TW201300360A - 做為ｊａｋ激酶調節劑之菸鹼醯胺 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽、酯及前藥，其為JAK激酶抑制劑。本發明亦係關於用於製造該等化合物之中間物、該化合物之製備、含有該化合物之醫藥組合物、抑制JAK激酶活性之方法、抑制血小板聚集之方法及預防或治療至少部分由JAK激酶活性介導之許多種病狀(諸如不希望出現的血栓症及非霍奇金氏淋巴瘤(Non Hodgkin's Lymphoma))的方法。

Description

做為JAK激酶調節劑之菸鹼醯胺
本發明係關於基於菸鹼醯胺之化合物，其係用作JAK激酶之抑制劑。本發明亦係關於含有菸鹼醯胺化合物之醫藥組合物及使用該等化合物或組合物治療至少部分由JAK激酶活性介導之病狀的方法。本發明亦係關於製造本文所述之化合物的方法。
本申請案根據35 U.S.C. § 119(e)規定主張2010年11月1日申請的美國臨時申請案61/409,030之優先權，該美國臨時申請案以引用方式全部併入本文中。
蛋白激酶構成一大家族結構上相關之酶，其負責控制細胞內的多個信號轉導過程(參見例如Hardie及Hanks,The Protein Kinase Facts Book,I及II,Academic Press,San Diego,Calif.,1995)。認為蛋白激酶由於其結構及催化功能之保守性而由共同祖先基因進化而來。幾乎所有激酶均含有類似的含250-300個胺基酸之催化域。該等激酶可由其磷酸化受質(例如蛋白質-酪胺酸、蛋白質-絲胺酸/蘇胺酸、脂質等)而分為不同家族。已鑑別出一般對應於此等家族中之每一者的序列基元(參見，例如Hanks & Hunter,(1995),FASEB J. 9:576-596；Knighton等人(1991),Science 253:407-414；Hiles等人(1992),Cell 70:419-429；Kunz等人(1993),Cell 73:585-596；Garcia-Bustos等人(1994),EMBO J. 13:2352-2361)。
許多疾病與由蛋白激酶介導之事件觸發的異常細胞反應有關。此等疾病包括自體免疫疾病、發炎疾病、骨疾病、代謝疾病、神經性及神經退化性疾病、癌症、心血管疾病、過敏症、哮喘、阿茲海默氏症(alzheimer's disease)及激素相關疾病。因此，為了找到用作治療劑之蛋白激酶抑制劑，已在藥物化學領域中做了大量工作。
JAK激酶(傑納斯(Janus)激酶)為細胞質蛋白酪胺酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3及TYK2。JAK在細胞激素信號傳導中發揮關鍵作用。每一JAK激酶對某些細胞激素受體有選擇性，但多個JAK激酶可受特定細胞激素或信號傳導路徑的影響。研究表明JAK3與各種細胞激素受體之共同的細胞激素受體γ鏈(Fcγ或γc)有關。JAK3尤其選擇性地結合至IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15及IL-21之受體且為其細胞激素信號傳導路徑之一部分，且由該等細胞激素活化。JAK1尤其與細胞激素IL-2、IL-4、IL-7、IL-9及IL-21之受體相互作用，而JAK2尤其與IL-9及TNF-α之受體相互作用。某些細胞激素一旦與其受體結合(例如IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15及IL-21)，受體即發生寡聚，導致相關JAK激酶之細胞質尾靠近且促使JAK激酶上的酪胺酸殘基發生轉磷酸化。此轉磷酸化導致JAK激酶活化。
JAK家族激酶之下游受質包括信號轉導及轉錄活化因子(STAT)蛋白。磷酸化JAK激酶結合各種STAT(信號轉導及轉錄活化因子)蛋白。STAT蛋白為由酪胺酸殘基磷酸化活化的DNA結合蛋白，其用作信號傳導分子及轉錄因子且最終結合至細胞激素反應基因之啟動子中存在的特異性DNA序列(Leonard等人，(2000),J. Allergy Clin. Immunol. 105:877-888)。
已顯示JAK/STAT信號傳導與介導以下病況有牽連：許多異常免疫反應，諸如過敏症、哮喘；自體免疫疾病，諸如移植(同種移植)排斥反應、類風濕性關節炎、肌萎縮性側索硬化及多發性硬化；以及實體及血液科惡性疾病，諸如白血病及淋巴瘤。關於JAK/STAT路徑之醫藥介入的綜述，參見Frank,(1999),Mol. Med. 5:432:456及Seidel等人，(2000),Oncogene 19:2645-2656。
若干突變形式之JAK2已在多種疾病情形中鑑別，例如易位導致JAK2激酶結構域與寡聚結構域融合，已顯示TEL-JAK2、Bcr-JAK2及PCM1-JAK2與各種血液科惡性疾病之發病機制有牽連(SD Turner及Alesander DR,Leukemia,2006,20,572-582)。最近，編碼JAK2中纈胺酸至苯丙胺酸取代的獨特突變在大量骨髓增生性疾病中檢測到，諸如在真性紅血球增多(PV)、原發性血小板增多(ET)及特發性骨髓纖維化患者中。
STAT家族(尤其STAT3及STAT5)之組成性活化已在多種癌症及過度增殖性疾病中檢測到(Haura等人，Oncology,2005,2(6),315-324)。此外，JAK/STAT路徑之異常活化提供許多激酶(例如Flt3、EGFR)下游之重要的增殖性及/或抗細胞凋亡驅動力，已顯示其組成性活化為多種癌症及過度增殖性病症中的關鍵驅動因素。JAK1及JAK2之有效及特異性抑制劑將適用於治療癌症，包括多發性骨髓瘤、前列腺癌、乳腺癌及肺癌、B細胞慢性淋巴細胞性白血病、轉移性黑素瘤、多發性骨髓瘤及肝腫瘤。
已顯示JAK3尤其牽涉於多種生物過程中。舉例而言，已顯示由IL-4及IL-9誘發的鼠類肥大細胞之增殖及生存取決於JAK3-及γ鏈信號傳導(Suzuki等人，(2000),Blood 96:2172-2180)。JAK3亦在IgE受體介導之肥大細胞脫粒反應中發揮關鍵作用(Malaviya等人，(1999),Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:807-813)，且已顯示抑制JAK3激酶可預防I型過敏反應，包括全身性過敏反應(Malaviya等人，(1999),J. Biol. Chem. 274:27028-27038)。亦已顯示抑制JAK3引起對同種異體移植排斥反應之免疫抑制(Kirken,(2001),Transpl. Proc. 33:3268-3270)。亦顯示JAK3激酶與以下病況中所涉及之機制有牽連：早期及晚期類風濕性關節炎(Muller-Ladner等人，(2000),J. Immunal. 164:3894-3901)；家族性肌萎縮性側索硬化(Trieu等人，(2000),Biochem Biophys. Res. Commun. 267:22-25)；白血病(Sudbeck等人，(1999),Clin. Cancer Res. 5:1569-1582)；蕈樣真菌病，T細胞淋巴瘤之一種形式(Nielsen等人，(1997),Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94:6764-6769)；及異常細胞生長(Yu等人，(1997),J. Immunol. 159:5206-5210;Catlett-Falcone等人，(1999),Immunity 10:105-115)。因此，抑制JAK-3之化合物可治療性地適用於治療慢性及/或急性器官移植及自體免疫疾病(諸如1型糖尿病)、全身性狼瘡、多發性硬化、克羅恩氏病(Crohn's disease)及發炎疾病，諸如哮喘、牛皮癬、慢性阻塞性肺病。
JAK1、JAK2及TYK2廣泛表現，而JAK3主要在造血細胞中表現。包括JAK3在內之JAK激酶於來自患有急性淋巴母細胞性白血病(兒童期癌症的最常見形式)之兒童的初級白血病細胞中豐富地表現，且研究已發現在某些細胞中STAT活化與調節細胞凋亡之信號有關(Demoulin等人，(1996),Mol. Cell. Biol. 16:4710-6；Jurlander等人，(1997),Blood. 89:4146-52；Kaneko等人，(1997),Clin. Exp. Immun. 109:185-193；及Nakamura等人，(1996),J. Biol. Chem. 271: 19483-8)。亦已知其對於淋巴細胞分化、功能及生存而言係重要的。JAK-3尤其在淋巴細胞、巨噬細胞及肥大細胞之功能中發揮重要作用。鑒於此JAK激酶之重要性，調節JAK路徑(包括彼等對JAK3有選擇性者)之化合物可適用於治療涉及淋巴細胞、巨噬細胞或肥大細胞之功能的疾病或病狀(Kudlacz等人，(2004) Am. J. Transplant 4:51-57;Changelian(2003) Science 302:875-878)。靶向JAK路徑或調節JAK激酶(尤其JAK3)預期有治療價值之病狀包括白血病、淋巴瘤、移植排斥反應(例如胰島腺移植排斥反應、骨髓移植應用(例如移植物抗宿主疾病))、自體免疫疾病(例如糖尿病、類風濕性關節炎、狼瘡、牛皮癬)及炎症(例如哮喘、過敏性反應)。可受益於JAK3抑制之病狀在下文中更詳細論述。近期關於JAK抑制之資料已在用CP-690,550(Tasocitinib)治療之腎同種異體移植患者中報導且顯示可減少同種異體反應(干擾素γ)之標記物(Van Gurp EA等人(2009) Transplanatation 87:79-86)。
鑒於許多病狀預期可得益於涉及調節JAK路徑之治療，立即明瞭，調節JAK路徑之新化合物及使用此等化合物之方法將對諸多患者提供實質性治療益處。本文中提供新穎的基於2,4-菸鹼醯胺之化合物，其係用於治療靶向JAK路徑或抑制JAK激酶(尤其JAK3)具有治療價值之病狀。
與JAK路徑調節相關之專利及專利申請案：美國專利第5,728,536號；第6,080,747號；第6,080,748號；第6,133,305號；第6,177,433號；第6,210,654號；第6,313,130號；第6,316,635號；第6,433,018號；第6,486,185號；第6,506,763號；第6,528,509號；第6,593,357號；第6,608,048號；第6,610,688號；第6,635,651號；第6,677,368號；第6,683,082號；第6,696,448號；第6,699,865號；第6,777,417號；第6,784,195號；第6,825,190號；第6,506,763號；第6,784,195號；第6,528,509號；第6,608,048號；第7,105,529號；第6,699,865號；第6,825,190號；第6,815,439號；第6,949,580號；第7,056,944號；第6,998,391號；第7,074,793號；第6,969,760號；美國專利申請公開案第2001/0007033 A1號；第2002/0115173 A1號；第2002/0137141 A1號；第2003/0236244 A1號；第2004/0102455 A1號；第2004/0142404 A1號；第2004/0147507 A1號；及第2004/0214817 A1號；及國際專利申請案WO 95/03701A1；WO 99/15500A1；WO 00/00202A1；WO 00/10981A1；WO 00/47583A1；WO 00/51587A2；WO 00/55159A2；WO 01/42246A2；WO 01/45641A2；WO 01/52892A2；WO 01/56993A2；WO 01/57022A2；WO 01/72758A1；WO 02/00661A1；WO 02/43735A1；WO 02/48336A2；WO 02/060492A1；WO 02/060927A1；WO 02/096909A1；WO 02/102800A1；WO 03/020698A2；WO 03/048162A1；WO 03/101989A1；WO 2004/016597A2；WO 2004/041789A1；WO 2004/041810A1；WO 2004/041814A1；WO 2004/046112A2；WO 2004/046120A2；WO 2004/047843A1；WO 2004/058749A1；WO 2004/058753A1；WO 2004/085388A2；WO 2004/092154A1；WO 2005/009957A1；WO 2005/016344A1；WO 2005/028475A2；及WO 2005/033107A1。Vertex已描述氮雜吲哚作為JAK抑制劑(WO 2005/95400)。AstraZeneca已公開喹啉3-甲醯胺作為JAK 3抑制劑(WO 2002/92571)及用於治療癌症之抑制所有JAK之其他化合物(WO 2008/135786)。
雖然已在此領域中取得進展，但此項技術中仍需要抑制JAK激酶之化合物以及治療患者可受益於該抑制之病狀的方法，該等病狀諸如自體免疫疾病、發炎疾病、骨骼疾病、代謝疾病、神經性及神經退化性疾病、癌症、心血管疾病、過敏症、哮喘、阿茲海默氏症(alzheimer's disease)及激素相關疾病。此外，亦將需要與其他激酶相比選擇性抑制此等激酶中之一者的化合物之可利用性。本發明滿足此一及其他需要。
本發明提供具有作為JAK激酶活性抑制劑(本文中亦稱為「JAK抑制劑」)之活性的新穎化合物以及其製備與使用方法及含有其之醫藥組合物。該等化合物具有以下結構(I)：在一實施例中，本發明提供具有式(I)之化合物：
或其互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽或水合物，其中D1、R1、D2、R2、Q1、Q2、X2及n如下文所定義。
本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含治療有效量之式I化合物或其醫藥可接受之鹽，及醫藥可接受之載劑及/或稀釋劑。
本發明化合物可用於諸多治療應用中，且可用於在男性及女性以及一般而言哺乳動物(本文中亦稱為「個體」)中治療多種至少部分由JAK活性介導之病狀。舉例而言，該等病狀包括(但不限於)與心血管疾病、發炎疾病或自體免疫疾病相關之病狀。更特定言之，本發明化合物可用於治療包括(但不限於)以下病狀或病症：血管炎症、過敏症、哮喘、類風濕性關節炎、T細胞介導之疾病(諸如大腸急躁症)、克羅恩氏病、狼瘡、牛皮癬、多發性硬化及移植排斥反應與其他發炎及自體免疫疾病。因此，在一實施例中，揭示一種方法，其包括向有需要之個體投與有效量之式(I)化合物，其通常呈醫藥組合物形式。
本發明亦提供一種抑制血液樣品之JAK活性的方法，其包含使該樣品與本發明化合物接觸。
本發明進一步提供純化形式之化合物以及化學中間物。
本發明之此等及其他態樣、目標、特徵及優點將經由參考以下詳細描述及圖式而明瞭。為此，本文中陳述各種參考文獻，其更詳細地描述某些背景資訊、程序、化合物及/或組合物且各以引用方式全文併入本文中。
如本文中所用，除非另外規定，否則以下術語具有以下含義：
1.　縮寫及定義
除非另作定義，否則本文中所用縮寫為習知的。使用以下縮寫：AcOH=乙酸，AIBN=偶氮二異丁腈(亦稱為偶氮雙異丁腈)，aq.=水溶液，Boc=第三丁基羧基，Bz-苯甲基，BOP=六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲基胺基)-鏻鹽，BPO=過氧化苯甲醯，nBuOH=正丁醇，CBr4=四溴甲烷，mCPBA=間氯過氧苯甲酸，CH2Cl2或DCM=二氯甲烷，Cs2CO3=碳酸銫，CuCl2=氯化銅，DIBAL=氫化二異丁基鋁，DIEA=胡尼格氏鹼(Hunig's base)或二異丙基乙胺，DME=二甲氧基乙烷，DMF=二甲基甲醯胺，DMSO=二甲亞碸，DPPA=二苯基磷醯基疊氮化物，Et3N=三乙胺，EtOAc=乙酸乙酯，g=公克，HATU=六氟磷酸2-(1H-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基鹽，H2=氫氣，H2O=水，HBr=溴化氫，HCl=氯化氫，HIV=人類免疫缺乏病毒，HPLC=高壓液相層析，h=小時，IgE=免疫球蛋白E，IC50=活體外50%酶抑制所需要的抑制劑濃度，IPA=異丙醇，kg=公斤，KCN=氰化鉀，KOH=氫氧化鉀，K2PO4=磷酸鉀，LDA=二異丙胺基鋰，LiAlH4=氫化鋰鋁，LiOH=氫氧化鋰，MeCN=乙腈，MS=質譜分析，m/z=質量電荷比，MHz=百萬赫茲，MeOH=甲醇，μM=微莫耳濃度，μL=微升，mg=毫克，mm=毫米，mM=毫莫耳濃度，mmol=毫莫耳，mL=毫升，mOD/min=微光學密度單位/分鐘，min=分鐘，M=莫耳濃度，Na2CO3=碳酸鈉，ng=奈克，NaHCO3=碳酸氫鈉，NaNO2=亞硝酸鈉，NaOH=氫氧化鈉，Na2S2O3=硫代硫酸鈉，Na2SO4=硫酸鈉，NBS=N-溴丁二醯亞胺，NH4Cl=氯化銨，NH4OAc=乙酸銨，NaSMe=甲基硫醇鈉，NBS=N-溴琥珀二醯胺，n-BuLi=正丁基鋰，nm=奈米，nM=奈莫耳濃度，N=當量濃度，NMP=N-甲基吡咯啶酮，NMR=核磁共振，Pd/C=鈀/碳，Pd(PPh3)4=肆-(三苯基-膦)-鈀，pM=皮莫耳濃度，Pin=頻哪醇根基，PEG=聚乙二醇，PPh3或Ph3P=三苯膦，RLV=勞舌爾白血病病毒(Raucher leukemia virus)，Ra-Ni=雷尼鎳(Rainey Nickel)，SOCl2=亞硫醯氯，RT=室溫，TEA=三乙胺，THF=四氫呋喃，TFA=三氟乙酸，TLC=薄層層析，TMS=三甲基矽烷基，Tf=三氟甲基磺醯基及TSC=檸檬酸鈉。
本文中應注意，除非上下文另外明確指出，否則在本說明書及隨附申請專利範圍中使用的單數形式「一」及「該」包括複數個參考物。
除非另有說明，否則「烷基」單獨或作為另一取代基之一部分時意謂具有指定碳原子數目之直鏈或分支鏈完全飽和脂族烴基團。舉例而言，「C1-8烷基」係指含有1至8個碳原子之直鏈或分支鏈烴基團，其係藉由自母體烷烴之單個碳原子移除一個氫原子衍生而來。片語「未經取代之烷基」係指不含有除完全飽和脂族烴基團以外之基團的烷基。因此，該片語包括直鏈烷基，諸如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基及其類似基團。該片語亦包括直鏈烷基之分支鏈異構體，諸如異丙基、第三丁基、異丁基、第二丁基及其類似基團。代表性烷基包括具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子之直鏈及分支鏈烷基。其他代表性烷基包括具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子之直鏈及分支鏈烷基。
「伸烷基」單獨或作為另一取代基之一部分時意謂衍生自烷烴之二價基團，例如-CH2CH2CH2CH2-。通常，伸烷基將具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子，其係藉由自母體烷基之單個碳原子移除一個氫原子衍生而來。
除非另有說明，否則「環烷基」或「碳環」單獨或與其他術語組合時表示「烷基」、「烯基」及「炔基」之環狀形式，其中所有環原子均為碳。「環烷基」或「碳環」係指單環或多環基團。當與環烷基取代基聯合使用時，術語「多環」在本文中係指稠合及非稠合烷基環狀結構。「環烷基」或「碳環」可形成橋連環或螺環。環烷基可具有一或多個雙鍵或參鍵。術語「環烯基」係指在環頂點之間具有至少一個烯基不飽和位點之環烷基。術語「環炔基」係指在環頂點之間具有至少一個炔基不飽和位點之環烷基。當「環烷基」與「烷基」組合使用時，如在C3-8環烷基C3-8伸烷基-中，環烷基部分意欲具有指定數目之碳原子(例如3至8個碳原子)，而伸烷基部分具有1至8個碳原子。典型環烷基取代基具有3至8個環原子。環烷基之實例包括(例如)環戊基、環己基、1-環己烯基、3-環己烯基、環庚基及其類似基團。
「芳基」單獨或作為另一取代基之一部分時係指含有6至14個碳原子之多不飽和芳族烴基，其可為單環或稠合在一起或共價連接之多個環(至多3個環)。因此，該片語包括(但不限於)諸如苯基、聯苯、蒽基、萘基之基團。未經取代之芳基之非限制性實例包括苯基、1-萘基、2-萘基及4-聯苯。「經取代之芳基」包括例如-CH2OH(1個碳原子及1個置換碳原子之雜原子)及-CH2SH。術語「伸雜烷基」單獨或作為另一取代基之一部分時意謂衍生自雜烷基之二價基團，例如-CH2-CH2-S-CH2CH2-及-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。對於伸雜烷基，雜原子亦可佔據一個或兩個鏈末端(例如伸烷氧基、伸烷基二氧基、伸烷基胺基、伸烷基二胺基及其類似基團)。此外，對於伸烷基及伸雜烷基鍵聯基團，未提示鍵聯基團之定向。
術語「雜環(heterocycle)」、「雜環基」或「雜環(heterocyclic)」係指含有至少一個雜原子之飽和或不飽和非芳族環狀基團。如本文中所用，術語「雜原子」意欲包括氧(O)、氮(N)、硫(S)及矽(Si)。各雜環可在任何可用環碳或雜原子處連接。各雜環可具有一或多個環。當存在多個環時，其可稠合在一起或共價連接。各雜環通常含有1、2、3、4或5個獨立選擇之雜原子。此等基團較佳含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子，0、1、2、3、4或5個氮原子，0、1或2個硫原子及0、1或2個氧原子。此等基團更佳含有1、2或3個氮原子，0-1個硫原子及0-1個氧原子。雜環基團之非限制性實例包括嗎啉-3-酮、哌嗪-2-酮、哌嗪-1-氧化物、吡啶-2-酮、哌啶、嗎啉、哌嗪、異噁唑啉、吡唑啉、咪唑啉、吡唑-5-酮、吡咯啶-2,5-二酮、咪唑啶-2,4-二酮、吡咯啶、四氫喹啉基、十氫喹啉基、四氫苯并噁氮呯基、二氫二苯并氧呯基及其類似基團。
「雜芳基」係指含有1至5個選自N、O及S之雜原子的環狀或多環芳基，其中氮及硫原子視情況經氧化，且氮原子視情況經四級銨化。雜芳基可經由雜原子或經由碳原子連接至分子之其餘部分且可含有5至10個碳原子。雜芳基之非限制性實例包括1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-吡唑基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基及4-嘧啶基。若未明確規定，則上述芳基及雜芳基環系統各自的取代基係選自本文所述之可接受之取代基之群。「經取代之雜芳基」係指如上文所定義之未經取代之雜芳基，其中一或多個環成員鍵結至非氫原子上，諸如上文關於經取代之烷基及經取代之芳基所述。代表性取代基包括直鏈及分支鏈烷基-CH3、-C2H5、-CH2OH、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-OC(=O)CH3、-OC(=O)NH2、-OC(=O)N(CH3)2、-CN、-NO2、-C(=O)CH3、-CO2H、-CO2CH2、-CONH2、-NH2、-N(CH3)2、-NHSO2CH3、-NHCOCH3、-NHC(=O)OCH3、-NHSO2CH3、-SO2CH3、-SO2NH2及鹵基。
「雙環雜芳基」係指含有1至5個選自N、O及S之雜原子的雙環芳基，其中氮及硫原子視情況經氧化，且氮原子視情況經四級銨化。雙環雜芳基可經由雜原子或經由碳原子連接至分子之其餘部分且可含有5至10個碳原子。雙環雜芳基之非限制性實例包括5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、苯并吡唑基、5-吲哚基、氮雜吲哚、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喏啉基、5-喹喏啉基、3-喹啉基及6-喹啉基。若未明確規定，則上述芳基及雜芳基環系統各自的取代基係選自本文所述之可接受之取代基之群。
在上述每一實施例中，指定原子數目例如「C1-8」意欲包括具有較少原子之所有可能的實施例。非限制性實例包括C1-7、C2-8、C2-7、C3-8、C3-7及其類似物。
除非另有說明，否則本文中之術語(例如「烷基」、「環烷基」、「雜烷基」、「芳基」及「雜芳基」)各自意欲包括所指基團之「未經取代」及視情況「經取代」形式兩者。除非另有說明，否則各基團通常經0、1、2、3、4或5個取代基取代。下文提供各類型基團之取代基之實例。
「經取代」係指如本文所定義之基團，其中一或多個連接至碳或氫之鍵經連接至以下非氫及非碳原子「取代基」之鍵置換，諸如但不限於：鹵素原子，諸如F、Cl、Br及I；在以下基團中之氧原子，諸如羥基、烷氧基、芳氧基及醯氧基；在以下基團中之硫原子，諸如硫醇基、烷基及芳基硫化物基團、碸基團、磺醯基及亞碸基團；在以下基團中之氮原子，諸如胺基、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、烷氧基胺基、羥基胺基、醯基胺基、磺醯胺基、N-氧化物、醯亞胺及烯胺；及在各種其他基團中之其他雜原子。「取代基」亦包括以下基團，其中一或多個連接至碳或氫原子之鍵經連接至以下雜原子之高級鍵(例如雙鍵或參鍵)置換，諸如在側氧基、醯基、醯胺基、烷氧羰基、胺基羰基、羧基及酯基中之氧；在諸如亞胺、肟、腙及腈之基團中之氮。「取代基」進一步包括以下基團，其中一或多個連接至碳或氫原子之鍵經連接至環烷基、雜環基、芳基及雜芳基之鍵置換。代表性「取代基」尤其包括以下基團，其中一或多個連接至碳或氫原子之鍵經一或多個連接至氟、氯或溴基團之鍵置換。另一代表性「取代基」為三氟甲基及含有三氟甲基之其他基團。其他代表性「取代基」包括以下基團，其中一或多個連接至碳或氫原子之鍵經一或多個連接至氧原子之鍵置換以使得該經取代之烷基含有羥基、烷氧基或芳氧基。其他代表性「取代基」包括具有胺之烷基、或經取代或未經取代之烷基胺、二烷基胺、芳基胺、(烷基)(芳基)胺、二芳基胺、雜環基胺、二雜環基胺、(烷基)(雜環基)胺或(芳基)(雜環基)胺基。其他代表性「取代基」又包括以下彼等基團，其中一或多個連接至碳或氫原子之鍵經連接至烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基之鍵置換。
本文定義之基團可包括通常在此項技術中用於產生其他明確識別之取代基基團的前綴及/或後綴。舉例而言，「烷基胺基」係指式-NRaRb之基團。除非另有說明，否則對於含有Ra、Rb、Rc、Rd及Re之以下基團：Ra及Rb各獨立地選自H、烷基、烷氧基、硫烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基或視情況與其所連接之原子連接在一起形成環狀基團。當Ra及Rb連接至同一氮原子時，其可與該氮原子組合以形成5員、6員或7員環。舉例而言，-NRaRb意欲包括1-吡咯啶基及4-嗎啉基。
Rc、Rd、Re及Rf各獨立地選自如本文所定義之烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基或伸烷基芳基。
通常，特定基團將具有0、1、2或3個取代基，具有兩個或兩個以下取代基之彼等基團在本發明中較佳。基團更佳未經取代或經單取代。基團最佳未經取代。
烷基及雜烷基(以及彼等稱為伸烷基、烯基、伸雜烷基、雜烯基、炔基、環烷基、雜環基之基團)之「取代基」可為選自以下之多種基團：-ORa、=O、=NRa、=N-ORa、-NRaRb、-SRa、鹵素、-SiRaRbRc、-OC(O)Ra、-C(O)Ra、-CO2Ra、-CONRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRa-C(O)NRbRc、-NRa-SO2NRbRc、-NRbCO2Ra、-NH-C(NH2)=NH、-NRaC(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NRa、-S(O)Ra、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2R、-CN及-NO2，數量在0至3之範圍內，以具有0、1或2個取代基之彼等基團尤其較佳。
在一些實施例中，烷基及雜烷基之「取代基」係選自：-ORa、=O、-NRaRb、-SRa、鹵素、-SiRaRbRc、-OC(O)Ra、-C(O)Ra、-CO2Ra、-CONRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbCO2Ra、-NRa-SO2NRbRc、-S(O)Ra、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRcSO2R、-CN及-NO2，其中Ra及Rb如上文所定義。在一些實施例中，取代基係選自：-ORa、=O、-NRaRb、鹵素、-OC(O)Ra、-CO2Ra、-CONRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbCO2Ra、-NRa-SO2NRbRc、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NR"SO2R、-CN及-NO2。
經取代烷基之實例為：-(CH2)3NH2、-(CH2)3NH(CH3)、-(CH2)3NH(CH3)2、-CH2C(=CH2)CH2NH2、-CH2C(=O)CH2NH2、-CH2S(=O)2CH3、-CH2OCH2NH2、-CO2H。經取代烷基之取代基之實例為：CH2OH、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-OC(=O)CH3、-OC(=O)NH2、-OC(=O)N(CH3)2、-CN、-NO2、-C(=O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-CONH2、-NH2、-N(CH3)2、-NHSO2CH3、-NHCOCH3、-NHC(=O)OCH3、-NHSO2CH3、-SO2CH3、-SO2NH2及鹵基。
類似地，芳基及雜芳基之「取代基」可變化且選自：-鹵素、-ORa、-OC(O)Ra、-NRaRb、-SRa、-Ra、-CN、-NO2、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)2Ra、-NRa-C(O)NRbRc、-NH-C(NH2)=NH、-NRaC(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-N3、-CH(Ph)2、全氟C1-8烷氧基及全氟C1-8烷基，數量在0至芳族環系統上之開放化合價(open valence)之總數範圍內；且其中Ra、Rb及Rc係獨立地選自氫、C1-6烷基及雜烷基、未經取代之芳基及雜芳基、(未經取代之芳基)-C1-8烷基及(未經取代之芳基)氧基-C1-8烷基。
芳基或雜芳基環之相鄰原子上的兩個「取代基」可視情況經式-T-C(O)-(CH2)q-U-之取代基置換，其中T及U獨立地為-NH-、-O-、-CH2-或單鍵，且q為0、1或2。或者，芳基或雜芳基環之相鄰原子上的兩個取代基可視情況經式-A-(CH2)r-B-之取代基置換，其中A及B獨立地為-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NRa-或單鍵，且r為1、2或3。由此形成之新環之一個單鍵可視情況經雙鍵置換。或者，芳基或雜芳基環之相鄰原子上的兩個取代基可視情況經式-(CH2)s-X-(CH2)t-之取代基置換，其中s及t獨立地為0至3之整數，且X為-O-、-NRa-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NRa-。-NRa-及-S(O)2NRa-中之取代基Ra係選自氫或未經取代之C1-6烷基。另外，R'如上文所定義。
除非另外指示，否則本文中未明確定義之取代基之命名係藉由命名官能基之末端部分接著命名朝向連接點之相鄰官能基而得。舉例而言，取代基「芳基烷氧羰基」係指基團(芳基)-(烷基)-O-C(O)-。
術語「醯基」係指基團-C(=O)Rc，其中Rc為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環基。醯基包括「乙醯基」基團-C(=O)CH3。
「醯基胺基-」係指基團-NRaC(=O)Rc，其中Rc為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環基。
「醯氧基」係指-OC(=O)-Rc，其中Rc為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環基。
「烷氧基」係指-ORd，其中Rd為如本文所定義之烷基。烷氧基之代表性實例包括甲氧基、乙氧基、第三丁氧基、三氟甲氧基及其類似基團。
「烷氧基胺基」係指基團-NHORd，其中Rd為烷基。
「烷氧基伸烷基胺基」係指基團-NRa-伸烷基-ORd，其中Rd為烷基且-NRa在胺基中定義。
「烷氧羰基」係指-C(=O)ORd，其中Rd為烷基。代表性烷氧羰基包括例如下文所示者：
此等烷氧羰基可進一步經取代，如熟習有機及藥物化學技術者結合本文之揭示內容所顯而易知。
「烷氧羰基伸烷基」係指基團-伸烷基-C(=O)ORd，其中Rd為烷基。
「烷氧羰基胺基」係指-NRaC(=O)ORd，其中Rd為烷基。
「烷氧羰基胺基伸烷基」係指-伸烷基-NRaC(=O)ORd，其中Rd為烷基。
「烷氧羰基伸烷基胺基磺醯基」係指-SO2NRa-伸烷基C(=O)ORd，其中Rd為烷基。
「烷氧基磺醯基胺基」係指基團-NRaS(=O)2-ORd，其中Rd為烷基。
「烷基羰基」係指基團-C(=O)Rc，其中Rc為烷基。
「烷基羰氧基」係指-OC(=O)-Rc，其中Rc為烷基。
「烷基羰基胺基」係指-NRaC(=O)Rc，其中Rc為烷基。代表性烷基羰基胺基包括例如-NHC(=O)CH3、-NHC(=O)CH2CH3、-NHC(=O)CH2NH(CH3)、-NHC(=O)CH2N(CH3)2或-NHC(=O)(CH2)3OH。
「烷基雜環基」係指基團-雜環基-Rd，其中Rd為烷基。
「烷基雜環基伸烷基」係指基團-伸烷基-雜環基-Rd，其中Rd為烷基。
「烷基硫基」、「烷硫基」或「硫代烷氧基」係指基團S-Rd，其中Rd為烷基。
「烷基亞磺醯基」係指-S(=O)Re，其中Re為烷基。本發明化合物中使用之烷基磺醯基通常為C1-6烷基亞磺醯基。
「烷基磺醯基」係指-S(=O)2Re，其中Re為烷基。本發明化合物中使用之烷基磺醯基通常為C1-6烷基磺醯基。
「烷基磺醯基伸烷基」係指-伸烷基-S(=O)2Re，其中Re為烷基。本發明化合物中使用之烷基磺醯基通常為C1-6烷基磺醯基。
「烷基磺醯基胺基」係指-NRaS(=O)2-Re，其中Re為烷基。
「炔氧基」係指基團-O-炔基，其中炔基如本文中所定義。炔氧基包括例如乙炔氧基、丙炔氧基及其類似基團。
「甲脒基」係指基團-C(=NRa)NRbRc，其中Rb及Rc係獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環，且其中Rb及Rc視情況與其所結合之氮連接在一起形成雜環或經取代之雜環基團。Ra係選自由以下組成之群：氫、烷基、烯基、炔基、環炔基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環、經取代之雜環、硝基、亞硝基、羥基、烷氧基、氰基、-N=N-N-烷基、-N(烷基)SO2-烷基、-N=N=N-烷基、醯基及-SO2-烷基。
「胺基」係指單價基團-NRaRb或二價基團-NRa-。術語包括「烷基胺基」，其係指基團-NRaRb，其中Ra為烷基且Rb為H或烷基。術語亦包括「芳基胺基」，其係指基團-NRaRb，其中Ra或Rb之至少一者為芳基。術語亦包括「(烷基)(芳基)胺基」，其係指基團-NRaRb，其中Ra為烷基且Rb為芳基。另外，對於二烷基胺基，烷基部分可相同或不同且亦可組合形成3-7員環，其中氮原子與每一者相連接。因此，表示為-NRaRb之基團意欲包括哌啶基、吡咯啶基、嗎啉基、氮雜環丁烷基及其類似基團。
「胺基烷氧基」係指-O-伸烷基-NRaRb。
「胺基伸烷基」係指-伸烷基-NRaRb。
「胺基伸烷基羰基」係指-C(=O)-伸烷基-NRaRb。
「胺基伸烷基胺基羰基」係指-C(=O)NRa-伸烷基-NRaRb。
「胺基芳基」係指-芳基-NRaRb。
「胺基羰基」或「胺基醯基」係指醯胺-C(=O)-NRaRb。術語「烷基胺基羰基」在本文中係指基團-C(=O)-NRaRb，其中Ra為烷基且Rb為H或烷基。術語「芳基胺基羰基」在本文中係指基團-C(=O)-NRaRb，其中Ra或Rb為芳基。代表性胺基羰基包括例如下文所示者。此等胺基羰基可進一步經取代，如熟習有機及藥物化學技術者結合本文之揭示內容所顯而易知。
「胺基羰基烷氧基」係指-O-伸烷基-C(=O)-NRaRb，其中Ra為氫或烷基且Ra及Rb係獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環，且其中Ra及Rb視情況與其所結合之氮連接在一起形成雜環或經取代之雜環基團。
「胺基羰基伸烷基」係指-伸烷基-C(=O)-NRaRb，其中Ra為氫或烷基且Ra及Rb係獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環，且其中Ra及Rb視情況與其所結合之氮連接在一起形成雜環或經取代之雜環基團。
「胺基羰基伸烷基胺基磺醯基」係指-S(O)2NRa-伸烷基-C(=O)-NRaRb，其中各Ra為氫或烷基且Ra及Rb係獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環，且其中胺基之Ra及Rb視情況與其所結合之氮連接在一起形成雜環或經取代之雜環基團。
「胺基羰基胺基」係指基團-NRaC(O)NRaRb，其中Ra為氫或烷基且Ra及Rb係獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環，且其中Ra及Rb視情況與其所結合之氮連接在一起形成雜環或經取代之雜環基團。
「胺基羰基胺基伸烷基」係指基團-伸烷基-NRaC(O)NRaRb，其中Ra為氫或烷基且Ra及Rb係獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環，且其中Ra及Rb視情況與其所結合之氮連接在一起形成雜環或經取代之雜環基團。
「胺基羰基伸烷基」係指基團-伸烷基-OC(O)NRaRb，其中Ra為氫或烷基且Ra及Rb係獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環，且其中Ra及Rb視情況與其所結合之氮連接在一起形成雜環或經取代之雜環基團。
「胺基磺醯基」係指-S(O)2NRaRb，其中R係獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環、經取代之雜環，且其中Ra及Rb視情況與其所結合之氮連接在一起形成雜環或經取代之雜環基團且烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環如本文中所定義。
「胺基磺醯基伸烷基」係指-伸烷基-S(O)2NRaRb，其中R係獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環、經取代之雜環，且其中Ra及Rb視情況與其所結合之氮連接在一起形成雜環或經取代之雜環基團且烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環如本文中所定義。
術語「烷基胺基磺醯基」在本文中係指基團-S(O)2NRaRb，其中Ra為烷基且Rb為H或烷基。術語「烷基芳基磺醯基」在本文中係指基團-S(O)2NRaRb，其中Ra或Rb為烷基芳基。
「胺基磺醯氧基」係指基團-O-SO2NRaRb，其中Ra及Rb係獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基及雜環；Ra及Rb視情況與其所結合之氮連接在一起形成雜環或經取代之雜環基團。
「胺基磺醯基胺基」係指基團-NRa-SO2NRbRc，其中Ra為氫或烷基且Rb及Rc係獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基，經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環且其中Rb及Rc視情況與其所結合之氮連接在一起形成雜環或經取代之雜環基團，且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環如本文中所定義。
「胺基硫羰基」係指基團-C(S)NRaRb，其中Ra及Rb係獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環，且其中Ra及Rb視情況與其所結合之氮連接在一起形成雜環或經取代之雜環基團且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環如本文中所定義。
「胺基硫羰基胺基」係指基團--NRaC(S)NRaRb，其中Ra為氫或烷基且Rb及Rc視情況與其所結合之氮連接在一起形成雜環或經取代之雜環基團。
「芳基烷氧羰基胺基」係指基團-NRaC(=O)O-伸烷基-Rc，其中Rc為芳基。
「芳基羰基」係指基團-C(=O)Rc，其中Rc為芳基。
「芳基羰基胺基」係指-NRaC(=O)Rc，其中Rc為芳基。
「芳基羰氧基」係指-OC(=O)-Rc，其中Rc為芳基。
「芳氧基」係指-ORd，其中Rd為芳基。芳氧基之代表性實例包括苯氧基、萘氧基及其類似基團。
「芳氧基羰基」係指-C(=O)ORd，其中Rd為芳基。
「芳氧基羰基胺基」係指-NRaC(=O)ORd，其中Rd為芳基。
「芳基硫基」、「芳硫基」或「硫代芳氧基」係指基團S-Rd，其中Rd為芳基。
「芳基磺醯基」係指-S(=O)2Re，其中Re為芳基。
「芳基磺醯基胺基」係指-NRaS(=O)2-Re，其中Re為芳基。
「芳硫基」係指基團-S-芳基，其中芳基如本文中所定義。在其他實施例中，硫可經氧化成-S(O)-或-SO2-部分。亞碸可以一或多種立體異構體形式存在。
「鍵」當使用馬庫西群組(Markush group)中之元素時意謂相應基團不存在且兩側之基團直接鍵聯。
「羰基」係指二價基團-C(=O)-。
「羧基(Carboxy)」或「羧基(carboxyl)」係指基團-CO2H。
「羧基伸烷基」係指基團-伸烷基-CO2H。
「羧基伸烷基磺醯基胺基」係指基團-NRaSO2-伸烷基-CO2H。
「羧基酯」、「羰基烷氧基」或「羧基酯」係指基團-C(=O)ORc。
「環烷基伸烷基」係指基團-RxRy，其中Rx為伸烷基且Ry為如本文所定義之環烷基，例如環丙基甲基、環己烯基丙基、3-環己基-2-甲基丙基及其類似基團。
「酯」係指-C(=O)ORd，其中Rd為烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基。
除非另有說明，否則「鹵基」或「鹵素」單獨或作為另一取代基之一部分時意謂氟、氯、溴或碘原子。另外，諸如「鹵烷基」之術語意欲包括其中一或多個氫經可相同或不同之鹵素原子取代之烷基，數量在1至所允許鹵素之最大數目之範圍內，例如對於烷基，為(2m'+1)，其中m'為烷基中碳原子之總數。舉例而言，術語「鹵基C1-8烷基」意欲包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基及其類似基團。除非另有說明，否則術語「全鹵烷基」意謂經(2m'+1)個鹵素原子取代之烷基，其中m'為烷基中碳原子之總數。舉例而言，術語「全鹵C1-8烷基」意欲包括三氟甲基、五氯乙基、1,1,1-三氟-2-溴-2-氯乙基及其類似基團。另外，術語「鹵烷氧基」係指經一或多個鹵素原子取代之烷氧基。
「雜環基羰基」係指-C(=O)Rc，其中Rc為雜環基。
「羥基」係指基團-OH。
「羥基伸烷基」係指基團-伸烷基-OH。
「羥基伸烷基胺基」係指基團-NRa-伸烷基-OH。
「羥基伸烷基胺基羰基」係指基團-C(=O)NRa-伸烷基-OH。
「羥基伸烷基胺基磺醯基」係指基團-SO2NRa-伸烷基-OH。
「羥基胺基」係指基團-NHOH。
「羥基伸烷基羰基胺基」係指基團-NRaC(=O)-伸烷基-OH。
「亞胺基」係指基團=NRa。
「硝基」係指-NO2。
「亞硝基」係指基團--NO。
本說明書通篇使用之術語「視情況」意謂隨後描述之事件或情形可能但未必出現，且該描述包括事件或情形發生之情況及事件或情形不發生之情況。舉例而言，「視情況經烷基單取代或二取代之雜環基」意謂烷基可能但未必存在，且該描述包括雜環基經烷基單取代或二取代之情況及雜環基未經烷基取代之情況。
「視情況經取代」意謂視情況獨立地經取代基取代之環。未經取代之基團之位點可經氫取代。
「側氧基」係指二價基團=O。
「硫基」係指基團-SRf，其中Rf如本文中所定義。
「亞磺醯基」係指基團-S(=O)-Re，其中Re如本文中所定義。
「磺酸」係指基團-S(O)2-OH。
「磺醯基」係指基團-S(O)2-Re，其中Re如本文中所定義。
「磺醯基胺基」係指-NRaS(=O)2-Re，其中Ra係選自由以下組成之群：氫、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基及雜環基且Re如本文中所定義。
「磺醯基氧基」係指基團-OSO2-Rc。
具有相同分子式但在其原子之鍵結之性質或順序或其原子之空間排列方面不同之化合物稱為「異構體」。在原子之空間排列方面不同之異構體稱為「立體異構體」。「立體異構體」係指若具有一或多個不對稱中心或具有不對稱取代之雙鍵則以不同立體異構形式存在且因此可產生個別立體異構體或混合物形式之化合物。立體異構體包括對映異構體及非對映異構體。不為彼此之鏡像的立體異構體稱為「非對映異構體」且為彼此之不重疊鏡像的彼等立體異構體稱為「對映異構體」。當化合物具有不對稱中心時，例如，其鍵結至4個不同基團，則可能存在一對對映異構體。對映異構體可由其不對稱中心之絕對組態表徵且由Cahn及Prelog之R-及S-定序規則描述，或藉由分子圍繞偏光平面旋轉之方式來描述且稱為右旋或左旋(亦即分別稱為(+)或(-)-異構體)。對掌性化合物可以個別對映異構體或作為其混合物形式存在。含有相等比例之對映異構體的混合物稱為「外消旋混合物」。除非另有說明，否則該描述意欲包括個別立體異構體以及混合物。確定立體異構體之立體化學及分離的方法在此項技術中熟知(參見Advanced Organic Chemistry之第4章，第4版J. March,John Wiley and Sons,New York,1992中之論述)，但在一或多個立體中心之對掌性方面不同。
「硫代醯基」係指基團Ra-C(S)-。
「硫氫基」係指基團--SH。
「互變異構體」係指在質子位置方面不同之分子之交替形式，諸如烯醇-酮及亞胺-烯胺互變異構體，或含有-N=C(H)-NH-環原子排列之雜芳基之互變異構形式，諸如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑及四唑。一般技術者將認識到其他互變異構環原子排列亦可能。
應瞭解，在上文定義之所有經取代基團中，藉由定義本身具有進一步取代基之取代基得到的聚合物(例如具有經取代芳基作為取代基的經取代芳基，該取代基本身經經取代芳基取代，該經取代芳基進一步經經取代芳基取代)不欲包含於本文中。在此情況下，該等取代之最大數目為3。舉例而言，經取代芳基之連續取代限於-經取代芳基-(經取代芳基)-經取代芳基。
「保護基」係指當連接至分子中之反應性官能基時遮蔽、減少或防止官能基之反應性的原子基團。通常，在合成過程中可視需要選擇性地移除保護基。保護基之實例可見於Greene及Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,第3版，1999,John Wiley & Sons,NY及Harrison等人Compendium of Synthetic Organic Methods,第1-8卷，1971-1996,John Wiley & Sons,NY中。代表性胺基保護基包括(但不限於)甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苯甲基、苯甲氧羰基(「CBZ」)、第三丁氧羰基(「Boc」)、三甲基矽烷基(「TMS」)、2-三甲基矽烷基-乙烷磺醯基(「TES」)、三苯甲基及經取代之三苯甲基、烯丙氧羰基、9-茀基甲氧羰基(「FMOC」)、硝基-藜蘆基氧基羰基(「NVOC」)及其類似基團。代表性羥基保護基包括(但不限於)其中羥基經醯化或烷基化之彼等基團，諸如苯甲基醚及三苯甲基醚以及烷基醚、四氫哌喃醚、三烷基矽烷基醚(例如TMS或TIPPS基團)及烯丙醚。
術語「醫藥學上可接受之鹽」意欲包括活性化合物之鹽，其視本文所述之化合物上所存在的特定取代基而定用相對無毒之酸或鹼製備。當本發明化合物含有相對酸性之官能基時，鹼加成鹽可藉由使中性形式之該等化合物與足量所要鹼在無溶劑時或於合適惰性溶劑中接觸而獲得。衍生自醫藥學上可接受之無機鹼之鹽之實例包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、三價鐵鹽、二價鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、三價錳鹽、二價錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及其類似鹽。衍生自醫藥學上可接受之有機鹼之鹽包括以下各物之鹽：一級胺、二級胺及三級胺，包括經取代之胺、環胺、天然存在之胺及其類似物，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N,N'-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙基胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、海卓胺、異丙胺、離胺酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可豆鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺及其類似物。當本發明化合物含有相對鹼性之官能基時，酸加成鹽可藉由使中性形式之該等化合物與足量所要酸在無溶劑時或於合適惰性溶劑中接觸而獲得。醫藥學上可接受之酸加成鹽之實例包括衍生自以下酸之彼等鹽：無機酸，如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、單氫碳酸(monohydrogencarbonic)、磷酸、單氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、單氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及其類似物；以及衍生自相對無毒有機酸之鹽，諸如乙酸、丙酸、異丁酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲烷磺酸及其類似物。亦包括胺基酸之鹽，諸如精胺酸鹽及其類似物；以及有機酸之鹽，如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及其類似物之鹽(參見例如Berge,S.M.等人「Pharmaceutical Salts,」Journal of Pharmaceutical Science,66:1-19,1977)。本發明之某些特定化合物含有鹼性及酸性兩種官能基，因此允許該化合物轉化為鹼加成鹽或酸加成鹽。
中性形式之化合物可藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式分離母體化合物而再生。母體形式之化合物與各種鹽形式在某些物理性質(諸如在極性溶劑中之溶解度)方面不同，但在其他方面出於本發明之目的該等鹽等同於母體形式之化合物。
除鹽形式之外，本發明提供呈前藥酯形式之化合物。本文所述化合物之「前藥」為在生理條件下容易發生化學變化以提供本發明化合物之化合物。另外，前藥可在離體環境中藉由化學或生化方法轉化為本發明化合物。舉例而言，前藥當置於具有合適酶或化學試劑之經皮貼片儲集囊中時可緩慢轉化為本發明化合物。前藥在轉化為活性藥物之前常常但並非必需在藥理學上無活性。前藥通常藉由用前基團(下文定義)遮蔽藥物中咸信在某種程度上為活性所需之官能基以形成前部分而獲得，該前部分在規定使用條件下發生轉化(諸如裂解)以釋放官能基且因此得到活性藥物。前部分之裂解可自發地進行，諸如藉由水解反應，或可由另一因素催化或誘發，諸如由酶、光、酸或鹼、或藉由物理或環境參數之變化或暴露於物理或環境參數，諸如溫度之變化。該因素可為使用條件之內源性的，諸如投與前藥之細胞中存在之酶或胃之酸性條件，或可外源性提供。
「前基團」係指一種類型之保護基，其當用於遮蔽活性藥物內之官能基以形成前部分時，使得藥物轉化為前藥。前基團通常經由可在指定使用條件下裂解的鍵連接至藥物之官能基上。因此，前基團為前部分中在指定使用條件下裂解以釋放官能基的彼部分。作為一特定實例，式-NH-C(O)CH3之醯胺前部分包含前基團-C(O)CH3。
適用於遮蔽活性JAK3選擇性抑制性化合物中之官能基以產生前藥之多種前基團以及生成的前部分在此項技術中係熟知的。舉例而言，羥基官能基可經遮蔽以呈磺酸鹽、酯(諸如乙酸酯或順丁烯二酸酯)或碳酸鹽前部分形式，其可在活體內水解以提供羥基。胺基官能基可經遮蔽以呈醯胺、胺基甲酸酯、亞胺、脲、苯膦基(phosphenyl)、磷醯基或次磺醯基前部分形式，其可在活體內水解以提供胺基。羧基可經遮蔽以呈酯(包括甲酯、乙酯、特戊醯氧甲酯、矽烷酯及硫酯)、醯胺或醯肼前部分形式，其可在活體內水解以提供羧基。本發明包括此項技術中已知用於改變溶解度或水解特徵以用作持續釋放或前藥調配物之彼等酯及醯基。合適前基團及其各別前部分之其他特定實例將為熟習此項技術者所顯而易知。
本發明之某些化合物可以非溶劑合物形式以及溶劑合物形式(包括水合形式)存在。「溶劑合物」係指藉由溶劑分子與溶質之分子或離子組合而形成的複合物。溶劑可為有機化合物、無機化合物或兩者之混合物。溶劑之一些實例包括(但不限於)甲醇、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二甲亞碸及水。一般而言，溶劑合物形式等同於非溶劑合物形式且意欲涵蓋在本發明之範疇內。本發明之某些化合物可以多種結晶或非晶形式存在。一般而言，所有物理形式對於本發明所涵蓋之用途等同且意欲在本發明之範疇內。
本發明之某些化合物具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；外消旋體、非對映異構體、幾何異構體、區位異構體及個別異構體(例如各別對映異構體)均意欲涵蓋在本發明之範疇內。此等異構體可使用習知方法解析或不對稱地合成以使得異構體為「光學純的」，亦即實質上不含其其他異構體。舉例而言，若需要本發明化合物之特定對映異構體，則可藉由不對稱合成或藉由用對掌性助劑衍生化來製備，其中分離所得非對映異構混合物且裂解助劑基團以提供純的所需對映異構體。或者，當分子含有鹼性官能基(諸如胺基)或酸性官能基(諸如羧基)時，用適當光學活性酸或鹼形成非對映異構鹽，接著藉由此項技術中熟知的分步結晶或層析手段對因此形成之非對映異構體進行解析，接著回收純對映異構體。
本發明化合物亦可在構成該等化合物之一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。舉例而言，化合物可用放射性同位素放射性標記，諸如用氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)標記。本發明化合物之所有同位素變化形式不管為放射性抑或非放射性的均欲涵蓋在本發明之範疇內。
術語「投與」係指向個體經口投與、以栓劑形式投與、表面接觸、靜脈內、腹膜內、肌肉內、病灶內、鼻內或皮下投與、或植入緩慢釋放裝置，例如小型滲透泵。藉由包括非經腸及經黏膜(例如頰內、舌下、齶、齒齦、鼻、陰道、直腸或經皮)在內之任何途徑投與。非經腸投與包括例如靜脈內、肌肉內、小動脈內、真皮內、皮下、腹膜內、心室內及顱內。其他傳遞方式包括(但不限於)使用脂質體調配物、靜脈內輸注、經皮貼片等。
「促效劑」或「活化劑」係指結合至本發明之受體，刺激、增加、開放、活化、促進、提高活化或酶促活性，敏化或上調本發明受體之活性之試劑或分子。
「拮抗劑」或「抑制劑」係指抑制或結合至本發明之受體，部分或完全阻斷刺激或活性，降低、關閉、防止、延遲活化或酶促活性，不活化、去敏或下調本發明之受體之活性的試劑或分子。如本文中所用，「拮抗劑」亦包括逆相或反向促效劑。
如本文中所用，術語「對調節JAK有反應的病狀或病症」及相關術語及片語係指與不合宜的(例如小於或大於正常)JAK活性相關且至少部分地對調節JAK有反應或受其影響的病狀或病症(例如JAK拮抗劑或促效劑在至少一些患者中使患者安適感產生一定程度之改善)。JAK之不合宜的功能活性可能係因為JAK在通常不表現該受體之細胞中表現，大於正常水準之JAK產生量或JAK或其活性代謝物慢於正常水準之代謝不活化或消除，JAK表現或細胞內活化程度提高(導致例如發炎及免疫相關病症及病狀)或JAK表現降低而出現。與JAK相關之病狀或病症可包括「JAK介導之病狀或病症」。免疫相關病症之實例包括(但不限於)T細胞介導之疾病、自體免疫疾病、宿主抗移植物疾病、移植物抗宿主疾病、IV型過敏性反應及同種異體移植排斥反應。
如本文中所用，片語「至少部分由JAK激酶活性介導之病狀或病症」及相關片語及術語係指以不合宜的(例如大於正常水準)JAK活性為特徵之病狀或病症。不合宜的JAK功能活性可能係因為JAK在通常不表現JAK之細胞中表現或JAK表現或細胞內活化程度提高(導致例如發炎及免疫相關病症及病狀)而出現。至少部分由JAK激酶活性介導之病狀或病症可完全或部分由不合宜的JAK功能活性介導。然而，至少部分由JAK激酶活性介導之病狀或病症為其中調節JAK對潛在病狀或病症有一定影響的病狀或病症(例如JAK拮抗劑在至少一些患者中使患者安適感產生一定程度之改善)。
如本文中所用，術語「炎症」係指白血球(例如白血球、單核細胞等)滲入再狹窄治療所針對之區域中。
術語「介入」係指產生效果或意欲改變疾病過程之病程的作用。舉例而言，「血管介入」係指使用血管內程序，諸如血管成形術或血管內支架安置術以打開阻塞的血管。
術語「血管內裝置」係指適用於血管再通程序以恢復血流通過阻塞血管的裝置。血管內裝置之實例包括不限於血管內支架、球囊導管、自體靜脈/動脈移植物、修復靜脈/動脈移植物、血管導管及血管分流器。
如本文中所用，術語「JAK3」係指能夠在活體外或活體內介導基因表現之傑納斯激酶(RefSeq寄存編號NP_000206.2)或其變異體。JAK3變異體包括實質上與原生JAK3同源之蛋白質，亦即具有一或多個天然或非天然產生之胺基酸缺失、插入或取代之蛋白質(例如JAK3衍生物、同源物及片段)。JAK3變異體之胺基酸序列較佳與原生JAK3至少約80%一致，更佳至少約90%一致且最佳至少約95%一致。
術語「白血球」係指具有細胞核及細胞質之各種血細胞之任一者，當離心全血時其分離成白色薄層且幫助保護身體抵禦感染及疾病。白血球之實例包括不限於嗜中性白血球、嗜伊紅血球、嗜鹼性血球、淋巴細胞及單核細胞。
術語「哺乳動物」包括不限於人類、家畜(例如狗或貓)、農畜(奶牛、馬或豬)、猴、兔、小鼠及實驗動物。
術語「調節」及其類似術語係指化合物提高或降低JAK激酶之功能及/或表現的能力，其中該功能可包括轉錄調節活性及/或蛋白質結合。調節可在活體外或活體內進行。如本文所述之調節包括直接或間接地抑制、拮抗、部分拮抗、活化、激動或部分激動與JAK激酶相關之功能或特徵，及/或直接或間接上調或下調JAK激酶之表現。在一較佳實施例中，調節為直接的。抑制劑或拮抗劑為例如結合至、部分或完全阻斷刺激、降低、防止、抑制、延遲活化、不活化、去敏或下調信號轉導之化合物。活化劑或促效劑為例如結合至、刺激、提高、開放、活化、促進、增強活化、活化、敏化或上調信號轉導之化合物。化合物抑制JAK激酶功能之能力可在生化分析法(例如結合分析法或基於細胞之分析法，例如短暫轉染分析法)中證明。
活性之「調節劑」用於指示使用活體外及活體內分析法針對活性鑑別之「配體」、「拮抗劑」及「促效劑」以及其同源物及模擬物。調節劑包括天然產生及合成之配體、拮抗劑、促效劑、分子及其類似物。鑑別拮抗劑及促效劑之分析法包括例如在本發明受體之存在或不存在下將推定調節劑化合物應用於細胞，接著確定對本發明之活性受體的功能性作用。將用潛在活化劑、抑制劑或調節劑處理的包含本發明受體之樣品或分析法與無抑制劑、活化劑或調節劑之對照樣品相比，以檢驗作用程度。對照樣品(未經調節劑處理)指定為100%之相對活性值。當本發明受體之活性值相對於對照為約80%，視情況為50%或25-1%時實現抑制。當本發明受體之活性值相對於對照為110%，視情況為150%，視情況200-500%或1000-3000%更高時實現活化。
「患者」係指人類及非人類動物，尤其哺乳動物。患者之實例包括(但不限於)人類、奶牛、狗、貓、山羊、綿羊、豬及兔。
現轉向本發明之組合物，術語「醫藥學上可接受之載劑或賦形劑」意謂適用於製備一般安全、無毒且既非生物學上又非在其他方面不合需要的醫藥組合物之載劑或賦形劑且包括可為獸醫用途以及人類醫藥用途所接受之載劑或賦形劑。本說明書及申請專利範圍中使用的「醫藥學上可接受之載劑或賦形劑」包括一種及一種以上該種載劑或賦形劑。
術語「醫藥學上有效量」、「治療有效量」或「治療有效劑量」係指將引起由研究人員、獸醫、醫師或其他臨床醫師尋找的組織、系統、動物或人類之生物或醫學反應的本發明化合物之量。術語「治療有效量」包括當投與時足以預防病狀或病症之一或多種症狀的發展或在一定程度上減輕該一或多種症狀的化合物之量。治療有效量將視化合物、病症或病狀及其嚴重度及待治療之哺乳動物之年齡、體重等而變化。
如本文中所用，術語「預防」及其語法上的變化形式係指部分或完全延遲或阻礙病症或病狀及/或其一或多種伴隨症狀的發作或再發生或防止個體患上或再患上病症或病狀或降低個體患上或再患上病症或病狀或其一或多種伴隨症狀之風險的方法。
術語「再通」係指恢復身體之中斷通道(諸如血管)的流動或使其再接合之過程。
術語「再狹窄」係指動脈在已進行治療(諸如血管成形術或血管內支架安置術)之同一位點再狹窄或堵塞。
片語「選擇性」或「特異性」當關於結合至受體時，係指決定受體存在的結合反應，通常在受體之異質群體及其他生物產品中。因此，在指定條件下，化合物與特定受體之結合為本底值的至少兩倍且更通常為本底值的10至100倍以上。在該等條件下化合物之特異性結合需要選擇對特定受體有特異性之化合物。舉例而言，可篩選小有機分子以僅獲得特異性或選擇性結合至所選受體且不與其他受體或蛋白質結合的彼等化合物。多種分析法形式可用於選擇對特定受體有選擇性之化合物。舉例而言，高產量篩選分析法按常規用於選擇對特定受體有選擇性之化合物。
本文中定義之「個體」包括諸如哺乳動物之動物，包括(但不限於)靈長類動物(例如人類)、奶牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠及其類似動物。在較佳實施例中，個體為人類。
術語「血栓症」係指由細胞凝集引起的血管堵塞或凝結，導致血流障礙。術語「血栓症」係指血管內形成的凝塊。
如本文中所用，術語「治療」及其語法上的變化形式包括部分或完全延遲、減輕、緩和或降低病症或病狀之一或多種伴隨症狀的嚴重度，及/或減輕、緩和或阻礙病症或病狀之一或多種原因。本發明之治療可預防性(preventively)、防治性(prophylactically)、減輕性或補救性地施用。
術語「血管」係指載運流體之任何通道，諸如動脈或靜脈。舉例而言，「血管」係指血液在體內循環所通過之任何血管。血管內腔係指血管之內部開放空間或腔室。
2.　本發明之實施例
a.　化合物
在另一實施例中，本發明提供具有式(I)之化合物：
或其互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽或水合物，其中：Q1及Q2各選自由CX1或N組成之群；其中Q1或Q2中之一者為N且一者為CX1；X1或X2各獨立地為H或鹵素；D1係選自由以下組成之群：(a)C1-8烷基、C1-8烯基或C1-8炔基；(b)-L1-苯基，其中該苯基視情況進一步經1至3個取代基R1取代，R1係獨立地選自由以下組成之群：C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵基、羥基、C1-8烷基磺醯基、C3-8環烷基磺醯基、C1-8二烷基胺基胺基羰基、C1-8烷基羰基、C1-8烷氧基C1-8烷基羰基、C1-8烷氧羰基、雜環基、雜環基C1-8烷基、雜環基羰基、芳基及雜芳基，其中該芳基進一步視情況經鹵基取代；(c)-L1-C3-8環烷基，其中該C3-8環烷基視情況進一步經1至3個取代基R1取代，R1係獨立地選自由以下組成之群：C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵基、羥基、C1-8烷基磺醯基、C3-8環烷基磺醯基、C1-8二烷基胺基胺基羰基、C1-8烷基羰基、C1-8烷氧基C1-8烷基羰基、C1-8烷氧羰基、雜環基、雜環基C1-8烷基、雜環基羰基、芳基及雜芳基，其中該芳基進一步視情況經鹵基取代；(d)-L1-雜芳基：其中該雜芳基視情況進一步經1至3個取代基R1取代，R1係獨立地選自由以下組成之群；C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵基、羥基、C1-8烷基磺醯基、C3-8環烷基磺醯基、C1-8二烷基胺基胺基羰基、C1-8烷基羰基、C1-8烷氧基C1-8烷基羰基、C1-8烷氧羰基、雜環基、雜環基C1-8烷基、雜環基羰基、芳基及雜芳基，其中該芳基進一步視情況經鹵基取代；及(e)-L1-雜環基；其中該雜環基視情況進一步經1至3個取代基R1取代，R1係獨立地選自由以下組成之群：C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵基、羥基、C1-8烷基磺醯基、C3-8環烷基磺醯基、C1-8二烷基胺基胺基羰基、C1-8烷基羰基、C1-8烷氧基C1-8烷基羰基、C1-8烷氧羰基、雜環基、雜環基C1-8烷基、雜環基羰基、芳基及雜芳基，其中該芳基進一步視情況經鹵基取代；L1係選自由一鍵、-C(R)2-及CH2CH2組成之群；R各獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基及烷氧基C1-8烷基；R2、R3及R4各獨立地選自由以下組成之群：C1-8烷基、氰基、鹵基、鹵基C1-8烷基、氰基C1-8烷基、C1-8二烷基胺基羰基、C1-8烷基胺基羰基、C1-8烷基胺基羰基C1-8烷基、鹵基C1-8烷基胺基羰基、鹵基C1-8烷基胺基羰基C1-8烷基、鹵基C1-8烷基(C1-8烷基)胺基羰基、二C1-8烷基胺基、C1-8烷氧基、羥基C1-8烷基(C1-8烷基)胺基羰基、C1-8烷氧基C1-8烷基(C1-8烷基)胺基羰基、C1-8二烷基胺基羰基胺基C1-8烷基、C1-8烷基羰基胺基C1-8烷基、C1-8烷基磺醯基胺基C1-8烷基、C1-8二烷基胺基磺醯基胺基C1-8烷基、C1-8二烷基胺基磺醯基C1-8烷基、C1-8烷基磺醯基C1-8烷基、鹵基C1-8烷基、C1-8烷基羰基胺基、C1-8烷基磺醯基胺基、C1-8二烷基胺基磺醯基(C1-8烷基)胺基、C1-8二烷基胺基磺醯基胺基、C1-8烷基羰基(C1-8烷基)胺基、C1-8烷氧羰基(C1-8烷基)胺基、C1-8烷氧基C1-8烷氧基、氰基C1-8烷基C1-8烷氧基、C1-8二烷基胺基羰基C1-8烷氧基、鹵基C1-8烷氧基、C1-8二烷基胺基磺醯基、C1-8烷基磺醯基、雜芳基、雜環基羰基、C3-8環烷基羰基(C1-8烷基)胺基、C3-8環烷基羰基胺基、雜環基磺醯基、雜環基C1-8烷氧基、雜環基羰基胺基、雜環基羰基C1-8烷氧基、雜環基烷基、雜環基；或組合形成選自由以下組成之群的雜芳基部分：
視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基R7取代：C1-8烷基及側氧基；且波形線指示至分子之其餘部分的連接點；其中雜環基視情況經1至3個取代基R5取代，R5係獨立地選自由以下組成之群：C1-8烷基、鹵基、氰基C1-8烷基、鹵基C1-8烷基、C1-8二烷基胺基羰基、C1-8烷基磺醯基、C1-8烷氧羰基、C1-8烷基羰基、C1-8烷氧基C1-8烷基羰基、甲醯基、雜環基羰基、C1-8烷基雜環基羰基、C1-8烷基羰基雜環基羰基、C1-8二烷基胺基磺醯基、雜芳基、側氧基、氰基C1-8烷基羰基、氰基C3-8環烷基羰基、C3-8環烷基磺醯基、C3-8環烷基、C1-8二烷基胺基C1-8烷基羰基、C1-8烷氧基C1-8烷基、羥基、C1-8烷基磺醯基、C1-8雜烷基、雜環基C1-8烷氧基或雜環基；且R6為H或醯基。
在另一組實施例中，本發明提供一種具有下式之化合物：
或其互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽或水合物。
在另一組實施例中，本發明提供一種具有下式之化合物：
或其互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽或水合物。
在另一組實施例中，本發明提供一種具有下式之化合物：
或其互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽或水合物。
在另一組實施例中，本發明提供一種具有下式之化合物：
或其互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽或水合物。
在另一組實施例中，本發明提供一種化合物，其中X1為H。在另一組實施例中，本發明提供一種化合物，其中X1為鹵素。在另一組實施例中，本發明提供一種化合物，其中X1為F。
在另一組實施例中，本發明提供一種化合物，其中D1為C1-8烷基。在另一組實施例中，本發明提供一種化合物，其中D1為-L1-苯基。在另一組實施例中，本發明提供一種化合物，其中D1為-L1-C3-8環烷基。在另一組實施例中，本發明提供一種化合物，其中D1係選自由環戊基、環丁基及環丙基組成之群。在另一組實施例中，本發明提供一種化合物，其中D1為-L1-雜芳基。在另一組實施例中，本發明提供一種化合物，其中雜芳基係選自由以下組成之群：三唑基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基及苯并間二氧雜環戊烯基。在另一組實施例中，本發明提供一種化合物，其中D1為-L1-雜環基。在另一組實施例中，本發明提供一種化合物，其中雜環基係選自由四氫哌喃基及哌啶基組成之群。
在另一組實施例中，本發明提供一種化合物，其中L為一鍵。在另一組實施例中，本發明提供一種化合物，其中L為-C(R)2-。
在另一組實施例中，本發明提供一種化合物，其中R為H。
在另一組實施例中，本發明提供一種化合物，其中以下部分：
係選自由以下組成之群：
且波形線指示至分子之其餘部分的連接點。
在另一組實施例中，本發明提供一種化合物，其中D1係選自由以下組成之群：
且波形線指示至分子之其餘部分的連接點。
在另一組實施例中，本發明提供一種化合物，其中D1係選自由以下組成之群：
且波形線指示至分子之其餘部分的連接點。
在另一組實施例中，本發明提供一種化合物，其中D1係選自由以下組成之群：
且波形線指示至分子之其餘部分的連接點。
在另一組實施例中，本發明提供一種化合物，其中D1係選自由以下組成之群：
且波形線指示至分子之其餘部分的連接點。
在另一組實施例中，本發明提供一種化合物，其中D1係選自由以下組成之群：
且波形線指示至分子之其餘部分的連接點。
在另一組實施例中，本發明提供一種具有下式之化合物：
或其互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在另一組實施例中，本發明提供一種具有下式之化合物：
或其互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在另一組實施例中，本發明提供一種具有下式之化合物：
或其互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在另一組實施例中，本發明提供一種化合物，其係選自由以下組成之群：6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-2-(環丁基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(苯甲基胺基)菸鹼醯胺；(S)-4-(苯甲基胺基)-6-(4-(3-(甲基胺甲醯基)哌啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基胺基)-4-(苯甲基胺基)菸鹼醯胺；(R)-4-(苯甲基胺基)-6-(4-(3-(甲基胺甲醯基)哌啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(3-(N-嗎啉基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-氟-3-(吡咯啶-1-甲醯胺基)苯基胺基)-4-(吡啶-3-基甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(苯乙基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)-N,N-二甲基菸鹼醯胺；4-(環戊基甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-甲氧基苯基胺基)-4-(對甲苯基胺基)菸鹼醯胺；4,6-雙(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；(S)-4-(1-乙醯基哌啶-3-基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；(R)-4-(1-乙醯基哌啶-3-基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；(S)-4-((1-乙醯基哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(吡咯啶-1-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(環戊基甲基胺基)-6-(4-(吡咯啶-1-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(環戊基甲基胺基)-6-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲基胺基)-6-(4-(吡咯啶-1-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲基胺基)-6-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(3-(氮雜環丁烷-1-羰基)苯基胺基)-4-(苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)苯基胺基)-4-(苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)苯基胺基)-4-(苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)苯基胺基)-4-(環戊基甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)苯基胺基)-4-(環戊基甲基胺基)菸鹼醯胺；4-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲基胺基)-6-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺；(S)-4-((1-(2-甲氧基乙醯基)哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；(S)-3-((5-胺甲醯基-2-(4-甲氧基苯基胺基)吡啶-4-基胺基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯；(S)-4-((1-(二甲基胺甲醯基)哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；(R)-4-((1-乙醯基哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；(R)-4-((1-(2-甲氧基乙醯基)哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；(R)-3-((5-胺甲醯基-2-(4-甲氧基苯基胺基)吡啶-4-基胺基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯；(R)-6-(4-甲氧基苯基胺基)-4-((1-(甲基磺醯基)哌啶-3-基)甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(3-氟苯甲基胺基)-6-(3-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺；(S)-4-(2-羥基-1-苯基乙基胺基)-6-(3-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(吡啶-3-基甲基胺基)-6-(3-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(3-氟苯甲基胺基)-6-(3-甲基-4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(3-氯-4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯基胺基)-4-(3-氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(3-氟苯甲基胺基)-6-(4-(2-側氧基哌啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(3-氟苯甲基胺基)-6-(3-(N-嗎啉基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(3-氟苯甲基胺基)-6-(4-(2-(N-嗎啉基乙氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(3-氟苯甲基胺基)-6-(4-(N-嗎啉基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(3-氟苯甲基胺基)-6-(3-(哌啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(3-氟苯甲基胺基)-6-(3-(哌啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(3-氟苯甲基胺基)-6-(4-(哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(4-(2-側氧基哌啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(3-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(4-(N-嗎啉基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(4-(哌啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；(S)-4-(2-羥基-1-苯基乙基胺基)-6-(4-(哌啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；(S)-4-(2-羥基-1-苯基乙基胺基)-6-(3-(哌啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(4-(5-胺甲醯基-4-(3-氟苯甲基胺基)吡啶-2-基胺基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯；甲酸4-(4-(5-胺甲醯基-4-(3-氟苯甲基胺基)吡啶-2-基胺基)苯基)-1,1-二甲基哌啶鎓鹽；4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(2-(N-嗎啉基)-2-側氧基乙氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,6-二氟苯甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,5-二氟苯甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(喹啉-6-基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(喹啉-7-基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(異喹啉-6-基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(異喹啉-7-基胺基)菸鹼醯胺；6-(苯并[d]噻唑-6-基胺基)-4-(苯甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(3-氟苯甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,5-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)苯基胺基)-4-(2,5-二氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,5-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(2-側氧基哌啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(環戊基甲基胺基)-6-(3-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(環戊基甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(環戊基甲基胺基)-6-(4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,5-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(3-(氮雜環丁烷-1-羰基)苯基胺基)-4-(2,5-二氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺；2-(4-(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)苯基胺基)-4-(苯甲基胺基)嘧啶-5-甲醯胺；4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,6-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,6-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(2-側氧基哌啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,6-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)苯基胺基)-4-(2,6-二氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(4-(哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-異丙基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1-環戊基哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(2-氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(3-(1-環戊基哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(2-氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1-(乙基磺醯基)哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(2-氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1-(環丙基磺醯基)哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(2-氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1-(二甲基胺甲醯基)哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(2-氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1-乙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(2-氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-(2-甲氧基乙醯基)哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1-(2-氰基乙醯基)哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(2-氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1-(1-氰基環丙烷羰基)哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(2-氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(3-(哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(3-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(噻吩-2-基甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-((1s,4s)-4-羥基環己基胺基)菸鹼醯胺；4-(1-苯基環丙基胺基)-6-(4-(4-丙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(N-嗎啉基)苯基胺基)-4-(1-苯基環丙基胺基)-菸鹼醯胺；6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-((N-嗎啉基)甲基)苯基胺基)-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼醯胺；6-(3-(N-嗎啉基)苯基胺基)-4-(1-苯基環丙基胺基)-菸鹼醯胺；6-(3-((N-嗎啉基)甲基)苯基胺基)-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(1-(2-氟苯基)環丙基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基胺基)-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼醯胺；4-(1-苯基環丙基胺基)-6-(4-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(2-(N-嗎啉基)-2-側氧基乙氧基)苯基胺基)-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼醯胺；6-(3-(2-(N-嗎啉基)-2-側氧基乙氧基)苯基胺基)-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼醯胺；6-(3-乙醯胺基苯基胺基)-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼醯胺；及6-(4-氯-3-(1-甲基哌啶-4-甲醯胺基)苯基胺基)-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼醯胺。
