本発明の更なる実施形態は、有効量の、式(IA)(並びに式(IB)、(IC)、及び(ID))の少なくとも1つの化合物、並びに式(IA)(並びに式(IB)、(IC)、及び(ID))の化合物の製薬上許容できる塩、N−オキシド、又は溶媒和物、式(IA)(並びに式(IB)、(IC)、及び(ID))の化合物の製薬上許容できるプロドラッグ、及び式(IA)(並びに式(IB)、(IC)、及び(ID))の製薬上活性な代謝産物と、少なくとも1つの製薬上許容できる賦形剤とを含む医薬組成物である。
本発明の更なる実施形態は、有効量の、式(IIA)(並びに式(IIB))の少なくとも1つの化合物、並びに式(IIA)(並びに式(IIB))の化合物の製薬上許容できる塩、N−オキシド、又は溶媒和物、式(IIA)(並びに式(IIB))の化合物の製薬上許容できるプロドラッグ、及び式(IIA)(並びに式(IIB))の製薬上活性な代謝産物と、少なくとも1つの製薬上許容できる賦形剤とを含む医薬組成物である。
本発明の更なる実施形態は、有効量の、表1(並びに表2及び表3)中の少なくとも1つの化合物、並びに表1(並びに表2及び表3)の化合物の製薬上許容できる塩、N−オキシド、又は溶媒和物、表1(並びに表2及び表3)の化合物の製薬上許容できるプロドラッグ、及び表1(並びに表2及び表3)の製薬上活性な代謝産物と、少なくとも1つの製薬上許容できる賦形剤とを含む医薬組成物である。
また、式(I)(並びに式(IA)、(IB)、(IC)、及び(ID))の化合物の鏡像異性体及びジアステレオマーも本発明の範囲内である。また、式(I)(並びに式(IA)、(IB)、(IC)、及び(ID))の化合物の製薬上許容できる塩、N−オキシド、又は溶媒和物も本発明の範囲内である。また、式(I)(並びに式(IA)、(IB)、(IC)、及び(ID))の化合物の製薬上許容できるプロドラッグ、及び式(I)(並びに式(IA)、(IB)、(IC)、及び(ID))の化合物の製薬上活性な代謝産物も本発明の範囲内である。
また、式(II)(並びに式(IIA)及び(IB))の化合物の鏡像異性体及びジアステレオマーも本発明の範囲内である。また、式(II)(並びに式(IIA)及び(IB))の化合物の製薬上許容できる塩、N−オキシド、又は溶媒和物も本発明の範囲内である。また、式(II)(並びに式(IIA)及び(IB))の化合物の製薬上許容できるプロドラッグ、及び式(II)(並びに式(IIA)及び(IB))の化合物の製薬上活性な代謝産物も本発明の範囲内である。
また、式(I)(並びに式(IA)、(IB)、(IC)、及び(ID))の化合物の同位体変種、例えば、式(I)の重水素化化合物も本発明の範囲内である。また、式(I)(並びに式(IA)、(IB)、(IC)、及び(ID))の化合物の同位体変種の製薬上許容できる塩、N−オキシド、又は溶媒和物も本発明の範囲内である。また、式(I)(並びに式(IA)、(IB)、(IC)、及び(ID))の化合物の同位体変種の製薬上許容できるプロドラッグ、及び式(I)(並びに式(IA)、(IB)、(IC)、及び(ID))の化合物の同位体変種の製薬上活性な代謝産物も本発明の範囲内である。
また、式(II)(並びに式(IIA)及び(IB))の化合物の同位体変種、例えば、式(II)の重水素化化合物も本発明の範囲内である。また、式(II)(並びに式(IIA)及び(IB))の化合物の同位体変種の製薬上許容できる塩、N−オキシド、又は溶媒和物も本発明の範囲内である。また、式(II)(並びに式(IIA)及び(IB))の化合物の同位体変種の製薬上許容できるプロドラッグ、及び式(II)(並びに式(IIA)及び(IB))の化合物の同位体変種の製薬上活性な代謝産物も本発明の範囲内である。
本発明の更なる実施形態は、NR2B受容体活性によって媒介される疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患しているか又は当該疾患、障害、若しくは医学的状態であると診断された対象を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に、有効量の、式(I)の化合物:
本発明の更なる実施形態は、NR2B受容体活性によって媒介される疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患しているか又は当該疾患、障害、若しくは医学的状態であると診断された対象を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に、有効量の、式(II)の化合物:
本発明の更なる実施形態は、NR2B受容体活性によって媒介される疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患しているか又は当該疾患、障害、若しくは医学的状態であると診断された対象を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に、有効量の、式(I)(並びに式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(II)、(IIA)、及び(IIB))の化合物、及び上記のもの全ての製薬上許容できる塩から選択される少なくとも1つの化合物を投与することを含む、方法である。
本発明の方法の好ましい実施形態では、当該疾患、障害、又は医学的状態は、(1)気分障害及び気分感情障害;(2)不安障害を含む、神経性ストレス関連及び身体表現性障害;(3)心理的発育障害;(4)生理的障害及び身体的要因に関連する行動症候群;(5)錐体路外障害及び運動障害;(6)偶発発作性障害、及び発作性障害、てんかん;(7)疼痛、(8)神経変性形態;(9)脳血管疾患、急性及び慢性;及び何らかの脳血管疾患後遺症を含むが、これらに限定されない、神経障害及び精神障害から選択される。
本発明に従って治療され得る気分障害及び気分感情障害の例としては、鬱病、軽躁病、躁病、及び混合形態のI型双極性障害;II型双極性障害;鬱病性障害、例えば単発性鬱病エピソード又は反復性大鬱病性障害、小鬱病性障害、治療抵抗性鬱病、産後発症の鬱病性障害、精神病症状を伴う鬱病性障害など;循環気質、気分変調、躁鬱寛解期;及び月経前不快気分障害などの持続性気分障害が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明に従って治療され得る神経障害、ストレス関連障害、及び身体表現性障害に属する障害の例としては、不安障害、全般性不安障害、広場恐怖を伴う又は伴わないパニック障害、限局性恐怖症、社会不安障害、慢性不安障害;強迫性障害;外傷後ストレス障害(PTSD)などの重篤なストレスに対する反応及び適応障害;他の神経性障害、例えば、非人格化−現実感喪失症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明に従って治療され得る心理的発育障害の例としては、アスペルガー症候群及びレット症候群、精神遅滞及び常同運動に関連する自閉症性障害、小児自閉症、並びに過活動障害、特定の運動機能発達障害、特定の学習技能発達障害を含むが、これらに限定されない、広汎性発達障害が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明による生理的障害及び身体的要因に関連する行動症候群の例としては、出産後(産後)鬱病及び出産前鬱病を含むが、これらに限定されない、出産関連の精神障害及び行動障害;神経性食欲不振、神経性過食症、異食症、及び過食性障害を含むが、これらに限定されない、摂食障害が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明に従って治療され得る錐体路外障害及び運動障害の例としては、パーキンソン病;第2のパーキンソニズム、例えば、脳炎後パーキンソニズム;他の障害に包含されるパーキンソニズム;レビー小体病;大脳基底核の変性疾患;振戦、本態性振戦及び薬物誘発性振戦、筋クローヌス性、舞踏病及び薬物誘発性舞踏病、薬物誘発性チック及び器質因性チック、薬物誘発性急性ジストニア、薬物誘発性遅発性ジスキネジア、エルドーパ誘発性ジスキネジアを含むが、これらに限定されない、他の錐体外路障害及び運動障害;神経遮断薬悪性症候群(NMS)、神経遮断薬誘発性パーキンソニズム、神経遮断薬誘発性早発性又は急性ジスキネジア、神経遮断薬誘発性急性ジストニア、神経遮断薬誘発性急性アカシジア、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジア、神経遮断薬誘発性振戦を含むが、これらに限定されない、神経遮断薬誘発性運動障害;脚不穏症候群、スチィッフマン症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明に従って治療され得る大脳基底核の機能不全及び/又は変性を伴う運動障害の更なる例としては、限局性ジストニア、多発性限局性若しくは分節性ジストニアを含むが、これらに限定されない、ジストニア;捻転ジストニア、半球状、全身性、及び遅発性ジストニア(精神薬理学薬物により誘発される)が挙げられるが、これらに限定されない。限局性ジストニアとしては、頸部ジストニア(斜頚)、眼瞼痙攣(眼瞼の痙攣)、四肢ジストニア(書痙のような四肢の痙攣)、顎口腔ジストニア、及び痙攣性発声障害(声帯の痙攣)が挙げられる。
本発明に従って治療され得る偶発性障害及び発作性障害の例としては、局部的発症の発作を伴う局在関連(限局性)(部分的)特発性てんかん及びてんかん症候群、単純部分発作を伴う局在関連(限局性)(部分的)症候性てんかん及びてんかん症候群、複雑部分発作を伴う局在関連(限局性)(部分的)症候性てんかん及びてんかん症候群、乳児期のミオクローヌスてんかん、新生児痙攣(家族性)、小児欠神てんかん(ピクノレプシー)、覚醒時大発作を伴うてんかん、欠神てんかん、ミオクローヌスてんかん(衝動的小発作)、並びに非特異的な無緊張発作、間代発作、ミオクローヌス発作、強直性発作、強直間代性てんかん発作を含むがこれらに限定されない全般性特発性てんかん及びてんかん症候群を含むてんかんが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明に従って治療され得るてんかんの更なる例としては、ミオクロニー欠神てんかん、ミオクローヌス性失立発作てんかん、乳児痙攣てんかん、レノックス・ガストー症候群、サラーム発作、症候性早期ミオクロニー脳症、ウエスト症候群、小発作及び大発作、てんかん重積状態が挙げられるが、これらに限定されない。
疼痛の例としては、持続性身体表現性障害などの心理的要因に関連する疼痛性障害;急性、慢性、及び慢性難治性疼痛、頭痛;背痛、歯痛、腹痛、腰痛、関節痛を含むが、これらに限定されない、生理学的経過及び身体疾患に関連する急性及び慢性疼痛;リウマチ、筋肉痛、神経痛及び線維筋痛を含むが、これらに限定されない、筋骨格系及び結合組織の疾病に関連する急性及び慢性疼痛;神経、神経根及び叢障害(例えば、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、疼痛を伴う幻肢症候群、手根管症候群、座骨神経の病変、糖尿病性単神経障害)に関連する急性及び慢性疼痛;末梢神経系の多発性神経障害及び他の障害(例えば、遺伝性及び特発性神経障害、炎症性多発性神経障害、薬物、アルコール、又は毒剤により誘発される多発性神経障害、腫瘍性疾患における多発性神経障害、糖尿病性多発性神経障害)に関連する急性及び慢性疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。
神経変性の形態を含む疾患の例としては、急性神経変性、例えば卒中、びまん性及び局所性の脳損傷、硬膜外出血、硬膜下出血、及びくも膜下出血などの頭蓋内脳損傷、並びに慢性神経変性、例えばアルツハイマー病、ハンチントン病、多発性硬化症、及びALSなどが挙げられるが、これらに限定されない。
脳血管疾患の例としては、くも膜下出血、脳内出血、及び他の非外傷性頭蓋内出血、脳梗塞、卒中、前大脳動脈並びに大脳動脈の閉塞及び狭窄(脳梗塞に帰結しないもの)、大脳動脈解離、脳動脈瘤、脳動脈硬化、進行性血管性白質脳症、高血圧性脳症、頭蓋内静脈系の非化膿性血栓症、脳動脈炎、脳アミロイド血管症、並びに脳血管疾患の後遺症が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物又はその製薬上許容できる塩の投与は、疾患の予防、例えば、疾患、状態、又は障害になりやすい場合があるが、上記の疾患の病理又は症候を未だ経験していないか又は現れていない個体における上記の疾患、状態、又は障害の予防において有効である。
本発明は、以下の用語集及び結論付ける実施例を含む、以下の説明を参照することによって、より完全に理解され得る。簡潔にする目的で、本明細書において引用された特許を含む出版物の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用するとき、「含む(including)」、「含有する(containing)」、及び「含む(comprising)」という用語を本明細書では幅広い非限定的意味で用いる。
「アルキル」という用語は、鎖内に1〜12個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を指す。アルキル基の例には、メチル(Me、これはまた構造的に記号「/」で描写され得る)、エチル(Et)、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル(tBu)、ペンチル、イソペンチル、tert−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、並びに当該技術分野における通常の技術及び本明細書に記載する教示に照らして上記の例のうちのいずれか1つと同等であるとみなされるであろう基が挙げられる。本明細書で使用されるC1〜3アルキルという用語は、鎖内に1〜3個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を指す。本明細書で使用するとき、C1〜6アルキルという用語は、鎖内に1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。
用語「パーハロアルキル」又は「ハロアルキル」は、所望により水素がハロゲンと置換された、鎖内に1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。本明細書で使用するとき、用語「C1〜3パーハロアルキル」は、所望により水素がハロゲンと置換された、鎖内に1〜3個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。本明細書で使用するとき、用語「C1〜6パーハロアルキル」は、所望により水素がハロゲンと置換された、鎖内に1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。「パーハロアルキル」基、「ハロアルキル」基の例としては、トリフルオロメチル(CF3)、ジフルオロメチル(CF2H)、モノフルオロメチル(CH2F)、ペンタフルオロエチル(CF2CF3)、テトラフルオロエチル(CHFCF3)、モノフルオロエチル(CH2CH2F)、トリフルオロエチル(CH2CF3)、テトラフルオロトリフルオロメチルエチル(−CF(CF3)2)、クロロプロピル(CH2CH2CH2Cl)、及び当該技術分野の通常の技術及び本明細書に提供される教示に照らして上記の例のうちのいずれか1つと等価であるとみなされるであろう基が挙げられる。
用語「シクロアルキル」は、炭素環当たり3〜12個の環原子を有する飽和若しくは部分飽和の単環式、縮合多環式、又はスピロ多環式炭素環を指す。シクロアルキル基の具体例として、適切に結合した部分の形態での以下の実体が挙げられる:
用語「アゼチジニル」は、1つの環窒素を有する4員ヘテロシクロアルキル部分を指す。アゼチジニル部分が置換基である場合、許容されるときには、いずれかの炭素原子又は窒素原子を介して結合し得る。
「置換されている」という用語は、指定された基又は部分が1つ又は2つ以上の置換基を持つことを意味する。「非置換」という用語は、指定された基が置換基を持たないことを意味する。「任意に置換されている」という用語は、指定された基が非置換であるか、又は1つ又は2つ以上の置換基で置換されていることを意味する。「置換されている」という用語を構造系を説明するために用いる場合、その置換は、当該系における結合価が許容されるどの位置でも生じることを意味する。指定された部分又は基が、任意に置換されているか又は任意の指定された置換基で置換されていると明確に記されていない場合、かかる部分又は基は、非置換であることを意図すると理解される。
「パラ」、「メタ」、及び「オルト」という用語は、当該技術分野において理解される意味を有する。したがって、例えば、全置換フェニル基は、フェニル環の結合点に隣接する両方の「オルト」(o)位、両方の「メタ」(m)位、及び結合点に向かい合う1つの「パラ」(p)位に置換基を有する。フェニル環における置換基の位置を更に明確にするために、以下に図示するように、2つの異なるオルト位をオルト及びオルト’と表記し、2つの異なるメタ位をメタ及びメタ’と表記する。
より正確な説明を期するために、本明細書に示される量的表現の一部は、「約」という用語で修飾されていない。「約」という用語が明示的に使用されているか否かによらず、本明細書に示される全ての量は、実際の所与の値を指すことを意味し、また、かかる所与の値に対する実験的条件及び/又は測定条件による等価値及び近似値を含む、当該技術分野における通常の技能に基づいて合理的に推論されるかかる所与の値の近似値を指すことも意味すると理解される。収率を百分率として与える場合にはいつでも、かかる収率は、特定の化学量論的条件下で得ることが可能な同一の実体の最大量に対する、収率が与えられる当該実体の質量を指す。百分率として与えられる濃度は、別途指定しない限り、質量比を指す。
「緩衝」溶液又は「バッファ」溶液という用語は、これらの標準的な意味に従って本明細書では互換可能に使用される。緩衝溶液は、媒質のpHを制御するために使用され、その選択、使用、及び機能は、当業者に既知である。例えば、とりわけ、バッファ溶液及びバッファ成分の濃度がバッファのpHにどのように関係するかについて記載している、G.D.Considine,ed.,Van Nostrand’s Encyclopedia of Chemistry,p.261,5th ed.(2005)を参照されたい。例えば、緩衝溶液は、溶液のpHを約7.5で維持するために、MgSO4及びNaHCO3を10:1の重量比で溶液に添加することによって得られる。
本明細書で与えられる式はいずれも、その構造式によって描写される構造を有する化合物に加えて、特定の変形又は形態も表すことを意図する。具体的には、本明細書で与えられる任意の式の化合物は、不斉中心を有していてもよく、したがって、異なる鏡像異性体型で存在してもよい。一般式の化合物の全ての光学異性体及びその混合物は、当該式の範囲内であるとみなされる。したがって、本明細書に示されるいずれの式も、そのラセミ体、1つ又は2つ以上の鏡像異性体型、1つ又は2つ以上のジアステレオマー型、1つ又は2つ以上のアトロプ異性体型、及びこれらの混合物を表すことを意図する。更に、特定の構造は、幾何異性体(すなわち、シス及びトランス異性体)として、互変異性体として、又はアトロプ異性体として存在してもよい。
同じ分子式を有するが、性質又はその原子の結合の配列又は空間におけるその原子の配置が異なる化合物を、「異性体」と呼ぶことも、理解される。互いの鏡像ではない立体異性体を、「ジアステレオマー」と呼び、互いの重ね合わせられない鏡像である立体異性体を、「鏡像異性体」と呼ぶ。化合物が不斉中心を有する場合、例えば化合物が異なる4つの基に結合している場合、1対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、カーン・プレログのR−及びS−順位則によって又は分子が偏光面を回転させる様式によって記載され、右旋性又は左旋性(すなわち、それぞれ(+)異性体又は(−)異性体)と表記される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体又はその混合物として存在することができる。等比率の鏡像異性体を含有する混合物を、「ラセミ混合物」と呼ぶ。
「互変異性体」は、特定の化合物構造の互換可能な形態であり、水素原子及び電子の置換が異なる化合物を指す。したがって、2つの構造は、π電子及び原子(通常、H)の移動を通して、平衡であってもよい。例えば、エノール及びケトンは、酸又は塩基のいずれかで処理することによって迅速に相互変換されるので、互変異性体である。互変異性の別の例は、フェニルニトロメタンの酸形態及びニトロ形態であり、これらは同様に酸又は塩基で処理することにより形成される。
本発明の化合物は、1つ又は2つ以上の不斉中心を有する場合があるので、かかる化合物が、個々の(R)−若しくは(S)−立体異性体として、又はこれらの混合物として生成する可能性がある。
特に指示しない限り、明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は命名は、ラセミ体又は他のもののその個々の鏡像異性体及び混合物の両方を含むことを意図する。立体化学の判定及び立体異性体の分離の方法は、当該技術分野で周知である。
更に、本明細書で与えられるいかなる式も、たとえこれらの形態が明示されていなくても、かかる化合物の水和物、溶媒和物、及び多形体、並びにこれらの混合物を指すことを意図する。式(I)(並びに式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(II)、(IIA)、及び(IIB))の特定の化合物、又は式(I)(並びに式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(II)、(IIA)、及び(IIB))の化合物の製薬上許容できる塩は、溶媒和物として得られ得る。溶媒和物は、本発明の化合物と1つ又は2つ以上の溶媒との相互作用又は錯化から、溶液で又は固体若しくは結晶質の形態として形成されるものを含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、水であり、溶媒和物は、水和物である。
更に、式(I)(並びに式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(II)、(IIA)、及び(IIB))の化合物の特定の結晶質形態、又は式(I)(並びに式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(II)、(IIA)、及び(IIB))の化合物の製薬上許容できる塩は、共結晶としても得られ得る。
他の実施形態では、式(I)の化合物の製薬上許容できる塩は、結晶質形態で得られ得る。更に他の実施形態では、式(I)の化合物は、いくつかの多形体形態のうちの1つで、結晶質形態の混合物として、多形体形態として、又は非晶質形態として得られ得る。他の実施形態では、式(I)の化合物は、溶液中において、1つ以上の結晶質形態及び/又は多形体形態の間で変換され得る。
本明細書に記載の化合物に対する言及は、(a)かかる化合物の実際に述べられた形態、及び(b)命名時にかかる化合物が存在すると考えられる媒質中のかかる化合物の形態のいずれか、のいずれか1つに対する言及を表す。例えば、本明細書におけるR−COOHなどの化合物に対する言及は、例えばR−COOH(s)、R−COOH(sol)及びR−COO− (sol)のいずれか1つに対する言及を包含する。この例では、R−COOH(s)は、例えば、錠剤又はいくつかの他の固体の医薬組成物若しくは調製物中にある可能性がある固体化合物を指し、R−COOH(sol)は、溶媒中における化合物の非解離形態を指し、R−COO− (sol)は、溶媒中における化合物の解離形態、例えばかかる解離形態がR−COOHに由来するか、その塩に由来するか、又は媒質中で解離を起こしたと考えられるときにR−COO−を生じる他の任意の実体に由来するかにかかわらず、水性環境中における化合物の解離形態などの、解離形態を指す。別の例では、「実体を式R−COOHの化合物に曝露する」などの表現は、かかる曝露が生じる媒質中に存在する化合物R−COOHの形態(複数可)に、かかる実体を曝露することを指す。更に別の例では、「実体を式R−COOHの化合物と反応させる」などの表現は、(a)かかる反応が生じる媒質中に存在する、かかる実体の化学的に関連する形態(複数可)の実体が、(b)かかる反応が生じる媒質中に存在する化合物R−COOHの化学的に関連する形態(複数可)と反応することを指す。これに関連して、かかる実体が、例えば、水性環境中に存在する場合、化合物R−COOHもかかる同じ媒質中に存在するので、実体がR−COOH(aq)及び/又はR−COO− (aq)(下付き文字「(aq)」は、化学及び生化学における慣習的な意味に従って「水性」を意味する)などの種に曝露されると理解される。これらの命名法の例において、カルボン酸官能基を選択したが、この選択は限定を意図するものではなく、単なる例示である。同様の例は、ヒドロキシル、塩基性窒素メンバー、例えばアミン中の窒素メンバー、及び化合物を含有する媒質中で既知の様式に従って相互作用又は変換する他の任意の基が挙げられるが、これらに限定されない、他の官能基に関しても提供できることが理解される。かかる相互作用及び変換としては、解離、会合、互変異性、加溶媒分解(加水分解を含む)、溶媒和(水和を含む)、プロトン化、及び脱プロトン化が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書ではこれに関連して更なる例を提供しないが、その理由は、所与の媒質中で生じるこれらの相互作用及び変換は、当業者に既知であるためである。
別の例では、明確に双極性イオン形態で命名されていない場合でさえも、双極性イオンを形成することが既知である化合物に言及することにより、双極性イオン性化合物が本明細書に包含される。双極性イオン(複数可)及びその同義語である双極性イオン性化合物(複数可)などの用語は、公知であり、かつ定義された学名の標準的な集合の一部である、IUPACによって承認されている標準的な名称である。これに関連して、双極性イオンという名称には、Chemical Entities of Biological Interest(ChEBI)dictionary of molecular entitiesによって、識別名称CHEBI:27369が割り当てられている。一般的に公知であるとおり、双極性イオン又は双極性イオン性化合物は、反対の符号の形式単位電荷を有する中性化合物である。これらの化合物は、時に「分子内塩」という用語で呼ばれる。他の文献ではこれら化合物を「両性イオン」と呼んでいるが、この後者の用語は更に他の文献では誤った名称とされている。具体例として、アミノエタン酸(アミノ酸のグリシン)は、式、H2NCH2COOHを有し、いくつかの媒体(この場合、中性媒体)中において双極性イオン+H3NCH2COO−の形態で存在する。これらの用語の既知の十分に確立された意味における、双極性イオン、双極性イオン性化合物、分子内塩及び両性イオンは、いかなる場合においても当業者にそのように認識されるとおり、本発明の範囲内である。当業者によって認識されることになるあらゆる実施形態を命名する必要はないので、本発明の化合物に関連する双極性イオン性化合物の構造を本明細書には明示しない。しかし、これらも本発明の実施形態の一部である。所与の化合物の様々な形態に導く所与の媒質中における相互作用及び変換は、当業者に既知であるので、これに関連する更なる例を本明細書には提供しない。
また、本明細書で与えられるいかなる式も、化合物の非標識形態に加えて同位体標識形態も表すことを意図する。同位体標識化合物は、1つ又は2つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子に置換されていることを除いて本明細書で与えられる式で描写される構造を有する。本発明の化合物の中へと取り込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl、125Iが挙げられる。このような同位体標識化合物は、代謝研究(好ましくは14Cを用いる)、反応速度論研究(例えば、重水素(すなわち、D又は2H);又はトリチウム(すなわち、T又は3H)を用いる)、検出若しくは撮像技術[陽電子放出断層撮影(PET)又は単光子放射形コンピュータ断層撮影(SPECT)など](薬物又は基質組織分布アッセイを含む)、又は患者の放射線治療において有用である。特に、18F又は11C標識化合物は、PET又はSPECT検査に特に好適である場合がある。更に、より重い同位体、例えば重水素(すなわち、2H)などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなり、例えばインビボ半減期が長くなるかあるいは必要な投薬量が少なくなるなど、結果として特定の治療的利点が得られ得る。本発明の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、一般的に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって、以下に説明するスキーム、又は実施例及び調製に開示する手順を実施することにより調製することができる。
本明細書で与えられるいずれかの式に言及する場合、指定された変数に関する可能な種のリストからの特定の部分の選択は、他の箇所に現れる変数に関してその種の同じ選択を定義することを意図するものではない。言い換えれば、変数が2回以上現れる場合、指定されたリストからの種の選択は、特に指示がない限り、式中の他の箇所における同じ変数に関する種の選択とは無関係である。
割り当て及び命名法に関する上述の解釈によれば、本明細書においてあるセットに明白に言及することは、化学的に意味がありかつ特に指示がない限り、かかるセットの各実施形態について独立して言及すること、並びに明白に言及されるセットのサブセットについて可能な実施形態の全てについて言及することを意味すると理解される。
更に、任意のメンバー又は置換基に関して2つ以上の割り当てが与えられる場合、本発明の実施形態は、独立して解釈することによりリストに挙げられている割り当て及びその相当物から作ることができる様々な組分けを含む。置換基の用語の第2の例として、置換基SexampleがS1、S2、及びS3の1つであると本明細書に記載されている場合、この列挙は、SexampleがS1である;SexampleがS2である;SexampleがS3である;SexampleがS1及びS2の1つである;SexampleがS1及びS3の1つである;SexampleがS2及びS3の1つである;SexampleがS1、S2及びS3の1つである;並びにSexampleがこれらの選択肢の各1つの等価物のいずれかである、に対する本発明の実施形態を指す。したがって、より短い「SexampleがS1、S2、及びS3の1つである」という用語は、限定としてではなく簡潔にするために本明細書に使用される。一般的表現で述べた置換基の用語に関する上記の第2の例は、本明細書に記載される様々な置換基の指定を例示するためのものである。置換基について本明細書に与えられる前述の慣習は、適用可能な場合、R1、R1’、R2、R2’、R4、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、Rf、Rg、Rh、HAL、PG、LG、n、Ar1、Ar1’、Ar2、Ar3、及び本明細書で用いられる任意の他の一般的な置換基記号などのメンバーにも拡大適用される。
本発明は、式(I)(並びに式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(II)、(IIA)、及び(IIB))の化合物、好ましくは上記のもの及び本明細書に例示される特定の化合物の製薬上許容できる塩、並びにこのような塩を使用する治療方法も含む。
「製薬上許容できる」とは、連邦政府若しくは州政府の規制当局、又は米国以外の国では対応する機関によって承認されたか若しくは承認可能であることを意味するか、又は動物、より詳しくはヒトにおいて用いるために米国薬局方若しくは他の一般的に認識される薬局方に記載されていることを意味する。
「製薬上許容できる塩」は、非毒性であるか、生物学的に耐容性であるか、又は別の方法で対象への投与に生物学的に適している、式(I)(並びに式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(II)、(IIA)、及び(IIB))によって表される化合物の遊離酸又は遊離塩基の塩を意味することを意図する。これは、親化合物の所望の薬理活性を保有しているべきである。一般的には、G.S.Paulekuhn,et al.,「Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database」,J.Med.Chem.,2007,50:6665〜72、S.M.Berge,et al.,「Pharmaceutical Salts」,J Pharm Sci.,1977,66:1〜19及びHandbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection,and Use,Stahl and Wermuth,Eds,Wiley−VCH and VHCA,Zurich,2002を参照されたい。製薬上許容できる塩の例は、薬理学的に有効であり、かつ過度の毒性、刺激、又はアレルギー反応を伴わずに患者の組織と接触するのに好適な塩である。式(I)(並びに式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(II)、(IIA)、及び(IIB))の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、又は両方のタイプの官能基を有するので、多数の無機塩基又は有機塩基、並びに無機酸及び有機酸と反応して、製薬上許容できる塩を形成し得る。
製薬上許容できる塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−1,4−二酸塩、ヘキシン−1,6−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−1−スルホン酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸塩、及びマンデル酸塩が挙げられる。
式(I)(並びに式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(II)、(IIA)、及び(IIB))の化合物が塩基性窒素を含有する場合、所望の製薬上許容できる塩は、当該技術分野において利用可能な任意の好適な方法によって調製することができる。例えば、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸など)を用いた、又は有機酸(例えば、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サルチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸(例えば、グルクロン酸若しくはガラクツロン酸)、α−ヒドロキシ酸(例えば、マンデル酸、クエン酸、若しくは酒石酸)、アミノ酸(例えば、アスパラギン酸、グルタル酸若しくはグルタミン酸)、芳香族酸(例えば、安息香酸、2−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸、又は桂皮酸)、スルホン酸(例えば、ラウリルスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸)、本明細書に例示するものなどの酸の任意の適合性混合物、並びに当該技術分野における通常の技術レベルを考慮して等価物又は許容される代替物とみなされる他の任意の酸及びその混合物を用いた遊離塩基の処理である。
式(I)(並びに式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(II)、(IIA)、及び(IIB))の化合物がカルボン酸又はスルホン酸などの酸である場合、任意の好適な方法、例えば、無機塩基又は有機塩基、例えばアミン(一級、二級、又は三級)、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、本明細書に例として与えられるものなどの塩基の任意の相溶性混合物、並びに当該技術分野における通常の技術レベルを考慮して等価物又は許容できる代替物とみなされる他の任意の塩基及びその混合物で遊離酸を処理することによって、所望の製薬上許容できる塩を調製することができる。好適な塩の具体例には、アミノ酸、例えばN−メチル−D−グルカミン、リジン、コリン、グリシン及びアルギニン、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第一級、第二級、及び第三級アミン及び環状アミン、例えばトロメタミン、ベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、及びピペラジンから生じさせた有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、及びリチウムから生じさせた無機塩が挙げられる。
また、本発明は、式(I)(並びに式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(II)、(IIA)、及び(IIB))の化合物の製薬上許容できるプロドラッグ、及びこのような製薬上許容できるプロドラッグを用いる治療方法に関する。「プロドラッグ」という用語は、対象に投与した後に化学的又は生理学的プロセス、例えば加溶媒分解又は酵素による開裂により、又は生理学的条件下で、インビボで当該化合物を生じる(例えば、プロドラッグを生理学的pHにすると式(I)の化合物に変換される)指定化合物の前駆体を意味する。「製薬上許容できるプロドラッグ」とは、無毒性であり、生物学的に耐容性であり、かつ別の方法で対象への投与に生物学的に適しているプロドラッグである。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の例示的な手順は、例えば、「Design of Prodrugs」,Ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985に記載されている。
例示的なプロドラッグとしては、式(I)(並びに式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(II)、(IIA)、及び(IIB))の化合物のアミノ酸残基、又は遊離アミノ基、ヒドロキシル基、又はカルボン酸基にアミド又はエステル結合を介して共有結合した2つ以上(例えば、2つ、3つ、又は4つ)のアミノ酸残基のポリペプチド鎖を有する化合物が挙げられる。アミノ酸残基の例としては、一般に3文字記号によって表記される天然に存在する20個のアミノ酸に加えて、4−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、3−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンが挙げられる。
例えば、式(I)(並びに式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(II)、(IIA)、及び(IIB))の構造の遊離カルボキシル基をアミド又はアルキルエステルとして誘導体化することによって、更なる種類のプロドラッグを生成することができる。アミドの例としては、アンモニア、一級C1〜6アルキルアミン及び二級ジ(C1〜6アルキル)アミンから誘導されるものが挙げられる。二級アミンとしては、5員若しくは6員のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール環部分が挙げられる。アミドの例としては、アンモニア、C1〜3アルキル一級アミン、及びジ(C1〜2アルキル)アミンから誘導されるものが挙げられる。本発明のエステルの例としては、C1〜7アルキル、C5〜7シクロアルキル、フェニル、及びフェニル(C1〜6アルキル)エステルが挙げられる。好ましいエステルとしては、メチルエステルが挙げられる。また、プロドラッグは、Fleisher et al.,Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,115〜130に概説されているものなどの手順に従って、遊離ヒドロキシ基を、半コハク酸エステル、リン酸エステル、ジメチルアミノ酢酸エステル、及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を用いて誘導体化することによっても調製することもできる。ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバメート誘導体もプロドラッグを生じさせる場合がある。ヒドロキシ基の炭酸塩誘導体、スルホン酸エステル、及び硫酸エステルもプロドラッグを提供する場合がある。また、(アシルオキシ)メチル及び(アシルオキシ)エチルエーテル(アシル基は、1つ又は2つ以上のエーテル、アミン若しくはカルボン酸官能基で任意に置換されているアルキルエステルであってもよく、又はアシル基は、上記のアミノ酸エステルである)としてヒドロキシ基を誘導体化することも、プロドラッグを生じさせるために有用である。この種のプロドラッグは、Robinson et al.,J Med Chem.1996,39(1),10〜18に記載のとおり調製されてもよい。また、遊離アミンも、アミド、スルホンアミド又はホスホンアミドとして誘導体化することができる。これらのプロドラッグ部分の全ては、エーテル、アミン、及びカルボン酸官能基を含む基を組み込んでもよい。
また、本発明は、式(I)(並びに式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(II)、(IIA)、及び(IIB))の化合物の製薬上活性な代謝産物に関し、それを本発明の方法で使用してもよい。「製薬上活性な代謝産物」は、式(I)(並びに式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(II)、(IIA)、及び(IIB))の化合物又はその塩の体内における代謝の薬理学的に活性な産物を意味する。化合物のプロドラッグ及び活性な代謝物は、当該技術分野で既知であるか又は利用可能な常法を用いて決定することができる。例えば、Bertolini,et al.,J Med Chem.1997,40,2011〜2016、Shan,et al.,J Pharm Sci.1997,86(7),765〜767、Bagshawe,Drug Dev Res.1995,34,220〜230;Bodor,Adv Drug Res.1984,13,224〜331;Bundgaard,Design of Prodrugs(Elsevier Press,1985)、及びLarsen,Design and Application of Prodrugs,Drug Design and Development(Krogsgaard−Larsen,et al.,eds.,Harwood Academic Publishers,1991)を参照されたい。
本発明の式(I)(並びに式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(II)、(IIA)、及び(IIB))の化合物、並びにその製薬上許容できる塩、製薬上許容できるプロドラッグ、及び製薬上活性な代謝産物は、本発明の方法においてNR2B受容体の調節因子として有用である。この化合物は、かかる調節因子として、アンタゴニスト、アゴニスト、又はインバースアゴニストとして作用することができる。「調節物質」という用語は、阻害剤及び活性化剤の両方を包含し、ここで、「阻害剤」は、NR2B受容体の発現又は活性を低下させるか、防止するか、不活性にするか、脱感作させるか、又は下方制御する化合物を指し、「活性化剤」は、NR2B受容体の発現又は活性を増加させるか、活性化させるか、促進するか、感作させるか、又は上方制御する化合物である。
本明細書で使用するとき、「治療する」又は「治療」という用語は、NR2B受容体活性を調節することによって治療的又は予防的な利益をもたらす目的で、本発明の活性薬剤又は組成物を対象に投与することを指すことを意図する。治療は、NR2B受容体活性の調節によって媒介される疾患、障害、若しくは状態、又はかかる疾患、障害、若しくは状態の1つ若しくは2つ以上の症状を回復に向かわせること、軽減すること、緩和すること、進行を阻害すること、重症度を低下させること、又は予防することを含む。「対象」という用語は、かかる治療を必要としている哺乳動物患者、例えばヒトを指す。
したがって、本発明は、本明細書に記載される化合物を使用して、NR2B受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は状態、例えば、鬱病、軽躁病、躁病、及び混合形態のI型双極性障害;II型双極性障害;鬱病性障害、例えば単発性鬱病エピソード又は反復性大鬱病性障害、小鬱病性障害、治療抵抗性鬱病、産後発症の鬱病性障害、重篤気分調節症、精神病症状を伴う鬱病性障害など;循環気質、気分変調、躁鬱寛解期;及び月経前不快気分障害などの持続性気分障害;不安障害、全般性不安障害、広場恐怖を伴う又は伴わないパニック障害、限局性恐怖症、社会不安障害、慢性不安障害;強迫性障害;外傷後ストレス障害(PTSD)などの重篤なストレスに対する反応及び適応障害;他の神経性障害、例えば、非人格化−現実感喪失症候群;アスペルガー症候群及びレット症候群、精神遅滞及び常同運動に関連する自閉症性障害、小児自閉症、並びに過活動障害、特定の運動機能発達障害、特定の学習技能発達障害を含むが、これらに限定されない、広汎性発達障害;出産後(産後)鬱病及び出産前鬱病;神経性食欲不振、神経性過食症、異食症、及び過食性障害を含むが、これらに限定されない、摂食障害;パーキンソン病;第2のパーキンソニズム、例えば、脳炎後パーキンソニズム;他の障害に包含されるパーキンソニズム;レビー小体病;大脳基底核の変性疾患;振戦、本態性振戦及び薬物誘発性振戦、筋クローヌス性、舞踏病及び薬物誘発性舞踏病、薬物誘発性チック及び器質因性チック、薬物誘発性急性ジストニア、薬物誘発性遅発性ジスキネジア、エルドーパ誘発性ジスキネジアを含むが、これらに限定されない、他の錐体外路障害及び運動障害;神経遮断薬悪性症候群(NMS)、神経遮断薬誘発性パーキンソニズム、神経遮断薬誘発性早発性又は急性ジスキネジア、神経遮断薬誘発性急性ジストニア、神経遮断薬誘発性急性アカシジア、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジア、神経遮断薬誘発性振戦を含むが、これらに限定されない、神経遮断薬誘発性運動障害;脚不穏症候群、スチィッフマン症候群;限局性ジストニア、多発性限局性若しくは分節性ジストニア、捻転ジストニア、半球状、全身性、及び遅発性ジストニア(精神薬理学薬物により誘発されるもの)を含むが、これらに限定されない、ジストニアと診断された対象、又はこれらを患う対象を治療する方法に関する。限局性ジストニアとしては、頸部ジストニア(斜頚)、眼瞼痙攣(眼瞼の痙攣)、四肢ジストニア(書痙のような四肢の痙攣)、顎口腔ジストニア、及び痙攣性発声障害(声帯の痙攣);局部的発症の発作を伴う局在関連(限局性)(部分的)特発性てんかん及びてんかん症候群、単純部分発作を伴う局在関連(限局性)(部分的)症候性てんかん及びてんかん症候群、複雑部分発作を伴う局在関連(限局性)(部分的)症候性てんかん及びてんかん症候群、乳児期のミオクローヌスてんかん、新生児痙攣(家族性)、小児欠神てんかん(ピクノレプシー)、覚醒時大発作を伴うてんかん、欠神てんかん、ミオクローヌスてんかん(衝動的小発作)、並びに非特異的な無緊張発作、間代発作、ミオクローヌス発作、強直性発作、強直間代性てんかん発作を含むが、これらに限定されない、全般性特発性てんかん及びてんかん症候群を含むてんかん;ミオクロニー欠神てんかん、ミオクローヌス性失立発作てんかん、乳児痙攣てんかん、レノックス・ガストー症候群、サラーム発作、症候性早期ミオクロニー脳症、ウエスト症候群、小発作及び大発作;てんかん重積状態;持続性身体表現性障害;急性、慢性、及び慢性難治性疼痛、頭痛;背痛、歯痛、腹痛、腰痛、関節痛を含むが、これらに限定されない、生理学的経過及び身体疾患に関連する急性及び慢性疼痛;リウマチ、筋肉痛、神経痛及び線維筋痛を含むが、これらに限定されない、筋骨格系及び結合組織の疾病に関連する急性及び慢性疼痛;神経、神経根及び叢障害(例えば、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、疼痛を伴う幻肢症候群、手根管症候群、座骨神経の病変、糖尿病性単神経障害)に関連する急性及び慢性疼痛;末梢神経系の多発性神経障害及び他の障害(例えば、遺伝性及び特発性神経障害、炎症性多発性神経障害、薬物、アルコール又は毒剤により誘発される多発性神経障害、腫瘍性疾患における多発性神経障害、糖尿病性多発性神経障害)に関連する急性及び慢性疼痛;並びに急性神経変性、例えば卒中、びまん性及び局所性の脳損傷、硬膜外出血、硬膜下出血、及びくも膜下出血などの頭蓋内脳損傷、並びに慢性神経変性、例えばアルツハイマー病、ハンチントン病、多発性硬化症、及びALSなど;くも膜下出血、脳内出血、及び他の非外傷性頭蓋内出血、脳梗塞、卒中、前大脳動脈並びに大脳動脈の閉塞及び狭窄(脳梗塞に帰結しないもの)、大脳動脈解離、脳動脈瘤、脳動脈硬化、進行性血管性白質脳症、高血圧性脳症、頭蓋内静脈系の非化膿性血栓症、脳動脈炎、脳アミロイド血管症、並びに脳血管疾患の後遺症;緑内障及び他の神経障害;認知症、血管性認知症、レビー小体認知症、前頭側頭型認知症、及びHIV認知症;めまい及び眼振;耳鳴り;精神神経性全身性エリテマトーデス;重篤気分調節症;統合失調症スペクトラム障害;並びに睡眠/覚醒障害が挙げられる。
本発明による治療方法では、かかる疾患、障害、又は状態を患うか又はこれらを有すると診断された対象に、本発明による有効量の薬剤を投与する。「有効量」とは、指定された疾病、疾患、又は状態に対するかかる治療を必要とする患者において、所望の治療的又は予防的効果を概ねもたらすのに十分な量又は十分な投与量を意味する。本発明の化合物の有効量又は用量は、モデル化、用量漸増試験又は臨床試験などの常法によって、並びに日常的な要因、例えば、投与若しくは薬物送達の形態又は経路、化合物の薬物動態、疾患、障害、又は病態の重篤度及び経過、対象が以前に受けていた又は現在受けている治療、対象の健康状態及び薬物に対する応答、並びに治療する医者の判断を考慮することによって確定されてもよい。用量の例は、単回又は分割用量単位(例えば1日2回、1日3回、1日4回)で対象の体重1kg当たり化合物約0.001〜約200mg/日、好ましくは約0.05〜100mg/kg/日、又は約1〜35mg/kg/日の範囲である。70kgのヒトの場合では、好適な投薬量の例示的な範囲は、約0.05〜約7g/日又は約0.2〜約2.5g/日である。
患者の疾病、疾患、又は状態が改善されたら、用量を予防的又は維持的治療用に調整してもよい。例えば、用量若しくは投与頻度又はこれら両方を、症状の関数として所望の治療又は予防効果が維持されるレベルまで低減してもよい。当然のことながら、症状が適切なレベルまで緩和された場合は、治療を停止してもよい。しかし、症状が再発した場合、患者は、長期的な間欠的治療を必要とすることがある。
加えて、本発明の活性薬剤を、上記状態の治療において追加の活性成分と組み合わせて用いることも可能である。追加の活性成分は、表1の化合物の活性薬剤とは別々に同時投与してもよいし、又はかかる薬剤と共に本発明による医薬組成物中に含めてもよい。例示的な実施形態では、追加の活性成分は、NR2B活性によって媒介される状態、疾患、又は疾病の治療において有効であることが既知であるか、又は有効であることが発見された成分であり、例えば別のNR2B調節物質、又は特定の状態、疾患、又は疾病に関連する別標的に対して活性な化合物である。この組み合わせは、(例えば、本発明による活性剤の効力若しくは有効性を高める化合物を組み合わせに含めることによって)有効性を増大させる、1つ若しくは2つ以上の副作用を減少させる、又は本発明による活性剤の必要用量を減少させるのに役立つ場合がある。
本発明の活性薬剤を、単独で、又は1つ又は2つ以上の追加の活性成分と併用して用いることで、本発明の医薬組成物が調合される。本発明の医薬組成物は、(a)本発明による、有効量の少なくとも1つの活性薬剤と、(b)製薬上許容できる賦形剤とを含む。
「製薬上許容できる賦形剤」は、薬理学的組成物に添加されるか、あるいは薬剤の投与を容易にする賦形剤、担体又は希釈剤として用いられかつ当該薬剤と相溶する、例えば、不活性な物質のような、毒性を有しないか、生物学的に許容されるか、あるいは患者に投与するうえで生物学的に適した物質を指す。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖及びデンプンの種類、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、並びにポリエチレングリコールが挙げられる。
1つ以上の用量単位の活性剤を含有する医薬組成物の送達形態は、好適な医薬賦形剤及び当業者に既知であるか又は利用可能になっている配合技法を用いて調製してもよい。この組成物は、本発明の方法において、好適な送達経路、例えば、経口、非経口、直腸内、局所、若しくは眼経路によって、又は吸入によって投与してもよい。
調製物は、錠剤、カプセル剤、サッシェ剤、糖衣錠、粉剤、顆粒剤、トローチ剤、再構成用粉剤、液体調製物、又は坐剤の形態であってもよい。好ましくは、この組成物は、静脈内注射、局所投与、又は経口投与用に処方される。
経口投与の場合、本発明の化合物は、錠剤若しくはカプセルの形態で、又は溶液、乳剤、若しくは懸濁剤として提供することができる。経口組成物を調製するために、この化合物は、例えば、1日あたり約0.05〜約100mg/kg、1日あたり約0.05〜約35mg/kg、又は1日あたり約0.1〜約10mg/kgの用量を生じるように処方されてもよい。例えば、1日あたり約5mg〜5gの合計日用量は、1日あたり1回、2回、3回、又は4回投与することによって達成されてもよい。
経口錠剤は、製薬上許容できる賦形剤、例えば、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、着香剤、着色剤及び保存剤と混合された本発明による化合物を含んでもよい。好適な不活性充填剤としては、炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム及びリン酸カルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。例示的な経口用液体賦形剤としては、エタノール、グリセロール、水などが挙げられる。デンプン、ポリビニルピロリドン(PVP)、グリコール酸ナトリウムデンプン、微晶質セルロース、及びアルギン酸は、好適な崩壊剤である。結合剤としては、デンプン及びゼラチンを挙げることができる。滑沢剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。必要に応じて、錠剤をモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの物質でコーティングして、消化管内での吸収を遅延させてもよく、又は腸溶コーティングでコーティングしてもよい。
経口投与用カプセルとしては、ハードゼラチンカプセル及びソフトゼラチンカプセルが挙げられる。ハードゼラチンカプセルを調製するために、本発明の化合物を、固体、半固体、又は液体の希釈剤と混合してもよい。ソフトゼラチンカプセルは、本発明の化合物を水、ピーナッツ油若しくはオリーブ油などの油、流動パラフィン、短鎖脂肪酸のモノグリセリドとジグリセリドとの混合物、ポリエチレングリコール400、又はプロピレングリコールと混合することによって調製してもよい。
経口投与用の液体は、懸濁剤、溶液、乳剤若しくはシロップ剤の形態であってもよく、あるいは使用前に水若しくは他の好適なビヒクルで再構成するために、凍結乾燥させてもよく、又は乾燥製品として提示してもよい。かかる液体組成物は、任意に、薬学的に許容される賦形剤、例えば、懸濁化剤(例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど);非水性ビヒクル、例えば、油(例えば、アーモンド油又は分留ヤシ油)、プロピレングリコール、エチルアルコール又は水;保存剤(例えば、p−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはp−ヒドロキシ安息香酸プロピル、又はソルビン酸);レシチンなどの湿潤剤;及び必要に応じて着香剤又は着色剤を含有していてもよい。
また、本発明の活性剤は、非経口経路によって投与されてもよい。例えば、上記の組成物を、直腸内投与のために坐剤として処方してもよい。静脈内、筋肉内、腹腔内、又は皮下経路を含む非経口用途の場合、本発明の化合物は、適切なpH及び等張性に緩衝された滅菌水溶液若しくは懸濁液、又は非経口的に許容される油中で提供されてもよい。好適な水性ビヒクルとしては、リンガー液及び等張性塩化ナトリウムが挙げられる。かかる形態は、アンプル又は使い捨て注射装置などの単位用量形態、適切な用量を引き抜くことができるバイアルなどの多用量形態、又は注射可能な製剤を調製するために使用できる固体形態若しくは予濃縮物で提示されることになる。具体的な注入用量は、数分〜数日の範囲の期間で注入される、医薬的担体と混合した化合物の約1〜1000μg/kg/分の範囲であり得る。
局所投与の場合、この化合物を、ビヒクルに対して約0.1%〜約10%の薬物の濃度で薬学的担体と混合してもよい。本発明の化合物を投与する別の形態は、経皮送達を行うためにパッチ製剤を利用してもよい。
次に、本発明の方法において有用な例示的な化合物を、以下のそれらの一般的調製についての例示的な合成スキーム及び以下の具体例を参照することによって説明する。本明細書における様々な化合物を得るために、適宜保護を行って又は行わずに、最終的に望ましい置換基を反応スキームを通して担持させて所望の生成物が生成されるように、出発物質材料を好適に選択してもよいことを当業者は理解するであろう。代替的に、最終的に所望される置換基の代わりに、反応スキームを通して担持され、かつ適宜、所望される置換基で置換されてもよい、好適な基を用いることが必要であるか又は望ましい場合もある。特に明記されない限り、変数は、式(I)を参照して上で定義したとおりである。反応は、溶媒の融点と還流温度との間、好ましくは0℃と溶媒の還流温度との間で実施することができる。反応は、従来の加熱又はマイクロ波加熱を用いて加熱されてもよい。反応は、密閉圧力容器内で溶媒の通常の還流温度より高い温度で実施されてもよい。
スキームEに従って、5−ブロモ−2−メトキシピリミジンを、DMFなどの溶媒中、金属媒介クロスカップリングにおいて、プロパ−2−イン−1−オールなどのアルキン、PdCl2(PPh3)2などのパラジウム触媒、トリメチルアミン、CuIなどの塩基と反応させて、3−(2−メトキシピリミジン−5−イル)プロパ−2−イン−1−オールを提供する。既に記載された条件を使用して、アルキンを還元して、3−(2−メトキシピリミジン−5−イル)プロパン−1−オールを得る。アルコールを、アルキルトシラートなどの好適なアルキルアルコール保護基で保護する。例えば、3−(2−メトキシピリミジン−5−イル)プロパン−1−オールを、DCMなどの溶媒中、12〜24時間、スルホニルクロリド、TEA、トリメチルアミンなどの塩基と反応させて、式(XVIII)の化合物を提供する。TBAFを使用して、THFなどの溶媒中、式(XVIII)の化合物をフッ素化して、5−(3−フルオロプロピル)−2−メトキシピリミジンを提供する。式(XIX)の化合物は、2工程で5−(3−フルオロプロピル)−2−メトキシピリミジンから調製される。第1の工程では、HCl/ジオキサンを用いて、100℃の温度で、4〜6時間、メチルエーテルを脱メチル化する。塩素化条件下で、例えば、70〜90℃の範囲の温度でPOCl3などと反応させて、5−(3−フルオロプロピル)ピリミジン−2(1H)−オンを塩素化して、LGがClである式(XIX)の化合物を得る。
当業者に既知の方法を用いて、式(I)(並びに式(II))の化合物をその対応する塩に変換することができる。例えば、式(I)(並びに式(II))のアミンを、Et2O、CH2Cl2、THF、CH3OH、クロロホルム、又はイソプロパノールなどの溶媒中で、トリフルオロ酢酸、HCl、又はクエン酸で処理して、対応する塩形態を提供する。代替的に、逆相HPLC精製条件の結果としてトリフルオロ酢酸塩又はギ酸塩が得られる。式(I)(並びに式(II))の化合物の製薬上許容できる塩の結晶質形態は、極性溶媒(極性溶媒の混合物及び極性溶媒の水性混合物を含む)又は非極性溶媒(非極性溶媒の混合物を含む)から再結晶化させることによって、結晶質形態で得ることができる。
本発明による化合物が少なくとも1つのキラル中心を有する場合、結果としてそれらは鏡像異性体として存在してもよい。化合物が2つ以上のキラル中心を有する場合、ジアステレオマーとして追加的に存在してもよい。かかる異性体及びその混合物は全て、本発明の範囲内に包含されると理解される。
上記スキームに従って調製される化合物は、形態特異的合成によって、又は分解によって、単一の鏡像異性体などの単一の形態として得られてもよい。代替的に、上に示したスキームに従って調製される化合物は、ラセミ(1:1)又は非ラセミ(1:1ではない)混合物などの様々な形態の混合物として得られる場合がある。鏡像異性体のラセミ及び非ラセミ混合物が得られる場合、当業者に既知の従来の単離方法、例えば、キラルクロマトグラフィ、再結晶化、ジアステレオマー塩形成、ジアステレオマー付加体への誘導体化、生体内変換、又は酵素による変換などを用いて、単一の鏡像異性体を単離することができる。位置異性体混合物又はジアステレオマー混合物が得られる場合、適用可能なとき、従来の方法、例えば、クロマトグラフィ又は結晶化などを用いて単一の異性体を分離してもよい。
以下の実施例に記述する化合物及び対応する分析データを得る際、特に指示しない限り、以下の実験及び分析プロトコルに従った。
特に記載がない限り、反応混合物は窒素雰囲気中、室温(rt)で磁気撹拌子によって撹拌した。溶液を「乾燥させる」場合、一般的にNa2SO4又はMgSO4などの乾燥剤で乾燥させた。混合物、溶液、及び抽出物を「濃縮する」場合、典型的にはロータリーエバポレータにより減圧下で濃縮した。マイクロ波照射条件下での反応は、Biotage Initiator又はCEM(Microwave Reactor)Discover機器で行った。
連続フロー条件下で実施される反応について、「LTF−VSミキサを通過させた」とは、特に指示しない限り、1/16インチのPTFE管を介してLTF−VSミキサ(Little Things Factory GmbH(http://www.ltf−gmbh.com)に接続されているChemyx Fusion 100 Touch Syringe Pumpを使用することを指す。
順相シリカゲルクロマトグラフィ(Normal-phase silica gel chromatography、FCC)は、プレパックドカートリッジを使用して、シリカゲル(SiO2)で実施した。
分取逆相高性能液体クロマトグラフィ(Preparative reverse-phase high performance liquid chromatography、RP HPLC)は、次の方法のいずれかで行った。
方法A.Agilent HPLCで、Xterra Prep RP18カラム(5μM、30×100若しくは50×150mm)又はXBridge C18 OBDカラム(5μM、30×100若しくは50×150mm)を使用し、40又は80mL/分の流速で、20mMのNH4OH中5% ACNの移動相を2分間保持、次いで、15分間かけて5〜99%のACN勾配で変化、次いで、99% ACNで5分間保持する、
あるいは
方法B.Shimadzu LC−8AシリーズHPLCで、Inertsil ODS−3カラム(3μm、30×100mm、T=45℃)を使用し、80mL/分の流速で、H2O中5% ACN(いずれも0.05% TFAを含む)の移動相を1分間保持、次いで、6分間かけて5〜99%のACN勾配で変化、次いで、99% ACNで3分間保持する、
あるいは
方法C.Shimadzu LC−8AシリーズHPLCで、XBridge C18 OBDカラム(5μm、50×100mm)を使用し、80mL/分の流速で、H2O中5% ACN(いずれも0.05% TFAを含む)の移動相を1分間保持、次いで、14分間かけて5〜99%のACN勾配で変化、次いで、99% ACNで10分間保持する、
あるいは
方法D.Gilson HPLCで、XBridge C18カラム(5μm、100×50mm)を使用し、80mL/分の流速で、10分間にわたって20mM NH4OH中5〜99% ACNの移動相を用い、次いで99 ACNで2分間保持する。
あるいは
方法E.Shimadzu LC−8AシリーズHPLCで、Sunfire C18 OBDカラム15(5μm、50×100mm)を使用し、80mL/分の流速で、H2O中5% ACN(いずれも0.05% TFAを含む)の移動相を1分間保持し、次いで、14分間にわたって5〜99%のACN勾配で変化、次いで、99% ACNで10分間保持する。
分取超臨界流体高速液体クロマトグラフィ(Preparative supercritical fluid high performance liquid chromatography、SFC)は、Jasco分取SFCシステム、Berger instrumentsのAPS 1010システム、又はSFC−PICLAB−PREP 200(PIC SOLUTION,Avignon,France)のいずれかで実施した。分離は、40〜60mL/分の範囲の流速で10〜150メガパスカル(100〜150bar)で行った。カラムは、35〜40℃に加熱した。
質量スペクトル(Mass spectra、MS)は、特に指示しない限り、ポジティブモードのエレクトロスプレーイオン化(electrospray ionization、ESI)を用いてAgilentシリーズ1100 MSDで得た。質量の計算値(calcd.)は、正確な質量に相当する。
核磁気共鳴(Nuclear magnetic resonance、NMR)スペクトルは、Bruker DRX型分光計で得た。多重度の定義は、以下のとおりである:s=一重項、d=二重項、t=三重項、q=四重項、m=多重項、br=広帯域。交換可能なプロトンを含む化合物では、当該プロトンは、NMRスペクトルの実施に使用される溶媒の選択及び溶液中の化合物の濃度に応じて、NMRスペクトルによって可視化されてもよいし、されなくてもよいことが理解される。
化学名は、ChemDraw Ultra 12.0、ChemDraw Ultra 14.0(CambridgeSoft Corp.,Cambridge,MA)又はACD/Name Version 10.01(Advanced Chemistry)を使用して作成した。
R*又はS*と表記される化合物は、絶対配置が決定されなかった鏡像異性的に純粋な化合物である。
中間体1.(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール
工程A.1−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)−4−ニトロベンゼン。DMF(192mL)及びH2O(25mL)中2−クロロ−5−ニトロフェノール(10g、58mmol)、K2CO3(9.4g、68mmol)、及びクロロジフルオロ酢酸ナトリウム(18g、115mmol)の混合物を窒素で5分間脱気し、次いで、反応混合物を2.5時間かけて100℃に加熱した。混合物をrtに冷却し、12N HCl(17mL)及びH2O(25mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、得られた混合物を0℃に冷却し、1N NaOHの水溶液(213mL)を少しずつ添加した。反応混合物をH2Oで希釈し、Et2Oで抽出した(2×)。有機層をH2Oで更に洗浄し(1×)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、ヘキサン中0〜50% DCM)して、標題化合物(12g、55mmol、収率95%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.15−8.12(m,1H),8.08(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.65(d,J=8.8Hz,1H),6.65(t,J=71.9Hz,1H)。
工程B.4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)アニリン。メタノール(72mL)中1−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)−4−ニトロベンゼン(5g、22mmol)の溶液にFe粉末(5g、89mmol)を添加し、続いて、濃HCl(H2O中37%、19mL)を滴下した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、固体NaHCO3で塩基性化した。Celite(登録商標)を粗反応混合物に添加し、10分間撹拌した。不均質な混合物をCelite(登録商標)のパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮してMeOHを除去した。得られた水層をDCMで抽出した(3×)。合わせた有機物を減圧下で濃縮して、薄橙色の油状物として標題化合物(3.3g)を得、これを、更に精製することなく用いた。MS(ESI)C7H6CIF2NOの質量計算値、193.0;m/z実測値194.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.16(d,J=8.6Hz,1H),6.68−6.28(m,3H),3.77(s,2H)。
工程C.(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール。2つの溶液、6N HCl(iPrOH中6N HCl、8mL)及びiPrOH(19mL)中4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)アニリン(2.5g、13mmol)とH2O(12mL)中亜硝酸ナトリウム(1g、15mmol)とを、それぞれ、1mL/分及び0.4mL/分でLTF−MSミキサを通過させた(0.2mL)。成果物を、T−ピースにおいて0.4mL/分でH2O(12mL)中アジ化ナトリウム(1g、15mmol)と混合し、LTF−VSミキサを通過させた(1mL)。混合物をiPrOH(32mL)中K2CO3(8.9g、65mmol)で回収した。完了後、反応混合物を10分間撹拌し、次いで、プロパルギルアルコール(0.9mL、15mmol)、CuSO4・5H2O(322mg、1.29mmol)、及びL−アスコルビン酸ナトリウム(256mg、1.29mmol)を粗反応物に添加した。不均質な反応混合物をrtで一晩撹拌した。反応物を、EtOAc、H2O、及びNH4Cl飽和水溶液で希釈した。二相混合物を5分間撹拌し、次いで、層を分離し、水層をEtOAcで更に抽出した(3×)。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、濃橙色の固形物を得た。精製(FCC、SiO2、ヘキサン中40〜100% EtOAc)して、標題化合物(2.9g、10mmol、収率80%)を得た。MS(ESI)C10H8CIF2N3O2の質量計算値、275.0;m/z実測値276.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04−7.94(m,1H),7.74−7.67(m,1H),7.64−7.60(m,1H),7.59−7.54(m,1H),6.64(t,J=72.5Hz,1H),4.91(s,2H)。
中間体2.R/S−1−(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)エタン−1−オール。
工程A.4−アジド−1−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)ベンゼン。2つの溶液、6N HCl(iPrOH中6N HCl、2.6mL)及びiPrOH(6.4mL)中4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)アニリン(中間体1、工程Bから得られた生成物、0.8g、4.1mmol)と、H2O(12mL)中亜硝酸ナトリウム(342mg、4.96mmol)とを、それぞれ1mL/分及び0.4mL/分でLTF−MSミキサを通過させた(0.2mL)。成果物を、T−ピースにおいて0.4mL/分でH2O(4mL)中アジ化ナトリウム(322mg、4.96mmol)と混合し、LTF−VSミキサを通過させた(1mL)。混合物をH2O(10mL)中K2CO3(2.9g、21mmol)で回収した。完了後、反応混合物を10分間撹拌した。粗反応混合物をEt2Oで抽出した(3×)。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃橙色の油状物に濃縮した。標題化合物を、更に精製することなく次の工程で粗のまま使用した。
工程B.R/S−1−(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)エタン−1−オール。tBuOH/H2O(14mL)及び3−ブチン−2−オール(0.37mL、4.96mmol)の1:1混合物中粗4−アジド−1−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)ベンゼン(工程Aから得られた)の溶液に、CuSO4・5H2O(103mg、0.413mmol)及びL−アスコルビン酸ナトリウム(82mg、0.413mmol)を添加した。週末の間、反応混合物を室温で撹拌した。反応物を、EtOAc、H2O、及びNH4Cl飽和水溶液で希釈した。二相混合物を5分間撹拌し、次いで、層を分離し、水層をEtOAcで更に抽出した(3×)。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃橙色の固形物に濃縮した。精製(FCC、SiO2、ヘキサン中30〜100% EtOAc)して、標題化合物(785mg、2.71mmol、収率66%)を得た。MS(ESI)C11H10CIF2N3O2の質量計算値、289.0;m/z実測値290.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.97−7.88(m,1H),7.73−7.66(m,1H),7.63−7.58(m,1H),7.58−7.54(m,1H),6.64(t,J=72.6Hz,1H),5.17(q,J=6.5Hz,1H),2.65(s,1H),1.66(d,J=6.5Hz,3H)。
中間体3.4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)アニリン。
工程A.1−クロロ−2−(ジフルオロメチル)−4−ニトロベンゼン。rtのDCM(50mL)中で撹拌されている2−クロロ−5−ニトロベンズアルデヒド(3.08g、16.61mmol)にDAST(2.83mL、21.59mmol)をゆっくり添加し、得られた溶液をrtで20時間撹拌した。完了した反応物を氷(100g)に注ぎ、全ての氷が溶けるまで撹拌した。層を分離し、水層をDCMで抽出した(3×20mL)。合わせた有機物をブラインで1回洗浄し(20mL)、乾燥させ(Na2SO4)、次いで、減圧下で濃縮した。得られた橙色の残渣(3.4g、98%)を、精製することなく持ち越した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.55(d,J=2.5Hz,1H),8.33−8.27(m,1H),7.67−7.62(m,1H),6.98(t,J=54.3Hz,1H)。
工程B.4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)アニリン。0℃の5:1アセトン:水(90mL)中1−クロロ−2−(ジフルオロメチル)−4−ニトロベンゼン(3.31g、15.95mmol)及び塩化アンモニウム(4.27g、79.73mmol)の撹拌混合物に、亜鉛粉末(10.43g、159.46mmol)を添加した。反応物をrtに加温し、16時間撹拌した。完了したら、反応物をCelite(登録商標)で濾過し、減圧下で濃縮し、次いで、EtOAc(50mL)及びH2O(50mL)中に取り出した。層を分離し、有機層を1M NaOH(3×15mL)で洗浄し、次いで、Celite(登録商標)で再度濾過した。得られた溶液を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、橙色の油状物を得、これは静置すると固化した(2.29g、78%)。この物質を、更に精製することなく粗のまま持ち越した。MS(ESI):C7H6CIF2Nの質量計算値、177.0;m/z実測値、177.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.19−7.13(m,1H),6.94(d,J=2.9Hz,1H),6.87(t,J=55.1Hz,1H),6.73−6.67(m,1H)。
中間体4.1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−4−(クロロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール。
DCM(2mL)中(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体1、243mg、0.882mmol)の溶液に、塩化チオニル(2mL)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。完了したら、反応混合物を氷水及びK2CO3の溶液に注いだ。全ての氷が溶けるまで二相混合物を撹拌し、層を分離した。水層をDCMで更に抽出した(3×)。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の固形物として標題化合物(231mg)を得、これを更に精製することなく用いた。MS(ESI)C10H7Cl2F2N3Oの質量計算値、293.0;m/z実測値294.1[M+H]+。
中間体5.(1−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール。
工程A.4−アジド−1−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン。4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)アニリン(1mL、7.77mmol)を、シリンジを介して、0℃のTFA(6mL)/H2SO4(1.2mL)の冷却された溶液に添加した。白色の沈殿物が形成され、フラスコを氷浴から取り出し、均質になるまで撹拌した(約15分間)。得られた溶液を氷浴に戻し、水(5mL)中NaNO2(664mg、9.6mmol)の溶液を滴下した。0℃で30分間撹拌した後、次いで、水(5mL)中NaN3(880mg、13.5mmol)の溶液をゆっくり添加した。注意:ガスの発生が観察された。添加が完了した後、反応混合物をrtに加温し、更に30分間撹拌した。エーテルを添加し(75mL)、層を分離した。有機層をNaHCO3水溶液(飽和)上に置き、酸性水層をエーテルで抽出し(1×)、有機層を合わせ、NaHCO3水溶液(飽和)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得、これを次の工程で粗のまま使用した。
工程B.(1−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール。t−BuOH/水(20mL;1:1)中4−アジド−1−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンの溶液に、プロパ−2−イン−1−オール(0.6mL、10.3mmol);硫酸銅(195mg、0.78mmol)、及びアスコルビン酸ナトリウム(152mg、0.77mmol)を添加した。得られた混合物を終夜室温で撹拌した。反応物を水(200mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した(3×50mL)。合わせた有機物を減圧下で濃縮した。残渣をSiO2(DCM/微量のMeOHを含む)に直接ロードした。精製(FCC、SiO2、DCM/EtOAc(10% MeOH)0〜70%)して、オフホワイトの固形物として標題化合物(87%)を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.02−7.98(m,2H),7.98−7.93(m,1H),7.43−7.36(m,1H),4.97−4.87(m,2H),2.24(t,J=6.0Hz,1H)。
中間体6.(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール。
方法A。
中間体1と同様の方法で、標題化合物を調製した。MS(ESI):C10H8F3N3O2の質量計算値、259.1;m/z実測値、260.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.44(s,1H),4.91(s,2H),6.65(t,J=72.6Hz,1H),7.35(t,J=9.2Hz,1H),7.53−7.64(m,1H),7.70(dd,J=6.6,2.7Hz,1H),7.97(s,1H)。
方法B。
工程A.3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロアニリン。アセトン(31mL)及び水(3.1mL)中2−(ジフルオロメトキシ)−1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(1.4g、6.8mmol)及びZn粉末(4.0g、60.8mmol)の懸濁液に、0℃の塩化アンモニウム(3.3g、60.8mmol)を添加した。完了したら、反応混合物をCelite(登録商標)のパッドで濾過し、MeOHですすいだ。濾液を、真空下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、ヘキサン中0〜10% EtOAc)して、(1.2g、6.6mmol、97%)を得た。MS(ESI):C7H6F3NOの質量計算値、177.0;m/z実測値、178.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.10(t,J=73.7Hz,1H),6.99(dd,J=10.8,8.8Hz,1H),6.49−6.45(m,1H),6.39(ddd,J=8.8,3.8,2.7Hz,1H),5.20(s,2H)。
工程B.4−アジド−2−(ジフルオロメトキシ)−1−フルオロベンゼン。亜硝酸ナトリウム(H2O中1.3M、6.4mL、8.3mmol)を、0℃のTFA(5.1mL、66.1mmol)及びH2SO4(1.1mL、19.8mmol)中3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロアニリン(1.2g、6.6mmol)の溶液に滴下した。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで、アジ化ナトリウム(H2O中1.3M、8.9mL、11.6mmol)を0℃で滴下した。混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで、混合物をEt2Oで希釈した。有機層を回収し、NaHCO3飽和水溶液で洗浄し(塩基性pHになるまで)、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を得た。標題化合物をそのまま次の工程に持ち越した。
工程C.(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール。CuSO4(91mg、0.6mmol)及び(+)−アスコルビン酸ナトリウム(114mg、0.6mmol)を、室温の蒸留水(7.3mL)及びイソプロパノール(5.7mL)中4−アジド−2−(ジフルオロメトキシ)−1−フルオロベンゼン(1.2g、5.8mmol)及びプロパルギルアルコール(0.4mL、7.5mmol)の撹拌溶液に添加した。完了したら、水(40mL)を反応混合物に添加した。反応混合物を、EtOAcを用いて抽出した(3×60mL)。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、ヘキサン中0〜90% EtOAc)して(1.3g、87%)を得た。
方法C。
アジ化ナトリウム(129mg、2.0mmol)を、室温のDMSO(4.5mL)中2−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(380mg、1.3mmol)及びCuOAc2(48mg、0.3mmol)の混合物に添加した。3時間後、プロパルギルアルコール(0.12mL、2.0)を反応混合物に添加した。16時間後、水(20mL)を添加し、混合物をEtOAcを用いて抽出した(3×30mL)。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、ヘキサン中0〜40% EtOAc)して、(14mg、0.05,mmol、4%)を得た。MS(ESI):C10H8F3N3O2の質量計算値、259.1;m/z実測値、259.9[M+H]+。
中間体7.2−ブロモ−6−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン。
0℃のDCM(1.2mL)中(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体6、50mg、0.19mmol)及び2−ブロモ−6−フルオロピリジン(40.7mg、0.23mmol)の溶液に、NaH(鉱油中60%分散液、9.2mg、0.23mmol)を添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで、水を添加することによってクエンチした。得られた沈殿物を濾過して、標題化合物(75mg、93%)を得、これを更に精製することなく粗のまま使用した。MS(ESI):C15H10BrF3N4O2の質量計算値、413.99;m/z実測値、414.0[M+H]+。
中間体8.(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール。
中間体1と同様の方法で、標題化合物を調製した。MS(ESI):C10H8CIF2N3Oの質量計算値、259.0;m/z実測値、260.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.37(s,1H),8.35(d,J=2.6Hz,1H),8.25−8.19(m,1H),7.97−7.93(m,1H),7.34(t,J=54.6Hz,1H),5.25(s,2H),2.72(s,1H)。
中間体9.(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール。
中間体1と同様の方法で、標題化合物を調製した。MS(ESI):C10H8F3N3Oの質量計算値、243.1;m/z実測値、244.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.26(br t,J=5.78Hz,1H)4.91(d,J=5.32Hz,2H)6.76−7.15(m,1H)7.33(t,J=9.02Hz,1H)7.85−7.97(m,2H)8.00(s,1H)。
中間体10.(1−(2,4−ジフルオロ−3−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール。
中間体1と同様の方法で、標題化合物を調製した。MS(ESI):C10H9F2N3Oの質量計算値、225.1;m/z実測値、226.2[M+H]+。
中間体11.(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール。
中間体1と同様の方法で、標題化合物を調製した。MS(ESI):C11H10F3N3Oの質量計算値、257.1;m/z実測値258.0.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.98(t,J=0.7Hz,1H),7.95−7.87(m,1H),7.87−7.78(m,1H),7.31(dd,J=9.9,8.9Hz,1H),4.91(d,J=0.7Hz,2H),2.05(td,J=18.6,1.2Hz,3H)。
中間体12.(1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール。
3−(ジフルオロメチル)アニリンを使用して、中間体1、工程Cと同様の方法で、標題化合物を調製した。MS(ESI):C10H9F2N3Oの質量計算値、225.1;m/z実測値、226.1[M+H]+。
中間体13.(1−(2,4−ジフルオロ−5−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール。
2,4−ジフルオロ−5−メチルアニリンを使用して、中間体1、工程Cと同様の方法で、標題化合物を調製した。MS(ESI):C10H9F2N3Oの質量計算値、225.1;m/z実測値、226.1[M+H]+。
中間体14.(1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール
中間体1と同様の方法で、標題化合物を調製した。MS(ESI):C9H7BrFN3Oの質量計算値、270.98;m/z実測値、274.0[M+H+2]+。
中間体15.(1−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール
中間体1と同様の方法で、標題化合物を調製した。MS(ESI):C10H10ClN3O2の質量計算値、239.1;m/z実測値、240.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.97(s,1H),7.49(d,J=8.5Hz,1H),7.46(d,J=2.3Hz,1H),7.15(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),4.90(s,2H),4.00(s,3H)。
中間体16.4−(クロロメチル)−1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール。
中間体4と同様の方法で、標題化合物を調製した。MS(ESI):C10H9F2N3Oの質量計算値、225.1;m/z実測値226.1。
中間体17.(1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタンアミン。
4−(クロロメチル)−1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(中間体16、309.0mg、1.27mmol)を圧力フラスコ内に入れ、次いで、NH3(MeOH中7M(13.73mL、7M、96.13mmol)に溶解させた。フラスコを密閉し、反応物を45℃で20時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。精製(FCC、SiO2、DCM中0〜8% MeOH)して、標題化合物(124.7mg、44%)を得た。MS(ESI):C10H10F2N4の質量計算値、224.1;m/z実測値、225.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ 8.63(s,1H),8.14−8.11(m,1H),8.09−8.05(m,1H),7.82−7.77(m,1H),7.77−7.73(m,1H),6.97(t,J=55.9Hz,1H),4.26(s,2H)。
中間体18.(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタンアミン。
中間体17と同様の方法で、標題化合物を調製した。MS(ESI):C10H9F3N4Oの質量計算値、258.1;m/z実測値、259.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 4.20(s,2H)7.45(t,J=72.7Hz,1H)7.68−7.77(m,1H)7.85(dt,J=8.8,3.4Hz,1H)7.98(dd,J=6.9,2.7Hz,1H)8.64(br s,3H)8.95(s,1H)。
中間体19.(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタンアミン。
工程A.1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−4−(クロロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール。DCM(16mL)中で撹拌されている(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体8、1.65g、6.3mmol)に、SOCl2(4mL、55mmol)をゆっくり添加した。混合物をrtで一晩撹拌し、次いで、氷水及びK2CO3の混合物に注いだ。全ての氷が溶けた後、層を分離し、水層をDCMで抽出した(3×)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、次いで、減圧下で濃縮して、橙色の固形物を得、これを更に精製することなく用いた(1.66g、94%)。
工程B.2−((1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン。DMF(2.7mL)中1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−4−(クロロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール(152mg、0.55mmol)に、フタルイミド(96mg、0.65mmol)、続いて、K2CO3(226mg、1.6mmol)を添加した。反応物を80℃で1時間撹拌し、次いで、rtに冷却し、EtOAc及びH2Oで希釈した。層を分離し、水層をDCMで抽出し(×3)、次いで、合わせた有機層を減圧下で濃縮して、橙色の固形物を得、これを更に精製することなく用いた。
工程C.(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタンアミン。EtOH(5mL)中で撹拌されている2−((1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン(212mg、0.55mmol)に、ヒドラジン水和物(0.03mL、0.65mmol)を添加し、混合物を還流させながら(80℃)1時間撹拌した。反応物をrtに冷却し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、10% MeOH中2M NH3/DCM 0〜100%)して、淡黄色の固形物として標題化合物(116mg、82%)を得た。MS(ESI):C10H9CIF2N4の質量計算値、258.0;m/z実測値、259.0[M+H]+。
中間体20.(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタンアミン。
工程Aにおいて(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体11)を使用して、中間体19、工程A〜Cと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C11H11F3N4の質量計算値、256.1;m/z実測値、257.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.48−8.43(m,1H),8.06(dd,J=6.3,2.8Hz,1H),8.04−7.99(m,1H),7.52−7.45(m,1H),4.02(s,2H),2.07(td,J=18.8,1.1Hz,3H)。
中間体21:(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタンアミン。
工程Aにおいて(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体9)を使用して、中間体19、工程A〜Cと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C10H9F3N4の質量計算値、242.1;m/z実測値243.0[M+1]。
中間体22.(R)−1−(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)エタン−1−オール。
工程Aにおいて4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)アニリン及び工程Bにおいて(R)−(+)−3−ブチン−2−オールを使用して、中間体2と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C11H10CIF2N3O2の質量計算値、289.7;m/z実測値、290.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.76(s,1H),7.98(d,J=2.3Hz,1H),7.90−7.81(m,2H),7.45(t,J=72.8Hz,1H),5.44(d,J=4.8Hz,1H),4.92(qd,J=6.5,4.7Hz,1H),1.48(d,J=6.5Hz,3H)。
中間体23.(S)−1−(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)エタン−1−オール。
工程Aにおいて4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)アニリン及び工程Bにおいて(S)−(+)−3−ブチン−2−オールを使用して、中間体2と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C11H10CIF2N3O2の質量計算値、289.7;m/z実測値、290.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.75(s,1H),7.98(d,J=2.3Hz,1H),7.91−7.79(m,2H),7.45(t,J=72.8Hz,1H),5.44(d,J=4.8Hz,1H),4.92(qd,J=6.5,4.6Hz,1H),1.47(d,J=6.5Hz,3H)。
中間体24.(R)−1−(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)エタン−1−アミン。
工程Aにおいて(R)−1−(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)エタン−1−オール(中間体22)を使用して、中間体19と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C11H11CIF2N4Oの質量計算値、288.1;m/z実測値、289.0[M+H]+。
中間体25:(1−(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール。
工程A.tert−ブチル(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)カルバマート。tert−ブチルアルコール(64mL)中5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−カルボン酸(2.5g、12.75mmol)の溶液に、トリエチルアミン(1.78mL、12.75mmol)、続いて、ジフェニルホスホリルアジド(2.75mL、12.75mmol)を添加した。得られた反応混合物を90℃に加熱し、一晩撹拌した。反応物を室温に放冷し、減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣を酢酸エチル(50mL)に再溶解させ、NaHCO3飽和水溶液、クエン酸(10%水溶液)、及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、茶色の油状物に濃縮し、これをFCC(5〜20%酢酸エチル/ヘキサン)を介して精製して、白色の固形物として所望の生成物(804mg、3.01mmol、23%)を提供した。MS(ESI):C10H12F3NO2Sの質量計算値、267.2;m/z実測値、268.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.16−7.14(m,1H),6.40−6.37(m,1H),1.55−1.50(m,9H)。
工程B.5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−アミンHCl塩。ジオキサン(8mL)中tert−ブチル(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)カルバマート(804mg、3.01mmol)の溶液に、ジオキサン(3.76mL、15.04mmol)中4M HClを添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。続いて、反応混合物を白色の固形物に濃縮し(減圧下)、これをエーテルで洗浄して、所望の生成物(584mg、2.868mmol、95.3%)を提供した。定量的収率を推定し、中間体を更に精製することなく用いた。MS(ESI):C5H4F3NSの質量計算値、203.6;m/z実測値、204.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 7.13−7.09(m,1H),5.90−5.84(d,J=4.0Hz,1H)。
工程C.2−アジド−5−(トリフルオロメチル)チオフェン。0℃のTFA(0.56mL、7.4mmol)、H2SO4(0.118mL、2.21mmol)、及び水(4mL)中5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−アミンHCl塩(150mg、0.74mmol)の溶液に、亜硝酸ナトリウム(0.71mL、0.92mmol)の1.3M水溶液をゆっくり添加した。得られた反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで、水(4mL)中アジ化ナトリウム(0.992mL、1.29mmol)の1.3M水溶液を滴下した。反応混合物を更に30分間撹拌し、次いで、エーテル(10mL)で希釈した。有機層を単離し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し(pH8になるまで)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物(142mg、0.74mmol)を得た。定量的収率を推定し、粗物質を更に精製することなく持ち越した。
工程D.(1−(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール。室温のイソプロピルアルコール(1mL)及び水(1mL)中2−アジド−5−(トリフルオロメチル)チオフェン(150mg、0.78mmol)及びプロパルギルアルコール(0.06mL、1.01mmol)の溶液に、硫酸銅(II)(14mg、0.08mmol)及びアスコルビン酸ナトリウム(15mg、0.08mmol)を添加した。得られた反応混合物を3時間撹拌し、次いで、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、ヘキサン中0〜90%酢酸エチル)して、標題化合物(94mg、0.38mmol、48%)を得た。MS(ESI):C8H6F3N3OSの質量計算値、249.2;m/z実測値、250.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06−7.86(s,1H),7.46−7.32(m,1H),7.23−7.10(d,J=4.1Hz,1H),4.98−4.76(s,2H),2.79−2.63(s,1H)。
中間体26.(1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタンアミン。
工程Aにおいて(1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノールを使用して、中間体19、工程A〜Cと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C10H11FN4の質量計算値、206.1;m/z実測値、207.0[M+H]+。
中間体27:(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−5−ヨード−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール。
工程A.4−アジド−2−(ジフルオロメチル)−1−フルオロベンゼン。工程Aにおいて2−(ジフルオロメチル)−1−フルオロ−4−ニトロベンゼンを使用して、中間体6、方法B、工程A〜Bと同様の方法で標題化合物を調製した。
工程B.(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−5−ヨード−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール。4−アジド−2−(ジフルオロメチル)−1−フルオロベンゼン(336mg、1.8mmol)、過塩素酸銅(II)六水和物(1.3g、3.6mmol)、及びNaI(1.1g、7.2mmol)をACN(8mL)中で予め混合した。5分間後、プロパルギルアルコール(0.14mL、2.3mmol)及びDBU(0.27mL、1.8mmol)を添加した。完了したら、反応混合物をDCM(40mL)で希釈し、NH4OH(水中28% NH3、50mL)を添加した。粗物質をDCMを用いて微粉化した。固体を濾過によって回収し、DCMですすぎ、減圧下で乾燥させて、標題化合物(249mg、38%)を得た。MS(ESI):C10H7F3IN3Oの質量計算値、369.0;m/z実測値、369.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.93−7.85(m,2H),7.74−7.66(m,1H),7.32(t,J=53.9Hz,1H),5.31(t,J=5.4Hz,1H),4.54(d,J=5.4Hz,2H)。
