WO2019042267A1 - 吡咯-2-甲酰胺类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

吡咯-2-甲酰胺类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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黄海洪
张东峰
高永鑫
林紫云
赵红义
高猛
马辰
李燕
盛莉
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中国医学科学院药物研究所
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the invention belongs to the field of medical technology.
  • it relates to a pyrrole-2-carboxamide compound represented by the formula (I), a process for the preparation thereof, a pharmaceutical composition and use thereof for the preparation of a medicament for treating and/or preventing an infectious disease caused by Mycobacterium tuberculosis.
  • Tuberculosis is a chronically lethal disease caused by Mycobacterium tuberculosis. It is a major infectious disease that endangers human health and causes human death. Tuberculosis is now one of the leading causes of death in the world, just like AIDS. According to the World Health Organization (WHO) estimates (Global tuberculosis report 2015): 9.6 million people worldwide suffer from tuberculosis in 2014 (5.4 million men, 3.2 million women and 1 million children), and 1.5 million deaths (1.1 million HIV-negative) Patients and 400,000 HIV-positive patients), including 890,000 men, 480,000 women and 140,000 children.
  • WHO World Health Organization
  • Chemotherapy is the main means of treatment for tuberculosis.
  • streptomycin in 1944 created a new era of anti-tuberculosis drug treatment.
  • isoniazid, rifampicin and pyrazinamide the treatment of tuberculosis was shortened to 6 months, and it entered the short-course chemotherapy. era”.
  • long-term combined drug treatment has caused adverse reactions in patients, and it is difficult to adhere to regular medication.
  • most of the drugs used were born in the 1950s and 1960s. The long-term, extensive and irregular use of drug-resistant bacteria has become increasingly serious and multi-drugs have emerged.
  • Drug-resistant tuberculosis MDR-TB
  • XDR-TB All drug-resistant tuberculosis
  • TDR-TB all drug-resistant tuberculosis
  • the technical problem to be solved by the present invention is to provide a pyrrole-2-carboxamide compound having a novel structure and being safe and effective against tuberculosis and drug-resistant tuberculosis.
  • the present inventors have found that such compounds have strong anti-tuberculosis activity in vitro and in vivo, thereby providing a novel compound with strong anti-tuberculosis activity and can be used for the treatment of tuberculosis.
  • the present invention has been completed based on the above findings.
  • the present invention provides the following technical solutions:
  • a first aspect of the present invention provides a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • n 1, 2;
  • R 2 is a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted naphthyl group, a substituted or unsubstituted 5-10 membered heteroaryl group;
  • the substituted or unsubstituted 5-10 membered heteroaryl group described in R 2 contains at least one hetero atom selected from N, O, and S;
  • the substituent in R 2 may be independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, hydroxy, amino, nitro, cyano, carboxy, C 1 -C 3 alkyl, halogenated C 1 -C 3 Alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, halogenated C 1 -C 3 alkoxy or C 1 -C 3 alkylamino.
  • the compound of Formula I is selected from the group consisting of compounds of Formula (I-A):
  • R 2 is a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted naphthyl group, a substituted or unsubstituted quinolyl group, a substituted or unsubstituted 5-6 membered heteroaryl group;
  • the substituted or unsubstituted 5-6 membered heteroaryl group described in R 2 contains at least one hetero atom selected from N, O, S;
  • the substituent in R 2 may be independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, hydroxy, amino, nitro, cyano, carboxy, C 1 -C 3 alkyl, halogenated C 1 -C 3 Alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, halogenated C 1 -C 3 alkoxy or C 1 -C 3 alkylamino.
  • the compound of Formula I is selected from the group consisting of compounds of Formula (I-B):
  • R 2 is a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted naphthyl group, a substituted or unsubstituted quinolyl group, a substituted or unsubstituted 5-6 membered heteroaryl group;
  • the substituted or unsubstituted 5-6 membered heteroaryl group described in R 2 contains at least one hetero atom selected from N, O, S;
  • the substituent in R 2 may be independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, hydroxy, amino, nitro, cyano, carboxy, C 1 -C 3 alkyl, halogenated C 1 -C 3 Alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, halogenated C 1 -C 3 alkoxy or C 1 -C 3 alkylamino.
  • the compound of Formula I is selected from the group consisting of compounds of Formula (I-C):
  • R 2 is a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted naphthyl group, a substituted or unsubstituted quinolyl group, a substituted or unsubstituted 5-6 membered heteroaryl group;
  • the substituted or unsubstituted 5-6 membered heteroaryl group described in R 2 contains at least one hetero atom selected from N, O, S;
  • the substituent in R 2 may be independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, hydroxy, amino, nitro, cyano, carboxy, C 1 -C 3 alkyl, halogenated C 1 -C 3 Alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, halogenated C 1 -C 3 alkoxy or C 1 -C 3 alkylamino.
  • the compound of Formula I is selected from the group consisting of compounds of Formula (I-D):
  • R 2 is a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted naphthyl group, a substituted or unsubstituted quinolyl group, a substituted or unsubstituted 5-6 membered heteroaryl group;
  • the substituted or unsubstituted 5-6 membered heteroaryl group described in R 2 contains at least one hetero atom selected from N, O, S;
  • the substituent in R 2 may be independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, hydroxy, amino, nitro, cyano, carboxy, C 1 -C 3 alkyl, halogenated C 1 -C 3 Alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, halogenated C 1 -C 3 alkoxy or C 1 -C 3 alkylamino.
  • the compound of Formula I is selected from the group consisting of compounds of Formula (I-E):
  • R 2 is a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted naphthyl group, a substituted or unsubstituted quinolyl group, a substituted or unsubstituted 5-6 membered heteroaryl group;
  • the substituted or unsubstituted 5-6 membered heteroaryl group described in R 2 contains at least one hetero atom selected from N, O, S;
  • the substituent in R 2 may be independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, hydroxy, amino, nitro, cyano, carboxy, C 1 -C 3 alkyl, halogenated C 1 -C 3 Alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, halogenated C 1 -C 3 alkoxy or C 1 -C 3 alkylamino.
  • the compound of Formula I is selected from the group consisting of compounds of Formula (I-F):
  • R 2 is a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted naphthyl group, a substituted or unsubstituted quinolyl group, a substituted or unsubstituted 5-6 membered heteroaryl group;
  • the substituted or unsubstituted 5-6 membered heteroaryl group described in R 2 contains at least one hetero atom selected from N, O, S;
  • the substituent in R 2 may be independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, hydroxy, amino, nitro, cyano, carboxy, C 1 -C 3 alkyl, halogenated C 1 -C 3 Alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, halogenated C 1 -C 3 alkoxy or C 1 -C 3 alkylamino.
  • the compound of Formula I is selected from the group consisting of compounds of Formula (I-G):
  • R 2 is a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted naphthyl group, a substituted or unsubstituted quinolyl group, a substituted or unsubstituted 5-6 membered heteroaryl group;
  • the substituted or unsubstituted 5-6 membered heteroaryl group described in R 2 contains at least one hetero atom selected from N, O, S;
  • the substituent in R 2 may be independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, hydroxy, amino, nitro, cyano, carboxy, C 1 -C 3 alkyl, halogenated C 1 -C 3 Alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, halogenated C 1 -C 3 alkoxy or C 1 -C 3 alkylamino.
  • the compound of Formula I is selected from the group consisting of compounds of Formula (I-H):
  • R 2 is a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted naphthyl group, a substituted or unsubstituted quinolyl group, a substituted or unsubstituted 5-6 membered heteroaryl group;
  • the substituted or unsubstituted 5-6 membered heteroaryl group described in R 2 contains at least one hetero atom selected from N, O, S;
  • the substituent in R 2 may be independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, hydroxy, amino, nitro, cyano, carboxy, C 1 -C 3 alkyl, halogenated C 1 -C 3 Alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, halogenated C 1 -C 3 alkoxy or C 1 -C 3 alkylamino.
  • a compound according to any one of the first aspects of the invention which is an object of the invention (expressed by structural formula or by system nomenclature) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, prepared according to the examples.
  • the pharmaceutically acceptable salt described in the present invention is a salt of the compound of the present invention and an acid selected from the group consisting of hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid, tartaric acid, maleic acid, lactic acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and lemon. Acid, acetic acid or trifluoroacetic acid. It is preferably hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid or trifluoroacetic acid.