在另一實施例中，本發明提供選自由以下組成之群的化合物；6-(4-氯-3-(1-甲基哌啶-4-甲醯胺基)苯基胺基)-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)菸鹼醯胺；4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1-羥基環戊基)甲基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(3-氟苯甲基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(3-氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)菸鹼醯胺；4-(環戊基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(3,4-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,5-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(環戊基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)菸鹼醯胺；4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(環丙基甲基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(環戊基甲基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(新戊基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(異丁基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(環己基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(4-異丙基苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)甲基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1-(乙基磺醯基)哌啶-4-基)甲基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1-(乙基磺醯基)哌啶-4-基)甲基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(3-異丙基苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(1-(二甲基胺甲醯基)哌啶-4-基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(1-丙醯基哌啶-4-基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(1-(乙基磺醯基)哌啶-4-基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；(S)-4-(3,3-二甲基丁-2-基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；(R)-4-(3,3-二甲基丁-2-基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(吡咯啶-1-基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(3-(二甲基胺基)-2,2-二甲基丙基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)-4-(噻唑-2-基甲基胺基)菸鹼醯胺；4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(吡啶-2-基甲基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(嘧啶-2-基甲基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(環戊基甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(噻唑-2-基甲基胺基)菸鹼醯胺；4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(吡啶-2-基甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(嘧啶-2-基甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(嘧啶-4-基甲基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(丙-2-炔基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(吡啶-3-基甲基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；(S)-4-(3-甲基丁-2-基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(吡啶-3-基甲基胺基)菸鹼醯胺；4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；(R)-4-(3-甲基丁-2-基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；(R)-4-(3,3-二甲基丁-2-基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；(R)-4-(1-環己基乙基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(環己基甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1-羥基環戊基)甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1-苯基環丙基)甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(3,5-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(噻吩-2-基甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；(R)-4-(1-苯基乙基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；(R)-4-(1-環丙基乙基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,6-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(3-氟苯甲基胺基)-6-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(3,5-二氟苯甲基胺基)-6-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,5-二氟苯甲基胺基)-6-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)-6-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲唑-4-基)甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)-4-(2,3-二氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)-4-(2,5-二氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,5-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(2,3-二氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(2,5-二氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1-(氰基甲基)氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)-4-(2,3-二氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1-(氰基甲基)氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)-4-(2,5-二氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(3-乙醯胺基苯基胺基)-4-(噻吩-2-基甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(3-(1H-咪唑-1-基)苯甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(異丙基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(異丁基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(環丙基甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(環戊基胺基)菸鹼醯胺；6-(6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-3-基胺基)-4-(異丁基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(環丁基甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(環戊基甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(3-(甲基胺甲醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(3-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(3-(哌啶-1-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(N-嗎啉基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(3-氯-4-(N-嗎啉基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(4-氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基胺基)菸鹼醯胺；(S)-6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(2,3-二氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(3-氯苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(2-氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(2,4-二氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺；(S)-4-(2-甲氧基-1-苯基乙基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；(S)-4-(2-甲氧基-1-苯基乙基胺基)-6-(3-(N-嗎啉基)苯基胺基)菸鹼醯胺；(S)-4-(2-甲氧基-1-苯基乙基胺基)-6-(4-(N-嗎啉基)苯基胺基)菸鹼醯胺；(S)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)-4-(2-甲氧基-1-苯基乙基胺基)菸鹼醯胺；(S)-6-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)苯基胺基)-4-(2-甲氧基-1-苯基乙基胺基)菸鹼醯胺；(R)-4-((1-乙醯基哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-(吡咯啶-1-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺；(R)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)-4-((1-(2-甲氧基乙醯基)哌啶-3-基)甲基胺基)菸鹼醯胺；(R)-4-((1-(2-甲氧基乙醯基)哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-(吡咯啶-1-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-((N,N-二甲基胺磺醯基)(甲基)胺基)苯基胺基)菸鹼醯胺；(R)-4-((1-乙醯基哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-(N,N-二甲基胺磺醯基胺基)苯基胺基)菸鹼醯胺；(S)-6-(4-甲氧基苯基胺基)-4-(哌啶-3-基甲基胺基)菸鹼醯胺；(R)-6-(4-甲氧基苯基胺基)-4-((1-丙醯基哌啶-3-基)甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)-3-(三氟甲基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)-3-氟苯基胺基)菸鹼醯胺；(R)-4-((1-乙醯基哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)-3-(三氟甲基)苯基胺基)菸鹼醯胺；(R)-4-((1-乙醯基哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)-3-氟苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基胺基)-4-(苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基胺基)-4-(苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)-4-(苯甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-甲氧基-3-甲基苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(3,4,5-三甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基胺基)-4-(苯甲基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-7-基)甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-7-基)甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)-3-甲基苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)-3-甲基苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-甲氧基苯基胺基)-4-(嘧啶-5-基甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(二甲基胺甲醯基)-3-甲基苯基胺基)-4-(嘧啶-5-基甲基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-7-基)甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺；(R)-4-((1-(乙基磺醯基)哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；(R)-6-(4-甲氧基苯基胺基)-4-((1-(吡咯啶-1-羰基)哌啶-3-基)甲基胺基)菸鹼醯胺；(R)-4-((1-(二甲基胺甲醯基)哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；(R)-4-((1-(環丙基磺醯基)哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(3,4-二甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)-3-甲基苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(二甲基胺甲醯基)-3-甲基苯基胺基)-4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-甲氧基苯基胺基)-4-(嘧啶-4-基甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)-4-(嘧啶-4-基甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-甲氧基苯基胺基)-4-(嘧啶-2-基甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-甲氧基苯基胺基)-4-(3-(甲基磺醯基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)-4-(3-(甲基磺醯基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-甲氧基苯基胺基)-4-((1-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)-4-((1-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺；4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-(三氟甲基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(3-氟苯基胺基)-4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(3-氯苯基胺基)-4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-氰基苯基胺基)-4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(二氟甲氧基)苯基胺基)-4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)菸鹼醯胺；4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)-6-(對甲苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)-4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)菸鹼醯胺；4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((6-氟吡啶-2-基)甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-甲氧基苯基胺基)-4-((1-甲基-1H-吲哚-7-基)甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)-4-((1-甲基-1H-吲哚-7-基)甲基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-氟苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-(甲基磺醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-(二氟甲氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(3,5-二氟苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)-4-(苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)-4-(苯甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；3-(4-(4-(苯甲基胺基)-5-胺甲醯基吡啶-2-基胺基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(2-(N-嗎啉基)-2-側氧基乙基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(3-(二甲基胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(3-氯-4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)-4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)-4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(1-(2-甲氧基乙醯基)氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(1-(二甲基胺甲醯基)氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(1-(吡咯啶-1-羰基)氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(1-(N,N-二甲基胺磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(2-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)乙基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(3-(二甲基胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-基)-3-氟苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(4-(二甲基胺甲醯基)哌啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯并[b]噻吩-4-基甲基胺基)-6-(4-(4-(二甲基胺甲醯基)哌啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-(4-(二甲基胺甲醯基)哌啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-6-(4-(甲基磺醯基甲基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(甲基磺醯基甲基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-(甲基磺醯基甲基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-6-(4-(3-(二甲基胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-基)-3-氟苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-6-(4-(4-(二甲基胺甲醯基)哌啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-6-(3-氯-4-(4-(二甲基胺甲醯基)哌啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(乙醯胺基甲基)苯基胺基)-4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-6-(4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-6-(4-((3,3-二甲基脲基)甲基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-6-(4-((N,N-二甲基胺磺醯基胺基)甲基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-5-基)甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-6-基)甲基胺基)-6-(吡啶-3-基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-6-基)甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(N-甲基乙醯胺基)苯基胺基)-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼醯胺；4-(1-苯基環丙基胺基)-6-(4-哌啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(1-苯基環丙基胺基)-6-(3-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼醯胺；6-(3-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙氧基)苯基胺基)-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙氧基)苯基胺基)-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼醯胺；4-(1-苯基環丙基胺基)-6-(3-(哌嗪-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(3-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼醯胺；6-(N-(3-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基)乙醯胺基)-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼醯胺；6-(5-(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基胺基)-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼醯胺；4-(1-(2,3-二氟苯基)環丙基胺基)-6-(4-(4-丙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(1-苯基環丙基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基-5-氯-4-(3-氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺；5-氯-4-(3-氟苯甲基胺基)-6-(4-(N-嗎啉基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(3-氟苯甲基胺基-6-(5-(嗎啉-4-羰基)噻唑-2-基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)-4-(3-(吡啶-4-基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(甲基磺醯基)苯基胺基)-4-(3-(吡啶-4-基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)-4-(3-(吡啶-3-基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(3-(吡啶-3-基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(3-(吡啶-3-基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-((N,N-二甲基胺磺醯基)甲基)苯基胺基)-4-(3-(吡啶-4-基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(甲基磺醯基甲基)苯基胺基)-4-(3-(吡啶-4-基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(4-(二甲基胺甲醯基)哌啶-1-基)苯基胺基)-4-(3-(吡啶-4-基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(3-(吡啶-4-基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)-4-(3-(吡啶-2-基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(3-(1H-吡啶-1-基)苯甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)-4-(3-(嘧啶-5-基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1-丙醯基哌嗪-4-基)苯基胺基)-4-(3-(吡啶-4-基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)-4-(3-(噻唑-4-基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)-4-(3-(吡嗪-2-基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-((N-嗎啉基)甲基)苯基胺基)-4-(3-(吡啶-4-基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(3-(2-(N-嗎啉基)-2-側氧基乙氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-((N-嗎啉基)甲基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺；2-(4-(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)苯基胺基)-4-(苯甲基胺基)嘧啶-5-甲醯胺；4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(4-丙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)-3-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(3-氯-4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)-3-甲基苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(3-(氮雜環丁烷-1-羰基)-4-氟苯基胺基)-4-(苯甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺基)-3-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺；(R)-4-((1-乙醯基哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)-3-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；(R)-4-((1-乙醯基哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(3-氯-4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺；(R)-4-((1-乙醯基哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)-3-甲基苯基胺基)菸鹼醯胺；(R)-4-((1-乙醯基哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(3-(氮雜環丁烷-1-羰基)-4-氟苯基胺基)菸鹼醯胺；(R)-4-((1-乙醯基哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(3-(二甲基胺基)-4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(3-甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(3-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-3-甲基苯基胺基)-4-(苯甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(2-羥基乙基胺甲醯基)-3-甲基苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(環丙基(甲基)胺甲醯基)-3-甲基苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(2,5-二氫-1H-吡咯-1-羰基)-3-甲基苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-((2-羥基乙基)(甲基)胺甲醯基)-3-甲基苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺甲醯基)-3-甲基苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-3-甲基苯基胺基)-4-(2,3-二氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(3-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(3-甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-3-甲基苯基胺基)-4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-6-(3-甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-6-(3-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-3-甲基苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(3-甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(3-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-7-基)甲基胺基)-6-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-3-甲基苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-7-基)甲基胺基)-6-(3-甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-5-胺甲醯基吡啶-2-基胺基)苯基(甲基)胺基甲酸甲酯；4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-6-(4-(N-甲基丙醯胺基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-6-(4-(N-甲基環丙烷甲醯胺基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-6-(4-(N-甲基乙醯胺基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-(N-甲基乙醯胺基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-7-基)甲基胺基)-6-(4-(N-甲基乙醯胺基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-乙醯胺基苯基胺基)-4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-乙醯胺基苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-7-基)甲基胺基)-6-(4-乙醯胺基苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-5-胺甲醯基吡啶-2-基胺基)苯基(甲基)胺基甲酸甲酯；4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-(N-甲基丙醯胺基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-(N-甲基環丙烷甲醯胺基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-7-基)甲基胺基)-6-(4-(N-甲基丙醯胺基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-7-基)甲基胺基)-6-(4-(N-甲基環丙烷甲醯胺基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(5-胺甲醯基-4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)吡啶-2-基胺基)苯基(甲基)胺基甲酸甲酯；4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-(N-甲基丙醯胺基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-(N-甲基環丙烷甲醯胺基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(4-((1H-吲哚-7-基)甲基胺基)-5-胺甲醯基吡啶-2-基胺基)苯基(甲基)胺基甲酸甲酯；4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-(N-甲基乙醯胺基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-乙醯胺基苯基胺基)-4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)菸鹼醯胺；4-((6-氟吡啶-2-基)甲基胺基)-6-(4-(N-甲基乙醯胺基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-乙醯胺基苯基胺基)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(5-胺甲醯基-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基胺基)吡啶-2-基胺基)苯基(甲基)胺基甲酸甲酯；4-((6-氟吡啶-2-基)甲基胺基)-6-(4-(N-甲基丙醯胺基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((6-氟吡啶-2-基)甲基胺基)-6-(4-(N-甲基環丙烷甲醯胺基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((6-氟吡啶-2-基)甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((6-氟吡啶-2-基)甲基胺基)-6-(4-(1-(2-甲氧基乙醯基)氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-(1-(2-甲氧基乙醯基)氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-6-(4-(1-(2-甲氧基乙醯基)氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-(1,3-二氟丙-2-基)哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-甲醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-(2-(二甲基胺基)乙醯基)哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；(R)-4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-(1-甲基吡咯啶-2-羰基)哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；(S)-4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-(1-甲基吡咯啶-2-羰基)哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；(R)-6-(4-(1-(1-乙醯基吡咯啶-2-羰基)哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(2,3-二氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺；(S)-6-(4-(1-(1-乙醯基吡咯啶-2-羰基)哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(2,3-二氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,5-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-甲醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-甲醯基氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,5-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-甲醯基氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-(1-甲醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-(2-氟乙基)氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-(吡啶-2-基)氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺。
在另一實施例中，本發明提供實例之化合物。
在另一實施例中，本發明提供任一表中之化合物。
在另一實施例中，本發明提供任一圖中之化合物。
在另一組實施例中，本發明不包括WO 2010/058846或WO 2010/061971中所揭示之化合物。
應瞭解，在另一組實施例中，任何上述實施例亦可與本文列出之其他實施例組合以形成本發明之其他實施例。類似地，應瞭解，在其他實施例中，基團之清單包括其中不包括彼等基團之一或多個元素之實施例。
b.合成方法
本發明化合物可藉由已知有機合成技術製備，包括實例中更詳細描述之方法。
熟習此項技術者將認識到在結構(I)之某些實施例中，當D1、R1、D2或R2包含末端雜原子時，使用保護基策略可為有利的。保護基可使用熟習此項技術者已知之方法移除以產生結構(I)之化合物。
本發明化合物一般可以游離鹼形式使用。或者，本發明化合物可以如下所述之酸加成鹽形式使用。
c.JAK激酶抑制
指定化合物作為JAK激酶抑制劑之活性可在活體外或活體內評估。在一些實施例中，可在細胞分析法中測試指定化合物之活性。選擇性亦可在生化分析法中用經分離激酶確定。
類似類型之分析法可用於評估JAK激酶抑制活性並測定與Syk激酶相比特定化合物之選擇性程度或與其他JAK家族激酶相比之選擇性。分析該種抑制之一種手段為檢測本發明化合物對下游基因產物之上調的作用。在Ramos/IL4分析法中，B細胞用細胞激素介白素-4(IL-4)刺激，導致JAK/STAT路徑經由JAK家族激酶(JAK1及JAK3)之磷酸化而活化，其又磷酸化並活化轉錄因子STAT-6。由活化STAT-6上調之一基因為低親和力IgE受體CD23。為了研究抑制劑(例如本文所述之2,4-經取代之嘧啶二胺化合物)對JAK1及JAK3激酶之作用，用人類IL-4刺激人類Ramos B細胞。刺激後10分鐘，對細胞進行細胞內流動式細胞計以量測STAT-6磷酸化程度。刺激後20至24小時，針對CD23之上調將細胞染色且使用流動式細胞計進行分析。磷酸化STAT-6及/或存在的細胞表面CD23之量與對照病狀相比減少指示測試化合物積極地抑制JAK激酶路徑。
此外，Ramos B細胞之IL-6刺激誘發JAK 1、2及Tyk2，導致Stat-3及Erk磷酸化。刺激後10分鐘，對細胞進行細胞內流動式細胞計以量測化合物抑制此等磷酸化事件之能力。為了特別地量測JAK2活性，將使用表現由Stat5控制的β-內醯胺酶報導基因之CellSensor irfl-bla HEL細胞株(Invitrogen,Carlsbad,CA)。此等細胞表現組成性活性JAK2突變體(JAK2V617F)，該突變體在骨髓增生性贅瘤中天然發現(Constantinescu,S.,等人，Trends Biochem Sci.,2008;33:122-31)。β-內醯胺酶報導基因表現量之減少用作化合物之JAK2抑制活性的量度。
本發明化合物之活性可另外藉由分析本文所述之本發明化合物對A549肺上皮細胞及U937細胞之作用來表徵。A549肺上皮細胞及U937細胞回應於多種不同刺激上調ICAM-1(CD54)表面表現。因此，使用ICAM-1表現作為讀出結果，可在相同細胞類型中評估測試化合物對不同信號傳導路徑之作用。用IL-1β經由IL-1β受體進行刺激活化TRAF6/NFκB路徑，導致ICAM-1上調。IFNγ經由JAK1/JAK2路徑之活化誘發ICAM-1上調。ICAM-1之上調可藉由流動式細胞計經由化合物劑量曲線定量且計算EC50值。
本發明化合物之活性可另外藉由分析本文所述之本發明化合物對A549肺上皮細胞及U937細胞之作用來表徵。A549肺上皮細胞及U937細胞回應於多種不同刺激上調ICAM-1(CD54)表面表現。因此，使用ICAM-1表現作為讀出結果，可在相同細胞類型中評估測試化合物對不同信號傳導路徑之作用。用IL-1β經由IL-1β受體進行刺激活化TRAF6/NFκB路徑，導致ICAM-1上調。IFNγ經由JAK1/JAK2路徑之活化誘發ICAM-1上調。ICAM-1之上調可藉由流動式細胞計經由化合物劑量曲線定量且計算EC50值。此類型例示性分析法在實例中更詳細描述。
如本文所述之活性化合物一般抑制JAK激酶路徑，IC50在約1 mM或1 mM以下之範圍內，如本文所述之分析法中所量測。當然，熟練技術人員應瞭解，呈現較低IC50(大約例如100 μM、75 μM、50 μM、40 μM、30 μM、20 μM、15 μM、10 μM、5 μM、1 μM、500 nM、100 nM、10 nM、1 nM或甚至1 nM以下)之化合物可尤其適用於治療應用中。在需要對特定細胞類型有特異性之活性的情況中，可用所要細胞類型分析化合物之活性且反篩選針對其他細胞類型的活性缺乏。在該反篩選中的所要「非活性」程度或活性與非活性之所要比率可針對不同情況而變化且可由使用者選擇。
活性化合物亦通常抑制B細胞中IL-4刺激的STAT6磷酸化或CD23之表現，其中IC50在約20 μM或20 μM以下範圍內，通常在約10 μM、1 μM、500 nM、100 nM、10 nM、1 nM或甚至1 nM以下之範圍內。可使用的合適分析法為實例中描述之分析法，「在Ramos B細胞中JAK1/3信號傳導至STAT6的IL4刺激」。在某些實施例中，在實例中描述的分析法中本發明之活性化合物之IC50小於或等於5 μM、大於5 μM但小於20 μM、大於20 μM、或大於20 μM但小於50 μM。
活性化合物亦通常抑制A549細胞中由IFN γ暴露所誘發的ICAM1(CD54)之表現，其中IC50在約20 μM或20 μM以下之範圍內，通常在約10 μM、1 μM、500 nM、100 nM、10 nM、1 nM或甚至1 nM以下之範圍內。在IFN γ刺激細胞中對ICAM(CD54)之表現的IC50可在功能性細胞分析法中用經分離A549或U937細胞株測定。可使用的合適分析法為實例中描述的分析法，「用IFN γ刺激A549上皮細胞株」。在某些實施例中，在實例中描述的分析法中本發明之活性化合物之IC50小於或等於20 μM、大於20 μM、或大於20 μM但小於50 μM。
d.組合物及投藥方法
本發明進一步提供包含一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑的組合物。應瞭解，本發明中之式(I)化合物可在官能基處衍生化以提供能夠在活體內轉化回母體化合物之前藥衍生物。該等前藥之實例包括生理學可接受及代謝不穩定的酯衍生物，諸如甲氧基甲基酯、甲基硫基甲基酯或衍生自化合物之羥基的特戊醯氧甲基酯或衍生自化合物之胺基的胺甲醯基部分。另外，類似於代謝不穩定的酯或胺基甲酸酯之式(I)化合物之任何生理學可接受之相等物(其能夠在活體內產生式(I)之母體化合物)均在本發明之範疇內。
如本文中所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指任何酸加成鹽或鹼加成鹽，其中抗衡離子在鹽之醫藥劑量下對患者無毒。許多醫藥學上可接受之鹽在醫藥領域中係熟知的。若本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽在此等組合物中使用，則彼等鹽較佳衍生自無機或有機酸及鹼。尤其包括以下酸鹽：乙酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基-丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、氫鹵酸鹽(例如鹽酸鹽及氫溴酸鹽)、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、胺基磺酸鹽、丙二酸鹽、水楊酸鹽、亞甲基-雙-b-羥基萘甲酸鹽、龍膽酸鹽、羥乙基磺酸鹽、二-對甲苯甲醯基酒石酸鹽、乙烷磺酸鹽、環己基胺基磺酸鹽。醫藥學上可接受之鹼加成鹽包括但不限於衍生自鹼金屬或鹼土金屬鹼或習知有機鹼之彼等鹽，諸如三乙胺、吡啶、哌啶、嗎啉、N-甲基嗎啉、銨鹽、鹼金屬鹽(諸如鈉及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(諸如鈣及鎂鹽)、與有機鹼形成之鹽(諸如二環己胺鹽、N-甲基-D-葡糖胺鹽)、及與胺基酸(諸如精胺酸、離胺酸)形成之鹽等。
此外，可使用如下試劑將鹼性含氮基團四級銨化：低碳烷基鹵化物，諸如甲基、乙基、丙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物；二烷基硫酸鹽，諸如二甲基、二乙基、二丁基及二戊基之硫酸鹽；長鏈鹵化物，諸如癸基、十二烷基、十四烷基及十八烷基之氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物，諸如苯甲基及苯乙基溴化物等。藉此獲得水或油可溶解或可分散的產物。
本發明之組合物及方法中使用的化合物亦可藉由附有適當官能基來修飾以提高選擇性生物性質。該等修飾在此項技術中已知且包括提高至既定生物系統(例如血液、淋巴系統、中樞神經系統等)中之生物滲透性、提高口服利用度、提高允許藉由注射投與之溶解度、改變代謝及改變排泄率之彼等修飾。
本發明之醫藥組合物可藉由此項技術中熟知之方法製造，尤其諸如習知造粒、混合、溶解、囊封、凍乾或乳化製程。組合物可以多種形式製造，包括顆粒、沈澱物或微粒、散劑(包括冷凍乾燥、旋轉乾燥或噴霧乾燥散劑末、非晶形散劑)、錠劑、膠囊、糖漿、栓劑、注射液、乳液、酏劑、懸浮液或溶液。調配物可視情況含有穩定劑、pH值調節劑、界面活性劑、生物可用性調節劑及此等試劑之組合。
術語「單位劑型」係指適用作用於人類個體及其他哺乳動物之單一劑量之物理個別單元，各單元含有經計算以產生所需發作、耐受性及/或治療效果之預定量之藥物以及合適的醫藥賦形劑(例如安瓿)。此外，可製備較濃之組合物，隨後可由其產生較稀之單位劑量組合物。較濃之組合物因此將含有實質上超過例如至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10倍或10倍以上量之一或多種JAK激酶抑制劑。
製備該等劑型之方法為熟習此項技術者所知(參見例如REMINGT0N'S PHARMACEUTICAL SCIENCES,第18版，Mack Publishing Co.,Easton,PA(1990))。此外，本發明之JAK激酶抑制劑之醫藥學上可接受之鹽(例如酸加成鹽)可使用熟習合成有機化學技術者已知及由例如J. March,Advanced Organic Chemistry: Reactions,Mechanisms and Structure,第4版(New York: Wiley-Interscience,1992)描述之標準程序來製備，且包括於組合物中。
組合物通常包括習知醫藥載劑或賦形劑且可另外包括其他醫藥試劑、載劑、佐劑、稀釋劑、組織滲透增強劑、增溶劑及其類似物。組合物較佳將含有約0.01重量%至約90重量%，較佳約0.1重量%至約75重量%，更佳約0.1重量%至50重量%，更佳約0.1重量%至10重量%之一或多種JAK激酶抑制劑，其餘由合適醫藥載劑及/或賦形劑組成。適當賦形劑可藉由在此項技術中熟知之方法修改成適合於特定組合物及投藥途徑，例如上文之REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES。
可用於此等組合物中的醫藥學上可接受之載劑包括離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽)、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。
合適賦形劑之實例包括(但不限於)乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、褐藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、生理食鹽水、糖漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及聚丙烯酸，諸如卡波莫(Carbopol)。組合物可另外包括潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；濕潤劑；乳化劑；懸浮劑；防腐劑，諸如羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸乙酯及羥基苯甲酸丙酯；pH值調節劑，諸如無機及有機酸及鹼；甜味劑；及調味劑。
投與包含一或多種JAK激酶抑制劑及一或多種合適醫藥賦形劑的組合物宜經由任何可接受之投藥方式進行。因此，投藥可為例如經口、表面、靜脈內、皮下、經皮、經真皮、肌肉內、關節內、非經腸、小動脈內、真皮內、心室內、顱內、腹膜內、病灶內、鼻內、直腸、陰道、藉由吸入或經由植入儲集囊。如本文中所用，術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內腔、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。組合物較佳經口或靜脈內投與。本發明之調配物可經設計成短效、速效或長效型。更進一步，化合物可以局部而非全身方式投與，諸如作為持續釋放型調配物投與(例如注射)。根據一代表性實施例，本發明之組合物經調配用於向哺乳動物(較佳人類)醫藥投與。
含有一或多種JAK激酶抑制劑之本發明組合物可反覆投與，例如至少2、3、4、5、6、7、8或8次以上，或該組合物可藉由連續輸注投與。合適的投藥部位包括(但不限於)皮膚、支氣管、胃腸道、肛門、陰道、眼及耳。調配物可呈固體、半固體、凍乾散劑或液體劑型形式，諸如錠劑、丸劑、膠囊、散劑、溶液、懸浮液、乳液、栓劑、保留灌腸劑、乳膏、軟膏、洗劑、凝膠、氣溶膠或其類似物，較佳呈適用於單純投與精確劑量之單位劑型。
本發明之醫藥組合物可呈任何口服可接受之劑型，包括錠劑、膠囊、扁膠劑、乳液、懸浮液、溶液、糖漿、酏劑、噴霧劑、大丸劑、口含劑、散劑、顆粒及持續釋放調配物。用於經口投與之合適賦形劑包括醫藥等級之甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、明膠、蔗糖、碳酸鎂及其類似物。在用於經口使用之錠劑情況下，通常使用之載劑包括乳糖及玉米澱粉。通常亦添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對於膠囊形式，適用稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當經口使用需要水性懸浮液時，將活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。若需要，則亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。
在一些實施例中，組合物呈丸劑、錠劑或膠囊形式，且因此，組合物除一或多種JAK激酶抑制劑外亦可含有稀釋劑，諸如乳糖、蔗糖、磷酸氫鈣及其類似物；崩解劑，諸如澱粉或其衍生物；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂及其類似物；及/或黏合劑，諸如澱粉、阿拉伯樹膠、聚乙烯吡咯啶酮、明膠、纖維素及其衍生物。錠劑可藉由熟習此項技術者已知的任何壓縮或模製製程製造。壓縮錠劑可藉由在合適機器中壓縮呈自由流動形式之JAK激酶抑制劑(例如散劑或顆粒)視情況與配合劑(例如黏合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑或分散劑)混合來製備。模製錠劑可藉由在合適機器中模製粉末狀JAK激酶抑制劑與任何合適載劑之混合物來製造。
或者，本發明之醫藥組合物可呈用於直腸投與之栓劑形式。此等劑型可藉由將試劑與合適無刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在室溫下為固體而在直腸溫度下為液體，且因此將在直腸中融化以釋放藥物。該等材料包括可可脂、蜂蠟、聚乙二醇(PEG)、固體脂肪及/或氫化椰子甘油酯。適用於直腸投與之組合物亦可包含含有一或多種JAK激酶抑制劑及醫藥學上可接受之媒劑(例如50%乙醇水溶液或鹽水溶液)的直腸灌腸劑單元，該等媒劑與直腸及/或結腸在生理學上相容。直腸灌腸劑單元含有用惰性覆蓋物保護之施藥器尖端，該覆蓋物較佳由聚乙烯構成，用諸如白石蠟脂之潤滑劑潤滑，且較佳由單向閥門保護以防止所分配的配方反流。直腸灌腸劑單元亦具有足夠長度，較佳兩吋，以便經由肛門插入結腸中。
可藉由將一或多種JAK激酶抑制劑及視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之佐劑溶解或分散於諸如生理食鹽水、含水之右旋糖、甘油、乙醇及其類似物之載劑中，以形成溶液或懸浮液來製備，例如用於經口、局部表面或靜脈內投與。醫藥調配物可使用諸如油、水、醇及其組合之無菌液體製備成液體懸浮液或溶液。對於經口或非經腸投與，可添加醫藥學上合適之界面活性劑、懸浮劑或乳化劑。懸浮液可包括油，諸如花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油及橄欖油。懸浮液製劑亦可含有脂肪酸之酯，諸如油酸乙酯、十四烷酸異丙酯、脂肪酸甘油酯及乙醯化脂肪酸甘油酯。懸浮液調配物可包括醇類，諸如乙醇、異丙醇、十六烷醇、甘油及丙二醇。醚類，諸如聚(乙二醇)；石油烴，諸如礦物油及石蠟脂；及水亦可用於懸浮液調配物中。
本發明之醫藥組合物亦可呈局部表面施用形式，尤其當治療目標包括容易經由表面施用到達之區域或器官時，包括眼睛、皮膚或下腸道之疾病。合適的局部表面施用調配物很容易分別針對此等區域或器官製備。對於局部表面投與，含有一或多種JAK激酶抑制劑之組合物可呈乳液、洗劑、凝膠、泡沫、乳膏、膠劑、溶液、懸浮液、軟膏及經皮貼片劑形式。
針對下腸道之局部表面施用可呈直腸栓劑調配物(參見上文)或呈合適灌腸劑調配物形式進行。亦可使用局部表面用穿皮式貼片劑。對於局部表面施用，醫藥組合物可於含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組分的合適軟膏中調配。用於局部表面投與本發明化合物之載劑包括(但不限於)礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，醫藥組合物可於含有懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中之活性組分的合適洗劑或乳膏中調配。合適載劑包括礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨酸酯60、十六烷基酯、蠟、十六烷醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇及水。
本發明之醫藥組合物亦可藉由鼻氣溶膠或吸入投與。對於藉由吸入傳遞，組合物可以乾燥粉末形式或經由噴霧器以液體形式傳遞。該等組合物係根據醫藥調配技術中已知之技術製備且可使用苯甲醇或其他合適防腐劑、提高生物可用性之吸收促進劑、碳氟化合物及/或其他習知增溶或分散劑製備成於生理食鹽水中之溶液。
對於眼科使用，醫藥組合物可調配成於等張pH值經調節之無菌生理食鹽水中之微米尺寸化懸浮液，或較佳於等張pH值經調節之無菌生理食鹽水中之溶液，含有或不含防腐劑，諸如氯苄烷銨。或者，對於眼科使用，醫藥組合物可於諸如石蠟脂之軟膏中調配。
對於非經腸投與，組合物可呈無菌可注射溶液及無菌包裝散劑形式。可注射溶液較佳在約4.5至約7.5之pH值下調配。
無菌可注射形式之本發明組合物可為水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據此項技術中已知之技術使用合適分散或濕潤劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如於1,3-丁二醇中之溶液。可使用之可接受之媒劑及溶劑尤其包括水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等滲氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油習知地用作溶劑或懸浮介質。為達成此目的，可使用任何溫和不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(諸如油酸及其甘油酯衍生物)適用於製備可注射製劑，如同天然醫藥學上可接受之油，諸如橄欖油或蓖麻油，特別是其聚氧乙烯化形式。此等油溶液或懸浮液亦可含有通常用於調配醫藥學上可接受之劑型(包括乳液及懸浮液)的長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或類似分散劑。其他通常使用之界面活性劑，諸如Tweens、Spans及其他乳化劑；或通常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型的生物可用性增強劑亦可用於調配之目的。化合物可經調配以藉由注射(諸如藉由快速注射或連續輸注)非經腸投與。用於注射之單位劑型可呈安瓿或多劑量容器形式。
本發明之組合物亦可以凍乾形式提供。該等組合物可包括緩衝液，例如碳酸氫鹽，以便在投與之前復原，或緩衝液可包括於凍乾組合物中以便用例如水復原。凍乾組合物可進一步包含合適血管收縮劑，例如腎上腺素。凍乾組合物可於注射器中提供，視情況與用於復原之緩衝液組合包裝，以使得復原組合物可立即向患者投與。
含有有效量之任何上述劑型在常規實驗之界限內且在本發明之範疇內。治療有效劑量可視投藥途徑及劑型而變化。本發明之代表性化合物為呈現高治療指數之調配物。治療指數為毒性作用與治療作用之劑量比率，其可表示為LD50與ED50之比。LD50為群體中50%致死之劑量且ED50為群體中50%治療有效之劑量。LD50及ED50係藉由標準醫藥程序於動物細胞培養物或實驗動物中測定。
除如上所述之彼等代表性劑型之外，醫藥學上可接受之賦形劑及載劑及劑型一般為熟習此項技術者所知且包括於本發明中。應瞭解，用於任何特定患者之特定劑量及治療方案將視包括所用特定化合物之活性、患者之年齡、體重、綜合健康狀況、性別及飲食、及投藥時間、排泄率、藥物組合及治療醫師之判斷及所治療特定疾病之嚴重度在內的多種因素而定。活性成分之量亦視組合物中之特定化合物及其他治療劑(若存在)而定。
e.　使用方法
本發明提供在有需要之患者(例如人類或非人類)中抑制或降低JAK激酶活性以及治療或緩解JAK激酶相關病況、症狀、病狀、病症或疾病之方法。在一實施例中，JAK激酶相關病況、症狀、病狀、病症或疾病至少部分由JAK激酶活性介導。在更特定實施例中，本發明提供治療至少部分由JAK激酶活性介導之病狀或病症的方法，該病狀或病症為心血管疾病、發炎疾病或自體免疫疾病。
在一實施例中，本發明提供預防或治療哺乳動物至少部分由JAK激酶活性介導之病狀的方法，其包含向哺乳動物投與治療有效量之本發明化合物的步驟。該等病狀包括(但不限於)再狹窄、急性冠狀動脈症候群、心肌梗塞、不穩定型心絞痛、難治性心絞痛、溶血栓療法後或冠狀動脈血管成形術後發生的閉塞性冠狀動脈血栓症、血栓介導之腦血管症候群、栓塞性中風、血栓性中風、短暫性缺血發作、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、肺栓塞、凝血病、散播性血管內凝血、血栓性血小板減少性紫癜、阻塞性血栓脈管炎(thromboangiitis obliterans)、與肝素誘發之血小板減少症相關之血栓性疾病、與體外循環相關之血栓性併發症、與諸如心臟或其他血管內導管插入術、主動脈內球囊泵、冠狀動脈血管內支架或心臟閥之器具使用相關之血栓性併發症、需要裝配修復裝置之病狀及其類似病狀。
在另一實施例中，本發明提供治療血栓症、免疫性血小板性紫癜、肝素誘發之血小板減少症、擴張型心肌症、鐮狀細胞病、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、血管炎症、不穩定型心絞痛或急性冠狀動脈症候群之方法。鐮狀細胞病之實例包括(但不限於)鐮狀細胞性貧血、鐮狀血色素C疾病、鐮狀β-+地中海貧血症及鐮狀β-0地中海貧血症。
在另一實施例中，本發明亦提供治療過敏症、哮喘、類風濕性關節炎、B細胞介導之疾病(諸如非霍奇金氏淋巴瘤)、抗磷脂症候群、狼瘡、牛皮癬、多發性硬化、晚期腎病或慢性淋巴細胞性白血病之方法。
在另一實施例中，本發明提供治療溶血性貧血或免疫性血小板減少性紫癜之方法。
本文所述之化合物亦為JAK激酶之有效及/或選擇性抑制劑。由於此活性，化合物可在多種活體外、活體內及離體環境中用於調節或抑制JAK激酶活性、JAK激酶發揮作用之信號傳導級聯及由該等信號傳導級聯實現的生物反應。舉例而言，在一個實施例中，化合物可用於在活體外或活體內，在實際上表現JAK激酶之任何細胞類型中(諸如在例如主要表現JAK3之造血細胞中)抑制JAK激酶。其亦可用於調節JAK激酶(尤其JAK3)發揮作用之信號轉導級聯。該等JAK依賴性信號轉導級聯包括(但不限於)涉及共同的γ鏈之細胞激素受體之信號傳導級聯，諸如IL-4、IL-7、IL-5、IL-9、IL-15及IL-21，或IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15及IL-21受體信號傳導級聯。化合物亦可用於在活體外或活體內調節，且尤其抑制由該等JAK激酶-依賴性信號轉導級聯實現的細胞或生物反應。該等細胞或生物反應不限於IL-4/Ramos STAT6磷酸化或CD23上調及IL-2介導之T細胞STAT5磷酸化或增殖。重要的是，化合物可用於在活體內抑制JAK激酶作為對治療或預防完全或部分由JAK激酶活性介導之疾病(本文中稱為「JAK激酶介導疾病」)的治療方法。可用該等化合物治療或預防的JAK激酶介導之疾病之非限制性實例包括(但不限於)以下：過敏症；哮喘；自體免疫疾病，諸如移植排斥反應(例如腎、心、肺、肝、胰腺、皮膚、小腸、大腸、宿主抗移植物反應(HVGR)及移植物抗宿主反應(GVHR))、類風濕性關節炎及肌萎縮性側索硬化；T細胞介導之自體免疫疾病，諸如多發性硬化、牛皮癬及修格蘭氏症候群(Sjogren's syndrome)；II型發炎疾病，諸如血管炎症(包括血管炎、動脈炎、動脈粥樣硬化及冠狀動脈病)；中樞神經系統疾病，諸如中風；肺疾病，諸如阻塞性細支氣管炎及原發性肺循環血壓過高；實體、延遲IV型過敏反應；及血液科惡性疾病，諸如白血病及淋巴瘤。
可根據該等方法治療或預防的至少部分由JAK激酶介導之疾病之實例包括(但不限於)過敏症；哮喘；自體免疫疾病，諸如移植排斥反應(例如腎、心、肺、肝、胰腺、皮膚、宿主抗移植物反應(HVGR)等)、類風濕性關節炎及肌萎縮性側索硬化；多發性硬化、牛皮癬及修格蘭氏症候群；II型發炎疾病，諸如血管炎症(包括血管炎、動脈炎、動脈粥樣硬化及冠狀動脈病)或其他發炎疾病，諸如骨關節炎、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、特發性發炎性腸病、大腸急躁症、結腸痙攣、低等級疤痕(例如硬皮病、纖維化增加、瘢痕瘤、術後疤痕、肺纖維化、血管痙攣、偏頭痛、再灌注損傷及心肌梗塞後)及乾燥複合症或症候群；中樞神經系統疾病，諸如中風；肺疾病，諸如阻塞性支氣管炎及原發性肺循環血壓過高；延遲或細胞介導之IV型過敏反應以及實體與血液科惡性疾病，諸如白血病及淋巴瘤。
在另一實施例中，本發明提供一種抑制JAK激酶活性之方法，其包含使JAK激酶與有效抑制JAK激酶活性之量的化合物接觸，其中該化合物係選自本發明化合物。在本文所述之方法之某些實施例中，在活體內執行該方法。
在另一實施例中，本發明提供一種抑制JAK激酶活性之方法，其包含活體外使JAK激酶與有效抑制JAK激酶活性之量的化合物接觸，其中該化合物係選自本發明化合物。
在一特定實施例中，化合物可用於治療及/或預防器官及/或組織移植接受者中之排斥反應(亦即治療及/或預防同種異體移植排斥反應)。同種異體移植可經由接受者對供者細胞膜上存在的移植(組織相容性)抗原之細胞介導或體液免疫反應而發生排斥反應。最強抗原由稱為人類白血球A組(HLA)抗原之遺傳基因座之複合物決定。連同ABO血型抗原一起，其為可在人類中檢測到的主要移植抗原。
移植之後的排斥反應一般可分為3類：超急性，移植後數小時至數天發生；急性、移植後數天至數月發生；及慢性，移植後數月至數年發生。
超急性排斥反應主要由攻擊移植組織之宿主抗體之產生而引起。在超急性排斥反應中，移植之後很快就在移植血管中觀察到抗體。隨後不久，發生血管凝血，導致局部缺血，最終壞死及死亡。移植梗塞對已知免疫抑制療法無反應。因為HLA抗原可在活體外鑑別，故使用預移植篩選來顯著減少超急性排斥反應。由於此篩選，超急性排斥反應如今相對罕見。
認為急性排斥反應係由移植組織中的抗原特異性細胞積聚所介導。對抗此等抗原之T細胞介導之免疫反應(亦即HVGR或GVHR)為急性排斥反應之原理機制。此等細胞積聚導致移植組織之損傷。咸信CD4+助手T細胞及CD8+細胞毒性T細胞兩者均涉及該過程中，且由供體及宿主樹突狀細胞呈遞抗原。CD4+助手T細胞幫助募集其他效應細胞，諸如巨噬細胞及嗜伊紅血球趨向移植物。亦涉及達成T細胞活化信號轉導級聯(例如CD28、CD40L及CD2級聯)。
細胞介導之急性排斥反應在許多情況下可藉由加強免疫療法來逆轉。成功逆轉之後，移植物之嚴重損傷成分藉由纖維化而復原，且其餘移植物表現正常。急性排斥反應消退之後，免疫抑制性藥物之劑量可減少至極低程度。
慢性排斥反應為腎移植中的特殊問題，儘管使用加強的免疫抑制療法但通常仍隱匿地進展。認為大部分係歸因於細胞介導之IV型過敏反應。病理型態不同於急性排斥反應。動脈內皮主要與廣泛增殖有牽連，其可能逐漸封閉血管內腔，導致局部缺血、纖維化、內膜增厚及動脈粥樣硬化變化。慢性排斥反應主要歸因於移植血管之進行性阻塞且類似於緩慢的血管炎過程。
在IV型過敏反應中，CD8細胞毒性T細胞及CD4助手T細胞當分別與I類或II類MHC分子複合時，可識別細胞內或細胞外合成的抗原。巨噬細胞充當抗原呈遞細胞且釋放IL-1，其促進助手T細胞增殖。助手T細胞釋放干擾素γ及IL-2，後兩者一起調節由巨噬細胞活化介導之延遲高活性反應及由T細胞介導之免疫性。在器官移植之情況下，細胞毒性T細胞在接觸時破壞移植細胞。
因為JAK激酶在T細胞活化中發揮關鍵作用，所以本文所述之化合物可用於治療及/或預防移植排斥反應之許多態樣，且尤其適用於治療及/或預防至少部分由T細胞介導之排斥反應，諸如HVGR或GVHR。化合物亦可用於治療及/或預防移植接受者且詳言之腎移植接受者中的慢性排斥反應。化合物亦可在將組織或器官移植於移植接受者中之前，對組織或器官投與。
在另一實施例中，本發明提供治療T細胞介導之自體免疫疾病的方法，其包含向罹患該種自體免疫疾病之患者投與有效治療自體免疫疾病之量的化合物，其中該化合物係選自本發明化合物。在該等方法之某些實施例中，該自體免疫疾病為多發性硬化(MS)、牛皮癬或修格蘭氏症候群。該種自體免疫疾病包括(但不限於)常指定為單器官或單細胞型自體免疫病症之彼等自體免疫疾病及常指定為涉及全身性自體免疫病症之彼等自體免疫疾病。常指定為單器官或單細胞型自體免疫病症之疾病之非限制性實例包括：橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、自體免疫溶血性貧血、惡性貧血之自體免疫萎縮性胃炎、自體免疫腦脊髓炎、自體免疫睾丸炎、古巴士德氏疾病(Goodpasture's disease)、自體免疫血小板減少症、交感性眼炎、重症肌無力、格雷氏病(Graves' disease)、原發性膽汁性肝硬化、慢性侵襲性肝炎、潰瘍性結腸炎及膜性腎小體球腎炎。常指定為涉及全身性自體免疫病症之疾病之非限制性實例包括：全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、修格蘭氏症候群、瑞特氏症候群(Reiter's syndrome)、多肌炎-皮肌炎、全身性硬化、結節性多動脈炎、多發性硬化及大皰性類天疱瘡。可為基於β-細胞(體液)或基於T細胞之其他自體免疫疾病包括高甘氏症候群(Cogan's syndrome)、僵直性脊椎炎、韋格納氏肉芽腫(Wegener's granulomatosis)、自體免疫禿頭症、I型或青少年發作之糖尿病及甲狀腺炎。
可用該等前藥治療或預防的自體免疫疾病類型包括涉及組織損傷之彼等病症，其係由於對內源及/或外源性免疫原或抗原的體液及/或細胞介導反應而發生。該等疾病常稱為涉及非過敏性(亦即II型、III型及/或IV型)過敏反應之疾病。
I型過敏反應一般由在與特異性外源抗原接觸之後自肥大及/或嗜鹼性細胞釋放藥理活性物質(諸如組織胺)引起。如上所述，該等I型反應在包括過敏性哮喘、過敏性鼻炎等在內的許多疾病中起作用。
II型過敏反應(亦稱為細胞毒性、細胞溶解性補體依賴性或細胞刺激性過敏反應)當免疫球蛋白與細胞或組織之抗原組分反應或與變得與細胞或組織親密偶合之抗原或半抗原接觸時發生。通常與II型過敏反應相關之疾病包括(但不限於)自體免疫溶血性貧血、胎兒紅血球母細胞增多症及古巴士德氏疾病。
III型過敏反應(亦稱為毒性複合物、可溶性複合物或免疫複合物過敏反應)由可溶性循環抗原-免疫球蛋白複合物於血管或組織中沈積引起，在免疫複合物沈積部位處伴隨急性發炎反應。原型III型反應疾病之非限制性實例包括阿瑟氏反應(Arthus reaction)、類風濕性關節炎、血清病、全身性紅斑狼瘡、某些類型之絲球體腎炎、多發性硬化及大皰性類天疱瘡。
IV型過敏反應(常稱為細胞性、細胞介導、延遲性或結核菌素型過敏反應)由與特異性抗原接觸而產生的敏化T淋巴細胞引起。稱為涉及IV型反應之疾病之非限制性實例為接觸性皮炎及同種異體移植排斥反應。
與任何上述非過敏性過敏反應相關之自體免疫疾病可用根據結構式(I)及(Ia)之前藥治療或預防。詳言之，該等方法可用於治療或預防常表徵為單器官或單細胞型自體免疫病症之彼等自體免疫疾病，包括(但不限於)：橋本氏甲狀腺炎、自體免疫溶血性貧血、惡性貧血之自體免疫萎縮性胃炎、自體免疫腦脊髓炎、自體免疫睾丸炎、古巴士德氏疾病、自體免疫血小板減少症、交感性眼炎、重症肌無力、格雷氏疾病、原發性膽汁性肝硬化、慢性侵襲性肝炎、潰瘍性結腸炎及膜性腎小體球腎炎；以及常表徵為涉及全身性自體免疫病症之彼等自體免疫疾病，其包括(但不限於)：全身性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕性關節炎、修格蘭氏症候群、瑞特氏症候群、多肌炎-皮肌炎、全身性硬化、結節性多動脈炎、多發性硬化及大皰性類天疱瘡。
熟練技術人員將瞭解以上列出之許多自體免疫疾病與嚴重症狀有關，該等症狀的改善可提供顯著治療益處，甚至在潛在自體免疫疾病可能不得到緩解之情況中亦如此。
使用本文所述之化合物之療法可單獨施用，或其可與諸如以下其他常用免疫抑制性療法組合或聯合施用：巰嘌呤；皮質類固醇，諸如潑尼松(prednisone)；甲潑尼松龍(methylprednisolone)及潑尼松龍(prednisolone)；烷化劑，諸如環磷醯胺；鈣調神經磷酸酶抑制劑，諸如環孢靈(cyclosporine)、西羅莫司(sirolimus)及他克莫司(tacrolimus)；肌苷單磷酸去氫酶(IMPDH)抑制劑，諸如黴酚酸酯(mycophenolate)、黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)及硫唑嘌呤(azathioprine)；及經設計成抑制細胞免疫性同時使接受者之體液免疫反應完好的藥劑，包括各種抗體(例如抗淋巴細胞球蛋白(ALG))、抗胸腺細胞球蛋白(ATG)、單株抗T細胞抗體(OKT3)及照射。該等各種藥劑可根據其標準或常用劑量，如藥物市售形式隨附的處方資訊中所規定使用(亦參看：The Physician's Desk Reference之2006版中的處方資訊)，該文獻之揭示內容以引用方式併入本文中。硫唑嘌呤現以商標名稱AZASAN自Salix Pharmaceuticals,Inc.購得；巰嘌呤現以商標名稱PURINETHOL自Gate Pharmaceuticals,Inc.購得；潑尼松及潑尼松龍現自Roxane Laboratories,Inc.購得；甲潑尼松龍現自Pfizer購得；西羅莫司(雷帕黴素)現以商標名稱RAPAMUNE自Wyeth-Ayerst購得；他克莫司現以商標名稱PROGRAF自Fujisawa購得；環孢靈現以商標名稱SANDIMMUNE自Novartis購得且以商標名稱GENGRAF自Abbott購得；IMPDH抑制劑(諸如黴酚酸嗎啉乙酯及黴酚酸)現以商標名稱CELLCEPT自Roche購得且以商標名稱MYFORTIC自Novartis購得；硫唑嘌呤現以商標名稱IMURAN自Glaxo Smith Kline購得；且抗體現以商標名稱ORTHOCLONE自Ortho Biotech購得，以商標名稱SIMULECT(巴利昔單抗(basiliximab))自Novartis購得且以商標名稱ZENAPAX(達利珠單抗(daclizumab))自Roche購得。
