JP4357295B2 - ピラゾール誘導キナーゼインヒビターとその使用 - Google Patents
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Description
本発明は、医化学分野にあり、かつプロテインキナーゼインヒビター(特に、ERKインヒビター)であるピラゾール化合物、そのような化合物を含む組成物および使用方法に関する。この化合物は、癌およびプロテインキナーゼインヒビターにより軽減される他の疾患状態の処置に有用である。
哺乳動物のマイトジェン活性化タンパク質(MAP)キナーゼは、細胞内シグナル伝達経路を媒介するセリン/トレオニンキナーゼ(CobbおよびGoldsmith,1995,J Biol.Chem.,270,14843;およびDavis,1995,Mol.Reprod.Dev.42,459)である。MAPキナーゼファミリーのメンバーは、配列類似性および保存された構造ドメインを共有し、そしてこのメンバーとしては、ERK(細胞外シグナル調節キナーゼ)、JNK(Jun N末端キナーゼ)、およびp38キナーゼが挙げられる。JNKおよびp38キナーゼは、炎症促進性サイトカイン(pro−inframmatory) TNF−αおよびインターロイキン−1に応答して(活性化され)、そして細胞ストレス(例えば、熱ショック、高浸透圧性、紫外線、リポポリサッカリドおよびタンパク質合成インヒビター)によって活性化される(Derijardら,1994,Cell 76,1025;Hanら,1994,Science 265,808;Raingeaud ら,1995,J Biol.Chem.270.7420;およびShapiroおよびDinarello,1995,Proc,Natl.Acad.Sci.USA 92,12230)。対照的に、ERKは、マイトジェンおよび成長因子によって活性化される(Bokemeyerら 1996,Kidney Int.49,1187)。
本発明は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用である、新規種類の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体を提供する。これらの化合物は、プロテインキナーゼ(ERKおよびAKTが挙げられる)によって媒介される疾患の処置または予防のために、単独または他の治療剤もしく予防剤の組合せ(例えば、抗生物質、免疫調整因子または他の抗炎症剤)で用いられ得る。好ましい実施形態によると、本発明の化合物は、ERKもしくはAKTの活性部位に結合する能力があり、その酵素の活性を阻害する。
Bは、置換基−L−Aおよび0〜3個のR2置換基を有するフェニル環であり;
Lは、必要に応じて置換されたC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで少なくとも1つおよび必要に応じて2つまでのメチレン単位が、−O−、−C(O)−、−C(O)C(O)−、−C(O)NR8−、−C(O)NR8NR8−、−CO2−、−OC(O)−、−NR8CO2−、−NR8C(O)NR8−、−OC(O)NR8−、−NR8−、−NR8NR8−、−NR8CO−、−S−、−SO−、−SO2−、−SO2NR8−、−NR8SO2−、−NR8SO2NR8−、−N(R8)O−、または−ON(R8)−で置換され;
Aは、
Qは、必要に応じて置換されたC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、2つまでのメチレン単位が、−C(O)−、−C(O)C(O)−、−C(O)NR7−、−C(O)NR7NR7−、−CO2−、−OC(O)−、−NR7CO2−、−O−、−NR7C(O)NR7−、−OC(O)NR7−、−NR7NR7−、−NR7CO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR7−、−SO2NR7−、−NR7SO2−、または−NR7SO2NR7−で置換され;
nは0または1であり;
R1は、水素、R、フルオロ、−CN、N(R7)2、OR7、NR7C(O)R7、NR7C(O)N(R7)2、C(O)N(R7)2、SO2R7、NR7SO2R7、またはSO2N(R7)2で置換され;
各R2は、R、OH、OR、SH、SR、ニトロ、N(R7)2、ハロゲン、CF3、またはシアノから独立して選択され;
R3は、水素、R、OH、OR、N(R7)2、フルオロ、またはCNであり;