  • a second aspect of the present invention provides a method of preparing the compound of any one of the first aspects of the present invention, which comprises the following six synthetic methods:
  • Compound I-1 and R 2 -substituted boric acid are catalyzed by a metal-containing palladium catalyst (for example, bis-(triphenylphosphine)palladium dichloride) under basic conditions (such as sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate) and a polar solvent (such as dioxane and water), under the protection of an inert gas (Ar or N 2 ), at 60-80 ° C for 2-6 hours to obtain a compound I-2;
  • a metal-containing palladium catalyst for example, bis-(triphenylphosphine)palladium dichloride
  • basic conditions such as sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate
  • a polar solvent such as dioxane and water
  • Compound 1-2 is reacted under basic conditions (such as lithium hydroxide or sodium hydroxide) and a polar solvent (such as ethanol and water) at 60-80 ° C for 2-4 hours to obtain compound I-3;
  • basic conditions such as lithium hydroxide or sodium hydroxide
  • a polar solvent such as ethanol and water
  • Compound A is reacted under basic conditions (such as lithium hydroxide or sodium hydroxide) and a polar solvent (such as ethanol and water) at 60-80 ° C for 2-4 hours to obtain compound I-4;
  • basic conditions such as lithium hydroxide or sodium hydroxide
  • a polar solvent such as ethanol and water
  • Compound I-4 and R 1 -containing amine under the action of a condensing agent (for example, EDCI and HOBt) under basic conditions (for example, N,N-diisopropylethylamine or triethylamine), polar solvent (e.g., dichloromethane or N,N-dimethylformamide), reacting at room temperature for 6-12 hours to give compound I-5;
  • a condensing agent for example, EDCI and HOBt
  • basic conditions for example, N,N-diisopropylethylamine or triethylamine
  • polar solvent e.g., dichloromethane or N,N-dimethylformamide
  • Compound I-5 is added to the catalyst DMAP in the presence of (Boc) 2 O under basic conditions (eg triethylamine or N,N-diisopropylethylamine) in a polar solvent such as dichloro Reaction in methane) for 3 hours to obtain compound I-6;
  • basic conditions eg triethylamine or N,N-diisopropylethylamine
  • a polar solvent such as dichloro Reaction in methane
  • Compound I-6 and R 2 -substituted boric acid are catalyzed by a metal-containing palladium catalyst (for example, bis-(triphenylphosphine)palladium dichloride) under basic conditions (such as sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate) and a polar solvent (such as dioxane and water), under the protection of an inert gas (Ar or N 2 ), at 60-80 ° C for 2-6 hours to give compound I-7;
  • a metal-containing palladium catalyst for example, bis-(triphenylphosphine)palladium dichloride
  • basic conditions such as sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate
  • a polar solvent such as dioxane and water
  • Compound I-7 is reacted in a polar solvent (e.g., dichloromethane) in the presence of trifluoroacetic acid for 2 hours to give a compound of formula I.
  • a polar solvent e.g., dichloromethane
  • Compound A is reacted under basic conditions (such as lithium hydroxide or sodium hydroxide) and a polar solvent (such as ethanol and water) at 60-80 ° C for 2-4 hours to obtain compound I-4;
  • basic conditions such as lithium hydroxide or sodium hydroxide
  • a polar solvent such as ethanol and water
  • the polar solvent for example, compound I-4 and R 1 -containing amine under the action of condensing agents EDCI and HOBt under basic conditions (for example, N,N-diisopropylethylamine or triethylamine) In dichloromethane or N,N-dimethylformamide), reacting at room temperature for 6-12 hours to obtain compound I-5;
  • the compound I-5 is reacted in the presence of Sem-Cl, the catalyst is NaH, and the polar solvent (for example, N,N-dimethylformamide) is reacted for 3-4 hours to obtain the compound I-8;
  • the polar solvent for example, N,N-dimethylformamide
  • the compound I-8 and the R 2 -substituted boric acid are catalyzed by a metal-containing palladium catalyst (for example, tetrakis-(triphenylphosphine)palladium) under basic conditions (for example, sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate) and a polar solvent. (for example, ethanol / toluene), under the protection of an inert gas (Ar or N 2 ), at 80-90 ° C for 2-6 hours to give compound I-9;
  • a metal-containing palladium catalyst for example, tetrakis-(triphenylphosphine)palladium
  • basic conditions for example, sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate
  • a polar solvent for example, ethanol / toluene
  • an inert gas Ar or N 2
  • Compound I-9 is reacted in a polar solvent in the presence of tetrabutylammonium fluoride (TBAF) (1 mol/L THF) to remove the Sem protecting group to give the compound of formula I.
  • TBAF tetrabutylammonium fluoride
  • Compound B and NIS are reacted under the action of a Lewis acid (such as In(OTf) 3 ) at 0 ° C - room temperature to obtain Compound C.
  • Compound C is reacted under basic conditions (such as lithium hydroxide or sodium hydroxide) and a polar solvent (such as ethanol and water) at 60-80 ° C for 2-4 hours to obtain compound I-10;
  • Compound I-10 and R 1 -containing amine under the action of a condensing agent (for example, EDCI and HOBt) under basic conditions (for example, N,N-diisopropylethylamine or triethylamine), polar solvent (e.g., dichloromethane or N,N-dimethylformamide), reacting at room temperature for 6-12 hours to give compound I-11;
  • a condensing agent for example, EDCI and HOBt
  • basic conditions for example, N,N-diisopropylethylamine or triethylamine
  • polar solvent e.g., dichloromethane or N,N-dimethylformamide
  • Compound I-11 is added to the catalyst DMAP in the presence of (Boc) 2 O under basic conditions (eg triethylamine or N,N-diisopropylethylamine) in a polar solvent such as dichloro Reaction in methane) for 3 hours to obtain compound I-12;
  • basic conditions eg triethylamine or N,N-diisopropylethylamine
  • a polar solvent such as dichloro Reaction in methane
  • Compound I-12 and R 2 -substituted boric acid are catalyzed by a metal-containing palladium catalyst (for example, bis-(triphenylphosphine)palladium dichloride) under basic conditions (such as sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate) and In a polar solvent (such as dioxane and water), under the protection of an inert gas (Ar or N 2 ), at 60-80 ° C for 2-6 hours to give compound I-13;
  • a metal-containing palladium catalyst for example, bis-(triphenylphosphine)palladium dichloride
  • basic conditions such as sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate
  • a polar solvent such as dioxane and water
  • Compound I-13 is reacted in a polar solvent (e.g., dichloromethane) in the presence of trifluoroacetic acid for 2 hours to give a compound of formula I.
  • a polar solvent e.g., dichloromethane
  • Compound B and NIS are reacted under the action of a Lewis acid (such as In(OTf) 3 ) at 0 ° C - room temperature to obtain Compound C.
  • Compound C is reacted under basic conditions (such as lithium hydroxide or sodium hydroxide) and a polar solvent (such as ethanol and water) at 60-80 ° C for 2-4 hours to obtain compound I-10;
  • Compound I-10 and R 1 -containing amine under the action of a condensing agent (for example, EDCI and HOBt) under basic conditions (for example, N,N-diisopropylethylamine or triethylamine), polar solvent (e.g., dichloromethane or N,N-dimethylformamide), reacting at room temperature for 6-12 hours to give compound I-11;
  • a condensing agent for example, EDCI and HOBt
  • basic conditions for example, N,N-diisopropylethylamine or triethylamine
  • polar solvent e.g., dichloromethane or N,N-dimethylformamide
  • Compound I-11 is added in the presence of Sem-Cl, by adding a base of NaH, and reacting in a polar solvent (for example, N,N-dimethylformamide) for 3-4 hours to obtain a compound I-14;
  • a polar solvent for example, N,N-dimethylformamide
  • Compounds I-14 and R 2 -substituted boric acid are catalyzed by a metal-containing palladium catalyst such as tetrakis-(triphenylphosphine)palladium under basic conditions (such as sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate) and a polar solvent (e.g., ethanol / toluene), under the protection of an inert gas (Ar or N 2 ), at 80-90 ° C for 2-6 hours to give compound I-15;
  • a metal-containing palladium catalyst such as tetrakis-(triphenylphosphine)palladium under basic conditions (such as sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate) and a polar solvent (e.g., ethanol / toluene), under the protection of an inert gas (Ar or N 2 ), at 80-90 ° C for 2-6 hours to give compound I-15;
  • a metal-containing palladium catalyst such as t
  • Compound I-15 is reacted in a polar solvent in the presence of tetrabutylammonium fluoride (TBAF) (1 mol/L THF) to remove the Sem protecting group to give the compound of formula I.
