JP2004532234A - トリアゾール由来キナーゼインヒビターおよびその使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、医薬品化学の分野にあり、プロテインキナーゼインヒビター（特に、ＥＲＫのインヒビター）であるトリアゾール化合物、このような化合物を含む組成物および使用方法に関する。この化合物は、癌、およびプロテインキナーゼインヒビターによって軽減される他の疾患の処置について有用である。本発明は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用な（特にＥＲＫのインヒビターとして有用な）、化合物およびその組成物を提供する。これらの化合物は、ＥＲＫ２を含むプロテインキナーゼによって媒介される疾患の処置または予防のために、単独または他の治療剤もしくは予防剤（例えば、抗生物質、免疫調節剤もしくは他の抗炎症剤）と組み合わせて使用され得る。好ましい実施形態に従って、本発明の化合物は、ＥＲＫ２の活性部位に結合し得、そしてこの酵素の活性を阻害し得る。
Description
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００１年４月２７日に出願された米国仮出願番号６０／２８７，２０４への優先権を主張し、この内容は、本明細書中で参考として援用される。
【０００２】
（発明の技術分野）
本発明は、医薬品化学の分野にあり、プロテインキナーゼインヒビター（特に、ＥＲＫのインヒビター）であるトリアゾール化合物、このような化合物を含む組成物および使用方法に関する。この化合物は、癌、およびプロテインキナーゼインヒビターによって軽減される他の疾患の処置について有用である。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
哺乳動物マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼは、細胞内シグナル伝達経路を媒介するセリン／スレオニンキナーゼである（ＣｏｂｂおよびＧｏｌｄｓｍｉｔｈ，１９９５，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，１４８４３；Ｄａｖｉｓ，１９９５，Ｍｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｄｅｖ．４２，４５９）。ＭＡＰキナーゼファミリーのメンバーは、配列類似性、および保存された構造ドメインを共有し、そしてＥＲＫ２（細胞外シグナル調節キナーゼ）、ＪＮＫ（Ｊｕｎ Ｎ−末端キナーゼ）、およびｐ３８キナーゼを含む。ＪＵＮＫおよびｐ３８キナーゼは、プロ炎症性（ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）サイトカインＴＮＦ−αおよびインターロイキン−１への応答において、ならびに細胞外ストレス（例えば、熱ショック、高浸透圧症、紫外線照射、リポポリサッカリドおよびタンパク質合成のインヒビター）によって活性化される（Ｄｅｒｉｊａｒｄら、１９９４，Ｃｅｌｌ ７６，１０２５；Ｈａｎら、１９９４，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６５，８０８；Ｒａｉｎｇｅａｕｄら、１９９５，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０，７４２０；ＳｈａｐｉｒｏおよびＤｉｎａｒｅｌｌｏ，１９９５，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９２，１２２３０）。対照的に、ＥＲＫは、マイトジェンおよび増殖因子によって活性化される（Ｂｏｋｅｍｅｙｅｒら、１９９６，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．４９，１１８７）。
【０００４】
ＥＲＫ２は、Ｔｈｒ１８３およびＴｈｒ１８５の両方が上流のＭＡＰキナーゼ、ＭＥＫ１によってリン酸化される場合に、最大の活性を成し遂げる広く分布したプロテインキナーゼである（Ａｎｄｅｒｓｏｎら、１９９０，Ｎａｔｕｒｅ ３４３，６５１；Ｃｒｅｗｓら、１９９２，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５８，４７８）。活性化の際、ＥＲＫ２は、多くの調節タンパク質をリン酸化し、調節タンパク質としては、以下が挙げられる：プロテインキナーゼＲｓｋ９０（Ｂｊｏｒｂａｅｋら、１９９５，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０，１８８４８）およびＭＡＰＫＡＰ２（Ｒｏｕｓｅら、１９９４，Ｃｅｌｌ ７８，１０２７）、ならびに転写因子（例えば、ＡＴＦ２（Ｒａｉｎｇｅａｕｄら、１９９６，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１６，１２４７）、Ｅｌｋ−１（Ｒａｉｎｇｅａｕｄら、１９９６）、ｃ−Ｆｏｓ（Ｃｈｅｎら、１９９３ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０，１０９５２）、およびｃ−Ｍｙｃ（Ｏｌｉｖｅｒら、１９９５，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２１０，１６２）。ＥＲＫ２はまた、Ｒａｓ／Ｒａｆ依存経路の下流標的であり（Ｍｏｏｄｉｅら、１９９３，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６０，１６５８）、そしてこれらの潜在的なオンコジーンタンパク質由来のシグナルの中継を助け得る。ＥＲＫ２は、乳癌細胞の負の増殖制御において役割を果たすことが示されており（Ｆｒｅｙ ａｎｄ Ｍｕｌｄｅｒ，１９９７，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７，６２８）、そしてヒト乳癌におけるＥＲＫ２の過剰発現が報告されている（Ｓｉｖａｒａｍａｎら、１９９７，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９９，１４７８）。活性化ＥＲＫ２はまた、エンドセリン刺激気道平滑筋細胞の増殖に関連しており、喘息におけるこのキナーゼの役割を示唆する（Ｗｈｅｌｃｈｅｌら、１９９７，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１６，５８９）。
【０００５】
多数の化合物が、種々のＭＡＰＫを特異的に阻害する目的で開発されている。ＰＣＴ公開番号ＷＯ ９５／３１４５１は、ｐ３８を阻害するピラゾール誘導体を記載する。しかし、これらの化合物が、治療的に有用な、適切な薬学的プロフィールを有するか否かは明らかでない。
【０００６】
アリール置換ピロールは、文献で公知である。特に、トリ−アリールピロール（ＵＳ ５，８３７，７１９）は、グルカゴンアンタゴニスト活性を有するとして記載されている。
【０００７】
複素環置換トリアゾール化合物は、文献で公知である。特に、ビス（［１，２，３，］トリアゾール）（Ａｂｂａｓｏｇｌｕら、１９９９，Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，Ｓｅｃｔ．Ｂ ３８Ｂ，４１３；Ｋｌａｕｓ，１９８９，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１２２，１１７５；Ｓａｍｓｏｎｏｖら、１９９３；Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．２９，１１６９）およびテトラゾリル−トリアゾール（Ｒｉｅｄ ａｎｄ Ｌａｏｕｔｉｄｉｓ，１９９０，Ｃｈｅｍ．−Ｚｔｇ．１４４，２４６；Ｖｅｒｅｓｈｃｈａｇｉｎら、１９８４，Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．２０，１４２）化合物が、記載されている。
【０００８】
ＥＲＫ２活性と関連する種々の状態の処置において有用である、新しい治療処置を開発する応じられていない高い医学的要求がある。これらの状態の多くについて、近年利用可能な処置の選択肢は、不適切である。
【０００９】
従って、プロテインキナーゼ活性と関連する種々の状態の処置において有用である、ＥＲＫ２インヒビターを含む、プロテインキナーゼの新規かつ有効なインヒビターに多大な関心がある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
本発明は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用な（特にＥＲＫのインヒビターとして有用な）、化合物およびその組成物を提供する。これらの化合物は、ＥＲＫ２を含むプロテインキナーゼによって媒介される疾患の処置または予防のために、単独または他の治療剤もしくは予防剤（例えば、抗生物質、免疫調節剤もしくは他の抗炎症剤）と組み合わせて使用され得る。好ましい実施形態に従って、本発明の化合物は、ＥＲＫ２の活性部位に結合し得、そしてこの酵素の活性を阻害し得る。
【００１１】
式Ｉ：
【００１２】
【化１０】
またはその薬学的に受容可能な誘導体によって表される、プロテインキナーゼインヒビターである、化合物を提供することが、本発明の主な目的であり、ここで：
Ｈｔは、ピロール−３−イル、［１，２，４］トリアゾール−３−イル、［１，２，３］トリアゾール−４−イル、またはテトラゾル−５−イル、Ｒ３およびＱｎ−Ｒ４置換基を有する上記ピロール−３−イルから選択される複素環式環であり、そして上記［１，２，４］トリアゾール−３−イルまたは［１，２，３］トリアゾール−４−イルは、Ｒ３もしくはＱｎ−Ｒ４のいずれかによって置換され；
ＴおよびＱは、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＮＲ７−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ７ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＲ７ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ７−、−ＳＯ２ＮＲ７−、または−ＮＲ７ＳＯ２−、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ７−からそれぞれ独立して選択され；
ｍおよびｎは、０もしくは１からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ２は、水素、ＣＮ、ハロゲン、Ｒ、Ｎ（Ｒ７）２、ＯＲ、またはＯＨから選択され；
各Ｒ３は、Ｒ７、Ｆ、Ｃｌ、−（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＣＮまたは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２から独立して選択され；
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｙＲ６、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ８）ＣＨ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ５）２から選択され；
各Ｒは、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環の原子を有するヘテロアリール、および３〜１０個の環の原子を有するヘテロシクリルから選択される、任意の置換された基から独立して選択され；
各Ｒ５は、Ｒ、−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｒ７、−（ＣＨ２）ｙＲ６、または−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ６）２から独立して選択され；
ｙは、０〜６であり；
各Ｒ６は、Ｒ、−（ＣＨ２）ｙＲ、−ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ−、−（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２から独立して選択され；
各Ｒ７は、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同じ窒素上にある２つのＲ７は、窒素と共に取り込まれて５〜８員環の複素環式環またはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ８は、Ｒ、−（ＣＨ２）ｗＯＲ７、−（ＣＨ２）ｗＮ（Ｒ５）２、または−（ＣＨ２）ｗＳＲ７から独立して選択され；
各ｗは、独立して０〜４であり；
但し、Ｈｔがテトラゾール−５−イルである場合、ｍは０であり、Ｒ２は、Ｈまたは非置換フェニル以外であり；ｍが０であり、そしてＲ２、Ｒ３およびＱｎ−Ｒ４が全てＨである場合、Ｈｔは［１，２，３］トリアゾール以外であり；そしてＴｍ−Ｒ２およびＱｎ−Ｒ４が、両方ともＣ（Ｏ）ＯＨである場合、Ｈｔは［１，２，３］トリアゾール−５−イル以外である。
【００１３】
本発明のプロテインキナーゼインヒビターを含む薬学的組成物を提供することは、本発明のさらなる目的である。好ましい実施形態において、プロテインキナーゼインヒビターは、ＥＲＫ２を阻害する。これらの組成物は、種々のプロテインキナーゼ媒介障害（例えば、癌、発作、糖尿病、肝腫、心臓肥大を含む心臓血管疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、ぜん息を含むアレルギー性障害、炎症、神経障害およびホルモン関連疾患）を処置または予防するための方法において利用され得る。上記の方法はまた、それぞれ本発明の一部である。
【００１４】
本発明の化合物および組成物を作製する方法を提供することは、本発明のさらなる目的である。
【００１５】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉの化合物に関する。従って、本発明の化合物およびその組成物は、プロテインキナーゼインヒビターとして（特に、ＥＲＫ２のインヒビターとして）効果的であることが見出された。
【００１６】
本明細書中で使用される場合、以下の規定は、特に示されない限り適用される。句「必要に応じて置換された」は、句「置換、または非置換の」と交換可能に使用される。特に示されない限り、必要に応じて置換された基は、基の各置換可能な位置で置換基を有し得、そして各置換は、互いに独立している。また、置換基または改変体の組み合わせは、このような組み合わせが化学的に安定な配列で生じる場合でのみ許容される。
【００１７】
本明細書中で使用される場合、用語「化学的に安定な配列」または「化学的に可能なおよび安定な」は、製造、および当該分野で公知の方法による哺乳動物への投与を可能にするのに十分な安定性を化合物に与える、化合物構造をいう。代表的に、このような化合物は、湿気または他の化学的に反応性の状態でない条件下で、４０℃以下の温度で少なくとも１週間安定である。
【００１８】
本明細書中で使用される場合、用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、完全に飽和されたか、または１つ以上の不飽和の単位を含む直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜１２炭化水素鎖、あるいは完全に飽和されたか、または１つ以上の不飽和の単位を含む単環式Ｃ３〜８炭化水素または二環式Ｃ８〜１２炭化水素を意味するが、これは芳香族ではなく（本明細書中ではまた、「炭素環式」または「シクロアルキル」という）、これは前記二環式環系における任意の個々の環が３〜７員を有する分子の残りの部分に付着する単一点を有する。例えば、適切な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖のアルキル、アルケニル、アルキニル基およびこれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
単独でか、またはより大きな部分の一部として使用される用語「アルキル」、「アルコキシ」、「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」、および「アルコキシカルボニル」は、１から１２個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の両方を含む。単独でか、またはより大きな部分の一部として使用される用語「アルケニル」および「アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の両方を含む。
【００２０】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」は、１つ以上のハロゲン原子で置換され得る場合のアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００２１】
用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素または硫黄を意味し、そして任意の酸化形態の窒素および硫黄、ならびに４級化形態の任意の塩基性窒素を含む。用語「窒素」はまた、複素環式環の置換可能な窒素を含む。例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和環または部分的に不飽和な環において、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中にあるような）、ＮＨ（ピロリジニル中にあるような）、またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルにあるような）であり得る。
【００２２】
単独でか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」でのような大きい部分の一部として使用される、用語「アルキル」は、計５〜１４員を有する単環式、二環指揮および三環指揮炭素環式環系をいい、ここでこの系における少なくとも１つの環は、芳香族環であり、そしてこの系においてそれぞれの環は３〜７員環を含む。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用され得る。
【００２３】
本明細書中で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」は、５〜１４員環を有する非芳香族の単環式系環、二環式環系または三環式環系を意味し、ここで１つ以上の環員は、ヘテロ原子であり、この系における各環は３〜８員環を含む。
【００２４】
単独でか、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」におけるような大きな部分の一部として使用される、用語「ヘテロアリール」とは、計５〜１４員環を有する、単環式系、二環式系および三環式系をいい、ここで：１）系における少なくとも１つの環が芳香族であり；２）系における少なくとも１つの環が１つ以上のヘテロ原子を含み；そして３）系における各環が３〜７員環を含む。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と交換可能に使用され得る。