中間体28.(1−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール。
工程Aにおいて2−フルオロ−1−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンを使用して、中間体6、方法Bと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C10H7F4N3Oの質量計算値、261.1;m/z実測値、261.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.56−8.54(m,1H),8.21−8.15(m,1H),8.02−7.98(m,1H),7.66(tt,J=8.0,1.0Hz,1H),5.38(t,J=5.7Hz,1H),4.64(dd,J=5.6,0.8Hz,2H)。
中間体29.(1−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール。
工程Bにおいて2−フルオロ−5−メチルアニリンを使用して、中間体6、方法B、工程B〜Cと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C10H10FN3Oの質量計算値、207.1;m/z実測値、208.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.40(dt,J=2.2,0.7Hz,1H),7.66−7.61(m,1H),7.48−7.36(m,2H),5.32(t,J=5.6Hz,1H),4.62(d,J=5.2Hz,2H),2.40−2.37(m,3H)。
中間体30.(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール。
工程Bにおいて3−(トリフルオロメチル)アニリンを使用して、中間体6、方法Bと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C10H8F3N3Oの質量計算値、243.1;m/z実測値、244.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.88(s,1H),8.31−8.25(m,2H),7.88−7.82(m,2H),5.38(t,J=5.6Hz,1H),4.63(d,J=5.5Hz,2H)。
中間体31.(1−(3−ブロモフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール。
工程Bにおいて3−ブロモアニリンを使用して、中間体6、方法B、工程B〜Cと同様の方法で標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.97(s,1H),7.94(t,J=1.7Hz,1H),7.68(dd,J=8.1,0.9Hz,1H),7.58(d,J=8.6Hz,1H),7.41(t,J=8.1Hz,1H),4.90(s,2H)。OHは観察されなかった。
中間体32.(1−(m−トリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール。
工程Aでm−トルイジン及び工程Bにおいてプロパルギルアルコールを使用して、中間体2と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C10H11N3Oの質量計算値、189.2;m/z実測値、190.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.64(d,J=0.7Hz,1H),7.77−7.73(m,1H),7.71−7.64(m,1H),7.46(t,J=7.8Hz,1H),7.29(ddt,J=7.6,1.7,0.9Hz,1H),5.31(t,J=5.6Hz,1H),4.61(dd,J=5.6,0.7Hz,2H),2.50(p,J=1.9Hz,3H)。
中間体33.(1−(p−トリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール。
工程Aでp−トルイジン及び工程Bにおいてプロパルギルアルコールを使用して、中間体2と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C10H11N3Oの質量計算値、189.2;m/z実測値、190.1[M+H]+。
中間体34.(1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール。
工程Aにおいて4−(トリフルオロメトキシ)アニリン及び工程Bにおいてプロパルギルアルコールを使用して、中間体2と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C10H8F3N3O2の質量計算値、259.2;m/z実測値、260.1[M+H]+。
中間体35.(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール。
工程Aにおいて3−(トリフルオロメトキシ)アニリン及び工程Bにおいてプロパルギルアルコールを使用して、中間体2と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C10H8F3N3O2の質量計算値、259.2;m/z実測値、260.1[M+H]+。
中間体36.(1−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール。
工程Aにおいて3,5−ジメチルアニリン及び工程Bにおいてプロパルギルアルコールを使用して、中間体2と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C11H13N3Oの質量計算値、203.2;m/z実測値、204.2[M+H]+。
中間体37.(1−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール。
工程Aにおいて4−フルオロ−2−メチルアニリン及び工程Bにおいてプロパルギルアルコールを使用して、中間体2と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C10H10FN3Oの質量計算値、207.2;m/z実測値、208.1[M+H]+。
中間体38.(1−(2−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール。
工程Aにおいてo−トルイジンを使用して、中間体2と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C10H11N3Oの質量計算値、189.2;m/z実測値、190.1[M+H]+。
中間体39.(1−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール。
工程Aにおいて3,4−ジフルオロアニリン、及びプロパルギルアルコールを使用して、中間体2と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C9H7F2N3Oの質量計算値、211.2;m/z実測値、212.1[M+H]+。
中間体40.(1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール。
工程Aにおいて4−フルオロ−3−メチルアニリン及び工程Bにおいてプロパルギルアルコールを使用して、中間体2と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C10H10FN3Oの質量計算値、207.2;m/z実測値、208.1[M+H]+。
中間体41.(1−(3−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール。
工程Aにおいて3−フルオロアニリン及び工程Bにおいてプロパルギルアルコールを使用して、中間体2と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C9H8FN3Oの質量計算値、193.2;m/z実測値、194.1[M+H]+。
中間体42.(1−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール。
工程Aにおいて3−(ジフルオロメトキシ)アニリン及び工程Bにおいてプロパルギルアルコールを使用して、中間体2と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C10H8F2N3O2の質量計算値、241.2;m/z実測値、242.0[M+H]+。
中間体43.(1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール。
工程Aにおいて4−(ジフルオロメトキシ)アニリン及び工程Bにおいてプロパルギルアルコールを使用して、中間体2と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C10H8F2N3O2の質量計算値、241.2;m/z実測値、242.0[M+H]+。
中間体44.(1−(3−イソプロピルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール。
工程Aにおいて3−イソプロピルアニリン及び工程Bにおいてプロパルギルアルコールを使用して、中間体2と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C10H8F2N3O2の質量計算値、241.2;m/z実測値、242.0[M+H]+。
中間体45.(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール。
工程Aにおいて2,2−ジフルオロ−5−アミノベンゾジオキソール及び工程Bにおいてプロパルギルアルコールを使用して、中間体2と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C10H7F2N3O3の質量計算値、255.2;m/z実測値、256.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.67(d,J=0.7Hz,1H),8.07(d,J=2.2Hz,1H),7.78(dd,J=8.7,2.2Hz,1H),7.64(d,J=8.7Hz,1H),5.36(t,J=5.5Hz,1H),4.61(dd,J=5.6,0.7Hz,2H)。
中間体46.(1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール。
工程Aにおいて3−クロロ−2−フルオロアニリン及び工程Bにおいてプロパルギルアルコールを使用して、中間体2と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C9H7CIFN3Oの質量計算値、227.6;m/z実測値、228.0[M+H]+。
中間体47.(1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール。
工程Aにおいて2,5−ジフルオロアニリン及び工程Bにおいてプロパルギルアルコールを使用して、中間体2と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C9H7F2N3Oの質量計算値、211.2;m/z実測値、212.1[M+H]+。
中間体48.(1−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール。
工程Aにおいて2,3−ジフルオロアニリン及び工程Bにおいてプロパルギルアルコールを使用して、中間体2と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C9H7F2N3Oの質量計算値、211.2;m/z実測値、212.1[M+H]+。
中間体49.(1−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール。
工程Aにおいて3−フルオロ−2−メチルアニリン及び工程Bにおいてプロパルギルアルコールを使用して、中間体2と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C10H10FN3Oの質量計算値、207.2;m/z実測値、208.1[M+H]+。
中間体50.(1−(2−フルオロ−3−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール。
工程Aにおいて2−フルオロ−3−メチルアニリン及び工程Bにおいてプロパルギルアルコールを使用して、中間体2と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C12H13N3Oの質量計算値、215.3;m/z実測値、216.1[M+H]+。
中間体51.(1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール。
工程Aにおいて5−アミノインダン及び工程Bにおいてプロパルギルアルコールを使用して、中間体2と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C10H10FN3Oの質量計算値、207.2;m/z実測値、208.1[M+H]+。
中間体52.(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール。
3−(ジフルオロメトキシ)−4−メチルアニリンを使用して、中間体1、工程Cと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C11H11F2N3O2の質量計算値、255.1;m/z実測値、256.0[M+H]+。
中間体53.5−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−2−クロロピリミジン。
rtのDCM(38mL)中で撹拌されている(2−クロロピリミジン−5−イル)メタノール(946mg、6.5mmol)に、イミダゾール(477mg、7mmol)、続いて、tert−ブチル(クロロ)ジメチルシラン(1g、6.9mmol)を添加した。反応物をrtで30分間撹拌し、次いで、水で希釈した。層を分離し、水層をDCMで抽出し(×3)、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、EtOAc/ヘキサン0〜10%)して、無色透明の油状物として標題化合物を得、これは静置すると固化した(1.37g、81%)。MS(ESI):C11H19ClN2OSiの質量計算値、258.1;m/z実測値、259.0[M+H]+。
中間体54.4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−2−クロロピリミジン。
(2−クロロピリミジン−4−イル)メタノールを使用して、中間体53と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C11H19ClN2OSiの質量計算値、258.1;m/z実測値、259.0[M+H]+。
中間体55.tert−ブチル(2−クロロピリミジン−4−イル)(メチル)カルバマート。
THF(20mL)中2−クロロ−N−メチルピリミジン−4−アミン(500mg、3.4mmol)、ジ−tert−ブチルジカーボナート(1.49mL、6.9mmol)、TEA(0.96mL、6.9mmol)、DMAP(42.5mg、0.34mmol)の溶液を70℃で3時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、ヘキサン中0〜20% EtOAc)して、標題化合物(762mg、88%)を得た。MS(ESI):C10H14ClN3O2の質量計算値、243.1;m/z実測値、244.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.51(d,J=5.9Hz,1H),7.94(d,J=5.9Hz,1H),3.33(s,3H),1.52(s,9H)。
中間体56.tert−ブチル(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)(メチル)カルバマート。
2−クロロ−N,5−ジメチルピリミジン−4−アミンを使用して、中間体55と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C11H16ClN3O2の質量計算値、257.1;m/z実測値、258.0[M+H]+。
中間体57.tert−ブチル(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)(2,2−ジフルオロエチル)カルバマート
2−クロロ−N−(2,2−ジフルオロエチル)−5−フルオロピリミジン−4−アミンを使用して、中間体55と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C10H13CIF3N3O2の質量計算値、311.1;m/z実測値、312.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.92(d,J=2.7Hz,1H),6.47−6.15(m,1H),4.22(td,J=14.8,3.8Hz,2H),1.44(s,9H)。
中間体58:tert−ブチル((2−クロロピリミジン−4−イル)メチル)カルバマート。
EtOH(25mL)中2−クロロピリミジン−4−カルボニトリル(1.5g、10.7mmol)、ジ−tert−ブチルジカーボナート(2.8mL、12.9mmol)、及び10% Pd/C(572mg、0.5mmol)の混合物を、水素雰囲気(0.1Mpa(1atm)、バルーン)下、室温で撹拌した。4時間後、反応混合物をCelite(登録商標)のパッドで濾過した。濾液を、真空下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜99% EtOAc)して、標題化合物(720mg、27%)を得た。MS(ESI):C10H14ClN3O2の質量計算値、243.7;m/z実測値、187.9[M−t−Bu]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.72(d,J=5.1Hz,1H),7.56(t,J=6.2Hz,1H),7.39(d,J=5.1Hz,1H),4.21(d,J=6.0Hz,2H),1.40(s,9H)。
中間体59.2−クロロ−5−フルオロ−N−メチル−N−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリミジン−4−アミン。
DMF(28mL)中2−クロロ−5−フルオロ−N−メチルピリミジン−4−アミン(500mg、3mmol)、(2−(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(0.8mL、4.6mmol)、DIPEA(0.8mL、4.6mmol)の溶液をrtで16時間撹拌した。更なる(2−(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(0.8mL、4.6mmol)、DIPEA(0.8mL、4.6mmol)を添加し、反応混合物を6時間撹拌した。反応混合物をにブライン(50mL)を添加し、反応混合物をEtOAcで抽出した(3×60mL)。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、ヘキサン中0〜90% EtOAc)して、標題化合物(528mg、58%)を得た。MS(ESI):C11H19CIFN3OSiの質量計算値、291.1;m/z実測値、292.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.27(d,J=6.1Hz,1H),4.97(d,J=1.4Hz,2H),3.55−3.51(m,2H),3.17(d,J=2.5Hz,3H),0.90−0.85(m,2H),−0.03−−0.05(m,9H)。
中間体60.2−クロロ−N−エチル−N−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリミジン−4−アミン。
2−クロロ−N−エチルピリミジン−4−アミンを使用して、中間体59と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C12H22ClN3OSiの質量計算値、287.1;m/z実測値、288.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.13(d,J=6.1Hz,1H),6.79(d,J=6.1Hz,1H),4.92(s,2H),3.65−3.46(m,4H),1.12(t,J=7.1Hz,3H),0.92−0.84(m,2H),−0.02−−0.05(m,9H)。
中間体61:tert−ブチルメチル((2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)メチル)カルバマート。
工程A.N−メチル−1−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)メタンアミン。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(825mg、3.9mmol)を、室温のTHF(28mL)中2−(メチルチオ)ピリミジン−4−カルバルデヒド(300mg、1.9mmol)及びメチルアミン(MeOH中2M、1.3mL、2.5mmol))の混合物に添加した。16時間後、反応混合物をNaHCO3飽和水溶液(50mL)でクエンチした。混合物をEtOAcを用いて抽出した(3×75mL)。合わせた有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、ヘキサン中0〜90% EtOAc、続いて、0% DCM→MeOH中10% 2M NH3を含有する60% MeOH)して、標題化合物(67mg、20%)を得た。MS(ESI):C7H11N3Sの質量計算値、169.1;m/z実測値、170.1[M+H]+。
工程B.tert−ブチルメチル((2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)メチル)カルバマート。N−メチル−1−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)メタンアミン(239mg、1.4mmol)、BOC無水物(0.9mL、4.2mmol)、DMAP(17mg、0.1mmol)、TEA(0.4mL、2.8mmol)、及びTHF(8mL)の混合物を室温で撹拌した。16時間後、水(30mL)を添加し、混合物をDCMを用いて抽出した(3×50mL)。合わせた有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、ヘキサン中0〜40% EtOAc)して、標題化合物(151mg、40%)を得た。MS(ESI):C12H19N3O2Sの質量計算値、269.1;m/z実測値、270.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.57(d,J=5.1Hz,1H),7.03−6.94(m,1H),4.39(s,2H),2.89(s,3H),1.48−1.21(m,9H)。
工程C.tert−ブチルメチル((2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)メチル)カルバマート。0℃のDCM(6mL)中tert−ブチルメチル((2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)メチル)カルバマート(151mg、0.6mmol)の混合物に、mCPBA(276mg、1.2mmol)をゆっくり添加した。3時間後、完全な変換が観察された。反応混合物をNaHCO3(aq)飽和水溶液(60mL)でクエンチした。混合物をDCMで抽出した(3×80mL)。合わせた有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、ヘキサン中0〜99% EtOAc)して、標題化合物(132mg、78%)を得た。MS(ESI):C12H19N3O4Sの質量計算値、301.1;m/z実測値、202.1[M−tBu]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.05−8.99(m,1H),7.68−7.58(m,1H),4.59(s,2H),3.40(s,3H),2.94(s,3H),1.51−1.19(m,9H)。
中間体62:2−クロロ−N−(オキセタン−3−イル)−N−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリミジン−4−アミン。
工程A.2−クロロ−N−(オキセタン−3−イル)ピリミジン−4−アミン。DMF(17mL)中2,4−ジクロロピリミジン(300mg、2.0mmol)、3−オキセタンアミン(147mg、2.0mmol)、及びDIPEA(0.7mL、4.0mmol)の混合物をr.t.で撹拌した。16時間後、変換が観察された。水(20mL)を反応混合物に添加し、EtOAcで抽出した(3×30mL)。合わせた有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、ヘキサン中0〜99% EtOAc)して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.67−8.60(m,1H),8.04−7.92(m,1H),6.57−6.38(m,1H),4.98−4.87(m,1H),4.80(t,J=6.7Hz,2H),4.49−4.41(m,2H)。
工程B.2−クロロ−N−(オキセタン−3−イル)−N−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリミジン−4−アミン。窒素雰囲気下で、室温の2−クロロ−N−(オキセタン−3−イル)ピリミジン−4−アミン(374mg、2.0mmol)、DIPEA(0.7mL、4.0mmol)(2−(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(0.7mL、4.0mmol)、及びDMF(19mL)の混合物を撹拌した。16時間後、完全な変換が観察された。水(20mL)を添加し、混合物をEtOAcを用いて抽出した(3×30mL)。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、ヘキサン中0〜99% EtOAc)して、標題化合物(187mg、29%)を得た。MS(ESI):C13H22ClN3O2Siの質量計算値、315.1;m/z実測値、316.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)8.22(d,J=6.1Hz,1H),6.90−6.77(m,1H),5.17−4.94(m,3H),4.79−4.73(m,2H),4.70−4.64(m,2H),3.57−3.51(m,2H),0.92−0.85(m,2H),−0.01〜0.04(m,9H)。
中間体63:(1−(4−クロロ−3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール。
工程A.4−クロロ−3−(1,1−ジフルオロエチル)アニリン。工程Aにおいて1−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)エタン−1−オン及び工程Bにおいて1−クロロ−2−(1,1−ジフルオロエチル)−4−ニトロベンゼンを使用して、中間体3と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI)C8H8CIF2N2O2の質量計算値、191.0;m/z実測値192.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.22−7.12(m,1H),6.96−6.87(d,J=2.8Hz,1H),6.69−6.57(m,1H),3.86−3.64(s,2H),2.09−1.92(t,J=18.5Hz,3H)。
工程B.(1−(4−クロロ−3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール。4−クロロ−3−(1,1−ジフルオロエチル)アニリンを使用して、中間体1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI)C11H10CIF2N3Oの質量計算値、273.0;m/z実測値274.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.07−7.92(m,2H),7.90−7.74(m,1H),7.68−7.56(d,J=8.6Hz,1H),5.00−4.79(s,2H),2.19−2.01(t,J=18.5Hz,3H)。
中間体64.(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール。
3−(1,1−ジフルオロエチル)アニリンを使用して、中間体2と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C11H11F2N3Oの質量計算値、239.1;m/z実測値、240.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.11−7.99(s,1H),7.99−7.86(s,1H),7.86−7.72(m,1H),7.69−7.53(m,2H),5.00−4.83(s,2H),2.08−1.88(t,J=18.2Hz,3H)。
実施例1.2−((1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン。
rtのDMF(1.0mL)中(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体7、25.3mg、0.097mmol)の溶液に、NaH(鉱油中60%分散液)(11.7mg、0.29mmol)を添加した。得られた反応物を5分間撹拌した後、2−クロロピリミジン(14.5mg、0.127mmol)を添加した。反応物をrtで20時間撹拌し、次いで、水(0.10mL)を添加することによってクエンチした。混合物をEtOAc(5mL)及びH2O(5mL)で希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(3×5mL)。合わせた有機物をH2O(1×5mL)、ブライン(1×5mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、ヘキサン中0〜60% EtOAc)して、標題化合物(19.2mg、58%)を得た。MS(ESI):C14H10CIF2N5Oの質量計算値、337.1;m/z実測値、338.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.58(d,J=4.8Hz,2H),8.18(s,1H),8.02−8.00(m,1H),7.92−7.86(m,1H),7.63−7.59(m,1H),7.14−6.84(m,2H),5.71−5.65(m,2H)。
実施例2.N−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メチル]ピリジン−2−アミン。
工程A.1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルバルデヒド。(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体1、150mg、0.54mmol)を含有する丸底フラスコに、Dess−Martinペルヨージナン(461.6mg、1.09mmol)及びDCM(20mL)を添加した。周囲雰囲気下でフラスコを密閉し、rtで4時間急速撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(2.5mL)及び10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(2.5mL)でクエンチした。白色の乳状有機相が無色透明になるまで(60分間)、二相混合物を激しく撹拌する。層を分離し、水層をDCMで抽出した(1×)。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、ヘキサン中0〜30% EtOAc)して、オフホワイトの固形物として標題化合物(140mg、94%)を得た。MS(ESI):C10H6 CIF2N3O2の質量計算値、273.0;m/z実測値274.1[M+H]+。
工程B.N−((1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)ピリジン−2−アミン。DCM(5mL)中1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルバルデヒド(26mg、0.095mmol)及び2−アミノピリジン(10.7mg、0.114mmol)の溶液に、Et2O(0.5mL)中1N HClを仕込んだ。得られた溶液をrtで10分間撹拌し、次いで、NaHB(OAc)3(30mg、0.143mmol)を仕込んだ。混合物を室温で終夜撹拌した。完了した反応物をDCM(5mL)で希釈し、水でクエンチした。層を分離し、水層をDCMで抽出した(1×)。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜10% MeOH中2M NH3/DCM)して、標題化合物(16mg、48%)を得た。MS(ESI):C15H12CIF2N5Oの質量計算値、351.1;m/z実測値352.0.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.17−8.05(m,1H),8.00(s,1H),7.69(d,J=2.2Hz,1H),7.63−7.43(m,3H),6.86−6.42(m,3H),5.67(s,1H),4.81−4.71(m,2H)。
実施例3.N−[[1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メチル]ピリミジン−2−アミン。
工程A.4−(クロロメチル)−1−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール。2M Na2CO3への排出口を備えるフラスコ内のDCM(30mL)中(1−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体5、1.5g、5.7mmol)の懸濁液に、SOCl2(15mL)を添加した。反応物が均質になったら(約5分間)、透明な溶液をrtで3時間撹拌した。減圧下で濃縮して、オフホワイトの固形物として1.5gの標題化合物を得、これを更に精製することなく用いた。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.05(s,1H),8.00(dd,J=5.8,2.7Hz,1H),7.99−7.94(m,1H),7.42(t,J=9.1Hz,1H),4.80(s,2H)。
工程B.N−[[1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メチル]ピリミジン−2−アミン。DMF(1.5mL)中4−(クロロメチル)−1−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(55mg、0.19mmol)、ピリミジン−2−アミン(45mg、0.47mmol)、K2CO3(130mg、0.94mmol)の混合物を80℃の加熱ブロック内で24時間加熱した。混合物を水(35mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をSiO2にロードした。精製(FCC、SiO2、ヘキサン/EtOAc 0〜100%)して、標題化合物(13mg、19%)を得た。MS(ESI):C14H10F4N6の質量計算値、338.1;m/z実測値、339.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.33(d,J=4.8Hz,2H),7.99−7.95(m,2H),7.95−7.91(m,1H),7.38(t,J=9.1Hz,1H),6.64−6.59(m,1H),5.87−5.80(m,1H),4.83(d,J=6.2Hz,2H)。
実施例4.2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリジン。
THF(4.5mL)中(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体6、180mg、0.69mmol)、ピリジン−2−オール(66mg、0.69mmol)、及びトリフェニルホスフィン(182mg、0.69mmol)の溶液に、DBAD(160mg、0.69mmol)を添加した。得られた混合物をrtで3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。精製(FCC、SiO2、ヘプタン/EtOAc(0〜80%)して、標題化合物(28mg、11%)を得た。MS(ESI):C15H11F3N4O2の質量計算値、336.1;m/z実測値、337.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.37−8.12(m,1H),8.05(s,1H),7.69(dd,J=2.5,6.7Hz,1H),7.66−7.51(m,2H),7.34(t,J=9.2Hz,1H),6.92(ddd,J=0.7,5.2,7.1Hz,1H),6.85−6.40(m,2H),5.60(s,2H)。1−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)ピリジン−2(1H)−オンも得られた(75mg、32%)。
実施例5.3−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリジン。
DMF(0.7mL)中ピリジン−3−オール(11mg、0.12mmol)及びK2CO3(64mg、0.46mmol)の溶液に、DMF(0.5mL)中1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−4−(クロロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール(中間体4、41mg、0.14mmol)の溶液を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。完了したら、反応混合物をH2O及びEtOAcで希釈した。水層をEtOAcで更に抽出した(3×)。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、ヘキサン中0〜100% EtOAc)して、標題化合物(24mg、収率58%)を得た。MS(ESI):C15H11CIF2N4O2の質量計算値、352.1;m/z実測値、353.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.42(d,J=3.0Hz,1H),8.27(dd,J=4.6,1.4Hz,1H),8.14−8.04(m,1H),7.78−7.69(m,1H),7.66−7.60(m,1H),7.60−7.56(m,1H),7.40−7.33(m,1H),7.31−7.21(m,1H),6.64(t,J=72.5Hz,1H),5.34(s,2H)。
実施例6.N−((1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)ピリミジン−2−アミン。
(1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタンアミン(中間体17、32.4mg、0.145mmol)、2−クロロピリミジン(21.5mg、0.188mmol)、TEA(0.03mL、0.217mmol)、及びEtOH(0.723mL)をマイクロ波バイアル内で合わせた。バイアルにN2をパージし、密閉し、120℃のマイクロ波反応器内で2時間加熱した。次いで、150℃で10分間。粗反応混合物を減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、DCM中0〜8% MeOH)して、標題化合物(21.3mg、49%)を得た。MS(ESI):C14H12F2N6の質量計算値、302.1;m/z実測値、303.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.33(d,J=4.8Hz,2H),8.00(s,1H),7.92−7.82(m,2H),7.68−7.55(m,2H),6.72(t,J=56.1Hz,1H),6.61(t,J=4.8Hz,1H),5.66(s,1H),4.83(d,J=6.2Hz,2H)。
実施例7.N−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メチル]−1−メチル−イミダゾール−2−アミン。
tBuOH(4mL)中(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタンアミン(中間体18、50mg、0.17mmol)及び2−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾールの溶液に、N2雰囲気下で2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(14.4mg、0.033mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(15.5mg、0.017mmol)、及びカリウムtert−ブトキシド(76mg、0.68mmol)を添加した。混合物を110℃で96時間撹拌した。得られた固形物を濾取し、溶媒を減圧下で蒸発させた。精製(FCC、SiO2、EtOAc/ヘプタン0〜100%;次いで、MeOH/DCM 0〜90%)し、次いで、更に精製(RP HPLC;固定相:C18 XBridge 30×100mm 5μm)、移動相:81% 10mM NH4CO3H pH9水溶液、19% CH3CNから64% 10mM NH4CO3H pH9水溶液、36% CH3CNへの勾配)して、白色の固形物として標題化合物(11mg、19%)を得た。MS(ESI):C14H13F3N6Oの質量計算値、338.1;m/z実測値、339.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.38(s,3H)4.13−4.31(m,1H)4.70(d,J=6.24Hz,2H)6.63(t,J=72.83Hz,1H)6.53(d,J=1.39Hz,1H)6.69(d,J=1.39Hz,1H)7.32(t,J=9.25Hz,1H)7.51−7.61(m,1H)7.68(dd,J=6.70,2.54Hz,1H)8.08(s,1H)。
実施例8.2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−6−メチル−ピリジン。
1,4−ジオキサン(2mL)中2−ブロモ−6−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン(中間体7、75mg、0.18mmol)の溶液に、トリメチルボロキシン(0.03mL、0.21mmol)、Cs2CO3(118mg、0.36mmol)、及び(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホナート(15.3mg、0.018mmol)を、N2雰囲気下で密閉されたチューブに添加した。混合物を、マイクロ波照射下、12分間で120℃に加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、ヘプタン中EtOAc 0〜100%)して、標題化合物を得た。標題化合物を、更に精製(RP HPLC、固定相:18C XBridge 30×100mm 5μm)、移動相:90% 10mM NH4CO3H pH9水溶液、10% CH3CNから0% 10mM NH4CO3H pH9水溶液、100% CH3CNへの勾配)して、標題化合物(39mg、61%)を得た。HRMS=350.099.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 2.49(s,3H)5.59(s,2H)6.49〜6.81(m,1H)6.61(d,J=8.1Hz,1H)6.77(d,J=7.2Hz,1H)7.35(t,J=9.2Hz,1H)7.49(dd,J=8.2,7.4Hz,1H)7.59(ddd,J=9.0,3.9,2.7Hz,1H)7.70(dd,J=6.4,2.6Hz,1H)8.04(s,1H)。
実施例9.2−[[1−(3−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体14)及び2−クロロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C13H9BrFN5Oの質量計算値、349.0;m/z実測値、350.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.57(d,J=4.7Hz,2H),8.09−8.08(m,1H),7.99(dd,J=5.8,2.7Hz,1H),7.67(ddd,J=8.9,4.0,2.6Hz,1H),7.30−7.28(m,1H),7.00(t,J=4.8Hz,1H),5.68−5.65(m,2H)。
実施例10.2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体1)及び2−クロロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H10CIF2N5O2の質量計算値、353.0;m/z実測値、354.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.57(d,J=4.8Hz,2H),8.20−8.04(m,1H),7.73−7.68(m,1H),7.65−7.60(m,1H),7.59−7.55(m,1H),7.03−6.90(m,1H),6.64(t,J=72.5Hz,1H),5.67(s,2H)。
実施例11.2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリジン。
(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体8)及び2−クロロピリジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H11CIF2N4Oの質量計算値、336.1;m/z実測値、336.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.21(ddd,J=5.0,2.0,0.8Hz,1H),8.12(s,1H),8.02−7.99(m,1H),7.92−7.87(m,1H),7.64−7.58(m,2H),7.14−6.85(m,1H),6.95−6.90(m,1H),6.81(dt,J=8.3,0.9Hz,1H),5.64−5.57(m,2H)。
実施例12.4−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体8)及び4−クロロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H10CIF2N5Oの質量計算値、337.1;m/z実測値、338.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.85(s,1H),8.48(d,J=5.8Hz,1H),8.14(s,1H),8.00(d,J=2.7Hz,1H),7.93−7.85(m,1H),7.66−7.58(m,1H),7.00(t,J=54.5Hz,1H),6.81(dd,J=5.8,1.2Hz,1H),5.67(s,2H)。
実施例13.4−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体1)及び4−クロロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H10CIF2N5O2の質量計算値、353.0;m/z実測値、354.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.83(s,1H),8.47(d,J=5.9Hz,1H),8.10(s,1H),7.73−7.67(m,1H),7.64−7.59(m,1H),7.59−7.54(m,1H),6.80(dd,J=5.9,1.2Hz,1H),6.64(t,J=72.5Hz,1H),5.65(s,2H)。
実施例14.3−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリダジン。
(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体1)及び3−クロロピリダジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H10CIF2N5O2の質量計算値、353.0;m/z実測値、354.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.47(d,J=5.9Hz,1H),8.10(s,1H),7.74−7.68(m,1H),7.66−7.59(m,1H),7.59−7.54(m,1H),6.80(dd,J=5.9,1.2Hz,1H),6.64(t,J=72.5Hz,1H),5.65(s,2H)。
実施例15.2−[[1−(4−クロロ−3−メトキシ−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール及び2−クロロピリジン(中間体15)及び2−クロロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H12ClN5O2の質量計算値、317.1;m/z実測値、318.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.57(d,J=4.8Hz,2H),8.13(s,1H),7.49(d,J=8.5Hz,1H),7.45(d,J=2.4Hz,1H),7.16(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),7.06−6.95(m,1H),5.67(s,2H),3.99(s,3H)。
実施例16.2−[[1−(3−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メチル−ピリミジン。
(1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体14)及び2−クロロ−5−メチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H11BrFN5Oの質量計算値、363.0;m/z実測値、363.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.38(s,2H),8.07(s,1H),7.98(dd,J=5.8,2.7Hz,1H),7.67(ddd,J=8.9,4.0,2.6Hz,1H),7.30−7.27(m,1H),5.63(s,2H),2.26(s,3H)。
実施例17.2−[[1−(3−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−メチル−ピリミジン。
(1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体14)及び2−クロロ−4−メチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H11BrFN5Oの質量計算値、363.0;m/z実測値、363.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40(d,J=5.0Hz,1H),8.08(s,1H),7.99(dd,J=5.8,2.6Hz,1H),7.66(ddd,J=8.8,4.0,2.6Hz,1H),7.31−7.28(m,1H),6.87(d,J=5.0Hz,1H),5.65(d,J=0.7Hz,2H),2.50(s,3H)。
実施例18.2−[[1−(3−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4,6−ジメチル−ピリミジン。
(1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体14)及び2−クロロ−4,6−ジメチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H13BrFN5Oの質量計算値、377.0;m/z実測値、378.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.08(s,1H),7.99(dd,J=5.8,2.7Hz,1H),7.66(ddd,J=8.9,4.0,2.7Hz,1H),7.33−7.27(m,1H),6.73(s,1H),5.64(d,J=0.8Hz,2H),2.44(s,6H)。
実施例19.2−[[1−(3−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−フルオロ−ピリミジン。
(1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体14)及び2−クロロ−5−フルオロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C13H8BrF2N5Oの質量計算値、367.0;m/z実測値、368.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.43(s,2H),8.07(s,1H),7.98(dd,J=5.8,2.7Hz,1H),7.67(ddd,J=8.9,4.0,2.6Hz,1H),7.29(dd,J=8.9,7.8Hz,1H),5.63(s,2H)。
実施例20.2−[[1−(4−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール及び2−クロロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H12FN5O2の質量計算値、301.1;m/z実測値、302.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.57(d,J=4.8Hz,2H),8.09(s,1H),7.46(dd,J=7.4,2.5Hz,1H),7.23−7.12(m,2H),7.05−6.94(m,1H),5.66(s,2H),3.97(s,3H)。
実施例21.2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−メチル−ピリミジン。
(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体1)及び2−クロロ−4−メチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H12CIF2N5O2の質量計算値、367.1;m/z実測値、368.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.39(d,J=5.0Hz,1H),8.13(s,1H),7.74−7.65(m,1H),7.63−7.58(m,1H),7.60−7.52(m,1H),6.86(d,J=5.0Hz,1H),6.63(t,J=72.5Hz,1H),5.64(s,2H),2.48(s,3H)。
実施例22.2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メチル−ピリミジン。
(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体1)及び2−クロロ−5−メチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H12CIF2N5O2の質量計算値、367.1;m/z実測値、368.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.37(s,2H),8.12(s,1H),7.75−7.67(m,1H),7.64−7.58(m,2H),7.58−7.53(m,1H),6.63(t,J=72.6Hz,1H),5.62(s,2H),2.25(s,3H)。
実施例23.2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピラジン。
(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体1)及び2−フルオロピラジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H10CIF2N5O2の質量計算値、353.0;m/z実測値、354.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.30(d,J=1.4Hz,1H),8.19(d,J=2.8Hz,1H),8.13(dd,J=2.8,1.4Hz,1H),8.08(s,1H),7.74−7.68(m,1H),7.65−7.60(m,1H),7.60−7.55(m,1H),6.64(t,J=72.5Hz,1H),5.61(s,2H)。
実施例24.N−[[1−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メチル]ピリミジン−2−アミン。
(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタンアミン(中間体21)及び2−フルオロピリミジンを使用して、実施例3、工程Bと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H11F3N6の質量計算値、320.1;m/z実測値、321.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.82(d,J=6.01Hz,2H),5.80(br s,1H),6.60(t,J=4.62Hz,1H),6.75〜7.15(m,1H),7.30(br t,J=8.90Hz,1H),7.77〜7.93(m,2H),7.97(s,1H),8.33(d,J=4.62Hz,2H)。
実施例25.2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体9)及び2−クロロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H10F3N5Oの質量計算値、321.1;m/z実測値、322.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.67(s,2H),6.78−7.12(m,2H),7.33(t,J=9.0Hz,1H),7.82〜8.01(m,2H),8.14(s,1H),8.58(d,J=4.6Hz,2H)。
実施例26.2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メトキシ−ピリミジン。
(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体1)及び2−クロロ−5−メトキシピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H12CIF2N5O3の質量計算値、383.1;m/z実測値、384.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.24(s,2H),8.15−8.08(m,1H),7.74−7.67(m,1H),7.66−7.59(m,1H),7.59−7.55(m,1H),6.63(t,J=72.5Hz,1H),5.61(s,2H),3.88(s,3H)。
実施例27.2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−エチル−ピリミジン。
(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体1)及び2−クロロ−5−エチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H14CIF2N5O2の質量計算値、381.1;m/z実測値、382.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ.40(s,2H),8.21−8.00(m,1H),7.79−7.67(m,1H),7.64−7.59(m,1H),7.59−7.54(m,1H),6.63(t,J=72.5Hz,1H),5.64(s,2H),2.61(q,J=7.6Hz,2H),1.26(t,J=7.6Hz,3H)。
実施例28.5−クロロ−2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体1)及び2,5−ジクロロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H9Cl2F2N5O2の質量計算値、387.0;m/z実測値、388.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51(s,2H),8.16−8.02(m,1H),7.73−7.68(m,1H),7.65−7.60(m,1H),7.59−7.53(m,1H),6.64(t,J=72.5Hz,1H),5.64(s,2H)。
実施例29.2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−メトキシ−ピリミジン。
(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体1)及び2−クロロ−4−メトキシピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H12CIF2N5O3の質量計算値、383.1;m/z実測値、384.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.22(d,J=5.7Hz,1H),8.12(s,1H),7.75−7.68(m,1H),7.63−7.59(m,1H),7.58−7.53(m,1H),6.64(t,J=72.5Hz,1H),6.43(d,J=5.7Hz,1H),5.64(s,2H),3.98(s,3H)。
実施例30.2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−メチル−ピリミジン。
(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体8)及び2−クロロ−4−メチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H12CIF2N5Oの質量計算値、351.1;m/z実測値、352.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40(d,J=5.0Hz,1H),8.17(s,1H),8.00(d,J=2.5Hz,1H),7.90−7.86(m,1H),7.60(d,J=8.7Hz,1H),7.12−6.84(m,2H),5.65(d,J=0.7Hz,2H),2.49(s,3H)。
実施例31.2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メチル−ピリミジン。
(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体8)及び2−クロロ−5−メチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H12CIF2N5Oの質量計算値、351.1;m/z実測値、352.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.38(d,J=0.9Hz,2H),8.16(s,1H),8.00(d,J=2.6Hz,1H),7.92−7.84(m,1H),7.66−7.55(m,1H),6.99(t,J=54.6Hz,1H),5.63(d,J=0.7Hz,2H),2.26(s,3H)。
実施例32.2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−エチル−ピリミジン。
(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体8)及び2−クロロ−5−エチルピリミジンを使用し、DMFの代わりにTHFを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H14CIF2N5Oの質量計算値、365.1;m/z実測値、366.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.40(s,1H),8.17(d,J=0.7Hz,1H),8.01(d,J=2.6Hz,1H),7.92−7.86(m,1H),7.63−7.59(m,1H),6.99(t,J=54.5Hz,1H),5.65(d,J=0.8Hz,2H),2.61(q,J=7.6Hz,3H),1.27(t,J=7.6Hz,3H)。
実施例33.2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体6)及び2−フルオロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H10F3N5O2の質量計算値、337.1;m/z実測値、338.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.58(d,J=4.9Hz,2H),8.12(s,1H),7.70(dd,J=2.7,6.6Hz,1H),7.65−7.54(m,1H),7.35(t,J=9.1Hz,1H),7.02(t,J=4.7Hz,1H),6.65(t,J=72.6Hz,1H),5.66(s,2H)。
実施例34.2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メチル−ピラジン。
(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体1)及び2−クロロ−5−メチルピラジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H12CIF2N5O2の質量計算値、367.1;m/z実測値、368.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.20(d,J=1.5Hz,1H),8.11−8.04(m,1H),8.01−7.94(m,1H),7.74−7.68(m,1H),7.65−7.58(m,1H),7.59−7.55(m,1H),6.64(t,J=72.5Hz,1H),5.57(s,2H),2.49(s,3H)。
実施例35.2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−(ジフルオロメトキシ)ピリミジン。
(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体1)及び2−クロロ−5−(ジフルオロメトキシ)ピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H10CIF4N5O3の質量計算値、419.0;m/z実測値、420.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.45(s,2H),8.12(s,1H),7.75−7.69(m,1H),7.65−7.59(m,1H),7.59−7.55(m,1H),6.64(t,J=72.5Hz,1H),6.53(t,J=71.9Hz,1H),5.65(s,2H)。
実施例36.N−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メチル]ピリミジン−2−アミン。
(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタンアミン(中間体18)及び2−フルオロピリミジンを使用して、実施例6と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H11F3N6Oの質量計算値、336.1;m/z実測値、337.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.33(d,J=4.9Hz,2H),7.93(s,1H),7.67(dd,J=2.5,6.5Hz,1H),7.56(ddd,J=2.7,3.9,9.0Hz,1H),7.33(t,J=9.2Hz,1H),6.61(s,2H),5.81−5.57(m,1H),4.82(d,J=6.2Hz,2H)。
実施例37.5−クロロ−2−[[1−(2,4−ジフルオロ−3−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(2,4−ジフルオロ−3−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体10)及び2,5−ジクロロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H10CIF2N5Oの質量計算値、337.1;m/z実測値、338.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.50(s,2H),8.13(d,J=2.7Hz,1H),7.73−7.66(m,1H),7.07−6.99(m,1H),5.68−5.62(m,2H),2.30(t,J=2.0Hz,3H)。
実施例38.2−[[1−(2,4−ジフルオロ−3−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メチル−ピリミジン。
(1−(2,4−ジフルオロ−3−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体10)及び2−クロロ−5−メチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H13F2N5Oの質量計算値、317.1;m/z実測値、318.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.38(d,J=0.9Hz,2H),8.15−8.11(m,1H),7.69(td,J=8.6,5.7Hz,1H),7.02(td,J=8.7,1.8Hz,1H),5.64(d,J=0.6Hz,2H),2.30(t,J=2.0Hz,3H),2.25(t,J=0.7Hz,3H)。
実施例39.2−[[1−(2,4−ジフルオロ−3−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−エチル−ピリミジン。
(1−(2,4−ジフルオロ−3−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体10)及び2−クロロ−5−エチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H15F2N5Oの質量計算値、331.1;m/z実測値、332.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.39(s,2H),8.14(d,J=2.9Hz,1H),7.73−7.66(m,1H),7.02(td,J=8.6,1.9Hz,1H),5.65(d,J=0.7Hz,2H),2.63−2.57(m,2H),2.30(t,J=2.0Hz,3H),1.26(t,J=7.6Hz,3H)。
実施例40.2−[[1−(3−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−エチル−ピリミジン。
(1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体14)及び2−クロロ−5−エチルピリミジンを使用し、DMFの代わりにTHFを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H13BrFN5Oの質量計算値、377.0;m/z実測値、380.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40(s,2H),8.08(s,1H),7.99(dd,J=5.8,2.7Hz,1H),7.67(ddd,J=8.9,4.1,2.7Hz,1H),7.31−7.27(m,1H),5.64(s,2H),2.61(q,J=7.6Hz,2H),1.27(t,J=7.6Hz,3H)。
実施例41.2−[[1−(3−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メトキシ−ピリミジン。
(1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体14)及び2−クロロ−5−メトキシピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H11BrFN5O2の質量計算値、379.0;m/z実測値、380.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.24(s,2H),8.07(s,1H),7.98(dd,J=5.8,2.7Hz,1H),7.67(ddd,J=8.9,4.1,2.6Hz,1H),7.31−7.27(m,1H),5.60(d,J=0.7Hz,2H),3.88(s,3H)。
実施例42.2−[[1−(3−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−クロロ−ピリミジン。
(1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体14)及び2,5−ジクロロピリミジンを使用し、DMFの代わりにTHFを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C13H8BrCIFN5Oの質量計算値、383.0;m/z実測値、384.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51(s,2H),8.07(s,1H),7.98(dd,J=5.8,2.7Hz,1H),7.67(ddd,J=8.9,4.0,2.6Hz,1H),7.29(dd,J=9.0,7.9Hz,1H),5.64(d,J=0.7Hz,2H)。
実施例43.2−[[1−(3−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−イソプロピル−ピリミジン。
(1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体14)及び2−クロロ−5−イソプロピルピリミジンを使用し、DMFの代わりにTHFを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H15BrFN5Oの質量計算値、391.0;m/z実測値、392.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.42(d,J=0.5Hz,2H),8.08(s,1H),7.99(dd,J=5.8,2.7Hz,1H),7.67(ddd,J=8.9,4.0,2.7Hz,1H),7.31−7.28(m,1H),5.64(d,J=0.7Hz,2H),2.97−2.87(m,1H),1.30(d,J=7.0Hz,6H)。
実施例44.2−[[1−(3−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン。
(1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体14)及び2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンを使用し、DMFの代わりにTHFを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H8BrF4N5Oの質量計算値、417.0;m/z実測値、418.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.82(d,J=0.8Hz,2H),8.09(s,1H),7.99(dd,J=5.7,2.7Hz,1H),7.68(ddd,J=8.9,4.0,2.6Hz,1H),7.29(dd,J=8.9,7.8Hz,1H),5.73(d,J=0.6Hz,2H)。
実施例45.2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン。
(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体8)及び2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンを使用し、DMFの代わりにTHFを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H9CIF5N5Oの質量計算値、405.0;m/z実測値、406.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.82(d,J=0.8Hz,2H),8.18(s,1H),8.01(d,J=2.7Hz,1H),7.89(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),7.62(d,J=8.6Hz,1H),7.00(t,J=54.5Hz,1H),5.74(d,J=0.7Hz,2H)。
実施例46.2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メトキシ−ピリミジン。
(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体8)及び2−クロロ−5−メトキシピリミジンを使用し、DMFの代わりにTHFを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H12CIF2N5O2の質量計算値、367.1;m/z実測値、368.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.24(s,2H),8.16(s,1H),8.01(d,J=2.6Hz,1H),7.91−7.86(m,1H),7.61(dt,J=8.7,1.2Hz,1H),6.99(t,J=54.6Hz,1H),5.61(d,J=0.7Hz,2H),3.88(s,3H)。
実施例47.5−クロロ−2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体8)及び2,5−ジクロロピリミジンを使用し、DMFの代わりにTHFを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H9Cl2F2N5Oの質量計算値、371.0;m/z実測値、372.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.51(s,2H),8.16(s,1H),8.01(d,J=2.6Hz,1H),7.92−7.86(m,1H),7.65−7.59(m,1H),7.00(t,J=54.5Hz,1H),5.65(d,J=0.7Hz,2H)。
実施例48.2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−イソプロピル−ピリミジン。
(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体8)及び2−クロロ−5−イソプロピルピリミジンを使用し、DMFの代わりにTHFを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H16CIF2N5Oの質量計算値、379.1;m/z実測値、380.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.43(d,J=0.6Hz,2H),8.17(s,1H),8.01(d,J=2.6Hz,1H),7.90−7.87(m,1H),7.61(d,J=8.7Hz,1H),6.99(t,J=54.6Hz,1H),5.65(d,J=0.7Hz,2H),2.97−2.88(m,1H),1.30(d,J=7.0Hz,6H)。
実施例49.5−クロロ−2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体9)及び2,5−ジクロロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H9CIF3N5Oの質量計算値、355.0;m/z実測値、356.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.66(s,2H),6.96(t,J=55.02Hz,1H),7.34(t,J=9.02Hz,1H),7.77−8.03(m,2H),8.13(s,1H),8.52(s,2H)。
実施例50.2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン。
(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体9)及び2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H9F6N5Oの質量計算値、389.1;m/z実測値、390.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.75(s,2H),6.96(t,J=54.56Hz,1H),7.35(t,J=9.02Hz,1H),7.76−8.05(m,2H),8.16(s,1H),8.83(s,2H)。
実施例51.2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メチル−ピリミジン。
(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体9)及び2−クロロ−5−メチルピリミジンを使用し、DMFの代わりにTHFを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H12F3N5Oの質量計算値、335.1;m/z実測値、336.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.27(s,3H),5.65(s,2H),6.96(t,J=54.56Hz,1H),7.33(t,J=8.90Hz,1H),7.69〜8.03(m,2H),8.14(s,1H),8.39(s,2H)。
実施例52.2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−メチル−ピリミジン。
(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体9)及び2−クロロ−4−メチルピリミジンを使用し、DMFの代わりにTHFを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H12F3N5Oの質量計算値、335.1;m/z実測値、336.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.50(s,3H),5.67(s,2H),6.96(t,J=54.56Hz,1H),6.87(d,J=4.85Hz,1H),7.33(t,J=9.02Hz,1H),7.86〜7.93(m,1H),7.96(dd,J=5.66,2.66Hz,1H),8.15(s,1H),8.41(d,J=4.85Hz,1H)。
実施例53.(R/S)−2−[1−[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]エトキシ]ピリミジン。
R/S−1−(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)エタン−1−オール(中間体2)及び2−クロロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H12CIF2N5O2の質量計算値、367.1;m/z実測値、368.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.54(d,J=4.8Hz,2H),8.10−8.02(m,1H),7.72−7.64(m,1H),7.63−7.58(m,1H),7.58−7.53(m,1H),7.00−6.93(m,1H),6.63(t,J=72.5Hz,1H),6.51(q,J=6.6Hz,1H),1.85(d,J=6.6Hz,3H)。
実施例54.(R*)−2−[1−[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]エトキシ]ピリミジン。
SFC精製(固定相:Chiralpak IF 5μm 250×21mm、移動相:20%メタノール、80% CO2)鏡像異性体純度(SFC/Chiralpak IF):100%。保持時間:5.40分。MS(ESI):C15H12CIF2N5O2の質量計算値、367.1;m/z実測値、368.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.53(d,J=4.8Hz,2H),8.11−7.96(m,1H),7.73−7.65(m,1H),7.61−7.57(m,1H),7.57−7.52(m,1H),7.01−6.91(m,1H),6.63(t,J=72.5Hz,1H),6.51(q,J=6.6Hz,1H),1.85(d,J=6.6Hz,3H)。
実施例55.(S*)−2−[1−[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]エトキシ]ピリミジン。
SFC精製(固定相:Chiralpak IF 5μm 250×21mm、移動相:20%メタノール、80% CO2)鏡像異性体純度(SFC/Chiralpak IF):99.6%。保持時間:7.05分。MS(ESI):C15H12CIF2N5O2の質量計算値、367.1;m/z実測値、368.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.54(d,J=4.8Hz,2H),8.11−7.97(m,1H),7.75−7.65(m,1H),7.63−7.58(m,1H),7.57−7.53(m,1H),7.01−6.92(m,1H),6.63(t,J=72.5Hz,1H),6.51(q,J=6.6Hz,1H),1.85(d,J=6.6Hz,3H)。
実施例56.(R/S)−2−[1−[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]エトキシ]−5−メチル−ピリミジン。
R/S−1−(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)エタン−1−オール(中間体2)及び2−クロロ−5−メチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H14CIF2N5O2の質量計算値、381.1;m/z実測値、382.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.35(s,2H),8.09−7.99(m,1H),7.74−7.66(m,1H),7.62−7.57(m,1H),7.57−7.52(m,1H),6.84−6.42(m,2H),2.24(s,3H),1.84(d,J=6.6Hz,3H)。実施例56をキラルSFC精製[固定相:Chiralpak IF(5μm、4.6×250mm)、移動相25% MeOH:75% CO2]に供して、対応する単一の鏡像異性体(実施例57及び実施例58)を提供したが、絶対立体化学は決定しなかった。Chiralpak IFカラム(5μm 4.6×250mm)、移動相25% MeOH:75% CO2、及び7分間にわたって流速2mL/分(温度=35℃)を使用して、分析SFCによって鏡像異性体純度を確認した。254nmにおける吸光度に従って溶出をモニタリングした。
実施例57.(R*)−2−[1−[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]エトキシ]−5−メチル−ピリミジン。
鏡像異性体純度(SFC/Chiralpak IF):100%。保持時間:5.93分。MS(ESI):C16H14CIF2N5O2の質量計算値、381.1;m/z実測値、382.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.35(s,2H),8.05−8.01(m,1H),7.71−7.66(m,1H),7.62−7.57(m,1H),7.57−7.51(m,1H),6.82−6.41(m,2H),2.24(s,3H),1.84(d,J=6.6Hz,3H)。
実施例58.(S*)−2−[1−[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]エトキシ]−5−メチル−ピリミジン。
鏡像異性体純度(SFC/Chiralpak IF):100%。保持時間:8.74分。MS(ESI):C16H14CIF2N5O2の質量計算値、381.1;m/z実測値、382.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.34(s,2H),8.13−7.97(m,1H),7.73−7.65(m,1H),7.60−7.57(m,1H),7.57−7.52(m,1H),6.84−6.39(m,2H),2.23(s,3H),1.83(d,J=6.6Hz,3H)。
実施例59.(R/S)−2−[1−[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]エトキシ]−4−メチル−ピリミジン。
R/S−1−(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)エタン−1−オール(中間体2)及び2−クロロ−4−メチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H14CIF2N5O2の質量計算値、381.1;m/z実測値、382.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.36(d,J=5.0Hz,1H),8.04(d,J=0.7Hz,1H),7.70−7.65(m,1H),7.61−7.58(m,1H),7.57−7.53(m,1H),6.86−6.79(m,1H),6.62(t,J=72.5Hz,1H),6.53(q,J=6.6Hz,1H),2.47(s,3H),1.83(d,J=6.6Hz,3H)。
実施例60.(R/S)−5−クロロ−2−[1−[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]エトキシ]ピリミジン。
R/S−1−(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)エタン−1−オール(中間体2)及び2,5−ジクロロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H11Cl2F2N5O2の質量計算値、401.0;m/z実測値、402.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.47(s,2H),8.02(d,J=0.7Hz,1H),7.72−7.65(m,1H),7.63−7.58(m,1H),7.57−7.52(m,1H),6.63(t,J=72.5Hz,1H),6.44(q,J=6.6Hz,1H),1.85(d,J=6.6Hz,3H)。
実施例61.5−クロロ−2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体6)及び2,5−ジクロロピリミジンを使用し、DMFの代わりにTHFを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H9CIF3N5O2の質量計算値、371.0;m/z実測値、372.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.01〜2.06(m,1H),4.08〜4.15(m,1H),5.64(s,2H),6.64(t,J=72.36Hz,1H),7.35(t,J=9.13Hz,1H),7.58(ddd,J=8.90,3.81,2.77Hz,1H),7.69(dd,J=6.70,2.54Hz,1H),8.08(s,1H),8.51(s,2H)。
実施例62.2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン。
(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体6)及び2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンを使用し、DMFの代わりにTHFを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H9F6N5O2の質量計算値、405.1;m/z実測値、406.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDC3)δ 8.81(s,2H),8.13(s,1H),7.69(dd,J=2.4,6.6Hz,1H),7.59(br d,J=9.0Hz,1H),7.34(t,J=9.2Hz,1H),6.65(t,J=72.1Hz,1H),5.72(s,2H)。
実施例63.2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メチル−ピリミジン。
(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体6)及び2−クロロ−5−メチルピリミジンを使用し、DMFの代わりにTHFを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H12F3N5O2の質量計算値、351.1;m/z実測値、352.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDC3)δ 8.38(s,2H),8.09(s,1H),7.69(dd,J=2.5,6.5Hz,1H),7.58(td,J=3.2,8.9Hz,1H),7.34(t,J=9.2Hz,1H),6.64(t,J=72.4Hz,1H),5.83−5.41(m,2H),2.26(s,3H)。
実施例64.2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−メチル−ピリミジン。
(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体6)及び2−クロロ−4−メチルピリミジンを使用し、DMFの代わりにTHFを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H12F3N5O2の質量計算値、351.1;m/z実測値、352.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40(d,J=5.1Hz,1H),8.11(s,1H),7.70(dd,J=2.5,6.5Hz,1H),7.64−7.51(m,1H),7.34(t,J=9.2Hz,1H),6.87(d,J=5.1Hz,1H),6.65(t,J=72.6Hz,1H),5.66(s,2H),2.50(s,3H)。
実施例65.2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−(トリフルオロメチル)ピリジン。
(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体9)及び2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンを使用し、DMFの代わりにTHFを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H10F6N4Oの質量計算値、388.1;m/z実測値、389.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.66(s,2H),6.73−7.14(m,2H),7.33(t,J=9.02Hz,1H),7.81(dd,J=8.67,2.43Hz,1H),7.86−7.99(m,2H),8.09(s,1H),8.50(s,1H)。
実施例66.2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−フルオロ−ピリミジン。
(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体8)及び2−クロロ−5−フルオロピリミジンを使用し、DMFの代わりにTHFを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H9CIF3N5Oの質量計算値、355.0;m/z実測値、356.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.43(s,2H),8.16(s,1H),8.01(d,J=2.6Hz,1H),7.91−7.86(m,1H),7.64−7.60(m,1H),6.99(t,J=54.6Hz,1H),5.64(d,J=0.7Hz,2H)。
実施例67.2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−エチル−ピリミジン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体11)及び2−クロロ−5−エチルピリミジンを使用し、DMFの代わりにTHFを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H16F3N5Oの質量計算値、363.1;m/z実測値、364.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.40(s,2H),8.12(t,J=0.7Hz,1H),7.92−7.87(m,1H),7.86−7.80(m,1H),7.34−7.28(m,1H),5.74−5.55(m,2H),2.70−2.52(m,2H),2.05(t,J=18.6,1.2Hz,3H),1.27(t,J=7.6Hz,3H)。
実施例68.2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メトキシ−ピリミジン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体11)及び2−クロロ−5−メトキシピリミジンを使用し、DMFの代わりにTHFを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H14F3N5O2の質量計算値、365.1;m/z実測値、366.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.24(s,2H),8.11(t,J=0.7Hz,1H),7.89(dd,J=6.2,2.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.30(dd,J=9.8,8.8Hz,1H),5.61(d,J=0.7Hz,2H),3.88(s,3H),2.05(td,J=18.6,1.2Hz,3H)。
実施例69.5−クロロ−2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体11)及び2,5−ジクロロピリミジンを使用し、DMFの代わりにTHFを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H11CIF3N5Oの質量計算値、369.1;m/z実測値、370.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.51(s,2H),8.11(t,J=0.7Hz,1H),7.89(dd,J=6.2,2.7Hz,1H),7.84(d,J=12.9Hz,1H),7.31(dd,J=9.8,8.9Hz,1H),5.65(d,J=0.7Hz,2H),2.05(td,J=18.6,1.2Hz,3H)。
実施例70.2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−イソプロピル−ピリミジン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体11)及び2−クロロ−5−イソプロピルピリミジンを使用し、DMFの代わりにTHFを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C18H18F3N5Oの質量計算値、377.1;m/z実測値、378.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.42(d,J=0.5Hz,2H),8.12(t,J=0.7Hz,1H),7.90(dd,J=6.2,2.7Hz,1H),7.87−7.81(m,1H),7.35−7.27(m,1H),5.64(s,2H),2.92(t,J=7.0Hz,1H),2.05(td,J=18.6,1.2Hz,6H),1.30(d,J=7.0Hz,3H)。
実施例71.2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体11)及び2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンを使用し、DMFの代わりにTHFを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H11F6N5Oの質量計算値、403.1;m/z実測値、404.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.85−8.78(m,2H),8.13(s,1H),7.93−7.87(m,1H),7.87−7.81(m,1H),7.36−7.28(m,1H),5.74(s,2H),2.05(td,J=18.6,1.2Hz,3H)。
実施例72.5−エチル−2−[[1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体5)及び2−クロロ−5−エチルピリミジンを使用し、DMFの代わりにTHFを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H13F4N5Oの質量計算値、367.1;m/z実測値、368.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.40(t,J=0.7Hz,2H),8.14(t,J=0.7Hz,1H),8.02−7.98(m,1H),7.98−7.92(m,1H),7.40(t,J=9.1Hz,1H),5.65(d,J=0.7Hz,2H),2.70−2.54(m,2H),1.27(t,J=7.6Hz,3H)。
実施例73.2−[[1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メトキシ−ピリミジン。
(1−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体5)及び2−クロロ−5−メトキシピリミジンを使用し、DMFの代わりにTHFを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H11F4N5O2の質量計算値、369.1;m/z実測値、370.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.24(s,2H),8.16−8.09(m,1H),8.04−7.98(m,1H),7.99−7.93(m,1H),7.40(t,J=9.2Hz,1H),5.61(s,2H),3.88(s,3H)。
実施例74.5−クロロ−2−[[1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体5)及び2,5−ジクロロピリミジンを使用し、DMFの代わりにTHFを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H8CIF4N5Oの質量計算値、373.0;m/z実測値、374.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.51(s,2H),8.16−8.11(m,1H),8.04−7.98(m,1H),7.98−7.92(m,1H),7.41(t,J=9.1Hz,1H),5.65(d,J=0.7Hz,2H)。
