JP4739632B2 - Ｅｒｋのインヒビターとして有用なピラゾール組成物 - Google Patents
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Description
【０００１】
本出願は、２０００年２月５日出願の米国仮出願第６０／１８０，５０６号；２０００年３月２４日出願の米国仮出願第６０／１９１，９５６号；および２０００年１２月１３日出願の米国仮出願第６０／２５５，３０９号の利益を特許請求する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、医薬品化学の分野にあり、そしてプロテインキナーゼインヒビター（特に、ＥＲＫのインヒビター）であるピラゾール化合物、このような化合物を含む組成物、および使用の方法に関する。この化合物は、癌、およびプロテインキナーゼインヒビターによって軽減される他の疾患状態を処置するために有用である。
【０００３】
（発明の背景）
哺乳動物マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）１キナーゼは、細胞内シグナル導入経路を媒介するセリン／スレオニンキナーゼである（ＣｏｂｂおよびＧｏｌｄｓｍｉｔｈ、１９９５、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，１４８４３；Ｄａｖｉｓ，１９９５，Ｍｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｄｅｖ．４２，４５９）。ＭＡＰキナーゼファミリーのメンバーは、配列類似性および保存構造ドメインを共有し、そしてＥＲＫ（細胞外シグナル制御キナーゼ）、ＪＮＫ（Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ）、およびｐ３８キナーゼを含む。ＪＮＫおよびｐ３８キナーゼは、炎症誘発性サイトカインＴＮＦ−αおよびインターロイキン−１に応じて、そして細胞性ストレス（例えば、熱ショック、高浸透圧、紫外線照射、リポ多糖類、およびタンパク質合成のインヒビター）によって活性化される（Ｄｅｒｉｊａｒｄら、１９９４，Ｃｅｌｌ ７６，１０２５；Ｈａｎら、１９９４，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６５，８０８；Ｒａｉｎｇｅａｕｄら、１９９５，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０，７４２０；ＳｈａｐｉｒｏおよびＤｉｎａｒｅｌｌｏ，１９９５，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９２，１２２３０）。対照的にＥＲＫは、マイトジェンおよび成長因子によって活性化される（Ｂｏｋｅｍｅｙｅｒら、１９９６，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．４９，１１８７）。
【０００４】
ＥＲＫ２は、広範に普及しているプロテインキナーゼであって、このプロテインキナーゼは、Ｔｈｒ１８３およびＴｙｒ１８５の両方が、上流ＭＡＰキナーゼであるＭＥＫ１によってリン酸化される場合に、最大の活性を達成する（Ａｎｄｅｒｓｏｎら、１９９０，Ｎａｔｕｒｅ ３４３，６５１；Ｃｒｅｗｓら、１９９２，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５８，４７８）。活性化の際、ＥＲＫ２は、以下を含む多くの調節タンパク質をリン酸化する：プロテインキナーゼＲｓｋ９０（Ｂｊｏｒｂａｅｋら、１９９５，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０，１８８４８）およびＭＡＰＫＡＰ２（Ｒｏｕｓｅら、１９９４，Ｃｅｌｌ ７８，１０２７）、ならびに転写因子（例えば、ＡＴＦ２（Ｒａｉｎｇｅａｕｄら、１９９６，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１６，１２４７）、Ｅｌｋ−１（Ｒａｉｎｇｅａｕｄら １９９６）、ｃ−Ｆｏｓ（Ｃｈｅｎら、１９９３ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０，１０９５２）、およびｃ−Ｍｙｃ（Ｏｌｉｖｅｒら、１９９５，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２１０，１６２））。ＥＲＫ２はまた、Ｒａｓ／Ｒａｆ依存性経路の下流標的であり（Ｍｏｏｄｉｅら、１９９３，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６０，１６５８）、そしてこれらの発癌の可能性があるタンパク質からの信号を遅らせることを助け得る。ＥＲＫ２は、乳癌細胞の負の成長制御に影響を及ぼすことが示されており（ＦｒｅｙおよびＭｕｌｄｅｒ、１９９７，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７，６２８）、そしてヒト乳癌におけるＥＲＫ２の過剰発現が報告されてきた（Ｓｉｖａｒａｍａｎら、１９９７，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９９，１４７８）。ＥＲＫ２の活性化はまた、エンドセリン刺激性の気道平滑筋細胞の増殖と関連しており、このことは、喘息におけるこのキナーゼの役割を示す（Ｗｎｅｌｃｈｅｌら、１９９７，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１６，５８９）。
【０００５】
（ＭＡＰ）１キナーゼのＪＮＫファミリーは、種々の障害に対する細胞の応答を媒介する役割を有すると考えられており、これらの障害としてはとりわけ以下が挙げられる：癌［Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １３：１３５−４２（１９９６）］、肺性障害［Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２８：１０２２−３０（１９９８）］、心臓血管疾患［Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．８３：１６７−７８（１９９８）；Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ９７：１７３１−７（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：２８０５０−６（１９９７）；Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．７９：１６２−７３（１９９６）；Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．７８：９４７−５３（１９９６）；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９７：５０８−１４（１９９６）］および免疫障害［Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：３１７６−８７（１９９９）；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８：３８６７−７７（１９９８）；Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８６：９４１−５３（１９９７）；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２６：９８９−９４（１９９６）］。
【０００６】
ａｕｒｏｒａ２は、セリン／スレオニンプロテインキナーゼであって、このキナーゼは、結晶腫瘍、胸部腫瘍、および他の固形腫瘍のようなヒト癌に関与している。このキナーゼは、細胞周期を調節するタンパク質リン酸化の事象に関与すると考えられている。特に、ａｕｒｏｒａ２は、有糸分裂の間に染色体の正確な分離を制御する役割を果たし得る。細胞周期の誤調節は、細胞増殖および他の異常を導き得る。ヒト血漿癌組織において、ａｕｒｏｒａ２タンパク質が、過剰発現することが見出されている。Ｂｉｓｃｈｏｆｆら、ＥＭＢＯ Ｊ．，１９９８，１７，３０５２−３０６５；Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１９９８，１４３，１６３５−１６４６；Ｋｉｍｕｒａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，１９９７，２７２，１３７６６−１３７７１を参照のこと。
【０００７】
グリコゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）は、αアイソフォームおよびβアイソフォーム（各々別個の遺伝子によってコードされる）からなるセリン／スレオニンプロテインキナーゼである［Ｃｏｇｈｌａｎら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ，７，７９３−８０３（２０００）；ＫｉｍおよびＫｉｍｍｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｄｅｖ．，１０，５０８−５１４（２０００）］。ＧＳＫ−３は、以下を含む種々の疾患に関連している：糖尿病、アルツハイマー病、ＣＮＳ障害（例えば、躁病性抑鬱障害および神経変性疾患）ならびに心筋細胞肥大［ＷＯ９９／６５８９７；ＷＯ００／３８６７５；およびＨａｑら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．（２０００）１５１，１１７］。これらの疾患は、ＧＳＫ−３が影響を及ぼす特定の細胞シグナル経路の異常な操作によって生じ得るか、またはこのような操作を生じ得る。
【０００８】
ＫＤＲは、ＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）もまた結合するチロシンキナーゼレセプターである（Ｎｅｕｆｅｌｄら、１９９９，ＦＡＳＥＢ Ｊ．，１３，９）。ＶＥＧＦのＫＤＲレセプターへの結合は、新脈管形成（これは、既存の血管からの毛細管の成長である）を導く。高レベルのＶＥＧＦが、腫瘍の新脈管形成を引き起こし、そして癌性細胞の急速な増殖を可能にする、種々の癌において見出される。従って、ＶＥＧＦ活性を抑制することは、腫瘍の成長を阻害する方法であり、そしてこれはＫＤＲレセプターチロシンキナーゼを阻害することによって達成され得ることが示されている。
【０００９】
ＡＫＴ（プロテインキナーゼＢとしてもまた公知）は、セリン／スレオニンキナーゼであって、このキナーゼは、広範な細胞型の生存を促進することにおいて中心的な役割を果たす［Ｋｈｗａｊａ，Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ，３３〜３４頁（１９９０）］。ヒト卵巣癌細胞がＡＫＴ−１およびＡＫＴ−２のレベルの上昇を示すことが、Ｚａｎｇらによって示されている。ＡＫＴの阻害は、これらのヒト卵巣癌細胞のアポトーシスを誘導し、これはＡＫＴが卵巣癌処置［Ｚａｎｇ，Ｑ．Ｙ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９（２０００）］および他の増殖性障害のための重要な標的であり得ることを示す。ＡＫＴ経路はまた、運動ニューロンの生存および神経再生に関与している［Ｋａｚｕｈｉｋｏ，Ｎ．ら、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０（２０００）］。
【００１０】
特に、ＥＲＫ活性化に関連する種々の状態の大部分のための、現在利用可能で比較的不十分な処置の選択肢を考慮すると、これらの状態を処置する際に有用であるプロテインキナーゼインヒビター（特に、ＥＲＫインヒビター）を増殖するための、まだ対処されていない高い医学的必要性が存在する。
【００１１】
従って、プロテインキナーゼ活性化に付随する種々の状態を処置する際に有用である、プロテインキナーゼの強力なインヒビター（ＥＲＫインヒビターを含む）を増殖するための、大きな必要性がなお存在する。
【００１２】
（発明の説明）
ここでは、本発明の化合物およびその薬学的組成物が、プロテインキナーゼインヒビターとして（特に、ＥＲＫのインヒビターとして）有効であることが見出されている。これらの化合物は、以下の一般式Ｉ：
【００１３】
【化７】
または薬学的に受容可能なその誘導体もしくはプロドラッグを有し、ここで：
Ｈｔは、ピラゾール−３−イル、［１，２，４］トリアゾール−３−イル、［１，２，３］トリアゾール−４−イル、またはテトラゾール−５−イルから選択される複素環式環であり、上記ピラゾール−３−イルはＲ３置換基またはＱＲ４置換基を有し、上記［１，２，４］トリアゾール−３−イルまたは［１，２，３］トリアゾール−４−イルは、Ｒ３またはＱＲ４のいずれかによって置換されており；
Ｒ１は、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ（Ｒ８）２、ＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮ（Ｒ８）２、ＣＯＮ（Ｒ８）２、ＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２Ｒ、またはＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２から選択され；
Ｔは、原子価結合またはリンカー基から選択され；
各Ｒは、水素、または１〜６個の炭素を有する必要に応じて置換された脂肪族基から独立して選択され；
Ｒ２は、水素、ＣＮ、ハロゲン、または必要に応じて置換された基（アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、１〜６個の炭素を有する非環式脂肪族鎖基、もしくは３〜１０個の炭素を有する環式脂肪族鎖基から選択される）であり；
Ｒ３は、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ８）２、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＮから選択され；
Ｑは、原子価結合、Ｊ、または必要に応じて置換されたＣ１−６アルキリデン鎖であり、ここでアルキリデン鎖の２つまでの隣接していない炭素は、各々必要に応じて、そして独立して、Ｊによって置換されており；
Ｊは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣＯＮＲ８−、−Ｎ（Ｒ）ＮＲ８−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８−、−ＮＲＣ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｏ−、−ＯＮＲ８−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＯ−、−ＳＯ２ＮＲ８−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−ＮＲ８−から選択され；
Ｒ４は、−Ｒ８、−Ｒ５、−ＮＨ２−、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、または−ＮＲ５（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ５）２から選択され；
各Ｒ５は、Ｒ６、Ｒ７、−（ＣＨ２）ｙ（Ｒ６）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｙＲ６、−（ＣＨ２）ｙ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）ｙ（Ｒ７）２、または−（ＣＨ２）ｙＲ７から独立して選択され；
ｙは、０〜６であり；
各Ｒ６は、以下：脂肪族基、アリール基、アラルキル基、アラルコキシ基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルコキシ基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、またはヘテロシクリルアルコキシ基から独立して選択される、必要に応じて置換された基であり；
各Ｒ７は、必要に応じて置換された、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、またはアルコキシカルボニルから独立して選択され；
各Ｒ８は、独立して、Ｒから選択されるか、または同じ窒素上の２個のＲ ８ は、該窒素と一緒になって、必要に応じて、１〜３個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または不飽和の複素環式環を形成し；
そして置換可能な環窒素の各々は、独立して、Ｒ、ＮＲ２、ＣＯＲ、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６の必要に応じて置換されたアルキル）、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６の必要に応じて置換されたアルキル）、ＣＯＮＲ２、またはＳＯ２ＮＲ２によって置換される。
【００１４】
本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、以下の定義が適用される。また、置換基または改変体の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合に限り許容される。
【００１５】
用語「脂肪族」は、本明細書中で使用される場合、直鎖状、分枝状、または環式のＣ1−Ｃ12炭化水素であり、これは完全に飽和であるか、または１つ以上の不飽和のユニットを含む。例えば、適切な脂肪族基としては、置換されたかまたは置換されていない直鎖状、分枝状、または環式のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびそれらの水素化物（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、もしくは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられる。単独でかまたはより大きな部分の一部として使用される用語「アルキル」および「アルコキシ」とは、１〜１２個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の両方をいう。単独で、またはより大きな部分の一部として使用される用語「アルケニル」および「アルキニル」とは、２〜１２個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の両方をいう。用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、および「ハロアルコキシ」は、アルキル、アルケニル、またはアルコキシを意味し、場合によっては、１つ以上のハロゲン原子で置換されている。用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。用語「ヘテロ原子」は、Ｎ、Ｏ、またはＳを意味し、窒素および硫黄の任意の酸化形態、ならびに任意の塩基性窒素の四元素形態を含む。
【００１６】
用語「アリール」とは、単独で、または「アラルキル」におけるようにより大きな部分の一部として使用され、５〜１４員を有する芳香族環基（例えば、フェニル、ベンジル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシルおよび２−アントラシル）ならびに複素環式芳香族基またはヘテロアリール基（例えば、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、５−テトラゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、２−チエニル、または３−チエニル）である。用語「アリール環」とはまた、必要に応じて置換された環をいう。
【００１７】
アリール基はまた、炭化水素芳香族環またはヘテロアリール環が１つ以上の他の環に融合された、融合多環式芳香族環系を含む。例としては、テトラヒドロナフチル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、イソインドリル、アクリジニル、ベンゾイソキサゾリルなどが挙げられる。また、本明細書中で使用される場合、１つ以上の炭化水素芳香族環および／またはヘテロアリール環がシクロアルキルまたは非芳香族複素環式環に融合した基（例えば、インダニルまたはテトラヒドロベンゾピラニル）もまた、用語「アリール」の範囲内に含まれる。