在另一實施例中，化合物可與Syk激酶抑制劑組合或聯合投與。Syk激酶為已知在Fcγ受體信號傳導以及其他信號傳導級聯中發揮關鍵作用之酪胺酸激酶，諸如涉及B細胞受體信號傳導(Turner等人(2000),Immunology Today 21:148-154)及嗜中性白血球中之整合素β(1)、β(2)及β(3)(Mocsai等人(2002),Immunity 16:547-558)之彼等信號傳導級聯。舉例而言，Syk激酶在肥大細胞中之高親和力IgE受體信號傳導中發揮關鍵作用，該信號傳導引起活化隨後釋放觸發過敏發作之多種化學介體。然而，不像幫助調節牽涉於延遲或細胞介導之IV型過敏反應中之路徑的JAK激酶，Syk激酶幫助調節牽涉於直接IgE介導之I型過敏反應中之路徑。影響Syk路徑之某些化合物可能亦影響或可能不影響JAK激酶路徑。
合適的Syk抑制性化合物描述於例如2003年1月31日申請之第10/355,543號(公開案第2004/0029902號)；WO 03/063794；2003年7月29日申請之第10/631,029號；WO 2004/014382；2004年7月30日申請之第10/903,263號；2004年7月30日申請之PCT/US2004/24716(WO 005/016893)；2004年7月30日申請之第10/903,870號；2004年7月30日申請之PCT/US2004/24920；2004年11月24日申請之第60/630,808號；2005年1月19日申請之第60/645,424號；及2005年2月18日申請之第60/654,620號中，各文獻之揭示內容以引用方式併入本文中。本文所述之Syk抑制性化合物可單獨或與一或多種如上所述之習知移植排斥反應治療組合使用。
在一特定實施例中，化合物可用於在最初對Syk抑制性化合物之治療或針對特定疾病之其他本發明治療之一者無反應性(抵抗性)或變為對該治療無反應性之患者中治療或預防此等疾病。在對Syk化合物呈現抵抗性或無反應性之患者中該等化合物亦可與Syk抑制性化合物組合使用。下文提供可與該等化合物一起投與之合適的Syk抑制性化合物。
在另一實施例中，本發明提供一種治療T細胞介導之自體免疫疾病的方法，其包含向罹患該自體免疫疾病之患者投與有效治療自體免疫疾病之量的化合物，其中該化合物係選自如本文所述之本發明化合物，且該化合物係與抑制Syk激酶且IC50在至少10 μM之範圍內之化合物組合或聯合投與。
在另一實施例中，本發明提供一種治療或預防移植接受者中的同種異體移植排斥反應之方法，其包含向移植接受者投與有效治療或預防排斥反應之量的化合物，其中該化合物係選自如本文所述之本發明化合物。在另一實施例中，在將組織或器官移植於移植接受者中之前向組織或器官投與化合物。
在另一實施例中，本發明提供一種治療或預防移植接受者中的同種異體移植排斥反應之方法，其中該排斥反應為急性排斥反應，其包含向移植接受者投與有效治療或預防排斥反應之量的化合物，其中該化合物係選自本發明化合物。
在另一實施例中，本發明提供一種治療或預防移植接受者中的同種異體移植排斥反應之方法，其中該排斥反應為慢性排斥反應，其包含向移植接受者投與有效治療或預防排斥反應之量的化合物，其中該化合物係選自本發明化合物。
在另一實施例中，本發明提供一種治療或預防移植接受者中的同種異體移植排斥反應之方法，其中該排斥反應由HVGR或GVHR介導，其包含向移植接受者投與有效治療或預防排斥反應之量的化合物，其中該化合物係選自如本文所述之本發明化合物。
在另一實施例中，本發明提供一種治療或預防移植接受者中的同種異體移植排斥反應之方法，其中該同種異體移植係選自腎、心、肝及肺，其包含向移植接受者投與有效治療或預防排斥反應之量的化合物，其中該化合物係選自如本文所述之本發明化合物。
在另一實施例中，本發明提供一種治療或預防移植接受者中的同種異體移植排斥反應之方法，其中該同種異體移植係選自腎、心、肝及肺，其包含向移植接受者投與有效治療或預防排斥反應之量的化合物，其中該化合物係選自如本文所述之本發明化合物，其中該化合物與另一免疫抑制劑組合或聯合投與。
在另一實施例中，本發明提供一種治療或預防移植接受者中的同種異體移植排斥反應之方法，其中該同種異體移植係選自腎、心、肝及肺，其包含向移植接受者投與有效治療或預防排斥反應之量的化合物，其中該化合物係選自如本文所述之本發明化合物，其中該化合物與另一免疫抑制劑組合或聯合投與，其中該免疫抑制劑係選自環孢靈、他克莫司、西羅莫司、IMPDH抑制劑、黴酚酸酯、黴酚酸嗎啉乙酯、抗T細胞抗體及OKT3。
本文所述之化合物為IL-4信號傳導之細胞激素調節劑。因此，化合物可減緩I型過敏反應之反應。因此，在一特定實施例中，化合物可用於治療該等反應且因此，預防性地治療與該等過敏反應(例如過敏症)相關、由其介導或由其引起的疾病。舉例而言，過敏症患者可在預期暴露於過敏原之前服用一或多種本文所述之JAK3選擇性化合物以延遲過敏反應之發作或進展或完全消除過敏反應。
當用於治療或預防該等疾病時，該等化合物可單獨、作為一或多種化合物之混合物或與適用於治療該等疾病及/或與該等疾病相關之症狀的其他藥劑混合或組合投與。化合物亦可與適用於治療其他病症或病痛之藥劑混合或組合投與，僅舉例而言，該等藥劑諸如類固醇、膜穩定劑、5-脂肪加氧酶(5LO)抑制劑、白三烯合成及受體抑制劑、IgE同型轉換或IgE合成之抑制劑、IgG同型轉換或IgG合成之抑制劑、β-促效劑、類胰蛋白酶抑制劑、阿斯匹林(aspirin)、環加氧酶(COX)抑制劑、甲胺喋呤、抗TNF藥物、抗CD20抗體、PD4抑制劑、p38抑制劑、PDE4抑制劑及抗組織胺。化合物本身可以前藥或包含活性化合物或前藥之醫藥組合物形式投與。
在另一實施例中，本發明提供一種治療或預防IV型過敏反應之方法，其包含向個體投與有效治療或預防過敏反應之量的化合物，其中該化合物係選自如本文所述之本發明化合物。
在另一實施例中，本發明提供一種治療或預防IV型過敏反應之方法，其實際上為預防性的，其包含向個體投與有效治療或預防過敏反應之量的化合物，其中該化合物係選自如本文所述之本發明化合物，且在暴露於過敏原之前投與。
在另一實施例中，本發明提供一種抑制JAK激酶發揮作用之信號轉導級聯的方法，其包含使表現該信號傳導級聯所涉及之受體之細胞與化合物接觸，其中該化合物係選自如本文所述之本發明化合物。
在另一實施例中，本發明提供一種治療或預防JAK激酶介導之疾病的方法，其包含向個體投與有效治療或預防JAK激酶介導之疾病之量的化合物，其中該化合物係選自如本文所述之本發明化合物。
在另一實施例中，本發明提供一種治療或預防JAK激酶介導之疾病的方法，其中該JAK介導之疾病為HVGR或GVHR，其包含向個體投與有效治療或預防JAK激酶介導之疾病之量的化合物，其中該化合物係選自如本文所述之本發明化合物。
在另一實施例中，本發明提供一種治療或預防JAK激酶介導之疾病的方法，其中該JAK介導之疾病為急性同種異體移植排斥反應，其包含向個體投與有效治療或預防JAK激酶介導之疾病之量的化合物，其中該化合物係選自如本文所述之本發明化合物。
在另一實施例中，本發明提供一種治療或預防JAK激酶介導之疾病的方法，其中該JAK介導之疾病為慢性同種異體移植排斥反應，其包含向個體投與有效治療或預防JAK激酶介導之疾病之量的化合物，其中該化合物係選自如本文所述之本發明化合物。
本發明之活性化合物通常抑制JAK/STAT路徑。可在活體外或活體內評估指定化合物作為JAK激酶抑制劑之活性。在一些實施例中，可在細胞分析法中測試指定化合物之活性。
「細胞增殖性病症」係指以細胞異常增殖為特徵之病症。增殖性病症不意味著對細胞生長速率之任何限制，而僅指示影響生長及細胞分裂的正常控制之喪失。因此，在一些實施例中，增殖性病症之細胞可具有與正常細胞相同的細胞分裂速率，但不回應於限制該生長之信號。「細胞增殖性病症」包括贅瘤或腫瘤，其為組織之異常生長。癌症係指以細胞增殖為特徵之各種惡性贅瘤之任一者，該等惡性贅瘤會侵襲周圍組織及/或轉移至新的移生位點。
一般而言，可用本文所揭示之化合物治療的細胞增殖性病症係指任何以異常細胞增殖為特徵之病症。此等病症包括各種良性或惡性，轉移性或非轉移性腫瘤及癌症。癌症之特定性質(諸如組織侵襲性或轉移性)可使用本文所述之方法靶向。細胞增殖性病症包括多種癌症，尤其包括卵巢癌、腎癌、胃腸道癌、腎癌、膀胱癌、胰臟癌、肺鱗狀細胞癌及腺癌。
在一些實施例中，所治療的細胞增殖性病症為造血性贅瘤，其為造血系統細胞之異常生長。造血性惡性疾病可起源於分化多能性幹細胞、多潛能祖細胞、寡潛能定型祖細胞、前驅細胞及牽涉於血細胞生成中之終末分化細胞。咸信一些血液科惡性疾病起因於能夠自我再生之造血幹細胞。舉例而言，能夠發展成特定亞型之急性骨髓白血病(AML)之細胞(Cynthia K. Hahn,Kenneth N. Ross,Rose M. Kakoza,Steven Karr,Jinyan Du,Shao-E Ong,Todd R. Golub,Kimberly Stegmaier,Sykisa new target for AML differentiation,Blood,2007,110,Abstract 209)在移植後即呈現造血幹細胞之細胞表面標記物，提示造血幹細胞為白血病細胞之來源。不具有造血幹細胞之特徵性細胞標記物的母細胞在移植後似乎不能形成腫瘤(Blaire等人1997,Blood 89:3104-3112)。以下觀察結果亦支持某些血液科惡性疾病起源於幹細胞：與特定類型白血病相關之特定染色體異常可在造血系之正常細胞以及白血病母細胞中發現。舉例而言，與大致95%慢性粒性白血病相關之相互易位t(9q34;22q11)似乎存在於骨髓、紅血球及淋巴系細胞中，提示染色體異常起源於造血幹細胞。在某些類型CML中的一小群細胞呈現造血幹細胞之細胞標記物表型。
儘管造血性贅瘤通常來源於幹細胞，但定型祖細胞或發育系之較晚終末分化之細胞亦可為一些白血病之來源。舉例而言，融合蛋白Bcr/Abl在常見骨髓祖細胞或粒細胞/巨噬細胞祖細胞中之表現增強(與慢性骨髓性白血病相關)產生白血病樣病狀。此外，一些與白血病亞型相關之染色體異常未在具有造血幹細胞之標記物表型之細胞群體中發現，但在呈現造血路徑之較高分化狀態之標記物之細胞群體中發現(Turhan等人1995,Blood 85:2154-2161)。因此，雖然定型祖細胞及其他分化細胞可能僅具有有限的細胞分裂潛能，但白血病細胞可能獲得生長不受調節之能力，在一些情況下模擬造血幹細胞之自我再生特徵(Passegue等人Proc. Natl. Acad. Sci. USA,2003,100:11842-9)。
在一些實施例中，所治療的造血性贅瘤為淋巴贅瘤，其中異常細胞源自於淋巴系細胞及/或呈現淋巴系細胞之特徵表型。淋巴贅瘤可再分成B細胞贅瘤、T及NK細胞贅瘤及霍奇金氏淋巴瘤。B細胞贅瘤可進一步再分成前驅體B細胞贅瘤及成熟/周邊B細胞贅瘤。例示性B細胞贅瘤為前驅體B淋巴母細胞性白血病/淋巴瘤(前驅體B細胞急性淋巴母細胞性白血病)，而例示性成熟/周邊B細胞贅瘤為B細胞慢性淋巴細胞性白血病/小淋巴細胞性淋巴瘤、B細胞前淋巴細胞性白血病、淋巴漿細胞性淋巴瘤、脾邊緣區B細胞淋巴瘤、毛細胞白血病、漿細胞骨髓瘤/漿細胞瘤、MALT型結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結內邊緣區B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、縱隔大B細胞淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤及伯基特氏淋巴瘤/伯基特細胞白血病。T細胞及Nk細胞贅瘤進一步再分成前驅體T細胞贅瘤及成熟(周邊)T細胞贅瘤。例示性前驅體T細胞贅瘤為前驅體T-淋巴母細胞性淋巴瘤/白血病(前驅體T細胞急性淋巴母細胞性白血病)，而例示性成熟(周邊)T細胞贅瘤為T細胞前淋巴細胞性白血病、T細胞粒狀淋巴細胞性白血病、侵襲性NK細胞白血病、成人T細胞淋巴瘤/白血病(HTLV-1)、結外NK/T細胞淋巴瘤、鼻型、腸病型T細胞淋巴瘤、肝脾性γ-δ T細胞淋巴瘤、皮下脂層炎樣T細胞淋巴瘤、蕈樣真菌病/賽謝症候群(Sezary syndrome)、退行性大細胞淋巴瘤(T/裸細胞原發性皮膚型)、周邊T細胞淋巴瘤、未另外表徵之血管免疫胚細胞T細胞淋巴瘤、退行性大細胞淋巴瘤(T/裸細胞原發性全身型)。淋巴贅瘤之第三個成員為霍奇金氏淋巴瘤，亦稱為霍奇金氏病。可用該等化合物治療之此類例示性診斷尤其包括結節性淋巴細胞為主型霍奇金氏淋巴瘤及各種經典形式之霍奇金氏病，其中例示性成員為結節性硬化症霍奇金氏淋巴瘤(1級及2級)、富淋巴細胞經典霍奇金氏淋巴瘤、混合細胞性霍奇金氏淋巴瘤及淋巴細胞減少型霍奇金氏淋巴瘤。在各個實施例中，與異常JAK激酶活性相關之任何淋巴贅瘤均可用JAK激酶抑制性化合物治療。
在一些實施例中，所治療之造血性贅瘤為骨髓贅瘤。此群組包含一大類細胞增殖性病症，其涉及或呈現骨髓系細胞之特徵性表型。骨髓贅瘤可再分成骨髓增生性疾病、骨髓發育不良/骨髓增殖性疾病、骨髓發育不良症候群及急性骨髓白血病。例示性骨髓增生性疾病為慢性骨髓性白血病(例如費城染色體陽性(t(9;22)(qq34;q11)))、慢性嗜中性白血球性白血病、慢性嗜伊紅血球性白血病/嗜伊紅白血球增多症候群、慢性特發性骨髓纖維化、真性紅血球增多及原發性血小板增多症。例示性骨髓發育不良/骨髓增生性疾病為慢性骨髓單核細胞性白血病、非典型慢性骨髓性白血病及青少年骨髓單核細胞性白血病。例示性骨髓發育不良症候群為具有環狀含鐵胚血球及不具有環狀含鐵胚血球之難治性貧血、具有多系發育不良之難治性減少症(骨髓發育不良症候群)、具有過量母細胞之難治性貧血(骨髓發育不良症候群)、5q-症候群及骨髓發育不良症候群。在各個實施例中，與異常JAK激酶活性相關之任何骨髓贅瘤可用JAK激酶抑制性化合物治療。
在一些實施例中，化合物可用於治療急性骨髓白血病(AML)，其表示一大類自身病症可再分之骨髓贅瘤。此等急性骨髓白血病可尤其再分成具有復發性細胞遺傳易位之AML、具有多系發育不良之AML及其他未另外分類之AML。具有復發性細胞遺傳易位之例示性AML尤其包括具有t(8;21)(q22;q22)之AML、AML1(CBF-α)/ETO、急性前髓細胞性白血病(具有t(15;17)(q22;q11-12)及變異體、PML/RAR-α之AML)、具有異常骨髓嗜伊紅血球(inv(16)(p13q22)或t(16;16)(p13;q11)、CBFb/MYH11X)之AML及具有11q23(MLL)異常之AML。具有多系發育不良之例示性AML為與具有先前骨髓發育不良症候群或不具有先前骨髓發育不良症候群相關之AML。任何可定義組內未劃分之其他急性骨髓白血病包括最低分化程度之AML、未成熟型AML、成熟型AML、急性骨髓單核細胞性白血病、急性單核細胞性白血病、急性紅血球系白血病、急性巨核細胞性白血病、急性嗜鹼性血球性白血病及伴隨骨髓纖維化之急性全骨髓增生。
在本發明上下文中之「治療」意謂減輕與病症或疾病相關之症狀，或中止彼等症狀之進一步進展或惡化，或預防或防治疾病或病症。
術語「哺乳動物」包括表現JAK之生物體。哺乳動物之實例包括小鼠、大鼠、奶牛、綿羊、豬、山羊、馬、熊、猴、狗、貓及較佳人類。表現JAK激酶之轉殖基因生物體亦包括於此定義中。
本發明方法包含向哺乳動物或非人類動物投與有效量之本文所述之化合物或組合物。如本文中所用，本發明之化合物或組合物之「有效量」包括拮抗或抑制JAK之量。拮抗或抑制JAK激酶之量可例如藉由能夠測定JAK激酶活性之任何分析法檢測，該等分析法包括下文作為說明性測試方法所描述者。有效量亦可包括減輕可藉由抑制JAK激酶治療之JAK激酶相關病症的症狀之量。因此，「JAK激酶拮抗劑」包括與JAK激酶相互作用且調節(例如抑制或降低)第二化合物(例如另一JAK激酶配體)與JAK激酶相互作用之能力的化合物。JAK激酶結合化合物較佳為JAK激酶拮抗劑。詞語「JAK結合化合物」(例如呈現與受體之結合親和力)包括與JAK激酶相互作用從而調節JAK激酶之活性的化合物。JAK激酶結合化合物可使用活體外(例如基於細胞及非基於細胞)或活體內方法鑑別。下文提供對活體外方法之描述。
存在於本文所述之方法及組合物中的化合物之量應足以使得病症之嚴重度發生可檢測之降低，如藉由實例中所述之任何分析法所量測。所需JAK激酶調節劑之量將視針對既定細胞類型之調節劑之有效性及治療病症所需之持續時間而定。在某些實施例中，本發明組合物可進一步包含另一治療劑。當使用第二藥劑時，第二藥劑可以各別劑型或作為與本發明之化合物或組合物之單一劑型之一部分投與。雖然一或多種本發明化合物可用於單療法應用中以治療病症、疾病或症狀，但其亦可用於組合療法中，其中本發明之化合物或組合物(治療劑)與一或多種其他用於治療相同及/或其他類型之病症、症狀及疾病的治療劑組合使用。組合療法包括同時或連續投與兩種或兩種以上治療劑。該等藥劑可以任何次序投與。或者，多種治療劑可組合成可向患者投與之單一組合物。舉例而言，單一醫藥組合物可包含式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥；另一治療劑(例如甲胺喋呤)或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥；及醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
本發明包含具有式I之化合物，製造本發明化合物之方法，自至少一種本發明化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑製造醫藥組合物之方法，及使用一或多種本發明化合物治療多種病症、症狀及疾病(例如發炎性、自體免疫性、神經性、神經退化性、腫瘤學及心血管性)、器官移植、骨關節炎、大腸急躁症(IBD)、哮喘、過敏性結膜炎、葡萄膜炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、多發性硬化(MS)、類風濕性關節炎(RA)、克羅恩氏病、I型糖尿病及牛皮癬。本發明化合物及其醫藥學上可接受之鹽及/或中性組合物可連同醫藥學上可接受之賦形劑或載劑一起調配且所得組合物可在活體內投與哺乳動物，諸如男性、女性及動物，以治療多種病症、症狀及疾病。此外，本發明化合物可用於製備適用於治療多種病症、症狀及疾病之藥劑。
所有本發明化合物均為有效的JAK激酶抑制劑，在各別分析法中呈現小於5 μM範圍內的IC50，大部分在奈莫耳範圍內，且有若干在低於奈莫耳之範圍內。在一些實施例中，本發明化合物可為「雙重」或「全」JAK抑制劑，此係由於其在某種程度上抑制JAK1、JAK2、Tyk2及JAK3之故。在其他實施例中，本發明化合物可選擇性地抑制JAK3激酶，而不顯著抑制一或多種JAK激酶。
f.套組
本發明之另一態樣提供一種在單一包裝中包含單獨容器之套組，其中本發明之醫藥化合物、組合物及/或其鹽與醫藥學上可接受之載劑組合使用以治療JAK發揮作用之病況、病症、症狀及疾病。
實例
提供以下實例以說明但非限制所主張之發明。
製備此等化合物使用的起始物質及試劑一般獲自商業供應商(諸如Aldrich Chemical Co.)或藉由熟習此項技術者已知之方法，根據諸如以下參考文獻中闡述之程序來製備：Fieser及Fieser's Reagents for Organic Synthesis;Wiley & Sons: New York,1967-2004,第1-22卷；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds,Elsevier Science Publishers,1989,第1-5卷及增刊；以及Organic Reactions,Wiley & Sons: New York,2005,第1-65卷。
合成反應流程之起始物質及中間物若需要可使用習知技術(包括但不限於過濾、蒸餾、結晶、層析及其類似技術)來分離及純化。該等物質可使用習知手段(包括物理常數及光譜數據)來表徵。
除非相反規定，否則本文所述之反應較佳在惰性氛圍下在大氣壓力下在約-78℃至約150℃，更佳約0℃至約125℃且最佳並適宜在大約室溫(或環境溫度)(例如約20℃至約75℃)之溫度下進行。
參看以下實例，本發明化合物使用本文所述之方法或在此項技術中熟知之其他方法合成。
化合物及/或中間物可藉由高效液相層析(HPLC)使用具有2695分離模組之Waters Alliance層析系統(Milford,Mass.)表徵。分析管柱可為來自Merck KGaA(Darmstadt,Germany)之C-18 SpeedROD RP-18E管柱。或者，表徵可使用具有Waters Acquity UPLC BEH C-18 2.1 mm×15 mm管柱之Waters Unity(UPLC)系統執行。可使用梯度溶離，通常自5%乙腈/95%水開始且經5分鐘(對於Alliance系統)及經1分鐘(對於Acquity系統)變化至95%乙腈。所有溶劑均可含有0.1%三氟乙酸(TFA)。化合物可藉由在220 nm或254 nm下之紫外光(UV)吸收來檢測。HPLC溶劑可來自EMD Chemicals,Inc.(Gibbstown,NJ)。在一些情況下，純度可藉由薄層層析(TLC)使用玻璃襯底之矽膠板(諸如EMD矽膠60 2.5 cm×7.5 cm板)評估。TLC結果可容易地在紫外光下或藉由使用熟知碘蒸氣及其他各種染色技術在視覺上檢測。
質譜分析可在以乙腈/水作為移動相之兩種Agi1ent 1100系列LCMS儀器中之一者上執行。一個系統可使用TFA作為調節劑並以陽離子模式量測[報導為MH+、(M+1)或(M+H)+]且另一者可使用甲酸或乙酸銨並以陽離子[報導為MH+、(M+1)或(M+H)+]及陰離子[報導為M-、(M-1)或(M-H)-]兩種模式量測。
對於一些化合物，核磁共振(NMR)分析可以Varian 400 MHz NMR(Palo Alto,Calif.)執行。光譜參考物可為TMS或溶劑之已知化學位移。
一些本發明化合物之純度可藉由元素分析(Robertson Microlit,Madison,NJ.)評估。
熔點可在實驗室裝置Mel-Temp器件(Holliston,Mass)上測定。
製備型分離可視需要使用Sq16x或Sg100c層析系統及預先封裝之矽膠管柱進行，所有均購自Teledyne Isco,(Lincoln,NE)。或者，化合物及中間物可藉由急驟管柱層析使用矽膠(230-400目)封裝材料或藉由HPLC使用C-18逆相管柱純化。用於Isco系統及急驟管柱層析之典型溶劑可為二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、己烷、丙酮、水性羥胺及三乙胺。用於逆相HPLC之典型溶劑可為含有0.1%三氟乙酸之不同濃度的乙腈及水。
一般方法
以下合成反應流程僅說明可用以合成本發明化合物之一些方法，且熟習此項技術者在參考本申請案中所包含之揭示內容之後可對此等合成反應流程作出及提出各種修改。
合成取代基之一般流程：
用作流程8步驟IV中的苯胺組分之苯甲醯胺中間物可根據上述一般流程合成。含有經保護成胺基甲酸酯基或更佳硝基之胺基的羧酸(X.1)可使用合適試劑(諸如含有催化量之於諸如二氯甲烷之溶劑中的DMF之乙二醯氯)轉化為酸氯化物。一旦形成酸氯化物，其可接著藉由用合適胺在諸如二異丙基乙胺之鹼存在下於諸如乙腈之溶劑中處理從而轉化為醯胺。最終，胺基可使用催化性鈀/碳在氫氣存在下(若為硝基或CBz基團)脫除保護基。
在最終偶合步驟中用作苯胺組分之脲中間物可藉由首先藉助於於諸如甲苯、乙腈、二噁烷或二氯甲烷之溶劑中攪拌適當地受保護之二苯胺與光氣形成胺甲醯氯來合成。中間物X.6接著可在諸如二異丙基乙胺或三乙胺之三級胺鹼存在下於諸如乙腈、二噁烷或二氯甲烷之溶劑中與胺偶合。或者，用於形成脲之過量胺可用作鹼。最終，受保護之胺基可如上所述脫除保護基。
經取代之雜環(諸如X.13)可藉由以適當地活化之氟苯中間物(諸如X.9)及單保護之雙官能試劑(諸如Boc哌嗪，於流程9中所示)為起始物來合成。使用諸如乙腈、二噁烷、NMP或DMSO之溶劑及諸如二異丙基乙胺之鹼對氟進行熱置換可使用室溫至140℃、但最佳在50-100℃範圍內之溫度完成。氮之脫除保護基反應可藉由用於合適溶劑中之酸(諸如於二噁烷中之4M HCl或於二氯甲烷中之三氟乙酸)處理來完成。胺基接著可使用化學文獻中描述之程序與多種試劑偶合。最終，後續偶合中使用的苯胺可如上所述藉由使用氫解還原硝基而形成。
實例1：6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-2-(環丁基胺基)菸鹼醯胺
流程1：
步驟1：
二氯甲酸1.1(2.0 g，10 mmol)用各10 mL 1,4-二噁烷及甲醇稀釋，隨後用2.0 M TMSCHN2之乙醚溶液(7.5 mL，15 mmol)處理，導致劇烈的氣體析出且得到淡綠色溶液。攪拌隔夜之後，藉由UPLC檢驗反應，UPLC展示完全轉化為所要產物。濃縮反應物至幾乎乾燥，隨後用水稀釋且有力地攪拌。隨後過濾所得粒狀沈澱物且在真空中乾燥，得到呈淡米色固體狀之所要甲酯(2.01 g，97%)。MS C7H5Cl2NO2之(M+H)+實測值：206.0,208.0。UV λ=276。
步驟2：
用20 mL乙腈稀釋二氯酯1.2(2.0 g，9.7 mmol)，隨後用二異丙基乙胺(1.9 mL，10.7 mmol)繼之用環丁基胺(0.75 mL，9.7 mmol)處理。隨後在室溫下攪拌反應兩天，在此期間形成沈澱物。當藉由UPLC檢驗進程時，發現反應僅完成50%，其中2-胺基異構體與6-胺基異構體之比率為4:1。藉由過濾移除固體，得到0.40 g所要產物。隨後用水稀釋濾液至100 mL總體積，又得到0.50 g所要產物。MS C11H13ClN2O2之(M+H)+實測值：241.0,243.0。UV λ=263(主要)，288(次要)。
步驟3：
用10 mL 1,4-二噁烷稀釋甲酯1.3(0.5 g，2.1 mmol)，接著用1.0 M LiOH(2.5 mL，2.5 mmol)處理且在室溫下攪拌兩小時。用大約30 mL水稀釋反應物且用1.0 M鹽酸使其酸化至pH=2，且用乙酸乙酯萃取兩次。濃縮合併的有機層，得到所要甲酸，將其立即用於下一步。
步驟4：
將來自前一步之羧酸1.4溶解於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中，隨後用羥基苯并三唑(0.54 g，4.0 mmol)及EDC(0.77 g，4.0 mmol)處理。攪拌反應物直至所有固體均溶解(大約15分鐘)，隨後用0.5 M氨之二噁烷溶液(13 mL，6.5 mmol)處理，加蓋且攪拌隔夜。次日清晨藉由UPLC檢驗反應，其耗盡起始物質且形成兩個新的峰。用水稀釋反應物且藉由過濾分離固體，得到呈淡米色固體狀之所要產物(未計算產率)。UV λ=207,265。
步驟5：
用正丁醇(3 mL)稀釋氯吡啶1.5(20 mg，0.089 mmol)，隨後用苯胺1.6(27 mg，0.12 mmol)(自Boc-哌嗪及4-氟硝基苯製備，隨後用4 M HCl/二噁烷脫除保護基，接著用乙醯氯醯化且最終用氫及鈀/碳還原)處理，接著用三甲基矽烷氯(23 μL，0.18 mmol)處理。隨後將反應物加蓋且加熱至130℃隔夜。次日清晨藉由HPLC檢驗反應，發現完成15%。隨後用水稀釋且藉由製備型HPLC純化，凍乾之後得到呈白色固體狀之所要產物。MS C22H28N6O2之(M+H)+實測值：409.2。UV λ=258,285。1H NMR(CD3OD-d4,400 MHz): δ 7.89(d,1H),7.50(d,2H),7.16(d,2H),5.94(d,1H),4.38(m,1H),3.68(m,4H),3.25(m,4H),2.51(m,2H),2.07(m,2H),1.90(m,2H)。
實例2
步驟1：
將二氯吡啶1.1(使用Brunette,S.R.;Kim,J.M.;Lemieux,R.M.;Aaron,M. US2006/0217417中描述之程序製備)(1.0 g,4.9 mmol)溶解於10 mLN-甲基吡咯啶酮中，接著用環丙胺(0.34 mL，4.9 mmol)及二異丙基乙胺(1.7 mL，10 mmol)處理且加熱至100℃。1小時之後，藉由UPLC檢驗反應且確定完成。接著冷卻至室溫並用水稀釋，形成油狀物。用二氯甲烷萃取此油狀物兩次且經硫酸鈉乾燥合併的有機層。移除乾燥劑之後，在真空中移除溶劑且藉由矽膠層析(100%二氯甲烷)純化殘餘物，得到呈無色油狀之所要產物(0.97 g，88%)。C10H11ClN2O2之(M+H)+227.0,229.0。UV λ=235,260。
步驟2：
用10 mL 1,4-二噁烷稀釋甲酯1.2(0.97 mmol，4.3 mmol)，接著用1.0 M LiOH(5.0 mL，5.0 mmol)處理，接著在室溫下攪拌隔夜。次日清晨藉由UPLC檢驗反應，其顯示耗盡起始物質。用1 M HCl將反應物酸化至pH=2，接著用水稀釋，僅得到澄清溶液。用乙酸乙酯澈底地萃取水相，經由硫酸鎂乾燥合併的有機層，接著濃縮，得到呈白色固體狀之所要羧酸(0.28 g，31%)。C9H9ClN2O2之(M+H)+：213.0,215.0。UV λ=225,272。1H NMR(CD3OD-d4,400 MHz): δ 8.48(s,1H),8.24(s,1H),6.97(s,1H),2.59(m,1H),0.84(m,2H),0.57(m,2H)。
步驟3：
用6 mL N,N-二甲基甲醯胺稀釋羧酸1.3(0.28 g，1.3 mmol)，接著用羥基苯并三唑(0.27 g，2.0 mmol)及EDC(0.38 g，2.0 mmol)處理。攪拌大約10分鐘之後，用0.5 M氨二噁烷溶液(6.0 mL，3.0 mmol)處理反應物，得到渾濁懸浮液。攪拌1小時之後，藉由UPLC確定反應完成。接著用水(50 ml)稀釋且用乙酸乙酯萃取兩次。經由硫酸鎂乾燥合併的有機層，接著過濾，濃縮且在真空中乾燥，得到所要醯胺，將其立即用於下一步驟。C9H10ClN3O之(M+H)+：212.1,214.0。
步驟6：
用苯胺1.6(16 mg，0.071 mmol)及二異丙胺(17 μL，0.096 mmol)處理氯吡啶1.4(10 mg，0.048 mmol)且加熱至100℃隔夜，接著加熱至150℃並持續兩天。接著用少量水稀釋粗反應混合物且藉由製備型HPLC純化，凍乾之後得到呈灰白色固體狀之所要產物(6 mg，32%)。C21H26N6O2之(M+H)+：395.1。UV λ=201,249。1H NMR(CD3OD-d4,400 MHz):　δ 8.03(s,1H),7.20(d,2H),7.08(d,2H),6.29(s,1H),3.71(m,4H),3.21(m,4H),2.52(m,1H),2.14(s,3H),0.88(m,2H),0.62(m,2H)。
實例3. 6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(苯甲基胺基)菸鹼醯胺
步驟1：
二氯吡啶3.1(使用Brunette,S.R.;Kim,J.M.;Lemieux,R.M.;Aaron,M. US2006/0217417中描述之程序製備)(5.0 g，23 mmol)用50 mL乙腈稀釋，接著用苯甲基胺(3.0 mL，27 mmol)及二異丙基乙胺(6.0 mL，35 mmol)處理。在室溫下攪拌兩天之後，藉由UPLC確定反應完成。接著用水及乙酸乙酯稀釋。分離有機相且用乙酸乙酯再萃取水相一次。在真空中濃縮合併的有機層且立即用於下一步驟。C15H15ClN2O2之(M+H)+：291.2。UV λ=227,261,310。
步驟2：
用50 mL 1,4-二噁烷稀釋乙酯3.5(23 mmol，理論值)，接著用1.0 M LiOH(35 mL，35 mmol)處理且在室溫下攪拌隔夜，之後如藉由UPLC所確定皂化反應完成。用1.0 M HCl酸化反應混合物至pH=7，接著濃縮以移除有機溶劑。靜置之後，形成沈澱物，藉由過濾分離，用水洗滌，且抽吸至乾燥，接著在真空中乾燥，得到呈淺棕色粉末狀之所要羧酸(4.7 g，兩步的產率為78%)。C13H11ClN2O2之(M+H)+：263.2,265.2。UV λ=224,263。
步驟3：
將羧酸3.6(4.7 g，18 mmol)溶解於40 mL N,N-二甲基甲醯胺中，接著用羥基苯并三唑(3.5 g，23 mmol)及EDC(4.4 g，23 mmol)處理，得到棕色溶液。1小時之後，添加氨水(6.0 mL)且攪拌反應物直至完全轉化為醯胺。接著用水稀釋混合物直至沈澱物形成似乎完成，攪拌，接著藉由過濾分離固體。接著抽吸固體至乾燥，得到呈淡米色固體狀之所要羧醯胺(未計算產率)。C13H12ClN3O之(M+H)+：262.2,264.2。UV λ=213,266。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz): δ9.13(t,1H),8.38(s,1H),8.09(s,1H),7.51(s,1H),7.29(m,5H),6.61(s,1H),4.45(d,2H)。
步驟4：
將氯吡啶3.7(100 mg，0.38 mmol)、苯胺1.6(170 mg，0.77 mmol)及二異丙基乙胺(140 μL，0.77 mmol)於2 mL N-甲基吡咯啶中組合。接著加熱反應物至150℃隔夜。藉由UPLC檢驗之後，隨後在150℃下加熱反應物兩天，接著再次藉由UPLC檢驗，展示起始物質耗盡。隨後用水稀釋反應物至5 mL總體積，且藉由製備型HPLC純化，得到16 mg(9.4%)所要產物。MS C13H12ClN3O之(M+H)+實測值：445.4。1H NMR(CD3OD-d64,400 MHz): δ 8.18(s,1H),7.39(m,5H),7.08(s,4H),5.82(s,1H),4.53(s,2H),3.78(m,4H),3.25(m,4H),2.19(s,3H)。
實例4.(S)-4-(苯甲基胺基)-6-(4-(3-(甲基胺甲醯基)哌啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例3中之程序，用自(S)-哌啶甲酸及4-氟硝基苯製備之苯胺合成標題化合物。MS C26H30N6O2之(M+H)+實測值：459.4。1H NMR(CD3OD-d64,400 MHz): δ 8.20(s,1H),7.43(m,3H),7.32(d,2H),7.18(d,2H),7.09(d,2H),5.89(s,1H),4.56(s,2H),3.78(m,2H),3.08(m,3H),2.77(s,3H),1.99(m,2H),1.78(m,2H)。
實例5. 6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基胺基)-4-(苯甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例3中之程序，用自(S)-哌啶甲酸及4-氟硝基苯製備之苯胺合成標題化合物。MS C26H30N6O2之(M+H)+實測值：459.6。1H NMR(CD3OD-d64,400 MHz)：δ8.18(s,1H),7.38(m,5H),7.32(d,2H),7.10(d,1H),7.04(d,1H),6.96(dd,1H),5.84(s,2H), 4.50(s,2H),4.56(s,2H),3.78(m,4H),2.97(t,2H),2.91(t,2H),2.38(s,3H),2.18(s,3H)。
實例6.　(R)-4-(苯甲基胺基)-6-(4-(3-(甲基胺甲醯基)哌啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例3中之程序，用自(R)-哌啶甲酸及4-氟硝基苯製備之苯胺合成標題化合物。MS C26H30N6O2之(M+H)+實測值：459.4。1H NMR(CD3OD-d64,400 MHz): δ 8.18(s,1H),7.39(m,3H),7.30(d,2H),7.09(d,2H),7.07(d,2H),5.83(s,1H),4.49(s,2H),3.78(m,2H),3.01(m,3H),2.78(s,3H),1.99(m,2H),1.74(m,2H)。
實例7.(R)-6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(1-苯基乙基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例3中之程序，使用(R)-1-苯基乙胺替代苯甲基胺合成標題化合物。MS C26H30N6O2之(M+H)+實測值：459.5。1H NMR(CD3OD-d64,400 MHz): δ 8.28(s,1H),7.37(m,3H),7.25(d,2H),5.64(s,1H),3.76(m,4H),3.26(m,4H),2.18(s,3H),1.58(d,3H)。(注意：苯甲基質子經水峰遮蔽)。
實例8. 6-(4-((R)-3-(甲基胺甲醯基)哌啶-1-基)苯基胺基)-4-((R)-1-苯基乙基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例3中之程序，使用(R)-1-苯基乙胺及如上所述之苯胺合成標題化合物。MS C27H32N6O2之(M+H)+實測值：473.5。1H NMR(CD3OD-d64,400 MHz): δ 8.18(s,1H),7.38(m,3H),7.24(d,2H),7.06(d,2H),6.95(d,2H),5.68(s,1H),3.77(m,3H),3.02(m,1H),2.90(m,1H),2.76(s,3H),1.98(m,2H),1.77(n,2H),1.59(d,3H)。
實例9. 4-(苯甲基胺基)-6-(苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於流程3中之程序在最後一步中使用苯胺合成標題化合物。MS C19H18N4O之(M+H)+實測值：319.4。1H NMR(CD3OD-d64,400 MHz): δ 8.19(s,1H),7.38(m,8H),7.14(d,2H),5.93(s,1H),4.51(s,2H)。
實例10. 4-(苯甲基胺基)-6-(對甲苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例3中之程序在最後一步中使用對甲苯胺合成標題化合物。MS C20H20N4O之(M+H)+實測值：333.4。1H NMR(CD3OD-d64,400 MHz): δ 8.17(s,1H),7.32(m,7H),7.02(d,2H),5.87(s,1H),4.49(s,2H),2.42(s,3H)。
實例11.　4-(苯甲基胺基)-6-(3-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例3中之程序在最後一步中使用間甲氧苯胺合成標題化合物。MSC20H20N4O2之(M+H)+實測值：349.4。1H NMR(CD3OD-d64,400 MHz): δ 8.18(s,1H),7.37(m,6H),6.88(dd,1H),6.77(d,1H),6.70(dd,1H),4.50(s,2H),3.81(s,3H)。
實例12.　4-(苯甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例3中之程序在最後一步中使用對甲氧苯胺合成標題化合物。MSC20H20N4O2之(M+H)+實測值：349.4。1H NMR(CD3OD-d64,400 MHz): δ 8.13(s,1H),7.38(m,3H),7.27(d,2H),7.08(d,2H),6.97(d,2H),5.78(s,1H),4.47(s,2H),3.85(s,3H)。
實例13. 4-(苯甲基胺基)-6-(4-氯苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例3中之程序在最後一步中使用4-氯苯胺合成標題化合物。MS C19H17ClN4O之(M+H)+實測值：353.3,355.3。1H NMR(CD3OD-d64,400 MHz): δ 8.21(s,1H),7.38(m,5H),7.30(d,2H),7.14(d,2H),5.91(s,1H),4.53(s,2H)。
實例14. 4-(3-甲苯胺基)-6-(4-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺
根據以下流程用中間物(14.2)製備標題化合物。
流程2：
向5 mL微波管中添加8(30 mg)、2(30 mg)、pTSA‧H2O(20 mg)及3 mL NMP。在220℃下加熱反應混合物20分鐘。再添加30 mg 8，接著加熱反應物至240℃並再持續10分鐘。添加水至反應混合物中且經由製備型rpHPLC純化所得溶液。藉由利用以下移動相：含0.1% TFA之水作為溶劑A及含0.1% TFA之乙腈作為溶劑B，且用5%至45% B混合物經10分鐘溶離來分離產物。UV: 269 nm。M+H C25H29N5O2之實測值：432.4。NMR(CD3OD): 8.24(1H,s),7.30(1H,t,J=8.0 Hz),7.25-7.21(2H,m),7.10-7.03(5H,m),6.21(1H,s),4.34(2H,dd,J=4.8Hz,4.8Hz),3.78-3.69(2H,m),3.67(2H,dd,J=4.8Hz,4.8Hz),3.28-3.18(2H,m),2.36(3H,s),2.24-2.02(4H,m) ppm。
實例15.6-(3-甲苯胺基)-4-(苯甲基胺基)菸鹼醯胺
根據以下程序製備標題化合物。
向約10 ml NMP中添加15.1(150 mg)及DIEA(約0.1 mL)。向此攪拌溶液中逐滴添加15.2(1.1當量，於約5 mL NMP中)。攪拌1小時之後，添加H2O至反應混合物，接著添加EtOAc。HPLC分析指示於各層中之大量產物。濃縮兩個層且將所得油狀物溶解於H2O/TFA/ACN混合物中。經由製備型rpHPLC，利用以下移動相：含0.1% TFA之水作為溶劑A及含0.1% TFA之乙腈作為溶劑B，且用20%至60%B混合物經10分鐘溶離來純化此溶液，得到205 mg 15.3。向於約3 mL NMP中的100 mg 15.3中添加1 ml 60 mg/mL間甲苯胺及45 mg pTSA‧H2O。在120℃下加熱反應物72小時。由於未充分轉化為產物，所以將反應混合物轉移至微波管中，隨後在220℃下經由微波照射加熱20分鐘。添加水至粗反應混合物中且執行製備型rpHPLC以分離出純的15.4。向於約3 mL DMSO中的12中添加K2CO3(約100 mg)及1.5 mL H2O2(50重量%)。加熱反應物至70℃，此時反應混合物劇烈鼓泡。移除熱直至鼓泡停止，接著再次在70℃下加熱反應混合物1小時。冷卻反應混合物且添加H2O/TFA混合物。經由製備型rpHPLC，利用以下移動相：含0.1% TFA之水作為溶劑A及含0.1% TFA之乙腈作為溶劑B，且用15%至55% B混合物經10分鐘溶離純化所得溶液。UV: 257 nm。M+H C20H20N4O之實測值：333.3。NMR(CD3OD): 8.12(1H,s),7.37-7.24(6H,m),7.14-7.09(1H,m),6.99(1H,br),6.92-6.87(1H,m),5.88(1H,s),4.45(2H,s),2.38(3H,s) ppm。
實例16. 4,6-雙(4-(N-嗎啉基)苯基胺基)菸鹼醯胺
根據以下流程製備標題化合物。
向約10 ml NMP中添加15.1(375 mg)、16.1(413 mg)及Cs2CO3(780 mg)。在120℃下攪拌反應物72小時。冷卻反應混合物且添加H2O/TFA混合物。進行製備型rpHPLC，利用以下移動相：含0.1% TFA之水作為溶劑A及含0.1% TFA之乙腈作為溶劑B，且用5%至60% B混合物經10分鐘溶離。分離化合物16.2且利用如實例15所描述之類似化學反應轉化為標題化合物。UV: 264 nm。M+H C26H30N6O3之實測值：475.5。NMR(CD3OD): 8.15(1H,s),7.18-7.00(8H,m),6.02(1H,s),3.84(8H,dt,J=0.8Hz,8.4Hz),3.21-3.15(8H,m) ppm。
實例17.6-(4-甲氧基苯基胺基)-4-(4-(N-嗎啉基)苯基胺基)菸鹼醯胺
利用實例15中對於11轉化為12描述的類似化學反應製備標題化合物，但用4-甲氧基苯胺替代間甲苯胺。UV: 259 nm。M+HC23H25N5O3之實測值：420.4。NMR(CD3OD): 8.13(1H,s),7.18-7.12(4H,m),7.05-6.95(4H,m),6.03(1H,s),3.86-3.80(7H,m),3.18-3.12(4H,m) ppm。
實例18.製備6-(3-乙醯胺基苯基胺基)-2-(環戊基胺基)-5-氟菸鹼醯胺
流程5：
步驟1：將2,6-二氯-5-氟-3-吡啶腈(F1，Aldrich 422169，2.00 g，10.5 mmol)溶解於500 mL燒瓶中的60 mL NMP中且在室溫下攪拌。向其中添加3'-胺基乙醯苯胺(F2，Aldrich 485055，1.89 g，12.6 mmol)及DIEA(3.65 mL，21.0 mmol)。逐漸加熱混合物至100℃且在此溫度下攪拌3小時。冷卻混合物至室溫。隨後向燒瓶中添加400 mL冷水。沈澱出淡黃色固體(化合物F3)。使用布氏漏斗分離且用冷水洗滌多次。在室溫下在真空烘箱中乾燥固體隔兩夜(產率：2.93 g，91%)。
步驟2：將化合物F3(100 mg，0.33 mmol)溶解於密封管中的3 mL NMP中。向其中添加環戊胺(0.1 mL，1.0 mmol)。在140℃下攪拌混合物隔夜。冷卻混合物至室溫且用150 mL EtOAc稀釋。用鹽水洗滌兩次，乾燥，在真空中濃縮，得到粗化合物18.4。
步驟3：用5 mL TFA及1 mL濃H2SO4在80℃下處理以上製備的粗化合物F4 1小時。用水稀釋且進行逆相HPLC以分離標題化合物(45 mg)。UV: 243,281 nm。M+H C19H22FN5O2之實測值：372.4。NMR(CD3OD): 8.07(1H,t,J=2.4Hz),7.64(1H,d,J=12.0Hz),7.55(1H,dm,J=8.0Hz),7.21(1H,t,J=8.0Hz),7.05(1H,dm,J=8.0Hz),4.35(1H,m),2.12(3H,s),2.05(2H,m),1.75(2H,m),1.63(2H,m),1.47(2H,m) ppm。
實例19.　製備6-(3-乙醯胺基苯基胺基)-2-(苯甲基胺基)-5-氟菸鹼醯胺
流程6：
步驟1：將化合物19.1(100 mg，0.33 mmol)溶解於密封管中的3 mL NMP中。向其中添加苯甲基胺(0.11 mL，1.0 mmol)及DIEA(0.18 mL，1.0 mmol)。在130℃下攪拌混合物6小時。冷卻混合物至室溫且用150 mL EtOAc稀釋。用鹽水洗滌兩次，乾燥，在真空中濃縮，得到粗化合物19.2。
步驟2：將以上製備的粗化合物19.2溶解於4 mL DMSO中。向其中添加2 mL 50% H2O2及細粉狀碳酸鉀(128 mg，1.65 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。隨後用150 mL EtOAc及50 mL水稀釋混合物。分離有機相且用鹽水洗滌兩次。乾燥，濃縮且進行逆相製備型HPLC以分離標題化合物(91 mg)。UV: 244,278 nm。M+H C21H20FN5O2之實測值：394.3。NMR(CD3OD): 7.96(1H,t,J=2.0Hz),7.68(1H,d,J=12.0Hz),7.38(1H,dm,J=8.4Hz),7.32-7.25(4H,m),7.19(1H,m),7.10(1H,t,J=8.4Hz),7.01(1H,dm,J=8.0Hz),4.66(2H,s),2.09(3H,s) ppm。
實例20.　製備(R)-6-(3-乙醯胺基苯基胺基)-5-氟-2-(1-苯基乙基胺基)菸鹼醯胺
使用實例19中所示相同化學反應製備標題化合物。UV: 249,278 nm。M+H C22H22FN5O2之實測值：480.4。NMR(CD3OD): 7.80(1H,t,J=2.0Hz),7.66(1H,d,J=12.8Hz),7.32(1H,m),7.31-7.23(4H,m),7.16-7.10(2H,m),7.04(1H,dm,J=8.0Hz),5.21(1H,q,J=6.8Hz),2.13(3H,s),1.49(3H,d,J=6.8Hz) ppm。
實例21.　製備6-(3-乙醯胺基苯基胺基)-2-胺基-5-氟菸鹼醯胺
步驟1：將化合物21.1(100 mg，0.33 mmol)溶解於密封管中的3 mL NMP中。向其中添加環丙基甲胺(0.15 mL，1.6 mmol)。在130℃下攪拌混合物23小時。冷卻混合物至室溫且用150 mL EtOAc稀釋。用鹽水洗滌兩次，乾燥，在真空中濃縮，得到粗化合物21.2。
步驟2：在80℃下用5 mL TFA及1 mL濃H2SO4處理以上製備的粗化合物21.230分鐘。用水稀釋且進行逆相HPLC以分離標題化合物(33 mg)。UV: 240,273 nm。M+H C14H14FN5O2之實測值：304.3。NMR(CD3OD): 8.14(1H,m),7.76(1H,d,J=12.0Hz),7.33-7.26(3H,m),2.15(3H,s)ppm。
實例22.　製備6-(3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基胺基)-2-(環戊基胺基)-5-氟菸鹼醯胺
使用實例18中所示相同化學反應製備標題化合物。UV: 273 nm。M+H C19H20FN7O之實測值：382.3。NMR(CD3OD): 9.08(1H,t,J=2.0Hz),7.89(2H,s),7.68(1H,d,J=12.0Hz),7.68(1H,m),7.52(1H,dm,J=8.4Hz),7.40(1H,J=8.0Hz),4.60(1H,m),2.08(2H,m),1.70(2H,m),1.57(2H,m),1.46(2H,m) ppm。
實例23.　製備6-(3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基胺基)-2-(苯甲基胺基)-5-氟菸鹼醯胺
使用實例19中所示相同化學反應製備標題化合物。UV: 273 nm。M+H C21H18FN7O之實測值：404.4。NMR(CD3OD): 9.00(1H,t,J=2.0Hz),7.81(2H,s),7.74(1H,d,J=12.4Hz),7.65(1H,dm,J=8.0Hz),7.47(1H,dm,J=8.4Hz),7.34-7.25(5H,m),7.19(1H,m),4.79(2H,s) ppm。
實例24.　製備6-(3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基胺基)-2-胺基-5-氟菸鹼醯胺
使用實例21中所示相同化學反應製備標題化合物。UV: 273 nm。M+HC14H12FN7O之實測值：314.2。NMR(CD3OD): 8.56(1H,t,J=2.0Hz),7.93(2H,s),7.78(1H,dm,J=8.4Hz),7.72(1H,d,J=11.6Hz),7.71(1H,dm,J=8.0Hz),7.43(1H,t,J=8.4Hz) ppm。
實例25.　製備2-(環戊基胺基)-5-氟-6-(4-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用如實例19中所示相同化學反應製備標題化合物。UV: 282 nm。M+H C23H30FN5O2之實測值：428.4。NMR(CD3OD): 7.75(2H,dt,J=9.2;2.0Hz),7.62(1H,d,J=12.8Hz),6.97(2H,dt,J=8.8;2.0Hz),4.33-4.27(3H,m),3.74(2H,m),3.65(2H,m),3.24(2H,m),2.21-1.49(12H,m) ppm。
實例26.　製備2-(苯甲基胺基)-5-氟-6-(4-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用如實例19中所示相同化學反應製備標題化合物。UV：282 nm。M+HC25H28FN5O2之實測值：450.4。NMR(CD3OD): 7.56(1H,d,J=12.4Hz),7.39(2H,dt,J=8.8;2.4Hz),7.18-7.17(4H,d,J=4.0Hz),7.09(1H,m),6.73(2H,dt,J=8.4;2.4Hz),4.50(2H,s),4.16(2H,m),3.60(2H,m),3.52(2H,m),3.10(2H,m),2.08(2H,m),1.95(2H,m) ppm。
實例27.　製備(R)-5-氟-2-(1-苯基乙基胺基)-6-(4-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用如實例19中所示相同化學反應製備標題化合物。UV: 282 nm。M+H C26H30FN5O2之實測值：464.4。NMR(CD3OD): 7.64(1H,d,J=12.4Hz),7.38(2H,dt,J=8.8;2.4Hz),7.30-7.28(4H,m),7.17(1H,m),6.87(2H,dt,J=9.6;2.4Hz),5.11(1H,q,J=6.8Hz),4.32(2H,m),3.73(2H,m),3.66(2H,m),3.25(2H,m),2.20(2H,m),2.08(2H,m),1.49(3H,d,J=6.8Hz) ppm。
實例28. 6-(4-氟-3-(吡咯啶-1-甲醯胺基)苯基胺基)-4-(吡啶-3-基甲基胺基)菸鹼醯胺
如以下程序中所描述合成標題化合物。
步驟I：4,6-二氯菸鹼醯胺
在100℃下攪拌4,6-二羥基菸鹼酸(3.10 g，20 mmol)於磷醯氯(50 mL)中之懸浮液4小時。冷卻至室溫之後，將反應溶液分若干份傾入冷氫氧化銨溶液(27-30%)中且保持混合物呈鹼性。藉由過濾收集呈沈澱物形式的第一份所要產物。藉由用DCM萃取水性母液獲得第二份所要產物。4,6-二氯菸鹼醯胺(28.1)之總量為2.78 g。MS+: 191.0,UV: λ=201.0；269.2 nm,1H NMR:(CDCl3) δ 8.77(s,1H),δ 7.45(s,1H),δ 6.34(b,1H),δ 6.21(b,1H)。
步驟II：6-氯-4-(吡啶-3-基甲基胺基)菸鹼醯胺
在60℃下攪拌4,6-二氯菸鹼醯胺(28.1，950 mg，5 mmol)、3-吡啶甲基胺(756 mg，7 mmol)及DIPEA(12 mmol)於NMP(5 mL)中之混合物20小時。在油泵下濃縮反應混合物。用水洗滌殘餘物且在油泵下乾燥。獲得所要6-氯-4-(吡啶-3-基甲基胺基)菸鹼醯胺(28.2，1.085 g)。MS+: 263.1,UV: λ=220.9；260.9 nm。1H NMR:(CDCl3) δ 8.96(s,1H),δ 8.60(s,1H),δ8.57(d,J=3.2 Hz,1H),δ 8.30(s,1H),δ 7.64(d,J=7.6 Hz,1H),δ 7.31(dd,J1=7.6 Hz,J2=3.2 Hz,1H),δ 6.51(s,1H),δ 5.80(b,2H),δ 4.47(s,1H),δ4.45(s,1H)。
步驟III：N-(5-胺基-2-氟苯基)吡咯啶-1-甲醯胺
在室溫下攪拌1-氟-2-異氰酸酯基-4-硝基苯(1.125 g，6.18 mmol)及吡咯啶(485 mg，6.8 mmol)於DCM(20 mL)中之混合物14小時。濃縮之後，用乙酸乙酯萃取混合物。用檸檬酸水溶液洗滌有機層且經由MgSO4乾燥，接著用Pd/C(濕的，10%，0.15 g)在氫氣球下氫化隔夜。過濾及濃縮之後，將適當的純N-(5-胺基-2-氟苯基)吡咯啶-1-甲醯胺(28.5，1.44 g)用於下一反應。MS+: 224.2,UV: λ=271.6nm。1H NMR：(DMSO) δ7.44(s,1H),δ6.78(m,1H),δ6.20(m,1H),δ3.32(m,4H),δ1.83(m,4H)。
步驟IV：6-(4-氟-3-(吡咯啶-1-甲醯胺基)苯基胺基)-4-(吡啶-3-基甲基胺基)菸鹼醯胺
在微波下在120℃下加熱6-氯-4-(吡啶-3-基甲基胺基)菸鹼醯胺(28.2，27 mg，0.1 mmol)、N-(5-胺基-2-氟苯基)吡咯啶-1-甲醯胺(28.5，34 mg，0.15 mmol)、Pd(OAc)2(2 mg)、BINAP(15 mg)、Cs2CO3(100 mg)於二噁烷(1 mL)中之混合物60分鐘。用逆相HPLC純化，獲得6-(4-氟-3-(吡咯啶-1-甲醯胺基)苯基胺基)-4-(吡啶-3-基甲基胺基)菸鹼醯胺(28.6，10 mg)。MS C23H24FN7O2之(M+H)+實測值：450.5。UV: λ=249.1 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.50(s,1H),δ 8.42(d,1H),δ 8.26(d,1H),δ 7.80(dd,1H),δ 7.60(dd,1H),δ 7.40(dd,1H),δ 7.00(dd,1H),δ 6.91(m,1H),δ 5.88(d,1H),δ 4.49(s,2H),δ 3.48(m,4H),δ1.99(b,4H)。
中間物28.1之替代性合成
步驟1：用100 mL 1,4-二噁烷稀釋二氯吡啶X.1(使用Brunette,S.R.;Kim,J.M.;Lemieux,R.M.；Aaron,M. US2006/0217417中描述之程序製備)(164 mmol，基於前一步驟之理論產率)，接著用1 M LiOH(197 mL，197 mmol)處理。隨後在室溫下攪拌所得渾濁溶液直至所有起始物質均耗盡。隨後用6 M HCl酸化粗混合物至pH=2，接著用水稀釋直至沈澱物形成停止。接著藉由過濾分離固體，得到呈淡米色粉末狀之所要產物(22.14 g，70%)。MS C6H3Cl2NO2之(M+H)+實測值：192.0,194.0。UV: λ=207,273 nm。
步驟3：將羧酸28.8(4.37 g，23 mmol)溶解於25 mL DMF中。向其中添加HOBt(4.1 g，27 mmol)及EDC(5.2 g，27 mmol)。攪拌大約30分鐘之後，藉由UPLC檢驗反應，展示起始羧酸耗盡。接著添加氨水(3.3 mL，46 mmol)且在室溫下攪拌反應物1小時。接著用水稀釋反應物且用乙酸乙酯萃取兩次，隨後用飽和碳酸鈉洗滌合併的有機層一次。隨後濃縮有機相且在真空中乾燥，得到呈淺棕色油狀之所要二氯醯胺(MS C6H4Cl2N2O之(M+H)+實測值：191.0,193.0。UV: λ=202,271 nm)，其中污染有少量4-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基氧基)-6-氯菸鹼醯胺(MS C12H8ClN5O2之(M+H)+實測值：290.0,292.1。UV: λ=202 nm)。
實例296-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(苯乙基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例3中所述之程序使用苯乙基胺替代苯甲基胺合成標題化合物。MS C26H30N6O2之(M+H)+實測值：459.2。UV: λ=205,258 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.03(s,1H),7.24(m,2H),7.19(m,5H),7.10(d,2H),5.82(s,1H),3.76(m,4H),3.43(t,2H),3.24(m,4H),2.90(t,2H),2.19(s,3H)。
實例304-(苯甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)-N,N-二甲基菸鹼醯胺
使用類似於實例3中所述之程序使用二甲胺替代氨合成標題化合物。MS C24H27N5O2之(M+H)+實測值：418.3。UV: λ=207,263,305 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 7.69(s,1H),7.22(d,2H),7.37(t,2H),7.30(m,3H),7.10(d,2H),5.93(s,1H),4.47(s,2H),3.11(s,9H),0.03(s,3H)。
實例314-(苯甲基胺基)-6-(3-(N-嗎啉基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例3中所述程序合成標題化合物。MS C23H25N5O2之(M+H)+實測值：404.3。UV: λ=210,258 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.11(s,1H),7.26-7.35(m,6H),6.92(d,1H),6.74(s,1H),6.56(d,1H),5.91(s,1H),4.47(s,2H),3.82(m,4H),3.14(m,4H)。
實例32 4-(環戊基甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例3中所述程序合成標題化合物。MS C19H24N4O2之(M+H)+實測值：341.3。UV: λ=201,222,256 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.056(s,1H),7.24(d,2H),7.05(d,2H),5.84(s,1H),3.82(s,3H),3.11(2H),2,21(m,1H),1.98(m,1H),1.84(m,2H),1.65(m,4H),1.27(m,2H)。
實例33 6-(4-甲氧基苯基胺基)-4-(對甲苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例3中所述程序合成標題化合物。MS C20H20N4O2之(M+H)+實測值：349.3。UV: λ=201,269nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.15(s,1H),7.26(d,2H),7.16(m,4H),6.99(d,2H),6.13(s,1H),3.81(s,3H),2.35(s,3H)。
實例34 4,6-雙(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例3中所述程序合成標題化合物。MS C20H20N4O3之(M+H)+實測值：365.3。UV: λ=201,269 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.14(s,1H),7.19(d,2H),7.16(d,2H),6.99(m,4H),6.01(s,1H),3.81(s,6H)。
實例35 4-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C21H27N5O3之(M+H)+實測值：398.3。UV: λ=202,256 nm。1H NMR：(CD3OD) δ 8.06(s,1H),7.24(dd,2H),7.06(dd,2H),5.85(s,1H),4.55(m,1H),3.96(m,1H),3.83(s,3H),3.12(m,4H),2.63(m,1H),2.09(s,3H),1.82(m,1H),1.77(m,2H),1.27(m,1H),1.16(m,1H)。
實例36 (S)-4-(1-乙醯基哌啶-3-基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例3中所述之程序，使用以下程序替代步驟4合成標題化合物：在氬氣下加熱(S)-4-(1-乙醯基哌啶-3-基胺基)-6-氯菸鹼醯胺(50 mg，0.17 mmol)、對胺基苯甲醚(31 mg，0.26 mmol)、Cs2CO3(111 mg，0.34 mmol)、BINAP(16 mg，0.026 mmol)及Pd(OAc)2(4 mg，0.017 mmol)及除氣的二噁烷(4 mL)至100℃隔夜。次日清晨，藉由UPLC確定混合物完成。用水、乙腈及TFA稀釋反應物，隨後藉由HPLC純化，凍乾之後得到4 mg所要產物。MS C20H25N5O3之(M+H)+實測值：384.3。UV: λ=202,257 nm。1H NMR:(CD3OD)(旋轉異構體之混合物) δ 8.12(s,0.4H),8.06(s,0.6H),7.24(dd,2H),7.06(dd,2H),5.98(s,0.7H),5.89(s,0.3H),3.84(s,3H),3.40-3.68(m,5H),2.13(s,2H),2.03(m,1H),1.98(s,1H),1.52-1.93(m,3H)。
實例37 (R)-4-(1-乙醯基哌啶-3-基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C20H25N5O3之(M+H)+實測值：384.3。UV: λ=201,257 nm。1H NMR:(CD3OD)(旋轉異構體之混合物) δ 8.12(s,0.4H),8.06(s,0.6H),7.25(dd,2H),7.05(dd,2H),5.98(s,0.7H),5.89(s,0.3H),3.84(s,3H),3.40-3.68(m,5H),2.13(s,2H),2.03(m,1H),1.98(s,1H),1.52-1.93(m,3H)。
實例38　(S)-4-((1-乙醯基哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C21H27N5O3之(M+H)+實測值：398.3。UV: λ=202,256 nm。1H NMR:(CD3OD)(旋轉異構體之混合物) δ 8.08(s,0.3H),8.05(s,0.7H),7.25(dd,2H),7.06(dd,2H),5.86(s,0.7H),5.85(s,0.3H),4.24(m,1H),3.84(s,3H),3.78(m,1H),3.18(m,3.3H),2.98(dd,0.7H),2.81(m,0.7H),2.69(m,0.7H),2.10(s,0.7H),2.06(0.3H),1.91(m,1H),1.79(m,2H),1.49(m,1H)。
實例394-(苯甲基胺基)-6-(4-(吡咯啶-1-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序及以兩步衍生自4-硝基苯甲醯氯及哌啶之苯胺合成標題化合物。MS C24H25N5O2之(M+H)+實測值：416.3。UV: λ=202,262 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.19(s,1H),7.56(d,2H),7.37(m,2H),7.18(m,3H),7.16(dd,2H),6.02(s,1H),4.52(s,2H),3.61(dd,1H),3.52(dd,1H),2.02(m,2H),1.94(m,2H)。
實例404-(苯甲基胺基)-6-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序及以兩步衍生自4-硝基苯甲醯氯及嗎啉之苯胺合成標題化合物。MS C24H25N5O3之(M+H)+實測值：432.3。UV: λ=202,267 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.11(s,1),7.36(d,2H),7.30(m,2H),7.21(m,3H),7.09(d,2H),5.93(s,1H),4.43(s,2H),3.61(m,8H)。
實例41 4-(環戊基甲基胺基)-6-(4-(吡咯啶-1-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C23H29N5O2之(M+H)+實測值：408.4。UV: λ=201,261 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.16(s,1H),7.64(dd,2H),7.38(dd,2H),6.10(s,1H),3.61(t,2H),3.52(t,2H),3.17(d,2H),2.23(m,1H),1.80-2.09(m,6H),1.58-1.73(m,4H),1.29(m,2H)。
實例42 4-(環戊基甲基胺基)-6-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C23H29N5O3之(M+H)+實測值：424.4。UV: λ=203,261 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.16(s,1H),7.55(dd,2H),7.40(dd,2H),6.10(s,1H),3.71(m,8H),3.17(d,2H),2.17(m,1H),1.86(m,2H),1.65(m,4H),1.29(m,2H)。
實例434-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲基胺基)-6-(4-(吡咯啶-1-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C25H32N6O3之(M+H)+實測值：465.4。UV: λ=202,260 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.17(s,1H),7.65(d,2H),7.38(d,2H),6.12(s,1H),4.56(d,1H),3,96(d,1H),3.62(t,2H),3.53(t,2H),3.19(d,2H),3.13(t,1H),2.63(t,1H),2.10(s,3H),2.02(m,2H),1.94(m,3H),1.82(m,2H),1.23(m,1H),1.18(m,1H)。
實例44 4-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲基胺基)-6-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C25H32N6O4之(M+H)+實測值：481.4。UV: λ=203,260 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.18(s,1H),7.58(d,2H),7.40(d,2H),6.09(s,1H),4.57(d,1H),3.96(d,1H),3.71(m,8H),3.18(d,2H),11(m,1H),2.,62(t,1H),2.08(s,3H),1.97(m,1H),1.82(m,2H),1.24(m,1H),1.18(m,1H)。
實例45 6-(3-(氮雜環丁烷-1-羰基)苯基胺基)-4-(苯甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C23H23N5O2之(M+H)+實測值：402.3。UV: λ=202,260,272 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.16(s,1H),7.51(m,3H),7.32(m,6H),5.94(s,1H),4.49(s,2H),4.37(t,2H),4.21(t,2H),2.38(m,2H)。
實例46　6-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)苯基胺基)-4-(苯甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C23H23N5O2之(M+H)+實測值：402.3。UV: λ=204,242,282,313 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.21(s,1H),7.65(dd,2H),7.38(m,2H),7.31(m,3H),6.04(s,1H),4.52(s,2H),4.20(t,2H),4.22(t,2H),2.40(m,2H)。
實例47　6-(4-(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)苯基胺基)-4-(苯甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序及以兩步衍生自4-硝基苯甲醯氯及氮雜環丁烷之苯胺合成標題化合物。MS C22H23N5O3S之(M+H)+實測值：438.4。UV: λ=202,257nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.28(s,1H),7.77(dd,2H),7.38(m,2H),7.34(5H),6.14(s,1H),4.56(s,2H),3.78(t,4H),2.10(m,2H)。
實例486-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)苯基胺基)-4-(環戊基甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C22H27N5O2之(M+H)+實測值：394.4。UV: λ=203,285 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.26(s,1H),7.78(dd,2H),7.43(dd,2H),6.17(s,1H),4.46(m,2H),4.19(m,2H),3.21(d,2H),2.41(m,2H),2.23(m,1H),1.88(m,2H),1.69(m,2H),1.66(m,2H),1.31(m,2H)。
實例496-(4-(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)苯基胺基)-4-(環戊基甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C21H27N5O3S之(M+H)+實測值：430.3。UV: λ=203,285nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.15(s,1H),7.80(d,2H),7.45(d,2H),6.16(s,1H),3.70(t,4H),3.13(d,2H),2.16(m,1H),2.00(m,2H),1.78(m,2H),1.61(m,2H),1.57(m,2H),1.22(m,2H)。
實例50 4-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲基胺基)-6-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C24H30N6O3之(M+H)+實測值：451.4。UV: λ=202,258,279 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.17(s,1H),7.75(d,2H),7.37(d,2H),6.14(s,1H),4.56(m,1H),4.43(m,2H),4.21(m,2H),3.97(m,1H),3.24(m,1H),3.20(d,2H),3.09(m,2H),2.42(m,1H),2.37(m,2H),2.08(s,3H),1.97(m,1H),1.82(m,2H),1.29(m,1H),1.17(m,1H)。
實例51 (S)-4-((1-(2-甲氧基乙醯基)哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C22H29N5O4之(M+H)+實測值：428.4。UV: λ=210,254 nm。1H NMR:(CD3OD)(旋轉異構體之混合物) δ 8.08(s,0.4H),8.05(s,0.6H),7.23(dd,2H),7.05(dd,2H),5.86(0.6H),5.84(s,0.4H),4.22(m,1H),4.14(m,1H),4.08(m,1H),3.84(s,3H),3.71(m,1H),3.38(s,1.2H),3.34(s,0.8H),3.17(m,2H),2.84(m,0.6H),2.73(dd,0.4H),1.91(m,2H),1.77(m,1H),1.52(m,1H),1.39(m,1H)。
實例52(S)-3-((5-胺甲醯基-2-(4-甲氧基苯基胺基)吡啶-4-基胺基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C21H27N5O4之(M+H)+實測值：414.4。UV: λ=201,223,256 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.06(s,1H),7.24(dd,2H),7.05(dd,2H),5.85(s,1H),3.84(s,3H),3.67(s,3H),3.13(m,3H),2.99(m,1H),1.84(m,2H),1.73(m,1H),1.47(m,1H),1.31(m,1H)。
實例53 (S)-4-((1-(二甲基胺甲醯基)哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C22H30N6O3之(M+H)+實測值：427.4。UV: λ=202,256 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.06(s,1H),7.24(d,2H),7.05(d,2H),5.85(s,1H),3.59(d,1H),3.53(m,1H),3.13(m,3H),2.84(m,1H),2.78(s,6H),2.62(m,1H),1.86(m,2H),1.75(m,1H),1.53(m,1H),1.27(m,1H)。
實例54 (R)-4-((1-乙醯基哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C21H27N5O3之(M+H)+實測值：398.4。UV: λ=201,256 nm。1H NMR:(CD3OD)(旋轉異構體之混合物) δ 8.09(s,0.4H),8.05(s,0.6H),7.25(d,2H),7.05(d,2H),5.86(s,1H),4.26(m,1H),3.84(s,3H),3.79(m,1H),3.14(m,4H),2.98(m,0.4H),2.82(m,0.6H),2.61(m,1H),2.10(s,1.8H),2.06(s,1.2H),1.90(m,1H),1.78(m,1H),1.51(m,1H),1.39(m,1H)。
實例55(R)-4-((1-(2-甲氧基乙醯基)哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C22H29N5O4之(M+H)+實測值：428.4。UV:λ=201,256 nm。1H NMR"(CD3OD) δ 8.08(s,0.4H),8.06(s,0.6H),7.24(d,2H),7.05(d,2H),5.86(s,0.6H),5.84(s,0.4H),4.26(m,1H),4.15(d,1H),4.09(m,1H),3.84(s,3H),3.82(m,0.4H),3.71(m,0.6H),3.39(s,1.6H),3.34(s,1.4H),3.19(m,3H),2.92(m,1H),2.74(m,0.6H),1.89(m,2H),1.77(m,1H),1.52(m,1H),1.39(m,1H)。
實例56 (R)-3-((5-胺甲醯基-2-(4-甲氧基苯基胺基)吡啶-4-基胺基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C21H27N5O4之(M+H)+實測值：414.4。UV: λ=200,223,256 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.06(s,1H),7.24(d,2H),7.05(d,2H),5.85(s,1H),3.95(m,1H),3.84(s,3H),3.67(s,3H),3.16(m,3H),2.99(m,1H),2.80(m,1H),1.86(m,2H),1.71(m,1H),1.47(m,1H),1.33(m,1H)。
實例57 (R)-6-(4-甲氧基苯基胺基)-4-((1-(甲基磺醯基)哌啶-3-基)甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C20H27N5O4S之(M+H)+實測值：434.4。UV: λ=200,224,256 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.06(s,1H),7.25(d,2H),7.05(d,2H),5.88(s,1H),3.83(s,3H),3.54(m,1H),3.48(m,1H),3.25(m,1H),3.15(dd,1H),2.89(m,1H),2.82(s,3H),2.69(dd,1H),2.35(m,1H),2.00(m,1H),1.83(m,2H),1.62(m,1H),1.30(m,1H)。
實例584-(3-氟苯甲基胺基)-6-(3-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C25H28FN5O2之(M+H)+實測值：450.6。UV: λ=203,257 nm。1H NMR:(CD3OD)δ 8.19(s,1H),7.38(m,2H),7.08(d,1H),7.03(m,2H),6.97(d,1H),6.87(s,1H),6.73(d,1H),5.91(s,1H),.4.94(s,2H),4.32(t,2H),3.71(m,2H),3.66(t,2H),3.21(m,2H),2.17(m,2H),2.03(m,2H)。
實例59(S)-4-(2-羥基-1-苯基乙基胺基)-6-(3-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C26H31N5O3之(M+H)+實測值：462.6。UV: λ=206,258nm。1H NMR：(CD3OD) δ 8.19(s,1H),7.32(m,3H),7.28(m,3H),6.93(dd,1H),6.77(s,1H),6.55(d,1H),5.81(s,1H),4.50(m,2H),4.30(m,2H),3.86(dd,1H),3.73(m,1H),3.71(m,2H),3.70(m,1H),3.23(m,2H),2.19(m,2H),2.06(m,2H)。
實例60　4-(吡啶-3-基甲基胺基)-6-(3-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C24H28N6O2之(M+H)+實測值：433.6。UV: λ=205,255 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.46(s,1H),8.45(d,1H),7.80(d,1H),7.42(m,1H),7.13(m,1H),6.98(s,1H),6.73(d,1H),6.58(d,1H),5.89(s,1H),4.47(s,1H),4.11(t,2H),2.97(t,2H),2.74(m,4H),1.85(m,4H)。
實例61　4-(3-氟苯甲基胺基)-6-(3-甲基-4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C24H24FN5O2之(M+H)+實測值：434.5。UV: λ=207,258 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.16(s,1H0,7.38(m,1H),7.23(d,1H),17.12(s,1H),7.11(d,1H),7.04(d,1H),7.00(m,2H),5.90(s,1H),4.51(s,2H),3.80(t,2H),2.60(t,2H),2.80(m,2H),2.20(s,3H)。
