Hz,1H),5.64(d,J＝3.5Hz,2H),2.68-2.50(m,3H)。
实施例445：5-氟-2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基- 嘧啶。
Figure GDA0003010215800003241
类似于实施例155，使用(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体5)和2-氯-5-氟-4-甲基嘧啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H10F5N5O的质量计算值为371.1；质荷比实测值为372.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝1.2Hz,1H),8.12(t,J＝0.7Hz,1H),8.06-7.90(m,2H),7.40(t,J＝9.1Hz,1H),5.62(d,J＝0.7Hz,2H),2.50(d,J＝2.5Hz,3H)。
实施例446：2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4,5-二甲基- 嘧啶。
Figure GDA0003010215800003242
类似于实施例155，使用(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体5)和2-氯-4,5-二甲基嘧啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H13F4N5O的质量计算值为367.1；质荷比实测值为368.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19-8.10(m,1H),8.06-7.89(m,2H),7.40(t,J＝9.1Hz,1H),6.74(s,1H),5.65(d,J＝0.8Hz,2H),2.44(d,J＝0.5Hz,6H)。
实施例447：1-[2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基] 乙酮。
Figure GDA0003010215800003251
类似于实施例155，使用(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体5)和1-(2-氯嘧啶-5-基)乙-1-酮来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H11F4N5O2的质量计算值为381.1；质荷比实测值为382.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.19-9.07(d,J＝1.8Hz,2H),8.22-8.11(s,1H),8.07-7.91(m,2H),7.47-7.37(t,J＝9.1Hz,1H),5.82-5.71(s,2H),2.73-2.52(s,3H)。
实施例448：(R/S)-1-[2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧 啶-5-基]乙醇。
Figure GDA0003010215800003252
以类似于实施例157的方式，使用1-(2-((1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)乙-1-酮(实施例447)制备标题化合物。MS(ESI)：C16H13F4N5O2的质量计算值为383.1；质荷比实测值为384.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.62-8.53(s,2H),8.19-8.13(s,1H),8.04-7.99(m,1H),7.99-7.92(m,1H),7.44-7.35(t,J＝9.1Hz,1H),5.69-5.59(d,J＝0.8Hz,2H),5.02-4.88(m,1H),2.41-2.17(s,1H),1.62-1.49(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例449：2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-N-甲基-嘧啶- 4-胺。
Figure GDA0003010215800003261
以类似于实施例163，步骤B-C的方式，使用(2-氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体55)和(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体5)制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12F4N6O的质量计算值为368.1；质荷比实测值为369.0[M+H]+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.23-8.09(s,1H),8.09-7.99(m,2H),7.98-7.89(dt,J＝8.8,3.4Hz,1H),7.46-7.34(t,J＝9.2Hz,1H),6.17-5.99(d,J＝6.0Hz,1H),5.69-5.54(s,2H),5.34-5.08(s,1H),3.05-2.91(d,J＝4.4Hz,3H)。
实施例450：2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-N,N-二甲基- 嘧啶-4-胺。
Figure GDA0003010215800003262
类似于实施例155，使用(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体5)和2-氯-N,N-二甲基嘧啶-4-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14F4N6O的质量计算值为382.1；质荷比实测值为383.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17-8.12(s,1H),8.08-7.98(t,J＝6.7Hz,2H),7.98-7.90(m,1H),7.44-7.33(t,J＝9.1Hz,1H),6.17-6.10(d,J＝6.1Hz,1H),5.64-5.58(d,J＝0.8Hz,2H),3.19-3.06(s,6H)。
实施例451：5-氟-2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-N-甲基- 嘧啶-4-胺。
Figure GDA0003010215800003271
以类似于实施例163，步骤B-C的方式，在步骤A中使用(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体5)和2-氯-5-氟-N-甲基-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)嘧啶-4-胺(中间体59)来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H11F5N6O的质量计算值为386.1；质荷比实测值为387.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17-8.10(s,1H),8.06-7.98(m,1H),7.98-7.89(m,1H),7.85-7.78(d,J＝3.0Hz,1H),7.46-7.34(t,J＝9.0Hz,1H),5.62-5.54(d,J＝0.8Hz,2H),5.20-5.04(s,1H),3.20-2.96(m,3H)。
实施例452：2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-N-甲基-嘧啶- 5-酰胺。
Figure GDA0003010215800003272
以类似于实施例153的方式，使用(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体5)和2-氯-N-甲基嘧啶-5-酰胺，使用ACN而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H12F4N6O2的质量计算值为396.1；质荷比实测值为397.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00-8.98(s,2H),8.44-8.38(s,1H),8.12-8.07(m,1H),8.07-8.00(m,1H),7.49-7.41(t,J＝9.2Hz,1H),5.77-5.67(s,2H),3.03-2.90(s,3H)。
实施例453：5-环丙基-2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧 啶。
Figure GDA0003010215800003281
类似于实施例155，使用(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体5)和2-氯-5-环丙基嘧啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H13F4N5O的质量计算值为379.1；质荷比实测值为380.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝0.6Hz,2H),8.14-8.12(m,1H),8.02-7.98(m,1H),7.98-7.92(m,1H),7.40(t,J＝9.1Hz,1H),5.64(d,J＝0.7Hz,2H),1.90-1.76(m,1H),1.09-0.97(m,2H),0.75-0.65(m,2H)。
实施例454：5-溴-2-((1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧 基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800003282
类似于实施例156，使用(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体5)和2,5-二溴嘧啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C14H8BrF4N5O的质量计算值为418.3；质荷比实测值为419.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67-8.61(s,2H),8.20-8.15(s,1H),8.07-8.02(m,1H),8.02-7.96(m,1H),7.48-7.40(m,1H),5.72-5.65(d,J＝0.6Hz,2H)。
实施例455：2-((1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5- (3-氟氮杂环丁-1-基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800003291
以类似于实施例187的方式，使用5-溴-2-((1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶(中间体454)和3-氟氮杂环丁烷盐酸盐制备标题化合物。MS(ESI)：C17H13F5N6O的质量计算值为412.3；质荷比实测值为413.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08-8.02(s,1H),7.96-7.90(m,1H),7.90-7.84(m,1H),7.82-7.76(s,2H),7.37-7.27(m,1H),5.54-5.49(m,2H),5.48-5.26(m,1H),4.23-4.11(m,2H),3.99-3.84(m,2H)。
实施例456：4-(2-((1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基) 嘧啶-5-基)吗啉。
Figure GDA0003010215800003292
以类似于实施例187的方式，使用5-溴-2-((1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶(中间体454)制备标题化合物。MS(ESI)：C18H16F4N6O2的质量计算值为424.3；质荷比实测值为425.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19-8.13(s,2H),8.07-8.04(s,1H),7.95-7.91(m,1H),7.91-7.85(m,1H),7.36-7.29(m,1H),5.57-5.51(s,2H),3.85-3.76(m,4H),3.08-3.00(m,4H)。
实施例457：5-(氮杂环丁-1-基)-2-((1-(3-三氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三 唑-4-基)甲氧基)-4-甲基嘧啶。
Figure GDA0003010215800003301
以类似于实施例187的方式，使用5-氯-2-((1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-4-甲基嘧啶(中间体444)和氮杂环丁烷制备标题化合物。MS(ESI)：C18H16F4N6O的质量计算值为408.3；质荷比实测值为409.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18-8.15(s,1H),8.06-8.02(m,1H),8.01-7.96(m,1H),7.76-7.72(s,1H),7.47-7.40(m,1H),5.66-5.59(s,2H),3.96-3.88(m,4H),2.44-2.42(s,3H),2.42-2.36(m,2H)。
实施例458：2-((1-(3-(三氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-N- 乙基-4-甲基嘧啶-5-胺。
Figure GDA0003010215800003302
以类似于实施例187的方式，使用5-氯-2-((1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-4-甲基嘧啶(中间体444)和乙胺制备标题化合物。MS(ESI)：C17H16F4N6O的质量计算值为396.3；质荷比实测值为397.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19-8.15(s,1H),8.07-8.02(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),8.01-7.95(m,1H),7.86-7.84(s,1H),7.47-7.39(m,1H),5.65-5.59(s,2H),3.26-3.17(m,2H),3.16-3.08(s,1H),2.42-2.38(s,3H),1.39-1.33(m,3H)。
实施例459：2-((1-(3-(三氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-N- 乙基嘧啶-5-胺。
Figure GDA0003010215800003311
以类似于实施例187的方式，使用5-溴-2-((1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶(中间体454)和乙胺制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14F4N6O的质量计算值为382.3；质荷比实测值为383.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06-8.04(s,1H),7.95-7.92(m,1H),7.92-7.91(s,2H),7.90-7.85(m,1H),7.35-7.28(m,1H),5.53-5.49(s,2H),3.31-3.20(s,1H),3.14-3.04(m,2H),1.24-1.20(m,3H)。
实施例460：2-((1-(3-(三氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5- (3-甲氧基氮杂环丁-1-基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800003312
以类似于实施例187的方式，使用5-溴-2-((1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶(中间体454)和3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐制备标题化合物。MS(ESI)：C18H16F4N6O2的质量计算值为424.3；质荷比实测值为425.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14-8.10(s,1H),8.02-7.98(m,1H),7.98-7.92(m,1H),7.86-7.82(s,2H),7.43-7.36(m,1H),5.63-5.53(s,2H),4.42-4.34(m,1H),4.18-4.11(m,2H),3.77-3.70(m,2H),3.38-3.29(s,3H)。
实施例461：5-氯-2-[[1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800003321
以类似于实施例155的方式，使用2,5-二氯嘧啶和(1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体28)制备标题化合物。MS(ESI)：C14H8ClF4N5O的质量计算值为373.0；质荷比实测值为373.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝2.1Hz,1H),8.77(s,2H),8.25-8.17(m,1H),8.05-7.99(m,1H),7.70-7.64(m,1H),5.57(s,2H)。
实施例462：4-[[1-(4-氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-6-甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800003322
以类似于实施例155的方式，使用(1-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体40)和4-氯-6-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H14FN5O的质量计算值为299.1；质荷比实测值为300.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.72(d,J＝1.1Hz,1H),7.90-7.86(m,1H),7.78-7.72(m,1H),7.38(t,J＝9.1Hz,1H),6.88-6.86(m,1H),5.55(s,2H),2.39(s,3H),2.34(d,J＝2.1Hz,3H)。
实施例463：5-氯-2-[[1-(3-氟-2-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800003323
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-氟-2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体49)和2,5-二氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H11ClFN5O的质量计算值为319.1；质荷比实测值为320.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,2H),8.65(s,1H),7.52-7.41(m,2H),7.38-7.33(m,1H),5.54(s,2H),2.25-1.93(m,3H)。
实施例464：2-[[1-(3-氟-2-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800003331
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-氟-2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体49)和2-氯-5-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H14FN5O的质量计算值为299.1；质荷比实测值为300.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.63(s,1H),8.49(d,J＝0.8Hz,2H),7.51-7.41(m,2H),7.35(dd,J＝6.8,1.9Hz,1H),5.49(s,2H),2.21(d,J＝0.8Hz,3H),2.05(d,J＝2.2Hz,3H)。
实施例465：5-氟-2-[[1-(3-氟-2-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800003332
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-氟-2-甲基苯基)1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体49)和2-氯-5-氟-4-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H13F2N5O的质量计算值为317.1；质荷比实测值为318.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.41-8.35(m,2H),7.42(td,J＝8.2,5.9Hz,1H),7.32(td,J＝8.9,8.3,1.3Hz,1H),7.26(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),5.58(d,J＝1.8Hz,2H),2.48(d,J＝2.6Hz,3H),2.09(d,J＝2.2Hz,3H)。
实施例466：2-[2-[[1-(3-氟-2-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]丙-2- 醇。
Figure GDA0003010215800003341
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-氟-2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体49)和2-(2-氯嘧啶-5-基)丙-2-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H18FN5O2的质量计算值为343.1；质荷比实测值为344.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,2H),8.65(d,J＝4.5Hz,1H),7.53-7.42(m,2H),7.36(d,J＝7.4Hz,1H),5.52(s,2H),5.32(s,1H),2.07(s,3H),1.47(d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例467：2-[[1-(2-氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800003342
以类似于实施例1的方式，使用(1-(2-氟-3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体50)和2-氯-5-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H14FN5O的质量计算值为299.1；质荷比实测值为300.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.66(d,J＝2.0Hz,1H),8.49(t,J＝0.7Hz,2H),7.68-7.60(m,1H),7.55-7.45(m,1H),7.33(t,J＝7.8Hz,1H),5.50(s,2H),2.36(d,J＝2.3Hz,3H),2.21(t,J＝0.7Hz,3H)。
实施例468：5-氯-2-[[1-(2-氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800003343
以类似于实施例1的方式，使用(1-(2-氟-3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体50)和2,5-二氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H11ClFN5O的质量计算值为319.1；质荷比实测值为320.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,2H),8.69(d,J＝2.1Hz,1H),7.63(td,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.57-7.46(m,1H),7.33(td,J＝7.8,1.0Hz,1H),5.55(s,2H),2.36(d,J＝2.2Hz,3H)。
实施例469：2-[[1-(2-氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-(三氟甲基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800003351
以类似于实施例1的方式，使用(1-(2-氟-3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体50)和2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H11F4N5O的质量计算值为353.1；质荷比实测值为354.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.12(q,J＝0.8Hz,2H),8.73(d,J＝2.1Hz,1H),7.68-7.60(m,1H),7.51(tdd,J＝7.0,1.8,0.9Hz,1H),7.33(td,J＝7.8,1.0Hz,1H),5.66(s,2H),2.36(d,J＝2.1Hz,3H)。
实施例470：5-氯-2-[[1-(2-氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800003352
以类似于实施例1的方式，使用(1-(2-氟-3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体50)和2,5-二氯-4-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H13ClFN5O的质量计算值为333.1；质荷比实测值为334.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,J＝2.1Hz,1H),8.62(d,J＝1.5Hz,1H),7.63(t,J＝7.5Hz,1H),7.51(t,J＝7.3Hz,1H),7.33(t,J＝7.8Hz,1H),5.53(d,J＝1.5Hz,2H),2.50(m,3H),2.36(d,J＝2.1Hz,3H)。
实施例471：5-(二氟甲氧基)-2-[[1-(2-氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧 啶。
Figure GDA0003010215800003361
以类似于实施例1的方式，使用(1-(2-氟-3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体50)和2-氯-5-(二氟甲氧基)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12F3N5O2的质量计算值为351.1；质荷比实测值为352.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(d,J＝2.1Hz,1H),8.65(s,2H),7.68-7.59(m,1H),7.55-7.47(m,1H),7.45-7.03(m,2H),5.54(s,2H),2.36(d,J＝2.2Hz,3H)。
实施例472：2-[[1-(4-氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-4-胺。
Figure GDA0003010215800003362
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体40)和2-氯嘧啶-4-胺制备标题化合物。MS(ESI)：C14H13FN6O的质量计算值为300.1；质荷比实测值为301.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),7.89(t,J＝6.4Hz,2H),7.75(dt,J＝7.6,3.4Hz,1H),7.38(t,J＝9.1Hz,1H),6.92(s,2H),6.11(d,J＝5.7Hz,1H),5.35(s,2H),2.33(d,J＝2.0Hz,3H)。
实施例473：2-[[1-(4-氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800003371
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇和2-二氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H12FN5O的质量计算值为285.1；质荷比实测值为286.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,1H),8.67(d,J＝4.8Hz,2H),7.90(ddd,J＝6.7,2.8,0.9Hz,1H),7.81-7.71(m,1H),7.38(t,J＝9.1Hz,1H),7.20(t,J＝4.8Hz,1H),5.52(s,2H),2.33(d,J＝2.0Hz,3H)。
实施例474：5-氟-2-[[1-(4-氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800003372
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氟-3-甲基苯基)1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体40)和2-氯-5-氟嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H11F2N5O的质量计算值为303.1；质荷比实测值为304.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),8.75(d,J＝0.6Hz,2H),7.93-7.85(m,1H),7.76(dt,J＝7.9,3.6Hz,1H),7.39(t,J＝9.1Hz,1H),5.51(s,2H),2.33(d,J＝2.1Hz,3H)。
实施例475：2-[[1-(4-氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲氧基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800003373
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氟-3-甲基苯基)1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体40)和2-氯-5-甲氧基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H14FN5O2的质量计算值为315.1；质荷比实测值为316.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.41(s,2H),7.89(dd,J＝6.6,2.7Hz,1H),7.76(dt,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.38(t,J＝9.1Hz,1H),5.45(s,2H),3.86(s,3H),2.33(d,J＝2.1Hz,3H)。
实施例476：5-氯-2-[[1-(4-氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800003381
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体40)和2,5-二氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H11ClFN5O的质量计算值为319.1；质荷比实测值为320.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),8.77(s,2H),7.95-7.86(m,1H),7.76(dt,J＝7.5,3.6Hz,1H),7.39(t,J＝9.1Hz,1H),5.53(s,2H),2.33(d,J＝2.0Hz,3H)。
实施例477：2-[[1-(4-氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800003382
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体40)和2-氯-5-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H14FN5O的质量计算值为299.1；质荷比实测值为300.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.49(d,J＝0.8Hz,2H),7.89(ddd,J＝6.6,2.8,0.9Hz,1H),7.83-7.71(m,1H),7.38(t,J＝9.1Hz,1H),5.48(s,2H),2.33(d,J＝2.0Hz,3H),2.21(t,J＝0.8Hz,3H)。
实施例478：5-乙基-2-[[1-(4-氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800003391
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氟-3-甲基苯基)1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体40)和2-氯-5-乙基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H16FN5O的质量计算值为313.1；质荷比实测值为314.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),8.53(s,2H),7.90(dd,J＝6.8,2.7Hz,1H),7.76(dt,J＝8.2,3.6Hz,1H),7.38(t,J＝9.1Hz,1H),5.49(s,2H),2.57(q,J＝7.6Hz,2H),2.33(d,J＝2.0Hz,3H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例479：2-[[1-(4-氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-4-(甲氧基甲基)嘧 啶。
Figure GDA0003010215800003392
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体40)和2-氯-4-(甲氧基甲基)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H16FN5O2的质量计算值为329.1；质荷比实测值为330.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.64(d,J＝5.0Hz,1H),7.88(ddd,J＝6.5,2.7,0.9Hz,1H),7.75(ddd,J＝8.9,4.3,3.0Hz,1H),7.38(t,J＝9.1Hz,1H),7.24-7.12(m,1H),5.51(s,2H),4.47(d,J＝0.7Hz,2H),3.40(s,3H),2.33(d,J＝2.1Hz,3H)。
实施例480：2-[[1-(4-氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-4,5-二甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800003401
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体40)和2-氯-4,5-二甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H16FN5O的质量计算值为313.1；质荷比实测值为314.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.30(s,1H),7.89(dd,J＝6.7,2.9Hz,1H),7.75(dt,J＝7.5,3.5Hz,1H),7.38(t,J＝9.1Hz,1H),5.46(s,2H),2.38(s,3H),2.33(d,J＝2.0Hz,3H),2.16(s,3H)。
实施例481：5-氟-2-[[1-(4-氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800003402
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氟-3-甲基苯基)1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体40)和2-氯-5-氟-4-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H13F2N5O的质量计算值为317.1；质荷比实测值为318.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.56(d,J＝1.5Hz,1H),7.88(dd,J＝6.8,2.9Hz,1H),7.75(dt,J＝8.1,3.8Hz,1H),7.38(t,J＝9.1Hz,1H),5.48(s,2H),2.44(d,J＝2.5Hz,3H),2.33(d,J＝2.0Hz,3H)。
实施例482：5-氯-2-[[1-(4-氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800003403
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体40)和2,5-二氯-4-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H13ClFN5O的质量计算值为333.1；质荷比实测值为334.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.62(s,1H),7.88(dd,J＝6.8,2.8Hz,1H),7.75(dt,J＝8.9,3.6Hz,1H),7.38(t,J＝9.1Hz,1H),5.51(s,2H),2.51(m,J＝1.3Hz,3H),2.33(d,J＝2.2Hz,3H)。
实施例483：5-(2-氟乙氧基)-2-[[1-(4-氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧 啶。
Figure GDA0003010215800003411
以类似于实施例192，步骤A-B方式，在步骤B中使用(1-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体40)制备标题化合物。MS(ESI)：C16H15F2N5O2的质量计算值为347.1；质荷比实测值为348.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,2H),8.05(s,1H),7.64-7.53(m,1H),7.51-7.42(m,1H),7.14(t,J＝8.8Hz,1H),5.60(d,J＝0.8Hz,2H),4.88-4.76(m,1H),4.76-4.65(m,1H),4.36-4.27(m,1H),4.27-4.18(m,1H),2.36(d,J＝2.0Hz,3H)。
实施例484：2-[[1-(2-氟-5-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800003412
以类似于实施例155的方式，使用(1-(2-氟-5-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体29)和2-氯-5-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H14FN5O的质量计算值为299.1；质荷比实测值为300.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,J＝2.0Hz,1H),8.51-8.47(m,2H),7.68-7.64(m,1H),7.48-7.38(m,2H),5.49(s,2H),2.38(s,3H),2.21(t,J＝0.8Hz,3H)。
实施例485：5-氯-2-[[1-(2-氟-5-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800003421
以类似于实施例155的方式，使用(1-(2-氟-5-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体29)和2,5-二氯-4-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H13ClFN5O的质量计算值为333.1；质荷比实测值为333.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.69(d,J＝2.0Hz,1H),8.62(s,1H),7.68-7.64(m,1H),7.48-7.39(m,2H),5.52(s,2H),2.38(s,3H)。
实施例486：5-氟-2-[[1-(2-氟-5-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800003422
以类似于实施例155的方式，使用(1-(2-氟-5-甲基苯基)1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体29)和2-氯-5-氟-4-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H13F2N5O的质量计算值为317.1；质荷比实测值为317.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,J＝2.0Hz,1H),8.57(d,J＝1.5Hz,1H),7.68-7.64(m,1H),7.48-7.38(m,2H),5.49(s,2H),2.44(d,J＝2.5Hz,3H),2.38(s,3H)。
实施例487：5-氟-2-[[1-(4-氟-2-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800003431
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体37)和2-氯-5-氟嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H11F2N5O的质量计算值为303.1；质荷比实测值为304.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.56(d,J＝0.6Hz,2H),8.35(d,J＝0.5Hz,1H),7.42(dd,J＝8.7,5.2Hz,1H),7.22(ddd,J＝9.3,2.9,0.9Hz,1H),7.14(dddd,J＝8.7,8.0,2.9,0.7Hz,1H),5.60(d,J＝0.5Hz,2H),2.16(s,3H)。
实施例488：2-[[1-(4-氟-2-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲氧基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800003432
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体37)和2-氯-5-甲氧基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H14FN5O2的质量计算值为315.1；质荷比实测值为316.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.41(s,2H),7.51(dd,J＝8.7,5.4Hz,1H),7.39(dd,J＝9.6,2.9Hz,1H),7.26(td,J＝8.5,2.9Hz,1H),5.46(s,2H),3.86(s,3H),2.13(s,3H)。
实施例489：5-氯-2-[[1-(4-氟-2-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800003433
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体37)和2,5-二氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H11ClFN5O的质量计算值为319.1；质荷比实测值为320.0[M+H]+。
实施例490：2-[[1-(4-氟-2-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800003441
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体37)和2-氯-5-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H14FN5O的质量计算值为299.1；质荷比实测值为300.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.43(d,J＝0.9Hz,2H),8.34(s,1H),7.41(dd,J＝8.7,5.2Hz,1H),7.20(dd,J＝9.5,3.1Hz,1H),7.12(td,J＝8.4,2.9Hz,1H),5.58(s,2H),2.25(d,J＝0.8Hz,3H),2.15(s,3H)。
实施例491：5-乙基-2-[[1-(4-氟-2-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800003442
以类似于实施例1的方式，使用(1-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体37)和2-氯-5-乙基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H16FN5O的质量计算值为313.1；质荷比实测值为314.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.45(d,J＝0.7Hz,2H),8.35(s,1H),7.41(dd,J＝8.7,5.2Hz,1H),7.20(ddd,J＝9.3,2.9,0.8Hz,1H),7.12(dddd,J＝8.8,8.0,2.9,0.7Hz,1H),5.68-5.47(m,2H),2.62(q,J＝7.6Hz,2H),2.15(s,3H),1.24(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例492：2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-嘧 啶。
Figure GDA0003010215800003451
以类似于实施例155的方式，使用(1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体6)和2-氯-5-氟嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H9F4N5O2的质量计算值为355.1；质荷比实测值为355.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.96(s,1H),8.76-8.74(m,2H),8.00(dd,J＝6.9,2.6Hz,1H),7.87(ddd,J＝9.0,4.0,2.7Hz,1H),7.68(dd,J＝10.2,9.0Hz,1H),7.39(t,J＝72.8Hz,1H),5.52(s,2H)。
实施例493：2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-4-甲 基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800003452
以类似于实施例155的方式，使用(1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体6)和2-氯-5-氟-4-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H11F4N5O2的质量计算值为369.1；质荷比实测值为369.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.57(d,J＝1.5Hz,1H),8.00(dd,J＝6.9,2.6Hz,1H),7.87(ddd,J＝9.0,3.9,2.7Hz,1H),7.68(dd,J＝10.2,9.0Hz,1H),7.39(t,J＝72.8Hz,1H),5.50(s,2H),2.44(d,J＝2.6Hz,3H)。
实施例494：5-溴-2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800003453
以类似于实施例155的方式，使用(1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体6)和5-溴-2-氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H9BrF3N5O2的质量计算值为415.0；质荷比实测值为416[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6δ8.95(s,1H),8.81(s,2H),7.99(dd,J＝6.8,2.1Hz,1H),7.92-7.82(m,1H),7.68(t,J＝9.6Hz,1H),7.39(t,J＝72.8Hz,1H),5.54(s,2H)。
实施例495：2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-乙基-嘧 啶。