【００２５】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）またはヘテロアリール（ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、１個以上の置換基を含み得る。アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル基の不飽和炭素原子上の適切な置換基は、以下から選択される：ハロゲン；ハロアルキル；−ＣＦ３；−Ｒ０；−ＯＲ０；−ＳＲ０；１，２−メチレン−ジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；保護されたＯＨ（例えば、アシルオキシ）；フェニル（Ｐｈ）；Ｒ０で置換されたＰｈ；−Ｏ（Ｐｈ）；Ｒ０で置換された−Ｏ（Ｐｈ）；−ＣＨ２（Ｐｈ）；Ｒ０で置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）；−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）；Ｒ０で置換された−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０；−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−ＣＯ２Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ０；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ０；−ＮＲ０ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０ＳＯ２Ｒ０；−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ０）２；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ０）２；−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０；−（ＣＨ２）ｙＲ０；−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ０；−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ０；−（ＣＨ２）ｙＮＨＳ（Ｏ）Ｒ０；−（ＣＨ２）ｙＮＨＳＯ２Ｒ０；−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｖｚ−Ｒ０）（Ｒ０）；ここで、各Ｒ０は、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、非置換の５〜１０員のヘテロアリール環または複素環式環、フェニル（Ｐｈ）、−Ｏ（Ｐｈ）、または−ＣＨ２（Ｐｈ）から独立して選択され；ｙは０〜６であり；ｚは、０〜１であり；Ｖはリンカー基である。Ｒ０がＣ１〜６脂肪族である場合、これは以下から選択された１つ以上の置換基で置換され得る：−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ハロゲン、−Ｃ１〜４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜４脂肪族）、ニトロ、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、または−ハロ（Ｃ１〜４脂肪族）；ここで各Ｃ１〜４脂肪族は非置換である。
【００２６】
脂肪族基または非芳香族複素環式環は、１個以上の置換基を含み得る。脂肪族基または非芳香族複素環式環の飽和炭素上の適切な置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素について上に列挙した置換基および以下から選択される：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ９、＝ＮＮ（Ｒ９）２、＝Ｎ−、ＯＲ９、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、または＝ＮＲ９、ここで、各Ｒ９は、独立して、水素、または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から選択される。Ｒ９がＣ１〜６脂肪族である場合、これは、アミノ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ｔ−ブトキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、またはＣＦ３から選択される１つ以上の置換基で置換され得る。
【００２７】
非芳香族複素環式環の窒素上の置換基は、−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ１０）２、および−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０から選択され、ここで、各Ｒ１０は、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、必要に応じて置換されたフェニル（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換されたＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、または非置換の５〜６員のヘテロアリール環もしくは複素環式環から独立して選択される。Ｒ１０がＣ１〜６脂肪族基またはフェニル環である場合、これは以下から選択される１つ以上の置換基で置換され得る：ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、−Ｃ１〜４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜４脂肪族）、ニトロ、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、または−ハロ（Ｃ１〜４脂肪族）、ここで各Ｃ１〜４脂肪族は非置換である。
【００２８】
用語「リンカー基」または「リンカー」は、化合物の２つの部分を連結する有機部分を意味する。リンカーは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＯ−、またはアルキルジエン鎖から構成される。アルキルジエン鎖は、飽和または不飽和、直鎖または分枝鎖、必要に応じて置換されたＣ１〜６炭素鎖であり、ここで鎖の２つまでの隣接していない飽和炭素は、必要に応じて、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮＲ＊−、−ＣＯＮＲ＊ＮＲ＊−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ＊ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）ＮＲ＊−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ＊−、−ＮＲ＊ＮＲ＊−、−ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ＊−、−ＳＯ２ＮＲ＊−または−ＮＲ＊ＳＯ２−により置換され；ここでＲ＊は、水素またはＣ１〜４脂肪族から選択される。アルキルジエン鎖上での必要に応じた置換は、脂肪族基について上記されたとおりである。
【００２９】
本明細書中で使用される場合、存在する際、リンカー基Ｑは、Ｒ４を有するＨｔと連結する。Ｑは、ＥＲＫ結合部位内でさらなる相互作用を形成し得、化合物の阻害活性をさらに増強し得る。Ｑが、カルボニル含有部分（例えば、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＯ２ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、もしくは−ＮＨＣＯ２−）、またはスルホニル含有部分（例えば、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、もしくは−ＮＨＳＯ２−）である場合、カルボニル酸素またはスルホニル酸素は、ＥＲＫ結合部位中のリジン５４と水素結合を形成する。Ｑが、−ＣＨ２ＮＨ−または−ＮＨＮＨ−のようなＮＨ含有部分である場合、ＮＨ基は、ＥＲＫ結合部位中のアスパラギン酸残基１６７と水素結合を形成する。Ｑが、アルキル鎖、−Ｏ−、または−Ｓ−のような疎水性基である場合、Ｑは、ＥＲＫ結合部位内でさらなる疎水性相互作用を形成する。
【００３０】
Ｒ４は、ＥＲＫの結合部位（特にリジン５４およびアスパラギン酸１６７の側鎖炭素内）で疎水性相互作用を形成する。Ｒ４はまた、アミノ酸残基３３〜３８からなるグリシンリッチなループと疎水性相互作用を形成し得る。Ｒ４が置換される場合、置換基は、結合部位内でさらなる相互作用を形成し得、化合物の阻害活性を増強し得る。例えば、Ｒ４上の置換基が水素結合供与体または水素結合受容体である場合、上記置換基は、結合部位中に存在する酵素結合水分子と水素結合を形成する。
【００３１】
本明細書中で使用される際、リンカー基Ｔは、存在する場合、Ｒ２とトリアゾール環とを連結する。Ｔは、ＥＲＫ結合部位内でさらなる相互作用を形成し得、化合物の阻害活性をさらに増強する。Ｔが、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＯ２ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、もしくは−ＮＨＣＯ２−のようなカルボニル含有部分である場合、または−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、もしくは−ＮＨＳＯ２−のようなスルホニル含有部分である場合、カルボニル酸素またはスルホニル酸素は、ＥＲＫ結合部位中のグルタミン１０５のＮＨと水素結合を形成する。Ｔが、−ＣＨ２ＮＨ−または−ＮＨＮＨ−のようなＮＨ含有部分である場合、ＮＨ基は、グルタミン１０５のカルボニルと水素結合を形成する。Ｔが、アルキル鎖、−Ｏ−、もしくは−Ｓ−のような疎水性基である場合、Ｑは、グルタミン１０５およびイソロイシン８４の側鎖炭素とさらなる疎水性相互作用を形成する。
【００３２】
本発明の化合物とＥＲＫ結合部位との間の本明細書中に記載される結合相互作用は、当業者に公知の分子モデリングプログラムによって決定された。これらの分子モデリングプログラムとしては、ＱＵＡＮＴＡ［Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ，Ｍａｓｓ．，１９９２］およびＳＹＢＹＬ［Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｏｄｅｌｉｎｇ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｔｒｉｐｏｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．，１９９２］が挙げられる。本明細書中で使用される場合、ＥＲＫ酵素についてのアミノ酸番号付けは、登録番号Ｐ２８４８２についてのＳｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔデータベースエントリーに対応する。このＳｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔデータベースは、スイスイのジュネーブにあるＥｕｒｏｐｅａｎ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＥＢＩ）によって寄与される国際的なタンパク質配列データベースである。このデータベースは、ｗｗｗ．ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／ｓｗｉｓｓｐｒｏｔで見出され得る。
【００３３】
本発明の特定の化合物が、互変異性形態で存在し得、この化合物のこのような互変異性形態の全てが、本発明の範囲内にあることは、当業者に明らかである。
【００３４】
そうでないと言及しない限り、本明細書中に示される構造はまた、その構造の全ての立体化学的形態（すなわち、各不斉中心に関するＲ配置およびＳ配置）を包含することを意味する。それゆえ、本発明の化合物の単独の立体化学異性体、ならびに鏡像異性体とジアステレオマーとの混合物は、本発明の範囲内にある。そうでないと言及しない限り、本明細書中に記載される構造はまた、同位体が富化された１以上の原子の存在のみが異なる化合物を包含することを意味する。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置換、または１３Ｃ富化炭素もしくは１４Ｃ富化炭素による炭素の置換以外は本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
【００３５】
本発明の１つの実施形態は、式Ｉの化合物：
【００３６】
【化１１】
または薬学的に受容可能なその塩もしくは誘導体に関し、ここで、Ｈｔ、Ｒ２、Ｔ、およびｍ、ｎ、Ｒ３、ＱおよびＲ４は、上記のとおりであるが、ただし、Ｈｔがテトラゾール−５−イルであって、ｍが０である場合、Ｒ２はＨ以外で非置換フェニル以外のものであり；ｍが０であって、Ｒ２、Ｒ３およびＱｎ−Ｒ４が全てＨである場合、Ｈｔは、［１，２，３］トリアゾール以外のものであり；そしてＴｍ−Ｒ２およびＱｎ−Ｒ４が両方ともＣ（Ｏ）ＯＨである場合、Ｈｔは、［１，２，３］トリアゾール−５−イル以外のものである。
【００３７】
本発明の別の実施形態は、Ｈｔ環が、以下に示すとおりのピロール−３−イル（ＩＩ−Ａ）、［１，２，４］トリアゾール−３−イル（ＩＩ−Ｂ）、［１，２，３］トリアゾール−４−イル（ＩＩ−ＣおよびＩＩ−Ｄ）、またはテトラゾール−５−イル（ＩＩ−Ｅ）環である化合物：
【００３８】
【化１２】
または薬学的に受容可能なその塩もしくは誘導体に関し、ここで、Ｒ２、Ｔ、ｍ、ｎ、Ｒ３、ＱおよびＲ４は、上記のとおりであるが、ただし、Ｈｔは、テトラゾール−５−イルであって、ｍ＝０である場合、Ｒ２はＨ以外で非置換フェニル以外のものであり；ｍ＝０であって、Ｒ２、Ｒ３およびＱ−Ｒ４が全てＨである場合、Ｈｔは、［１，２，３］トリアゾール以外のものであり；Ｔ−Ｒ２およびＱ−Ｒ４が両方ともＣ（Ｏ）ＯＨである場合、Ｈｔは、［１，２，３］トリアゾール−５−イル以外のものである。
【００３９】
ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃ、ＩＩ−Ｄ、およびＩＩ−Ｅにおける好ましいＴｍＲ２基は、水素、Ｎ（Ｒ７）２、ＯＨ、３〜６員のカルボシクリル環、あるいはＣ１−６脂肪族環または５〜６員のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基から選択される。Ｒ２が、必要に応じて置換されたフェニル基または脂肪族基である場合、フェニル基または脂肪族基における好ましい置換基は、メチル、エチル、ハロ、ニトロ、アルコキシ、およびアミノである。好ましいＴｍＲ２基は、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＡｃ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、およびＣＨ２ＮＨＣＨ３である。式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃ、ＩＩ−Ｄ、およびＩＩ−Ｅのより好ましいＴｍＲ２基は、以下の表に列挙される基である。
【００４０】
Ｒ４がＲ６である場合、好ましいＲ６基は、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、およびピペラジン−１−イル、４−メチル［１，４］ジアゼパン−１−イル、４−フェニルピペラジン−１−イルであり、ここで、各基は、複素環式環について上記のとおりに必要に応じて置換される。Ｒ４が（ＣＨ２）ｙＲ６、（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ６）２、または−Ｎ（Ｒ５）２である場合、好ましいＲ６基は、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、イミダゾリル、フラン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロフラン−２−イル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、イソプロピル、−ＣＨ２ＮＨ２、および−（ＣＨ２）２ＮＨ２であり、ここで、各基は、必要に応じて置換される。Ｒ６における好ましい置換基は、−ＯＨ、ピリジル、ピペリジニル、および必要に応じて置換されたフェニルであり、ここで、フェニルは、アリール環について上記のとおり、必要に応じて置換される。Ｒ４が、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ８）ＣＨ（Ｒ６）２である場合、好ましいＲ８基は、Ｒ７およびＯＲ７（例えば、ＯＨおよびＣＨ２ＯＨ）である。他の好ましい−ＱＲ４基は、以下の表に列挙した基である。
【００４１】
式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃ、ＩＩ−Ｄ、およびＩＩ−Ｅの好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴のうちの１以上、より好ましくは１より多くの、そして最も好ましくは全てを有する化合物である：
（ａ）ＴｍＲ２は、水素、Ｎ（Ｒ７）２、ＯＨ、３〜６員のカルボシクリル、あるいはＣ１−６脂肪族または５〜６員のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基である；
（ｂ）Ｑは、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨ−、または−ＣＯＮＨＮＨ−である；
（ｃ）Ｒ４は、−ＮＲ５（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｙＲ６、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ６）２、または−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ８）ＣＨ（Ｒ６）２である；
（ｄ）Ｒ５は、Ｒ、Ｒ７、または−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ６）２である；ならびに
（ｅ）Ｒ６は、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または５〜６員のヘテロシクリルから選択される、必要に応じて置換された基である。
【００４２】
式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃ、ＩＩ−Ｄ、およびＩＩ−Ｅのより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴のうちの１以上、より好ましくは１より多く、または最も好ましくは全てを有する化合物である：
（ａ）ＴｍＲ２は、必要に応じて置換されたフェニル、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＡｃ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、またはＣＨ２ＮＨＣＨ３から選択される；
（ｂ）Ｑは、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ２−、または−ＳＯ２ＮＨ−である；
（ｃ）Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｙＲ６、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ６）２、または−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ８）ＣＨ（Ｒ６）２であり、ここで、Ｒ８は、ＯＨまたはＣＨ２ＯＨである；ならびに
（ｄ）Ｒ６は、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、イソプロピル、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、またはピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル［１，４］ジアゼパン−１−イル、４−フェニル−ピペラジン−１−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、イミダゾリル、フラン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロフラン−２−イル、シクロヘキシル、フェニル、またはベンジルから選択される、必要に応じて置換された基である。
【００４３】
式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、およびＩＩ−Ｄの好ましい化合物は、式ＩＩ−Ａ’、ＩＩ−Ｂ’、およびＩＩ−Ｄ’の化合物である：
【００４４】
【化１３】
式ＩＩ−Ａ’、ＩＩ−Ｂ’、およびＩＩ−Ｄ’の好ましいＲ６基は、必要に応じて置換された６員のアリール、ヘテロアリール、および炭素環式環（例えば、フェニル、ピリジル、およびシクロヘキシル）である。
【００４５】
式ＩＩ−Ａ’、ＩＩ−Ｂ’、およびＩＩ−Ｄ’の好ましいＴｍＲ２基は、式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、およびＩＩ−Ｄについて上記のとおりである。
【００４６】
式ＩＩ−Ａ’、ＩＩ−Ｂ’、およびＩＩ−Ｄ’の好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴のうちの一方、より好ましくは両方を有する化合物である：
（ａ）ＴｍＲ２は、水素、Ｎ（Ｒ７）２、ＯＨ、３〜６員のカルボシクリル、あるいはＣ１−６脂肪族または５〜６員のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基；および
（ｂ）Ｒ６は、必要に応じて置換された６員のアリール、ヘテロアリール、または炭素環式環である。
【００４７】
式ＩＩ−Ａ’、ＩＩ−Ｂ’、およびＩＩ−Ｄ’のより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴のうちの一方、より好ましくは両方を有する化合物である：