實例62 6-(3-氯-4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯基胺基)-4-(3-氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C23H21C1FN5O2之(M+H)+實測值：454.5。UV: λ=203,262 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.21(s,1H),7.38(m,3H),7.12(m,2H),7.04(m,2H),5.97(s,1H),4.54(s,2H),3.82(t,2H),2.59(t,2H),2.90(m,2H)。
實例634-(3-氟苯甲基胺基)-6-(3-甲氧基-4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C24H24FN5O3之(M+H)+實測值：450.5。1H NMR: (CD3OD) δ 8.16(s,1H),7.37(m,1H),7.24(d,1H),7.11(d,1H),7.03(m,2H),6.92(d,1H),6.74(dd,1H),5.93(s,1H),4.52(s,2H),3.79(t,2H),3.79(s,3H),2.56(t,2H),2.23(m,2H)。
實例64　4-(3-氟苯甲基胺基)-6-(4-(2-側氧基哌啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C24H24FN5O2之(M+H)+實測值：434.5。1H NMR: (CD3OD) δ 8.15(s,1H),7.40(m,1H),7.32(m,2H),7.18(d,2H),7.11(d,1H),7.04(m,2H),5.90(s,1H),4.51(s,2H),3.70(t,2H),2.54(t,2H),1.99(m,4H)。
實例65 4-(3-氟苯甲基胺基)-6-(3-(N-嗎啉基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C23H24FN5O2之(M+H)+實測值：422.5。UV: λ=205,258 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.11(s,1H),7.37(m,1H),7.28(t,1H),7.08(d,1H),7.05(s,1H),7.01(d,1H),6.93(dd,1H),6.74(m,1H),6.56(dd,1H),5.86(s,1H),4.49(s,2H),3.81(t,4H),3.13(t,4H)。
實例66 4-(3-氟苯甲基胺基)-6-(4-(2-(N-嗎啉基乙氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C25H28FN5O3之(M+H)+實測值：466.5。UV: λ=202,256 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.14(s,1H),7.38(m,1H),7.08(m,6H),6.99(m,1H),5.71(s,1H),4.44(s,2H),4.43(t,2H),3.67(t,2H)。
實例67　4-(3-氟苯甲基胺基)-6-(4-(N-嗎啉基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C23H24FN5O2之(M+H)+實測值：422.5。UV: λ=205,259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.01(s,1H),7.27(q,1H),6.97(d,1H),6.93(m,6H),5.62(s,1H),4.36(s,1H),3.75(t,4H),3.08(t,4H)。
實例68　4-(3-氟苯甲基胺基)-6-(3-(哌啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C24H26FN5O之(M+H)+實測值：420.6。1H NMR:(CD3OD) δ 8.19(s,1H),7.37(m,2H),7.21(dd,1H),7.11(s,1H),7.10(m,1H),7.04(m,2H),6.85(m,1H),5.92(s,1H),4.51(s,2H),3.38(t,4H),1.84(m,4H),1.70(m,2H)。
實例69 4-(3-氟苯甲基胺基)-6-(3-(哌啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C24H26FN5O之(M+H)+實測值：420.5。UV: λ=257 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.21(s,1H),7.45(d,2H),7.38(m,1H),7.20(d,2H),7.11(d,1H),7.04(m,2H),5.90(s,1H),4.51(s,2H),3.51(t,4H),1.95(m,4H),1.77(m,2H)。
實例70 4-(3-氟苯甲基胺基)-6-(4-(哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C24H26FN5O之(M+H)+實測值：420.5。UV: λ=202,258 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.08(s,1H),7.27(m,1H),7.21(d,2H),6.99(m,4H),6.89(d,1H),5.72(s,1H),4.38(s,2H),3.43(m,2H),3.06(m,2H),2.87(m,1H),1.99(m,2H),1.84(m,2H)。
實例71 4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(4-(2-側氧基哌啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C24H24FN5O2之(M+H)+實測值：434.5。UV: λ=203,257 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.14(s,1H),7.35(m,4H),7.26(d,2H),7.17(m,2H),6.00(s,1H),4.55(s,2H),3.71(t,2H),2.54(t,2H),1.99(m,2H)。
實例72 4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(3-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C25H28FN5O2之(M+H)+實測值：450.6。UV: λ=203,256 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.19(s,1H),7.37(t,1H),7.35(m,1H),7.31(m,1H),7.17(ddd,1H),7.11(m,1H),6.98(m,1H),6.90(t,1H),6.81(m,1H),5.98(s,1H),4.52(s,1H),4.34(t,2H),3.73(m,2H),3.66(t,2H),3.23(m,2H),2.19(m,2H),2.06(m,2H)。
實例73 4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(4-(N-嗎啉基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C23H24FN5O2之(M+H)+實測值：422.5。UV: λ=202,258 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.08(s,1H),7.35(m,1H),7.38(t,1H),7.19(d,1H),7.12(d,1H),7.05(m,4H),5.79(s,1H),4.49(s,2H),3.86(m,4H),3.19(m,4H)。
實例74 4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(4-(哌啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於流程7中所述程序合成標題化合物。MS C24H26FN5O之(M+H)+實測值：420.5。UV: λ=203,262 nm。
實例75　(S)-4-(2-羥基-1-苯基乙基胺基)-6-(4-(哌啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C25H29N5O2之(M+H)+實測值：432.6。UV: λ=203,264 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.18(s,1H),7.37(m,3H),7.26(d,4H),6.99(d,2H),5.74(s,1H),4.50(m,1H),3.87(dd,1H),3.74(dd,1H),3.43(m,4H),1.91(m,4H),1.73(m,2H)。
實例76　(S)-4-(2-羥基-1-苯基乙基胺基)-6-(3-(哌啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C25H29N5O2之(M+H)+實測值：432.6。UV: λ=259 nm。1HNMR:(CD3OD) δ 8.19(s,1H),7.30-7.38(m,4H),7.26(d,2H),7.15(dd,1H),7.00(s,1H),6.12(dd,1H),5.80(s,1H),4.52(m,1H),3.86(dd,1H),3.74(dd,1H),3.46(t,4H),1.83(m,4H),1.70(m,2H)。
實例77　4-(4-(5-胺甲醯基-4-(3-氟苯甲基胺基)吡啶-2-基胺基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C29H34FN5O3之(M+H)+實測值：520.6。UV: λ=257 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.13(s,1H),7.38(dq,1H),7.28(d,2H),7.07(,2H),7.04(d,2H),6.99(m,1H0,5.80(s,1H),4.82(s,2H),4.21(m,2H),2.89(m,2H),2.77(m,1H),1.83(m,2H),1.61(m,2H),1.48(s,9H)。
實例78　甲酸4-(4-(5-胺甲醯基-4-(3-氟苯甲基胺基)吡啶-2-基胺基)苯基)-1,1-二甲基哌啶鎓鹽
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C26H31FN5O之(M)+實測值：448.5。UV: λ=202,258 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.54(s,1H),8.28(s,1H),7.36(dq,1H),7.19(d,2H),7.14(d,2H),7.13(m,1H),7.10(m,2H),5.89(s,1H),4.39(s,1H),3.49-3.61(m,,4H),3.23(s,6H),2.86(m,1H),2.19(m,2H),2.05(m,2H)。
實例794-(2-氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C27H30FN5O2之(M+H)+實測值：476.8。UV: λ=202,256 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.12(s,1H),7.27-7.38(m,4H),7.10-7.19(m,4H),5.87(s,1H),4.70(m,1H),3.23(m,1H),2.90(m,1H),2.73(m,1H),2.46(q,2H),1.92(m,2H),1.58-1.69(m,2H),1.50(t,3H)。
實例804-(苯甲基胺基)-6-(4-(2-(N-嗎啉基)-2-側氧基乙氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C25H27N5O4之(M+H)+實測值：462。UV:λ=206,256 nm。1H NMR:(DMSO) δ 9.63(s,1H),8.15,(s,1H),7.3,(m,5H),7.1,(d,1H),6.9(d,1H),5.75(s,1H),4.,4.4(d,2H),3.49,(dd,4H),3.45。
實例81 4-(苯甲基胺基)-6-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C26H31N5O2之(M+H)+實測值：446。UV:λ=256 nm。1H NMR:(DMSO) δ 8.2,(s,1H),7.3,(mm,4H),7.3,(d,2H),7.15,(s,2H),6.95,(d,2H),5.8,(s,1H),4.4,(s,2H),4.3,(t,2H),3.0,(d,2H),1.9,(d,2H),1.7,(d,2H)。
實例82 4-(2,6-二氟苯甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C20H18F2N4O2之(M+H)+實測值：385。UV: λ=254 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.1,(s,1H),7.4,(m,1H),7.2,(d,2H),7.1,(d,2H),7.0,(t,2H),5.95,(s,1H),4.5.(s,2H),3.9,(s,3H)。
實例834-(2,5-二氟苯甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C20H18F2N4O2之(M+H)+實測值：85。UV: λ=254 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.2,(s,1H),7.1,(mm,5H),6.8,(d,2H),5.65,(s,1H),4.4,(s,2H),3.8,(s,3H)。
實例844-(苯甲基胺基)-6-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C21H19N5O3之(M+H)+實測值：390。UV: λ=254 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.0,(s,1H),7.2,(mm,5H),6.9,(d,1H),6.8,(d,2H),4.5,(s,2H),4.4,(s,2H)。
實例85 4-(苯甲基胺基)-6-(4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於流程7中所述程序合成標題化合物。MS C22H21N5O3之(M+H)+實測值：404。UV: λ=211,254 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.0,(s,1H),7.2,(mm,5H),6.95,(d,1H),6.90,(d,1H),6.7,(dd,1H),5.7,(s,1H),4.6,(s,2H),4.4,(s,2H),3.2,(s,3H)。
實例86 4-(苯甲基胺基)-6-(喹啉-6-基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C22H19N5O之(M+H)+實測值：370。UV: λ=203,277 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.9,(d,1H),8.4,(d,1H),8.2,(s,1H),8.0,(d,1H),7.65,(s,1H),7.60,(m,1H),7.5,(d,1H),7.25,(d,2H),7.2,(d,2H),6.0,(1H),4.4,(s,2H)。
實例87 4-(苯甲基胺基)-6-(喹啉-7-基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C22H19N5O之(M+H)+實測值：370。UV: λ=210,276 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.9,(d,1H),8.7,(d,1H),8.3,(s,1H),8.1,(s,1H),8.0,(d,1H),7.7,(d,1H),7.6,(d,1H),7.2,(mm,6H),6.2,(s,1H),4.5,(s,2H)。
實例88 4-(苯甲基胺基)-6-(異喹啉-6-基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C22H19N5O之(M+H)+實測值：370。UV: λ=210,254 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.4,(s,1H),8.2,(d,1H),8.1(s,1H),7.9,(bs,1H),7.65,(d,1H),7.2,(mm,6H),6.2,(s,1H),4.45,(s,2H)。
實例89 4-(苯甲基胺基)-6-(異喹啉-7-基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C22H19N5O之(M+H)+實測值：370。UV: λ=217,276,及313 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 9.2,(s,1H),8.4,(d,1H),8.2,(s,1H),8.1,(m,4H),7.7,(d,1H),7.2,(m,5H),6.0,(s,1H),4.4,(s,2H)。
實例90 6-(苯并[d]噻唑-6-基胺基)-4-(苯甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C20H17N5OS之(M+H)+實測值：376。UV: λ=207,252及320 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 9.2,(s,1H),8.1,(s,1H),8.0,(d,1H),7.8,(s,1H),7.2,(m,5H),7.15,(t,1H),5.9,(s,1H),4.4,(s,2H)。
實例91 4-(3-氟苯甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C20H19FN4O2之(M+H)+實測值：367。UV: λ=202,257 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.0,(s,1H),7.2,(dd,1H),6.9,(m,5H),6.85,(d,2H),5.6,(s,1H),4.4,(s,2H),4.75,(s,3H)。
實例924-(2,5-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C22H21F2N5O2之(M+H)+實測值：426。UV: λ=204,265 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.1,(s,1H),7.4,(d,2H),7.2,(d,2H),7.15,(m,3H),5.9,(s,1H),4.4,(s,2H),3.0,(d,6H)。
實例936-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)苯基胺基)-4-(2,5-二氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MSC23H21F2N5O2之(M+H)+實測值：438。UV：λ=204,266及310 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.2,(s,1H),7.7,(d,2H),7.3,(d,2H),7.2,(m,1H),7.1,(m,2H),6.0,(s,1H),4.5,(s,2H),4.4,(t,2H),4.2(t,2H),2.4,(t,2H)。
實例94　4-(2,5-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(2-側氧基哌啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C24H23F2N5O2之(M+H)+實測值：452。UV: λ=203,251及306 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.1,(s,1H),7.3,(d,2H),7.2,(d,2H),7.1,(m,1H),7.0,(m,2H),5.9,(s,1H),4.5,(s,2H),3.4,(t,2H),2.5,(t,2H),1.9,(m,4H)。
實例95　4-(環戊基甲基胺基)-6-(3-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C21H27N5O2之(M+H)+實測值：382。UV: λ=246,314 nm。1H NMR:(CD3OD) δ8.1,(s,1H),7.5,(t,1H),7.35,(m,1H),7.3,(m,1H),7.25,(mm,2H),5.9,(s,1H),3.1(d,2H),3.0,(s,2H),2.95,(s,2H),2.2,(t,1H),2.8,(m,2H),2.6(mm,4H),1.2,(m,2H)。
實例96 4-(環戊基甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C21H27N5O2之(M+H)+實測值：382。UV: λ=246,314 nm。1H NMR：(CD3OD) δ8.1,(s,1H),7.5,(d,2H),7.3,(d,2H),6.0,(s,1H),3.1,(d,2H),3.05,(s,1H),3.0,(d,6H),2.1,(m,1H),2.8,(m,2H),2.6,(mm,4H),1.2,(m,2H)。
實例97 4-(環戊基甲基胺基)-6-(4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C20H27N5O3S之(M+H)+實測值：418。UV: λ=207,239,257,306 nm。1H NMR:(CD3OD) δ8.2,(s,1H),7.9,(d,2H),7.5,(d,2H),6.2,(s,1H),3.2,(d,2H),2.7,(s,6H),2.2,(t,1H),1.9,(m,2H),1.65,(mm,4H),1.3,(m,2H)。
實例984-(2,5-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C21H21F2N5O3S之(M+H)+實測值：462。UV: λ=206,274,311 nm。1H NMR:(CD3OD) δ8.3,(s,1H),7.8,(d,2H),7.4,(d,2H),7.2,(m,1H),7.1,(m,2H),6.1,(s,1H),2.7,(s,6H)。
實例99 6-(3-(氮雜環丁烷-1-羰基)苯基胺基)-4-(2,5-二氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於流程36中所述程序合成標題化合物。MS C23H21F2N5O2之(M+H)+實測值：438。UV: λ=203,248,及301 nm。1H NMR:(CD3OD) δ8.1,(s,1H),7.4,(m,3H),7.2,(d,1H),7.0,(m,3H),5.9,(s,1H),4.5,(s,2H),4.3,(t,2H),4.1,(t,2H),2.3,(m,2H)。
實例101 4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於流程36中所述程序合成標題化合物。MS C20H18F2N4O2之(M+H)+實測值：385。UV: λ=204,253 nm。1H NMR:(CD3OD) δ8.1,(s,1H),7.25,(m,1H),7.15,(m,2H),7.1,(d,2H),7.0,(d,2H),5.75,(s,1H),4.5,(s,2H),3.8,(s,3H)。
實例102. 4-(2,6-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於流程36中所述程序合成標題化合物。MS C22H21F2N5O2之(M+H)+實測值：426。UV: λ=202,258 nm。1H NMR:(CD3OD) δ8.2,(s,1H),7.55,(d,2H),7.4,(d,2H),7.0,(m,3H),6.2,(s,1H),4.5,(s,2H),3.1,(d,6H)。
實例103 4-(2,6-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(2-側氧基哌啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於流程36中所述程序合成標題化合物。MS C24H23F2N5O2之(M+H)+實測值：452。UV: λ=204,257 nm。1H NMR:(CD3OD) δ8.1,(s,1H),7.3,(m,5H),6.7,(t,2H),6.1,(s,1H),4.5,(s,2H),3.4,(t,2H),2.4,(t,2H),1.9,(m,4H)。
實例104 4-(2,6-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於流程36中所述程序合成標題化合物。MS C21H21F2N5O3S之(M+H)+實測值：462。UV: λ=204,263 nm。1H NMR:(CD3OD) δ8.25,(s,1H),7.9,(d,2H),7.5,(d,2H),7.4,(t,1H),7.05,(m,2H),6.3,(s,1H),4.4,(s,2H),2.8,(s,6H)。
實例105 6-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)苯基胺基)-4-(2,6-二氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於流程36中所述程序合成標題化合物。MS C23H21F2N5O2之(M+H)+實測值：438。UV: λ=202,254 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.2,(s,1H),7.75,(d,2H),7.4,(m,1H),7.35,(d,2H),7.0,(t,2H),6.25,(s,1H),4.45,(s,2H),4.4,(t,2H),4.2,(t,2H),2.4,(t,2H)。
實例106　製備4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(4-(哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
流程：
用氬氣流將化合物106/1(500 mg，1.8 mmoL)、苯胺106.2(Chem-Impex #18042，1.50 g，5.4 mmol)、粉狀Cs2CO3(2.61 g，8.0 mmol)、BINAP(0.25 g，0.36 mmol)、Pd(OAc)2(0.10 g，0.36 mmol)於70 mL二噁烷中之混合物除氣且在105℃浴下在氬氣氛圍下攪拌7小時。在真空中濃縮且添加至300 mL EtOAc中。用水洗滌兩次，乾燥，濃縮且進行急驟管柱層析(含0-15% MeOH之DCM)。隨後在室溫下用4N HCl二噁烷溶液(30 mL)處理產物隔夜。在真空中濃縮混合物且使其進行逆相製備型HPLC以分離呈鹽酸鹽形式之標題化合物。UV=259 nm。C24H26FN5O之M+H實測值：420.4。NMR(CD3OD): 8.17(1H,s),7.37(1H,m),7.33(2H,dm,J=8.8Hz),7.09(3H,m),7.04(1H,dd,J=8.4;2.4Hz),7.00(1H,m),8.17(1H,s),4.49(2H,s),3.53(2H,m),3.17(2H,m),2.96(1H,m),2.10(2H,m),1.94(2H,m) ppm。
實例107：製備4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用實例106中所示相同化學反應製備標題化合物。UV: 259 nm。M+H C25H28FN5O之實測值：434.4。NMR(CD3OD): 8.16(1H,s),7.35(3H,m),7.29(1H,td,J=7.6;2.0Hz),7.20-7.10(4H,m),5.88(1H,s),4.51(2H,s),3.64(2H,m),3.18(2H,m),2.97(1H,m),2.93(3H,s),2.15(2H,m),2.01(2H,m) ppm。
實例108：製備4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-異丙基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
將化合物4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(4-(哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺(實例106)鹽酸鹽(110 mg，0.24 mmol)於5 mL 1,2-二氯乙烷(DCE)及5 mL二噁烷中攪拌。向漿料中添加DIEA(0.21 mL，1.2 mmol)及丙酮(0.18 mL，2.4 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。隨後向混合物中添加HOAc(0.25 mL)及NaBH(OAC)3(260 mg，1.2 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。添加水(10 mL)。在真空中濃縮混合物。使殘餘物進行逆相製備型HPLC以分離呈鹽酸鹽形式之標題化合物。UV=259 nm。M+H C27H32FN5O之實測值：462.5。NMR(CD3OD): 8.18(1H,s),7.38(1H,m),7.30(2H,d,J=8.8Hz),7.09(3H,m),7.04(1H,m),7.00(1H,m),5.82(1H,s),4.47(2H,s),3.58(2H,m),3.22(3H,m),2.95(1H,m),2.18(2H,m),2.01(2H,m),1.42(6H,d,J=6.8Hz) ppm。
實例109：製備6-(4-(1-環戊基哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(2-氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺
使用實例106中所示相同化學反應製備標題化合物。UV: 259 nm。M+H C29H34FN5O之實測值：488.4。NMR(CD3OD):8.16(1H,s),7.37-7.31(3H,m),7.29(1H,td,J=7.6;1.6 Hz),7.19-7.10(4H,m),5.88(1H,s),4.50(2H,s),3.75(2H,m),3.57(1H,m),3.15(2H,m),2.98(1H,m),2.21(4H,m),1.99(2H,m),1.87(2H,m),1.74(4H,m) ppm。
實例110：製備6-(3-(1-環戊基哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(2-氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺
使用實例106中所示相同化學反應製備標題化合物。UV: 259 nm。M+H C29H34FN5O之實測值：488.4。NMR(CD3OD)：8.17(1H,s),7.42(1H,t,J=8.0Hz),7.32(1H,m),7.29(1H,m),7.26(1H,t,J=8.0Hz),7.18-7.15(2H,m),7.13-7.05(2H,m),5.94(1H,s),4.51(2H,s),3.73(2H,m),3.56(1H,m),3.12(2H,m),2.94(1H,m),2.18(4H,m),1.97(2H,m),1.87(2H,m),1.73(4H,m) ppm。
實例111：製備4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
將化合物4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(4-(哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺(實例106)鹽酸鹽(100 mg，0.2 mmol)於5 mL NMP中攪拌。向溶液中添加DIEA(0.18 mL，1.0 mmol)及MsCl(0.047 mL，0.6 mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘且用Me2NH淬滅。在真空中濃縮混合物且使其進行逆相製備型HPLC以分離呈鹽酸鹽形式之標題化合物。UV=259 nm。M+H C25H28FN5O3S之實測值：498.5。NMR(CD3OD): 8.13(1H,s),7.39-7.34(3H,m),7.29(1H,td,J=8.0;2.0Hz),7.19-7.10(4H,m),5.88(1H,s),4.51(2H,s),3.86(2H,m),2.88(2H,m),2.85(3H,s),2.75(1H,m),1.97(2H,m),1.79(2H,m) ppm。
實例112：製備6-(4-(1-(乙基磺醯基)哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(2-氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺
使用實例106中所示相同化學反應製備標題化合物。UV: 259 nm。M+H C26H30FN5O3S之實測值：512.5。NMR(CD3OD): 8.13(1H,s),7.39-7.30(3H,m),7.28(1H,td,J=8.0;2.0Hz),7.19-7.10(4H,m),5.88(1H,s),4.51(2H,s),3.89(2H,m),3.07(2H,q,J=7.6Hz),2.98(2H,m),2.76(1H,m),1.94(2H,m),1.77(2H,m),1.35(3H,t,J=7.2Hz)ppm。
實例113：製備6-(4-(1-(環丙基磺醯基)哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(2-氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺
使用實例111中所示相同化學反應製備標題化合物。UV: 259 nm。M+H C27H30FN5O3S之實測值：524.4。NMR(CD3OD): 8.14(1H,s),7.37(1H,m),7.30(2H,d,J=8.0Hz),7.10-7.00(5H,m),5.81(1H,s),4.48(2H,s),3.88(2H,m),3.01(2H,m),2.74(1H,m),2.52(1H,m),1.95(2H,m),1.78(2H,m),1.08(4H,m) ppm。
實例114：製備6-(4-(1-(二甲基胺甲醯基)哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(2-氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺
將化合物4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(4-(哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺(實例106)鹽酸鹽(100 mg，0.2 mmol)於5 mL NMP中攪拌。向溶液中添加DIEA(0.18 mL，1.0 mmol)及二甲基胺甲醯氯(0.055 mL，0.6 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時且用Me2NH淬滅。在真空中濃縮混合物且使其進行逆相製備型HPLC以分離呈鹽酸鹽形式之標題化合物。UV=259 nm。M+H C27H31FN6O2之實測值：491.5。NMR(CD3OD): 8.12(1H,s),7.37(1H,m),7.34(2H,d,J=8.4Hz),7.28(1H,m),7.17(1H,m),7.16-7.10(3H,m),5.88(1H,s),4.51(2H,s),3.82(2H,m),2.94(2H,m),2.88(6H,s),2.80(1H,m),1.86(2H,m),1.72(2H,m) ppm。
實例115：製備6-(4-(1-乙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(2-氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺
將化合物4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(4-(哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺(實例106)鹽酸鹽(100 mg，0.2 mmol)於5mL NMP中攪拌。向溶液中添加DIEA(0.18 mL，1.0 mmol)及乙醯氯(0.022 mL，0.3 mmol)。在室溫下攪拌混合物15分鐘且用Me2NH淬滅。在真空中濃縮混合物且使其進行逆相製備型HPLC以分離呈鹽酸鹽形式之標題化合物。UV=259 nm。M+H C26H28FN5O2之實測值：462.5。NMR(CD3OD): 8.12(1H,s),7.37(1H,m),7.34(2H,d,J=8.4Hz),7.28(1H,m),7.18(1H,m),7.15-7.10(3H,m),5.88(1H,s),4.69(1H,m),4.51(2H,s),4.06(1H,m),3.24(1H,m),2.89(1H,m),2.73(1H,m),2.15(3H,s),1.92(2H,m),1.66(2H,m) ppm。
實例116：製備4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-(2-甲氧基乙醯基)哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用實例111中所示相同化學反應製備標題化合物。UV: 259 nm。M+H C27H30FN5O3之實測值：492.4。NMR(CD3OD): 8.13(1H,s),7.37(1H,m),7.28(2H,d,J=8.4Hz),7.08(1H,m),7.06-7.02(3H,m),7.00(1H,m),5.80(1H,s),4.66(1H,m),4.48(2H,s),4.24(1H,d,J=14.0 Hz),4.16(1H,d,J=14.0Hz),4.00(1H,m),3.43(3H,s),3.22(1H,m),2.88(1H,m),2.78(1H,m),1.92(2H,m),1.65(2H,m) ppm。
實例117：製備6-(4-(1-(2-氰基乙醯基)哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(2-氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺
將化合物4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(4-(哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺(實例106)鹽酸鹽(100 mg，0.2 mmol)於5 mL NMP中攪拌。向溶液中添加DIEA(0.35 mL，2.0 mmol)、氰基乙酸(85 mg，1.0 mmol)及BOP(379 mg，1.0 mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時且用TFA淬滅。在真空中濃縮混合物且使其進行逆相製備型HPLC以分離呈鹽酸鹽形式之標題化合物。UV=259 nm。M+H C27H27FN6O2之實測值：487.5。NMR(CD3OD): 8.03(1H,s),7.27(1H,m),7.24(2H,d,J=8.4Hz),7.19(1H,m),7.09(1H,m),7.07-7.00(3H,m),5.78(1H,s),4.56(1H,m),4.41(2H,s),3.88(1H,d,J=18.8Hz),3.83(1H,m),3.78(1H,d,J=18.4Hz),3.17(1H,m),2.80(1H,m),2.72(1H,m),1.83(2H,m),1.61(2H,m) ppm。
實例118：製備6-(4-(1-(1-氰基環丙烷羰基)哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(2-氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺
使用實例107中所示相同化學反應製備標題化合物。UV: 259 nm。M+H C29H29FN6O2之實測值：513.5。NMR(CD3OD): 8.14(1H,s),7.38(1H,m),7.31(2H,d,J=8.4Hz),7.09-6.99(5H,m),5.81(1H,s),4.56(2H,m),4.48(2H,s),2.94(3H,m),1.96-1.60(8H,m)。
實例119：製備4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
流程10：
使用實例107中所示相同化學反應製備標題化合物。UV: 259 nm。M+H C30H34FN5O3之實測值：532.4。NMR(CD3OD): 8.14(1H,s),7.37(1H,m),7.28(2H,d,J=8.4Hz),7.09-7.02(4H,m),6.99(1H,m),5.80(1H,s),4.70(1H,m),4.48(2H,s),4.23(1H,m),3.97(2H,m),3.50(2H,m),3.23(1H,m),3.02(1H,m),2.89(1H,m),2.73(1H,m),1.94(2H,m),1.81(2H,m),1.65(2H,m),1.59(2H,m) ppm。
實例120　製備4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(3-(哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用如先前所述類似化學反應製備標題化合物。使用4-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯替代3-胺基苯基酸且使用3-碘苯胺替代2-溴嘧啶。隨後如流程BS2中所示於EtOAc中在Pd/C存在下用氫氣還原120.1。利用流程1中之化學反應將所得化合物120.2與4-(2-氟苯甲基胺基)-6-氯菸鹼醯胺偶合，得到120.3。注意，使用2-氟苯甲基胺替代3-(胺基甲基)吡啶(亦參見流程1)，類似於6-氯-4-(吡啶-3-基甲基胺基)菸鹼醯胺合成4-(2-氟苯甲基胺基)-6-氯菸鹼醯胺。隨後於CH2Cl2與TFA之50/50混合物中攪拌120.3，得到標題化合物，藉由rpHPLC純化(先前所述)。UV: 257 nm。M+H C24H26FN5O之實測值：420.5。(CD3OD): 8.18(1H,s),7.414-7.04(8H,m),5.94(1H,s),4.51(2H,s),3.53-3.48(2H,m),3.15(2H,dt,J=2.4Hz,8.8 Hz),2.93(1H,tt,J=3.6,8.8 Hz),2.10-2.06(2H,m),1.91(2H,dd,J=3.6,12.4 Hz) ppm。
實例121：製備4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(3-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
藉由將B49溶解於NMP及DIPEA(約3當量)中且冷卻至0℃合成標題化合物。向此冷卻的溶液中添加甲磺醯氯(逐滴,1.1當量)。使溶液達到溫熱的溫度且再攪拌5分鐘。用水稀釋反應混合物且添加若干滴TFA以使反應混合物轉變為酸性。過濾不溶解固體且使濾液進行製備型rpHPLC。由此得到標題化合物。UV: 257 nm。M+H C25H28FN5O3S之實測值：498.5。(CD3OD): 8.15(1H,s),7.41-7.00(8H,m),5.93(1H,s),4.52(2H,s),3.88-3.80(2H,m),2,90-2.80(5H,m),2.69(1H,tt),1.97-1.91(2H,m),1.82-1.70(2H,m) ppm。
實例122 6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(噻吩-2-基甲基胺基)菸鹼醯胺
流程11
在90℃下攪拌4,6-二氯菸鹼醯胺(123 mg，0.643 mmol)、噻吩-2-基甲胺(0.065 mL，0.634 mmol)及DIPEA(0.230 mL，1.32 mmol)於NMP(4 mL)中之溶液18小時。添加水及EtOAc。分離有機相，經由Na2SO4乾燥，且在真空中濃縮，得到呈固體狀之6-氯-4-(噻吩-2-基甲基胺基)菸鹼醯胺(168 mg)。
用Ar將6-氯-4-(噻吩-2-基甲基胺基)菸鹼醯胺(84 mg，0.314 mmol)、1-(4-(4-胺基苯基)哌嗪-1-基)乙酮(82 mg，0.374 mmol)、Cs2CO3(200 mg，0.613 mmol)、BINAP(35 mg，0.056 mmol)及Pd(OAc)2(25 mg，0.111 mmol)於二噁烷(2 mL)中之混合物除氣，隨後在120℃下攪拌3小時。在真空中濃縮混合物。藉由HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(12 mg)。MS 451.4(M+H)：UV 200.0,244.3 nm；t 0.485 min。
實例123 6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-((1s,4s)-4-羥基環己基胺基)菸鹼醯胺
流程12
在110℃下攪拌4,6-二氯菸鹼酸乙酯(160 mg，0.727 mmol)、(1s,4s)-4-胺基環己醇鹽酸鹽(110 mg，0.726 mmol)及DIPEA(0.330 mL，1.89 mmol)於NMP(5 mL)中之混合物6小時。添加水及EtOAc。分離有機相，用5% NaHCO3洗滌，經由Na2SO4乾燥，在真空中濃縮，得到呈固體狀之6-氯-4-((1s,4s)-4-羥基環己基胺基)菸鹼酸乙酯(200 mg)。
在室溫下向6-氯-4-((1s,4s)-4-羥基環己基胺基)菸鹼酸乙酯(200 mg，0.670 mmol)及甲醯胺(0.600 mL，15.0 mmol)於DMF(3 mL)中之溶液中添加乙醇鈉(21重量%乙醇溶液，1.00 mL，2.68 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。在真空中濃縮。藉由HPLC純化殘餘物，得到6-氯-4-((1s,4s)-4-羥基環己基胺基)菸鹼醯胺(163 mg)。
用Ar將6-氯-4-((1s,4s)-4-羥基環己基胺基)菸鹼醯胺(65 mg，0.240 mmol)、1-(4-(4-胺基苯基)哌嗪-1-基)乙酮(60 mg，0.273 mmol)、苯氧化鈉三水合物(100 mg，0.588 mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(30 mg，0.051 mmol)及Pd2dba3(20 mg，0.021 mmol)於二噁烷(3 mL)中之混合物除氣，隨後在120℃下攪拌18小時。添加HOAc(1 mL)。在真空中濃縮混合物。藉由HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(14 mg)。MS 453.5(M+H)；UV 202.9,259.0 nm；t 0.380 min。
實例124　4-(1-苯基環丙基胺基)-6-(4-(4-丙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
流程13
步驟1：在-60℃下向苯甲腈(1.03 g，10 mmol)於DCM(50 mL)中之溶液中添加Ti(OiPr)4(3.22 mL，11 mmol)及EtMgBr(3M乙醚溶液，7.34 mL，22 mmol)，使所得深棕色溶液經1小時緩慢升溫至室溫。添加BF3‧OEt2(2.47 mL，20 mmol)，且進一步在室溫下攪拌溶液2小時。用飽和NH4Cl及1N HCl淬滅混合物，分離水層且用乙醚萃取，接著用5N NaOH中和至pH=10。濾出所得沈澱物且用EtOAc萃取濾液，合併EtOAc層，乾燥且濃縮，得到呈油狀之1-苯基環丙胺(600 mg)。
步驟2：向4,6-二氯菸鹼醯胺(191 mg，1 mmol)於AcCN(2 mL)中之懸浮液中添加1-苯基環丙胺(160 mg，1.2 mmol)及DIPEA(0.213 mL，1.2 mmol)。在60℃下加熱混合物2天。濃縮混合物且藉由管柱層析純化，得到6-氯-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼醯胺(105 mg)。
步驟3：向6-氯-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼醯胺(50 mg，0.174 mmol)於二噁烷(1 mL)中之溶液中添加1-(4-(4-胺基苯基)哌嗪-1-基)丙-1-酮(61 mg，0.261 mmol)、BINAP(22 mg，0.035 mmol)、Pd(OAc)2(8 mg，0.035 mmol)及Cs2CO3(170 mg，0.52 mmol)。用氬氣除氣之後，在80℃下加熱混合物15小時。用二噁烷稀釋混合物，濾出沈澱物，用ACN洗滌濾餅，濃縮濾液且藉由製備型HPLC純化，得到4-(1-苯基環丙基胺基)-6-(4-(4-丙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺(16 mg)。MS C23H32N6O2之(M+H)+實測值：485.5。λ=258.2。
實例1256-(4-(N-嗎啉基)苯基胺基)-4-(1-苯基環丙基胺基)-菸鹼醯胺
使用4-(N-嗎啉基)苯胺替代1-(4-(4-胺基苯基)哌嗪-1-基)丙-1-酮，類似於流程13合成標題化合物。MS C25H27N5O2之(M+H)+實測值：430.5。λ=259.4。
實例1266-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼醯胺
使用1-(4-(4-胺基苯基)哌嗪-1-基)乙酮替代1-(4-(4-胺基苯基)哌嗪-1-基)丙-1-酮，類似於實例124之流程13合成標題化合物。MS C27H30N6O2之(M+H)+實測值：471.5。λ=258.2。
實例1276-(4-((N-嗎啉基)甲基)苯基胺基)-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼醯胺
使用4-((N-嗎啉基)甲基)苯胺替代1-(4-(4-胺基苯基)哌嗪-1-基)丙-1-酮，類似於實例124之流程13合成標題化合物。MS C26H29N5O2之(M+H)+實測值：444.5。λ=265.3。
實例128 6-(3-(N-嗎啉基)苯基胺基)-4-(1-苯基環丙基胺基)-菸鹼醯胺
使用3-(N-嗎啉基)苯胺替代1-(4-(4-胺基苯基)哌嗪-1-基)丙-1-酮，類似於實例124之流程13合成標題化合物。MS C25H27N5O2之(M+H)+實測值：430.5。λ=252.3。
實例129 6-(3-((N-嗎啉基)甲基)苯基胺基)-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼醯胺
使用3-((N-嗎啉基)甲基)苯胺替代1-(4-(4-胺基苯基)哌嗪-1-基)丙-1-酮，類似於實例124之流程13合成標題化合物。MS C26H29N5O2之(M+H)+實測值：444.5。λ=265.3。
實例1306-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(1-(2-氟苯基)環丙基胺基)菸鹼醯胺
使用2-氟苯甲腈替代苯甲腈，類似於實例124之流程13合成標題化合物。MS C27H29FN6O2之(M+H)+實測值：489.5。λ=261.7。
實例1316-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基胺基)-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼醯胺
使用4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯胺替代1-(4-(4-胺基苯基)哌嗪-1-基)丙-1-酮，類似於實例124之流程13合成標題化合物。MS C26H27F2N5O之(M+H)+實測值：464.5。λ=245.2。實例1324-(1-苯基環丙基胺基)-6-(4-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用4-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯胺替代1-(4-(4-胺基苯基)哌嗪-1-基)丙-1-酮，類似於實例124之流程13合成標題化合物。MS C27H31N5O2之(M+H)+實測值：458.5,λ=258.2。
實例133 6-(4-(2-(N-嗎啉基)-2-側氧基乙氧基)苯基胺基)-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼醯胺
使用4-(2-(N-嗎啉基)-2-側氧基乙氧基)苯胺替代1-(4-(4-胺基苯基)哌嗪-1-基)丙-1-酮，類似於實例124之流程13合成標題化合物。MS C27H29N5O4之(M+H)+實測值：488.6,λ=258.2。
實例134 6-(3-(2-(N-嗎啉基)-2-側氧基乙氧基)苯基胺基)-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼醯胺
使用3-(2-(N-嗎啉基)-2-側氧基乙氧基)苯胺替代1-(4-(4-胺基苯基)哌嗪-1-基)丙-1-酮，類似於實例124之流程13合成標題化合物。MS C27H29N5O4之(M+H)+實測值：488.5,λ=259.4。
實例135 6-(3-乙醯胺基苯基胺基)-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼醯胺
使用3-乙醯胺苯胺替代1-(4-(4-胺基苯基)哌嗪-1-基)丙-1-酮，類似於實例124之流程13合成標題化合物。MS C23H23N5O2之(M+H)+實測值：402.5,λ=254.6。
實例136 6-(4-氯-3-(1-甲基哌啶-4-甲醯胺基)苯基胺基)-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼醯胺
使用N-(5-胺基-2-氯苯基)-1-甲基哌啶-4-甲醯胺替代1-(4-(4-胺基苯基)哌嗪-1-基)丙-1-酮，類似於實例124之流程13合成標題化合物。MS C28H31ClN6O2之(M+H)+實測值：519.5,521.5,λ=257.0。
實例139.　製備6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)菸鹼醯胺
流程：
在90℃下攪拌4,6-二氯菸鹼腈(440 mg，2.5 mmol)、4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯胺(530 mg，3.0 mmol)、DIEA(0.65 mL，3.75 mmol)於20 mL DMF中之混合物隔夜，得到化合物139.3(UV=316 nm)與139.4(UV=278 nm)之混合物。在真空中濃縮混合物且使其進行急驟管柱層析(含0-20% EtOAc之DCM)以分離139.3/139.4產物(870 mg)。將此產物混合物(500 mg，1.6 mmol)溶解於含9 mL DMSO之100 mL MeOH中，且在室溫下攪拌。向其中添加K2CO3粉末(440 mg，3.2 mmol)，接著添加H2O2(50重量%，3 mL)。在室溫下攪拌混合物2小時。用200 mL EtOAc稀釋，經由矽藻土過濾且在真空中濃縮。使其進行逆相製備型HPLC以分離產物139.5(UV=278 nm)及產物139.6(UV=287 nm)。將化合物139.5(50 mg，0.15 mmol)溶解於密封管中的2 mL NMP中。向其中添加4-胺基四氫哌喃(76 mg，0.75 mmol)及DIEA(80 μl，0.45 mmol)。在120℃下攪拌混合物2天。冷卻其至室溫，用0.2 mL TFA處理，且進行逆相製備型HPLC以分離標題化合物(48 mg)。MS C22H28N4O3之(M+H)+實測值：397.3。UV: λ=258 nm。1H NMR: (CD3OD) δ 8.11(1H,s),7.38(2H,dt,J=8.0;1.6Hz),7.26(2H,dt,J=8.0;2.0Hz),6.03(1H,s),4.05(2H,m),3.93(2H,m),3.66(1H,m),3.61-3.51(4H,m),2.86(1H,m),1.98(2H,m),1.80(4H,m),1.61(2H,m) ppm。
實例140.　製備4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例139中所述程序合成標題化合物。MS C23H30N4O3之(M+H)+實測值：411.3。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.12(1H,s),7.39(2H,dt,J=8.4;2.0Hz),7.25(2H,dt,J=8.4;2.0Hz),6.20(1H,s),4.60(2H,s),4.05(2H,m),3.73(2H,m),3.62-3.54(3H,m),3.04(2H,m),2.87(1H,m),1.95(2H,m),1.86-1.75(6H,m) ppm。
實例141.　製備4-((1-羥基環戊基)甲基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例139中所述程序合成標題化合物。MS C23H30N4O3之(M+H)+實測值：411.3。UV: λ=258 nm。1HNMR:(CD3OD) δ 8.09(1H,s),7.39(2H,d,J=8.0Hz),7.26(2H,d,J=8.8Hz),6.01(1H,s),4.05(2H,m),3.57(2H,m),3.20(2H,m),2.86(1H,m),1.85-1.66(12H,m) ppm。
實例142.　製備4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例139中所述程序合成標題化合物。MS C24H25FN4O2之(M+H)+實測值：421.3。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.03(1H,s),7.28-7.17(4H,m),7.09(1H,dd,J=7.6;1.2Hz),7.08-7.00(3H,m),5.78(1H,s),4.42(2H,s),3.96(2H,m),3.49(2H,m),2.78(1H,m),1.70(4H,m) ppm。
實例143.　製備4-(3-氟苯甲基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例139中所述程序合成標題化合物。MS C24H25FN4O2之(M+H)+實測值：421.3。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.14(1H,s),7.38(1H,m),7.28(2H,dt,J=7.6;2.0Hz),7.10-6.99(5H,m),5.81(1H,s),4.48(2H,s),4.05(2H,m),3.56(2H,m),2.84(1H,m),1.78(4H,m) ppm。
實例144.　製備6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例139中所述程序合成標題化合物。MS C26H35N5O3之(M+H)+實測值：466.3。UV: λ=258 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.12(1H,s),7.39(2H,dt,J=8.4;2.0Hz),7.27(2H,dt,J=8.4;2.0Hz),5.98(1H,s),4.70(1H,m),4.10(1H,m),3.96(2H,m),3.42(2H,td,J=11.6;2.0Hz),3.22(1H,td,J=12.8;2.4Hz)),3.13(2H,d,J=7.2Hz),2.89(1H,tt,J=12.0;3.6Hz),2.73(1H,td,J=12.8;2.8Hz),2.46(2H,q,J=8.0Hz),1.92(3H,m),1.69-1.57(4H,m),1.36(2H,m),1.14(3H,t,J=7.6Hz) ppm。
實例145.　製備4-(3-氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例144中所述程序合成標題化合物。MS C27H30FN5O2之(M+H)+實測值：476.3。UV: λ=258 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.14(1H,s),7.38(1H,m),7.28(2H,dt,J=6.8;2.0Hz),7.09-6.98(5H,m),5.80(1H,s),4.70(1H,m),4.48(2H,s),4.10(1H,m),3.22(1H,m),2.87(1H,tt,J=12.4;3.6Hz),2.73(1H,td,J=12.4;2.0Hz),2.46(2H,q,J=7.6Hz),1.92(2H,m),1.63(2H,m),1.15(3H,t,J=7.6Hz) ppm。
實例146.　製備6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例144中所述程序合成標題化合物。MS C25H33N5O3之(M+H)+實測值：452.4。UV:λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.12(1H,s),7.39(2H,dt,J=8.4;2.0Hz),7.26(2H,dt,J=8.4;2.0Hz),6.04(1H,s),4.70(1H,m),4.10(1H,m),3.93(2H,m),3.67(1H,m),3.54(2H,m),3.22(1H,m),2.89(1H,m),2.73(1H,m),2.46(2H,q,J=7.6Hz),2.00-1.87(4H,m),1.70-1.56(4H,m),1.14(3H,t,J=7.6Hz) ppm。
實例147.　製備4-(環戊基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例144中所述程序合成標題化合物。MS C25H33N5O2之(M+H)+實測值：436.4。UV:λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.09(1H,s),7.39(2H,dt,J=8.0;2.0Hz),7.26(2H,dt,J=8.4;2.0Hz),5.98(1H,s),4.70(1H,m),4.10(1H,m),3.83(1H,m),3.22(1H,m),2.89(1H,m),2.73(1H,m),2.46(2H,q,J=7.6Hz),2.02(2H,m),1.92(2H,m),1.79-1.57(8H,m),1.14(3H,t,J=7.6Hz) ppm。
實例148.　製備4-(3,4-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例114中所述程序合成標題化合物。MS C27H29F2N5O2之(M+H)+實測值：494.3。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.14(1H,s),7.28(2H,dt,J=8.8;2.0Hz),7.26(1H,m),7.18(1H,m),7.10-7.07(3H,m),5.78(1H,s),4.70(1H,m),4.44(2H,s),4.10(1H,m),3.23(1H,m),2.87(1H,m),2.73(1H,m),2.46(2H,q,J=8.0Hz),1.92(2H,m),1.62(2H,m),1.15(3H,7.6Hz) ppm。
實例149.　製備4-(2,5-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例114中所述程序合成標題化合物。MS C27H29F2N5O2之(M+H)+實測值：494.3。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.05(1H,s),7.23(2h,td,J=8.8;2.0Hz),7.08-6.97(4H,m),6.93(1H,m),5.74(1H,s),4.61(1H,m),4.41(2H,s),4.01(1H,m),3.13(1H,m),2.79(1H,m),2.64(1H,m),2.37(2H,q,J=7.6Hz),1.83(2H,m),1.54(2H,m),1.06(3H,t,J=7.6Hz) ppm。
實例150.　製備4-(環戊基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例139中所述程序合成標題化合物。MS C22H28N4O2之(M+H)+實測值：381.3。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.12(1H,s),7.34(2H,dt,J=8.8;2.0Hz),7.27(2H,dt,J=8.4;2.0Hz),5.97(1H,s),4.04(2H,m),3.80(1H,m),3.58(2H,m),2.84(1H,m),2.02(2H,m),1.82-1.57(10H,m) ppm。
實例151.　製備6-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例139中所述程序合成標題化合物。MS C22H28N4O3之(M+H)+實測值：397.3。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.15(1H,s),7.42(1H,m),7.26-7.16(3H,m),6.07(1H,s),4.04(2H,m),3.94(2H,m),3.65-3.50(5H,m),2.85(1H,m),1.97(2H,m),1.79(4H,m),1.60(2H,m) ppm。
實例152.　製備4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例139中所述程序合成標題化合物。MS C24H25FN4O2之(M+H)+實測值：421.3。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.15(1H,s),7.38(1H,t,J=8.0Hz),7.33(1H,m),7.28(1H,dd,J=8.0;2.0Hz),7.23(1H,d,J=7.6Hz),7.17(1H,dd,J=8.0；1.2Hz),7.14-7.09(2H,m),7.02(1H,m),5.94(1H,s),4.52(2H,s),4.04(2H,m),3.55(2H,m),2.82(1H,m),1.76(4H,m) ppm。
實例153.　製備4-(環丙基甲基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例139中所述程序合成標題化合物。MS C21H26N4O2之(M+H)+實測值：367.3。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 7.82(1H,s),7.12(2H,dt,J=8.4;2.0Hz),6.99(2H,dt,J=8.8;2.0Hz),5.67(1H,s),3.77(2H,m),3.30(2H,m),2.80(2H,d,J=7.2Hz),2.59(1H,m),1.52(4H,m),0.85(1H,m),0.34(2H,m),0.02(2H,m) ppm。
實例154.　製備4-(環戊基甲基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例139中所述程序合成標題化合物。MSC23H30N4O2之(M+H)+實測值：395.4。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.09(1H,s),7.39(2H,dt,J=8.0;1.6Hz),7.26(2H,dt,J=8.4;2.0Hz),5.95(1H,s),4.05(2H,m),3.57(2H,m),3.13(2H,d,J=7.2Hz),2.86(1H,m),2.22(1H,m),1.87-1.77(6H,m),1.71-1.59(4H,m),1.28(2H,m) ppm。
實例155.　製備4-(新戊基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例139中所述程序合成標題化合物。MS C22H30N4O2之(M+H)+實測值：383.3。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.11(1H,s),7.38(2H,dt,J=8.0;1.6Hz),7.26(2H,dt,J=8.8;2.0Hz),5.97(1H,s),4.05(2H,m),3.57(2H,m),2.99(2H,s),2.86(1H,m),1.79(4H,m),1.02(9H,s) ppm。
實例156.　製備4-(異丁基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例139中所述程序合成標題化合物。MS C21H28N4O2之(M+H)+實測值：369.4。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.10(1H,s),7.39(2H,d,J=8.4Hz),7.26(2H,d,J=8.0Hz),5.94(1H,s),4.05(2H,m),3.57(2H,m),3.03(2H,d,J=6.4Hz),2.86(1H,m),1.95(1H,m),1.79(4H,m),1.00(6H,d,J=6.8Hz) ppm。
實例157.　製備4-(環己基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例139中所述程序合成標題化合物。MS C23H30N4O2之(M+H)+實測值：395.4。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.09(1H,s),7.37(2H,dt,J=8.8;2.0Hz),7.26(2H,dt,J=8.8;2,0Hz),5.96(1H,s),4.05(2H,m),3.57(2H,m),3.36(1H,m),2.86(1H,m),1.96(2H,m),1.79(6H,m),1.62(1H,m),1.39(5H,m) ppm。
實例158.　製備4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(4-異丙基苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述之程序，使用4-異丙基苯胺合成標題化合物。MS C22H23FN4O之(M+H)+實測值：379.3。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.12(1H,s),7.35(1H,m),7.31(2H,dt,J=8.0;1.6Hz),7.27(1H,m),7.17(1H,m),7.13(1H,m),7.09(2H,dt,J=8.8;2.0Hz),5.86(1H,s),4.51(2H,s),2.96(1H,m),1.28(6H,d,J=6.8Hz) ppm。
實例159.　製備4-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)甲基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
流程：
使用類似於實例139中所述之程序合成化學物159.1(4-((5-胺甲醯基-2-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)吡啶-4-基胺基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯)。在室溫下用1:1 DCM/TFA處理90分鐘，得到化合物159B(4-(哌啶-4-基甲基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺)。濃縮反應混合物且進行逆相製備型HPLC以分離標題化合物159.2。將化合物159.2(62 mg，0.15 mmol)溶解於3 mL NMP中。向其中添加DIEA(80 μL，0.45 mmol)，接著添加MeSO2Cl(24 μl，0.30 mmol)。在室溫下攪拌混合物25分鐘且用二甲胺處理。用TFA酸化混合物且進行逆相製備型HPLC以分離標題化合物(44 mg)。MS C24H33N5O4S之(M+H)+實測值：488.4。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.10(1H,s),7.39(2H,dt,J=8.0;2.0Hz),7.27(2H,dt,J=8.4;2.0Hz),5.97(1H,s),4.05(2H,m),3.76(2H,m),3.57(2H,m),3.17(2H,d,J=6.4Hz),2.87(1H,m),2.82(3H,s),2.74(2H,m),1.87-1.77(7H,m),1.36(2H,m) ppm。
實例160.　製備4-((1-(乙基磺醯基)哌啶-4-基)甲基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例159中所述程序合成標題化合物。MS C25H35N5O4S之(M+H)+實測值：502.4。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.10(1H,s),7.39(2H,dt,J=8.0;2.0Hz),7.27(2H,dt,J=8.4;2.0Hz),5.96(1H,s),4.05(2H,m),3.78(2H,m),3.57(2H,m),3.15(2H,d,J=6.0Hz),3.02(2H,q,J=7.2Hz),2.88-2.81(3H,m),1.85-1.77(7H,m),1.35(2H,m),1.31(3H,t,J=6.8Hz) ppm。
實例161.　製備4-((1-(乙基磺醯基)哌啶-4-基)甲基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例159中所述程序合成標題化合物。MS C26H35N5O3之(M+H)+實測值：466.4。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.10(1H,s),7.39(2H,dt,J=8.0;2.0Hz),7.27(2H,dt,J=8.0;2.0Hz),5.96(1H,s),4.57(1H,m),4.05(2H,m),4.00(1H,m),3.57(2H,m),3.14(2H,d,J=6.8Hz),3.08(1H,m),2.86(1H,m),2.62(1H,m),2.41(2H,q,J=7.6Hz),1.95(1H,m),1.85-1.77(6H,m),1.19(2H,m),1.11(3H,t,J=7.6Hz) ppm。
實例162.　製備4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(3-異丙基苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例3中所述程序合成標題化合物。MS C22H23FN4O之(M+H)+實測值：379.3。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.15(1H,m),7.37-7.31(2H,m),7.28(1H,m),7.20(1H,m),7.17(1H,dd,J=7.6;1.2Hz),7.14-7.09(2H,m),6.98(1H,m),5.94(1H,s),4.51(2H,s),2.90(1H,m),1.25(6H,d,J=7.2Hz) ppm。
實例163.　製備4-(1-(二甲基胺甲醯基)哌啶-4-基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
流程：
使用類似於實例139中描述之程序合成化合物163A(4-(5-胺甲醯基-2-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)吡啶-4-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯)。在室溫下用1:1 DCM/TFA處理30分鐘。在真空中濃縮混合物且進行逆相製備型HPLC以分離化合物163B(4-(哌啶-4-基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺)。將化合物163B(45 mg，0.11 mmol)溶解於3 mL NMP中。向其中添加DIEA(80 μL，0.44 mmol)，接著添加胺甲醯氯(21 μl，0.22 mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘且用二甲胺處理。用TFA酸化混合物且進行逆相製備型HPLC以分離標題化合物(31 mg)。MS C25H34N6O3之(M+H)+實測值：467.4。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.13(1H,s),7.36(2H,dt,J=8.0;2.0Hz),7.28(2H,dt,J=8.4;2.0Hz),6.02(1H,s),4.05(2H,m),3.60-3.54(5H,m),3.00(2H,m),2.85(6H,s),2.84(1H,m),2.01(2H,m),1.79(4H,m),1.57(2H,m) ppm。
實例164.　製備4-(1-丙醯基哌啶-4-基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例163中所述程序合成標題化合物。MS C25H33N5O3之(M+H)+實測值：452.4。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.13(1H,s),7.37(2H,dt,J=8.4;2.0Hz),7.27(2H,dt,J=8.4;2.0Hz),6.04(1H,s),4.23(1H,m),4.04(2H,m),3.89(1H,m),3.69(1H,m),3.57(2H,m),3.06(2H,m),2.85(1H,m),2.43(2H,q,J=7.2Hz),2.04(2H,m),1.82-1.76(5H,m),1.53(1H,m),1.12(3H,q,J=7.6Hz) ppm。
實例165.　製備4-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例163中所述程序合成標題化合物。MS C23H31N5O4S之(M+H)+實測值：474.3。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.12(1H,s),7.39(2H,d,J=8.0Hz),7.27(2H,d,J=8.0Hz),6.03(1H,s),4.05(2H,m),3.61-3.57(5H,m),3.06(2H,m),2.86(s,3H),2.85(1H,m),2.10(2H,m),1.80-1.68(6H,m) ppm。
實例166.　製備4-(1-(乙基磺醯基)哌啶-4-基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例163中所述程序合成標題化合物。MS C24H33N5O4S之(M+H)+實測值：488.3。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.13(1H,s),7.38(2H,dt,J=8.4;2.0Hz),7.27(2H,dt,J=8.4;2.0Hz),6.02(1H,s),4.05(2H,m),3.66-3.57(5H,m),3.13(2H,m),3.06(2H,q,J=7.2Hz),2.85(1H,m),2.08(2H,m),1.79(4H,m),1.65(2H,m),1.32(3H,t,J=7.6Hz) ppm。
實例167.　製備(S)-4-(3,3-二甲基丁-2-基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例139中所述程序合成標題化合物。MS C23H32N4O2之(M+H)+實測值：397.4。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.11(1H,s),7.39(2H,dt,J=8.0;1.6Hz),7.25(2H,dt,J=8.8;2.0Hz),6.00(1H,s),4.05(2H,m),3.57(2H,m),3.33(1H,q,J=6.8Hz),2.86(1H,m),1.79(4H,m),1.15(3H,d,J=6.4Hz),0.98(9H,s) ppm。
實例168.　製備(R)-4-(3,3-二甲基丁-2-基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例139中所述程序合成標題化合物。MS C23H32N4O2之(M+H)+實測值：397.3。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.10(1H,s),7.39(2H,dt,J=8.0;2.0Hz),7.25(2H,dt,J=8.8;2.0Hz),6.01(1H,s),4.05(2H,m),3.57(2H,m),3.33(1H,q,J=6.4Hz),2.87(1H,m),1.79(4H,m),1.16(3H,d,J=6.8Hz),0.99(9H,s) ppm。