【００１８】
非芳香族複素環式環は、環において、１つ以上の環炭素がヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、または硫黄）によって置換されている、非芳香族炭素環式環である。この環は、５、６、７、または８員環であり、そして／または別の環（例えば、シクロアルキルまたは芳香族環）に融合されている。例としては、以下が挙げられる：３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−チアゾリジニル、ジアゾロニル、Ｎ−置換ジアゾロニル、１−フタルイミジニル、ベンゾキサン、ベンゾトリアゾール−１−イル、ベンゾピロリジン、ベンゾピペリジン、ベンゾキソラン、ベンゾチオラン、およびベンゾチアン。用語「複素環式環」はまた、飽和であれ不飽和であれ、必要に応じて置換された環をいう。
【００１９】
アリール基（炭素環式および複素環式）またはアラルキル基（例えば、ベンジルまたはフェネチル）は、１つ以上の置換基を含み得る。アリール基の不飽和炭素原子上の適切な置換基の例としては、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、保護ＯＨ（例えば、アシルオキシ）、フェニル（Ｐｈ）、置換Ｐｈ、−ＯＰｈ、置換−ＯＰｈ、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＮ（Ｒ）2、−ＮＲＣＯＮ（Ｒ）2、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯ2（脂肪族）、−ＣＯ2Ｒ、−ＣＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ）2、−ＣＯＮＲＮ（Ｒ）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ、−ＳＯＮ（Ｒ）2、−Ｓ（Ｏ）（脂肪族）、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ）2、または−ＮＲＳ（Ｏ）2Ｒが挙げられ、ここで各Ｒは、水素、脂肪族基、または置換脂肪族基から独立して選択される。
【００２０】
脂肪族基または非芳香族複素環式基は、１つ以上の置換基を含み得る。脂肪族基または非芳香族複素環式環の飽和炭素上の適切な置換基の例としては、不飽和炭素について上記に列挙した置換基、ならびに以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ、＝ＮＮＲ2、＝Ｎ−、ＯＲ、＝ＮＮＨＣＯＲ、＝ＮＮＨＣＯ2（脂肪族）、＝ＮＮＨＳＯ2（脂肪族）、または＝ＮＲが挙げられ、ここで各Ｒは、水素、脂肪族基、または置換脂肪族基から独立して選択される。
【００２１】
用語「アルキリデン鎖」とは、必要に応じて置換された、直鎖状または分枝状の炭素鎖をいい、これは、完全に飽和であり得るか、または１つ以上の不飽和のユニットを含み得る。ＱのＣ1-6アルキリジン鎖の任意の置換基は、脂肪族基についての上記の置換基を含む。
【００２２】
芳香族もしくは非芳香族の複素環式環上の置換可能な窒素は、必要に応じて置換され得る。窒素上の適切な置換基としては、Ｒ、ＣＯＲ、Ｎ（Ｒ）2、ＣＯＮ（Ｒ）2、ＣＯＮＲＮ（Ｒ）2、Ｓ（Ｏ）2Ｒ、およびＣＯ2Ｒが挙げられ、ここでＲは、水素、必要に応じて置換されたアリール基または脂肪族基から独立して選択される。
【００２３】
用語「リンカー基」または「リンカー」は、化合物の２つの部分を接続する有機部分を意味する。リンカーは、代表的に、酸素または硫黄のような原子、−ＮＨ−または−ＣＨ2−のようなユニット、あるいはアルキリデン鎖のような原子の鎖からなる。リンカーの分子量は、代表的に、約１４〜２００の範囲である。リンカーの例は、必要に応じて置換された飽和もしくは不飽和なＣ1-6アルキリジン鎖を含み、ここでこの鎖の２つまでの飽和炭素は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＮＨ−、−ＣＯ2−、−ＮＨＣＯ2−、−Ｏ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＨ−、−ＳＯ2ＮＨ−、または−ＮＨＳＯ2−によって必要に応じて置換されている。
【００２４】
本発明の特定の化合物が互変異性形態で存在し得、そして化合物のこのような互変異性形態が本発明の範囲内にあることは、当業者に明らかである。
【００２５】
他で言及されない限り、本明細書中に記載された構造はまた、その構造の全ての立体化学的形態；すなわち、各不斉中心についてのＲ体およびＳ体、を含むことを意図される。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびに鏡像異性体混合物およびジアステレオ異性体混合物は、本発明の範囲内である。他で言及されない限り、本明細書中に記載された構造はまた、同位体的に富化された１つ以上の原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意図される。例えば、水素が重水素または三重水素によって置換されているか、あるいは炭素が13Ｃ富化炭素または14Ｃ富化炭素によって置換されていることを除いて本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００２６】
本発明の実施形態は、以下に示され、Ｈｔ環は、ピラゾール−３−イル（ＩＩ−Ａ）、［１，２，４］トリアゾール−３−イル（ＩＩ−Ｂ）、［１，２，３］トリアゾール−４−イル（ＩＩ−ＣおよびＩＩ−Ｄ）、ならびにテトラゾール−５−イル（ＩＩ−Ｅ）：
【００２７】
【化８】
であり、ここで、Ｒ1-4、ＴおよびＱは、上記の通りである。
【００２８】
式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃ、ＩＩ−Ｄ、およびＩＩ−Ｅの好ましい化合物としては、１以上および最も好ましくはすべての以下の特徴を有する化合物が挙げられる：（ａ）Ｑは、−ＣＯ−、−ＣＯ2−、または−ＣＯＮＨ−であり；（ｂ）Ｔは、原子価結合であり；（ｃ）Ｒ1は、水素またはＮＨＲであり；（ｄ）Ｒ2は、必要に応じて置換されたアリール環であり、より好ましくは、必要に応じて置換されたフェニル環であり；（ｅ）Ｒ3は、水素であり；（ｆ）Ｒ4は、Ｒ5、−ＮＨＲ5、−Ｎ（Ｒ5）2、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＨＣＨＲ5Ｒ6または−ＮＨＣＨ2Ｒ5であり；そして／または（ｇ）Ｒ5は、アリール、アラルキル、へテロアリール、へテロアリールアルキル、へテロシクリル、へテロシクリルアルキル基、（ＣＨ2）yＲ6、（ＣＨ2）yＲ7または（ＣＨ2）yＣＨ（Ｒ6）（Ｒ7）から選択される必要に応じて置換された基である。
【００２９】
Ｒ2フェニル基の置換基の例としては、ハロ、ニトロ、アルコキシ、およびアミノが挙げれる。
【００３０】
Ｒ4がＲ5である場合、好ましいＲ5基の例としては、ピロリジン−１−イル、モルフォリン−１−イル、ピペリジン−１−イル、およびピペラジン−１−イルが挙げられ、ここで、各基は、必要に応じて置換される。Ｒ4が、−ＮＨＲ5または−Ｎ（Ｒ5）2である場合、好ましいＲ5基は、（ＣＨ2）yＲ6、（ＣＨ2）yＲ7、および（ＣＨ2）yＣＨ（Ｒ6）（Ｒ7）をさらに含む。好ましいＲ6およびＲ7の例としては、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、イミダゾリル、フラン−２−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、シクロヘキシル、フェニル、−ＣＨ2ＯＨ、−（ＣＨ2）2ＯＨ、およびイソプロピルが挙げれられ、ここで、各基は、必要に応じて置換される。
【００３１】
本発明の好ましい実施形態は、式ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ−Ｃ、ＩＩＩ−Ｄ、およびＩＩＩ−Ｅ：
【００３２】
【化９】
によって表され、ここで、Ｒ2、Ｒ4およびＴは、上記の通りである。
【００３３】
式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−ＣおよびＩＩ−Ｅの例示的化合物は、以下の表１中に記載される。
【００３４】
【表１】
本発明のほかの実施形態は、式ＩＶ−Ａ〜ＩＶ−Ｅ：
【００３５】
【化１０】
の化合物に関し、ここで、Ｔ、Ｒ、Ｒ2、およびＲ4は、上記の通りである。
【００３６】
式ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ、ＩＶ−Ｄ、およびＩＶ−Ｅの好ましい化合物としては、１以上および最も好ましくはすべての以下の特徴を有する化合物が挙げられる：（ａ）Ｔは、原子価結合である；（ｂ）Ｒ3は、水素である；そして／または（ｃ）Ｒ2は、必要に応じて置換されたアリール環、より好ましくは必要に応じて置換されたフェニル環である。
【００３７】
式ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ、およびＩＶ−Ｅの例示的化合物は、以下の表２に記載される。
【００３８】
【表２】
本化合物は、類似の化合物について当業者に公知の方法によって一般的に調製され得る。式ＩＩ−Ａの化合物は、Ｆｉｎａｒ，Ｉ．Ｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９９５）１２０５頁の改善された方法に従って調製され得、化合物ＩＩ−Ａ６の調製については、以下のスキーム１に示される。
【００３９】
【化１１】
式ＩＩ−Ｂの化合物は、Ｃｌｉｔｈｅｒｏｗ，Ｊ．Ｗ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，（１９９６）８３３−８３８頁の方法に従って調製され得、化合物ＩＩ−Ｂ３の調製については、以下のスキーム２に示される。
【００４０】
【化１２】
式ＩＩ−Ｃの化合物は、Ｂｅｃｋ，Ｇ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，（１９７３）１０６頁の方法に従って調製され得、化合物ＩＩ−Ｃ４の調製については以下のスキーム３に示される。
【００４１】
【化１３】
式ＩＩ−Ｅの化合物は、Ｋａｌｔｅｎｂｒｏｗｎｎ，Ｊ．Ｓ．らＥｕｒ．Ｊ．ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）４２５−４３１頁およびＮｏｒｍａｎ，Ｍ．Ｈ．ら（１９９５）４６７０−４６７８頁の方法に従って調製され得、化合物ＩＩ−Ｅ３の調製については以下のスキーム４に示される。
【００４２】
【化１４】
別の実施形態に従って、本発明は、生物学的サンプル中でキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。この方法は、上記生物学的サンプルを本発明の化合物と接触させる工程を包含する。
【００４３】
用語「生物学的サンプル」は、本明細書中で使用される場合、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検された材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、もしくはその他の体液またはそれらの抽出物を含む。用語「生物学的サンプル」はまた、生きた生物を含み、この場合「本発明の化合物を生物学的サンプルと接触させる工程」は、用語「上記化合物（または上記化合物を含む組成物）を動物に投与する工程」と同義である。
【００４４】
本発明の１つの局面は、プロテインキナーゼインヒビターを用いる処置によって緩和される、哺乳動物における疾患状態を処置するための方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする哺乳動物に治療的有効量の式Ｉ：
【００４５】
【化１５】
の化合物または薬学的に受容可能なその誘導体もしくはプロドラッグを投与する工程を包含し、ここで：
Ｈｔは、ピラゾール−３−イル、［１，２，４］トリアゾール−３−イル、［１，２，３］トリアゾール−４−イル、またはテトラゾール−５−イルから選択される複素環式環であり、該ピラゾール−３−イルはＲ３置換基またはＱＲ４置換基を有し、該［１，２，４］トリアゾール−３−イルまたは［１，２，３］トリアゾール−４−イルは、Ｒ３またはＱＲ４のいずれかによって置換されており；
Ｒ１は、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ（Ｒ８）２、ＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮ（Ｒ８）２、ＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２Ｒ、またはＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２から選択され；
Ｔは、原子価結合またはリンカー基から選択され；
各Ｒは、水素、または１〜６個の炭素を有する必要に応じて置換された脂肪族基から独立して選択され；
Ｒ２は、水素、ＣＮ、ハロゲン、または必要に応じて置換された基（アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、１〜６個の炭素を有する非環式脂肪族鎖基、もしくは３〜１０個の炭素を有する環式脂肪族鎖基から選択される）であり；
Ｒ３は、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ８）２、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＮから選択され；
Ｑは、原子価結合、Ｊ、または必要に応じて置換されたＣ１−６アルキリデン鎖であり、ここでアルキリデン鎖の２つまでの隣接していない炭素は、各々必要に応じて、そして独立して、Ｊによって置換されており；
Ｊは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣＯＮＲ８−、−Ｎ（Ｒ）ＮＲ８−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８−、−ＮＲＣ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｏ−、−ＯＮＲ８−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＯ−、−ＳＯ２ＮＲ８−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−ＮＲ８−から選択され；
Ｒ４は、Ｒ８、Ｒ５、−ＮＨ２−、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、または−ＮＲ５（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ５）２から選択され；
各Ｒ５は、Ｒ６、Ｒ７、−（ＣＨ２）ｙ（Ｒ６）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｙＲ６、−（ＣＨ２）ｙ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）ｙ（Ｒ７）２、または−（ＣＨ２）ｙＲ７から独立して選択され；
ｙは、０〜６であり；
各Ｒ６は、以下：脂肪族基、アリール基、アラルキル基、アラルコキシ基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルコキシ基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、またはヘテロシクリルアルコキシ基から選択される、必要に応じて置換された基であり；
各Ｒ７は、必要に応じて置換された、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、またはアルコキシカルボニルから独立して選択され；
各Ｒ８は、独立して、Ｒから選択されるか、または同じ窒素上の２個のＲ ８ は、該窒素と一緒になって、必要に応じて、１〜３個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または不飽和の複素環式環を形成し；
そして置換可能な環窒素の各々は、独立して、Ｒ、ＮＲ２、ＣＯＲ、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６の必要に応じて置換されたアルキル）、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６の必要に応じて置換されたアルキル）、ＣＯＮＲ２、またはＳＯ２ＮＲ２によって置換される。
【００４６】
１つの実施形態は、式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃ、ＩＩ−Ｄ、またはＩＩ−Ｅの化合物を投与することを含む。好ましい実施形態は、式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂの化合物、より好ましくは式ＩＩ−Ａの化合物、そして最も好ましくは表１に列挙された化合物を投与することを含む。別の好ましい実施形態は、ＩＩＩ−ＡまたはＩＩＩ−Ｂの化合物、そして最も好ましくは式ＩＩＩ−Ａまたは表２に列挙された化合物を投与することを含む。
【００４７】
このような方法に有用な薬学的組成物が以下に記載される。
【００４８】
本方法は、特に、ＥＲＫ、ＪＡＫ、ＪＮＫ、Ａｕｒｏｒａ、ＧＳＫ、ＫＤＲ、またはＡＫＴのインヒビターの使用によって緩和される疾患状態を処置するために有用である。本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、用語「ＥＲＫ」、「ＪＡＫ」、「ＪＮＫ」、「Ａｕｒｏｒａ」、「ＧＳＫ」、「ＫＤＲ」、および「ＡＫＴ」とは、代表的な酵素の全ての公知なアイソフォームをいい、これには以下が挙げられるがこれらに限定されない：ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ＥＲＫ３、ＥＲＫ４、ＥＲＫ５、ＥＲＫ６、ＥＲＫ７、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＪＡＫ４、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、Ａｕｒｏｒａ１、Ａｕｒｏｒａ２、ＫＤＲ、ＧＳＫ３−α、およびＧＳＫ３−β。
【００４９】
この化合物の、プロテインキナーゼインヒビターとして（例えば、ＥＲＫインヒビターとして）の活性は、インビトロ、インビボ、または細胞株においてアッセイされ得る。ＥＲＫを例として用いると、インビトロアッセイは、活性化したＥＲＫの、キナーゼ活性またはＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイを含む。代替のインビトロアッセイは、インヒビターのＥＲＫに結合する能力を定量化し、そしてインヒビターを、結合の前に放射標識し、インヒビター／ＥＲＫ複合体を単離し、そして放射標識結合の量を決定することによるか、または新しいインヒビターを公知の放射性リガンドに結合されたＥＲＫと共にインキュベートする競合実験を行うことによってのいずれかで測定され得る。どのＥＲＫ型もしくはＥＲＫアイソフォームが阻害されるかに依存して、任意のＥＲＫ型もしくはＥＲＫアイソフォームが使用され得る。
【００５０】
本発明のプロテインキナーゼインヒビターまたは薬学的なその塩は、動物またはヒトに投与するための薬学的組成物中に処方され得る。プロテインキナーゼ媒介性状態を治療または阻害するために有効なこれらの薬学的組成物は、本発明の別の実施形態であり、この組成物は、プロテインキナーゼ活性を検出可能に阻害するに十分な量のプロテインキナーゼインヒビターおよび薬学的に受容可能なキャリアを有する。用語「検出可能に阻害する」は、本明細書中で使用される場合、上記インヒビターに接触しているサンプルとプロテインキナーゼのみを含むサンプルとの間での測定可能な活性の変化を意味する。
【００５１】