Figure GDA0003010215800003461
以类似于实施例155的方式，使用(1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体6)和2-氯-4-乙基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14F3N5O2的质量计算值为365.1；质荷比实测值为365.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(s,1H),8.51(d,J＝5.0Hz,1H),8.00(dd,J＝6.9,2.6Hz,1H),7.88(ddd,J＝9.0,4.0,2.6Hz,1H),7.68(dd,J＝10.2,9.0Hz,1H),7.39(t,J＝72.8Hz,1H),7.08(d,J＝5.0Hz,1H),5.52(s,2H),2.71(q,J＝7.6Hz,2H),1.22(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例496：2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-异丙基- 嘧啶。
Figure GDA0003010215800003462
以类似于实施例155的方式，使用(1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体6)和2-氯-4-异丙基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C17H16F3N5O2的质量计算值为379.1；质荷比实测值为379.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(s,1H),8.53(d,J＝5.1Hz,1H),8.00(dd,J＝6.9,2.6Hz,1H),7.88(ddd,J＝9.0,3.9,2.6Hz,1H),7.68(dd,J＝10.2,9.0Hz,1H),7.39(t,J＝72.8Hz,1H),7.10(d,J＝5.1Hz,1H),5.52(s,2H),2.95(hept,J＝7.0Hz,1H),1.22(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例497：2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲氧基- 嘧啶，三氟乙酸盐形式。
Figure GDA0003010215800003471
以类似于实施例155的方式，使用(1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体6)和2-氯-4-甲氧基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12F3N5O3的质量计算值为367.1；质荷比实测值为368.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(s,1H),8.34(d,J＝5.7Hz,1H),8.01(dd,J＝6.9,2.6Hz,1H),7.88(ddd,J＝9.0,4.0,2.6Hz,1H),7.69(dd,J＝10.2,9.0Hz,1H),7.40(t,J＝72.7Hz,1H),6.62(d,J＝5.7Hz,1H),5.53(s,2H),3.91(s,3H)。
实施例498：[2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-4- 基]甲醇。
Figure GDA0003010215800003472
以类似于实施例163，步骤B-C的方式，使用(1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体6)和2-氯-4-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)嘧啶(实施例383，来自步骤A的产物)来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12F3N5O3的质量计算值为367.1；质荷比实测值为368.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.62(d,J＝5.0Hz,1H),8.00(dd,J＝7.0,2.6Hz,1H),7.87(ddd,J＝9.0,4.0,2.6Hz,1H),7.68(dd,J＝10.2,9.0Hz,1H),7.39(t,J＝72.8Hz,1H),7.26-7.22(m,1H),5.63(t,J＝5.8Hz,1H),5.52(s,2H),4.51(d,J＝5.7Hz,2H)。
实施例499：2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(甲氧基 甲基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800003481
以类似于实施例155的方式，使用(1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体6)和2-氯-4-(甲氧基甲基)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14F3N5O3的质量计算值为381.1；质荷比实测值为381.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(s,1H),8.64(d,J＝5.0Hz,1H),8.00(dd,J＝6.9,2.6Hz,1H),7.90-7.84(m,1H),7.69(dd,J＝10.2,9.0Hz,1H),7.40(t,J＝72.8Hz,1H),7.20-7.17(m,1H),5.53(s,2H),4.48(s,2H),3.41(s,3H)。
实施例500：2-[2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5- 基]丙-2-醇。
Figure GDA0003010215800003482
以类似于实施例153的方式，使用(1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇和2-(2-氯嘧啶-5-基)丙-2-醇，使用ACN而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H16F3N5O3的质量计算值为395.1；质荷比实测值为396.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.70-8.65(s,2H),8.12-8.08(t,J＝0.7Hz,1H),7.71-7.67(dd,J＝6.6,2.6Hz,1H),7.61-7.55(m,1H),7.38-7.30(t,J＝9.2Hz,1H),6.80-6.48(t,J＝72.6Hz,1H),5.72-5.61(d,J＝0.7Hz,2H),1.70-1.60(s,6H)。
实施例501：2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-4-胺。
Figure GDA0003010215800003491
以类似于实施例155的方式，使用(1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体6)和2-氯嘧啶-4-胺制备标题化合物。MS(ESI)：C14H11F3N6O2的质量计算值为352.1；质荷比实测值为352.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),7.99(dd,J＝6.9,2.6Hz,1H),7.91-7.83(m,2H),7.68(dd,J＝10.2,9.0Hz,1H),7.39(t,J＝72.8Hz,1H),6.92(s,2H),6.11(d,J＝5.7Hz,1H),5.37(s,2H)。
实施例502：2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-胺。
Figure GDA0003010215800003492
以类似于实施例155的方式，使用(1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体6)和2-氯嘧啶-5-胺制备标题化合物。MS(ESI)：C14H11F3N6O2的质量计算值为352.1；质荷比实测值为352.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ8.17-8.01(m,3H),7.73-7.67(m,1H),7.62-7.55(m,1H),7.40-7.32(m,1H),6.68(t,J＝72.8Hz,1H),5.50(s,2H)。
实施例503：2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-N-甲基-嘧 啶-4-胺。
Figure GDA0003010215800003501
以类似于实施例163，步骤B-C的方式，在步骤A中使用(2-氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体55)和(1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体6)制备标题化合物。MS(ESI)：C15H13F3N6O2的质量计算值为366.1；质荷比实测值为366.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),8.00(dd,J＝7.0,2.6Hz,1H),7.89-7.79(m,2H),7.67(dd,J＝10.2,9.0Hz,1H),7.55-7.22(m,2H),6.14(d,J＝5.9Hz,1H),5.40(s,2H),2.81-2.74(m,3H)。
实施例504：2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)- N-乙基嘧啶-4-胺。
Figure GDA0003010215800003502
以类似于实施例163，步骤B-C的方式，在步骤A中使用(1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体6)和2-氯-N-乙基-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)嘧啶-4-胺(中间体60)来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H15F3N6O2的质量计算值为380.1；质荷比实测值为381.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),8.00(dd,J＝6.9,2.6Hz,1H),7.90-7.80(m,2H),7.68(dd,J＝10.2,9.0Hz,1H),7.59-7.20(m,2H),6.13(d,J＝5.9Hz,1H),5.39(s,2H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例505：2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-N,N-二甲 基-嘧啶-4-胺。
Figure GDA0003010215800003511
以类似于实施例155的方式，使用(1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体6)和2-氯-N,N-二甲基嘧啶-4-胺制备标题化合物。MS(ESI)：C16H15F3N6O2的质量计算值为380.1；质荷比实测值为380.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),8.03-7.98(m,2H),7.88(ddd,J＝9.0,4.0,2.6Hz,1H),7.68(dd,J＝10.2,9.0Hz,1H),7.39(t,J＝72.8Hz,1H),6.36(d,J＝6.1Hz,1H),5.43(s,2H),3.05(s,6H)。
实施例506：2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-苯基-嘧 啶。
Figure GDA0003010215800003512
以类似于实施例155的方式，使用(1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体6)和(1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体6)以及2-氯-4-苯基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C20H14F3N5O2的质量计算值为413.1；质荷比实测值为413.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,1H),8.72(d,J＝5.2Hz,1H),8.25-8.21(m,2H),8.01(dd,J＝6.9,2.6Hz,1H),7.88(ddd,J＝9.0,4.0,2.7Hz,1H),7.78(d,J＝5.2Hz,1H),7.68(dd,J＝10.2,9.0Hz,1H),7.61-7.23(m,4H),5.65(s,2H)。
实施例507：2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(3-氟氮 杂环丁-1-基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800003521
以类似于实施例165的方式，在步骤A中使用3-氟氮杂环丁烷盐酸盐制备标题化合物。MS(ESI)：C17H14F4N6O2的质量计算值为410.1；质荷比实测值为411.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.02-7.98(m,3H),7.87(ddd,J＝9.0,4.0,2.7Hz,1H),7.68(dd,J＝10.2,9.0Hz,1H),7.39(t,J＝72.8Hz,1H),5.59-5.38(m,3H),4.26-4.14(m,2H),4.00-3.88(m,2H)。
实施例508：5-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)-2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基] 三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800003522
以类似于实施例165的方式，在步骤A中使用3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐来制备该标题化合物。MS(ESI)：C17H13F5N6O2的质量计算值为428.1；质荷比实测值为429.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,1H),8.08(s,2H),8.00(dd,J＝6.9,2.6Hz,1H),7.87(ddd,J＝9.0,4.0,2.7Hz,1H),7.68(dd,J＝10.2,9.0Hz,1H),7.39(t,J＝72.8Hz,1H),5.45(s,2H),4.34(t,J＝12.3Hz,4H)。
实施例509：4-(氮杂环丁-1-基)-2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4- 基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800003523
以类似于实施例166的方式，在步骤A中使用氮杂环丁烷来制备该标题化合物。MS(ESI)：C17H15F3N6O2的质量计算值为392.1；质荷比实测值为392.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,1H),8.02-7.98(m,2H),7.87(ddd,J＝9.0,3.9,2.7Hz,1H),7.67(dd,J＝10.2,9.0Hz,1H),7.39(t,J＝72.8Hz,1H),6.04(d,J＝5.8Hz,1H),5.40(s,2H),4.02(t,J＝7.6Hz,4H),2.39-2.31(m,2H)。
实施例510：2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(3-氟氮 杂环丁-1-基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800003531
以类似于实施例166的方式，在步骤A中使用3-氟氮杂环丁烷盐酸盐来制备该标题化合物。MS(ESI)：C17H14F4N6O2的质量计算值为410.1质荷比实测值为410.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),8.06(d,J＝5.8Hz,1H),8.00(dd,J＝6.9,2.6Hz,1H),7.87(ddd,J＝9.0,4.0,2.7Hz,1H),7.67(dd,J＝10.2,9.0Hz,1H),7.39(t,J＝72.8Hz,1H),6.16(d,J＝5.8Hz,1H),5.60-5.41(m,3H),4.41-4.31(m,2H),4.14-4.04(m,2H)。
实施例511：4-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)-2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基] 三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800003532
以类似于实施例166的方式，在步骤A中使用3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐制备标题化合物。MS(ESI)：C17H13F5N6O2的质量计算值为428.1；质荷比实测值为428.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.15(d,J＝5.7Hz,1H),8.02-7.98(m,1H),7.90-7.85(m,1H),7.68(dd,J＝10.2,9.0Hz,1H),7.39(t,J＝72.8Hz,1H),6.28(d,J＝5.8Hz,1H),5.45(s,2H),4.49(t,J＝12.4Hz,4H)。
实施例512：(R)-2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4- [(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]嘧啶；
Figure GDA0003010215800003541
以类似于实施例166的方式，在步骤A中使用(R)-3-氟氮杂环丁烷盐酸盐来制备该标题化合物。MS(ESI)：C18H16F4N6O2的质量计算值为424.1；质荷比实测值为424.9[M+H]+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),8.04(d,J＝5.9Hz,1H),8.00(dd,J＝6.9,2.6Hz,1H),7.87(ddd,J＝9.0,4.0,2.7Hz,1H),7.67(dd,J＝10.2,9.0Hz,1H),7.39(t,J＝72.8Hz,1H),6.30-6.19(m,1H),5.55-5.34(m,3H),3.95-3.36(m,4H),2.35-2.02(m,2H)。
实施例513：5-氯-2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲 基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800003542
以类似于实施例155的方式，使用(1-(3-二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体6)和2,5-二氯-4-甲基嘧啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H11ClF3N5O2的质量计算值为385.1；质荷比实测值为385.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.62(s,1H),8.01-7.97(m,1H),7.90-7.84(m,1H),7.72-7.64(m,1H),7.39(t,J＝72.8Hz,1H),5.53(s,2H)。
实施例514：2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧 啶-4-胺，作为三氟乙酸盐形式。
Figure GDA0003010215800003551
以类似于实施例155的方式，使用(1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体6)和2-氯-5-甲基嘧啶-4-胺制备标题化合物。MS(ESI)：C15H13F3N6O2的质量计算值为366.1；质荷比实测值为366.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),7.99-7.95(m,1H),7.95-7.92(m,1H),7.88-7.82(m,1H),7.72(dd,J＝10.2,9.0Hz,1H),7.39(t,J＝72.7Hz,1H),5.59(s,2H),2.02-1.97(m,3H)。
实施例515：2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-N,5-二甲 基-嘧啶-4-胺。
Figure GDA0003010215800003552
以类似于实施例163，步骤B-C的方式，在步骤A中使用(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体56)和(1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体6)制备标题化合物。MS(ESI)：C16H15F3N6O2的质量计算值为380.1；质荷比实测值为381.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.95(s,1H),7.99(dd,J＝6.9,2.7Hz,1H),7.87(ddd,J＝9.0,3.9,2.6Hz,1H),7.84-7.82(m,1H),7.69(dd,J＝10.2,9.0Hz,1H),7.39(t,J＝72.7Hz,1H),5.63(s,2H),3.01(d,J＝4.5Hz,3H),2.00-1.97(m,3H)。
实施例516：2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-N,N,5-三 甲基-嘧啶-4-胺。
Figure GDA0003010215800003561
以类似于实施例155的方式，使用(1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体6)和2-氯-N,N,5-三甲基嘧啶-4-胺制备标题化合物。MS(ESI)：C17H17F3N6O2的质量计算值为394.1；质荷比实测值为395.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),8.00(dd,J＝6.9,2.7Hz,1H),7.87(ddd,J＝9.0,4.0,2.6Hz,1H),7.84-7.82(m,1H),7.67(dd,J＝10.2,9.0Hz,1H),7.39(t,J＝72.8Hz,1H),5.40(s,2H),3.07(s,6H),2.22(d,J＝0.9Hz,3H)。
实施例517：N-(2,2-二氟乙基)-2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基] 甲氧基]-5-氟-嘧啶-4-胺，作为三氟乙酸盐形式。
Figure GDA0003010215800003562
以类似于实施例163，步骤B-C的方式，在步骤A中使用(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)(2,2-二氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体57)和(1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体6)制备标题化合物。MS(ESI)：C16H12F6N6O2的质量计算值为434.1；质荷比实测值为435.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.19-8.12(m,1H),8.07(d,J＝3.3Hz,1H),8.00(dd,J＝6.9,2.6Hz,1H),7.88(ddd,J＝9.0,3.9,2.6Hz,1H),7.69(dd,J＝10.2,9.0Hz,1H),7.40(t,J＝72.8Hz,1H),6.34-6.00(m,1H),5.42(s,2H)。
实施例518：2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-N-甲 基-嘧啶-4-胺，作为三氟乙酸盐形式。
Figure GDA0003010215800003571
以类似于实施例163，步骤B-C的方式，在步骤A中使用(1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体6)和2-氯-5-氟-N-甲基-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)嘧啶-4-胺(中间体59)来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12F4N6O2的质量计算值为384.1；质荷比实测值为385.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),8.01-7.97(m,2H),7.94-7.85(m,2H),7.68(dd,J＝10.2,9.0Hz,1H),7.39(t,J＝72.8Hz,1H),5.43(s,2H),2.87(d,J＝4.6Hz,3H)。
实施例519：N-环丙基-2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4- 基)甲氧基)-5-氟嘧啶-4-胺。
Figure GDA0003010215800003572
以类似于实施例167的方式，在步骤C中使用4-氯-2-((1-(3-二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5-氟嘧啶和环丙基胺制备标题化合物。MS(ESI)：C17H14F4N6O2的质量计算值为411.1；质荷比实测值为410.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),8.00(dd,J＝6.9,2.6Hz,1H),7.95(d,J＝3.5Hz,1H),7.90-7.84(m,2H),7.68(dd,J＝10.2,9.0Hz,1H),7.39(t,J＝72.8Hz,1H),5.40(s,2H),2.85-2.75(m,1H),0.74-0.67(m,2H),0.60-0.53(m,2H)。
实施例520：1-(2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧 基)嘧啶-4-基)-N-甲基甲胺。
Figure GDA0003010215800003581
以类似于实施例163，步骤B-C的方式，使用甲基((2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体61)和(1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体6)制备标题化合物。MS(ESI)：C16H15F3N6O2的质量计算值为380.1；质荷比实测值为381.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),8.57(d,J＝5.0Hz,1H),8.00(dd,J＝6.9,2.6Hz,1H),7.87(ddd,J＝9.0,4.0,2.6Hz,1H),7.68(dd,J＝10.2,9.0Hz,1H),7.39(t,J＝72.8Hz,1H),7.21(d,J＝5.0Hz,1H),5.52(s,2H),3.69(s,2H),2.29(s,3H)。
实施例521：2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-甲基-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基- 嘧啶-4-胺。
Figure GDA0003010215800003582
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-(二氟甲氧基)-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体52)和2-氯-4-氨基-5-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H16F2N6O2的质量计算值为362.1；质荷比实测值为363.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),7.93-7.66(m,2H),7.61-7.10(m,3H),6.76(s,2H),5.35(s,2H),2.29(s,3H),1.92(s,3H)。
实施例522：1-[2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-甲基-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶- 5-基]乙酮。
Figure GDA0003010215800003591
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-(二氟甲氧基)-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体52)和1-(2-氯嘧啶-5-基)乙-1-酮制备标题化合物。MS(ESI)：C17H15F2N5O3的质量计算值为375.1；质荷比实测值为376.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,2H),8.97(s,1H),7.79-7.67(m,2H),7.60-7.13(m,2H),5.65(s,2H),2.59(s,3H),2.30(s,3H)。
实施例523：2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-甲基-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基- 嘧啶。
Figure GDA0003010215800003592
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-(二氟甲氧基)-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体52)和2-氯-4-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H15F2N5O2的质量计算值为347.1；质荷比实测值为348.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.49(d,J＝4.8Hz,1H),7.80-7.67(m,2H),7.57-7.14(m,2H),7.07(d,J＝5.1Hz,1H),5.51(s,2H),2.43(s,3H),2.30(s,3H)。
实施例524：2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-甲基-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基- 嘧啶。
Figure GDA0003010215800003601
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-(二氟甲氧基)-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体52)和2-氯-5-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H15F2N5O2的质量计算值为347.1；质荷比实测值为348.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝2.7Hz,1H),8.50(d,J＝7.9Hz,2H),7.84-7.68(m,2H),7.61-7.10(m,2H),5.50(d,J＝2.5Hz,2H),2.30(s,2H),2.21(s,2H)。
实施例525：5-溴-2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-甲基-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧 啶。
Figure GDA0003010215800003602
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-(二氟甲氧基)-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体52)和2-氯-5-溴嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12BrF2N5O2的质量计算值为411.0；质荷比实测值为412.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.71(s,2H),8.68(s,1H),7.69(d,J＝2.1Hz,1H),7.65(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,1H),6.97(t,J＝73.6Hz,1H),5.62(s,2H),2.37(s,3H)。
实施例526：2-[2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-甲基-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶- 5-基]丙-2-醇。
Figure GDA0003010215800003611
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-(二氟甲氧基)-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体52)和2-(2-氯嘧啶-5-基)丙-2-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H19F2N5O3的质量计算值为391.1；质荷比实测值为392.1[M+H]+。
实施例527：2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-甲基-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(甲氧 基甲基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800003612
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-(二氟甲氧基)-4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体52)和2-氯-4-(甲氧基甲基)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C17H17F2N5O3的质量计算值为377.1；质荷比实测值为378.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.67(s,1H),8.59(d,J＝5.1Hz,1H),7.71-7.57(m,2H),7.49(d,J＝8.3Hz,1H),7.23(d,J＝5.1Hz,1H),6.98(t,J＝73.7Hz,1H),5.62(s,2H),4.53(s,2H),3.50(s,3H),2.37(s,3H)。
实施例528：2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]-5-甲基-三唑-4-基]甲氧基]-4,5-二甲 基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800003621
以类似于实施例172，步骤A至D的方式，在步骤D中使用2-氯-4,5-二甲基嘧啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H17F2N5O的质量计算值为345.1；质荷比实测值为346.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝0.9Hz,1H),7.71-7.56(m,4H),6.73(t,J＝56.1Hz,1H),5.57(s,2H),2.44(s,3H),2.43(s,3H),2.19(s,3H)。
实施例529：5-氯-2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]-5-甲基-三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800003622
以类似于实施例172，步骤A至D的方式，在步骤D中使用2,5-二氯嘧啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12ClF2N5O的质量计算值为351.1；质荷比实测值为352.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,2H),7.72-7.54(m,4H),6.73(t,J＝56.1Hz,1H),5.59(s,2H),2.45(s,3H)。
实施例530：2-[[1-[4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基- 嘧啶。
Figure GDA0003010215800003623
以类似于实施例155的方式，使用(1-(4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体63)和2-氯-5-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14ClF2N5O的质量计算值为365.1；质荷比实测值为366.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝0.8Hz,2H),8.20-8.09(m,1H),7.97(d,J＝2.6Hz,1H),7.84-7.76(m,1H),7.65-7.58(m,1H),5.64(d,J＝0.7Hz,2H),2.26(t,J＝0.7Hz,3H),2.09(t,J＝18.5Hz,3H)。
实施例531：2-[[1-[4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基- 嘧啶。
Figure GDA0003010215800003631
以类似于实施例155的方式，使用(1-(4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体63)和2-氯-4-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14ClF2N5O的质量计算值为365.1；质荷比实测值为366.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝5.0Hz,1H),8.16(s,1H),7.97(d,J＝2.6Hz,1H),7.85-7.74(m,1H),7.61(d,J＝8.6Hz,1H),6.92-6.80(m,1H),5.66(d,J＝0.7Hz,2H),2.56-2.43(m,3H),2.18-1.97(m,3H)。
实施例532：2-[2-[[1-[4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶- 5-基]丙-2-醇。
Figure GDA0003010215800003632
以类似于实施例155的方式，使用(1-(4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体63)和2-(2-氯嘧啶-5-基)丙-2-醇制备标题化合物。MS(ESI)：C18H18ClF2N5O2的质量计算值为409.1；质荷比实测值为410.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.68(d,J＝1.4Hz,2H),8.20-8.13(m,1H),7.98(d,J＝2.5Hz,1H),7.84-7.74(m,1H),7.61(d,J＝8.6Hz,1H),5.67(t,J＝0.9Hz,2H),2.20-1.99(m,3H),1.70-1.59(m,6H)。
实施例533：[2-[[1-[4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5- 基]甲醇。
Figure GDA0003010215800003641
以类似于实施例159，步骤A-B的方式，在步骤A中使用(1-(4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体63)和5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氯嘧啶(中间体53)来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14ClF2N5O2的质量计算值为381.1；质荷比实测值为382.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.60-8.54(s,2H),8.18-8.12(t,J＝0.7Hz,1H),8.00-7.94(d,J＝2.6Hz,1H),7.83-7.75(m,1H),7.65-7.57(m,1H),5.70-5.63(d,J＝0.7Hz,2H),4.75-4.66(m,2H),2.16-2.03(t,J＝18.5Hz,3H),1.90-1.57(s,1H)。
实施例534：2-[[1-[4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(甲氧 基甲基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800003642
以类似于实施例155的方式，使用(1-(4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体63)和2-氯-4-(甲氧基甲基)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C17H16ClF2N5O2的质量计算值为395.1；质荷比实测值为396.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝5.0Hz,1H),8.18(t,J＝0.7Hz,1H),7.97(d,J＝2.6Hz,1H),7.82-7.76(m,1H),7.61(d,J＝8.6Hz,1H),7.16(d,J＝5.0Hz,1H),5.66(d,J＝0.7Hz,2H),4.50(d,J＝0.7Hz,2H),3.50(s,3H),2.29-1.90(m,3H)。
实施例535：2-[[1-[4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(二氟 甲基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800003651
以类似于实施例155的方式，使用(1-(4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体63)和2-氯-4-二氟甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H12ClF4N5O的质量计算值为401.1；质荷比实测值为402.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75-8.68(m,2H),8.16(s,1H),7.97(d,J＝2.7Hz,1H),7.84-7.76(m,1H),7.62(d,J＝8.6Hz,1H),6.73(t,J＝55.6Hz,1H),5.72(d,J＝0.7Hz,2H),2.09(t,J＝18.5Hz,3H)。
实施例536：2-[[1-[4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(二氟 甲基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800003652
以类似于实施例155的方式，使用(1-(4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体63)和2-氯-4-(二氟甲基)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H12ClF4N5O的质量计算值为401.1；质荷比实测值为402.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.76(d,J＝4.9Hz,1H),8.19(s,1H),8.07-7.93(m,1H),7.87-7.74(m,1H),7.62(d,J＝8.7Hz,1H),7.31(d,J＝5.0Hz,1H),6.51(t,J＝54.7Hz,1H),5.71(s,2H),2.20-1.99(m,3H)。
实施例537：2-[[1-[4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(三氟 甲基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800003661
以类似于实施例155的方式，使用(1-(4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体63)和2-氯-5-三氟甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H11ClF5N5O的质量计算值为419.1；质荷比实测值为420.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89-8.76(m,2H),8.23-8.08(m,1H),7.97(d,J＝2.6Hz,1H),7.85-7.75(m,1H),7.70-7.57(m,1H),5.74(d,J＝0.7Hz,2H),2.09(t,J＝18.5Hz,3H)。
实施例538：2-[[1-[4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(三氟 甲基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800003662
以类似于实施例155的方式，使用(1-(4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体63)和2-氯-4-三氟甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H11ClF5N5O的质量计算值为419.1；质荷比实测值为420.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(d,J＝4.8Hz,1H),8.21(s,1H),7.97(d,J＝2.6Hz,1H),7.79(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.62(d,J＝8.6Hz,1H),7.34(d,J＝4.9Hz,1H),5.72(d,J＝0.7Hz,2H),2.09(t,J＝18.5Hz,3H)。
实施例539：(R/S)-2-[2-[[1-[4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基] 嘧啶-5-基]-1,1,1-三氟-丙-2-醇。
Figure GDA0003010215800003671
以类似于实施例153的方式，使用(1-(4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体63)和2-(2-氯嘧啶-5-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇，使用ACN而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H15ClF5N5O2的质量计算值为463.1；质荷比实测值为464.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.77-8.71(s,2H),8.20-8.13(s,1H),8.01-7.95(d,J＝2.6Hz,1H),7.83-7.75(m,1H),7.64-7.58(d,J＝8.6Hz,1H),5.72-5.65(d,J＝0.8Hz,2H),2.16-2.03(t,J＝18.5Hz,3H),1.87-1.78(m,3H)。
实施例540：[2-[[1-[4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-4- 基]甲醇。
Figure GDA0003010215800003672
以类似于实施例159，步骤A-B的方式，在步骤A中使用(1-(4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体63)和4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氯嘧啶(中间体54)来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14ClF2N5O2的质量计算值为381.1；质荷比实测值为382.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.55-8.48(d,J＝5.0Hz,1H),8.21-8.12(s,1H),8.00-7.95(d,J＝2.6Hz,1H),7.84-7.75(m,1H),7.65-7.57(d,J＝8.6Hz,1H),7.07-6.98(d,J＝5.0Hz,1H),5.73-5.62(d,J＝0.7Hz,2H),4.80-4.68(d,J＝0.7Hz,2H),2.18-1.99(m,3H)。
实施例541：2-[[1-[4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲氧 基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800003681