實例171.　製備4-(3-(二甲基胺基)-2,2-二甲基丙基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例139中所述程序合成標題化合物。MS C24H35N5O2之(M+H)+實測值：426.4。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.17(1H,s),7.40(2H,dt,J=8.0;1.6Hz),7.28(2H,dt,J=8.8;2.0Hz),6.12(1H,s),4.05(2H,m),3.57(2H,m),3.25(4H,m),2.97(6H,s),2,87(1H,m),1.79(4H,m),1.23(6H,s) ppm。
實例172.　製備6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)-4-(噻唑-2-基甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例139中所述程序合成標題化合物。MS C21H23N5O2S之(M+H)+實測值：410.2。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.15(1H,s),7.78(1H,d,J=3.6Hz),7.62(1H,d,J=3.2Hz),7.35(2H,dt,J=8.0;2.0Hz),7.13(2H,dt,J=8.8;2,0Hz),6.00(1H,s),4.05(2H,m),3.57(2H,m),2.86(1H,m),1.79(4H,m) ppm。
實例173.　製備4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例139中所述程序合成標題化合物。MS C22H26N6O2之(M+H)+實測值：407.3。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.09(1H,s),7.57(1H,s),7.39(2H,dt,J=7.6;1.6Hz),7.20(2H,dt,J=8.8;2.0Hz),5.99(1H,s),4.32(2H,s),4.05(2H,m),3.87(3H,s),3.57(2H,m),2.87(1H,m),1.80(4H,m) ppm。
實例174.　製備4-(吡啶-2-基甲基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例139中所述程序合成標題化合物。MS C23H25N5O2之(M+H)+實測值：404.3。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.81(1H,dd,J=4.4;0.8Hz),8.53(1H,td,J=8.0;1.6Hz),8.20(1H,s),7.99-7.95(2H,m),7.34(2H,dt,J=8.4;2.0Hz),7.15(2H,dt,J=8.4;2.0Hz),5.90(1H,s),4.96(2H,s),4.05(2H,m),3.57(2H,m),2.86(1H,m),1.78(4H,m) ppm。
實例175.　製備4-(嘧啶-2-基甲基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例139中所述程序合成標題化合物。MSC22H24N6O2之(M+H)+實測值：405.3。UV: λ=254 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.80(2H,d,J=4.8Hz),8.13(1H,s),7.44(1H,t,J=5.2Hz),7.38(2H,dt,J=8.4;2.0Hz),7.21(2H,dt,J=8.8;2.0Hz),5.98(1H,s),4.67(2H,s),4.06(2H,m),3.58(2H,m),2.87(1H,m),1.79(4H,m) ppm。
實例176.　4-(環戊基甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例144中所述程序合成標題化合物。MS C26H35N5O2之(M+H)+實測值：450.4。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.09(1H,s),7.39(2H,dt,J=8.4;2.0Hz),7.26(2H,dt,J=8.8;2.0Hz),5.95(1H,s),4.70(1H,m),4.10(1H,m),3.25(1H,m),3.13(2H,d,J=7.2Hz),2.89(1H,m),2.72(1H,m),2.46(2H,q,J=7.6Hz),2.22(1H,m),1.96-1.82(4H,m),1.73-1.57(6H,m),1.29(2H,m),1.14(3H,t,J=7.6Hz) ppm。
實例177.　製備6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(噻唑-2-基甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例144中所述程序合成標題化合物。MS C24H28N6O2S之(M+H)+實測值：465.4。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.17(1H,s),7.86(1H,d,J=3.2Hz),7.71(1H,d,J=3.6Hz),7.35(2H,dt,J=8.4;2.0Hz),7.14(2H,dt,J=8.4;2.0Hz),6.00(1H,s),4.70(1H,m),4.11(1H,m),3.23(1H,m),2.89(1H,m),2.74(1H,m),2.47(2H,q,J=7.2Hz),1.92(2H,m),1.64(2H,m),1.15(3H,t,J=7.2Hz) ppm。
實例178.　製備4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例144中所述程序合成標題化合物。MS C25H31N7O2之(M+H)+實測值：462.4。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.14(1H,s),7.93(1H,s),7.83(1H,s),7.39(2H,dt,J=8.4;2.0Hz),7.22(2H,dt,J=8.4;2.0Hz),6.04(1H,s),4.70(1H,m),4.41(2H,s),4.12(1H,m),4.01(3H,s),3.25(1H,m),2.91(1H,m),2.77(1H,m),2.49(2H,q,J=8.0Hz),1.94(2H,m),1.66(2H,m),1.16(3H,t,J=7.6Hz) ppm。
實例179.　製備6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(吡啶-2-基甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例144中所述程序合成標題化合物。MS C26H30N6O2之(M+H)+實測值：459.4。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.86(1H,dm,J=8.4Hz),8.64(1H,td,J=8.0;1.6Hz),8.22(1H,s),8.07(2H,m),7.34(2H,dt,J=8.8;2.0Hz),7.15(2H,dt,J=8.4;2.0Hz),5.92(1H,s),5.03(2H,s),4.70(1H,m),4.11(1H,m),3.23(1H,m),2.90(1H,m),2.75(1H,m),2.48(2H,q,J=7.2Hz),1.91(2H,m),1.61(2H,m),1.15(3H,t,J=7.2Hz) ppm。
實例180.　製備6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(嘧啶-2-基甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例144中所述程序合成標題化合物。MS C25H29N7O2之(M+H)+實測值：460.4。UV: λ=254 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.88(2H,d,J=5.2Hz),8.18(1H,s),7.54(1H,t,J=5.2Hz),7.36(2H,dt,J=8.8;2.0Hz),7.22(2H,dt,J=8.4;2.0Hz),6.01(1H,s),4.73(2H,s),4.69(1H,m),4.13(1H,m),3.26(1H,m),2.92(1H,m),2.79(1H,m),2.52(2H,q,J=7.6Hz),1.94(2H,m),1.66(2H,m),1.17(3H,t,J=7.6Hz) ppm。
實例181.　製備4-(嘧啶-4-基甲基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例139中所述程序合成標題化合物。MS C22H24N6O2之(M+H)+實測值：405.3。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 9.14(1H,d,J=1.2Hz),8.76(1H,d,J=5.2Hz),8.14(1H,s),7.51(1H,dd,J=5.2;1.2Hz),7.34(2H,dt,J=8.4;1.6Hz),7.14(2H,dt,J=8.4;2.0Hz),5.83(1H,s),4.65(2H,s),4.06(2H,m),3.57(2H,m),2.86(1H,m),1.79(4H,m) ppm。
實例182.　製備4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例139中所述程序合成標題化合物。MS C26H28N6O2之(M+H)+實測值：457.3。UV: λ=254 nm。1HNMR:(CD3OD) δ 8.14(1H,s),7.79(1H,d,J=7.6Hz),7.66(1H,dd,J=7.2;1.2Hz),7.55(2H,m),7.11(2H,dt,J=8.8;2.0Hz),7.02(2H,dt,J=8.4;2.4Hz),5.90(1H,s),5.11(2H,s),3.96(2H,m),3.93(3H,s),3.46(2H,m),2.72(1H,m),1,64(4H,m) ppm。
實例183.　製備4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例139中所述程序合成標題化合物。MS C22H26N6O2之(M+H)+實測值：407.3。UV: λ=254 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.22(1H,s),7.61(1H,d,J=2.0Hz),7.52(1H,d,J=2.0Hz),7.39(2H,dt,J=8.0;2.0Hz),7.21(2H,dt,J=8.4;2.0Hz),5.93(1H,s),4.99(2H,s),4.06(2H,m),3.86(3H,s),3.57(2H,m),2.88(1H,m),1.79(4H,m) ppm。
實例184.　製備4-(丙-2-炔基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例139中所述程序合成標題化合物。MSC20H22N4O2之(M+H)+實測值：351.3。UV:λ=254 nm。1H NMR"(CD3OD) δ 8.03(1H,s),7.31(2H,dt,J=8.0;2.0Hz),7.19(2H,dt,J=8.4;2.0Hz),6.06(1H,s),4.01(2H,d,J=2.8Hz),3.96(2H,m),3.48(2H,m),2.78(1H,m),2.73(1H,t,J=2.8Hz),1.70(4H,m) ppm。
實例185.　製備4-(吡啶-3-基甲基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例139中所述程序合成標題化合物。MS C23H25N5O2之(M+H)+實測值：404.3。UV:λ=254 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.71(2H,s),8.24(1H,d,J=6.0Hz),8.15(1H,s),7.84(1H,m),7.34(2H,d,J=8.0Hz),7.13(2H,d,J=8.0Hz),5.88(1H,s),4.70(2H,s),4.05(2H,m),3.57(2H,m),2.86(1H,m),1.78(4H,m) ppm。
實例186.　製備(S)-4-(3-甲基丁-2-基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例139中所述程序合成標題化合物。MSC22H30N4O2之(M+H)+實測值：383.4。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.10(1H,s),7.39(2H,dt,J=8.4;2.0Hz),7.26(2H,dt,J=8.8;2.0Hz),5.96(1H,s),4.05(2H,m),3.57(2H,m),3.41(1H,m),2.86(1H,m),1.86(1H,m),1.79(4H,m),1.18(3H,d,J=6.8Hz),0.98(3H,d,J=6.8Hz),0.96(3H,d,J=6.8Hz) ppm。
實例187.　製備6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(吡啶-3-基甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例144中所述程序合成標題化合物。MS C26H30N6O2之(M+H)+實測值:459.4。UV: λ=254 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.87(1H,d,J=2.0Hz),8.84(1H,d,J=5.2Hz),8.57(1H,dm,J=8.0Hz),8.17(1H,s),8.10(1H,m),7.34(2H,dt,J=8.0;2.0Hz),7.16(2H,dt,J=8.8;2.0Hz),5.93(1H,s),4.81(2H,s),4.70(1H,m),4.10(1H,m),3.22(1H,m),2.89(1H,m),2.72(1H,m),2.46(2H,q,J=7.6Hz),1.91(2H,m),1.62(2H,m),1.14(3H,t,J=7.6Hz)ppm。
實例188.　製備4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例144中所述程序合成標題化合物。MS C26H29FN6O2之(M+H)+實測值：477.4。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.73(1H,m),8.57(1H,m),8.16(1H,s),8.02(1H,m),7.34(2H,dt,J=8.4;2.0Hz),7.13(2H,dt,J=8.8;2.0Hz),5.87(1H,s),4.71(2H,s),4.10(1H,m),3.53(1H,m),3.22(1H,m),2.89(1H,m),2.73(1H,m),2.47(2H,q,J=8.0Hz),1.92(2H,m),1.63(2H,m),1.15(3H,t,J=7.6Hz) ppm。
實例189.　製備(R)-4-(3-甲基丁-2-基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例144中所述程序合成標題化合物。MS C25H35N5O2之(M+H)+實測值：438.4。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.10(1H,s),7.39(2H,dt,J=8.0;2.0Hz),7.25(2H,dt,J=8.8;2.0Hz),5.96(1H,s),4.70(1H,m),4.10(1H,m),3.41(1H,m),3.22(1H,m),2.88(1H,m),2.72(1H,m),2.46(2H,q,J=7.6Hz),1.92(2H,m),1.86(1H,m),1.63(2H,m),1.18(3H,d,J=6.8Hz),1.14(3H,t,J=7.6Hz),0.98(3H,d,J=6.8Hz),0.96(3H,d,J=6.8Hz) ppm。
實例190.　製備(R)-4-(3,3-二甲基丁-2-基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例144中所述程序合成標題化合物。MS C26H37N5O2之(M+H)+實測值：452.4。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.10(1H,s),7.38(2H,dt,J=8.0;2.0Hz),7.25(2H,dt,J=8.8;2.0Hz),6.00(1H,s),4.70(1H,m),4.09(1H,m),3.35(1H,m),3.22(1H,m),2,89(1H,m),2.72(1H,m),2.46(2H,q,J=7.6Hz),1.92(2H,m),1.63(2H,m),1.16(3H,d,J=6.8Hz),1.14(3H,t,J=7.6Hz),0.99(9H,s) ppm。
實例191.　製備(R)-4-(1-環己基乙基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例144中所述程序合成標題化合物。MS C28H39N5O2之(M+H)+實測值：478.5。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.10(1H,s),7.37(2H,dt,J=8.4;2.0Hz),7.25(2H,dt,J=8.8;2.0Hz),5.94(1H,s),4.70(1H,m),4,09(1H,m),3.35(1H,m),3.22(1H,m),2.88(1H,m),2.71(1H,m),2.46(2H,q,J=8.0Hz),1.91(2H,m),1.78(2H,m),1.71-1.49(6H,m),1.30-1.04(11H,m) ppm。
實例192.　製備4-(環己基甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例144中所述程序合成標題化合物。MS C27H37N5O2之(M+H)+實測值：464.4。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.09(1H,s),7.37(2H,dt,J=8.8;2.0Hz),7.26(2H,dt. J=8.4;2.0Hz),5.92(1H,s),4.70(1H,m),4.09(1H,m),3.32(1H,m),3.22(1H,m),3.03(2H,d,J=6.8Hz),2.89(1H,m),2.72(1H,m),2.46(2H,q,J=8.0Hz),1.92(2H,m),1.79-1.57(8H,m),1.29(2H,m),1.14(3H,t,J=7.6Hz),1.05(2H,m) ppm。
實例193.　製備4-((1-羥基環戊基)甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例144中所述程序合成標題化合物。MS C26H35N5O3之(M+H)+實測值：466.3。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 7.99(1H,s),7.29(2H,dt,J=8.8;2.0Hz),7.16(2H,dt,J=8.8;2.0Hz),5.92(1H,s),4.60(1H,m),4.01(1H,m),3.16(2H,s),3.12(1H,m),2.80(1H,m),2.63(1H,m),2.37(2H,q,J=7.6Hz),1.86-1.76(5H,m),1.66-1.48(8H,m),1.05(3H,t,J=7.2Hz) ppm。
實例194.　製備4-((1-苯基環丙基)甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例144中所述程序合成標題化合物。MS C30H35N5O2之(M+H)+實測值：498.4。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.05(1H,s),7.38(2H,dt,J=8.8;2.0Hz),7.33(2H,dt,J=8.4;1.6Hz),7.26-7.18(5H,m),5.78(1H,s),4.71(1H,m),4.10(1H,m),3.31(2H,s),3.22(1H,m),2.90(1H,m),2.73(1H,m),2.47(2H,q,J=7.6Hz),1.93(2H,m),1.64(2H,m),1.15(3H,t,J=7.2Hz),0.93(4H,s) ppm。
實例195.　製備4-(3,5-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例144中所述程序合成標題化合物。MS C27H29F2N5O2之(M+H)+實測值：494.3。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.15(1H,s),7.30(2H,dt,J=8.0;2.0Hz),7.06(2H,dt,J=8.0;2.0Hz),6.94-6.87(3H,m),5.75(1H,s),4.70(1H,m),4.50(2H,s),4.10(1H,m),3.22(1H,m),2.88(1H,m),2.73(1H,m),2.47(2H,q,J=8.0Hz),1.92(2H,m),1.63(2H,m),1.15(3H,t,J=7.2Hz) ppm。
實例196.　製備4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例144中所述程序合成標題化合物。MS C27H29F2N5O2之(M+H)+實測值：494.3。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.15(1H,s),7.33(2H,dt,J=8.8;2.0Hz),7.26(1H,m),7.17(1H,m),7.13-7.08(3H,m),5.80(1H,s),4.71(1H,m),4.55(2H,s),4.11(1H,m),3.23(1H,m),2.89(1H,m),2.73(1H,m),2.47(2H,q,J=7.6Hz),1.93(2H,m),1.64(2H,m),1.15(3H,t,J=7.6Hz) ppm。
實例197.　製備6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(噻吩-2-基甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例144中所述程序合成標題化合物。MS C25H29N5O2S之(M+H)+實測值：464.3。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.14(1H,s),7.38-7.34(3H,m),7.13(2H,dt,J=8.4;2.0Hz),7.00(1H,m),6.96(1H,m),6.02(1H,s),4.70(1H,m),4.66(2H,s),4.11(1H,m),3.22(1H,m),2.90(1H,m),2.73(1H,m),2.47(2H,q,J=8.0Hz),1.92(2H,m),1.64(2H,m),1.15(3H,t,J=7.6Hz) ppm。
實例198.　製備4-(苯甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例144中所述程序合成標題化合物。MS C27H31N5O2之(M+H)+實測值：458.3。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.12(1H,s),7.38-7.25(7H,m),7.07(2H,dt,J=8.8;2.0Hz),5.86(1H,s),4.71(1H,m),4.46(2H,s).4.11(1H,m),3.22(1H,m),2.88(1H,m),2.73(1H,m),2.47(2H,q,J=7.6Hz),1.92(2H,m),1.63(2H,m),1.15(3H,t,J=7.6Hz) ppm。
實例199.　製備(R)-4-(1-苯基乙基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例144中所述程序合成標題化合物。MS C28H33N5O2之(M+H)+實測值：472.4。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.14(1H,s),7.37-7.21(7H,m),6.94(2H,d,7.2Hz),5.70(1H,s),4.71(1H,m),4.52(1H,q,J=6.4Hz),4.11(1H,m),3.23(1H,m),2.88(1H,m),2.74(1H,m),2.47(2H,q,J=7.2Hz),1.92(2H,m),1.63(2H,m),1.56(3H,d,J=6.8Hz),1.15(3H,t,J=7.6Hz) ppm。
實例200.　4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例144中所述程序合成標題化合物。MS C29H32N6O2之(M+H)+實測值：497.4。UV: λ=268 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.12(1H,m),7.38(1H,d,J=8.4Hz),7.25(1H,d,J=3.2Hz),7.13(2H,d,J=8.4Hz),7.09(1H,t,J=8.4Hz),6.91(2H,d,J=8.8Hz),6.87(1H,d,J=8.0Hz),6.49(1H,d,J=3.2Hz),5.92(1H,s),4.71(2H,s),4.69(1H,m),4.10(1H,m),3.22(1H,m),2.81(1H,m),2.72(1H,m),2.48(2H,q,J=7.2Hz),1.88(2H,m),1.58(2H,m),1.16(3H,t,J=7.6Hz) ppm。
實例201.　製備4-((1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
將化合物4-(丙-2-炔基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺(實例184)(20 mg，0.057 mmol)溶解於6 mL MeOH中。向其中添加1-(2-疊氮基乙基)哌啶(18 mg，0.11 mmol)、DBU(26 μL，0.17 mmol)，最終添加粉末狀CuI(13 mg，0.068 mmol)。在室溫下攪拌混合物5小時，過濾且進行逆相製備型HPLC以分離標題化合物。MS C27H36N8O2之(M+H)+實測值：505.4。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.14(1H,s),8.12(1H,s),7.39(2H,dt,J=8.4;2.0Hz),7.24(2H,dt,J=8.4;2.0Hz),6.20(1H,s),4.60(2H,s),4.05(2H,m),3.73(2H,m),3.59(4H,m),3.04(2H,m),2.87(1H,m),1.95(2H,m),1.86-1.75(8H,m) ppm。
實例202.　製備(R)-4-(1-環丙基乙基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例144中所述程序合成標題化合物。MS C25H33N5O2之(M+H)+實測值：436.3。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 7.83(1H,s),7.13(2H,dt,J=8.4;2.0Hz),6.99(2H,dt,J=8.4;2.0Hz),5.68(1H,s),4.44(1H,m),3.84(1H,m),2.96(1H,m),2.82(1H,m),2.63(1H,m),2.46(1H,m),2.20(2H,q,J=7.6Hz),1.66(2H,m),1.37(2H,m),1.03(3H,d,J=6.0Hz),0.89(3H,t,J=7.2Hz),0.77(1H,m),0.30(2H,m),0.02(2H,m) ppm。
實例203.　製備4-(2,6-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例144中所述程序合成標題化合物。MS C27H29F2N5O2之(M+H)+實測值：494.3。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.13(1H,s),7.42-7.38(3H,m),7.22(2H,dt,J=8.0;2.0Hz),7.00(2H,t,J=8.0Hz),6.03(1H,s),4.71(1H,m),4.51(2H,s),4.11(1H,m).3.23(1H,m),2.92(1H,m),2.74(1H,m),2.47(2H,q,J=7.6Hz),1.95(2H,m),1.66(2H,m),1.15(3H,t,J=7.6Hz) ppm。
實例204.　製備4-(3-氟苯甲基胺基)-6-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例139中所述程序合成標題化合物。MS C24H25FN4O2之(M+H)+實測值：421.3。UV: λ=259 nm。1H NMR：(CD3OD) δ 8.06(1H,s),7.30-7.24(2H,m),7.13(1H,m),7.00-6.91(4H,m),6.86(1H,m),5.77(1H,s),4.40(2H,s),3.93(2H,m),3.45(2H,m),2.71(1H,m),1.65(4H,m) ppm。
實例205.　製備4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例139中所述程序合成標題化合物。MS C24H24F2N4O2之(M+H)+實測值：439.3。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.07(1H,s),7.26(1H,t,1=8.0Hz),7.16-6.98(5H,m),6.92(1H,m),5.79(1H,s),4.46(2H,s),3.93(2H,m),3.46(2H,m),2.72(1H,m),1.66(4H,m) ppm。
實例206.　製備4-(3,5-二氟苯甲基胺基)-6-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例139中所述程序合成標題化合物。MS C24H24F2N4O2之(M+H)+實測值：439.3。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.08(1H,s),7.23(1H,t,J=8.0Hz),7.09(1H,d,J=8.0Hz),7.00(1H,t,J=2.0Hz),6.88(1H,dm,J=8.0Hz),6.81-6.77(3H,m),5.71(1H,s),4.40(2H,s),3.93(2H,m),3.45(2H,m),2.71(1H,m),1.65(4H,m) ppm。
實例207.　製備4-(2,5-二氟苯甲基胺基)-6-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例139中所述程序合成標題化合物。MS C24H24F2N4O2之(M+H)+實測值：439.3。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.08(1H,s),7.25(1H,t,J=8.0Hz),7.10-6.92(6H,m),5.79(1H,s),4.41(2H,s),3.94(2H,m),3.44(2H,m),2.71(1H,m),1.66(4H,m) ppm。
實例208.　製備4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)-6-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例139中所述程序合成標題化合物。MS C23H24FN5O2之(M+H)+實測值：422.3。UV:λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.54(1H,d,J=2.8Hz),8.42(1H,s),8.15(1H,s),7.75(1H,m),7.38(1H,t,J=8.0Hz),7.25(1H,d,J=8.0Hz),7.10(1H,t,J=2.0Hz),7.00(1H,dm,J=8.0Hz),5.87(1H,s),4.64(2H,s),4.03(2H,m),3.56(2H,m),2.82(1H,m),1.74(4H,m) ppm。
實例209.　製備4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例106中所述程序合成標題化合物。MS C24H25F2N5O之(M+H)+實測值：438.3。UV:λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.18(1H,s),7.35(2H,dt,J=8.4;2.0Hz),7.25(1H,m),7.17(1H,m),7.14(2H,dt,J=8.4;2.0Hz),7.11(1H,m),5.81(1H,s),4.55(2H,s),3.51(2H,m),3.17(2H,m),2.98(1H,m),2.11(2H,m),1.96(2H,m) ppm。
實例210.　製備4-((1H-吲唑-4-基)甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例144中所述程序合成標題化合物。MS C28H31N7O2之(M+H)+實測值：498.4。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.14(1H,d,J=1.2Hz),8.13(1H,s),7.53(1H,d,J=8.4Hz),7.36(1H,dd,J=8.4;7.2Hz),7.14(2H,dt,J=8.0;1.6Hz),6.99(1H,d,J=7.2Hz),6.90(2H,dt,J=8.4;2.0Hz),5.85(1H,s),4.70(2H,s),4.10(1H,m),2.82(1H,m),2.73(1H,m),2.47(2H,q,J=8.0Hz),1.87(2H,m),1.58(2H,m),1.15(3H,t,J=7.6Hz) ppm。
實例211.　製備4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例144中所述程序合成標題化合物。MS C29H31N5O2S之(M+H)+實測值：514.3。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.16(1H,s),7.85(1H,m),7.59(1H,m),7.47(1H,m),7.39(1H,m),7.22(1H,m),7.10(2H,d,J=8.4Hz),6.88(2H,d,J=8.4Hz),5.80(1H,s),4.72(2H,s),4.09(1H,m),2.76(2H,m),2.48(2H,m),1.85(2H,m),1.56(2H,m),1.16(3H,t,J=7.2Hz) ppm。
實例212.　製備6-(4-(氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)-4-(2,3-二氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例106中所述程序合成標題化合物。MS C22H21F2N5O之(M+H)+實測值：410.3。UV: λ=258 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.21(1H,s),7.46(2H,dt,J=8.4;1.6Hz),7.25(1H,m),7.22(2H,dt,J=8.4;2.4Hz),7.17(1H,m),7.12(1H,m),5.82(1H,s),4.55(2H,s),4.43-4.24(5H,m) ppm。
實例213.　製備6-(4-(氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)-4-(2,5-二氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例106中所述程序合成標題化合物。MS C22H21F2N5O之(M+H)+實測值：410.3。UV: λ=257 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.21(1H,s),7.44(2H,d,J=8.0Hz),7.26(2H,dt,J=8.4;1.6Hz),7.19-7.02(3H,m),5.88(1H,s),4.50(2H,s),4.40(2H,m),4.33(1H,m),4.26(2H,m) ppm。
實例214.　製備4-(2,5-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例106中所述程序合成標題化合物。MS C24H25F2N5O之(M+H)+實測值：438.3。UV: λ=257 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.18(1H,s),7.37(2H,dt,J=8.4;2.0Hz),7.16(2H,dt,J=8.4;2.0Hz),7.15(1H,m),7.10(1H,m),7.04(1H,m),5.84(1H,s),4.51(2H,s),3.53(2H,m),3.17(2H,m),2.98(1H,m),2.11(2H,m),1.95(2H,m) ppm。
實例215.　製備6-(4-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(2,3-二氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺
將化合物4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺(實例209)(85 mg，0.18 mmol)溶解於含有DIEA(95 μL，0.54 mmol)之3 mL NMP中。向其中添加溴乙腈(36 μL，0.54 mmol)。在室溫下攪拌混合物40分鐘且用TFA淬滅。使混合物進行逆相製備型HPLC以分離標題化合物(75 mg)。MS C26H26F2N6O之(M+H)+實測值：477.4。UV: λ=256 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.17(1H,s),7.37(2H,d,J=8.4Hz),7.25(1H,m),7.19-7.08(4H,m),5.82(1H,s),4.55(2H,s),4.43(2H,s),3.67(2H,d,J=11.6Hz),3.23(2H,t,J=12.0Hz),2.95(1H,m),2.19-2.03(4H,m) ppm。
實例216.　製備4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例215中所述之程序，用三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯合成標題化合物。MS C26H27F4N5O之(M+H)+實測值：502.4。UV: λ=256 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.18(1H,s),7.37(2H,d,J=8.8Hz),7.26(1H,m),7.19-7.14(3H,m),7.10(1H,m),6.48(1H,tt,J=53.6;3.6Hz),5.81(1H,s),4.55(2H,s),3.75(4H,m),3.35(2H,m),2.99(1H,m),2.15(4H,m) ppm。
實例217.　製備4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
將化合物4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺(實例209)(85 mg，0.18 mmol)溶解於含有DIEA(95 μL，0.54 mmol)之3 mL NMP中。向其中添加1-溴-2-氟乙烷(230 mg，1.8 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。反應完成約70%。用TFA淬滅且在真空中濃縮。使混合物進行逆相製備型HPLC以分離標題化合物(53 mg)。MS C26H28F3N5O之(M+H)+實測值：484.4。UV: λ=256 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.19(1H,s),7.37(2H,d,J=8.4Hz),7.25(1H,m),7.19-7.14(3H,m),7.10(1H,m),5.82(1H,s),4.97(1H,m),4.85(1H,m),4.55(2H,s),3.77(2H,d,J=12.0Hz),3.62(1H,m),3.55(1H,m),3.28(2H,m),3.00(1H,m),2.15(4H,m) ppm。
實例218.　製備6-(4-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(2,5-二氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例215中描述之程序，用4-(2,5-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺(實例214)合成標題化合物。MS C26H26F2N6O之(M+H)+實測值：477.4。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.17(1H,s),7.38(2H,dt,J=8.4;1.6Hz),7.20-7.14(3H,m),7.11(1H,m),7.04(1H,m),5.84(1H,s),4.51(2H,s),4.47(2H,s),3.70(2H,d,J=12.4Hz),3.27(2H,m),2.97(1H,m),2.18(2H,m),2.08(2H,m) ppm。
實例219.　製備6-(4-(1-(氰基甲基)氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)-4-(2,3-二氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例215中描述之程序，用6-(4-(氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)-4-(2,3-二氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺(實例212)合成標題化合物。MS C24H22F2N6O之(M+H)+實測值：449.3。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.18(1H,s),7.49(2H,dt,J=8.8;2.0Hz),7.29-7.09(5H,m),5.83(1H,s),4.59(2H,s),4.35(1H,m),4.26(1H,m),4.12(4H,m),3.86(1H,m) ppm。
實例220.　製備6-(4-(1-(氰基甲基)氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)-4-(2,5-二氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例215中描述之程序，用6-(4-(氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)-4-(2,5-二氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺(實例213)合成標題化合物。MS C24H22F2N6O之(M+H)+實測值：449.4。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.18(1H,s),7.50(2H,dt,J-8.4;2.0Hz),7.26-7.03(5H,m),5.88(1H,s),4.52(2H,s),4.39-4.16(6H,m),3.88(1H,m) ppm。
實例221.　製備4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例215中所述程序合成標題化合物。MS C28H29N7O之(M+H)+實測值：480.4。UV: λ=268 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.04(1H,s),7.30(1H,d,J=7.6Hz),7.18(1H,d,J=3.6Hz),7.08(2H,d,J=8.4Hz),7.00(1H,t,J=8.0Hz),6.84(2H,dt,J=8.4;2.0Hz),6.78(1H,d,J=7.6Hz),6.41(1H,d,J=7.2Hz),5.84(1H,s),4.63(2H,s),4.14(2H,s),3.39(2H,m),2.92(2H,m),2.70(1H,m),1.95(2H,m),1.84(2H,m) ppm。
實例222.　6-(3-乙醯胺基苯基胺基)-4-(噻吩-2-基甲基胺基)菸鹼醯胺
流程
在90℃下攪拌4,6-二氯菸鹼酸乙酯(1.14 g，5.18 mmol)、2-噻吩甲胺(0.530 mL，5.17 mmol)及DIEA(1.80 mL，10.3 mmol)於NMP(10 mL)中之溶液18小時。添加水及EtOAc。用水洗滌有機相，隨後經由Na2SO4乾燥，在真空中濃縮，得到呈油狀之6-氯-4-(噻吩-2-基甲基胺基)菸鹼酸乙酯(1.54 g)。
向6-氯-4-(噻吩-2-基甲基胺基)菸鹼酸乙酯(1.54 g，5.19mmol)於DMF(8 mL)及HCONH2(2 mL，50.3 mmol)中之溶液中添加NaOEt之EtOH溶液(21重量%，7.80 mL，20.9 mmol)。在室溫下攪拌混合物20分鐘。添加HOAc(2 mL)以中和NaOEt。隨後添加水以誘發沈澱。收集沈澱物，在真空中乾燥，得到呈固體狀之6-氯-4-(噻吩-2-基甲基胺基)菸鹼醯胺(1.10 g)。
用Ar將6-氯-4-(噻吩-2-基甲基胺基)菸鹼醯胺(100 mg，0.373 mmol)、3'-胺基乙醯苯胺(65 mg，0.433 mmol)、PhONa三水合物(80 mg，0.471 mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(30 mg，0.051 mmol)及Pd2dba3(20 mg，0.021 mmol)於二噁烷(2 mL)中之混合物除氣，隨後在110℃下攪拌3小時。添加水及EtOAc。過濾混合物。分離有機相，用1 N NaOH水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，在真空中濃縮。藉由HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(18 mg)。MS 382.3(M+H)；UV 251.0 nm；t 0.465 min。
實例224. 4-(3-(1H-咪唑-1-基)苯甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺
流程
在90℃下攪拌4,6-二氯菸鹼酸乙酯(400 mg，2.09 mmol)、3-碘苯甲基胺(0.285 mL，2.13 mmol)及DIEA(0.500 mL，2.87 mmol)於NMP(5 mL)中之溶液48小時。添加水及EtOAc。分離有機相，經Na2SO4乾燥，在真空中濃縮。藉由矽膠管柱，用含0-100% EtOAc之己烷溶離來純化殘餘物，得到呈固體狀之6-氯-4-(3-碘苯甲基胺基)菸鹼醯胺(266 mg)。
用Ar將6-氯-4-(3-碘苯甲基胺基)菸鹼醯胺(130 mg，0.335 mmol)、咪唑(30 mg，0.441 mmol)、8-羥基喹啉(15 mg，0.103 mmol)、K2CO3(60 mg，0.434 mmol)及CuI(15 mg，0.078 mmol)於DMSO(1 mL)中之混合物除氣，隨後在130℃下攪拌2小時。藉由HPLC純化混合物，得到4-(3-(1H-咪唑-1-基)苯甲基胺基)-6-氯菸鹼醯胺(56 mg)。
用Ar將4-(3-(1H-咪唑-1-基)苯甲基胺基)-6-氯菸鹼醯胺(56 mg，0.170 mmol)、4-胺基-N,N-二甲基苯甲醯胺(42mg，0.256 mmol)、Cs2CO3(110 mg，0.337 mmol)、BINAP(25 mg，0.040 mmol)及Pd(OAc)2(15 mg，0.066 mmol)於二噁烷(2 mL)中之混合物除氣，隨後在120℃下攪拌3小時。在真空中濃縮混合物，藉由HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(7 mg)。MS 456.3(M+H)；UV 257.8 nm；t 0.344 min。
實例234.　6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(異丙基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C21H28N6O2之(M+H)+實測值：397.4。UV: λ=204,258 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.09(s,1H),7.23(d,2H),7.13(d,2H),5.88(s,1H),3.77(m,8H),3.22(m,1H),2.17(s,3H),1.27(d,6H)。
實例235.　6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(異丁基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序，使用步驟4之以下程序合成標題化合物：組合(R)-6-氯-4-(1-苯基乙基胺基)菸鹼醯胺(50 mg，0.19 mmol)、3-胺基乙醯苯胺(57 mg，0.38 mmol)、Cs2CO3(124 mg，0.38 mmol)、聯苯-2-基二環己基膦(20 mg，0.057 mmol)及Pd(dba)3(22 mg，0.038 mmol)且用除氣的二噁烷(2 mL)稀釋。隨後在100℃下攪拌所得混合物隔夜。次日清晨用水、乙腈及TFA稀釋混合物，且藉由製備型HPLC純化混合物，得到20 mg所要產物。MS C22H30N6O2之(M+H)+實測值：411.4。UV: λ=205,261 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.04(s,1H),7.20(d,2H),7.09(d,2H),5.83(s,1H),3.72(m,4H),3.24(m,4H),3.05(d,2H),2.18(s,3H),1.97(m,1H),1.03(d,6H)。
實例238.　6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(環丙基甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C22H28N6O2之(M+H)+實測值：409.2。UV: λ=205,258 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.04(s,1H),7.19(d,2H),7.08(d,2H),5.83(s,1H),3.71(m,4H),3.22(m,4H),3.04(d,2H),2.14(s,3H),1.12(m,1H),0.62(m,2H),0.31(m,2H)。
實例239. 6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(環戊基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C23H30N6O2之(M+H)+實測值：423.3。UV: λ=204,261 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.02(s,1H),7.21(d,2H),7.08(d,2H),5.82(s,1H),3.82(m,1H),3.73(m,4H),3.22(m,4H),2.13(s,3H),1.99(m,2H),1.85(m,2H),1.71(m,2H),1.66(m,2H)。
實例243. 6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(環丁基甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C23H30N6O2之(M+H)+實測值：423.3。UV: λ=207,258 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.02(s,1H),7.19(d,2H),7.08(d,2H),5.83(s,1H),3.69(m,4H),3.19(m,4H),2.63(m,1H),2.17(s,3H),2.14(m,2H),1.97(m,2H),1.97(m,2H)。
實例245.　6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(環戊基甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C24H32N6O2之(M+H)+實測值：437.3。UV: λ=205,258 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.03(s,1H),.7.22(d,2H),7.09(d,2H),5.08(s,1H),3.77(m,4H),3.22(m,4H),3.09(d,2H),2.21(m,1H),2.15(s,3H),1.84(m,2H),1.62(m,4H),1.28(m,2H)。
實例246.　4-(苯甲基胺基)-6-(3-(甲基胺甲醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於流程1中所述程序合成標題化合物。MS C21H21N5O2之(M+H)+實測值：376.3。UV: λ=204,256 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.16(s,1H),17.67(m,2H),7.48(t,1H),7.27(m,6H),5.92(s,1H),4.80(s,2H),2.93(s,3H)。
實例247.　4-(苯甲基胺基)-6-(3-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C22H23N5O2之(M+H)+實測值：390.3。UV: λ=212,256 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.16(s,1H),7.49(t,1H),7.34(d,2H),7.29(m,5H),7.20(d,1H),5.98(s,1H),4.51(s,2H),3.12(s,3H),3.01(s,3H)。
實例248.　4-(苯甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C22H23N5O2之(M+H)+實測值：390.2。UV: λ=210,261 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.18(s,1H),7.28-7.43(m,7H),7.15(m,2H),6.01(s,1H),4.52(s,2H),3.13(s,3H),3.06(s,3H)。
實例249. 4-(苯甲基胺基)-6-(3-(哌啶-1-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C25H27N5O2之(M+H)+實測值：430.3。UV: λ=202,258 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.15(s,1H),7.48(m,1H),7.19-7.34(m,8H),5.99(s,1H),4.51(s,2H),3.71(m,2H),3.38(m,2H),1.69(4H),1.54(m,2H)。
實例250. 4-(苯甲基胺基)-6-(4-(N-嗎啉基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C23H25N5O2之(M+H)+實測值：404.3。UV: λ=202,258 nm。1H NMR:(CD3OD) δ8.06(s,1H),7.32(m,3H),7.27(d,2H),7.00(s(具有肩峰),4H),5.77(s,1H),4.44(s,2H),3.86(m,4H),3.19(m,4H)。
實例251. 4-(苯甲基胺基)-6-(3-氯-4-(N-嗎啉基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C23H24ClN5O2之(M+H)+實測值：438.2,440.2。UV:λ=212,249 nm。1H NMR:(CD3OD)δ 8.12(s,1H),7.29-7.37(m,4H),7.26(d,2H),7.14(d,1H),7.02(d,1H),5.84(s,1H),4.80(s,2H),3.87(m,4H),3.08(m,4H)。
實例252. 6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(4-氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C25H27FN6O2之(M+H)+實測值：463.2。UV:λ=202,258 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.07(s,1H),7.27(m,2H),7.06(m,6H),5.75(s,1H),4.43(s,2H),3.74(m,4H),3.23(m,4H),2.17(s,3H)。
實例253. 6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C27H30N6O2之(M+H)+實測值：471.2。UV: λ=202,256 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.04(sm,1H),7.03-7.28(m,8H),5.97(1H),4.29(m,1H),3.70(m,4H),3.32(m,1H),2.91(m,2H),2.10(s,3H)。
實例254. 6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C26H28N6O4之(M+H)+實測值：489.2。UV: λ=202,246 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.13(s,1H),7.08(s,4H),6.82(m,3H),5.98(s,2H),5.81(s,1H),4.37(s,2H),3.77(m,4H),3.22(m,4H),2.18(s,3H)。
實例255. (S)-6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C27H30N6O2之(M+H)+實測值：471.2。UV: λ=205,261 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.09(s,1H),7.21-7.34(m,6H),7.08(d,2H),6.08(s,1H),5.04(m,1H),3.72(m,4H),3.19(m,4H),3.03(m,1H),2.92(m,1H),2.59(m,1H),2.16(s,3H),1.98(m,1H)。
實例256. 6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(2,3-二氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C25H26F2N6O2之(M+H)+實測值：481.2。UV: λ=202,246 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.09(s,1H),7.23(m,1H),7.15(m,1H),7.07(m,5H),5.72(s,1H),4.54(s,2H),3.73(m,4H),3.23(m,4H),2.17(s,3H)。
實例257.　6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(3-氯苯甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C25H27ClN6O2之(M+H)+實測值：479.2。1H NMR:(CD3OD) δ 8.09(s,1H),7.31(m,3H),7.19(d,1H),7.01(s,4H),5.71(s,1H),4.67(s,2H),3.73(m,4H),3.24(m,4H),2.17(s,3H)。
實例258.　6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(2-氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C25H27FN6O2之(M+H)+實測值：463.4。UV: λ=205,249 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.13(s,1H),7.40(m,1H),7.31(m,1H),7.18(m,2H),7.08(d(具有肩峰),4H),5.82(s,1H),4.54(s,2H),3.76(m,4H),3.26(m,4H),2.18(s,3H)。
實例259. 6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(2,4-二氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C25H26F2N6O2之(M+H)+實測值：481.4。
實例260. (S)-4-(2-甲氧基-1-苯基乙基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中描述之程序，使用自(S)-α-甲基苯甲胺、碘甲烷及氫化鈉於二噁烷中製備之胺合成標題化合物。MSC22H24N4O3之(M+H)+實測值：393.4。UV: λ=203,259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.11(s,1H),7.36(m,3H),7.23(m,2H),6.91(s,4H),5.56(s,1H),4.58(dd,4Hz,7.6Hz),3.69(dd,1H,4Hz,10Hz),3.60(dd,1H,7.6Hz,10Hz),3.38(s,3H)。
實例261. (S)-4-(2-甲氧基-1-苯基乙基胺基)-6-(3-(N-嗎啉基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C25H29N5O3之(M+H)+實測值：448.5。UV: λ=205,257 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.13(s,1H),7.35(m,3H),7.22(m,3H),6.91(d,1H,8.4Hz),6.56(s,1H),6.40(8.4Hz),5.72(s,1H),4.62(m,1H),3.82(m,4H),3.70(dd,1H,4Hz,8.8Hz),3.61(dd,1H,7.6Hz,10Hz) 3.37(s,3H),3.12(m,4H)。
實例262. (S)-4-(2-甲氧基-1-苯基乙基胺基)-6-(4-(N-嗎啉基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C25H29N5O3之(M+H)+實測值：448.5。UV: λ=202,258 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.10(s,1H),7.34(m,3H),7.24(d,2H,8Hz),6.34(d,2H,8.8Hz),6.87(d,2H,8.8Hz),5.58(s,1H),4.59(dd,1H,4Hz,10Hz),3.86(m,4H,8.0Hz,10Hz),3.31(s,3H),3.18(m,4H)。
實例263.　(S)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)-4-(2-甲氧基-1-苯基乙基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C24H27N5O3之(M+H)+實測值：434.4。UV: λ=202,263 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.22(s,1H),7.38(m,5H),7.29(d,2H,7.6Hz),7.10(d,2H,7.2Hz),5.84(s,1H),4.69(dd,1H,3.6Hz,6.8Hz),3.72(dd,1H,4.4Hz,10.8Hz),3.63(dd,1H,9.6Hz,10.2Hz),3.39(s,3H),3.13(s,3H),3.05(s,3H)。
實例264.　(S)-6-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)苯基胺基)-4-(2-甲氧基-1-苯基乙基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C25H27N5O3之(M+H)+實測值：446.5。UV: λ=202,261 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.23(s,1H),7.59(dd,2H,1.2Hz,8Hz),7.39(m,3H),7.30(d,2H,7.6Hz),7.00(dd,2H,1.6Hz,8.8Hz)。
實例265. (R)-4-((1-乙醯基哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-(吡咯啶-1-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C25H32N6O3之(M+H)+實測值：465.5。UV: λ=203,260 nm。1H NMR:(CD3OD) δ(旋轉異構體之混合物) 8.18(s,0.5H),8.16(s,0.5H),7.65(m,2H),7.39(d,1H,4.8Hz),7.38(d,1H,5.6Hz),6.12(s,0.5H),6.11(s,0.5H),4.26(m,1H),3.86(m,0.5H),3.77(m,0.5H),3.61(t,2H,7.2Hz),3.52(t,2H,6.8Hz),3.18-3.26(m,4.5H),3.01(dd,0.5H,9.6Hz,13.2Hz),2.83(m,0.5H),2.72(dd,0.5H,9.6Hz,12.8Hz),2.10(s,1.5H),2.04(s,1.5H),2.00(p,2H,6.4Hz),1.94(p,2H,6.4Hz),1.82(m,1H),1.53(m,1H),1.40(m,1H)。
實例266.　(R)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)-4-((1-(2-甲氧基乙醯基)哌啶-3-基)甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C24H32N6O4之(M+H)+實測值：469.4。UV: λ=202,260 nm。
實例267.　(R)-4-((1-(2-甲氧基乙醯基)哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-(吡咯啶-1-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C26H34N6O4之(M+H)+實測值：495.5。UV: λ=201,260 nm。1H NMR:(CD3OD)(旋轉異構體之混合物) δ 8.17(s,0.3H),8.16(s,0.7H)7.64(d,2H,8.4Hz),7.38(d,2H,8.4Hz),6.11(s,1H),4.24(m,1H),4.13(m,2H),3.61(t,2H,6.8Hz),5.23(t,2H,6.4Hz),3.38(s,3H),3.24-3.03(m,3H),2.66-2.98(m,3H),2.01(p,2H,6Hz),1.95(p,2H,7.6Hz),1.77(m,1H),1.53(m,1H),1.77(m,1H),1.41(m,1H)。
實例268. 4-(苯甲基胺基)-6-(4-((N,N-二甲基胺磺醯基)(甲基)胺基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C22H26N6O3S之(M+H)+實測值：455.4。UV: λ=204,261 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.16(s,1H),7.44(dt,2H,2Hz,4.4Hz),7.38(t,2H,6.8Hz),7.32(m,1H),7.27(d,2H,6.8Hz),5.91(s,1H),4.48(s,2H),3.24(s,3H),2.85(s,6H)。
實例269. (R)-4-((1-乙醯基哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-(N,N-二甲基胺磺醯基胺基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C22H31N7O4S之(M+H)+實測值：490.5。UV: λ=202,258 nm。1H NMR:(CD3OD)(旋轉異構體之混合物) δ 8.11(s,0.5H),8.18(s,0.5H),7.32(d,2H,9.2Hz),7.25(m,2H),5.92(s,1H),4.27(m,1H),3.84(m,0.5H),3.77(m,0.5H),3.03-3.28(m,3.5H),3.98(dd,1H,10Hz,13.6Hz),2.84(s,6H),2.70(dd,2H,10Hz,13.2Hz),2.10(s,1.8H),2.07(s,1.2H),1.90(m,1H),1.77(m,1H),1.49(m,1H),1.38(m,1H)。
實例270.(S)-6-(4-甲氧基苯基胺基)-4-(哌啶-3-基甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C19H25N5O2之(M+H)+實測值：356.3。UV: λ=201,255 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.22(s,1H),7.24(d,2H,9.2Hz),7.05(d,2H,8.8Hz),5.86(s,1H),3.83(s,3H),3.38(m,4H),3.25(m,1H),3.20(d,2H,6.8Hz),2.90(td,1H,2.4Hz,12.8Hz),2.78(t,1H,12.4Hz),2.12(m,1H),1.97(m,1H),1.76(m,1H),1.35(m,1H)。
實例271.　(R)-6-(4-甲氧基苯基胺基)-4-((1-丙醯基哌啶-3-基)甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C22H29N5O3之(M+H)+實測值：412.4。UV: λ=203,256 nm。1H NMR:(CD3OD)(旋轉異構體之混合物) δ 8.08(s,0.4H),8.05(s,0.6H),7.25(m,2H),7.06(m,2H),5.86(s,0.6H),5.84(s,0.4H),4.29(m,1H),3.84(s,3H),3.80 m,1H),3.03-3.22(m,4H),2.95(dd,0.5H,10.4Hz,14Hz),2.79(m,0.5H),2.69(dd,1H,10.4Hz,13.6Hz),2.41(q,1.2H,8Hz),2.36(q,0.8H,7.2Hz),1.89(m,1H),1.65-1.83(m,2H),1.50(m,1H),1.38(m,1H),1.1(t,1.8H,7.2Hz),1.08(t,1.2H,8Hz)。
實例272.　4-(苯甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)-3-(三氟甲基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C23H22F3N5O2之(M+H)+實測值：458.4。UV: λ=204,265 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.23(s,1H),7.63(s,1H),7.39(m,4H),7.30(m,3H),6.04(s,1H),4.83(s,2H),3.13(s,3H),2.87(s,3H)。
實例273.　4-(苯甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)-3-氟苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C22H22FN5O2之(M+H)+實測值：408.3。UV: λ=203,264 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.23(s,1H),7.37(m,4H),7.31(d,2H,7.2H),7.05(dd,1H,10.8Hz),6.99(dd,1H,2Hz,8.4Hz),6.06(s,1H),4.54(s,2H),3.13(s,3H),2.99(s,3H)。
實例274.　(R)-4-((1-乙醯基哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)-3-(三氟甲基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C24H29F3N6O3之(M+H)+實測值：507.4。UV:λ=204,273 nm。
實例275.(R)-4-((1-乙醯基哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)-3-氟苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C23H29FN6O3之(M+H)+實測值：457.4。UV:λ=204,263 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.22(s,0.4H),8.20(s,0.6H),7.48(t,1H,7.6Hz),7.22(m,2H),6.19(s,0.4H),6.18(s,0.6H),4.28(m,1H),3.87(m,1H),3.78(dt,13.6Hz),3.16-3.27(m,4H),3.13(s,3H),3.00(s,3H),2.99(m,0.5H),2.67-2.85(m,2H),2.10(s,1.8H),2.08(s,1.2H),1.93(m,1H),1.70-1.89(m,2H),1.54(m,1H),1.41(m,1H)。
實例276. 6-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基胺基)-4-(苯甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C22H20N6O之(M+H)+實測值：385.3。UV: λ=109,274 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 9.34(s,1H),8.23(s,1H),8.02(s,1H),7.73(m,3H),7.35(m,6H),6.03(s,1H),4.51(s,2H)。
實例277. 6-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基胺基)-4-(苯甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C22H20N6O之(M+H)+實測值：385.3。UV: λ=206,254,274 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.16(d,1H,2Hz),8.07(s,1H),7.68(m,3H),7.13-7.26(m,7H),6.48(扭曲t,2Hz),5.83(s,1H),4.40(s,2H)。
實例278. 6-(6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)-4-(苯甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C21H19N7O之(M+H)+實測值：386.3。UV: λ=204,254 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.60(dd,1H,0.8Hz,2.4Hz),8.29(d,1H,2.4Hz),8.19(s,1H),7.95(d,1H,9.2Hz),7.79(d,1H,1.2Hz),7.68(dd,1H,2.4Hz,8.4Hz),7.27-7.35(m,5H),6.57(dd,1H,1.6Hz,2.8Hz),5.90(s,1H),4.51(s,2H)。
實例279. 4-(苯甲基胺基)-6-(4-甲氧基-3-甲基苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C21H22N4O2之(M+H)+實測值：363.3。UV: λ=202,257 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.07(s,1H),7.33(m,3H),7.25(dd,2H,1.6Hz,6.8Hz),6.94(m,3H),5.76(s,1H),4.44(s,2H),3.87(s,3H),2.18(s,3H)。
實例280.　4-(苯甲基胺基)-6-(3,4,5-三甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C22H24N4O4之(M+H)+實測值：409.3。UV: λ=209,256 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.11(s,1H),7.25-7.36(m,5H),6.52(s,2H),5.85(s,1H),4.48(s,2H),3.79(s,6H),3.77(s,3H)。
實例281.　6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基胺基)-4-(苯甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C21H19N7O之(M+H)+實測值：386.3。UV: λ=203,261 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 9.12(s,1H),8.20(d,1H,3.6Hz),7.85(d,2H,8.8Hz),7.35(m,5H),7.28(d,2H,9.2Hz),5.96(s,1H),4.51(s,2H)。
實例282.　4-((1H-吲哚-7-基)甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C22H21N5O2之(M+H)+實測值：388.3。UV: λ=218,257 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.08(s,1H),7.53(d,1H,12Hz),7.23(m,1H),6.87-7.00(m,4H),6.88(d,2H,9.2Hz),6.50(m,1H),5.84(s,1H),4.68(s,2H),3.82(s,3H)。
實例283.　4-((1H-吲哚-7-基)甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)-3-甲基苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C25H26N6O2之(M+H)+實測值：443.3。UV: λ=216,261 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 10.63(s,1H),8.16(s,1H),7.53(dd,1H,1.2Hz,7.6Hz),7.26(m,1H),7.09(d,8Hz),7.03(m,3H),6.88(dd,1.6Hz,8Hz),6.50(m,1H),6.05(s,1H),4.74(s,2H),3.13(s,3H),2.84(s,3H),2.18(s,3H)。
實例284. 4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C22H20N4O2S之(M+H)+實測值：405.2。UV: λ=202,226,257 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.11(s,1H),7.83(d,1H,8Hz),7.58(d,1H,5.6Hz),7.45(d,1H,5.6Hz),7.37(t,1H,7.6Hz),7.21(d,1H,7.6Hz),6.90(d,2H,6.4Hz),6.84(d,2H,6.4Hz),5.67(s,1H),4.71(s,2H),3.81(s,3H)。
實例285. 4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)-3-甲基苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MSC25H25N5O2S之(M+H)+實測值：460.3。UV: λ=202,226,260 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.18(s,1H),7.84(d,1H,7.6Hz),7.61(d,1H,5.6Hz),7.45(d,1H,5.6Hz),7.40(t,1H,7.6Hz),7.26(d,1H,7.2Hz),7.07(8.4Hz),7.01(d,1H,2.4Hz),6.84(dd,1H,2Hz,8.4Hz),5.95(s,1H),4.78(s,2H),3.13(s,3H),2.84(s,1H),2.17(s,1H)。