用語「ＥＲＫ媒介性状態」は、本明細書中で使用される場合、ＥＲＫが関与することが公知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。このような状態としては、限定することなく以下が挙げられる：癌、発作、糖尿病、肝腫、心臓肥大を含む心臓血管疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム硬化症、再狭窄、乾癬、喘息を含むアレルギー性疾患、炎症、神経学的障害、およびホルモン関連疾患。用語「癌」は、以下の癌を含むがこれらに限定されない：乳癌、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖器路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、膵島細胞腺腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞状癌、未分化の癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆管癌、腎臓癌、骨髄性障害、リンパ障害、ホジキン病、ヘアリーセル癌、口腔前庭および咽頭の癌（口腔癌）、唇の癌、舌の癌、口の癌、咽頭癌、小腸癌、結腸−直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中枢神経系の癌、ならびに白血病。
【００５２】
本発明の化合物はまた、関連キナーゼのインヒビターとして有用である。用語「関連キナーゼ」とは、ＥＲＫ結合部位を並べる残基と類似の残基を有するプロテインキナーゼをいう。理論に拘束されることを望むことなく、本出願者らは、このインヒビターの活性が、ＥＲＫの活性部位と関連キナーゼとの間の近い構造類似性に起因すると推測する。ＥＲＫ配列と他のキナーゼとの整列は、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐから入手可能な「適合度」プログラムのような一般のソフトウエアプログラムに由来し得る。このプログラムは、ＳｍｉｔｈおよびＷａｔｅｒｍｎ、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃｓ ２；４８２（１９８１）によって記載された局所的相同性データベースを使用する。
【００５３】
本発明の化合物によって阻害される関連キナーゼは、８０％以上の類似性スコアで以下のＥＲＫ残基：Ｉ３１、Ｅ３３、Ｇ３４、Ａ３５、Ｙ３６、Ｇ３７、Ｍ３８、Ｖ３９、Ａ５２、Ｋ５４、Ｒ６７、Ｔ６８、Ｅ７１、Ｌ７５、Ｉ８４、Ｉ８６、Ｉ１０３、Ｑ１０５、Ｄ１０６、Ｌ１０７、Ｍ１０８、Ｅ１０９、Ｄ１１１、Ｋ１１４、Ｄ１４９、Ｋ１５１、Ｓ１５３、Ｎ１５４、Ｌ１５６、Ｃ１６６、およびＤ１６７に対応する残基（上記の標準的なタンパク質配列の整列ソフトウエアによって同定される）を含む。類似性スコアは、標準的なアミノ酸置換表（例えば、Ｄａｙｈｏｆｆ（Ｄａｙｈｏｆｆ，Ｍ．Ｏ．ら、Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，１９７９）ならびにＢｌｏｓｏｍ−Ｈｅｎｉｋｏｆｆ（Ｂｌｏｓｕｍ−Ｈｅｎｉｋｏｆｆ，ＳおよびＨｅｎｉｋｏｆｆ，Ｊ．Ｇ．，ＰＮＡＳ，１９９２，８９：１０９１５−１０９１９）によって記載される表）を使用して決定され得る。用語「関連キナーゼ」はまた、以下のＥＲＫ残基：Ｉ３１、Ｇ３７、Ａ５２、Ｉ１０３、Ｅ１０９、およびＮ１５４に対して８０％以上の類似性スコアを有する残基を含有するキナーゼを含む。
【００５４】
本発明の化合物はまた、ＪＡＫファミリーキナーゼのインヒビターとして有用である。理論に拘束されることを望むことなく、本出願者らは、このインヒビターの活性が、上記の標準的方法によって決定されるようなＥＲＫの活性部位とＪＡＫの活性部位との間の近い構造類似性に起因すると推測する。
【００５５】
ＥＲＫ結合インヒビターを用いた社内Ｘ線結晶構造実験から、ＥＲＫ活性部位における３つのアミノ酸残基が、これらの型のインヒビターとの重要な水素結合相互作用を形成することが見出された。これらの３つのアミノ酸残基は、Ｍ１０８、Ｄ１０６、およびＱ１０５である。このアミノ酸の番号付けは、Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔデータベース登録受託番号＃Ｐ２８４８２に対応する。このＳｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔデータベースは、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＥＢＩ），Ｇｅｎｅｖａ，Ｓｗｉｚｅｒｌａｎｄによって配布された、国際的なタンパク質配列データベースである。このデータベースは、ｗｗｗ．ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／ｓｗｉｓｓｐｒｏｔで見出され得る。
【００５６】
Ｍ１０８およびＤ１０６の骨格原子および関連する相互作用は、全てのキナーゼに共通である。Ｍ１０８は、水素結合のドナーおよびアクセプターの両方を提供し、そしてＤ１０６は、骨格ＣＯを介する水素結合アクセプターを提供する。活性部位におけるこれらの水素結合形成基の１つ以上に水素結合を形成し得るインヒビターは、酵素に結合することが期待され、従って阻害を示す。
【００５７】
Ｑ１０５グルタミン残基は、キナーゼのサブセットに関係し、このサブセットは、上記のソフトウエアプログラムから得られた整列データの考察によって決定されるようなＥＲＫおよびＪＡＫを含む。Ｑ１０５は、側鎖ＣＯを受け入れる重要な水素結合を提供する。モデル実験は、ＥＲＫおよびＪＡＫの両方について、Ｈｔ環の水素結合ドナーが、Ｑ１０５残基までの水素結合距離内にあることを明らかにする。これらの活性部位相互作用に起因して、本発明のＥＲＫインヒビターは、ＪＡＫも同様に阻害する。従って、これらの化合物は、ＪＡＫ媒介性状態を処置するために有用であることが期待される。
【００５８】
用語「ＪＡＫ媒介性状態」は、本明細書中で使用される場合、ＪＡＫが関与することが公知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。このような状態としては、限定することなく以下が挙げられる：喘息およびアトピー性皮膚炎のようなアレルギー性障害、全身性紅斑性狼瘡および乾癬のような自己免疫疾患、ならびに器官移植に伴う状態。
【００５９】
本発明の化合物はまた、ＪＮＫファミリーキナーゼを阻害し、ＪＮＫ媒介性状態を処置するために有用である。用語「ＪＮＫ媒介性状態」は、本明細書中で使用される場合、ＪＮＫが関与することが公知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。このような状態としては、限定することなく以下が挙げられる：アポトーシス誘発性神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、パーキンソン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、癲癇および発作、ハンティングトン病、外傷性脳傷害、ならびに虚血性および出血性発作、心臓疾患、免疫不全傷害、免疫性疾患、アレルギー性傷害、自己免疫疾患、破壊性骨障害（例えば、骨粗鬆症）、増殖性障害、感染性疾患、ウイルス性疾患、細胞死および過形成に関連する傷害（発作、心臓発作、および器官低酸素症における再灌流／虚血を含む）、トロンビン誘発性血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性関節リウマチ、喘息、変形性関節症、虚血、癌、肝臓疾患（肝性虚血を含む）、心臓疾患（例えば、心筋梗塞およびうっ血性心不全）、病的免疫状態（Ｔ細胞活性化を含む）、ならびに神経変性傷害。
【００６０】
本発明の化合物はまた、Ａｕｒｏｒａを阻害し、Ａｕｒｏｒａ媒介性状態を処置するために有用である。用語「Ａｕｒｏｒａ媒介性状態」は、本明細書中で使用される場合、Ａｕｒｏｒａが関与することが公知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。このような状態としては、限定することなく以下が挙げられる：結腸癌および卵巣癌のような種々の型の癌。
【００６１】
本発明の化合物はまた、ＫＤＲファミリーキナーゼを阻害し、ＫＤＲ媒介性状態を処置するために有用である。用語「ＫＤＲ媒介性状態」は、本明細書中で使用される場合、ＫＤＲが関与することが公知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。このような状態としては、限定することなく以下が挙げられる：癌（例えば、脳腫瘍、尿生殖路腫瘍、リンパ系癌、胃癌、喉頭癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、カポージ肉腫、および白血病）；子宮内膜症、良性前立腺肥大；心臓血管疾患（例えば、再狭窄およびアテローム硬化症）；自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチおよび乾癬）；眼の状態（例えば、増殖性または脈管形成性の網膜症および黄斑変性）；ならびに炎症性疾患（例えば、皮膚炎、喘息、および遅延型過敏性反応）。
【００６２】
本発明の化合物はまた、ＧＳＫファミリーキナーゼを阻害し、ＧＳＫ媒介性状態を処置するために有用である。用語「ＧＳＫ媒介性状態」は、本明細書中で使用される場合、ＧＳＫが関与することが公知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。このような状態としては、限定することなく以下が挙げられる：双極性障害、躁病、アルツハイマー病、糖尿病、および白血球減少症。
【００６３】
本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグもまた、上記で確認された障害を処置または予防するための組成物中に使用され得る。
【００６４】
「薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグ」は、本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩、エステル、エステルの塩、または他の誘導体を意味し、これは、受容者に投与される際、本発明の化合物またはインヒビターとして活性なその代謝物もしくは残基を、直接的にかまたは間接的のいずれかで提供し得る。特に好ましい誘導体またはプロドラッグは、このような化合物が哺乳動物に投与される場合に（例えば、経口的に投与された化合物がより容易に血液中に吸収されることを可能にすることによって）本発明の化合物のバイオアベイラビリティを増加させるか、あるいは親化合物の生物学的画分（例えば、脳またはリンパ系）への送達を親種に対して高めるものである。
【００６５】
本発明の化合物の薬学的に受容可能なプロドラッグとしては、限定することなく以下が挙げられる：エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩、および硫酸エステル。
【００６６】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、薬学的に受容可能な無機および有機の酸および塩基に由来するものを含む。適切な酸性塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンフルスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、硫酸ドデシル、エタンスルホン酸、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩。他の酸（例えば、シュウ酸）は、それ自体では薬学的に受容可能ではないが、本発明の化合物および薬学的に受容可能なその酸付加塩を得る際、中間体として有用な塩の調製に使用され得る。
【００６７】
適切な塩基由来の塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム、ならびにＮ+（Ｃ1-4アルキル）4塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四量体化を想定する。水もしくは油に溶解性かまたは分散性の生成物が、このような四量体化によって得られ得る。
【００６８】
これらの薬学的組成物中に使用され得る薬学的に受容可能なキャリアとしては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的にグリセリドである混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム）、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの基質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ろう(蝋)、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂。
【００６９】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸に、鼻に、頬に、膣に、または移植されたレザバーを介して投与され得る。用語「非経口的」は、本明細書中で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨下、鞘内、肝臓内、病変内注射および頭蓋内注射、または注入の技術を含む。好ましくは、この組成物は、経口的に、腹腔内に、または静脈内に投与される。
【００７０】
本発明の組成物の滅菌した注射可能な形態は、水性または油性の懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、当該分野で公知の技術に従って処方され得る。この滅菌した注射可能な調製物はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の、滅菌した注射可能な溶液または懸濁液であり得る。受容可能なビヒクルおよび溶媒のうち、水、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウム溶液が使用され得る。さらに、滅菌した不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として慣習的に使用される。この目的のために、合成のモノ−またはジ−グリセリドを含む任意の穏やかな不揮発性油が使用され得る。オレイン酸のような脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、これが天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油、特にそのポリオキシエチル化型のような）であるために、注射可能物の調製において有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、乳濁液および懸濁液を含む薬学的に受容可能な剤形の処方において一般に使用されるカルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤のような、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤を含み得る。他の一般に使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤）あるいは薬学的に受容可能な固体、液体または他の剤形の製造において一般に使用されるバイオアベイラビリティーエンハンサーもまた、処方の目的のために使用され得る。
【００７１】
本発明の薬学的組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液または水性溶液が挙げられるがこれらに限定されない任意の経口的に受容可能な剤形で、経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合において、一般的に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤もまた、代表的には添加される。カプセル形態における経口投与について、有用な希釈剤としてはラクトースおよび乾燥したコーンスターチが挙げられる。経口使用のために水性懸濁液が必要である場合、活性成分は乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所望の場合、特定の甘味料、矯味矯臭剤または着色剤もまた、添加され得る。
【００７２】
あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与のための坐薬の形態で投与され得る。これらは、この薬剤を、室温では固体であるが直腸温では液体であり、そのため直腸で融解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製され得る。このような物質としては、カカオバター、黄蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００７３】
本発明の薬学的組成物はまた、特に、処置の標的が、局所適用によって容易に到達できる領域または器官を含む場合（眼、皮膚または腸路低部の疾患を含む）、局所的に投与され得る。適切な局所的処方物は、これらの領域または器官のそれぞれのために容易に調製される。
【００７４】
腸路低部のための局所適用は、直腸坐薬処方物（上記を参照のこと）において、または適切な浣腸剤処方物においてもたらされ得る。局所的経皮パッチもまた、使用され得る。
【００７５】
局所適用について、この薬学的組成物は、１つ以上のキャリアに懸濁または溶解された活性成分を含む、適切な軟膏剤において処方され得る。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：鉱油、流動パラフィン、白色鉱油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水。あるいは、この薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリアに懸濁または溶解された活性成分を含む、適切なローションまたはクリームにおいて処方され得る。適切なキャリアとしては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール（ｃｅｔｅａｒｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水。
【００７６】
眼性使用について、この薬学的組成物は、等張性ｐＨ調節滅菌生理食塩水中の微紛化懸濁液として、または好ましくは、等張性ｐＨ調節滅菌生理食塩水中の、ベンジルアルコニウムクロリドのような保存薬を含むか、または含まないかのいずれかの溶液として処方され得る。あるいは、眼性使用について、この薬学的組成物は、ワセリンのような軟膏剤において処方され得る。
【００７７】
本発明の薬学的組成物はまた、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。このような組成物は、薬学的処方の分野で周知の技術に従って調製され、そして生理食塩中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存薬、バイオアベイラビリティーを増大するための吸収プロモーター、フッ化炭素、および／または他の従来の可溶化剤または分散剤を使用して調製され得る。
【００７８】
単一剤形を作製するためにキャリア物質と組合わされ得るＥＲＫインヒビターの量は、処置される宿主、投与の特定の型に非常に依存する。好ましくは、この組成物は、インヒビターの約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の投薬量が、これらの組成物を受ける患者に投与され得るように処方されるべきである。
【００７９】
任意の特定の患者のための特定の投薬量および処置レジメンは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食事制限、投与の時間、排泄の割合、薬物の組合わせ、ならびに処置する医師の判断および処置される特定の疾患の重症度を含む種々の因子に依存することがまた、理解されるべきである。インヒビターの量はまた、組成物における特定の化合物に依存する。
【００８０】
本発明のキナーゼインヒビターまたはその薬学的組成物はまた、移植可能な医療デバイス（例えば、プロテーゼ、人工弁、脈管移植片、ステントおよびカテーテル）をコーティングするための組成物中に取り込まれ得る。例えば、脈管ステントは、再狭窄（損傷後の血管壁の再狭小化）を克服するために使用される。しかし、ステントまたは他の移植可能なデバイスを使用する患者は、凝塊形成または小板の活性化の危険を冒す。これらの所望でない効果は、このデバイスをキナーゼインビターを含む組成物で前コーティングすることによって防止または緩和され得る。本発明のキナーゼインヒビターを含む組成物および適切なキャリアまたはコーティングは、本発明の別の実施形態である。