R4は、−(CH2)yR6、−(CH2)yR10、−(CH2)yCH(R6)2、−(CH2)yCH(R10)2、−(CH2)yCH(R10)CH(R6)2、−(CH2)yCH(R10)(R6)、−N(R5)2、または−NR5(CH2)yN(R5)2から選択され;
各Rは、C1〜C6脂肪族、C6〜C10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール、または3〜10個の環原子を有するヘテロシクリルから選択される必要に応じて置換された基から、独立して選択され;
各R5は、R、−(CH2)yR6、−(CH2)yCH(R6)2、R7、−C(O)R7、−CO2R7−、−C(O)N(R7)2、または−SO2R7から独立して選択され;
各yは、独立して0〜6であり;
各R6は、水素、R、−(CH2)yR、−OH、−OR、−CO2R、−(CH2)yN(R7)2、−N(R7)2、−OR7、−SR7、−NR7C(O)R7、−NR7(O)N(R7)2、−C(O)N(R7)2、−SO2R7、−NR7SO2R7、−C(O)R7、−CN、または−SO2N(R7)2から独立して選択され;
各R7は、水素、または必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同じ窒素上の2つのR7は、この窒素と一緒になって、5〜8員の複素環式環またはヘテロアリール環を必要に応じて形成し;
各R8は、水素、R、−(CH2)yR9、−(CH2)yCH(R9)2、−(CH2)yC(O)R9、R9、またはR7から独立して選択され;
各R9は、水素、R、−OH、−OR、−SR、−S(O)R、−SO2R、−C(O)R6、−CO2R6、NR2、ハロ、シアノ、またはニトロから独立して選択され;
各R10は、R、−(CH2)wOR7、−(CH2)wN(R5)2、または−(CH2)wSR7から独立して選択され;そして
各wは、独立して0〜4であり;
ただし、Qn−R4が、
本発明は、式Iの化合物に関する。従って、現在、本発明の化合物およびそれらの組成物が、プロテインキナーゼのインヒビターとして、特にERK2のインヒビターとして有用であることが見出されている。
Wは、OまたはH2であり;
Zは、必要に応じて置換されたC1〜C4アルキリデン鎖であり;ここで1メチレン単位は、必要に応じて−O−、−C(O)−、−C(O)C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)NHNH−、−CO2−、−OC(O)−、−NHCO2−、−NHC(O)NH−、−OC(O)NH−、−NH−、−NHNH−、−NHCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−SO2NH−、−NHSO2−、または−NHSO2NH−で置換され;
そして、
mは0または1である。
上記スキームIは、本発明の化合物を調製するために使用された一般的な合成経路を示す。工程(a)において、置換塩化ベンゾイルは、ジクロロメタンおよび三塩化アルミニウム中で化合物1と合わせられ、化合物2を形成した。RaおよびRbが、上記されるようにR8およびAからなる群から独立に選択される化合物を含む、広範な種々のベンジルアミン誘導体は、この反応に敏感である。
メタノール(50mL)中の3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル酢酸(20mmol)の溶液に、濃HCl溶液(5mL)を添加し、そして50℃で1時間攪拌した。過剰の溶媒を減圧下で除去した後、残渣をEtAOc(50mL)中に溶解し、そして飽和NaHCO3溶液(2×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。これにより、メチル3−クロロ−4−ヒドロキシ酢酸3が無色油状物として得られた(4.0g、99%)。1H NMR(CDCl3)6.9〜7.0(d、1H)、6.8〜6.9(d、1H)、5.4(s、1H)、3.6(s、3H)、3.4(s、2H)。
本発明者らは、上記の実施例1〜12およびスキームIに示された方法に記載される方法と実質的に類似の方法によって、他の式IIの化合物を調製した。これらの化合物についての特性データは、以下の表4に要約し、このデータは、LC/MS、HPLC、および1H NMRデータを含む。
(ERK阻害アッセイ)