  • TBAF tetrabutylammonium fluoride
  • Compound B is added to the catalyst DMAP in a polar solvent (eg dichloromethane) in the presence of (Boc) 2 O under basic conditions (eg triethylamine or N,N-diisopropylethylamine). The reaction was carried out for 3 hours to obtain the compound I-16;
  • a polar solvent eg dichloromethane
  • basic conditions eg triethylamine or N,N-diisopropylethylamine
  • Compounds I-17 and bromo compounds are catalyzed by a metal-containing palladium catalyst such as tetrakis-(triphenylphosphine)palladium under basic conditions (such as sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate) and polar solvents (such as ethanol). / toluene, dioxane / water), under the protection of an inert gas (Ar or N 2 ), at 80-90 ° C for 2-8 hours to give compound I-18;
  • a metal-containing palladium catalyst such as tetrakis-(triphenylphosphine)palladium under basic conditions (such as sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate) and polar solvents (such as ethanol). / toluene, dioxane / water), under the protection of an inert gas (Ar or N 2 ), at 80-90 ° C for 2-8 hours to give compound I-18;
  • Compound I-18 is reacted under basic conditions (such as lithium hydroxide or sodium hydroxide) and a polar solvent (such as ethanol and water) at 60-80 ° C for 2-4 hours to obtain compound I-19;
  • basic conditions such as lithium hydroxide or sodium hydroxide
  • a polar solvent such as ethanol and water
  • a third aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the compound of any one of the first aspect of the present invention, and a pharmaceutically acceptable salt thereof, and optionally one or more A pharmaceutically acceptable excipient.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition can be prepared according to methods well known in the art. Any dosage form suitable for human or animal use can be prepared by combining a compound of the invention with one or more pharmaceutically acceptable solid or liquid excipients and/or adjuvants.
  • the compound of the present invention or the pharmaceutical composition containing the same may be administered in a unit dosage form, which may be enterally or parenterally, such as oral, intravenous, intramuscular, subcutaneous, nasal, oral mucosa, eye, Lung and respiratory tract, skin, vagina, rectum, etc.
  • the dosage form can be a liquid dosage form, a solid dosage form or a semi-solid dosage form.
  • Liquid dosage forms can be solutions (including true and colloidal solutions), emulsions (including o/w type, w/o type and double emulsion), suspensions, injections (including water injections, powder injections and infusions), eye drops Agents, nasal drops, lotions, tinctures, etc.; solid dosage forms may be tablets (including ordinary tablets, enteric tablets, lozenges, dispersible tablets, chewable tablets, effervescent tablets, orally disintegrating tablets), capsules ( Including hard capsules, soft capsules, enteric capsules), granules, powders, pellets, dropping pills, suppositories, films, patches, gas (powder) sprays, sprays, etc.; semi-solid dosage forms can be ointments, Gel, paste, etc.
  • the compounds of the present invention can be formulated into common preparations, sustained release preparations, controlled release preparations, targeted preparations, and various microparticle delivery systems.
  • diluents may be starch, dextrin, sucrose, glucose, lactose, mannitol, sorbitol, xylitol, microcrystalline cellulose, calcium sulfate, calcium hydrogen phosphate, calcium carbonate, etc.
  • wetting agent may be water, ethanol, or different Propyl alcohol, etc.
  • the binder may be starch syrup, dextrin, syrup, honey, glucose solution, microcrystalline cellulose, gum arabic, gelatin syrup, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl group
  • disintegrant can be dry starch, microcrystalline cellulose, low
  • Tablets may also be further formed into coated tablets, such as sugar coated tablets, film coated tablets, enteric coated tablets, or bilayer tablets and multilayer tablets.
  • the active ingredient of the present compound may be mixed with a diluent, a co-solvent, and the mixture may be directly placed in a hard capsule or a soft capsule.
  • the active ingredient can also be formulated into a granule or pellet with a diluent, a binder, a disintegrant, and then placed in a hard or soft capsule.
  • the various diluents, binders, wetting agents, disintegrating agents, and solubilizing agents used in the preparation of the tablets of the present invention are also useful in the preparation of capsules of the compounds of the present invention.
  • water, ethanol, isopropanol, propylene glycol or a mixture thereof may be used as a solvent, and an appropriate amount of a solubilizer, a solubilizer, a pH adjuster, an osmotic pressure adjusting agent which is commonly used in the art may be added.
  • the solubilizer or cosolvent may be poloxamer, lecithin, hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin, etc.;
  • the pH adjuster may be phosphate, acetate, hydrochloric acid, sodium hydroxide, etc.;
  • osmotic pressure regulator may It is sodium chloride, mannitol, glucose, phosphate, acetate, and the like.
  • mannitol, glucose or the like may also be added as a proppant.
  • coloring agents may also be added to the pharmaceutical preparations as needed.
  • the pharmaceutical or pharmaceutical composition of the present invention can be administered by any known administration method for the purpose of administration and enhancing the therapeutic effect.
  • the compounds or compositions of the invention may be administered alone or in combination with other therapeutic or symptomatic agents.
  • the compound of the present invention synergizes with other therapeutic agents, its dosage should be adjusted according to the actual situation.
  • a fourth aspect of the present invention provides the compound according to any one of the first aspects of the present invention, and a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition according to the third aspect of the present invention, in the preparation of a medicament for treating and preventing infection caused by bacteria Use in the treatment of sexually transmitted diseases, especially in the case of infectious diseases caused by Mycobacterium tuberculosis.
  • any aspect of the invention or any one of the aspects of the invention is equally applicable to any of the other aspects or any of the other aspects, as long as they do not contradict each other, of course, when applied to each other. If necessary, the corresponding features can be appropriately modified.
  • the “any of the first aspect of the invention” refers to any of the aspects of the first aspect of the invention, and when otherwise mentioned in a similar manner, Has a similar meaning.
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on a particular atom in a given structure are replaced by a particular substituent, so long as the valence of the particular atom is normal and the resulting compound is stable after substitution.
  • an optional substituent group can be substituted at each substitutable position of the group.
  • the substituents can be substituted at the various positions, either identically or differently.
  • C i -C j represents a moiety having an integer "i" (including i) to an integer "j" (containing j) carbon atoms.
  • C 1 -C 3 alkyl refers to an alkyl group having 1 to 3 (including 1 and 3) carbon atoms, particularly methyl, ethyl and C 3 alkyl.
  • alkyl refers to an alkyl group having the specified number of carbon atoms, which is a straight or branched alkyl group, and which may include a subgroup thereof, for example, reference to "C 1 - When C 3 alkyl", it may further include a group of a C 1 -C 2 alkyl group, a C 2 -C 3 alkyl group, and a specific group such as a methyl group, an ethyl group, a n-propyl group, or a different group.
  • Propyl is an alkyl group having the specified number of carbon atoms, which is a straight or branched alkyl group, and which may include a subgroup thereof, for example, reference to "C 1 - When C 3 alkyl", it may further include a group of a C 1 -C 2 alkyl group, a C 2 -C 3 alkyl group, and a specific group such as a methyl group, an ethyl group, a n
  • alkoxy and alkylamino are used conventionally to refer to an alkyl group attached to the remainder of the molecule through an oxygen or amine group, respectively, wherein the alkyl group is as described herein.
  • Alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, isopropoxy, n-propoxy, and the like.
  • Alkylamino groups include, but are not limited to, methylamino, ethylamino, isopropylamino, n-propylamine, and the like.
  • haloalkyl denotes an alkyl group substituted by one or more halogen atoms, and includes, but is not limited to, trifluoromethyl, difluoromethyl, and the like.
  • halo means fluoro, chloro, bromo or iodo, in particular chlorine, bromine or iodine.
  • heteroaryl refers herein to an aromatic group having from 1 to 3 heteroatoms as a ring atom, the remaining ring atoms being carbon, wherein the heteroatoms include oxygen, sulfur, and nitrogen.
  • heteroatoms include oxygen, sulfur, and nitrogen.
  • 5--10 membered heteroaryl includes 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 9-membered heteroaryl, and 10-membered heteroaryl.
  • the 5-membered heteroaryl group includes, but is not limited to, imidazolyl, furyl, thienyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl (eg 2-pyrazolyl), thiazolyl, oxazolyl, Isoxazolyl.
  • the 6-membered heteroaryl group includes, but is not limited to, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazinyl.
  • the 9-membered heteroaryl group includes, but is not limited to, anthracenyl, fluorenyl, benzothienyl, benzofuranyl, pyridoimidazolyl.
  • the 10-membered heteroaryl group includes, but is not limited to, a quinolyl group, an isoquinolyl group.
  • the heteroaryl group is pyridyl, pyrimidinyl, furyl, thienyl, quinolyl.