【００８１】
適切なコーティングおよびコーティングされた移植可能なデバイスの一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号、同第５，８８６，０２６号、および同第５，３０４，１２１号に記載される。このコーティングは、代表的には生体適合性重合物質（例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、およびこれらの混合物）である。このコーティングは、この組成物における制御された放出特性を与えるために、必要に応じて、フルオロシリコーン、ポリサッカリド、ポリエチレングリコール、リン脂質またはこれらの組合わせの適切なトップコートによってさらに覆われ得る。本発明のキナーゼインヒビターでコーティングされた移植可能なデバイスは、本発明の別の実施形態である。
【００８２】
別の実施形態に従って、本発明は、ＥＲＫ−、ＪＡＫ−、ＪＮＫ−、Ａｕｒｏｒａ−、ＫＤＲ−、またはＧＳＫ−媒介状態または疾患状態を処置または予防するための方法を提供し、上記の薬学的組成物の１つを患者に投与する工程を包含する。本明細書中で使用される場合、用語「患者」は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【００８３】
好ましくは、この方法は、胸部、結腸、前立腺、皮膚、膵臓、脳、尿生殖器路、リンパ系、胃、喉頭および肺の癌（肺腺癌、および小細胞肺癌を含む）のような癌、発作、糖尿病、肝腫、心臓肥大、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ならびにウイルス性疾患、または上記の任意の特定の疾患または障害から選択される状態を処置または予防するために使用される。
【００８４】
処置または予防される特定の状態または疾患状態に依存して、このような状態を処置または予防するために通常投与されるさらなる治療的薬剤が、本発明のインヒビターと一緒に投与され得る。例えば、化学療法薬剤または他の抗増殖性薬剤は、増殖性疾患および癌を処置するために、本発明のインヒビターと組合わされ得る。公知の化学治療的薬剤の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、タキソール、インターフェロン、および白金誘導体。
【００８５】
本発明のインヒビターと組合わされ得る薬剤の他の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：コルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジンのような抗炎症剤；サイクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、マイコフェノレートモフェチル（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ ｍｏｆｅｔｉｌ）、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジンのような免疫調節剤および免疫抑制剤；アセチルコリンエステラーゼインヒビター、ＭＡＯインヒビター、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネルブロッカー、リルゾール（ｒｉｌｕｚｏｌｅ）、および抗振せん麻痺剤のような神経栄養剤；βブロッカー、ＡＣＥインヒビター、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャネルブロッカー、およびスタチンのような心臓血管疾患を処置するために薬剤；コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤のような肝疾患を処置するための薬剤；コルチコステロイド、抗白血病剤、および成長因子のような血液障害を処置するための薬剤；インスリン、インスリンアナログ、αグルコシダーゼインヒビター、ビグアナイド、およびインスリン増感剤のような糖尿病を処置するための薬剤；ならびにγグロブリンのような免疫欠損障害を処置するための薬剤。
【００８６】
これらの付加的な薬剤は、複数投薬レジメンの一部として、このインヒビター含有組成物とは別に投与され得る。あるいは、これらの薬剤は、単一組成物中のこのインヒビターと混合されて、単一剤形の一部分であり得る。
【００８７】
本明細書中に記載される本発明がより完全に理解され得るために、以下の実施例を記載する。これらの実施例は、例示的な目的のみのためであり、そして本発明をいかなる方法によっても限定するようには解釈されないことが、理解されるべきである。
【００８８】
（実施例）
（実施例１）
（ＥＲＫインヒビターアッセイ：）
化合物を、分光光度的結合酵素アッセイ（Ｆｏｘら（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ ７、２２４９）によって、ＥＲＫ２の阻害についてアッセイし得る。このアッセイにおいて、固定された濃度（１０ｎＭ）の活性化されたＥＲＫ２を、ＤＭＳＯ中の種々の濃度のこの化合物（２．５％）と、１０分間、３０℃で０．１ＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．５であり、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、２．５ｍＭ ホスホエノールピルビン酸、２００μＭ ＮＡＤＨ、１５０μｇ／ｍＬ ピルビン酸キナーゼ、５０μｇ／ｍＬ 乳酸デヒドロゲナーゼ、および２００μＭ エルクチド（ｅｒｋｔｉｄｅ）ペプチドを含む）中でインキュベートした。この反応を、６５μＭのＡＴＰの添加によって開始する。３４０ｎＭでの吸光度の減少の速度をモニターする。ＩＣ50を、この速度データから、インヒビターの濃度の関数として評価する。
【００８９】
（実施例２）
（ＥＲＫ阻害細胞増殖アッセイ：）
化合物を、細胞増殖アッセイによって、ＥＲＫ２の阻害についてアッセイし得る。このアッセイにおいて、ＲＰＭＩ １６４０培地（ＪＲＨ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に、１０％ウシ胎仔血清およびペニシリン／ストレプトマイシン溶液を添加することによって、完全培地を調製する。結腸癌細胞（ＨＴ−２９細胞株）を、１０，０００細胞／ウェル／１５０μＬの播種密度で、９６ウェルプレートの８４の各ウェルに添加する。この細胞を、３７℃で２時間インキュベートすることによってプレートに付着させる。試験化合物の溶液を、段階希釈によって完全培地中に調製し、以下の濃度を得る：２０μＭ、６．７μＭ、２．２μＭ、０．７４μＭ、０．２５μＭ、および０．０８μＭ。この試験化合物溶液（５０μＬ）を、７２の細胞含有ウェルの各々に添加する。残った１２の細胞含有ウェルに、完全培地（２００μＬ）のみを添加し、最大増殖を測定するためのコントロール群を形成する。残った１２の空のウェルに、完全培地を添加し、バックグラウンドを測定するためのビヒクルコントロール群を形成する。このプレートを、３７℃で３日間インキュベートする。3Ｈ−チミジンのストック溶液（１ｍＣｉ／ｍＬ、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）を、ＲＰＭＩ培地中で２０μＣｉ／ｍＬに希釈し、次いでこの溶液２０μＬを各ウェルに添加する。このプレートを、３７℃でさらに８時間インキュベートし、次いで収集し、そして液体シンチレーションカウンタを使用して3Ｈ−チミジン取り込みについて分析する。
【００９０】
（実施例３）
（ＪＡＫ阻害アッセイ：）
ＪＡＫの化合物阻害を、Ｇ．Ｒ．Ｂｒｏｗｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０００、第１０巻、５７５−５７９頁によって記載される方法によって、以下の様式でアッセイし得る。予め４℃でポリ（Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｔｙｒ）６：３：１でコーティングし、そしてリン酸緩衝生理食塩水０．０５％およびＴｗｅｅｎ（ＰＢＳＴ）で洗浄したＭａｘｉｓｏｒｂプレートに、２μＭ ＡＴＰ、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、およびＤＭＳＯ中の化合物の溶液を添加する。この反応を、ＪＡＫ酵素で開始し、そしてこのプレートを３０℃で６０分間インキュベートする。次いで、このプレートをＰＢＳＴで洗浄し、１００μＬのＨＲＰ複合化４Ｇ１０抗体を添加し、そしてこのプレートを３０℃で９０分間インキュベートする。このプレートを再びＰＢＳＴで洗浄し、１００μＬのＴＭＢ溶液を添加し、次いでこのプレートを３０℃でさらに３０分間インキュベートする。この反応を停止するために、硫酸（１Ｍの１００μＬ）を添加し、そしてこのプレートを４５０ｎＭで読み取って、ＩＣ50値を決定するための分析のための光学密度を得る。
【００９１】
（実施例４）
（ＪＮＫ阻害アッセイ：）
化合物を、分光光度的結合酵素アッセイを使用して、ＪＮＫを阻害するその能力について、以下の様式でスクリーニングし得る。０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、２．５ｍＭ ホスホエノールピルビン酸、２００μＭ ＮＡＤＨ、１５０μｇ／ｍＬ ピルビン酸キナーゼ、５０μｇ／ｍＬ 乳酸デヒドロゲナーゼ、および２００μＭ ＥＧＦレセプターペプチド（配列ＫＲＥＬＶＥＰＬＴＰＳＧＥＡＰＮＱＡＬＬＲを有する）を含むアッセイストック緩衝溶液に、ＤＭＳＯ中の種々の濃度の化合物および固定濃度（１０ｎＭ）の活性化ＪＮＫを添加する。得られた混合物を、３０℃で１０分間インキュベートし、次いでこの反応を、１０μＭのＡＴＰの添加によって開始する。３０℃で、３４０ｎＭでの吸光度の減少を時間の関数としてモニターし、そしてこの得られたデータを、Ｋiを決定するために、競合阻害動力学的モデルに一致させる。
【００９２】
（実施例５）
（Ａｕｒｏｒａ阻害アッセイ：）
化合物を、標準的結合酵素アッセイを使用して、Ａｕｒｏｒａを阻害するその能力について、以下の様式でスクリーニングし得る。０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、２５ｍＭ ＮａＣｌ、２．５ｍＭ ホスホエノールピルビン酸、３００μＭ ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍＬ ピルビン酸キナーゼ、１０μｇ／ｍＬ 乳酸デヒドロゲナーゼ、４０μＭ ＡＴＰ、および８００μＭ ペプチド（ＬＲＲＡＳＬＧ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を含むアッセイストック緩衝溶液に、ＤＭＳＯ中の化合物の３０μＭ溶液を添加し、そして得られた混合物を３０℃で１０分間インキュベートする。この反応を、１０μＬの７０ｎＭ Ａｕｒｏｒａおよび１ｍＭ ＤＴＴの添加によって開始する。ＢｉｏＲａｄ Ｕｌｔｒａｍａｒｋプレートリーダー（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を使用して、３０℃で、３４０ｎＭでの吸光度を５分間にわたる読取時間でモニターすることによって、この反応速度を得る。インヒビター濃度の関数としてのこの速度データから、ＩＣ50を決定する。
【００９３】
（実施例６）
（ＧＳＫ−３阻害アッセイ：）
化合物を、標準的結合酵素アッセイを使用して、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ−３）を阻害するその能力について、以下の様式でスクリーニングし得る（Ｆｏｘら（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ ７、２２４９）。０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、２５ｍＭ ＮａＣｌ、２．５ｍＭ ホスホエノールピルビン酸、３００μＭ ＮＡＤＨ、１ｍＭ ＤＴＴ、３０μｇ／ｍＬ ピルビン酸キナーゼ、１０μｇ／ｍＬ 乳酸デヒドロゲナーゼ、３００μＭ ペプチド（ＨＳＳＰＨＱｐ−ＳＥＤＥＥＥ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）、および６０ｎＭ ＧＳＫ−３を含むアッセイストック緩衝溶液に、ＤＭＳＯ中の化合物の３０μＭ溶液を添加し、そして得られた混合物を３０℃で５分間インキュベートする。この反応を、１０μＭ ＡＴＰの添加によって開始する。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓプレートリーダー（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を使用して、３０℃で、３４０ｎＭでの吸光度を５分間にわたる読取時間でモニターすることによって、この反応速度を得る。インヒビター濃度の関数としてのこの速度データから、ＩＣ50を決定する。
【００９４】
（実施例７）
（ＫＤＲ阻害アッセイ：）
化合物を、標準的結合酵素アッセイを使用して、ＫＤＲを阻害するその能力についてスクリーニングした（Ｆｏｘら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．、（１９９８）７、２２４９）。アッセイを、２００ｍＭ ＨＥＰＥＳ ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、２５ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴおよび１．５％ＤＭＳＯの混合物中で実施した。このアッセイにおける最終基質濃度は、３００μＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および１０μＭ ポリＥ４Ｙ（Ｓｉｇｍａ）であった。アッセイを、３７℃および３０ｎＭのＫＤＲで実施した。結合酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭ ホスホエノールピルビン酸、２００μＭ ＮＡＤＨ、３０μｇ／ＭＬ ピルビン酸キナーゼ、および１０μｇ／ｍｌ 乳酸デヒドロゲナーゼであった。
【００９５】
ＡＴＰおよび目的の試験化合物を除いて、上記に列挙する全ての試薬を含むアッセイストック緩衝溶液を調製した。１７７μｌのストック溶液を９６ウェルプレートに配置し、続いて試験化合物を含む３μｌの２ｍＭ ＤＭＳＯストックを添加した（最終化合物濃度は３０μＭ）。このプレートを、３７℃で約１０分間プレインキュベートし、そしてこの反応を２０μｌのＡＴＰの添加によって開始した（最終濃度３００μＭ）。反応速度を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓプレートリーダー（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を使用して、３７℃で５分間にわたる読取時間で得た。５０％より多くの阻害を示す化合物対アッセイ混合物およびＤＭＳＯを含み試験化合物を含まない標準ウェルを、決定されたＩＣ50値を定量するために滴定した。
【００９６】
本発明者らは、本発明の多くの実施形態を記載したが、本発明者らの基本的な実施例は、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために変更され得ることは明白である。従って、本発明の範囲は、実施例によって表される特定の実施形態よりもむしろ、添付の特許請求の範囲によって規定されることが理解される。
本出願は、２０００年２月５日出願の米国仮出願第６０／１８０，５０６号；２０００年３月２４日出願の米国仮出願第６０／１９１，９５６号；および２０００年１２月１３日出願の米国仮出願第６０／２５５，３０９号の利益を特許請求する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、医薬品化学の分野にあり、そしてプロテインキナーゼインヒビター（特に、ＥＲＫのインヒビター）であるピラゾール化合物、このような化合物を含む組成物、および使用の方法に関する。この化合物は、癌、およびプロテインキナーゼインヒビターによって軽減される他の疾患状態を処置するために有用である。
【０００３】
（発明の背景）
哺乳動物マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）１キナーゼは、細胞内シグナル導入経路を媒介するセリン／スレオニンキナーゼである（ＣｏｂｂおよびＧｏｌｄｓｍｉｔｈ、１９９５、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，１４８４３；Ｄａｖｉｓ，１９９５，Ｍｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｄｅｖ．４２，４５９）。ＭＡＰキナーゼファミリーのメンバーは、配列類似性および保存構造ドメインを共有し、そしてＥＲＫ（細胞外シグナル制御キナーゼ）、ＪＮＫ（Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ）、およびｐ３８キナーゼを含む。ＪＮＫおよびｐ３８キナーゼは、炎症誘発性サイトカインＴＮＦ−αおよびインターロイキン−１に応じて、そして細胞性ストレス（例えば、熱ショック、高浸透圧、紫外線照射、リポ多糖類、およびタンパク質合成のインヒビター）によって活性化される（Ｄｅｒｉｊａｒｄら、１９９４，Ｃｅｌｌ ７６，１０２５；Ｈａｎら、１９９４，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６５，８０８；Ｒａｉｎｇｅａｕｄら、１９９５，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０，７４２０；ＳｈａｐｉｒｏおよびＤｉｎａｒｅｌｌｏ，１９９５，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９２，１２２３０）。対照的にＥＲＫは、マイトジェンおよび成長因子によって活性化される（Ｂｏｋｅｍｅｙｅｒら、１９９６，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．４９，１１８７）。
【０００４】
ＥＲＫ２は、広範に普及しているプロテインキナーゼであって、このプロテインキナーゼは、Ｔｈｒ１８３およびＴｙｒ１８５の両方が、上流ＭＡＰキナーゼであるＭＥＫ１によってリン酸化される場合に、最大の活性を達成する（Ａｎｄｅｒｓｏｎら、１９９０，Ｎａｔｕｒｅ ３４３，６５１；Ｃｒｅｗｓら、１９９２，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５８，４７８）。活性化の際、ＥＲＫ２は、以下を含む多くの調節タンパク質をリン酸化する：プロテインキナーゼＲｓｋ９０（Ｂｊｏｒｂａｅｋら、１９９５，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０，１８８４８）およびＭＡＰＫＡＰ２（Ｒｏｕｓｅら、１９９４，Ｃｅｌｌ ７８，１０２７）、ならびに転写因子（例えば、ＡＴＦ２（Ｒａｉｎｇｅａｕｄら、１９９６，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１６，１２４７）、Ｅｌｋ−１（Ｒａｉｎｇｅａｕｄら １９９６）、ｃ−Ｆｏｓ（Ｃｈｅｎら、１９９３ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０，１０９５２）、およびｃ−Ｍｙｃ（Ｏｌｉｖｅｒら、１９９５，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２１０，１６２））。ＥＲＫ２はまた、Ｒａｓ／Ｒａｆ依存性経路の下流標的であり（Ｍｏｏｄｉｅら、１９９３，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６０，１６５８）、そしてこれらの発癌の可能性があるタンパク質からの信号を遅らせることを助け得る。ＥＲＫ２は、乳癌細胞の負の成長制御に影響を及ぼすことが示されており（ＦｒｅｙおよびＭｕｌｄｅｒ、１９９７，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７，６２８）、そしてヒト乳癌におけるＥＲＫ２の過剰発現が報告されてきた（Ｓｉｖａｒａｍａｎら、１９９７，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９９，１４７８）。ＥＲＫ２の活性化はまた、エンドセリン刺激性の気道平滑筋細胞の増殖と関連しており、このことは、喘息におけるこのキナーゼの役割を示す（Ｗｎｅｌｃｈｅｌら、１９９７，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１６，５８９）。