（ａ）ＴｍＲ２は、必要に応じて置換されたフェニル、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＡｃ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、またはＣＨ２ＮＨＣＨ３から選択される；および
（ｂ）Ｒ６は、シクロヘキシルまたは必要に応じて置換されたフェニル環もしくはピリジル環である。
【００４８】
式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、およびＩＩ−Ｄの好ましい化合物は、式ＩＩ−Ａ°、ＩＩ−Ｂ°、およびＩＩ−Ｄ°の化合物からさらに選択される：
【００４９】
【化１４】
式ＩＩ−Ａ°、ＩＩ−Ｂ°、およびＩＩ−Ｄ°の好ましいＲ６基は、ＲまたはＯＲ７である。このような基の例としては、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、または必要に応じて置換された６員のアリール、ヘテロアリール、および炭素環式環（例えば、フェニル、ピリジル、およびシクロヘキシル）が挙げられる。式ＩＩ−Ａ°、ＩＩ−Ｂ°、およびＩＩ−Ｄ°の好ましいＲ８基は、ＲおよびＯＲ７であり、ここで、Ｒは、Ｃ１−４脂肪族環、３〜６員の複素環式環、または５〜６員のアリールもしくはヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基である。このような基の例としては、フェニル、メチル、エチル、ＯＨ、およびＣＨ２ＯＨが挙げられる。
【００５０】
式ＩＩ−Ａ°、ＩＩ−Ｂ°、およびＩＩ−Ｄ°の好ましいＴｍＲ２基は、式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、およびＩＩ−Ｄについて上記のとおりである。
【００５１】
式ＩＩ−Ａ°、ＩＩ−Ｂ°、およびＩＩ−Ｄ°の好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴のうちの一方、より好ましくは両方を有する化合物である：
（ａ）ＴｍＲ２は、水素、Ｎ（Ｒ７）２、ＯＨ、３〜６員のカルボシクリル、あるいはＣ１−６脂肪族または５〜６員のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基；および
（ｂ）Ｒ６は、ＲまたはＯＲ７であり、そしてＲ８は、Ｒ７またはＯＲ７である。
【００５２】
式ＩＩ−Ａ°、ＩＩＢ°、およびＩＩ−Ｄ°のより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴のうちの一方、より好ましくは両方を有する化合物である：
（ａ）ＴｍＲ２は、必要に応じて置換されたフェニル、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＡｃ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、またはＣＨ２ＮＨＣＨ３から選択される；および
（ｂ）Ｒ６は、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、フェニル、ピリジル、またはシクロヘキシルであり、そしてＲ８は、メチル、エチル、ＯＨ、またはＣＨ２ＯＨである。
【００５３】
Ｒ３がＨであって、ｍが０であって、そしてｎが１である、式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、およびＩＩ−Ｄの例示的な構造を、以下の表１に示す。
【００５４】
【表５−１】
【００５５】
【表５−２】
【００５６】
【表５−３】
【００５７】
【表５−４】
【００５８】
【表５−５】
【００５９】
【表５−６】
【００６０】
【表５−７】
【００６１】
【表５−８】
【００６２】
【表５−９】
【００６３】
【表５−１０】
【００６４】
【表５−１１】
【００６５】
【表５−１２】
【００６６】
【表５−１３】
【００６７】
【表５−１４】
【００６８】
【表５−１５】
【００６９】
【表５−１６】
【００７０】
【表５−１７】
【００７１】
【表５−１８】
【００７２】
【表５−１９】
追加の好ましい化合物（式ＩＩ−Ａ’、式ＩＩ−Ｂ’、式ＩＩ−Ｄ’、式ＩＩ−Ａ°、式ＩＩ−Ｂ°、および式ＩＩ−Ｄ°を含む）を以下の表２に示す。
【００７３】
【表６−１】
【００７４】
【表６−２】
【００７５】
【表６−３】
【００７６】
【表６−４】
【００７７】
【表６−５】
式ＩＩ−Ａ、式ＩＩ−Ｂ、式ＩＩ−Ｃ、および式ＩＩ−Ｅの追加の例示的な化合物を以下の表３に示す。
【００７８】
【表７−１】
【００７９】
【表７−２】
【００８０】
【表７−３】
【００８１】
【表７−４】
【００８２】
【表７−５】
式ＩＩ−Ａの追加の好ましい化合物を以下の表４に示す：
【００８３】
【表８−１】
【００８４】
【表８−２】
【００８５】
【表８−３】
【００８６】
【表８−４】
【００８７】
【表８−５】
本発明の好ましい実施形態は、式ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ−Ｃ、およびＩＩＩ−Ｄによって表される：
【００８８】
【化１５】
ここで、Ｔ、ｍ、Ｒ２、Ｒ４は、上記のとおりである。
【００８９】
式ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ−Ｃ、およびＩＩＩ−Ｄの好ましいＲ２およびＲ４は、式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃ、およびＩＩ−Ｄについて上記のとおりである。
【００９０】
本発明の別の目的は、式Ｉの上記で指定した化合物を生成する方法を提供することである。スキーム１〜６は、本発明のトリアゾールピロール化合物（スキーム１〜２）、トリアゾール−［１，２，４］トリアゾール化合物（スキーム３）、トリアゾール−［１，２，３］トリアゾール化合物（スキーム４〜５）、およびトリアゾールテトラゾール化合物（スキーム６）の合成を示す。当業者は、スキーム１〜６が、本発明の類似の化合物を作製するために提示される官能基によって変更され得ることを認識する。
【００９１】
（スキーム１−トリアゾール−ピロール）
【００９２】
【化１６】
上記のスキーム１は、ｍが０であり、そしてＲ２が、必要に応じて置換されたフェニル基である場合の、本発明の式ＩＩ−Ａのピロール−３−イル化合物を調製するために用いられる、一般的合成経路を示す。スキーム１では、トリアゾール環は、シアノ−１−ピロール（例えば、１）とジアゾ化合物（例えば、２）とを、還流トルエン中でＫＯｔＢｕの存在下で合わせることによって形成される。当業者は、上記のスキームを用いて、Ｒ２が、置換されたフェニル以外のものである化合物を合成し得ることを認識する。さらに、化合物（例えば、３）はさらに誘導体化されて、種々の置換基Ｑｎ−Ｒ４が生成され得る。
【００９３】
（スキーム２−トリアゾール−ピロール）
【００９４】
【化１７】
スキーム２は、本発明のピロール−３−イル化合物ＩＩ−Ａを合成するための代替方法を示す。スキーム２では、トリアゾール環は、化合物（例えば、ピロール誘導体４）をＤＭＳＯ中のＮａＮ３と反応させることによって形成される。当業者は、上記のスキームを用いて、種々のＱｎ−Ｒ４置換基を有する化合物を合成し得ることを認識する。さらに、化合物（例えば、５）はさらに誘導体化されて、種々の置換基Ｔｍ−Ｒ２が生成され得る。
【００９５】
（スキーム３−トリアゾール−［１，２，４］トリアゾール）
【００９６】
【化１８】
スキーム３は、Ｂｌａｄｉｎら，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１８８５，１５４４頁に記載される方法による、工程（ａ）における［１，２，４］トリアゾール形成を示す。工程（ｂ）は、上記のスキーム１においてのとおりの［１，２，３］トリアゾール環の形成を示す。当業者は、スキーム３を用いて、Ｒ２が、置換されたフェニル以外のものである化合物を合成し得ることを認識する。さらに、化合物（例えば、７）はさらに誘導体化されて、種々の置換基Ｑｎ−Ｒ４が生成され得る。
【００９７】
（スキーム４−トリアゾール−［１，２，３］トリアゾール）
【００９８】
【化１９】
スキーム４は、Ｂａｎｅｒｔら，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９８９，１１７５頁の方法による、［１，２，３］トリアゾール−［１，２，３］トリアゾール系を形成する環化を示す。当業者は、スキーム４を用いて、Ｒ２が、置換されたフェニル以外のものである化合物を合成し得ることを認識する。さらに、化合物（例えば、９）はさらに誘導体化されて、種々の置換基Ｑｎ−Ｒ４が生成され得る。
【００９９】
（スキーム５−トリアゾール−［１，２，３］トリアゾール）
【０１００】
【化２０】
スキーム５は、Ｂａｎｅｒｔら（上記）の方法による、別の［１，２，３］トリアゾール［１，２，３］トリアゾール環化を示す。当業者は、スキーム５を用いて、Ｒ２が、置換されたフェニル以外である化合物を合成し得ることを認識する。さらに、化合物（例えば、１１）はさらに誘導体化されて、種々の置換基Ｑｎ−Ｒ４が生成され得る。
【０１０１】
（スキーム６−トリアゾール−テトラゾール）
【０１０２】
【化２１】
スキーム６は、Ｂｅｃｋら，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９７３，１０６頁の方法による、工程（ａ）におけるトリアゾールの形成、およびＫａｔｒｉｔｚｋｙら，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，１１０７頁の方法による、工程（ｂ）におけるテトラゾールの形成を示す。当業者は、上記のスキームを用いて、Ｒ２が、置換されたフェニル以外である化合物を合成し得ることを認識する。さらに、化合物（例えば、１４）はさらに誘導体化されて、種々の置換基Ｑｎ−Ｒ４が生成され得る。
【０１０３】
上記のスキーム１〜６は、本発明の化合物を調製する際に有用な一般的合成経路を示し、ここで、Ｔｍ−Ｒ２は、必要に応じて置換されたフェニル基であり、Ｒ３はＨまたはメチルであり、そしてＱｎ−Ｒ４はメチルまたはカルボニル誘導体である。当業者は、容易に合成されるかまたは市販である試薬を用いて、本明細書の教示に従って本発明の他の化合物を合成し得る。
【０１０４】
本発明において利用される化合物の、ＥＲＫインヒビターとしての活性は、当該分野で公知の方法に従ってインビトロ、インビボまたは細胞株中でアッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、活性化されたＥＲＫの、リン酸化活性またはＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。代替のインビトロアッセイは、インヒビターがＥＲＫに結合する能力を定量する。インヒビター結合は、結合前にインヒビターを放射標識し、インヒビター／ＥＲＫ複合体を単離し、そして結合した放射標識の量を決定することによって測定され得る。あるいは、インヒビター結合は、新たなインヒビターが、既知の放射性リガンドに結合したＥＲＫとともにインキュベートされる競合実験を実施することによって決定され得る。ＥＲＫキナーゼのインヒビターとして本発明において利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に記載される。
【０１０５】
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物または薬学的に受容可能なその誘導体、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者中のプロテインキナーゼ（特にＥＲＫ）を検出可能に阻害するに有効であるような量である。好ましくは、本発明の組成物は、このような組成物の必要性がある患者への投与のために処方される。最も好ましくは、本発明の組成物は、患者への経口投与のために処方される。
【０１０６】
用語「患者」は、本明細書中で使用される場合、動物を、好ましくは哺乳動物を、最も好ましくはヒトを意味する。
【０１０７】
用語「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル」とは、一緒に処方される化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性のキャリア、アジュバントまたはビヒクルをいう。本発明の組成物において用いられ得る薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとしては、が挙げられるがこれらに限定されない。
イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂。
【０１０８】
用語「検出可能に阻害する」とは、本明細書中において使用される場合、上記組成物およびＥＲＫキナーゼを含有するサンプルと、上記組成物の非存在下でＥＲＫキナーゼを含有する等価なサンプルとの間の、ＥＲＫ活性の測定可能な変化を意味する。好ましい実施形態によれば、本発明に従う化合物によるキナーゼ活性の阻害は、この化合物の非存在下でのキナーゼ活性と比較して、１０％より大きい。好ましくは、阻害は、２０％、３０％、または４０％より大きく、そしてなおより好ましくは、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％より大きい。
【０１０９】
「薬学的に受容可能な誘導体」とは、本発明の化合物の任意の非毒性の塩、エステル、エステルの塩、または他の誘導体であって、レシピエントへの投与の際に、直接的または間接的のいずれかで、本発明の化合物またはその阻害活性代謝産物もしくは残基を提供し得るものを意味する。
【０１１０】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、薬学的に受容可能な無機酸および有機酸、ならびに無機塩基および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。適切な酸の塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、亜硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。他の酸（例えば、シュウ酸）は、それ自体は薬学的に受容可能ではないが、本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製において使用され得る。
【０１１１】
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４の塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中に開示される化合物の、任意の塩基性窒素含有基の四級化を予測する。水溶性または油溶性、あるいは水分散性または油分散性の生成物が、このような四級化によって得られ得る。
【０１１２】
本発明の組成物は、経口的、非経口的、吸入スプレーにより、局所的、直腸、鼻孔、頬、膣、または移植されたレザバを介して、投与され得る。用語「非経口的」とは、本明細書中において使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病変内、および頭蓋内の、注射または注入の技術を含む。好ましくは、この組成物は、経口、腹腔内、または静脈内で投与される。本発明の組成物の滅菌注射可能形態は、水性または油性の懸濁物であり得る。これらの懸濁物は、当該分野において公知の技術によって、適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤を使用して、処方され得る。滅菌注射可能調製物はまた、非毒性の、非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の、滅菌注射可能な溶液または懸濁物（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液など）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒のうちでも、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌された不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として、従来使用されている。
【０１１３】
この目的で、任意の無刺激不揮発性油（合成モノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる）が使用され得る。脂肪酸（例えば、オレイン酸）およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油）と同様に、特にそのポリオキシエチル化バージョンにおいて、注射可能物の調製の際に有用である。これらの油溶液または懸濁物はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロースまたは薬学的に受容可能な投薬形態（エマルジョンおよび懸濁物が挙げられる）を処方する際に通常使用される類似の分散剤）を含み得る。他の通常使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、および薬学的に受容可能な固体、液体、または他の投薬形態を製造する際に通常使用される他の乳化剤またはバイオアベイラビリティエンハンサー）もまた、処方の目的で使用され得る。
【０１１４】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、任意の経口的に受容可能な投薬形態（カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤が挙げられるが、これらに限定されない）で投与され得る。経口使用のための錠剤の場合には、通常使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、代表的に添加される。カプセル剤形態での経口投与のためには、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁物が、経口使用のために必要とされる場合、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わせられる。所望であれば、特定の甘味料、矯味矯臭剤または着色剤もまた、添加され得る。
【０１１５】
あるいは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらは、薬剤を、適切な非刺激性の賦形剤（これは、室温では固体であるが直腸の温度では液体であり、従って、直腸内で融解して、薬物を放出する）と混合することによって、調製され得る。このような物質としては、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１１６】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、特に、処置の標的が局所適用によって容易にアクセス可能な領域または器官を含む場合に、局所的に投与され得る。この処置の標的としては、眼、皮膚、または下部腸管の疾患が挙げられる。適切な局所処方物は、これらの領域または器官の各々に対して、容易に調製される。
【０１１７】
下部腸管に対する局所適用は、直腸坐剤処方物（上記を参照のこと）または適切な浣腸処方物において、もたらされ得る。局所経皮パッチもまた使用され得る。
【０１１８】
局所適用のために、薬学的に受容可能な組成物は、１種以上のキャリア中に懸濁または溶解した活性成分を含む、適切な軟膏として処方され得る。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、鉱油、流動パラフィン、白色鉱油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、薬学的に受容可能な組成物は、１種上の薬学的に受容可能なキャリアに懸濁または溶解した活性成分を含む、適切なローションまたはクリームに処方され得る。適切なキャリアとしては、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１９】
眼での使用のためには、薬学的に受容可能な組成物は、等張性の、ｐＨを調整された滅菌生理食塩水中の微小化された懸濁物、または好ましくは、等張性の、ｐＨを調整された滅菌生理食塩水中の溶液として処方され得、これは、ベンジルアルコニウムクロリドのような防腐剤を含むかまたは含まないかのいずれかである。あるいは、眼での使用のためには、薬学的に受容可能な組成物は、ワセリンのような軟膏に処方され得る。
【０１２０】
本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、鼻孔エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。このような組成物は、薬学的処方物の分野において周知の技術に従って調製され、そしてベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／あるいは他の従来の可溶化剤または分散剤を使用して、生理食塩水中で溶液として調製され得る。
【０１２１】