以类似于实施例155的方式，使用(1-(4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体63)和2-氯-4-甲氧基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14ClF2N5O2的质量计算值为381.1；质荷比实测值为382.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝5.7Hz,1H),8.15(s,1H),7.97(d,J＝2.6Hz,1H),7.86-7.73(m,1H),7.61(d,J＝8.6Hz,1H),6.43(d,J＝5.7Hz,1H),5.65(d,J＝0.7Hz,2H),3.99(s,3H),2.20-1.99(m,3H)。
实施例542：2-[[1-[4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(二氟 甲氧基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800003682
以类似于实施例155的方式，使用(1-(4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体63)和2-氯-5-二氟甲氧基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H12ClF4N5O2的质量计算值为417.1；质荷比实测值为418.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53-8.41(m,2H),8.15(s,1H),7.98(d,J＝2.6Hz,1H),7.80(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.62(d,J＝8.6Hz,1H),6.53(t,J＝71.9Hz,1H),5.66(d,J＝0.7Hz,2H),2.09(t,J＝18.5Hz,3H)。
实施例543：5-氯-2-[[1-[4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4- 甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800003691
以类似于实施例155的方式，使用(1-(4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体63)和2,5-二氯-4-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H13Cl2F2N5O的质量计算值为399.0；质荷比实测值为400.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),8.14(s,1H),7.97(d,J＝2.6Hz,1H),7.79(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.61(d,J＝8.6Hz,1H),5.69-5.57(m,2H),2.57(s,3H),2.09(t,J＝18.5Hz,3H)。
实施例544：2-[[1-[4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-4- 甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800003692
以类似于实施例155的方式，使用(1-(4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体63)和2-氯-5-氟-4-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H13ClF3N5O的质量计算值为383.1；质荷比实测值为384.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝1.2Hz,1H),8.14(t,J＝0.7Hz,1H),7.97(d,J＝2.6Hz,1H),7.86-7.75(m,1H),7.61(d,J＝8.6Hz,1H),5.62(d,J＝0.7Hz,2H),2.50(d,J＝2.5Hz,3H),2.09(t,J＝18.5Hz,3H)。
实施例545：2-[[1-[4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4,5-二甲 基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800003701
以类似于实施例155的方式，使用(1-(4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体63)和2-氯-4,5-二甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C17H16ClF2N5O的质量计算值为379.1；质荷比实测值为380.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝0.9Hz,1H),8.15(s,1H),7.97(d,J＝2.6Hz,1H),7.79(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.61(d,J＝8.6Hz,1H),5.63(d,J＝0.8Hz,2H),2.44(s,3H),2.20(s,3H),2.09(t,J＝18.5Hz,3H)。
实施例546：2-[[1-[4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4,6-二甲 基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800003702
以类似于实施例155的方式，使用(1-(4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体63)和2-氯-4,6-二甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C17H16ClF2N5O的质量计算值为379.1；质荷比实测值为380.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(t,J＝0.8Hz,1H),7.97(d,J＝2.6Hz,1H),7.79(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.61(d,J＝8.7Hz,1H),6.73(s,1H),5.65(d,J＝0.8Hz,2H),2.52-2.31(m,6H),2.09(t,J＝18.5Hz,3H)。
实施例547：2-[[1-[4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-4- 胺。
Figure GDA0003010215800003711
以类似于实施例153的方式，使用(1-(4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体63)和2-氯嘧啶-4-胺，使用ACN而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H13ClF2N6O的质量计算值为366.1；质荷比实测值为367.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21-8.11(t,J＝0.8Hz,1H),8.11-8.02(d,J＝5.7Hz,1H),8.00-7.95(d,J＝2.6Hz,1H),7.86-7.72(m,1H),7.66-7.54(d,J＝8.6Hz,1H),6.25-6.00(d,J＝5.7Hz,1H),5.70-5.44(d,J＝0.7Hz,2H),5.20-4.99(s,2H),2.21-1.96(t,J＝18.5Hz,3H)。
实施例548：2-[[1-[4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-N-甲基- 嘧啶-4-胺。
Figure GDA0003010215800003712
以类似于实施例163，步骤B-C的方式，使用(2-氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体55)和(1-(4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体63)制备标题化合物。MS(ESI)：C16H15ClF2N6O的质量计算值为380.1；质荷比实测值为381.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.20-8.16(s,1H),8.07-7.96(m,2H),7.82-7.76(m,1H),7.64-7.57(d,J＝8.6Hz,1H),6.10-6.07(d,J＝5.9Hz,1H),5.67-5.57(s,2H),5.40-5.26(s,1H),3.05-2.91(s,3H),2.18-2.00(t,J＝18.5Hz,3H)。
实施例549：2-[[1-[4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-N- 甲基-嘧啶-4-胺。
Figure GDA0003010215800003721
以类似于实施例163，步骤B-C的方式，在步骤A中使用(1-(4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体63)和2-氯-5-氟-N-甲基-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)嘧啶-4-胺(中间体59)来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14ClF3N6O的质量计算值为398.1；质荷比实测值为399.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16-8.11(s,1H),8.01-7.94(d,J＝2.6Hz,1H),7.86-7.73(m,2H),7.66-7.56(d,J＝8.6Hz,1H),5.63-5.51(s,2H),5.19-5.03(s,1H),3.15-3.04(d,J＝5.0Hz,3H),2.21-1.97(m,3H)。
实施例550：1-[2-[[1-[4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶- 5-基]乙酮。
Figure GDA0003010215800003722
以类似于实施例155的方式，使用(1-(4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体63)和1-(2-氯嘧啶-5-基)乙-1-酮制备标题化合物。MS(ESI)：C17H14ClF2N5O2的质量计算值为393.1；质荷比实测值为394.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18-9.05(m,2H),8.25-8.14(s,1H),8.04-7.92(m,1H),7.88-7.75(m,1H),7.70-7.58(m,1H),5.83-5.70(m,2H),2.69-2.57(m,3H),2.23-2.00(m,3H)。
实施例551：(R/S)-1-[2-[[1-[4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基] 嘧啶-5-基]乙醇。
Figure GDA0003010215800003731
以类似于实施例157的方式，使用1-(2-((1-(4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)乙-1-酮(实施例550)制备标题化合物。MS(ESI)：C17H16ClF2N5O2的质量计算值为395.1；质荷比实测值为396.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62-8.55(d,J＝0.6Hz,2H),8.18-8.14(t,J＝0.7Hz,1H),8.00-7.96(d,J＝2.6Hz,1H),7.83-7.76(m,1H),7.65-7.57(d,J＝8.6Hz,1H),5.71-5.62(d,J＝0.8Hz,2H),5.03-4.92(q,J＝6.5Hz,1H),2.20-2.01(t,J＝18.4Hz,3H),1.62-1.50(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例552：2-[[1-[4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-环丙 基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800003732
以类似于实施例155的方式，使用(1-(4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体63)和2-氯-5-环丙基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C18H16ClF2N5O的质量计算值为391.1；质荷比实测值为392.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝0.5Hz,2H),8.14(t,J＝0.7Hz,1H),7.97(d,J＝2.6Hz,1H),7.83-7.77(m,1H),7.61(d,J＝8.6Hz,1H),5.63(d,J＝0.7Hz,2H),2.09(t,J＝18.5Hz,3H),1.88-1.78(m,1H),1.07-0.98(m,2H),0.74-0.67(m,2H)。
实施例553：2-[[1-[4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-吡咯 烷-1-基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800003741
以类似于实施例153的方式，使用(1-(4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体63)和2-氯-4-(吡咯烷-1-基)嘧啶，使用ACN而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H19ClF2N6O的质量计算值为420.1；质荷比实测值为421.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16-8.11(t,J＝0.7Hz,1H),8.02-7.98(d,J＝5.9Hz,1H),7.98-7.96(d,J＝2.6Hz,1H),7.82-7.74(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),7.64-7.55(d,J＝8.6Hz,1H),6.03-5.97(d,J＝5.9Hz,1H),5.63-5.57(d,J＝0.8Hz,2H),3.72-3.53(m,2H),3.43-3.26(m,2H),2.17-1.92(m,7H)。
实施例554：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]吡啶。
Figure GDA0003010215800003742
以类似于实施例158的方式，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体11)和2-氯吡啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H13F3N4O的质量计算值为334.1；质荷比实测值为335.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29-8.12(m,1H),8.13-7.99(m,1H),7.96-7.80(m,2H),7.68-7.53(m,1H),7.42-7.22(m,1H),7.05-6.70(m,2H),5.72-5.50(m,2H),2.23-1.82(m,3H)。
实施例555：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-3-氟-吡 啶。
Figure GDA0003010215800003751
以类似于实施例158的方式，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体11)和2-氯-3-氟吡啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H12F4N4O的质量计算值为352.1；质荷比实测值为353.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H),8.02-7.96(m,1H),7.95-7.87(m,1H),7.88-7.81(m,1H),7.43-7.26(m,2H),6.98-6.87(m,1H),5.68(d,J＝2.0Hz,2H),2.05(t,J＝18.4,1.6Hz,3H)。
实施例556：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-6-甲基- 吡啶。
Figure GDA0003010215800003752
以类似于实施例158的方式，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体11)和2-氯-6-甲基吡啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H15F3N4O的质量计算值为348.1；质荷比实测值为349.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09-8.03(m,1H),7.93-7.85(m,1H),7.86-7.78(m,1H),7.54-7.41(m,1H),7.36-7.26(m,1H),6.81-6.73(m,1H),6.64-6.51(m,1H),5.59(d,J＝0.7Hz,2H),2.48(t,J＝0.6Hz,3H),2.05(td,J＝18.6,1.2Hz,3H)。
实施例557：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基- 吡啶。
Figure GDA0003010215800003761
以类似于实施例158的方式，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体11)和2-氯-4-甲基吡啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H15F3N4O的质量计算值为348.1；质荷比实测值为349.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15-8.01(m,1H),7.97-7.76(m,2H),7.39-7.22(m,2H),6.83-6.58(m,2H),5.68-5.49(m,2H),2.31(s,3H),2.20-1.90(m,3H)。
实施例558：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基- 吡啶。
Figure GDA0003010215800003762
以类似于实施例158的方式，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体11)和2-氯-5-甲基吡啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H15F3N4O的质量计算值为348.1；质荷比实测值为349.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13-8.04(m,1H),8.05-7.96(m,1H),7.96-7.75(m,2H),7.49-7.35(m,1H),7.36-7.21(m,1H),6.81-6.63(m,1H),5.57(d,J＝4.0Hz,2H),2.27(d,J＝3.6Hz,3H),2.05(t,3H)。
实施例559：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(三氟 甲基)吡啶。
Figure GDA0003010215800003771
以类似于实施例158的方式，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体11)和2-氯-5-三氟甲基吡啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H12F6N4O的质量计算值为402.1；质荷比实测值为403.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60-8.39(m,1H),8.23-8.02(m,1H),8.01-7.74(m,2H),7.43-7.22(m,2H),7.03-6.84(m,1H),5.65(s,2H),2.05(t,J＝18.4Hz,3H)。
实施例560：6-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-2,3-二 甲基-吡啶。
Figure GDA0003010215800003772
以类似于实施例158的方式，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体11)和2-氯-5,6-二甲基吡啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H17F3N4O的质量计算值为362.1；质荷比实测值为363.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.98-7.76(m,2H),7.42-7.26(m,2H),6.64-6.51(m,1H),5.57(d,J＝2.5Hz,2H),2.43(s,3H),2.20(s,3H),2.03(t,3H)。
实施例561：3-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-2-甲氧 基-吡啶。
Figure GDA0003010215800003781
以类似于实施例153的方式，使用4-(氯甲基)-1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑(中间体20，来自步骤A的产物)和2-甲氧基吡啶-3-醇(24mg，0.189mmoL)并且在室温下搅拌过夜来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H15F3N4O2的质量计算值为364.1；质荷比实测值为365.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.09(t,J＝0.7Hz,1H),7.92-7.88(m,1H),7.86-7.80(m,1H),7.81-7.77(m,1H),7.34-7.28(m,2H),6.91-6.78(m,1H),5.46-5.28(m,2H),4.03(s,3H),2.05(t,J＝18.6,1.2Hz,3H)。
实施例562：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(二氟 甲基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800003782
以类似于实施例155的方式，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体11)和2-氯-5-(二氟甲基)嘧啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H12F5N5O的质量计算值为385.1；质荷比实测值为386.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.76-8.67(m,2H),8.13(s,1H),7.94-7.87(m,1H),7.87-7.81(m,1H),7.32(t,J＝9.4Hz,1H),6.73(t,J＝55.6Hz,1H),5.78-5.68(m,2H),2.12-1.96(m,3H)。
实施例563：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(二氟 甲基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800003791
以类似于实施例155的方式，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体11)和2-氯-4-(二氟甲基)嘧啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H12F5N5O的质量计算值为385.1；质荷比实测值为386.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.76(d,J＝4.9Hz,1H),8.16(t,J＝0.7Hz,1H),7.93-7.87(m,1H),7.87-7.79(m,1H),7.36-7.28(m,2H),6.50(t,J＝54.7Hz,1H),5.70(d,J＝0.7Hz,2H),2.05(td,J＝18.6,1.1Hz,3H)。
实施例564：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(三氟 甲基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800003792
以类似于实施例155的方式，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体11)和2-氯-3-三氟甲基嘧啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H11F6N5O的质量计算值为403.1；质荷比实测值为404.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(d,J＝4.8Hz,1H),8.18(s,1H),7.95-7.86(m,1H),7.87-7.78(m,1H),7.38-7.28(m,2H),5.78-5.66(m,2H),2.05(t,J＝18.6,1.2Hz,3H)。
实施例565：(R/S)-2-[2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧 基]嘧啶-5-基]-1,1,1-三氟-丙-2-醇。
Figure GDA0003010215800003801
以类似于实施例153的方式，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体11)和2-(2-氯嘧啶-5-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇，使用ACN而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H15F6N5O2的质量计算值为447.1；质荷比实测值为448.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.79-8.70(s,2H),8.17-8.08(t,J＝0.7Hz,1H),7.94-7.88(m,1H),7.88-7.78(m,1H),7.35-7.27(m,1H),5.74-5.65(d,J＝0.7Hz,2H),2.77-2.56(s,1H),2.11-1.99(m,3H),1.86-1.79(m,3H)。
实施例566：2-[2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶- 5-基]丙-2-醇。
Figure GDA0003010215800003802
以类似于实施例155的方式，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体11)和2-(2-氯嘧啶-5-基)丙-2-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H18F3N5O2的质量计算值为393.1；质荷比实测值为394.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.68(s,2H),8.13(s,1H),7.95-7.79(m,2H),7.37-7.27(m,1H),5.67(d,J＝0.7Hz,2H),2.15-1.97(m,3H),1.63(s,6H)。
实施例567：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(1-甲 氧基-1-甲基-乙基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800003811
以类似于实施例311的方式，使用2-(2-((1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)丙-2-醇(实施例566)制备标题化合物。MS(ESI)：C19H20F3N5O2的质量计算值为407.2；质荷比实测值为408.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.62-8.56(s,2H),8.16-8.09(t,J＝0.7Hz,1H),7.93-7.87(m,1H),7.87-7.80(m,1H),7.35-7.28(m,1H),5.72-5.63(d,J＝0.7Hz,2H),3.18-3.09(s,3H),2.14-1.97(m,3H),1.56-1.55(s,6H)。
实施例568：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-4- 基]甲醇。
Figure GDA0003010215800003812
以类似于实施例159，步骤A-B的方式，在步骤A中使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体11)和4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氯嘧啶(中间体54)来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14F3N5O2的质量计算值为365.1；质荷比实测值为366.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.60-8.43(d,J＝5.0Hz,1H),8.19-8.11(s,1H),7.95-7.87(dd,J＝6.2,2.7Hz,1H),7.87-7.76(m,1H),7.34-7.28(m,1H),7.07-6.94(d,J＝5.0Hz,1H),5.74-5.62(d,J＝0.7Hz,2H),4.84-4.67(d,J＝0.8Hz,2H),2.15-1.92(m,3H)。
实施例569：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(甲氧 基甲基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800003821
以类似于实施例153的方式，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体11)和2-氯-5-(甲氧基甲基)嘧啶，使用ACN而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H16F3N5O2的质量计算值为379.1；质荷比实测值为380.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.56-8.52(s,2H),8.14-8.09(t,J＝0.7Hz,1H),7.92-7.87(m,1H),7.87-7.78(m,1H),7.35-7.27(m,1H),5.70-5.64(d,J＝0.7Hz,2H),4.45-4.37(s,2H),3.45-3.39(s,3H),2.12-1.97(m,3H)。
实施例570：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(甲氧 基甲基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800003822
以类似于实施例155的方式，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇和2-氯-4-(甲氧基甲基)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C17H16F3N5O2的质量计算值为379.1；质荷比实测值为380.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝5.0Hz,1H),8.15(t,J＝0.8Hz,1H),7.92-7.86(m,1H),7.86-7.80(m,1H),7.31(t,J＝10.0,8.8Hz,1H),7.16(d,J＝5.1Hz,1H),5.66(d,J＝0.7Hz,2H),4.50(d,J＝0.7Hz,2H),3.50(s,3H),2.05(t,J＝18.6,1.2Hz,3H)。
实施例571：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5- 基]甲醇。
Figure GDA0003010215800003831
以类似于实施例159，步骤A-B的方式，在步骤A中使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体11)和5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氯嘧啶(中间体53)来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14F3N5O2的质量计算值为365.1；质荷比实测值为366.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.61-8.56(s,2H),8.15-8.10(t,J＝0.7Hz,1H),7.93-7.86(m,1H),7.86-7.81(m,1H),7.34-7.27(m,1H),5.70-5.65(d,J＝0.7Hz,2H),4.75-4.67(m,2H),2.16-1.95(m,3H)。
实施例572：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(二氟 甲氧基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800003832
以类似于实施例155的方式，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体11)和2-氯-5-(二氟甲氧基)嘧啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H12F5N5O2的质量计算值为401.1；质荷比实测值为402.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.45(s,2H),8.12(s,1H),7.92-7.88(m,1H),7.87-7.80(m,1H),7.31(t,J＝9.4Hz,1H),6.53(t,J＝71.9Hz,1H),5.66(d,J＝0.7Hz,2H),2.05(t,J＝18.6,1.2Hz,3H)。
实施例573：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4,5-二 甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800003841
以类似于实施例155的方式，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体11)和2-氯-4,5-二甲基嘧啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H16F3N5O的质量计算值为363.1；质荷比实测值为364.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝1.0Hz,1H),8.12(d,J＝0.7Hz,1H),7.91-7.87(m,1H),7.86-7.80(m,1H),7.30(t,J＝9.4Hz,1H),5.73-5.55(m,2H),2.44(s,3H),2.20(s,3H),2.05(td,J＝18.5,1.2Hz,3H)。
实施例574：5-氯-2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4- 甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800003842
以类似于实施例155的方式，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体11)和2,5-二氯-4-甲基嘧啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H13ClF3N5O的质量计算值为383.1；质荷比实测值为384.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),8.15-8.07(m,1H),7.89(dd,J＝6.2,2.7Hz,1H),7.87-7.80(m,1H),7.31(t,J＝9.4Hz,1H),5.73-5.56(m,2H),2.68-2.52(m,3H),2.15-1.91(m,3H)。
实施例575：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-4- 甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800003851
以类似于实施例155的方式，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体11)和2-氯-5-氟-4-甲基嘧啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H13F4N5O的质量计算值为367.1；质荷比实测值为368.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝1.2Hz,1H),8.11(t,J＝0.7Hz,1H),7.94-7.86(m,1H),7.86-7.78(m,1H),7.31(t,J＝9.4Hz,1H),5.62(d,J＝0.8Hz,2H),2.49(d,J＝2.5Hz,3H),2.05(td,J＝18.7,1.2Hz,3H)。
实施例576：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基- 嘧啶-4-胺。
Figure GDA0003010215800003852
以类似于实施例153的方式，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体11)和2-氯-5-甲基嘧啶-4-胺，使用ACN而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H15F3N6O的质量计算值为364.1；质荷比实测值为365.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16-8.05(m,1H),7.93-7.87(m,1H),7.86-7.80(m,1H),7.37-7.27(m,2H),5.56(d,J＝0.8Hz,2H),4.98-4.81(m,2H),2.15-1.94(m,6H)。
实施例577：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-N,5-二 甲基-嘧啶-4-胺。
Figure GDA0003010215800003861
步骤A：(2-((1-(3-(1,1-(二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基) 嘧啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。以类似于实施例153的方式，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体11)和(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯，使用ACN而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H25F3N6O5的质量计算值为478.2；质荷比实测值为479.1[M+H]+。
步骤B：(2-((1-(3-(1,1-(二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基) 嘧啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。向具有(2-((1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5-甲基嘧啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的DCM(3mL)溶液的小瓶中加入TFA(0.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。完成的反应在减压下浓缩。纯化(FCC，SiO2，在两步过程内，用0-3％2M NH3在MeOH和DCM中的溶液洗脱)，提供标题化合物(17.9mg，41％)。MS(ESI)：C17H17F3N6O的质量计算值为378.1；质荷比实测值为379.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.14-8.08(t,J＝0.8Hz,1H),7.92-7.87(m,1H),7.85-7.79(m,1H),7.79-7.76(d,J＝1.1Hz,1H),7.34-7.27(m,1H),5.64-5.56(d,J＝0.7Hz,2H),4.75-4.59(s,1H),3.13-3.03(d,J＝4.8Hz,3H),2.10-1.99(m,3H),1.99-1.95(d,J＝1.0Hz,3H)。
实施例578：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-N- 甲基-嘧啶-4-胺。
Figure GDA0003010215800003862
以类似于实施例163，步骤B-C的方式，在步骤A中使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体11)和2-氯-5-氟-N-甲基-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)嘧啶-4-胺(中间体59)来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14F4N6O的质量计算值为382.1；质荷比实测值为383.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14-8.07(d,J＝2.4Hz,1H),7.95-7.87(m,1H),7.86-7.78(m,2H),7.36-7.22(m,1H),5.61-5.52(d,J＝2.4Hz,2H),5.22-5.08(s,1H),3.16-3.02(m,3H),2.17-1.90(m,3H)。
实施例579：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-N,N,5- 三甲基-嘧啶-4-胺。
Figure GDA0003010215800003871
以类似于实施例153的方式，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体11)和2-氯-N,N,5-三甲基嘧啶-4-胺，使用ACN而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H19F3N6O的质量计算值为392.2；质荷比实测值为393.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),7.92-7.87(m,1H),7.86-7.79(m,2H),7.33-7.27(m,1H),5.58(s,2H),3.13(s,6H),2.25(s,3H),2.13-1.96(m,3H)。
实施例580：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-4- 胺。
Figure GDA0003010215800003872
以类似于实施例153的方式，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体11)和2-氯嘧啶-4-胺，使用ACN而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H13F3N6O的质量计算值为350.1；质荷比实测值为351.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26-7.99(m,2H),7.99-7.68(m,2H),7.49-7.03(m,1H),6.36-5.98(m,1H),5.75-5.49(d,J＝3.0Hz,2H),5.20-4.89(s,2H),2.28-1.91(m,3H)。
实施例581：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-N-甲基- 嘧啶-4-胺。
Figure GDA0003010215800003881
以类似于实施例163，步骤B-C的方式，使用(2-氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体55)和(1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体11)制备标题化合物。MS(ESI)：C16H15F3N6O的质量计算值为364.1；质荷比实测值为365.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.17-8.05(s,1H),8.09-7.95(s,1H),7.96-7.87(m,1H),7.87-7.76(m,1H),7.38-7.27(m,1H),6.15-5.98(d,J＝5.7Hz,1H),5.71-5.51(s,2H),5.27-4.95(s,1H),3.05-2.86(d,J＝4.8Hz,3H),2.12-1.93(m,3H)。
实施例582：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-N,N-二 甲基-嘧啶-4-胺。
Figure GDA0003010215800003882
以类似于实施例155的方式，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体11)和2-氯-N,N-二甲基嘧啶-4-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H17F3N6O的质量计算值为378.1；质荷比实测值为379.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15-8.08(t,J＝0.8Hz,1H),8.07-7.98(d,J＝6.0Hz,1H),7.94-7.86(m,1H),7.86-7.78(m,1H),7.34-7.26(m,1H),6.18-6.08(d,J＝6.1Hz,1H),5.66-5.54(d,J＝0.7Hz,2H),3.22-3.03(s,6H),2.15-1.95(m,3H)。
实施例583：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5- 甲腈。
Figure GDA0003010215800003891
以类似于实施例153的方式，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体11)和2-氯-5-氰基嘧啶，使用ACN而不是DMF，采用在140℃微波加热并持续90分钟来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H11F3N6O的质量计算值为360.1；质荷比实测值为361.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(s,2H),8.16-8.09(m,1H),7.92-7.86(m,1H),7.86-7.81(m,1H),7.38-7.29(m,1H),5.74(d,J＝0.6Hz,2H),2.17-1.91(m,3H)。
实施例584：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲磺 酰基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800003892
以类似于实施例153的方式，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体11)和2-氯-5-(甲磺酰基)嘧啶，使用ACN而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14F3N5O3S的质量计算值为413.1；质荷比实测值为414.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.05(s,2H),8.21-8.05(m,1H),7.92-7.88(m,1H),7.87-7.81(m,1H),7.33(t,J＝9.3Hz,1H),5.84-5.68(m,2H),3.15(s,3H),2.18-1.92(m,3H)。
实施例585：1-[2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶- 5-基]乙酮。
Figure GDA0003010215800003901
以类似于实施例155的方式，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体11)和1-(2-氯嘧啶-5-基)乙-1-酮来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H14F3N5O2的质量计算值为377.1质荷比实测值为378.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.15-9.06(s,2H),8.19-8.10(s,1H),7.94-7.87(m,1H),7.87-7.80(m,1H),7.38-7.28(m,1H),5.81-5.71(m,2H),2.65-2.55(s,3H),2.16-1.94(m,3H)。
实施例586：(R/S)-1-[2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧 基]嘧啶-5-基]乙醇。