  • ring refers to a substituted or unsubstituted heterocyclic group or a substituted or unsubstituted heteroaryl group.
  • the so-called ring includes a fused ring.
  • the number of atoms on the ring is usually defined as the number of elements of the ring.
  • "3-6 membered ring” means that 3-6 atoms are arranged around.
  • a ring system formed by the substituent R x having a bond to the central ring represents one or more of the same or different substituents R x which may be substituted at any substitutable position on the ring.
  • the formula a represents that any position on the A ring or the B ring that may be substituted may be substituted by one or more R x .
  • the term "effective amount” refers to the amount of drug that can be used to achieve the desired treatment of a disease or condition of the invention in a subject.
  • the term "pharmaceutically acceptable”, for example when describing a “pharmaceutically acceptable salt,” means that the salt is not only physiologically acceptable to the subject, but may also refer to a pharmaceutically useful synthetic.
  • composition which may also be a “composition,” which can be used to effect treatment of a disease or condition of the invention in a subject, particularly a mammal.
  • the "treatment” of the disease includes:
  • Therapeutically effective amount refers to an amount of a compound that is sufficient to effect treatment of the disease when administered to a mammal for the treatment of a disease.
  • the therapeutically effective amount will vary depending on the compound, the condition to be treated and its severity, and the age, weight, sex, etc. of the mammal.
  • a therapeutically effective amount can also refer to any amount of a compound sufficient to achieve the desired beneficial effect, including the prevention of a disease, the suppression of a disease, or the alleviation of a disease as described in (1)-(3) above.
  • the amount of the compound may range from 0.1 to 250 mg/kg, or preferably from 0.5 to 100 mg/kg, or more preferably from 1 to 50 mg/kg, or even more preferably from 2 to 20 mg/kg.
  • the amount of the compound is administered to the mammal twice daily. More preferably, the amount of the compound is administered to the mammal once a day. More preferably, the amount of the compound is administered to the mammal once a week or once every two weeks.
  • disease and/or condition refers to a physical state of the subject that is associated with the disease and/or condition of the invention.
  • the disease and/or condition of the present invention refers to a Mycobacterium tuberculosis infectious disease.
  • the term "subject" can refer to a patient or other animal, particularly a mammal, such as a human, a dog, that receives a compound of formula I of the invention, or a pharmaceutical composition thereof, for the treatment of a disease or condition according to the invention. Monkeys, cows, horses, etc.
  • the present inventors have found that most of the compounds of the present invention have good anti-tuberculosis activity in vitro, especially compounds 4, 7, 9, 10, 15, 23, 25, 37, 41, 42, 44, 46, 47, 48, 49, 50, 55, 57, 58, 59, 63, 64 and 76 showed strong in vitro anti-tuberculous mycobacterial activity (MIC ⁇ 0.016 ⁇ g / mL), the activity is much stronger than the first-line anti-tuberculosis drugs isoniazid and Rifampin.
  • the safety evaluation results showed that the compounds were less toxic to Vero cells and had a low risk of cardiotoxicity, indicating good safety.
  • the compounds of the present invention exhibit good antibacterial activity against both MDR-TB and XDR-TB, and have strong anti-tuberculosis activity in vivo.
  • the invention provides a novel pyrrol-2-carboxamide compound with novel structure, high activity and low toxicity, and the compound can be used for the treatment of infectious diseases caused by bacteria, especially for being caused by Mycobacterium tuberculosis.
  • the treatment and prevention of infectious diseases show good antibacterial activity against sensitive M. tuberculosis and drug-resistant M. tuberculosis, and can be used for the prevention and treatment of diseases caused by sensitive or drug-resistant M. tuberculosis infection.
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance spectroscopy ( 1 H NMR) or mass spectrometry (MS).
  • the nuclear magnetic resonance spectrum shift ( ⁇ ) is given in units of parts per million (ppm).
  • the nuclear magnetic resonance spectrum was measured by Mercury-400 or Brucker-500 nuclear magnetic resonance spectrometer, deuterated chloroform (CDCl 3 ) or deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ) as solvent, and tetramethylsilane (TMS) was used. Internal standard.
  • the electronic balance uses the Sartorius BSA323S electronic balance.
  • Anhydrous solvents are treated by standard methods. All other reagents were of commercially available analytical grade.
  • the present invention uses the following abbreviations:
  • DCM is dichloromethane
  • MeOH is methanol
  • EA is ethyl acetate.
  • PE is petroleum ether.
  • THF is tetrahydrofuran.
  • TFA is trifluoroacetic acid.
  • Et 3 N is triethylamine.
  • DIPEA is N,N-diisopropylethylamine.
  • DMF is N,N-dimethylformamide.
  • HATU is 2-(7-oxobenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate.
  • EDCI is 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride.
  • HOBt is 1-hydroxybenzotriazole.
  • Pd(Ph 3 P) 2 Cl 2 is bis(triphenylphosphine)palladium dichloride.
  • Pd(Ph 3 P) 4 is tetrakis(triphenylphosphine)palladium.
  • (Boc) 2 O is di-tert-butyl dicarbonate.
  • DMAP is 4-dimethylaminopyridine.
  • In(OTf) 3 is indium triflate.
  • NIS is N-iodosuccinimide.
  • Sem-Cl is 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl chloride.
  • Dtbpy is 4,4'-di-tert-butylbipyridine.
  • [Ir(OMe)(COD)] 2 is a methoxy (cyclooctadiene) ruthenium dimer.
  • PinBH is pinacol borane.
  • TBAF is tetrabutylammonium fluoride.
  • compound I-4 (1.88 g, 10 mmol) and 4,4-dimethylcyclohexylamine (1.27 g, 10 mmol) were dissolved in DMF (30 mL) in a 100 mL reaction flask, respectively, and added to EDCI ( 1.06g, 11mmol), HOBt (1.34g, 11mmol), DIPEA (3.87g, 30mmol) was added dropwise in an ice-bath, and the mixture was reacted overnight at room temperature. Water (20 mL) was added to the mixture, and a white solid was precipitated, filtered, washed with water and dried. It was washed twice with n-hexane and dried to give a white solid, 2.5 g, yield: 85.2%.
  • I-5-1 (1.3 g, 4.04 mmol), 20 mL of DMF, and NaH (194 mg, 4.84 mmol) was added, and the mixture was reacted at room temperature for 0.5 h, and Sem-Cl (0.859 mL, 4.84 mmol) was added. The reaction was allowed to proceed overnight at room temperature. EA/water extraction, the aqueous layer was extracted three times, the organic phase was combined, washed with saturated brine, dried over Na 2 SO 4 and filtered and evaporated. I-8-4, 1.26 g of a white solid, yield 70%.
  • EA/water extraction the aqueous layer is extracted three times, the organic phase is combined, washed once with saturated brine, dried over Na 2 SO 4 , and then filtered and concentrated to give 5% to 10% EA/PE by silica gel (300-400 mesh). 35 mg of an oily liquid was obtained, which was placed in a 50 mL one-necked flask, and 10 mL of TBAF (1.0 M in THF) was added and reacted at 70 ° C for 3 h.
  • TBAF 1.0 M in THF
  • EtOAcjjjjjjjj Yellow oil 117 mg, yield 59.8%.
  • MABA Microplate Alamar Blue Assay
  • Alamar Blue is added to the medium as a redox indicator, and the color changes from blue to red, reflecting the consumption of oxygen molecules by the microorganisms studied.
  • the color change of Alamar Blue can be measured with a luminometer with an emission wavelength of 590 nm.
  • test compound was dissolved in DMSO to prepare a primary solution at a concentration of 5 mg/mL, and the highest concentration well was added to 199 ⁇ L of 7H9 medium, 1 ⁇ L of the initial solution of the compound. After mixing well, the remaining wells were serially diluted 2 times, and the final concentrations of the compounds were: 25, 12.5, 6.25, 3.125, 1.56, 0.78, 0.39, 0.2, 0.1, 0.05, 0.025, 0.016 ⁇ g/mL.
  • the culture was cultured for 2 to 3 weeks in Mycobacterium tuberculosis H 37 R v to prepare a bacterial suspension, inoculated into 7H9 medium containing 0.05% Tween 80 and 10% ADC, and cultured at 37 ° C for 1 to 2 weeks.
  • turbidity was increased to McFarland 1 (corresponding to 10 7 CFU/mL)
  • 100 ⁇ L of each well was added, and the final concentration of the bacterial solution was 10 6 CFU/mL.
  • Two growth control wells containing no antibacterial agents were placed on each plate, and 96-well plates were incubated at 37 °C.