實例286. 6-(4-甲氧基苯基胺基)-4-(嘧啶-5-基甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C18H18N6O2之(M+H)+實測值：351.2。UV: λ=200,255 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 9.13(s,1H),8.70(s,2H),8.08(s,1H),7.09(d,2H),6.98(d,2H),5.74(s,1H),4.57(s,2H),3.83(s,3H)。
實例287. 6-(4-(二甲基胺甲醯基)-3-甲基苯基胺基)-4-(嘧啶-5-基甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C21H23N7O2之(M+H)+實測值：406.3。UV: λ=202,257 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 9.13(s,1H),8.75(s,2H),8.18(s,1H),7.25(d,1H,8.4Hz),7.12(d,1H,2Hz),7.04(dd,1H,2Hz,8Hz),5.95(s,1H),4.63(s,2H),3.30(s,3H),2.92(s,3H),2.26(s,3H)。
實例288.　4-((1H-吲哚-7-基)甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C24H24N6O2之(M+H)+實測值：429.3。UV: λ=216,267 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.18(s,1H),7.55(dd,1H,1.2Hz,7.2Hz),7.34(d,2H,6.8Hz),7.25(dd,1H,1.6Hz,3.2Hz),7.06(d,2H,6.4Hz),7.02(m,2H),6.51(dd,1H,2Hz,3.2Hz),6.08(s,1H0,4.76(s,2H),3.13(s,3H),3.00(s,3H)。
實例289.　(R)-4-((1-(乙基磺醯基)哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C21H29N5O4S之(M+H)+實測值：448.3。UV: λ=202,224,256 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.07(s,1H),7.25(dt,1H,2.4Hz,9.2Hz),7.06(dt,2H,2Hz,8.8Hz),5.87(s,1H),3.84(s,3H),3.59(dd,1H,3.6Hz,12Hz),3.53(m,1H),3.23(dd,1H,7.6Hz,14Hz),3.14(dd,1H,6.4Hz,13.6Hz),3.10(q,2H,7.6Hz),2.98(m,1H),2.79(dd,1H,9.2Hz,12.4Hz),1.96(m,1H),1.82(m,2H),1.59(m,1H),1.37(dd,1H,3.6Hz,7.2Hz),1.30(t,3H,7.2Hz)。
實例290.(R)-6-(4-甲氧基苯基胺基)-4-((1-(吡咯啶-1-羰基)哌啶-3-基)甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C24H32N6O3之(M+H)+實測值：463.3。UV: λ=205,256nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.06(s,1H),7.24(d,2H,9.2Hz),7.05(d,2H,8.8Hz),5.86(s,1H),3.84(s,3H),3.68(m,1H),3.62(m,1H),3.13(m,2H),2.87(m,2H),2.65(dd,1H,10Hz,13.2Hz),1.80-1.89(m,6H),1.72(m,1H),1.53(m,1H),1.37(dd,1H,3.6Hz,6.8Hz),1.29(m,1H)。
實例291.(R)-4-((1-(二甲基胺甲醯基)哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C22H30N6O3之(M+H)+實測值：427.3。UV:λ=205,256 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.06(s,1H),7.24(d,2H,9.2Hz),7.05(d,2H,8.4Hz),5.85(s,1H),3.84(s,3H),3.61(m,1H),3.53(m,1H),3.12(dd,2H,5.7Hz,7.6Hz),2.94(m,1H),2.82(s,6H),2.63(dd,1H,10Hz,13.2Hz),1.89(m,2H),1.73(dt,1H,3.6Hz,10Hz),1.55(m,1H),1.32(m,1H)。
實例292.(R)-4-((1-(環丙基磺醯基)哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C22H29N5O4S之(M+H)+實測值：460.3。UV: λ=202,256 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.07(s,1H),7.24(d,2H,9.2Hz),7.05(d,2H,8.8Hz),5.88(s,1H),3.84(s,3H),3.60(dd,1H,4Hz,11.6Hz),3.55(m,2H),3.24(dd,1H,7.2Hz,13.2Hz),3.15(dd,1H,6.4Hz,13.6Hz),2.80(dd,1H,9.2Hz,11.6Hz),2.45(m,1H),1.99(m,1H),1.82(m,1H),1.61(m,1H),1.30(m,1H),1.02(m,4H)。
實例293.　4-(苯甲基胺基)-6-(3,4-二甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C21H22N4O3之(M+H)+實測值：379.3。UV: λ=204,254 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.08(s,1H),7.24-7.36(m,5H),6.98(d,1H,8.4Hz),6.77(d,1H,2Hz),6.71(dd,1H,2.4Hz,8.4Hz),5.78(s,1H),4.45(s,2H),3.87(s,3H),3.76(s,3H)。
實例294. 4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C22H21N5O2之(M+H)+實測值：388.3。UV: λ=219,258 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.08(s,1H),7.37(d,1H,8.4Hz),7.25(m,1H),7.07(t,1H,7.2Hz),6.94(d,2H,8.8Hz),6.86(m,3H),6.48(m,1H),5.81(s,1H),4.69(s,2H),3.82(s,3H)。
實例295. 4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)-3-甲基苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C25H26N6O2之(M+H)+實測值：443.3。UV: λ=216,268 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.16(s,1H),7.37(d,1H,8Hz),7.27(d,1H,2.8Hz),7.09(t,1H,7.2Hz),7.05(d,1H,8Hz),7.01(d,1H,2.4Hz),6.90(d,1H,7.2Hz),6.90(d,1H,7.2Hz),6.83(dd,1H,2Hz,8Hz),6.51(dd,1H,0.8Hz,3.2Hz),6.03(s,1H),4.76(s,2H),3.12(s,3H),2.84(s,3H),2.16(s,3H)。
實例296. 4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C19H18FN5O2之(M+H)+實測值:368.2。UV: λ=204,224,256 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.22(d,1H,2Hz),8.10(s,1H),7.56(m,1H),7.07(d,2H,9.2Hz),6.98(d,2H,8.8Hz),5.70(s,1H),4.57(s,2H),3.84(s,3H)。
實例297. 6-(4-(二甲基胺甲醯基)-3-甲基苯基胺基)-4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C22H23FN6O2之(M+H)+實測值：423.3。UV: λ=204,261 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.43(d,1H,2.8Hz),8.38(s,1H),7.61(dt,2Hz,9.2Hz),7.23(d,1H,8Hz),7.11(d,1H),7.03(dd,1H,2Hz,8Hz),5.93(s,1H),4.64(s,2H),3.14(s,3H),2.91(s,3H),2.25(s,3H)。
實例298.　6-(4-甲氧基苯基胺基)-4-(嘧啶-4-基甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C18H18N6O2之(M+H)+實測值：351.3。UV: λ=202,255 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 9.11(d,1H,1.2Hz),8.73(d,1H,5.2Hz),7.48(d,1H,3.6Hz),7.12(d,2H,9.2Hz),6.98(d,2H,9.2Hz),5.70(s,1H),4.61(s,2H),3.84(s,3H)。
實例299.　6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)-4-(嘧啶-4-基甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C20H21N7O2之(M+H)+實測值：392.3。UV: λ=203,257 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 9.14(d,1H,1.2Hz),8.75(d,1H,5.6Hz),7.51(s,1H),7.49(d,2H,8.8Hz),7.28(d,2H,8Hz),5.99(s,1H),4.67(s,2H),3.12(s,3H),3.05(s,3H)。
實例300. 6-(4-甲氧基苯基胺基)-4-(嘧啶-2-基甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C18H18N6O2之(M+H)+實測值：351.2。UV: λ=205,243 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.80(d,1H,5.2Hz),8.09(s,1H),7.43(t,1H,4.4Hz),7.19(d,2H,8.4Hz),7.03(d,2H,9.6Hz),5.86(s,1H),4.65(s,2H),3.84(s,3H)。
實例301. 6-(4-甲氧基苯基胺基)-4-(3-(甲基磺醯基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C21H22N4O4S之(M+H)+實測值：427.2。UV: λ=218,256 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.16(s,1H),7.93(d,1H,7.2Hz),7.90(s,1H),7.65(t,1H,7.6Hz),7.64(m,1H),7.08(d,2H,9.2Hz),6.99(d,2H,8.8Hz),5.73(s,1H),4.63(s,2H),3.85(s,3H),3.15(s,3H)。
實例302. 6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)-4-(3-(甲基磺醯基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C23H25N5O4S之(M+H)+實測值：468.2。UV: λ=202,261 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.22(s,1H),7.93(m,1H),7.90(s,1H),7.65(m,2H),7.44(d,2H,8.4Hz),7.19(d,2H,8.4Hz),5.40(s,1H),4.66(s,2H),3.13(s,3H),3.11(s,3H),3.03(s,3H)。
實例303. 6-(4-甲氧基苯基胺基)-4-((1-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C23H23N5O2之(M+H)+實測值：402.3。UV: λ=223,257 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.07(s,1H),7.35(d,1H,8Hz),7.17(d,1H,3.2Hz),7.14(t,1H,8.4Hz),6.94(d,2H,8.8Hz),6.90(d,1H,6.8Hz),6.85(d,2H,8.8Hz),6.45(d,1H,2.8Hz),5.77(s,1H),4.68(s,2H),3.83(s,3H),3.82(s,3H)。
實例304. 6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)-4-((1-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C25H26N6O2之(M+H)+實測值：443.3。UV: λ=222,276 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.18(s,1H),7.38(d,1H,8Hz),7.29(d,2H,9.2Hz),7.18(m,2H),7.00(d,2H,8.8Hz),6.96(d,1H,7.6Hz),6.48(dd,1H,0.4Hz,3.2Hz),6.03(s,1H),4.76(s,2H),3.13(s,3H),3.01(s,3H)。
實例305.　4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-(三氟甲基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C19H15F4N5O之(M+H)+實測值：406.2。UV: λ=205,266 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.46(s,1H),8.39(s,1H),8.23(s,1H),7.71(d,2H,8.4Hz),7.61(d,1H,9.2Hz),7.30(d,2H,8Hz),6.03(s,1H),4.65(s,2H)。
實例306.　6-(3-氟苯基胺基)-4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C18H15F2N5O之(M+H)+實測值：356.2。UV: λ=205,258 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.44(d,1H,2.8Hz),8.37(s,1H),8.19(s,1H),7.60(d,1H,8.8Hz),7.43(q,1H,8.4Hz),7.06(td,2.4Hz,7.6Hz),6.97(m,2H),5.19(s,1H),4.63(s,2H)。
實例307.　6-(3-氯苯基胺基)-4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C18H15C1FN5O之(M+H)+實測值：372.1。UV: λ=205,258 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.44(d,1H,2.8Hz),8.18(s,1H),7.61(dt,2.2Hz,9.2Hz),7.41(t,1H,8.4Hz),7.33(dt,1.2Hz,7.2Hz),7.25(t,2Hz),7.07(ddd,0.8Hz,1.6Hz,7.6Hz),5.90(s,1H),4.63(s,2H)。
實例308.　6-(4-氰基苯基胺基)-4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C19H15FN6O之(M+H)+實測值：363.2。UV: λ=202,268,317 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.47(d,1H,2.4Hz),8.27(s,1H),7.74(d,2H,8.8Hz),7.64(dt,1H,9.2Hz),7.27(d,2H,8.8Hz),6.10(s,1H),4.66(s,2H)。
實例309. 6-(4-(二氟甲氧基)苯基胺基)-4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C19H16F3N5O2之(M+H)+實測值：404.2。UV: λ=205,256 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.44(d,1H,2.8Hz),7.59(dt,1H,9.6Hz,1.6Hz),7.10(m,4H),6.89(t,1H,33.6Hz),5.80(s,1H),4.60(s,2H)。
實例310. 4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C19H15F4N5O2之(M+H)+實測值：422.2。UV: λ=205,258 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.45(d,1H,2.8Hz),8.17(s,1H),7.59(dt,11.6Hz,2.4Hz),7.35(d,8Hz),7.26(d,2H,9.2Hz),5.88(s,1H),4.63(s,2H)。
實例311.　4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)-6-(對甲苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C19H18FN5O之(M+H)+實測值：352.2。UV: λ=2.2,256 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.44(s,1H),8.34(s,1H),8.12(s,1H),7.56(d,1H,9.2Hz),7.25(d,2H,8.4Hz),7.01(d,2H,8.4Hz),5.76(s,1H),4.58(s,2H),2.38(s,3H)。
實例312.　6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)-4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C21H21FN6O2之(M+H)+實測值：0.0。UV: λ=207,264 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.42(s,1H),8.38(s,1H),8.20(d,1H,1.2Hz),7.62(d,1H,9.2Hz),7.48(d,2H,9.2Hz),7.20(d,2H,8Hz),5.98(s,1H),4.64(s,2H),3.11(s,3H),3.06(s,3H)。
實例313.　4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序，使用自2,2,2-三氟乙胺及4-硝基苯甲醯氯製備的苯胺合成標題化合物。MS C21H18F4N6O2之(M+H)+實測值：463.2。UV: λ=205,268,315 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.46(d,1H,2.8Hz),8.23(s,1H),7.91(d,2H,8.8Hz),7.63(dt,1H,7.2Hz,2.4Hz),7.22(d,2H,8.4Hz),6.03(s,1H),4.64(s,2H),4.11(q,2H,9.4Hz)。
實例314. 4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C22H20F4N6O2之(M+H)+實測值：477.2。UV: λ=205,266 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.45(d,1H,1.6Hz),8.39(s,1H),8.21(s,1H),7.62(d,1H,9.6Hz),7.50(d,2H),7.24(d,2H,8.4Hz),6.00(s,1H),4.65(s,2H),4.33(寬s,2H),3.17(s,3H)。
實例315. 4-((6-氟吡啶-2-基)甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C19H18FN5O2之(M+H)+實測值:368.2。UV: λ=205,258 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.10(s,1H),7.92(q,1H,8Hz),7.26(d,1H,7.2Hz),7.11(d,2H,8Hz),7.01(s,1H),6.97(d,2H,8.4Hz),5.75(s,1H),4.50(s,2H),8.83(s,3H)。
實例316. 6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C21H21FN6O2之(M+H)+實測值：409.3。UV:λ=205,263 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.19(s,1H),7.94(q,1H,8Hz),7.49(d,1H,7.6Hz),7.31(s,1H),7.27(d,2H,7.2Hz),7.00(d,1H,7.6Hz),6.07(s,1H),4.58(s,2H),3.12(s,3H),3.05(s,3H)。
實例317. 6-(4-甲氧基苯基胺基)-4-((1-甲基-1H-吲哚-7-基)甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C23H23N5O2之(M+H)+實測值：402.3。UV:λ=202,258 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.11(s,1H),7.52(dd,1H,2Hz,9Hz),7.10(m,3H),6.95(m,4H),6.44(d,1H,3.2Hz),5.95(s,1H),4.88,(s,2H),3.98(s,3H),3.81(s,3H)。
實例318. 6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)-4-((1-甲基-1H-吲哚-7-基)甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C25H26N6O2之(M+H)+實測值：443.3。UV: λ=224,266 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.22(s,1H),7.53(dd,1H,1.2Hz,7.6Hz),7.39(d,2H,6.4Hz),7.21(d,2H,8.8Hz),7.09(d,1H,3.6Hz),7.01(s,1H),7.00(q,1H,7.6Hz),6.44(d,1H,3.2Hz),4.97(s,2H),4.00(s,3H),3.12(s,3H),3.00(s,3H)。
實例319. 4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-氟苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MSC21H18FN5O之(M+H)+實測值：376.3。UV: λ=219,258 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 10.73(寬s,1H),8.12(s,1H),7.37(d,1H,8.4Hz),7.25(t,1H,2.8Hz),7.08(t,1H,7.6Hz),7.01(m,4H),6.87(d,1H,7.2Hz),6.47(m,1H),5.81(s,1H),4.71(s,2H)。
實例320. 4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-(甲基磺醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C22H21N5O3S之(M+H)+實測值：436.2。UV: λ=219,281 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 10.78(寬s,1H),8.27(s,1H),7.67(dd,2H,1.6Hz,6.4Hz),7.42(d,1H,8.4Hz),7.27(t,1H,2.4Hz),7.13(t,1H,7.2Hz),7.01(dd,2H,1.6Hz,7.2Hz),6.51(m,1H),6.13(s,1H),4.80(s,2H),3.09(s,3H)。
實例321. 4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-(二氟甲氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C22H19F2N5O2之(M+H)+實測值：424.3。UV: λ=216,263 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 10.74(寬s,1H),8.13(s,1H),7.37(d,1H,8.4Hz),7.25(t,1H,2.8Hz),7.09(d,1H,7.6Hz),7.05(d,2H,9.6Hz),7.01(d,2H,8.8Hz),6.87(d,1H,6.8Hz),6.81(t,1H,74Hz),6.49(m,1H),5.88(s,1H),4.73(s,2H)。
實例322. 4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C22H18F3N5O2之(M+H)+實測值：442.3。UV: λ=216,266 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 10.76(寬s,1H),8.16(s,1H),7.38(d,1H,8.4Hz),7.26(t,1H,2.8Hz),7.15(d,1H,8Hz),7.08(t,1H,7.6Hz),7.02(m,2H),6.89(dd,1H,0.8Hz,7.6Hz),6.49(m,1H),5.94(s,1H),4.75(s,2H)。
實例323. 4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(3,5-二氟苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C21H17F2N5O之(M+H)+實測值：394.3。UV: λ=219,268 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 10.69(s,1H),8.19(s,1H),7.34(d,1H,8Hz),7.24(dd,1H,1.6Hz,3.2Hz),7.07(t,1H,7.6Hz),6.83(tt,1H,2.4Hz,8.8Hz),6.73(m,2H),6.52(dd,1H,0.8Hz,3.2Hz),6.10(s,1H),4.77(s,2H)。
實例324. 6-(4-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)-4-(苯甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C24H25N5O2之(M+H)+實測值：416.3。UV: λ=205,259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.14(s,1H),7.40(d,2H,8.8Hz),7.36(m,3H),7.26(d,2H,6.8Hz),7.12(d,2H,8.8Hz),5.89(s,1H),4.65(t,1H,8.8Hz),4.48(s,2H),4.26(t,1H),4.24(t,1H),3.94(m,2H),1.94(s,3H)。
實例325. 6-(4-(氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)-4-(苯甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C22H23N5O之(M+H)+實測值：374.3。UV: λ=204,259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.09(s,1H),7.31(d,2H,8Hz),7.26(m,3H),7.18(d,2H,8Hz),7.06(dd,1H,2Hz,6.4Hz),5.19(s,1H),4.37(s,2H),4.30(m,2H),4.16(m,3H)。
實例326. 4-(苯甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C25H27N5O2之(M+H)+實測值：430.3。UV: λ=207,258nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.14(s,1H),7.39(d,2H,8.4Hz),7.36(d,2H,8Hz),7.33(d,1H,6.8Hz),7.28(d,2H,13.2Hz),7.11(d,2H,8.8Hz),5.88(s,1H),4.65(t,1H,8.8Hz),4.45(s,2H),4.24(t,1H,9.2Hz),4.21(m,1H),3.96(m,1H),2.23(q,2H,7.6Hz),1.34(t,3H,7.6Hz)。
實例327.　3-(4-(4-(苯甲基胺基)-5-胺甲醯基吡啶-2-基胺基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C24H25N5O3之(M+H)+實測值：432.3。UV: λ=204,258 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.07(s,1H),7.13-7.35(m,7H),7.00(d,2H,8.4Hz),5.78(s,1H),4.38(s,2H),4.34(t,2H,8.8Hz),3.90(t,2H,6.4Hz),3.79(m,1H),3.58(s,3H)。
實例328.　4-(苯甲基胺基)-6-(4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C23H25N5O2之(M+H)+實測值：404.3。UV: λ=207,258 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.11(s,1H),7.08-7.39(m,9H),7.07(d,2H,8.4Hz),5.19(s,1H),4.48(s,2H),3.81(s,2H),3.13(s,3H),2.98(s,3H)。
實例329.　4-(苯甲基胺基)-6-(4-(2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C25H27N5O2之(M+H)+實測值：430.4。UV: λ=207,258 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.11(s,1H),7.27-7.37(m,7H),7.07(d,2H,8.8Hz),5.91(s,1H),4.48(s,2H),3.75(s,2H),3.58(t,2H),3.45(t,2H),1.99(p,2H,6.8Hz),1.90(p,2H,7.2Hz)。
實例330.　4-(苯甲基胺基)-6-(4-(2-(N-嗎啉基)-2-側氧基乙基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C25H27N5O3之(M+H)+實測值：446.3。UV: λ=207,258 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.12(s,1H),7.27-7.39(m,7H),7.09(d,2H,8.8Hz),5.92(s,1H),4.48(s,2H),3.83(s,2H),3.60-3.66(m,8H)。
實例331. 4-(苯甲基胺基)-6-(4-(3-(二甲基胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C25H28N6O2之(M+H)+實測值：445.3。UV: λ=2.04,246 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.05(s,1H),7.26-7.37(m,5H),6.97(d,2H,8.8Hz),6.53(d,2H,8.8Hz),5.74(s,1H),4.43(s,2H),4.15(t,2H,8Hz),3.98(t,2H,6.4Hz),3.94(m,1H),3.03(s,3H),2.97(s,3H)。
實例332. 4-(苯甲基胺基)-6-(3-氯-4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C20H19C1N4O2之(M+H)+實測值：383.3,385.3。UV: λ=207,256 nm。
實例333. 6-(4-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)-4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C26H25N5O2S之(M+H)+實測值：472.4。UV: λ=204,259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.18(s,1H),7.86(d,1H,7.6Hz),7.60(d,1H,5.2Hz),7.48(d,1H,5.2Hz),7.39(t,1H,7.2Hz),7.23(d,1H,7.6Hz),7.22(d,2H,8.8Hz),6.90(d,2H,8.4Hz),5.78(s,1H),6.74(s,2H),4.63(t,1H,8.8Hz),4.40(t,1H,9.6Hz),4.18(dd,1H,5.6Hz,8.0Hz),3.88(m,2H),1.95(s,3H)。
實例334. 6-(4-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)-4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C23H23FN6O2之(M+H)+實測值：435.3。UV: λ=201,259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.45(s,1H),8.33(s,1H),7.57(d,1H,9.6Hz),7.44(d,2H,9.6Hz),7.13(d,2H,8.4Hz),5.80(s,1H),4.65(t,1H,9.2Hz),4.59(s,2H),4.42(t,1H,8.8Hz),4.27(t,1H,6.8Hz),3.99(m,2H),1.93(s,3H)。
實例335. 4-(苯甲基胺基)-6-(4-(1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C23H25N5O3S之(M+H)+實測值：452.3。UV: λ=202,259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.15(s,1H),7.43(d,2H,8Hz),7.38(m,3H),7.26(d,2H,6.8Hz),7.11(d,2H,6.4Hz),5.88(s,1H),4.48(s,2H),4.31(t,2H,8Hz),4.00(t,2H,6.4Hz),3.89(p,2H,6.8Hz),3.01(s,3H)。
實例336. 4-(苯甲基胺基)-6-(4-(1-(2-甲氧基乙醯基)氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C25H27N5O3之(M+H)+實測值：446.3。UV: λ=204,259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.14(s,1H),7.25-7.41(m,7H),7.11(d,2H,6.8Hz),5.88(s,1H),3.73(t,1H,8.4Hz),4.48(s,2H),4.47(m,1H),4.30(m,1H),4.05(s,2H),3.97(m,2H),3.40(s,3H)。
實例337. 4-(苯甲基胺基)-6-(4-(1-(二甲基胺甲醯基)氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C25H28N6O2之(M+H)+實測值：445.2。UV: λ=202,258 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.13(s,1H),7.39(d,2H,8Hz),7.33(m,3H),7.26(d,2H,6.4Hz),7.09(d,2H,8.4Hz),5.88(s,1H),4.47(s,2H),4.44(t,2H,8.4Hz),4.01(dd,2H,6Hz,8Hz),3.83(,1H),2.92(s,6H)。
實例338. 4-(苯甲基胺基)-6-(4-(1-(吡咯啶-1-羰基)氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C27H30N6O2之(M+H)+實測值：471.4。UV: λ=203,259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.13(s,1H),7.41(d,2H,8.4Hz),7.34(m,3H),7.26(d,6.4Hz),7.10(d,2H,8.4Hz),5.88(s,1H),4.48(s,2H),4.45(t,2H,8.8Hz),4.02(dd,2H,5.6Hz,7.6Hz),3.85(m,1H),3.36(m,4H),1.89(m,4H)。
實例339.　4-(苯甲基胺基)-6-(4-(1-(N,N-二甲基胺磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C24H28N6O3S之(M+H)+實測值：481.3。UV: λ=201,259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.14(s,1H),7.43(d,2H),7.39(m,3H),7.23(d,2H),7.06(d,2H),5.89(s,1H),4.48(s,2H),4.23(t,1H),3.97(t,2H),3.89(m,1H),2.84(s,6H)。
實例340.　4-(苯甲基胺基)-6-(4-(2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C22H23N5O2之(M+H)+實測值：390.3。UV: λ=203,258 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.12(s,1H),7.31-7.36(m,5H),7.28(d,2H,8.4Hz),7.06(d,2H,8.4Hz),5.89(s,1H),4.46(s,2H),3.52(s,2H),2.74(s,3H)。
實例341.　4-(苯甲基胺基)-6-(4-(2-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)乙基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C23H22F3N5O2之(M+H)+實測值：458.3。UV: λ=202,258 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.13(s,1H),7.26-7.37(m,7H),7.07(d,2H,8.4Hz),5.90(s,1H),4.46(s,2H),3.93(q,2H,9.2Hz),3.61(s,2H)。
實例342.　4-(苯甲基胺基)-6-(4-(3-(二甲基胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-基)-3-氟苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C25H27FN6O2之(M+H)+實測值：463.4。UV: λ=202,243 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.08(s,1H),7.26-7.38(m,5H),6.86(,2H),6.59(td,0.8Hz,8.4Hz),4.46(s,2H),4.24(td,2H,2.4Hz,8.4Hz),4.08(td,2H,0.2Hz,7.2Hz),3.94(m,1H),3.02(s,3H),3.97(s,3H)。
實例343. 4-(苯甲基胺基)-6-(4-(4-(二甲基胺甲醯基)哌啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C27H32N6O2之(M+H)+實測值：473.4。UV: λ=204,264 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.09(s,1H),7.23-7.49(m,5H),7.04(m,4H),5.79(s,1H),4.45(s,2H),3.72(m,2H),3.15(s,3H),2.93(s,3H),2.92(m,4H),1.87(m,4H)。
實例344. 4-(苯并[b]噻吩-4-基甲基胺基)-6-(4-(4-(二甲基胺甲醯基)哌啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C29H32N6O2S之(M+H)+實測值：529.5。UV: λ=205,229,268 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.12(s,1H),7.92(d,1H,8Hz),7.68(d,1H,5.2Hz),7.38(d,1H,5.2Hz),7.12(t,1H,6.8Hz),7.22(d,1H,6.8Hz),6.91(s,4H),5.80(s,1H),4.87(s,2H),3.75(m,1H),3.18(s,3H),2.96(s,3H),2.88(m,4H),1.85(m,4H)。
實例345. 4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-(4-(二甲基胺甲醯基)哌啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C29H33N7O2之(M+H)+實測值：512.4。UV: λ=212,271 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.10(s,1H),7.38(d,1H,8.8Hz),7.26(d,1H,3.2Hz),7.09(t,1H,8Hz),6.98(,1H),6.92(dd,2H,1.6Hz,6.8Hz),6.88(d,1H,7.6Hz),6.50(d,1H,3.2Hz),5.89(s,1H),4.71(s,2H),3.75(m,2H),3.17(s,3H),2.96(s,3H),2.92(m,3H),1.88(m,4H)。
實例346. 4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-6-(4-(甲基磺醯基甲基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C23H22N4O3S2之(M+H)+實測值：467.3。UV: λ=202,227,261 nm。
實例347. 4-(苯甲基胺基)-6-(4-(甲基磺醯基甲基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C21H22N4O3S之(M+H)+實測值：411.1。UV: λ=205,261 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.07(s,1H),7.37(d,2H,8.8Hz),7.29(t,2H,7.6Hz),7.21(m,1H),7.19(d,2H,8Hz),7.02(d,2H,8.4Hz),5.86(s,1H),4.39(s,2H),4.38(s,2H),2.86(s,3H)。
實例348. 4-((1H-吡哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-(甲基磺醯基甲基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C23H23N5O3S之(M+H)+實測值：450.3。UV: λ=217,271 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.15(s,1H),7.38(t,3H,8Hz),7.26(t,1H,2.8Hz),7.12(t,1H,7.6Hz),7.01(d,2H,8Hz),6.90(d,1H,7.6Hz),6.50(d,1H,2Hz),6.02(s,1H),4.74(s,2H),4.43(s,2H),2.91(s,3H)。
實例349. 4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-6-(4-(3-(二甲基胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-基)-3-氟苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C27H27FN6O2S之(M+H)+實測值：519.4。UV: λ=204,229 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.16(s,1H),7.87(d,1H,8Hz),7.68(d,1H,5.2Hz),7.50(d,1H,5.6Hz),7.42(t,1H,7.6Hz),7.26(d,1H,6.8Hz),6.81(dd,1H,2Hz,12.8Hz),6.67(dd,1H,2Hz,9.6Hz),6.48(t,1H,8.4Hz),5.72(s,1H),4.74(s,2H),2.36(td,2H,2Hz,8.4Hz),4.10(td,1H,1.2Hz,7.2Hz),3.97(p,1H,7.2Hz),3.04(s,3H),2.99(s,3H)。
實例350. 4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-6-(4-(4-(二甲基胺甲醯基)哌啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C29H32N6O2S之(M+H)+實測值：529.4。UV: λ=205,227,261 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.11(s,1H),7.84(d,1H,7.6Hz),7.59(d,1H,5.2Hz),7.46(d,1H,5.6Hz),7.39(t,1H,7.2Hz),6.92(d,2H,9.6Hz),6.87(d,2H),9.2Hz),5.75(s,1H),4.73(s,2H),3.75(m,2H),3.17(s,3H),2.96(s,3H),2.91(m,3H),1.85(m,4H)。
實例351. 4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-6-(3-氯-4-(4-(二甲基胺甲醯基)哌啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C29H31C1N6O2S之(M+H)+實測值：563.4。UV: λ=207,227,251 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.23(s,1H),7.91(d,1H,8Hz),7.71(d,1H,5.6Hz),7.55(d,1H,5.6Hz),7.45(t,1H,5.6Hz),7.29(d,1H,7.2Hz),7.26(d,1H,2.8Hz),7.03(d,1H,8.8Hz),6.90(dd,1H,2.4Hz,8.4Hz),5.85(s,1H),4.81(s,2H),3.40(m,2H),3.19(s,3H),2.98(s,3H),2.89(m,1H),2.79(td,2H,8.4Hz,2.8Hz),1.92(m,4H)。
實例352.　6-(4-(乙醯胺基甲基)苯基胺基)-4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C24H23N5O2S之(M+H)+實測值：446.3。UV: λ=227,258 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.20(s,1H),7.89(d,1H,7.6Hz),7.67(d,1H,5.6Hz),7.52(d,1H,5.2Hz),7.44(t,1H,6.8Hz),7.27(d,1H,7.2Hz),7.23(d,2H,7.6Hz),6.96(d,2H,8.4Hz),5.86(s,1H),4.77(s,2H),4.36(s,2H),2.02(s,3H)。
實例353.　4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-6-(4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C23H23N5O3S2之(M+H)+實測值：482.3。UV:λ=205,227,258 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.18(s,1H),7.85(d,1H,7.6Hz),7.61(d,1H,5.6Hz),7.48(d,1H,5.2Hz),7.41(t,1H,7.6Hz),7.25(d,2H,7.6Hz),6.91(d,2H,8.8Hz),5.82(s,1H),4.72(s,2H),4.22(s,2H),2.91(s,3H)。
實例354. 4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-6-(4-((3,3-二甲基脲基)甲基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C25H26N6O2S之(M+H)+實測值：475.3。UV:λ=205,227,258 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.13(s,1H),7.84(d,1H,7.6Hz),7.60(d,1H,5.2Hz),7.46(d,1H,5.6Hz),7.39(t,1H,7.2Hz),7.23(m,3H),6.91(d,2H,8.4Hz),5.84(s,1H),4.74(s,2H),4.33(s,2H),2.92(s,6H)。
實例355.　4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-6-(4-((N,N-二甲基胺磺醯基胺基)甲基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MSC24H26N6O3S2之(M+H)+實測值：511.4。UV: λ=205,227,258 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.16(s,1H),7.85(d,1H,8.4Hz),7.61(d,1H,5.2Hz),7.48(d,1H,5.2Hz),7.42(t,1H,7.6Hz),7.27(d,2H,7.6Hz),6.90(d,2YH,8.8Hz),5.19(s,1H),4.74(s,2H),4.17(s,2H),2.76(s,6H)。
實例357.　4-((1H-吲哚-5-基)甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C29H32N6O2之(M+H)+實測值：497.5。UV: λ=217,263 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.13(s,1H),7.45(s,1H),7.40(d,1H,8Hz),7.30(t,1H,2.8Hz),7.16(d,2H,8.8Hz),7.03(dd,1H,1.6Hz,8.8Hz),6.98(d,2H,8.4Hz),6.44(s,1H),5.99(s,1H),4.53(s,2H),4.10(m,1H),2.84(m,1H),2.83(m,1H),2.74(m,1H),2.47(q,2H,7.6Hz),1.86(m,2H),1.58(m,2H),1.16(t,3H,7.2Hz)。
實例359.　4-((1H-吲哚-6-基)甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C29H32N6O2之(M+H)+實測值：497.4。UV: λ=217,263 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.13(s,1H),7.54(d,1H,8.4Hz),7.29(s,1H),7.25(m,1H),7.00(d,1H,8.8Hz),6.91(dd,1H,1.6Hz,8.4Hz),6.86(d,2H,8.8Hz),6.47(m,1H),5.93(s,1H),4.72(m,1H),4.57(s,2H),4.08(m,1H),3.22(m,2H),2.74(m,1H),2.48(q,2H,7.2Hz),1.86(m,2H),1.56(m,2H),1.17(t,3H,7.6Hz)。
實例361.　6-(4-(N-甲基乙醯胺基)苯基胺基)-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例124中所述程序合成標題化合物。MS C24H25N5O2之(M+H)+實測值：416.5。UV: λ=258.2 nm。1H NMR：(CD3OD) δ 8.11(s,1H),7.24(m,5H),7.06(d,J=8.4 Hz,2H),7.03(d,J=7.8 Hz,2H),6.02(s,1H),3.14(s,3H),1.76(s,3H),1.27(m,4H) ppm。
實例362. 4-(1-苯基環丙基胺基)-6-(4-哌啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例124中所述程序合成標題化合物。MS C26H29N5O之(M+H)+實測值：428.5。UV: λ=264.1 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.16(s,1H),7.31(m,2H),7.22(m,3H),7.32(d,J=8.8 Hz,2H),7.08(d,J=9.2 Hz,2H),6.06(s,1H),3.35(m,4H),1.86-1.70(m,6H),1.34(m,4H) ppm。
實例363. 4-(1-苯基環丙基胺基)-6-(3-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例124中所述程序合成標題化合物。MS C27H31N5O2之(M+H)+實測值：458.6。UV: λ=259.4 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.19(s,1H),7.30(m,4H),7.14(m,2H),7.22(dd,J=8.4,2.4 Hz,1H),6.82(t,J=2.4 Hz,1H),6.72(dd,J=9.2,2.0 Hz,1H),6.16(s,1H),4.27(t,J=4.4 Hz,2H),3.64(t,J=4.8Hz,2H),3.25(m,4H),2.12(m,4H),1.36(m,4H) ppm。
實例364.　6-(4-(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例124中所述程序合成標題化合物。MS C26H30N6O3S之(M+H)+實測值：507.4。UV: λ=244.0 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.01(s,1H),7.24(m,1H),7.23(d,J=6.8 Hz,2H),7.14(m,1H),7.03(dd,J=8.4,1.6 Hz,2H),6.90(s,3H),5.90(s,1H),3.28(m,4H),3.23(m,4H),2.80(s,3H),1.23(m,4H) ppm。
實例365. 6-(3-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙氧基)苯基胺基)-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例124中所述程序合成標題化合物。MS C25H27N5O3之(M+H)+實測值：446.4。UV: λ=257.0 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.14(s,1H),7.33-7.14(m,6H),7.14(dd,J=8.4,2.4 Hz,1H),6.78(t,J=2.4 Hz,1H),6.75(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),6.15(s,1H),4.90(s,2H),3.30(s,3H),2.97(s,3H),1.38(m,4H) ppm。
實例366. 6-(4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙氧基)苯基胺基)-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例124中所述程序合成標題化合物。MS C25H27N5O3之(M+H)+實測值：446.4。UV: λ=257.0 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.10(s,1H),7.30(m,2H),7.15(m,1H),7.13(d,J=8.4,2H),7.03(m,2H),6.96(m,2H),6.01(s,1H),4.87(s,2H),3.30(s,3H),2.99(s,3H),1.38(m,4H) ppm。
實例367. 4-(1-苯基環丙基胺基)-6-(3-(哌嗪-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
合成苯胺4-(3-胺基苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯：
步驟1：向3-氟硝基苯(2 mL，18.8 mmol)於DMSO(20 mL)中之溶液中添加Boc-哌嗪(10 g，56.4 mmol)，在100℃下攪拌3天之後，將混合物傾入冰水中，藉由過濾收集所得沈澱物，得到4-(3-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.91 g)。
步驟2：向4-(3-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯於EtOH(20 mL)及THF(10 mL)中之溶液中添加Pd/C(500 mg)，用H2(1 atm)對混合物充氣且攪拌16小時。濾出Pd/C，濃縮濾液，得到4-(3-胺基苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.71 g)。
合成4-(1-苯基環丙基胺基)-6-(3-(哌嗪-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
向6-氯-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼醯胺(150 mg，0.522 mmol)於對二噁烷(4.5 mL)中之混合物中添加4-(3-胺基苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(174 mg，0.626 mmol)、Pd(OAc)2(23 mg，0.104 mmol)、BINAP(65 mg，0.104 mmol)及Cs2CO3(510 mg，1.566 mmol)。在80℃下攪拌15小時之後，濃縮，得到粗殘餘物，隨後用於DCM中之TFA處理，30分鐘之後，濃縮溶液，藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到4-(1-苯基環丙基胺基)-6-(3-(哌嗪-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺。MS C25H28N6O之(M+H)+實測值：429.4。UV: λ=254.6 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.17(s,1H),7.31-7.20(m,4H),7.13(m,2H),6.95(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),6.79(t,J=2.0 Hz,1H),6.60(dd,J=7.2,2.0 Hz,1H),6.12(s,1H),3.34(m,8H),1.36(m,4H) ppm。
實例371. 6-(3-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼醯胺
向4-(1-苯基環丙基胺基)-6-(3-(哌嗪-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺(30 mg，0.07 mmol)於DCM中之溶液中添加Ac2O(0.0066 mL，0.07 mmol)及DIPEA(0.024 mL，0.14 mmol)，濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化，得到6-(3-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼醯胺。MS C27H30N6O2之(M+H)+實測值：471.4。UV: λ=251.8 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.14(s,1H),7.27(m,4H),7.12(dd,J=8.8,1.2 Hz,2H),6.93(dd,J=8.4,2.4 Hz,1H),6.72(s,1H),6.56(dd,J=7.6,1.2 Hz,1H),6.11(s,1H),3.68(m,4H),3.17(m,2H),3.09(m,2H),2.15(s,3H),1.38(m,4H) ppm。
實例372. 6-(N-(3-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基)乙醯胺基)-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C29H32N6O3之(M+H)+實測值：513.4。UV: λ=254.6 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.42(s,1H),7.41(t,J=8.4,1.2 Hz,1H),7.18(m,4H),6.86(m,3H),6.74(d,J=8.0 Hz,1H),5.86(s,1H),3.70(m,4H),3.19(m,2H),3.69(m,2H),2.18(s,3H),2.07(s,3H),1.17(bs,2H),1.15(bs,2H) ppm。
實例374. 4-(1-(2,3-二氟苯基)環丙基胺基)-6-(4-(4-丙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例124中所述程序合成標題化合物。MS C28H30F2N6O2之(M+H)+實測值：521.4。UV: λ=246.3 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.08(d,J=3.2 Hz,1H),7.15(m,7H),6.20(d,J=3.2 Hz,1H),3.75(m,4H),3.27(m,4H),2.48(dq,J=8.4,3.2 Hz,2H),1.38(bs,2H),1.27(bs,2H),1.15(dt,J=7.6,3.2 Hz,3H) ppm。
實例375. 4-(1-苯基環丙基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例124中所述程序合成標題化合物。MS C29H33N5O2之(M+H)+實測值：484.3。UV: λ=258.2 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.13(d,J=2.4 Hz,1H),7.26(m,5H),7.12(d,J=8.0 Hz,2H),7.03(dd,J=8.8,2.4 Hz,2H),6.06(d,J=2.8 Hz,1H),4.70(m,1H),4.10(m,1H),2.80(m,2H),2.47(q,J=7.6 Hz,2H),1.90(m,2H),1.60(m,2H),1.38(bs,2H),1.32(bs,2H),1.15(dt,J=7.6,2.8 Hz,3H) ppm。
實例376. 6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基-5-氯-4-(3-氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺
步驟1：向4,6-二羥基菸鹼酸乙酯(1.0 g，5.43 mmol)於DMF(10 mL)中之溶液中添加NCS(797 mg，5.96 mmol)及濃HCl(0.05 mL)。在室溫下攪拌2.5小時之後，向其中添加水及Na2S2O3，藉由過濾收集沈澱物，用1N HCl洗滌且乾燥，得到5-氯-4,6-二羥基菸鹼酸乙酯(920 mg)。
步驟2：在100℃下加熱5-氯-4,6-二羥基菸鹼酸酯(920 mg，4.22 mmol)於POCl3(10 mL)中之懸浮液4小時，隨後濃縮，用冰水及NaHCO3淬滅，藉由過濾收集所得沈澱物，得到4,5,6-三氯菸鹼酸乙酯(700 mg)。
步驟3：向4,5,6-三氯菸鹼酸乙酯(200 mg，0.78 mmol)於AcCN(1.5 mL)中之溶液中添加3-氟苯甲胺(0.108 mL，0.94 mmol)及DIPEA(0.167 mL，0.94 mmol)。在室溫下攪拌混合物5小時，接著在50℃下攪拌直至反應結束。冷卻溶液且濃縮，用水稀釋所得殘餘物，隨後藉由過濾收集固體，得到5,6-二氯-4-(3-氟苯甲基胺基)菸鹼酸乙酯(260 mg)。
步驟4：向5,6-二氯-4-(3-氟苯甲基胺基)菸鹼酸乙酯(260 mg，0.76 mmol)於DMF(1 mL)中之溶液中添加HCONH2(0.272 mL，6.84 mmol)及NaOEt(21% EtOH溶液，0.425 mL，1.14 mmol)。在室溫下攪拌30分鐘之後，向混合物中添加水，且藉由過濾收集沈澱物，得到5,6-二氯-4-(3-氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺(170 mg)。
步驟5：向5,6-二氯-4-(3-氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺(31 mg，0.1 mmol)於對二噁烷(1.5 mL)中之混合物中添加1-(4-(4-胺基苯基)哌嗪-1-基)乙酮(24 mg，0.11 mmol)、Pd(OAc)2(4 mg，0.02 mmol)、BINAP(12 mg，0.02 mmol)及Cs2CO3(100 mg，0.3 mmol)。在80℃下攪拌15小時之後，濃縮，且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基-5-氯-4-(3-氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺。MS C25H26ClFN6O2之(M+H)+實測值：497.3。UV: λ=255.8,303.3 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 7.67(s,1H),7.27(q,J=7.6 Hz,1H),7.16(m,3H),7.13-6.93(m,4H),4.87(s,2H),3.64(m,4H),3.20(m,4H),2.06(s,3H) ppm。
實例377. 5-氯-4-(3-氟苯甲基胺基)-6-(4-(N-嗎啉基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例376中所述程序合成標題化合物。MS C23H23ClFN5O2之(M+H)+實測值：456.2。UV: λ=258.0,305.5 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 7.66(s,1H),7.27(q,J=7.6 Hz,1H),7.10(m,2H),7.13-6.92(m,4H),4.87(s,2H),3.75(t,J=4.8 Hz,4H),3.12(t,J=4.8 Hz,4H) ppm。
實例412. 6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)-4-(3-(吡啶-4-基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺
步驟1：向4,6-二氯菸鹼醯胺(296 mg，1.55 mmol)於AcCN(3 mL)中之溶液中添加3-碘苯甲基胺(396 mg，1.70 mmol)及DIPEA(0.383 mL，2.32 mmol)。在80℃下攪拌15小時之後，濃縮混合物且添加水，藉由過濾收集所得沈澱物，得到6-氯-4-(3-碘苯甲基胺基)菸鹼醯胺(588 mg)。
步驟2：向6-氯-4-(3-碘苯甲基胺基)菸鹼醯胺(200 mg，0.50 mmol)於二噁烷(2 mL)中之溶液中添加吡啶-4-酸(92 mg，0.75 mmol)及Pd(PPh3)2Cl2(56 mg，0.08 mmol)，接著添加Na2CO3(173 mg，1.63 mmol)於H2O(1 mL)中之溶液。在100℃下攪拌2小時之後，濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到6-氯-4-(3-(吡啶-4-基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺(56 mg)。
步驟3：向6-氯-4-(3-(吡啶-4-基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺(56 mg，0.1 mmol)於對二噁烷(2 mL)中之混合物中添加4-胺基-N,N-二甲基苯甲醯胺(41 mg，0.244 mmol)、Pd(OAc)2(7.5 mg，0.033 mmol)、BINAP(21 mg，0.033 mmol)及Cs2CO3(162 mg，0.498 mmol)。在80℃下攪拌15小時之後，濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)-4-(3-(吡啶-4-基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺。MS C27H26N6O2之(M+H)+實測值：467.3。UV: λ=217.6,272.7,294.9 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.78(dd,J=5.2,1.2 Hz,2H),8.22(s,1H),8.14(dd,J=5.6,1.2 Hz,2H),7.89(bd,J=3.6 Hz,1H),7.85(bs,1H),7.63(t,J=3.6 Hz,1H),7.54(d,J=7.2 Hz,1H),7.37(d,J=9.2 Hz,2H),7.15(d,J=8.4 Hz,2H),6.02(s,1H),4.65(s,2H),3.09(s,3H),2.97(s,3H) ppm。
實例413.　6-(4-(甲基磺醯基)苯基胺基)-4-(3-(吡啶-4-基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例412中所述程序合成標題化合物。MS C25H23N5O3S之(M+H)+實測值：474.3。UV: λ=212.7,274.5 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.80(d,J=6.0 Hz,2H),8.32(s,1H),8.21(d,J=6.8 Hz,2H),7.94(d,J=8.0 Hz,1H),7.89(bs,1H),7.73(d,J=8.0 Hz,2H),7.66(t,J=8.0 Hz,1H),7.58(d,J=8.0 Hz,1H),7.21(d,J=8.8 Hz,2H),6.13(s,1H),4.70(s,2H),3.03(s,3H),2.97 ppm。
實例414. 6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)-4-(3-(吡啶-3-基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例412中所述程序合成標題化合物。MS C27H26N6O2之(M+H)+實測值：467.3。UV: λ=214.0,260.4 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.92(d,J=2.4 Hz,1H),8.69(dd,J=5.2,1.2 Hz,1H),8.46(dt,J=8.4,1.6 Hz,1H),8.21(s,1H),7.82(dd,J=8.8,5.2 Hz,1H),7.72(d,J=8.0 Hz,1H),7.69(s,1H),7.58(t,J=8.0 Hz,1H),7.44(d,J=7.2 Hz,1H),7.38(d,J=6.8 Hz,2H),7.17(d,J=6.8 Hz,2H),6.04(s,1H),4.64(s,2H),3.09(s,3H),2.98(s,3H) ppm。
實例415. 6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(3-(吡啶-3-基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例412中所述程序合成標題化合物。MS C25H23N5O3S之(M+H)+實測值：474.3。UV: λ=214.0,260.4 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.87(m,1H),8.58(m,1H),8.37(m,1H),8.21(s,1H),7.70-7.62(m,5H),7.51(t,J=7.2 Hz,1H),7.36(d,J=8.0 Hz,1H),7.14(d,J=8.4 Hz,2H),6.06(s,1H),4.58(s,2H),2.96(s,3H) ppm。
實例416. 6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(3-(吡啶-3-基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例412中所述程序合成標題化合物。MS C32H34N6O2之(M+H)+實測值：535.4。UV: λ=214.0,259.2 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.87(d,J=1.6 Hz,1H),8.58(dd,J=5.2,1.6 Hz,1H),8.35(dt,J=8.0,2.4 Hz,1H),8.05(s,1H),7.70(dd,J=7.6,4.8 Hz,1H),7.63(d,J=8.0 Hz,1H),7.59(s,1H),7.47(t,J=7.6 Hz,1H),7.31(d,J=8.0 Hz,1H),7.11(d,J=8.0 Hz,2H),6.94(d,J=8.4 Hz,2H),5.80(s,1H),4.50(s,2H),3.91(m,1H),3.04(m,2H),2.69-2.56(m,2H),2.36(q,J=7.6 Hz,2H),1.71(m,2H),1.50-1.34(m,2H),1.05(t,J=7.2 Hz,3H) ppm。
實例417. 6-(4-((N,N-二甲基胺磺醯基)甲基)苯基胺基)-4-(3-(吡啶-4-基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例412中所述程序合成標題化合物。MS C27H28N6O3S之(M+H)+實測值：517.3。UV: λ=212.7,272.7 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.74(m,2H),8.19(s,1H),8.06(m,2H),7.83(m,2H),7.63(m,1H),7.47(m,1H),7.39(d,J=8.0 Hz,2H),7.10(d,J=8.4 Hz,2H),5.96(s,1H),4.61(s,2H),4.24(s,2H),2.84(s,6H) ppm。
實例418. 6-(4-(甲基磺醯基甲基)苯基胺基)-4-(3-(吡啶-4-基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例412中所述程序合成標題化合物。MS C26H25N5O3S之(M+H)+實測值：488.3。UV: λ=201.6,272.4 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.70(d,J=6.8 Hz,2H),8.11(s,1H),8.08(d,J=6.8 Hz,2H),7.78(m,2H),7.56(t,J=7.6 Hz,1H),7.42(d,J=7.6 Hz,1H),7.30(d,J=8.4 Hz,2H),7.02(d,J=8.4 Hz,2H),5.90(s,1H),4.54(s,2H),4.30(s,2H),2.84(s,3H) ppm。
實例419. 6-(4-(4-(二甲基胺甲醯基)哌啶-1-基)苯基胺基)-4-(3-(吡啶-4-基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例412中所述程序合成標題化合物。MS C32H35N7O2之(M+H)+實測值：550.4。UV: λ=202.8,271.2 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.74(d,J=7.6 Hz,2H),8.15(d,J=6.4 Hz,2H),8.05(s,1H),7.81(m,2H),7.54(t,J=8.0 Hz,1H),7.44(d,J=8.8 Hz,1H),6.93(bs,4H),5.75(s,1H),4.51(s,2H),3.59(m,2H),3.06(s,3H)3.03(s,3H),2.82(m,3H),1.73(m,4H) ppm。
實例420.　6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(3-(吡啶-4-基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例412中所述程序合成標題化合物。MS C32H34N6O2之(M+H)+實測值：535.4。UV: λ=206.7,266.5 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.79(d,J=6.8 Hz,2H),8.17(d,J=6.8 Hz,1H),8.15(s,1H),7.89(d,J=8.4 Hz,1H),7.86(s,1H),7.62(t,J=7.6 Hz,1H),7.50(d,J=8.0 Hz,1H),7.23(d,J=8.4 Hz,2H),7.05(d,J=8.8 Hz,2H),5.89(s,1H),4.61(s,2H),4.06(m,1H),3.17(m,2H),2.73(m,2H),2.46(q,J=7.2 Hz,2H),1.80(m,2H),1.60-1.46(m,2H),1.14(t,J=7.6 Hz,3H) ppm。
實例421.　6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)-4-(3-(吡啶-2-基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺
步驟1：向3-碘苯甲基胺鹽酸鹽(2 g，7.43 mmol)於EtOH(32 mL)中之溶液中添加Boc2O(1.784 g，8.17 mmol)及TEA(2.6 mL，18.6 mmol)。在室溫下攪拌15小時之後，濃縮且藉由管柱層析純化，得到3-苯甲基胺基甲酸第三丁酯(2.97 g)。
步驟2：向3-碘苯甲基胺基甲酸第三丁酯(166 mg，0.50 mmol)於二噁烷(1.5 mL)中之溶液中添加Pd(PPh3)4(58 mg，0.05 mmol)及2-(三丁基錫烷基)吡啶(275 mg，0.75 mmol)。在100℃下攪拌2小時之後，濃縮且藉由管柱層析純化殘餘物，得到3-(吡啶-2-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯(111 mg)。
步驟3：向固體3-(吡啶-2-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯(111 mg，0.39 mmol)中添加HCl(4N二噁烷溶液，0.20mL，0.78 mmol)，隨後濃縮，得到(3-(吡啶-2-基)苯基)甲胺(77 mg)。