Figure GDA0003010215800003902
以类似于实施例157的方式，使用1-(2-((1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)乙-1-酮(实施例585)制备标题化合物。MS(ESI)：C17H16F3N5O2的质量计算值为379.1；质荷比实测值为380.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61-8.52(s,2H),8.17-8.10(s,1H),7.93-7.86(m,1H),7.86-7.79(m,1H),7.35-7.28(m,1H),5.69-5.60(d,J＝0.7Hz,2H),5.03-4.92(m,1H),2.12-1.97(m,3H),1.61-1.50(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例587：5-环丙基-2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧 基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800003911
以类似于实施例155的方式，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体11)和2-氯-5-环丙基嘧啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H16F3N5O的质量计算值为375.1；质荷比实测值为376.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34-8.29(m,2H),8.13-8.08(m,1H),7.92-7.86(m,1H),7.86-7.79(m,1H),7.34-7.27(m,1H),5.63(d,J＝0.7Hz,2H),2.16-1.94(m,3H),1.91-1.74(m,1H),1.09-0.97(m,2H),0.78-0.63(m,2H)。
实施例588：5-(氮杂环丁-1-基)-2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4- 基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800003912
以类似于实施例165，步骤A的方式，使用5-溴-2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶(中间体183)和氮杂环丁烷制备标题化合物。MS(ESI)：C18H17F3N6O的质量计算值为390.1；质荷比实测值为391.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12-8.07(t,J＝0.7Hz,1H),7.93-7.87(m,1H),7.87-7.78(s,3H),7.35-7.27(m,1H),5.62-5.54(d,J＝0.7Hz,2H),3.98-3.86(t,J＝7.2Hz,4H),2.53-2.39(m,2H),2.16-1.97(m,3H)。
实施例589：2-((1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧 基)-5-(3-氟氮杂环丁-1-基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800003921
以与化合物187类似的方式，使用3-氟氮杂环丁烷盐酸盐来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H16F4N6O的质量计算值为408.3；质荷比实测值为409.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05-8.02(s,1H),7.84-7.80(m,1H),7.80-7.79(s,2H),7.78-7.73(m,1H),7.26-7.20(m,1H),5.54-5.49(s,2H),5.49-5.28(m,1H),4.23-4.11(m,2H),3.98-3.86(m,2H),2.05-1.91(m,3H)。
实施例590：2-((1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧 基)-N,N-二甲基嘧啶-5-胺。
Figure GDA0003010215800003922
以与化合物187类似的方式，使用二甲胺盐酸盐来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H17F3N6O的质量计算值为378.3；质荷比实测值为379.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05-8.03(m,1H),8.03-8.01(s,2H),7.84-7.80(dd,J＝6.3,2.7Hz,1H),7.78-7.73(m,1H),7.26-7.20(m,1H),5.53-5.50(d,J＝0.7Hz,2H),2.89-2.83(s,6H),2.05-1.90(m,3H)。
实施例591：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-吡咯 烷-1-基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800003931
以类似于实施例153的方式，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体11)和2-氯-4-(吡咯烷-1-基)嘧啶，使用ACN而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H19F3N6O的质量计算值为404.2；质荷比实测值为405.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12-8.08(t,J＝0.8Hz,1H),8.02-7.96(m,1H),7.91-7.86(m,1H),7.84-7.79(m,1H),7.33-7.27(m,1H),6.04-5.96(d,J＝6.0Hz,1H),5.65-5.57(d,J＝0.8Hz,2H),3.80-3.22(d,J＝110.6Hz,4H),2.13-1.94(m,7H)。
实施例592：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(1-哌 啶基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800003932
以类似于实施例153的方式，使用(1-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体11)和2-氯-4-(哌啶-1-基)嘧啶，使用ACN而不是DMF来制备标题化合物。MS(ESI)：C20H21F3N6O的质量计算值为418.2；质荷比实测值为419.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.15-8.07(s,1H),8.07-7.97(d,J＝6.1Hz,1H),7.95-7.86(m,1H),7.86-7.78(m,1H),7.34-7.27(m,1H),6.22-6.15(d,J＝6.2Hz,1H),5.61-5.54(d,J＝0.8Hz,2H),3.73-3.53(s,4H),2.13-1.98(m,3H),1.75-1.65(m,2H),1.65-1.56(m,4H)。
实施例593：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]-5-甲基-三唑-4-基]甲氧 基]-5-乙基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800003941
以类似于实施例173，步骤A至F方式，在步骤F中使用2-氯-5-乙基嘧啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H18F3N5O的质量计算值为377.1；质荷比实测值为378.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.39(s,2H),7.66(dd,J＝6.3,2.6Hz,1H),7.57-7.51(m,1H),7.32(t,J＝9.3Hz,1H),5.57(s,2H),2.60(q,J＝7.6Hz,2H),2.42(s,3H),2.04(td,J＝18.6,1.1Hz,3H),1.25(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例594：5-环丙基-2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]-5-甲基-三唑-4- 基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800003942
以类似于实施例173，步骤A至F方式，在步骤F中使用2-氯-5-环丙基嘧啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C19H18F3N5O的质量计算值为389.1；质荷比实测值为390.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.30(s,2H),7.66(dd,J＝6.3,2.6Hz,1H),7.55-7.51(m,1H),7.34-7.29(m,1H),5.56(s,2H),2.41(s,3H),2.04(td,J＝18.6,1.1Hz,3H),1.82(tt,J＝8.5,5.1Hz,1H),1.04-0.97(m,2H),0.73-0.63(m,2H)。
实施例595：2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]-5-甲基-三唑-4-基]甲氧 基]-4,5-二甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800003951
以类似于实施例173，步骤A至F方式，在步骤F中使用2-氯-4,5-二甲基嘧啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H18F3N5O的质量计算值为377.1；质荷比实测值为378.0[M+H]+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.66(dd,J＝6.4,2.6Hz,1H),7.53(ddd,J＝8.6,4.1,2.8Hz,1H),7.35-7.29(m,1H),5.56(s,2H),2.45-2.40(m,6H),2.19(s,3H),2.04(td,J＝18.6,1.2Hz,3H)。
实施例596：5-氯-2-[[1-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]-5-甲基-三唑-4-基]甲 氧基]-4-甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800003952
以类似于实施例173，步骤A至F方式，在步骤F中使用2,5-二氯-4-甲基嘧啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H15ClF3N5O的质量计算值为397.1；质荷比实测值为398.0[M+H]+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),7.66(dd,J＝6.3,2.6Hz,1H),7.53(ddd,J＝8.6,4.1,2.7Hz,1H),7.33(t,J＝9.3Hz,1H),5.56(s,2H),2.55(s,3H),2.42(s,3H),2.04(td,J＝18.6,1.2Hz,3H)。
实施例597：2-[[1-(3,4-二氟苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800003961
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体39)和2-氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C13H9F2N5O的质量计算值为289.1；质荷比实测值为290.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝0.6Hz,1H),8.66(d,J＝4.8Hz,2H),8.13(ddd,J＝11.4,7.0,2.7Hz,1H),7.83(dddd,J＝9.0,4.1,2.6,1.6Hz,1H),7.71(dt,J＝10.4,8.8Hz,1H),7.20(t,J＝4.8Hz,1H),5.53(d,J＝0.6Hz,2H)。
实施例598：2-[[1-(3,4-二氟苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-嘧啶。
Figure GDA0003010215800003962
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体39)和2-氯-5-氟嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C13H8F3N5O的质量计算值为307.1；质荷比实测值为308.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,1H),8.75(d,J＝0.6Hz,2H),8.13(ddd,J＝11.5,7.0,2.7Hz,1H),7.83(dt,J＝8.3,2.9Hz,1H),7.71(dt,J＝10.4,8.8Hz,1H),5.52(s,2H)。
实施例599：2-[[1-(3,4-二氟苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲氧基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800003963
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体39)和2-氯-5-甲氧基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H11F2N5O2的质量计算值为319.1；质荷比实测值为320.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.41(s,2H),8.13(ddd,J＝11.4,7.0,2.6Hz,1H),7.83(dddd,J＝9.0,4.1,2.6,1.6Hz,1H),7.71(dt,J＝10.4,8.8Hz,1H),5.47(d,J＝0.6Hz,2H),3.86(s,3H)。
实施例600：5-氯-2-[[1-(3,4-二氟苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800003971
类似于实施例1，使用(1-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体39)和2,5-二氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C13H8ClF2N5O的质量计算值为323.0；质荷比实测值为324.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,1H),8.77(s,2H),8.13(ddd,J＝11.5,7.0,2.7Hz,1H),7.83(dtt,J＝8.1,2.6,1.5Hz,1H),7.71(dt,J＝10.4,8.8Hz,1H),5.54(d,J＝0.5Hz,2H)。
实施例601：2-[[1-(34-二氟苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800003972
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体39)和2-氯-5-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H11F2N5O的质量计算值为303.1；质荷比实测值为304.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝0.6Hz,1H),8.49(d,J＝0.8Hz,2H),8.13(ddd,J＝11.5,7.0,2.7Hz,1H),7.83(dddd,J＝9.1,4.1,2.6,1.6Hz,1H),7.71(dt,J＝10.3,8.8Hz,1H),5.49(d,J＝0.6Hz,2H),2.21(d,J＝0.8Hz,3H)。
实施例602：2-[[1-(3,4-二氟苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-乙基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800003981
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体39)和2-氯-5-乙基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H13F2N5O的质量计算值为317.1；质荷比实测值为318.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,1H),8.52(d,J＝0.6Hz,2H),8.13(ddd,J＝11.5,7.1,2.7Hz,1H),7.87-7.80(m,1H),7.71(dt,J＝10.4,8.8Hz,1H),5.50(d,J＝0.6Hz,2H),2.62-2.54(m,2H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例603：2-[[1-(2,5-二氟苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800003982
以类似于实施例1的方式，使用(1-(2,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体47)和2-氯-5-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H11F2N5O的质量计算值为303.1；质荷比实测值为304.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),8.49(d,J＝1.0Hz,2H),7.85(s,1H),7.66(td,J＝9.9,4.9Hz,1H),7.51(s,1H),5.50(s,2H),2.21(d,J＝0.9Hz,3H)。
实施例604：2-[2-[[1-(2,5-二氟苯基)三唑-4-基)甲氧基]嘧啶-5-基]丙-2-醇。
Figure GDA0003010215800003991
以类似于实施例1的方式，使用(1-(2,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体47)和2-(2-氯嘧啶-5-基)丙-2-醇制备标题化合物。MS(ESI)：C16H15F2N5O2的质量计算值为347.1；质荷比实测值为348.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),8.69(d,J＝1.1Hz,1H),7.92-7.81(m,1H),7.66(td,J＝9.7,4.6Hz,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,1H),5.53(s,2H),5.32(s,1H),1.47(s,6H)。
实施例605：5-氯-2-[[1-(2,3-二氟苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800003992
以类似于实施例1的方式，使用(1-(2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体48)和2,5-二氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C13H8ClF2N5O的质量计算值为323.0；质荷比实测值为324.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.86-8.66(m,2H),7.71(s,2H),7.48(s,1H),5.56(d,J＝1.5Hz,2H)。
实施例606：2-[[1-(2,3-二氟苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-嘧啶。
Figure GDA0003010215800003993
以类似于实施例1的方式，使用(1-(2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体48)和2-氯-5-氟嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C13H8F3N5O的质量计算值为307.1；质荷比实测值为308.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83-8.70(m,3H),7.69(dddd,J＝11.8,8.9,5.5,1.6Hz,2H),7.54-7.42(m,1H),5.54(s,2H)。
实施例607：2-[[1-(2,3-二氟苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800004001
以类似于实施例1的方式，使用(1-(2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体48)和2-氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C13H9F2N5O的质量计算值为289.1；质荷比实测值为290.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(d,J＝2.0Hz,1H),8.66(d,J＝4.8Hz,2H),7.76-7.64(m,2H),7.53-7.43(m,1H),7.20(t,J＝4.8Hz,1H),5.55(s,2H)。
实施例608：2-[2-[[1-(2,3-二氟苯基)三唑-4-基)甲氧基]嘧啶-5-基]丙-2-醇。
Figure GDA0003010215800004002
以类似于实施例1的方式，使用(1-(2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体48)和2-(2-氯嘧啶-5-基)丙-2-醇制备标题化合物。MS(ESI)：C16H15F2N5O2的质量计算值为347.1；质荷比实测值为348.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.70(s,2H),8.58(d,J＝2.4Hz,1H),7.68(ddt,J＝8.1,6.3,1.8Hz,1H),7.49(dddd,J＝10.1,8.8,7.3,1.7Hz,1H),7.40(tdd,J＝8.4,5.2,2.0Hz,1H),5.63(d,J＝2.5Hz,2H),1.56(d,J＝2.7Hz,6H)。
实施例609：2-[[1-(2,3-二氟苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-4-甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800004011
以类似于实施例1的方式，使用(1-(2,3-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体48)和2-氯-5-氟-4-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H10F3N5O的质量计算值为321.1；质荷比实测值为322.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92-8.50(m,2H),7.79-7.63(m,2H),7.48(s,1H),5.49(d,J＝12.0Hz,2H),2.37(s,3H)。
实施例610：2-[[1-(3-氯-2-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800004012
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体46)和2-氯-5-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H11ClFN5O的质量计算值为319.1；质荷比实测值为320.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.55(d,J＝2.5Hz,1H),8.45(t,J＝0.8Hz,2H),7.81(ddd,J＝8.2,6.6,1.6Hz,1H),7.69(ddd,J＝8.3,6.8,1.6Hz,1H),7.40(td,J＝8.2,1.6Hz,1H),5.60(d,J＝0.6Hz,2H),2.27(t,J＝0.8Hz,3H)。
实施例611：2-[[1-(3-氯-2-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800004013
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体46)和2-氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C13H9ClFN5O的质量计算值为305.0；质荷比实测值为306.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.78(d,J＝2.3Hz,1H),8.67(dd,J＝4.8,1.6Hz,2H),7.92-7.79(m,2H),7.57-7.43(m,1H),7.28-7.15(m,1H),5.55(d,J＝1.5Hz,2H)。
实施例612：5-氯-2-[[1-(3-氯-2-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800004021
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体46)和2,5-二氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C13H8Cl2FN5O的质量计算值为339.0；质荷比实测值为341.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.78(d,J＝5.8Hz,2H),7.84(q,J＝8.0,7.6Hz,3H),7.58-7.40(m,1H),5.56(s,2H)。
实施例613：2-[[1-(3-氯-2-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-4-甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800004022
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体46)和2-氯-5-氟-4-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H10ClF2N5O的质量计算值为337.1；质荷比实测值为338.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.76(d,J＝2.2Hz,1H),8.57(d,J＝1.6Hz,1H),7.84(dt,J＝7.9,6.4Hz,2H),7.53-7.45(m,1H),5.51(s,2H),2.44(d,J＝2.6Hz,3H)。
实施例614：2-[[1-(3-氯-2-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-嘧啶。
Figure GDA0003010215800004031
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体46)和2-氯-5-氟嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C13H8ClF2N5O的质量计算值为323.0；质荷比实测值为324.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.57(d,J＝4.1Hz,3H),7.81(ddd,J＝8.2,6.6,1.7Hz,1H),7.69(ddd,J＝8.4,6.7,1.6Hz,1H),7.41(td,J＝8.2,1.7Hz,1H),5.61(s,2H)。
实施例615：2-[2-[[1-(3-氯-2-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]丙-2- 醇。
Figure GDA0003010215800004032
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体46)和2-(2-氯嘧啶-5-基)丙-2-醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H15ClFN5O2的质量计算值为363.1；质荷比实测值为364.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.77(d,J＝2.1Hz,1H),8.69(s,2H),7.84(dddd,J＝11.7,8.3,6.8,1.6Hz,2H),7.48(td,J＝8.2,1.5Hz,1H),5.53(s,2H),5.32(s,1H),1.46(s,6H)。
实施例616：[2-[[1-(3-溴-4-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]甲醇。
Figure GDA0003010215800004041
类似于实施例160，步骤A-B方式，在步骤A中使用(1-(3-溴-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体14)制备标题化合物。MS(ESI)：C14H11BrFN5O2的质量计算值为379.0；质荷比实测值为380.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.55(s,2H),8.09(s,1H),7.98(dd,J＝5.8,2.6Hz,1H),7.66(ddd,J＝8.9,4.0,2.7Hz,1H),7.29-7.25(m,1H),5.64(d,J＝0.7Hz,2H),4.69(s,2H)。
实施例617：[2-[[1-(3-溴-4-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-4-基]甲醇。
Figure GDA0003010215800004042
类似于实施例159，步骤A-B，在步骤A中使用(1-(3-溴-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体14)制备标题化合物。MS(ESI)：C14H11BrFN5O2的质量计算值为379.0；质荷比实测值为380.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.51(d,J＝5.0Hz,1H),8.09(s,1H),7.98(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),7.66(ddd,J＝8.8,4.0,2.6Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),7.02(d,J＝5.0Hz,1H),5.66(d,J＝0.7Hz,2H),4.75-4.70(m,2H),3.25(s,1H)。
实施例618：2-[[1-(3-溴-4-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-(2-氟乙氧基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800004051
以类似于实施例192，步骤A-B方式，在步骤B中使用(1-(3-溴-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体14)制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12BrF2N5O2的质量计算值为411.0；质荷比实测值为412.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.37(s,1H),8.32(s,2H),8.09(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),7.78(ddd,J＝8.9,4.2,2.7Hz,1H),7.35(dd,J＝8.9,7.9Hz,1H),5.59(s,2H),4.86-4.79(m,1H),4.75-4.68(m,1H),4.38-4.32(m,1H),4.31-4.25(m,1H)。
实施例619：2-[[1-(3-氯-4-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800004052
类似于实施例155，使用(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇和2-氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C13H9ClFN5O的质量计算值为305.0；质荷比实测值为306.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝4.7Hz,2H),8.11-8.06(m,1H),7.84(dd,J＝6.2,2.7Hz,1H),7.62(ddd,J＝8.9,4.0,2.7Hz,1H),7.31(t,J＝8.6Hz,1H),7.00(t,J＝4.8Hz,1H),5.66(d,J＝0.7Hz,2H)。
实施例620：2-[[1-(3-氯-4-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800004053
类似于实施例155，使用(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇和2-氯-5-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H11ClFN5O的质量计算值为319.1；质荷比实测值为320.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝0.7Hz,2H),8.07(s,1H),7.84(dd,J＝6.3,2.7Hz,1H),7.61(ddd,J＝8.9,4.0,2.7Hz,1H),7.30(t,J＝8.6Hz,1H),5.63(d,J＝0.7Hz,2H),2.26(s,3H)。
实施例621：2-[[1-(3-氯-4-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-乙基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800004061
类似于实施例155，使用(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇和2-氯-5-乙基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H13ClFN5O的质量计算值为333.1；质荷比实测值为334.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.39(s,2H),8.08(s,1H),7.84(dd,J＝6.2,2.7Hz,1H),7.61(ddd,J＝8.9,4.0,2.7Hz,1H),7.30(t,J＝8.6Hz,1H),5.63(s,2H),2.60(q,J＝7.6Hz,2H),1.26(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例622：2-[[1-(3-氯-4-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-4-(甲氧基甲基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800004062
类似于实施例155，使用(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇和2-氯-4-(甲氧基甲基)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H13ClFN5O2的质量计算值为349.1；质荷比实测值为350.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝5.0Hz,1H),8.11(s,1H),7.84(dd,J＝6.2,2.7Hz,1H),7.61(ddd,J＝8.9,3.9,2.7Hz,1H),7.30(t,J＝8.6Hz,1H),7.15(d,J＝5.0Hz,1H),5.65(s,2H),4.50(s,2H),3.50(s,3H)。
实施例623：2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-异丙基-嘧 啶。
Figure GDA0003010215800004071
类似于实施例155，使用(1-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体8)和2-氯-4-异丙基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C17H16ClF2N5O的质量计算值为379.1；质荷比实测值为380.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.43(d,J＝5.1Hz,1H),8.18(s,1H),8.00(d,J＝2.6Hz,1H),7.89-7.86(m,1H),7.62-7.57(m,1H),7.11-6.85(m,2H),5.66(s,2H),2.97(hept,J＝6.9Hz,1H),1.30(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例624：[2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]甲 醇。
Figure GDA0003010215800004072
类似于实施例160，步骤A-B方式，在步骤A中使用(1-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体8)制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12ClF2N5O2的质量计算值为367.1；质荷比实测值为368.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.58(s,2H),8.17(s,1H),8.01(d,J＝2.6Hz,1H),7.89(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.66-7.56(m,1H),6.99(t,J＝54.5Hz,1H),5.68(d,J＝0.7Hz,2H),4.71(d,J＝5.6Hz,2H),1.78(t,J＝5.5Hz,1H)。
实施例625：[2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-4-基]甲 醇。
Figure GDA0003010215800004081
类似于实施例159，步骤A-B方式，在步骤A中使用(1-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体8)制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12ClF2N5O2的质量计算值为367.1；质荷比实测值为368.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.51(d,J＝5.0Hz,1H),8.19(s,1H),8.00(d,J＝2.6Hz,1H),7.92-7.83(m,1H),7.64-7.56(m,1H),7.11-6.85(m,2H),5.67(s,2H),4.72(s,2H)。
实施例626：2-[2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基] 丙-2-醇。
Figure GDA0003010215800004082
类似于实施例155，使用(1-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体8)和2-(2-氯嘧啶-5-基)丙-2-醇制备标题化合物。MS(ESI)：C17H16ClF2N5O2的质量计算值为395.1；质荷比实测值为396.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,2H),8.19(s,1H),8.01(d,J＝2.6Hz,1H),7.88(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.60(dd,J＝8.6,1.2Hz,1H),6.98(t,J＝54.5Hz,1H),5.65-5.63(m,2H),1.61(s,6H)。
实施例627：2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(甲氧基甲 基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800004091
类似于实施例155，使用(1-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体8)和2-氯-4-(甲氧基基甲)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14ClF2N5O2的质量计算值为381.1；质荷比实测值为382.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝5.0Hz,1H),8.21(s,1H),8.00(d,J＝2.6Hz,1H),7.91-7.86(m,1H),7.63-7.58(m,1H),7.15(d,J＝5.0Hz,1H),6.99(t,J＝54.5Hz,1H),5.66(s,2H),4.50(s,2H),3.50(s,3H)。
实施例628：2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(二氟甲基) 嘧啶。
Figure GDA0003010215800004092
类似于实施例155，使用(1-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体8)和2-氯-4-二氟甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H10ClF4N5O的质量计算值为387.1；质荷比实测值为388.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(d,J＝4.9Hz,1H),8.20(s,1H),8.01(d,J＝2.6Hz,1H),7.91-7.85(m,1H),7.64-7.57(m,1H),7.30(d,J＝4.9Hz,1H),6.99(t,J＝54.5Hz,1H),6.50(t,J＝54.7Hz,1H),5.71(d,J＝0.6Hz,2H)。
实施例629：2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-N,N-二甲基- 嘧啶-4-胺。
Figure GDA0003010215800004101
类似于实施例155，使用(1-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体8)和2-氯-N,N-二甲基嘧啶-4-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H15ClF2N6O的质量计算值为380.1；质荷比实测值为381.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),8.06-7.98(m,2H),7.91-7.82(m,1H),7.60(dt,J＝8.7,1.2Hz,1H),6.99(t,J＝54.6Hz,1H),6.13(d,J＝6.1Hz,1H),5.61(d,J＝0.8Hz,2H),3.11(s,6H)。
实施例630：2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-环丙基-嘧 啶。
Figure GDA0003010215800004102
类似于实施例155，使用(1-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体8)和2-氯-5-环丙基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C17H14ClF2N5O的质量计算值为377.1；质荷比实测值为378.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.32(s,2H),8.16(s,1H),8.00(d,J＝2.6Hz,1H),7.91-7.87(m,1H),7.64-7.58(m,1H),6.99(t,J＝54.5Hz,1H),5.64(s,2H),1.83(tt,J＝8.4,5.1Hz,1H),1.02(ddd,J＝8.3,6.4,4.8Hz,2H),0.70(ddd,J＝7.3,5.7,4.4Hz,2H)。
实施例631：2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-环丙基-嘧 啶。
Figure GDA0003010215800004111
类似于实施例155，使用(1-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体8)和2-氯-4-环丙基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C17H14ClF2N5O的质量计算值为377.1；质荷比实测值为378.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.32-8.29(m,1H),8.16-8.12(m,1H),8.02-7.98(m,1H),7.89-7.84(m,1H),7.60(dd,J＝8.5,1.2Hz,1H),7.10-6.84(m,2H),5.60(s,2H),2.00-1.90(m,1H),1.22-1.16(m,2H),1.08(ddd,J＝6.7,3.0,1.6Hz,2H)。
实施例632：2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶- 4-胺。
Figure GDA0003010215800004112
以类似于实施例161的方式，使用(1-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体8)制备标题化合物。(ESI)：C15H13ClF2N6O的质量计算值为366.1；质荷比实测值为366.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝1.2Hz,1H),8.00(d,J＝2.6Hz,1H),7.92-7.84(m,2H),7.62-7.56(m,1H),6.98(t,J＝54.6Hz,1H),5.60-5.54(m,2H),4.91(s,2H),2.07-2.01(m,3H)。
实施例633：2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-N,N,5-三甲 基-嘧啶-4-胺。
Figure GDA0003010215800004121
类似于实施例155，使用(1-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体8)和2-氯-N,N,5-三甲基嘧啶-4-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H17ClF2N6O的质量计算值为394.1；质荷比实测值为395.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),8.04-7.97(m,1H),7.90-7.80(m,2H),7.62-7.56(m,1H),6.99(t,J＝54.6Hz,1H),5.59(s,2H),3.13(s,6H),2.25(s,3H)。
实施例634：2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-吡咯烷-1- 基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800004122
类似于实施例155，使用(1-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体8)和2-氯-4-(吡咯烷-1-基)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C18H17ClF2N6O的质量计算值为406.1；质荷比实测值为407.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),8.03-7.98(m,2H),7.90-7.84(m,1H),7.60(dt,J＝8.6,1.2Hz,1H),6.99(t,J＝54.6Hz,1H),6.00(d,J＝6.0Hz,1H),5.61(d,J＝0.8Hz,2H),3.62(s,2H),3.35(s,2H),2.00(s,4H)。
实施例635：2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(1-哌啶基) 嘧啶。
Figure GDA0003010215800004131
类似于实施例155，使用(1-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体8)和2-氯-4-(哌啶-1-基)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C19H19ClF2N6O的质量计算值为420.1；质荷比实测值为421.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),8.06-7.96(m,2H),7.91-7.80(m,1H),7.68-7.52(m,1H),6.98(t,J＝54.6Hz,1H),6.19(d,J＝6.1Hz,1H),5.58(s,2H),3.73-3.48(m,4H),1.73-1.56(m,6H)。