実施例75.2−[[1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−イソプロピル−ピリミジン。
(1−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体5)及び2−クロロ−5−イソプロピルピリミジンを使用し、DMFの代わりにTHFを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H15F4N5Oの質量計算値、381.1;m/z実測値、382.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.43(s,2H),8.16−8.13(m,1H),8.02−7.99(m,1H),7.98−7.93(m,1H),7.40(t,J=9.1Hz,1H),5.65(s,2H),2.98−2.85(m,1H),1.30(d,J=7.0Hz,6H)。
実施例76.2−[[1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン。
(1−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体5)及び2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンを使用し、DMFの代わりにTHFを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H8F7N5Oの質量計算値、407.1;m/z実測値、408.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.86−8.79(m,2H),8.15(s,1H),8.04−7.98(m,1H),7.98−7.93(m,1H),7.41(t,J=9.1Hz,1H),5.74(d,J=0.7Hz,2H)。
実施例77.2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メチル−ピリミジン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体11)及び2−クロロ−5−メチルピリミジンを使用し、DMFの代わりにTHFを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H14F3N5Oの質量計算値、349.1;m/z実測値、350.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.38(s,2H),8.12(s,1H),7.97−7.78(m,2H),7.37−7.27(m,1H),5.64(d,J=2.9Hz,2H),2.27(d,J=2.7Hz,3H),2.17−1.94(m,3H)。
実施例78.2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体11)及び2−クロロピリミジンを使用し、DMFの代わりにTHFを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H12F3N5Oの質量計算値、335.1;m/z実測値、336.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.58(d,J=4.7Hz,2H),8.13(d,J=1.1Hz,1H),7.93−7.87(m,1H),7.88−7.79(m,1H),7.36−7.27(m,1H),7.01(t,J=4.7Hz,1H),5.67(d,J=0.9Hz,2H),2.19−1.91(m,3H)。
実施例79.2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−メチル−ピリミジン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体11)及び2−クロロ−4−メチルピリミジンを使用し、DMFの代わりにTHFを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H14F3N5Oの質量計算値、349.1;m/z実測値、350.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.41(t,J=5.3Hz,1H),8.13(s,1H),7.96−7.77(m,2H),7.36−7.28(m,2H),6.86(d,J=5.3Hz,1H),5.66(d,J=3.5Hz,2H),2.66−2.31(m,2H),2.05(t,J=18.3Hz,3H)。
実施例80.2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−フルオロ−ピリミジン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体11)及び2−クロロ−5−フルオロピリミジンを使用し、DMFの代わりにTHFを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H11F4N5Oの質量計算値、353.1;m/z実測値、354.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.43(s,2H),8.11(s,1H),7.92−7.87(m,1H),7.87−7.81(m,1H),7.31(t,J=9.4Hz,1H),5.64(s,2H),2.16−1.96(m,3H)。
実施例81.2−[[1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メチル−ピリミジン。
(1−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体5)及び2−クロロ−5−メチルピリミジンを使用し、DMFの代わりにTHFを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H11F4N5Oの質量計算値、353.1;m/z実測値、354.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.39(d,J=1.2Hz,2H),8.13(s,1H),8.04−7.92(m,2H),7.40(t,J=9.2Hz,1H),5.68−5.60(m,2H),2.34−2.18(m,3H)。
実施例82.2−[[1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体5)及び2−クロロピリミジンを使用し、DMFの代わりにTHFを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H9F4N5Oの質量計算値、339.1;m/z実測値、340.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.67−8.54(m,2H),8.15(s,1H),8.08−7.89(m,2H),7.40(t,J=9.2Hz,1H),7.01(t,J=4.7Hz,1H),5.68(d,J=0.8Hz,2H)。
実施例83.2−[[1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−メチル−ピリミジン。
(1−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体5)及び2−クロロ−4−メチルピリミジンを使用し、DMFの代わりにTHFを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H11F4N5Oの質量計算値、353.1;m/z実測値、354.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40(d,J=5.2Hz,1H),8.14(s,1H),8.08−7.90(m,2H),7.40(t,J=9.0Hz,1H),6.87(d,J=5.1Hz,1H),5.66(d,J=0.8Hz,2H),2.50(d,J=2.5Hz,3H)。
実施例84.5−フルオロ−2−[[1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体5)及び2−クロロ−5−フルオロピリミジンを使用し、DMFの代わりにTHFを使用して、実施例1と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H8F5N5Oの質量計算値、357.1;m/z実測値、358.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.44(d,J=3.1Hz,2H),8.13(s,1H),8.07−7.90(m,2H),7.41(t,J=9.3Hz,1H),5.64(d,J=3.0Hz,2H)。
実施例85.2−[[1−(3−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4,5−ジメチル−ピリミジン。
(1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体14)及び2−クロロ−4,5−ジメチルピリミジンを使用し、DMFの代わりにTHFを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H13BrFN5Oの質量計算値、377.0;m/z実測値、378.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.20(s,1H),8.07(s,1H),7.98(dd,J=5.8,2.7Hz,1H),7.66(ddd,J=8.9,4.1,2.7Hz,1H),7.30−7.27(m,1H),5.62(d,J=0.7Hz,2H),2.44(s,3H),2.20(s,3H)。
実施例86.2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4,5−ジメチル−ピリミジン。
(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体8)及び2−クロロ−4,5−ジメチルピリミジンを使用し、DMFの代わりにTHFを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H14CIF2N5Oの質量計算値、365.1;m/z実測値、366.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.22−8.20(m,1H),8.17−8.16(m,1H),8.00(d,J=2.6Hz,1H),7.90−7.86(m,1H),7.62−7.58(m,1H),6.99(t,J=54.6Hz,1H),5.63(d,J=0.8Hz,2H),2.45(s,3H),2.20(s,3H)。
実施例87.2−[[1−(4−クロロ−3−メトキシ−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メトキシ−ピリミジン。
(1−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体15)及び2−クロロ−5−メトキシピリミジンを使用し、DMFの代わりにTHFを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H14ClN5O3の質量計算値、347.1;m/z実測値、348.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.24(s,2H),8.15−8.04(m,1H),7.49(d,J=8.5Hz,1H),7.45(d,J=2.4Hz,1H),7.16(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),5.60(s,2H),3.99(s,3H),3.88(s,3H)。
実施例88.2−[[1−(4−クロロ−3−メトキシ−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メチル−ピリミジン。
(1−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体15)及び2−クロロ−5−メチルピリミジンを使用し、DMFの代わりにTHFを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H14ClN5O2の質量計算値、331.1;m/z実測値、332.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.38(s,2H),8.23−8.08(m,1H),7.49(d,J=8.5Hz,1H),7.45(d,J=2.3Hz,1H),7.16(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),5.63(s,2H),3.99(s,3H),2.26(s,3H)。
実施例89.2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メチル−ピリミジン。
(1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体12)及び2−クロロ−5−メチルピリミジンを使用し、DMFの代わりにTHFを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H13F2N5Oの質量計算値、317.1;m/z実測値、318.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.38(s,2H),8.17(s,1H),7.92−7.89(m,1H),7.88−7.85(m,1H),7.66−7.60(m,1H),7.60−7.56(m,1H),6.72(t,J=56.1Hz,1H),5.64(d,J=0.7Hz,2H),2.28−2.23(m,3H)。
実施例90.2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メトキシ−ピリミジン。
(1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体12)及び2−クロロ−5−メトキシピリミジンを使用し、DMFの代わりにTHFを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H13F2N5O2の質量計算値、333.1;m/z実測値、334.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.23(s,2H),8.16(s,1H),7.91−7.89(m,1H),7.88−7.85(m,1H),7.65−7.60(m,1H),7.60−7.55(m,1H),6.72(t,J=56.1Hz,1H),5.61(d,J=0.7Hz,2H),3.87(s,3H)。
実施例91.2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−エチル−ピリミジン。
(1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体12)及び2−クロロ−5−エチルピリミジンを使用し、DMFの代わりにTHFを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H15F2N5Oの質量計算値、331.1;m/z実測値、332.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.38(s,2H),8.17(s,1H),7.91−7.88(m,1H),7.87−7.83(m,1H),7.64−7.58(m,1H),7.58−7.54(m,1H),6.71(t,J=56.1Hz,1H),5.63(d,J=0.7Hz,2H),2.59(q,J=7.7Hz,2H),1.24(t,J=7.6Hz,3H)。
実施例92.5−クロロ−2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体12)及び2,5−ジクロロピリミジンを使用し、DMFの代わりにTHFを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H10CIF2N5Oの質量計算値、337.1;m/z実測値、338.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.50(s,2H),8.17(s,1H),7.92−7.88(m,1H),7.88−7.85(m,1H),7.66−7.61(m,1H),7.61−7.57(m,1H),6.72(t,J=56.1Hz,1H),5.64(d,J=0.6Hz,2H)。
実施例93.2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体12)及び2−クロロピリミジンを使用し、DMFの代わりにTHFを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H11F2N5Oの質量計算値、303.1;m/z実測値、304.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.56(d,J=4.8Hz,2H),8.18(s,1H),7.91−7.89(m,1H),7.88−7.84(m,1H),7.65−7.60(m,1H),7.59−7.56(m,1H),6.99(t,J=4.8Hz,1H),6.72(t,J=56.1Hz,1H),5.66(d,J=0.7Hz,2H)。
実施例94.2−[[1−(5−ブロモ−6−メチル−2−ピリジル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メチル−ピリミジン。
(1−(5−ブロモ−6−メチルピリジン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール及び2−クロロ−5−メチルピリミジンを使用し、DMFの代わりにTHFを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H13BrN6Oの質量計算値、360.0;m/z実測値361.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.68(s,1H),8.39−8.36(m,2H),8.00−7.96(m,1H),7.91−7.87(m,1H),5.63(d,J=0.8Hz,2H),2.68(s,3H),2.25(s,3H)。
実施例95.2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−フルオロ−ピリミジン。
(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体1)及び2−クロロ−5−フルオロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H9CIF3N5O2の質量計算値、371.0;m/z実測値、372.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.43(s,2H),8.14−8.09(m,1H),7.72−7.66(m,1H),7.64−7.60(m,1H),7.59−7.54(m,1H),6.64(t,J=72.5Hz,1H),5.63(s,2H)。
実施例96.2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−(ジフルオロメチル)ピリミジン。
(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体1)及び2−クロロ−5−(ジフルオロメチル)ピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H10CIF4N5O2の質量計算値、403.1;m/z実測値、404.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.76−8.63(m,2H),8.22−8.07(m,1H),7.75−7.64(m,1H),7.64−7.60(m,1H),7.59−7.54(m,1H),6.73(t,J=55.6Hz,1H),6.64(t,J=72.5Hz,1H),5.71(s,2H)。
実施例97.N−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メチル]オキサゾール−2−アミン。
1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルバルデヒド及びオキサゾール−2−アミンを使用して、実施例2と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C13H10CIF2N5O2の質量計算値、341.0;m/z実測値、342.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.09−7.97(m,1H),7.74−7.64(m,1H),7.65−7.51(m,2H),7.22−7.14(m,1H),6.87−6.40(m,2H),5.30(s,1H),4.70(d,J=5.7Hz,2H)。
実施例98.N−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メチル]ピリミジン−2−アミン。
以下を使用して、実施例3と同様の方法で標題化合物を調製した:工程Aにおいて1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−4−(クロロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール(中間体4)及び工程Bにおいてピリミジン−2−アミン。MS(ESI):C14H11CIF2N6Oの質量計算値、352.1;m/z実測値、353.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.33(d,J=4.8Hz,2H),8.00−7.92(m,1H),7.72−7.68(m,1H),7.62−7.57(m,1H),7.56−7.52(m,1H),6.89−6.34(m,2H),4.82(dd,J=6.2,0.7Hz,2H)。
実施例99.N−[[1−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メチル]−1−メチル−ピラゾール−4−アミン。
以下を使用して、実施例3と同様の方法で標題化合物を調製した:工程Aにおいて(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体9)及び工程Bにおいて1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン。MS(ESI):C14H13F3N6の質量計算値、322.1;m/z実測値、323.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.48(br s,1H),3.80(s,3H),4.37(s,2H),6.75−7.10(m,2H),7.17(s,1H),7.32(br t,J=9.02Hz,1H),7.75−8.05(m,3H)。
実施例100.N−[[1−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メチル]−1−メチル−ピラゾール−3−アミン。
以下を使用して、実施例3と同様の方法で標題化合物を調製した:工程Aにおいて(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体9)及び工程Bにおいて1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン。MS(ESI):C14H13F3N6の質量計算値、322.1;m/z実測値、323.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.74(s,3H),4.18(br s,1H),4.56(br s,2H),5.58(br s,1H),6.75−7.20(m,2H),7.31(br t,J=9.02Hz,1H),7.72−8.17(m,3H)。
実施例101.N−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メチル]−1−メチル−ピラゾール−3−アミン。
以下を使用して、実施例3と同様の方法で標題化合物を調製した:工程Aにおいて(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体6)及び工程Bにおいて1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン。MS(ESI):C14H13F3N6Oの質量計算値、338.1;m/z実測値、339.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDC3)δ 7.91(s,1H),7.67(br d,J=4.2Hz,1H),7.61−7.48(m,1H),7.33(t,J=9.5Hz,1H),7.12(br d,J=1.6Hz,1H),6.64(t,J=72.4Hz,1H),5.57(d,J=2.1Hz,1H),4.55(br s,2H),4.20(br s,1H),3.74(s,3H)。
実施例102.N−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メチル]−1−メチル−ピラゾール−4−アミン。
以下を使用して、実施例3と同様の方法で標題化合物を調製した:工程Aにおいて(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体6)及び工程Bにおいて1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン。MS(ESI):C14H13F3N6Oの質量計算値、338.1;m/z実測値、339.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDC3)δ 7.86(s,1H),7.68(br d,J=4.6Hz,1H),7.61−7.47(m,1H),7.33(s,1H),7.17(s,1H),6.97(s,1H),6.87−6.40(m,1H),4.36(s,2H),3.80(d,J=0.7Hz,3H)。
実施例103.3−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−2−メトキシ−ピリジン。
1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−4−(クロロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール(中間体4)及び2−メトキシピリジン−3−オールを使用して、実施例5と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H13CIF2N4O3の質量計算値、382.1;m/z実測値、383.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10(s,1H),7.79(dd,J=5.0,1.5Hz,1H),7.75−7.68(m,1H),7.66−7.59(m,1H),7.58−7.53(m,1H),7.30(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),6.85(dd,J=7.8,5.0Hz,1H),6.63(t,J=72.5Hz,1H),5.36(s,2H),4.02(s,3H)。
実施例104.5−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−2−メチル−ピリジン。
1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−4−(クロロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール(中間体4)及び6−メチルピリジン−3−オールを使用して、実施例5と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H13CIF2N4O2の質量計算値、366.1;m/z実測値、367.1[M+H]+。1H NMR(400MHz CDCl3)δ 8.29(d,J=3.0Hz,1H),8.08−7.98(m,1H),7.74−7.70(m,1H),7.66−7.61(m,1H),7.60−7.55(m,1H),7.30−7.22(m,1H),7.10(d,J=8.5Hz,1H),6.64(t,J=72.5Hz,1H),5.31(s,2H),2.50(s,3H)。
実施例105.3−クロロ−2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリジン。
1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−4−(クロロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール(中間体4)及び3−クロロピリジン−2−オールを使用して、実施例5と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H10Cl2F2N4O2の質量計算値、386.0;m/z実測値、387.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.10(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),8.09−8.08(m,1H),7.74−7.70(m,1H),7.67(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),7.64−7.59(m,1H),7.59−7.55(m,1H),6.91(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),6.64(t,J=72.6Hz,1H),5.68(s,2H)。
実施例106.5−クロロ−2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−3−メトキシ−ピリジン。
1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−4−(クロロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール(中間体4)及び5−クロロ−3−メトキシピリジン−2−オールを使用して、実施例5と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H12Cl2F2N4O3の質量計算値、416.0;m/z実測値、417.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07(s,1H),7.72(d,J=2.2Hz,1H),7.71−7.68(m,1H),7.62−7.58(m,1H),7.57−7.53(m,1H),7.06(d,J=2.1Hz,1H),6.63(t,J=72.6Hz,1H),5.64(s,2H),3.86(s,3H)。
実施例107.2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−3−フルオロ−ピリジン。
1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−4−(クロロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール(中間体4)及び3−フルオロピリジン−2−オールを使用して、実施例5と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H10CIF3N4O2の質量計算値、370.0;m/z実測値、371.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.17−8.06(m,1H),7.97(dd,J=5.0,1.5Hz,1H),7.72−7.70(m,1H),7.64−7.60(m,1H),7.59−7.55(m,1H),7.40−7.34(m,1H),6.97−6.85(m,1H),6.64(t,J=72.5Hz,1H),5.68(s,2H)。
実施例108.2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−3−メトキシ−ピリジン。
1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−4−(クロロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール(中間体4)及び3−メトキシピリジン−2−オールを使用して、実施例5と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H13CIF2N4O3の質量計算値、382.1;m/z実測値、383.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.08(s,1H),7.80−7.74(m,1H),7.72−7.67(m,1H),7.62−7.58(m,1H),7.57−7.53(m,1H),7.12−7.07(m,1H),6.93−6.87(m,1H),6.63(t,J=72.6Hz,1H),5.68(s,2H),3.87(s,3H)。
実施例109.N−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メチル]ピリミジン−2−アミン。
(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタンアミン(中間体19)及び2−クロロピリミジンを使用して、実施例6と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H11CIF2N6の質量計算値、336.1;m/z実測値、337.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.34(d,J=4.8Hz,2H),8.00(s,1H),7.98(d,J=2.6Hz,1H),7.89−7.85(m,1H),7.61−7.57(m,1H),6.98(t,J=54.6Hz,1H),6.61(t,J=4.8Hz,1H),5.69(s,1H),4.83(dd,J=6.2,0.7Hz,2H)。
実施例110.N−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メチル]ピリミジン−4−アミン。
(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタンアミン(中間体19)及び4−クロロピリミジンを使用して、実施例6と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H11CIF2N6の質量計算値、336.1;m/z実測値、337.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.65(s,1H),8.20(d,J=6.0Hz,1H),8.02(s,1H),8.00(d,J=2.6Hz,1H),7.88−7.84(m,1H),7.63−7.58(m,1H),6.99(t,J=54.5Hz,1H),6.44(dd,J=6.0,1.3Hz,1H),5.54(s,1H),4.81(d,J=5.8Hz,2H)。
実施例111.2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリジン。
(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体9)及び2−フルオロピリジンを使用して、中間体7と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H11F3N4Oの質量計算値、320.1;m/z実測値、321.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.62(s,2H),6.73〜7.15(m,3H),7.33(t,J=8.90Hz,1H),7.55〜7.73(m,1H),7.84〜8.01(m,2H),8.09(s,1H),8.15〜8.30(m,1H)。
実施例112.5−クロロ−2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリジン。
(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体9)及び5−クロロ−2−フルオロピリジンを使用して、中間体7と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H10CIF3N4Oの質量計算値、354.0;m/z実測値、355.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.57(s,2H),6.77(d,J=8.8Hz,1H),6.80〜7.13(m,1H),7.33(t,J=9.0Hz,1H),7.56(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.84〜7.98(m,2H),8.07(s,1H),8.15(d,J=2.5Hz,1H)。
実施例113.2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−6−メチル−ピリジン。
工程A.2−ブロモ−6−((1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン。(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体9)及び2−ブロモ−6−フルオロピリジンを使用して、中間体7と同様の方法で標題化合物を調製した。
工程B.2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−6−メチル−ピリジン。1,4ジオキサン(0.65mL)中2−ブロモ−6−((1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン(25mg、0.06mmol)、Cs2CO3(41mg、0.12mmol)の溶液に、2,4,6−トリメチル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリボリナン(0.01mL、0.07mmol)及び(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホナート(Xphos Palladacycle Gen.3)(5.3mg、0.006mmol)を添加した。マイクロ波照射下、120℃で12分間反応混合物を加熱した。混合物を真空濃縮した。精製(FCC、SiO2、ヘプタン中EtOAc 0〜100%)した。精製(RP HPLC、固定相:C18 XBridge 30×100mm 5μm、移動相:90% 10mM NH4CO3H pH9水溶液、10% CH3CNから0% 10mM NH4CO3H pH9水溶液、100% CH3CNへの勾配)して、標題化合物(46mg、68%)を得た。MS(ESI):C16H13F3N4Oの質量計算値、334.1;m/z実測値、335.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.49(s,3H),5.60(s,2H),6.61(d,J=8.3Hz,1H),6.77(d,J=7.4Hz,1H),6.81〜7.14(m,1H),7.33(t,J=9.0Hz,1H),7.49(t,J=7.6Hz,1H),7.83〜7.99(m,2H),8.08(s,1H)。
実施例114.2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メチル−ピリジン。
(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体9)及び2−フルオロ−5−メチルピリジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H13F3N4Oの質量計算値、334.1;m/z実測値、335.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.27(s,3H),5.58(s,2H),6.73(d,J=8.3Hz,1H),6.79〜7.16(m,1H),7.33(t,J=9.0Hz,1H),7.43(dd,J=8.4,1.97Hz,1H),7.84〜7.97(m,2H),8.01(s,1H),8.08(s,1H)。
実施例115.2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−メチル−ピリジン。
工程A.4−ブロモ−2−((1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン。(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体9)及び4−ブロモ−2−フルオロピリジンを使用して、中間体7と同様の方法で標題化合物を調製した。
工程B.2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−メチル−ピリジン4−ブロモ−2−((1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリジンを使用して、実施例113、工程Bと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H13F3N4Oの質量計算値、334.1;m/z実測値、335.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.31(s,3H),5.60(s,2H),6.63(s,1H),6.76(d,J=5.1Hz,1H),6.80〜7.12(m,1H),7.33(t,J=9.0Hz,1H),7.80〜7.98(m,2H),8.02〜8.20(m,2H)。
実施例116.2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−メチル−ピリジン。
工程A.4−ブロモ−2−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン。(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体6)及び4−ブロモ−2−フルオロピリジンを使用して、中間体7と同様の方法で標題化合物を調製した。
工程B.2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−メチル−ピリジン4−ブロモ−2−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリジンを使用して、実施例113、工程Bと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H13F3N4O2の質量計算値、350.1;m/z実測値、351.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 2.30(s,3H),5.58(s,2H),6.42〜6.84(m,3H),7.33(t,J=9.25Hz,1H),7.58(ddd,J=8.96,3.90,2.75Hz,1H),7.68(dd,J=6.65,2.60Hz,1H),8.02(s,1H),8.05(d,J=5.20Hz,1H)。
実施例117.5−クロロ−2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリジン。
(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体6)及び5−クロロ−2−フルオロピリジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。HRMS=370.044;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 5.57(s,2H),6.46〜6.87(m,2H),7.35(t,J=9.25Hz,1H),7.49〜7.63(m,2H),7.70(dd,J=6.65,2.60Hz,1H),8.03(s,1H),8.15(d,J=2.60Hz,1H)。
実施例118.2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メチル−ピリジン。
工程A.5−クロロ−2−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン。(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体6)及び5−クロロ−2−フルオロピリジンを使用して、中間体7と同様の方法で標題化合物を調製した。
工程B.2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メチル−ピリジン5−クロロ−2−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリジンを使用して、実施例113、工程Bと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H13F3N4O2の質量計算値、350.1;m/z実測値、351.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 2.26(s,3H),5.56(s,2H),6.44〜6.81(m,2H),7.33(t,J=9.25Hz,1H),7.42(dd,J=8.38,2.02Hz,1H),7.58(ddd,J=8.81,3.90,2.89Hz,1H),7.68(dd,J=6.65,2.60Hz,1H),7.94〜8.01(m,1H),8.03(s,1H)。
実施例119.2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−(トリフルオロメチル)ピリジン。
(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体6)及び2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンを使用して、中間体7と同様の方法で標題化合物を調製した。HRMS=404.070;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 5.65(s,2H),6.45〜6.81(m,1H),6.89(d,J=8.96Hz,1H),7.34(t,J=9.25Hz,1H),7.52〜7.63(m,1H),7.70(dd,J=6.36,2.60Hz,1H),7.81(dd,J=8.81,2.17Hz,1H),8.05(s,1H),8.37〜8.58(m,1H)。
実施例120〜実施例152は、前述の実施例に記載された方法と同様の方法で調製することができる。
実施例120.5−メチル−2−((1−(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン。
MS(ESI):C13H10F3N5OSの質量計算値、341.06
実施例121.5−メチル−2−((1−(4−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン。
MS(ESI):C13H10F3N5OSの質量計算値、341.06
実施例122.2−((1−(3−(ジフルオロメチル)−2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−メチルピリミジン。
MS(ESI):C15H12F3N5Oの質量計算値、335.10
実施例123.2−((1−(4−クロロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−メチルピリミジン。
MS(ESI):C14H12ClN5Oの質量計算値、301.07
実施例124.2−((1−(4−クロロ−3−(オキセタン−3−イル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−メチルピリミジン。
MS(ESI):C17H16ClN5O2の質量計算値、357.10
実施例125.2−((1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−5−フルオロ−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−メチルピリミジン。
MS(ESI):C15H11CIF3N5Oの質量計算値、369.06
実施例126.2−((1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−メチルピリミジン。
MS(ESI):C16H11CIF5N5Oの質量計算値、419.06
実施例127.2−((1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−メチルピリミジン。
MS(ESI):C16H14CIF2N5Oの質量計算値、365.09
実施例128.2−((1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−メチルチアゾール。
MS(ESI):C14H11CIF2N4OSの質量計算値、356.03。
実施例129.1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−4−(((5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)オキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール。
MS(ESI):C14H12CIF2N5Oの質量計算値、339.07
実施例130.2−((1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−メチルピリジン。
MS(ESI):C16H13CIF2N4O2の質量計算値、366.07
実施例131.2−((1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−6−メチルピリジン。
MS(ESI):C16H13CIF2N4O2の質量計算値、366.07
実施例132.6−((1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−2,3−ジメチルピリジン。
MS(ESI):C17H15CIF2N4O2の質量計算値、380.09
実施例133.2−((1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−6−メチルピラジン。
MS(ESI):C15H12CIF2N5O2の質量計算値、367.06
実施例134.5−((1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−2,3−ジメチルピラジン。
MS(ESI):C16H14CIF2N5O2の質量計算値、381.08
実施例135.5−((1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−2−メチルピリミジン。
MS(ESI):C15H12CIF2N5O2の質量計算値、367.06
実施例136.6−((1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−3,4−ジメチルピリダジン。
MS(ESI):C16H14CIF2N5O2の質量計算値、381.08
実施例137.3−((1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン。
MS(ESI):C15H9CIF5N5O2の質量計算値、421.04r
実施例138.3−((1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−6−メトキシピリダジン。
MS(ESI):C15H12CIF2N5O3の質量計算値、383.06
実施例139.4−((1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−2−メチルピリミジン。
MS(ESI):C15H12CIF2N5O2の質量計算値、367.06
実施例140.4−((1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン。
MS(ESI):C15H9CIF5N5O2の質量計算値、421.04
実施例141.4−((1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−2−メトキシピリミジン。
MS(ESI):C15H12CIF2N5O3の質量計算値、383.06
実施例142.2−((1−(5−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−メチルピリミジン。
MS(ESI):C14H10CIF3N6Oの質量計算値、370.06
実施例143.2−((1−(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−メチルピリミジン。
MS(ESI):C14H12F2N6Oの質量計算値、318.10
実施例144.N−((1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−メチルピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C15H13CIF2N6Oの質量計算値、366.08
実施例145.N−((1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4,5−ジメチルピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C16H15CIF2N6Oの質量計算値、380.10
実施例146.3−((1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−4−メトキシピリジン。
MS(ESI):C16H13CIF2N4O3の質量計算値、382.1
実施例147.4−クロロ−3−((1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン。
MS(ESI):C15H10Cl2F2N4O2の質量計算値、386.0
実施例148.4−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−メトキシピリミジン。
MS(ESI):C15H13F2N5O3の質量計算値、349.1
実施例149.2−((1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−メチルピリミジン。
MS(ESI):C16H15F2N5Oの質量計算値、331.1
実施例150.5−メチル−2−((1−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン。
MS(ESI):C14H11F3N6Oの質量計算値、336.1
実施例151.2−((1−(5−ブロモ−6−フルオロピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−メチルピリミジン。
MS(ESI):C13H10BrFN6Oの質量計算値、364.0
実施例152.5−メチル−2−((1−(ピリジン−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン。
MS(ESI):C13H12N6Oの質量計算値、268.1
実施例153:5−クロロ−N−[[1−[3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メチル]ピリミジン−2−アミン。
DMF(1.5mL)中4−(クロロメチル)−1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(25mg、0.103mmol)及び2−アミノ−5−クロロピリミジン(17mg、0.13mmol)の溶液に、K2CO3(57mg、0.41mmol)を添加した。得られた混合物を100℃で72時間撹拌した。反応混合物を水(8mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(3×10mL)。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜80% EtOAc/ヘキサン)して、標題化合物(6.2mg、18%)を得た。MS(ESI):C14H11CIF2N6の質量計算値、336.07;m/z実測値、337.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.33−8.19(m,2H),8.03−7.95(m,1H),7.91−7.80(m,2H),7.68−7.54(m,2H),6.72(t,J=56.1Hz,1H),5.85(s,1H),4.80(dd,J=6.2,0.6Hz,2H)。
実施例154:N−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メチル]−5−メチル−ピリミジン−2−アミン。
EtOH(1mL)中(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタンアミン(中間体19)(35mg、0.14mmol)、2−クロロ−5−メチルピリミジン(22.6mg、0.18mmol)、及びトリエチルアミン(0.06mL、0.4mmol)の溶液を密閉し、マイクロ波反応器内にて180℃で1時間、次いで、200℃で1時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、MeOH/DCM 0〜8%)して、標題化合物(8.3mg、17%)を得た。MS(ESI):C15H13CIF2N6の質量計算値、350.1;m/z実測値、351.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.19(s,2H),7.99(s,1H),7.97(d,J=2.6Hz,1H),7.87(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),7.61−7.57(m,1H),6.98(t,J=54.6Hz,1H),5.69(s,1H),4.81(d,J=6.2Hz,2H),2.16(s,3H)。
実施例155:2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4,5−ジメチル−ピリミジン。
THF(1mL)中(1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体12、50mg、0.22mmol)の溶液に、NaH(鉱油中60%分散液、26.6mg、0.67mmol)を添加した。混合物を5分間撹拌し、次いで、2−クロロ−4,5−ジメチルピリミジン(38mg、0.27mmol)を添加した。反応物をrtで一晩撹拌した。混合物をH2Oでクエンチし、EtOAc及びH2Oで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(3×)。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、EtOAc/ヘキサン0〜50%)して、標題化合物(44mg、60%)を得た。MS(ESI):C16H15F2N5Oの質量計算値、331.1;m/z実測値、332.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.23−8.12(m,2H),7.93−7.83(m,2H),7.67−7.54(m,2H),6.72(t,J=56.0Hz,1H),5.64(s,2H),2.44(s,3H),2.20(s,3H)。
実施例156:1−[2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−5−イル]エタノン。
ACN(0.02mL)中(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体9、110mg、0.41mmol)、Cs2CO3(535.9mg、1.64mmol)、及び1−(2−クロロピリミジン−5−イル)エタン−1−オン(83.6mg、0.53mmol)の溶液を110℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、NH4Cl飽和水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、ヘキサン中0〜50% EtOAc)して、標題化合物(12mg、8%)を得た。MS(ESI):C16H12F3N5O2の質量計算値、363.1;m/z実測値、364.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.14−9.05(s,2H),8.19−8.11(s,1H),7.98−7.87(m,2H),7.40−7.31(m,1H),7.09−6.80(t,J=54.6Hz,1H),5.80−5.71(s,2H),2.66−2.57(s,3H)。
実施例157:(R/S)−1−[2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−5−イル]エタノール。
DCM/MeOH(15mL/1mL)中1−(2−((1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン−5−イル)エタン−1−オン(実施例156、14mg、0.04mmol)の溶液を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(4.4mg、0.12mmol)を一度に添加し、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。完了した反応物を水でクエンチし、DCMに抽出した(5mL×3)。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。精製(FCC、SiO2、DCM中0〜3% MeOHで溶出)して、標題化合物(7mg、50%)を得た。MS(ESI):C16H14F3N5O2の質量計算値、365.1;m/z実測値、366.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.61−8.55(s,2H),8.17−8.13(s,1H),7.98−7.93(m,1H),7.93−7.87(m,1H),7.37−7.29(m,1H),7.08−6.80(t,J=54.6Hz,1H),5.76−5.56(d,J=0.7Hz,2H),5.10−4.86(m,1H),1.64−1.50(d,J=6.5Hz,3H)。OHプロトンは観察されなかった。
実施例158:2−[[1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリジン。
トルエン(2mL)中(1−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体5、30mg、0.115mmol)、2−クロロピリジン(19.5mg、0.172mmol)、Cs2CO3(75mg、0.23mmol)、及び2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル(69mg、0.23mmol)の撹拌された懸濁液に、酢酸パラジウム(II)(3mg、0.012mmol)を仕込んだ。混合物を窒素雰囲気下、120℃で4時間撹拌した。完了した反応物を珪藻土のパッドで濾過し、EtOAcで洗浄した。有機物を減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、ヘキサン中0〜100% EtOAc)して、標題化合物(18mg、47%)を得た。MS(ESI):C15H10F4N4Oの質量計算値、338.1;m/z実測値、339.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.23−8.18(m,1H),8.09(t,J=0.7Hz,1H),8.03−7.97(m,1H),7.98−7.92(m,1H),7.65−7.58(m,1H),7.39(t,J=9.1Hz,1H),6.95−6.89(m,1H),6.85−6.78(m,1H),5.61(d,J=0.7Hz,2H)。
実施例159:[2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−4−イル]メタノール。
工程A.4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−2−((1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン。4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−2−クロロピリミジン(中間体54)を使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。
工程B.[2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−4−イル]メタノール。THF(2mL)中4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−2−((1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン(78mg、0.17mmol)の溶液にTBAF(THF中1M、0.2mL、0.2mmol)を添加した。反応物をrtで15分間撹拌し、次いで、NH4Cl飽和溶液でクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、次いで、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、EtOAc/ヘキサン0〜80%)して、標題化合物(26mg、39%)を得た。MS(ESI):C15H13F2N5O2の質量計算値、333.1;m/z実測値、334.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.50(d,J=5.0Hz,1H),8.19(s,1H),7.91−7.89(m,1H),7.88−7.84(m,1H),7.65−7.60(m,1H),7.60−7.56(m,1H),7.02(d,J=5.1Hz,1H),6.72(t,J=56.1Hz,1H),5.67(d,J=0.7Hz,2H),4.73(d,J=4.5Hz,2H),3.33(t,J=5.4Hz,1H)。
実施例160:[2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−5−イル]メタノール。
工程Aにおいて5−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−2−クロロピリミジン(中間体53)を使用して、実施例159と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H13F2N5O2の質量計算値、333.1;m/z実測値、334.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.54(s,2H),8.18(s,1H),7.92−7.88(m,1H),7.88−7.83(m,1H),7.65−7.59(m,1H),7.58−7.55(m,1H),6.71(t,J=56.1Hz,1H),5.63(d,J=0.7Hz,2H),4.67(s,2H),2.88(s,1H)。
実施例161:2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−アミン。
(1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体12、26mg、0.12mmol)、2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−アミン(20mg、0.14mmol)、及びCs2CO3(113mg、0.35mmol)を、マイクロ波バイアル内のACN(0.7mL)に溶解させた。マイクロ波反応器内において140℃で2時間反応物を加熱した。反応物をrtに冷却し、EtOAc及びH2Oで希釈し、次いで、層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(3×)。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、EtOAc/ヘキサン0〜70%)して、標題化合物(13.4mg、29%)を得た。MS(ESI):C15H14F2N6Oの質量計算値、332.1;m/z実測値、333.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.15(s,1H),7.93−7.82(m,3H),7.66−7.54(m,2H),6.71(t,J=56.1Hz,1H),5.55(s,2H),5.02(s,2H),2.07−1.99(m,3H)。
実施例162:2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−N−メチル−ピリミジン−4−カルボキサミド。
工程A:2−((1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン−4−カルボン酸。(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体9)及びメチル2−クロロピリミジン−4−カルボキシレートを使用して、実施例161と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H10F3N5O3の質量計算値、335.1;m/z実測値、366.0[M+H]+。
工程B:2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−N−メチル−ピリミジン−4−カルボキサミド。DCM(3mL)中2−((1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン−4−カルボン酸(15mg、0.041mmol)、メチルアミン(1.5mg、0.045mmol)、EDCI(16mg、0.082mmol)、及びHOBt(11mg、0.082mmol)の溶液に、DIEA(21μL、0.123mmol)を添加した。得られた混合物を終夜室温で撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜80% EtOAc/ヘキサン)して、標題化合物(6.1mg、39%)を得た。MS(ESI):C16H13F3N6O2の質量計算値、378.1;m/z実測値、379.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.77(d,J=4.9Hz,1H),8.17−8.09(m,2H),7.98−7.92(m,1H),7.93−7.86(m,1H),7.82−7.75(m,1H),7.39−7.30(m,1H),6.95(t,J=54.6Hz,1H),5.70(d,J=0.6Hz,2H),3.06(d,J=5.1Hz,3H)。
実施例163:(R/S)1−[2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−4−イル]エタンアミン。
工程A.(R/S)tert−ブチル(1−(2−クロロピリミジン−4−イル)エチル)カルバマート。窒素雰囲気下で、NaH(鉱油中60%分散液、154mg、3.8mmol)を少しずつ、室温のDMF(50mL)中tert−ブチル((2−クロロピリミジン−4−イル)メチル)カルバマート(中間体58、720mg、3.0mmol)の混合物に添加した。30分間後、MeI(0.22mL、3.5mmol)を0℃で添加した。16時間後、完全な変換が観察された。EtOAc(200mL)を添加した。混合物をブラインで洗浄した(1×350mL)。有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜99% EtOAc/ヘキサン)して、標題化合物(299mg、39%)を得た。MS(ESI):C11H16ClN3O2の質量計算値、257.1;m/z実測値、201.9[M−t−Bu]+。
工程B.(R/S)tert−ブチル(1−(2−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)エチル)カルバマート。(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体6)及びR/S tert−ブチル(1−(2−クロロピリミジン−4−イル)エチル)カルバマートを使用し、DMFの代わりにTHFを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C21H23F3N6O4の質量計算値、480.1;m/z実測値、480.9[M+H]+。
工程C.トリフルオロ酢酸塩としての(R/S)1−[2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−4−イル]エタンアミン。TFA(0.04mL、0.5mmol)を、DCM(5mL)中(R/S)tert−ブチル(1−(2−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)エチル)カルバマート(13mg、0.03mmol)の混合物に添加した。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮した。精製(HPLC方法E)して、標題化合物(3.6mg、35%)を得た。MS(ESI):C16H15F3N6O2の質量計算値、380.1;m/z実測値、381.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ 8.47(d,J=5.1Hz,1H),8.21(s,1H),7.72(dd,J=6.7,2.6Hz,1H),7.60(ddd,J=9.0,3.9,2.7Hz,1H),7.37(dd,J=9.7,8.9Hz,1H),7.03(d,J=5.0Hz,1H),6.69(t,J=72.8Hz,1H),5.63−5.57(m,2H),4.04(q,J=6.8Hz,1H),1.39(d,J=6.7Hz,3H)。
実施例164:トリフルオロ酢酸塩としての5−クロロ−2−[[1−(4−フルオロフェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
マイクロ波バイアルに、2−((1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−クロロピリミジン(実施例42、25mg、0.07mmol)、アゼチジン(0.005mL、0.08mmol)、trans−ビス(アセタト)ビス[o−(ジ−o−トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(II)(6mg、0.007mmol)、モリブデンヘキサカルボニル(17mg、0.07mmol)、DBU(0.01mL、0.08mmol)、及びTHF(0.5mL)を仕込み、窒素をパージし、マイクロ波照射下20分間で150℃に加熱した。反応混合物を真空下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、ヘキサン中0〜99% EtOAc)し、続いて、逆相HPLC(方法E)に供して、副生成物として標題化合物(7mg、25%)を得た。MS(ESI):C13H9CIFN5Oの質量計算値、305.1;m/z実測値、306.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.89(s,1H),8.77−8.75(m,2H),7.98−7.93(m,2H),7.49−7.42(m,2H),5.54(s,2H)。
実施例165:5−(アゼチジン−1−イル)−2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
工程A.5−(アゼチジン−1−イル)−2−(メチルチオ)ピリミジン。トルエン(1.7mL)中アゼチジン(0.03mL、0.5mmol)、5−ブロモ−2−(メチルチオ)ピリミジン(100mg、0.49mmol)、キサントホス(4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン)(9.9mg、0.02mmol)、Pd(OAc)2(2mg、0.01mmol)、及びNaOt−Bu(140mg、1.5mmol)の混合物を110℃で加熱した。3時間後、反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、ヘキサン中0〜99% EtOAc)して、標題化合物(39mg、44%)を得た。MS(ESI):C8H11N3Sの質量計算値、181.1;m/z実測値、182.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.96(s,2H),3.87(t,J=7.3Hz,4H),2.45(s,3H),2.40−2.32(m,2H)。
工程B.5−(アゼチジン−1−イル)−2−(メチルスルホニル)ピリミジン。mCPBA(1.6g、7.3mmol)を、0℃のDCM(12mL)中5−(アゼチジン−1−イル)−2−(メチルチオ)ピリミジン(531mg、2.9mmol)の混合物にゆっくり添加した。16時間後、反応混合物をNaHCO3飽和水溶液(60mL)でクエンチした。混合物をDCMで抽出した(3×80mL)。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、ヘキサン中0〜99% EtOAc)して、標題化合物(290mg、46%)を得た。MS(ESI):C8H11N3O2Sの質量計算値、213.1;m/z実測値、214.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.10(s,2H),4.08(t,J=7.5Hz,4H),3.24(s,3H),2.48−2.40(m,2H)。
工程C.5−(アゼチジン−1−イル)−2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体6)及び5−(アゼチジン−1−イル)−2−(メチルスルホニル)ピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H15F3N6O2の質量計算値、392.1;m/z実測値、393.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.92(s,1H),8.00(dd,J=6.9,2.6Hz,1H),7.92(s,2H),7.87(ddd,J=9.0,4.0,2.6Hz,1H),7.68(dd,J=10.2,9.0Hz,1H),7.39(t,J=72.8Hz,1H),5.42(s,2H),3.84(t,J=7.2Hz,4H),2.38−2.29(m,2H)。
実施例166:2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピリミジン。
工程A.2−クロロ−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピリミジン。DCM(23mL)中2,4−ジクロロピリミジン(500mg、3.4mmol)、3,3−ジフルオロピロリジンヒドロクロリド(481mg、3.4mmol)、及びTEA(0.56mL、4.0mmol)の混合物をrtで撹拌した。3時間後、水(50mL)を反応混合物に添加した。混合物をEtOAc(3×75mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、ヘキサン中0〜100% EtOAc)して、標題化合物(392mg、53%)を得た。MS(ESI):C8H8CIF2N3の質量計算値、219.0;m/z実測値、220.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.14(d,J=6.0Hz,1H),6.61(br s,1H),3.89(t,J=13.0Hz,2H),3.75−3.61(m,2H)。
工程B.2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピリミジン。(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体6)及び2−クロロ−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C18H15F5N6O2の質量計算値、442.1;m/z実測値、442.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.92(s,1H),8.09(d,J=5.9Hz,1H),8.00(dd,J=6.9,2.6Hz,1H),7.88(ddd,J=9.0,4.0,2.6Hz,1H),7.68(dd,J=10.2,9.0Hz,1H),7.39(t,J=72.8Hz,1H),6.33−6.26(m,1H),5.45(s,2H),3.97−3.83(m,2H),3.74−3.59(m,2H)。
実施例167:2−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−フルオロピリミジン−4−アミン。
工程A:4−クロロ−5−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ピリミジン。mCPBA(77%、2.5g、11.2mmol)を、0℃のDCM(25mL)中4−クロロ−5−フルオロ−2−(メチルチオ)ピリミジン(1.0g、5.6mmol)の混合物にゆっくり添加した。16時間後、反応混合物をNaHCO3飽和水溶液(60mL)でクエンチした。混合物をDCMで抽出した(3×80mL)。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、ヘキサン中0〜99% EtOAc)して、標題化合物(1.2g、98%)を得た。MS(ESI):C5H4CIFN2O2Sの質量計算値、210.0;m/z実測値、211.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.26(d,J=1.2Hz,1H),3.43(s,3H)。
工程B.4−クロロ−2−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−フルオロピリミジン。窒素雰囲気下で、((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体6、50mg、0.2mmol)を、THF(2.7mL)中NaH(鉱油中60%分散液、15mg、0.4mmol)の懸濁液に添加した。5分間後、4−クロロ−5−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ピリミジン(49mg、0.2mmol)を0℃で添加した。完了したら、ブライン(20mL)を添加し、混合物をEtOAcで抽出した(3×30mL)。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。MS(ESI):C14H8CIF4N5O2の質量計算値、389.0;m/z実測値、390.1[M+H]+。
工程C.2−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−フルオロピリミジン−4−アミン。マイクロ波バイアルに、4−クロロ−2−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−フルオロピリミジン(75mg、0.2mmol)、アンモニア(MeOH中2M、1.9mL、3.9mmol)及びTHF(1.9mL)を仕込んだ。マイクロ波照射下で8時間、バイアルを100℃に加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗物質を逆相HPLC(Agilent、H2O/NH4OH:MeCN勾配)を用いて精製して、標題化合物(14.9mg、21%)を得た。MS(ESI):C14H10F4N6O2の質量計算値、370.1;m/z実測値、371.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6 δ 8.91(s,1H),8.01−7.96(m,2H),7.86(ddd,J=9.0,4.0,2.7Hz,1H),7.68(dd,J=10.2,9.0Hz,1H),7.55−7.23(m,3H),5.35(s,2H)。
実施例168:トリフルオロ酢酸塩としての2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−ピロリジン−1−イル−ピリミジン。
(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体6)及び2−クロロ−4−(ピロリジン−1−イル)ピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C18H17F3N6O2の質量計算値、406.1;m/z実測値、406.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.97(s,1H),8.07(d,J=6.7Hz,1H),8.00(dd,J=6.9,2.7Hz,1H),7.90−7.85(m,1H),7.70(dd,J=10.2,9.0Hz,1H),7.40(t,J=72.7Hz,1H),6.44(d,J=6.7Hz,1H),5.62(s,2H),3.72−3.63(m,2H),2.08−1.90(m,4H)。
実施例169:2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−(1−ピペリジル)ピリミジン。
(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体6)及び2−クロロ−4−(ピペリジン−1−イル)ピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C19H19F3N6O2の質量計算値、420.2;m/z実測値、421.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.90(s,1H),8.03−7.96(m,2H),7.87(ddd,J=9.0,4.0,2.7Hz,1H),7.68(dd,J=10.2,9.0Hz,1H),7.39(t,J=72.8Hz,1H),6.49(d,J=6.2Hz,1H),5.41(s,2H),3.67−3.53(m,4H),1.70−1.57(m,2H),1.54−1.42(m,4H)。
実施例170:4−[2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−4−イル]モルホリン。
(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体6)及び4−(2−クロロピリミジン−4−イル)モルホリンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C18H17F3N6O3の質量計算値、422.1;m/z実測値、422.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.91(s,1H),8.07(d,J=6.1Hz,1H),8.00(dd,J=6.9,2.7Hz,1H),7.87(ddd,J=9.0,4.0,2.6Hz,1H),7.68(dd,J=10.2,9.0Hz,1H),7.39(t,J=72.8Hz,1H),6.52(d,J=6.1Hz,1H),5.43(s,2H),3.69−3.54(m,8H)。
実施例171:2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−N−メチル−ピリミジン−4−アミン。
(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体1)及びtert−ブチル(2−クロロピリミジン−4−イル)(メチル)カルバマート(中間体55)を使用して、実施例163、工程B〜Cと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H13CIF2N6O2の質量計算値、382.1;m/z実測値、383.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.96(s,1H),8.00−7.98(m,1H),7.90−7.80(m,3H),7.60−7.28(m,2H),6.15(d,J=5.9Hz,1H),5.41(s,2H),2.82−2.73(m,3H)。
実施例172:2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)フェニル]−5−メチル−トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メトキシ−ピリミジン。
工程A.1−アジド−3−(ジフルオロメチル)ベンゼン。
方法A.2つの溶液、6N HCl(iPrOH中6N HCl、4.4mL)及びiPrOH(5mL)中3−(ジフルオロメチル)アニリン(1.0g、7.0mmol)と、H2O(4mL)中亜硝酸ナトリウム(0.58g、8.4mmol)とを、それぞれ1mL/分及び0.4mL/分でLTF−MSミキサを通過させた(0.2mL)。成果物を、T−ピースにおいて0.4mL/分でH2O(4mL)中アジ化ナトリウム(0.55mg、8.4mmol)と混合し、LTF−VSミキサを通過させた(1mL)。混合物をiPrOH(140mL)中K2CO3(4.8g、35mmol)で回収した。反応混合物をエーテルに抽出し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、精製することなく持ち越した。
方法B.丸底フラスコ内の3−(ジフルオロメチル)アニリン(1.47g、10.3mmol)に、H2SO4(2mL、37.5mmol)、続いて、TFA(10mL、130.7mmol)をゆっくり添加した。反応物を0℃に冷却し、次いで、H2O(10mL)中NaNO2(1g、15mmol)の溶液を撹拌しながら滴下した。反応物を0℃で40分間撹拌し、次いで、H2O(10mL)中アジ化ナトリウム(1.26g、19.4mmol)の溶液を滴下した。反応物を氷浴から取り出し、rtで2時間撹拌した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、LiOH(4N)の溶液でpH12に塩基性化した。層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した(3×)。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。粗残渣を、精製することなく持ち越した。
工程B.エチル1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレート。DMSO(3.5mL)中1−アジド−3−(ジフルオロメチル)ベンゼン(0.59g、3.5mmol)の溶液に、アセト酢酸エチル(0.7mL、5.2mmol)、続いて、ジメチルアミン(0.02mL、0.17mmol)を添加した。バイアルにN2をパージし、次いで、密閉し、70℃で一晩撹拌した。反応物をrtに冷却し、次いで、EtOAc及びH2Oで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(3×)。合わせた有機層をH2O(×5)、次いでブライン(×3)で洗浄し、次いで、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、EtOAc/ヘキサン0〜50%)して、淡黄色の油状物として標題化合物を得、これは静置すると固化した(67%)。MS(ESI):C13H13F2N3O2の質量計算値、281.1;m/z実測値、282.0[M+H]+。
工程C.(1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール。−78℃のTHF中で撹拌されているエチル1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレート(395mg、1.4mmol)に、LAH(THF中1M、3.5mL、3.5mmol)を滴下した。反応物を−78℃で2時間撹拌し、次いで、rtに加温し、1時間撹拌した。反応物を0℃に冷却しEtOAcでゆっくりクエンチし、次いで、混合物をrtに加温し、L(+)−酒石酸ナトリウムカリウム塩(ロッシェル塩)の飽和溶液で希釈した。混合物を1時間激しく撹拌し、次いで、層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(3×)。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、次いで、減圧下で濃縮して、黄色の油状物(296mg、88%)を得、これを精製することなく用いた。MS(ESI)C11H11F2N3Oの質量計算値、239.1;m/z実測値240.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.69−7.63(m,3H),7.63−7.57(m,1H),6.73(t,J=56.1Hz,1H),4.83(s,2H),2.40(s,3H)。
工程D.2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)フェニル]−5−メチル−トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メトキシ−ピリミジン。THF(1mL)中で撹拌されている(1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(45mg、0.19mmol)にNaH(鉱油中60%分散液、22.6mg、0.56mmol)を添加し、反応物を5分間撹拌した。次いで、2−クロロ−5−メトキシピリミジンを添加し、反応物をrtで1時間撹拌した。反応物をH2Oでクエンチし、次いで、EtOAc及びH2Oで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(3×)。合わせた有機層をH2O(1×)、ブライン(1×)で洗浄し、次いで、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、EtOAc/ヘキサン0〜60%)して、標題化合物(41mg、62%)を得た。MS(ESI):C16H15F2N5O2の質量計算値、347.1;m/z実測値、348.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.24(s,2H),7.71−7.56(m,4H),6.73(t,J=56.1Hz,1H),5.56(s,2H),3.88(s,3H),2.45(s,3H)。
実施例173:2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]−5−メチル−トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メチル−ピリミジン。
工程A.2−(1,1−ジフルオロエチル)−1−フルオロ−4−ニトロベンゼン。−78℃のDCM(50mL)中で撹拌されている1−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)エタノン(3.0g、16.5mmol)の溶液に、DAST(10mL、75.7mmol)を添加した。混合物をrtに加温し、5日間撹拌した。反応物を氷に注ぎ、次いで、氷を溶かし、層を分離させた。水層をDCMで抽出し(2×)、次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、EtOAc/ヘキサン0〜20%)して、標題化合物(2.73g、81%)を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.49(dd,J=6.3,2.8Hz,1H),8.35(dt,J=8.9,3.5Hz,1H),7.31(t,J=9.3Hz,1H),2.04(t,J=18.5Hz,3H)。
工程B.3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロアニリン。EtOH(30mL)に溶解している2−(1,1−ジフルオロエチル)−1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(1g、4.86mmol)に10% Pd/C(0.52g、0.49mmol)を添加した。反応物を水素雰囲気下に置き、rtで一晩撹拌した。反応混合物をCelite(登録商標)のパッドで濾過し、EtOAcですすぎ、濾液を真空下で濃縮して、標題化合物(863mg、101%)を得、これを精製することなく用いた。MS(ESI):C8H8F3Nの質量計算値、175.1;m/z実測値、176.1[M+H]+。
工程C.4−アジド−2−(1,1−ジフルオロエチル)−1−フルオロベンゼン。丸底フラスコ内の3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロアニリン(854mg、4.9mmol)に、H2SO4(1mL、18.8mmol)、続いて、TFA(5mL、65.3mmol)をゆっくり添加した。反応物を0℃に冷却し、次いで、H2O(3mL)中NaNO2(482mg、7mmol)の溶液を撹拌しながら滴下した。反応物を0℃で15分間撹拌し、次いで、H2O(6mL)中アジ化ナトリウム(594.3mg、9mmol)の溶液を滴下した。反応物を氷浴から取り出し、rtで30分間撹拌した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、NaOH(3N)の溶液でpH12に塩基性化した。層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した(3×)。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。粗残渣を、精製することなく持ち越した。
工程D.エチル1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレート。DMSO(5mL)中4−アジド−2−(1,1−ジフルオロエチル)−1−フルオロベンゼン(0.981g、4.9mmol)の溶液に、アセト酢酸エチル(0.9mL、7.3mmol)、続いて、ジメチルアミン(0.025mL、0.24mmol)を添加した。バイアルにN2をパージし、次いで、密閉し、70℃で2日間撹拌した。反応物をrtに冷却し、次いで、EtOAc及びH2Oで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(3×)。合わせた有機層をH2O(5×)、次いでブライン(3×)で洗浄し、次いで、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、EtOAc/ヘキサン0〜50%)して、黄色の油状物として標題化合物を得、これは静置すると固化した(1.32g、87%)。MS(ESI):C14H14F3N3O2の質量計算値、313.1;m/z実測値、314.1[M+H]+。
工程E.(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール。
−78℃のTHF中で撹拌されているエチル1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレート(537mg、1.7mmol)に、LAH(THF中1M、4.5mL、4.5mmol)を滴下した。反応物を−78℃で1時間撹拌し、次いで、rtに加温し、3時間撹拌した。反応物を0℃に冷却しEtOAcでゆっくりクエンチし、次いで、混合物をrtに加温し、酒石酸ナトリウムカリウム四水和物の飽和溶液で希釈した。混合物を10分間激しく撹拌し、次いで、層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得、これを精製することなく用いた。MS(ESI)C12H12F3N3Oの質量計算値、271.1;m/z実測値272.1[M+H]+。
工程F.2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]−5−メチル−トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メチル−ピリミジン。THF(0.8mL)中で撹拌されている(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(25mg、0.09mmol)にNaH(鉱油中60%分散液、12.5mg、0.31mmol)を添加し、反応物を5分間撹拌した。次いで、2−クロロ−5−メチルピリミジンを添加し、反応物をrtで一晩撹拌した。反応物をH2Oでクエンチし、次いで、空気流下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、EtOAc/ヘキサン0〜80%)して、標題化合物(20mg、60%)を得た。MS(ESI):C17H16F3N5Oの質量計算値、363.1;m/z実測値、364.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.37(s,2H),7.66(dd,J=6.3,2.6Hz,1H),7.53(ddd,J=8.5,4.1,2.6Hz,1H),7.32(t,J=9.4Hz,1H),5.56(s,2H),2.42(s,3H),2.25(s,3H),2.11−1.96(m,3H)。
実施例174:5−メチル−2−[[1−(6−メチル−2−ピリジル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
工程A.5−メチルテトラゾロ[1,5−a]ピリジン。2−メチルピリジンN−オキシド(400mg、3.7mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(4mL、18.6mmol)、及びピリジン(0.6mL、7.4mmol)を合わせ、窒素をパージし、密閉し、120℃で一晩撹拌した。混合物をrtに冷却し、次いで、シリカゲルカラムに直接ロードした。精製(FCC、SiO2、10% MeOH中2N NH3/DCM 0〜5%)して、白色の固形物として標題化合物(257mg、52%)を得た。MS(ESI):C6H6N4の質量計算値、134.1;m/z実測値、135.1[M+H]+。
工程B.(1−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール。トルエン(7.7mL)中5−メチルテトラゾロ[1,5−a]ピリジン(257mg、1.9mmol)及び銅(I)トリフルオロメタンスルホナートベンゼン錯体(96.4mg、0.19mmol)の溶液に、プロパルギルアルコール(0.13mL、2.3mmol)を添加した。バイアルに窒素をパージし、次いで、密閉し、100℃で一晩撹拌した。混合物をDCMで希釈し、水(×1)、ブライン(×1)で洗浄し、次いで、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、淡橙色の固形物(191mg、53%)を得た。粗生成物を精製することなく用いた。MS(ESI):C9H10N4Oの質量計算値、190.1;m/z実測値、191.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.68(s,1H),7.96−7.88(m,2H),7.37−7.33(m,1H),4.77(d,J=0.7Hz,2H),2.59(s,3H)。
工程C.5−メチル−2−[[1−(6−メチル−2−ピリジル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。(1−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール及び2−クロロ−5−メチルピリミジンを使用し、DMFの代わりにTHFを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H14N6Oの質量計算値、282.1;m/z実測値、283.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.71(s,1H),8.37(d,J=0.8Hz,2H),7.96(d,J=8.1Hz,1H),7.76(t,J=7.8Hz,1H),7.17(d,J=7.6Hz,1H),5.63(d,J=0.7Hz,2H),2.57(s,3H),2.24(s,3H)。