  • the test drug was dissolved in DMSO, diluted 50 times with the medium to prepare the highest concentration of the test, and then serially diluted with 1:3 in a 96-well plate, and each compound was set to 6 concentrations, the highest.
  • the concentration was 64 ⁇ g/mL, and each concentration was set to 6 parallel wells, 50 ⁇ L/well.
  • the prepared cell suspension was inoculated into a 96-well plate at 50 ⁇ L/well with a cell concentration of 4 ⁇ 10 5 /mL. At the same time, a cell control well containing no drug and a blank control well of the medium were set. After 48 hours of incubation, MTT 10 ⁇ L/well was added and incubation was continued for 4 hours.
  • the compound having strong antitubercular activity in the present invention has low cytotoxicity and exhibits high safety.
  • 12611 strains are clinically isolated and resistant to rifampicin and isoniazid-resistant strains.
  • the compound of the present invention has strong inhibitory activity against multidrug resistant strains and broadly resistant strains, and in particular, Compound 25 has a strong anti-tuberculosis activity against M. tuberculosis in vitro.
  • the cells were subcultured using CHO/hERG cell assay, medium: F-12 (Ham)/Glutamax, 10% FBS, 1 ⁇ Penicillin/Streptomycin (100 U/ml), 30 ⁇ g/ml Blasticidin S HCl (Stock: 10 mg/ml), 400 ⁇ g/ml Hygromycin B (Stock: 50 mg/ml), and used for patch clamp recording 1-3 days after cell passage.
  • Ion channel current recording CHO/hERG cells cultured for 1-3 days were first rinsed twice with extracellular fluid, and 2 mL extracellular fluid was added for the experiment.
  • the recording electrode is controlled by a two-step method of the electrode controller, and is thermally polished by an electrode polisher before use, so that the diameter of the microelectrode tip port is about 1 ⁇ m, and the impedance after filling the electrode liquid is 3-5 M ⁇ .
  • the current signal is collected by the EPC-9 patch clamp amplifier, which is acquired by the HEKA Pulse software sampling program.
  • the current signal is passed through a patch clamp amplifier with a 3KHz low-pass Bessel filter sampling frequency of 10KHz. Pulse v8.64 is used for voltage stimulation and signal acquisition in voltage clamp mode.
  • the cells were clamped at -70 mV, depolarized from -70 mV to +50 mV (2 seconds duration), and then the tail current (Itail) of hERG potassium current was induced from +50 mV repolarization to -40 mV.
  • the IC 50 of different compounds on the inhibition of hERG potassium current tail current was calculated.
  • the test compound inhibited hERG K + channel by more than 10 ⁇ M, and the inhibitory effect was weak, indicating that the compound of the present invention had a low risk of cardiotoxicity.
  • the CFU value of the mouse lung was used as the main evaluation index to investigate the anti-tuberculosis activity of the target compound in vivo.
  • Balb/c mice were infected with M. tuberculosis H 37 Rv by aerosol, and given drug treatment (100 mg/kg) 10 days after infection, once a day, 5 times a week, after three weeks of administration, dissection After the lungs were homogenized, they were serially diluted, cultured on 7H11 agar plates, and after four weeks of incubation at 37 ° C, the CFU values were determined.
  • the compound 23 of the present invention decreased by about 2 Log 10 CFU values compared with the blank control group, and showed strong anti-tuberculosis activity in vivo.

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Abstract

本发明公开了吡咯-2-甲酰胺类化合物、其制备方法、药物组合物及在制备治疗或预防结核分枝杆菌引起的感染性疾病药物中的应用。具体地说，本发明涉及式(I)所示化合物，其药学可接受的盐以及包含本发明化合物的药物组合物，其中R 1和R 2如说明书所述。本发明旨在制备具有抗结核分枝杆菌活性的新化合物，其作为潜在的新药物，同时可用于克服与结核分枝杆菌耐药相关的问题。

Description

吡咯-2-甲酰胺类化合物及其制备方法和用途 技术领域
本发明属于医药技术领域。特别涉及通式(I)所示的吡咯-2-甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和其在制备治疗和/或预防由结核分枝杆菌引起的感染性疾病药物中的用途。
背景技术
结核病(tuberculosis，TB)是由结核分枝杆菌引起的一种慢性致死性疾病，是危害人类健康和导致人类死亡的重大传染性疾病，结核病现在与艾滋病一样，成为全世界主要死亡原因之一。据世界卫生组织(WHO)估计(Global tuberculosis report 2015)：全世界有960万人在2014年罹患结核病(540万男人、320万妇女和100万儿童)，死亡150万例(110万艾滋病毒阴性患者和40万艾滋病毒阳性患者)，死亡病例包括89万男人、48万妇女和14万儿童。
化学治疗是结核病治疗的主要手段。1944年链霉素的使用，开创了抗结核药物治疗的新时代，随着异烟肼、利福平、吡嗪酰胺的相继出现，使得治疗结核病疗程缩短到6个月，进入了“短程化疗时代”。尽管如此，长期药物联合治疗，使患者产生不良反应，难以坚持规律用药，加之所用药物多诞生于上世纪五六十年代，长期、广泛及不规范使用使得耐药菌发展日趋严重，出现多药耐药结核(MDR-TB)、广泛耐药结核(XDR-TB)与全部耐药结核(TDR-TB)。面对耐药结核，需使用价格昂贵且毒性较大的二线甚至三线抗结核药物。
鉴于以上情况，本领域仍需研究开发结构新颖、抗结核活性更强、毒副作用更低，药代动力学性质优良的抗结核药物。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种具有新颖结构且安全有效的抗结核及耐药结核的吡咯-2-甲酰胺类化合物。本发明人发现，该类化合物具有强的体内外抗结核分枝杆菌活性，从而提供了一类结构新颖、抗结核活性强的化合物，可用于结核病的治疗。本发明基于以上发现而得以完成。
为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：
本发明技术方案第一方面提供通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2018102618-appb-000001
其中，
R 1为
Figure PCTCN2018102618-appb-000002
m为1、2、3；n为1、2；
R 3表示一个或多个取代基，其相同或不同且各自独立地选自以下基团：H、F、Cl、Br、＝O、＝S、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、卤代C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷胺基或卤代C 1-C 3烷胺基，且当m为1时，R 3不为羟基；
R 4表示一个或多个取代基，其相同或不同且各自独立地选自以下基团：H、F、Cl、Br、＝O、＝S、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、卤代C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷胺基或卤代C 1-C 3烷胺基；
R 5表示一个或多个取代基，其相同或不同且各自独立地选自以下基团：H、F、Cl、Br、＝O、＝S、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、卤代C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷胺基或卤代C 1-C 3烷胺基；
R 2为取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的5-10元杂芳基；