实施例636：2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(2-氟乙氧 基)嘧啶；
Figure GDA0003010215800004132
以类似于实施例192，步骤A-B的方式，在步骤B中使用(1-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体8)制备标题化合物。MS(ESI)：C16H13ClF3N5O2的质量计算值为399.1；质荷比实测值为400.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,2H),8.16(s,1H),8.01(d,J＝2.5Hz,1H),7.89(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),7.61(d,J＝8.7Hz,1H),6.99(t,J＝54.5Hz,1H),5.62(d,J＝0.7Hz,2H),4.90-4.77(m,1H),4.76-4.66(m,1H),4.37-4.27(m,1H),4.27-4.18(m,1H)。19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-115.87(s),-116.02(s)。
实施例637：2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(3-氟丙基) 嘧啶。
Figure GDA0003010215800004141
以类似于实施例196，步骤A-G的方式，在步骤G中使用(1-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体8)制备标题化合物。MS(ESI)：C17H15ClF3N5O的质量计算值为397.1；质荷比实测值为398.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(s,2H),8.18(s,1H),8.01(d,J＝2.7Hz,1H),7.92-7.86(m,1H),7.61(d,J＝8.7Hz,1H),6.99(t,J＝54.5Hz,1H),5.65(d,J＝0.7Hz,1H),4.55(t,J＝5.7Hz,0H),4.43(t,J＝5.7Hz,0H),2.78-2.63(m,1H),2.10-1.92(m,1H)。
实施例638：2-((1-(4-(氮杂环丁-1-基)-3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4- 基)甲氧基)-5-甲基嘧啶。
Figure GDA0003010215800004142
以类似于实施例188的方式，使用2-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5-甲基嘧啶(实施例51)制备。MS(ESI)：C18H18F2N6O的质量计算值为372.3；质荷比实测值为373.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.41-8.34(d,J＝0.9Hz,2H),8.05-8.00(s,1H),7.74-7.70(d,J＝2.5Hz,1H),7.67-7.62(m,1H),6.91-6.64(m,1H),6.58-6.51(d,J＝8.8Hz,1H),5.64-5.58(d,J＝0.6Hz,2H),4.15-4.07(m,4H),2.45-2.35(m,2H),2.29-2.21(m,3H)。
实施例639：2-[[1-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-异丙基-嘧 啶。
Figure GDA0003010215800004151
类似于实施例155，使用(1-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体10)和2-氯-5-异丙基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C17H17F2N5O的质量计算值为345.1；质荷比实测值为346.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(s,2H),8.14(d,J＝2.8Hz,1H),7.74-7.65(m,1H),7.02(td,J＝8.8,1.8Hz,1H),5.65(d,J＝0.7Hz,2H),2.91(hept,J＝6.8Hz,1H),2.30(t,J＝2.0Hz,3H),1.29(d,J＝7.0Hz,6H)。
实施例640：2-[[1-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-4-异丙基-嘧 啶。
Figure GDA0003010215800004152
类似于实施例155，使用(1-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体10)和2-氯-4-异丙基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C17H17F2N5O的质量计算值为345.1；质荷比实测值为346.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝5.1Hz,1H),8.13(d,J＝2.9Hz,1H),7.71-7.64(m,1H),7.04-6.97(m,1H),6.85(d,J＝5.1Hz,1H),5.66(d,J＝0.7Hz,2H),2.95(hept,J＝6.9Hz,1H),2.28(t,J＝2.0Hz,3H),1.28(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例641：5-(二氟甲基)-2-[[1-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基] 嘧啶。
Figure GDA0003010215800004161
类似于实施例155，使用(1-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体10)和2-氯-5-二氟甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H11F4N5O的质量计算值为353.1；质荷比实测值为354.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(t,J＝1.2Hz,2H),8.15(d,J＝2.8Hz,1H),7.74-7.66(m,1H),7.03(td,J＝8.6,1.8Hz,1H),6.72(t,J＝55.6Hz,1H),5.72(s,2H),2.30(t,J＝2.1Hz,3H)。
实施例642：4-(二氟甲基)-2-[[1-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基] 嘧啶。
Figure GDA0003010215800004162
类似于实施例155，使用(1-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体10)和2-氯-4-二氟甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H11F4N5O的质量计算值为353.1；质荷比实测值为354.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(d,J＝4.9Hz,1H),8.16(d,J＝2.8Hz,1H),7.75-7.64(m,1H),7.29(d,J＝4.9Hz,1H),7.10-6.96(m,1H),6.49(t,J＝54.7Hz,1H),5.71(s,2H),2.30(t,J＝2.1Hz,3H)。
实施例643：2-[[1-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-(三氟甲基) 嘧啶。
Figure GDA0003010215800004171
类似于实施例155，使用(1-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体10)和2-氯-5-三氟甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H10F5N5O的质量计算值为371.1；质荷比实测值为372.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,J＝0.9Hz,2H),8.16(d,J＝2.8Hz,1H),7.70(td,J＝8.7,5.6Hz,1H),7.03(td,J＝8.7,1.8Hz,1H),5.74(s,2H),2.30(t,J＝2.1Hz,3H)。
实施例644：2-[2-[[1-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基] 丙-2-醇。
Figure GDA0003010215800004172
类似于实施例155，使用(1-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体10)和2-(2-氯嘧啶-5-基)丙-2-醇制备标题化合物。MS(ESI)：C17H17F2N5O2的质量计算值为361.1；质荷比实测值为362.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(s,2H),8.14(d,J＝2.8Hz,1H),7.69(td,J＝8.6,5.7Hz,1H),7.02(td,J＝8.7,1.9Hz,1H),5.67(s,2H),2.30(s,3H),1.62(s,6H)。
实施例645：2-[[1-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-4-(甲氧基甲 基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800004181
类似于实施例155，使用(1-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体10)和2-氯-4-(甲氧基甲基)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H15F2N5O2的质量计算值为347.1；质荷比实测值为348.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝5.0Hz,1H),8.14(d,J＝2.8Hz,1H),7.68(dddd,J＝9.1,8.4,5.7,0.8Hz,1H),7.14(dt,J＝5.0,0.7Hz,1H),7.01(td,J＝8.7,1.8Hz,1H),5.65(d,J＝0.7Hz,2H),4.49(d,J＝0.7Hz,2H),3.49(s,3H),2.29(t,J＝2.1Hz,3H)。
实施例646：5-(二氟甲氧基)-2-[[1-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧 基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800004182
类似于实施例155，使用(1-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体10)和2-氯-5-(二氟甲氧基)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H11F4N5O2的质量计算值为369.1；质荷比实测值为370.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,2H),8.14(d,J＝2.7Hz,1H),7.74-7.65(m,1H),7.02(td,J＝8.7,1.8Hz,1H),6.52(t,J＝71.9Hz,1H),5.66(d,J＝0.6Hz,2H),2.30(t,J＝2.1Hz,3H)。
实施例647：5-环丙基-2-[[1-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800004191
类似于实施例155，使用(1-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体10)和2-氯-5-环丙基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C17H15F2N5O的质量计算值为343.1；质荷比实测值为344.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.31(s,2H),8.12(d,J＝2.8Hz,1H),7.68(td,J＝8.7,5.7Hz,1H),7.01(td,J＝8.7,1.8Hz,1H),5.63(s,2H),2.29(t,J＝2.0Hz,3H),1.82(tt,J＝8.4,5.1Hz,1H),1.01(ddd,J＝8.4,6.4,4.9Hz,2H),0.72-0.66(m,2H)。
实施例648：4-环丙基-2-[[1-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800004192
类似于实施例155，使用(1-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体10)和2-氯-4-环丙基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C17H15F2N5O的质量计算值为343.1；质荷比实测值为344.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝5.1Hz,1H),8.10(d,J＝2.7Hz,1H),7.68(td,J＝8.7,5.7Hz,1H),7.01(td,J＝8.7,1.8Hz,1H),6.85(d,J＝5.1Hz,1H),5.60(s,2H),2.29(t,J＝2.1Hz,3H),1.94(tt,J＝8.1,4.6Hz,1H),1.22-1.16(m,2H),1.10-1.03(m,2H)。
实施例649：2-[[1-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-4-甲基- 嘧啶。
Figure GDA0003010215800004201
类似于实施例155，使用(1-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体10)和2-氯-5-氟-4-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12F3N5O的质量计算值为335.1；质荷比实测值为336.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(d,J＝1.2Hz,1H),8.13(d,J＝2.7Hz,1H),7.76-7.64(m,1H),7.06-6.95(m,1H),5.67-5.57(m,2H),2.49(d,J＝2.5Hz,3H),2.30(t,J＝2.0Hz,3H)。
实施例650：5-氯-2-[[1-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基- 嘧啶。
Figure GDA0003010215800004202
类似于实施例155，使用(1-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体10)和2,5-二氯-4-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12ClF2N5O的质量计算值为351.1；质荷比实测值为352.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),8.13(d,J＝2.6Hz,1H),7.76-7.63(m,1H),7.06-6.99(m,1H),5.66-5.60(m,2H),2.56(s,3H),2.30(t,J＝2.0Hz,3H)。
实施例651：2-[[1-[2,4-二氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶- 4-胺。
Figure GDA0003010215800004211
以类似于实施例161的方式，使用(1-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体10)来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H14F2N6O的质量计算值为332.1；质荷比实测值为333.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.46(d,J＝2.3Hz,1H),7.72(s,1H),7.65(td,J＝8.6,5.6Hz,1H),7.15(td,J＝8.8,1.8Hz,1H),5.46(s,2H),2.30(t,J＝2.0Hz,3H),1.99(s,3H)。
实施例652：2-[[1-[3-(二氟甲基)-2,4-二氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(三氟 甲基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800004212
步骤A：1-(3-(二氟甲基)-2,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。以类似于中间体5的方式，在步骤A中使用3-(二氟甲基)-2,4-二氟苯胺，并且在步骤B中使用1-叠氮基-3-(二氟甲基)-2,4-二氟苯和60℃的反应温度来制备标题化合物。
步骤B：2-[[1-[3-(二氟甲基)-2,4-二氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(三氟甲 基)嘧啶。类似于实施例155，使用(1-(3-(二氟甲基)-2,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇和2-氯-5-三氟甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H8F7N5O的质量计算值为407.1；质荷比实测值为408.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.82(s,2H),8.22(d,J＝2.7Hz,1H),8.14-8.05(m,1H),7.24-7.16(m,1H),7.00(t,J＝52.9Hz,1H),5.74(s,2H)。
实施例653：5-氯-2-[[1-(2,4-二氟-5-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800004221
类似于实施例155，使用(1-(2,4-二氟-5-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体13)和2,5-二氯嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C14H10ClF2N5O的质量计算值为337.1；质荷比实测值为338.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.49(s,2H),8.14(d,J＝2.5Hz,1H),7.77(t,J＝8.0Hz,1H),7.00(t,J＝9.7Hz,1H),5.63(s,2H),2.32(s,3H)。
实施例654：2-[[1-(2,4-二氟-5-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800004222
类似于实施例155，使用(1-(2,4-二氟-5-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体13)和2-氯-5-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H13F2N5O的质量计算值为317.1；质荷比实测值为318.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.37(s,2H),8.14(d,J＝2.7Hz,1H),7.77(t,J＝8.0Hz,1H),6.99(dd,J＝10.6,8.9Hz,1H),5.63(s,2H),2.32(s,3H),2.25(s,3H)。
实施例655：2-[[1-(2,4-二氟-5-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-乙基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800004231
类似于实施例155，使用(1-(2,4-二氟-5-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体13)和2-氯-5-乙基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C16H15F2N5O的质量计算值为331.1；质荷比实测值为332.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.38(s,2H),8.14(d,J＝2.8Hz,1H),7.80-7.74(m,1H),6.98(dd,J＝10.6,8.9Hz,1H),5.63(d,J＝0.6Hz,2H),2.59(q,J＝7.6Hz,2H),2.36-2.25(m,3H),1.25(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例656：5-(二氟甲基)-2-[[1-(2,4-二氟-5-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基] 嘧啶。
Figure GDA0003010215800004232
类似于实施例155，使用(1-(2,4-二氟-5-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体13)和2-氯-5-二氟甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H11F4N5O的质量计算值为353.1；质荷比实测值为354.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.70(s,2H),8.16(d,J＝2.7Hz,1H),7.77(t,J＝7.5Hz,1H),7.00(dd,J＝10.7,8.9Hz,1H),6.72(t,J＝55.6Hz,1H),5.71(d,J＝0.7Hz,2H),2.37-2.26(m,3H)。
实施例657：5-氯-2-[[1-(2,4-二氟-5-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基- 嘧啶。
Figure GDA0003010215800004241
类似于实施例155，使用(1-(2,4-二氟-5-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体13)和2,5-二氯-4-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C15H12ClF2N5O的质量计算值为351.1；质荷比实测值为352.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),8.14(d,J＝2.7Hz,1H),7.82-7.70(m,1H),6.99(dd,J＝10.6,8.9Hz,1H),5.62(s,2H),2.55(s,3H),2.33-2.29(m,3H)。
实施例658：5-环丙基-2-[[1-(2,4-二氟-5-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800004242
类似于实施例155，使用(1-(2,4-二氟-5-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体13)和2-氯-5-环丙基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C17H15F2N5O的质量计算值为343.1；质荷比实测值为344.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.31(s,2H),8.14(d,J＝2.7Hz,1H),7.77(t,J＝7.8Hz,1H),6.99(dd,J＝10.6,8.9Hz,1H),5.63(s,2H),2.33-2.31(m,3H),1.82(tt,J＝8.5,5.2Hz,1H),1.04-0.99(m,2H),0.69(dt,J＝6.4,4.9Hz,2H)。
实施例659：5-氯-2-[[1-(6-甲基-2-吡啶基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800004243
以类似实施例174，步骤A-C的方式，在步骤C中使用2,5-二氯嘧啶来制备该标题化合物。MS(ESI)：C13H11ClN6O的质量计算值为302.1；质荷比实测值为303.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),8.49(s,2H),7.96(d,J＝8.1Hz,1H),7.77(t,J＝7.8Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),5.64(d,J＝0.7Hz,2H),2.57(s,3H)。
实施例660：5-乙基-2-[[1-(6-甲基-2-吡啶基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800004251
以类似于实施例174，步骤A-C的方式，在步骤C中使用2-氯-5-乙基嘧啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H16N6O的质量计算值为296.1；质荷比实测值为297.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),8.39(d,J＝0.6Hz,2H),7.96(d,J＝8.1Hz,1H),7.76(t,J＝7.8Hz,1H),7.17(d,J＝7.5Hz,1H),5.64(d,J＝0.7Hz,2H),2.65-2.53(m,5H),1.25(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例661：5-氯-4-甲基-2-[[1-(6-甲基-2-吡啶基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800004252
以类似于实施例174，步骤A-C的方式，在步骤C中使用2,5-二氯-4-甲基嘧啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C14H13ClN6O的质量计算值为316.1；质荷比实测值为317.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),8.38(s,1H),7.97(d,J＝8.1Hz,1H),7.77(t,J＝7.8Hz,1H),7.18(d,J＝7.3Hz,1H),5.63(d,J＝0.7Hz,2H),2.57(s,3H),2.56(s,3H)。
实施例662：5-甲基-2-[[1-(4-甲基-2-吡啶基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800004261
类似于实施例174，步骤A-C，在步骤A中使用4-甲基吡啶N-氧化物，在步骤B中使用7-甲基四唑并[1,5-a]吡啶，并且在步骤C中使用(1-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C14H14N6O的质量计算值为282.1；质荷比实测值为283.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),8.37(s,2H),8.32(d,J＝5.0Hz,1H),8.04-7.98(m,1H),7.17-7.12(m,1H),5.63(s,2H),2.47(s,3H),2.24(s,3H)。
实施例663：5-乙基-2-[[1-(4-甲基-2-吡啶基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800004262
类似于实施例174，步骤A-C，在步骤A中使用4-甲基吡啶N-氧化物，在步骤B中使用7-甲基四唑并[1,5-a]吡啶，并且在步骤C中使用(1-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇和2-氯-5-乙基嘧啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H16N6O的质量计算值为296.1；质荷比实测值为297.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.69-8.64(m,1H),8.40-8.37(m,2H),8.33(d,J＝5.0Hz,1H),8.04-8.01(m,1H),7.17-7.12(m,1H),5.67-5.60(m,2H),2.59(q,J＝7.4Hz,2H),2.47(s,3H),1.25(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例664：5-乙基-2-[[1-(2-甲基-4-吡啶基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800004271
类似于实施例175，步骤A-C，在步骤C中使用2-氯-5-乙基嘧啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H16N6O的质量计算值为296.1；质荷比实测值为297.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(d,J＝5.5Hz,1H),8.40(s,2H),8.21(s,1H),7.61(d,J＝2.1Hz,1H),7.51-7.47(m,1H),5.65(s,2H),2.67(s,3H),2.61(q,J＝7.6Hz,2H),1.27(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例665：2-[[1-(2-溴-4-吡啶基)三唑-4-基]甲氧基]-5-乙基-嘧啶。
Figure GDA0003010215800004272
类似于实施例177，步骤A-C，在步骤C中使用2-氯-5-乙基嘧啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C14H13BrN6O的质量计算值为360.0；质荷比实测值为361.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.88(s,1H),8.53(d,J＝5.5Hz,1H),8.48(s,2H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.01(dd,J＝5.5,2.1Hz,1H),5.61(s,2H),2.64(q,J＝7.7Hz,2H),1.26(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例666：5-甲基-2-[[1-(2-(三氟甲基)-4-吡啶基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800004273
以类似于实施例177，步骤A-C的方式，在步骤A中使用4-氨基-2-(三氟甲基)吡啶，在步骤B中使用4-叠氮基-2-(三氟甲基)吡啶，并且在步骤C中使用(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇来制备标题化合物。MS(ESI)：C14H11F3N6O的质量计算值为336.1；质荷比实测值为337.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.90(d,J＝5.4Hz,1H),8.39(d,J＝0.8Hz,2H),8.30-8.28(m,1H),8.12(d,J＝2.1Hz,1H),7.92(dd,J＝5.4,2.0Hz,1H),5.66(d,J＝0.8Hz,2H),2.27(s,3H)。
实施例667：5-乙基-2-[[1-(2-(三氟甲基)-4-吡啶基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶。
Figure GDA0003010215800004281
以类似于实施例177，步骤A-C的方式，在步骤A中使用4-氨基-2-(三氟甲基)吡啶，在步骤B中使用4-叠氮基-2-(三氟甲基)吡啶，并且在步骤C中使用(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇和2-氯-5-乙基嘧啶来制备标题化合物。MS(ESI)：C15H13F3N6O的质量计算值为350.1；质荷比实测值为351.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.90(d,J＝5.4Hz,1H),8.42-8.39(m,2H),8.30(t,J＝0.7Hz,1H),8.13(d,J＝2.0Hz,1H),7.92(dd,J＝5.4,2.1Hz,1H),5.67(d,J＝0.8Hz,2H),2.62(q,J＝7.7Hz,2H),1.27(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例668：5-氟-4-甲基-2-((1-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4- 基)甲氧基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800004282
以类似于实施例155的方式，使用(1-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇和2-氯-5-氟-4-甲基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C13H9F4N5OS的质量计算值为359.3；质荷比实测值为360.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.28-8.23(s,1H),8.11-8.05(s,1H),7.42-7.37(m,1H),7.19-7.15(m,1H),5.62-5.57(s,2H),2.53-2.45(d,J＝2.4Hz,3H)。
实施例669：5-甲氧基-2-((1-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基) 甲氧基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800004291
以类似于实施例155的方式，使用(1-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇和2-氯-5-甲氧基嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C13H10F3N5O2S的质量计算值为357.3；质荷比实测值为358.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.26-8.22(s,2H),8.09-8.06(d,J＝0.9Hz,1H),7.40-7.37(m,1H),7.19-7.15(m,1H),5.62-5.56(s,2H),3.91-3.85(m,3H)。
实施例670：5-(三氟甲基)-2-((1-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4- 基)甲氧基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800004292
以类似于实施例155的方式，使用(1-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇和2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C13H7F6N5OS的质量计算值为395.3；质荷比实测值为396.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85-8.80(d,J＝0.9Hz,2H),8.12-8.09(m,1H),7.42-7.38(m,1H),7.22-7.17(m,1H),5.74-5.70(d,J＝0.7Hz,2H)。
实施例671：2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)- N-(氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-胺。
Figure GDA0003010215800004301
以类似于实施例159的方式，在步骤A中使用(1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇和2-氯-N-(氧杂环丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)嘧啶-4-胺(中间体62)来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H15F3N6O3的质量计算值为408.1；质荷比实测值为409.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),8.26-8.17(m,1H),8.00(dd,J＝7.0,2.6Hz,1H),7.97-7.91(m,1H),7.87(ddd,J＝8.9,3.9,2.6Hz,1H),7.68(dd,J＝10.2,9.0Hz,1H),7.40(t,J＝72.8Hz,1H),6.24-6.16(m,1H),5.38(s,2H),5.00-4.86(m,1H),4.79(t,J＝6.7Hz,2H),4.45(t,J＝6.1Hz,2H)。
实施例672-689、693-698、700-716可以类似于前述实施例中所述的方式来制备。
实施例672：5-(氮杂环丁-1-基)-2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3- 三唑-4-基)甲氧基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800004302
MS(ESI)：C18H16F3N5O2的质量计算值为391.1
实施例673：2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)- 5-(3-氟氮杂环丁-1-基)吡啶。
Figure GDA0003010215800004311
MS(ESI)：C18H15F4N5O2的质量计算值为409.1
实施例674：5-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)-2-((1-(3-二氟甲氧基)-4-氟苯基)- 1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)吡啶。
Figure GDA0003010215800004312
MS(ESI)：C18H14F5N5O2的质量计算值为427.1
实施例675：2-(氮杂环丁-1-基)-6-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3- 三唑-4-基)甲氧基)吡啶。
Figure GDA0003010215800004313
MS(ESI)：C18H16F3N5O2的质量计算值为391.1
实施例676：2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)- 6-(3-氟氮杂环丁-1-基)吡啶。
Figure GDA0003010215800004321
MS(ESI)：C18H15F4N5O2的质量计算值为409.1
实施例677：2-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)-6-((1-(3-二氟甲氧基)-4-氟苯基)- 1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)吡啶。
Figure GDA0003010215800004322
MS(ESI)：C18H14F5N5O2的质量计算值为427.1
实施例678：4-(氮杂环丁-1-基)-2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3- 三唑-4-基)甲氧基)吡啶。
Figure GDA0003010215800004323
MS(ESI)：C18H16F3N5O2的质量计算值为391.1
实施例679：2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)- 4-(3-氟氮杂环丁-1-基)吡啶。
Figure GDA0003010215800004331
MS(ESI)：C18H15F4N5O2的质量计算值为409.1
实施例680：4-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)-2-((1-(3-二氟甲氧基)-4-氟苯基)- 1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)吡啶。
Figure GDA0003010215800004332
MS(ESI)：C18H14F5N5O2的质量计算值为427.1
实施例681：2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)- 4-(1H-吡咯-2-基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800004333
MS(ESI)：C18H13F3N6O2的质量计算值为402.1
实施例682：2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)- 4-(1H-吡唑-5-基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800004341
MS(ESI)：C17H12F3N7O2的质量计算值为403.1
实施例683：2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)- 5-(1H-吡咯-2-基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800004342
MS(ESI)：C18H13F3N6O2的质量计算值为402.1
实施例684：2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)- 5-(1H-吡唑-5-基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800004343
MS(ESI)：C17H12F3N7O2的质量计算值为403.1
实施例685：2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)- N-乙基-5-氟嘧啶-4-胺。
Figure GDA0003010215800004351
MS(ESI)：C16H14F4N6O2的质量计算值为398.1
实施例686：2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)- 5-氟-N-(氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-胺。
Figure GDA0003010215800004352
MS(ESI)：C17H14F4N6O3的质量计算值为426.1
实施例687：N-(3,3-二氟环丁基)-2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2, 3-三唑-4-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-4-胺。
Figure GDA0003010215800004353
MS(ESI)：C18H14F6N6O2的质量计算值为460.1
实施例688：N-环丙基-2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4- 基)甲氧基)嘧啶-4-胺。
Figure GDA0003010215800004361
MS(ESI)：C17H15F3N6O2的质量计算值为392.1
实施例689：N-(3,3-二氟环丁基)-2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2, 3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶-4-胺。
Figure GDA0003010215800004362
MS(ESI)：C18H15F5N6O2的质量计算值为442.1
实施例690：N-环丙基-2-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基) 甲氧基)嘧啶-4-胺。
Figure GDA0003010215800004371
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体9)和2-氯-N-环丙基嘧啶-4-胺制备标题化合物。MS(ESI)：C17H15F3N6O的质量计算值为376.1；质荷比实测值为377.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.16-8.09(m,2H),7.96-7.92(m,1H),7.92-7.86(m,1H),7.35-7.29(m,1H),7.08-6.79(t,J＝54.6Hz,1H),6.44-6.33(s,1H),5.59-5.53(d,J＝0.8Hz,2H),5.43-5.32(s,1H),2.66-2.51(s,1H),0.93-0.76(m,2H),0.66-0.54(m,2H)。
实施例691：N-乙基-2-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲 氧基)嘧啶-4-胺。
Figure GDA0003010215800004372
以类似于171，步骤A-B的方式，在步骤A中使用(1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体9)和2-氯-N-乙基-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)嘧啶-4-胺(中间体60)来制备标题化合物。MS(ESI)：C18H21F3N6O的质量计算值为394.2；质荷比实测值为365.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.15-8.10(s,1H),8.09-7.97(d,J＝11.8Hz,1H),7.97-7.92(d,J＝5.5Hz,1H),7.92-7.87(s,1H),7.36-7.28(t,J＝9.0Hz,1H),7.08-6.82(t,J＝54.6Hz,1H),6.07-5.99(d,J＝5.8Hz,1H),5.63-5.54(s,2H),5.00-4.81(s,1H),3.48-3.29(m,2H),1.30-1.22(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例692：2-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-4- (2-甲基-1H-咪唑-1-基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800004381
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体9)和2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C18H14F3N7O的质量计算值为401.1；质荷比实测值为402.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)d8.48-8.42(d,J＝5.7Hz,1H),8.12-8.06(s,1H),7.97-7.93(d,J＝5.3Hz,1H),7.93-7.88(m,2H),7.39-7.30(t,J＝8.9Hz,1H),7.09-6.83(m,2H),6.78-6.61(m,1H),5.78-5.62(s,2H),2.96-2.80(s,3H)。
实施例693：2-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5- (2-甲基-1H-咪唑-1-基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800004382
MS(ESI)：C18H14F3N7O的质量计算值为401.1
实施例694：2-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5- (1H-吡唑-5-基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800004391
MS(ESI)：C17H12F3N7O的质量计算值为387.1
实施例695：2-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-4- (1H-吡唑-5-基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800004392
MS(ESI)：C17H12F3N7O的质量计算值为387.1
实施例696：4-(1,1-二氟乙基)-2-((1-(3-二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三 唑-4-基)甲氧基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800004393
MS(ESI)：C16H12F5N5O的质量计算值为385.1
实施例697：4-((二氟甲氧基)甲基)-2-((1-(3-二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3- 三唑-4-基)甲氧基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800004401
MS(ESI)：C16H12F5N5O2的质量计算值为401.1
实施例698：2-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5- (1H-吡唑-1-基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800004402