実施例175:5−メチル−2−[[1−(2−メチル−4−ピリジル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
工程A.4−アジド−2−メチルピリジン。H2O(2.5mL)中で撹拌されている4−クロロ−2−ピコリンヒドロクロリド(600mg、3.7mmol)に、pHが7と測定されるまで、NaOH溶液(H2O中1M)を添加した。次いで、アジ化ナトリウム(476mg、7.3mmol)を添加し、反応物を還流させながら一晩撹拌した。反応物をrtに冷却し、次いで、エーテルで抽出した(3×)。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、無色の油状物を得、これを精製することなく用いた。
工程B.(1−(2−メチルピリジン−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール。4−アジド−2−メチルピリジン(491mg、3.7mmol)を、tBuOH(4.5mL)及びH2O(4.5mL)の混合物に溶解させた。次いで、プロパルギルアルコール(0.26mL、4.4mmol)を添加し、続いて、硫酸銅(II)五水和物(91mg、0.37mmol)及びL−アスコルビン酸ナトリウム(72.5mg、0.37mmol)を添加した。反応物をrtで一晩撹拌し、次いで、NH4OH(H2O中28%)及びH2Oで希釈した。層を分離し、水層をEtOA(6×)及びDCM(3×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、標題化合物(356mg、51%)を得、これを精製することなく用いた。MS(ESI):C9H10N4Oの質量計算値、190.1;m/z実測値、191.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.66(s,1H),8.61(d,J=5.7Hz,1H),7.93−7.90(m,1H),7.83(dd,J=5.8,2.1Hz,1H),4.80(s,2H),2.67(s,3H)。
工程C.5−メチル−2−[[1−(2−メチル−4−ピリジル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。(1−(2−メチルピリジン−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール及び2−クロロ−5−メチルピリミジンを使用し、DMFの代わりにTHFを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H14N6Oの質量計算値、282.1;m/z実測値、283.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.65(d,J=5.6Hz,1H),8.38(d,J=0.8Hz,2H),8.21(s,1H),7.61(d,J=2.1Hz,1H),7.49(ddd,J=5.4,2.1,0.7Hz,1H),5.64(d,J=0.7Hz,2H),2.67(s,3H),2.26(s,3H)。
実施例176:5−メチル−2−[[1−(5−メチル−3−ピリジル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
工程A.3−アジド−5−メチルピリジン。丸底フラスコ内の3−アミノ−5−メチルピリジン(483mg、4.5mmol)に、H2SO4(0.9mL、17.2mmol)、続いて、TFA(4.6mL、59.9mmol)をゆっくり添加した。反応物を0℃に冷却し、次いで、H2O(3mL)中NaNO2(442mg、6.4mmol)の溶液を撹拌しながら滴下した。反応物を0℃で15分間撹拌し、次いで、H2O(3mL)中アジ化ナトリウム(544mg、8.4mmol)の溶液を滴下した。反応物を氷浴から取り出し、rtで30分間撹拌した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、NaOH溶液(3N)でpH12に塩基性化した。層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した(3×)。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。粗残渣を、精製することなく持ち越した。
工程B.(1−(5−メチルピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール。tBuOH(6mL)及びH2O(6mL)に溶解している3−アジド−5−メチルピリジン(599mg、4.5mmol)に、プロパルギルアルコール(0.3mL、5.2mmol)、続いて、硫酸銅(II)五水和物(109mg、0.44mmol)及びL−アスコルビン酸ナトリウム(90mg、0.45mmol)を添加した。反応物をrtで一晩撹拌した。朝、LCMSは変換を示さなかった。混合物をK2CO3(約200mg)でpH=8に塩基性化し、次いで、rtで更に5時間撹拌した。反応物をEtOAc及びNH4OH(H2O中28%)で希釈し、次いで、層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(×3)。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、MeOH/DCM 0〜5%)して、標題化合物(57.5mg、6.7%)を得た。MS(ESI):C9H10N4Oの質量計算値、190.1;m/z実測値、191.1[M+H]+。
工程C.5−メチル−2−[[1−(5−メチル−3−ピリジル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。(1−(5−メチルピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)及び2−クロロ−5−メチルピリミジンを使用し、DMFの代わりにTHFを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H14N6Oの質量計算値、282.1;m/z実測値、283.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.77(d,J=2.4Hz,1H),8.53(d,J=1.8Hz,1H),8.38(s,2H),8.19−8.13(m,1H),7.97−7.94(m,1H),5.65(s,2H),2.47(s,3H),2.26(s,3H)。
実施例177:2−[[1−(2−ブロモ−4−ピリジル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メチル−ピリミジン。
工程Aにおいて2−ブロモピリジン−4−アミンを使用して、実施例176と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C13H11BrN6Oの質量計算値、346.0;m/z実測値、347.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.87(s,1H),8.53(d,J=5.5Hz,1H),8.46(s,2H),8.24(d,J=2.0Hz,1H),8.01(dd,J=5.6,1.9Hz,1H),5.60(s,2H),2.27(s,3H)。
実施例178:2−[2−[[1−(3−シクロブチル−4−フルオロ−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−5−イル]プロパン−2−オール。
工程A.2−(2−((1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン−5−イル)プロパン−2−オール。(1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体14)及び2−(2−クロロピリミジン−5−イル)プロパン−2−オールを使用し、DMFの代わりにTHFを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H15BrN5O2の質量計算値、407.0;m/z実測値、408.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.67(s,2H),8.09(s,1H),7.99(dd,J=5.8,2.7Hz,1H),7.67(ddd,J=8.8,4.0,2.7Hz,1H),7.30−7.26(m,2H),5.65(d,J=0.8Hz,2H),1.63(s,6H)。
工程B.2−[2−[[1−(3−シクロブチル−4−フルオロ−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−5−イル]プロパン−2−オール。THF(1mL)中2−(2−((1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン−5−イル)プロパン−2−オール(30mg、0.07mmol)の溶液に、シクロブチル亜鉛ブロミド(THF中0.5M、0.3mL、0.15mmol)及びPd(t−Bu3P)2(1.9mg、0.004mmol)を添加した。混合物を50℃で一晩撹拌した。混合物を精製(FCC、SiO2、MeOH/DCM 0〜10%)したが、生成物は不純物を含有していた。化合物を塩基性HPLC(Gilson,waters Xbridge 50×150mm、15分間にわたって5〜95% MeCN/20mM NH4OH、80mL/分)によって再精製して、標題化合物(15.8mg、56%)を得た。MS(ESI):C20H22FN5O2の質量計算値、383.2;m/z実測値、384.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.67(s,2H),8.09(s,1H),7.61(ddd,J=6.3,2.7,0.8Hz,1H),7.46(dddd,J=8.8,4.2,2.7,0.6Hz,1H),7.11(t,J=9.0Hz,1H),5.65(d,J=0.7Hz,2H),3.83−3.72(m,1H),2.46−2.36(m,2H),2.28−2.16(m,2H),2.14−2.03(m,1H),1.96−1.87(m,1H),1.62(s,6H)。
実施例179:2−[2−[[1−(4−フルオロ−3−イソプロピル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−5−イル]プロパン−2−オール。
2−(2−((1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン−5−イル)プロパン−2−オール(実施例178、工程Aから得られた生成物)及び2−プロピル亜鉛ブロミドを使用して、実施例178、工程Bと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C19H22FN5O2の質量計算値、371.2;m/z実測値、372.0[M+H]+。
実施例180:2−[2−[[1−(3−シクロプロピル−4−フルオロ−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−5−イル]プロパン−2−オール。
1,4−ジオキサン(1mL)及び水(0.2mL)中2−(2−((1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン−5−イル)プロパン−2−オール(実施例178、工程Aから得られた生成物、42mg、0.1mmol)、K2CO3(43mg、0.31mmol)、及びRuPhos−Pd−G3(4.3mg、0.005mmol)の溶液に、シクロプロピルボロン酸(19.3mg、0.23mmol)を添加した。バイアルを密閉し、反応物を100℃で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、セプタムで蓋をし、rtで9日間放置した。次いで、混合物をシリカのプラグで濾過し、EtOAc及びDCMですすぎ、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をMeOHに再溶解させ、0.45μmのシリンジで濾過し、分取HPLC(Gilson,waters Xbridge 50×150mm、15分間にわたって5〜95% MeCN/20mM NH4OH、80mL/分)によって精製した。純生成物を含有する画分を凍結させ、2日間かけて凍結乾燥させて、標題化合物(8mg、21%)を得た。MS(ESI):C19H20FN5O2の質量計算値、369.2;m/z実測値、370.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.67(s,2H),8.04(s,1H),7.42(ddd,J=8.8,4.2,2.8Hz,1H),7.28−7.27(m,1H),7.14(t,J=9.1Hz,1H),5.65(d,J=0.7Hz,2H),2.15(ddd,J=13.7,8.6,5.2Hz,1H),1.76(s,1H),1.63(s,6H),1.11−1.05(m,2H),0.81(dt,J=6.7,4.8Hz,2H)。
実施例181:2−[2−[[1−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−5−イル]プロパン−2−オール。
1,4−ジオキサン(1.05mL)中2−(2−((1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン−5−イル)プロパン−2−オール(実施例178、工程Aから得られた生成物、42mg、0.1mmol)、K2CO3(44mg、0.32mmol)、及びRuPhos−Pd−G3(4.3mg、0.005mmol)の溶液に、トリメチルボロキシン(0.04mL、0.3mmol)を添加した。バイアルを密閉し、反応物を90℃で3時間撹拌した。次いで、混合物をシリカのプラグで濾過し、DCMですすぎ、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、MeOH/DCM 0〜10%)して、標題化合物(20.9mg、59%)を得た。MS(ESI):C17H18FN5O2の質量計算値、343.1;m/z実測値、344.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.67(s,2H),8.06(s,1H),7.59(ddd,J=6.5,2.7,0.9Hz,1H),7.50−7.45(m,1H),7.14(t,J=8.8Hz,1H),5.66(d,J=0.7Hz,2H),2.37(d,J=2.0Hz,3H),1.77(s,1H),1.63(s,6H)。
実施例182:2−[2−[[1−(3−エチル−4−フルオロ−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−5−イル]プロパン−2−オール。
1,4−ジオキサン(0.5mL)及び水(0.2mL)中2−(2−((1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン−5−イル)プロパン−2−オール(実施例178、工程Aから得られた生成物、32mg、0.08mmol)、エチルトリフルオロホウ酸カリウム(10.7mg、0.08mmol)、三塩基性リン酸カリウム(50mg、0.24mmol)、RuPhos−Pd−G3(3.3、0.004mmol)の溶液に窒素をパージし、密閉し、90℃で2日間撹拌した。反応物をシリカのプラグで濾過し、EtOAcでですすぎ、次いで、減圧下で蒸発させた。残渣をMeOHに溶解させ、次いで、分取HPLC(Gilson,waters Xbridge 50×150mm、15分間にわたって5〜95% MeCN/20mM NH4OH、80mL/分)によって精製し、純生成物を含有する画分を凍結させ、2日間にわたって凍結乾燥させて、標題化合物(5.7mg、20%)を得た。MS(ESI):C18H20FN5O2の質量計算値、357.2;m/z実測値、358.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.67(s,2H),8.07(s,1H),7.59(dd,J=6.4,2.7Hz,1H),7.48(ddd,J=8.8,4.2,2.8Hz,1H),7.14(t,J=8.9Hz,1H),5.65(s,2H),2.75(q,J=8.0Hz,2H),1.62(s,6H),1.28(t,J=7.6Hz,3H)。
実施例183:5−ブロモ−2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体11)及び5−ブロモ−2−クロロピリミジンを使用し、DMFの代わりにACNを使用して、実施例153と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H11BrF3N5Oの質量計算値、413.0;m/z実測値、414.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.66−8.54(s,2H),8.15−8.09(m,1H),7.93−7.87(m,1H),7.85−7.78(m,1H),7.37−7.28(m,1H),5.69−5.58(m,2H),2.14−1.94(m,3H)。
実施例184:2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−(1−メチルピラゾール−3−イル)ピリミジン。
バイアル内のTHF/H2O(3mL/0.3mL)中5−ブロモ−2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン(実施例183、25mg、0.060mmol)、1−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(15.07mg、0.072mmol)、Na2CO3(20mg、0.181mmol)、及びPdCl2(dppf)(4mg、0.006mmol)の懸濁液に蓋をし、マイクロ波照射下、100℃で1.5時間加熱した。完了した反応物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、ヘキサン中0〜50% EtOAcで溶出)して、標題化合物(13.8mg、55%)を得た。MS(ESI):C19H16F3N7Oの質量計算値、415.1;m/z実測値、416.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.96−8.90(s,2H),8.17−8.12(s,1H),7.94−7.87(m,1H),7.87−7.79(m,1H),7.46−7.39(d,J=2.3Hz,1H),7.36−7.27(t,J=9.4Hz,1H),6.55−6.48(d,J=2.3Hz,1H),5.74−5.67(d,J=0.7Hz,2H),4.06−3.90(s,3H),2.17−1.96(m,3H)。
実施例185:2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン。
工程A:2−((1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン。5−ブロモ−2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン(実施例183)及び1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを使用して、実施例184と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C23H22F3N7O2の質量計算値、485.2;m/z実測値、486.1[M+H]+。
工程B:2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン。MeOH(3mL)中2−((1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン(27mg、0.06mmol)の溶液に3M HCl(3mL)を仕込み、rtで4時間撹拌した。完了した反応物を減圧下で濃縮し、DCMに再懸濁させた。有機物をNaHCO3飽和水溶液、水、次いで、ブラインで洗浄した。有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、DCM中0〜3% MeOH)して、標題化合物(15.3mg、32%)を得た。MS(ESI):C18H14F3N7Oの質量計算値、401.1;m/z実測値、402.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.73−8.68(s,2H),8.36−8.32(s,1H),7.99−7.94(m,1H),7.92−7.83(m,2H),7.39−7.32(t,J=9.4Hz,1H),5.72−5.63(s,2H),3.40−3.32(s,2H),2.15−1.97(t,J=18.6Hz,2H)。
実施例186:2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン。
工程A:2−クロロ−4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン。THF(9mL)中2−クロロ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン(284mg、1.6mmol)及び3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(661mg、7.9mmol)の入ったフラスコに、TFA(12μL、0.16mmol)を仕込み、77℃で一晩撹拌した。完了した反応物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、ヘキサン中0〜60% EtOAc)して、標題化合物(360mg、86%)を得た。MS(ESI):C12H13ClN4Oの質量計算値、264.1;m/z実測値、265.0[M+H]+。
工程B:2−((1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン。(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体11)及び2−クロロ−4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジンを使用して、実施例156と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C23H22F3N7O2の質量計算値、485.2;m/z実測値、486.1[M+H]+。
工程C.2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン。2−((1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジンを使用して、実施例185、工程Bと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C18H14F3N7Oの質量計算値、401.1;m/z実測値、402.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.52−8.44(d,J=5.2Hz,1H),8.25−8.17(d,J=2.6Hz,3H),7.96−7.87(m,1H),7.89−7.80(m,1H),7.36−7.26(m,1H),7.18−7.10(d,J=5.2Hz,1H),5.76−5.64(s,2H),5.34−5.25(s,1H),2.11−1.98(m,3H)。
実施例187:4−(2−((1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン−5−イル)モルホリン。
バイアルに、N2下、THF(1mL)中5−ブロモ−2−((1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン(実施例183、28mg、0.07mmol)、モルホリン(0.01mL、0.08mmol)、NaOtBu(8mg、0.08mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホナート(RuPhos−Pd−G3)(6mg、0.01mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル(RuPhos)(4mg、0.01mmol)を添加した。得られた反応混合物を密閉し、85℃に加熱し、次いで、一晩撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、Celite(登録商標)のパッドで濾過し、減圧下で濃縮した。精製(塩基性HPLC、Agilent prep system,Waters XBridge C18 5μm 50×100mmカラム、22分間にわたって5〜95% MeCN/20nM NH4OH、80mL/分)して、標題化合物(13mg、45%)を得た。MS(ESI):C19H19F3N6O2の質量計算値、420.3;m/z実測値、421.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.18−8.14(s,2H),8.06−8.03(s,1H),7.85−7.80(m,1H),7.79−7.73(m,1H),7.27−7.20(m,1H),5.57−5.50(s,2H),3.85−3.77(m,4H),3.08−3.00(m,4H),2.05−1.90(m,3H)。
実施例188:2−((1−(4−(アゼチジン−1−イル)−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン。
ACN(2mL)中2−((1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン(実施例25、30mg、0.09mmol)の溶液に、アゼチジン(5.3mg、0.09mmol)及びDIPEA(30mg、0.23mmol)を添加した。得られた反応混合物を90℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、次いで、NH4Cl溶液で洗浄した。有機層を単離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、ヘキサン中0〜100%酢酸エチル)して、標題化合物(19mg、0.05mmol、57%)を得た。MS(ESI):C17H16F2N6Oの質量計算値、358.3;m/z実測値、359.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.58−8.54(d,J=4.7Hz,2H),8.05−8.01(t,J=0.7Hz,1H),7.75−7.70(d,J=2.5Hz,1H),7.67−7.62(m,1H),7.00−6.96(m,1H),6.90−6.65(m,1H),6.57−6.53(d,J=8.9Hz,1H),5.68−5.62(d,J=0.6Hz,2H),4.14−4.08(m,4H),2.45−2.36(m,2H)。
実施例189:2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−フルオロ−ピラジン。
工程A.2−クロロ−5−((1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン。(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−クロロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体1)及び2,4−ジクロロピラジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H9Cl2F2N5O2の質量計算値、387.0;m/z実測値、388.0[M+H]+。
工程B.2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−フルオロ−ピラジン。DMSO(0.8mL)中2−クロロ−5−((1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピラジン(42mg、0.108mmol)の溶液に、CsF(164mg、1.1mmol)を添加した。密閉された反応容器内で混合物を2.5時間で100℃に加熱した。反応混合物をrtに冷却し、次いで、水、ACN、及び数滴のHCl(1M、水溶液)で希釈した。精製(半分取RP−HPLC、Phenomenex C18 Gemini 5μm、250×4.6mmを備える;0.1% TFAを添加した、水中5〜95%アセトニトリル)して、NaHCO3(水溶液)による遊離塩基の後、標題化合物(8mg、20%)を得た。MS(ESI):C14H9CIF3N5O2の質量計算値、371.0;m/z実測値、372.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ 8.47−8.36(m,1H),8.27−8.19(m,1H),8.10(dd,J=8.2,0.7Hz,1H),7.82−7.67(m,3H),7.12(t,J=76Hz,1H),5.59(s,2H)。
実施例190:4−クロロ−2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
rtのACN(1mL)中2−((1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン−4−アミン(実施例382、25mg、0.068mmol)溶液に、亜硝酸イソペンチル(0.0137mL、0.1mmol)及び塩化銅(II)(9.6mg、1.071mmol)を添加した。混合物を3時間還流させながら加熱した。反応混合物を水(5mL)、数滴のHClで希釈し、シリンジフィルタ(0.25μm)で濾過した。精製(半分取HPLC(0.1% TFAを添加した、MeCN中95〜5%水、Phenomenex C18 Gemini、5μm、250×4.6mm))して標題化合物を得、これをNaHCO3(水溶液)で中和することによって遊離塩基化し、EtOAcで抽出して、標題化合物(7mg、27%)を得た。MS(ESI):C14H9Cl2F2N5O2の質量計算値、387.0;m/z実測値、388.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ 8.55−8.48(m,1H),8.45(t,J=1.3Hz,1H),7.82−7.68(m,3H),7.24−7.16(m,1H),6.94(t,J=60Hz,1H),5.63(s,1H)。
実施例191:2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−フルオロ−ピリミジン。
4−クロロ−2−((1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン(実施例190)を使用し、DMSOの代わりにMeCNを使用して、実施例189、工程Bと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H9CIF3N5O2の質量計算値、371.0;m/z実測値、372.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.59(dd,J=11.5,5.5Hz,1H),8.15(s,1H),7.73(d,J=2.1Hz,1H),7.66−7.62(m,1H),7.61−7.56(m,1H),6.69(dd,J=5.5,2.6Hz,1H),6.66(t,J=72.5Hz,1H)。
実施例192:2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−(2−フルオロエトキシ)ピリミジン。
工程A.2−クロロ−5−(2−フルオロエトキシ)ピリミジン。DMF(2.9mL)中2−クロロピリミジン−5−オール(1g、7.6mmol)及び1−フルオロ−2−ヨードエタン(1.73g、9.9mmol)の混合物に、Cs2CO3(3.2g、9.9mmol)を添加した。混合物を3時間激しく撹拌した。反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、濾過し、固形物をEtOAc(20mL)で洗浄した。濾液を水(3×30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。精製(FCC、SiO2、DCM/EtOAc)して、白色の固形物として標題化合物(847mg、62.6%)を得た。MS(ESI):C6H6CIFN2Oの質量計算値、176.0;m/z実測値、171.1[M+H]+。
工程B.2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−(2−フルオロエトキシ)ピリミジン。(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体1)(41.2mg、0.15mmol)及び2−クロロ−5−(2−フルオロエトキシ)ピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H13CIF3N5O3の質量計算値、415.1;m/z実測値、416.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.56(s,1H),8.34(s,2H),7.83(s,1H),7.75−7.66(m,3H),6.87(m,1H),5.59(s,2H),4.81−4.80(m,1H),4.71−4.70(m,1H),4.36−4.34(m,1H),4.30−4.29(m,1H)。
実施例193:2−[[1−[4−クロロ−3−(2−フルオロエトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メトキシ−ピリミジン。
工程A.2−クロロ−5−(4−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェノール。
乾燥DMSO中(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体1)(110mg、0.4mmol)及びtBuOK(134mg、1.2mmol)の混合物をrtで15時間撹拌した。酢酸(3mL)を添加することによって反応物をクエンチした。混合物をC18逆相HPLC精製(TFAで緩衝されたMeCN/水)に供して、白色の固形物として標題化合物(18mg、20%)を得た。MS(ESI):C9H8ClN3O2の質量計算値、225.0;m/z実測値、226.1[M+H]+。
工程B.(1−(4−クロロ−3−(2−フルオロエトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール。
DMF(0.8mL)中2−クロロ−5−(4−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェノール(18mg、0.08mg)及びCs2CO3(65mg、0.2mmol)に、1−フルオロ−2−ヨードエタン(16.6mg、0.096mmol)を添加した。混合物をrtで3時間撹拌し、次いで、EtOAc(30mL)で希釈し、水3×20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。精製(FCC、SiO2、DCM/EtOAc)して、標題化合物(19mg、87%)を得た。MS(ESI):C11H11CIFN3O2の質量計算値、271.0;m/z実測値、272.1[M+H]+。
工程C.2−[[1−[4−クロロ−3−(2−フルオロエトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メトキシ−ピリミジン。(1−(4−クロロ−3−(2−フルオロエトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール及び2−クロロ−5−メトキシピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H15CIFN5O3の質量計算値、379.1;m/z実測値、380.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ 8.39(s,1H),8.25(s,2H),7.52(t,J=1.1Hz,2H),7.31(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),5.56(s,2H),4.87−4.83(m,1H),4.80−4.75(m,1H),4.43−4.39(m,1H),4.39−4.33(m,1H),3.88(s,2H)。
実施例194:2−[[1−[4−フルオロ−3−(3−フルオロプロピル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メトキシ−ピリミジン。
工程A.(E)−2−((1−(4−フルオロ−3−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)プロパ−1−エン−1−イル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−メトキシピリミジン。マイクロ波チューブ内の2−((1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−メトキシピリミジン(実施例41、80mg、0.21mmol)、(E)−4,4,5,5−テトラメチル−2−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)プロパ−1−エン−1−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(84mg、0.31mmol)、Pd(PPh3)4(12mg、0.01mmol)、及びNa2CO3溶液(1.0M、0.63mL、0.62mmol)の混合物を、マイクロ波照射下、110℃で20分間加熱した。反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、水(2×10mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、ヘキサン/EtOAc)して、標題化合物(68mg、73.2%)を得た。MS(ESI):C22H24FN5O4の質量計算値、441.2;m/z実測値、442.3[M+H]+。
工程B.2−((1−(4−フルオロ−3−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)プロピル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−メトキシピリミジン。MeOH(10mL)中(E)−2−((1−(4−フルオロ−3−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)プロパ−1−エン−1−イル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−メトキシピリミジン(22mg、0.05mmol)の溶液に窒素をパージした。Pd/C(10%、30mg)を添加した。混合物に水素を2回パージした。混合物を、水素雰囲気下、rtで15分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。精製(FCC、SiO2、ヘキサン/EtOAc)して、標題化合物(22mg、99%)を得た。MS(ESI):C22H26FN5O4の質量計算値、443.2;m/z実測値、444.3[M+H]+。
工程C.3−(2−フルオロ−5−(4−(((5−メトキシピリミジン−2−イル)オキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)プロパン−1−オール。MeOH(10mL)中2−((1−(4−フルオロ−3−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)プロピル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−メトキシピリミジン(22mg、0.05mmol)に、rtで濃HClを滴下した。混合物をrtで15分間撹拌した。混合物に、0.1mLの水を添加し、揮発物を減圧下で除去し、高真空下で乾燥させた。精製(FCC、SiO2、DCM/メタノール)して、標題化合物を得た。C17H18FN5O3の質量計算値、359.1;m/z実測値、360.2[M+H]+。
工程D.2−((1−(4−フルオロ−3−(3−フルオロプロピル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−メトキシピリミジン。−78℃のDCM 0.2mL中3−(2−フルオロ−5−(4−(((5−メトキシピリミジン−2−イル)オキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)プロパン−1−オール(21mg、0.058mmol)に、撹拌しながら(ジエチルアミノ)イオウトリフルオリド(0.072mL、0.6mmol)を添加した。反応物を撹拌しながらrtにゆっくり加温し、減圧下で濃縮した。精製(半分取RP−HPLC(0.1% TFAを添加した、MeCN中95%〜5%水、Phenomenex C18 Gemini、5μm、250×4.6mm)して、標題化合物(1.2mg、6%)及び2−[[1−[3−(3−クロロプロピル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メトキシ−ピリミジンを得た。MS(ESI):C17H17F2N5O2の質量計算値、361.1;m/z実測値、362.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.50(s,1H),8.23(s,2H),7.70(dd,J=6.4,2.8Hz,1H),7.65−7.58(m,1H),7.19(t,J=9.1Hz,1H),5.45(s,2H),4.45(t,J=5.9Hz,1H),4.33(t,J=5.9Hz,1H),3.80(s,3H),2.78(t,J=7.9Hz,2H)。
実施例195:2−[[1−[3−(3−クロロプロピル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メトキシ−ピリミジン。
実施例194、工程Dの合成から副生成物として標題化合物(1.3mg、6%)を得た。MS(ESI):C17H17CIFN5O2の質量計算値、377.1;m/z実測値、378.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.62(s,1H),8.35(s,2H),7.82(dd,J=6.3,2.7Hz,1H),7.78−7.71(m,1H),7.31(t,J=9.1Hz,1H),5.57(s,2H),3.92(s,3H),3.64(t,J=6.4Hz,2H),2.94(t,J=7.6Hz,2H),2.15(ddd,J=7.7,6.3,1.3Hz,2H)。
実施例196:2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−(3−フルオロプロピル)ピリミジン。
工程A:3−(2−メトキシピリミジン−5−イル)プロパ−2−イン−1−オール。DMF(33mL)中5−ブロモ−2−メトキシピリミジン(4.0g、21mmol)、トリメチルアミン(5.9mL、42mmol)、PdCl2(PPh3)2(1.5g、2.1mmol)及びCuI(0.4g、2.1mmol)の脱気溶液に、プロパ−2−イン−1−オール(3.1mL、53mmol)を添加した。反応物を密閉し、90℃で4時間加熱した。反応物をブラインで希釈し、EtOAcで抽出した(50mL×3)。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、ヘキサン/EtOAc;4:1)して、標題化合物(1.8g、52%)を得た。MS(ESI):C8H8N2O2の質量計算値、164.1;m/z実測値、[M+H]+ 165.1。
工程B:3−(2−メトキシピリミジン−5−イル)プロパン−1−オール。3−(2−メトキシピリミジン−5−イル)プロパ−2−イン−1−オール(1.8g、11mmol)のエタノール溶液(65mL)をPd/C(10重量%、583mg)に添加した。反応混合物を、水素雰囲気(0.1Mpa(1atm))下で3時間撹拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物(1.5g、81%)を得た。MS(ESI):C8H12N2O2の質量計算値、168.1;m/z実測値、[M+H]+ 169.1。
工程C:3−(2−メトキシピリミジン−5−イル)プロピル4−メチルベンゼンスルホナート。DCM(17mL)中3−(2−メトキシピリミジン−5−イル)プロパン−1−オール(450mg、2.7mmol)の溶液に、トリメチルアミン(1.1mL、8.0mmol)及び塩化スルホニル(1.02g、5.35mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をNaHCO3(水溶液、25mL)で希釈し、水層をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、ヘキサン/EtOAc;5:1)して、標題化合物(540mg、63%)を得た。MS(ESI):C15H18N2O4Sの質量計算値、322.1;m/z実測値、[M+H]+ 323.1。
工程D:5−(3−フルオロプロピル)−2−メトキシピリミジン。THF(10mL)中3−(2−メトキシピリミジン−5−イル)プロピル4−メチルベンゼンスルホナート(750mg、2.3mmol)の溶液に、TBAF(THF中1.0M、3.5mL、3.5mmol)を添加した。反応混合物を30分間で60℃に加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をEtOAc(50mL)で希釈し、NaHCO3(水溶液、30mL)及びブライン(30mL)で洗浄した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、ヘキサンEtOAc;5:1)して、標題化合物(290mg、73%)を得た。MS(ESI):C8H11FN2Oの質量計算値、170.1;m/z実測値、[M+H]+171.1。
工程E:5−(3−フルオロプロピル)ピリミジン−2(1H)−オン塩酸塩。HCl(ジオキサン中4M、1.1mL、4.4mmol)及び水(0.26mL、14.7mmol)中5−(3−フルオロプロピル)−2−メトキシピリミジン(250mg、1.47mmol)の溶液を5時間で100℃に加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、白色のHCl塩として標題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。MS(ESI):C7H9FN2Oの質量計算値、156.1;m/z実測値、[M+H]+157.1。
工程F.2−クロロ−5−(3−フルオロプロピル)ピリミジン。POCl3(2mL)中5−(3−フルオロプロピル)ピリミジン−2(1H)−オン塩酸塩(120mg、0.62mmol)の混合物を95℃で20分間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(30mL)で希釈し、NaHCO3(飽和水溶液、3×20mL)で洗浄した。有機物を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、ヘキサン/EtOAc)して、標題化合物(66mg、66%)を得た。MS(ESI):C7H8CIFN2の質量計算値、174.0;m/z実測値、175.0[M+H]+。
工程G.2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−(3−フルオロプロピル)ピリミジン。(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体1)及び2−クロロ−5−(3フルオロプロピル)ピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H15CIF3N5O2の質量計算値、413.1;m/z実測値、414.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.45(s,2H),8.17(s,1H),7.74(d,J=2.2Hz,1H),7.67−7.56(m,2H),6.68(t,J=72.5Hz,1H),5.67(d,J=0.7Hz,2H),4.57(t,J=5.7Hz,1H),4.46(t,J=5.7Hz,1H),2.76(t,J=7.7Hz,2H),2.15−1.92(m,2H)。
実施例197:N−[[1−[3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メチル]−5−フルオロ−ピリミジン−2−アミン。
2−アミノ−5−フルオロピリミジンを使用して、実施例153と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H11F3N6の質量計算値、320.1;m/z実測値、321.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.23(d,J=2.2Hz,2H),7.99(s,1H),7.98−7.77(m,2H),7.70−7.53(m,2H),6.72(t,J=56.1Hz,1H),5.73(s,1H),4.79(d,J=6.4Hz,2H)。
実施例198:N−[[1−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メチル]−5−メチル−ピリミジン−2−アミン。
(1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタンアミン(中間体26)及び2−クロロ−5−メチルピリミジンを使用して、実施例6と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H15FN6の質量計算値、298.1;m/z実測値、299.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.52−8.50(m,1H),8.18−8.14(m,2H),7.88−7.83(m,1H),7.75−7.69(m,1H),7.40−7.30(m,2H),4.58(d,J=6.1Hz,2H),2.34−2.29(m,3H),2.08−2.04(m,3H)。
実施例199:5−クロロ−N−[[1−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メチル]−4−メチル−ピリミジン−2−アミン。
(1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタンアミン(中間体26)及び2,5−ジクロロ−4−メチルピリミジンを使用して、実施例6と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H14CIFN6の質量計算値、332.1;m/z実測値、332.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.54(s,1H),8.25(s,1H),7.88−7.79(m,2H),7.76−7.70(m,1H),7.35(t,J=9.1Hz,1H),4.59(d,J=6.0Hz,2H),2.36(s,3H),2.32(d,J=2.0Hz,3H)。
実施例200:5−クロロ−N−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メチル]ピリミジン−2−アミン。
2,5−ジクロロピリミジンを使用して、実施例154と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H10Cl2F2N6の質量計算値、370.0;m/z実測値、371.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.26(s,2H),8.00−7.95(m,2H),7.90−7.83(m,1H),7.62−7.55(m,1H),6.98(t,J=54.5Hz,1H),5.88(t,J=6.4Hz,1H),4.79(d,J=6.1Hz,2H)。
実施例201:N−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メチル]−4−メチル−ピリミジン−2−アミン。
2−クロロ−4−メチルピリミジンを使用して、実施例154と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H13CIF2N6の質量計算値、350.1;m/z実測値、351.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.20(d,J=5.0Hz,1H),8.01(s,1H),7.99−7.95(m,1H),7.88−7.83(m,1H),7.63−7.55(m,1H),6.98(t,J=54.5Hz,1H),6.52(d,J=5.0Hz,1H),6.12(s,1H),4.85(d,J=6.1Hz,2H),2.39(s,3H)。
実施例202:N−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メチル]−5−エチル−ピリミジン−2−アミン。
2−クロロ−5−エチルピリミジンを使用して、実施例154と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H15CIF2N6の質量計算値、364.1;m/z実測値、365.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.26(s,2H),8.11(s,1H),7.99(d,J=2.5Hz,1H),7.85(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),7.58(d,J=8.7Hz,1H),7.10(s,1H),6.97(t,J=54.5Hz,1H),4.89(d,J=5.5Hz,2H),2.54(q,J=7.6Hz,2H),1.23(t,J=7.6Hz,3H)。
実施例203:N−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メチル]−5−メトキシ−ピリミジン−2−アミン。
2−クロロ−5−メトキシピリミジンを使用して、実施例154と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H13CIF2N6Oの質量計算値、366.1;m/z実測値、367.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.10(s,2H),7.99−7.96(m,2H),7.89−7.83(m,1H),7.61−7.57(m,1H),6.98(t,J=54.5Hz,1H),5.55−5.42(m,1H),4.78(d,J=6.2Hz,2H),3.81(s,3H)。
実施例204:N−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メチル]−5−(ジフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン。
2−クロロ−5−ジフルオロメチルピリミジンを使用して、実施例154と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H11CIF4N6の質量計算値、386.1;m/z実測値、387.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.45(s,2H),8.02−7.99(m,1H),7.98(d,J=2.5Hz,1H),7.89−7.84(m,1H),7.60(dd,J=8.6,1.0Hz,1H),6.99(t,J=54.5Hz,1H),6.59(t,J=56.0Hz,1H),6.05(s,1H),4.86(d,J=6.2Hz,2H)。
実施例205:N−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メチル]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン。
2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリミジンを使用して、実施例154と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H10CIF5N6の質量計算値、404.1;m/z実測値、405.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.54(s,2H),8.02(s,1H),7.98(d,J=2.6Hz,1H),7.90−7.84(m,1H),7.63−7.56(m,1H),6.98(t,J=54.5Hz,1H),6.43−6.31(m,1H),4.87(d,J=6.0Hz,2H)。
実施例206:N−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メチル]−5−メチル−ピリミジン−2−アミン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタンアミン(中間体20)を使用して、実施例154と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H15F3N6の質量計算値、348.1;m/z実測値、349.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.46−8.44(m,1H),8.20(d,J=0.7Hz,2H),8.07−8.03(m,1H),8.02−7.96(m,1H),7.46(t,J=9.7Hz,1H),4.74(s,2H),2.16(s,3H),2.06(td,J=18.7,1.1Hz,3H)。
実施例207:N−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メチル]−5−エチル−ピリミジン−2−アミン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタンアミン(中間体20)及び2−クロロ−5−エチルピリミジンを使用して、実施例154と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H17F3N6の質量計算値、362.1;m/z実測値、363.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.45(s,1H),8.22(s,2H),8.07−7.95(m,2H),7.45(t,J=9.6Hz,1H),4.74(s,2H),2.52(q,J=7.6Hz,2H),2.14−1.99(m,3H),1.21(t,J=7.6Hz,3H)。
実施例208:N−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メチル]−5−イソプロピル−ピリミジン−2−アミン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタンアミン(中間体20)及び2−クロロ−4−イソプロピルピリミジンを使用して、実施例154と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C18H19F3N6の質量計算値、376.2;m/z実測値、377.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.46(s,1H),8.25(s,2H),8.07−8.03(m,1H),8.02−7.97(m,1H),7.46(t,J=9.6Hz,1H),4.75(d,J=0.7Hz,2H),2.89−2.78(m,1H),2.06(td,J=18.7,1.1Hz,3H),1.27(d,J=7.0Hz,6H)。
実施例209:5−シクロプロピル−N−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メチル]ピリミジン−2−アミン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタンアミン(中間体20)及び2−クロロ−4−シクロプロピルピリミジンを使用して、実施例154と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C18H17F3N6の質量計算値、374.1;m/z実測値、375.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.45(s,1H),8.15(s,2H),8.07−8.02(m,1H),8.02−7.95(m,1H),7.46(t,J=9.6Hz,1H),4.74(s,2H),2.13−1.99(m,3H),1.84−1.73(m,1H),0.99−0.88(m,2H),0.68−0.60(m,2H)。
実施例210:N−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メチル]−4,5−ジメチル−ピリミジン−2−アミン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタンアミン(中間体20)及び2−クロロ−4,5−ジメチルピリミジンを使用して、実施例154と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H17F3N6の質量計算値、362.1;m/z実測値、363.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.44(s,1H),8.07−7.96(m,3H),7.49−7.42(m,1H),4.74(s,2H),2.35(s,3H),2.14−2.11(m,3H),2.11−2.00(m,3H)。
実施例211:N−[[1−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メチル]−5−メチル−ピリミジン−2−アミン。
(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタンアミン(中間体21)及び2−クロロ−5−メチルピリミジンを使用して、実施例154と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H13F3N6の質量計算値、334.1;m/z実測値、335.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.19−8.16(m,2H),7.96−7.94(m,1H),7.92−7.86(m,2H),7.30(t,J=9.0Hz,1H),6.94(t,J=54.7Hz,1H),5.52(s,1H),4.87−4.75(m,2H),2.21−2.07(m,3H)。
実施例212:5−クロロ−N−[[1−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メチル]ピリミジン−2−アミン。
(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタンアミン(中間体21)及び2,5−ジクロロピリミジンを使用して、実施例154と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H10CIF3N6の質量計算値、354.1;m/z実測値、355.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.27(s,2H),7.97−7.94(m,1H),7.94−7.85(m,2H),7.31(t,J=9.0Hz,1H),6.94(t,J=54.5Hz,1H),5.73(s,1H),4.79(d,J=6.4Hz,2H)。
実施例213:N−[[1−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メチル]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン。
(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタンアミン(中間体21)及び2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリミジンを使用して、実施例154と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H10F6N6の質量計算値、388.1;m/z実測値、389.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.54(s,2H),7.98(s,1H),7.95−7.85(m,2H),7.32(t,J=9.0Hz,1H),6.95(t,J=54.6Hz,1H),6.16(s,1H),4.86(d,J=6.5Hz,2H)。
実施例214:2−[2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メチルアミノ]ピリミジン−5−イル]プロパン−2−オール。
(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタンアミン(中間体21)及び2−(2−クロロピリミジン−5−イル)プロパン−2−オールを使用して、実施例154と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H17F3N6Oの質量計算値、378.1;m/z実測値、379.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.47(s,2H),7.99−7.94(m,1H),7.94−7.86(m,2H),7.31(t,J=9.0Hz,1H),6.94(t,J=54.6Hz,1H),5.66(s,1H),4.87−4.77(m,2H),1.58(s,6H)。
実施例215.N−((1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)ピリジン−2−アミン
N2下における密閉されたチューブ内のDMF(0.9mL)中(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタンアミン(中間体21)(69mg、0.29mmol)、2−ヨードピリジン(0.03mL、0.29mmol)、ヨウ化銅(27.1mg、0.14mmol)、1−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)エタン−1−オン(0.045mL、0.29mmol)、及びCs2CO3(185.6mg、0.57mmol)の混合物をrtで16時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。精製(FCC、EtOAc/ヘプタン0〜100%)及び再精製(HPLC、固定相:C18 XBridge 30×100mm 5μm)、移動相:90% 10mM NH4CO3H pH9水溶液、10% CH3CNから0% 10mM NH4CO3H pH9水溶液、100% CH3CNへの勾配)して、標題化合物(12mg、13%)を得た。MS(ESI):C15H12F3N5の質量計算値、319.1;m/z実測値、320.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 4.77(d,J=5.49Hz,2H),5.06(br s,1H),6.49(dt,J=8.4,0.9Hz,1H),6.64(ddd,J=7.2,5.0,0.9Hz,1H),6.77−7.09(m,1H),7.31(t,J=9.1Hz,1H),7.43(ddd,J=8.5,6.9,1.9Hz,1H),7.82−7.91(m,1H),7.93(dd,J=5.6,2.8Hz,1H),7.96(s,1H),8.08−8.26(m,1H)。
実施例216:N−((1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−エチルピリミジン−2−アミン。
(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタンアミン(中間体21)及び2−クロロ−5−エチルピリミジンを使用して、実施例153と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H15F3N6の質量計算値、348.1;m/z実測値、349.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.62(s,1H),8.13(s,2H),8.11−7.97(m,2H),7.55(t,J=9.4Hz,1H),7.45−6.88(m,2H),4.53(d,J=6.0Hz,2H),2.35(q,J=7.5Hz,2H),1.05(t,J=7.6Hz,3H)。
実施例217:N−((1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4,5−ジメチルピリミジン−2−アミン。
(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタンアミン(中間体21)及び2−クロロ−4,5−ジメチルピリミジンを使用して、実施例153と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H15F3N6の質量計算値、348.1;m/z実測値、349.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.66(s,1H),8.15(dd,J=12.0,4.6Hz,2H),7.99(s,1H),7.62(t,J=9.4Hz,1H),7.29(t,J=72.0,1H),7.24(t,J=5.8Hz,1H),4.59(d,J=6.0Hz,2H),2.24(s,3H),2.03(s,3H)。
実施例218:5−クロロ−N−((1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−メチルピリミジン−2−アミン。
(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタンアミン(中間体21)及び2,5−ジクロロ−4−メチルピリミジンを使用して、実施例153と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H12CIF3N6の質量計算値、368.1;m/z実測値、369.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.70(s,1H),8.24(s,1H),8.15(dd,J=10.6,4.7Hz,2H),7.84(t,J=5.6Hz,1H),7.63(t,J=9.4Hz,1H),7.29(t,J=53.9Hz,1H),4.60(d,J=5.9Hz,2H),2.36(s,3H)。
実施例219:N−((1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミン。
工程A.1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルバルデヒド。DCM(2mL)中で撹拌されている(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体9)(50mg、0.21mmol)及び酢酸ナトリウム(50.6mg、0.62mmol)の溶液に、塩化クロム酸ピリジニウム(PCC)(88.6mg、0.41mmol)を添加し、混合物をrtで2時間撹拌した。懸濁液を濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を精製することなく用いた。
工程B.N−((1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミン。MeOH(2.2mL)及びAcOH(0.2mL)中で撹拌されている1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルバルデヒド(42mg、0.17mmol)及び1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミン(18.9mg、0.19mmol)にNaBH3CNを添加し、混合物をrtで90分間撹拌した。懸濁液を濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をHPLC((固定相:C18 XBridge 30×100mm 5μm)、移動相:74% 10mM NH4CO3H pH9水溶液、26% CH3CNから58% 10mM NH4CO3H pH9水溶液、42% CH3CNへの勾配))によって精製して、生成物(12mg、18%)を得た。MS(ESI):C14H13F3N6の質量計算値、322.1;m/z実測値、323.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDC3)δ 8.20−7.75(m,3H),7.45−7.29(m,1H),7.58−7.29(m,1H),7.17−6.77(m,1H),5.59(s,1H),4.49(s,2H),4.03(br s,1H),3.68(s,3H)。
実施例220:N−((1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン
(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタンアミン(中間体21)を使用して、実施例7と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H13F3N6の質量計算値、322.1;m/z実測値、323.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDC3)δ 8.12(s,1H),7.95(dd,J=2.9,5.8Hz,1H),7.92−7.82(m,1H),7.31(t,J=9.0Hz,1H),6.95(t,J=54.6Hz,1H),6.71(d,J=1.7Hz,1H),6.54(d,J=1.4Hz,1H),4.72(d,J=6.4Hz,2H),4.19(br t,J=6.1Hz,1H),3.39(s,3H)。
実施例221:N−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)ピリジン−2−アミン。
(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタンアミン(中間体18)を使用して、実施例215と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H12F3N5Oの質量計算値、335.1;m/z実測値、336.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 4.75(d,J=6.1Hz,2H)5.05(br s,1H)6.38−6.87(m,3H)7.32(t,J=9.3Hz,1H)7.42(ddd,J=8.5,6.9,1.9Hz,1H)7.50−7.61(m,1H)7.67(dd,J=6.7,2.6Hz,1H)7.9(s,1H)8.07−8.26(m,1H)。
実施例222:N−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−メチルピリミジン−2−アミン。
(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタンアミン(中間体18)及び2−クロロ−5−メチルピリミジンを使用して、実施例153と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H13F3N6Oの質量計算値、350.1;m/z実測値、350.9[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.63(s,1H),8.17(s,2H),8.04−7.90(m,1H),7.91−7.77(m,1H),7.64(t,J=9.6Hz,1H),7.46−7.35(m,1H),7.38(t,J=72.5Hz,1H),4.59(d,J=6.0Hz,2H),2.06(s,3H)。
実施例223:N−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミン。
工程Aにおいて(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタンアミン(中間体18)を使用して、実施例219と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H13F3N6Oの質量計算値、338.1;m/z実測値、339.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDC3)δ 7.88(s,1H),7.69(dd,J=2.5,6.5Hz,1H),7.62−7.53(m,1H),7.35(t,J=9.2Hz,1H),7.30(d,J=1.2Hz,1H),6.65(t,J=72.8Hz,1H),5.57(d,J=1.7Hz,1H),4.48(s,2H),3.95(br s,1H),3.68(s,3H)。
実施例224:N−[(1R)−1−[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]エチル]−5−メチル−ピリミジン−2−アミン。
(R)−1−(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)エタン−1−アミン(中間体24)及び2−クロロ−5−メチルピリミジンを使用して、実施例154と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H15CIF2N6Oの質量計算値、380.1;m/z実測値、381.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.17−8.11(d,J=0.8Hz,2H),7.87−7.82(s,1H),7.69−7.65(d,J=2.3Hz,1H),7.61−7.51(m,2H),6.78−6.45(t,J=72.6Hz,1H),5.46−5.36(m,2H),2.17−2.10(t,J=0.7Hz,3H),1.77−1.68(d,J=6.6Hz,3H)。
実施例225:5−クロロ−2−[[1−(4−クロロフェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(4−クロロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール及び2,5−ジクロロピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C13H9Cl2N5Oの質量計算値、321.0;m/z実測値、322.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.49(s,2H),8.09(s,1H),7.71−7.63(m,2H),7.53−7.45(m,2H),5.62(d,J=0.7Hz,2H)。
実施例226:2−[[1−(4−クロロフェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン。
(1−(4−クロロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール及び2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H9CIF3N5Oの質量計算値、355.0;m/z実測値、356.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.82(d,J=0.8Hz,2H),8.11(s,1H),7.71−7.66(m,2H),7.54−7.49(m,2H),5.73(d,J=0.7Hz,2H)。
実施例227:2−[[1−(4−クロロフェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−(ジフルオロメトキシ)ピリミジン。
(1−(4−クロロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール及び2−クロロ−5−(ジフルオロメトキシ)ピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H10CIF2N5O2の質量計算値、353.0;m/z実測値、354.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.46(s,2H),8.12(s,1H),7.73−7.68(m,2H),7.55−7.50(m,2H),6.55(t,J=71.9Hz,1H),5.67(d,J=0.7Hz,2H)。
実施例228:2−[[1−(3−フルオロフェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(3−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体41)及び2−クロロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C13H10FN5Oの質量計算値、271.1;m/z実測値、272.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.98(s,1H),8.66(d,J=4.8Hz,2H),7.87(dt,J=10.0,2.3Hz,1H),7.82(ddd,J=8.0,2.0,0.8Hz,1H),7.66(td,J=8.3,6.3Hz,1H),7.36(tdd,J=8.6,2.6,0.9Hz,1H),7.20(t,J=4.8Hz,1H),5.54(d,J=0.6Hz,2H)。
実施例229:5−フルオロ−2−[[1−(3−フルオロフェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(3−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体41)及び2−クロロ−5−フルオロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C13H9F2N5Oの質量計算値、289.1;m/z実測値、290.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.97(d,J=0.6Hz,1H),8.75(d,J=0.7Hz,2H),7.86(dt,J=10.0,2.3Hz,1H),7.82(ddd,J=8.1,2.1,0.9Hz,1H),7.66(td,J=8.3,6.3Hz,1H),7.36(tdd,J=8.5,2.5,0.9Hz,1H),5.52(d,J=0.6Hz,2H)。
実施例230:2−[[1−(3−フルオロフェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メトキシ−ピリミジン。
(1−(3−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体41)及び2−クロロ−5−メトキシピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H12FN5O2の質量計算値、301.1;m/z実測値、302.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.96(d,J=0.6Hz,1H),8.41(s,2H),7.91−7.78(m,2H),7.65(td,J=8.2,6.3Hz,1H),7.36(tdd,J=8.5,2.5,0.9Hz,1H),5.47(d,J=0.5Hz,2H),3.86(s,3H)。
実施例231:5−クロロ−2−[[1−(3−フルオロフェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(3−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体41)及び2,5−ジクロロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C13H9CIFN5Oの質量計算値、305.0;m/z実測値、306.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.97(d,J=0.7Hz,1H),8.77(s,2H),7.86(dt,J=10.0,2.3Hz,1H),7.82(ddd,J=8.1,2.1,0.9Hz,1H),7.66(td,J=8.3,6.3Hz,1H),7.36(tdd,J=8.5,2.5,0.9Hz,1H),5.55(d,J=0.5Hz,2H)。
実施例232:2−[[1−(3−フルオロフェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メチル−ピリミジン。
(1−(3−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体41)及び2−クロロ−5−メチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H12FN5Oの質量計算値、285.1;m/z実測値、286.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.97(s,1H),8.49(d,J=0.9Hz,2H),7.87(dt,J=10.0,2.3Hz,1H),7.82(ddd,J=8.1,2.2,0.9Hz,1H),7.65(td,J=8.2,6.2Hz,1H),7.36(tdd,J=8.5,2.5,0.9Hz,1H),5.50(s,2H),2.21(s,3H)。
実施例233:5−エチル−2−[[1−(3−フルオロフェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(3−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体41)及び2−クロロ−5−エチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H14FN5Oの質量計算値、299.1;m/z実測値、300.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.97(s,1H),8.53(s,2H),7.87(dt,J=10.0,2.3Hz,1H),7.82(ddd,J=8.1,2.0,0.9Hz,1H),7.65(td,J=8.2,6.2Hz,1H),7.36(tdd,J=8.5,2.5,0.9Hz,1H),5.50(s,2H),2.57(q,J=7.6Hz,2H),1.19(t,J=7.6Hz,3H)。
実施例234:2−[[1−(3−ブロモフェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メチル−ピリミジン。
(1−(3−ブロモフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール及び2−クロロ−5−メチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H12BrN5Oの質量計算値、345.0;m/z実測値、348.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.38(s,2H),8.11(s,1H),7.96−7.91(m,1H),7.68(dd,J=8.1,1.0Hz,1H),7.57(dd,J=8.0,0.5Hz,1H),7.39(t,J=8.1Hz,1H),5.63(s,2H),2.26(s,3H)。
実施例235:2−[[1−(3−ブロモフェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−メチル−ピリミジン。
(1−(3−ブロモフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール及び2−クロロ−4−メチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H12BrN5Oの質量計算値、345.0;m/z実測値、347.9[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.40(d,J=5.0Hz,1H),8.12(s,1H),7.94(s,1H),7.68(d,J=8.0Hz,1H),7.57(d,J=8.1Hz,1H),7.40(t,J=8.1Hz,1H),6.86(d,J=5.0Hz,1H),5.65(s,2H),2.49(s,3H)。
実施例236:2−[[1−(o−トリル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(2−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体38)及び2−クロロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H13N5Oの質量計算値、267.1;m/z実測値、268.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.66(d,J=4.8Hz,2H),8.60(s,1H),7.52−7.39(m,4H),7.20(t,J=4.8Hz,1H),5.53(s,2H),2.15(s,3H)。
実施例237:5−フルオロ−2−[[1−(o−トリル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(2−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体38)及び2−クロロ−5−フルオロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H12FN5Oの質量計算値、285.1;m/z実測値、286.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.75(d,J=0.7Hz,2H),8.60(s,1H),7.55−7.35(m,4H),5.51(s,2H),2.15(s,3H)。
実施例238:5−メトキシ−2−[[1−(o−トリル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(2−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体38)及び2−クロロ−5−メトキシピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H15N5O2の質量計算値、297.1;m/z実測値、298.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.57(s,1H),8.41(s,2H),7.59−7.37(m,4H),5.46(s,2H),3.86(s,3H),2.15(s,3H)。
実施例239:5−クロロ−2−[[1−(o−トリル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(2−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体38)及び2,5−ジクロロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H12ClN5Oの質量計算値、301.1;m/z実測値、302.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.76(s,2H),8.61(s,1H),7.56−7.36(m,4H),5.54(s,2H),2.15(s,3H)。
実施例240:5−メチル−2−[[1−(o−トリル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(2−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体38)及び2−クロロ−5−メチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H15N5Oの質量計算値、281.1;m/z実測値、282.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.58(s,1H),8.49(d,J=0.8Hz,2H),7.56−7.37(m,4H),5.49(s,2H),2.21(d,J=0.8Hz,3H),2.15(s,3H)。
実施例241:5−エチル−2−[[1−(o−トリル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(2−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体38)及び2−クロロ−5−エチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H17N5Oの質量計算値、295.1;m/z実測値、296.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.58(s,1H),8.52(d,J=0.6Hz,2H),7.55−7.37(m,4H),5.50(s,2H),2.57(q,J=7.6Hz,2H),2.15(s,3H),1.19(t,J=7.6Hz,3H)。
実施例242:2−[[1−(m−トリル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(m−トリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体32)及び2−クロロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H13N5Oの質量計算値、267.1;m/z実測値、268.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.89(s,1H),8.66(d,J=4.7Hz,2H),7.76(td,J=1.8,0.9Hz,1H),7.70(dt,J=7.9,1.6Hz,1H),7.48(t,J=7.8Hz,1H),7.32(ddt,J=7.6,1.7,0.9Hz,1H),7.20(t,J=4.8Hz,1H),5.52(s,2H),2.42(d,J=0.7Hz,3H)。
実施例243:5−メチル−2−[[1−(m−トリル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(m−トリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体32)及び2−クロロ−5−メチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H15N5Oの質量計算値、281.1;m/z実測値、282.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.87(s,1H),8.49(d,J=0.9Hz,2H),7.75(d,J=1.9Hz,1H),7.69(dd,J=8.0,2.2Hz,1H),7.47(t,J=7.8Hz,1H),7.37−7.26(m,1H),5.49(s,2H),2.41(s,3H),2.21(s,3H)。
実施例244:4−メチル−2−[[1−(m−トリル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(m−トリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体32)及び2−クロロ−4−メチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H15N5Oの質量計算値、281.1;m/z実測値、282.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.87(s,1H),8.49(d,J=5.0Hz,1H),7.76(d,J=2.1Hz,1H),7.70(dd,J=8.0,2.1Hz,1H),7.48(t,J=7.8Hz,1H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),7.07(d,J=4.9Hz,1H),5.50(s,2H),2.42(d,J=5.7Hz,6H)。
実施例245:5−エチル−2−[[1−(m−トリル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(m−トリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体32)及び2−クロロ−5−エチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H17N5Oの質量計算値、295.1;m/z実測値、296.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.87(s,1H),8.53(d,J=0.6Hz,2H),7.79−7.73(m,1H),7.70(ddt,J=8.2,1.7,0.8Hz,1H),7.47(t,J=7.9Hz,1H),7.31(ddt,J=7.7,1.8,0.9Hz,1H),5.55−5.41(m,2H),2.57(q,J=7.6Hz,2H),2.41(s,3H),1.19(t,J=7.6Hz,3H)。
実施例246:5−クロロ−2−[[1−(m−トリル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(m−トリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体32)及び2,5−ジクロロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H12ClN5Oの質量計算値、301.1;m/z実測値、302.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.88(s,1H),8.77(s,2H),7.75(dq,J=2.2,1.1Hz,1H),7.72−7.66(m,1H),7.48(t,J=7.8Hz,1H),7.32(ddt,J=7.6,1.7,0.8Hz,1H),5.53(d,J=0.6Hz,2H),2.42(d,J=0.7Hz,3H)。
実施例247:5−フルオロ−2−[[1−(m−トリル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(m−トリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体32)及び2−クロロ−5−フルオロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H12FN5Oの質量計算値、285.1;m/z実測値、286.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.88(s,1H),8.75(d,J=0.7Hz,2H),7.75(tq,J=1.5,0.7Hz,1H),7.69(ddt,J=8.1,2.3,0.9Hz,1H),7.48(t,J=7.8Hz,1H),7.32(ddt,J=7.6,1.8,0.9Hz,1H),5.51(s,2H),2.42(d,J=0.7Hz,3H)。
実施例248:5−メトキシ−2−[[1−(m−トリル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(m−トリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体32)及び2−クロロ−5−メトキシピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H15N5O2の質量計算値、297.1;m/z実測値、298.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.86(s,1H),8.41(s,2H),7.75(d,J=1.9Hz,1H),7.69(dd,J=8.1,2.2Hz,1H),7.47(t,J=7.8Hz,1H),7.31(ddt,J=7.6,1.8,0.9Hz,1H),5.46(s,2H),3.86(s,3H),2.42(s,3H)。
実施例249:2−[2−[[1−(m−トリル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−5−イル]プロパン−2−オール。
(1−(m−トリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体32)及び2−(2−クロロピリミジン−5−イル)プロパン−2−オールを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H19N5O2の質量計算値、325.2;m/z実測値、326.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.72(d,J=3.0Hz,2H),8.64(d,J=2.9Hz,1H),7.68(d,J=2.0Hz,1H),7.62(dd,J=8.1,2.2Hz,1H),7.44(t,J=7.8Hz,1H),7.31(d,J=7.7Hz,1H),4.89(d,J=2.8Hz,2H),2.45(s,3H),1.58(d,J=3.2Hz,6H)。
実施例250:4−(メトキシメチル)−2−[[1−(m−トリル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(m−トリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体32)及び2−クロロ−4−(メトキシメチル)ピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H17N5O2の質量計算値、311.1;m/z実測値、312.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.62(s,1H),8.56(dd,J=5.1,1.4Hz,1H),7.65(d,J=2.0Hz,1H),7.60(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),7.42(t,J=7.8Hz,1H),7.29(d,J=7.7Hz,1H),7.20(d,J=5.1Hz,1H),5.59(s,2H),4.50(s,2H),3.48(m,J=1.5Hz,3H),2.43(s,3H)。
実施例251:4,5−ジメチル−2−[[1−(m−トリル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(m−トリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体32)及び2−クロロ−4,5−ジメチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H17N5Oの質量計算値、295.1;m/z実測値、296.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.85(s,1H),8.30(d,J=1.0Hz,1H),7.75(d,J=2.1Hz,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),7.47(t,J=7.8Hz,1H),7.35−7.28(m,1H),5.46(s,2H),2.41(s,3H),2.39(s,3H),2.16(s,3H)。
実施例252:5−フルオロ−4−メチル−2−[[1−(m−トリル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(m−トリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体32)及び2−クロロ−4−メチル−5−フルオロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H14FN5Oの質量計算値、299.1;m/z実測値、300.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.86(s,1H),8.56(d,J=1.5Hz,1H),7.76(d,J=2.1Hz,1H),7.69(dd,J=7.9,2.2Hz,1H),7.48(td,J=7.8,5.0Hz,1H),7.32(d,J=7.5Hz,1H),5.48(s,2H),2.44(d,J=2.6Hz,3H),2.42(s,3H)。
実施例253:5−クロロ−4−メチル−2−[[1−(m−トリル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(m−トリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体32)及び2,5−ジクロロ−4−メチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H14ClN5Oの質量計算値、315.1;m/z実測値、316.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.88(s,1H),8.63(d,J=1.3Hz,1H),7.76(s,1H),7.69(d,J=8.2Hz,1H),7.48(t,J=7.7Hz,1H),7.32(d,J=7.8Hz,1H),5.51(s,2H),2.43(d,J=8.5Hz,6H)。