【０００５】
（ＭＡＰ）１キナーゼのＪＮＫファミリーは、種々の障害に対する細胞の応答を媒介する役割を有すると考えられており、これらの障害としてはとりわけ以下が挙げられる：癌［Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １３：１３５−４２（１９９６）］、肺性障害［Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２８：１０２２−３０（１９９８）］、心臓血管疾患［Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．８３：１６７−７８（１９９８）；Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ９７：１７３１−７（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：２８０５０−６（１９９７）；Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．７９：１６２−７３（１９９６）；Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．７８：９４７−５３（１９９６）；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９７：５０８−１４（１９９６）］および免疫障害［Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：３１７６−８７（１９９９）；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８：３８６７−７７（１９９８）；Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８６：９４１−５３（１９９７）；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２６：９８９−９４（１９９６）］。
【０００６】
ａｕｒｏｒａ２は、セリン／スレオニンプロテインキナーゼであって、このキナーゼは、結晶腫瘍、胸部腫瘍、および他の固形腫瘍のようなヒト癌に関与している。このキナーゼは、細胞周期を調節するタンパク質リン酸化の事象に関与すると考えられている。特に、ａｕｒｏｒａ２は、有糸分裂の間に染色体の正確な分離を制御する役割を果たし得る。細胞周期の誤調節は、細胞増殖および他の異常を導き得る。ヒト血漿癌組織において、ａｕｒｏｒａ２タンパク質が、過剰発現することが見出されている。Ｂｉｓｃｈｏｆｆら、ＥＭＢＯ Ｊ．，１９９８，１７，３０５２−３０６５；Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１９９８，１４３，１６３５−１６４６；Ｋｉｍｕｒａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，１９９７，２７２，１３７６６−１３７７１を参照のこと。
【０００７】
グリコゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）は、αアイソフォームおよびβアイソフォーム（各々別個の遺伝子によってコードされる）からなるセリン／スレオニンプロテインキナーゼである［Ｃｏｇｈｌａｎら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ，７，７９３−８０３（２０００）；ＫｉｍおよびＫｉｍｍｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｄｅｖ．，１０，５０８−５１４（２０００）］。ＧＳＫ−３は、以下を含む種々の疾患に関連している：糖尿病、アルツハイマー病、ＣＮＳ障害（例えば、躁病性抑鬱障害および神経変性疾患）ならびに心筋細胞肥大［ＷＯ９９／６５８９７；ＷＯ００／３８６７５；およびＨａｑら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．（２０００）１５１，１１７］。これらの疾患は、ＧＳＫ−３が影響を及ぼす特定の細胞シグナル経路の異常な操作によって生じ得るか、またはこのような操作を生じ得る。
【０００８】
ＫＤＲは、ＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）もまた結合するチロシンキナーゼレセプターである（Ｎｅｕｆｅｌｄら、１９９９，ＦＡＳＥＢ Ｊ．，１３，９）。ＶＥＧＦのＫＤＲレセプターへの結合は、新脈管形成（これは、既存の血管からの毛細管の成長である）を導く。高レベルのＶＥＧＦが、腫瘍の新脈管形成を引き起こし、そして癌性細胞の急速な増殖を可能にする、種々の癌において見出される。従って、ＶＥＧＦ活性を抑制することは、腫瘍の成長を阻害する方法であり、そしてこれはＫＤＲレセプターチロシンキナーゼを阻害することによって達成され得ることが示されている。
【０００９】
ＡＫＴ（プロテインキナーゼＢとしてもまた公知）は、セリン／スレオニンキナーゼであって、このキナーゼは、広範な細胞型の生存を促進することにおいて中心的な役割を果たす［Ｋｈｗａｊａ，Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ，３３〜３４頁（１９９０）］。ヒト卵巣癌細胞がＡＫＴ−１およびＡＫＴ−２のレベルの上昇を示すことが、Ｚａｎｇらによって示されている。ＡＫＴの阻害は、これらのヒト卵巣癌細胞のアポトーシスを誘導し、これはＡＫＴが卵巣癌処置［Ｚａｎｇ，Ｑ．Ｙ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９（２０００）］および他の増殖性障害のための重要な標的であり得ることを示す。ＡＫＴ経路はまた、運動ニューロンの生存および神経再生に関与している［Ｋａｚｕｈｉｋｏ，Ｎ．ら、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０（２０００）］。
【００１０】
特に、ＥＲＫ活性化に関連する種々の状態の大部分のための、現在利用可能で比較的不十分な処置の選択肢を考慮すると、これらの状態を処置する際に有用であるプロテインキナーゼインヒビター（特に、ＥＲＫインヒビター）を増殖するための、まだ対処されていない高い医学的必要性が存在する。
【００１１】
従って、プロテインキナーゼ活性化に付随する種々の状態を処置する際に有用である、プロテインキナーゼの強力なインヒビター（ＥＲＫインヒビターを含む）を増殖するための、大きな必要性がなお存在する。
【００１２】
（発明の説明）
ここでは、本発明の化合物およびその薬学的組成物が、プロテインキナーゼインヒビターとして（特に、ＥＲＫのインヒビターとして）有効であることが見出されている。これらの化合物は、以下の一般式Ｉ：
【００１３】
【化７】
または薬学的に受容可能なその誘導体もしくはプロドラッグを有し、ここで：
Ｈｔは、ピラゾール−３−イル、［１，２，４］トリアゾール−３−イル、［１，２，３］トリアゾール−４−イル、またはテトラゾール−５−イルから選択される複素環式環であり、上記ピラゾール−３−イルはＲ３置換基またはＱＲ４置換基を有し、上記［１，２，４］トリアゾール−３−イルまたは［１，２，３］トリアゾール−４−イルは、Ｒ３またはＱＲ４のいずれかによって置換されており；
Ｒ１は、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ（Ｒ８）２、ＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮ（Ｒ８）２、ＣＯＮ（Ｒ８）２、ＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２Ｒ、またはＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２から選択され；
Ｔは、原子価結合またはリンカー基から選択され；
各Ｒは、水素、または１〜６個の炭素を有する必要に応じて置換された脂肪族基から独立して選択され；
Ｒ２は、水素、ＣＮ、ハロゲン、または必要に応じて置換された基（アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、１〜６個の炭素を有する非環式脂肪族鎖基、もしくは３〜１０個の炭素を有する環式脂肪族鎖基から選択される）であり；
Ｒ３は、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ８）２、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＮから選択され；
Ｑは、原子価結合、Ｊ、または必要に応じて置換されたＣ１−６アルキリデン鎖であり、ここでアルキリデン鎖の２つまでの隣接していない炭素は、各々必要に応じて、そして独立して、Ｊによって置換されており；
Ｊは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣＯＮＲ８−、−Ｎ（Ｒ）ＮＲ８−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８−、−ＮＲＣ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｏ−、−ＯＮＲ８−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＯ−、−ＳＯ２ＮＲ８−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−ＮＲ８−から選択され；
Ｒ４は、−Ｒ８、−Ｒ５、−ＮＨ２−、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、または−ＮＲ５（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ５）２から選択され；
各Ｒ５は、Ｒ６、Ｒ７、−（ＣＨ２）ｙ（Ｒ６）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｙＲ６、−（ＣＨ２）ｙ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）ｙ（Ｒ７）２、または−（ＣＨ２）ｙＲ７から独立して選択され；
ｙは、０〜６であり；
各Ｒ６は、以下：脂肪族基、アリール基、アラルキル基、アラルコキシ基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルコキシ基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、またはヘテロシクリルアルコキシ基から独立して選択される、必要に応じて置換された基であり；
各Ｒ７は、必要に応じて置換された、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、またはアルコキシカルボニルから独立して選択され；
各Ｒ８は、独立して、Ｒから選択されるか、または同じ窒素上の２個のＲ ８ は、該窒素と一緒になって、必要に応じて、１〜３個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または不飽和の複素環式環を形成し；
そして置換可能な環窒素の各々は、独立して、Ｒ、ＮＲ２、ＣＯＲ、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６の必要に応じて置換されたアルキル）、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６の必要に応じて置換されたアルキル）、ＣＯＮＲ２、またはＳＯ２ＮＲ２によって置換される。
【００１４】
本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、以下の定義が適用される。また、置換基または改変体の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合に限り許容される。
【００１５】
用語「脂肪族」は、本明細書中で使用される場合、直鎖状、分枝状、または環式のＣ1−Ｃ12炭化水素であり、これは完全に飽和であるか、または１つ以上の不飽和のユニットを含む。例えば、適切な脂肪族基としては、置換されたかまたは置換されていない直鎖状、分枝状、または環式のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびそれらの水素化物（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、もしくは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられる。単独でかまたはより大きな部分の一部として使用される用語「アルキル」および「アルコキシ」とは、１〜１２個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の両方をいう。単独で、またはより大きな部分の一部として使用される用語「アルケニル」および「アルキニル」とは、２〜１２個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の両方をいう。用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、および「ハロアルコキシ」は、アルキル、アルケニル、またはアルコキシを意味し、場合によっては、１つ以上のハロゲン原子で置換されている。用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。用語「ヘテロ原子」は、Ｎ、Ｏ、またはＳを意味し、窒素および硫黄の任意の酸化形態、ならびに任意の塩基性窒素の四元素形態を含む。
【００１６】
用語「アリール」とは、単独で、または「アラルキル」におけるようにより大きな部分の一部として使用され、５〜１４員を有する芳香族環基（例えば、フェニル、ベンジル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシルおよび２−アントラシル）ならびに複素環式芳香族基またはヘテロアリール基（例えば、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、５−テトラゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、２−チエニル、または３−チエニル）である。用語「アリール環」とはまた、必要に応じて置換された環をいう。
【００１７】
アリール基はまた、炭化水素芳香族環またはヘテロアリール環が１つ以上の他の環に融合された、融合多環式芳香族環系を含む。例としては、テトラヒドロナフチル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、イソインドリル、アクリジニル、ベンゾイソキサゾリルなどが挙げられる。また、本明細書中で使用される場合、１つ以上の炭化水素芳香族環および／またはヘテロアリール環がシクロアルキルまたは非芳香族複素環式環に融合した基（例えば、インダニルまたはテトラヒドロベンゾピラニル）もまた、用語「アリール」の範囲内に含まれる。
【００１８】
非芳香族複素環式環は、環において、１つ以上の環炭素がヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、または硫黄）によって置換されている、非芳香族炭素環式環である。この環は、５、６、７、または８員環であり、そして／または別の環（例えば、シクロアルキルまたは芳香族環）に融合されている。例としては、以下が挙げられる：３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−チアゾリジニル、ジアゾロニル、Ｎ−置換ジアゾロニル、１−フタルイミジニル、ベンゾキサン、ベンゾトリアゾール−１−イル、ベンゾピロリジン、ベンゾピペリジン、ベンゾキソラン、ベンゾチオラン、およびベンゾチアン。用語「複素環式環」はまた、飽和であれ不飽和であれ、必要に応じて置換された環をいう。
【００１９】
アリール基（炭素環式および複素環式）またはアラルキル基（例えば、ベンジルまたはフェネチル）は、１つ以上の置換基を含み得る。アリール基の不飽和炭素原子上の適切な置換基の例としては、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、保護ＯＨ（例えば、アシルオキシ）、フェニル（Ｐｈ）、置換Ｐｈ、−ＯＰｈ、置換−ＯＰｈ、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＮ（Ｒ）2、−ＮＲＣＯＮ（Ｒ）2、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯ2（脂肪族）、−ＣＯ2Ｒ、−ＣＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ）2、−ＣＯＮＲＮ（Ｒ）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ、−ＳＯＮ（Ｒ）2、−Ｓ（Ｏ）（脂肪族）、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ）2、または−ＮＲＳ（Ｏ）2Ｒが挙げられ、ここで各Ｒは、水素、脂肪族基、または置換脂肪族基から独立して選択される。
【００２０】
脂肪族基または非芳香族複素環式基は、１つ以上の置換基を含み得る。脂肪族基または非芳香族複素環式環の飽和炭素上の適切な置換基の例としては、不飽和炭素について上記に列挙した置換基、ならびに以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ、＝ＮＮＲ2、＝Ｎ−、ＯＲ、＝ＮＮＨＣＯＲ、＝ＮＮＨＣＯ2（脂肪族）、＝ＮＮＨＳＯ2（脂肪族）、または＝ＮＲが挙げられ、ここで各Ｒは、水素、脂肪族基、または置換脂肪族基から独立して選択される。
【００２１】
用語「アルキリデン鎖」とは、必要に応じて置換された、直鎖状または分枝状の炭素鎖をいい、これは、完全に飽和であり得るか、または１つ以上の不飽和のユニットを含み得る。ＱのＣ1-6アルキリジン鎖の任意の置換基は、脂肪族基についての上記の置換基を含む。
【００２２】
芳香族もしくは非芳香族の複素環式環上の置換可能な窒素は、必要に応じて置換され得る。窒素上の適切な置換基としては、Ｒ、ＣＯＲ、Ｎ（Ｒ）2、ＣＯＮ（Ｒ）2、ＣＯＮＲＮ（Ｒ）2、Ｓ（Ｏ）2Ｒ、およびＣＯ2Ｒが挙げられ、ここでＲは、水素、必要に応じて置換されたアリール基または脂肪族基から独立して選択される。
【００２３】
用語「リンカー基」または「リンカー」は、化合物の２つの部分を接続する有機部分を意味する。リンカーは、代表的に、酸素または硫黄のような原子、−ＮＨ−または−ＣＨ2−のようなユニット、あるいはアルキリデン鎖のような原子の鎖からなる。リンカーの分子量は、代表的に、約１４〜２００の範囲である。リンカーの例は、必要に応じて置換された飽和もしくは不飽和なＣ1-6アルキリジン鎖を含み、ここでこの鎖の２つまでの飽和炭素は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＮＨ−、−ＣＯ2−、−ＮＨＣＯ2−、−Ｏ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＨ−、−ＳＯ2ＮＨ−、または−ＮＨＳＯ2−によって必要に応じて置換されている。
【００２４】
本発明の特定の化合物が互変異性形態で存在し得、そして化合物のこのような互変異性形態が本発明の範囲内にあることは、当業者に明らかである。
【００２５】
他で言及されない限り、本明細書中に記載された構造はまた、その構造の全ての立体化学的形態；すなわち、各不斉中心についてのＲ体およびＳ体、を含むことを意図される。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびに鏡像異性体混合物およびジアステレオ異性体混合物は、本発明の範囲内である。他で言及されない限り、本明細書中に記載された構造はまた、同位体的に富化された１つ以上の原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意図される。例えば、水素が重水素または三重水素によって置換されているか、あるいは炭素が13Ｃ富化炭素または14Ｃ富化炭素によって置換されていることを除いて本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００２６】