最も好ましくは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与のために処方される。
【０１２２】
単回投薬形態の組成物を産生するためにキャリア材料と組み合わされ得る本発明の化合物の量は、処置される宿主および特定の投与形態に依存して変化する。好ましくは、組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間のインヒビターの投薬量がこれらの組成物を受ける患者に投与され得るように処方されるべきである。
【０１２３】
任意の特定の患者に対する特定の投薬量および処置レジメンが種々の要因（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的健康状態（ｇｅｎｅｒａｌ ｈｅａｌｔｈ）、性別、食餌、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、および処置医の判断、および処置される特定の疾患の重篤度を含む）に依存することもまた、理解すべきである。組成物中の本発明の化合物の量もまた、組成物中の特定の化合物に依存する。
【０１２４】
処置または予防されるべき、特定の状態または疾患に依存して、その状態を処置または予防するために通常投与されるさらなる治療剤もまた、本発明の組成物に存在し得る。本明細書中において使用される場合、特定の疾患または状態を処置または予防するために通常投与される、さらなる治療剤は、「処置される疾患または状態に適切である」ことが公知である。
【０１２５】
例えば、化学療法剤または他の抗増殖剤は、増殖性疾患および癌を処置するために本発明の化合物と組み合わされ得る。公知の化学療法剤の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ＧｌｅｅｖｅｃＴＭ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、タキソール、インターフェロンおよび白金誘導体。
【０１２６】
本発明の化合物がまた組み合わせられ得る薬剤の他の例としては、抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン）；免疫調節剤および免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）、ラパマイシン、ミコフェノレートモフェチル（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ ｍｏｆｅｔｉｌ）、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｐｈａｍｉｄｅ）、アザチオプリン、およびスルファサラジン）；神経栄養因子（例えば、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、ＭＡＯインヒビター、インターフェロン、鎮痙薬、イオンチャンネルブロッカー、リルゾール（ｒｉｌｕｚｏｌｅ）、および抗振せん麻痺剤）；心臓血管疾患を処置するための薬剤（例えば、β−ブロッカー、ＡＣＥインヒビター、利尿薬、硝酸塩、カルシウムチャンネルブロッカー、およびスタチン）；肝臓疾患を処置するための薬剤（例えば、コルチコステロイド、コレスチルアミン、インターフェロン、および抗ウイルス薬）；血液障害を処置するための薬剤（例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、および増殖因子）；糖尿病を処置するための薬剤（例えば、インスリン、インスリンアナログ、αグルコシダーゼインヒビター、ビグアニド、およびインスリン感作物質）；ならびに免疫不全疾患を処置するための薬剤（例えば、γグロブリン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２７】
本発明の組成物中に存在する、さらなる治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性剤として含有する組成物中で通常投与される量を超えない。好ましくは、本明細書に開示される組成物中のさらなる治療剤の量は、その薬剤を唯一の治療活性剤として含有する組成物中に通常存在する量の、約５０％〜１００％の範囲である。
【０１２８】
別の実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプル中でＥＲＫキナーゼ活性を阻害する方法に関し、この方法は、この生物学的サンプルを、本発明の化合物またはこの化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物と接触させる工程を包含する。
【０１２９】
用語「生物学的サンプル」とは、本明細書中において使用される場合、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、もしくは他の体液またはその抽出物を包含するが、これらに限定されない。
【０１３０】
生物学的サンプルにおけるＥＲＫキナーゼ活性の阻害は、当業者に公知の種々の目的に有用である。このような目的の例としては、輸血、器官の移植、生物学的標本の貯蔵、および生物学的アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３１】
別の実施形態によれば、本発明は、患者におけるＥＲＫ媒介疾患または状態の重篤度を処置または低減するための方法を提供し、この方法は、この患者に、本発明による薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。
【０１３２】
用語「ＥＲＫ媒介状態」または「疾患」とは、本明細書中において使用される場合、ＥＲＫが役割を果たすことが既知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。用語「ＥＲＫ媒介状態」または「疾患」はまた、ＥＲＫインヒビターでの処置によって改善される疾患または状態を意味する。このような状態としては、癌、発作、糖尿病、肝腫大、心臓肥大を含む心臓血管疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、喘息を含むアレルギー性疾患、炎症、神経学的疾患およびホルモン関連疾患が挙げられるが、これらに限定されない。用語「癌」は、以下の癌を含むが、これらに限定されない：乳癌、卵巣癌、頸部癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖管癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌腫、小細胞癌腫、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞状癌、未分化癌腫、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、肉腫、膀胱癌腫、肝臓癌腫および胆管癌、腎臓癌腫、骨髄性疾患、リンパ性疾患、ホジキン病、ヘアリーセル癌、口腔前庭癌および咽頭癌（口腔癌）、唇の癌、舌癌、口の癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌および中枢神経系の癌、ならびに白血病。
【０１３３】
本発明の化合物はまた、ＥＲＫに関連するキナーゼのインヒビターとして有用である。用語「関連するキナーゼ」とは、ＥＲＫ結合部位と並ぶ残基と類似の残基を有するプロテインキナーゼをいう。理論によって束縛されることを望まないが、本出願人らは、この阻害活性が、ＥＲＫの活性部位と関連するキナーゼとの間の密接な構造類似性に起因すると推測する。他のキナーゼとのＥＲＫ配列のアライメントは、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐから入手可能な「ｂｅｓｔｆｉｔ」プログラムのような、通常のソフトウェアプログラムから誘導され得る。このプログラムは、ＳｍｉｔｈおよびＷａｔｅｒｍａｎによってＡｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃｓ ２；４８２（１９８１）に記載される、局所相同アルゴリズムを使用する。
【０１３４】
本発明の化合物によって阻害される関連するキナーゼは、上記の標準的なタンパク質配列アライメントソフトウェアによって８０％以上の類似性スコアで同定される、以下のＥＲＫ残基に対応する残基を、含む：Ｉ３１、Ｅ３３、Ｇ３４、Ａ３５、Ｙ３６、Ｇ３７、Ｍ３８、Ｖ３９、Ａ５２、Ｋ５４、Ｒ６７、Ｔ６８、Ｅ７１、Ｌ７５、Ｉ８４、Ｉ８６、Ｉ１０３、Ｑ１０５、Ｄ１０６、Ｌ１０７、Ｍ１０８、Ｅ１０９、Ｄ１１１、Ｋ１１４、Ｄ１４９、Ｋ１５１、Ｓ１５３、Ｎ１５４、Ｌ１５６、Ｃ１６６、およびＤ１６７。より好ましい実施形態において、類似性スコアは８５％であり、より好ましくは、９０％であり、なおより好ましくは、９５％、９６％、９７％または９８％である。類似性スコアは、Ｄａｙｈｏｆｆらによって記載されるもの（Ｄａｙｈｏｆｆ，Ｍ．Ｏ．ら，Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，１９７９）およびＢｌｏｓｏｍ−Ｈｅｎｉｋｏｆｆによって記載されるもの（Ｂｌｏｓｕｍ−Ｈｅｎｉｋｏｆｆ，ＳおよびＨｅｎｉｋｏｆｆ，Ｊ．Ｇ．，ＰＮＡＳ，１９９２，８９：１０９１５−１０９１９）のような標準的なアミノ酸置換表を使用して、決定され得る。用語「関連するキナーゼ」はまた、以下のＥＲＫ残基に対して８０％以上の類似性スコアを有する残基を含むものを含む：Ｉ３１、Ｇ３７、Ａ５２、Ｉ１０３、Ｅ１０９、およびＮ１５４。より好ましい実施形態において、類似性スコアは８５％であり、より好ましくは、９０％であり、なおより好ましくは、９５％、９６％、９７％または９８％である。
【０１３５】
本発明の方法は、ＥＲＫまたは関連するキナーゼのインヒビターの使用によって改善される疾患を処置するために、特に有用である。本明細書中において使用される場合、他に示されない限り、用語「ＥＲＫ」とは、ＥＲＫ酵素の全てのアイソフォームをいい、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ＥＲＫ３、ＥＲＫ４、ＥＲＫ５、ＥＲＫ６、およびＥＲＫ７が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３６】
代替の実施形態において、さらなる治療剤を含有しない組成物を利用する、本発明の方法は、上記患者にさらなる治療剤を別個に投与するさらなる工程を包含する。これらのさらなる治療剤が別個に投与される場合、これらの薬剤は、本発明の組成物の投与の前か、この投与と連続してか、またはこの投与に続いて、患者に投与され得る。
【０１３７】
本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な組成物はまた、移植可能な医療デバイスをコーティングするための組成物に組み込まれ得る。このデバイスは例えば、プロテーゼ、人工弁、脈管移植編、ステントおよびカテーテルである。例えば、脈管ステントは、再狭窄（損傷後の脈管壁の再狭小化）を克服するために、使用されている。しかし、ステントまたは他の移植可能なデバイスを使用する患者は、血餅の形成または血小板の活性化の危険性を有する。これらの望まれない影響は、キナーゼインヒビターを含有する薬学的に受容可能な組成物で、このデバイスを予めコーティングすることによって、予防または軽減され得る。適切なコーティングおよびコーティングされた移植可能デバイスの一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号；および同第５，３０４，１２１号に記載されている。コーティングは、代表的に、生体適合性ポリマー材料（例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびこれらの混合物）である。コーティングは、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはこれらの組合せの適切なトップコートによってさらに覆われて、その組成物に制御放出特徴を与え得る。本発明の化合物でコーティングされた移植可能なデバイスは、本発明の別の実施形態である。
【０１３８】
本明細書中に記載される本発明がより完全に理解され得るために、以下の実施例が記載される。これらの実施例は、説明の目的のみであり、そしていずれの様式においても、本発明を限定すると解釈されないことが理解されるべきである。
【実施例】
【０１３９】
（実施例１）
（ＥＲＫインヒビターアッセイ）
化合物を、分光測光法結合酵素アッセイ（Ｆｏｘら（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ ７、２２４９）によって、ＥＲＫ２の阻害についてアッセイする。このアッセイにおいて、一定濃度の活性化ＥＲＫ２（１０ｎＭ）を、ＤＭＳＯ（２．５％）中の種々の濃度の化合物とともに、３０℃で１０分間、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ ホスホエノールピルベート、２００μＭ ＮＡＤＨ、１５０μｇ／ｍＬピルビン酸キナーゼ、５０μｇ／ｍＬ乳酸デヒドロゲナーゼ、および２００μＭエルクチド（ｅｒｋｔｉｄｅ）ペプチドを含む０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．５）中でインキュベートする。この反応を、６５μＭ ＡＴＰの添加によって開始する。３４０ｎｍにおける吸光度の減少速度をモニタリングし、これは、このアッセイ中に存在する阻害されていない酵素の程度を示す。ＩＣ５０を、この速度データから、インヒビター濃度の関数として評価する。
【０１４０】
（実施例２）
（ＥＲＫ阻害細胞増殖アッセイ）
化合物を、細胞増殖アッセイによって、ＥＲＫ２の阻害についてアッセイし得る。このアッセイにおいて、１０％ウシ胎仔血清およびペニシリン／ストレプトマイシン溶液をＲＰＭＩ １６４０培地（ＪＲＨ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に添加することによって、完全培地を調製する。結腸癌細胞（ＨＴ−２９細胞株）を、９６ウェルプレートのうちの８４のウェルの各々に、１０，０００細胞／ウェル／１５０μＬの播種密度で添加する。これらの細胞を、３７℃で２時間インキュベートすることによって、このプレートに付着させる。試験化合物の溶液を、以下の濃度を得る系列希釈によって、完全培地中に調製する：２０μＭ、６．７μＭ、２．２μＭ、０．７４μＭ、０．２５μＭ、および０．０８μＭ。試験化合物の溶液（５０μＬ）を、７２個の細胞含有ウェルの各々に添加する。残りの１２の細胞含有ウェルには、完全培地（２００μＬ）のみを添加して、最大増殖を測定するためのコントロール群を形成する。残りの１２の空のウェルには、完全培地を添加して、バックグラウンドを測定するためのビヒクルコントロール群を形成する。これらのプレートを、３７℃で３日間インキュベートする。３Ｈ−チミジンのストック溶液（１ｍＣｉ／ｍＭ、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を、ＲＰＭＩ培地中２０μＣｉ／ｍＬに希釈し、次いでこの溶液の２０μＬを、各ウェルに添加する。これらのプレートをさらに、３７℃で８時間インキュベートし、次いで採取し、そして液体シンチレーションカウンターを使用して、３Ｈ−チミジン取り込みについて分析する。
【０１４１】
本出願人らは、本発明の多数の実施形態を記述しているが、本出願人らの基本的な例は、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するように変更され得ることが明らかである。従って、本発明の範囲は、一例として表わされている特定の実施形態よりもむしろ、添付の特許請求の範囲によって規定されるべきであることが理解される。
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００１年４月２７日に出願された米国仮出願番号６０／２８７，２０４への優先権を主張し、この内容は、本明細書中で参考として援用される。
【０００２】
（発明の技術分野）
本発明は、医薬品化学の分野にあり、プロテインキナーゼインヒビター（特に、ＥＲＫのインヒビター）であるトリアゾール化合物、このような化合物を含む組成物および使用方法に関する。この化合物は、癌、およびプロテインキナーゼインヒビターによって軽減される他の疾患の処置について有用である。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
哺乳動物マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼは、細胞内シグナル伝達経路を媒介するセリン／スレオニンキナーゼである（ＣｏｂｂおよびＧｏｌｄｓｍｉｔｈ，１９９５，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，１４８４３；Ｄａｖｉｓ，１９９５，Ｍｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｄｅｖ．４２，４５９）。ＭＡＰキナーゼファミリーのメンバーは、配列類似性、および保存された構造ドメインを共有し、そしてＥＲＫ２（細胞外シグナル調節キナーゼ）、ＪＮＫ（Ｊｕｎ Ｎ−末端キナーゼ）、およびｐ３８キナーゼを含む。ＪＵＮＫおよびｐ３８キナーゼは、プロ炎症性（ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）サイトカインＴＮＦ−αおよびインターロイキン−１への応答において、ならびに細胞外ストレス（例えば、熱ショック、高浸透圧症、紫外線照射、リポポリサッカリドおよびタンパク質合成のインヒビター）によって活性化される（Ｄｅｒｉｊａｒｄら、１９９４，Ｃｅｌｌ ７６，１０２５；Ｈａｎら、１９９４，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６５，８０８；Ｒａｉｎｇｅａｕｄら、１９９５，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０，７４２０；ＳｈａｐｉｒｏおよびＤｉｎａｒｅｌｌｏ，１９９５，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９２，１２２３０）。対照的に、ＥＲＫは、マイトジェンおよび増殖因子によって活性化される（Ｂｏｋｅｍｅｙｅｒら、１９９６，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．４９，１１８７）。
【０００４】
ＥＲＫ２は、Ｔｈｒ１８３およびＴｈｒ１８５の両方が上流のＭＡＰキナーゼ、ＭＥＫ１によってリン酸化される場合に、最大の活性を成し遂げる広く分布したプロテインキナーゼである（Ａｎｄｅｒｓｏｎら、１９９０，Ｎａｔｕｒｅ ３４３，６５１；Ｃｒｅｗｓら、１９９２，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５８，４７８）。活性化の際、ＥＲＫ２は、多くの調節タンパク質をリン酸化し、調節タンパク質としては、以下が挙げられる：プロテインキナーゼＲｓｋ９０（Ｂｊｏｒｂａｅｋら、１９９５，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０，１８８４８）およびＭＡＰＫＡＰ２（Ｒｏｕｓｅら、１９９４，Ｃｅｌｌ ７８，１０２７）、ならびに転写因子（例えば、ＡＴＦ２（Ｒａｉｎｇｅａｕｄら、１９９６，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１６，１２４７）、Ｅｌｋ−１（Ｒａｉｎｇｅａｕｄら、１９９６）、ｃ−Ｆｏｓ（Ｃｈｅｎら、１９９３ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０，１０９５２）、およびｃ−Ｍｙｃ（Ｏｌｉｖｅｒら、１９９５，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２１０，１６２）。ＥＲＫ２はまた、Ｒａｓ／Ｒａｆ依存経路の下流標的であり（Ｍｏｏｄｉｅら、１９９３，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６０，１６５８）、そしてこれらの潜在的なオンコジーンタンパク質由来のシグナルの中継を助け得る。ＥＲＫ２は、乳癌細胞の負の増殖制御において役割を果たすことが示されており（Ｆｒｅｙ ａｎｄ Ｍｕｌｄｅｒ，１９９７，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７，６２８）、そしてヒト乳癌におけるＥＲＫ２の過剰発現が報告されている（Ｓｉｖａｒａｍａｎら、１９９７，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９９，１４７８）。活性化ＥＲＫ２はまた、エンドセリン刺激気道平滑筋細胞の増殖に関連しており、喘息におけるこのキナーゼの役割を示唆する（Ｗｈｅｌｃｈｅｌら、１９９７，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１６，５８９）。
【０００５】