MS(ESI)：C17H12F3N7O的质量计算值为387.1
实施例699：2-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-4- (1H-吡唑-1-基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800004403
以类似于实施例1的方式，使用(1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(中间体9)和2-氯-4-(吡唑-1-基)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：C17H12F3N7O的质量计算值为387.1；质荷比实测值为388.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.66-8.60(m,1H),8.60-8.54(d,J＝5.5Hz,1H),8.21-8.13(s,1H),8.00-7.93(m,1H),7.93-7.85(m,1H),7.84-7.77(m,1H),7.65-7.56(d,J＝5.5Hz,1H),7.37-7.30(m,1H),7.10-6.81(t,J＝54.6Hz,1H),6.56-6.47(m,1H),5.76-5.67(m,2H)。
实施例700：(E)-1-(2-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲 氧基)嘧啶-5-基)乙-1-酮肟。
Figure GDA0003010215800004411
MS(ESI)：C16H13F3N6O2的质量计算值为378.1
实施例701：5-(1,1-二氟乙基)-2-((1-(3-二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三 唑-4-基)甲氧基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800004412
MS(ESI)：C16H12F5N5O的质量计算值为385.1
实施例702：(Z)-1-(2-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲 氧基)嘧啶-4-基)乙-1-酮肟。
Figure GDA0003010215800004413
MS(ESI)：C16H13F3N6O2的质量计算值为378.1
实施例703：2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)- 5-氟嘧啶-4-基)甲醇。
Figure GDA0003010215800004421
MS(ESI)：C15H11F4N5O3的质量计算值为385.1
实施例704：2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)- 4-((二氟甲氧基)甲基)-5-氟嘧啶。
Figure GDA0003010215800004422
MS(ESI)：C16H11F6N5O3的质量计算值为435.1
实施例705：2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)- 4-((二氟甲氧基)甲基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800004423
MS(ESI)：C16H12F5N5O3的质量计算值为417.1
实施例706：2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧 基)--5-氟-4-((三氟甲氧基)甲基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800004424
MS(ESI)：C16H10F7N5O3的质量计算值为453.1
实施例707：2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)- 4-((三氟甲氧基)甲基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800004431
MS(ESI)：C16H11F6N5O3的质量计算值为435.1
实施例708：2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)- 4-(甲氧基甲基-d2)嘧啶。
Figure GDA0003010215800004432
MS(ESI)：C16H12D2F3N5O3的质量计算值为383.1
实施例709：2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)- 4-((甲氧基-d3)甲基-d2)嘧啶。
Figure GDA0003010215800004433
MS(ESI)：C16H9D5F3N5O3的质量计算值为386.1
实施例710：2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)- 4-((甲氧基-d3)甲基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800004441
MS(ESI)：C16H11D3F3N5O3的质量计算值为384.1
实施例711：2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)- 4-(乙氧基甲基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800004442
MS(ESI)：C17H16F3N5O3的质量计算值为395.1
实施例712：2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)- 4-(1-甲氧基乙基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800004443
MS(ESI)：C17H16F3N5O3的质量计算值为395.1
实施例713：1-(2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧 基)嘧啶-4-基)乙-1-醇。
Figure GDA0003010215800004444
MS(ESI)：C16H14F3N5O3的质量计算值为381.1
实施例714：2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)- 4-(2-甲氧基丙-2-基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800004451
MS(ESI)：C18H18F3N5O3的质量计算值为409.1
实施例715：2-(2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧 基)嘧啶-4-基)丙-2-醇。
Figure GDA0003010215800004452
MS(ESI)：C17H16F3N5O3的质量计算值为395.1
实施例716：4-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-2-((1-(3-二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H- 1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶。
Figure GDA0003010215800004453
MS(ESI)：C17H14F5N5O3的质量计算值为431.1
生物测定
测试制品对在哺乳动物细胞中表达的克隆的人NR1/NR2B离子通道的影响
NMDA受体是对Ca2+离子高度透过的离子通道，使得其可使用基于细胞的钙通量分析来监测NMDA受体功能。在该测定中，将共激动剂谷氨酸盐和甘氨酸加入异源表达人GluN1/GluN2B NMDA受体的细胞中以启动细胞内Ca2+内流。使用荧光染料和FLIPR(荧光成像板读取器)装置测量细胞内钙变化的时间过程。
在测量前24小时，在非选择性NMDA受体阻断剂存在下，用Tet-On诱导系统诱导NMDA受体在稳定细胞系中的表达。在实验当天，仔细洗涤细胞培养基，并在包含149mMNaCl、4mM KCl、2mM CaCl2和1.5mM MgCl2、10mM HEPES和5mM D-葡萄糖；pH7.4的染料加载缓冲液中，用钙5染料试剂盒(Molecular Devices)加载细胞。在室温下温育1小时之后，用测定缓冲液(149mM NaCl(标准测定)或150mM(HTS测定)、4mM KCl(标准测定)或3mM(HTS测定)、2mM CaCl2、0.01mM EDTA、10mM HEPES和5mM D-葡萄糖；pH 7.4)冲洗掉染料。在FLIPRTETRA阅读器中，将不同浓度的测试化合物加入细胞中并持续5分钟，同时监测荧光以检测潜在的激动剂活性。接着，添加共激动剂、谷氨酸盐和甘氨酸并持续另外5分钟。分别使用对应于～EC80(标准测定)或EC40(HTS测定)的谷氨酸盐浓度来最大化测定的信号窗口或检测NMDA受体拮抗剂和负变构调节剂的能力。测定中还存在饱和浓度(10μM)的甘氨酸。将非选择性NMDA受体拮抗剂(+)MK-801用作拮抗剂活性的阳性对照。量化测试化合物存在下的荧光信号并归一化为由适当对照孔定义的信号。
表5：
Figure GDA0003010215800004461
Figure GDA0003010215800004471
Figure GDA0003010215800004481
Figure GDA0003010215800004491
Figure GDA0003010215800004501
Figure GDA0003010215800004511
Figure GDA0003010215800004521
Figure GDA0003010215800004531
Figure GDA0003010215800004541
Figure GDA0003010215800004551
Figure GDA0003010215800004561
Figure GDA0003010215800004571
Figure GDA0003010215800004581
Figure GDA0003010215800004591
Figure GDA0003010215800004601
Figure GDA0003010215800004611
Figure GDA0003010215800004621
Figure GDA0003010215800004631
Figure GDA0003010215800004641
Figure GDA0003010215800004651
Figure GDA0003010215800004661
Figure GDA0003010215800004671
Figure GDA0003010215800004681
Figure GDA0003010215800004691
Figure GDA0003010215800004701
Figure GDA0003010215800004711
Figure GDA0003010215800004721
Figure GDA0003010215800004731
Figure GDA0003010215800004741
Figure GDA0003010215800004751
Figure GDA0003010215800004761
Figure GDA0003010215800004771
Figure GDA0003010215800004781
Figure GDA0003010215800004791
Figure GDA0003010215800004801
Figure GDA0003010215800004811
Figure GDA0003010215800004821
Figure GDA0003010215800004831
NT是指未测试。

Claims (43)

1.一种化合物，其具有式(I)的结构：
Figure FDA0003010215790000011
或其药学上可接受的盐，
其中：
Ar1选自：
(a)被一个取代基取代的苯基，所述取代基选自：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基和OC1-6全卤代烷基；被两个或三个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤代烷基、C3-6环烷基和氮杂环丁基；
(b)吡啶基；被一个或两个成员取代的吡啶基，所述成员各自独立地选自：卤素、CH3、CF3和CF2H；以及
(c)被CF3取代的噻吩基；2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基；或2，3-二氢-1H-茚-5-基；
R1为H、卤素或CH3；
R2为H或CH3；并且
Ar3选自：
(a)吡啶基；被一个或两个取代基取代的吡啶基，所述取代基各自独立地选自：Cl、F、CH3、OCH3、CF3和C(CH3)2OH；氮杂环丁-1-基；3-氟氮杂环丁-1-基；以及3，3-二氟氮杂环丁-1-基；
(b)哒嗪基；被一个或两个取代基取代的哒嗪基，所述取代基各自独立地选自：CH3、OCH3和CF3；
(c)嘧啶-4-基；被一个或两个取代基取代的嘧啶-4-基，所述取代基各自独立地选自：Cl、CH3、CF3和OCH3；嘧啶-2-基；被一个或两个成员取代的嘧啶-2-基，所述成员各自独立地选自：卤素、C1-6烷基、被OH或OCH3取代的C1-6烷基、C(OH)(CH3)(CF3)、CH2OCHF2、CH2OCF3、CH2OCH2CH3、CH(NH2)CH3、CH2NH(CH3)、C1-6全卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤代烷基、C(＝N-OH)(CH3)、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NH(CH2CH3)、NH(CH2CHF2)、NH(环丙基)、NH(二氟环丁基)、NH-氧杂环丁基、CN、C(＝O)CH3、C(＝O)NH(CH3)、C(＝O)N(CH3)2、SO2CH3、CO2CH3、环丙基、氮杂环丁-1-基、3-氟氮杂环丁-1-基、3，3-二氟氮杂环丁-1-基、3-(二氟甲基)氮杂环丁-1-基、3-甲氧基氮杂环丁-1-基、3-氟-3-甲基-氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、3-氟吡咯烷-1-基、3，3-二氟吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉基、1H-吡咯-2-基、2-呋喃基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、1H-吡唑-1-基、2-甲基-1H-咪唑-1-基、1-甲基吡唑-3-基和-苯基；
(d)5-氟-吡嗪-2-基；5-甲基吡嗪-2-基；6-甲基吡嗪-2-基；吡嗪-2-基；(2-噻吩基)吡嗪-2-基；和2，3-二甲基吡嗪-5-基；以及
(e)5-甲基-1H-咪唑-2-基；5-甲基噻唑-2-基，
前提是所述化合物不是
Figure FDA0003010215790000021
2.一种化合物，其具有式(II)的结构：
Figure FDA0003010215790000031
或其药学上可接受的盐，
其中：
Ar1’为被C1-3全卤代烷基取代的苯基；或被两个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自：卤素、C1-3烷基、C1-3全卤代烷基和OC1-3全卤代烷基；
R2’为H或CH3；并且
Ar2选自：
(a)吡啶-2-基；哒嗪-3-基；嘧啶-4-基；嘧啶-2-基；被一个或两个取代基取代的嘧啶-2-基，所述取代基各自独立地选自卤素、C1-3烷基、C(CH3)2OH、C1-3全卤代烷基、OCH3和环丙基；以及
(b)1-甲基-咪唑-2-基；噁唑-2-基；1-甲基-吡唑-4-基；1-甲基-吡唑-3-基；或1-甲基-1H-吡唑-5-基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Ar1选自：
(a)被一个取代基取代的苯基，所述取代基选自：F、Br、I、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基和OC1-6全卤代烷基；被两个或三个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤代烷基、C3-6环烷基和氮杂环丁基；
(b)吡啶基；被一个或两个成员取代的吡啶基，所述成员各自独立地选自：卤素、CH3、CF3和CF2H；以及
(c)被CF3取代的噻吩基；2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基；或2，3-二氢-1H-茚-5-基；
R1为H、卤素或CH3；
R2为H或CH3；并且
Ar3选自：
(a)吡啶基；被一个或两个取代基取代的吡啶基，所述取代基各自独立地选自：Cl、F、CH3、OCH3、CF3和C(CH3)2OH；氮杂环丁-1-基；3-氟氮杂环丁-1-基；以及3，3-二氟氮杂环丁-1-基；
(b)哒嗪基；被一个或两个取代基取代的哒嗪基，所述取代基各自独立地选自：CH3、OCH3和CF3；
(c)嘧啶-4-基；被一个或两个取代基取代的嘧啶-4-基，所述取代基各自独立地选自：Cl、CH3、CF3和OCH3；嘧啶-2-基；被一个或两个成员取代的嘧啶-2-基，所述成员各自独立地选自：卤素、C1-6烷基、被OH或OCH3取代的C1-6烷基、C(OH)(CH3)(CF3)、CH2OCHF2、CH2OCF3、CH2OCH2CH3、CH(NH2)CH3、CH2NH(CH3)、C1-6全卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤代烷基、C(＝N-OH)(CH3)、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NH(CH2CH3)、NH(CH2CHF2)、NH(环丙基)、NH(二氟环丁基)、NH-氧杂环丁基、CN、C(＝O)CH3、C(＝O)NH(CH3)、C(＝O)N(CH3)2、SO2CH3、CO2CH3、环丙基、氮杂环丁-1-基、3-氟氮杂环丁-1-基、3，3-二氟氮杂环丁-1-基、3-(二氟甲基)氮杂环丁-1-基、3-甲氧基氮杂环丁-1-基、3-氟-3-甲基-氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、3-氟吡咯烷-1-基、3，3-二氟吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉基、1H-吡咯-2-基、2-呋喃基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、1H-吡唑-1-基、2-甲基-1H-咪唑-1-基、1-甲基吡唑-3-基和-苯基；
(d)5-氟-吡嗪-2-基；5-甲基吡嗪-2-基；6-甲基吡嗪-2-基；吡嗪-2-基；(2-噻吩基)吡嗪-2-基；和2，3-二甲基吡嗪-5-基；以及
(e)5-甲基-1H-咪唑-2-基；和5-甲基噻唑-2-基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Ar1是被两个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤代烷基、C3-6环烷基和氮杂环丁基；
R1为H、卤素或CH3；
R2为H或CH3；并且
Ar3是嘧啶-4-基；被一个或两个取代基取代的嘧啶-4-基，所述取代基各自独立地选自：Cl、CH3、CF3和OCH3；嘧啶-2-基；或被一个或两个成员取代的嘧啶-2-基，所述成员各自独立地选自：卤素、C1-6烷基、被OH或OCH3取代的C1-6烷基、C(OH)(CH3)(CF3)、CH2OCHF2、CH2OCF3、CH2OCH2CH3、CH(NH2)CH3、CH2NH(CH3)、C1-6全卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤代烷基、C(＝N-OH)(CH3)、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NH(CH2CH3)、NH(CH2CHF2)、NH(环丙基)、NH(二氟环丁基)、NH-氧杂环丁基、CN、C(＝O)CH3、C(＝O)NH(CH3)、C(＝O)N(CH3)2、SO2CH3、CO2CH3、环丙基、氮杂环丁-1-基、3-氟氮杂环丁-1-基、3，3-二氟氮杂环丁-1-基、3-(二氟甲基)氮杂环丁-1-基、3-甲氧基氮杂环丁-1-基、3-氟-3-甲基-氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、3-氟吡咯烷-1-基、3，3-二氟吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉基、1H-吡咯-2-基、2-呋喃基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、1H-吡唑-1-基、2-甲基-1H-咪唑-1-基、1-甲基吡唑-3-基和苯基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为H、F、I或CH3。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为H。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为H。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar1为被一个取代基取代的苯基，所述取代基选自：Br、Cl、F、CH3、CF3、CHF2、CF2CH3、CH(CH3)2、OCHF2和OCF3。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar1为3-溴苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-异丙基苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-(二氟甲基)苯基、3-(1，1-二氟乙基)苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、3-(二氟甲氧基)苯基或4-(二氟甲氧基)苯基。
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar1为被两个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自：Br、Cl、F、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CF3、CF2H、CF2CH3、CH2CH2CH2Cl、CH2CH2CH2F、-OCH3、OCF2H、OCH2CH2F、环丙基和氮杂环丁-1-基。
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar1为2，4-二氟-5-甲基-苯基、3-(二氟甲基)-2，4-二氟-苯基或2，4-二氟-3-甲基-苯基。
12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar1为6-甲基-吡啶-2-基、2-甲基-吡啶-4-基、5-甲基-吡啶-3-基、4-甲基-吡啶-2-基、2-溴-吡啶-4-基、2-(三氟甲基)-吡啶-4-基、-5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基、2-(二氟甲基)吡啶-4-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、5-溴-6-氟吡啶-3-基或吡啶-4-基。
13.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar1为6-甲基-吡啶-2-基、2-甲基-吡啶-4-基、5-甲基-吡啶-3-基、4-甲基-吡啶-2-基、2-溴-吡啶-4-基、2-(三氟甲基)-吡啶-4-基；2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基；5-(三氟甲基)噻吩-2-基，或2，3-二氢-1H-茚-5-基。
14.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar1为4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基、3-(二氟甲基)-4-氟-苯基、4-氯-3-(1，1-二氟乙基)苯基、3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基、3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基、4-氯-3-(二氟甲基)苯基、4-氯-3-(2-氟乙氧基)苯基、3-(3-氯丙基)-4-氟-苯基或5-(三氟甲基)噻吩-2-基。
15.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar3为吡啶-2-基、3-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、3-氯-吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-(三氟甲基)吡啶-2-基、吡啶-3-基、3-甲氧基-吡啶-2-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、2-甲基-吡啶-5-基、2，3-二甲基-吡啶-2-基、5-氯-3-甲氧基-吡啶-2-基或2-氯-5-甲基-吡啶-4-基。
16.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar3为嘧啶-2-基；被一个或两个成员取代的嘧啶-2-基，所述成员各自独立地选自：卤素、C1-3烷基、被OH或OCH3取代的C1-3烷基、C(OH)(CH3)(CF3)、CH(NH2)CH3、CH2NH(CH3)、C1-3全卤代烷基、OC1-3烷基、OC1-3全卤代烷基、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NH(CH2CH3)、NH(CH2CHF2)、CN、C(＝O)CH3、C(＝O)NH(CH3)、C(＝O)N(CH3)2、SO2CH3、CO2CH3、环丙基、氮杂环丁-1-基、3-氟氮杂环丁-1-基、3，3-二氟氮杂环丁-1-基、3-(二氟甲基)氮杂环丁-1-基、3-甲氧基氮杂环丁-1-基、3-氟-3-甲基-氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、3-氟吡咯烷-1-基、3，3-二氟吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉基、2-呋喃基、1H-吡唑-4-基和1-甲基吡唑-3-基。
17.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar3为被一个或两个成员取代的嘧啶-2-基，所述成员各自独立地选自：卤素、C1-6烷基、被OH或CH3取代的C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤代烷基和氮杂环丁-1-基。
18.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(IA)的结构
Figure FDA0003010215790000071
或其药学上可接受的盐，
其中
Ar1为被两个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自：卤素、C1-3全卤代烷基和OC1-3全卤代烷基；并且
Ar3选自：吡啶-2-基、吡啶-3-基、3-氯-吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、-3-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、2-甲基-吡啶-5-基、5-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、2，3-二甲基-吡啶-6-基、2-氯-5-甲基吡啶-4-基、3-甲氧基-吡啶-2-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、2-(吡啶-3-基)丙-2-醇、5-氯-3-甲氧基-吡啶-2-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-(三氟甲基)吡啶-2-基、哒嗪-3-基、吡嗪-2-基、5-甲基吡嗪-2-基、5-氟-吡嗪-2-基和(2-噻吩基)吡嗪-2-基。
19.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(IB)的结构：
Figure FDA0003010215790000081
或其药学上可接受的盐，
其中
Ar1为被两个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自：卤素、C1-3烷基、C1-3全卤代烷基、OCH3和OC1-3全卤代烷基；
R1选自H、F、I和CH3；
R2为H或CH3；
n为0、1或2；并且
每个R4独立地选自：卤素、C1-6烷基、被OH或CH3取代的C1-6烷基、C(OH)(CH3)(CF3)、CH(NH2)CH3、CH2NH(CH3)、C1-6全卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤代烷基、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NH(CH2CH3)、NH(CH2CHF2)、CN、C(＝O)CH3、C(＝O)NH(CH3)、C(＝O)N(CH3)2、SO2CH3、CO2CH3、环丙基、氮杂环丁-1-基、3-氟氮杂环丁-1-基、3，3-二氟氮杂环丁-1-基、3-(二氟甲基)氮杂环丁-1-基、3-甲氧基氮杂环丁-1-基、3-氟-3-甲基-氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、3-氟吡咯烷-1-基、3，3-二氟吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉基、2-呋喃基、1H-吡唑-4-基和1-甲基吡唑-3-基。
20.根据权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Ar1选自：4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基、3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基、3-(二氟甲氧基)-4-甲基-苯基、4-氯-3-(1，1-二氟乙基)苯基、3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基、4-氯-3-(2-氟乙氧基)苯基、3-(3-氯丙基)-4-氟-苯基、4-氟-3-(3-氟丙基)苯基、3-溴-4-氟-苯基、2-氟-3-(三氟甲基)苯基、3-(二氟甲基)-4-氟-苯基、4-氯-3-(二氟甲基)苯基、4-氯-3-甲氧基-苯基、4-氟-3-异丙基-苯基、3-氯-4-氟-苯基、3-乙基-4-氟-苯基、3，4-二氟苯基、4-氟-3-甲基-苯基和3，5-二甲基苯基；
R1为H；
R2为H；
n为1或2；并且
每个R4独立地选自：Cl、F、C1-3烷基、C1-3全卤代烷基、CH2OH、CH2OCH3、C(CH3)2(OH)、OCH3、OC1-3全卤代烷基、C(＝O)CH3和氮杂环丁-1-基。
21.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(IC)的结构：
Figure FDA0003010215790000091
或其药学上可接受的盐，
其中
Ar1选自：2-溴-吡啶-4-基、6-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、2-甲基-吡啶-4-基、5-甲基-吡啶-3-基、2-(三氟甲基)-吡啶-4-基、-5-(三氟甲基)吡啶-2-基、-5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基、5-溴-6-甲基-吡啶-2-基、5-溴-6-氟吡啶-3-基和5-(三氟甲基)-2-噻吩基；
R6选自：Cl、F、CH3、CH2CH3、CF3和OCH3；并且
R7为H或CH3。
22.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(ID)的结构：
Figure FDA0003010215790000101
或其药学上可接受的盐，
其中
Ar1为被一个取代基取代的苯基，所述取代基选自：Br、Cl、F、C1-3烷基、C1-3全卤代烷基和OC1-3全卤代烷基；
n为0、1或2；并且
每个R4独立地选自：Br、Cl、F、C1-3烷基、C1-3全卤代烷基、OCH3、OCHF2、CH2OH、CH2OCH3、CH(CH3)(OH)、C(OH)(CH3)2、C(OCH3)(CH3)2、C(OH)(CH3)(CF3)、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(＝O)CH3、环丙基、氮杂环丁-1-基、3-氟氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基和哌啶-1-基。
23.根据权利要求2所述的化合物，其具有式(IIA)的结构：
Figure FDA0003010215790000102
或其药学上可接受的盐，
其中：
Ar1’选自：4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基、3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、3-(二氟甲基)-4-氟-苯基和4-氯-3-(二氟甲基)苯基；并且
Ar2选自：噁唑-2-基、嘧啶-4-基、1-甲基-吡唑-3-基、1-甲基-咪唑-2-基和1-甲基-吡唑-4-基。
24.根据权利要求2所述的化合物，其具有式(IIB)的结构：
Figure FDA0003010215790000111
或其药学上可接受的盐，
其中：
Ar1’选自：3-(二氟甲基)苯基、4-氟-3-甲基-苯基、4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基、3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、3-(二氟甲基)-4-氟-苯基、4-氯-3-(二氟甲基)苯基和3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基；
n为1或2；并且
每个R4独立地选自：卤素、C1-3烷基、C(CH3)2OH、C1-3全卤代烷基、OCH3和环丙基。
25.一种化合物，所述化合物选自：
2-((1-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶；
2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]吡啶；
3-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]吡啶；
2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-6-甲基-吡啶；
2-[[1-(3-溴-4-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]吡啶；
4-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
4-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
3-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]哒嗪；
2-[[1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-(3-溴-4-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶；
2-[[1-(3-溴-4-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-嘧啶；
2-[[1-(3-溴-4-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-4，6-二甲基-嘧啶；
2-[[1-(3-溴-4-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-嘧啶；
2-[[1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-嘧啶；
2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶；
2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]吡嗪；
2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲氧基-嘧啶；
2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-乙基-嘧啶；
5-氯-2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲氧基-嘧啶；
2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-嘧啶；
2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶；
2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-乙基-嘧啶；
2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-吡嗪；
2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(二氟甲氧基)嘧啶；
5-氯-2-[[1-(2，4-二氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-(2，4-二氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶；
2-[[1-(2，4-二氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-乙基-嘧啶；
2-[[1-(3-溴-4-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-乙基-嘧啶；
2-[[1-(3-溴-4-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲氧基-嘧啶；
2-[[1-(3-溴-4-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-氯-嘧啶；
2-[[1-(3-溴-4-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-异丙基-嘧啶；
2-[[1-(3-溴-4-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-(三氟甲基)嘧啶；
2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(三氟甲基)嘧啶；
2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲氧基-嘧啶；
5-氯-2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-异丙基-嘧啶；
5-氯-2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(三氟甲基)嘧啶；
2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶；
2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-嘧啶；
(R/S)-2-[1-[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]乙氧基]嘧啶；
(R*)-2-[1-[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]乙氧基]嘧啶；
(S*)-2-[1-[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]乙氧基]嘧啶；
(R/S)-2-[1-[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]乙氧基]-5-甲基-嘧啶；
(R*)-2-[1-[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]乙氧基]-5-甲基-嘧啶；
(S*)-2-[1-[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]乙氧基]-5-甲基-嘧啶；
(R/S)-2-[1-[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]乙氧基]-4-甲基-嘧啶；
(R/S)-5-氯-2-[1-[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]乙氧基]嘧啶；
5-氯-2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(三氟甲基)嘧啶；
2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶；
2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-嘧啶；
2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶；
2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-嘧啶；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-乙基-嘧啶；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲氧基-嘧啶；
5-氯-2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-异丙基-嘧啶；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(三氟甲基)嘧啶；
5-乙基-2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲氧基-嘧啶；
5-氯-2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-异丙基-嘧啶；
2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(三氟甲基)嘧啶；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-嘧啶；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-嘧啶；
2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶；
2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-嘧啶；
5-氟-2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-(3-溴-4-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-4，5-二甲基-嘧啶；
2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4，5-二甲基-嘧啶；
2-[[1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲氧基-嘧啶；
2-[[1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶；
2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶；
2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲氧基-嘧啶；
2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-乙基-嘧啶；
5-氯-2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-(5-溴-6-甲基-2-吡啶基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶；
2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-嘧啶；
2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(二氟甲基)嘧啶；
3-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-2-甲氧基-吡啶；
5-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-2-甲基-吡啶；
3-氯-2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]吡啶；
5-氯-2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-3-甲氧基-吡啶；
2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-3-氟-吡啶；
2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-3-甲氧基-吡啶；
2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]吡啶；
5-氯-2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]吡啶；
2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-6-甲基-吡啶；
2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-吡啶；
2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-吡啶；
2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-吡啶；
5-氯-2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]吡啶；
2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-吡啶；
2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶；
5-甲基-2-((1-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶；
5-甲基-2-((1-(4-(三氟甲基)噻吩-2-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶；
2-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-5-甲基嘧啶；
2-((1-(4-氯苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-5-甲基嘧啶；
2-((1-(4-氯-3-(氧杂环丁-3-基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-5-甲基嘧啶；
2-((1-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-5-氟-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-5-甲基嘧啶；
2-((1-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-5-甲基嘧啶；
2-((1-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-5-甲基嘧啶；
2-((1-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-5-甲基噻唑；
1-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-4-(((5-甲基-1H-咪唑-2-基)氧基)甲基)-1H-1，2，3-三唑；
2-((1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-5-甲基吡啶；
2-((1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-6-甲基吡啶；
6-((1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-2，3-二甲基吡啶；
2-((1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-6-甲基吡嗪；
5-((1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-2，3-二甲基吡嗪；
5-((1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-2-甲基嘧啶；
6-((1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-3，4-二甲基哒嗪；
3-((1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)哒嗪；
3-((1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基哒嗪；
4-((1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-2-甲基嘧啶；
4-((1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)嘧啶；
4-((1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-2-甲氧基嘧啶；
2-((1-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-5-甲基嘧啶；