本発明の実施形態は、以下に示され、Ｈｔ環は、ピラゾール−３−イル（ＩＩ−Ａ）、［１，２，４］トリアゾール−３−イル（ＩＩ−Ｂ）、［１，２，３］トリアゾール−４−イル（ＩＩ−ＣおよびＩＩ−Ｄ）、ならびにテトラゾール−５−イル（ＩＩ−Ｅ）：
【００２７】
【化８】
であり、ここで、Ｒ1-4、ＴおよびＱは、上記の通りである。
【００２８】
式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃ、ＩＩ−Ｄ、およびＩＩ−Ｅの好ましい化合物としては、１以上および最も好ましくはすべての以下の特徴を有する化合物が挙げられる：（ａ）Ｑは、−ＣＯ−、−ＣＯ2−、または−ＣＯＮＨ−であり；（ｂ）Ｔは、原子価結合であり；（ｃ）Ｒ1は、水素またはＮＨＲであり；（ｄ）Ｒ2は、必要に応じて置換されたアリール環であり、より好ましくは、必要に応じて置換されたフェニル環であり；（ｅ）Ｒ3は、水素であり；（ｆ）Ｒ4は、Ｒ5、−ＮＨＲ5、−Ｎ（Ｒ5）2、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＨＣＨＲ5Ｒ6または−ＮＨＣＨ2Ｒ5であり；そして／または（ｇ）Ｒ5は、アリール、アラルキル、へテロアリール、へテロアリールアルキル、へテロシクリル、へテロシクリルアルキル基、（ＣＨ2）yＲ6、（ＣＨ2）yＲ7または（ＣＨ2）yＣＨ（Ｒ6）（Ｒ7）から選択される必要に応じて置換された基である。
【００２９】
Ｒ2フェニル基の置換基の例としては、ハロ、ニトロ、アルコキシ、およびアミノが挙げれる。
【００３０】
Ｒ4がＲ5である場合、好ましいＲ5基の例としては、ピロリジン−１−イル、モルフォリン−１−イル、ピペリジン−１−イル、およびピペラジン−１−イルが挙げられ、ここで、各基は、必要に応じて置換される。Ｒ4が、−ＮＨＲ5または−Ｎ（Ｒ5）2である場合、好ましいＲ5基は、（ＣＨ2）yＲ6、（ＣＨ2）yＲ7、および（ＣＨ2）yＣＨ（Ｒ6）（Ｒ7）をさらに含む。好ましいＲ6およびＲ7の例としては、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、イミダゾリル、フラン−２−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、シクロヘキシル、フェニル、−ＣＨ2ＯＨ、−（ＣＨ2）2ＯＨ、およびイソプロピルが挙げれられ、ここで、各基は、必要に応じて置換される。
【００３１】
本発明の好ましい実施形態は、式ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ−Ｃ、ＩＩＩ−Ｄ、およびＩＩＩ−Ｅ：
【００３２】
【化９】
によって表され、ここで、Ｒ2、Ｒ4およびＴは、上記の通りである。
【００３３】
式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−ＣおよびＩＩ−Ｅの例示的化合物は、以下の表１中に記載される。
【００３４】
【表１】
本発明のほかの実施形態は、式ＩＶ−Ａ〜ＩＶ−Ｅ：
【００３５】
【化１０】
の化合物に関し、ここで、Ｔ、Ｒ、Ｒ2、およびＲ4は、上記の通りである。
【００３６】
式ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ、ＩＶ−Ｄ、およびＩＶ−Ｅの好ましい化合物としては、１以上および最も好ましくはすべての以下の特徴を有する化合物が挙げられる：（ａ）Ｔは、原子価結合である；（ｂ）Ｒ3は、水素である；そして／または（ｃ）Ｒ2は、必要に応じて置換されたアリール環、より好ましくは必要に応じて置換されたフェニル環である。
【００３７】
式ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ、およびＩＶ−Ｅの例示的化合物は、以下の表２に記載される。
【００３８】
【表２】
本化合物は、類似の化合物について当業者に公知の方法によって一般的に調製され得る。式ＩＩ−Ａの化合物は、Ｆｉｎａｒ，Ｉ．Ｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９９５）１２０５頁の改善された方法に従って調製され得、化合物ＩＩ−Ａ６の調製については、以下のスキーム１に示される。
【００３９】
【化１１】
式ＩＩ−Ｂの化合物は、Ｃｌｉｔｈｅｒｏｗ，Ｊ．Ｗ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，（１９９６）８３３−８３８頁の方法に従って調製され得、化合物ＩＩ−Ｂ３の調製については、以下のスキーム２に示される。
【００４０】
【化１２】
式ＩＩ−Ｃの化合物は、Ｂｅｃｋ，Ｇ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，（１９７３）１０６頁の方法に従って調製され得、化合物ＩＩ−Ｃ４の調製については以下のスキーム３に示される。
【００４１】
【化１３】
式ＩＩ−Ｅの化合物は、Ｋａｌｔｅｎｂｒｏｗｎｎ，Ｊ．Ｓ．らＥｕｒ．Ｊ．ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）４２５−４３１頁およびＮｏｒｍａｎ，Ｍ．Ｈ．ら（１９９５）４６７０−４６７８頁の方法に従って調製され得、化合物ＩＩ−Ｅ３の調製については以下のスキーム４に示される。
【００４２】
【化１４】
別の実施形態に従って、本発明は、生物学的サンプル中でキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。この方法は、上記生物学的サンプルを本発明の化合物と接触させる工程を包含する。
【００４３】
用語「生物学的サンプル」は、本明細書中で使用される場合、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検された材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、もしくはその他の体液またはそれらの抽出物を含む。用語「生物学的サンプル」はまた、生きた生物を含み、この場合「本発明の化合物を生物学的サンプルと接触させる工程」は、用語「上記化合物（または上記化合物を含む組成物）を動物に投与する工程」と同義である。
【００４４】
本発明の１つの局面は、プロテインキナーゼインヒビターを用いる処置によって緩和される、哺乳動物における疾患状態を処置するための方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする哺乳動物に治療的有効量の式Ｉ：
【００４５】
【化１５】
の化合物または薬学的に受容可能なその誘導体もしくはプロドラッグを投与する工程を包含し、ここで：
Ｈｔは、ピラゾール−３−イル、［１，２，４］トリアゾール−３−イル、［１，２，３］トリアゾール−４−イル、またはテトラゾール−５−イルから選択される複素環式環であり、該ピラゾール−３−イルはＲ３置換基またはＱＲ４置換基を有し、該［１，２，４］トリアゾール−３−イルまたは［１，２，３］トリアゾール−４−イルは、Ｒ３またはＱＲ４のいずれかによって置換されており；
Ｒ１は、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ（Ｒ８）２、ＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮ（Ｒ８）２、ＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２Ｒ、またはＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２から選択され；
Ｔは、原子価結合またはリンカー基から選択され；
各Ｒは、水素、または１〜６個の炭素を有する必要に応じて置換された脂肪族基から独立して選択され；
Ｒ２は、水素、ＣＮ、ハロゲン、または必要に応じて置換された基（アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、１〜６個の炭素を有する非環式脂肪族鎖基、もしくは３〜１０個の炭素を有する環式脂肪族鎖基から選択される）であり；
Ｒ３は、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ８）２、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＮから選択され；
Ｑは、原子価結合、Ｊ、または必要に応じて置換されたＣ１−６アルキリデン鎖であり、ここでアルキリデン鎖の２つまでの隣接していない炭素は、各々必要に応じて、そして独立して、Ｊによって置換されており；
Ｊは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣＯＮＲ８−、−Ｎ（Ｒ）ＮＲ８−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８−、−ＮＲＣ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｏ−、−ＯＮＲ８−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＯ−、−ＳＯ２ＮＲ８−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−ＮＲ８−から選択され；
Ｒ４は、Ｒ８、Ｒ５、−ＮＨ２−、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、または−ＮＲ５（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ５）２から選択され；
各Ｒ５は、Ｒ６、Ｒ７、−（ＣＨ２）ｙ（Ｒ６）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｙＲ６、−（ＣＨ２）ｙ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）ｙ（Ｒ７）２、または−（ＣＨ２）ｙＲ７から独立して選択され；
ｙは、０〜６であり；
各Ｒ６は、以下：脂肪族基、アリール基、アラルキル基、アラルコキシ基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルコキシ基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、またはヘテロシクリルアルコキシ基から選択される、必要に応じて置換された基であり；
各Ｒ７は、必要に応じて置換された、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、またはアルコキシカルボニルから独立して選択され；
各Ｒ８は、独立して、Ｒから選択されるか、または同じ窒素上の２個のＲ ８ は、該窒素と一緒になって、必要に応じて、１〜３個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または不飽和の複素環式環を形成し；
そして置換可能な環窒素の各々は、独立して、Ｒ、ＮＲ２、ＣＯＲ、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６の必要に応じて置換されたアルキル）、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６の必要に応じて置換されたアルキル）、ＣＯＮＲ２、またはＳＯ２ＮＲ２によって置換される。
【００４６】
１つの実施形態は、式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃ、ＩＩ−Ｄ、またはＩＩ−Ｅの化合物を投与することを含む。好ましい実施形態は、式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂの化合物、より好ましくは式ＩＩ−Ａの化合物、そして最も好ましくは表１に列挙された化合物を投与することを含む。別の好ましい実施形態は、ＩＩＩ−ＡまたはＩＩＩ−Ｂの化合物、そして最も好ましくは式ＩＩＩ−Ａまたは表２に列挙された化合物を投与することを含む。
【００４７】
このような方法に有用な薬学的組成物が以下に記載される。
【００４８】
本方法は、特に、ＥＲＫ、ＪＡＫ、ＪＮＫ、Ａｕｒｏｒａ、ＧＳＫ、ＫＤＲ、またはＡＫＴのインヒビターの使用によって緩和される疾患状態を処置するために有用である。本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、用語「ＥＲＫ」、「ＪＡＫ」、「ＪＮＫ」、「Ａｕｒｏｒａ」、「ＧＳＫ」、「ＫＤＲ」、および「ＡＫＴ」とは、代表的な酵素の全ての公知なアイソフォームをいい、これには以下が挙げられるがこれらに限定されない：ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ＥＲＫ３、ＥＲＫ４、ＥＲＫ５、ＥＲＫ６、ＥＲＫ７、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＪＡＫ４、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、Ａｕｒｏｒａ１、Ａｕｒｏｒａ２、ＫＤＲ、ＧＳＫ３−α、およびＧＳＫ３−β。
【００４９】
この化合物の、プロテインキナーゼインヒビターとして（例えば、ＥＲＫインヒビターとして）の活性は、インビトロ、インビボ、または細胞株においてアッセイされ得る。ＥＲＫを例として用いると、インビトロアッセイは、活性化したＥＲＫの、キナーゼ活性またはＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイを含む。代替のインビトロアッセイは、インヒビターのＥＲＫに結合する能力を定量化し、そしてインヒビターを、結合の前に放射標識し、インヒビター／ＥＲＫ複合体を単離し、そして放射標識結合の量を決定することによるか、または新しいインヒビターを公知の放射性リガンドに結合されたＥＲＫと共にインキュベートする競合実験を行うことによってのいずれかで測定され得る。どのＥＲＫ型もしくはＥＲＫアイソフォームが阻害されるかに依存して、任意のＥＲＫ型もしくはＥＲＫアイソフォームが使用され得る。
【００５０】
本発明のプロテインキナーゼインヒビターまたは薬学的なその塩は、動物またはヒトに投与するための薬学的組成物中に処方され得る。プロテインキナーゼ媒介性状態を治療または阻害するために有効なこれらの薬学的組成物は、本発明の別の実施形態であり、この組成物は、プロテインキナーゼ活性を検出可能に阻害するに十分な量のプロテインキナーゼインヒビターおよび薬学的に受容可能なキャリアを有する。用語「検出可能に阻害する」は、本明細書中で使用される場合、上記インヒビターに接触しているサンプルとプロテインキナーゼのみを含むサンプルとの間での測定可能な活性の変化を意味する。
【００５１】
用語「ＥＲＫ媒介性状態」は、本明細書中で使用される場合、ＥＲＫが関与することが公知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。このような状態としては、限定することなく以下が挙げられる：癌、発作、糖尿病、肝腫、心臓肥大を含む心臓血管疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム硬化症、再狭窄、乾癬、喘息を含むアレルギー性疾患、炎症、神経学的障害、およびホルモン関連疾患。用語「癌」は、以下の癌を含むがこれらに限定されない：乳癌、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖器路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、膵島細胞腺腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞状癌、未分化の癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆管癌、腎臓癌、骨髄性障害、リンパ障害、ホジキン病、ヘアリーセル癌、口腔前庭および咽頭の癌（口腔癌）、唇の癌、舌の癌、口の癌、咽頭癌、小腸癌、結腸−直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中枢神経系の癌、ならびに白血病。
【００５２】
本発明の化合物はまた、関連キナーゼのインヒビターとして有用である。用語「関連キナーゼ」とは、ＥＲＫ結合部位を並べる残基と類似の残基を有するプロテインキナーゼをいう。理論に拘束されることを望むことなく、本出願者らは、このインヒビターの活性が、ＥＲＫの活性部位と関連キナーゼとの間の近い構造類似性に起因すると推測する。ＥＲＫ配列と他のキナーゼとの整列は、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐから入手可能な「適合度」プログラムのような一般のソフトウエアプログラムに由来し得る。このプログラムは、ＳｍｉｔｈおよびＷａｔｅｒｍｎ、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃｓ ２；４８２（１９８１）によって記載された局所的相同性データベースを使用する。
【００５３】
本発明の化合物によって阻害される関連キナーゼは、８０％以上の類似性スコアで以下のＥＲＫ残基：Ｉ３１、Ｅ３３、Ｇ３４、Ａ３５、Ｙ３６、Ｇ３７、Ｍ３８、Ｖ３９、Ａ５２、Ｋ５４、Ｒ６７、Ｔ６８、Ｅ７１、Ｌ７５、Ｉ８４、Ｉ８６、Ｉ１０３、Ｑ１０５、Ｄ１０６、Ｌ１０７、Ｍ１０８、Ｅ１０９、Ｄ１１１、Ｋ１１４、Ｄ１４９、Ｋ１５１、Ｓ１５３、Ｎ１５４、Ｌ１５６、Ｃ１６６、およびＤ１６７に対応する残基（上記の標準的なタンパク質配列の整列ソフトウエアによって同定される）を含む。類似性スコアは、標準的なアミノ酸置換表（例えば、Ｄａｙｈｏｆｆ（Ｄａｙｈｏｆｆ，Ｍ．Ｏ．ら、Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，１９７９）ならびにＢｌｏｓｏｍ−Ｈｅｎｉｋｏｆｆ（Ｂｌｏｓｕｍ−Ｈｅｎｉｋｏｆｆ，ＳおよびＨｅｎｉｋｏｆｆ，Ｊ．Ｇ．，ＰＮＡＳ，１９９２，８９：１０９１５−１０９１９）によって記載される表）を使用して決定され得る。用語「関連キナーゼ」はまた、以下のＥＲＫ残基：Ｉ３１、Ｇ３７、Ａ５２、Ｉ１０３、Ｅ１０９、およびＮ１５４に対して８０％以上の類似性スコアを有する残基を含有するキナーゼを含む。
【００５４】
本発明の化合物はまた、ＪＡＫファミリーキナーゼのインヒビターとして有用である。理論に拘束されることを望むことなく、本出願者らは、このインヒビターの活性が、上記の標準的方法によって決定されるようなＥＲＫの活性部位とＪＡＫの活性部位との間の近い構造類似性に起因すると推測する。
【００５５】
ＥＲＫ結合インヒビターを用いた社内Ｘ線結晶構造実験から、ＥＲＫ活性部位における３つのアミノ酸残基が、これらの型のインヒビターとの重要な水素結合相互作用を形成することが見出された。これらの３つのアミノ酸残基は、Ｍ１０８、Ｄ１０６、およびＱ１０５である。このアミノ酸の番号付けは、Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔデータベース登録受託番号＃Ｐ２８４８２に対応する。このＳｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔデータベースは、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＥＢＩ），Ｇｅｎｅｖａ，Ｓｗｉｚｅｒｌａｎｄによって配布された、国際的なタンパク質配列データベースである。このデータベースは、ｗｗｗ．ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／ｓｗｉｓｓｐｒｏｔで見出され得る。
【００５６】
Ｍ１０８およびＤ１０６の骨格原子および関連する相互作用は、全てのキナーゼに共通である。Ｍ１０８は、水素結合のドナーおよびアクセプターの両方を提供し、そしてＤ１０６は、骨格ＣＯを介する水素結合アクセプターを提供する。活性部位におけるこれらの水素結合形成基の１つ以上に水素結合を形成し得るインヒビターは、酵素に結合することが期待され、従って阻害を示す。
【００５７】
Ｑ１０５グルタミン残基は、キナーゼのサブセットに関係し、このサブセットは、上記のソフトウエアプログラムから得られた整列データの考察によって決定されるようなＥＲＫおよびＪＡＫを含む。Ｑ１０５は、側鎖ＣＯを受け入れる重要な水素結合を提供する。モデル実験は、ＥＲＫおよびＪＡＫの両方について、Ｈｔ環の水素結合ドナーが、Ｑ１０５残基までの水素結合距離内にあることを明らかにする。これらの活性部位相互作用に起因して、本発明のＥＲＫインヒビターは、ＪＡＫも同様に阻害する。従って、これらの化合物は、ＪＡＫ媒介性状態を処置するために有用であることが期待される。