多数の化合物が、種々のＭＡＰＫを特異的に阻害する目的で開発されている。ＰＣＴ公開番号ＷＯ ９５／３１４５１は、ｐ３８を阻害するピラゾール誘導体を記載する。しかし、これらの化合物が、治療的に有用な、適切な薬学的プロフィールを有するか否かは明らかでない。
【０００６】
アリール置換ピロールは、文献で公知である。特に、トリ−アリールピロール（ＵＳ ５，８３７，７１９）は、グルカゴンアンタゴニスト活性を有するとして記載されている。
【０００７】
複素環置換トリアゾール化合物は、文献で公知である。特に、ビス（［１，２，３，］トリアゾール）（Ａｂｂａｓｏｇｌｕら、１９９９，Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，Ｓｅｃｔ．Ｂ ３８Ｂ，４１３；Ｋｌａｕｓ，１９８９，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１２２，１１７５；Ｓａｍｓｏｎｏｖら、１９９３；Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．２９，１１６９）およびテトラゾリル−トリアゾール（Ｒｉｅｄ ａｎｄ Ｌａｏｕｔｉｄｉｓ，１９９０，Ｃｈｅｍ．−Ｚｔｇ．１４４，２４６；Ｖｅｒｅｓｈｃｈａｇｉｎら、１９８４，Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．２０，１４２）化合物が、記載されている。
【０００８】
ＥＲＫ２活性と関連する種々の状態の処置において有用である、新しい治療処置を開発する応じられていない高い医学的要求がある。これらの状態の多くについて、近年利用可能な処置の選択肢は、不適切である。
【０００９】
従って、プロテインキナーゼ活性と関連する種々の状態の処置において有用である、ＥＲＫ２インヒビターを含む、プロテインキナーゼの新規かつ有効なインヒビターに多大な関心がある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
本発明は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用な（特にＥＲＫのインヒビターとして有用な）、化合物およびその組成物を提供する。これらの化合物は、ＥＲＫ２を含むプロテインキナーゼによって媒介される疾患の処置または予防のために、単独または他の治療剤もしくは予防剤（例えば、抗生物質、免疫調節剤もしくは他の抗炎症剤）と組み合わせて使用され得る。好ましい実施形態に従って、本発明の化合物は、ＥＲＫ２の活性部位に結合し得、そしてこの酵素の活性を阻害し得る。
【００１１】
式Ｉ：
【００１２】
【化１０】
Ｈｔは、ピロール−３−イル、［１，２，４］トリアゾール−３−イル、［１，２，３］トリアゾール−４−イル、またはテトラゾル−５−イル、Ｒ３およびＱｎ−Ｒ４置換基を有する上記ピロール−３−イルから選択される複素環式環であり、そして上記［１，２，４］トリアゾール−３−イルまたは［１，２，３］トリアゾール−４−イルは、Ｒ３もしくはＱｎ−Ｒ４のいずれかによって置換され；
ＴおよびＱは、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＮＲ７−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ７ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＲ７ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ７−、−ＳＯ２ＮＲ７−、または−ＮＲ７ＳＯ２−、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ７−からそれぞれ独立して選択され；
ｍおよびｎは、０もしくは１からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ２は、水素、ＣＮ、ハロゲン、Ｒ、Ｎ（Ｒ７）２、ＯＲ、またはＯＨから選択され；
各Ｒ３は、Ｒ７、Ｆ、Ｃｌ、−（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＣＮまたは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２から独立して選択され；
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｙＲ６、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ８）ＣＨ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ５）２から選択され；
各Ｒは、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環の原子を有するヘテロアリール、および３〜１０個の環の原子を有するヘテロシクリルから選択される、任意の置換された基から独立して選択され；
各Ｒ５は、Ｒ、−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｒ７、−（ＣＨ２）ｙＲ６、または−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ６）２から独立して選択され；
ｙは、０〜６であり；
各Ｒ６は、Ｒ、−（ＣＨ２）ｙＲ、−ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ−、−（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２から独立して選択され；
各Ｒ７は、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同じ窒素上にある２つのＲ７は、窒素と共に取り込まれて５〜８員環の複素環式環またはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ８は、Ｒ、−（ＣＨ２）ｗＯＲ７、−（ＣＨ２）ｗＮ（Ｒ５）２、または−（ＣＨ２）ｗＳＲ７から独立して選択され；
各ｗは、独立して０〜４であり；
但し、Ｈｔがテトラゾール−５−イルである場合、ｍは０であり、Ｒ２は、Ｈまたは非置換フェニル以外であり；ｍが０であり、そしてＲ２、Ｒ３およびＱｎ−Ｒ４が全てＨである場合、Ｈｔは［１，２，３］トリアゾール以外であり；そしてＴｍ−Ｒ２およびＱｎ−Ｒ４が、両方ともＣ（Ｏ）ＯＨである場合、Ｈｔは［１，２，３］トリアゾール−５−イル以外である。
【００１３】
本発明のプロテインキナーゼインヒビターを含む薬学的組成物を提供することは、本発明のさらなる目的である。好ましい実施形態において、プロテインキナーゼインヒビターは、ＥＲＫ２を阻害する。これらの組成物は、種々のプロテインキナーゼ媒介障害（例えば、癌、発作、糖尿病、肝腫、心臓肥大を含む心臓血管疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、ぜん息を含むアレルギー性障害、炎症、神経障害およびホルモン関連疾患）を処置または予防するための方法において利用され得る。上記の方法はまた、それぞれ本発明の一部である。
【００１４】
本発明の化合物および組成物を作製する方法を提供することは、本発明のさらなる目的である。
【００１５】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉの化合物に関する。従って、本発明の化合物およびその組成物は、プロテインキナーゼインヒビターとして（特に、ＥＲＫ２のインヒビターとして）効果的であることが見出された。
【００１６】
本明細書中で使用される場合、以下の規定は、特に示されない限り適用される。句「必要に応じて置換された」は、句「置換、または非置換の」と交換可能に使用される。特に示されない限り、必要に応じて置換された基は、基の各置換可能な位置で置換基を有し得、そして各置換は、互いに独立している。また、置換基または改変体の組み合わせは、このような組み合わせが化学的に安定な配列で生じる場合でのみ許容される。
【００１７】
本明細書中で使用される場合、用語「化学的に安定な配列」または「化学的に可能なおよび安定な」は、製造、および当該分野で公知の方法による哺乳動物への投与を可能にするのに十分な安定性を化合物に与える、化合物構造をいう。代表的に、このような化合物は、湿気または他の化学的に反応性の状態でない条件下で、４０℃以下の温度で少なくとも１週間安定である。
【００１８】
本明細書中で使用される場合、用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、完全に飽和されたか、または１つ以上の不飽和の単位を含む直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜１２炭化水素鎖、あるいは完全に飽和されたか、または１つ以上の不飽和の単位を含む単環式Ｃ３〜８炭化水素または二環式Ｃ８〜１２炭化水素を意味するが、これは芳香族ではなく（本明細書中ではまた、「炭素環式」または「シクロアルキル」という）、これは前記二環式環系における任意の個々の環が３〜７員を有する分子の残りの部分に付着する単一点を有する。例えば、適切な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖のアルキル、アルケニル、アルキニル基およびこれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
単独でか、またはより大きな部分の一部として使用される用語「アルキル」、「アルコキシ」、「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」、および「アルコキシカルボニル」は、１から１２個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の両方を含む。単独でか、またはより大きな部分の一部として使用される用語「アルケニル」および「アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の両方を含む。
【００２０】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」は、１つ以上のハロゲン原子で置換され得る場合のアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００２１】
用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素または硫黄を意味し、そして任意の酸化形態の窒素および硫黄、ならびに４級化形態の任意の塩基性窒素を含む。用語「窒素」はまた、複素環式環の置換可能な窒素を含む。例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和環または部分的に不飽和な環において、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中にあるような）、ＮＨ（ピロリジニル中にあるような）、またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルにあるような）であり得る。
【００２２】
単独でか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」でのような大きい部分の一部として使用される、用語「アルキル」は、計５〜１４員を有する単環式、二環指揮および三環指揮炭素環式環系をいい、ここでこの系における少なくとも１つの環は、芳香族環であり、そしてこの系においてそれぞれの環は３〜７員環を含む。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用され得る。
【００２３】
本明細書中で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」は、５〜１４員環を有する非芳香族の単環式系環、二環式環系または三環式環系を意味し、ここで１つ以上の環員は、ヘテロ原子であり、この系における各環は３〜８員環を含む。
【００２４】
単独でか、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」におけるような大きな部分の一部として使用される、用語「ヘテロアリール」とは、計５〜１４員環を有する、単環式系、二環式系および三環式系をいい、ここで：１）系における少なくとも１つの環が芳香族であり；２）系における少なくとも１つの環が１つ以上のヘテロ原子を含み；そして３）系における各環が３〜７員環を含む。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と交換可能に使用され得る。
【００２５】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）またはヘテロアリール（ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、１個以上の置換基を含み得る。アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル基の不飽和炭素原子上の適切な置換基は、以下から選択される：ハロゲン；ハロアルキル；−ＣＦ３；−Ｒ０；−ＯＲ０；−ＳＲ０；１，２−メチレン−ジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；保護されたＯＨ（例えば、アシルオキシ）；フェニル（Ｐｈ）；Ｒ０で置換されたＰｈ；−Ｏ（Ｐｈ）；Ｒ０で置換された−Ｏ（Ｐｈ）；−ＣＨ２（Ｐｈ）；Ｒ０で置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）；−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）；Ｒ０で置換された−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０；−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−ＣＯ２Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ０；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ０；−ＮＲ０ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０ＳＯ２Ｒ０；−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ０）２；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ０）２；−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０；−（ＣＨ２）ｙＲ０；−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ０；−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ０；−（ＣＨ２）ｙＮＨＳ（Ｏ）Ｒ０；−（ＣＨ２）ｙＮＨＳＯ２Ｒ０；−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｖｚ−Ｒ０）（Ｒ０）；ここで、各Ｒ０は、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、非置換の５〜１０員のヘテロアリール環または複素環式環、フェニル（Ｐｈ）、−Ｏ（Ｐｈ）、または−ＣＨ２（Ｐｈ）から独立して選択され；ｙは０〜６であり；ｚは、０〜１であり；Ｖはリンカー基である。Ｒ０がＣ１〜６脂肪族である場合、これは以下から選択された１つ以上の置換基で置換され得る：−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ハロゲン、−Ｃ１〜４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜４脂肪族）、ニトロ、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、または−ハロ（Ｃ１〜４脂肪族）；ここで各Ｃ１〜４脂肪族は非置換である。
【００２６】
脂肪族基または非芳香族複素環式環は、１個以上の置換基を含み得る。脂肪族基または非芳香族複素環式環の飽和炭素上の適切な置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素について上に列挙した置換基および以下から選択される：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ９、＝ＮＮ（Ｒ９）２、＝Ｎ−、ＯＲ９、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、または＝ＮＲ９、ここで、各Ｒ９は、独立して、水素、または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から選択される。Ｒ９がＣ１〜６脂肪族である場合、これは、アミノ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ｔ−ブトキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、またはＣＦ３から選択される１つ以上の置換基で置換され得る。
【００２７】
非芳香族複素環式環の窒素上の置換基は、−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ１０）２、および−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０から選択され、ここで、各Ｒ１０は、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、必要に応じて置換されたフェニル（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換されたＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、または非置換の５〜６員のヘテロアリール環もしくは複素環式環から独立して選択される。Ｒ１０がＣ１〜６脂肪族基またはフェニル環である場合、これは以下から選択される１つ以上の置換基で置換され得る：ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、−Ｃ１〜４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜４脂肪族）、ニトロ、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、または−ハロ（Ｃ１〜４脂肪族）、ここで各Ｃ１〜４脂肪族は非置換である。
【００２８】
用語「リンカー基」または「リンカー」は、化合物の２つの部分を連結する有機部分を意味する。リンカーは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＯ−、またはアルキルジエン鎖から構成される。アルキルジエン鎖は、飽和または不飽和、直鎖または分枝鎖、必要に応じて置換されたＣ１〜６炭素鎖であり、ここで鎖の２つまでの隣接していない飽和炭素は、必要に応じて、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮＲ＊−、−ＣＯＮＲ＊ＮＲ＊−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ＊ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）ＮＲ＊−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ＊−、−ＮＲ＊ＮＲ＊−、−ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ＊−、−ＳＯ２ＮＲ＊−または−ＮＲ＊ＳＯ２−により置換され；ここでＲ＊は、水素またはＣ１〜４脂肪族から選択される。アルキルジエン鎖上での必要に応じた置換は、脂肪族基について上記されたとおりである。
【００２９】
本明細書中で使用される場合、存在する際、リンカー基Ｑは、Ｒ４を有するＨｔと連結する。Ｑは、ＥＲＫ結合部位内でさらなる相互作用を形成し得、化合物の阻害活性をさらに増強し得る。Ｑが、カルボニル含有部分（例えば、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＯ２ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、もしくは−ＮＨＣＯ２−）、またはスルホニル含有部分（例えば、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、もしくは−ＮＨＳＯ２−）である場合、カルボニル酸素またはスルホニル酸素は、ＥＲＫ結合部位中のリジン５４と水素結合を形成する。Ｑが、−ＣＨ２ＮＨ−または−ＮＨＮＨ−のようなＮＨ含有部分である場合、ＮＨ基は、ＥＲＫ結合部位中のアスパラギン酸残基１６７と水素結合を形成する。Ｑが、アルキル鎖、−Ｏ−、または−Ｓ−のような疎水性基である場合、Ｑは、ＥＲＫ結合部位内でさらなる疎水性相互作用を形成する。