実施例254:5−メチル−2−[[1−(m−トリル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−4−アミン。
(1−(m−トリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体32)及び2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−アミンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H16N6Oの質量計算値、296.1;m/z実測値、297.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.84(s,1H),7.78−7.72(m,2H),7.69(d,J=8.6Hz,1H),7.47(t,J=7.8Hz,1H),7.37−7.25(m,1H),6.76(s,2H),5.33(s,2H),2.41(s,3H),1.92(d,J=0.9Hz,3H)。
実施例255:1−[2−[[1−(m−トリル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−5−イル]エタノン。
(1−(m−トリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体32)及び1−(2−クロロピリミジン−5−イル)エタン−1−オンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H15N5O2の質量計算値、309.1;m/z実測値、310.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.17(s,2H),8.68(s,1H),7.71(s,1H),7.65(d,J=8.2Hz,1H),7.47(t,J=7.9Hz,1H),7.35(d,J=7.6Hz,1H),5.74(s,2H),2.62(d,J=3.2Hz,3H),2.48(s,3H)。
実施例256:2−[[1−(p−トリル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(p−トリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体33)及び2−クロロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H13N5Oの質量計算値、267.1;m/z実測値、268.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.86(s,1H),8.66(d,J=4.8Hz,2H),7.85−7.73(m,2H),7.47−7.35(m,2H),7.20(t,J=4.8Hz,1H),5.52(s,2H),2.38(s,3H)。
実施例257:5−フルオロ−2−[[1−(p−トリル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(p−トリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体33)及び2−クロロ−5−フルオロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H12FN5Oの質量計算値、285.1;m/z実測値、286.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.86(s,1H),8.74(d,J=0.7Hz,2H),7.84−7.72(m,2H),7.44−7.34(m,2H),5.57−5.43(m,2H),2.38(s,3H)。
実施例258:5−メトキシ−2−[[1−(p−トリル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(p−トリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体33)及び2−クロロ−5−メトキシピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H15N5O2の質量計算値、297.1;m/z実測値、298.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.84(s,1H),8.41(s,2H),7.88−7.72(m,2H),7.46−7.30(m,2H),5.45(d,J=0.5Hz,2H),3.86(s,3H),2.38(s,3H)。
実施例259:5−クロロ−2−[[1−(p−トリル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(p−トリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体33)及び2,5−ジクロロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H12ClN5Oの質量計算値、301.1;m/z実測値、302.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.86(s,1H),8.76(s,2H),7.84−7.69(m,2H),7.44−7.29(m,2H),5.53(d,J=0.5Hz,2H),2.38(s,3H)。
実施例260:5−メチル−2−[[1−(p−トリル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(p−トリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体33)及び2−クロロ−5−メチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H15N5Oの質量計算値、281.1;m/z実測値、282.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.84(d,J=0.7Hz,1H),8.49(q,J=0.7Hz,2H),7.84−7.70(m,2H),7.45−7.36(m,2H),5.48(d,J=0.5Hz,2H),2.38(s,3H),2.21(d,J=0.8Hz,3H)。
実施例261:5−エチル−2−[[1−(p−トリル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(p−トリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体33)及び2−クロロ−5−エチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H17N5Oの質量計算値、295.1;m/z実測値、296.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.85(s,1H),8.52(d,J=0.6Hz,2H),7.85−7.73(m,2H),7.44−7.33(m,2H),5.54−5.29(m,2H),2.63−2.53(m,2H),2.38(s,3H),1.19(t,J=7.6Hz,3H)。
実施例262:2−[[1−(3−イソプロピルフェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(3−イソプロピルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体44)及び2−クロロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H17N5Oの質量計算値、295.1;m/z実測値、296.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.93(s,1H),8.67(d,J=4.8Hz,2H),7.78(t,J=2.0Hz,1H),7.71(ddd,J=8.1,2.4,1.1Hz,1H),7.51(t,J=7.9Hz,1H),7.42−7.33(m,1H),7.20(t,J=4.8Hz,1H),5.53(s,2H),3.01(p,J=7.0Hz,1H),1.26(d,J=6.9Hz,6H)。
実施例263:5−フルオロ−2−[[1−(3−イソプロピルフェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(3−イソプロピルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体44)及び2−クロロ−5−フルオロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H16FN5Oの質量計算値、313.1;m/z実測値、314.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.65(s,1H),8.57(s,2H),7.72(t,J=2.1Hz,1H),7.64(ddd,J=8.0,2.3,1.1Hz,1H),7.49(t,J=7.9Hz,1H),7.44−7.34(m,1H),5.59(s,2H),3.03(p,J=6.9Hz,1H),1.31(d,J=6.9Hz,6H)。
実施例264:2−[[1−(3−イソプロピルフェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メトキシ−ピリミジン。
(1−(3−イソプロピルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体44)及び2−クロロ−5−メトキシピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H19N5O2の質量計算値、325.2;m/z実測値、326.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.90(s,1H),8.41(s,2H),7.78(t,J=2.0Hz,1H),7.71(ddd,J=8.0,2.3,1.1Hz,1H),7.51(t,J=7.9Hz,1H),7.42−7.35(m,1H),5.46(s,2H),3.86(s,3H),3.01(p,J=6.9Hz,1H),1.26(d,J=6.9Hz,6H)。
実施例265:5−クロロ−2−[[1−(3−イソプロピルフェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(3−イソプロピルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体44)及び2,5−ジクロロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H16ClN5Oの質量計算値、329.1;m/z実測値、330.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.92(s,1H),8.77(d,J=0.8Hz,2H),7.77(d,J=2.0Hz,1H),7.74−7.66(m,1H),7.51(t,J=7.8Hz,1H),7.39(d,J=7.6Hz,1H),5.54(s,2H),3.00(h,J=6.9Hz,1H),1.31−1.14(m,6H)。
実施例266:2−[[1−(3−イソプロピルフェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メチル−ピリミジン。
(1−(3−イソプロピルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体44)及び2−クロロ−5−メチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H19N5Oの質量計算値、309.2;m/z実測値、310.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.91(s,1H),8.49(s,2H),7.78(t,J=2.0Hz,1H),7.75−7.69(m,1H),7.51(t,J=7.8Hz,1H),7.38(d,J=7.7Hz,1H),5.49(s,2H),3.01(p,J=6.7Hz,1H),2.21(s,3H),1.26(d,J=6.9Hz,6H)。
実施例267:5−エチル−2−[[1−(3−イソプロピルフェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(3−イソプロピルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体44)及び2−クロロ−5−エチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C18H21N5Oの質量計算値、323.2;m/z実測値、324.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.92(s,1H),8.53(s,2H),7.78(t,J=2.1Hz,1H),7.75−7.69(m,1H),7.51(t,J=7.9Hz,1H),7.43−7.36(m,1H),5.50(s,2H),3.02(q,J=6.9Hz,1H),2.57(q,J=7.6Hz,2H),1.26(d,J=6.9Hz,6H),1.19(t,J=7.6Hz,3H)。
実施例268:2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−メチル−ピリミジン。
2−クロロ−4−メチルピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H13F2N5Oの質量計算値、317.1;m/z実測値、318.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.40(d,J=4.9Hz,1H),8.17(s,1H),7.92−7.89(m,1H),7.89−7.85(m,1H),7.66−7.61(m,1H),7.61−7.56(m,1H),6.86(d,J=5.0Hz,1H),6.73(t,J=56.2Hz,1H),5.67(d,J=0.8Hz,2H),2.49(s,3H)。
実施例269:2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−フルオロ−ピリミジン。
2−クロロ−5−フルオロピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H10F3N5Oの質量計算値、321.1;m/z実測値、322.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.43(s,2H),8.18−8.15(m,1H),7.93−7.85(m,2H),7.67−7.57(m,2H),6.73(t,J=56.1Hz,1H),5.65(d,J=0.7Hz,2H)。
実施例270:2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−イソプロピル−ピリミジン。
2−クロロ−4−イソプロピルピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H17F2N5Oの質量計算値、345.1;m/z実測値、346.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.43(d,J=5.1Hz,1H),8.18(s,1H),7.92−7.89(m,1H),7.88−7.84(m,1H),7.65−7.60(m,1H),7.59−7.55(m,1H),6.86(d,J=5.1Hz,1H),6.72(t,J=56.1Hz,1H),5.66(d,J=0.8Hz,2H),2.96(hept,J=6.9Hz,1H),1.29(d,J=6.9Hz,6H)。
実施例271:2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−(メトキシメチル)ピリミジン。
2−クロロ−4−(メトキシメチル)ピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H15F2N5O2の質量計算値、347.1;m/z実測値、348.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.54(d,J=5.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.93−7.84(m,2H),7.67−7.56(m,2H),7.15(d,J=5.1Hz,1H),6.72(t,J=56.1Hz,1H),5.66(d,J=0.7Hz,2H),4.50(d,J=0.7Hz,2H),3.49(s,3H)。
実施例272:2−[2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−5−イル]プロパン−2−オール。
2−(2−クロロピリミジン−5−イル)プロパン−2−オールを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H17F2N5O2の質量計算値、361.1;m/z実測値、362.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.68(s,2H),8.18(s,1H),7.94−7.84(m,2H),7.68−7.56(m,2H),6.73(t,J=56.1Hz,1H),5.67(d,J=0.7Hz,2H),1.63(s,6H)。
実施例273:5−(ジフルオロメチル)−2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
2−クロロ−5−ジフルオロメチルピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H11F4N5Oの質量計算値、353.1;m/z実測値、354.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.72(s,2H),8.18(s,1H),7.94−7.85(m,2H),7.69−7.57(m,2H),6.89−6.57(m,2H),5.73(s,2H)。
実施例274:4−(ジフルオロメチル)−2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
2−クロロ−4−ジフルオロメチルピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H11F4N5Oの質量計算値、353.1;m/z実測値、354.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.76(d,J=4.9Hz,1H),8.21(s,1H),7.94−7.84(m,2H),7.63(dt,J=16.0,7.7Hz,2H),7.30(d,J=4.9Hz,1H),6.88−6.34(m,2H),5.71(d,J=0.7Hz,2H)。
実施例275:2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン。
2,−クロロ−5−トリフルオロメチルピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H10F5N5Oの質量計算値、371.1;m/z実測値、372.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.82(d,J=0.8Hz,2H),8.19(s,1H),7.94−7.85(m,2H),7.71−7.57(m,2H),6.73(t,J=56.1Hz,1H),5.75(s,2H)。
実施例276:5−(ジフルオロメトキシ)−2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
2−クロロ−5−ジフルオロメトキシピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H11F4N5O2の質量計算値、369.1;m/z実測値、370.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.48−8.43(m,2H),8.21−8.14(m,1H),7.96−7.84(m,2H),7.69−7.57(m,2H),6.89−6.34(m,2H),5.67(d,J=0.7Hz,2H)。
実施例277:2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−N,N−ジメチル−ピリミジン−4−アミン。
2−クロロ−N,N−ジメチルピリミジン−4−アミンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H16F2N6Oの質量計算値、346.1;m/z実測値、347.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.15(s,1H),8.03(d,J=6.1Hz,1H),7.92−7.88(m,1H),7.89−7.83(m,1H),7.66−7.55(m,2H),6.72(t,J=56.1Hz,1H),6.13(d,J=6.1Hz,1H),5.62(d,J=0.8Hz,2H),3.11(s,6H)。
実施例278:2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−フルオロ−4−メチル−ピリミジン。
2−クロロ−5−フルオロ−4−メチルピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H12F3N5Oの質量計算値、335.1;m/z実測値、336.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.26(d,J=1.2Hz,1H),8.16(s,1H),7.93−7.85(m,2H),7.67−7.57(m,2H),6.73(t,J=56.1Hz,1H),5.62(d,J=0.7Hz,2H),2.49(d,J=2.5Hz,3H)。
実施例279:5−クロロ−2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−メチル−ピリミジン。
2,5−ジクロロ−4−メチルピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H12CIF2N5Oの質量計算値、351.1;m/z実測値、352.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.38(s,1H),8.16(s,1H),7.93−7.84(m,2H),7.68−7.56(m,2H),6.73(t,J=56.1Hz,1H),5.64(d,J=0.7Hz,2H),2.56(s,3H)。
実施例280:2−クロロ−4−[[1−[3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メチル−ピリミジン。
2,4−ジクロロ−5−メチルピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H12CIF2N5Oの質量計算値、351.1;m/z実測値、352.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.24−8.19(m,1H),8.17−8.14(m,1H),7.95−7.91(m,1H),7.89−7.85(m,1H),7.68−7.63(m,1H),7.62−7.60(m,1H),6.74(t,J=56.1Hz,1H),5.67(d,J=0.5Hz,2H),2.14(d,J=0.9Hz,3H)。
実施例281:2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−N,N,5−トリメチル−ピリミジン−4−アミン。
2−クロロ−N,N,5−トリメチルピリミジン−4−アミンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H18F2N6Oの質量計算値、360.2;m/z実測値、361.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.15(s,1H),7.90(s,1H),7.87−7.82(m,1H),7.67−7.53(m,2H),6.72(t,J=56.1Hz,1H),5.59(s,2H),3.13(s,6H),2.25(s,3H)。
実施例282:5−シクロプロピル−2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
2−クロロ−5−シクロプロピルピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H15F2N5Oの質量計算値、343.1;m/z実測値、344.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.74(d,J=1.4Hz,2H),8.58(s,1H),8.34−8.31(m,1H),8.30−8.27(m,1H),8.08−8.02(m,1H),8.02−7.97(m,1H),7.14(t,J=56.1Hz,1H),6.06(s,2H),2.29−2.21(m,1H),1.47−1.41(m,2H),1.15−1.09(m,2H)。
実施例283:4−シクロプロピル−2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
2−クロロ−4−シクロプロピルピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H15F2N5Oの質量計算値、343.1;m/z実測値、344.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.31(dd,J=5.1,1.1Hz,1H),8.15(s,1H),7.92−7.89(m,1H),7.88−7.84(m,1H),7.66−7.61(m,1H),7.60−7.57(m,1H),6.86(dd,J=5.2,1.0Hz,1H),6.72(t,J=56.1Hz,1H),5.61(s,2H),1.96(ttd,J=8.0,4.7,1.0Hz,1H),1.22−1.17(m,2H),1.10−1.06(m,2H)。
実施例284:2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−ピロリジン−1−イル−ピリミジン。
2−クロロ−4−シクロプロピルピリミジン2−クロロ−4−(ピロリジン−1−イル)ピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C18H18F2N6Oの質量計算値、372.2;m/z実測値、373.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.16(s,1H),8.00(s,1H),7.90(s,1H),7.88−7.83(m,1H),7.66−7.56(m,2H),6.72(t,J=56.1Hz,1H),6.00(d,J=5.9Hz,1H),5.62(s,2H),3.63(s,2H),3.42−3.27(m,2H),2.11−1.89(m,4H)。
実施例285:2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−(1−ピペリジル)ピリミジン。
2−クロロ−4−(ピペリジン−1−イル)ピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C19H20F2N6Oの質量計算値、386.2;m/z実測値、387.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.15(s,1H),8.01(d,J=6.1Hz,1H),7.90(s,1H),7.89−7.83(m,1H),7.67−7.54(m,2H),6.72(t,J=56.1Hz,1H),6.19(d,J=6.2Hz,1H),5.59(d,J=0.8Hz,2H),3.71−3.56(m,4H),1.75−1.56(m,6H)。
実施例286:5−メチル−2−[[1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体30)及び2−クロロ−5−メチルピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H12F3N5Oの質量計算値、335.1;m/z実測値、335.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.10(s,1H),8.51−8.49(m,2H),8.33−8.26(m,2H),7.92−7.82(m,2H),5.52(s,2H),2.22(t,J=0.8Hz,3H)。
実施例287:5−エチル−2−[[1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体30)及び2−クロロ−5−エチルピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H14F3N5Oの質量計算値、349.1;m/z実測値、349.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 9.10(s,1H),8.54−8.52(m,2H),8.32−8.30(m,1H),8.30−8.26(m,1H),7.90−7.83(m,2H),5.52(s,2H),2.58(q,J=7.6Hz,2H),1.19(t,J=7.6Hz,3H)。
実施例288:5−イソプロピル−2−[[1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体30)及び2−クロロ−5−イソプロピルピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H16F3N5Oの質量計算値、363.1;m/z実測値、363.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 9.10(s,1H),8.58−8.56(m,2H),8.32−8.30(m,1H),8.30−8.26(m,1H),7.91−7.82(m,2H),5.53(s,2H),2.98−2.87(m,1H),1.24(d,J=7.0Hz,6H)。
実施例289:5−(ジフルオロメチル)−2−[[1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体30)及び2−クロロ−5−(ジフルオロメチル)ピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H10F5N5Oの質量計算値、371.1;m/z実測値、371.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 9.13(s,1H),8.91−8.90(m,2H),8.32−8.30(m,1H),8.29−8.26(m,1H),7.91−7.83(m,2H),7.16(t,J=55.0Hz,1H),5.63(s,2H)。
実施例290:4,5−ジメチル−2−[[1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体30)及び2−クロロ−4,5−ジメチルピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H14F3N5Oの質量計算値、349.1;m/z実測値、349.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 9.08(s,1H),8.33−8.25(m,3H),7.90−7.82(m,2H),5.50(s,2H),2.39(s,3H),2.16(s,3H)。
実施例291:5−クロロ−4−メチル−2−[[1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体30)及び2,5−ジクロロ−4−メチルピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H11CIF3N5Oの質量計算値、369.1;m/z実測値、369.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 9.09(s,1H),8.63(s,1H),8.31−8.29(m,1H),8.29−8.26(m,1H),7.90−7.82(m,2H),5.54(s,2H),2.51(s,3H)。
実施例292:2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体64)及び2−クロロピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H13F2N5Oの質量計算値、317.1;m/z実測値、318.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.58(d,J=4.8Hz,2H),8.25−8.08(m,1H),7.94−7.86(m,1H),7.86−7.74(m,1H),7.70−7.51(m,2H),7.01(t,J=4.8Hz,1H),5.68(d,J=0.7Hz,2H),1.98(t,J=18.2Hz,3H)。
実施例293:5−ブロモ−2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体64)及び5−ブロモ−2−クロロピリミジンを使用し、DMFの代わりにACNを使用して、実施例153と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H12BrF2N5Oの質量計算値、395.0;m/z実測値、396.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.62−8.55(s,2H),8.19−8.13(s,1H),7.92−7.85(m,1H),7.85−7.78(m,1H),7.64−7.57(m,2H),5.69−5.61(d,J=0.7Hz,2H),2.19−1.78(t,J=18.2Hz,3H)。
実施例294:5−クロロ−2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体64)及び2,5−ジクロロピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H12CIF2N5Oの質量計算値、351.1;m/z実測値、352.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51(s,2H),8.18−8.13(m,1H),7.91−7.87(m,1H),7.84−7.79(m,1H),7.65−7.55(m,2H),5.73−5.60(m,2H),1.98(t,J=18.2Hz,3H)。
実施例295:2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−フルオロ−ピリミジン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体64)及び2−クロロ−5−フルオロピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H12F3N5Oの質量計算値、335.1;m/z実測値、336.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.43(s,2H),8.20−8.13(m,1H),7.91−7.86(m,1H),7.87−7.76(m,1H),7.66−7.57(m,2H),5.64(d,J=0.7Hz,2H),1.98(t,J=18.2Hz,3H)。
実施例296:2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−メチル−ピリミジン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体64)及び2−クロロ−4−メチルピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H15F2N5Oの質量計算値、331.1;m/z実測値、332.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.40(d,J=5.0Hz,1H),8.23−8.12(m,1H),7.95−7.86(m,1H),7.86−7.75(m,1H),7.66−7.54(m,2H),6.92−6.81(m,1H),5.67(d,J=0.8Hz,2H),2.50(s,3H),1.98(t,J=18.2Hz,3H)。
実施例297:2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メチル−ピリミジン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体64)及び2−クロロ−5−メチルピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H15F2N5Oの質量計算値、331.1;m/z実測値、332.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.48−8.30(m,2H),8.16(s,1H),7.95−7.84(m,1H),7.85−7.75(m,1H),7.68−7.52(m,2H),5.64(d,J=0.6Hz,2H),2.26(s,3H),1.97(t,J=18.2Hz,3H)。
実施例298:[2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−5−イル]メタノール。
工程Aにおいて(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体64)及び5−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−2−クロロピリミジン(中間体53)を使用して、実施例159、工程A〜Bと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H15F2N5O2の質量計算値、347.1;m/z実測値、348.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.60−8.52(s,2H),8.22−8.15(s,1H),7.92−7.86(m,1H),7.84−7.77(m,1H),7.65−7.53(m,2H),5.71−5.57(m,2H),4.77−4.64(s,2H),2.71−2.48(s,1H),2.02−1.92(t,J=18.2Hz,3H)。
実施例299:[2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−4−イル]メタノール。
工程Aにおいて(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体64)及び4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−2−クロロピリミジン(中間体54)を使用して、実施例159、工程A〜Bと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H15F2N5O2の質量計算値、347.1;m/z実測値、348.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.56−8.48(d,J=5.0Hz,1H),8.23−8.15(m,1H),7.93−7.85(m,1H),7.86−7.76(m,1H),7.65−7.54(m,2H),7.07−6.96(m,1H),5.71−5.64(m,2H),4.78−4.68(d,J=0.7Hz,2H),2.02−1.92(t,J=18.2Hz,3H)。
実施例300:2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−(メトキシメチル)ピリミジン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体64)及び2−クロロ−4−(メトキシメチル)ピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H17F2N5O2の質量計算値、361.1;m/z実測値、362.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.55(d,J=5.0Hz,1H),8.20(t,J=0.7Hz,1H),7.91−7.87(m,1H),7.86−7.78(m,1H),7.64−7.56(m,2H),7.16(dt,J=5.0,0.8Hz,1H),5.67(d,J=0.7Hz,2H),4.60−4.40(m,2H),3.50(s,3H),1.97(t,J=18.2Hz,3H)。
実施例301:2−[2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−5−イル]プロパン−2−オール。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体64)及び2−(2−クロロピリミジン−5−イル)プロパン−2−オールを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C18H19F2N5O2の質量計算値、375.2;m/z実測値、376.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.68(s,2H),8.21−8.15(m,1H),7.92−7.86(m,1H),7.86−7.79(m,1H),7.63−7.56(m,2H),5.67(d,J=0.7Hz,2H),2.12−1.88(m,3H),1.63(s,6H)。
実施例302:2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−(ジフルオロメチル)ピリミジン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体64)及び2−クロロ−5−(ジフルオロメチル)ピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H13F4N5Oの質量計算値、367.1;m/z実測値、368.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.77−8.66(m,2H),8.25−8.11(m,1H),7.96−7.87(m,1H),7.87−7.77(m,1H),7.66−7.55(m,2H),6.73(t,J=55.6Hz,1H),5.73(d,J=0.7Hz,2H),1.98(t,J=18.2Hz,3H)。
実施例303:2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−(ジフルオロメチル)ピリミジン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体64)及び2−クロロ−4−(ジフルオロメチル)ピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H13F4N5Oの質量計算値、367.1;m/z実測値、368.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.76(d,J=4.9Hz,1H),8.25−8.16(m,1H),7.92−7.86(m,1H),7.86−7.77(m,1H),7.67−7.56(m,2H),7.34−7.28(m,1H),6.65−6.37(m,1H),5.71(d,J=1.3Hz,2H),2.09−1.85(m,3H)。
実施例304:2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体64)及び2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H12F5N5Oの質量計算値、385.1;m/z実測値、386.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.83(d,J=4.9Hz,1H),8.22(t,J=0.7Hz,1H),7.89(d,J=1.0Hz,1H),7.86−7.75(m,1H),7.65−7.57(m,2H),7.34(d,J=4.9Hz,1H),5.73(d,J=0.6Hz,2H),1.98(t,J=18.2Hz,3H)。
実施例305:(R/S)−2−[2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−5−イル]−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体64)及び2−(2−クロロピリミジン−5−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オールを使用し、DMFの代わりにACNを使用して、実施例153と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C18H16F5N5O2の質量計算値、429.1;m/z実測値、430.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.78−8.72(s,2H),8.21−8.16(t,J=0.7Hz,1H),7.92−7.86(s,1H),7.85−7.78(m,1H),7.65−7.56(m,2H),5.72−5.65(d,J=0.7Hz,2H),2.70−2.59(s,1H),2.04−1.92(t,J=18.2Hz,3H),1.86−1.81(m,3H)。
実施例306:2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メトキシ−ピリミジン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体64)及び2−クロロ−5−メトキシピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H15F2N5O2の質量計算値、347.1;m/z実測値、348.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.24(s,2H),8.20−8.11(m,1H),7.93−7.87(m,1H),7.84−7.77(m,1H),7.67−7.53(m,2H),5.62(d,J=0.7Hz,2H),3.88(s,3H),1.97(t,J=18.2Hz,3H)。
実施例307:2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−メトキシ−ピリミジン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体64)及び2−クロロ−4−メトキシピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H15F2N5O2の質量計算値、347.1;m/z実測値、348.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.23(d,J=5.7Hz,1H),8.16(t,J=0.7Hz,1H),7.92−7.86(m,1H),7.86−7.77(m,1H),7.64−7.56(m,2H),6.43(d,J=5.8Hz,1H),5.66(d,J=0.7Hz,2H),3.99(s,3H),1.98(t,J=18.2Hz,3H)。
実施例308:2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−(ジフルオロメトキシ)ピリミジン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体64)及び2−クロロ−5−(ジフルオロメトキシ)ピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H13F4N5O2の質量計算値、383.1;m/z実測値、384.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.45(s,2H),8.17(s,1H),7.93−7.87(m,1H),7.87−7.76(m,1H),7.68−7.55(m,2H),6.53(t,J=71.9Hz,1H),5.67(d,J=0.7Hz,2H),1.98(t,J=18.2Hz,3H)。
実施例309:1−[2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−5−イル]エタノン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体64)及び1−(2−クロロピリミジン−5−イル)エタン−1−オンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H15F2N5O2の質量計算値、359.1;m/z実測値、360.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.16−9.05(s,2H),8.24−8.16(s,1H),7.93−7.88(d,J=2.0Hz,1H),7.86−7.78(m,1H),7.66−7.57(m,2H),5.83−5.73(d,J=0.9Hz,2H),2.67−2.55(s,3H),2.06−1.90(t,J=18.2Hz,3H)。
実施例310:(R/S)−1−[2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−5−イル]エタノール。
1−(2−((1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン−5−イル)エタン−1−オン(実施例309)を使用して、実施例157と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H17F2N5O2の質量計算値、361.1;m/z実測値、362.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.64−8.52(s,2H),8.26−8.10(s,1H),7.93−7.85(m,1H),7.84−7.77(m,1H),7.66−7.54(m,2H),5.72−5.57(d,J=0.7Hz,2H),5.03−4.88(m,1H),2.23−2.10(s,1H),2.07−1.88(t,J=18.3Hz,3H),1.61−1.52(d,J=6.5Hz,3H)。
実施例311:(R/S)−2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−(1−メトキシエチル)ピリミジン。
ACN中1−(2−((1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン−5−イル)エタン−1−オール(実施例310、21mg、0.06mmol)の溶液に、NaH(7mg、0.17mmol)、続いて、ヨードメタン(82mg、0.58mmol)を添加した。得られた懸濁液をrtで2時間撹拌した。完了した反応物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、DCM中0〜3% MeOH)して、標題化合物(9.6mg、44%)を得た。MS(ESI):C18H19F2N5O2の質量計算値、375.2;m/z実測値、376.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.57−8.48(s,2H),8.24−8.15(t,J=0.7Hz,1H),7.92−7.86(m,1H),7.86−7.78(m,1H),7.67−7.53(m,2H),5.72−5.64(d,J=0.7Hz,2H),4.40−4.29(m,1H),3.35−3.21(s,3H),2.08−1.88(t,J=18.2Hz,3H),1.54−1.43(d,J=6.5Hz,3H)。
実施例312:5−クロロ−2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−メチル−ピリミジン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体64)及び2,5−ジクロロ−4−メチルピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H14CIF2N5Oの質量計算値、365.1;m/z実測値、366.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.39(s,1H),8.17−8.14(m,1H),7.90−7.87(m,1H),7.84−7.79(m,1H),7.62−7.57(m,2H),5.64(d,J=0.7Hz,2H),2.57(s,3H),1.98(t,J=18.2Hz,3H)。
実施例313:2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−フルオロ−4−メチル−ピリミジン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体64)及び2−クロロ−5−フルオロ−4−メチルピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H14F3N5Oの質量計算値、349.1;m/z実測値、350.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.26(d,J=1.2Hz,1H),8.16(s,1H),7.89(s,1H),7.86−7.77(m,1H),7.68−7.53(m,2H),5.62(d,J=0.7Hz,2H),2.50(d,J=2.5Hz,3H),1.98(t,J=18.2Hz,3H)。
実施例314:2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−アミン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体64)及び2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−アミンを使用し、DMFの代わりにACNを使用して、実施例153と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H16F2N6Oの質量計算値、346.1;m/z実測値、347.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.19−8.13(s,1H),7.94−7.86(m,2H),7.85−7.75(m,1H),7.63−7.55(m,2H),5.62−5.51(s,2H),5.08−4.91(s,2H),2.05−2.02(s,3H),2.02−1.93(t,J=18.2Hz,3H)。
実施例315:2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−フルオロ−N−メチル−ピリミジン−4−アミン。
工程Aにおいて(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体64)及び2−クロロ−5−フルオロ−N−メチル−N−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリミジン−4−アミン(中間体59)を使用して、実施例163、工程B〜Cと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H15F3N6Oの質量計算値、364.1;m/z実測値、365.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.17−8.12(t,J=0.7Hz,1H),7.92−7.86(m,1H),7.85−7.77(m,2H),7.64−7.56(m,2H),5.61−5.55(d,J=0.7Hz,2H),5.15−5.10(s,1H),3.11−3.05(d,J=5.0Hz,3H),2.00−1.90(m,3H)。
実施例316:2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−4−アミン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体64)及び2−クロロピリミジン−4−アミンを使用し、DMFの代わりにACNを使用して、実施例153と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H14F2N6Oの質量計算値、332.1;m/z実測値、333.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.22−8.11(t,J=0.7Hz,1H),8.09−7.99(d,J=5.7Hz,1H),7.94−7.84(m,1H),7.84−7.76(m,1H),7.65−7.52(m,2H),6.22−6.07(d,J=5.7Hz,1H),5.65−5.50(d,J=0.8Hz,2H),5.29−5.12(s,2H),2.04−1.88(t,J=18.2Hz,3H)。
実施例317:2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−N−メチル−ピリミジン−4−アミン。
tert−ブチル(2−クロロピリミジン−4−イル)(メチル)カルバマート(中間体55)及び(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体64)を使用して、実施例163、工程B〜Cと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H16F2N6Oの質量計算値、346.1;m/z実測値、347.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.18−8.13(t,J=0.7Hz,1H),8.07−7.98(s,1H),7.92−7.86(dt,J=3.0,1.1Hz,1H),7.85−7.78(m,1H),7.63−7.55(m,2H),6.07−6.02(d,J=5.9Hz,1H),5.64−5.58(d,J=0.8Hz,2H),5.09−4.83(s,1H),3.08−2.85(m,3H),2.12−1.82(t,J=18.2Hz,3H)。
実施例318:2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−N,N−ジメチル−ピリミジン−4−アミン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体64)及び2−クロロ−N,N−ジメチルピリミジン−4−アミンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H18F2N6Oの質量計算値、360.2;m/z実測値、361.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.19−8.12(t,J=0.8Hz,1H),8.06−8.00(d,J=6.1Hz,1H),7.94−7.87(t,J=2.1Hz,1H),7.84−7.77(m,1H),7.63−7.55(m,2H),6.16−6.09(d,J=6.1Hz,1H),5.64−5.59(d,J=0.8Hz,2H),3.25−2.97(s,6H),2.08−1.90(m,3H)。
実施例319:5−シクロプロピル−2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体64)及び2−クロロ−5−シクロプロピルピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C18H17F2N5Oの質量計算値、357.1;m/z実測値、358.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.32(d,J=0.5Hz,2H),8.17−8.15(m,1H),7.90−7.87(m,1H),7.81(d,J=6.4Hz,1H),7.63−7.57(m,2H),5.64(d,J=0.7Hz,2H),1.97(t,J=18.2Hz,3H),1.89−1.77(m,1H),1.07−0.98(m,2H),0.75−0.64(m,2H)。
実施例320:5−(アゼチジン−1−イル)−2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
工程Aにおいて5−ブロモ−2−((1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン(実施例293)及びアゼチジンを使用して、実施例165、工程A〜Cと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C18H18F2N6Oの質量計算値、372.2;m/z実測値、373.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.16−8.13(t,J=0.7Hz,1H),7.91−7.87(m,1H),7.84−7.79(s,3H),7.64−7.54(m,2H),5.62−5.55(d,J=0.8Hz,2H),3.97−3.86(t,J=7.2Hz,4H),2.50−2.39(m,2H),2.04−1.88(t,J=18.2Hz,3H)。
実施例321:2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)ピリミジン。
工程Aにおいて5−ブロモ−2−((1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン(実施例293)及び3−フルオロアゼチジンを使用して、実施例165、工程A〜Cと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C18H17F3N6Oの質量計算値、390.1;m/z実測値、391.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.17−8.12(t,J=0.7Hz,1H),7.91−7.86(m,3H),7.85−7.77(m,1H),7.64−7.55(m,2H),5.62−5.56(d,J=0.8Hz,2H),5.56−5.34(m,1H),4.29−4.18(m,2H),4.06−3.94(m,2H),2.04−1.91(t,J=18.2Hz,3H)。
実施例322:2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−ピロリジン−1−イル−ピリミジン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体64)及び2−クロロ−4−(ピロリジン−1−イル)ピリミジンを使用し、DMFの代わりにACNを使用して、実施例153と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C19H20F2N6Oの質量計算値、386.2;m/z実測値、387.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.17−8.14(s,1H),8.02−7.98(d,J=5.9Hz,1H),7.91−7.87(m,1H),7.84−7.77(m,1H),7.62−7.55(m,2H),6.06−5.95(d,J=6.0Hz,1H),5.68−5.55(d,J=0.8Hz,2H),3.76−3.54(m,2H),3.47−3.27(m,2H),2.10−1.88(m,7H)。
実施例323:2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体42)及び2−クロロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H11F2N5O2の質量計算値、319.1;m/z実測値、320.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.99(s,1H),8.66(d,J=4.8Hz,2H),7.86−7.76(m,2H),7.66(t,J=8.2Hz,1H),7.48(d,J=73.5Hz,1H),7.31(dd,J=7.9,2.4Hz,1H),7.24−7.14(m,1H),5.54(s,2H)。
実施例324:2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−フルオロ−ピリミジン。
(1−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体42)及び2−クロロ−5−フルオロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H10F3N5O2の質量計算値、337.1;m/z実測値、338.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.98(s,1H),8.75(d,J=0.7Hz,2H),7.82(ddd,J=8.1,2.1,0.9Hz,1H),7.79(t,J=2.2Hz,1H),7.66(t,J=8.2Hz,1H),7.60−7.17(m,2H),5.52(s,2H)。
実施例325:2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メトキシ−ピリミジン。
(1−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体42)及び2−クロロ−5−メトキシピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H13F2N5O3の質量計算値、349.1;m/z実測値、350.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.96(s,1H),8.41(s,2H),7.83(dd,J=8.1,2.2Hz,1H),7.79(t,J=2.2Hz,1H),7.66(t,J=8.2Hz,1H),7.59−7.16(m,2H),5.47(s,2H),3.86(s,3H)。
実施例326:5−クロロ−2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体42)及び2,5−ジクロロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H10CIF2N5O2の質量計算値、353.0;m/z実測値、354.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.98(s,1H),8.77(s,2H),7.82(ddd,J=8.1,2.1,0.9Hz,1H),7.79(t,J=2.2Hz,1H),7.66(t,J=8.2Hz,1H),7.56−7.23(m,2H),5.79−5.32(m,2H)。
実施例327:2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メチル−ピリミジン。
(1−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体42)及び2−クロロ−5−メチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H13F2N5O2の質量計算値、333.1;m/z実測値、334.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.97(s,1H),8.49(d,J=0.8Hz,2H),7.83(ddd,J=8.1,2.1,0.9Hz,1H),7.79(t,J=2.2Hz,1H),7.66(t,J=8.2Hz,1H),7.56−7.22(m,2H),5.62−5.21(m,2H),2.21(d,J=0.8Hz,3H)。
実施例328:2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−エチル−ピリミジン。
(1−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体42)及び2−クロロ−5−エチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H15F2N5O2の質量計算値、347.1;m/z実測値、348.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.98(d,J=0.6Hz,1H),8.53(d,J=0.6Hz,2H),7.83(ddd,J=8.1,2.1,0.9Hz,1H),7.79(t,J=2.2Hz,1H),7.66(t,J=8.2Hz,1H),7.55−7.19(m,2H),5.67−5.35(m,2H),2.62−2.54(m,2H),1.19(t,J=7.6Hz,3H)。
実施例329:2−[[1−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体43)及び2−クロロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H11F2N5O2の質量計算値、319.1;m/z実測値、320.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.92(d,J=0.6Hz,1H),8.66(d,J=4.8Hz,2H),8.05−7.91(m,2H),7.52−7.16(m,4H),5.53(d,J=0.5Hz,2H)。
実施例330:2−[[1−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−フルオロ−ピリミジン。
(1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体43)及び2−クロロ−5−フルオロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H10F3N5O2の質量計算値、337.1;338.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.91(s,1H),8.75(d,J=0.7Hz,2H),8.01−7.92(m,2H),7.52−7.17(m,3H),5.52(s,2H)。
実施例331:2−[[1−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メトキシ−ピリミジン。
(1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体43)及び2−クロロ−5−メトキシピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H13F2N5O3の質量計算値、349.1;m/z実測値、350.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.89(s,1H),8.41(s,2H),8.02−7.94(m,2H),7.53−7.16(m,3H),5.46(d,J=0.6Hz,2H),3.86(s,3H)。
実施例332:5−クロロ−2−[[1−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体43)及び2,5−ジクロロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.91(s,1H),8.77(s,2H),8.01−7.93(m,2H),7.53−7.16(m,3H),5.59−5.49(m,2H)。
実施例333:2−[[1−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メチル−ピリミジン。
(1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体43)及び2−クロロ−5−メチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.90(s,1H),8.49(d,J=0.8Hz,2H),8.04−7.90(m,2H),7.55−7.16(m,3H),5.49(s,2H),2.21(d,J=0.8Hz,3H)。
実施例334:2−[[1−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−エチル−ピリミジン。
(1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体43)及び2−クロロ−5−エチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.90(s,1H),8.53(t,J=0.6Hz,2H),8.01−7.88(m,2H),7.54−7.16(m,3H),5.50(d,J=0.6Hz,2H),2.57(q,J=7.6Hz,2H),1.19(t,J=7.6Hz,3H)。
実施例335:2−[[1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体34)及び2−クロロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H10F3N5O2の質量計算値、337.1;m/z実測値、338.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.97(s,1H),8.66(d,J=4.8Hz,2H),8.12−7.99(m,2H),7.69−7.58(m,2H),7.20(t,J=4.8Hz,1H),5.61−5.39(m,2H)。
実施例336:5−フルオロ−2−[[1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体34)及び2−クロロ−5−フルオロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H9F4N5O2の質量計算値、355.1;m/z実測値、356.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.74(s,1H),8.57(s,2H),8.03−7.94(m,2H),7.57−7.44(m,2H),5.44(s,2H)。
実施例337:5−メトキシ−2−[[1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体34)及び2−クロロ−5−メトキシピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H12F3N5O3の質量計算値、367.1;m/z実測値、368.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.94(s,1H),8.41(s,2H),8.11−8.00(m,2H),7.68−7.54(m,2H),5.51−5.43(m,2H),3.86(s,3H)。
実施例338:5−クロロ−2−[[1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体34)及び2,5−ジクロロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H9CIF3N5O2の質量計算値、371.0;m/z実測値、372.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.96(s,1H),8.77(s,2H),8.10−8.01(m,2H),7.67−7.55(m,2H),5.55(d,J=0.6Hz,2H)。
実施例339:5−メチル−2−[[1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体34)及び2−クロロ−5−メチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H12F3N5O2の質量計算値、351.1;m/z実測値、352.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.95(s,1H),8.49(d,J=0.7Hz,2H),8.12−8.02(m,2H),7.70−7.56(m,2H),5.50(s,2H),2.21(t,J=0.8Hz,3H)。
実施例340:5−エチル−2−[[1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体34)及び2−クロロ−5−エチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H14F3N5O2の質量計算値、365.1;m/z実測値、366.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.96(s,1H),8.53(s,2H),8.16−7.97(m,2H),7.70−7.51(m,2H),5.58−5.41(m,2H),2.57(q,2H),1.19(t,J=7.6Hz,3H)。
実施例341:2−[[1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体35)及び2−クロロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 9.03(s,1H),8.67(d,J=4.8Hz,2H),8.05−7.92(m,2H),7.75(t,J=8.2Hz,1H),7.52(d,J=8.3Hz,1H),7.20(t,J=4.8Hz,1H),5.54(s,2H)。
実施例342:5−メチル−2−[[1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体35)及び2−クロロ−5−メチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H12F3N5O2の質量計算値、351.1;m/z実測値、352.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.02(s,1H),8.49(d,J=0.8Hz,2H),8.04−7.96(m,2H),7.78−7.68(m,1H),7.52(ddt,J=8.3,2.3,1.2Hz,1H),5.50(s,2H),2.21(d,J=0.8Hz,3H)。
実施例343:5−メチル−2−[[1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−4−アミン。
(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体35)及び2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−アミンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H13F3N6O2の質量計算値、366.1;m/z実測値、367.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.99(s,1H),8.04−7.95(m,2H),7.79−7.70(m,2H),7.54−7.49(m,1H),6.76(s,2H),5.35(s,2H),1.92(d,J=0.9Hz,3H)。
実施例344:1−[2−[[1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−5−イル]エタノン。
(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体35)及び1−(2−クロロピリミジン−5−イル)エタン−1−オンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H12F3N5O3の質量計算値、379.1;m/z実測値、380.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 9.16(s,2H),9.06(s,1H),8.04−7.99(m,2H),7.80−7.71(m,1H),7.57−7.47(m,1H),5.66(s,2H),2.60(s,3H)。
実施例345:2−[2−[[1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−5−イル]プロパン−2−オール。
(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体35)及び2−(2−クロロピリミジン−5−イル)プロパン−2−オールを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H16F3N5O3の質量計算値、395.1;m/z実測値、396.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.76(s,1H),8.72(s,2H),7.94−7.85(m,2H),7.69(t,J=8.2Hz,1H),7.43(ddt,J=8.3,2.3,1.1Hz,1H),5.62(s,2H),1.57(s,6H)。
実施例346:4−(メトキシメチル)−2−[[1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体35)及び2−クロロ−4−(メトキシメチル)ピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H14F3N5O3の質量計算値、381.1;m/z実測値、382.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.84−8.72(m,1H),8.59(s,1H),7.90(d,J=9.3Hz,2H),7.71(d,J=7.9Hz,1H),7.45(s,1H),7.23(s,1H),5.63(d,J=5.4Hz,2H),4.68−4.42(m,2H),3.62−3.44(m,3H)。
実施例347:4−メチル−2−[[1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体35)及び2−クロロ−4−メチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H12F3N5O2の質量計算値、351.1;m/z実測値、352.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 9.02(s,1H),8.49(d,J=5.0Hz,1H),8.07−7.98(m,2H),7.75(t,J=8.2Hz,1H),7.58−7.51(m,1H),7.08(d,J=4.9Hz,1H),5.52(s,2H),2.43(s,3H)。
実施例348:5−フルオロ−2−[[1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体35)及び2−クロロ−5−フルオロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H9F4N5O2の質量計算値、355.1;m/z実測値、256.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 9.03(s,1H),8.75(d,J=0.7Hz,2H),8.05−7.96(m,2H),7.80−7.71(m,1H),7.53(ddq,J=8.3,2.2,1.1Hz,1H),5.53(d,J=0.6Hz,2H)
実施例349:5−メトキシ−2−[[1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体35)及び2−クロロ−5−メトキシピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H12F3N5O3の質量計算値、367.1;m/z実測値、368.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 9.01(s,1H),8.41(s,2H),8.05−7.96(m,2H),7.75(t,J=8.2Hz,1H),7.52(d,J=8.2Hz,1H),5.48(s,2H),3.86(s,3H)。
実施例350:5−クロロ−2−[[1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体35)及び2,5−ジクロロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H9CIF3N5O2の質量計算値、371.0;m/z実測値、372.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 9.02(s,1H),8.77(s,2H),8.05−7.95(m,2H),7.81−7.70(m,1H),7.53(ddt,J=8.3,2.2,1.1Hz,1H),5.55(s,2H)。
実施例351:5−エチル−2−[[1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体35)及び2−クロロ−5−エチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H14F3N5O2の質量計算値、365.1;m/z実測値、366.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 9.03(s,1H),8.53(d,J=0.8Hz,2H),8.08−7.91(m,2H),7.80−7.69(m,1H),7.52(ddt,J=8.3,2.2,1.1Hz,1H),5.52(s,2H),2.58(q,J=7.6Hz,2H),1.19(t,J=7.6Hz,3H)。
実施例352:N−メチル−2−[[1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−4−アミン。
tert−ブチル(2−クロロピリミジン−4−イル)(メチル)カルバマート(中間体55)及び(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体35)を使用して、実施例163、工程B〜Cと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H13F3N6O2の質量計算値、366.1;m/z実測値、367.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.69(s,1H),7.97−7.84(m,2H),7.80(s,1H),7.69(dd,J=10.2,6.3Hz,1H),7.51−7.37(m,2H),6.20−6.05(m,1H),5.53(s,2H),2.92(s,3H)。
実施例353:2−[[1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−4−アミン。
(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体35)及び2−クロロピリミジン−4−アミンを使用して、実施例153と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H11F3N6O2の質量計算値、352.1;m/z実測値、353.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.72(s,1H),7.95−7.82(m,3H),7.69(dd,J=9.7,6.9Hz,1H),7.48−7.34(m,1H),6.17(d,J=5.9Hz,1H),5.48(d,J=3.7Hz,2H)。
実施例354:2−[[1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メチル−ピリミジン。
(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体45)及び2−クロロ−5−メチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H11F2N5O3の質量計算値、347.1;m/z実測値、348.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.88(s,1H),8.49(d,J=0.9Hz,2H),8.08(d,J=2.2Hz,1H),7.79(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.65(d,J=8.7Hz,1H),5.49(s,2H),2.21(d,J=0.7Hz,3H)。
実施例355:2−[[1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体45)及び2−クロロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H9F2N5O3の質量計算値、333.1;m/z実測値、334.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.91(s,1H),8.67(d,J=4.8Hz,2H),8.09(d,J=2.2Hz,1H),7.80(dd,J=8.7,2.2Hz,1H),7.65(d,J=8.7Hz,1H),7.20(t,J=4.8Hz,1H),5.54(s,2H)。
実施例356:5−クロロ−2−[[1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体45)及び2,5−ジクロロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H8CIF2N5O3の質量計算値、367.0;m/z実測値、368.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.89(s,1H),8.77(s,2H),8.08(d,J=2.2Hz,1H),7.79(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.65(d,J=8.8Hz,1H),5.54(s,2H)。
実施例357:2−[[1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−フルオロ−4−メチル−ピリミジン。
(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体45)及び2−クロロ−5−フルオロ−4−メチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H10F3N5O3の質量計算値、365.1;m/z実測値、366.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.88(s,1H),8.56(d,J=1.6Hz,1H),8.08(d,J=2.2Hz,1H),7.79(dd,J=8.7,2.2Hz,1H),7.65(d,J=8.8Hz,1H),5.49(s,2H),2.44(d,J=2.6Hz,3H)。
実施例358:2−[[1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−フルオロ−ピリミジン。
(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体45)及び2−クロロ−5−フルオロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H8F3N5O3の質量計算値、351.1;m/z実測値、352.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.89(s,1H),8.75(d,J=0.6Hz,2H),8.08(d,J=2.2Hz,1H),7.79(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.65(d,J=8.7Hz,1H),5.52(s,2H)。
実施例359:2−[[1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4,5−ジメチル−ピリミジン。
(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体45)及び2−クロロ−4,5−ジメチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H13F2N5O3の質量計算値、361.1;m/z実測値、362.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.87(s,1H),8.30(s,1H),8.08(d,J=2.2Hz,1H),7.79(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.65(d,J=8.7Hz,1H),5.47(s,2H),2.39(s,3H),2.16(s,3H)。
実施例360:2−[[1−(3,5−ジメチルフェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体36)及び2−クロロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H15N5Oの質量計算値、281.1;m/z実測値、282.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.85(s,1H),8.66(d,J=4.8Hz,2H),7.59−7.44(m,2H),7.20(t,J=4.8Hz,1H),7.13(td,J=1.5,0.8Hz,1H),5.52(s,2H),2.37(d,J=0.8Hz,6H)。
実施例361:2−[[1−(3,5−ジメチルフェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−フルオロ−ピリミジン。
(1−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体36)及び2−クロロ−5−フルオロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H14FN5Oの質量計算値、299.1;m/z実測値、300.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.84(s,1H),8.75(d,J=0.6Hz,2H),7.54(dt,J=1.4,0.7Hz,2H),7.14(dq,J=1.8,0.8Hz,1H),5.50(s,2H),2.37(d,J=0.7Hz,6H)。
実施例362:2−[[1−(3,5−ジメチルフェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メトキシ−ピリミジン。
(1−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体36)及び2−クロロ−5−メトキシピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H17N5O2の質量計算値、311.1;m/z実測値、312.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.82(s,1H),8.41(s,2H),7.54(dt,J=1.5,0.7Hz,2H),7.13(tt,J=1.7,0.8Hz,1H),5.45(d,J=0.6Hz,2H),3.86(s,3H),2.37(d,J=0.7Hz,6H)。
実施例363:5−クロロ−2−[[1−(3,5−ジメチルフェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体36)及び2,5−ジクロロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H14ClN5Oの質量計算値、315.1;m/z実測値、316.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.85(s,1H),8.77(s,2H),7.54(dd,J=1.4,0.8Hz,2H),7.14(tt,J=1.6,0.8Hz,1H),5.53(d,J=0.5Hz,2H),2.37(q,J=0.7Hz,6H)。
実施例364:2−[[1−(3,5−ジメチルフェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メチル−ピリミジン。
(1−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体36)及び2−クロロ−5−メチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H17N5Oの質量計算値、295.1;m/z実測値、296.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.83(s,1H),8.49(d,J=0.8Hz,2H),7.54(dd,J=1.5,0.8Hz,2H),7.18−7.06(m,1H),5.48(s,2H),2.37(d,J=0.7Hz,6H),2.21(t,J=0.7Hz,3H)。
実施例365:2−[[1−(3,5−ジメチルフェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−エチル−ピリミジン。
(1−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体36)及び2−クロロ−5−エチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H19N5Oの質量計算値、309.2;m/z実測値、310.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.84(s,1H),8.53(s,2H),7.54(dt,J=1.5,0.7Hz,2H),7.13(tt,J=1.6,0.8Hz,1H),5.49(s,2H),2.57(q,J=7.6Hz,2H),1.19(t,J=7.6Hz,3H)。
実施例366:2−[(1−インダン−5−イルトリアゾール−4−イル)メトキシ]−5−メチル−ピリミジン。
(1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体51)及び2−クロロ−5−メチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H17N5Oの質量計算値、307.1;m/z実測値、308.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.82(s,1H),8.49(d,J=0.9Hz,2H),7.74(d,J=2.0Hz,1H),7.63(dd,J=8.1,2.2Hz,1H),7.41(d,J=8.1Hz,1H),5.47(s,2H),2.94(dt,J=12.9,7.4Hz,4H),2.21(s,3H),2.14−2.00(m,2H)。
実施例367:5−クロロ−2−[(1−インダン−5−イルトリアゾール−4−イル)メトキシ]ピリミジン。
(1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体51)及び2,5−ジクロロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H14ClN5Oの質量計算値、327.1;m/z実測値、328.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.83(s,1H),8.76(s,2H),7.74(d,J=2.1Hz,1H),7.63(dd,J=8.1,2.2Hz,1H),7.41(d,J=8.1Hz,1H),5.52(s,2H),2.94(dt,J=12.6,7.4Hz,4H),2.08(p,J=7.5Hz,2H)。
実施例368:2−[(1−インダン−5−イルトリアゾール−4−イル)メトキシ]−4−(メトキシメチル)ピリミジン。
(1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体51)及び2−クロロ−4−(メトキシメチル)ピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C18H19N5O2の質量計算値、337.2;m/z実測値、338.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.82(s,1H),8.64(d,J=5.0Hz,1H),7.74(d,J=2.0Hz,1H),7.63(dd,J=8.1,2.2Hz,1H),7.42(d,J=8.1Hz,1H),7.20−7.16(m,1H),5.50(s,2H),4.47(d,J=0.7Hz,2H),3.40(s,3H),2.94(dt,J=14.1,7.3Hz,4H),2.14−2.03(m,2H)。
実施例369:2−[2−[(1−インダン−5−イルトリアゾール−4−イル)メトキシ]ピリミジン−5−イル]プロパン−2−オール。
(1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体51)及び2−(2−クロロピリミジン−5−イル)プロパン−2−オールを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C19H21N5O2の質量計算値、351.2;m/z実測値、352.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.83(s,1H),8.69(s,2H),7.75(d,J=2.0Hz,1H),7.64(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),7.41(d,J=8.1Hz,1H),5.50(s,2H),5.30(s,1H),2.94(dt,J=13.9,7.5Hz,4H),2.14−2.04(m,2H),1.46(s,6H)。
実施例370:4−(ジフルオロメチル)−2−[(1−インダン−5−イルトリアゾール−4−イル)メトキシ]ピリミジン。
(1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体51)及び2−クロロ−4−(ジフルオロメチル)ピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H15F2N5Oの質量計算値、343.1;m/z実測値、344.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.90(d,J=4.9Hz,1H),8.84(s,1H),7.74(d,J=2.0Hz,1H),7.63(dt,J=8.1,1.3Hz,1H),7.46(d,J=4.9Hz,1H),7.42(d,J=8.1Hz,1H),6.96(t,J=54.1Hz,1H),5.57(s,2H),2.94(dt,J=15.3,7.4Hz,4H),2.08(p,J=7.5Hz,2H)。
実施例371:5−クロロ−2−[(1−インダン−5−イルトリアゾール−4−イル)メトキシ]−4−メチル−ピリミジン。
(1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体51)及び2,5−ジクロロ−4−メチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H16ClN5Oの質量計算値、341.1;m/z実測値、342.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.82(s,1H),8.62(s,1H),7.74(d,J=2.0Hz,1H),7.63(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),7.41(d,J=8.1Hz,1H),5.50(s,2H),2.94(dt,J=15.4,7.4Hz,4H),2.51(s,5H),2.08(p,J=7.5Hz,2H)。
実施例372:2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4,5−ジメチル−ピリミジン。
(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール及び2−クロロ−4,5−ジメチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H14CIF2N5O2の質量計算値、381.1;m/z実測値、382.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.98(s,1H),8.30(d,J=0.8Hz,1H),7.99(dd,J=2.2,0.7Hz,1H),7.91−7.82(m,2H),7.45(t,J=72.8Hz,1H),5.54−5.37(m,2H),2.38(s,3H),2.16(s,3H)。