2-((1-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-5-甲基嘧啶；
3-((1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-4-甲氧基吡啶；
4-氯-3-((1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)吡啶；
4-((1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-5-甲氧基嘧啶；
2-((1-(3-(二氟甲基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-5-甲基嘧啶；
5-甲基-2-((1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶；
2-((1-(5-溴-6-氟吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-5-甲基嘧啶；
5-甲基-2-((1-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶；
2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4，5-二甲基-嘧啶；
1-[2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]乙酮；
(R/S)-1-[2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]乙醇；
2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]吡啶；
[2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-4-基]甲醇；
[2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]甲醇；
2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶-4-胺；
2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-N-甲基-嘧啶-4-甲酰胺；
(R/S)1-[2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-4-基]乙胺；
5-氯-2-[[1-(4-氟苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-(氮杂环丁-1-基)-2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)嘧啶；
2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-4-胺；
2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-吡咯烷-1-基-嘧啶；
2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(1-哌啶基)嘧啶；
4-[2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-4-基]吗啉；
2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-N-甲基-嘧啶-4-胺；
2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]-5-甲基-三唑-4-基]甲氧基]-5-甲氧基-嘧啶；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]-5-甲基-三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶；
5-甲基-2-[[1-(6-甲基-2-吡啶基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-甲基-2-[[1-(2-甲基-4-吡啶基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-甲基-2-[[1-(5-甲基-3-吡啶基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-(2-溴-4-吡啶基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶；
2-[2-[[1-(3-环丁基-4-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]丙-2-醇；
2-[2-[[1-(4-氟-3-异丙基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]丙-2-醇；
2-[2-[[1-(3-环丙基-4-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]丙-2-醇；
2-[2-[[1-(4-氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]丙-2-醇；
2-[2-[[1-(3-乙基-4-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]丙-2-醇；
5-溴-2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(1-甲基吡唑-3-基)嘧啶；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(1H-吡唑-4-基)嘧啶；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶；
4-(2-((1-(3-(1，1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)吗啉；
2-((1-(4-(氮杂环丁-1-基)-3-(二氟甲基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶；
2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-吡嗪；
4-氯-2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-氟-嘧啶；
2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(2-氟乙氧基)嘧啶；
2-[[1-[4-氯-3-(2-氟乙氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲氧基-嘧啶；
2-[[1-[4-氟-3-(3-氟丙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲氧基-嘧啶；
2-[[1-[3-(3-氯丙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲氧基-嘧啶；
2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(3-氟丙基)嘧啶；
5-氯-2-[[1-(4-氯苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-(4-氯苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-(三氟甲基)嘧啶；
2-[[1-(4-氯苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-(二氟甲氧基)嘧啶；
2-[[1-(3-氟苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-氟-2-[[1-(3-氟苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-(3-氟苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲氧基-嘧啶；
5-氯-2-[[1-(3-氟苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-(3-氟苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶；
5-乙基-2-[[1-(3-氟苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-(3-溴苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶；
2-[[1-(3-溴苯基)三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-嘧啶；
2-[[1-(邻-甲苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-氟-2-[[1-(邻-甲苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-甲氧基-2-[[1-(邻-甲苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-氯-2-[[1-(邻-甲苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-甲基-2-[[1-(邻-甲苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-乙基-2-[[1-(邻-甲苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-(间-甲苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-甲基-2-[[1-(间-甲苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
4-甲基-2-[[1-(间-甲苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-乙基-2-[[1-(间-甲苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-氯-2-[[1-(间-甲苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-氟-2-[[1-(间-甲苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-甲氧基-2-[[1-(间-甲苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[2-[[1-(间-甲苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]丙-2-醇；
4-(甲氧基甲基)-2-[[1-(间-甲苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
4，5-二甲基-2-[[1-(间-甲苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-氟-4-甲基-2-[[1-(间-甲苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-氯-4-甲基-2-[[1-(间-甲苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-甲基-2-[[1-(间-甲苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-4-胺；
1-[2-[[1-(间-甲苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]乙酮；
2-[[1-(对-甲苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-氟-2-[[1-(对-甲苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-甲氧基-2-[[1-(对-甲苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-氯-2-[[1-(对-甲苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-甲基-2-[[1-(对-甲苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-乙基-2-[[1-(对-甲苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-(3-异丙基苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-氟-2-[[1-(3-异丙基苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-(3-异丙基苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲氧基-嘧啶；
5-氯-2-[[1-(3-异丙基苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-(3-异丙基苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶；
5-乙基-2-[[1-(3-异丙基苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-嘧啶；
2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-嘧啶；
2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-异丙基-嘧啶；
2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(甲氧基甲基)嘧啶；
2-[2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]丙-2-醇；
5-(二氟甲基)-2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
4-(二氟甲基)-2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(三氟甲基)嘧啶；
5-(二氟甲氧基)-2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-N，N-二甲基-嘧啶-4-胺；
2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-4-甲基-嘧啶；
5-氯-2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-嘧啶；
2-氯-4-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶；
2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-N，N，5-三甲基-嘧啶-4-胺；
5-环丙基-2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
4-环丙基-2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-吡咯烷-1-基-嘧啶；
2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(1-哌啶基)嘧啶；
5-甲基-2-[[1-[3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-乙基-2-[[1-[3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-异丙基-2-[[1-[3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-(二氟甲基)-2-[[1-[3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
4，5-二甲基-2-[[1-[3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-氯-4-甲基-2-[[1-[3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-溴-2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-氯-2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-嘧啶；2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-嘧啶；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶；
[2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]甲醇；
[2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-4-基]甲醇；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(甲氧基甲基)嘧啶；
2-[2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]丙-2-醇；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(二氟甲基)嘧啶；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(二氟甲基)嘧啶；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(三氟甲基)嘧啶；
(R/S)-2-[2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]-1，1，1-三氟-丙-2-醇；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲氧基-嘧啶；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲氧基-嘧啶；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(二氟甲氧基)嘧啶；
1-[2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]乙酮；
(R/S)-1-[2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]乙醇；
(R/S)-2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(1-甲氧基乙基)嘧啶；
5-氯-2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-嘧啶；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-4-甲基-嘧啶；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶-4-胺；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-N-甲基-嘧啶-4-胺；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-4-胺；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-N-甲基-嘧啶-4-胺；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-N，N-二甲基-嘧啶-4-胺；
5-环丙基-2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-(氮杂环丁-1-基)-2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(3-氟氮杂环丁-1-基)嘧啶；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-吡咯烷-1-基-嘧啶；
2-[[1-[3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-[3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-嘧啶；
2-[[1-[3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲氧基-嘧啶；
5-氯-2-[[1-[3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-[3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶；
2-[[1-[3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-乙基-嘧啶；
2-[[1-[4-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-[4-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-嘧啶；
2-[[1-[4-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲氧基-嘧啶；
5-氯-2-[[1-[4-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-[4-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶；
2-[[1-[4-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-乙基-嘧啶；
2-[[1-[4-(三氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-氟-2-[[1-[4-(三氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-甲氧基-2-[[1-[4-(三氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-氯-2-[[1-[4-(三氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-甲基-2-[[1-[4-(三氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-乙基-2-[[1-[4-(三氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-[3-(三氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-甲基-2-[[1-[3-(三氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-甲基-2-[[1-[3-(三氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-4-胺；
1-[2-[[1-[3-(三氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]乙酮；
2-[2-[[1-[3-(三氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]丙-2-醇；
4-(甲氧基甲基)-2-[[1-[3-(三氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
4-甲基-2-[[1-[3-(三氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-氟-2-[[1-[3-(三氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-甲氧基-2-[[1-[3-(三氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-氯-2-[[1-[3-(三氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-乙基-2-[[1-[3-(三氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
N-甲基-2-[[1-[3-(三氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-4-胺；
2-[[1-[3-(三氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-4-胺；
2-[[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶；
2-[[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-氯-2-[[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-4-甲基-嘧啶；
2-[[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-嘧啶；
2-[[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)三唑-4-基]甲氧基]-4，5-二甲基-嘧啶；
2-[[1-(3，5-二甲基苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-(3，5-二甲基苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-嘧啶；
2-[[1-(3，5-二甲基苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲氧基-嘧啶；
5-氯-2-[[1-(3，5-二甲基苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-(3，5-二甲基苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶；
2-[[1-(3，5-二甲基苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-乙基-嘧啶；
2-[(1-茚满-5-基三唑-4-基)甲氧基]-5-甲基-嘧啶；
5-氯-2-[(1-茚满-5-基三唑-4-基)甲氧基]嘧啶；
2-[(1-茚满-5-基三唑-4-基)甲氧基]-4-(甲氧基甲基)嘧啶；
2-[2-[(1-茚满-5-基三唑-4-基)甲氧基]嘧啶-5-基]丙-2-醇；
4-(二氟甲基)-2-[(1-茚满-5-基三唑-4-基)甲氧基]嘧啶；
5-氯-2-[(1-茚满-5-基三唑-4-基)甲氧基]-4-甲基-嘧啶；
2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4，5-二甲基-嘧啶；
2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-异丙基-嘧啶；
2-[(1R)-1-[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]乙氧基]嘧啶；
5-氯-2-[(1R)-1-[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]乙氧基]嘧啶；
2-[(1R)-1-[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]乙氧基]-5-甲基-嘧啶；
2-[(1R)-1-[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]乙氧基]-5-甲氧基-嘧啶；
2-[(1S)-1-[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]乙氧基]嘧啶；
5-氯-2-[(1S)-1-[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]乙氧基]嘧啶；
2-[(1S)-1-[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]乙氧基]-5-甲基-嘧啶；
2-[(1S)-1-[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]乙氧基]-5-甲氧基-嘧啶；
2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-4-胺；
[2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-4-基]甲醇；
2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(甲氧基甲基)嘧啶；
2-[2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]丙-2-醇；
2-((1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-4-异丙氧基嘧啶；
2-((1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶-4-甲酸甲酯；
2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-N-(2，2-二氟乙基)-5-氟-嘧啶-4-胺；
2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-N-甲基-嘧啶-4-胺；
2-((1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-4-胺；
5-(氮杂环丁-1-基)-2-((1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶；
2-((1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-5-(3-氟氮杂环丁-1-基)嘧啶；
2-((1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)嘧啶；
2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-6-氟-吡啶；
2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-6-(三氟甲基)吡啶；
2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-吡嗪；
2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(2-噻吩基)吡嗪；
5-溴-2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(甲氧基甲基)嘧啶；
[2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-4-基]甲醇；
2-[2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]丙-2-醇；
4-(二氟甲基)-2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(三氟甲基)嘧啶；
(R/S)-2-[2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]-1，1，1-三氟-丙-2-醇；
5-(二氟甲氧基)-2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-氯-2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-嘧啶；
2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-4-甲基-嘧啶；
2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4，5-二甲基-嘧啶；
2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-N-甲基-嘧啶-5-甲酰胺；
2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-N，N-二甲基-嘧啶-4-甲酰胺；
2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲氧基-5-甲基-嘧啶；
2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-4-胺；
2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-N-甲基-嘧啶-4-胺；
2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-N-甲基-嘧啶-4-胺；
2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-N，N-二甲基-嘧啶-4-胺；
2-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-5-(3-氟氮杂环丁-1-基)嘧啶；
5-(氮杂环丁-1-基)-2-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶；
2-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)嘧啶；
5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)-2-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶；
2-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-5-(3-氟-3-甲基氮杂环丁-1-基)嘧啶；
2-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-5-(3-(二氟甲基)氮杂环丁-1-基)嘧啶；
2-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-5-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)嘧啶；
5-环丙基-2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(2-呋喃基)嘧啶；
2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-5-碘-三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶；
[3H]-2-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基-5-t)甲氧基)-5-甲基嘧啶；
3-氟-2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]吡啶；
5-氯-2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]吡啶；
2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-吡啶；
2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-6-甲基-吡啶；
2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-吡啶；
2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶；
2-[6-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-3-吡啶基]丙-2-醇；
2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]吡嗪；
2-[2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]丙-2-醇；
2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)嘧啶；
2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(甲氧基甲基)嘧啶；
2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(甲氧基甲基)嘧啶；
5-(二氟甲基)-2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
4-(二氟甲基)-2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
(R/S)-1，1，1-三氟-2-[2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]丙-2-醇；
2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲氧基-嘧啶；
5-乙氧基-2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-氯-2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-嘧啶；
5-氟-2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-嘧啶；
2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4，5-二甲基-嘧啶；
1-[2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]乙酮；
(R/S)-1-[2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]乙醇；
2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-N-甲基-嘧啶-4-胺；
2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-N，N-二甲基-嘧啶-4-胺；
5-氟-2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-N-甲基-嘧啶-4-胺；
2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-N-甲基-嘧啶-5-甲酰胺；
5-环丙基-2-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-溴-2-((1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶；
2-((1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-5-(3-氟氮杂环丁-1-基)嘧啶；
4-(2-((1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)吗啉；
5-(氮杂环丁-1-基)-2-((1-(3-(三氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-4-甲基嘧啶；
2-((1-(3-(三氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-N-乙基-4-甲基嘧啶-5-胺；
2-((1-(3-(三氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-N-乙基嘧啶-5-胺；
2-((1-(3-(三氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-5-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)嘧啶；
5-氯-2-[[1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
4-[[1-(4-氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-6-甲基-嘧啶；
5-氯-2-[[1-(3-氟-2-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-(3-氟-2-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶；
5-氟-2-[[1-(3-氟-2-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-嘧啶；
2-[2-[[1-(3-氟-2-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]丙-2-醇；
2-[[1-(2-氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶；
5-氯-2-[[1-(2-氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-(2-氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-(三氟甲基)嘧啶；
5-氯-2-[[1-(2-氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-嘧啶；
5-(二氟甲氧基)-2-[[1-(2-氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-(4-氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-4-胺；
2-[[1-(4-氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-氟-2-[[1-(4-氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-(4-氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲氧基-嘧啶；
5-氯-2-[[1-(4-氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-(4-氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶；
5-乙基-2-[[1-(4-氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-(4-氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-4-(甲氧基甲基)嘧啶；
2-[[1-(4-氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-4，5-二甲基-嘧啶；
5-氟-2-[[1-(4-氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-嘧啶；
5-氯-2-[[1-(4-氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-嘧啶；
5-(2-氟乙氧基)-2-[[1-(4-氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-(2-氟-5-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶；
5-氯-2-[[1-(2-氟-5-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-嘧啶；
5-氟-2-[[1-(2-氟-5-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-嘧啶；
5-氟-2-[[1-(4-氟-2-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-(4-氟-2-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲氧基-嘧啶；
5-氯-2-[[1-(4-氟-2-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-(4-氟-2-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶；
5-乙基-2-[[1-(4-氟-2-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-嘧啶；
2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-4-甲基-嘧啶；
5-溴-2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-乙基-嘧啶；
2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-异丙基-嘧啶；
2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲氧基-嘧啶；
[2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-4-基]甲醇；
2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(甲氧基甲基)嘧啶；
2-[2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]丙-2-醇；
2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-4-胺；
2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-胺；
2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-N-甲基-嘧啶-4-胺；
2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-N-乙基嘧啶-4-胺；
2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-N，N-二甲基-嘧啶-4-胺；
2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-苯基-嘧啶；
2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(3-氟氮杂环丁-1-基)嘧啶；
5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)-2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
4-(氮杂环丁-1-基)-2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(3-氟氮杂环丁-1-基)嘧啶；
4-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)-2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
(R)-2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]嘧啶；
5-氯-2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-嘧啶；
2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶-4-胺；
2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-N，5-二甲基-嘧啶-4-胺；
2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-N，N，5-三甲基-嘧啶-4-胺；
N-(2，2-二氟乙基)-2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-嘧啶-4-胺；
2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-N-甲基-嘧啶-4-胺；
N-环丙基-2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-4-胺；
1-(2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-N-甲基甲胺；
2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-甲基-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶-4-胺；
1-[2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-甲基-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]乙酮；
2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-甲基-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-嘧啶；
2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-甲基-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶；
5-溴-2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-甲基-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-甲基-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]丙-2-醇；