【００３０】
Ｒ４は、ＥＲＫの結合部位（特にリジン５４およびアスパラギン酸１６７の側鎖炭素内）で疎水性相互作用を形成する。Ｒ４はまた、アミノ酸残基３３〜３８からなるグリシンリッチなループと疎水性相互作用を形成し得る。Ｒ４が置換される場合、置換基は、結合部位内でさらなる相互作用を形成し得、化合物の阻害活性を増強し得る。例えば、Ｒ４上の置換基が水素結合供与体または水素結合受容体である場合、上記置換基は、結合部位中に存在する酵素結合水分子と水素結合を形成する。
【００３１】
本明細書中で使用される際、リンカー基Ｔは、存在する場合、Ｒ２とトリアゾール環とを連結する。Ｔは、ＥＲＫ結合部位内でさらなる相互作用を形成し得、化合物の阻害活性をさらに増強する。Ｔが、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＯ２ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、もしくは−ＮＨＣＯ２−のようなカルボニル含有部分である場合、または−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、もしくは−ＮＨＳＯ２−のようなスルホニル含有部分である場合、カルボニル酸素またはスルホニル酸素は、ＥＲＫ結合部位中のグルタミン１０５のＮＨと水素結合を形成する。Ｔが、−ＣＨ２ＮＨ−または−ＮＨＮＨ−のようなＮＨ含有部分である場合、ＮＨ基は、グルタミン１０５のカルボニルと水素結合を形成する。Ｔが、アルキル鎖、−Ｏ−、もしくは−Ｓ−のような疎水性基である場合、Ｑは、グルタミン１０５およびイソロイシン８４の側鎖炭素とさらなる疎水性相互作用を形成する。
【００３２】
本発明の化合物とＥＲＫ結合部位との間の本明細書中に記載される結合相互作用は、当業者に公知の分子モデリングプログラムによって決定された。これらの分子モデリングプログラムとしては、ＱＵＡＮＴＡ［Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ，Ｍａｓｓ．，１９９２］およびＳＹＢＹＬ［Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｏｄｅｌｉｎｇ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｔｒｉｐｏｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．，１９９２］が挙げられる。本明細書中で使用される場合、ＥＲＫ酵素についてのアミノ酸番号付けは、登録番号Ｐ２８４８２についてのＳｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔデータベースエントリーに対応する。このＳｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔデータベースは、スイスイのジュネーブにあるＥｕｒｏｐｅａｎ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＥＢＩ）によって寄与される国際的なタンパク質配列データベースである。このデータベースは、ｗｗｗ．ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／ｓｗｉｓｓｐｒｏｔで見出され得る。
【００３３】
本発明の特定の化合物が、互変異性形態で存在し得、この化合物のこのような互変異性形態の全てが、本発明の範囲内にあることは、当業者に明らかである。
【００３４】
そうでないと言及しない限り、本明細書中に示される構造はまた、その構造の全ての立体化学的形態（すなわち、各不斉中心に関するＲ配置およびＳ配置）を包含することを意味する。それゆえ、本発明の化合物の単独の立体化学異性体、ならびに鏡像異性体とジアステレオマーとの混合物は、本発明の範囲内にある。そうでないと言及しない限り、本明細書中に記載される構造はまた、同位体が富化された１以上の原子の存在のみが異なる化合物を包含することを意味する。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置換、または１３Ｃ富化炭素もしくは１４Ｃ富化炭素による炭素の置換以外は本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
【００３５】
本発明の１つの実施形態は、式Ｉの化合物：
【００３６】
【化１１】
【００３７】
本発明の別の実施形態は、Ｈｔ環が、以下に示すとおりのピロール−３−イル（ＩＩ−Ａ）、［１，２，４］トリアゾール−３−イル（ＩＩ−Ｂ）、［１，２，３］トリアゾール−４−イル（ＩＩ−ＣおよびＩＩ−Ｄ）、またはテトラゾール−５−イル（ＩＩ−Ｅ）環である化合物：
【００３８】
【化１２】
【００３９】
ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃ、ＩＩ−Ｄ、およびＩＩ−Ｅにおける好ましいＴｍＲ２基は、水素、Ｎ（Ｒ７）２、ＯＨ、３〜６員のカルボシクリル環、あるいはＣ１−６脂肪族環または５〜６員のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基から選択される。Ｒ２が、必要に応じて置換されたフェニル基または脂肪族基である場合、フェニル基または脂肪族基における好ましい置換基は、メチル、エチル、ハロ、ニトロ、アルコキシ、およびアミノである。好ましいＴｍＲ２基は、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＡｃ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、およびＣＨ２ＮＨＣＨ３である。式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃ、ＩＩ−Ｄ、およびＩＩ−Ｅのより好ましいＴｍＲ２基は、以下の表に列挙される基である。
【００４０】
Ｒ４がＲ６である場合、好ましいＲ６基は、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、およびピペラジン−１−イル、４−メチル［１，４］ジアゼパン−１−イル、４−フェニルピペラジン−１−イルであり、ここで、各基は、複素環式環について上記のとおりに必要に応じて置換される。Ｒ４が（ＣＨ２）ｙＲ６、（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ６）２、または−Ｎ（Ｒ５）２である場合、好ましいＲ６基は、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、イミダゾリル、フラン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロフラン−２−イル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、イソプロピル、−ＣＨ２ＮＨ２、および−（ＣＨ２）２ＮＨ２であり、ここで、各基は、必要に応じて置換される。Ｒ６における好ましい置換基は、−ＯＨ、ピリジル、ピペリジニル、および必要に応じて置換されたフェニルであり、ここで、フェニルは、アリール環について上記のとおり、必要に応じて置換される。Ｒ４が、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ８）ＣＨ（Ｒ６）２である場合、好ましいＲ８基は、Ｒ７およびＯＲ７（例えば、ＯＨおよびＣＨ２ＯＨ）である。他の好ましい−ＱＲ４基は、以下の表に列挙した基である。
【００４１】
式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃ、ＩＩ−Ｄ、およびＩＩ−Ｅの好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴のうちの１以上、より好ましくは１より多くの、そして最も好ましくは全てを有する化合物である：
（ａ）ＴｍＲ２は、水素、Ｎ（Ｒ７）２、ＯＨ、３〜６員のカルボシクリル、あるいはＣ１−６脂肪族または５〜６員のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基である；
（ｂ）Ｑは、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨ−、または−ＣＯＮＨＮＨ−である；
（ｃ）Ｒ４は、−ＮＲ５（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｙＲ６、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ６）２、または−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ８）ＣＨ（Ｒ６）２である；
（ｄ）Ｒ５は、Ｒ、Ｒ７、または−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ６）２である；ならびに
（ｅ）Ｒ６は、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または５〜６員のヘテロシクリルから選択される、必要に応じて置換された基である。
【００４２】
式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃ、ＩＩ−Ｄ、およびＩＩ−Ｅのより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴のうちの１以上、より好ましくは１より多く、または最も好ましくは全てを有する化合物である：
（ａ）ＴｍＲ２は、必要に応じて置換されたフェニル、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＡｃ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、またはＣＨ２ＮＨＣＨ３から選択される；
（ｂ）Ｑは、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ２−、または−ＳＯ２ＮＨ−である；
（ｃ）Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｙＲ６、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ６）２、または−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ８）ＣＨ（Ｒ６）２であり、ここで、Ｒ８は、ＯＨまたはＣＨ２ＯＨである；ならびに
（ｄ）Ｒ６は、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、イソプロピル、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、またはピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル［１，４］ジアゼパン−１−イル、４−フェニル−ピペラジン−１−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、イミダゾリル、フラン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロフラン−２−イル、シクロヘキシル、フェニル、またはベンジルから選択される、必要に応じて置換された基である。
【００４３】
式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、およびＩＩ−Ｄの好ましい化合物は、式ＩＩ−Ａ’、ＩＩ−Ｂ’、およびＩＩ−Ｄ’の化合物である：
【００４４】
【化１３】
【００４５】
式ＩＩ−Ａ’、ＩＩ−Ｂ’、およびＩＩ−Ｄ’の好ましいＴｍＲ２基は、式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、およびＩＩ−Ｄについて上記のとおりである。
【００４６】
式ＩＩ−Ａ’、ＩＩ−Ｂ’、およびＩＩ−Ｄ’の好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴のうちの一方、より好ましくは両方を有する化合物である：
（ａ）ＴｍＲ２は、水素、Ｎ（Ｒ７）２、ＯＨ、３〜６員のカルボシクリル、あるいはＣ１−６脂肪族または５〜６員のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基；および
（ｂ）Ｒ６は、必要に応じて置換された６員のアリール、ヘテロアリール、または炭素環式環である。
【００４７】
式ＩＩ−Ａ’、ＩＩ−Ｂ’、およびＩＩ−Ｄ’のより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴のうちの一方、より好ましくは両方を有する化合物である：
（ａ）ＴｍＲ２は、必要に応じて置換されたフェニル、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＡｃ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、またはＣＨ２ＮＨＣＨ３から選択される；および
（ｂ）Ｒ６は、シクロヘキシルまたは必要に応じて置換されたフェニル環もしくはピリジル環である。
【００４８】
式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、およびＩＩ−Ｄの好ましい化合物は、式ＩＩ−Ａ°、ＩＩ−Ｂ°、およびＩＩ−Ｄ°の化合物からさらに選択される：
【００４９】
【化１４】
【００５０】
式ＩＩ−Ａ°、ＩＩ−Ｂ°、およびＩＩ−Ｄ°の好ましいＴｍＲ２基は、式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、およびＩＩ−Ｄについて上記のとおりである。
【００５１】
式ＩＩ−Ａ°、ＩＩ−Ｂ°、およびＩＩ−Ｄ°の好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴のうちの一方、より好ましくは両方を有する化合物である：
（ａ）ＴｍＲ２は、水素、Ｎ（Ｒ７）２、ＯＨ、３〜６員のカルボシクリル、あるいはＣ１−６脂肪族または５〜６員のアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基；および
（ｂ）Ｒ６は、ＲまたはＯＲ７であり、そしてＲ８は、Ｒ７またはＯＲ７である。
【００５２】
式ＩＩ−Ａ°、ＩＩＢ°、およびＩＩ−Ｄ°のより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴のうちの一方、より好ましくは両方を有する化合物である：
（ａ）ＴｍＲ２は、必要に応じて置換されたフェニル、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＡｃ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、またはＣＨ２ＮＨＣＨ３から選択される；および
（ｂ）Ｒ６は、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、フェニル、ピリジル、またはシクロヘキシルであり、そしてＲ８は、メチル、エチル、ＯＨ、またはＣＨ２ＯＨである。
【００５３】
Ｒ３がＨであって、ｍが０であって、そしてｎが１である、式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、およびＩＩ−Ｄの例示的な構造を、以下の表１に示す。
【００５４】
【表５−１】
【表５−２】
【表５−３】
【表５−４】
【表５−５】
【表５−６】
【表５−７】
【表５−８】
【表５−９】
【表５−１０】
【表５−１１】
【表５−１２】
【表５−１３】
【表５−１４】
【表５−１５】
【表５−１６】
【表５−１７】
【表５−１８】
【表５−１９】
【００７３】
【表６−１】
【表６−２】
【表６−３】
【表６−４】
【表６−５】
【００７８】
【表７−１】
【表７−２】
【表７−３】
【表７−４】
【表７−５】
【００８３】
【表８−１】
【表８−２】
【表８−３】
【表８−４】
【表８−５】
【００８８】
【化１５】
【００８９】
式ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ−Ｃ、およびＩＩＩ−Ｄの好ましいＲ２およびＲ４は、式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃ、およびＩＩ−Ｄについて上記のとおりである。
【００９０】
本発明の別の目的は、式Ｉの上記で指定した化合物を生成する方法を提供することである。スキーム１〜６は、本発明のトリアゾールピロール化合物（スキーム１〜２）、トリアゾール−［１，２，４］トリアゾール化合物（スキーム３）、トリアゾール−［１，２，３］トリアゾール化合物（スキーム４〜５）、およびトリアゾールテトラゾール化合物（スキーム６）の合成を示す。当業者は、スキーム１〜６が、本発明の類似の化合物を作製するために提示される官能基によって変更され得ることを認識する。
【００９１】
（スキーム１−トリアゾール−ピロール）
【００９２】
【化１６】
【００９３】
（スキーム２−トリアゾール−ピロール）
【００９４】
【化１７】
【００９５】
（スキーム３−トリアゾール−［１，２，４］トリアゾール）
【００９６】
【化１８】
【００９７】
（スキーム４−トリアゾール−［１，２，３］トリアゾール）
【００９８】
【化１９】
【００９９】
（スキーム５−トリアゾール−［１，２，３］トリアゾール）
【０１００】
【化２０】
【０１０１】
（スキーム６−トリアゾール−テトラゾール）
【０１０２】
【化２１】
【０１０３】
上記のスキーム１〜６は、本発明の化合物を調製する際に有用な一般的合成経路を示し、ここで、Ｔｍ−Ｒ２は、必要に応じて置換されたフェニル基であり、Ｒ３はＨまたはメチルであり、そしてＱｎ−Ｒ４はメチルまたはカルボニル誘導体である。当業者は、容易に合成されるかまたは市販である試薬を用いて、本明細書の教示に従って本発明の他の化合物を合成し得る。
【０１０４】
本発明において利用される化合物の、ＥＲＫインヒビターとしての活性は、当該分野で公知の方法に従ってインビトロ、インビボまたは細胞株中でアッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、活性化されたＥＲＫの、リン酸化活性またはＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。代替のインビトロアッセイは、インヒビターがＥＲＫに結合する能力を定量する。インヒビター結合は、結合前にインヒビターを放射標識し、インヒビター／ＥＲＫ複合体を単離し、そして結合した放射標識の量を決定することによって測定され得る。あるいは、インヒビター結合は、新たなインヒビターが、既知の放射性リガンドに結合したＥＲＫとともにインキュベートされる競合実験を実施することによって決定され得る。ＥＲＫキナーゼのインヒビターとして本発明において利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に記載される。
【０１０５】
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物または薬学的に受容可能なその誘導体、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者中のプロテインキナーゼ（特にＥＲＫ）を検出可能に阻害するに有効であるような量である。好ましくは、本発明の組成物は、このような組成物の必要性がある患者への投与のために処方される。最も好ましくは、本発明の組成物は、患者への経口投与のために処方される。
【０１０６】
用語「患者」は、本明細書中で使用される場合、動物を、好ましくは哺乳動物を、最も好ましくはヒトを意味する。
【０１０７】
用語「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル」とは、一緒に処方される化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性のキャリア、アジュバントまたはビヒクルをいう。本発明の組成物において用いられ得る薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとしては、が挙げられるがこれらに限定されない。
イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂。
【０１０８】
用語「検出可能に阻害する」とは、本明細書中において使用される場合、上記組成物およびＥＲＫキナーゼを含有するサンプルと、上記組成物の非存在下でＥＲＫキナーゼを含有する等価なサンプルとの間の、ＥＲＫ活性の測定可能な変化を意味する。好ましい実施形態によれば、本発明に従う化合物によるキナーゼ活性の阻害は、この化合物の非存在下でのキナーゼ活性と比較して、１０％より大きい。好ましくは、阻害は、２０％、３０％、または４０％より大きく、そしてなおより好ましくは、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％より大きい。