R 2中所述的取代或未取代的5-10元杂芳基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；
R 2中所述取代基可独立地任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、卤代C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷胺基。
在一些方面，式I化合物选自式(I-A)化合物：
Figure PCTCN2018102618-appb-000003
其中，
R 3表示一个或多个取代基，其相同或不同且各自独立地选自以下基团：H、F、Cl、Br、＝O、＝S、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、卤代C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷胺基或卤代C 1-C 3烷胺基。
R 2为取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的5-6元杂芳基；
R 2中所述的取代或未取代的5-6元杂芳基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；
R 2中所述取代基可独立地任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、卤代C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷胺基。
在一些方面，式I化合物选自式(I-B)化合物：
Figure PCTCN2018102618-appb-000004
其中，
R 3表示一个或多个取代基，其相同或不同且各自独立地选自以下基团：H、F、Cl、Br、＝O、＝S、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、卤代C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷胺基或卤代C 1-C 3烷胺基。
R 2为取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的5-6元杂芳基；
R 2中所述的取代或未取代的5-6元杂芳基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；
R 2中所述取代基可独立地任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、卤代C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷胺基。
在一些方面，式I化合物选自式(I-C)化合物：
Figure PCTCN2018102618-appb-000005
其中，
R 3表示一个或多个取代基，其相同或不同且各自独立地选自以下基团：H、F、Cl、Br、＝O、＝S、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、卤代C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷胺基或卤代C 1-C 3烷胺基。
R 2为取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的5-6元杂芳基；
R 2中所述的取代或未取代的5-6元杂芳基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；
R 2中所述取代基可独立地任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、卤代C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷胺基。
在一些方面，式I化合物选自式(I-D)化合物：
Figure PCTCN2018102618-appb-000006
其中，
R 4表示一个或多个取代基，其相同或不同且各自独立地选自以下基团：H、F、Cl、Br、＝O、＝S、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、卤代C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷胺基或卤代C 1-C 3烷胺基。
R 2为取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的5-6元杂芳基；
R 2中所述的取代或未取代的5-6元杂芳基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；
R 2中所述取代基可独立地任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、卤代C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷胺基。
在一些方面，式I化合物选自式(I-E)化合物：
Figure PCTCN2018102618-appb-000007
其中，
R 5表示一个或多个取代基，其相同或不同且各自独立地选自以下基团：H、F、Cl、Br、＝O、＝S、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、卤代C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷胺基或卤代C 1-C 3烷胺基。
R 2为取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的5-6元杂芳基；
R 2中所述的取代或未取代的5-6元杂芳基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；
R 2中所述取代基可独立地任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、卤代C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷胺基。
在一些方面，式I化合物选自式(I-F)化合物：
Figure PCTCN2018102618-appb-000008
其中，
R 2为取代或未取代的苯基，取代或未取代的萘基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的5-6元杂芳基；
R 2中所述的取代或未取代的5-6元杂芳基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；
R 2中所述取代基可独立地任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、卤代C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷胺基。
在一些方面，式I化合物选自式(I-G)化合物：
Figure PCTCN2018102618-appb-000009
其中，
R 2为取代或未取代的苯基，取代或未取代的萘基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的5-6元杂芳基；
R 2中所述的取代或未取代的5-6元杂芳基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；
R 2中所述取代基可独立地任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、卤代C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3 烷胺基。
在一些方面，式I化合物选自式(I-H)化合物：
Figure PCTCN2018102618-appb-000010
其中，
R 2为取代或未取代的苯基，取代或未取代的萘基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的5-6元杂芳基；
R 2中所述的取代或未取代的5-6元杂芳基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；
R 2中所述取代基可独立地任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、卤代C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷胺基。
根据本发明第一方面任一项的化合物及药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2018102618-appb-000011
其中，
R 2为
Figure PCTCN2018102618-appb-000012
Figure PCTCN2018102618-appb-000013
Figure PCTCN2018102618-appb-000014
根据本发明第一方面任一项的化合物及药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2018102618-appb-000015
其中，
R 1为
Figure PCTCN2018102618-appb-000016
Figure PCTCN2018102618-appb-000017
R 2为
Figure PCTCN2018102618-appb-000018
Figure PCTCN2018102618-appb-000019
根据本发明第一方面任一项的化合物，其为实施例制备的本发明目标化合物(以结构式表示的或以系统命名描述的)或其药学可接受的盐。
Figure PCTCN2018102618-appb-000020
Figure PCTCN2018102618-appb-000021
Figure PCTCN2018102618-appb-000022
Figure PCTCN2018102618-appb-000023
Figure PCTCN2018102618-appb-000024
Figure PCTCN2018102618-appb-000025
本发明中所述的药学上可接受的盐为本发明化合物与选自下列的酸形成的盐：盐酸、对甲苯磺酸、酒石酸、马来酸、乳酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、乙酸或三氟乙酸。优选为盐酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸。
本发明技术方案的第二方面提供了制备本发明第一方面任一项所述化合物的方法，其包括以下六种合成方式：
方式一
Figure PCTCN2018102618-appb-000026
化合物A在(Boc) 2O的存在下，在碱性条件(例如三乙胺或N，N-二异丙基乙基胺)下，加入催化剂为DMAP，极性溶剂(例如二氯甲烷)中反应3小时得到化合物I-1；
化合物I-1与R 2取代的硼酸在含金属钯催化剂(例如二-(三苯基膦)二氯化钯)催化下，在碱性条件下(例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯)和极性溶剂(例如二氧六环和水)中，在惰性气体(Ar或N 2)保护下，于60-80℃反应2-6小时，得到化合物I-2；
化合物I-2在碱性条件下(例如氢氧化锂或氢氧化钠)和极性溶剂(例如乙醇和水)，于60-80℃反应2-4小时，得到化合物I-3；
化合物I-3与胺在缩合剂(例如EDCI和HOBt)的作用下，在碱性条件下(例如N，N-二异丙基乙基胺或三乙胺)，极性溶剂(例如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺)中，于室温下反应6-12小时，得到通式I所示化合物；
方式二
Figure PCTCN2018102618-appb-000027
化合物A在碱性条件下(例如氢氧化锂或氢氧化钠)和极性溶剂(例如乙醇和水)中，于60-80℃反应2-4小时，得到化合物I-4；