化合物を、分光光度結合酵素アッセイ(spectrophotometric coupled−enzyme assay)(Foxら(1998)Protein Sci 7,2249)によってERK2の阻害についてアッセイする。このアッセイにおいて、固定された濃度の活性化ERK2(10nM)を、DMSO(2.5%)中の種々の濃度の化合物と10分間、インキュベーションする(30℃、0.1M HEPES緩衝液(10mM MgCl2、2.5mM ホスホエノールピルビン酸、200μM NADH、150μg/mL ピルベートキナーゼ、50μg/mL 乳酸デヒドロゲナーゼおよび200μM エルクチドペプチド(erktide peptide)を含む)、pH7.5)。この反応を、65μM ATPを加えることによって開始する。340nmでの吸収の減少の速度をモニターし、これは、アッセイ中に存在する阻害されていない酵素の程度を示す。IC50は、インヒビター濃度の関数として速度データから評価される。
(ERK阻害細胞増殖アッセイ)
化合物は、細胞増殖アッセイによってERK2の阻害についてアッセイされ得る。このアッセイにおいて、完全培地が、10%のウシ胎仔血清およびペニシリン/ストレプトマイシン溶液をRPMI 1640培地(JRH Biosciences)に加えることによって調製される。結腸癌細胞(HT−29細胞株)を、10,000細胞/ウエル/150μLの播種密度で96ウエルプレートのうちの84ウエル各々に加える。この細胞は、37℃で2時間インキュベーションすることによってプレートに接着される。試験化合物の溶液を段階希釈によって完全培地中で調製し、以下の濃度を得た:20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、および0.08μM。この試験化合物溶液(50μL)を、72個の細胞含有ウエルの各々に加える。最大増殖を測定するために12個の残りの細胞含有ウエルに、完全培地(200μL)のみを加え、コントロールグループを形成する。バックグラウンドを測定するために残っている12個の空のウエルに、完全培地を添加し、ビヒクルコントロールグループを形成する。このプレートを37℃で3日間インキュベーションする。3H−チミジン(1mCi/mL、New England Nuclear、Boston、MA)のストック溶液を、RPMI培地中で20mCi/mLまで希釈し、次いで、20μLのこの溶液を各ウエルに加える。このプレートを37℃で8時間さらにインキュベートし、次いで、回収して3H−チミジン取りこみについて、液体シンチレーションカウンターを使用して分析する。
(AKT阻害アッセイ)
化合物を、標準的な酵素結合アッセイ(Foxら、Protein Sci.,(1998)7,2249)を使用してAKTを阻害する能力についてスクリーニングした。アッセイを、100mM HEPES 7.5、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mM DTTおよび1.5% DMSOの混合物中で実施した。このアッセイにおける最終物質濃度は、170μM ATP(Sigma Chemicals)および200μMペプチド(RPRAATF、American Peptide,Sunnyvale、CA)であった。アッセイを30℃および45nMのAKTで実施した。結合された酵素系の成分の最終濃度は、2.5mMホスホエノールピルビン酸、300μM NADH、30μg/ML ピルベートキナーゼおよび10μg/mlの 乳酸デヒロロゲナーゼであった。
変更され得、他の実施形態を提供し、これらは本発明の化合物および方法に利用されることは明らかである。従って、本発明の範囲が、例示の目的で示される特定の実施形態よりもむしろ特許請求の範囲によって定義されるべきであることが理解される。
Claims (27)
- 以下に記載の化合物:
ここで、
Wは、H 2であり;
Zは、必要に応じて置換されたC1〜C4アルキリデン鎖であり;ここで、1つのメチレン単位は、必要に応じて、−O−、−C(O)−、−C(O)C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)NHNH−、−CO2−、−OC(O)−、−NHCO2−、−NHC(O)NH−、−OC(O)NH−、−NH−、−NHNH−、−NHCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−SO2NH−、−NHSO2−、または−NHSO2NH−で置換され;
mは、0または1であり、
Q n −R 4 が下式であり
各R 2 は、R、OH、OR、SH、SR、ニトロ、N(R 7 ) 2 、ハロゲン、CF 3 、またはシアノから独立して選択され;