【０１０９】
「薬学的に受容可能な誘導体」とは、本発明の化合物の任意の非毒性の塩、エステル、エステルの塩、または他の誘導体であって、レシピエントへの投与の際に、直接的または間接的のいずれかで、本発明の化合物またはその阻害活性代謝産物もしくは残基を提供し得るものを意味する。
【０１１０】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、薬学的に受容可能な無機酸および有機酸、ならびに無機塩基および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。適切な酸の塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、亜硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。他の酸（例えば、シュウ酸）は、それ自体は薬学的に受容可能ではないが、本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製において使用され得る。
【０１１１】
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４の塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中に開示される化合物の、任意の塩基性窒素含有基の四級化を予測する。水溶性または油溶性、あるいは水分散性または油分散性の生成物が、このような四級化によって得られ得る。
【０１１２】
本発明の組成物は、経口的、非経口的、吸入スプレーにより、局所的、直腸、鼻孔、頬、膣、または移植されたレザバを介して、投与され得る。用語「非経口的」とは、本明細書中において使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病変内、および頭蓋内の、注射または注入の技術を含む。好ましくは、この組成物は、経口、腹腔内、または静脈内で投与される。本発明の組成物の滅菌注射可能形態は、水性または油性の懸濁物であり得る。これらの懸濁物は、当該分野において公知の技術によって、適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤を使用して、処方され得る。滅菌注射可能調製物はまた、非毒性の、非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の、滅菌注射可能な溶液または懸濁物（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液など）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒のうちでも、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌された不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として、従来使用されている。
【０１１３】
この目的で、任意の無刺激不揮発性油（合成モノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる）が使用され得る。脂肪酸（例えば、オレイン酸）およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油）と同様に、特にそのポリオキシエチル化バージョンにおいて、注射可能物の調製の際に有用である。これらの油溶液または懸濁物はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロースまたは薬学的に受容可能な投薬形態（エマルジョンおよび懸濁物が挙げられる）を処方する際に通常使用される類似の分散剤）を含み得る。他の通常使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、および薬学的に受容可能な固体、液体、または他の投薬形態を製造する際に通常使用される他の乳化剤またはバイオアベイラビリティエンハンサー）もまた、処方の目的で使用され得る。
【０１１４】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、任意の経口的に受容可能な投薬形態（カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤が挙げられるが、これらに限定されない）で投与され得る。経口使用のための錠剤の場合には、通常使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、代表的に添加される。カプセル剤形態での経口投与のためには、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁物が、経口使用のために必要とされる場合、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わせられる。所望であれば、特定の甘味料、矯味矯臭剤または着色剤もまた、添加され得る。
【０１１５】
あるいは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらは、薬剤を、適切な非刺激性の賦形剤（これは、室温では固体であるが直腸の温度では液体であり、従って、直腸内で融解して、薬物を放出する）と混合することによって、調製され得る。このような物質としては、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１１６】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、特に、処置の標的が局所適用によって容易にアクセス可能な領域または器官を含む場合に、局所的に投与され得る。この処置の標的としては、眼、皮膚、または下部腸管の疾患が挙げられる。適切な局所処方物は、これらの領域または器官の各々に対して、容易に調製される。
【０１１７】
下部腸管に対する局所適用は、直腸坐剤処方物（上記を参照のこと）または適切な浣腸処方物において、もたらされ得る。局所経皮パッチもまた使用され得る。
【０１１８】
局所適用のために、薬学的に受容可能な組成物は、１種以上のキャリア中に懸濁または溶解した活性成分を含む、適切な軟膏として処方され得る。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、鉱油、流動パラフィン、白色鉱油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、薬学的に受容可能な組成物は、１種上の薬学的に受容可能なキャリアに懸濁または溶解した活性成分を含む、適切なローションまたはクリームに処方され得る。適切なキャリアとしては、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１９】
眼での使用のためには、薬学的に受容可能な組成物は、等張性の、ｐＨを調整された滅菌生理食塩水中の微小化された懸濁物、または好ましくは、等張性の、ｐＨを調整された滅菌生理食塩水中の溶液として処方され得、これは、ベンジルアルコニウムクロリドのような防腐剤を含むかまたは含まないかのいずれかである。あるいは、眼での使用のためには、薬学的に受容可能な組成物は、ワセリンのような軟膏に処方され得る。
【０１２０】
本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、鼻孔エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。このような組成物は、薬学的処方物の分野において周知の技術に従って調製され、そしてベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／あるいは他の従来の可溶化剤または分散剤を使用して、生理食塩水中で溶液として調製され得る。
【０１２１】
最も好ましくは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与のために処方される。
【０１２２】
単回投薬形態の組成物を産生するためにキャリア材料と組み合わされ得る本発明の化合物の量は、処置される宿主および特定の投与形態に依存して変化する。好ましくは、組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間のインヒビターの投薬量がこれらの組成物を受ける患者に投与され得るように処方されるべきである。
【０１２３】
任意の特定の患者に対する特定の投薬量および処置レジメンが種々の要因（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的健康状態（ｇｅｎｅｒａｌ ｈｅａｌｔｈ）、性別、食餌、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、および処置医の判断、および処置される特定の疾患の重篤度を含む）に依存することもまた、理解すべきである。組成物中の本発明の化合物の量もまた、組成物中の特定の化合物に依存する。
【０１２４】
処置または予防されるべき、特定の状態または疾患に依存して、その状態を処置または予防するために通常投与されるさらなる治療剤もまた、本発明の組成物に存在し得る。本明細書中において使用される場合、特定の疾患または状態を処置または予防するために通常投与される、さらなる治療剤は、「処置される疾患または状態に適切である」ことが公知である。
【０１２５】
例えば、化学療法剤または他の抗増殖剤は、増殖性疾患および癌を処置するために本発明の化合物と組み合わされ得る。公知の化学療法剤の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ＧｌｅｅｖｅｃＴＭ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、タキソール、インターフェロンおよび白金誘導体。
【０１２６】
本発明の化合物がまた組み合わせられ得る薬剤の他の例としては、抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン）；免疫調節剤および免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）、ラパマイシン、ミコフェノレートモフェチル（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ ｍｏｆｅｔｉｌ）、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｐｈａｍｉｄｅ）、アザチオプリン、およびスルファサラジン）；神経栄養因子（例えば、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、ＭＡＯインヒビター、インターフェロン、鎮痙薬、イオンチャンネルブロッカー、リルゾール（ｒｉｌｕｚｏｌｅ）、および抗振せん麻痺剤）；心臓血管疾患を処置するための薬剤（例えば、β−ブロッカー、ＡＣＥインヒビター、利尿薬、硝酸塩、カルシウムチャンネルブロッカー、およびスタチン）；肝臓疾患を処置するための薬剤（例えば、コルチコステロイド、コレスチルアミン、インターフェロン、および抗ウイルス薬）；血液障害を処置するための薬剤（例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、および増殖因子）；糖尿病を処置するための薬剤（例えば、インスリン、インスリンアナログ、αグルコシダーゼインヒビター、ビグアニド、およびインスリン感作物質）；ならびに免疫不全疾患を処置するための薬剤（例えば、γグロブリン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２７】
本発明の組成物中に存在する、さらなる治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性剤として含有する組成物中で通常投与される量を超えない。好ましくは、本明細書に開示される組成物中のさらなる治療剤の量は、その薬剤を唯一の治療活性剤として含有する組成物中に通常存在する量の、約５０％〜１００％の範囲である。
【０１２８】
別の実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプル中でＥＲＫキナーゼ活性を阻害する方法に関し、この方法は、この生物学的サンプルを、本発明の化合物またはこの化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物と接触させる工程を包含する。
【０１２９】
用語「生物学的サンプル」とは、本明細書中において使用される場合、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、もしくは他の体液またはその抽出物を包含するが、これらに限定されない。
【０１３０】
生物学的サンプルにおけるＥＲＫキナーゼ活性の阻害は、当業者に公知の種々の目的に有用である。このような目的の例としては、輸血、器官の移植、生物学的標本の貯蔵、および生物学的アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３１】
別の実施形態によれば、本発明は、患者におけるＥＲＫ媒介疾患または状態の重篤度を処置または低減するための方法を提供し、この方法は、この患者に、本発明による薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。
【０１３２】
用語「ＥＲＫ媒介状態」または「疾患」とは、本明細書中において使用される場合、ＥＲＫが役割を果たすことが既知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。用語「ＥＲＫ媒介状態」または「疾患」はまた、ＥＲＫインヒビターでの処置によって改善される疾患または状態を意味する。このような状態としては、癌、発作、糖尿病、肝腫大、心臓肥大を含む心臓血管疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、喘息を含むアレルギー性疾患、炎症、神経学的疾患およびホルモン関連疾患が挙げられるが、これらに限定されない。用語「癌」は、以下の癌を含むが、これらに限定されない：乳癌、卵巣癌、頸部癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖管癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌腫、小細胞癌腫、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞状癌、未分化癌腫、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、肉腫、膀胱癌腫、肝臓癌腫および胆管癌、腎臓癌腫、骨髄性疾患、リンパ性疾患、ホジキン病、ヘアリーセル癌、口腔前庭癌および咽頭癌（口腔癌）、唇の癌、舌癌、口の癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌および中枢神経系の癌、ならびに白血病。
【０１３３】
本発明の化合物はまた、ＥＲＫに関連するキナーゼのインヒビターとして有用である。用語「関連するキナーゼ」とは、ＥＲＫ結合部位と並ぶ残基と類似の残基を有するプロテインキナーゼをいう。理論によって束縛されることを望まないが、本出願人らは、この阻害活性が、ＥＲＫの活性部位と関連するキナーゼとの間の密接な構造類似性に起因すると推測する。他のキナーゼとのＥＲＫ配列のアライメントは、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐから入手可能な「ｂｅｓｔｆｉｔ」プログラムのような、通常のソフトウェアプログラムから誘導され得る。このプログラムは、ＳｍｉｔｈおよびＷａｔｅｒｍａｎによってＡｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃｓ ２；４８２（１９８１）に記載される、局所相同アルゴリズムを使用する。
【０１３４】
本発明の化合物によって阻害される関連するキナーゼは、上記の標準的なタンパク質配列アライメントソフトウェアによって８０％以上の類似性スコアで同定される、以下のＥＲＫ残基に対応する残基を、含む：Ｉ３１、Ｅ３３、Ｇ３４、Ａ３５、Ｙ３６、Ｇ３７、Ｍ３８、Ｖ３９、Ａ５２、Ｋ５４、Ｒ６７、Ｔ６８、Ｅ７１、Ｌ７５、Ｉ８４、Ｉ８６、Ｉ１０３、Ｑ１０５、Ｄ１０６、Ｌ１０７、Ｍ１０８、Ｅ１０９、Ｄ１１１、Ｋ１１４、Ｄ１４９、Ｋ１５１、Ｓ１５３、Ｎ１５４、Ｌ１５６、Ｃ１６６、およびＤ１６７。より好ましい実施形態において、類似性スコアは８５％であり、より好ましくは、９０％であり、なおより好ましくは、９５％、９６％、９７％または９８％である。類似性スコアは、Ｄａｙｈｏｆｆらによって記載されるもの（Ｄａｙｈｏｆｆ，Ｍ．Ｏ．ら，Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，１９７９）およびＢｌｏｓｏｍ−Ｈｅｎｉｋｏｆｆによって記載されるもの（Ｂｌｏｓｕｍ−Ｈｅｎｉｋｏｆｆ，ＳおよびＨｅｎｉｋｏｆｆ，Ｊ．Ｇ．，ＰＮＡＳ，１９９２，８９：１０９１５−１０９１９）のような標準的なアミノ酸置換表を使用して、決定され得る。用語「関連するキナーゼ」はまた、以下のＥＲＫ残基に対して８０％以上の類似性スコアを有する残基を含むものを含む：Ｉ３１、Ｇ３７、Ａ５２、Ｉ１０３、Ｅ１０９、およびＮ１５４。より好ましい実施形態において、類似性スコアは８５％であり、より好ましくは、９０％であり、なおより好ましくは、９５％、９６％、９７％または９８％である。
【０１３５】
本発明の方法は、ＥＲＫまたは関連するキナーゼのインヒビターの使用によって改善される疾患を処置するために、特に有用である。本明細書中において使用される場合、他に示されない限り、用語「ＥＲＫ」とは、ＥＲＫ酵素の全てのアイソフォームをいい、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ＥＲＫ３、ＥＲＫ４、ＥＲＫ５、ＥＲＫ６、およびＥＲＫ７が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３６】
代替の実施形態において、さらなる治療剤を含有しない組成物を利用する、本発明の方法は、上記患者にさらなる治療剤を別個に投与するさらなる工程を包含する。これらのさらなる治療剤が別個に投与される場合、これらの薬剤は、本発明の組成物の投与の前か、この投与と連続してか、またはこの投与に続いて、患者に投与され得る。
【０１３７】
本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な組成物はまた、移植可能な医療デバイスをコーティングするための組成物に組み込まれ得る。このデバイスは例えば、プロテーゼ、人工弁、脈管移植編、ステントおよびカテーテルである。例えば、脈管ステントは、再狭窄（損傷後の脈管壁の再狭小化）を克服するために、使用されている。しかし、ステントまたは他の移植可能なデバイスを使用する患者は、血餅の形成または血小板の活性化の危険性を有する。これらの望まれない影響は、キナーゼインヒビターを含有する薬学的に受容可能な組成物で、このデバイスを予めコーティングすることによって、予防または軽減され得る。適切なコーティングおよびコーティングされた移植可能デバイスの一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号；および同第５，３０４，１２１号に記載されている。コーティングは、代表的に、生体適合性ポリマー材料（例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびこれらの混合物）である。コーティングは、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはこれらの組合せの適切なトップコートによってさらに覆われて、その組成物に制御放出特徴を与え得る。本発明の化合物でコーティングされた移植可能なデバイスは、本発明の別の実施形態である。
【０１３８】
本明細書中に記載される本発明がより完全に理解され得るために、以下の実施例が記載される。これらの実施例は、説明の目的のみであり、そしていずれの様式においても、本発明を限定すると解釈されないことが理解されるべきである。
【実施例】
【０１３９】
（実施例１）
（ＥＲＫインヒビターアッセイ）