化合物I-4与含R 1的胺在缩合剂(例如EDCI和HOBt)的作用下，在碱性条件下(例如N，N-二异丙基乙基胺或三乙胺)，极性溶剂(例如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺)中，于室温下反应6-12小时，得到化合物I-5；
化合物I-5在(Boc) 2O的存在下，在碱性条件(例如三乙胺或N，N-二异丙基乙基胺)下，加入催化剂DMAP，在极性溶剂(例如二氯甲烷)中反应3小时得到化合物I-6；
化合物I-6与R 2取代的硼酸在含金属钯催化剂(例如二-(三苯基膦)二氯化钯)催化下，在碱性条件下(例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯)和极性溶剂(例如二氧六环和水)中，在惰性气体(Ar或N 2)保护下，于60-80℃反应2-6小时，得到 化合物I-7；
化合物I-7在三氟乙酸的存在下，在极性溶剂(例如二氯甲烷)中反应2小时，得到通式I所示化合物。
方式三
Figure PCTCN2018102618-appb-000028
化合物A在碱性条件下(例如氢氧化锂或氢氧化钠)和极性溶剂(例如乙醇和水)中，于60-80℃反应2-4小时，得到化合物I-4；
化合物I-4与含R 1的胺在缩合剂EDCI和HOBt的作用下，在碱性条件下(例如N，N-二异丙基乙基胺或三乙胺)下，极性溶剂(例如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺)中，于室温下反应6-12小时，得到化合物I-5；
化合物I-5在Sem-Cl的存在下，加入催化剂为NaH，极性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中反应3-4小时得到化合物I-8；
化合物I-8与R 2取代的硼酸在含金属钯催化剂(例如四-(三苯基膦)钯)催化下，在碱性条件下(例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯)和极性溶剂(例如乙醇/甲苯)中，在惰性气体(Ar或N 2)保护下，于80-90℃反应2-6小时，得到化合物I-9；
化合物I-9在四丁基氟化胺(TBAF)(1mol/L THF)的存在下，在极性溶剂中反应脱除Sem保护基，得到通式I所示化合物。
方式四
Figure PCTCN2018102618-appb-000029
化合物B与NIS在路易斯酸(如In(OTf) 3)的作用下，于0℃-室温条件下反应得到化合物C。化合物C在碱性条件下(例如氢氧化锂或氢氧化钠)和极性溶剂(例如乙醇和水)中，于60-80℃反应2-4小时，得到化合物I-10；
化合物I-10与含R 1的胺在缩合剂(例如EDCI和HOBt)的作用下，在碱性条件下(例如N，N-二异丙基乙基胺或三乙胺)，极性溶剂(例如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺)中，于室温下反应6-12小时，得到化合物I-11；
化合物I-11在(Boc) 2O的存在下，在碱性条件(例如三乙胺或N，N-二异丙基 乙基胺)下，加入催化剂DMAP，在极性溶剂(例如二氯甲烷)中反应3小时得到化合物I-12；
化合物I-12与R 2取代的硼酸在含金属钯催化剂(例如二-(三苯基膦)二氯化钯)催化下，在碱性条件下(例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯)和极性溶剂(例如二氧六环和水)中，在惰性气体(Ar或N 2)保护下，于60-80℃反应2-6小时，得到化合物I-13；
化合物I-13在三氟乙酸的存在下，在极性溶剂(例如二氯甲烷)中反应2小时，得到通式I所示化合物。
方式五
Figure PCTCN2018102618-appb-000030
化合物B与NIS在路易斯酸(如In(OTf) 3)的作用下，于0℃-室温条件下反应得到化合物C。化合物C在碱性条件下(例如氢氧化锂或氢氧化钠)和极性溶剂(例如乙醇和水)中，于60-80℃反应2-4小时，得到化合物I-10；
化合物I-10与含R 1的胺在缩合剂(例如EDCI和HOBt)的作用下，在碱性条件下(例如N，N-二异丙基乙基胺或三乙胺)，极性溶剂(例如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺)中，于室温下反应6-12小时，得到化合物I-11；
化合物I-11在Sem-Cl的存在下，加入碱NaH，在极性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中反应3-4小时得到化合物I-14；
化合物I-14与R 2取代的硼酸在含金属钯催化剂(例如四-(三苯基膦)钯)催化下，在碱性条件下(例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯)和极性溶剂(例如乙醇/甲苯)中，在惰性气体(Ar或N 2)保护下，于80-90℃反应2-6小时，得到化合物I-15；
化合物I-15在四丁基氟化胺(TBAF)(1mol/L THF)的存在下，在极性溶剂中反应脱除Sem保护基，得到通式I所示化合物。
方式六
Figure PCTCN2018102618-appb-000031
化合物B在(Boc) 2O的存在下，在碱性条件(例如三乙胺或N，N-二异丙基乙基胺)下，加入催化剂DMAP，在极性溶剂(例如二氯甲烷)中反应3小时得到化合物I-16；
化合物I-16与频那醇硼烷在含金属催化剂(例如甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体) 催化下，在碱性条件下(例如4,4'-二叔丁基联吡啶)和非极性溶剂(例如正己烷)中，在惰性气体(Ar或N 2)保护下，于室温2-8小时，得到化合物I-17；
化合物I-17与溴代物在含金属钯催化剂(例如四-(三苯基膦)钯)催化下，在碱性条件下(例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯)和极性溶剂(例如乙醇/甲苯，二氧六环/水)中，在惰性气体(Ar或N 2)保护下，于80-90℃反应2-8小时，得到化合物I-18；
化合物I-18在碱性条件下(例如氢氧化锂或氢氧化钠)和极性溶剂(例如乙醇和水)中，于60-80℃反应2-4小时，得到化合物I-19；
化合物I-19与胺在缩合剂(例如EDCI和HOBt)的作用下，在碱性条件下(例如N，N-二异丙基乙基胺或三乙胺)，极性溶剂(例如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺)中，于室温下反应6-12小时，得到通式I所示化合物。
本发明技术方案的第三方面提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的本发明第一方面任一项所述化合物及其药学可接受的盐，以及任选的一种或多种药学可接受的辅料。
本发明涉及以本发明中的化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。
本发明中的化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也可以制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助溶剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助溶剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制 备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助溶剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调节剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调节剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
本发明技术方案的第四方面提供了本发明第一方面任一项所述化合物及其药学可接受的盐，或者本发明第三方面所述药物组合物在制备治疗和预防由细菌引起的感染性疾病药物中的应用，特别是由结核分枝杆菌引起的感染性疾病时的用途。
本发明任一方面或该任一方面的任一项所具有的特征同样适用于其它任一方面或该其它任一方面的任一项，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。在本发明中，例如，提及“本发明第一方面任一项”时，该“任一项”是指本发明第一方面的任一子方面，在其它方面以类似方式提及时，亦具有类似含义。
发明详述：
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。下面是本发明所用多种术语的定义，这些定义适用于本申请整个说明书中所用的术语，除非在具体情况中另作说明。
术语“取代的”是指所给结构中特定原子上的任意一个或多个氢原子被具体取代基所取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后所得化合物是稳定的。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中，所述的取代基可以是，但并不限于，氢、氘、氧代(＝O)、卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基(-NH 2)芳胺基、氨基烷基、烷基、烷基硫基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R a、-OR b、-COOR b、-SO 2R b、-NR cR d、-CONR cR d、-SO 2NR cR d、-C(NR cR d)；其中，R a、R b、R c和R d各自独立地为氢、氰基、氨基、烷胺基、芳胺基、烷基硫基、烷氧基、芳氧基、羟基、巯基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环 基、芳基、杂芳基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、羟基烷基、氨基烷基、氨烷基酰基或烷基酰基。
各种含烃部分的碳原子含量通过指明了该部分中最小和最大碳原子数的前缀表示。C i-C j表示具有整数“i”(包含i)至整数“j”(包含j)个碳原子的部分。因此，例如C 1-C 3烷基指具有1至3个(包含1和3)碳原子的烷基，特别指甲基、乙基和C 3烷基。
如本文所述的，术语“烷基”是指具有指定数目碳原子数的烷基，其为直链或支链的烷基，并且其可包括其子基团，例如提及“C 1-C 3烷基”时，其还可以包括C 1-C 2烷基、C 2-C 3烷基表示的子范围的基团，以及具体基团例如甲基、乙基、正丙基、异丙基。术语“烷氧基”和“烷胺基”属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子或胺基连接到分子的其余部分的烷基基团，其中的烷基如本发明所述。烷氧基基团包括，但并不限于，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，正丙氧基，等等。烷胺基基团包括，但并不限于，甲胺基，乙胺基，异丙胺基，正丙胺基，等等。
术语“卤代烷基”表示烷基基团被一个或多个卤素原子所取代，包含，但并不限于，三氟甲基、二氟甲基等。
如本文所述的，术语“卤”、“卤素”、“卤素原子”、“卤代”等表示氟、氯、溴或碘，特别是表示氯、溴或碘。
如本文所述的，术语“杂芳基”在本文中指具有1至3个杂原子作为环原子，其余的环原子为碳的芳香基团，其中杂原子包括氧、硫和氮。例如“5-10元杂芳基”包括5元杂芳基、6元杂芳基、9元杂芳基及10元杂芳基。其中5元杂芳基包括，但并不限于咪唑基、呋喃基、噻吩基、三氮唑基、四氮唑基、吡唑基(如2-吡唑基)、噻唑基、噁唑基、异噁唑基。6元杂芳基包括，但并不限于吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基。9元杂芳基包括，但并不限于吲哚基、嘌呤基、苯并噻吩基、苯并呋喃基，吡啶并咪唑基。10元杂芳基包括，但不限于喹啉基、异喹啉基。在实施方案中，所述的杂芳基为吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、喹啉基。