実施例373:2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−イソプロピル−ピリミジン。
(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール及び2−クロロ−5−イソプロピルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H16CIF2N5O2の質量計算値、395.1;m/z実測値、396.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 9.01(s,1H),8.56(s,2H),7.99(d,J=2.2Hz,1H),7.95−7.81(m,2H),7.45(t,J=72.8Hz,1H),5.52(s,2H),2.93(p,J=7.0Hz,1H),1.24(d,J=6.9Hz,6H)。
実施例374:2−[(1R)−1−[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]エトキシ]ピリミジン。
(R)−1−(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)エタン−1−オール(中間体22)及び2−クロロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H12CIF2N5O2の質量計算値、367.1;m/z実測値、368.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.66(d,J=3.4Hz,1H),8.58(d,J=4.7Hz,2H),7.86(d,J=4.1Hz,1H),7.81−7.61(m,2H),7.29−6.75(m,1H),6.48(dt,J=9.5,4.6Hz,1H),1.82(dd,J=6.7,3.4Hz,3H)。
実施例375:5−クロロ−2−[(1R)−1−[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]エトキシ]ピリミジン。
(R)−1−(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)エタン−1−オール(中間体22)及び2,5−ジクロロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H11Cl2F2N5O2の質量計算値、401.0;m/z実測値、402.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.67(d,J=0.6Hz,1H),8.58(d,J=1.2Hz,2H),7.86(d,J=2.3Hz,1H),7.82−7.66(m,2H),7.02(t,J=72.8Hz,1H),6.41(dt,J=7.1,6.3Hz,1H),1.83(d,J=6.7Hz,3H)。
実施例376:2−[(1R)−1−[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]エトキシ]−5−メチル−ピリミジン。
(R)−1−(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)エタン−1−オール(中間体22)及び2−クロロ−5−メチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H14CIF2N5O2の質量計算値、381.1;m/z実測値、382.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.96(d,J=0.6Hz,1H),8.46(d,J=0.8Hz,2H),7.97(d,J=2.3Hz,1H),7.91−7.80(m,2H),7.43(t,J=72.8Hz,1H),6.34(q,J=6.6Hz,1H),2.19(d,J=0.8Hz,3H),1.73(d,J=6.6Hz,3H)。
実施例377:2−[(1R)−1−[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]エトキシ]−5−メトキシ−ピリミジン。
(R)−1−(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)エタン−1−オール(中間体22)及び2−クロロ−5−メトキシピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H14CIF2N5O3の質量計算値、397.1;m/z実測値、398.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.64(d,J=0.6Hz,1H),8.30(s,2H),7.86(d,J=2.3Hz,1H),7.80−7.65(m,2H),7.02(t,J=72.8Hz,1H),6.36(dt,J=6.8,6.3Hz,1H),3.88(s,3H),1.80(d,J=6.6Hz,3H)。
実施例378:2−[(1S)−1−[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]エトキシ]ピリミジン。
(S)−1−(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)エタン−1−オール(中間体23)(中間体23)及び2−クロロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H12CIF2N5O2の質量計算値、367.1;m/z実測値、368.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.99(d,J=0.6Hz,1H),8.63(d,J=4.8Hz,2H),7.98(d,J=2.3Hz,1H),7.92−7.80(m,2H),7.43(t,J=72.8Hz,1H),7.16(t,J=4.8Hz,1H),6.39(q,J=6.5Hz,1H),1.75(d,J=6.6Hz,3H)。
実施例379:5−クロロ−2−[(1S)−1−[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]エトキシ]ピリミジン。
(S)−1−(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)エタン−1−オール(中間体23)及び2,5−ジクロロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H11Cl2F2N5O2の質量計算値、401.0;m/z実測値、402.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.67(s,1H),8.59(s,2H),7.87(d,J=2.5Hz,1H),7.80−7.65(m,2H),7.02(t,J=72.8Hz,1H),6.41(q,J=6.5Hz,1H),1.90−1.72(m,3H)。
実施例380:2−[(1S)−1−[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]エトキシ]−5−メチル−ピリミジン。
(S)−1−(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)エタン−1−オール(中間体23)及び2−クロロ−5−メチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.96(s,1H),8.46(d,J=0.8Hz,2H),7.97(d,J=2.1Hz,1H),7.93−7.78(m,2H),7.43(t,J=72.8Hz,1H),6.34(q,J=6.6Hz,1H),2.19(d,J=0.7Hz,3H),1.73(d,J=6.6Hz,3H)。
実施例381:2−[(1S)−1−[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]エトキシ]−5−メトキシ−ピリミジン。
(S)−1−(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)エタン−1−オール(中間体23)及び2−クロロ−5−メトキシピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H14CIF2N5O3の質量計算値、397.1;m/z実測値、398.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.64(s,1H),8.30(s,2H),7.80(d,J=48.2Hz,3H),7.02(t,J=72.2Hz,1H),6.36(s,1H),3.88(s,3H),1.81(s,3H)。
実施例382:2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−4−アミン。
(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体1)及び2−クロロピリミジン−4−アミンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H11CIF2N6O2の質量計算値、368.1;m/z実測値、369.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.97−8.95(m,1H),7.99−7.97(m,1H),7.90(d,J=5.8Hz,1H),7.88−7.83(m,2H),7.44(t,J=72.8Hz,1H),6.90(s,2H),6.11(d,J=5.8Hz,1H),5.38(s,2H)。
実施例383:[2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−4−イル]メタノール。
工程A.2−クロロ−4−(((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)メチル)ピリミジン。(2−クロロピリミジン−4−イル)メタノール及び(2−(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシランを使用して、中間体59と同様の方法で標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.77(d,J=5.0Hz,1H),7.60−7.55(m,1H),4.77(s,2H),4.65−4.62(m,2H),3.64−3.56(m,2H),0.87−0.80(m,2H),0.00−−0.03(s,9H)。
工程B.[2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−4−イル]メタノール。工程Bにおいて(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体1)及びクロロ−4−(((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)メチル)ピリミジンを使用し、DMFの代わりにTHFを使用して、実施例163、工程B〜Cと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H12CIF2N5O3の質量計算値、383.1;m/z実測値、384.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.00(s,1H),8.62(d,J=5.0Hz,1H),8.00−7.97(m,1H),7.89−7.83(m,2H),7.44(t,J=72.8Hz,1H),7.25−7.23(m,1H),5.63(t,J=5.7Hz,1H),5.53(s,2H),4.51(d,J=5.3Hz,2H)。
実施例384:2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−(メトキシメチル)ピリミジン。
2−クロロ−4−(メトキシメチル)ピリミジン及び(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体1)を使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H14CIF2N5O3の質量計算値、397.1;m/z実測値、398.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 9.00−8.99(m,1H),8.64(d,J=5.0Hz,1H),7.99−7.97(m,1H),7.89−7.83(m,2H),7.44(t,J=72.8Hz,1H),7.18(dt,J=5.0,0.7Hz,1H),5.54(s,2H),4.49−4.46(m,2H),3.40(s,3H)。
実施例385:2−[2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−5−イル]プロパン−2−オール。
(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−クロロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール及び2−(2−クロロピリミジン−5−イル)プロパン−2−オールを使用し、DMFの代わりにACNを使用して、実施例153と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H16CIF2N5O3の質量計算値、411.1;m/z実測値、412.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.79−8.61(s,2H),8.16−8.10(s,1H),7.74−7.68(d,J=2.2Hz,1H),7.66−7.54(m,2H),6.80−6.46(t,J=72.5Hz,2H),5.71−5.61(s,2H),1.65−1.59(s,6H)。
実施例386:2−((1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−4−イソプロポキシピリミジン。
2−クロロ−4−イソプロポキシピリミジン及び(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体1)を使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H16CIF2N5O3の質量計算値、411.1;m/z実測値、412.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.00(s,1H),8.31(d,J=5.7Hz,1H),8.01−7.97(m,1H),7.90−7.83(m,2H),7.44(t,J=72.8Hz,1H),6.53(d,J=5.7Hz,1H),5.51(s,2H),5.33−5.25(m,1H),1.29(d,J=6.2Hz,6H)。
実施例387:メチル2−((1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン−4−カルボキシレート。
メチル2−クロロピリミジン−4−カルボキシレート及び(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体1)を使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H12CIF2N5O4の質量計算値、411.1;m/z実測値、412.1[M+H]+。
実施例388:トリフルオロ酢酸塩としての2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−N−(2,2−ジフルオロエチル)−5−フルオロ−ピリミジン−4−アミン。
tert−ブチル(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)(2,2−ジフルオロエチル)カルバマート(中間体57)及び(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体1)を使用して、実施例163、工程B〜Cと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H12CIF5N6O2の質量計算値、450.1;m/z実測値、451.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.97(s,1H),8.19−8.12(m,1H),8.07(d,J=3.3Hz,1H),8.00−7.97(m,1H),7.90−7.82(m,2H),7.44(t,J=72.8Hz,1H),6.33−5.99(m,1H),5.42(s,2H)。
実施例389:トリフルオロ酢酸塩としての2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−フルオロ−N−メチル−ピリミジン−4−アミン。
工程Aにおいて(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体1)及び2−クロロ−5−フルオロ−N−メチル−N−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリミジン−4−アミン(中間体59)を使用して、実施例163、工程B〜Cと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H12CIF3N6O2の質量計算値、400.1;m/z実測値、401.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.98(s,1H),8.01−7.84(m,5H),7.46(t,J=72.8Hz,1H),5.43(s,2H),2.87(d,J=4.6Hz,3H)。
実施例390:2−((1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−フルオロピリミジン−4−アミン。
工程A.4−クロロ−2−((1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−フルオロピリミジン。工程Bにおいて4−クロロ−5−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ピリミジン及び(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体1)を使用して、実施例167と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H8Cl2F3N5O2の質量計算値、405.0;m/z実測値、406.0[M+H]+。
工程B.2−((1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−フルオロピリミジン−4−アミン。実施例167、工程Cと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H10CIF3N6O2の質量計算値、386.1;m/z実測値、387.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.96(s,1H),8.00−7.96(m,2H),7.89−7.83(m,2H),7.44(t,J=72.8Hz,1H),7.34(s,2H),5.36(s,2H)。
実施例391:5−(アゼチジン−1−イル)−2−((1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン。
工程Cにおいて(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体1)を使用して、実施例165、工程A〜Cと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H15CIF2N6O2の質量計算値、408.1;m/z実測値、409.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.98−8.96(m,1H),8.00−7.97(m,1H),7.92(s,2H),7.89−7.83(m,2H),7.45(t,J=72.8Hz,1H),5.45−5.41(m,2H),3.84(t,J=7.2Hz,4H),2.39−2.29(m,2H)。
実施例392:2−((1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)ピリミジン。
工程Aにおいて3−フルオロアゼチジン、工程Cにおいて(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体1)を使用して、実施例165、工程A〜Cと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H14CIF3N6O2の質量計算値、426.1;m/z実測値、427.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.97(s,1H),8.03−7.96(m,3H),7.90−7.82(m,2H),7.44(t,J=72.8Hz,1H),5.60−5.38(m,3H),4.25−4.14(m,2H),4.00−3.88(m,2H)。
実施例393:2−((1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリミジン。
工程Aにおいて3,3−ジフルオロアゼチジン、工程Cにおいて(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体1)を使用して、実施例165、工程A〜Cと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H13CIF4N6O2の質量計算値、444.1;m/z実測値、445.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.98(s,1H),8.09(s,2H),8.00−7.97(m,1H),7.90−7.83(m,2H),7.44(t,J=72.8Hz,1H),5.46(s,2H),4.34(t,J=12.3Hz,4H)。
実施例394:2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−6−フルオロ−ピリジン。
(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体1)及び2,6−ジフルオロピリジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H10CIF3N4O2の質量計算値、370.0;m/z実測値、371.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3CN)δ 8.42(s,1H),7.84(q,J=8.1Hz,1H),7.80−7.76(m,1H),7.76−7.67(m,2H),6.93(t,J=73.0Hz,1H),6.70(ddd,J=53.8,7.9,2.0Hz,2H),5.50(s,2H)。
実施例395:2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン。
(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体6)及び2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H10F6N4O2の質量計算値、404.1;m/z実測値、404.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.92(s,1H),8.04−8.00(m,1H),7.98(dd,J=6.9,2.6Hz,1H),7.85(ddd,J=9.0,3.9,2.6Hz,1H),7.69(dd,J=10.2,9.0Hz,1H),7.56−7.24(m,2H),7.23−7.20(m,1H),5.53(s,2H)。
実施例396:2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メチル−ピラジン。
(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体6)及び2−クロロ−5−メチルピラジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H12F3N5O2の質量計算値、351.1;m/z実測値、351.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.95(s,1H),8.25(d,J=1.4Hz,1H),8.14−8.12(m,1H),7.99(dd,J=6.9,2.6Hz,1H),7.87(ddd,J=9.0,3.9,2.6Hz,1H),7.68(dd,J=10.2,9.0Hz,1H),7.39(t,J=72.8Hz,1H),5.50(s,2H),2.42(s,3H)。
実施例397:2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−(2−チエニル)ピラジン。
(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体6)及び2−クロロ−5−(チオフェン−2−イル)ピラジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C18H12F3N5O2Sの質量計算値、419.1;m/z実測値、419.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.97(s,1H),8.83(d,J=1.4Hz,1H),8.34(d,J=1.4Hz,1H),8.00(dd,J=6.9,2.6Hz,1H),7.87(ddd,J=9.0,3.9,2.6Hz,1H),7.79(dd,J=3.6,1.1Hz,1H),7.69(dd,J=10.2,9.0Hz,1H),7.65(dd,J=5.1,1.1Hz,1H),7.39(t,J=72.7Hz,1H),7.19(dd,J=5.1,3.6Hz,1H),5.58(s,2H)。
実施例398:5−ブロモ−2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体9)及び5−ブロモ−2−クロロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H9BrF3N5Oの質量計算値、399.0;m/z実測値、399.9[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6 δ 9.00(s,1H),8.82(s,2H),8.18(dd,J=12.7,4.6Hz,2H),7.66(t,J=9.3Hz,1H),7.31(t,J=53.9Hz,1H),5.54(s,2H)。
実施例399:2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−(メトキシメチル)ピリミジン。
(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体9)及び2−クロロ−4−(メトキシメチル)ピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H14F3N5O2の質量計算値、365.1;m/z実測値、366.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.55(d,J=5.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.98−7.85(m,2H),7.33(s,1H),7.16(d,J=5.1Hz,1H),7.10−6.79(m,1H),5.66(d,J=0.7Hz,2H),4.50(d,J=0.8Hz,2H),3.50(s,3H)。
実施例400:[2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−4−イル]メタノール。
工程Aにおいて(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体9)及び4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−2−クロロピリミジン(中間体54)を使用して、実施例159、工程A〜Bと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H12F3N5O2の質量計算値、351.1;m/z実測値、352.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.56−8.45(d,J=5.0Hz,1H),8.20−8.11(s,1H),7.99−7.93(dd,J=5.8,2.7Hz,1H),7.93−7.87(ddd,J=8.1,4.2,2.9Hz,1H),7.37−7.29(tt,J=9.0,1.1Hz,1H),7.10−6.79(m,2H),5.74−5.63(m,2H),4.81−4.66(m,2H)。
実施例401:2−[2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−5−イル]プロパン−2−オール。
(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体9)及び2−(2−クロロピリミジン−5−イル)プロパン−2−オールを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H16F3N5O2の質量計算値、379.1;m/z実測値、380.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.68(s,2H),8.17−8.13(m,1H),7.98−7.88(m,2H),7.37−7.29(m,1H),6.95(t,J=54.6Hz,1H),5.67(d,J=0.7Hz,2H),1.63(s,6H)。
実施例402:4−(ジフルオロメチル)−2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体9)及び2−クロロ−4−(ジフルオロメチル)ピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H10F5N5Oの質量計算値、371.1;m/z実測値、372.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.79−8.74(m,1H),8.20−8.15(m,1H),7.97−7.93(m,1H),7.93−7.87(m,1H),7.38−7.28(m,2H),7.09−6.83(m,1H),6.63−6.37(m,1H),5.75−5.68(m,2H)。
実施例403:2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール及び2−クロロ−4−トリフルオロメチルピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H9F6N5Oの質量計算値、389.1;m/z実測値、390.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.83(d,J=4.8Hz,1H),8.19(t,J=0.6Hz,1H),7.98−7.85(m,2H),7.39−7.30(m,2H),6.95(t,J=54.6Hz,1H),5.72(d,J=0.6Hz,2H)。
実施例404:(R/S)−2−[2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−5−イル]−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール。
(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体9)及び2−(2−クロロピリミジン−5−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オールを使用し、DMFの代わりにACNを使用して、実施例153と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H13F6N5O2の質量計算値、433.1;m/z実測値、434.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.78−8.71(s,2H),8.16−8.12(t,J=0.7Hz,1H),7.98−7.93(d,J=5.4Hz,1H),7.93−7.87(m,1H),7.38−7.29(t,J=9.0Hz,1H),7.08−6.79(t,J=54.6Hz,1H),5.73−5.67(d,J=0.7Hz,2H),2.59−2.51(s,1H),1.87−1.80(m,3H)。
実施例405:5−(ジフルオロメトキシ)−2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体9)及び2−クロロ−5−(ジフルオロメトキシ)ピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H10F5N5O2の質量計算値、387.1;m/z実測値、388.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.45(t,J=0.8Hz,2H),8.14(t,J=0.7Hz,1H),8.01−7.86(m,2H),7.33(t,J=9.0Hz,1H),6.95(t,J=54.6Hz,1H),6.53(t,J=71.9Hz,1H),5.66(d,J=0.7Hz,2H)。
実施例406:5−クロロ−2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−メチル−ピリミジン。
(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体9)及び2,5−ジクロロ−4−メチルピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H11CIF3N5Oの質量計算値、369.1;m/z実測値、370.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.39(s,2H),8.12(s,1H),7.99−7.86(m,2H),7.39−7.29(m,1H),6.95(t,J=54.6Hz,1H),5.64(d,J=0.7Hz,2H),2.57(s,3H)。
実施例407:2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−フルオロ−4−メチル−ピリミジン。
(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体9)及び2−クロロ−5−フルオロ−4−メチルピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H11F4N5Oの質量計算値、353.1;m/z実測値、354.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.26(d,J=1.2Hz,1H),8.12(t,J=0.7Hz,1H),7.97−7.87(m,2H),7.33(t,J=9.0Hz,1H),6.95(t,J=54.6Hz,1H),5.62(d,J=0.7Hz,2H),2.50(d,J=2.5Hz,3H)。
実施例408:2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4,5−ジメチル−ピリミジン。
(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体9)及び2−クロロ−4,5−ジメチルピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H14F3N5Oの質量計算値、349.1;m/z実測値、350.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.21(d,J=0.9Hz,1H),8.13(t,J=0.8Hz,1H),7.98−7.85(m,2H),7.32(s,1H),6.95(t,J=54.6Hz,1H),5.66−5.59(m,2H),2.45(s,3H),2.20(s,3H)。
実施例409:2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−N−メチル−ピリミジン−5−カルボキサミド。
(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体9)及び2−クロロ−N−メチルピリミジン−5−カルボキサミドを使用し、DMFの代わりにACNを使用して、実施例153と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H13F3N6O2の質量計算値、378.1;m/z実測値、379.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.05−8.95(m,2H),8.42−8.34(d,J=0.9Hz,1H),8.05−8.00(m,1H),8.00−7.91(m,1H),7.40−7.35(m,1H),7.12−6.85(t,J=54.5Hz,1H),5.76−5.66(s,2H),3.03−2.87(m,3H)。
実施例410:2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−N,N−ジメチル−ピリミジン−4−カルボキサミド。
工程Bにおいてジメチルアミンを使用して、実施例162、工程A〜Bと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H15F3N6O2の質量計算値、392.1;m/z実測値、393.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.69(d,J=4.9Hz,1H),8.21(s,1H),7.98(dd,J=5.9,2.6Hz,1H),7.94−7.86(m,1H),7.37−7.29(m,1H),7.22(d,J=4.9Hz,1H),6.95(t,J=54.6Hz,1H),5.72−5.62(m,2H),3.14(s,3H),3.09(s,3H)。
実施例411:2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−メトキシ−5−メチル−ピリミジン。
(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体9)及び2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルピリミジンを使用し、DMFの代わりにACNを使用して、実施例153と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H14F3N5O2の質量計算値、365.1;m/z実測値、366.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.14−8.10(s,1H),8.05−8.00(d,J=1.2Hz,1H),7.97−7.92(dd,J=5.8,2.6Hz,1H),7.92−7.86(m,1H),7.36−7.29(m,1H),7.08−6.82(t,J=54.6Hz,1H),5.64−5.60(d,J=0.6Hz,2H),4.07−3.90(s,3H),2.12−2.02(m,3H)。
実施例412:2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−4−アミン。
(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体9)及び2−クロロピリミジン−4−アミンを使用し、DMFの代わりにACNを使用して、実施例153と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H11F3N6Oの質量計算値、336.1;m/z実測値、337.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.17−8.09(s,1H),8.09−8.01(m,1H),7.99−7.84(m,2H),7.38−7.28(m,1H),7.10−6.76(t,J=54.6Hz,1H),6.19−6.09(m,1H),5.63−5.54(m,2H),5.08−4.89(s,2H)。
実施例413:2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−N−メチル−ピリミジン−4−アミン。
tert−ブチル(2−クロロピリミジン−4−イル)(メチル)カルバマート(中間体55)及び(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体9)を使用して、実施例163、工程B〜Cと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H13F3N6Oの質量計算値、350.1;m/z実測値、351.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.14−8.10(s,1H),8.07−7.98(d,J=7.4Hz,1H),7.98−7.92(m,1H),7.93−7.85(m,1H),7.36−7.28(m,1H),7.07−6.81(t,J=54.6Hz,1H),6.08−6.02(d,J=5.9Hz,1H),5.64−5.55(s,2H),5.14−4.91(m,1H),3.04−2.86(d,J=4.8Hz,3H)。
実施例414:2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−フルオロ−N−メチル−ピリミジン−4−アミン。
工程Aにおいて(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体9)及び2−クロロ−5−フルオロ−N−メチル−N−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリミジン−4−アミン(中間体59)を使用して、163、工程B〜Cと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H12F4N6Oの質量計算値、368.1;m/z実測値、369.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.16−8.09(d,J=0.8Hz,1H),7.98−7.92(m,1H),7.92−7.86(m,1H),7.85−7.78(m,1H),7.37−7.28(m,1H),7.11−6.77(t,J=54.6Hz,1H),5.64−5.50(m,2H),5.26−5.01(s,1H),3.14−2.98(m,3H)。
実施例415:2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−N,N−ジメチル−ピリミジン−4−アミン。
(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体9)及び2−クロロ−N,N−ジメチルピリミジン−4−アミンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H15F3N6Oの質量計算値、364.1;m/z実測値、365.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)8.14−8.09(t,J=0.8Hz,1H),8.06−8.01(d,J=6.1Hz,1H),7.97−7.92(m,1H),7.92−7.86(m,1H),7.35−7.28(m,1H),7.08−6.81(t,J=54.6Hz,1H),6.16−6.08(d,J=6.1Hz,1H),5.64−5.58(d,J=0.8Hz,2H),3.21−3.04(s,6H)。
実施例416:2−((1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)ピリミジン。
5−ブロモ−2−((1−(4−フルオロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン(実施例398)及び3−フルオロアゼチジン塩酸塩を使用して、実施例187と同様の方法で標題化合物を作製した。MS(ESI):C17H14F4N6Oの質量計算値、394.3;m/z実測値、395.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.18−8.15(s,1H),8.00−7.97(m,1H),7.97−7.92(m,1H),7.92−7.89(s,2H),7.40−7.33(m,1H),7.14−6.84(m,1H),5.67−5.61(s,2H),5.60−5.39(m,1H),4.34−4.22(m,2H),4.11−3.98(m,2H)。
実施例417:5−(アゼチジン−1−イル)−2−((1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン。
5−ブロモ−2−((1−(4−フルオロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン(実施例398)及びアゼチジンを使用して、実施例187と同様の方法で標題化合物を作製した。MS(ESI):C17H15F3N6Oの質量計算値、376.3;m/z実測値、377.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.18−8.12(s,1H),8.01−7.97(m,1H),7.96−7.91(m,1H),7.88−7.83(s,2H),7.40−7.32(m,1H),7.14−6.83(t,J=54.6Hz,1H),5.66−5.58(s,2H),4.02−3.87(m,4H),2.55−2.43(m,2H)。
実施例418:2−((1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリミジン。
5−ブロモ−2−((1−(4−フルオロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン(実施例398)及び3−メトキシアゼチジン塩酸塩を使用して、実施例187と同様の方法で標題化合物を作製した。MS(ESI):C18H17F3N6O2の質量計算値、406.3;m/z実測値、407.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.12−8.09(s,1H),7.97−7.92(m,1H),7.92−7.87(m,1H),7.86−7.81(s,2H),7.35−7.29(m,1H),7.07−6.81(m,1H),5.62−5.56(d,J=0.7Hz,2H),4.43−4.36(m,1H),4.19−4.11(m,2H),3.79−3.68(m,2H),3.37−3.31(s,3H)。
実施例419:5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−2−((1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン。
5−ブロモ−2−((1−(4−フルオロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン(実施例398)及び3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩を使用して、実施例187と同様の方法で標題化合物を作製した。MS(ESI):C17H13F5N6Oの質量計算値、412.3;m/z実測値、413.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.13−8.11(s,1H),7.96−7.93(m,1H),7.93−7.88(s,3H),7.36−7.30(m,1H),7.07−6.82(m,1H),5.62−5.57(d,J=0.8Hz,2H),4.33−4.22(m,4H)。
実施例420:2−((1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−(3−フルオロ−3−メチルアゼチジン−1−イル)ピリミジン。
5−ブロモ−2−((1−(4−フルオロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン(実施例398)及び3−フルオロ−3−メチルアゼチジン塩酸塩を使用して、実施例187と同様の方法で標題化合物を作製した。MS(ESI):C18H16F4N6Oの質量計算値、408.3;m/z実測値、409.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.13−8.10(t,J=0.7Hz,1H),7.96−7.92(m,1H),7.92−7.88(m,1H),7.88−7.85(s,2H),7.35−7.29(m,1H),7.06−6.83(t,J=54.6Hz,1H),5.62−5.56(d,J=0.7Hz,2H),4.06−3.98(m,2H),3.98−3.89(m,2H),1.76−1.67(d,J=21.8Hz,3H)。
実施例421:2−((1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−(3−(ジフルオロメチル)アゼチジン−1−イル)ピリミジン。
5−ブロモ−2−((1−(4−フルオロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン(実施例398)及び3−(ジフルオロメチル)アゼチジン塩酸塩を使用して、実施例187と同様の方法で標題化合物を作製した。MS(ESI):C18H15F5N6Oの質量計算値、426.3;m/z実測値、427.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.13−8.09(m,1H),7.96−7.93(dd,J=5.8,2.8Hz,1H),7.92−7.87(m,1H),7.87−7.83(s,2H),7.35−7.29(m,1H),7.07−6.83(t,J=54.6Hz,1H),6.20−5.94(m,1H),5.61−5.56(d,J=0.8Hz,2H),4.07−4.00(m,2H),3.94−3.89(dd,J=7.6,5.3Hz,2H),3.26−3.14(m,1H)。
実施例422:2−((1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピリミジン。
5−ブロモ−2−((1−(4−フルオロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン(実施例398)及び3,3−ジフルオロピロリジン塩酸塩を使用して、実施例187と同様の方法で標題化合物を作製した。MS(ESI):C18H15F5N6Oの質量計算値、426.3;m/z実測値、427.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.15−8.11(d,J=0.8Hz,1H),7.99−7.95(m,3H),7.94−7.89(m,1H),7.37−7.31(m,1H),7.09−6.84(m,1H),5.63−5.60(s,2H),3.72−3.63(m,2H),3.58−3.52(m,2H),2.60−2.50(m,2H)。
実施例423:5−シクロプロピル−2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体9)及び2−クロロ−5−シクロプロピルピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H14F3N5Oの質量計算値、361.1;m/z実測値、362.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.32(d,J=0.6Hz,2H),8.12(t,J=0.7Hz,1H),7.96−7.87(m,2H),7.32(t,J=9.0Hz,1H),6.95(t,J=54.6Hz,1H),5.63(d,J=0.7Hz,2H),1.88−1.78(m,1H),1.07−0.99(m,2H),0.75−0.64(m,2H)。
実施例424:2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−(2−フリル)ピリミジン。
(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体9)及び2−クロロ−4−(フラン−2−イル)ピリミジンを使用し、DMFの代わりにACNを使用して、実施例153と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C18H12F3N5O2の質量計算値、387.1;m/z実測値、388.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.62−8.52(d,J=5.1Hz,1H),8.25−8.15(s,1H),7.98−7.93(m,1H),7.92−7.87(m,1H),7.66−7.58(m,1H),7.39−7.28(m,3H),7.08−6.80(t,J=54.6Hz,1H),6.64−6.56(m,1H),5.76−5.67(s,2H)。
実施例425:2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−フェニル]−5−ヨード−トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メチル−ピリミジン。
(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−5−ヨード−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体27)及び2−クロロ−5−メチルピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H11F3IN5Oの質量計算値、461.0;m/z実測値、461.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.51−8.49(m,2H),7.99−7.91(m,2H),7.75−7.67(m,1H),7.33(t,J=53.9Hz,1H),5.44(s,2H),2.22(s,3H)。
実施例426:[3H]−2−((1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル−5−t)メトキシ)−5−メチルピリミジン。
2−((1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−5−ヨード−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−メチルピリミジン(実施例425、5mg、0.01mmol)の溶液、Pd/C 10%(9mg、0.008mmol)、DMF(1mL)、DIPEA(0.018mL、0.1mmol)、及びトリチウムガス(760mmHg)を30分間撹拌した。得られた生成物をエタノールに溶解させ、濾過した。ロータリーエバポレータによって3回、不安定なトリチウムを除去した。精製(HPLC−C−18カラム、勾配A:0.1% TFA、B:100% CH3CN、60分間でA→100% Bを使用、U.V.250nm、流速6mL/分)して、標題化合物を得た。
実施例427:3−フルオロ−2−[[1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリジン。
2−クロロ−3−フルオロピリジンを使用して、実施例158と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H9F5N4Oの質量計算値、356.1;m/z実測値、357.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.11(s,1H),8.04−7.92(m,3H),7.44−7.33(m,2H),6.95−6.88(m,1H),5.69(d,J=0.7Hz,2H)。
実施例428:5−クロロ−2−[[1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリジン。
2,5−ジクロロピリジンを使用して、実施例158と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H9CIF4N4Oの質量計算値、372.0;m/z実測値、373.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.16−8.12(m,1H),8.10−8.04(m,1H),8.03−7.91(m,2H),7.60−7.53(m,1H),7.40(t,J=9.1Hz,1H),6.81−6.72(m,1H),5.57(d,J=0.6Hz,2H)。
実施例429:2−[[1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−メチル−ピリジン。
2−クロロ−4−メチルピリジンを使用して、実施例158と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H12F4N4Oの質量計算値、352.1;m/z実測値、353.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.08−8.03(m,2H),8.00−7.97(m,1H),7.97−7.92(m,1H),7.39(t,J=9.1Hz,1H),6.75(d,J=5.2Hz,1H),6.62(d,J=1.4Hz,1H),5.59(d,J=0.7Hz,2H),2.31(s,3H)。
実施例430:2−[[1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−6−メチル−ピリジン。
2−クロロ−6−メチルピリジンを使用して、実施例158と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H12F4N4Oの質量計算値、352.1;m/z実測値、353.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.07(t,J=0.7Hz,1H),8.02−7.98(m,1H),7.97−7.92(m,1H),7.52−7.46(m,1H),7.39(t,J=9.1Hz,1H),6.88−6.70(m,1H),6.68−6.54(m,1H),5.60(d,J=0.7Hz,2H),2.48(t,J=0.7Hz,3H)。
実施例431:2−[[1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メチル−ピリジン。
2−クロロ−5−メチルピリジンを使用して、実施例158と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H12F4N4Oの質量計算値、352.1;m/z実測値、353.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.09−8.05(m,1H),8.03−7.97(m,2H),7.98−7.93(m,1H),7.45−7.36(m,2H),6.72(d,J=8.4Hz,1H),5.69−5.48(m,2H),2.26(s,3H)。
実施例432:2−[[1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−(トリフルオロメチル)ピリジン。
2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジンを使用して、実施例158と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H9F7N4Oの質量計算値、406.1;m/z実測値、407.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.50(d,J=1.3Hz,1H),8.09(t,J=0.6Hz,1H),8.03−7.98(m,1H),7.98−7.93(m,1H),7.85−7.78(m,1H),7.40(t,J=9.1Hz,1H),6.91−6.88(m,1H),5.66(d,J=0.6Hz,2H)。
実施例433:2−[6−[[1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−3−ピリジル]プロパン−2−オール。
2−(6−クロロピリジン−3−イル)プロパン−2−オールを使用して、実施例158と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C18H16F4N4O2の質量計算値、396.1;m/z実測値、397.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.34−8.27(m,1H),8.10(s,1H),8.03−7.98(m,1H),7.98−7.93(m,1H),7.80−7.72(m,1H),7.39(t,J=9.1Hz,1H),6.78(dd,J=8.6,0.8Hz,1H),5.59(s,2H),1.60(s,6H)。
実施例434:2−[[1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピラジン。
(1−(3−(トリフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール及び2−クロロピラジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H9F4N5Oの質量計算値、339.1;m/z実測値、340.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.38−8.27(m,1H),8.30−8.07(m,2H),8.07−7.93(m,2H),7.41(t,J=9.6Hz,1H),7.26(s,1H),5.62(s,2H)。
実施例435:2−[2−[[1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−5−イル]プロパン−2−オール。
(1−(3−(トリフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール及び2−(2−クロロピリミジン−5−イル)プロパン−2−オールを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H15F4N5O2の質量計算値、397.1;m/z実測値、398.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.68(s,2H),8.15(s,1H),7.99(d,J=20.7Hz,2H),7.50−7.28(m,1H),5.82−5.58(m,2H),1.78−1.44(m,6H)。
実施例436:2−[[1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−(1−メトキシ−1−メチル−エチル)ピリミジン。
2−(2−((1−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン−5−イル)プロパン−2−オール(実施例435)を使用して、実施例311と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C18H17F4N5O2の質量計算値、411.1;m/z実測値、412.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.64−8.53(s,2H),8.20−8.13(t,J=0.7Hz,1H),8.03−7.99(m,1H),7.98−7.94(m,1H),7.46−7.36(t,J=9.1Hz,1H),5.72−5.63(d,J=0.7Hz,2H),3.16−3.08(s,3H),1.59−1.51(s,6H)。
実施例437:2−[[1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−(メトキシメチル)ピリミジン。
(1−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体5)及び2−クロロ−5−(メトキシメチル)ピリミジンを使用し、DMFの代わりにACNを使用して、実施例153と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H13F4N5O2の質量計算値、383.1;m/z実測値、384.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.60−8.48(s,2H),8.21−8.10(m,1H),8.02−7.98(m,1H),7.98−7.92(m,1H),7.46−7.35(t,J=9.1Hz,1H),5.74−5.61(d,J=0.8Hz,2H),4.50−4.33(s,2H),3.49−3.36(s,3H)。
実施例438:2−[[1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−(メトキシメチル)ピリミジン。
(1−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体5)及び2−クロロ−4−(メトキシメチル)ピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H13F4N5O2の質量計算値、383.1;m/z実測値、384.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.55(d,J=5.0Hz,1H),8.17(t,J=0.8Hz,1H),8.03−7.98(m,1H),7.98−7.92(m,1H),7.40(t,J=9.2Hz,1H),7.16(dt,J=5.0,0.7Hz,1H),5.66(d,J=0.7Hz,2H),4.50(d,J=0.7Hz,2H),3.50(s,3H)。
実施例439:5−(ジフルオロメチル)−2−[[1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体5)を使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H9F6N5Oの質量計算値、389.1;m/z実測値、390.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.72(t,J=1.3Hz,2H),8.15(t,J=0.7Hz,1H),8.04−7.98(m,1H),7.99−7.92(m,1H),7.41(t,J=9.1Hz,1H),6.73(t,J=55.6Hz,1H),5.72(d,J=0.7Hz,2H)。
実施例440:4−(ジフルオロメチル)−2−[[1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体5)及び2−クロロ−4−(ジフルオロメチル)ピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H9F6N5Oの質量計算値、389.1;m/z実測値、390.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.77(d,J=5.0Hz,1H),8.18(s,1H),8.05−7.98(m,1H),7.98−7.92(m,1H),7.41(t,J=9.0Hz,1H),7.31(d,J=5.0Hz,1H),6.51(t,J=54.7Hz,1H),5.71(d,J=0.9Hz,2H)。
実施例441:(R/S)−1,1,1−トリフルオロ−2−[2−[[1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−5−イル]プロパン−2−オール。
(1−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体5)及び2−(2−クロロピリミジン−5−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オールを使用し、DMFの代わりにACNを使用して、実施例153と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H12F7N5O2の質量計算値、451.1;m/z実測値、452.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.78−8.73(s,2H),8.18−8.11(s,1H),8.05−7.98(m,1H),7.98−7.92(d,J=9.0Hz,1H),7.45−7.37(t,J=9.1Hz,1H),5.73−5.66(d,J=0.7Hz,2H),2.68−2.60(d,J=17.8Hz,1H),1.85−1.81(d,J=1.1Hz,3H)。
実施例442:2−[[1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−メトキシ−ピリミジン。
(1−(3−(トリフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体5)及び2−クロロ−4−メトキシピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H11F4N5O2の質量計算値、369.1;m/z実測値、370.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.23(d,J=5.7Hz,1H),8.14(s,1H),8.08−7.87(m,2H),7.40(t,J=9.1Hz,1H),6.44(d,J=5.9Hz,1H),5.66(s,2H),3.99(s,3H)。
実施例443:5−エトキシ−2−[[1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体5)及び2−クロロ−5−エトキシピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H13F4N5O2の質量計算値、383.1;m/z実測値、384.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.23(s,2H),8.12(s,1H),8.06−7.91(m,2H),7.40(t,J=9.2Hz,1H),5.61(d,J=0.7Hz,2H),4.09(q,J=7.0Hz,2H),1.44(t,J=6.9Hz,3H)。
実施例444:5−クロロ−2−[[1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−メチル−ピリミジン。
(1−(3−(トリフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体5)及び2,5ジクロロ−4−メチルピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H10CIF4N5Oの質量計算値、387.1;m/z実測値、388.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.39(s,1H),8.13(s,1H),8.11−7.90(m,2H),7.41(t,J=9.1Hz,1H),5.64(d,J=3.5Hz,2H),2.68−2.50(m,3H)。
実施例445:5−フルオロ−2−[[1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−メチル−ピリミジン。
(1−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体5)及び2−クロロ−5−フルオロ−4−メチルピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H10F5N5Oの質量計算値、371.1;m/z実測値、372.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.26(d,J=1.2Hz,1H),8.12(t,J=0.7Hz,1H),8.06−7.90(m,2H),7.40(t,J=9.1Hz,1H),5.62(d,J=0.7Hz,2H),2.50(d,J=2.5Hz,3H)。
実施例446:2−[[1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4,5−ジメチル−ピリミジン。
(1−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体5)及び2−クロロ−4,5−ジメチルピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H13F4N5Oの質量計算値、367.1;m/z実測値、368.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.19−8.10(m,1H),8.06−7.89(m,2H),7.40(t,J=9.1Hz,1H),6.74(s,1H),5.65(d,J=0.8Hz,2H),2.44(d,J=0.5Hz,6H)。
実施例447:1−[2−[[1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−5−イル]エタノン。
(1−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体5)及び1−(2−クロロピリミジン−5−イル)エタン−1−オンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H11F4N5O2の質量計算値、381.1;m/z実測値、382.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.19−9.07(d,J=1.8Hz,2H),8.22−8.11(s,1H),8.07−7.91(m,2H),7.47−7.37(t,J=9.1Hz,1H),5.82−5.71(s,2H),2.73−2.52(s,3H)。
実施例448:(R/S)−1−[2−[[1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−5−イル]エタノール。
1−(2−((1−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン−5−イル)エタン−1−オン(実施例447)を使用して、実施例157と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H13F4N5O2の質量計算値、383.1;m/z実測値、384.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.62−8.53(s,2H),8.19−8.13(s,1H),8.04−7.99(m,1H),7.99−7.92(m,1H),7.44−7.35(t,J=9.1Hz,1H),5.69−5.59(d,J=0.8Hz,2H),5.02−4.88(m,1H),2.41−2.17(s,1H),1.62−1.49(d,J=6.5Hz,3H)。
実施例449:2−[[1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−N−メチル−ピリミジン−4−アミン。
tert−ブチル(2−クロロピリミジン−4−イル)(メチル)カルバマート(中間体55)及び(1−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体5)を使用して、実施例163、工程B〜Cと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H12F4N6Oの質量計算値、368.1;m/z実測値、369.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.23−8.09(s,1H),8.09−7.99(m,2H),7.98−7.89(dt,J=8.8,3.4Hz,1H),7.46−7.34(t,J=9.2Hz,1H),6.17−5.99(d,J=6.0Hz,1H),5.69−5.54(s,2H),5.34−5.08(s,1H),3.05−2.91(d,J=4.4Hz,3H)。
実施例450:2−[[1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−N,N−ジメチル−ピリミジン−4−アミン。
(1−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体5)及び2−クロロ−N,N−ジメチルピリミジン−4−アミンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H14F4N6Oの質量計算値、382.1;m/z実測値、383.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.17−8.12(s,1H),8.08−7.98(t,J=6.7Hz,2H),7.98−7.90(m,1H),7.44−7.33(t,J=9.1Hz,1H),6.17−6.10(d,J=6.1Hz,1H),5.64−5.58(d,J=0.8Hz,2H),3.19−3.06(s,6H)。
実施例451:5−フルオロ−2−[[1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−N−メチル−ピリミジン−4−アミン。
工程Aにおいて(1−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体5)及び2−クロロ−5−フルオロ−N−メチル−N−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリミジン−4−アミン(中間体59)を使用して、実施例163、工程B〜Cと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H11F5N6Oの質量計算値、386.1;m/z実測値、387.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.17−8.10(s,1H),8.06−7.98(m,1H),7.98−7.89(m,1H),7.85−7.78(d,J=3.0Hz,1H),7.46−7.34(t,J=9.0Hz,1H),5.62−5.54(d,J=0.8Hz,2H),5.20−5.04(s,1H),3.20−2.96(m,3H)。
実施例452:2−[[1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−N−メチル−ピリミジン−5−カルボキサミド。
(1−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体5)及び2−クロロ−N−メチルピリミジン−5−カルボキサミドを使用し、DMFの代わりにACNを使用して、実施例153と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H12F4N6O2の質量計算値、396.1;m/z実測値、397.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.00−8.98(s,2H),8.44−8.38(s,1H),8.12−8.07(m,1H),8.07−8.00(m,1H),7.49−7.41(t,J=9.2Hz,1H),5.77−5.67(s,2H),3.03−2.90(s,3H)。
実施例453:5−シクロプロピル−2−[[1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体5)及び2−クロロ−5−シクロプロピルピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H13F4N5Oの質量計算値、379.1;m/z実測値、380.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.32(d,J=0.6Hz,2H),8.14−8.12(m,1H),8.02−7.98(m,1H),7.98−7.92(m,1H),7.40(t,J=9.1Hz,1H),5.64(d,J=0.7Hz,2H),1.90−1.76(m,1H),1.09−0.97(m,2H),0.75−0.65(m,2H)。
実施例454:5−ブロモ−2−((1−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン。
(1−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体5)及び2,5−ジブロモピリミジンを使用して、実施例156と同様に標題化合物を作製した。MS(ESI):C14H8BrF4N5Oの質量計算値、418.3;m/z実測値、419.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.67−8.61(s,2H),8.20−8.15(s,1H),8.07−8.02(m,1H),8.02−7.96(m,1H),7.48−7.40(m,1H),5.72−5.65(d,J=0.6Hz,2H)。
実施例455:2−((1−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)ピリミジン。
5−ブロモ−2−((1−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン(実施例454)及び3−フルオロアゼチジン塩酸塩を使用して、実施例187と同様の方法で標題化合物を作製した。MS(ESI):C17H13F5N6Oの質量計算値、412.3;m/z実測値、413.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.08−8.02(s,1H),7.96−7.90(m,1H),7.90−7.84(m,1H),7.82−7.76(s,2H),7.37−7.27(m,1H),5.54−5.49(m,2H),5.48−5.26(m,1H),4.23−4.11(m,2H),3.99−3.84(m,2H)。
実施例456:4−(2−((1−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン−5−イル)モルホリン。
5−ブロモ−2−((1−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン(実施例454)を使用して、実施例187と同様の方法で標題化合物を作製した。MS(ESI):C18H16F4N6O2の質量計算値、424.3;m/z実測値、425.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.19−8.13(s,2H),8.07−8.04(s,1H),7.95−7.91(m,1H),7.91−7.85(m,1H),7.36−7.29(m,1H),5.57−5.51(s,2H),3.85−3.76(m,4H),3.08−3.00(m,4H)。
実施例457:5−(アゼチジン−1−イル)−2−((1−(3−(トリフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−4−メチルピリミジン。
5−クロロ−2−((1−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−4−メチルピリミジン(実施例444)及びアゼチジンを使用して、実施例187と同様の方法で標題化合物を作製した。MS(ESI):C18H16F4N6Oの質量計算値、408.3;m/z実測値、409.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.18−8.15(s,1H),8.06−8.02(m,1H),8.01−7.96(m,1H),7.76−7.72(s,1H),7.47−7.40(m,1H),5.66−5.59(s,2H),3.96−3.88(m,4H),2.44−2.42(s,3H),2.42−2.36(m,2H)。
実施例458:2−((1−(3−(トリフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−N−エチル−4−メチルピリミジン−5−アミン。
5−クロロ−2−((1−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−4−メチルピリミジン(実施例444)及びエチルアミンを使用して、実施例187と同様の方法で標題化合物を作製した。MS(ESI):C17H16F4N6Oの質量計算値、396.3;m/z実測値、397.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.19−8.15(s,1H),8.07−8.02(dd,J=5.8,2.7Hz,1H),8.01−7.95(m,1H),7.86−7.84(s,1H),7.47−7.39(m,1H),5.65−5.59(s,2H),3.26−3.17(m,2H),3.16−3.08(s,1H),2.42−2.38(s,3H),1.39−1.33(m,3H)。
実施例459:2−((1−(3−(トリフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−N−エチルピリミジン−5−アミン。
5−ブロモ−2−((1−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン(実施例454)及びエチルアミンを使用して、実施例187と同様の方法で標題化合物を作製した。MS(ESI):C16H14F4N6Oの質量計算値、382.3;m/z実測値、383.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06−8.04(s,1H),7.95−7.92(m,1H),7.92−7.91(s,2H),7.90−7.85(m,1H),7.35−7.28(m,1H),5.53−5.49(s,2H),3.31−3.20(s,1H),3.14−3.04(m,2H),1.24−1.20(m,3H)。
実施例460:2−((1−(3−(トリフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリミジン。
5−ブロモ−2−((1−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン(実施例454)及び3−メトキシアゼチジン塩酸塩を使用して、実施例187と同様の方法で標題化合物を作製した。MS(ESI):C18H16F4N6O2の質量計算値、424.3;m/z実測値、425.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.14−8.10(s,1H),8.02−7.98(m,1H),7.98−7.92(m,1H),7.86−7.82(s,2H),7.43−7.36(m,1H),5.63−5.53(s,2H),4.42−4.34(m,1H),4.18−4.11(m,2H),3.77−3.70(m,2H),3.38−3.29(s,3H)。
実施例461:5−クロロ−2−[[1−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
2,5−ジクロロピリミジン及び(1−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体28)を使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H8CIF4N5Oの質量計算値、373.0;m/z実測値、373.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.82(d,J=2.1Hz,1H),8.77(s,2H),8.25−8.17(m,1H),8.05−7.99(m,1H),7.70−7.64(m,1H),5.57(s,2H)。
実施例462:4−[[1−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−6−メチル−ピリミジン。
(1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体40)及び4−クロロ−6−メチルピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H14FN5Oの質量計算値、299.1;m/z実測値、300.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.85(s,1H),8.72(d,J=1.1Hz,1H),7.90−7.86(m,1H),7.78−7.72(m,1H),7.38(t,J=9.1Hz,1H),6.88−6.86(m,1H),5.55(s,2H),2.39(s,3H),2.34(d,J=2.1Hz,3H)。
実施例463:5−クロロ−2−[[1−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体49)及び2,5−ジクロロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H11CIFN5Oの質量計算値、319.1;m/z実測値、320.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.77(s,2H),8.65(s,1H),7.52−7.41(m,2H),7.38−7.33(m,1H),5.54(s,2H),2.25−1.93(m,3H)。
実施例464:2−[[1−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メチル−ピリミジン。
(1−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体49)及び2−クロロ−5−メチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H14FN5Oの質量計算値、299.1;m/z実測値、300.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.63(s,1H),8.49(d,J=0.8Hz,2H),7.51−7.41(m,2H),7.35(dd,J=6.8,1.9Hz,1H),5.49(s,2H),2.21(d,J=0.8Hz,3H),2.05(d,J=2.2Hz,3H)。
実施例465:5−フルオロ−2−[[1−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−メチル−ピリミジン。
(1−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体49)及び2−クロロ−5−フルオロ−4−メチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H13F2N5Oの質量計算値、317.1;m/z実測値、318.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.41−8.35(m,2H),7.42(td,J=8.2,5.9Hz,1H),7.32(td,J=8.9,8.3,1.3Hz,1H),7.26(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),5.58(d,J=1.8Hz,2H),2.48(d,J=2.6Hz,3H),2.09(d,J=2.2Hz,3H)。
実施例466:2−[2−[[1−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−5−イル]プロパン−2−オール。
(1−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体49)及び2−(2−クロロピリミジン−5−イル)プロパン−2−オールを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H18FN5O2の質量計算値、343.1;m/z実測値、344.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.69(s,2H),8.65(d,J=4.5Hz,1H),7.53−7.42(m,2H),7.36(d,J=7.4Hz,1H),5.52(s,2H),5.32(s,1H),2.07(s,3H),1.47(d,J=6.6Hz,6H)。
実施例467:2−[[1−(2−フルオロ−3−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メチル−ピリミジン。
(1−(2−フルオロ−3−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体50)及び2−クロロ−5−メチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H14FN5Oの質量計算値、299.1;m/z実測値、300.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.66(d,J=2.0Hz,1H),8.49(t,J=0.7Hz,2H),7.68−7.60(m,1H),7.55−7.45(m,1H),7.33(t,J=7.8Hz,1H),5.50(s,2H),2.36(d,J=2.3Hz,3H),2.21(t,J=0.7Hz,3H)。
実施例468:5−クロロ−2−[[1−(2−フルオロ−3−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(2−フルオロ−3−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体50)及び2,5−ジクロロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H11CIFN5Oの質量計算値、319.1;m/z実測値、320.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.77(s,2H),8.69(d,J=2.1Hz,1H),7.63(td,J=7.6,1.8Hz,1H),7.57−7.46(m,1H),7.33(td,J=7.8,1.0Hz,1H),5.55(s,2H),2.36(d,J=2.2Hz,3H)。
実施例469:2−[[1−(2−フルオロ−3−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン。
(1−(2−フルオロ−3−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体50)及び2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H11F4N5Oの質量計算値、353.1;m/z実測値、354.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 9.12(q,J=0.8Hz,2H),8.73(d,J=2.1Hz,1H),7.68−7.60(m,1H),7.51(tdd,J=7.0,1.8,0.9Hz,1H),7.33(td,J=7.8,1.0Hz,1H),5.66(s,2H),2.36(d,J=2.1Hz,3H)。
実施例470:5−クロロ−2−[[1−(2−フルオロ−3−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−メチル−ピリミジン。
(1−(2−フルオロ−3−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体50)及び2,5−ジクロロ−4−メチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H13CIFN5Oの質量計算値、333.1;m/z実測値、334.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.68(d,J=2.1Hz,1H),8.62(d,J=1.5Hz,1H),7.63(t,J=7.5Hz,1H),7.51(t,J=7.3Hz,1H),7.33(t,J=7.8Hz,1H),5.53(d,J=1.5Hz,2H),2.50(m,3H),2.36(d,J=2.1Hz,3H)。
実施例471:5−(ジフルオロメトキシ)−2−[[1−(2−フルオロ−3−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(2−フルオロ−3−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体50)及び2−クロロ−5−(ジフルオロメトキシ)ピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H12F3N5O2の質量計算値、351.1;m/z実測値、352.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.70(d,J=2.1Hz,1H),8.65(s,2H),7.68−7.59(m,1H),7.55−7.47(m,1H),7.45−7.03(m,2H),5.54(s,2H),2.36(d,J=2.2Hz,3H)。
実施例472:2−[[1−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−4−アミン。
(1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体40)及び2−クロロピリミジン−4−アミンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H13FN6Oの質量計算値、300.1;m/z実測値、301.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.82(s,1H),7.89(t,J=6.4Hz,2H),7.75(dt,J=7.6,3.4Hz,1H),7.38(t,J=9.1Hz,1H),6.92(s,2H),6.11(d,J=5.7Hz,1H),5.35(s,2H),2.33(d,J=2.0Hz,3H)。
実施例473:2−[[1−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール及び2−クロロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H12FN5Oの質量計算値、285.1;m/z実測値、286.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ 8.87(s,1H),8.67(d,J=4.8Hz,2H),7.90(ddd,J=6.7,2.8,0.9Hz,1H),7.81−7.71(m,1H),7.38(t,J=9.1Hz,1H),7.20(t,J=4.8Hz,1H),5.52(s,2H),2.33(d,J=2.0Hz,3H)。
実施例474:5−フルオロ−2−[[1−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体40)及び2−クロロ−5−フルオロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H11F2N5Oの質量計算値、303.1;m/z実測値、304.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ 8.86(s,1H),8.75(d,J=0.6Hz,2H),7.93−7.85(m,1H),7.76(dt,J=7.9,3.6Hz,1H),7.39(t,J=9.1Hz,1H),5.51(s,2H),2.33(d,J=2.1Hz,3H)。
実施例475:2−[[1−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メトキシ−ピリミジン。
(1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体40)及び2−クロロ−5−メトキシピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H14FN5O2の質量計算値、315.1;m/z実測値、316.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ 8.84(s,1H),8.41(s,2H),7.89(dd,J=6.6,2.7Hz,1H),7.76(dt,J=8.4,3.6Hz,1H),7.38(t,J=9.1Hz,1H),5.45(s,2H),3.86(s,3H),2.33(d,J=2.1Hz,3H)。
実施例476:5−クロロ−2−[[1−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体40)及び2,5−ジクロロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H11CIFN5Oの質量計算値、319.1;m/z実測値、320.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ 8.86(s,1H),8.77(s,2H),7.95−7.86(m,1H),7.76(dt,J=7.5,3.6Hz,1H),7.39(t,J=9.1Hz,1H),5.53(s,2H),2.33(d,J=2.0Hz,3H)。
実施例477:2−[[1−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メチル−ピリミジン。
(1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体40)及び2−クロロ−5−メチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H14FN5Oの質量計算値、299.1;m/z実測値、300.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ 8.85(s,1H),8.49(d,J=0.8Hz,2H),7.89(ddd,J=6.6,2.8,0.9Hz,1H),7.83−7.71(m,1H),7.38(t,J=9.1Hz,1H),5.48(s,2H),2.33(d,J=2.0Hz,3H),2.21(t,J=0.8Hz,3H)。
実施例478:5−エチル−2−[[1−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体40)及び2−クロロ−5−エチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H16FN5Oの質量計算値、313.1;m/z実測値、314.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ 8.86(s,1H),8.53(s,2H),7.90(dd,J=6.8,2.7Hz,1H),7.76(dt,J=8.2,3.6Hz,1H),7.38(t,J=9.1Hz,1H),5.49(s,2H),2.57(q,J=7.6Hz,2H),2.33(d,J=2.0Hz,3H),1.19(t,J=7.6Hz,3H)。
実施例479:2−[[1−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−(メトキシメチル)ピリミジン。
(1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体40)及び2−クロロ−4−(メトキシメチル)ピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H16FN5O2の質量計算値、329.1;m/z実測値、330.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.85(s,1H),8.64(d,J=5.0Hz,1H),7.88(ddd,J=6.5,2.7,0.9Hz,1H),7.75(ddd,J=8.9,4.3,3.0Hz,1H),7.38(t,J=9.1Hz,1H),7.24−7.12(m,1H),5.51(s,2H),4.47(d,J=0.7Hz,2H),3.40(s,3H),2.33(d,J=2.1Hz,3H)。
実施例480:2−[[1−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4,5−ジメチル−ピリミジン。
(1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体40)及び2−クロロ−4,5−ジメチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H16FN5Oの質量計算値、313.1;m/z実測値、314.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.82(s,1H),8.30(s,1H),7.89(dd,J=6.7,2.9Hz,1H),7.75(dt,J=7.5,3.5Hz,1H),7.38(t,J=9.1Hz,1H),5.46(s,2H),2.38(s,3H),2.33(d,J=2.0Hz,3H),2.16(s,3H)。
実施例481:5−フルオロ−2−[[1−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−メチル−ピリミジン。