【００５８】
用語「ＪＡＫ媒介性状態」は、本明細書中で使用される場合、ＪＡＫが関与することが公知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。このような状態としては、限定することなく以下が挙げられる：喘息およびアトピー性皮膚炎のようなアレルギー性障害、全身性紅斑性狼瘡および乾癬のような自己免疫疾患、ならびに器官移植に伴う状態。
【００５９】
本発明の化合物はまた、ＪＮＫファミリーキナーゼを阻害し、ＪＮＫ媒介性状態を処置するために有用である。用語「ＪＮＫ媒介性状態」は、本明細書中で使用される場合、ＪＮＫが関与することが公知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。このような状態としては、限定することなく以下が挙げられる：アポトーシス誘発性神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、パーキンソン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、癲癇および発作、ハンティングトン病、外傷性脳傷害、ならびに虚血性および出血性発作、心臓疾患、免疫不全傷害、免疫性疾患、アレルギー性傷害、自己免疫疾患、破壊性骨障害（例えば、骨粗鬆症）、増殖性障害、感染性疾患、ウイルス性疾患、細胞死および過形成に関連する傷害（発作、心臓発作、および器官低酸素症における再灌流／虚血を含む）、トロンビン誘発性血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性関節リウマチ、喘息、変形性関節症、虚血、癌、肝臓疾患（肝性虚血を含む）、心臓疾患（例えば、心筋梗塞およびうっ血性心不全）、病的免疫状態（Ｔ細胞活性化を含む）、ならびに神経変性傷害。
【００６０】
本発明の化合物はまた、Ａｕｒｏｒａを阻害し、Ａｕｒｏｒａ媒介性状態を処置するために有用である。用語「Ａｕｒｏｒａ媒介性状態」は、本明細書中で使用される場合、Ａｕｒｏｒａが関与することが公知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。このような状態としては、限定することなく以下が挙げられる：結腸癌および卵巣癌のような種々の型の癌。
【００６１】
本発明の化合物はまた、ＫＤＲファミリーキナーゼを阻害し、ＫＤＲ媒介性状態を処置するために有用である。用語「ＫＤＲ媒介性状態」は、本明細書中で使用される場合、ＫＤＲが関与することが公知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。このような状態としては、限定することなく以下が挙げられる：癌（例えば、脳腫瘍、尿生殖路腫瘍、リンパ系癌、胃癌、喉頭癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、カポージ肉腫、および白血病）；子宮内膜症、良性前立腺肥大；心臓血管疾患（例えば、再狭窄およびアテローム硬化症）；自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチおよび乾癬）；眼の状態（例えば、増殖性または脈管形成性の網膜症および黄斑変性）；ならびに炎症性疾患（例えば、皮膚炎、喘息、および遅延型過敏性反応）。
【００６２】
本発明の化合物はまた、ＧＳＫファミリーキナーゼを阻害し、ＧＳＫ媒介性状態を処置するために有用である。用語「ＧＳＫ媒介性状態」は、本明細書中で使用される場合、ＧＳＫが関与することが公知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。このような状態としては、限定することなく以下が挙げられる：双極性障害、躁病、アルツハイマー病、糖尿病、および白血球減少症。
【００６３】
本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグもまた、上記で確認された障害を処置または予防するための組成物中に使用され得る。
【００６４】
「薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグ」は、本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩、エステル、エステルの塩、または他の誘導体を意味し、これは、受容者に投与される際、本発明の化合物またはインヒビターとして活性なその代謝物もしくは残基を、直接的にかまたは間接的のいずれかで提供し得る。特に好ましい誘導体またはプロドラッグは、このような化合物が哺乳動物に投与される場合に（例えば、経口的に投与された化合物がより容易に血液中に吸収されることを可能にすることによって）本発明の化合物のバイオアベイラビリティを増加させるか、あるいは親化合物の生物学的画分（例えば、脳またはリンパ系）への送達を親種に対して高めるものである。
【００６５】
本発明の化合物の薬学的に受容可能なプロドラッグとしては、限定することなく以下が挙げられる：エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩、および硫酸エステル。
【００６６】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、薬学的に受容可能な無機および有機の酸および塩基に由来するものを含む。適切な酸性塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンフルスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、硫酸ドデシル、エタンスルホン酸、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩。他の酸（例えば、シュウ酸）は、それ自体では薬学的に受容可能ではないが、本発明の化合物および薬学的に受容可能なその酸付加塩を得る際、中間体として有用な塩の調製に使用され得る。
【００６７】
適切な塩基由来の塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム、ならびにＮ+（Ｃ1-4アルキル）4塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四量体化を想定する。水もしくは油に溶解性かまたは分散性の生成物が、このような四量体化によって得られ得る。
【００６８】
これらの薬学的組成物中に使用され得る薬学的に受容可能なキャリアとしては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的にグリセリドである混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム）、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの基質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ろう(蝋)、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂。
【００６９】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸に、鼻に、頬に、膣に、または移植されたレザバーを介して投与され得る。用語「非経口的」は、本明細書中で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨下、鞘内、肝臓内、病変内注射および頭蓋内注射、または注入の技術を含む。好ましくは、この組成物は、経口的に、腹腔内に、または静脈内に投与される。
【００７０】
本発明の組成物の滅菌した注射可能な形態は、水性または油性の懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、当該分野で公知の技術に従って処方され得る。この滅菌した注射可能な調製物はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の、滅菌した注射可能な溶液または懸濁液であり得る。受容可能なビヒクルおよび溶媒のうち、水、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウム溶液が使用され得る。さらに、滅菌した不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として慣習的に使用される。この目的のために、合成のモノ−またはジ−グリセリドを含む任意の穏やかな不揮発性油が使用され得る。オレイン酸のような脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、これが天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油、特にそのポリオキシエチル化型のような）であるために、注射可能物の調製において有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、乳濁液および懸濁液を含む薬学的に受容可能な剤形の処方において一般に使用されるカルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤のような、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤を含み得る。他の一般に使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤）あるいは薬学的に受容可能な固体、液体または他の剤形の製造において一般に使用されるバイオアベイラビリティーエンハンサーもまた、処方の目的のために使用され得る。
【００７１】
本発明の薬学的組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液または水性溶液が挙げられるがこれらに限定されない任意の経口的に受容可能な剤形で、経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合において、一般的に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤もまた、代表的には添加される。カプセル形態における経口投与について、有用な希釈剤としてはラクトースおよび乾燥したコーンスターチが挙げられる。経口使用のために水性懸濁液が必要である場合、活性成分は乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所望の場合、特定の甘味料、矯味矯臭剤または着色剤もまた、添加され得る。
【００７２】
あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与のための坐薬の形態で投与され得る。これらは、この薬剤を、室温では固体であるが直腸温では液体であり、そのため直腸で融解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製され得る。このような物質としては、カカオバター、黄蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００７３】
本発明の薬学的組成物はまた、特に、処置の標的が、局所適用によって容易に到達できる領域または器官を含む場合（眼、皮膚または腸路低部の疾患を含む）、局所的に投与され得る。適切な局所的処方物は、これらの領域または器官のそれぞれのために容易に調製される。
【００７４】
腸路低部のための局所適用は、直腸坐薬処方物（上記を参照のこと）において、または適切な浣腸剤処方物においてもたらされ得る。局所的経皮パッチもまた、使用され得る。
【００７５】
局所適用について、この薬学的組成物は、１つ以上のキャリアに懸濁または溶解された活性成分を含む、適切な軟膏剤において処方され得る。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：鉱油、流動パラフィン、白色鉱油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水。あるいは、この薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリアに懸濁または溶解された活性成分を含む、適切なローションまたはクリームにおいて処方され得る。適切なキャリアとしては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール（ｃｅｔｅａｒｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水。
【００７６】
眼性使用について、この薬学的組成物は、等張性ｐＨ調節滅菌生理食塩水中の微紛化懸濁液として、または好ましくは、等張性ｐＨ調節滅菌生理食塩水中の、ベンジルアルコニウムクロリドのような保存薬を含むか、または含まないかのいずれかの溶液として処方され得る。あるいは、眼性使用について、この薬学的組成物は、ワセリンのような軟膏剤において処方され得る。
【００７７】
本発明の薬学的組成物はまた、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。このような組成物は、薬学的処方の分野で周知の技術に従って調製され、そして生理食塩中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存薬、バイオアベイラビリティーを増大するための吸収プロモーター、フッ化炭素、および／または他の従来の可溶化剤または分散剤を使用して調製され得る。
【００７８】
単一剤形を作製するためにキャリア物質と組合わされ得るＥＲＫインヒビターの量は、処置される宿主、投与の特定の型に非常に依存する。好ましくは、この組成物は、インヒビターの約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の投薬量が、これらの組成物を受ける患者に投与され得るように処方されるべきである。
【００７９】
任意の特定の患者のための特定の投薬量および処置レジメンは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食事制限、投与の時間、排泄の割合、薬物の組合わせ、ならびに処置する医師の判断および処置される特定の疾患の重症度を含む種々の因子に依存することがまた、理解されるべきである。インヒビターの量はまた、組成物における特定の化合物に依存する。
【００８０】
本発明のキナーゼインヒビターまたはその薬学的組成物はまた、移植可能な医療デバイス（例えば、プロテーゼ、人工弁、脈管移植片、ステントおよびカテーテル）をコーティングするための組成物中に取り込まれ得る。例えば、脈管ステントは、再狭窄（損傷後の血管壁の再狭小化）を克服するために使用される。しかし、ステントまたは他の移植可能なデバイスを使用する患者は、凝塊形成または小板の活性化の危険を冒す。これらの所望でない効果は、このデバイスをキナーゼインビターを含む組成物で前コーティングすることによって防止または緩和され得る。本発明のキナーゼインヒビターを含む組成物および適切なキャリアまたはコーティングは、本発明の別の実施形態である。
【００８１】
適切なコーティングおよびコーティングされた移植可能なデバイスの一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号、同第５，８８６，０２６号、および同第５，３０４，１２１号に記載される。このコーティングは、代表的には生体適合性重合物質（例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、およびこれらの混合物）である。このコーティングは、この組成物における制御された放出特性を与えるために、必要に応じて、フルオロシリコーン、ポリサッカリド、ポリエチレングリコール、リン脂質またはこれらの組合わせの適切なトップコートによってさらに覆われ得る。本発明のキナーゼインヒビターでコーティングされた移植可能なデバイスは、本発明の別の実施形態である。
【００８２】
別の実施形態に従って、本発明は、ＥＲＫ−、ＪＡＫ−、ＪＮＫ−、Ａｕｒｏｒａ−、ＫＤＲ−、またはＧＳＫ−媒介状態または疾患状態を処置または予防するための方法を提供し、上記の薬学的組成物の１つを患者に投与する工程を包含する。本明細書中で使用される場合、用語「患者」は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【００８３】
好ましくは、この方法は、胸部、結腸、前立腺、皮膚、膵臓、脳、尿生殖器路、リンパ系、胃、喉頭および肺の癌（肺腺癌、および小細胞肺癌を含む）のような癌、発作、糖尿病、肝腫、心臓肥大、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ならびにウイルス性疾患、または上記の任意の特定の疾患または障害から選択される状態を処置または予防するために使用される。
【００８４】
処置または予防される特定の状態または疾患状態に依存して、このような状態を処置または予防するために通常投与されるさらなる治療的薬剤が、本発明のインヒビターと一緒に投与され得る。例えば、化学療法薬剤または他の抗増殖性薬剤は、増殖性疾患および癌を処置するために、本発明のインヒビターと組合わされ得る。公知の化学治療的薬剤の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、タキソール、インターフェロン、および白金誘導体。
【００８５】
本発明のインヒビターと組合わされ得る薬剤の他の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：コルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジンのような抗炎症剤；サイクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、マイコフェノレートモフェチル（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ ｍｏｆｅｔｉｌ）、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジンのような免疫調節剤および免疫抑制剤；アセチルコリンエステラーゼインヒビター、ＭＡＯインヒビター、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネルブロッカー、リルゾール（ｒｉｌｕｚｏｌｅ）、および抗振せん麻痺剤のような神経栄養剤；βブロッカー、ＡＣＥインヒビター、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャネルブロッカー、およびスタチンのような心臓血管疾患を処置するために薬剤；コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤のような肝疾患を処置するための薬剤；コルチコステロイド、抗白血病剤、および成長因子のような血液障害を処置するための薬剤；インスリン、インスリンアナログ、αグルコシダーゼインヒビター、ビグアナイド、およびインスリン増感剤のような糖尿病を処置するための薬剤；ならびにγグロブリンのような免疫欠損障害を処置するための薬剤。
【００８６】
これらの付加的な薬剤は、複数投薬レジメンの一部として、このインヒビター含有組成物とは別に投与され得る。あるいは、これらの薬剤は、単一組成物中のこのインヒビターと混合されて、単一剤形の一部分であり得る。
【００８７】
本明細書中に記載される本発明がより完全に理解され得るために、以下の実施例を記載する。これらの実施例は、例示的な目的のみのためであり、そして本発明をいかなる方法によっても限定するようには解釈されないことが、理解されるべきである。
【００８８】
（実施例）
（実施例１）
（ＥＲＫインヒビターアッセイ：）
化合物を、分光光度的結合酵素アッセイ（Ｆｏｘら（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ ７、２２４９）によって、ＥＲＫ２の阻害についてアッセイし得る。このアッセイにおいて、固定された濃度（１０ｎＭ）の活性化されたＥＲＫ２を、ＤＭＳＯ中の種々の濃度のこの化合物（２．５％）と、１０分間、３０℃で０．１ＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．５であり、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、２．５ｍＭ ホスホエノールピルビン酸、２００μＭ ＮＡＤＨ、１５０μｇ／ｍＬ ピルビン酸キナーゼ、５０μｇ／ｍＬ 乳酸デヒドロゲナーゼ、および２００μＭ エルクチド（ｅｒｋｔｉｄｅ）ペプチドを含む）中でインキュベートした。この反応を、６５μＭのＡＴＰの添加によって開始する。３４０ｎＭでの吸光度の減少の速度をモニターする。ＩＣ50を、この速度データから、インヒビターの濃度の関数として評価する。