R 3 は、水素、R、OH、OR、N(R 7 ) 2 、フルオロ、またはCNであり;
各Rは、C 1 〜C 6 脂肪族またはC 6 〜C 10 アリールから選択される必要に応じて置換された基から、独立して選択され;
各R 6 は、R、−(CH 2 ) y R、−OH、−OR、−CO 2 R、−(CH 2 ) y N(R 7 ) 2 、−N(R 7 ) 2 、−OR 7 、−SR 7 、−NR 7 C(O)R 7 、−NR 7 C(O)N(R 7 ) 2 、−C(O)N(R 7 ) 2 、−SO 2 R 7 、−NR 7 SO 2 R 7 、−C(O)R 7 、−CN、または−SO 2 N(R 7 ) 2 から独立して選択され;
各yが、独立して、0〜6であり;
各R 7 は、水素、または必要に応じて置換されたC 1 〜C 6 脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同じ窒素上の2つのR 7 は、該窒素と一緒になって、必要に応じて5〜8員のヘテロアリール環を形成し;
各R 8 は、水素、R、−(CH 2 ) y R 9 、−(CH 2 ) y CH(R 9 ) 2 、−(CH 2 ) y C(O)R 9 、またはR 9 から独立して選択され;
各R 9 は、水素、R、−OH、−OR、−SR、−S(O)R、−SO 2 R、−C(O)R 6 、−CO 2 R 6 、NR 2 、ハロ、シアノ、またはニトロから独立して選択され;
ただし、Qn−R4が、
Qn−R4が、
- 請求項1または2に記載の化合物であって、該化合物が、
(a)R1は、水素またはNHR7である;
(b)R2は、フェニル環上のメタ置換基である;
(c)各−C(W)−N(R 8 )−Z m −CH(R 9 ) 2 、−C(W)−N(R 8 )−Z m −CH(R 9 )N(R 8 ) 2 、および−C(W)−N(R 8 )−Z m −N(R 8 ) 2は、フェニル環上のパラ置換基である;および
(d)各R6は、C1 - 6脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール、または5〜6員のヘテロシクリルから選択される必要に応じて置換された基である;
からなる群から選択される1つ以上の特徴を有する、化合物。 - 請求項3に記載の化合物であって、R2は、ハロゲン、ニトリル、またはCF3である、化合物。
- 請求項1〜4のいずれかに記載の化合物であって、ここでR 1 が−NHR 7 である、化合物。
- 請求項5または6に記載の化合物であって、該化合物が、
(a)R2は、フェニル環上のメタ置換基である;
(b)各−C(W)−N(R 8 )−Z m −CH(R 9 ) 2 、−C(W)−N(R 8 )−Z m −CH(R 9 )N(R 8 ) 2 、および−C(W)−N(R 8 )−Z m −N(R 8 ) 2 は、フェニル環上のパラ置換基である;および
(c)各R6は、C1−6脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール、または5〜6員のヘテロシクリルから選択される必要に応じて置換された基である;
からなる群から選択される1つ以上の特徴を有する、化合物。 - 請求項7に記載の化合物であって、R2は、ハロゲン、ニトリル、またはCF3である、化合物。
- 請求項9に記載の化合物であって、該化合物が、
(a)R1は、水素またはNHR7である;
(b)R2は、フェニル環上のメタ置換基である;
(c)各−L−N(R 8 )−Z m −CH(R 9 ) 2 、−L−N(R 8 )−Z m −CH(R 9 )N(R 8 ) 2 、および−L−N(R 8 )−Z m −N(R 8 ) 2 は、フェニル環上のパラ置換基である;および
(d)各R6は、6員のアリール、ヘテロアリール、または炭素環式環から選択される必要に応じて置換された基である;
からなる群から選択される1つ以上の特徴を有する、化合物。 - 請求項8に記載の化合物であって、該化合物が、
(a)R2は、ハロゲン、ニトリルまたはCF3である;および
(b)R6は、シクロヘキシルもしくは必要に応じて置換された、フェニル環またはピリジル環から選択される;
からなる群から選択される1つ以上の特徴を有する、化合物。 - ERKキナーゼ活性の阻害が検出可能な量の請求項9〜14のいずれかに記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアー、アジュバント、またはビヒクルを含む、組成物。