化合物を、分光測光法結合酵素アッセイ（Ｆｏｘら（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ ７、２２４９）によって、ＥＲＫ２の阻害についてアッセイする。このアッセイにおいて、一定濃度の活性化ＥＲＫ２（１０ｎＭ）を、ＤＭＳＯ（２．５％）中の種々の濃度の化合物とともに、３０℃で１０分間、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ ホスホエノールピルベート、２００μＭ ＮＡＤＨ、１５０μｇ／ｍＬピルビン酸キナーゼ、５０μｇ／ｍＬ乳酸デヒドロゲナーゼ、および２００μＭエルクチド（ｅｒｋｔｉｄｅ）ペプチドを含む０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．５）中でインキュベートする。この反応を、６５μＭ ＡＴＰの添加によって開始する。３４０ｎｍにおける吸光度の減少速度をモニタリングし、これは、このアッセイ中に存在する阻害されていない酵素の程度を示す。ＩＣ５０を、この速度データから、インヒビター濃度の関数として評価する。
【０１４０】
（実施例２）
（ＥＲＫ阻害細胞増殖アッセイ）
化合物を、細胞増殖アッセイによって、ＥＲＫ２の阻害についてアッセイし得る。このアッセイにおいて、１０％ウシ胎仔血清およびペニシリン／ストレプトマイシン溶液をＲＰＭＩ １６４０培地（ＪＲＨ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に添加することによって、完全培地を調製する。結腸癌細胞（ＨＴ−２９細胞株）を、９６ウェルプレートのうちの８４のウェルの各々に、１０，０００細胞／ウェル／１５０μＬの播種密度で添加する。これらの細胞を、３７℃で２時間インキュベートすることによって、このプレートに付着させる。試験化合物の溶液を、以下の濃度を得る系列希釈によって、完全培地中に調製する：２０μＭ、６．７μＭ、２．２μＭ、０．７４μＭ、０．２５μＭ、および０．０８μＭ。試験化合物の溶液（５０μＬ）を、７２個の細胞含有ウェルの各々に添加する。残りの１２の細胞含有ウェルには、完全培地（２００μＬ）のみを添加して、最大増殖を測定するためのコントロール群を形成する。残りの１２の空のウェルには、完全培地を添加して、バックグラウンドを測定するためのビヒクルコントロール群を形成する。これらのプレートを、３７℃で３日間インキュベートする。３Ｈ−チミジンのストック溶液（１ｍＣｉ／ｍＭ、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を、ＲＰＭＩ培地中２０μＣｉ／ｍＬに希釈し、次いでこの溶液の２０μＬを、各ウェルに添加する。これらのプレートをさらに、３７℃で８時間インキュベートし、次いで採取し、そして液体シンチレーションカウンターを使用して、３Ｈ−チミジン取り込みについて分析する。
【０１４１】
本出願人らは、本発明の多数の実施形態を記述しているが、本出願人らの基本的な例は、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するように変更され得ることが明らかである。従って、本発明の範囲は、一例として表わされている特定の実施形態よりもむしろ、添付の特許請求の範囲によって規定されるべきであることが理解される。
Claims (34)
- 以下の式Ｉの化合物：
Ｈｔは、ピロール−３−イル、［１，２，４］トリアゾール−３−イル、［１，２，３］トリアゾール−４−イル、またはトリアゾール−５−イルから選択される、複素環式環であって、該ピロール−３−イルは、Ｒ３およびＱｎ−Ｒ４置換基を有し、そして該［１，２，４］トリアゾール−３−イルまたは［１，２，３］トリアゾール−４−イルは、Ｒ３またはＱｎ−Ｒ４のいずれかによって置換され；
ＴおよびＱは、各々独立して、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＮＲ７−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ７ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＲ７ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ７−、−ＳＯ２ＮＲ７−、または−ＮＲ７ＳＯ２−、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ７−から選択され；
ｍおよびｎは、各々独立して、０または１から選択され；
Ｒ２は、水素、ＣＮ、ハロゲン、Ｒ、Ｎ（Ｒ７）２、ＯＲ、またはＯＨから選択され；
各Ｒ３は、独立して、Ｒ７、Ｆ、Ｃｌ、−（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）２−、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＣＮまたは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｙＲ６、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ８）ＣＨ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ５）２から選択され；
各Ｒは、独立して、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール、および３〜１０個の環原子を有するヘテロシクリルから選択される、必要に応じて置換された基から選択され；
各Ｒ５は、独立して、Ｒ、−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｒ７、−（ＣＨ２）ｙＲ６、または−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ６）２から選択され；
ｙは、０〜６であり；
各Ｒ６は、独立して、Ｒ、−（ＣＨ２）ｙＲ、−ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒ７は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から選択されるか、または同一の窒素上の２個のＲ７は、窒素と一緒になって、５〜８員環のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、
各Ｒ８は、独立して、Ｒ、−（ＣＨ２）ｗＯＲ７、−（ＣＨ２）ｗＮ（Ｒ５）２、または−（ＣＨ２）ｗＳＲ７から選択され；
各ｗは、独立して、０〜４であり；
但し、Ｈｔがテトラゾール−５−イルであり、かつ、ｍが０である場合、Ｒ２は、Ｈまたは置換されていないフェニル以外であり；ｍが０であり、かつ、Ｒ２、Ｒ３およびＱｎ−Ｒ４が全てＨである場合、Ｈｔは、［１，２，３］トリアゾール以外であり；そしてＴｍ−Ｒ２およびＱｎ−Ｒ４の両方が、Ｃ（Ｏ）ＯＨである場合、Ｈｔは、［１，２，３］トリアゾール−５−イル以外である、
化合物。 - 請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは誘導体であって、該化合物が、以下：
- 請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは誘導体であって、該化合物が、以下の式ＩＩ−Ａ：
- 請求項１、２、または３のいずれか１項に記載の化合物であって、該化合物が、以下：（ａ）ＴｍＲ２が、水素、Ｎ（Ｒ７）２、ＯＨ、３〜６員のカルボシクリル、またはＣ１〜６脂肪族、５〜６員環のアリールもしくはヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であること；（ｂ）Ｑは、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＣＯＮＨＮＨ−であること；（ｃ）Ｒ４は、−ＮＲ５（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｙＲ６、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ６）２、または−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ８）ＣＨ（Ｒ６）２であること；（ｄ）Ｒ５が、Ｒ、Ｒ７、または−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ６）２であること；および（ｅ）Ｒ６が、フェニル、５〜６員のヘテロアリールまたは５〜６員のヘテロシクリルから選択される、必要応じて置換された基であること、からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、化合物。
- 請求項４に記載の化合物であって、ここで：（ａ）ＴｍＲ２が、水素、Ｎ（Ｒ７）２、ＯＨ、３−６員のカルボシクリル、またはＣ１−６脂肪族、５〜６員のアリール環もしくは５〜６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；（ｂ）Ｑが、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨ−、または−ＣＯＮＨＮＨ−であり；（ｃ）Ｒ４が、−ＮＲ５（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｙＲ６、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ６）２、または−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ８）ＣＨ（Ｒ６）２であり；（ｄ）Ｒ５が、Ｒ、Ｒ７、または−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ６）２であり；そして（ｅ）Ｒ６が、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または５〜６員のヘテロシクリルから選択される、必要に応じて置換された基である、化合物。
- 請求項５に記載の化合物であって、（ａ）ＴｍＲ２が、必要に応じて置換されたフェニル、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロへキシル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＡｃ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、またはＣＨ２ＮＨＣＨ３から選択され；（ｂ）Ｑが、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ２−、または−ＳＯ２ＮＨ−であり；（ｃ）Ｒ４が、−（ＣＨ２）ｙＲ６、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ６）２、または−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ８）ＣＨ（Ｒ６）２であり、ここでＲ８は、ＯＨまたはＣＨ２ＯＨであり；そして（ｄ）Ｒ６が、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、イソプロピル、またはピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル［１，４］ジアゼパン−１−イル、４−フェニル−ピペラジン−１−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、イミダゾリル、フラン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロフラン−２−イル、シクロヘキシル、フェニル、またはベンジルから選択される、必要に応じて置換された基である、化合物。
- 請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは誘導体であって、該化合物が、以下
- 請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは誘導体であって、該化合物が、以下の式ＩＩＩ−Ａ：
- 請求項７に記載の化合物であって、該化合物が、以下：（ａ）ｍが１である場合、Ｔは、−ＮＨ−または−Ｏ−であること；（ｂ）Ｒ２が、必要に応じて置換された脂肪族またはアリール基であり、より好ましくは、必要に応じて置換されたフェニル基であること；（ｃ）Ｒ４が、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５（ＣＨ２）ｙＮ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｙＲ６、−（ＣＨ２）ｙＣＨ（Ｒ６）２、またはＲ６であること；（ｄ）Ｒ５が、ＲまたはＲ６であること；および／あるいは（ｅ）Ｒ６が、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基から選択される、必要に応じて置換された基であること、からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、化合物。
- 請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは誘導体であって、該化合物が、以下：
- 請求項１０に記載の化合物であって、該化合物が、以下：（ａ）ＴｍＲ２が、水素、Ｎ（Ｒ７）２、ＯＨ、３〜６員のカルボシクリル、またはＣ１〜６脂肪族、５〜６員のアリール環、もしくは５〜６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であること；および（ｂ）Ｒ６は、必要に応じて置換された６員のアリール、ヘテロアリール、または炭素環式環であること、からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、化合物。
- 請求項１１に記載の化合物であって、ここで、（ａ）ＴｍＲ２が、必要に応じて置換されたフェニル、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロへキシル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＡｃ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、またはＣＨ２ＮＨＣＨ３から選択され；そして（ｂ）Ｒ６が、シクロへキシル、または必要に応じて置換されたフェニルまたはピリジル環である、化合物。
- 請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは誘導体であって、該化合物は、以下：
- 請求項１３に記載の化合物であって、該化合物は、以下：（ａ）ＴｍＲ２が、水素、Ｎ（Ｒ５）２、ＯＨ、３〜６員のカルボシクリル、またはＣ１〜６脂肪族、５〜６員のアリール環もしくは５〜６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であること；および（ｂ）Ｒ６は、ＲまたはＲ７であり、そしてＲ８は、Ｒ７またはＯＲ７であること、からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、化合物。
- 請求項１４に記載の化合物であって、（ａ）ＴｍＲ２が、必要に応じて置換されたフェニル、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロへキシル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＡｃ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、またはＣＨ２ＮＨＣＨ３から選択され；そして（ｂ）Ｒ６が、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、フェニル、ピリジルもしくはシクロへキシルであり、そしてＲ８は、メチル、エチル、ＯＨ、またはＣＨ２ＯＨである、化合物。
- 請求項２に記載の化合物であって、該化合物が、以下の式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−ＢまたはＩＩ−Ｄ：
- 請求項１６に記載の化合物であって、該化合物が、式ＩＩ−Ａである、化合物。
- 請求項２に記載の化合物であって、該化合物が、以下の式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−ＢまたはＩＩ−Ｄ：
- 請求項１８に記載の化合物であって、該化合物が、式ＩＩ−Ａである、化合物。
- 請求項２に記載の化合物であって、該化合物が、以下の化合物のうちのいずれか１つから選択される、化合物：
- 請求項２に記載の化合物であって、該化合物が、以下の化合物のうちのいずれか１つから選択される、化合物：
- ＥＲＫキナーゼ活性を検出可能に阻害する量の請求項１に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む、組成物。
- 請求項２２に記載の組成物であって、該組成物は、以下：抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経栄養因子、心臓血管疾患を処置するための薬剤、肝臓疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、または免疫欠損障害を処置するための薬剤から選択されるさらなる治療的薬剤をさらに含有する、組成物。
- 生物学的サンプルにおいてＥＲＫキナーゼ活性を阻害する方法であって、該方法は、該生物学的サンプルと、
ａ）請求項１に記載の化合物；または
ｂ）請求項２２に記載の組成物
とを接触させる工程を包含する、方法。 - 患者においてＥＲＫ媒介性疾患またはＥＲＫ媒介性状態の重症度を処置または軽減する方法であって、該方法は、請求項２２に記載の組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
- 癌、発作、糖尿病、肝腫、心臓血管疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス疾患、自己免疫疾患、アテローム硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー障害、炎症、神経学的障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に関連する状態、免疫欠損障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導性血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化を含む病理学免疫状態、またはＣＮＳ障害の重症度を処置または軽減する方法であって、該方法は、請求項２２に記載の組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
- 癌を処置または予防するために使用される、請求項２６に記載の方法。
- 胸部；卵巣；頸部；前立腺；精巣、尿生殖器道；食道；喉頭、神経膠芽腫；神経芽細胞腫；胃；皮膚、角化棘細胞腫；肺、類表皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌；骨；結腸、腺腫；膵臓、腺癌；甲状腺、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌；セミノーマ；黒色腫；肉腫；膀胱癌；肝臓癌および胆汁通路；腎臓癌；骨髄障害；リンパ障害、ホジキン病、ヘアリーセル；口腔前庭および咽頭（口腔（ｏｒａｌ））、唇、舌、口（ｍｏｕｔｈ）、咽頭；小腸；結腸−直腸、大腸、直腸；脳および中枢神経系；または白血病から選択される癌を処置または予防するために使用される、請求項２７に記載の方法。
- 心臓血管疾患を処置または予防するために使用される、請求項２６に記載の方法。
- 再狭窄、心臓肥大、アテローム動脈硬化症、心筋梗塞、またはうっ血性心不全から選択される心臓血管疾患を処置または予防するために使用される、請求項２９に記載の方法。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、大脳虚血または外傷性損傷によって引き起こされる神経変性疾患、グルタミン酸神経毒性または低酸素症から選択される神経変性疾患を処置または予防するために使用される、請求項２６に記載の方法。
- 請求項２６に記載の方法であって、該法方法は、抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経栄養因子、心臓血管疾患を処置するための薬剤、肝臓疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、または免疫欠損障害を処置するための薬剤から選択されるさらなる治療薬剤を患者に投与するさらなる工程を包含し、
ここで：
該さらなる治療薬剤は、処置される疾患に適切であり；そして
該さらなる治療薬剤は、単一投薬形態として前記組成物と一緒に投与されるかまたは複数投薬形態の一部として該組成物と別々に投与される、
方法。 - 請求項１に記載の化合物および移植可能デバイスをコーティングするのに適しているキャリアを含む、該移植可能デバイスをコーティングするための組成物。
- 請求項３３に記載の組成物でコーティングされた移植可能デバイス。
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