(1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体40)及び2−クロロ−5−フルオロ−4−メチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H13F2N5Oの質量計算値、317.1;m/z実測値、318.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.84(s,1H),8.56(d,J=1.5Hz,1H),7.88(dd,J=6.8,2.9Hz,1H),7.75(dt,J=8.1,3.8Hz,1H),7.38(t,J=9.1Hz,1H),5.48(s,2H),2.44(d,J=2.5Hz,3H),2.33(d,J=2.0Hz,3H)。
実施例482:5−クロロ−2−[[1−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−メチル−ピリミジン。
(1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体40)及び2,5−ジクロロ−4−メチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H13CIFN5Oの質量計算値、333.1;m/z実測値、334.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.84(s,1H),8.62(s,1H),7.88(dd,J=6.8,2.8Hz,1H),7.75(dt,J=8.9,3.6Hz,1H),7.38(t,J=9.1Hz,1H),5.51(s,2H),2.51(m,J=1.3Hz,3H),2.33(d,J=2.2Hz,3H)。
実施例483:5−(2−フルオロエトキシ)−2−[[1−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
工程Bにおいて、(1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体40)を使用して、実施例192、工程A〜Bと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H15F2N5O2の質量計算値、347.1;m/z実測値、348.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.29(s,2H),8.05(s,1H),7.64−7.53(m,1H),7.51−7.42(m,1H),7.14(t,J=8.8Hz,1H),5.60(d,J=0.8Hz,2H),4.88−4.76(m,1H),4.76−4.65(m,1H),4.36−4.27(m,1H),4.27−4.18(m,1H),2.36(d,J=2.0Hz,3H)。
実施例484:2−[[1−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メチル−ピリミジン。
(1−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体29)及び2−クロロ−5−メチルピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H14FN5Oの質量計算値、299.1;m/z実測値、300.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.67(d,J=2.0Hz,1H),8.51−8.47(m,2H),7.68−7.64(m,1H),7.48−7.38(m,2H),5.49(s,2H),2.38(s,3H),2.21(t,J=0.8Hz,3H)。
実施例485:5−クロロ−2−[[1−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−メチル−ピリミジン。
(1−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体29)及び2,5−ジクロロ−4−メチルピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H13CIFN5Oの質量計算値、333.1;m/z実測値、333.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.69(d,J=2.0Hz,1H),8.62(s,1H),7.68−7.64(m,1H),7.48−7.39(m,2H),5.52(s,2H),2.38(s,3H)。
実施例486:5−フルオロ−2−[[1−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−メチル−ピリミジン。
(1−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体29)及び2−クロロ−5−フルオロ−4−メチルピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H13F2N5Oの質量計算値、317.1;m/z実測値、317.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.68(d,J=2.0Hz,1H),8.57(d,J=1.5Hz,1H),7.68−7.64(m,1H),7.48−7.38(m,2H),5.49(s,2H),2.44(d,J=2.5Hz,3H),2.38(s,3H)。
実施例487:5−フルオロ−2−[[1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体37)及び2−クロロ−5−フルオロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H11F2N5Oの質量計算値、303.1;m/z実測値、304.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.56(d,J=0.6Hz,2H),8.35(d,J=0.5Hz,1H),7.42(dd,J=8.7,5.2Hz,1H),7.22(ddd,J=9.3,2.9,0.9Hz,1H),7.14(dddd,J=8.7,8.0,2.9,0.7Hz,1H),5.60(d,J=0.5Hz,2H),2.16(s,3H)。
実施例488:2−[[1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メトキシ−ピリミジン。
(1−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体37)及び2−クロロ−5−メトキシピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H14FN5O2の質量計算値、315.1;m/z実測値、316.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.56(s,1H),8.41(s,2H),7.51(dd,J=8.7,5.4Hz,1H),7.39(dd,J=9.6,2.9Hz,1H),7.26(td,J=8.5,2.9Hz,1H),5.46(s,2H),3.86(s,3H),2.13(s,3H)。
実施例489:5−クロロ−2−[[1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体37)及び2,5−ジクロロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H11CIFN5Oの質量計算値、319.1;m/z実測値、320.0[M+H]+。
実施例490:2−[[1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メチル−ピリミジン。
(1−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体37)及び2−クロロ−5−メチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H14FN5Oの質量計算値、299.1;m/z実測値、300.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.43(d,J=0.9Hz,2H),8.34(s,1H),7.41(dd,J=8.7,5.2Hz,1H),7.20(dd,J=9.5,3.1Hz,1H),7.12(td,J=8.4,2.9Hz,1H),5.58(s,2H),2.25(d,J=0.8Hz,3H),2.15(s,3H)。
実施例491:5−エチル−2−[[1−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体37)及び2−クロロ−5−エチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H16FN5Oの質量計算値、313.1;m/z実測値、314.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.45(d,J=0.7Hz,2H),8.35(s,1H),7.41(dd,J=8.7,5.2Hz,1H),7.20(ddd,J=9.3,2.9,0.8Hz,1H),7.12(dddd,J=8.8,8.0,2.9,0.7Hz,1H),5.68−5.47(m,2H),2.62(q,J=7.6Hz,2H),2.15(s,3H),1.24(t,J=7.6Hz,3H)。
実施例492:2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−フルオロ−ピリミジン。
(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体6)及び2−クロロ−5−フルオロピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H9F4N5O2の質量計算値、355.1;m/z実測値、355.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.96(s,1H),8.76−8.74(m,2H),8.00(dd,J=6.9,2.6Hz,1H),7.87(ddd,J=9.0,4.0,2.7Hz,1H),7.68(dd,J=10.2,9.0Hz,1H),7.39(t,J=72.8Hz,1H),5.52(s,2H)。
実施例493:2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−フルオロ−4−メチル−ピリミジン。
(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体6)及び2−クロロ−5−フルオロ−4−メチルピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H11F4N5O2の質量計算値、369.1;m/z実測値、369.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.94(s,1H),8.57(d,J=1.5Hz,1H),8.00(dd,J=6.9,2.6Hz,1H),7.87(ddd,J=9.0,3.9,2.7Hz,1H),7.68(dd,J=10.2,9.0Hz,1H),7.39(t,J=72.8Hz,1H),5.50(s,2H),2.44(d,J=2.6Hz,3H)。
実施例494:5−ブロモ−2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体6)及び5−ブロモ−2−クロロピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H9BrF3N5O2の質量計算値、415.0;m/z実測値、416[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6 δ 8.95(s,1H),8.81(s,2H),7.99(dd,J=6.8,2.1Hz,1H),7.92−7.82(m,1H),7.68(t,J=9.6Hz,1H),7.39(t,J=72.8Hz,1H),5.54(s,2H)。
実施例495:2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−エチル−ピリミジン。
(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体6)及び2−クロロ−4−エチルピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H14F3N5O2の質量計算値、365.1;m/z実測値、365.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.95(s,1H),8.51(d,J=5.0Hz,1H),8.00(dd,J=6.9,2.6Hz,1H),7.88(ddd,J=9.0,4.0,2.6Hz,1H),7.68(dd,J=10.2,9.0Hz,1H),7.39(t,J=72.8Hz,1H),7.08(d,J=5.0Hz,1H),5.52(s,2H),2.71(q,J=7.6Hz,2H),1.22(t,J=7.6Hz,3H)。
実施例496:2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−イソプロピル−ピリミジン。
(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体6)及び2−クロロ−4−イソプロピルピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H16F3N5O2の質量計算値、379.1;m/z実測値、379.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.95(s,1H),8.53(d,J=5.1Hz,1H),8.00(dd,J=6.9,2.6Hz,1H),7.88(ddd,J=9.0,3.9,2.6Hz,1H),7.68(dd,J=10.2,9.0Hz,1H),7.39(t,J=72.8Hz,1H),7.10(d,J=5.1Hz,1H),5.52(s,2H),2.95(hept,J=7.0Hz,1H),1.22(d,J=6.9Hz,6H)。
実施例497:トリフルオロ酢酸塩としての2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−メトキシ−ピリミジン。
(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体6)及び2−クロロ−4−メトキシピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H12F3N5O3の質量計算値、367.1;m/z実測値、368.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.96(s,1H),8.34(d,J=5.7Hz,1H),8.01(dd,J=6.9,2.6Hz,1H),7.88(ddd,J=9.0,4.0,2.6Hz,1H),7.69(dd,J=10.2,9.0Hz,1H),7.40(t,J=72.7Hz,1H),6.62(d,J=5.7Hz,1H),5.53(s,2H),3.91(s,3H)。
実施例498:[2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−4−イル]メタノール。
(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体6)及び2−クロロ−4−(((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)メチル)ピリミジン(実施例383、工程Aから得られた生成物)を使用して、実施例163、工程B〜Cと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H12F3N5O3の質量計算値、367.1;m/z実測値、368.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.94(s,1H),8.62(d,J=5.0Hz,1H),8.00(dd,J=7.0,2.6Hz,1H),7.87(ddd,J=9.0,4.0,2.6Hz,1H),7.68(dd,J=10.2,9.0Hz,1H),7.39(t,J=72.8Hz,1H),7.26−7.22(m,1H),5.63(t,J=5.8Hz,1H),5.52(s,2H),4.51(d,J=5.7Hz,2H)。
実施例499:2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−(メトキシメチル)ピリミジン。
(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体6)及び2−クロロ−4−(メトキシメチル)ピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H14F3N5O3の質量計算値、381.1;m/z実測値、381.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.95(s,1H),8.64(d,J=5.0Hz,1H),8.00(dd,J=6.9,2.6Hz,1H),7.90−7.84(m,1H),7.69(dd,J=10.2,9.0Hz,1H),7.40(t,J=72.8Hz,1H),7.20−7.17(m,1H),5.53(s,2H),4.48(s,2H),3.41(s,3H)。
実施例500:2−[2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−5−イル]プロパン−2−オール。
(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール及び2−(2−クロロピリミジン−5−イル)プロパン−2−オールを使用し、DMFの代わりにACNを使用して、実施例153と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H16F3N5O3の質量計算値、395.1;m/z実測値、396.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.70−8.65(s,2H),8.12−8.08(t,J=0.7Hz,1H),7.71−7.67(dd,J=6.6,2.6Hz,1H),7.61−7.55(m,1H),7.38−7.30(t,J=9.2Hz,1H),6.80−6.48(t,J=72.6Hz,1H),5.72−5.61(d,J=0.7Hz,2H),1.70−1.60(s,6H)。
実施例501:2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−4−アミン。
(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体6)及び2−クロロピリミジン−4−アミンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H11F3N6O2の質量計算値、352.1;m/z実測値、352.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.91(s,1H),7.99(dd,J=6.9,2.6Hz,1H),7.91−7.83(m,2H),7.68(dd,J=10.2,9.0Hz,1H),7.39(t,J=72.8Hz,1H),6.92(s,2H),6.11(d,J=5.7Hz,1H),5.37(s,2H)。
実施例502:2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−5−アミン。
(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体6)及び2−クロロピリミジン−5−アミンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H11F3N6O2の質量計算値、352.1;m/z実測値、352.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ 8.17−8.01(m,3H),7.73−7.67(m,1H),7.62−7.55(m,1H),7.40−7.32(m,1H),6.68(t,J=72.8Hz,1H),5.50(s,2H)。
実施例503:2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−N−メチル−ピリミジン−4−アミン。
工程Aにおいてtert−ブチル(2−クロロピリミジン−4−イル)(メチル)カルバマート(中間体55)及び(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体6)を使用して、実施例163、工程B〜Cと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H13F3N6O2の質量計算値、366.1;m/z実測値、366.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.90(s,1H),8.00(dd,J=7.0,2.6Hz,1H),7.89−7.79(m,2H),7.67(dd,J=10.2,9.0Hz,1H),7.55−7.22(m,2H),6.14(d,J=5.9Hz,1H),5.40(s,2H),2.81−2.74(m,3H)。
実施例504:2−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−N−エチルピリミジン−4−アミン。
工程Aにおいて、(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体6)及び2−クロロ−N−エチル−N−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリミジン−4−アミン(中間体60)を使用して、実施例163、工程B〜Cと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H15F3N6O2の質量計算値、380.1;m/z実測値、381.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.91(s,1H),8.00(dd,J=6.9,2.6Hz,1H),7.90−7.80(m,2H),7.68(dd,J=10.2,9.0Hz,1H),7.59−7.20(m,2H),6.13(d,J=5.9Hz,1H),5.39(s,2H),1.11(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例505:2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−N,N−ジメチル−ピリミジン−4−アミン。
(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体6)及び2−クロロ−N,N−ジメチルピリミジン−4−アミンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H15F3N6O2の質量計算値、380.1;m/z実測値、380.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.91(s,1H),8.03−7.98(m,2H),7.88(ddd,J=9.0,4.0,2.6Hz,1H),7.68(dd,J=10.2,9.0Hz,1H),7.39(t,J=72.8Hz,1H),6.36(d,J=6.1Hz,1H),5.43(s,2H),3.05(s,6H)。
実施例506:2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−フェニル−ピリミジン。
(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体6)及び(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体6)及び2−クロロ−4−フェニルピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C20H14F3N5O2の質量計算値、413.1;m/z実測値、413.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 9.00(s,1H),8.72(d,J=5.2Hz,1H),8.25−8.21(m,2H),8.01(dd,J=6.9,2.6Hz,1H),7.88(ddd,J=9.0,4.0,2.7Hz,1H),7.78(d,J=5.2Hz,1H),7.68(dd,J=10.2,9.0Hz,1H),7.61−7.23(m,4H),5.65(s,2H)。
実施例507:2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)ピリミジン。
工程Aにおいて3−フルオロアゼチジン塩酸塩を使用して、実施例165と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H14F4N6O2の質量計算値、410.1;m/z実測値、411.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.92(s,1H),8.02−7.98(m,3H),7.87(ddd,J=9.0,4.0,2.7Hz,1H),7.68(dd,J=10.2,9.0Hz,1H),7.39(t,J=72.8Hz,1H),5.59−5.38(m,3H),4.26−4.14(m,2H),4.00−3.88(m,2H)。
実施例508:5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
工程Aにおいて3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩を使用して、実施例165と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H13F5N6O2の質量計算値、428.1;m/z実測値、429.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.93(s,1H),8.08(s,2H),8.00(dd,J=6.9,2.6Hz,1H),7.87(ddd,J=9.0,4.0,2.7Hz,1H),7.68(dd,J=10.2,9.0Hz,1H),7.39(t,J=72.8Hz,1H),5.45(s,2H),4.34(t,J=12.3Hz,4H)。
実施例509:4−(アゼチジン−1−イル)−2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
工程Aにおいてアゼチジンを使用して、実施例166と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H15F3N6O2の質量計算値、392.1;m/z実測値、392.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.89(s,1H),8.02−7.98(m,2H),7.87(ddd,J=9.0,3.9,2.7Hz,1H),7.67(dd,J=10.2,9.0Hz,1H),7.39(t,J=72.8Hz,1H),6.04(d,J=5.8Hz,1H),5.40(s,2H),4.02(t,J=7.6Hz,4H),2.39−2.31(m,2H)。
実施例510:2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)ピリミジン。
工程Aにおいて3−フルオロアゼチジン塩酸塩を使用して、実施例166と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H14F4N6O2の質量計算値、410.1;m/z実測値、410.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.90(s,1H),8.06(d,J=5.8Hz,1H),8.00(dd,J=6.9,2.6Hz,1H),7.87(ddd,J=9.0,4.0,2.7Hz,1H),7.67(dd,J=10.2,9.0Hz,1H),7.39(t,J=72.8Hz,1H),6.16(d,J=5.8Hz,1H),5.60−5.41(m,3H),4.41−4.31(m,2H),4.14−4.04(m,2H)。
実施例511:4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
工程Aにおいて3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩を使用して、実施例166と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H13F5N6O2の質量計算値、428.1;m/z実測値、428.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.92(s,1H),8.15(d,J=5.7Hz,1H),8.02−7.98(m,1H),7.90−7.85(m,1H),7.68(dd,J=10.2,9.0Hz,1H),7.39(t,J=72.8Hz,1H),6.28(d,J=5.8Hz,1H),5.45(s,2H),4.49(t,J=12.4Hz,4H)。
実施例512:(R)−2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]ピリミジン。
工程Aにおいて(R)−3−フルオロピロリジン塩酸塩を使用して、実施例166と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C18H16F4N6O2の質量計算値、424.1;m/z実測値、424.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.91(s,1H),8.04(d,J=5.9Hz,1H),8.00(dd,J=6.9,2.6Hz,1H),7.87(ddd,J=9.0,4.0,2.7Hz,1H),7.67(dd,J=10.2,9.0Hz,1H),7.39(t,J=72.8Hz,1H),6.30−6.19(m,1H),5.55−5.34(m,3H),3.95−3.36(m,4H),2.35−2.02(m,2H)。
実施例513:5−クロロ−2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−メチル−ピリミジン。
(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体6)及び2,5−ジクロロ−4−メチルピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H11CIF3N5O2の質量計算値、385.1;m/z実測値、385.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.94(s,1H),8.62(s,1H),8.01−7.97(m,1H),7.90−7.84(m,1H),7.72−7.64(m,1H),7.39(t,J=72.8Hz,1H),5.53(s,2H)。
実施例514:トリフルオロ酢酸塩としての2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−アミン。
(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体6)及び2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−アミンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H13F3N6O2の質量計算値、366.1;m/z実測値、366.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.03(s,1H),7.99−7.95(m,1H),7.95−7.92(m,1H),7.88−7.82(m,1H),7.72(dd,J=10.2,9.0Hz,1H),7.39(t,J=72.7Hz,1H),5.59(s,2H),2.02−1.97(m,3H)。
実施例515:2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−N,5−ジメチル−ピリミジン−4−アミン。
工程Aにおいてtert−ブチル(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)(メチル)カルバマート(中間体56)及び(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体6)を使用して、実施例163、工程B〜Cと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H15F3N6O2の質量計算値、380.1;m/z実測値、381.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.95(s,1H),7.99(dd,J=6.9,2.7Hz,1H),7.87(ddd,J=9.0,3.9,2.6Hz,1H),7.84−7.82(m,1H),7.69(dd,J=10.2,9.0Hz,1H),7.39(t,J=72.7Hz,1H),5.63(s,2H),3.01(d,J=4.5Hz,3H),2.00−1.97(m,3H)。
実施例516:2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−N,N,5−トリメチル−ピリミジン−4−アミン。
(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体6)及び2−クロロ−N,N,5−トリメチルピリミジン−4−アミンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H17F3N6O2の質量計算値、394.1;m/z実測値、395.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.90(s,1H),8.00(dd,J=6.9,2.7Hz,1H),7.87(ddd,J=9.0,4.0,2.6Hz,1H),7.84−7.82(m,1H),7.67(dd,J=10.2,9.0Hz,1H),7.39(t,J=72.8Hz,1H),5.40(s,2H),3.07(s,6H),2.22(d,J=0.9Hz,3H)。
実施例517:トリフルオロ酢酸塩としてのN−(2,2−ジフルオロエチル)−2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−フルオロ−ピリミジン−4−アミン。
工程Aにおいてtert−ブチル(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)(2,2−ジフルオロエチル)カルバマート(中間体57)及び(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体6)を使用して、実施例163、工程B〜Cと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H12F6N6O2の質量計算値、434.1;m/z実測値、435.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.92(s,1H),8.19−8.12(m,1H),8.07(d,J=3.3Hz,1H),8.00(dd,J=6.9,2.6Hz,1H),7.88(ddd,J=9.0,3.9,2.6Hz,1H),7.69(dd,J=10.2,9.0Hz,1H),7.40(t,J=72.8Hz,1H),6.34−6.00(m,1H),5.42(s,2H)。
実施例518:トリフルオロ酢酸塩としての2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−フルオロ−N−メチル−ピリミジン−4−アミン。
工程Aにおいて(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体6)及び2−クロロ−5−フルオロ−N−メチル−N−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリミジン−4−アミン(中間体59)を使用して、実施例163、工程B〜Cと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H12F4N6O2の質量計算値、384.1;m/z実測値、385.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.91(s,1H),8.01−7.97(m,2H),7.94−7.85(m,2H),7.68(dd,J=10.2,9.0Hz,1H),7.39(t,J=72.8Hz,1H),5.43(s,2H),2.87(d,J=4.6Hz,3H)。
実施例519:N−シクロプロピル−2−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−フルオロピリミジン−4−アミン。
工程Cにおいて4−クロロ−2−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−フルオロピリミジン及びシクロプロピルアミンを使用して、実施例167と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H14F4N6O2の質量計算値、411.1;m/z実測値、410.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.91(s,1H),8.00(dd,J=6.9,2.6Hz,1H),7.95(d,J=3.5Hz,1H),7.90−7.84(m,2H),7.68(dd,J=10.2,9.0Hz,1H),7.39(t,J=72.8Hz,1H),5.40(s,2H),2.85−2.75(m,1H),0.74−0.67(m,2H),0.60−0.53(m,2H)。
実施例520:1−(2−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)−N−メチルメタンアミン。
tert−ブチルメチル((2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)メチル)カルバマート(中間体61)及び(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体6)を使用して、実施例163、工程B〜Cと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H15F3N6O2の質量計算値、380.1;m/z実測値、381.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.97(s,1H),8.57(d,J=5.0Hz,1H),8.00(dd,J=6.9,2.6Hz,1H),7.87(ddd,J=9.0,4.0,2.6Hz,1H),7.68(dd,J=10.2,9.0Hz,1H),7.39(t,J=72.8Hz,1H),7.21(d,J=5.0Hz,1H),5.52(s,2H),3.69(s,2H),2.29(s,3H)。
実施例521:2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−メチル−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−アミン。
(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体52)及び2−クロロ−4−アミノ−5−メチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H16F2N6O2の質量計算値、362.1;m/z実測値、363.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.88(s,1H),7.93−7.66(m,2H),7.61−7.10(m,3H),6.76(s,2H),5.35(s,2H),2.29(s,3H),1.92(s,3H)。
実施例522:1−[2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−メチル−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−5−イル]エタノン。
(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体52)及び1−(2−クロロピリミジン−5−イル)エタン−1−オンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H15F2N5O3の質量計算値、375.1;m/z実測値、376.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.15(s,2H),8.97(s,1H),7.79−7.67(m,2H),7.60−7.13(m,2H),5.65(s,2H),2.59(s,3H),2.30(s,3H)。
実施例523:2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−メチル−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−メチル−ピリミジン。
(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体52)及び2−クロロ−4−メチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H15F2N5O2の質量計算値、347.1;m/z実測値、348.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.92(s,1H),8.49(d,J=4.8Hz,1H),7.80−7.67(m,2H),7.57−7.14(m,2H),7.07(d,J=5.1Hz,1H),5.51(s,2H),2.43(s,3H),2.30(s,3H)。
実施例524:2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−メチル−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メチル−ピリミジン。
(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体52)及び2−クロロ−5−メチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H15F2N5O2の質量計算値、347.1;m/z実測値、348.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.93(d,J=2.7Hz,1H),8.50(d,J=7.9Hz,2H),7.84−7.68(m,2H),7.61−7.10(m,2H),5.50(d,J=2.5Hz,2H),2.30(s,2H),2.21(s,2H)。
実施例525:5−ブロモ−2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−メチル−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体52)及び2−クロロ−5−ブロモピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H12BrF2N5O2の質量計算値、411.0;m/z実測値、412.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.71(s,2H),8.68(s,1H),7.69(d,J=2.1Hz,1H),7.65(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.50(d,J=8.2Hz,1H),6.97(t,J=73.6Hz,1H),5.62(s,2H),2.37(s,3H)。
実施例526:2−[2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−メチル−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−5−イル]プロパン−2−オール。
(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体52)及び2−(2−クロロピリミジン−5−イル)プロパン−2−オールを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C18H19F2N5O3の質量計算値、391.1;m/z実測値、392.1[M+H]+。
実施例527:2−[[1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−メチル−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−(メトキシメチル)ピリミジン。
(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体52)及び2−クロロ−4−(メトキシメチル)ピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H17F2N5O3の質量計算値、377.1;m/z実測値、378.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.67(s,1H),8.59(d,J=5.1Hz,1H),7.71−7.57(m,2H),7.49(d,J=8.3Hz,1H),7.23(d,J=5.1Hz,1H),6.98(t,J=73.7Hz,1H),5.62(s,2H),4.53(s,2H),3.50(s,3H),2.37(s,3H)。
実施例528:2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)フェニル]−5−メチル−トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4,5−ジメチル−ピリミジン。
工程Dにおいて2−クロロ−4,5−ジメチルピリミジンを使用して、実施例172、工程A〜Dと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H17F2N5Oの質量計算値、345.1;m/z実測値、346.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.19(d,J=0.9Hz,1H),7.71−7.56(m,4H),6.73(t,J=56.1Hz,1H),5.57(s,2H),2.44(s,3H),2.43(s,3H),2.19(s,3H)。
実施例529:5−クロロ−2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)フェニル]−5−メチル−トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
工程Dにおいて2,5−ジクロロピリミジンを使用して、実施例172、工程A〜Dと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H12CIF2N5Oの質量計算値、351.1;m/z実測値、352.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.50(s,2H),7.72−7.54(m,4H),6.73(t,J=56.1Hz,1H),5.59(s,2H),2.45(s,3H)。
実施例530:2−[[1−[4−クロロ−3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メチル−ピリミジン。
(1−(4−クロロ−3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体63)及び2−クロロ−5−メチルピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H14CIF2N5Oの質量計算値、365.1;m/z実測値、366.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.38(d,J=0.8Hz,2H),8.20−8.09(m,1H),7.97(d,J=2.6Hz,1H),7.84−7.76(m,1H),7.65−7.58(m,1H),5.64(d,J=0.7Hz,2H),2.26(t,J=0.7Hz,3H),2.09(t,J=18.5Hz,3H)。
実施例531:2−[[1−[4−クロロ−3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−メチル−ピリミジン。
(1−(4−クロロ−3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体63)及び2−クロロ−4−メチルピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H14CIF2N5Oの質量計算値、365.1;m/z実測値、366.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40(d,J=5.0Hz,1H),8.16(s,1H),7.97(d,J=2.6Hz,1H),7.85−7.74(m,1H),7.61(d,J=8.6Hz,1H),6.92−6.80(m,1H),5.66(d,J=0.7Hz,2H),2.56−2.43(m,3H),2.18−1.97(m,3H)。
実施例532:2−[2−[[1−[4−クロロ−3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−5−イル]プロパン−2−オール。
(1−(4−クロロ−3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体63)及び2−(2−クロロピリミジン−5−イル)プロパン−2−オールを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C18H18CIF2N5O2の質量計算値、409.1;m/z実測値、410.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.68(d,J=1.4Hz,2H),8.20−8.13(m,1H),7.98(d,J=2.5Hz,1H),7.84−7.74(m,1H),7.61(d,J=8.6Hz,1H),5.67(t,J=0.9Hz,2H),2.20−1.99(m,3H),1.70−1.59(m,6H)。
実施例533:[2−[[1−[4−クロロ−3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−5−イル]メタノール。
工程Aにおいて(1−(4−クロロ−3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体63)及び5−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−2−クロロピリミジン(中間体53)を使用して、実施例159、工程A〜Bと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H14CIF2N5O2の質量計算値、381.1;m/z実測値、382.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.60−8.54(s,2H),8.18−8.12(t,J=0.7Hz,1H),8.00−7.94(d,J=2.6Hz,1H),7.83−7.75(m,1H),7.65−7.57(m,1H),5.70−5.63(d,J=0.7Hz,2H),4.75−4.66(m,2H),2.16−2.03(t,J=18.5Hz,3H),1.90−1.57(s,1H)。
実施例534:2−[[1−[4−クロロ−3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−(メトキシメチル)ピリミジン。
(1−(4−クロロ−3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体63)及び2−クロロ−4−(メトキシメチル)ピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H16CIF2N5O2の質量計算値、395.1;m/z実測値、396.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.55(d,J=5.0Hz,1H),8.18(t,J=0.7Hz,1H),7.97(d,J=2.6Hz,1H),7.82−7.76(m,1H),7.61(d,J=8.6Hz,1H),7.16(d,J=5.0Hz,1H),5.66(d,J=0.7Hz,2H),4.50(d,J=0.7Hz,2H),3.50(s,3H),2.29−1.90(m,3H)。
実施例535:2−[[1−[4−クロロ−3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−(ジフルオロメチル)ピリミジン。
(1−(4−クロロ−3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体63)及び2−クロロ−4−ジフルオロメチルピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H12CIF4N5Oの質量計算値、401.1;m/z実測値、402.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.75−8.68(m,2H),8.16(s,1H),7.97(d,J=2.7Hz,1H),7.84−7.76(m,1H),7.62(d,J=8.6Hz,1H),6.73(t,J=55.6Hz,1H),5.72(d,J=0.7Hz,2H),2.09(t,J=18.5Hz,3H)。
実施例536:2−[[1−[4−クロロ−3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−(ジフルオロメチル)ピリミジン。
(1−(4−クロロ−3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体63)及び2−クロロ−4−(ジフルオロメチル)ピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H12CIF4N5Oの質量計算値、401.1;m/z実測値、402.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.76(d,J=4.9Hz,1H),8.19(s,1H),8.07−7.93(m,1H),7.87−7.74(m,1H),7.62(d,J=8.7Hz,1H),7.31(d,J=5.0Hz,1H),6.51(t,J=54.7Hz,1H),5.71(s,2H),2.20−1.99(m,3H)。
実施例537:2−[[1−[4−クロロ−3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン。
(1−(4−クロロ−3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体63)及び2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H11CIF5N5Oの質量計算値、419.1;m/z実測値、420.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.89−8.76(m,2H),8.23−8.08(m,1H),7.97(d,J=2.6Hz,1H),7.85−7.75(m,1H),7.70−7.57(m,1H),5.74(d,J=0.7Hz,2H),2.09(t,J=18.5Hz,3H)。
実施例538:2−[[1−[4−クロロ−3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン。
(1−(4−クロロ−3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体63)及び2−クロロ−4−トリフルオロメチルピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H11CIF5N5Oの質量計算値、419.1;m/z実測値、420.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.83(d,J=4.8Hz,1H),8.21(s,1H),7.97(d,J=2.6Hz,1H),7.79(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),7.62(d,J=8.6Hz,1H),7.34(d,J=4.9Hz,1H),5.72(d,J=0.7Hz,2H),2.09(t,J=18.5Hz,3H)。
実施例539:(R/S)−2−[2−[[1−[4−クロロ−3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−5−イル]−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール。
(1−(4−クロロ−3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体63)及び2−(2−クロロピリミジン−5−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オールを使用し、DMFの代わりにACNを使用して、実施例153と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C18H15CIF5N5O2の質量計算値、463.1;m/z実測値、464.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.77−8.71(s,2H),8.20−8.13(s,1H),8.01−7.95(d,J=2.6Hz,1H),7.83−7.75(m,1H),7.64−7.58(d,J=8.6Hz,1H),5.72−5.65(d,J=0.8Hz,2H),2.16−2.03(t,J=18.5Hz,3H),1.87−1.78(m,3H)。
実施例540:[2−[[1−[4−クロロ−3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−4−イル]メタノール。
工程Aにおいて(1−(4−クロロ−3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体63)及び4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−2−クロロピリミジン(中間体54)を使用して、実施例159、工程A〜Bと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H14CIF2N5O2の質量計算値、381.1;m/z実測値、382.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.55−8.48(d,J=5.0Hz,1H),8.21−8.12(s,1H),8.00−7.95(d,J=2.6Hz,1H),7.84−7.75(m,1H),7.65−7.57(d,J=8.6Hz,1H),7.07−6.98(d,J=5.0Hz,1H),5.73−5.62(d,J=0.7Hz,2H),4.80−4.68(d,J=0.7Hz,2H),2.18−1.99(m,3H)。
実施例541:2−[[1−[4−クロロ−3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−メトキシ−ピリミジン。
(1−(4−クロロ−3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体63)及び2−クロロ−4−メトキシピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H14CIF2N5O2の質量計算値、381.1;m/z実測値、382.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.23(d,J=5.7Hz,1H),8.15(s,1H),7.97(d,J=2.6Hz,1H),7.86−7.73(m,1H),7.61(d,J=8.6Hz,1H),6.43(d,J=5.7Hz,1H),5.65(d,J=0.7Hz,2H),3.99(s,3H),2.20−1.99(m,3H)。
実施例542:2−[[1−[4−クロロ−3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−(ジフルオロメトキシ)ピリミジン。
(1−(4−クロロ−3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体63)及び2−クロロ−5−ジフルオロメトキシピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H12CIF4N5O2の質量計算値、417.1;m/z実測値、418.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.53−8.41(m,2H),8.15(s,1H),7.98(d,J=2.6Hz,1H),7.80(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),7.62(d,J=8.6Hz,1H),6.53(t,J=71.9Hz,1H),5.66(d,J=0.7Hz,2H),2.09(t,J=18.5Hz,3H)。
実施例543:5−クロロ−2−[[1−[4−クロロ−3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−メチル−ピリミジン。
(1−(4−クロロ−3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体63)及び2,5−ジクロロ−4−メチルピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H13Cl2F2N5Oの質量計算値、399.0;m/z実測値、400.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.39(s,1H),8.14(s,1H),7.97(d,J=2.6Hz,1H),7.79(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),7.61(d,J=8.6Hz,1H),5.69−5.57(m,2H),2.57(s,3H),2.09(t,J=18.5Hz,3H)。
実施例544:2−[[1−[4−クロロ−3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−フルオロ−4−メチル−ピリミジン。
(1−(4−クロロ−3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体63)及び2−クロロ−5−フルオロ−4−メチルピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H13CIF3N5Oの質量計算値、383.1;m/z実測値、384.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.26(d,J=1.2Hz,1H),8.14(t,J=0.7Hz,1H),7.97(d,J=2.6Hz,1H),7.86−7.75(m,1H),7.61(d,J=8.6Hz,1H),5.62(d,J=0.7Hz,2H),2.50(d,J=2.5Hz,3H),2.09(t,J=18.5Hz,3H)。
実施例545:2−[[1−[4−クロロ−3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4,5−ジメチル−ピリミジン。
(1−(4−クロロ−3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体63)及び2−クロロ−4,5−ジメチルピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H16CIF2N5Oの質量計算値、379.1;m/z実測値、380.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.20(d,J=0.9Hz,1H),8.15(s,1H),7.97(d,J=2.6Hz,1H),7.79(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),7.61(d,J=8.6Hz,1H),5.63(d,J=0.8Hz,2H),2.44(s,3H),2.20(s,3H),2.09(t,J=18.5Hz,3H)。
実施例546:2−[[1−[4−クロロ−3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4,6−ジメチル−ピリミジン。
(1−(4−クロロ−3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体63)及び2−クロロ−4,6−ジメチルピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H16CIF2N5Oの質量計算値、379.1;m/z実測値、380.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.16(t,J=0.8Hz,1H),7.97(d,J=2.6Hz,1H),7.79(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),7.61(d,J=8.7Hz,1H),6.73(s,1H),5.65(d,J=0.8Hz,2H),2.52−2.31(m,6H),2.09(t,J=18.5Hz,3H)。
実施例547:2−[[1−[4−クロロ−3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−4−アミン。
(1−(4−クロロ−3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体63)及び2−クロロピリミジン−4−アミンを使用し、DMFの代わりにACNを使用して、実施例153と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H13CIF2N6Oの質量計算値、366.1;m/z実測値、367.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.21−8.11(t,J=0.8Hz,1H),8.11−8.02(d,J=5.7Hz,1H),8.00−7.95(d,J=2.6Hz,1H),7.86−7.72(m,1H),7.66−7.54(d,J=8.6Hz,1H),6.25−6.00(d,J=5.7Hz,1H),5.70−5.44(d,J=0.7Hz,2H),5.20−4.99(s,2H),2.21−1.96(t,J=18.5Hz,3H)。
実施例548:2−[[1−[4−クロロ−3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−N−メチル−ピリミジン−4−アミン。
tert−ブチル(2−クロロピリミジン−4−イル)(メチル)カルバマート(中間体55)及び(1−(4−クロロ−3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体63)を使用して、実施例163、工程B〜Cと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H15CIF2N6Oの質量計算値、380.1;m/z実測値、381.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.20−8.16(s,1H),8.07−7.96(m,2H),7.82−7.76(m,1H),7.64−7.57(d,J=8.6Hz,1H),6.10−6.07(d,J=5.9Hz,1H),5.67−5.57(s,2H),5.40−5.26(s,1H),3.05−2.91(s,3H),2.18−2.00(t,J=18.5Hz,3H)。
実施例549:2−[[1−[4−クロロ−3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−フルオロ−N−メチル−ピリミジン−4−アミン。
工程Aにおいて(1−(4−クロロ−3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体63)及び2−クロロ−5−フルオロ−N−メチル−N−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリミジン−4−アミン(中間体59)を使用して、実施例163、工程B〜Cと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H14CIF3N6Oの質量計算値、398.1;m/z実測値、399.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.16−8.11(s,1H),8.01−7.94(d,J=2.6Hz,1H),7.86−7.73(m,2H),7.66−7.56(d,J=8.6Hz,1H),5.63−5.51(s,2H),5.19−5.03(s,1H),3.15−3.04(d,J=5.0Hz,3H),2.21−1.97(m,3H)。
実施例550:1−[2−[[1−[4−クロロ−3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−5−イル]エタノン。
(1−(4−クロロ−3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体63)及び1−(2−クロロピリミジン−5−イル)エタン−1−オンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H14CIF2N5O2の質量計算値、393.1;m/z実測値、394.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.18−9.05(m,2H),8.25−8.14(s,1H),8.04−7.92(m,1H),7.88−7.75(m,1H),7.70−7.58(m,1H),5.83−5.70(m,2H),2.69−2.57(m,3H),2.23−2.00(m,3H)。
実施例551:(R/S)−1−[2−[[1−[4−クロロ−3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−5−イル]エタノール。
1−(2−((1−(4−クロロ−3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン−5−イル)エタン−1−オン(実施例550)を使用して、実施例157と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H16CIF2N5O2の質量計算値、395.1;m/z実測値、396.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.62−8.55(d,J=0.6Hz,2H),8.18−8.14(t,J=0.7Hz,1H),8.00−7.96(d,J=2.6Hz,1H),7.83−7.76(m,1H),7.65−7.57(d,J=8.6Hz,1H),5.71−5.62(d,J=0.8Hz,2H),5.03−4.92(q,J=6.5Hz,1H),2.20−2.01(t,J=18.4Hz,3H),1.62−1.50(d,J=6.5Hz,3H)。
実施例552:2−[[1−[4−クロロ−3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−シクロプロピル−ピリミジン。
(1−(4−クロロ−3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体63)及び2−クロロ−5−シクロプロピルピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C18H16CIF2N5Oの質量計算値、391.1;m/z実測値、392.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.32(d,J=0.5Hz,2H),8.14(t,J=0.7Hz,1H),7.97(d,J=2.6Hz,1H),7.83−7.77(m,1H),7.61(d,J=8.6Hz,1H),5.63(d,J=0.7Hz,2H),2.09(t,J=18.5Hz,3H),1.88−1.78(m,1H),1.07−0.98(m,2H),0.74−0.67(m,2H)。
実施例553:2−[[1−[4−クロロ−3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−ピロリジン−1−イル−ピリミジン。
(1−(4−クロロ−3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体63)及び2−クロロ−4−(ピロリジン−1−イル)ピリミジンを使用し、DMFの代わりにACNを使用して、実施例153と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C19H19CIF2N6Oの質量計算値、420.1;m/z実測値、421.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.16−8.11(t,J=0.7Hz,1H),8.02−7.98(d,J=5.9Hz,1H),7.98−7.96(d,J=2.6Hz,1H),7.82−7.74(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),7.64−7.55(d,J=8.6Hz,1H),6.03−5.97(d,J=5.9Hz,1H),5.63−5.57(d,J=0.8Hz,2H),3.72−3.53(m,2H),3.43−3.26(m,2H),2.17−1.92(m,7H)。
実施例554:2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリジン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体11)及び2−クロロピリジンを使用して、実施例158と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H13F3N4Oの質量計算値、334.1;m/z実測値、335.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.29−8.12(m,1H),8.13−7.99(m,1H),7.96−7.80(m,2H),7.68−7.53(m,1H),7.42−7.22(m,1H),7.05−6.70(m,2H),5.72−5.50(m,2H),2.23−1.82(m,3H)。
実施例555:2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−3−フルオロ−ピリジン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体11)及び2−クロロ−3−フルオロピリジンを使用して、実施例158と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H12F4N4Oの質量計算値、352.1;m/z実測値、353.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.11(s,1H),8.02−7.96(m,1H),7.95−7.87(m,1H),7.88−7.81(m,1H),7.43−7.26(m,2H),6.98−6.87(m,1H),5.68(d,J=2.0Hz,2H),2.05(t,J=18.4,1.6Hz,3H)。
実施例556:2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−6−メチル−ピリジン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体11)及び2−クロロ−6−メチルピリジンを使用して、実施例158と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H15F3N4Oの質量計算値、348.1;m/z実測値、349.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.09−8.03(m,1H),7.93−7.85(m,1H),7.86−7.78(m,1H),7.54−7.41(m,1H),7.36−7.26(m,1H),6.81−6.73(m,1H),6.64−6.51(m,1H),5.59(d,J=0.7Hz,2H),2.48(t,J=0.6Hz,3H),2.05(td,J=18.6,1.2Hz,3H)。
実施例557:2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−メチル−ピリジン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体11)及び2−クロロ−4−メチルピリジンを使用して、実施例158と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H15F3N4Oの質量計算値、348.1;m/z実測値、349.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.15−8.01(m,1H),7.97−7.76(m,2H),7.39−7.22(m,2H),6.83−6.58(m,2H),5.68−5.49(m,2H),2.31(s,3H),2.20−1.90(m,3H)。
実施例558:2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メチル−ピリジン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体11)及び2−クロロ−5−メチルピリジンを使用して、実施例158と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H15F3N4Oの質量計算値、348.1;m/z実測値、349.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.13−8.04(m,1H),8.05−7.96(m,1H),7.96−7.75(m,2H),7.49−7.35(m,1H),7.36−7.21(m,1H),6.81−6.63(m,1H),5.57(d,J=4.0Hz,2H),2.27(d,J=3.6Hz,3H),2.05(t,3H)。
実施例559:2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−(トリフルオロメチル)ピリジン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体11)及び2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジンを使用して、実施例158と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H12F6N4Oの質量計算値、402.1;m/z実測値、403.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.60−8.39(m,1H),8.23−8.02(m,1H),8.01−7.74(m,2H),7.43−7.22(m,2H),7.03−6.84(m,1H),5.65(s,2H),2.05(t,J=18.4Hz,3H)。
実施例560:6−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−2,3−ジメチル−ピリジン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体11)及び2−クロロ−5,6−ジメチルピリジンを使用して、実施例158と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C18H17F3N4Oの質量計算値、362.1;m/z実測値、363.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06(s,1H),7.98−7.76(m,2H),7.42−7.26(m,2H),6.64−6.51(m,1H),5.57(d,J=2.5Hz,2H),2.43(s,3H),2.20(s,3H),2.03(t,3H)。
実施例561:3−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−2−メトキシ−ピリジン。
4−(クロロメチル)−1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(中間体20、工程Aから得られた生成物)及び2−メトキシピリジン−3−オール(24mg、0.189mmol)を使用して、実施例153と同様の方法で標題化合物を調製し、rtで一晩撹拌した。MS(ESI):C17H15F3N4O2の質量計算値、364.1;m/z実測値、365.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.09(t,J=0.7Hz,1H),7.92−7.88(m,1H),7.86−7.80(m,1H),7.81−7.77(m,1H),7.34−7.28(m,2H),6.91−6.78(m,1H),5.46−5.28(m,2H),4.03(s,3H),2.05(t,J=18.6,1.2Hz,3H)。
実施例562:2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−(ジフルオロメチル)ピリミジン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体11)及び2−クロロ−5−(ジフルオロメチル)ピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H12F5N5Oの質量計算値、385.1;m/z実測値、386.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.76−8.67(m,2H),8.13(s,1H),7.94−7.87(m,1H),7.87−7.81(m,1H),7.32(t,J=9.4Hz,1H),6.73(t,J=55.6Hz,1H),5.78−5.68(m,2H),2.12−1.96(m,3H)。
実施例563:2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−(ジフルオロメチル)ピリミジン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体11)及び2−クロロ−4−(ジフルオロメチル)ピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H12F5N5Oの質量計算値、385.1;m/z実測値、386.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.76(d,J=4.9Hz,1H),8.16(t,J=0.7Hz,1H),7.93−7.87(m,1H),7.87−7.79(m,1H),7.36−7.28(m,2H),6.50(t,J=54.7Hz,1H),5.70(d,J=0.7Hz,2H),2.05(td,J=18.6,1.1Hz,3H)。
実施例564:2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体11)及び2−クロロ−3−トリフルオロメチルピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H11F6N5Oの質量計算値、403.1;m/z実測値、404.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.83(d,J=4.8Hz,1H),8.18(s,1H),7.95−7.86(m,1H),7.87−7.78(m,1H),7.38−7.28(m,2H),5.78−5.66(m,2H),2.05(t,J=18.6,1.2Hz,3H)。
実施例565:(R/S)−2−[2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−5−イル]−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体11)及び2−(2−クロロピリミジン−5−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オールを使用し、DMFの代わりにACNを使用して、実施例153と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C18H15F6N5O2の質量計算値、447.1;m/z実測値、448.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.79−8.70(s,2H),8.17−8.08(t,J=0.7Hz,1H),7.94−7.88(m,1H),7.88−7.78(m,1H),7.35−7.27(m,1H),5.74−5.65(d,J=0.7Hz,2H),2.77−2.56(s,1H),2.11−1.99(m,3H),1.86−1.79(m,3H)。
実施例566:2−[2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−5−イル]プロパン−2−オール。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体11)及び2−(2−クロロピリミジン−5−イル)プロパン−2−オールを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C18H18F3N5O2の質量計算値、393.1;m/z実測値、394.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.68(s,2H),8.13(s,1H),7.95−7.79(m,2H),7.37−7.27(m,1H),5.67(d,J=0.7Hz,2H),2.15−1.97(m,3H),1.63(s,6H)。
実施例567:2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−(1−メトキシ−1−メチル−エチル)ピリミジン。
2−(2−((1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン−5−イル)プロパン−2−オール(実施例566)を使用して、実施例311と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C19H20F3N5O2の質量計算値、407.2;m/z実測値、408.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.62−8.56(s,2H),8.16−8.09(t,J=0.7Hz,1H),7.93−7.87(m,1H),7.87−7.80(m,1H),7.35−7.28(m,1H),5.72−5.63(d,J=0.7Hz,2H),3.18−3.09(s,3H),2.14−1.97(m,3H),1.56−1.55(s,6H)。
実施例568:[2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−4−イル]メタノール。
工程Aにおいて(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体11)及び4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−2−クロロピリミジン(中間体54)を使用して、実施例159、工程A〜Bと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H14F3N5O2の質量計算値、365.1;m/z実測値、366.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.60−8.43(d,J=5.0Hz,1H),8.19−8.11(s,1H),7.95−7.87(dd,J=6.2,2.7Hz,1H),7.87−7.76(m,1H),7.34−7.28(m,1H),7.07−6.94(d,J=5.0Hz,1H),5.74−5.62(d,J=0.7Hz,2H),4.84−4.67(d,J=0.8Hz,2H),2.15−1.92(m,3H)。
実施例569:2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−(メトキシメチル)ピリミジン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体11)及び2−クロロ−5−(メトキシメチル)ピリミジンを使用し、DMFの代わりにACNを使用して、実施例153と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H16F3N5O2の質量計算値、379.1;m/z実測値、380.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.56−8.52(s,2H),8.14−8.09(t,J=0.7Hz,1H),7.92−7.87(m,1H),7.87−7.78(m,1H),7.35−7.27(m,1H),5.70−5.64(d,J=0.7Hz,2H),4.45−4.37(s,2H),3.45−3.39(s,3H),2.12−1.97(m,3H)。
実施例570:2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−(メトキシメチル)ピリミジン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール及び2−クロロ−4−(メトキシメチル)ピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H16F3N5O2の質量計算値、379.1;m/z実測値、380.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.55(d,J=5.0Hz,1H),8.15(t,J=0.8Hz,1H),7.92−7.86(m,1H),7.86−7.80(m,1H),7.31(t,J=10.0,8.8Hz,1H),7.16(d,J=5.1Hz,1H),5.66(d,J=0.7Hz,2H),4.50(d,J=0.7Hz,2H),3.50(s,3H),2.05(t,J=18.6,1.2Hz,3H)。
実施例571:[2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−5−イル]メタノール。
工程Aにおいて(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体11)及び5−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−2−クロロピリミジン(中間体53)を使用して、実施例159、工程A〜Bと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H14F3N5O2の質量計算値、365.1;m/z実測値、366.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.61−8.56(s,2H),8.15−8.10(t,J=0.7Hz,1H),7.93−7.86(m,1H),7.86−7.81(m,1H),7.34−7.27(m,1H),5.70−5.65(d,J=0.7Hz,2H),4.75−4.67(m,2H),2.16−1.95(m,3H)。
実施例572:2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−(ジフルオロメトキシ)ピリミジン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体11)及び2−クロロ−5−(ジフルオロメトキシ)ピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H12F5N5O2の質量計算値、401.1;m/z実測値、402.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.45(s,2H),8.12(s,1H),7.92−7.88(m,1H),7.87−7.80(m,1H),7.31(t,J=9.4Hz,1H),6.53(t,J=71.9Hz,1H),5.66(d,J=0.7Hz,2H),2.05(t,J=18.6,1.2Hz,3H)。
実施例573:2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4,5−ジメチル−ピリミジン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体11)及び2−クロロ−4,5−ジメチルピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H16F3N5Oの質量計算値、363.1;m/z実測値、364.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.20(d,J=1.0Hz,1H),8.12(d,J=0.7Hz,1H),7.91−7.87(m,1H),7.86−7.80(m,1H),7.30(t,J=9.4Hz,1H),5.73−5.55(m,2H),2.44(s,3H),2.20(s,3H),2.05(td,J=18.5,1.2Hz,3H)。
実施例574:5−クロロ−2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−メチル−ピリミジン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体11)及び2,5−ジクロロ−4−メチルピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H13CIF3N5Oの質量計算値、383.1;m/z実測値、384.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.39(s,1H),8.15−8.07(m,1H),7.89(dd,J=6.2,2.7Hz,1H),7.87−7.80(m,1H),7.31(t,J=9.4Hz,1H),5.73−5.56(m,2H),2.68−2.52(m,3H),2.15−1.91(m,3H)。
実施例575:2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−フルオロ−4−メチル−ピリミジン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体11)及び2−クロロ−5−フルオロ−4−メチルピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H13F4N5Oの質量計算値、367.1;m/z実測値、368.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.26(d,J=1.2Hz,1H),8.11(t,J=0.7Hz,1H),7.94−7.86(m,1H),7.86−7.78(m,1H),7.31(t,J=9.4Hz,1H),5.62(d,J=0.8Hz,2H),2.49(d,J=2.5Hz,3H),2.05(td,J=18.7,1.2Hz,3H)。
実施例576:2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−アミン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体11)及び2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−アミンを使用し、DMFの代わりにACNを使用して、実施例153と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H15F3N6Oの質量計算値、364.1;m/z実測値、365.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.16−8.05(m,1H),7.93−7.87(m,1H),7.86−7.80(m,1H),7.37−7.27(m,2H),5.56(d,J=0.8Hz,2H),4.98−4.81(m,2H),2.15−1.94(m,6H)。
実施例577:2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−N,5−ジメチル−ピリミジン−4−アミン。
工程A:tert−ブチル(2−((1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)(メチル)カルバマート。(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体11)及びtert−ブチル(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)(メチル)カルバマートを使用し、DMFの代わりにACNを使用して、実施例153と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C22H25F3N6O5の質量計算値、478.2;m/z実測値、479.1[M+H]+。
工程B:tert−ブチル(2−((1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)(メチル)カルバマート。DCM(3mL)中tert−ブチル(2−((1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−メチルピリミジン−4−イル)(メチル)カルバマートの入ったバイアルに、TFA(0.5mL)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。完了した反応物を減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、DCM中0〜3% MeOH中2M NH3で溶出)して、2工程プロセスで標題化合物(17.9mg、41%)を得た。MS(ESI):C17H17F3N6Oの質量計算値、378.1;m/z実測値、379.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.14−8.08(t,J=0.8Hz,1H),7.92−7.87(m,1H),7.85−7.79(m,1H),7.79−7.76(d,J=1.1Hz,1H),7.34−7.27(m,1H),5.64−5.56(d,J=0.7Hz,2H),4.75−4.59(s,1H),3.13−3.03(d,J=4.8Hz,3H),2.10−1.99(m,3H),1.99−1.95(d,J=1.0Hz,3H)。
実施例578:2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−フルオロ−N−メチル−ピリミジン−4−アミン。
工程Aにおいて(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体11)及び2−クロロ−5−フルオロ−N−メチル−N−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリミジン−4−アミン(中間体59)を使用して、実施例163、工程B〜Cと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H14F4N6Oの質量計算値、382.1;m/z実測値、383.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.14−8.07(d,J=2.4Hz,1H),7.95−7.87(m,1H),7.86−7.78(m,2H),7.36−7.22(m,1H),5.61−5.52(d,J=2.4Hz,2H),5.22−5.08(s,1H),3.16−3.02(m,3H),2.17−1.90(m,3H)。
実施例579:2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−N,N,5−トリメチル−ピリミジン−4−アミン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体11)及び2−クロロ−N,N,5−トリメチルピリミジン−4−アミンを使用し、DMFの代わりにACNを使用して、実施例153と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C18H19F3N6Oの質量計算値、392.2;m/z実測値、393.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10(s,1H),7.92−7.87(m,1H),7.86−7.79(m,2H),7.33−7.27(m,1H),5.58(s,2H),3.13(s,6H),2.25(s,3H),2.13−1.96(m,3H)。
実施例580:2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−4−アミン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体11)及び2−クロロピリミジン−4−アミンを使用し、DMFの代わりにACNを使用して、実施例153と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H13F3N6Oの質量計算値、350.1;m/z実測値、351.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.26−7.99(m,2H),7.99−7.68(m,2H),7.49−7.03(m,1H),6.36−5.98(m,1H),5.75−5.49(d,J=3.0Hz,2H),5.20−4.89(s,2H),2.28−1.91(m,3H)。
実施例581:2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−N−メチル−ピリミジン−4−アミン。
tert−ブチル(2−クロロピリミジン−4−イル)(メチル)カルバマート(中間体55)及び(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体11)を使用して、実施例163、工程B〜Cと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H15F3N6Oの質量計算値、364.1;m/z実測値、365.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.17−8.05(s,1H),8.09−7.95(s,1H),7.96−7.87(m,1H),7.87−7.76(m,1H),7.38−7.27(m,1H),6.15−5.98(d,J=5.7Hz,1H),5.71−5.51(s,2H),5.27−4.95(s,1H),3.05−2.86(d,J=4.8Hz,3H),2.12−1.93(m,3H)。
実施例582:2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−N,N−ジメチル−ピリミジン−4−アミン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体11)及び2−クロロ−N,N−ジメチルピリミジン−4−アミンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H17F3N6Oの質量計算値、378.1;m/z実測値、379.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.15−8.08(t,J=0.8Hz,1H),8.07−7.98(d,J=6.0Hz,1H),7.94−7.86(m,1H),7.86−7.78(m,1H),7.34−7.26(m,1H),6.18−6.08(d,J=6.1Hz,1H),5.66−5.54(d,J=0.7Hz,2H),3.22−3.03(s,6H),2.15−1.95(m,3H)。