步驟4：向4,6-二氯菸鹼醯胺(73 mg，0.38 mmol)於NMP(0.75 mL)中之溶液中添加(3-(吡啶-2-基)苯基)甲胺(77 mg，0.42 mmol)及DIPEA(0.22 mL，1.33 mmol)。在80℃下攪拌15小時之後，向混合物中添加水，藉由過濾收集所得沈澱物，得到6-氯-4-(3-(吡啶-2-基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺(56 mg)。
步驟3：向6-氯-4-(3-(吡啶-2-基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺(82 mg，0.24 mmol)於對二噁烷(2.5 mL)中之混合物中添加4-胺基-N,N-二甲基苯甲醯胺(51 mg，0.31 mmol)、Pd(OAc)2(11 mg，0.05 mmol)、BINAP(30 mg，0.05 mmol)及Cs2CO3(234 mg，0.72 mmol)。在80℃下攪拌15小時之後，濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)-4-(3-(吡啶-2-基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺。MS C27H26N6O2之(M+H)+實測值：467.4。UV: λ=259.2,301.6 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.75(dd,J=11.2,5.2 Hz,1H),8.34(m,1H),8.23(d,J=5.6 Hz,1H),8.14(m,1H),7.92(m,2H),7.81-7.73(m,1H),7.64(m,1H),7.54(m,1H),7.36(dd,J=8.4,2.8 Hz,2H),7.13(dd,J=8.4,2.8 Hz,2H),6.02(d,J=1.6 Hz,1H),4.65(d,J=2.0 Hz,2H),3.08(s,3H),2.97(s,3H) ppm。
實例422. 4-(3-(1H-吡唑-1-基)苯甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺
合成(3-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺：
步驟1：向3-碘苯甲基胺基甲酸第三丁酯(550 mg，1.65 mmol)於二噁烷(1.2 mL)及DMSO(1.2 mL)中之溶液中添加CuI(16 mg，0.083 mmol)、(1S,2S)-N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺(0.052 ml，0.33 mmol)、吡唑(135 mg，1.98 mmol)及K2CO3(479 mg，3.47 mmol)。在120℃下攪拌3小時之後，濃縮且藉由管柱層析純化殘餘物，得到3-(1H-吡唑-1-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯(317 mg)。
步驟2：向固體3-(1H-吡唑-1-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯(317 mg，1.16 mmol)中添加HCl(4N二噁烷溶液，0.58 mL，2.32 mmol)，隨後濃縮，得到(3-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(133 mg)。
使用類似於實例421中所述程序合成標題化合物。MS C25H25N7O2之(M+H)+實測值：456.4。UV: λ=215.2,259.2 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.24(d,J=2.8 Hz,1H),8.20(d,J=1.2 Hz,1H),7.34(d,J=2.0 Hz,1H),7.71(m,2H),7.51(t,J=8.0 Hz,1H),7.32(d,J=8.4 Hz,2H),7.29(m,1H),7.09(d,J=8.4 Hz,2H),6.54(m,1H),6.00(s,1H),4.62(s,2H),3.09(s,3H),2.96(s,3H) ppm。
實例423. 6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)-4-(3-(嘧啶-5-基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例412中所述程序合成標題化合物。MS C26H25N7O2之(M+H)+實測值：468.3。UV: λ=207.3,258.6 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 9.16(s,1H),9.06(s,2H),8.19(s,1H),7.72(d,J=8.4 Hz,1H),7.69(s,1H),7.58(t,J=8.0 Hz,1H),7.44(d,J=7.6 Hz,1H),7.39(d,J=8.0 Hz,2H),7.16(d,J=8.4 Hz,2H),6.02(s,1H),4.63(s,2H),3.09(s,3H),3.00(s,3H) ppm。
實例424. 6-(4-(1-丙醯基哌嗪-4-基)苯基胺基)-4-(3-(吡啶-4-基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例412中所述程序合成標題化合物。MS C31H33N7O2之(M+H)+實測值：536.4。UV: λ=201.6,271.2 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.81(dd,J=4.4,1.6 Hz,2H),8.17(d,J=5.6 Hz,2H),8.11(s,1H),7.90(d,J=8.4 Hz,1H),7.87(s,1H),7.62(t,J=7.6 Hz,1H),7.52(d,J=6.8 Hz,1H),7.03(d,J=8.4 Hz,2H),6.96(d,J=9.2 Hz,2H),5.82(s,1H),4.60(s,2H),3.69(m,4H),3.13(m,4H),2.46(q,J=8.0 Hz,2H),1.14(t,J=7.2 Hz,3H) ppm。
實例425. 6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)-4-(3-(噻唑-4-基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例421中所述程序合成標題化合物。MS C25H24N6O2S之(M+H)+實測值：473.3。UV: λ=204.2,261.0 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 9.08(d,J=2.0 Hz,1H),8.21(s,1H),7.90(m,3H),7.47(t,J=8.0 Hz,1H),7.31(d,J=8.4 Hz,2H),7.29(m,1H),7.07(d,J=8.4 Hz,2H),6.02(s,1H),4.60(s,2H),3.09(s,3H),2.94(s,3H) ppm。
實例426. 6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)-4-(3-(吡嗪-2-基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例421中所述程序合成標題化合物。MS C26H25N7O2之(M+H)+實測值：468.4。UV: λ=208.5,256.7 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 9.01(d,J=1.6 Hz,1H),8.59(dd,J=2.8,1.6 Hz,1H),8.47(d,J=2.4 Hz,1H),8.11(s,1H),7.96(m,2H),7.48(t,J=7.6 Hz,1H),7.36(d,J=7.6 Hz,1H),7.02(d,J=8.4 Hz,2H),5.93(s,1H),4.55(s,2H),2.99(s,3H),2.86(s,3H) ppm。
實例427.　6-(4-((N-嗎啉基)甲基)苯基胺基)-4-(3-(吡啶-4-基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例412中所述程序合成標題化合物。MS C29H30N6O2之(M+H)+實測值：495.4。UV: λ=203.0,270.8 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.81(d,J=6.8 Hz,2H),8.34(s,1H),8.25(d,J=6.8 Hz,2H),7.90(m,2H),7.65(t,J=7.6 Hz,1H),7.57(d,J=8.0 Hz,1H),7.52(d,J=8.4 Hz,2H),7.27(d,J=8.4 Hz,2H),6.10(s,1H),4.64(s,2H),4.32(s,2H),4.01(m,2H),3.77(m,2H),3.25(m,4H) ppm。
實例428.　4-(苯甲基胺基)-6-(4-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C25H29N5O2之(M+H)+實測值：432.3。UV: λ=208.5,253.3,299.6 nm。1H NMR:(DMSO-D6) δ 8.2(s,1H),7.35(m,2H),7.3(d,1H),7.25(d,2H),7.1(m,2H),6.95(d,2H),6.75(s,1H),4.4(d,2H),4.25(d,2H),3.6(m.2H),3.1(t,2H),2.1(m,2H),1.9(m,2H)。
實例429.　4-(苯甲基胺基)-6-(4-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C25H29N5O3之(M+H)+實測值：446.5。UV: λ=203.8,258.0 nm。1H NMR:(DMSO-D6) δ 8.25(s,1H),7.35(m,2H),7.3(d,1H),7.25(m,2H),7.1(d,2H),7.0(d,2H),5.65(s,1H),4.25(d,2H),4.35(t,2H),3.85(m,2H),3.65(m,2H),3.5(m,4H),3.2(m,2H)。
實例430. 4-(苯甲基胺基)-6-(3-(2-(N-嗎啉基)-2-側氧基乙氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C25H27N5O4之(M+H)+實測值：462.2。UV: λ=202.2,255.9 nm。1H NMR:(DMSO-D6) δ 8.25(s,1H),7.45(m,2H),7.35(m,2H),7.15(s,3H),6.9(m,2H),5.7(s,1H),4.8(d,2H),4.6(d,2H),3.6(dd,4H)。
實例431. 4-(苯甲基胺基)-6-(4-((N-嗎啉基)甲基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C24H27N5O2之(M+H)+實測值：448.2。UV: λ=207.1,258.4 nm。1H NMR:(DMSO-6) δ 8.25(s,1H),7.35(m,4H),7.3(s,1H),7.25(m,4H),5.95(s,1H),4.45(d,2H),4.3(d,2H),3.95(m,2H),3.65(m,4H),3.2(m,2H)。
實例432.　4-(苯甲基胺基)-6-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C22H24N4O3之(M+H)+實測值：393.0。UV: λ=201.4,258.0 nm。
實例433.　4-(苯甲基胺基)-6-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C22H24N4O3之(M+H)+實測值：393.3。UV: λ=258.0 nm。1H NMR:(DMSO-D6) δ 8.2(s,1H),7.25(d,2H),7.2(d,1H),7.2(d,2H),7.0(d,2H),6.9(d,2H),5.7(s,1H),4.4(d,2H),4.05(d,2H),3.6(d,2H),2.45(s,3H)。
實例434.　2-(4-(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)苯基胺基)-4-(苯甲基胺基)嘧啶-5-甲醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C22H21F2N5O3S之(M+H)+實測值：474.4。UV: λ=200.4,274.3,313.1 nm。
實例435.　4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(4-丙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C26H28F2N6O2之(M+H)+實測值：495.3。UV: λ=203.5,240.6,306.9 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.1(s,1H),7.25(d,1H),7.15(d,1H),7.1(d,1H),7.05(m,5H),5.75(s,1H),4.5(s,2H),3.75(dd,2H),3.3(t,2H),3.25(t,2H),2.5(t,2H),1.1(t,3)。
實例436.　4-(苯甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)-3-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C23H25N5O3之(M+H)+實測值：420.3。UV: λ=205.9,313.1 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.1(s,1H),7.3(m,3H),7.2(m,2H),7.15(d,1H),6.8(s,1H),6.5(d,1H),5.9(s,1H),4.4(s,2H),3.7(s,3H),3.0(s,3H),2.8(s,3H)。
實例437. 4-(苯甲基胺基)-6-(3-氯-4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C22H22ClN5O2之(M+H)+實測值：424.3。UV: λ=208.9,262.6 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.1(s,1H),7.3(m,4H),7.2(m,4H),5.9(s,1H),4.4(s,2H),3.1(s,3H),2.9(s,3H)。
實例438. 4-(苯甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)-3-甲基苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C23H25N5O2之(M+H)+實測值：404.3。UV: λ=204.7，252.8，310.0 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.1(s,1H),7.3(d,2H),7.25(m,2H),7.15(d,1H),7.0(s,1H),6.9(d,2H),5.9(s,1H),4.4(s,2H),3.0(s,3H),2.8(s,3H),2.1(s,3H)。
實例439.　6-(3-(氮雜環丁烷-1-羰基)-4-氟苯基胺基)-4-(苯甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C23H22FN5O2之(M+H)+實測值：420.3。UV: λ=204.0,252.2,294.0 nm。1H NMR：(CD3OD) δ 8.1(s,1H),7.2(mm,8H),5.8(s,1H),4.4(s,2H),4.1(dd,4H),2.3(dd,2H)。
實例440.　4-(苯甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺基)-3-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C24H28N6O2之(M+H)+實測值：433.2。UV: λ=204.0,246.1,304.1 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.1(s,1H),7.35(m,3H),2.5(m,3H),7.1(d,1H),7.05(d,1H),5.9(s,1H),4.5(s,2H),3.1(s,6H),2.9(s,3H),2.85(s,3H)。
實例441. (R)-4-((1-乙醯基哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)-3-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C24H32N6O4之(M+H)+實測值：469.5。UV: λ=201.6,244.3,33.7 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.2(d,1H),7.3(s,1H),7.05(d,1H),6.95(m,1H),5.9(d,1H),3.8(s,3H),3.1(m,4H),2.95(s,6H),2.0(d,3H),1.3(mm,5H)。
實例442. (R)-4-((1-乙醯基哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(3-氯-4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C23H29ClN6O3之(M+H)+實測值：473.4。UV: λ=202.9,254.7,310.6 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.2(d,1H),7.8(s,1H). 7.3(d,1H),7.1(d,1H),5.9(d,1H),3.0(mm,6H),2.95(s,6H),2.0(d,3H),1.3(mm,5H)。
實例443.(R)-4-((1-乙醯基哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)-3-甲基苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C24H32N6O3之(M+H)+實測值：453.5。UV: λ=203.5,252.8,309.4 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.2(d,1H),7.3(d,2H),7.0(d,1H),5.9(s,1H),3.0(mm,6H),2.95(s,6H),2.2(s,3H),2.0(d,3H),1.4(mm,5H)。
實例444.(R)-4-((1-乙醯基哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(3-(氮雜環丁烷-1-羰基)-4-氟苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C24H29FN6O3之(M+H)+實測值：469.4。UV: λ=251.6,297.9 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.1(d,1H),7.5(m,2H),7.4(t,1H),6.0(s,1H),4.2(mm,6H),3.9(d,1H),3.1(mm,6H),2.4(t,3H),2.1(d,3H),1.45(mm,3H)。
實例445. (R)-4-((1-乙醯基哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(3-(二甲基胺基)-4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C25H35N7O3之(M+H)+實測值：482.4。UV: λ=202.2,271.9 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.1(d,1H),7.3(m,1H),7.1(m,2H),5.9(s,1H),3.1(s,6H),2.9(s,3H),2.85(s,3H),2.1(d,3H),1.9(mm,3H),1.4(mm,6H)。
實例446. 4-(苯甲基胺基)-6-(3-甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C25H27N5O2之(M+H)+實測值：430.4。UV: λ=202.2,252.8,308.2 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.1(s,1H),7.3(d,2H),7.2(mm,4H),7.0(s,1H),6.9(d,1H),5.9(s,1H),4.4(s,2H),3.5(t,2H),3.1(t,2H),2.2(s,3H),1.9(m,2H),1.85(m,2H)。
實例447.　4-(苯甲基胺基)-6-(3-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C25H27N5O3之(M+H)+實測值：446.3。UV: λ=252.2,310.6 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.1(s,1H),7.5(m,2H),7.21(m,3H),7.18(d,2H),7.0(s,1H),5.9(s,1H),4.4(s,2H),3.7(d,4H),3.55(s,4H),2.2(s,3H)。
實例448.　6-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-3-甲基苯基胺基)-4-(苯甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C24H25N5O2之(M+H)+實測值：416.3。UV: λ=212.0,244.3,311.3 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.2(s,1H),7.3(m,4H),7.2(m,1H),7.1(s,1H),7.05(m,2H),5.9(s,1H),4.35(s,2H),4.1(t,2H),3.95(t,2H),2.25(m,5H)。
實例449.　4-(苯甲基胺基)-6-(4-(2-羥基乙基胺甲醯基)-3-甲基苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C23H25N5O3之(M+H)+實測值：420.0。UV: λ=246.1,313.7 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.1(s,1H),7.3(m,3H),7.05(m,3H),6.95(s,1H),6.9(d,1H),5.9(s,1H),4.4(s,2H),3.6(t,2H),3.4(t,2H),2.3(s,3H)。
實例450. 4-(苯甲基胺基)-6-(4-(環丙基(甲基)胺甲醯基)-3-甲基苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C25H27N5O2之(M+H)+實測值：430.4。UV: λ=204.1,245.5,313.1 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.1(s,1H),7.3(m,3H),7.25(m,3H),7.0(s,1H),6.9(d,1H),5.9(s,1H),4.4(s,2H),3.15(m,3H),2.25(s,3H),1.0(t,1H),0.45(d,2H),0.2(d,2H)。
實例451. 4-(苯甲基胺基)-6-(4-(2,5-二氫-1H-吡咯-1-羰基)-3-甲基苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C25H25N5O2之(M+H)+實測值：428.3。UV: λ=205.3,260.2 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.1(s,1H),7.25(d,2H),7.2(d,4H),7.1(s,1H),6.9(d,1H),6.9(m,2H),5.75(d,1H),4.4(s,2H),4.35(t,2H),3.9(t,2H),2.2(s,3H)。
實例452. 4-(苯甲基胺基)-6-(4-((2-羥基乙基)(甲基)胺甲醯基)-3-甲基苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C24H27N5O3之(M+H)+實測值：434.3。UV: λ=202.9,253.5,309.4 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.2(s,1H),7.4(m,2H),7.35(m,3H),7.25(m,1H),7.1(d,1H),7.0(m,1H),5.95(d,1H),4.5(s,2H),3.85(t,1H),3.7(t,1H),3.6(t,1H),3.15(s,2h),3.0(s,2H),2.25(d,3H)。
實例453. 4-(苯甲基胺基)-6-(4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺甲醯基)-3-甲基苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C25H29N5O3之(M+H)+實測值：448.4。UV: λ=209.5,259.6 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.3(s,1H),7.35(m,4H),7.3(m,1H),7.2(d,1H),7.15(t,1H),7.05(t,1H),5.95(s,1H),4.4(s,2H),3.75(s,1H),3.7(d,1H),3.45(s,3H),3.3(s,3H),2.9(s,2H),2.2(s,3H)。
實例454.　6-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-3-甲基苯基胺基)-4-(2,3-二氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C24H23F2N5O2之(M+H)+實測值：452.3。UV: λ=201.0,244.3,313.1 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.2(s,1H),7.35(d,1H),7.25(d,1H),7.15(m,1H),7.1(m,2H),7.05(d,1H),6.0(s,1H),4.6(s,2H),4.2(t,2H),4.05(t,2H),2.4(m,5H)。
實例455.　4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(3-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C25H25F2N5O3之(M+H)+實測值：466.4。UV: λ=202.2,244.9,311.9 nm。1H NMR：(CD3OD) δ 8.2(s,1H),7.3(m,2H),7.15(m,3H),7.1(d,1H),6.0(s,1H),4.4(s,2H),3.8(d,4H),3.6(s,2H),2.3(s,3H)。
實例456.　4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(3-甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C25H25F2N5O2之(M+H)+實測值：466.4。UV: λ=200.4,243.7,380.8 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.1(s,1H),7.2(m,3H),7.1(m,2H),6.95(d,1H),5.9(s,1H),4.5(s,2H),3.5(t,2H),3.1(t,2H),2.2(s,3H),1.95(d,2H),1.85(d,2H)。
實例457.　6-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-3-甲基苯基胺基)-4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C26H25N5O2S之(M+H)+實測值：472.3。UV: λ=226.0,313.7 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.1(s,1H),7.75(d,1H),5.5(d,1H),7.4(s,2H),7.35(t,1H),7.2(d,1H),7.1(d,1H),6.9(s,1H),6.7(d.1H),5.9(s,1H),4.65(s,2H),4.1(t,2H),3.8(t,2H),2.25(m,2H),2.2(s,3H)。
實例458. 4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-6-(3-甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C27H27N5O2S之(M+H)+實測值：486.3。UV: λ=224.1,311.3 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.1(s,1H),7.8(d.1H),7.5(d,1H),7.4(d,1H),7.35(t,1H),7.2(d,1H),7.05(d,1H),6.9(s,1H),6.75(d,1H),5.9(s,1H),4.7(s,2H),3.5(t,2H),3.0(t,2H),1.9(d,2H),1.85(d,2H)。
實例459. 4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-6-(3-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C27H27N5O3S之(M+H)+實測值：502.3。UV: λ=200.4,225.1,311.3 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.1(s,1H),7.75(d,1H),7.55(d,1H),7.4(d,1H),7.3(t,1H),7.2(d,1H),7.05(d,1H),6.95(s,1H),6.8(d,1H),5.9(s,1H),4.7(s,2H),3.7(s,4H),3.5(s,2H),3.2(s,2H),2.1(s,3H)。
實例460. 4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-3-甲基苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C26H26N6O2之(M+H)+實測值：455.3。UV: λ=216.8,244.9,313.1 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.1(s,1H),7.25(d,1H),7.18(s,1H),7.0(m,2H),6.9(d,3H),6.5(s,1H),5.9(s,1H),4.55(s,2H),4.1(t,2H),3.85(t,2H),2.25(t,2H),2.1(s,3H)。
實例461. 4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(3-甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C27H28N6O2之(M+H)+實測值：469.4。UV: λ=223.5,266.3 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.2(s,1H),7.35(d,1H),7.3(s,1H),7.1(m,4H),6.9(d,1H),6.85(d,1H),6.5(s,1H),6.05(s,1H),4.75(s,2H),3.6(t,2H),3.1(t,2H),2.2(s,3H),2.0(dd,2H),1.9(dd,2H)。
實例462. 4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(3-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C27H28N6O3之(M+H)+實測值：485.4。UV: λ=223.5,266.3 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.2(s,1H),7.4(d,1H),7.3(s,1H),7.1(m,3H),6.9(d,2H),6.5(s,1H),6.1(s,1H),4.7(s,2H),3.6(bs,2H),3.3(bs,2H),2.2(s,3H)。
實例463. 4-((1H-吲哚-7-基)甲基胺基)-6-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-3-甲基苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C26H26N6O2之(M+H)+實測值：455.3。UV: λ=215.6,312.5 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.1(s,1H),7.6(d,1H),7.2(s,1H),7.1(d,1H),6.9(m,3H),6.8(d,2H),6.4(s,1H),5.95(s,1H),4.7(s,2H),4.1(t,2H),3.8(t,2H),2.3(t,2H),2.2(s,3H)。
實例464.　4-((1H-吲哚-7-基)甲基胺基)-6-(3-甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C27H28N6O2之(M+H)+實測值：469.3。UV: λ=216.8,254.7,310.6 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.1(s,1H),7.45(d,1H),7.2(s,1H),7.0(d,1H),6.9(m,3H),6.8(d,1H),6.4(s,1H),5.95(s,1H),4.6(s,2H),3.5(t,2H),3.05(t,2H),2.1(s,3H),1.9(dd,2H),1.8(dd,2H)。
實例465.　4-(4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-5-胺甲醯基吡啶-2-基胺基)苯基(甲基)胺基甲酸甲酯
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C24H23N5O3S之(M+H)+實測值：462.3。UV: λ=229.0，259.6 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.2(s,1H),7.7(d,1H),7.5(s,1H),7.35(d,1H),7.25(t,1H),7.2(d,1H),6.9(m,4H),5.8(s,1H),4.75(s,2H),3.6(bs,3H),3.15(s,3H)。
實例466. 4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-6-(4-(N-甲基丙醯胺基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C25H25N5O2S之(M+H)+實測值：460.2。UV: λ=227.2,260.2 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.15(s,1H),7.95(d,1H),7.8(d,1H),7.5(d,1H),7.35(s,1H),7.3(t,1H),7.2(d,1H),7.05(d,1H),6.9(m,1H),6.5(d,1H),5.8(s,1H),4.7(s,2H),3.1(s,3H),2.8(s,1H),2.0(bd,1H),0.9(bs,3H)。
實例467. 4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-6-(4-(N-甲基環丙烷甲醯胺基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MSC26H25N5O2S之(M+H)+實測值：472.3。UV: λ=228.4,260.8 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.2(s,1H),7.9(d,1H),7.6(d,1H),7.5(d,1H),7.4(t,1H),7.3(d,1H),7.2(d,2H),7.0(d,2H),5.9(s,1H),4.8(s,2H),3.25(s,3H),1.4(bs,1H),1.0(d,2H),0.7(bs,2H)。
實例468. 4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-6-(4-(N-甲基乙醯胺基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C24H23N5O2S之(M+H)+實測值：446.3。UV: λ=227.2,260.2 nm。1H NMR：(CD3OD) δ 8.1(s,1H),7.8(d,1H),7.45(d,1H),7.4(d,1H),7.35(d,1H),7.4(d,1H),7.1(d,2H),6.9(d,2H),5.8(s,1H),4.7(s,2H),3.1(s,3H),1.8(s,3H)。
實例469. 4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-(N-甲基乙醯胺基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C24H24N6O2之(M+H)+實測值：429.4。UV: λ=217.4,270.0 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.2(s,1H),7.3(d,1H),7.15(s,1H),7.0(t,1H),6.9(m,3H),6.85(d,2H),6.4(d,1H),5.9(s,1H),4.7(s,2H),3.1(s,3H),1.7(s,3H)。
實例470.　4-((1H-吲哚-7-基)甲基胺基)-6-(4-(N-甲基乙醯胺基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C24H24N6O2之(M+H)+實測值：429.4。UV: λ=216.3,306.9 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.1(s,1H),7.5(bs,1H),7.2(m,2H),7.1(d,1H),6.9(m,4H),6.4(s,1H),5.9(s,1H),4.7(s,2H),3.3(s,3H),1.8(s,3H)。
實例471.　6-(4-乙醯胺基苯基胺基)-4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C23H21N5O2S之(M+H)+實測值：432.4。UV: λ=205.9,227.2,259.0 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.1(s,1H),7.8(d,1H),7.45(d,1H),7.4(d,3H),7.3(t,1H),7.15(d,1H),6.8(d,2H),5.7(s,1H),4.65(s,2H),2.1(s,3H)。
實例472. 4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-乙醯胺基苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C23H22N6O2之(M+H)+實測值：415.3。UV: λ=218.7,247.3,279.2,310.0 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.0(s,1H),7.45(d,1H),7.3(d,1H),7.2(d,1H),7.0(t,1H),6.9(s,4H),6.8(s,1H),5.9(s,1H),4.6(s,2H),2.1(s,3H)。
實例473. 4-((1H-吲哚-7-基)甲基胺基)-6-(4-乙醯胺基苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C23H22N6O2之(M+H)+實測值：415.4。UV: λ=217.4,261.4 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.0(s,1H),7.45(m,3H),7.15(s,1H),6.9(m,5H),6.4(s,1H),5.8(s,1H),4.6(s,3H),2.1(s,3H)。
實例474. 4-(4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-5-胺甲醯基吡啶-2-基胺基)苯基(甲基)胺基甲酸甲酯
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C24H24N6O3之(M+H)+實測值：445.4。UV: λ=218.0,306.9 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.1(s,1H),7.3(d,1H),7.15(d,1H),7.1(d,2H),7.0(t,1H),6.9(d,2H),6.8(d,1H),6.4(s,1H),5.9(s,1H),4.65(s,2H),3.6(s,3H),3.2(s,3H)。
實例475. 4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-(N-甲基丙醯胺基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C25H26N6O2之(M+H)+實測值:443.4。UV: λ=217.4,306.9 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.1(s,1H),7.3(d,1H),7.2(s,1H),7.0(m,4H),6.9(d,2H),6.4(s,1H),5.9(s,1H)。
實例476. 4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-(N-甲基環丙烷甲醯胺基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C26H26N6O2之(M+H)+實測值：455.4。UV:λ=217.4,307.6 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.2(s,1H),7.35(d,1H),7.3(s,1H),7.15(d,2H),7.1(t,1H),7.0(d,2H),6.9(d,1H),6.5(s,1H),6.0(s,1H),4.9(s,2H),1.4(m,1H),0.95(m,2H). 0.08(m,2H)。
實例477. 4-((1H-吲哚-7-基)甲基胺基)-6-(4-(N-甲基丙醯胺基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C25H26N6O2之(M+H)+實測值：443.4。UV:λ=222.9,308.2 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.1(s,1H),7.5(d,1H),7.2(s,1H),7.1(d,2H),6.9(m,4H),6.45(s,1H),5.9(s,1H)。
實例478. 4-((1H-吲哚-7-基)甲基胺基)-6-(4-(N-甲基環丙烷甲醯胺基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C26H26N6O2之(M+H)+實測值：455.4。UV: λ=218.0,255.9,307.6 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.1(s,1H),7.5(d,1H),7.1(m,3H),6.9(m,4H),6.45(s,1H),5.9(s,1H),4.6(s,2H),3.1(s,3H),1.3(bs,1H),0.9(m,2H),0.7(m,2H)。
實例479. 4-(5-胺甲醯基-4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)吡啶-2-基胺基)苯基(甲基)胺基甲酸甲酯
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C21H21FN6O3之(M+H)+實測值：425.4。UV: λ=306.4 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.35(s,1H),8.3(s,1H),8.1(s,1H),7.5(d,1H),7.25(d,2H),7.05(d,2H),5.8(s,1H),4.7(s,2H),4.55(s,3H),3.6(s,3H)。
實例480. 4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-(N-甲基丙醯胺基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C22H23FN6O2之(M+H)+實測值：423.4。UV: λ=307.1 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.3(bd,2H),8.1(s,1H),7.5(d,1H),7.25(d,2H),7.1(d,2H),5.8(s,1H),4.45(s,2H),2.1(bs,2H),0.95(bs,3H)。
實例481. 4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-(N-甲基環丙烷甲醯胺基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C23H23FN6O2之(M+H)+實測值：435.4。UV: λ=251.7,307.1 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.35(s,1H),8.25(s,1H),8.1(s,1H),7.5(d,1H),7.35(d,2H),7.15(d,2H),5.8(s,1H),4.7(s,2H),1.2(s,1H),0.85(m,2H),0.65(m,2H)。
實例482. 4-(4-((1H-吲哚-7-基)甲基胺基)-5-胺甲醯基吡啶-2-基胺基)苯基(甲基)胺基甲酸甲酯
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C24H24N6O3之(M+H)+實測值：445.4。UV: λ=216.9,255.4,306.4 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.15(s,1H),7.55(d,1H),7.25(s,1H),7.2(d,2H),7.0(m,4H),6.5(s,1H),6.0(s,1H),4.75(s,2H),3.75(s,3H)。
實例483.　4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-(N-甲基乙醯胺基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C21H21FN6O2之(M+H)+實測值：409.4。UV: λ=203.6,252.3,307.7 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.45(d,1H),8.35(s,1H),8.2(s,1H),7.6(d,1H),7.35(d,2H),7.25(d,2H),5.9(s,1H),4.65(s,2H),3.25(s,3H),1.9(s,3H)。
實例484.　6-(4-乙醯胺基苯基胺基)-4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MSC20H19FN6O2之(M+H)+實測值：395.3。UV: λ=245.6,308.9 nm。
實例485.　4-((6-氟吡啶-2-基)甲基胺基)-6-(4-(N-甲基乙醯胺基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C21H21FN6O2之(M+H)+實測值：409.3。UV: λ=201.1,305.2 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.1(s,1H),7.9(q,1H),7.25(m,2H),7.2(m,3H),6.95(d,1H),5.9(s,1H),4.5(s,2H),3.15(s,3H),1.85(s,3H)。
實例486.　6-(4-乙醯胺基苯基胺基)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C20H19FN6O2之(M+H)+實測值：395.3。UV: λ=259.7,308.9 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.05(s,1H),7.85(q,1H),7.55(d,1H),7.2(d,1H),7.1(d,3H),6.9(d,1H),5.8(s,1H),4.5(s,2H),2.1(s,3H)。
實例487. 4-(5-胺甲醯基-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基胺基)吡啶-2-基胺基)苯基(甲基)胺基甲酸甲酯
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C21H21FN6O3之(M+H)+實測值：425.3。UV: λ=200.6,262.1,306.1 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.1(s,1H),7.85(q,1H),7.23(m,2H),7.2(d,1H),7.1(m,2H),6.9(d,1H),5.95(s,1H),4.5(s,2H),3.6(s,3H)。
實例488. 4-((6-氟吡啶-2-基)甲基胺基)-6-(4-(N-甲基丙醯胺基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C22H23FN6O2之(M+H)+實測值：423.3。UV: λ=262.1,307.7 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.1(s,1H),7.85(q,1H),7.2(m,5H),6.9(d,1H),5.9(s,1H),4.45(s,2H),3.15(s,3H),2.05(bs,2H),1.0(bs,3H)。
實例489. 4-((6-氟吡啶-2-基)甲基胺基)-6-(4-(N-甲基環丙烷甲醯胺基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C23H23FN6O2之(M+H)+實測值：435.4。UV: λ=262.1,307.7 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.1(s,1H),7.85(q,1H),7.35(m,2H),7.2(m,3H),6.9(d,1H),5.9(s,1H),4.5(s,2H),1.4(bs,1H),0.9(m,2H),0.7(bs,2H)。
實例490. 4-((6-氟吡啶-2-基)甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C24H25FN6O2之(M+H)+實測值：449.4。UV: λ=262.8,305.2 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.1(s,1H),7.85(q,1H),7.35(d,2H),7.2(d,1H),7.1(d,2H).6.9(d,1H),5.8(s,1H),4.55(t,1H),4.45(s,2H),4.3(t,1H),4.2(m,1H),3.9(m,3H),2.1(q,2H),1.1(t,3H)。
實例491.　4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C27H27N5O2S之(M+H)+實測值：486.4。UV: λ=204.2,255.4,300.3 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.1(s,1H),7.8(d,1H),7.5(d,1H),7.4(d,1H),7.3(t,1H),7.1(m,3H),6.8(d,2H),5.7(s,1H),4.45(t,1H),4.3(t,1H),4.1(t,1H),3.8(m,2H),2.1(q,2H),1.1(t,3H)。
實例492.　4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C27H28N6O2之(M+H)+實測值：469.4。UV: λ=219.4,266.4 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.2(s,1H),7.25(d,1H),7.15(s,1H),7.0(t,1H),6.9(m,5H),6.4(s,1H),5.8(s,1H),4.5(s,2H),4.45(t,1H),4.3(t,1H),4.05(t,1H),3.8(t,1H),3.7(m,1H),2.1(q,2H),1.1(s,3H)。
實例493. 4-((6-氟吡啶-2-基)甲基胺基)-6-(4-(1-(2-甲氧基乙醯基)氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C24H25FN6O3之(M+H)+實測值：465.4。UV: λ=305.2 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.1(s,1H),7.85(q,1H),7.35(d,2H),7.2(d,1H),7.1(d,2H),6.9(d,1H),5.8(s,1H),4.8(s,2H),4.4(m,4H),4.2(m,1H),3.95(m,2H),3.3(s,3H)。
實例494. 4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-(1-(2-甲氧基乙醯基)氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C27H28N6O3之(M+H)+實測值：485.5。UV: λ=216.3,272.0,289.8,305.8 nm。
實例495. 4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-6-(4-(1-(2-甲氧基乙醯基)氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例36中所述程序合成標題化合物。MS C27H27N5O3S之(M+H)+實測值：502.4。UV: λ=201.7,225.4,254.8,300.3 nm。1H NMR：(CD3OD) δ 8.1(s,1H),7.8(d,1H),7.5(d,1H),7.4(d,1H),7.3(t,1H),7.1(m,3H),6.8(d,2H),5.7(s,1H),4.4(m,2H),4.35(t,1H),4.15(t,1H),4.0(s,3H),3.85(mm,2H),3.35(s,3H)。
實例499.　製備4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-甲醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
在120℃下將化合物4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺(實例209)(70 mg，0.15 mmol)於密封管中於含有DIEA(300 μL)之4 mL DMF中攪拌兩天。用0.5 mL TFA酸化混合物且進行逆相製備型HPLC以分離標題化合物(41 mg)。MS C25H25F2N5O2之(M+H)+實測值：466.4。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.15(1H,s),8.06(1H,s),7.33(2H,dt,J=8.8;2.0 Hz),7.28(1H,m),7.16(1H,m),7.13-7.07(3H,m),5.80(1H,s),4.56(2H,s),4.48(1H,m),3.86(1H,m),3.27(1H,m),2.93(1H,m),2.82(1H,m),1.94(2H,m),1.64(2H,m) ppm。
實例500.　製備4-(2,5-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-甲醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
在120℃下將化合物4-(2,5-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺(實例214)(70 mg，0.15 mmol)於密封管中於含有DIEA(300 μL)之4 mL DMF中攪拌兩天。用0.5 mL TFA酸化混合物且進行逆相製備型HPLC以分離標題化合物(46 mg)。MS C25H25F2N5O2之(M+H)+實測值：466.4。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.05(1H,s),7.97(1H,s),7.25(2H,dt,J=8.8;2.0Hz),7.08-6.98(4H,m),6.94(1H,m),5.74(1H,s),4.41(2H,s),4.38(1H,m),3.77(1H,m),3.17(1H,m),2.83(1H,m),2.72(1H,m),1.85(2H,m),1.53(2H,m) ppm。
實例501.　製備4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-(1-甲醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例499中所述程序合成標題化合物。MS C27H28N6O2之(M+H)+實測值：469.4。UV: λ=258 nm。
實例502.　製備4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-甲醯基氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
在120℃下將化合物6-(4-(氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)-4-(2,3-二氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺(實例212)(35 mg，0.08 mmol)於密封管中於含有DIEA(300 μL)之4 mL DMF中攪拌3天。用0.5 mL TFA酸化混合物且進行逆相製備型HPLC以分離標題化合物(11 mg)。MS C23H21F2N5O2之(M+H)+實測值：438.4。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.17(1H,s),8.02(1H,s),7.44(2H,dt,J=8.0;1.6Hz),7.24(1H,m),7.17(2H,dt,J=8.4;1.6Hz),7.14(1H,m),7.11(1H,m),5.82(1H,s),4.68(1H,t,J=8.0Hz),4.56(2H,s),4.46(1H,m),4.27(1H,m),4.05(2H,m) ppm。
實例503.　製備4-(2,5-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-甲醯基氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
在120℃下將化合物6-(4-(氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)-4-(2,5-二氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺(實例213)(35 mg，0.08 mmol)於密封管中於含有DIEA(300 μL)之4 mL DMF中攪拌3天。用0.5 mL TFA酸化混合物且進行逆相製備型HPLC以分離標題化合物(15 mg)。MS C23H21F2N5O2之(M+H)+實測值：438.4。UV: λ=259 nm。1H NMR：(CD3OD) δ 8.17(1H,s),8.02(1H,s),7.44(2H,dt,J=8.0;1.6Hz),7.21(1H,m),7.15-7.04(3H,m),5.85(1H,s),4.67(1H,m),4.51(2H,s),4.46(1H,m),4.27(1H,m),4.04(2H,m) ppm。
實例507.　製備4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-(2-氟乙基)氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例217中所述程序合成標題化合物。MSC24H24F3N5O之(M+H)+實測值：456.4。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.22(1H,s),7.51(2Hd,J=8.0Hz),7.29-7.22(3H,m),7.17(1H,m),7.13(1H,m),5.85(1H,s),4.86(1H,m),4.71(1H,m),4.63(2H,m),4.56(2H,s),4.34(3H,m),3.72(2H,m) ppm。
實例517.　製備4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-(1,3-二氟丙-2-基)哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
將化合物4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺(實例209)(100 mg，0.21 mmol)於5 mL 1,2-二氯乙烷及5 mL二噁烷中攪拌成漿料。向其中添加DIEA(150 μL，0.84 mmol)，接著添加1,3-二氟丙酮(100 mg，1.05 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。隨後向混合物中添加HOAc(200 μL)及NaBH(OAc)3(222 mg，1.05 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜(不完全反應)。向其中添加水，且在真空中濃縮混合物並進行逆相製備型HPLC以分離所要產物(10 mg)及剩餘的起始化合物。MS C27H29F4N5O之(M+H)+實測值：516.4。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.18(1H,s),7.38(2H,d,J=8.0Hz),7.25(1H,m),7.19-7.09(4H,m),5.82(1H,s),5.15-4.90(5H,m),4.55(2H,s),3.77(2H,m),3.48(2H,m),3.03(1H,m),2.18(4H,m) ppm。
實例521.　製備4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-(2-(二甲基胺基)乙醯基)哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
在室溫下攪拌化合物4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺(實例209)(50 mg，0.11 mmol)、N,N-二甲基甘胺酸鹽酸鹽(31 mg，0.22 mmol)、DIEA(180 μL，1.1 mmol)於4 mL NMP中之混合物。向其中添加BOP(210 mg，0.55 mmol)。攪拌混合物隔夜，用TFA淬滅，且進行逆相製備型HPLC以分離標題化合物(44 mg)。MS C28H32F2N6O2之(M+H)+實測值：523.5。UV:λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.17(1H,s),7.33(2H,d,J=8.8Hz),7.26(1H,m),7.17(1H,m),7.14-7.07(3H,m),5.80(1H,s),4.68(1H,m),4.55(2H,s),4.37(1H,d,J=16.0Hz),4.27(1H,d,J=16.0Hz),3.81(1H,m),3.27(1H,m),2.97(6H,s),2.92-2.83(2H,m),1.95(2H,m),1.71(2H,m) ppm。
實例522.　製備(S)-4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-(1-甲基吡咯啶-2-羰基)哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
在室溫下攪拌化合物4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺(實例209)(50 mg，0.11 mmol)、N-甲基-L-脯胺酸單水合物(33 mg，0.22 mmol)、DIEA(180 μL，1.1 mmol)於4 mL NMP中之混合物。向其中添加BOP(210 mg，0.55 mmol)。攪拌混合物隔夜，用TFA淬滅，且進行逆相製備型HPLC以分離標題化合物(39 mg)。MS C30H34F2N6O2之(M+H)+實測值：549.5。UV: λ=259 nm。1H NMR(一對旋轉異構體):(CD3OD) δ 8.18(1H,s),7.32(與7.33一起,2H,d,J=8.4Hz),7.25(1H,m),7.17(1H,m),7.13-7.07(3H,m),5.77(與5.79一起,1H,s),4.68(2H,m),4.57(1H,m),4.54(2H,s),3.90(1H,m),3.74(1H,m),3.27(1H,m),2.93(與2.97一起,3H,s),2.90(2H,m),2.68(1H,m),2.25(1H,m),2.11-1.95(4H,m),1.82-1.63(2H,m) ppm。
實例523.　製備(S)-6-(4-(1-(1-乙醯基吡咯啶-2-羰基)哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(2,3-二氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺
在室溫下攪拌化合物4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺(實例209)(50 mg，0.11 mmol)、(S)-乙醯基-吡咯啶-2-甲酸(35 mg，0.22 mmol)、DIEA(180 μL，1.1 mmol)於4 mL NMP中之混合物。向其中添加BOP(210 mg，0.55 mmol)。攪拌混合物隔夜，用TFA淬滅，且進行逆相製備型HPLC以分離標題化合物(64 mg)。MS C31H34F2N6O3之(M+H)+實測值：577.5。UV: λ=259 nm。1H NMR(一對旋轉異構體):(CD3OD) δ 8.13(與8.15一起,1H,s),7.36(與7.32一起,2H,d,J=8.8Hz),7.25(1H,m),7.16(1H,m),7.13-7.07(3H,m),5.83(與5.79一起,1H,s),4.95(1H,m),4.65(1H,m),4.56(與4.55一起,2H,s),4.20(1H,m),3.66(2H,m),3.30(1H,m),2.92(1H,m),2.79(1H,m),2.27(1H,m),2.12(與2.10一起,3H,s),2.07-1.85(5H,m),1.68(2H,m) ppm。
實例524.　製備(R)-4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-(1-甲基吡咯啶-2-羰基)哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
在室溫下攪拌化合物4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺(實例209)(50 mg，0.11 mmol)、N-甲基-D-脯胺酸單水合物(33 mg，0.22 mmol)、DIEA(180 μL，1.1 mmol)於4 mL NMP中之混合物。向其中添加BOP(210 mg，0.55 mmol)。攪拌混合物隔夜，用TFA淬滅，且進行逆相製備型HPLC以分離標題化合物(32 mg)。MS C30H34F2N6O2之(M+H)+實測值：549.5。UV: λ=259 nm。1H NMR(一對旋轉異構體):(CD3OD) δ 8.18(1H,s),7.32(與7.33一起,2H,d,J=8.4Hz),7.25(1H,m),7.17(1H,m),7.13-7.07(3H,m),5.77(與5.79一起,1H,s),4.68(2H,m),4.57(1H,m),4.54(2H,s),3.90(1H,m),3.74(1H,m),3.27(1H,m),2.93(與2.97一起,3H,s),2.90(2H,m),2.68(1H,m),2.25(1H,m),2.11-1.95(4H,m),1.82-1.63(2H,m) ppm。
實例525.　製備(R)-6-(4-(1-(1-乙醯基吡咯啶-2-羰基)哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(2,3-二氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺
在室溫下攪拌化合物4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺(實例209)(50 mg，0.11 mmol)、(R)-乙醯基-吡咯啶-2-甲酸(35 mg，0.22 mmol)、DIEA(180 μL，1.1 mmol)於4 mL NMP中之混合物。向其中添加BOP(210 mg，0.55 mmol)。攪拌混合物隔夜，用TFA淬滅，且進行逆相製備型HPLC以分離標題化合物(65mg)。MS C31H34F2N6O3之(M+H)+實測值：577.5。UV: λ=259 nm。1H NMR(一對旋轉異構體):(CD3OD) δ 8.13(與8.15一起,1H,s),7.36(與7.32一起,2H,d,J=8.8Hz),7.25(1H,m),7.16(1H,m),7.13-7.07(3H,m),5.83(與5.79一起,1H,s),4.95(1H,m),4.65(1H,m),4.56(與4.55一起,2H,s),4.20(1H,m),3.66(2H,m),3.30(1H,m),2.92(1H,m),2.79(1H,m),2.27(1H,m),2.12(與2.10一起,3H,s),2.07-1.85(5H,m),1.68(2H,m) ppm。
實例526.　製備4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-(吡啶-2-基)氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例527中所述程序合成標題化合物。MS C27H24F2N6O之(M+H)+實測值：487.4。UV: λ=249,306 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.21(1H,s),8.01(1H,m),7.93(1H,m),7.53(2H,dt,J=8.4;2.0Hz),7.25-7.10(5H,m),6.98-6.95(2H,m),5.81(1H,s),4.78(2H,t,J=8.0Hz),4.55(2H,s),4.39(2H,m),4.26(1H,m) ppm。
實例527.　製備4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
在125℃下於密封管中攪拌4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺(實例209)(55 mg，0.11 mmol)、DIEA(0.1 mL，0.55 mmol)、2-氟吡啶(110 mg，1.10 mmol)於3 mL NMP中之混合物1天。用TFA酸化且進行逆相製備型HPLC以分離標題化合物。MS C29H28F2N6O之(M+H)+實測值：515.4。UV: λ=249,306 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.17(1H,s),8.00-7.94(2H,m),7.39(1H,d,J=9.2Hz),7.36(2H,dt,J=8.0;2.0Hz),7.25(1H,m),7.18(1H,m),7.14-7.07(3H,m),6.94(1H,t,J=7.2Hz),5.79(1H,s),4.55(2H,s),4.36(2H,m),3.38(2H,m),3.03(1H,m),2.08(2H,m),1.87(2H,m) ppm。
實例528.　製備4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例527中所述程序合成標題化合物。MS C31H31N7O之(M+H)+實測值：518.5。UV: λ=254 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 10.64(1H,s),8.04(1H,s),7.89(1H,d,J=5.6Hz),7.83(1H,m),7.29(1H,d,J=8.4Hz),7.23(1H,m),7.15(1H,m),7.10(2H,d,J=8.0Hz),6.99(1H,t,J=8.0Hz),6.85(2H,d,J=8.4Hz),6.81(1H,m),6.77(1H,d,J=7.6Hz),6.41(1H,m),5.84(1H,s),4.62(2H,s),4.26(2H,m),3.34(2H,m),2.85(1H,m),1.93(2H,m),1.71(2H,m) ppm。
實例529.　製備4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
在室溫下攪拌4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺(實例209)(100 mg，0.21 mmol)、3-吡啶酸(265 mg，2.10 mmol)、Cu(OAc)2粉末(190 mg，1.05 mmol)於5 mL DCM及1 mL吡啶中之混合物2天。用甲醇稀釋且經由矽藻土過濾。用TFA處理濾液且在真空中濃縮。使殘餘物進行逆相製備型HPLC以分離標題化合物。MSC29H28F2N6O之(M+H)+實測值：515.5。UV: λ=268 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.41(1H,m),8.16(1H,s),8.09(1H,s),8.06(1H,s),7.81(1H,m),7.35(2H,dt,J=8.4;2.0Hz),7.24(1H,m),7,16(1H,m),7.12-7.07(3H,m),5.79(1H,s),4.55(2H,s),4.12(2H,m),3.13(2H,m),2.91(1H,m),2.04(2H,m),1.87(2H,m) ppm。
實例530.　製備4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-苯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
使用類似於實例529中所述程序合成標題化合物。MS C30H29F2N5O之(M+H)+實測值：514.5。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.05(1H,s),7.36(1H,m),7.29-7.00(10H,m),6.84(1H,m),5.73(1H,s),4.47(2H,s),3.71(2H,m),3.03(2H,m),2.85(1H,m),2.06-1.89(4H,m) ppm。
實例531.　製備6-(4-(1-(2-氰基乙醯基)哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(2,3-二氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺
在室溫下攪拌4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺(實例209)(90 mg,0.19 mmol)、氰基乙酸(81 mg，0.95 mmol)、DIEA(330 μL，1.9 mmol)於4 mL NMP中之混合物。向其中添加BOP(360 mg，0.95 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。向其中添加TFA(0.5 mL)。使混合物進行逆相製備型HPLC以分離標題化合物(81 mg)。MS C27H26F2N6O2之(M+H)+實測值：505.4。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.05(1H,s),7.24(2H,d,J=8.4Hz),7.15(1H,m),7.06(1H,m),7.04-6.97(3H,m),5.71(1H,s),4.56(1H,m),4.46(2H,s),3.91-3.77(3H,m),3.16(1H,m),2.83-2.69(2H,m),1.84(2H,m),1.60(2H,m) ppm。
實例532.　製備4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-(2-(N-嗎啉基)乙醯基)哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
在室溫下攪拌4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺(實例209)(80 mg，0.17 mmol)、4-嗎啉乙酸(100 mg，0.68 mmol)、DIEA(240 μL，1.36 mmol)於4 mL NMP中之混合物。向其中添加BOP(260 mg，0.68 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。向其中添加TFA(0.5 mL)。使混合物進行逆相製備型HPLC以分離標題化合物(59 mg)。MS C30H34F2N6O3之(M+H)+實測值：565.5。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.17(1H,s),7.33(2H,d,J=8.0Hz),7.26(1H,m),7.16(1H,m),7.13-7.07(3H,m),5.79(1H,s),4.68(2H,m),4.55(2H,s),4.41-4.27(2H,m),3.96(4H,m),3.84(2H,m),2.95-2.82(3H,m),1.96(2H,m),1.70(2H,m) ppm。
實例533.　製備4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-(2-(哌啶-1-基)乙醯基)哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺
在室溫下攪拌4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺(實例209)(80 mg，0.17 mmol)、4-嗎啉乙酸(100 mg，0.68 mmol)、DIEA(240 μL，1.36 mmol)於4 mL NMP中之混合物。向其中添加BOP(260 mg，0.68 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。向其中添加TFA(0.5 mL)。使混合物進行逆相製備型HPLC以分離標題化合物(70 mg)。MS C31H36F2N6O2之(M+H)+實測值：563.5。UV: λ=259 nm。1H NMR:(CD3OD) δ 8.18(1H,s),7.34-7.11(7H,m),5.80(1H,s),4.55(2H,s),4.35-4.26(4H,m),3.83(2H,m),3.60(2H,m),3.05(2H,m),2.89(1H,m),1.95-1.57(10H,m) ppm。
實例534
此實例說明評估本發明化合物之方法以及該等分析法所獲得之結果。本發明化合物之活體外及活體內人類Syk活性可藉由此項技術中已知之各種程序測定，諸如針對其抑制人類血漿Syk之活性的能力之測試。本發明化合物所呈現的人類Syk抑制之有效親和力可由IC50值(以nM為單位)量測。IC50值為使得人類Syk蛋白水解活性受到50%抑制所需的化合物濃度(以nM為單位)。IC50值愈小，化合物抑制Syk活性之活性(效能)愈高。
用於檢測及量測對Syk之抑制活性的活體外分析法如下：
對Syk酪胺酸磷酸化活性之抑制
候選分子抑制Syk酪胺酸磷酸化活性之效能藉由量測測試化合物抑制Syk介導之Syk特異性受質酪胺酸磷酸化的能力來評估。
SYK酪胺酸磷酸化活性係使用由Perkin Elmer Life and Analytical Sciences(Boston,MA)開發的LANCETM技術來量測。LANCETM係指使用諸如時差式螢光共振能量轉移分析法(TR-FRET)之技術的均相時差式螢光測定法(一般參看Perkin Elmer Application Note-How to Optimize a Tyrosine Kinase Assay Using Time Resolved Fluorescence-Based LANCE Detection,wwww.perkinelmer.com/lifesciences中之程序)。分析法原理涉及使用自磷特異性銪標記之抗體向作為受體之抗生蛋白鏈菌素-別藻藍蛋白之能量轉移檢測磷酸化受質。