【００８９】
（実施例２）
（ＥＲＫ阻害細胞増殖アッセイ：）
化合物を、細胞増殖アッセイによって、ＥＲＫ２の阻害についてアッセイし得る。このアッセイにおいて、ＲＰＭＩ １６４０培地（ＪＲＨ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に、１０％ウシ胎仔血清およびペニシリン／ストレプトマイシン溶液を添加することによって、完全培地を調製する。結腸癌細胞（ＨＴ−２９細胞株）を、１０，０００細胞／ウェル／１５０μＬの播種密度で、９６ウェルプレートの８４の各ウェルに添加する。この細胞を、３７℃で２時間インキュベートすることによってプレートに付着させる。試験化合物の溶液を、段階希釈によって完全培地中に調製し、以下の濃度を得る：２０μＭ、６．７μＭ、２．２μＭ、０．７４μＭ、０．２５μＭ、および０．０８μＭ。この試験化合物溶液（５０μＬ）を、７２の細胞含有ウェルの各々に添加する。残った１２の細胞含有ウェルに、完全培地（２００μＬ）のみを添加し、最大増殖を測定するためのコントロール群を形成する。残った１２の空のウェルに、完全培地を添加し、バックグラウンドを測定するためのビヒクルコントロール群を形成する。このプレートを、３７℃で３日間インキュベートする。3Ｈ−チミジンのストック溶液（１ｍＣｉ／ｍＬ、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）を、ＲＰＭＩ培地中で２０μＣｉ／ｍＬに希釈し、次いでこの溶液２０μＬを各ウェルに添加する。このプレートを、３７℃でさらに８時間インキュベートし、次いで収集し、そして液体シンチレーションカウンタを使用して3Ｈ−チミジン取り込みについて分析する。
【００９０】
（実施例３）
（ＪＡＫ阻害アッセイ：）
ＪＡＫの化合物阻害を、Ｇ．Ｒ．Ｂｒｏｗｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０００、第１０巻、５７５−５７９頁によって記載される方法によって、以下の様式でアッセイし得る。予め４℃でポリ（Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｔｙｒ）６：３：１でコーティングし、そしてリン酸緩衝生理食塩水０．０５％およびＴｗｅｅｎ（ＰＢＳＴ）で洗浄したＭａｘｉｓｏｒｂプレートに、２μＭ ＡＴＰ、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、およびＤＭＳＯ中の化合物の溶液を添加する。この反応を、ＪＡＫ酵素で開始し、そしてこのプレートを３０℃で６０分間インキュベートする。次いで、このプレートをＰＢＳＴで洗浄し、１００μＬのＨＲＰ複合化４Ｇ１０抗体を添加し、そしてこのプレートを３０℃で９０分間インキュベートする。このプレートを再びＰＢＳＴで洗浄し、１００μＬのＴＭＢ溶液を添加し、次いでこのプレートを３０℃でさらに３０分間インキュベートする。この反応を停止するために、硫酸（１Ｍの１００μＬ）を添加し、そしてこのプレートを４５０ｎＭで読み取って、ＩＣ50値を決定するための分析のための光学密度を得る。
【００９１】
（実施例４）
（ＪＮＫ阻害アッセイ：）
化合物を、分光光度的結合酵素アッセイを使用して、ＪＮＫを阻害するその能力について、以下の様式でスクリーニングし得る。０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、２．５ｍＭ ホスホエノールピルビン酸、２００μＭ ＮＡＤＨ、１５０μｇ／ｍＬ ピルビン酸キナーゼ、５０μｇ／ｍＬ 乳酸デヒドロゲナーゼ、および２００μＭ ＥＧＦレセプターペプチド（配列ＫＲＥＬＶＥＰＬＴＰＳＧＥＡＰＮＱＡＬＬＲを有する）を含むアッセイストック緩衝溶液に、ＤＭＳＯ中の種々の濃度の化合物および固定濃度（１０ｎＭ）の活性化ＪＮＫを添加する。得られた混合物を、３０℃で１０分間インキュベートし、次いでこの反応を、１０μＭのＡＴＰの添加によって開始する。３０℃で、３４０ｎＭでの吸光度の減少を時間の関数としてモニターし、そしてこの得られたデータを、Ｋiを決定するために、競合阻害動力学的モデルに一致させる。
【００９２】
（実施例５）
（Ａｕｒｏｒａ阻害アッセイ：）
化合物を、標準的結合酵素アッセイを使用して、Ａｕｒｏｒａを阻害するその能力について、以下の様式でスクリーニングし得る。０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、２５ｍＭ ＮａＣｌ、２．５ｍＭ ホスホエノールピルビン酸、３００μＭ ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍＬ ピルビン酸キナーゼ、１０μｇ／ｍＬ 乳酸デヒドロゲナーゼ、４０μＭ ＡＴＰ、および８００μＭ ペプチド（ＬＲＲＡＳＬＧ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を含むアッセイストック緩衝溶液に、ＤＭＳＯ中の化合物の３０μＭ溶液を添加し、そして得られた混合物を３０℃で１０分間インキュベートする。この反応を、１０μＬの７０ｎＭ Ａｕｒｏｒａおよび１ｍＭ ＤＴＴの添加によって開始する。ＢｉｏＲａｄ Ｕｌｔｒａｍａｒｋプレートリーダー（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を使用して、３０℃で、３４０ｎＭでの吸光度を５分間にわたる読取時間でモニターすることによって、この反応速度を得る。インヒビター濃度の関数としてのこの速度データから、ＩＣ50を決定する。
【００９３】
（実施例６）
（ＧＳＫ−３阻害アッセイ：）
化合物を、標準的結合酵素アッセイを使用して、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ−３）を阻害するその能力について、以下の様式でスクリーニングし得る（Ｆｏｘら（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ ７、２２４９）。０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、２５ｍＭ ＮａＣｌ、２．５ｍＭ ホスホエノールピルビン酸、３００μＭ ＮＡＤＨ、１ｍＭ ＤＴＴ、３０μｇ／ｍＬ ピルビン酸キナーゼ、１０μｇ／ｍＬ 乳酸デヒドロゲナーゼ、３００μＭ ペプチド（ＨＳＳＰＨＱｐ−ＳＥＤＥＥＥ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）、および６０ｎＭ ＧＳＫ−３を含むアッセイストック緩衝溶液に、ＤＭＳＯ中の化合物の３０μＭ溶液を添加し、そして得られた混合物を３０℃で５分間インキュベートする。この反応を、１０μＭ ＡＴＰの添加によって開始する。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓプレートリーダー（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を使用して、３０℃で、３４０ｎＭでの吸光度を５分間にわたる読取時間でモニターすることによって、この反応速度を得る。インヒビター濃度の関数としてのこの速度データから、ＩＣ50を決定する。
【００９４】
（実施例７）
（ＫＤＲ阻害アッセイ：）
化合物を、標準的結合酵素アッセイを使用して、ＫＤＲを阻害するその能力についてスクリーニングした（Ｆｏｘら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．、（１９９８）７、２２４９）。アッセイを、２００ｍＭ ＨＥＰＥＳ ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、２５ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴおよび１．５％ＤＭＳＯの混合物中で実施した。このアッセイにおける最終基質濃度は、３００μＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および１０μＭ ポリＥ４Ｙ（Ｓｉｇｍａ）であった。アッセイを、３７℃および３０ｎＭのＫＤＲで実施した。結合酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭ ホスホエノールピルビン酸、２００μＭ ＮＡＤＨ、３０μｇ／ＭＬ ピルビン酸キナーゼ、および１０μｇ／ｍｌ 乳酸デヒドロゲナーゼであった。
【００９５】
ＡＴＰおよび目的の試験化合物を除いて、上記に列挙する全ての試薬を含むアッセイストック緩衝溶液を調製した。１７７μｌのストック溶液を９６ウェルプレートに配置し、続いて試験化合物を含む３μｌの２ｍＭ ＤＭＳＯストックを添加した（最終化合物濃度は３０μＭ）。このプレートを、３７℃で約１０分間プレインキュベートし、そしてこの反応を２０μｌのＡＴＰの添加によって開始した（最終濃度３００μＭ）。反応速度を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓプレートリーダー（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を使用して、３７℃で５分間にわたる読取時間で得た。５０％より多くの阻害を示す化合物対アッセイ混合物およびＤＭＳＯを含み試験化合物を含まない標準ウェルを、決定されたＩＣ50値を定量するために滴定した。
【００９６】
本発明者らは、本発明の多くの実施形態を記載したが、本発明者らの基本的な実施例は、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために変更され得ることは明白である。従って、本発明の範囲は、実施例によって表される特定の実施形態よりもむしろ、添付の特許請求の範囲によって規定されることが理解される。
Claims (12)
- 以下：
Ｈｔは、ピラゾール−３−イル、［１，２，４］トリアゾール−３−イル、［１，２，３］トリアゾール−４−イル、またはテトラゾール−５−イルから選択される複素環式環であり、該ピラゾール−３−イルはＲ３置換基およびＱＲ４置換基を有し、そして該［１，２，４］トリアゾール−３−イルまたは［１，２，３］トリアゾール−４−イルは、Ｒ３またはＱＲ４のいずれかによって置換され；
Ｒ１は、ＨまたはＮＨＲから選択され；
Ｔは、原子価結合であり；
各Ｒは、水素または１〜６個の炭素を有し必要に応じて置換された脂肪族基から独立して選択され；
Ｒ２は、必要に応じて置換されたアリールであり；
Ｒ３は、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ８）２、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＮから選択され；
Ｑは、原子価結合、Ｊ、または必要に応じて置換されたＣ１−６アルキリデン鎖であり、ここで該アルキリデン鎖の２個までの非隣接炭素は、それぞれ必要に応じてかつ独立してＪと置き換えられ；
Ｊは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣＯＮＲ８−、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８−、−ＮＲＣ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｏ−、−ＯＮ（Ｒ８）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＯ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ８）−から選択され；
Ｒ４は、−Ｒ８、−Ｒ５、−ＮＨ２、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、または−ＮＲ５（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ５）２から選択され；
各Ｒ５は、Ｒ６、Ｒ７、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ６）（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ｙＲ６、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ７）２、または−（ＣＨ２）ｙＲ７から独立して選択され；
ｙは、０〜６であり；
各Ｒ６は、脂肪族基、アリール基、アラルキル基、アラルコキシ基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルコキシ基、複素環式基、複素環式アルキル基、または複素環式アルコキシ基から独立して選択される、必要に応じて置換された基であり；
各Ｒ７は、必要に応じて置換された脂肪族、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、またはアルコキシカルボニルから独立して選択され；
各Ｒ８は、独立して、Ｒから選択されるか、または同じ窒素上の２個のＲ ８ は、該窒素と一緒になって、必要に応じて、１〜３個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または不飽和の複素環式環を形成し；そして
各置換可能な環窒素は、Ｒ、ＮＲ２、ＣＯＲ、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６の必要に応じて置換されたアルキル）、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６の必要に応じて置換されたアルキル）、ＣＯＮＲ２、またはＳＯ２ＮＲ２によって独立して置換され；
アリール基の不飽和炭素原子上の置換基は、ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、アシルオキシ、フェニル（Ｐｈ）、−ＯＰｈ、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ） ２ 、−ＮＲＮ（Ｒ） ２ 、−ＮＲＣＯＮ（Ｒ） ２ 、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯ ２ （脂肪族）、−ＣＯ ２ Ｒ、−ＣＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ） ２ 、−ＣＯＮＲＮ（Ｒ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、−ＳＯＮ（Ｒ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）（脂肪族）、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ） ２ 、または−ＮＲＳ（Ｏ） ２ Ｒを含み；脂肪族基または非芳香族複素環式環の飽和炭素上の置換基は、ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、アシルオキシ、フェニル（Ｐｈ）、−ＯＰｈ、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ） ２ 、−ＮＲＮ（Ｒ） ２ 、−ＮＲＣＯＮ（Ｒ） ２ 、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯ ２ （脂肪族）、−ＣＯ ２ Ｒ、−ＣＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ） ２ 、−ＣＯＮＲＮ（Ｒ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、−ＳＯＮ（Ｒ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）（脂肪族）、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ） ２ 、−ＮＲＳ（Ｏ） ２ Ｒ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ、＝ＮＮＲ ２ 、＝Ｎ−、ＯＲ、＝ＮＮＨＣＯＲ、＝ＮＮＨＣＯ ２ （脂肪族）、＝ＮＮＨＳＯ ２ （脂肪族）、または＝ＮＲを含む、
化合物。 - 前記化合物が、以下：
- 以下：
- 以下：
（ａ）Ｑは、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、または−ＣＯＮＨ−であり；
（ｂ）Ｔは、原子価結合であり；
（ｃ）Ｒ１は、水素またはＮＨＲであり；
（ｄ）Ｒ２は、必要に応じて置換されたアリール環であり；
（ｅ）Ｒ３は、水素であり；
（ｆ）Ｒ４は、Ｒ５、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＨＲ５Ｒ６、または−ＮＨＣＨ２Ｒ５から選択され；あるいは
（ｇ）Ｒ５は、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、複素環式基、複素環式アルキル基、（ＣＨ２）ｙＲ６、（ＣＨ２）ｙＲ７、または（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ６）（Ｒ７）から選択される、必要に応じて置換された基である；
の特徴の１つ以上を有する、請求項１、２、または３のいずれか１項に記載の化合物。 - 以下：
- 以下：
（ａ）Ｔは、原子価結合であり；
（ｂ）Ｒ２は、必要に応じて置換されたアリール環であり；
（ｃ）Ｒ４は、Ｒ５、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＨＲ５Ｒ６、または−ＮＨＣＨ２Ｒ５から選択され；そして
（ｄ）Ｒ５は、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、複素環式基、複素環式アルキル基、−（ＣＨ２）ｙＲ６、−（ＣＨ２）ｙＲ７、または−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ６）（Ｒ７）から選択される、必要に応じて置換された基である；
との特徴を有する、請求項５に記載の化合物。 - 前記化合物が、以下の化合物：
- 前記化合物が、以下：
- 以下：
（ａ）Ｑは、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、または−ＣＯＮＨ−であり；
（ｂ）Ｔは、原子価結合であり；
（ｃ）Ｒ２は、必要に応じて置換されたアリール環であり；
（ｄ）Ｒ３は、水素であり；
（ｅ）Ｒ４は、Ｒ５、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＨＲ５Ｒ６、または
−ＮＨＣＨ２Ｒ５から選択され；あるいは
（ｆ）Ｒ５は、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、複素環式基、複素環式アルキル基、（ＣＨ２）ｙＲ６、（ＣＨ２）ｙＲ７、または（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ６）（Ｒ７）から選択される、必要に応じて置換された基である；
の特徴の１つ以上を有する、請求項８に記載の化合物。 - 以下：
- 以下：
（ａ）Ｔは、原子価結合であり；
（ｂ）Ｒ２は、必要に応じて置換されたアリール環であり；
（ｃ）Ｒ４は、Ｒ５、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＨＲ５Ｒ６、または−ＮＨＣＨ２Ｒ５から選択され；そして
（ｄ）Ｒ５は、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、複素環式基、複素環式アルキル基、−（ＣＨ２）ｙＲ６、−（ＣＨ２）ｙＲ７、または−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ６）（Ｒ７）から選択される、必要に応じて置換された基である；
との特徴を有する、請求項１０に記載の化合物。 - 前記化合物が、以下の化合物：
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