2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-甲基-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(甲氧基甲基)嘧啶；
2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]-5-甲基-三唑-4-基]甲氧基]-4，5-二甲基-嘧啶；
5-氯-2-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]-5-甲基-三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-[4-氯-3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶；
2-[[1-[4-氯-3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-嘧啶；
2-[2-[[1-[4-氯-3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]丙-2-醇；
[2-[[1-[4-氯-3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]甲醇；
2-[[1-[4-氯-3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(甲氧基甲基)嘧啶；
2-[[1-[4-氯-3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(二氟甲基)嘧啶；
2-[[1-[4-氯-3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(二氟甲基)嘧啶；
2-[[1-[4-氯-3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(三氟甲基)嘧啶；
2-[[1-[4-氯-3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(三氟甲基)嘧啶；
(R/S)-2-[2-[[1-[4-氯-3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]-1，1，1-三氟-丙-2-醇；
[2-[[1-[4-氯-3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-4-基]甲醇；
2-[[1-[4-氯-3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲氧基-嘧啶；
2-[[1-[4-氯-3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(二氟甲氧基)嘧啶；
5-氯-2-[[1-[4-氯-3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-嘧啶；
2-[[1-[4-氯-3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-4-甲基-嘧啶；
2-[[1-[4-氯-3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4，5-二甲基-嘧啶；
2-[[1-[4-氯-3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4，6-二甲基-嘧啶；
2-[[1-[4-氯-3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-4-胺；
2-[[1-[4-氯-3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-N-甲基-嘧啶-4-胺；
2-[[1-[4-氯-3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-N-甲基-嘧啶-4-胺；
1-[2-[[1-[4-氯-3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]乙酮；
(R/S)-1-[2-[[1-[4-氯-3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]乙醇；
2-[[1-[4-氯-3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-环丙基-嘧啶；
2-[[1-[4-氯-3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-吡咯烷-1-基-嘧啶；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]吡啶；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-3-氟-吡啶；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-6-甲基-吡啶；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-吡啶；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-吡啶；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶；
6-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-2，3-二甲基-吡啶；
3-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-2-甲氧基-吡啶；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(二氟甲基)嘧啶；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(二氟甲基)嘧啶；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(三氟甲基)嘧啶；
(R/S)-2-[2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]-1，1，1-三氟-丙-2-醇；
2-[2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]丙-2-醇；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)嘧啶；
[2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-4-基]甲醇；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(甲氧基甲基)嘧啶；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(甲氧基甲基)嘧啶；
[2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]甲醇；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(二氟甲氧基)嘧啶；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4，5-二甲基-嘧啶；
5-氯-2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-嘧啶；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-4-甲基-嘧啶；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶-4-胺；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-N，5-二甲基-嘧啶-4-胺；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-N-甲基-嘧啶-4-胺；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-N，N，5-三甲基-嘧啶-4-胺；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-4-胺；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-N-甲基-嘧啶-4-胺；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-N，N-二甲基-嘧啶-4-胺；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-甲腈；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基磺酰基-嘧啶；
1-[2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]乙酮；
(R/S)-1-[2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]乙醇；
5-环丙基-2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-(氮杂环丁-1-基)-2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-((1-(3-(1，1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-5-(3-氟氮杂环丁-1-基)嘧啶；
2-((1-(3-(1，1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-N，N-二甲基嘧啶-5-胺；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-吡咯烷-1-基-嘧啶；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(1-哌啶基)嘧啶；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]-5-甲基-三唑-4-基]甲氧基]-5-乙基-嘧啶；
5-环丙基-2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]-5-甲基-三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]-5-甲基-三唑-4-基]甲氧基]-4，5-二甲基-嘧啶；
5-氯-2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]-5-甲基-三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-嘧啶；
2-[[1-(3，4-二氟苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-(3，4-二氟苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-嘧啶；
2-[[1-(3，4-二氟苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲氧基-嘧啶；
5-氯-2-[[1-(3，4-二氟苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-(3，4-二氟苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶；
2-[[1-(3，4-二氟苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-乙基-嘧啶；
2-[[1-(2，5-二氟苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶；
2-[2-[[1-(2，5-二氟苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]丙-2-醇；
5-氯-2-[[1-(2，3-二氟苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-(2，3-二氟苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-嘧啶；
2-[[1-(2，3-二氟苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[2-[[1-(2，3-二氟苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]丙-2-醇；
2-[[1-(2，3-二氟苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-4-甲基-嘧啶；
2-[[1-(3-氯-2-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶；
2-[[1-(3-氯-2-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-氯-2-[[1-(3-氯-2-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-(3-氯-2-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-4-甲基-嘧啶；
2-[[1-(3-氯-2-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-嘧啶；
2-[2-[[1-(3-氯-2-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]丙-2-醇；
[2-[[1-(3-溴-4-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]甲醇；
[2-[[1-(3-溴-4-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-4-基]甲醇；
2-[[1-(3-溴-4-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-(2-氟乙氧基)嘧啶；
2-[[1-(3-氯-4-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-(3-氯-4-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶；
2-[[1-(3-氯-4-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-乙基-嘧啶；
2-[[1-(3-氯-4-氟-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-4-(甲氧基甲基)嘧啶；
2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-异丙基-嘧啶；
[2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]甲醇；
[2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-4-基]甲醇；
2-[2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]丙-2-醇；
2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(甲氧基甲基)嘧啶；
2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(二氟甲基)嘧啶；
2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-N，N-二甲基-嘧啶-4-胺；
2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-环丙基-嘧啶；
2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-环丙基-嘧啶；
2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶-4-胺；
2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-N，N，5-三甲基-嘧啶-4-胺；
2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-吡咯烷-1-基-嘧啶；
2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(1-哌啶基)嘧啶；
2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(2-氟乙氧基)嘧啶；
2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(3-氟丙基)嘧啶；
2-((1-(4-(氮杂环丁-1-基)-3-(二氟甲基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-5-甲基嘧啶；
2-[[1-(2，4-二氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-异丙基-嘧啶；
2-[[1-(2，4-二氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-4-异丙基-嘧啶；
5-(二氟甲基)-2-[[1-(2，4-二氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
4-(二氟甲基)-2-[[1-(2，4-二氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-(2，4-二氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-(三氟甲基)嘧啶；
2-[2-[[1-(2，4-二氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]丙-2-醇；
2-[[1-(2，4-二氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-4-(甲氧基甲基)嘧啶；
5-(二氟甲氧基)-2-[[1-(2，4-二氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-环丙基-2-[[1-(2，4-二氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
4-环丙基-2-[[1-(2，4-二氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-(2，4-二氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-氟-4-甲基-嘧啶；
5-氯-2-[[1-(2，4-二氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-嘧啶；
2-[[1-(2，4-二氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶-4-胺；
2-[[1-[3-(二氟甲基)-2，4-二氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(三氟甲基)嘧啶；
5-氯-2-[[1-(2，4-二氟-5-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-(2，4-二氟-5-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶；
2-[[1-(2，4-二氟-5-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-5-乙基-嘧啶；
5-(二氟甲基)-2-[[1-(2，4-二氟-5-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-氯-2-[[1-(2，4-二氟-5-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-嘧啶；
5-环丙基-2-[[1-(2，4-二氟-5-甲基-苯基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-氯-2-[[1-(6-甲基-2-吡啶基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-乙基-2-[[1-(6-甲基-2-吡啶基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-氯-4-甲基-2-[[1-(6-甲基-2-吡啶基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-甲基-2-[[1-(4-甲基-2-吡啶基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-乙基-2-[[1-(4-甲基-2-吡啶基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-乙基-2-[[1-(2-甲基-4-吡啶基)三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
2-[[1-(2-溴-4-吡啶基)三唑-4-基]甲氧基]-5-乙基-嘧啶；
5-甲基-2-[[1-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-乙基-2-[[1-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-氟-4-甲基-2-((1-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶；
5-甲氧基-2-((1-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶；
5-(三氟甲基)-2-((1-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶；
2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-N-(氧杂环丁-3-基)嘧啶-4-胺；
5-(氮杂环丁-1-基)-2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)吡啶；
2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-5-(3-氟氮杂环丁-1-基)吡啶；
5-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)-2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)吡啶；
2-(氮杂环丁-1-基)-6-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)吡啶；
2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-6-(3-氟氮杂环丁-1-基)吡啶；
2-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)-6-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)吡啶；
4-(氮杂环丁-1-基)-2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)吡啶；
2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-4-(3-氟氮杂环丁-1-基)吡啶；
4-(3，3-二氟氮杂环丁-1-基)-2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)吡啶；
2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-4-(1H-吡咯-2-基)嘧啶；
2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-4-(1H-吡唑-5-基)嘧啶；
2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-5-(1H-吡咯-2-基)嘧啶；
2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-5-(1H-吡唑-5-基)嘧啶；
2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-N-乙基-5-氟嘧啶-4-胺；
2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-5-氟-N-(氧杂环丁-3-基)嘧啶-4-胺；
N-(3，3-二氟环丁基)-2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-4-胺；
N-环丙基-2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶-4-胺；
N-(3，3-二氟环丁基)-2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶-4-胺；
N-环丙基-2-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶-4-胺；
N-乙基-2-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶-4-胺；
2-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)嘧啶；
2-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-5-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)嘧啶；
2-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-5-(1H-吡唑-5-基)嘧啶；
2-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-4-(1H-吡唑-5-基)嘧啶；
4-(1，1-二氟乙基)-2-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶；
4-((二氟甲氧基)甲基)-2-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶；
2-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-5-(1H-吡唑-1-基)嘧啶；
2-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-4-(1H-吡唑-1-基)嘧啶；
(E)-1-(2-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)乙-1-酮肟；
5-(1，1-二氟乙基)-2-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶；
(Z)-1-(2-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶-4-基)乙-1-酮肟；
(2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-4-基)甲醇；
2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-4-((二氟甲氧基)甲基)-5-氟嘧啶；
2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-4-((二氟甲氧基)甲基)嘧啶；
2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-5-氟-4-((三氟甲氧基)甲基)嘧啶；
2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-4-((三氟甲氧基)甲基)嘧啶；
2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-4-(甲氧基甲基-d2)嘧啶；
2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-4-((甲氧基-d3)甲基-d2)嘧啶；
2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-4-((甲氧基-d3)甲基)嘧啶；
2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-4-(乙氧基甲基)嘧啶；
2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-4-(1-甲氧基乙基)嘧啶；
1-(2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶-4-基)乙-1-醇；
2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)-4-(2-甲氧基丙-2-基)嘧啶；
2-(2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶-4-基)丙-2-醇；
4-((2，2-二氟乙氧基)甲基)-2-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶；以及
其药学上可接受的盐。
26.一种化合物，所述化合物选自：
N-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲基]吡啶-2-胺；
N-[[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲基]嘧啶-2-胺；
N-((1-(3-(二氟甲基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)嘧啶-2-胺；
N-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲基]-1-甲基-咪唑-2-胺；
N-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲基]嘧啶-2-胺；
N-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲基]嘧啶-2-胺；
N-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲基]噁唑-2-胺；
N-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲基]嘧啶-2-胺；
N-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲基]-1-甲基-吡唑-4-胺；
N-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲基]-1-甲基-吡唑-3-胺；
N-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲基]-1-甲基-吡唑-3-胺；
N-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲基]-1-甲基-吡唑-4-胺；
N-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲基]嘧啶-2-胺；
N-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲基]嘧啶-4-胺；
N-((1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-5-甲基嘧啶-2-胺；
N-((1-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-4，5-二甲基嘧啶-2-胺；
5-氯-N-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲基]嘧啶-2-胺；
N-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲基]-5-甲基-嘧啶-2-胺；
N-[[1-[3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲基]-5-氟-嘧啶-2-胺；
N-[[1-(4-氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲基]-5-甲基-嘧啶-2-胺；
5-氯-N-[[1-(4-氟-3-甲基-苯基)三唑-4-基]甲基]-4-甲基-嘧啶-2-胺；
5-氯-N-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲基]嘧啶-2-胺；
N-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲基]-4-甲基-嘧啶-2-胺；
N-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲基]-5-乙基-嘧啶-2-胺；
N-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲基]-5-甲氧基-嘧啶-2-胺；
N-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲基]-5-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；
N-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
N-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲基]-5-甲基-嘧啶-2-胺；
N-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲基]-5-乙基-嘧啶-2-胺；
N-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲基]-5-异丙基-嘧啶-2-胺；
5-环丙基-N-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲基]嘧啶-2-胺；
N-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲基]-4，5-二甲基-嘧啶-2-胺；
N-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲基]-5-甲基-嘧啶-2-胺；
5-氯-N-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲基]嘧啶-2-胺；
N-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
2-[2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲基氨基]嘧啶-5-基]丙-2-醇；
N-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)吡啶-2-胺；
N-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-5-乙基嘧啶-2-胺；
N-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-4，5-二甲基嘧啶-2-胺；
5-氯-N-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-4-甲基嘧啶-2-胺；
N-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺；
N-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-2-胺；
N-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)吡啶-2-胺；
N-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-5-甲基嘧啶-2-胺；
N-((1-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺；
N-[(1R)-1-[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]乙基]-5-甲基-嘧啶-2-胺；
及其药学上可接受的盐。
27.一种化合物，所述化合物选自：
2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲氧基-嘧啶；
2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶；
2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲基-嘧啶；
2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4，5-二甲基-嘧啶；
2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(2-氟乙氧基)嘧啶；
2-[[1-[4-氯-3-(2-氟乙氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲氧基-嘧啶；
2-[[1-[3-(3-氯丙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-甲氧基-嘧啶；
2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-5-(3-氟丙基)嘧啶；
[2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-4-基]甲醇；
2-[[1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(甲氧基甲基)嘧啶；
5-氯-2-[[1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-甲基-嘧啶；
[2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-4-基]甲醇；
2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(甲氧基甲基)嘧啶；
2-[2-[[1-[4-氯-3-(1，1-二氟乙基)苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶-5-基]丙-2-醇；
5-(氮杂环丁-1-基)-2-[[1-[3-(1，1-二氟乙基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]嘧啶；
5-氟-4-甲基-2-((1-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)嘧啶；
及其药学上可接受的盐。
28.一种化合物，所述化合物是2-[[1-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]三唑-4-基]甲氧基]-4-(甲氧基甲基)嘧啶，或其药学上可接受的盐。
29.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
(A)有效量的至少一种化合物，所述至少一种化合物选自式(I)的化合物：
Figure FDA0003010215790000411
及其药学上可接受的盐，其中：
Ar1选自：
(a)被一个取代基取代的苯基，所述取代基选自：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基和OC1-6全卤代烷基；被两个或三个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤代烷基、C3-6环烷基和氮杂环丁基；
(b)吡啶基；被一个或两个成员取代的吡啶基，所述成员各自独立地选自：卤素、CH3、CF3和CF2H；以及
(c)被CF3取代的噻吩基；2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基；或2，3-二氢-1H-茚-5-基；
R1为H、卤素或CH3；
R2为H或CH3；并且
Ar3选自：
(a)吡啶基；被一个或两个取代基取代的吡啶基，所述取代基各自独立地选自：Cl、F、CH3、OCH3、CF3和C(CH3)2OH；氮杂环丁-1-基；3-氟氮杂环丁-1-基；以及3，3-二氟氮杂环丁-1-基；
(b)哒嗪基；被一个或两个取代基取代的哒嗪基，所述取代基各自独立地选自：CH3、OCH3和CF3；
(c)嘧啶-4-基；被一个或两个取代基取代的嘧啶-4-基，所述取代基各自独立地选自：Cl、CH3、CF3和OCH3；嘧啶-2-基；被一个或两个成员取代的嘧啶-2-基，所述成员各自独立地选自：卤素、C1-6烷基、被OH或OCH3取代的C1-6烷基、C(OH)(CH3)(CF3)、CH2OCHF2、CH2OCF3、CH2OCH2CH3、CH(NH2)CH3、CH2NH(CH3)、C1-6全卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤代烷基、C(＝N-OH)(CH3)、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NH(CH2CH3)、NH(CH2CHF2)、NH(环丙基)、NH(二氟环丁基)、NH-氧杂环丁基、CN、C(＝O)CH3、C(＝O)NH(CH3)、C(＝O)N(CH3)2、SO2CH3、CO2CH3、环丙基、氮杂环丁-1-基、3-氟氮杂环丁-1-基、3，3-二氟氮杂环丁-1-基、3-(二氟甲基)氮杂环丁-1-基、3-甲氧基氮杂环丁-1-基、3-氟-3-甲基-氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、3-氟吡咯烷-1-基、3，3-二氟吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉基、1H-吡咯-2-基、2-呋喃基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、1H-吡唑-1-基、2-甲基-1H-咪唑-1-基、1-甲基吡唑-3-基和-苯基；
(d)5-氟-吡嗪-2-基；5-甲基吡嗪-2-基；6-甲基吡嗪-2-基；吡嗪-2-基；(2-噻吩基)吡嗪-2-基；和2，3-二甲基吡嗪-5-基；以及
(e)5-甲基-1H-咪唑-2-基；和5-甲基噻唑-2-基；
以及
(B)至少一种药学上可接受的赋形剂。
30.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
(A)有效量的至少一种化合物，所述至少一种化合物选自式(II)的化合物：
Figure FDA0003010215790000431
及其药学上可接受的盐，其中：
Ar1’为被C1-3全卤代烷基取代的苯基；或被两个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自：卤素、C1-3烷基、C1-3全卤代烷基和OC1-3全卤代烷基；
R2’为H或CH3；并且
Ar2选自：
(a)吡啶-2-基；哒嗪-3-基；嘧啶-4-基；嘧啶-2-基；或被一个或两个取代基取代的嘧啶-2-基，所述取代基各自独立地选自卤素、C1-3烷基、C(CH3)2OH、C1-3全卤代烷基、OCH3和环丙基；以及
(b)1-甲基-咪唑-2-基；噁唑-2-基；1-甲基-吡唑-4-基；1-甲基-吡唑-3-基；或1-甲基-1H-吡唑-5-基；
以及
(B)至少一种药学上可接受的赋形剂。
31.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种根据权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。
32.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种根据权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。
33.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗由NR2B受体活性介导的疾病、障碍或医学病症，
Figure FDA0003010215790000441
其中：
Ar1选自：
(a)被一个取代基取代的苯基，所述取代基选自：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基和OC1-6全卤代烷基；被两个或三个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤代烷基、C3-6环烷基和氮杂环丁基；
(b)吡啶基；被一个或两个成员取代的吡啶基，所述成员各自独立地选自：卤素、CH3、CF3和CF2H；以及
(c)被CF3取代的噻吩基；2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基；或2，3-二氢-1H-茚-5-基；
R1为H、卤素或CH3；
R2为H或CH3；并且
Ar3选自：
(a)吡啶基；被一个或两个取代基取代的吡啶基，所述取代基各自独立地选自：Cl、F、CH3、OCH3、CF3和C(CH3)2OH；氮杂环丁-1-基；3-氟氮杂环丁-1-基；以及3，3-二氟氮杂环丁-1-基；
(b)哒嗪基；被一个或两个取代基取代的哒嗪基，所述取代基各自独立地选自：CH3、OCH3和CF3；
(c)嘧啶-4-基；被一个或两个取代基取代的嘧啶-4-基，所述取代基各自独立地选自：Cl、CH3、CF3和OCH3；嘧啶-2-基；被一个或两个成员取代的嘧啶-2-基，所述成员各自独立地选自：卤素、C1-6烷基、被OH或OCH3取代的C1-6烷基、C(OH)(CH3)(CF3)、CH2OCHF2、CH2OCF3、CH2OCH2CH3、CH(NH2)CH3、CH2NH(CH3)、C1-6全卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6全卤代烷基、C(＝N-OH)(CH3)、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NH(CH2CH3)、NH(CH2CHF2)、NH(环丙基)、NH(二氟环丁基)、NH-氧杂环丁基、CN、C(＝O)CH3、C(＝O)NH(CH3)、C(＝O)N(CH3)2、SO2CH3、CO2CH3、环丙基、氮杂环丁-1-基、3-氟氮杂环丁-1-基、3，3-二氟氮杂环丁-1-基、3-(二氟甲基)氮杂环丁-1-基、3-甲氧基氮杂环丁-1-基、3-氟-3-甲基-氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、3-氟吡咯烷-1-基、3，3-二氟吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉基、1H-吡咯-2-基、2-呋喃基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、1H-吡唑-1-基、2-甲基-1H-咪唑-1-基、1-甲基吡唑-3-基和-苯基；
(d)5-氟-吡嗪-2-基；5-甲基吡嗪-2-基；6-甲基吡嗪-2-基；吡嗪-2-基；(2-噻吩基)吡嗪-2-基；和2，3-二甲基吡嗪-5-基；以及
(e)5-甲基-1H-咪唑-2-基；5-甲基噻唑-2-基。
34.式(II)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗由NR2B受体活性介导的疾病、障碍或医学病症，
Figure FDA0003010215790000461
其中：
Ar1’为被C1-3全卤代烷基取代的苯基；或被两个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自：卤素、C1-3烷基、C1-3全卤代烷基和OC1-3全卤代烷基；
R2’为H或CH3；并且
Ar2选自：
(a)吡啶-2-基；哒嗪-3-基；嘧啶-4-基；嘧啶-2-基；或被一个或两个取代基取代的嘧啶-2-基，所述取代基各自独立地选自卤素、C1-3烷基、C(CH3)2OH、C1-3全卤代烷基、OCH3和环丙基；以及
(b)1-甲基-咪唑-2-基；噁唑-2-基；1-甲基-吡唑-4-基；1-甲基-吡唑-3-基；或1-甲基-1H-吡唑-5-基。
35.根据权利要求33所述的用途，其中由NR2B受体活性介导的所述疾病、障碍或医学病症选自：双相性精神障碍、重度抑郁症、难治性抑郁症、产后抑郁症、季节性情感障碍、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、多发性硬化症、认知损害、头部损伤、脊髓损伤、中风、癫痫、运动障碍、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、与细菌或慢性感染相关的神经退行性疾病、疼痛、糖尿病性神经病变、脑局部缺血、精神分裂症、脑炎、自闭症和自闭症候群障碍、记忆和学习障碍、强迫症、注意力缺陷多动障碍(ADHD)和成瘾性疾病。
36.根据权利要求33所述的用途，其中由NR2B受体活性介导的所述疾病、障碍或医学病症是偏头痛。
37.根据权利要求33所述的用途，其中由NR2B受体活性介导的所述疾病、障碍或医学病症选自难治性抑郁症和重度抑郁症。
38.根据权利要求33所述的用途，其中由NR2B受体活性介导的所述疾病、障碍或医学病症为中枢神经系统障碍。
39.根据权利要求33所述的用途，其中由NR2B受体活性介导的所述疾病、障碍或医学病症为神经或精神障碍。
40.根据权利要求39所述的用途，其中所述神经障碍是癫痫。
41.根据权利要求39所述的用途，其中所述精神障碍是情绪障碍、难治性抑郁症或重度抑郁症。
42.根据权利要求33所述的用途，其中由NR2B受体活性介导的所述疾病、障碍或医学病症为：(1)情绪障碍；(2)神经症性、应激相关或躯体形式障碍；(3)心理发育；(4)与生理失调和身体因素相关的行为综合征；(5)锥体外束和运动障碍；(6)偶发性或阵发性疾病；(7)疼痛；(8)神经退行性疾病的形式；或(9)脑血管疾病。
43.根据权利要求42所述的用途，其中所述神经症性、应激相关或躯体形式障碍为焦虑性障碍；所述偶发性或阵发性障碍为癫痫；并且所述脑血管疾病为急性脑血管疾病或慢性脑血管疾病。
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