実施例583:2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−5−カルボニトリル。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体11)及び2−クロロ−5−シアノピリミジンを使用し、DMFの代わりにACNを使用し、140℃で90分間マイクロ波加熱を使用して、実施例153と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H11F3N6Oの質量計算値、360.1;m/z実測値、361.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.85(s,2H),8.16−8.09(m,1H),7.92−7.86(m,1H),7.86−7.81(m,1H),7.38−7.29(m,1H),5.74(d,J=0.6Hz,2H),2.17−1.91(m,3H)。
実施例584:2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メチルスルホニル−ピリミジン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体11)及び2−クロロ−5−(メチルスルホニル)ピリミジンを使用し、DMFの代わりにACNを使用して、実施例153と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H14F3N5O3Sの質量計算値、413.1;m/z実測値、414.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.05(s,2H),8.21−8.05(m,1H),7.92−7.88(m,1H),7.87−7.81(m,1H),7.33(t,J=9.3Hz,1H),5.84−5.68(m,2H),3.15(s,3H),2.18−1.92(m,3H)。
実施例585:1−[2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−5−イル]エタノン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体11)及び1−(2−クロロピリミジン−5−イル)エタン−1−オンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H14F3N5O2の質量計算値、377.1;m/z実測値、378.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.15−9.06(s,2H),8.19−8.10(s,1H),7.94−7.87(m,1H),7.87−7.80(m,1H),7.38−7.28(m,1H),5.81−5.71(m,2H),2.65−2.55(s,3H),2.16−1.94(m,3H)。
実施例586:(R/S)−1−[2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−5−イル]エタノール。
1−(2−((1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン−5−イル)エタン−1−オン(実施例585)を使用して、実施例157と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H16F3N5O2の質量計算値、379.1;m/z実測値、380.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.61−8.52(s,2H),8.17−8.10(s,1H),7.93−7.86(m,1H),7.86−7.79(m,1H),7.35−7.28(m,1H),5.69−5.60(d,J=0.7Hz,2H),5.03−4.92(m,1H),2.12−1.97(m,3H),1.61−1.50(d,J=6.5Hz,3H)。
実施例587:5−シクロプロピル−2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体11)及び2−クロロ−5−シクロプロピルピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C18H16F3N5Oの質量計算値、375.1;m/z実測値、376.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.34−8.29(m,2H),8.13−8.08(m,1H),7.92−7.86(m,1H),7.86−7.79(m,1H),7.34−7.27(m,1H),5.63(d,J=0.7Hz,2H),2.16−1.94(m,3H),1.91−1.74(m,1H),1.09−0.97(m,2H),0.78−0.63(m,2H)。
実施例588:5−(アゼチジン−1−イル)−2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
5−ブロモ−2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン(実施例183)及びアゼチジンを使用して、実施例165、工程Aと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C18H17F3N6Oの質量計算値、390.1;m/z実測値、391.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.12−8.07(t,J=0.7Hz,1H),7.93−7.87(m,1H),7.87−7.78(s,3H),7.35−7.27(m,1H),5.62−5.54(d,J=0.7Hz,2H),3.98−3.86(t,J=7.2Hz,4H),2.53−2.39(m,2H),2.16−1.97(m,3H)。
実施例589:2−((1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)ピリミジン。
3−フルオロアゼチジン塩酸塩を使用して、実施例187と同様の方法で標題化合物を作製した。MS(ESI):C18H16F4N6Oの質量計算値、408.3;m/z実測値、409.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05−8.02(s,1H),7.84−7.80(m,1H),7.80−7.79(s,2H),7.78−7.73(m,1H),7.26−7.20(m,1H),5.54−5.49(s,2H),5.49−5.28(m,1H),4.23−4.11(m,2H),3.98−3.86(m,2H),2.05−1.91(m,3H)。
実施例590:2−((1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−N,N−ジメチルピリミジン−5−アミン。
ジメチルアミン塩酸塩を使用して、実施例187と同様の方法で標題化合物を作製した。MS(ESI):C17H17F3N6Oの質量計算値、378.3;m/z実測値、379.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05−8.03(m,1H),8.03−8.01(s,2H),7.84−7.80(dd,J=6.3,2.7Hz,1H),7.78−7.73(m,1H),7.26−7.20(m,1H),5.53−5.50(d,J=0.7Hz,2H),2.89−2.83(s,6H),2.05−1.90(m,3H)。
実施例591:2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−ピロリジン−1−イル−ピリミジン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体11)及び2−クロロ−4−(ピロリジン−1−イル)ピリミジンを使用し、DMFの代わりにACNを使用して、実施例153と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C19H19F3N6Oの質量計算値、404.2;m/z実測値、405.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.12−8.08(t,J=0.8Hz,1H),8.02−7.96(m,1H),7.91−7.86(m,1H),7.84−7.79(m,1H),7.33−7.27(m,1H),6.04−5.96(d,J=6.0Hz,1H),5.65−5.57(d,J=0.8Hz,2H),3.80−3.22(d,J=110.6Hz,4H),2.13−1.94(m,7H)。
実施例592:2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−(1−ピペリジル)ピリミジン。
(1−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体11)及び2−クロロ−4−(ピペリジン−1−イル)ピリミジンを使用し、DMFの代わりにACNを使用して、実施例153と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C20H21F3N6Oの質量計算値、418.2;m/z実測値、419.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.15−8.07(s,1H),8.07−7.97(d,J=6.1Hz,1H),7.95−7.86(m,1H),7.86−7.78(m,1H),7.34−7.27(m,1H),6.22−6.15(d,J=6.2Hz,1H),5.61−5.54(d,J=0.8Hz,2H),3.73−3.53(s,4H),2.13−1.98(m,3H),1.75−1.65(m,2H),1.65−1.56(m,4H)。
実施例593:2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]−5−メチル−トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−エチル−ピリミジン。
工程Fにおいて2−クロロ−5−エチルピリミジンを使用して、実施例173、工程A〜Fと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C18H18F3N5Oの質量計算値、377.1;m/z実測値、378.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.39(s,2H),7.66(dd,J=6.3,2.6Hz,1H),7.57−7.51(m,1H),7.32(t,J=9.3Hz,1H),5.57(s,2H),2.60(q,J=7.6Hz,2H),2.42(s,3H),2.04(td,J=18.6,1.1Hz,3H),1.25(t,J=7.6Hz,3H)。
実施例594:5−シクロプロピル−2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]−5−メチル−トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
工程Fにおいて2−クロロ−5−シクロプロピルピリミジンを使用して、実施例173、工程A〜Fと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C19H18F3N5Oの質量計算値、389.1;m/z実測値、390.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.30(s,2H),7.66(dd,J=6.3,2.6Hz,1H),7.55−7.51(m,1H),7.34−7.29(m,1H),5.56(s,2H),2.41(s,3H),2.04(td,J=18.6,1.1Hz,3H),1.82(tt,J=8.5,5.1Hz,1H),1.04−0.97(m,2H),0.73−0.63(m,2H)。
実施例595:2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]−5−メチル−トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4,5−ジメチル−ピリミジン。
工程Fにおいて2−クロロ−4,5−ジメチルピリミジンを使用して、実施例173、工程A〜Fと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C18H18F3N5Oの質量計算値、377.1;m/z実測値、378.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.19(s,1H),7.66(dd,J=6.4,2.6Hz,1H),7.53(ddd,J=8.6,4.1,2.8Hz,1H),7.35−7.29(m,1H),5.56(s,2H),2.45−2.40(m,6H),2.19(s,3H),2.04(td,J=18.6,1.2Hz,3H)。
実施例596:5−クロロ−2−[[1−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロ−フェニル]−5−メチル−トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−メチル−ピリミジン。
工程Fにおいて2,5−ジクロロ−4−メチルピリミジンを使用して、実施例173、工程A〜Fと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H15CIF3N5Oの質量計算値、397.1;m/z実測値、398.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.37(s,1H),7.66(dd,J=6.3,2.6Hz,1H),7.53(ddd,J=8.6,4.1,2.7Hz,1H),7.33(t,J=9.3Hz,1H),5.56(s,2H),2.55(s,3H),2.42(s,3H),2.04(td,J=18.6,1.2Hz,3H)。
実施例597:2−[[1−(3,4−ジフルオロフェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体39)及び2−クロロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C13H9F2N5Oの質量計算値、289.1;m/z実測値、290.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.94(d,J=0.6Hz,1H),8.66(d,J=4.8Hz,2H),8.13(ddd,J=11.4,7.0,2.7Hz,1H),7.83(dddd,J=9.0,4.1,2.6,1.6Hz,1H),7.71(dt,J=10.4,8.8Hz,1H),7.20(t,J=4.8Hz,1H),5.53(d,J=0.6Hz,2H)。
実施例598:2−[[1−(3,4−ジフルオロフェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−フルオロ−ピリミジン。
(1−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体39)及び2−クロロ−5−フルオロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C13H8F3N5Oの質量計算値、307.1;m/z実測値、308.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.93(s,1H),8.75(d,J=0.6Hz,2H),8.13(ddd,J=11.5,7.0,2.7Hz,1H),7.83(dt,J=8.3,2.9Hz,1H),7.71(dt,J=10.4,8.8Hz,1H),5.52(s,2H)。
実施例599:2−[[1−(3,4−ジフルオロフェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メトキシ−ピリミジン。
(1−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体39)及び2−クロロ−5−メトキシピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H11F2N5O2の質量計算値、319.1;m/z実測値、320.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.92(s,1H),8.41(s,2H),8.13(ddd,J=11.4,7.0,2.6Hz,1H),7.83(dddd,J=9.0,4.1,2.6,1.6Hz,1H),7.71(dt,J=10.4,8.8Hz,1H),5.47(d,J=0.6Hz,2H),3.86(s,3H)。
実施例600:5−クロロ−2−[[1−(3,4−ジフルオロフェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体39)及び2,5−ジクロロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C13H8CIF2N5Oの質量計算値、323.0;m/z実測値、324.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.93(s,1H),8.77(s,2H),8.13(ddd,J=11.5,7.0,2.7Hz,1H),7.83(dtt,J=8.1,2.6,1.5Hz,1H),7.71(dt,J=10.4,8.8Hz,1H),5.54(d,J=0.5Hz,2H)。
実施例601:2−[[1−(3,4−ジフルオロフェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メチル−ピリミジン。
(1−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体39)及び2−クロロ−5−メチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H11F2N5Oの質量計算値、303.1;m/z実測値、304.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.93(d,J=0.6Hz,1H),8.49(d,J=0.8Hz,2H),8.13(ddd,J=11.5,7.0,2.7Hz,1H),7.83(dddd,J=9.1,4.1,2.6,1.6Hz,1H),7.71(dt,J=10.3,8.8Hz,1H),5.49(d,J=0.6Hz,2H),2.21(d,J=0.8Hz,3H)。
実施例602:2−[[1−(3,4−ジフルオロフェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−エチル−ピリミジン。
(1−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体39)及び2−クロロ−5−エチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H13F2N5Oの質量計算値、317.1;m/z実測値、318.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.93(s,1H),8.52(d,J=0.6Hz,2H),8.13(ddd,J=11.5,7.1,2.7Hz,1H),7.87−7.80(m,1H),7.71(dt,J=10.4,8.8Hz,1H),5.50(d,J=0.6Hz,2H),2.62−2.54(m,2H),1.19(t,J=7.6Hz,3H)。
実施例603:2−[[1−(2,5−ジフルオロフェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メチル−ピリミジン。
(1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体47)及び2−クロロ−5−メチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H11F2N5Oの質量計算値、303.1;m/z実測値、304.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.73(s,1H),8.49(d,J=1.0Hz,2H),7.85(s,1H),7.66(td,J=9.9,4.9Hz,1H),7.51(s,1H),5.50(s,2H),2.21(d,J=0.9Hz,3H)。
実施例604:2−[2−[[1−(2,5−ジフルオロフェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−5−イル]プロパン−2−オール。
(1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体47)及び2−(2−クロロピリミジン−5−イル)プロパン−2−オールを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H15F2N5O2の質量計算値、347.1;m/z実測値、348.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.73(s,1H),8.69(d,J=1.1Hz,1H),7.92−7.81(m,1H),7.66(td,J=9.7,4.6Hz,1H),7.52(d,J=8.5Hz,1H),5.53(s,2H),5.32(s,1H),1.47(s,6H)。
実施例605:5−クロロ−2−[[1−(2,3−ジフルオロフェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体48)及び2,5−ジクロロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C13H8CIF2N5Oの質量計算値、323.0;m/z実測値、324.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.86−8.66(m,2H),7.71(s,2H),7.48(s,1H),5.56(d,J=1.5Hz,2H)。
実施例606:2−[[1−(2,3−ジフルオロフェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−フルオロ−ピリミジン。
(1−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体48)及び2−クロロ−5−フルオロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C13H8F3N5Oの質量計算値、307.1;m/z実測値、308.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.83−8.70(m,3H),7.69(dddd,J=11.8,8.9,5.5,1.6Hz,2H),7.54−7.42(m,1H),5.54(s,2H)。
実施例607:2−[[1−(2,3−ジフルオロフェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体48)及び2−クロロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C13H9F2N5Oの質量計算値、289.1;m/z実測値、290.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.77(d,J=2.0Hz,1H),8.66(d,J=4.8Hz,2H),7.76−7.64(m,2H),7.53−7.43(m,1H),7.20(t,J=4.8Hz,1H),5.55(s,2H)。
実施例608:2−[2−[[1−(2,3−ジフルオロフェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−5−イル]プロパン−2−オール。
(1−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体48)及び2−(2−クロロピリミジン−5−イル)プロパン−2−オールを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H15F2N5O2の質量計算値、347.1;m/z実測値、348.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.70(s,2H),8.58(d,J=2.4Hz,1H),7.68(ddt,J=8.1,6.3,1.8Hz,1H),7.49(dddd,J=10.1,8.8,7.3,1.7Hz,1H),7.40(tdd,J=8.4,5.2,2.0Hz,1H),5.63(d,J=2.5Hz,2H),1.56(d,J=2.7Hz,6H)。
実施例609:2−[[1−(2,3−ジフルオロフェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−フルオロ−4−メチル−ピリミジン。
(1−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体48)及び2−クロロ−5−フルオロ−4−メチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H10F3N5Oの質量計算値、321.1;m/z実測値、322.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.92−8.50(m,2H),7.79−7.63(m,2H),7.48(s,1H),5.49(d,J=12.0Hz,2H),2.37(s,3H)。
実施例610:2−[[1−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メチル−ピリミジン。
(1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体46)及び2−クロロ−5−メチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H11CIFN5Oの質量計算値、319.1;m/z実測値、320.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.55(d,J=2.5Hz,1H),8.45(t,J=0.8Hz,2H),7.81(ddd,J=8.2,6.6,1.6Hz,1H),7.69(ddd,J=8.3,6.8,1.6Hz,1H),7.40(td,J=8.2,1.6Hz,1H),5.60(d,J=0.6Hz,2H),2.27(t,J=0.8Hz,3H)。
実施例611:2−[[1−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体46)及び2−クロロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C13H9CIFN5Oの質量計算値、305.0;m/z実測値、306.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.78(d,J=2.3Hz,1H),8.67(dd,J=4.8,1.6Hz,2H),7.92−7.79(m,2H),7.57−7.43(m,1H),7.28−7.15(m,1H),5.55(d,J=1.5Hz,2H)。
実施例612:5−クロロ−2−[[1−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体46)及び2,5−ジクロロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C13H8Cl2FN5Oの質量計算値、339.0;m/z実測値、341.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.78(d,J=5.8Hz,2H),7.84(q,J=8.0,7.6Hz,3H),7.58−7.40(m,1H),5.56(s,2H)。
実施例613:2−[[1−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−フルオロ−4−メチル−ピリミジン。
(1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体46)及び2−クロロ−5−フルオロ−4−メチルピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H10CIF2N5Oの質量計算値、337.1;m/z実測値、338.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.76(d,J=2.2Hz,1H),8.57(d,J=1.6Hz,1H),7.84(dt,J=7.9,6.4Hz,2H),7.53−7.45(m,1H),5.51(s,2H),2.44(d,J=2.6Hz,3H)。
実施例614:2−[[1−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−フルオロ−ピリミジン。
(1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体46)及び2−クロロ−5−フルオロピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C13H8CIF2N5Oの質量計算値、323.0;m/z実測値、324.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.57(d,J=4.1Hz,3H),7.81(ddd,J=8.2,6.6,1.7Hz,1H),7.69(ddd,J=8.4,6.7,1.6Hz,1H),7.41(td,J=8.2,1.7Hz,1H),5.61(s,2H)。
実施例615:2−[2−[[1−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−5−イル]プロパン−2−オール。
(1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体46)及び2−(2−クロロピリミジン−5−イル)プロパン−2−オールを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H15CIFN5O2の質量計算値、363.1;m/z実測値、364.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.77(d,J=2.1Hz,1H),8.69(s,2H),7.84(dddd,J=1.7,8.3,6.8,1.6Hz,2H),7.48(td,J=8.2,1.5Hz,1H),5.53(s,2H),5.32(s,1H),1.46(s,6H)。
実施例616:[2−[[1−(3−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−5−イル]メタノール。
工程Aにおいて(1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体14)を使用して、実施例160、工程A〜Bと同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H11BrFN5O2の質量計算値、379.0;m/z実測値、380.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.55(s,2H),8.09(s,1H),7.98(dd,J=5.8,2.6Hz,1H),7.66(ddd,J=8.9,4.0,2.7Hz,1H),7.29−7.25(m,1H),5.64(d,J=0.7Hz,2H),4.69(s,2H)。
実施例617:[2−[[1−(3−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−4−イル]メタノール。
工程Aにおいて(1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体14)を使用して、実施例159、工程A〜Bと同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H11BrFN5O2の質量計算値、379.0;m/z実測値、380.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.51(d,J=5.0Hz,1H),8.09(s,1H),7.98(dd,J=5.8,2.7Hz,1H),7.66(ddd,J=8.8,4.0,2.6Hz,1H),7.29−7.26(m,1H),7.02(d,J=5.0Hz,1H),5.66(d,J=0.7Hz,2H),4.75−4.70(m,2H),3.25(s,1H)。
実施例618:2−[[1−(3−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−(2−フルオロエトキシ)ピリミジン。
工程Bにおいて1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体14)を使用して、実施例192、工程A〜Bと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H12BrF2N5O2の質量計算値、411.0;m/z実測値、412.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.37(s,1H),8.32(s,2H),8.09(dd,J=5.8,2.7Hz,1H),7.78(ddd,J=8.9,4.2,2.7Hz,1H),7.35(dd,J=8.9,7.9Hz,1H),5.59(s,2H),4.86−4.79(m,1H),4.75−4.68(m,1H),4.38−4.32(m,1H),4.31−4.25(m,1H)。
実施例619:2−[[1−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール及び2−クロロピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C13H9CIFN5Oの質量計算値、305.0;m/z実測値、306.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.57(d,J=4.7Hz,2H),8.11−8.06(m,1H),7.84(dd,J=6.2,2.7Hz,1H),7.62(ddd,J=8.9,4.0,2.7Hz,1H),7.31(t,J=8.6Hz,1H),7.00(t,J=4.8Hz,1H),5.66(d,J=0.7Hz,2H)。
実施例620:2−[[1−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メチル−ピリミジン。
(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール及び2−クロロ−5−メチルピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H11CIFN5Oの質量計算値、319.1;m/z実測値、320.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.38(d,J=0.7Hz,2H),8.07(s,1H),7.84(dd,J=6.3,2.7Hz,1H),7.61(ddd,J=8.9,4.0,2.7Hz,1H),7.30(t,J=8.6Hz,1H),5.63(d,J=0.7Hz,2H),2.26(s,3H)。
実施例621:2−[[1−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−エチル−ピリミジン。
(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール及び2−クロロ−5−エチルピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H13CIFN5Oの質量計算値、333.1;m/z実測値、334.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.39(s,2H),8.08(s,1H),7.84(dd,J=6.2,2.7Hz,1H),7.61(ddd,J=8.9,4.0,2.7Hz,1H),7.30(t,J=8.6Hz,1H),5.63(s,2H),2.60(q,J=7.6Hz,2H),1.26(t,J=7.6Hz,3H)。
実施例622:2−[[1−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−(メトキシメチル)ピリミジン。
(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール及び2−クロロ−4−(メトキシメチル)ピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H13CIFN5O2の質量計算値、349.1;m/z実測値、350.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.54(d,J=5.0Hz,1H),8.11(s,1H),7.84(dd,J=6.2,2.7Hz,1H),7.61(ddd,J=8.9,3.9,2.7Hz,1H),7.30(t,J=8.6Hz,1H),7.15(d,J=5.0Hz,1H),5.65(s,2H),4.50(s,2H),3.50(s,3H)。
実施例623:2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−イソプロピル−ピリミジン。
(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体8)及び2−クロロ−4−イソプロピルピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H16CIF2N5Oの質量計算値、379.1;m/z実測値、380.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.43(d,J=5.1Hz,1H),8.18(s,1H),8.00(d,J=2.6Hz,1H),7.89−7.86(m,1H),7.62−7.57(m,1H),7.11−6.85(m,2H),5.66(s,2H),2.97(hept,J=6.9Hz,1H),1.30(d,J=6.9Hz,6H)。
実施例624:[2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−5−イル]メタノール。
工程Aにおいて(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体8)を使用して、実施例160、工程A〜Bと同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H12CIF2N5O2の質量計算値、367.1;m/z実測値、368.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.58(s,2H),8.17(s,1H),8.01(d,J=2.6Hz,1H),7.89(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),7.66−7.56(m,1H),6.99(t,J=54.5Hz,1H),5.68(d,J=0.7Hz,2H),4.71(d,J=5.6Hz,2H),1.78(t,J=5.5Hz,1H)。
実施例625:[2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−4−イル]メタノール。
工程Aにおいて(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体8)を使用して、実施例159、工程A〜Bと同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H12CIF2N5O2の質量計算値、367.1;m/z実測値、368.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.51(d,J=5.0Hz,1H),8.19(s,1H),8.00(d,J=2.6Hz,1H),7.92−7.83(m,1H),7.64−7.56(m,1H),7.11−6.85(m,2H),5.67(s,2H),4.72(s,2H)。
実施例626:2−[2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−5−イル]プロパン−2−オール。
(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体8)及び2−(2−クロロピリミジン−5−イル)プロパン−2−オールを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H16CIF2N5O2の質量計算値、395.1;m/z実測値、396.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.66(s,2H),8.19(s,1H),8.01(d,J=2.6Hz,1H),7.88(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),7.60(dd,J=8.6,1.2Hz,1H),6.98(t,J=54.5Hz,1H),5.65−5.63(m,2H),1.61(s,6H)。
実施例627:2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−(メトキシメチル)ピリミジン。
(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体8)及び2−クロロ−4−(メトキシメチル)ピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H14CIF2N5O2の質量計算値、381.1;m/z実測値、382.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.55(d,J=5.0Hz,1H),8.21(s,1H),8.00(d,J=2.6Hz,1H),7.91−7.86(m,1H),7.63−7.58(m,1H),7.15(d,J=5.0Hz,1H),6.99(t,J=54.5Hz,1H),5.66(s,2H),4.50(s,2H),3.50(s,3H)。
実施例628:2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−(ジフルオロメチル)ピリミジン。
(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体8)及び2−クロロ−4−ジフルオロメチルピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H10CIF4N5Oの質量計算値、387.1;m/z実測値、388.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.76(d,J=4.9Hz,1H),8.20(s,1H),8.01(d,J=2.6Hz,1H),7.91−7.85(m,1H),7.64−7.57(m,1H),7.30(d,J=4.9Hz,1H),6.99(t,J=54.5Hz,1H),6.50(t,J=54.7Hz,1H),5.71(d,J=0.6Hz,2H)。
実施例629:2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−N,N−ジメチル−ピリミジン−4−アミン。
(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体8)及び2−クロロ−N,N−ジメチルピリミジン−4−アミンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H15CIF2N6Oの質量計算値、380.1;m/z実測値、381.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.15(s,1H),8.06−7.98(m,2H),7.91−7.82(m,1H),7.60(dt,J=8.7,1.2Hz,1H),6.99(t,J=54.6Hz,1H),6.13(d,J=6.1Hz,1H),5.61(d,J=0.8Hz,2H),3.11(s,6H)。
実施例630:2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−シクロプロピル−ピリミジン。
(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体8)及び2−クロロ−5−シクロプロピルピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H14CIF2N5Oの質量計算値、377.1;m/z実測値、378.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.32(s,2H),8.16(s,1H),8.00(d,J=2.6Hz,1H),7.91−7.87(m,1H),7.64−7.58(m,1H),6.99(t,J=54.5Hz,1H),5.64(s,2H),1.83(tt,J=8.4,5.1Hz,1H),1.02(ddd,J=8.3,6.4,4.8Hz,2H),0.70(ddd,J=7.3,5.7,4.4Hz,2H)。
実施例631:2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−シクロプロピル−ピリミジン。
(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体8)及び2−クロロ−4−シクロプロピルピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H14CIF2N5Oの質量計算値、377.1;m/z実測値、378.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.32−8.29(m,1H),8.16−8.12(m,1H),8.02−7.98(m,1H),7.89−7.84(m,1H),7.60(dd,J=8.5,1.2Hz,1H),7.10−6.84(m,2H),5.60(s,2H),2.00−1.90(m,1H),1.22−1.16(m,2H),1.08(ddd,J=6.7,3.0,1.6Hz,2H)。
実施例632:2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−アミン。
(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体8)を使用して、実施例161と同様の方法で標題化合物を調製した。(ESI):C15H13CIF2N6Oの質量計算値、366.1;m/z実測値、366.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.15(d,J=1.2Hz,1H),8.00(d,J=2.6Hz,1H),7.92−7.84(m,2H),7.62−7.56(m,1H),6.98(t,J=54.6Hz,1H),5.60−5.54(m,2H),4.91(s,2H),2.07−2.01(m,3H)。
実施例633:2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−N,N,5−トリメチル−ピリミジン−4−アミン。
(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体8)及び2−クロロ−N,N,5−トリメチルピリミジン−4−アミンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H17CIF2N6Oの質量計算値、394.1;m/z実測値、395.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.14(s,1H),8.04−7.97(m,1H),7.90−7.80(m,2H),7.62−7.56(m,1H),6.99(t,J=54.6Hz,1H),5.59(s,2H),3.13(s,6H),2.25(s,3H)。
実施例634:2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−ピロリジン−1−イル−ピリミジン。
(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体8)及び2−クロロ−4−(ピロリジン−1−イル)ピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C18H17CIF2N6Oの質量計算値、406.1;m/z実測値、407.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.15(s,1H),8.03−7.98(m,2H),7.90−7.84(m,1H),7.60(dt,J=8.6,1.2Hz,1H),6.99(t,J=54.6Hz,1H),6.00(d,J=6.0Hz,1H),5.61(d,J=0.8Hz,2H),3.62(s,2H),3.35(s,2H),2.00(s,4H)。
実施例635:2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−(1−ピペリジル)ピリミジン。
(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体8)及び2−クロロ−4−(ピペリジン−1−イル)ピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C19H19CIF2N6Oの質量計算値、420.1;m/z実測値、421.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.15(s,1H),8.06−7.96(m,2H),7.91−7.80(m,1H),7.68−7.52(m,1H),6.98(t,J=54.6Hz,1H),6.19(d,J=6.1Hz,1H),5.58(s,2H),3.73−3.48(m,4H),1.73−1.56(m,6H)。
実施例636:2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−(2−フルオロエトキシ)ピリミジン。
工程Bにおいて(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体8)を使用して、実施例192、工程A〜Bと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H13CIF3N5O2の質量計算値、399.1;m/z実測値、400.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.29(s,2H),8.16(s,1H),8.01(d,J=2.5Hz,1H),7.89(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.61(d,J=8.7Hz,1H),6.99(t,J=54.5Hz,1H),5.62(d,J=0.7Hz,2H),4.90−4.77(m,1H),4.76−4.66(m,1H),4.37−4.27(m,1H),4.27−4.18(m,1H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ−115.87(s),−116.02(s)。
実施例637:2−[[1−[4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−(3−フルオロプロピル)ピリミジン。
工程Gにおいて(1−(4−クロロ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体8)を使用して、実施例196、工程A〜Gと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H15CIF3N5Oの質量計算値、397.1;m/z実測値、398.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.42(s,2H),8.18(s,1H),8.01(d,J=2.7Hz,1H),7.92−7.86(m,1H),7.61(d,J=8.7Hz,1H),6.99(t,J=54.5Hz,1H),5.65(d,J=0.7Hz,1H),4.55(t,J=5.7Hz,0H),4.43(t,J=5.7Hz,0H),2.78−2.63(m,1H),2.10−1.92(m,1H)。
実施例638:2−((1−(4−(アゼチジン−1−イル)−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−メチルピリミジン。
2−((1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−メチルピリミジン(実施例51)を使用して、実施例188と同様に作製した。MS(ESI):C18H18F2N6Oの質量計算値、372.3;m/z実測値、373.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.41−8.34(d,J=0.9Hz,2H),8.05−8.00(s,1H),7.74−7.70(d,J=2.5Hz,1H),7.67−7.62(m,1H),6.91−6.64(m,1H),6.58−6.51(d,J=8.8Hz,1H),5.64−5.58(d,J=0.6Hz,2H),4.15−4.07(m,4H),2.45−2.35(m,2H),2.29−2.21(m,3H)。
実施例639:2−[[1−(2,4−ジフルオロ−3−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−イソプロピル−ピリミジン。
(1−(2,4−ジフルオロ−3−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体10)及び2−クロロ−5−イソプロピルピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H17F2N5Oの質量計算値、345.1;m/z実測値、346.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.42(s,2H),8.14(d,J=2.8Hz,1H),7.74−7.65(m,1H),7.02(td,J=8.8,1.8Hz,1H),5.65(d,J=0.7Hz,2H),2.91(hept,J=6.8Hz,1H),2.30(t,J=2.0Hz,3H),1.29(d,J=7.0Hz,6H)。
実施例640:2−[[1−(2,4−ジフルオロ−3−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−イソプロピル−ピリミジン。
(1−(2,4−ジフルオロ−3−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体10)及び2−クロロ−4−イソプロピルピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H17F2N5Oの質量計算値、345.1;m/z実測値、346.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.42(d,J=5.1Hz,1H),8.13(d,J=2.9Hz,1H),7.71−7.64(m,1H),7.04−6.97(m,1H),6.85(d,J=5.1Hz,1H),5.66(d,J=0.7Hz,2H),2.95(hept,J=6.9Hz,1H),2.28(t,J=2.0Hz,3H),1.28(d,J=6.9Hz,6H)。
実施例641:5−(ジフルオロメチル)−2−[[1−(2,4−ジフルオロ−3−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(2,4−ジフルオロ−3−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体10)及び2−クロロ−5−ジフルオロメチルピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H11F4N5Oの質量計算値、353.1;m/z実測値、354.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.71(t,J=1.2Hz,2H),8.15(d,J=2.8Hz,1H),7.74−7.66(m,1H),7.03(td,J=8.6,1.8Hz,1H),6.72(t,J=55.6Hz,1H),5.72(s,2H),2.30(t,J=2.1Hz,3H)。
実施例642:4−(ジフルオロメチル)−2−[[1−(2,4−ジフルオロ−3−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(2,4−ジフルオロ−3−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体10)及び2−クロロ−4−ジフルオロメチルピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H11F4N5Oの質量計算値、353.1;m/z実測値、354.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.75(d,J=4.9Hz,1H),8.16(d,J=2.8Hz,1H),7.75−7.64(m,1H),7.29(d,J=4.9Hz,1H),7.10−6.96(m,1H),6.49(t,J=54.7Hz,1H),5.71(s,2H),2.30(t,J=2.1Hz,3H)。
実施例643:2−[[1−(2,4−ジフルオロ−3−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン。
(1−(2,4−ジフルオロ−3−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体10)及び2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H10F5N5Oの質量計算値、371.1;m/z実測値、372.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.81(d,J=0.9Hz,2H),8.16(d,J=2.8Hz,1H),7.70(td,J=8.7,5.6Hz,1H),7.03(td,J=8.7,1.8Hz,1H),5.74(s,2H),2.30(t,J=2.1Hz,3H)。
実施例644:2−[2−[[1−(2,4−ジフルオロ−3−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン−5−イル]プロパン−2−オール。
(1−(2,4−ジフルオロ−3−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体10)及び2−(2−クロロピリミジン−5−イル)プロパン−2−オールを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H17F2N5O2の質量計算値、361.1;m/z実測値、362.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.67(s,2H),8.14(d,J=2.8Hz,1H),7.69(td,J=8.6,5.7Hz,1H),7.02(td,J=8.7,1.9Hz,1H),5.67(s,2H),2.30(s,3H),1.62(s,6H)。
実施例645:2−[[1−(2,4−ジフルオロ−3−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−(メトキシメチル)ピリミジン。
(1−(2,4−ジフルオロ−3−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体10)及び2−クロロ−4−(メトキシメチル)ピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H15F2N5O2の質量計算値、347.1;m/z実測値、348.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.54(d,J=5.0Hz,1H),8.14(d,J=2.8Hz,1H),7.68(dddd,J=9.1,8.4,5.7,0.8Hz,1H),7.14(dt,J=5.0,0.7Hz,1H),7.01(td,J=8.7,1.8Hz,1H),5.65(d,J=0.7Hz,2H),4.49(d,J=0.7Hz,2H),3.49(s,3H),2.29(t,J=2.1Hz,3H)。
実施例646:5−(ジフルオロメトキシ)−2−[[1−(2,4−ジフルオロ−3−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(2,4−ジフルオロ−3−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体10)及び2−クロロ−5−(ジフルオロメトキシ)ピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H11F4N5O2の質量計算値、369.1;m/z実測値、370.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.44(s,2H),8.14(d,J=2.7Hz,1H),7.74−7.65(m,1H),7.02(td,J=8.7,1.8Hz,1H),6.52(t,J=71.9Hz,1H),5.66(d,J=0.6Hz,2H),2.30(t,J=2.1Hz,3H)。
実施例647:5−シクロプロピル−2−[[1−(2,4−ジフルオロ−3−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(2,4−ジフルオロ−3−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体10)及び2−クロロ−5−シクロプロピルピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H15F2N5Oの質量計算値、343.1;m/z実測値、344.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.31(s,2H),8.12(d,J=2.8Hz,1H),7.68(td,J=8.7,5.7Hz,1H),7.01(td,J=8.7,1.8Hz,1H),5.63(s,2H),2.29(t,J=2.0Hz,3H),1.82(tt,J=8.4,5.1Hz,1H),1.01(ddd,J=8.4,6.4,4.9Hz,2H),0.72−0.66(m,2H)。
実施例648:4−シクロプロピル−2−[[1−(2,4−ジフルオロ−3−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(2,4−ジフルオロ−3−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体10)及び2−クロロ−4−シクロプロピルピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H15F2N5Oの質量計算値、343.1;m/z実測値、344.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.29(d,J=5.1Hz,1H),8.10(d,J=2.7Hz,1H),7.68(td,J=8.7,5.7Hz,1H),7.01(td,J=8.7,1.8Hz,1H),6.85(d,J=5.1Hz,1H),5.60(s,2H),2.29(t,J=2.1Hz,3H),1.94(tt,J=8.1,4.6Hz,1H),1.22−1.16(m,2H),1.10−1.03(m,2H)。
実施例649:2−[[1−(2,4−ジフルオロ−3−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−フルオロ−4−メチル−ピリミジン。
(1−(2,4−ジフルオロ−3−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体10)及び2−クロロ−5−フルオロ−4−メチルピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H12F3N5Oの質量計算値、335.1;m/z実測値、336.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.25(d,J=1.2Hz,1H),8.13(d,J=2.7Hz,1H),7.76−7.64(m,1H),7.06−6.95(m,1H),5.67−5.57(m,2H),2.49(d,J=2.5Hz,3H),2.30(t,J=2.0Hz,3H)。
実施例650:5−クロロ−2−[[1−(2,4−ジフルオロ−3−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−メチル−ピリミジン。
(1−(2,4−ジフルオロ−3−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体10)及び2,5−ジクロロ−4−メチルピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H12CIF2N5Oの質量計算値、351.1;m/z実測値、352.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.38(s,1H),8.13(d,J=2.6Hz,1H),7.76−7.63(m,1H),7.06−6.99(m,1H),5.66−5.60(m,2H),2.56(s,3H),2.30(t,J=2.0Hz,3H)。
実施例651:2−[[1−(2,4−ジフルオロ−3−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−アミン。
(1−(2,4−ジフルオロ−3−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体10)を使用して、実施例161と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H14F2N6Oの質量計算値、332.1;m/z実測値、333.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.46(d,J=2.3Hz,1H),7.72(s,1H),7.65(td,J=8.6,5.6Hz,1H),7.15(td,J=8.8,1.8Hz,1H),5.46(s,2H),2.30(t,J=2.0Hz,3H),1.99(s,3H)。
実施例652:2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン。
工程A.1−(3−(ジフルオロメチル)−2,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール。工程Aにおいて3−(ジフルオロメチル)−2,4−ジフルオロアニリン並びに工程Bにおいて1−アジド−3−(ジフルオロメチル)−2,4−ジフルオロベンゼン及び60℃の反応温度を使用して、中間体5と同様の方法で標題化合物を調製した。
工程B.2−[[1−[3−(ジフルオロメチル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン。(1−(3−(ジフルオロメチル)−2,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール及び2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H8F7N5Oの質量計算値、407.1;m/z実測値、408.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.82(s,2H),8.22(d,J=2.7Hz,1H),8.14−8.05(m,1H),7.24−7.16(m,1H),7.00(t,J=52.9Hz,1H),5.74(s,2H)。
実施例653:5−クロロ−2−[[1−(2,4−ジフルオロ−5−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(2,4−ジフルオロ−5−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体13)及び2,5−ジクロロピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H10CIF2N5Oの質量計算値、337.1;m/z実測値、338.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.49(s,2H),8.14(d,J=2.5Hz,1H),7.77(t,J=8.0Hz,1H),7.00(t,J=9.7Hz,1H),5.63(s,2H),2.32(s,3H)。
実施例654:2−[[1−(2,4−ジフルオロ−5−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−メチル−ピリミジン。
(1−(2,4−ジフルオロ−5−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体13)及び2−クロロ−5−メチルピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H13F2N5Oの質量計算値、317.1;m/z実測値、318.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.37(s,2H),8.14(d,J=2.7Hz,1H),7.77(t,J=8.0Hz,1H),6.99(dd,J=10.6,8.9Hz,1H),5.63(s,2H),2.32(s,3H),2.25(s,3H)。
実施例655:2−[[1−(2,4−ジフルオロ−5−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−エチル−ピリミジン。
(1−(2,4−ジフルオロ−5−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体13)及び2−クロロ−5−エチルピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H15F2N5Oの質量計算値、331.1;m/z実測値、332.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.38(s,2H),8.14(d,J=2.8Hz,1H),7.80−7.74(m,1H),6.98(dd,J=10.6,8.9Hz,1H),5.63(d,J=0.6Hz,2H),2.59(q,J=7.6Hz,2H),2.36−2.25(m,3H),1.25(t,J=7.6Hz,3H)。
実施例656:5−(ジフルオロメチル)−2−[[1−(2,4−ジフルオロ−5−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(2,4−ジフルオロ−5−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体13)及び2−クロロ−5−ジフルオロメチルピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H11F4N5Oの質量計算値、353.1;m/z実測値、354.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.70(s,2H),8.16(d,J=2.7Hz,1H),7.77(t,J=7.5Hz,1H),7.00(dd,J=10.7,8.9Hz,1H),6.72(t,J=55.6Hz,1H),5.71(d,J=0.7Hz,2H),2.37−2.26(m,3H)。
実施例657:5−クロロ−2−[[1−(2,4−ジフルオロ−5−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−4−メチル−ピリミジン。
(1−(2,4−ジフルオロ−5−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体13)及び2,5−ジクロロ−4−メチルピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H12CIF2N5Oの質量計算値、351.1;m/z実測値、352.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.36(s,1H),8.14(d,J=2.7Hz,1H),7.82−7.70(m,1H),6.99(dd,J=10.6,8.9Hz,1H),5.62(s,2H),2.55(s,3H),2.33−2.29(m,3H)。
実施例658:5−シクロプロピル−2−[[1−(2,4−ジフルオロ−5−メチル−フェニル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
(1−(2,4−ジフルオロ−5−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体13)及び2−クロロ−5−シクロプロピルピリミジンを使用して、実施例155と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H15F2N5Oの質量計算値、343.1;m/z実測値、344.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.31(s,2H),8.14(d,J=2.7Hz,1H),7.77(t,J=7.8Hz,1H),6.99(dd,J=10.6,8.9Hz,1H),5.63(s,2H),2.33−2.31(m,3H),1.82(tt,J=8.5,5.2Hz,1H),1.04−0.99(m,2H),0.69(dt,J=6.4,4.9Hz,2H)。
実施例659:5−クロロ−2−[[1−(6−メチル−2−ピリジル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
工程Cにおいて2,5−ジクロロピリミジンを使用して、実施例174、工程A〜Cと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C13H11ClN6Oの質量計算値、302.1;m/z実測値、303.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.71(s,1H),8.49(s,2H),7.96(d,J=8.1Hz,1H),7.77(t,J=7.8Hz,1H),7.18(d,J=7.6Hz,1H),5.64(d,J=0.7Hz,2H),2.57(s,3H)。
実施例660:5−エチル−2−[[1−(6−メチル−2−ピリジル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
工程Cにおいて2−クロロ−5−エチルピリミジンを使用して、実施例174、工程A〜Cと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H16N6Oの質量計算値、296.1;m/z実測値、297.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.71(s,1H),8.39(d,J=0.6Hz,2H),7.96(d,J=8.1Hz,1H),7.76(t,J=7.8Hz,1H),7.17(d,J=7.5Hz,1H),5.64(d,J=0.7Hz,2H),2.65−2.53(m,5H),1.25(t,J=7.6Hz,3H)。
実施例661:5−クロロ−4−メチル−2−[[1−(6−メチル−2−ピリジル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
工程Cにおいて2,5−ジクロロ−4−メチルピリミジンを使用して、実施例174、工程A〜Cと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H13ClN6Oの質量計算値、316.1;m/z実測値、317.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.71(s,1H),8.38(s,1H),7.97(d,J=8.1Hz,1H),7.77(t,J=7.8Hz,1H),7.18(d,J=7.3Hz,1H),5.63(d,J=0.7Hz,2H),2.57(s,3H),2.56(s,3H)。
実施例662:5−メチル−2−[[1−(4−メチル−2−ピリジル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
工程Aにおいて4−メチルピリジンN−オキシド、工程Bにおいて7−メチルテトラゾロ[1,5−a]ピリジン、及び工程Cにおいて(1−(4−メチルピリジン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノールを使用して、実施例174、工程A〜Cと同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H14N6Oの質量計算値、282.1;m/z実測値、283.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.66(s,1H),8.37(s,2H),8.32(d,J=5.0Hz,1H),8.04−7.98(m,1H),7.17−7.12(m,1H),5.63(s,2H),2.47(s,3H),2.24(s,3H)。
実施例663:5−エチル−2−[[1−(4−メチル−2−ピリジル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
工程Aにおいて4−メチルピリジンN−オキシド、工程Bにおいて7−メチルテトラゾロ[1,5−a]ピリジン、及び工程Cにおいて(1−(4−メチルピリジン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール及び2−クロロ−5−エチルピリミジンを使用して、実施例174、工程A〜Cと同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H16N6Oの質量計算値、296.1;m/z実測値、297.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.69−8.64(m,1H),8.40−8.37(m,2H),8.33(d,J=5.0Hz,1H),8.04−8.01(m,1H),7.17−7.12(m,1H),5.67−5.60(m,2H),2.59(q,J=7.4Hz,2H),2.47(s,3H),1.25(t,J=7.6Hz,3H)。
実施例664:5−エチル−2−[[1−(2−メチル−4−ピリジル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
工程Cにおいて2−クロロ−5−エチルピリミジンを使用して、実施例175、工程A〜Cと同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H16N6Oの質量計算値、296.1;m/z実測値、297.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.65(d,J=5.5Hz,1H),8.40(s,2H),8.21(s,1H),7.61(d,J=2.1Hz,1H),7.51−7.47(m,1H),5.65(s,2H),2.67(s,3H),2.61(q,J=7.6Hz,2H),1.27(t,J=7.6Hz,3H)。
実施例665:2−[[1−(2−ブロモ−4−ピリジル)トリアゾール−4−イル]メトキシ]−5−エチル−ピリミジン。
工程Cにおいて2−クロロ−5−エチルピリミジンを使用して、実施例177、工程A〜Cと同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H13BrN6Oの質量計算値、360.0;m/z実測値、361.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.88(s,1H),8.53(d,J=5.5Hz,1H),8.48(s,2H),8.24(d,J=2.0Hz,1H),8.01(dd,J=5.5,2.1Hz,1H),5.61(s,2H),2.64(q,J=7.7Hz,2H),1.26(t,J=7.6Hz,3H)。
実施例666:5−メチル−2−[[1−[2−(トリフルオロメチル)−4−ピリジル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
工程Aにおいて4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン、工程Bにおいて4−アジド−2−(トリフルオロメチル)ピリジン、及び工程Cにおいて(1−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノールを使用して、実施例177、工程A〜Cと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H11F3N6Oの質量計算値、336.1;m/z実測値、337.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.90(d,J=5.4Hz,1H),8.39(d,J=0.8Hz,2H),8.30−8.28(m,1H),8.12(d,J=2.1Hz,1H),7.92(dd,J=5.4,2.0Hz,1H),5.66(d,J=0.8Hz,2H),2.27(s,3H)。
実施例667:5−エチル−2−[[1−[2−(トリフルオロメチル)−4−ピリジル]トリアゾール−4−イル]メトキシ]ピリミジン。
工程Aにおいて4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン、工程Bにおいて4−アジド−2−(トリフルオロメチル)ピリジン、及び工程Cにおいて(1−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール及び2−クロロ−5−エチルピリミジンを使用して、実施例177、工程A〜Cと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H13F3N6Oの質量計算値、350.1;m/z実測値、351.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.90(d,J=5.4Hz,1H),8.42−8.39(m,2H),8.30(t,J=0.7Hz,1H),8.13(d,J=2.0Hz,1H),7.92(dd,J=5.4,2.1Hz,1H),5.67(d,J=0.8Hz,2H),2.62(q,J=7.7Hz,2H),1.27(t,J=7.6Hz,3H)。
実施例668:5−フルオロ−4−メチル−2−((1−(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン。
(1−(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール及び2−クロロ−5−フルオロ−4−メチルピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C13H9F4N5OSの質量計算値、359.3;m/z実測値、360.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.28−8.23(s,1H),8.11−8.05(s,1H),7.42−7.37(m,1H),7.19−7.15(m,1H),5.62−5.57(s,2H),2.53−2.45(d,J=2.4Hz,3H)。
実施例669:5−メトキシ−2−((1−(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン。
(1−(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール及び2−クロロ−5−メトキシピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C13H10F3N5O2Sの質量計算値、357.3;m/z実測値、358.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.26−8.22(s,2H),8.09−8.06(d,J=0.9Hz,1H),7.40−7.37(m,1H),7.19−7.15(m,1H),5.62−5.56(s,2H),3.91−3.85(m,3H)。
実施例670:5−(トリフルオロメチル)−2−((1−(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン。
(1−(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール及び2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンを使用して、実施例155と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C13H7F6N5OSの質量計算値、395.3;m/z実測値、396.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.85−8.80(d,J=0.9Hz,2H),8.12−8.09(m,1H),7.42−7.38(m,1H),7.22−7.17(m,1H),5.74−5.70(d,J=0.7Hz,2H)。
実施例671:2−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−N−(オキセタン−3−イル)ピリミジン−4−アミン。
工程Aにおいて(1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール及び2−クロロ−N−(オキセタン−3−イル)−N−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリミジン−4−アミン(中間体62)を使用して、実施例159と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H15F3N6O3の質量計算値、408.1;m/z実測値、409.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.91(s,1H),8.26−8.17(m,1H),8.00(dd,J=7.0,2.6Hz,1H),7.97−7.91(m,1H),7.87(ddd,J=8.9,3.9,2.6Hz,1H),7.68(dd,J=10.2,9.0Hz,1H),7.40(t,J=72.8Hz,1H),6.24−6.16(m,1H),5.38(s,2H),5.00−4.86(m,1H),4.79(t,J=6.7Hz,2H),4.45(t,J=6.1Hz,2H)。
実施例672〜689、693〜698、700〜716は、既に記載された実施例と同様の方法で調製することができる。
実施例672:5−(アゼチジン−1−イル)−2−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン。
MS(ESI):C18H16F3N5O2の質量計算値、391.1
実施例673:2−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン。
MS(ESI):C18H15F4N5O2の質量計算値、409.1
実施例674:5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−2−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン。
MS(ESI):C18H14F5N5O2の質量計算値、427.1
実施例675:2−(アゼチジン−1−イル)−6−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン。
MS(ESI):C18H16F3N5O2の質量計算値、391.1
実施例676:2−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−6−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン。
MS(ESI):C18H15F4N5O2の質量計算値、409.1
実施例677:2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−6−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン。
MS(ESI):C18H14F5N5O2の質量計算値、427.1
実施例678:4−(アゼチジン−1−イル)−2−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン。
MS(ESI):C18H16F3N5O2の質量計算値、391.1
実施例679:2−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−4−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン。
MS(ESI):C18H15F4N5O2の質量計算値、409.1
実施例680:4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−2−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリジン。
MS(ESI):C18H14F5N5O2の質量計算値、427.1
実施例681:2−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−4−(1H−ピロール−2−イル)ピリミジン。
MS(ESI):C18H13F3N6O2の質量計算値、402.1
実施例682:2−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−4−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン。
MS(ESI):C17H12F3N7O2の質量計算値、403.1
実施例683:2−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−(1H−ピロール−2−イル)ピリミジン。
MS(ESI):C18H13F3N6O2の質量計算値、402.1
実施例684:2−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン。
MS(ESI):C17H12F3N7O2の質量計算値、403.1
実施例685:2−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−N−エチル−5−フルオロピリミジン−4−アミン。
MS(ESI):C16H14F4N6O2の質量計算値、398.1
実施例686:2−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−フルオロ−N−(オキセタン−3−イル)ピリミジン−4−アミン。
MS(ESI):C17H14F4N6O3の質量計算値、426.1
実施例687:N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−2−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−フルオロピリミジン−4−アミン。
MS(ESI):C18H14F6N6O2の質量計算値、460.1
実施例688:N−シクロプロピル−2−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン−4−アミン。
MS(ESI):C17H15F3N6O2の質量計算値、392.1
実施例689:N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−2−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン−4−アミン。
MS(ESI):C18H15F5N6O2の質量計算値、442.1
実施例690:N−シクロプロピル−2−((1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン−4−アミン。
(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体9)及び2−クロロ−N−シクロプロピルピリミジン−4−アミンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H15F3N6Oの質量計算値、376.1;m/z実測値、377.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.16−8.09(m,2H),7.96−7.92(m,1H),7.92−7.86(m,1H),7.35−7.29(m,1H),7.08−6.79(t,J=54.6Hz,1H),6.44−6.33(s,1H),5.59−5.53(d,J=0.8Hz,2H),5.43−5.32(s,1H),2.66−2.51(s,1H),0.93−0.76(m,2H),0.66−0.54(m,2H)。
実施例691:N−エチル−2−((1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン−4−アミン。
工程Aにおいて(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体9)及び2−クロロ−N−エチル−N−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリミジン−4−アミン(中間体60)を使用して、実施例171、工程A〜Bと同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C18H21F3N6Oの質量計算値、394.2;m/z実測値、365.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.15−8.10(s,1H),8.09−7.97(d,J=11.8Hz,1H),7.97−7.92(d,J=5.5Hz,1H),7.92−7.87(s,1H),7.36−7.28(t,J=9.0Hz,1H),7.08−6.82(t,J=54.6Hz,1H),6.07−5.99(d,J=5.8Hz,1H),5.63−5.54(s,2H),5.00−4.81(s,1H),3.48−3.29(m,2H),1.30−1.22(t,J=7.1Hz,3H)。
実施例692:2−((1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリミジン。
(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体9)及び2−クロロ−4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C18H14F3N7Oの質量計算値、401.1;m/z実測値、402.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)d 8.48−8.42(d,J=5.7Hz,1H),8.12−8.06(s,1H),7.97−7.93(d,J=5.3Hz,1H),7.93−7.88(m,2H),7.39−7.30(t,J=8.9Hz,1H),7.09−6.83(m,2H),6.78−6.61(m,1H),5.78−5.62(s,2H),2.96−2.80(s,3H)。
実施例693:2−((1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリミジン。
MS(ESI):C18H14F3N7Oの質量計算値、401.1
実施例694:2−((1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン。
MS(ESI):C17H12F3N7Oの質量計算値、387.1
実施例695:2−((1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−4−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン。
MS(ESI):C17H12F3N7Oの質量計算値、387.1
実施例696:4−(1,1−ジフルオロエチル)−2−((1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン。
MS(ESI):C16H12F5N5Oの質量計算値、385.1
実施例697:4−((ジフルオロメトキシ)メチル)−2−((1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン。
MS(ESI):C16H12F5N5O2の質量計算値、401.1
実施例698:2−((1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン。
MS(ESI):C17H12F3N7Oの質量計算値、387.1
実施例699:2−((1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−4−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン。
(1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(中間体9)及び2−クロロ−4−(ピラゾール−1−イル)ピリミジンを使用して、実施例1と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H12F3N7Oの質量計算値、387.1;m/z実測値、388.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.66−8.60(m,1H),8.60−8.54(d,J=5.5Hz,1H),8.21−8.13(s,1H),8.00−7.93(m,1H),7.93−7.85(m,1H),7.84−7.77(m,1H),7.65−7.56(d,J=5.5Hz,1H),7.37−7.30(m,1H),7.10−6.81(t,J=54.6Hz,1H),6.56−6.47(m,1H),5.76−5.67(m,2H)。
実施例700:(E)−1−(2−((1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン−5−イル)エタン−1−オンオキシム。
MS(ESI):C16H13F3N6O2の質量計算値、378.1
実施例701:5−(1,1−ジフルオロエチル)−2−((1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン。
MS(ESI):C16H12F5N5Oの質量計算値、385.1
実施例702:(Z)−1−(2−((1−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)エタン−1−オンオキシム。
MS(ESI):C16H13F3N6O2の質量計算値、378.1
実施例703:(2−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−フルオロピリミジン−4−イル)メタノール。
MS(ESI):C15H11F4N5O3の質量計算値、385.1
実施例704:2−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−4−((ジフルオロメトキシ)メチル)−5−フルオロピリミジン。
MS(ESI):C16H11F6N5O3の質量計算値、435.1
実施例705:2−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−4−((ジフルオロメトキシ)メチル)ピリミジン。
MS(ESI):C16H12F5N5O3の質量計算値、417.1
実施例706:2−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−フルオロ−4−((トリフルオロメトキシ)メチル)ピリミジン。
MS(ESI):C16H10F7N5O3の質量計算値、453.1
実施例707:2−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−4−((トリフルオロメトキシ)メチル)ピリミジン。
MS(ESI):C16H11F6N5O3の質量計算値、435.1
実施例708:2−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−4−(メトキシメチル−d2)ピリミジン。
MS(ESI):C16H12D2F3N5O3の質量計算値、383.1
実施例709:2−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−4−((メトキシ−d3)メチル−d2)ピリミジン。
MS(ESI):C16H9D5F3N5O3の質量計算値、386.1
実施例710:2−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−4−((メトキシ−d3)メチル)ピリミジン。
MS(ESI):C16H11D3F3N5O3の質量計算値、384.1
実施例711:2−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−4−(エトキシメチル)ピリミジン。
MS(ESI):C17H16F3N5O3の質量計算値、395.1
実施例712:2−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−4−(1−メトキシエチル)ピリミジン。
MS(ESI):C17H16F3N5O3の質量計算値、395.1
実施例713:1−(2−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)エタン−1−オール。
MS(ESI):C16H14F3N5O3の質量計算値、381.1
実施例714:2−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−4−(2−メトキシプロパン−2−イル)ピリミジン。
MS(ESI):C18H18F3N5O3の質量計算値、409.1
実施例715:2−(2−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール。
MS(ESI):C17H16F3N5O3の質量計算値、395.1
実施例716:4−((2,2−ジフルオロエトキシ)メチル)−2−((1−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)ピリミジン。
MS(ESI):C17H14F5N5O3の質量計算値、431.1
生物学的アッセイ
哺乳類細胞において発現したクローン化ヒトNR1/NR2Bイオンチャネルに対する試験物品の効果
NMDA受容体は、Ca2+イオンの透過性が高いため、細胞ベースのカルシウム流アッセイを使用してNMDA受容体の機能をモニタリングすることを可能にするイオンチャネルである。このアッセイでは、ヒトGluN1/GluN2B NMDA受容体を異種性に発現する細胞に、コアゴニストであるグルタミン酸塩及びグリシンを添加して、細胞内Ca2+流入を開始させる。蛍光染料及びFLIPR(Fluorometric Imaging Plate Reader、蛍光定量撮影プレートリーダ)デバイスを使用し、細胞内カルシウムの変化の時間経過を測定する。
測定の24時間前に、非選択的NMDA受容体遮断剤の存在下でTet−On誘導系を用い、安定細胞株においてNMDA受容体の発現を誘発する。実験当日、細胞培養培地を慎重に洗浄し、Calcium 5 Dye Kit(Molecular Devices)を用いて、149mM NaCl、4mM KCl、2mM CaCl2、及び1.5mM MgCl2、10mM HEPES、及び5mM D−グルコースを含有する染料ローディングバッファ;pH7.4に細胞をロードする。室温で1時間インキュベートした後、アッセイバッファ(149mM NaCl(標準アッセイ)又は150mM(HTSアッセイ)、4mM KCl(標準アッセイ)又は3mM(HTSアッセイ)、2mM CaCl2、0.01mM EDTA、10mM HEPES、及び5mM D−グルコース;pH7.4)で染料を洗い流す。FLIPR TETRAリーダーにおいて、潜在的アゴニスト活性を検出するために蛍光をモニタリングしながら、様々な濃度の試験化合物を5分間かけて細胞に添加する。次に、コアゴニストであるグルタミン酸及びグリシンを、もう5分間にわたり添加する。アッセイのシグナル域又はNMDA受容体アンタゴニスト及び負のアロステリック調節因子を検出する能力を最大化にするために、それぞれ、約EC80(標準アッセイ)又はEC40(HTSアッセイ)に対応するグルタミン酸の濃度を使用する。このアッセイでは、飽和濃度(10μM)のグリシンも存在する。非選択的NMDA受容体アンタゴニストである(+)MK−801は、アンタゴニスト活性の陽性対照として使用する。試験化合物の存在下における蛍光シグナルを定量化し、適切な対照ウェルによって定義されるシグナルに正規化する。