- 請求項15に記載の組成物であって、抗増殖性薬剤、抗炎症性薬剤、免疫調節性薬剤、神経栄養因子、心臓血管疾患を処置するための薬剤、肝臓疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス薬剤、血液障害を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、または免疫不全障害を処置するための薬剤から選択されるさらなる治療的薬剤をさらに含む、組成物。
- 生物学的サンプルにおいて、ERK2活性またはAKT活性を阻害する方法において使用される医薬の製造のための請求項9〜14のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- ERK媒介性またはAKT媒介性の疾患または状態での重症度を処置するかまたは減少させるための組成物であって、請求項9〜14のいずれかに記載の化合物を含む、組成物。
- 癌、発作、糖尿病、肝腫、心臓血管疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー疾患、炎症、神経性障害、ホルモン関連疾患、器官移植に関連した状態、免疫欠損障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、細胞死に関連した状態、トロンビン誘導性血小板凝集、慢性骨髄性白血病(CML)、肝臓疾患、T細胞活性化を含む病理学的免疫状態、およびCNS障害からなる群から選択される疾患または状態の重症度または状態を処置するかまたは減少させるための組成物であって、請求項9〜14のいずれかに記載の化合物を含む、組成物。
- 請求項19に記載の組成物であって、該組成物が、癌を治療または防止するためのものである、組成物。
- 請求項20に記載の組成物であって、該組成物が、乳房;卵巣;頸部;前立腺;精巣、泌尿生殖路;食道;喉頭;膠芽細胞腫;神経芽細胞腫;胃;皮膚、角化棘細胞腫;肺、類表皮癌腫、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌;骨;結腸、腺腫;膵臓、腺癌;甲状腺、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌;セミノーマ;黒色腫;肉腫;膀胱癌腫;肝臓癌腫および胆汁の通路;腎臓癌腫;骨髄障害;リンパ障害、毛様細胞;口腔前庭および咽頭(通口)、唇、舌、口、咽頭;小腸;結腸−直腸、大腸、直腸;脳および中枢神経系;ホジキン病、白血病から選択される癌を処置または予防するためのものである、組成物。
- 請求項19に記載の組成物であって、該組成物が、心臓血管障害を処置または予防するためのものである、組成物。
- 請求項22に記載の組成物であって、該組成物が、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞またはうっ血性心不全から選択される心臓血管障害を処置または防止するためのものである、組成物。
- 請求項19に記載の組成物であって、該組成物が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、大脳虚血または外傷性傷害、グルタミン酸神経毒症状または低酸素症によって引き起こされる神経変性疾患から選択される神経変性疾患を処置または予防するためのものである、組成物。
- 請求項19に記載の組成物であって、該組成物が、抗増殖性薬剤、抗炎症性薬剤、免疫調節薬剤、神経栄養因子、心臓血管疾患を処置するための薬剤、肝臓疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス薬剤、血液障害を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、または免疫不全障害を処置するための薬剤から選択されるさらなる治療的薬剤とともに投与されることによって特徴付けられ、
ここで:
該さらなる治療的薬剤が、処置される疾患に適切であり;そして
該さらなる治療的薬剤が、単回投薬形態として前記組成物と一緒に投与されるか、または複数回投薬形態の一部として該組成物とは別々に投与される、組成物。 - 移植可能なデバイスをコーティングするための組成物であって、請求項1に記載の化合物、および該移植可能なデバイスをコーティングするのに適したキャリアを含有する、組成物。
- 請求項26に記載の組成物でコーティングされた、移植可能なデバイス。
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