為了測試候選分子抑制SYK酪胺酸磷酸化活性之能力，在30% DMSO中復原分子且在候選分子不存在下1:3連續稀釋，最終稀釋液含有DMSO。分析法中的最終DMSO濃度為3%。激酶分析作為兩部分反應進行。第一反應為激酶反應且其包含候選分子、全長活性重組SYK酶(Millipore,CA)及生物素標記之SYK特異性受質生物素-DEEDYESP-OH。第二反應涉及終止激酶反應且同時添加檢測試劑-銪標記之抗磷酸酪胺酸試劑(Eu-W1024-PY100,Perkin Elmer,Boston,MA)及抗生蛋白鏈菌素-別藻藍蛋白檢測試劑(SA-APC,Prozyme,CA)。激酶反應係在黑色U形底之96孔微量滴定板中執行。最終反應體積為50 μL且含有最終濃度1 nM活性SYK酶、550 nM SYK-受質及100 μM ATP稀釋於含有50 mM Tris pH 7.5、5 mM MgCl2及1 mM DTT之緩衝液中。使反應在室溫下進行1小時。淬滅緩衝液含有100 mM Tris pH 7.5、300 mM NaCl2、20 mM EDTA、0.02% Brij35及0.5% BSA。在以下稀釋度下添加檢測試劑至反應混合物中-對於Eu-W1024-PY100為1:500且對於SA-APC為1:250。藉由添加50 μL含有檢測試劑之淬滅緩衝液終止激酶反應。使檢測在室溫下進行1小時。在抑制劑不存在及存在下對磷酸化受質之檢測係在TR-FRET儀器Analyst HT(Molecular Probes,Sunnyvale,CA)中量測且使用CriterionHost Release 2.0(Molecular Probes,Sunnyvale,CA)設立量測條件。所用設定如下：激發360 nm，發射665-7.5 nm，光束分光器350 nm 50/50，快閃100脈衝，延遲60 us，整合400 us，z高度2 mm。對SYK酪胺酸激酶活性之抑制係依照在抑制劑存在下觀測到的最大反應與抑制劑不存在下相比較來計算。藉由非線性回歸分析導出IC50值。
使用細胞內磷酸流動式細胞計在完整非霍奇金氏淋巴瘤細胞株Ramos中測試化合物對Syk活性之抑制。將呈對數生長的1×106個細胞等分；藉由將細胞與3 μg/ml對B細胞受體呈特異性之抗體一起培育10分鐘來活化Syk激酶。之後即刻，在室溫下將細胞固定於1%三聚甲醛中5分鐘，於磷酸鹽緩衝生理食鹽水中洗滌，接著藉由於冰冷的甲醇中培育2小時滲透化。再次於磷酸鹽緩衝生理食鹽水中洗滌細胞，接著與對磷酸化Erk(Y204)有特異性之抗體一起培育30分鐘，磷酸化Erk為Syk激酶活性之指示物。所用的所有抗體均購自BD Pharmingen(San Jose,CA)。與抗體一起培育之後，再次洗滌細胞且進行流動式細胞計。
亦評估化合物對非霍奇金氏淋巴瘤B細胞株SUDHL-4、SUDHL-6及Toledo之抗增殖作用。SUDHL-4及SUDHL-6需要B細胞受體信號傳導用於生長及生存，而Toledo細胞株(此處用作陰性對照)不需要。將細胞等分至96孔板之各孔中且與濃度漸增之化合物一起培育72小時，之後使用MTT分析法(Chemicon International,Inc.,Temecula,CA)根據製造商供應之方案測定細胞生存及增殖。5或6個獨立實驗之數據詳述於本文之表及圖中，IC50值加或減標準差。
藉由量測細胞凋亡標記物卡斯蛋白酶(Caspase)3評估非霍奇金氏淋巴瘤B細胞株SUDHL-4、SUDHL-6及Toledo中細胞凋亡之誘導。將細胞與1、3或10 μM化合物一起培育24、48及72小時。在各時點結束時，使用單株兔抗活性卡斯蛋白酶-3抗體套組及有關方案(BD Pharmingen)對細胞進行流動式細胞計分析。來自兩個獨立實驗之數據呈現於表1中，表示在指示條件下與化合物一起培育之後發生細胞凋亡的總細胞%。
Syk活性不僅如所示為B細胞信號傳導、增殖及生存所需，而且亦為B細胞受體交聯後細胞活化之關鍵。B細胞活化導致若干牽涉於細胞信號傳導、抗原呈遞及黏著中的蛋白質之細胞表面表現增加。尤其常量測CD80、CD86及CD69以測定B細胞活化狀況。因此，將自脾分離的初級小鼠B細胞等分且在山羊抗小鼠IgD(eBiosciences,Inc.,San Diego,CA)存在下與濃度漸增之化合物(0.05至2 μM)一起培育20小時以交聯B細胞受體。之後，洗滌細胞且於冰上與對CD80、CD86及CD69B細胞活化標記物有特異性之抗體一起培育30分鐘。藉由用B細胞標記物CD45RO染色自彙集的群體中鑑別B細胞。所有抗體均購自BDPharmingen。表1呈現此等化合物抑制B細胞受體誘發的小鼠初級B細胞活化的IC50範圍。
在下表中，Syk分析法中之活性如下提供：+++++=IC50<0.0010 μM；++++=0.0010 μM<IC50<0.010 μM；+++=0.010 μM<IC50<0.10 μM；++=0.10 μM<IC50<1 μM；+=IC50>1 μM。
實例535.　激酶分析方案：
使用由Invitrogen Corporation(Carlsbad,CA)開發的Z'-LYTETM技術量測JAK及TYK2酪胺酸磷酸化活性。對於JAK1、JAK2及JAK3，使用Z'-LYTETM激酶分析套組-Tyr6肽(部分編號PV4122)。對於TYK2，使用Z'-LYTETM激酶分析套組-Tyr6肽(部分編號PV3192)。Z'-LYTETM生化分析法使用螢光共振能量轉移(FRET)耦接酶形式且基於磷酸化肽與非磷酸化肽對蛋白水解裂解之敏感性差異。該分析法使用經構成一對FRET的供體螢光團(香豆素)及受體螢光團(螢光素)標記之合成肽受質。在初級反應(激酶反應)中，激酶將ATP之γ-磷酸轉移至受質上的單一酪胺酸殘基上，而存在於初級反應中激酶抑制劑會抑制磷酸化。在二級反應(顯影反應)中，添加位點特異性蛋白酶(顯影試劑)。顯影緩衝液淬滅激酶反應，而蛋白酶識別並裂解非磷酸化Z'-LYTETM肽受質。裂解破壞非磷酸化受質上供體與受體螢光團之間的FRET，而未裂解之磷酸化受質維持FRET。
為了測試候選分子抑制JAK酪胺酸磷酸化活性之能力，在100% DMSO中重新組成分子，且在聚丙烯V形底之微量滴定板中1:10連續稀釋。隨後將候選分子1:25稀釋至激酶緩衝液中且取2.5 μl轉移至384孔小容量黑色微量滴定分析板(Corning,USA)之孔中，一式兩份。分析法中的最終DMSO濃度為1%。激酶反應含有2.5 μl候選分子、5 μl催化域重組激酶+Tyr肽受質(Invitrogen,CA)及2.5 μl ATP(Invitrogen,CA)。使激酶反應在室溫下進行1小時。藉由添加5 μl顯影試劑(Invitrogen,CA)引發蛋白酶反應。在室溫下培育1小時之後，使用FlexStation板讀取器(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)量測螢光。所用讀取器設定如下：螢光模式，終點，頂端讀取，激發400 nm，發射445 nm及520 nm，自動截止435 nm及515 nm，高PMT敏感度，每孔讀取6次。對JAK激酶活性之抑制係以在抑制劑存在下受質的磷酸化百分比與在抑制劑不存在下受質的磷酸化百分比之相對值來計算。IC50係使用Xlfit 4.3(IDBS,UK)，4參數邏輯模型205導出：Y=(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))。
藉由將50萬Ramos B淋巴細胞(ATCC)與5 μl化合物或DMSO媒劑一起在37℃/5%CO2下預培育1小時，量測對IL4所誘發磷酸STAT6形成之抑制性。藉由在37℃/5%CO2下添加1 ng/ml[f]IL4(R & D Research Systems)歷時10分鐘來活化細胞，接著藉由添加1.6%[f] PFA(Electron Microscopy Services)固定。PBS洗滌步驟及用100%甲醇滲透之後，將細胞與ALEXA結合抗磷酸STAT6(Y641)抗體(BD 612600)一起培育。藉由流動式細胞計測定與細胞結合之螢光程度且數據係以平均螢光強度表示。隨後計算對IL4所誘發信號之抑制程度。
在下表中，分析法中之活性如下提供：+++++=IC50<0.0010 μM；++++=0.0010 μM<IC50<0.010 μM，+++=0.010 μM<IC50<0.10 μM，++=0.10 μM<IC50<1 μM，+=IC50>1 μM，--=未給出。
實例536.　細胞分析方案
在Ramos B細胞中IL4刺激的JAK1/3信號傳導至STAT6：作為量測JAK3抑制劑對JAK1/3依賴性細胞激素信號傳導路徑之作用的替代性策略，使用IL4刺激Ramos柏克特氏(Burkett's)B細胞。IL4嚙合由IL4受體α鏈及共同的γ鏈組成的受體。此引發JAK及JAK3之活化且導致在酪胺酸位置641處之STAT6磷酸化。Ramos B細胞以每毫升10×10^6個細胞懸浮於含有10%胎牛血清之組織培養基中。100 μl等分試樣用各種濃度之化合物預處理1小時，接著用15 ng IL4刺激15分鐘。藉由在室溫下固定於2%三聚甲醛中10分鐘來終止信號傳導反應。隨後洗滌固定細胞且藉由在-80℃下懸浮於100%甲醇中而滲透。在4℃下培育隔夜之後，洗滌細胞且再懸浮於含有0.5%牛血清白蛋白(含有pSTAT6Y641-PE結合抗體)之PBS中。培育1小時之後，洗滌細胞且藉由FACS分析量測Ramos細胞中之STAT6磷酸化程度。
在初級T細胞中IL2刺激的JAK1/3信號傳導至STAT5
使用IL2刺激分析測定JAK抑制劑對利用JAK3之細胞激素信號傳導路徑之作用。IL2嚙合含有IL2受體α及β次單位及共同的γ鏈之受體複合物，以引發JAK1及JAK3之活化，導致在酪胺酸位置694處之STAT5磷酸化。經由菲科爾梯度(ficoll gradient)自肝素化全血分離淋巴細胞，隨後以每毫升10×10^6個細胞再懸浮於含有10%胎牛血清之組織培養基中。100 μl等分試樣用各種濃度之化合物預處理1小時，接著用100 U/ml IL2刺激12分鐘。藉由在室溫下固定於2%三聚甲醛中10分鐘來終止信號傳導反應。隨後洗滌固定細胞且藉由在-80℃下懸浮於50%甲醇(於PBS中)中而滲透。在4℃下培育隔夜之後，洗滌細胞且再懸浮於含有0.5%牛血清白蛋白(含有CD3-APC及pSTAT5 Y694-PE結合抗體)之PBS中。培育1小時之後，洗滌細胞且藉由FACS分析量測T細胞中之STAT5磷酸化程度。
本發明提供許多實施例。顯然可改變實例以提供本發明之其他實施例。因此，應瞭解，本發明之範疇將由隨附申請專利範圍而非特定實施例限定，特定實施例已藉由舉例方式提出。
本說明書中參考及/或應用資料表中列出之上述所有美國專利、美國專利申請公開案、美國專利申請案、外國專利、外國專利申請案及非專利出版物均以引用方式全部併入本文中。自前述內容應瞭解，儘管本文中出於說明目的描述本發明之特定實施例，但可在不偏離本發明之精神及範疇的情況下作出多種修改。因此，本發明僅受隨附申請專利範圍的限制。

Claims (43)

  1. 一種具有式(I)之化合物， 或其互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽或水合物，其中：Q1及Q2各選自由CX1或N組成之群；其中Q1或Q2中之一者為N且一者為CX1；X1或X2各獨立地為H或鹵素；D1係選自由以下組成之群：(a)C1-8烷基、C1-8烯基或C1-8炔基；(b)-L1-苯基，其中該苯基視情況進一步經1至3個取代基R1取代，R1係獨立地選自由以下組成之群：C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵基、羥基、C1-8烷基磺醯基、C3-8環烷基磺醯基、C1-8二烷基胺基胺基羰基、C1-8烷基羰基、C1-8烷氧基C1-8烷基羰基、C1-8烷氧羰基、雜環基、雜環基C1-8烷基、雜環基羰基、芳基及雜芳基，其中該芳基進一步視情況經鹵基取代；(c)-L1-C3-8環烷基，其中該C3-8環烷基視情況進一步經1至3個取代基R1取代，R1係獨立地選自由以下組成之群：C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵基、羥基、C1-8烷基磺醯基、C3-8環烷基磺醯基、C1-8二烷基胺基胺基羰基、C1-8烷基羰基、C1-8烷氧基C1-8烷基羰基、C1-8烷氧羰基、雜環基、雜環基C1-8烷基、雜環基羰基、芳基及雜芳基，其中該芳基進一步視情況經鹵基取代；(d)-L1-雜芳基；其中該雜芳基視情況進一步經1至3個取代基R1取代，R1係獨立地選自由以下組成之群：C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵基、羥基、C1-8烷基磺醯基、C3-8環烷基磺醯基、C1-8二烷基胺基胺基羰基、C1-8烷基羰基、C1-8烷氧基C1-8烷基羰基、C1-8烷氧羰基、雜環基、雜環基C1-8烷基、雜環基羰基、芳基及雜芳基，其中該芳基進一步視情況經鹵基取代；及(e)-L1-雜環基；其中該雜環基視情況進一步經1至3個取代基R1取代，R1係獨立地選自由以下組成之群：C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵基、羥基、C1-8烷基磺醯基、C3-8環烷基磺醯基、C1-8二烷基胺基胺基羰基、C1-8烷基羰基、C1-8烷氧基C1-8烷基羰基、C1-8烷氧羰基、雜環基、雜環基C1-8烷基、雜環基羰基、芳基及雜芳基，其中該芳基進一步視情況經鹵基取代；L1係選自由一鍵、-C(R)2-及CH2CH2組成之群；R各獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基及烷氧基C1-8烷基；R2、R3及R4各獨立地選自由以下組成之群：C1-8烷基、氰基、鹵基、鹵基C1-8烷基、氰基C1-8烷基、C1-8二烷基胺基羰基、C1-8烷基胺基羰基、C1-8烷基胺基羰基C1-8烷基、鹵基C1-8烷基胺基羰基、鹵基C1-8烷基胺基羰基C1-8烷基、鹵基C1-8烷基(C1-8烷基)胺基羰基、二C1-8烷基胺基、C1-8烷氧基、羥基C1-8烷基(C1-8烷基)胺基羰基、C1-8烷氧基C1-8烷基(C1-8烷基)胺基羰基、C1-8二烷基胺基羰基胺基C1-8烷基、C1-8烷基羰基胺基C1-8烷基、C1-8烷基磺醯基胺基C1-8烷基、C1-8二烷基胺基磺醯基胺基C1-8烷基、C1-8二烷基胺基磺醯基C1-8烷基、C1-8烷基磺醯基C1-8烷基、鹵基C1-8烷基、C1-8烷基羰基胺基、C1-8烷基磺醯基胺基、C1-8二烷基胺基磺醯基(C1-8烷基)胺基、C1-8二烷基胺基磺醯基胺基、C1-8烷基羰基(C1-8烷基)胺基、C1-8烷氧羰基(C1-8烷基)胺基、C1-8烷氧基C1-8烷氧基、氰基C1-8烷基C1-8烷氧基、C1-8二烷基胺基羰基C1-8烷氧基、鹵基C1-8烷氧基、C1-8二烷基胺基磺醯基、C1-8烷基磺醯基、雜芳基、雜環基羰基、C3-8環烷基羰基(C1-8烷基)胺基、C3-8環烷基羰基胺基、雜環基磺醯基、雜環基C1-8烷氧基、雜環基羰基胺基、雜環基羰基C1-8烷氧基、雜環基烷基、雜環基；或組合形成選自由以下組成之群的雜芳基部分： 視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基R7取代：C1-8烷基及側氧基；且波形線指示至該分子之其餘部分的連接點；其中雜環基視情況經1至3個取代基R5取代，R5係獨立地選自由以下組成之群：C1-8烷基、鹵基、氰基C1-8烷基、鹵基C1-8烷基、C1-8二烷基胺基羰基、C1-8烷基磺醯基、C1-8烷氧羰基、C1-8烷基羰基、C1-8烷氧基C1-8烷基羰基、甲醯基、雜環基羰基、C1-8烷基雜環基羰基、C1-8烷基羰基雜環基羰基、C1-8二烷基胺基磺醯基、雜芳基、側氧基、氰基C1-8烷基羰基、氰基C3-8環烷基羰基、C3-8環烷基磺醯基、C3-8環烷基、C1-8二烷基胺基C1-8烷基羰基、C1-8烷氧基C1-8烷基、羥基、C1-8烷基磺醯基、C1-8雜烷基、雜環基C1-8烷氧基或雜環基；且R6為H或醯基。
  2. 如請求項1之化合物，其具有下式： 或其互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽或水合物。
  3. 如請求項1之化合物，其具有下式： 或其互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽或水合物。
  4. 如請求項1之化合物，其具有下式： 或其互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽或水合物。
  5. 如請求項1之化合物，其具有下式： 或其互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽或水合物。
  6. 如前述請求項中任一項之化合物，其中X1為H。
  7. 如前述請求項中任一項之化合物，其中X1為鹵素。
  8. 如前述請求項中任一項之化合物，其中X1為F。
  9. 如前述請求項中任一項之化合物，其中D1為C1-8烷基。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中D1為-L1-苯基。
  11. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中D1為-L1-C3-8環烷基。
  12. 如請求項11之化合物，其中D1係選自由環戊基、環丁基及環丙基組成之群。
  13. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中D1為-L1-雜芳基。
  14. 如請求項13之化合物，其中雜芳基係選自由以下組成之群：三唑基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基及苯并間二氧雜環戊烯基。
  15. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中D1為-L1-雜環基。
  16. 如請求項15之化合物，其中雜環基係選自由四氫哌喃基及哌啶基組成之群。
  17. 如前述請求項中任一項之化合物，其中L為一鍵。
  18. 如請求項1至17中任一項之化合物，其中L為-C(R)2-。
  19. 如請求項18之化合物，其中R為H。
  20. 如前述請求項中任一項之化合物，其中以下部分： 係選自由以下組成之群： 且波形線指示至該分子之其餘部分的連接點。
  21. 如前述請求項中任一項之化合物，其中D1係選自由以下組成之群： 且波形線指示至該分子之其餘部分的連接點。
  22. 如前述請求項中任一項之化合物，其中D1係選自由以下組成之群： 且波形線指示至該分子之其餘部分的連接點。
  23. 如前述請求項中任一項之化合物，其中D1係選自由以下組成之群： 且波形線指示至該分子之其餘部分的連接點。
  24. 如前述請求項中任一項之化合物，其中D1係選自由以下組成之群： 且波形線指示至該分子之其餘部分的連接點。
  25. 如前述請求項中任一項之化合物，其中D1係選自由以下組成之群： 且波形線指示至該分子之其餘部分的連接點。
  26. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有下式： 或其互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  27. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有下式： 或其互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  28. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有下式： 或其互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  29. 一種化合物，其係選自由以下組成之群：6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-2-(環丁基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(苯甲基胺基)菸鹼醯胺；(S)-4-(苯甲基胺基)-6-(4-(3-(甲基胺甲醯基)哌啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基胺基)-4-(苯甲基胺基)菸鹼醯胺；及(R)-4-(苯甲基胺基)-6-(4-(3-(甲基胺甲醯基)哌啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(3-(N-嗎啉基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-氟-3-(吡咯啶-1-甲醯胺基)苯基胺基)-4-(吡啶-3-基甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(苯乙基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)-N,N-二甲基菸鹼醯胺；4-(環戊基甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-甲氧基苯基胺基)-4-(對甲苯基胺基)菸鹼醯胺；4,6-雙(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；(S)-4-(1-乙醯基哌啶-3-基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；(R)-4-(1-乙醯基哌啶-3-基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；(S)-4-((1-乙醯基哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(吡咯啶-1-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(環戊基甲基胺基)-6-(4-(吡咯啶-1-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(環戊基甲基胺基)-6-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲基胺基)-6-(4-(吡咯啶-1-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲基胺基)-6-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(3-(氮雜環丁烷-1-羰基)苯基胺基)-4-(苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)苯基胺基)-4-(苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)苯基胺基)-4-(苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)苯基胺基)-4-(環戊基甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)苯基胺基)-4-(環戊基甲基胺基)菸鹼醯胺；4-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲基胺基)-6-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺；(S)-4-((1-(2-甲氧基乙醯基)哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；(S)-3-((5-胺甲醯基-2-(4-甲氧基苯基胺基)吡啶-4-基胺基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯；(S)-4-((1-(二甲基胺甲醯基)哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；(R)-4-((1-乙醯基哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；(R)-4-((1-(2-甲氧基乙醯基)哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；(R)-3-((5-胺甲醯基-2-(4-甲氧基苯基胺基)吡啶-4-基胺基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯；(R)-6-(4-甲氧基苯基胺基)-4-((1-(甲基磺醯基)哌啶-3-基)甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(3-氟苯甲基胺基)-6-(3-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺；(S)-4-(2-羥基-1-苯基乙基胺基)-6-(3-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(吡啶-3-基甲基胺基)-6-(3-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(3-氟苯甲基胺基)-6-(3-甲基-4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(3-氯-4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯基胺基)-4-(3-氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(3-氟苯甲基胺基)-6-(4-(2-側氧基哌啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(3-氟苯甲基胺基)-6-(3-(N-嗎啉基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(3-氟苯甲基胺基)-6-(4-(2-N-嗎啉基乙氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(3-氟苯甲基胺基)-6-(4-(N-嗎啉基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(3-氟苯甲基胺基)-6-(3-(哌啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(3-氟苯甲基胺基)-6-(3-(哌啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(3-氟苯甲基胺基)-6-(4-(哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(4-(2-側氧基哌啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(3-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(4-(N-嗎啉基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(4-(哌啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；(S)-4-(2-羥基-1-苯基乙基胺基)-6-(4-(哌啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；(S)-4-(2-羥基-1-苯基乙基胺基)-6-(3-(哌啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(4-(5-胺甲醯基-4-(3-氟苯甲基胺基)吡啶-2-基胺基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯；甲酸4-(4-(5-胺甲醯基-4-(3-氟苯甲基胺基)吡啶-2-基胺基)苯基)-1,1-二甲基哌啶鎓鹽；4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(2-(N-嗎啉基)-2-側氧基乙氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,6-二氟苯甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,5-二氟苯甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(喹啉-6-基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(喹啉-7-基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(異喹啉-6-基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(異喹啉-7-基胺基)菸鹼醯胺；6-(苯并[d]噻唑-6-基胺基)-4-(苯甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(3-氟苯甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,5-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)苯基胺基)-4-(2,5-二氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,5-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(2-側氧基哌啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(環戊基甲基胺基)-6-(3-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(環戊基甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(環戊基甲基胺基)-6-(4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,5-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(3-(氮雜環丁烷-1-羰基)苯基胺基)-4-(2,5-二氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺；2-(4-(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)苯基胺基)-4-(苯甲基胺基)嘧啶-5-甲醯胺；4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,6-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,6-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(2-側氧基哌啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,6-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)苯基胺基)-4-(2,6-二氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(4-(哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-異丙基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1-環戊基哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(2-氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(3-(1-環戊基哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(2-氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1-(乙基磺醯基)哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(2-氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1-(環丙基磺醯基)哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(2-氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1-(二甲基胺甲醯基)哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(2-氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1-乙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(2-氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-(2-甲氧基乙醯基)哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1-(2-氰基乙醯基)哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(2-氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1-(1-氰基環丙烷羰基)哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(2-氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(3-(哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(3-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(噻吩-2-基甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-((1s,4s)-4-羥基環己基胺基)菸鹼醯胺；4-(1-苯基環丙基胺基)-6-(4-(4-丙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(N-嗎啉基)苯基胺基)-4-(1-苯基環丙基胺基)-菸鹼醯胺；6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-((N-嗎啉基)甲基)苯基胺基)-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼醯胺；6-(3-(N-嗎啉基)苯基胺基)-4-(1-苯基環丙基胺基)-菸鹼醯胺；6-(3-((N-嗎啉基)甲基)苯基胺基)-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(1-(2-氟苯基)環丙基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基胺基)-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼醯胺；4-(1-苯基環丙基胺基)-6-(4-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(2-(N-嗎啉基)-2-側氧基乙氧基)苯基胺基)-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼醯胺；6-(3-(2-(N-嗎啉基)-2-側氧基乙氧基)苯基胺基)-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼醯胺；6-(3-乙醯胺基苯基胺基)-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼醯胺；及6-(4-氯-3-(1-甲基哌啶-4-甲醯胺基)苯基胺基)-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼醯胺。
  30. 一種化合物，其係選自由以下組成之群：6-(4-氯-3-(1-甲基哌啶-4-甲醯胺基)苯基胺基)-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)菸鹼醯胺；4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1-羥基環戊基)甲基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(3-氟苯甲基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(3-氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)菸鹼醯胺；4-(環戊基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(3,4-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,5-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(環戊基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)菸鹼醯胺；4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(環丙基甲基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(環戊基甲基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(新戊基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(異丁基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(環己基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(4-異丙基苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)甲基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1-(乙基磺醯基)哌啶-4-基)甲基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1-(乙基磺醯基)哌啶-4-基)甲基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2-氟苯甲基胺基)-6-(3-異丙基苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(1-(二甲基胺甲醯基)哌啶-4-基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(1-丙醯基哌啶-4-基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(1-(乙基磺醯基)哌啶-4-基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；(S)-4-(3,3-二甲基丁-2-基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；(R)-4-(3,3-二甲基丁-2-基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(吡咯啶-1-基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(3-(二甲基胺基)-2,2-二甲基丙基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)-4-(噻唑-2-基甲基胺基)菸鹼醯胺；4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(吡啶-2-基甲基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(嘧啶-2-基甲基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(環戊基甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(噻唑-2-基甲基胺基)菸鹼醯胺；4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(吡啶-2-基甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(嘧啶-2-基甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(嘧啶-4-基甲基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(丙-2-炔基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(吡啶-3-基甲基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；(S)-4-(3-甲基丁-2-基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(吡啶-3-基甲基胺基)菸鹼醯胺；4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；(R)-4-(3-甲基丁-2-基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；(R)-4-(3,3-二甲基丁-2-基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；(R)-4-(1-環己基乙基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(環己基甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1-羥基環戊基)甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1-苯基環丙基)甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(3,5-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(噻吩-2-基甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；(R)-4-(1-苯基乙基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基胺基)-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；(R)-4-(1-環丙基乙基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,6-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(3-氟苯甲基胺基)-6-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(3,5-二氟苯甲基胺基)-6-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,5-二氟苯甲基胺基)-6-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((5-氟啶啶-3-基)甲基胺基)-6-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲唑-4-基)甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)-4-(2,3-二氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)-4-(2,5-二氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,5-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(2,3-二氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(2,5-二氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1-(氰基甲基)氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)-4-(2,3-二氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1-(氰基甲基)氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)-4-(2,5-二氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(3-乙醯胺基苯基胺基)-4-(噻吩-2-基甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(3-(1H-咪唑-1-基)苯甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(異丙基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(異丁基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(環丙基甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(環戊基胺基)菸鹼醯胺；6-(6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-3-基胺基)-4-(異丁基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(環丁基甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(環戊基甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(3-(甲基胺甲醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(3-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(3-(哌啶-1-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(N-嗎啉基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(3-氯-4-(N-嗎啉基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(4-氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基胺基)菸鹼醯胺；(S)-6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(2,3-二氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(3-氯苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(2-氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(2,4-二氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺；(S)-4-(2-甲氧基-1-苯基乙基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；(S)-4-(2-甲氧基-1-苯基乙基胺基)-6-(3-(N-嗎啉基)苯基胺基)菸鹼醯胺；(S)-4-(2-甲氧基-1-苯基乙基胺基)-6-(4-(N-嗎啉基)苯基胺基)菸鹼醯胺；(S)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)-4-(2-甲氧基-1-苯基乙基胺基)菸鹼醯胺；(S)-6-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)苯基胺基)-4-(2-甲氧基-1-苯基乙基胺基)菸鹼醯胺；(R)-4-((1-乙醯基哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-(吡咯啶-1-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺；(R)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)-4-((1-(2-甲氧基乙醯基)哌啶-3-基)甲基胺基)菸鹼醯胺；(R)-4-((1-(2-甲氧基乙醯基)哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-(吡咯啶-1-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-((N,N-二甲基胺磺醯基)(甲基)胺基)苯基胺基)菸鹼醯胺；(R)-4-((1-乙醯基哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-(N,N-二甲基胺磺醯基胺基)苯基胺基)菸鹼醯胺；(S)-6-(4-甲氧基苯基胺基)-4-(哌啶-3-基甲基胺基)菸鹼醯胺；(R)-6-(4-甲氧基苯基胺基)-4-((1-丙醯基哌啶-3-基)甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)-3-(三氟甲基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)-3-氟苯基胺基)菸鹼醯胺；(R)-4-((1-乙醯基哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)-3-(三氟甲基)苯基胺基)菸鹼醯胺；(R)-4-((1-乙醯基哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)-3-氟苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基胺基)-4-(苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基胺基)-4-(苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基胺基)-4-(苯甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-甲氧基-3-甲基苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(3,4,5-三甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基胺基)-4-(苯甲基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-7-基)甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-7-基)甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)-3-甲基苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)-3-甲基苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-甲氧基苯基胺基)-4-(嘧啶-5-基甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(二甲基胺甲醯基)-3-甲基苯基胺基)-4-(嘧啶-5-基甲基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-7-基)甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺；(R)-4-((1-(乙基磺醯基)哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；(R)-6-(4-甲氧基苯基胺基)-4-((1-(吡咯啶-1-羰基)哌啶-3-基)甲基胺基)菸鹼醯胺；(R)-4-((1-(二甲基胺甲醯基)哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；(R)-4-((1-(環丙基磺醯基)哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(3,4-二甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)-3-甲基苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(二甲基胺甲醯基)-3-甲基苯基胺基)-4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-甲氧基苯基胺基)-4-(嘧啶-4-基甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)-4-(嘧啶-4-基甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-甲氧基苯基胺基)-4-(嘧啶-2-基甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-甲氧基苯基胺基)-4-(3-(甲基磺醯基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)-4-(3-(甲基磺醯基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-甲氧基苯基胺基)-4-((1-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)-4-((1-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基胺基)菸鹼醯胺；4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-(三氟甲基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(3-氟苯基胺基)-4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(3-氯苯基胺基)-4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-氰基苯基胺基)-4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(二氟甲氧基)苯基胺基)-4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)菸鹼醯胺；4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)-6-(對甲苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)-4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)菸鹼醯胺；4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((6-氟吡啶-2-基)甲基胺基)-6-(4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-甲氧基苯基胺基)-4-((1-甲基-1H-吲哚-7-基)甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)-4-((1-甲基-1H-吲哚-7-基)甲基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-氟苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-(甲基磺醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-(二氟甲氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(3,5-二氟苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)-4-(苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)-4-(苯甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；3-(4-(4-(苯甲基胺基)-5-胺甲醯基吡啶-2-基胺基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(2-(N-嗎啉基)-2-側氧基乙基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(3-(二甲基胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(3-氯-4-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)-4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)-4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(1-(2-甲氧基乙醯基)氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(1-(二甲基胺甲醯基)氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(1-(吡咯啶-1-羰基)氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(1-(N,N-二甲基胺磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(2-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)乙基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(3-(二甲基胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-基)-3-氟苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(4-(二甲基胺甲醯基)哌啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯并[b]噻吩-4-基甲基胺基)-6-(4-(4-(二甲基胺甲醯基)哌啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-(4-(二甲基胺甲醯基)哌啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-6-(4-(甲基磺醯基甲基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(甲基磺醯基甲基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-(甲基磺醯基甲基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-6-(4-(3-(二甲基胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-基)-3-氟苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-6-(4-(4-(二甲基胺甲醯基)哌啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-6-(3-氯-4-(4-(二甲基胺甲醯基)哌啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(乙醯胺基甲基)苯基胺基)-4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-6-(4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-6-(4-((3,3-二甲基脲基)甲基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-6-(4-((N,N-二甲基胺磺醯基胺基)甲基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-5-基)甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-6-基)甲基胺基)-6-(吡啶-3-基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-6-基)甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(N-甲基乙醯胺基)苯基胺基)-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼醯胺；4-(1-苯基環丙基胺基)-6-(4-哌啶-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(1-苯基環丙基胺基)-6-(3-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼醯胺；6-(3-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙氧基)苯基胺基)-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙氧基)苯基胺基)-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼醯胺；4-(1-苯基環丙基胺基)-6-(3-(哌嗪-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(3-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼醯胺；6-(N-(3-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基)乙醯胺基)-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼醯胺；6-(5-(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基胺基)-4-(1-苯基環丙基胺基)菸鹼醯胺；4-(1-(2,3-二氟苯基)環丙基胺基)-6-(4-(4-丙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(1-苯基環丙基胺基)-6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基-5-氯-4-(3-氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺；5-氯-4-(3-氟苯甲基胺基)-6-(4-(N-嗎啉基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(3-氟苯甲基胺基-6-(5-(嗎啉-4-羰基)噻唑-2-基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)-4-(3-(吡啶-4-基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(甲基磺醯基)苯基胺基)-4-(3-(吡啶-4-基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)-4-(3-(吡啶-3-基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(3-(吡啶-3-基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(3-(吡啶-3-基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-((N,N-二甲基胺磺醯基)甲基)苯基胺基)-4-(3-(吡啶-4-基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(甲基磺醯基甲基)苯基胺基)-4-(3-(吡啶-4-基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(4-(二甲基胺甲醯基)哌啶-1-基)苯基胺基)-4-(3-(吡啶-4-基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(3-(吡啶-4-基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)-4-(3-(吡啶-2-基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(3-(1H-吡唑-1-基)苯甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)-4-(3-(嘧啶-5-基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(1-丙醯基哌嗪-4-基)苯基胺基)-4-(3-(吡啶-4-基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)-4-(3-(噻唑-4-基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)-4-(3-(吡嗪-2-基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-((N-嗎啉基)甲基)苯基胺基)-4-(3-(吡啶-4-基)苯甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(3-(2-(N-嗎啉基)-2-側氧基乙氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-((N-嗎啉基)甲基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺基)菸鹼醯胺；2-(4-(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)苯基胺基)-4-(苯甲基胺基)嘧啶-5-甲醯胺；4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(4-丙醯基哌嗪-1-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)-3-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(3-氯-4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)-3-甲基苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(3-(氮雜環丁烷-1-羰基)-4-氟苯基胺基)-4-(苯甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺基)-3-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺；(R)-4-((1-乙醯基哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)-3-甲氧基苯基胺基)菸鹼醯胺；(R)-4-((1-乙醯基哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(3-氯-4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺；(R)-4-((1-乙醯基哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-(二甲基胺甲醯基)-3-甲基苯基胺基)菸鹼醯胺；(R)-4-((1-乙醯基哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(3-(氮雜環丁烷-1-羰基)-4-氟苯基胺基)菸鹼醯胺；(R)-4-((1-乙醯基哌啶-3-基)甲基胺基)-6-(3-(二甲基胺基)-4-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(3-甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(3-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-3-甲基苯基胺基)-4-(苯甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(2-羥基乙基胺甲醯基)-3-甲基苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(環丙基(甲基)胺甲醯基)-3-甲基苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-(2,5-二氫-1H-吡咯-1-羰基)-3-甲基苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-((2-羥基乙基)(甲基)胺甲醯基)-3-甲基苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯甲基胺基)-6-(4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺甲醯基)-3-甲基苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-3-甲基苯基胺基)-4-(2,3-二氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(3-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(3-甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-3-甲基苯基胺基)-4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-6-(3-甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-6-(3-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-3-甲基苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(3-甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(3-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-7-基)甲基胺基)-6-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-3-甲基苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-7-基)甲基胺基)-6-(3-甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-5-胺甲醯基吡啶-2-基胺基)苯基(甲基)胺基甲酸甲酯；4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-6-(4-(N-甲基丙醯胺基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-6-(4-(N-甲基環丙烷甲醯胺基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-6-(4-(N-甲基乙醯胺基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-(N-甲基乙醯胺基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-7-基)甲基胺基)-6-(4-(N-甲基乙醯胺基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-乙醯胺基苯基胺基)-4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-乙醯胺基苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-7-基)甲基胺基)-6-(4-乙醯胺基苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-5-胺甲醯基吡啶-2-基胺基)苯基(甲基)胺基甲酸甲酯；4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-(N-甲基丙醯胺基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-(N-甲基環丙烷甲醯胺基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-7-基)甲基胺基)-6-(4-(N-甲基丙醯胺基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-7-基)甲基胺基)-6-(4-(N-甲基環丙烷甲醯胺基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(5-胺甲醯基-4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)吡啶-2-基胺基)苯基(甲基)胺基甲酸甲酯；4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-(N-甲基丙醯胺基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-(N-甲基環丙烷甲醯胺基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(4-((1H-吲哚-7-基)甲基胺基)-5-胺甲醯基吡啶-2-基胺基)苯基(甲基)胺基甲酸甲酯；4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)-6-(4-(N-甲基乙醯胺基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-乙醯胺基苯基胺基)-4-((5-氟吡啶-3-基)甲基胺基)菸鹼醯胺；4-((6-氟吡啶-2-基)甲基胺基)-6-(4-(N-甲基乙醯胺基)苯基胺基)菸鹼醯胺；6-(4-乙醯胺基苯基胺基)-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(5-胺甲醯基-4-((6-氟吡啶-2-基)甲基胺基)吡啶-2-基胺基)苯基(甲基)胺基甲酸甲酯；4-((6-氟吡啶-2-基)甲基胺基)-6-(4-(N-甲基丙醯胺基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((6-氟吡啶-2-基)甲基胺基)-6-(4-(N-甲基環丙烷甲醯胺基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((6-氟吡啶-2-基)甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-(1-丙醯基氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((6-氟吡啶-2-基)甲基胺基)-6-(4-(1-(2-甲氧基乙醯基)氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-(1-(2-甲氧基乙醯基)氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(苯并[b]噻吩-7-基甲基胺基)-6-(4-(1-(2-甲氧基乙醯基)氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-(1,3-二氟丙-2-基)哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-甲醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-(2-(二甲基胺基)乙醯基)哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；(R)-4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-(1-甲基吡咯啶-2-羰基)哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；(S)-4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-(1-甲基吡咯啶-2-羰基)哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；(R)-6-(4-(1-(1-乙醯基吡咯啶-2-羰基)哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(2,3-二氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺；(S)-6-(4-(1-(1-乙醯基吡咯啶-2-羰基)哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(2,3-二氟苯甲基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,5-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-甲醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-甲醯基氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,5-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-甲醯基氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-(1-甲醯基哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-(2-氟乙基)氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-(2,3-二氟苯甲基胺基)-6-(4-(1-(吡啶-2-基)氮雜環丁烷-3-基)苯基胺基)菸鹼醯胺；4-((1H-吲哚-4-基)甲基胺基)-6-(4-(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)苯基胺基)菸鹼醯胺。
  31. 一種化合物，其具有實例中所示之結構式。
  32. 一種化合物，其具有表中所示之結構式。
  33. 一種組合物，其包含如前述請求項中任一項之化合物以及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
  34. 一種抑制JAK激酶或至少部分由JAK激酶活性介導之信號轉導路徑的方法，其包括使細胞在活體外與如前述請求項中任一項之化合物接觸的步驟。
  35. 一種如請求項33之組合物的用途，其係供在個體中治療至少部分由JAK激酶活性介導之病狀或病症。
  36. 如請求項35之用途，其中該JAK激酶係選自由JAK1、JAK2及JAK3組成之群。
  37. 如請求項36之用途，其中該JAK激酶為JAK1、JAK3或其組合。
  38. 如請求項35之用途，其中該JAK激酶為JAK3。
  39. 如請求項35之用途，其中該病狀或病症係選自由以下組成之群：心血管疾病、發炎疾病、免疫相關疾病、自體免疫疾病、鐮狀細胞病及細胞增殖性病症。
  40. 如請求項35之用途，其中該發炎疾病、免疫相關疾病、自體免疫疾病係選自由以下組成之群：器官移植、骨關節炎、大腸急躁症(IBD)、哮喘、過敏性結膜炎、葡萄膜炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、多發性硬化(MS)、類風濕性關節炎(RA)、克羅恩氏病(Crohn's disease)、I型糖尿病及牛皮癬。
  41. 如請求項36之用途，其中該鐮狀細胞病係選自由以下組成之群：鐮狀細胞性貧血、鐮狀血色素C疾病、鐮狀β-+地中海貧血症及鐮狀β-0地中海貧血症。
  42. 如請求項35之用途，其中該免疫相關疾病係選自由以下組成之群：T細胞介導之疾病、自體免疫疾病、宿主抗移植物排斥反應、移植物抗宿主排斥反應、IV型過敏反應及同種異體移植排斥反應。
  43. 一種套組，其包含如請求項33之組合物、包裝及使用說明。
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