如本文所述的，术语“环”表示被取代或未被取代的杂环基或被取代或未被取代的杂芳基。所谓的环包括稠环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如“3-6元环”是指环绕排列3-6个原子。
如本发明所描述，取代基R x有一个键连接到中心的环上形成的环体系代表一个或多个相同或不同的取代基R x可以在环上任何可取代的位置进行取代。例如，式a代表A环或B环上任何可能被取代的位置均可被一个或多个R x取代。
Figure PCTCN2018102618-appb-000032
如本文所述的，术语“有效量”是指可在受试者中实现所期望的治疗本发明所述疾病或病症的药物用量。
如本文所述的，术语“药学可接受的”例如在描述“药学可接受的盐”时，表示该盐不但是受试者生理学上可接受，而且还可指在药学上有使用价值的合成物质，例如在为进行手性拆分时所形成的作为中间体的盐，虽然这种中间体的盐并不能直接给予受试者，但该盐可在为获得本发明终产物中起作用。
如本文所述的，术语“药物组合物”，其还可以是“组合物”，其可用于在受试者特别是哺乳动物中实现治疗本发明所述疾病或病症。
疾病的“治疗”包括：
(1)预防该疾病，即，使暴露至或易感染该疾病但未经历或显示该疾病症状的哺乳动物不发生该疾病的临床症状，
(2)抑制该疾病，即，阻止或减少该疾病或其临床症状的进展，
(3)减轻该疾病，即，引起该疾病或其临床症状的复原。
“治疗有效量”指为了治疗疾病向哺乳动物施用时足以实现对该疾病的治疗的化合物的量。治疗有效量将根据化合物、待治疗的疾病及其严重性以及哺乳动物的年龄、体重、性别等因素而变化。治疗有效量还可指足以实现所需的有益效果的化合物的任何量，该有益效果包括如以上(1)-(3)所述的预防疾病、抑制疾病或减轻疾病。例如化合物的量可以介于0.1-250mg/kg，或优选地，0.5-100mg/kg，或更优选地，1-50mg/kg，或甚至更优选地，2-20mg/kg。优选地，所述量的化合物每天两次向哺乳动物施用。更优选地，所述量的化合物每天一次向哺乳动物施用。更优选地，所述量的化合物每周一次或每两周一次向哺乳动物施用。
如本文所述的，术语“疾病和/或病症”是指所述受试者的一种身体状态，该身体状态与本发明所述疾病和/或病症有关。例如，本发明所述疾病和/或病症指结核分枝杆菌感染性疾病。
如本文所述的，术语“受试者”可以指患者或者其它接受本发明式I化合物或其药物组合物以治疗本发明所述疾病或病症的动物，特别是哺乳动物，例如人、狗、猴、牛、马等。
有益技术效果
本发明人发现，本发明中大部分化合物具有良好的体外抗结核活性，特别是化合物4、7、9、10、15、23、25、37、41、42、44、46、47、48、49、50、55、57、58、59、63、64和76表现出很强的体外抗结核分枝杆菌活性(MIC<0.016μg/mL)，活性远强于一线抗结核药物异烟肼和利福平。安全性评价结果显示该类化合物对Vero细胞毒性小，且发生心脏毒性风险低，显示出良好的安全性。此外，本发明化合物对MDR-TB及XDR-TB均表现出良好的抑菌活性，且具有强的体内抗结核活性。本发明提供了一类结构新颖、活性强、毒性低的含吡咯-2-甲酰胺类化合物，该类化合物可用于由细菌引起的感染性疾病的治疗，特别是用于由结核分枝杆菌引起的感染性疾病的治疗和预防，对敏感结核分枝杆菌和耐药结核分枝杆菌均表现出良好的抗菌活性，可用于由敏感或耐药结核分枝杆菌感染引起的疾病的预防和治疗。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进是显而易见的。
对于以下全部实施例，可使用本领域技术人员已知的标准操作和纯化方法。除非另有说明，所有温度以℃(摄氏度)表示。化合物的结构是通过核磁共振谱(NMR)和/或质谱(MS)来确定的。
制备实施例部分
化合物的结构是通过核磁共振氢谱( 1H NMR)或质谱(MS)来确定的。核磁共振氢谱位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。核磁共振谱用Mercury-400型或Brucker-500型核磁共振仪测定，氘代氯仿(CDCl 3)或氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)作溶剂，四甲基硅烷(TMS)为内标。
电子天平采用Sartorius BSA323S型电子天平。
柱层析一般使用200～300目或300～400目硅胶为载体。
无水溶剂均通过标准方法处理。其它试剂均为市售分析纯。
本发明采用下述缩略词：
DCM为二氯甲烷。
MeOH为甲醇。
EA为乙酸乙酯。
PE为石油醚。
THF为四氢呋喃。
TFA为三氟乙酸。
Et 3N为三乙胺。
DIPEA为N,N-二异丙基乙胺。
DMF为N,N-二甲基甲酰胺。
HATU为2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。
EDCI为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
HOBt为1-羟基苯并三唑。
Pd(Ph 3P) 2Cl 2为二(三苯基磷)二氯化钯。
Pd(Ph 3P) 4为四(三苯基磷)钯。
(Boc) 2O为二碳酸二叔丁酯。
DMAP为4-二甲氨基吡啶。
In(OTf) 3为三氟甲磺酸铟。
NIS为N-碘代丁二酰亚胺。
Sem-Cl为2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯。
Dtbpy为4,4'-二叔丁基联吡啶。
[Ir(OMe)(COD)] 2为甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体。
PinBH为频那醇硼烷。
TBAF为四丁基氟化铵。
制备例
1中间体I-3-1的制备
Figure PCTCN2018102618-appb-000033
第一步 1-(叔丁基)-2-甲基-4-溴-1H-吡咯-1,2-二甲酸酯的制备
于100mL反应瓶中，将化合物A(4.08g，20mmol)溶于DCM(60mL)中，分别加入(Boc) 2O(5.24g,24mmol)、Et 3N(4mL，28.9mmol)和DMAP(0.4g，3.2mmol)室温反应过夜。用1N盐酸溶液(20mL)洗涤两次，用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(EA：PE＝1-5％)得白色固体5.8g，收率95.4％。
第二步 1-(叔丁基)-2-甲基-4-(2,4-二氯苯基)-1H-吡咯-1,2-二甲酸酯的制备
于100mL反应瓶中加入化合物I-1(2.5g，5.8mmol)、2,4-二氯苯硼酸(2.3mmol，7.5mmol)、碳酸钠(1.3g，12.2mmol)以及二(三苯基膦)二氯化钯(140mg)，并用氩气保护，注入二氧六环(35mL)和水(5.5mL)，60℃加热3小时。冷却，加入水(40mL)，可析出固体，过滤，水洗并抽干，用正己烷洗涤两次，干燥得 类白色固体2.64g，收率85.2％。
第三步 4-(2,4-二氯苯基)-1H-吡咯-2-甲酸的制备
于100mL反应瓶中加入化合物I-2-1(3.7g，10mmol)和氢氧化钠(0.8g，20mmol，加入乙醇(20mL)和水(20mL)，60℃加热3小时。冷却，滴加1N盐酸水溶液(40mL)，调pH至3-4，可析出白色固体，过滤，水洗并抽干，用正己烷洗涤两次，干燥得中间体I-3-1，类白色固体2.43g，收率95％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:12.46(s,1H),12.07(s,1H),7.59-7.56(m,2H),7.37-7.35(m,2H),7.06(s,1H).
2中间体I-6-1的制备
Figure PCTCN2018102618-appb-000034
第一步 N-(金刚烷-2-基)-4-溴-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
于100mL反应瓶中加入化合物A(2.04g，10mmol)和氢氧化钠(0.8g，20mmol，加入乙醇(20mL)和水(20mL)，60℃加热3小时。冷却，滴加1N盐酸水溶液(40mL)，调pH至3-4，可析出白色固体，过滤，水洗并抽干，用正己烷洗涤两次，干燥得类白色固体1.8g，收率95％。无需进一步纯化，直接用于下一步反应。
于100mL反应瓶中，将化合物I-4(1.88g，10mmol)和2-金刚烷胺(1.87g，12.4mmol)分别溶于DMF(30mL)中，分别加入EDCI(1.06g，11mmol)、HOBt(1.34g，11mmol)，冰浴下滴加DIPEA(3.87g，30mmol)，室温反应过夜。冰浴下加入水(20mL)，析出白色固体，过滤，水洗并抽干，用正己烷洗涤两次，干燥得类白色固体2.64g，收率85.2％。
第二步叔丁基-2-(金刚烷-2-基)-胺基甲酰基-4-溴-1H-吡咯-1-甲酸酯的制备
于100mL反应瓶中，将化合物I-5-1(2.5g，7.8mmol)溶于DCM(30mL)中，分别加入(Boc) 2O(2.1g,9.36mmol)、Et 3N(2.36g，23.4mmol)和DMAP(100mg，0.78mmol)室温反应过夜。用1N盐酸水溶液(20mL)洗涤两次，用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(EA：PE＝1-5％)得中间体I-6-1，白色固体3.01g，收率93.8％。LC-MS：[M+H] +423.13
3中间体I-6-2的制备
Figure PCTCN2018102618-appb-000035
第一步 4-溴-N-(4,4-二甲基环己基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
于100mL反应瓶中加入化合物A(2.1g，10mmol)和氢氧化钠(0.8g，20mmol，加入乙醇(20mL)和水(20mL)，60℃加热3小时。冷却，滴加1N盐酸水溶液(40mL)，调pH至3-4，可析出白色固体，过滤，水洗并抽干，用正己烷洗涤两次，干燥得类白色固体1.8g，收率95％。I-4无需纯化，直接用于下一步。于100mL反应瓶中，将化合物I-4(1.88g，10mmol)和4,4-二甲基环己基胺(1.27g，10mmol)分别溶于DMF(30mL)中，分别加入EDCI(1.06g，11mmol)、HOBt (1.34g，11mmol)，冰浴下滴加DIPEA(3.87g，30mmol)，室温反应过夜。冰浴下加入水(20mL)，析出白色固体，过滤，水洗并抽干，用正己烷洗涤两次，干燥得类白色固体2.5g，收率85.2％。
第二步叔丁基-4-溴-2-(4,4-二甲基环己基)-氨基甲酰基-1H-吡咯-1-甲酸酯的制备
于100mL反应瓶中，将化合物I-5-2(4.6g，15.4mmol)溶于DCM(160mL)中，分别加入Et 3N(2.34g，23.1mmol)和DMAP(188mg，1.54mmol)室温反应过夜。用1N盐酸水溶液(20mL)洗涤两次，用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(EA：PE＝1-5％)得中间体I-6-2，白色固体4.72g，收率76.9％。LC-MS：[M+H] +399.12.
4中间体I-6-3的制备
Figure PCTCN2018102618-appb-000036
第一步 N-(金刚烷-1-基)-4-溴-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
于100mL反应瓶中，将化合物I-4(5g，26.3mmol)和1-金刚烷胺(2.55g，17mmol)分别溶于DMF(30mL)中，分别加入EDCI(2.59g，13.58mmol)、HOBt(1.66g，13.58mmol)，冰浴下滴加DIPEA(7g，54.32mmol)，室温反应过夜。补加EDCI(1.3g，6.79mmol)、DIPEA(1.76g，13.58mmol)。冰浴下加入水(120mL)，析出白色固体，过滤，水洗并抽干，用正己烷洗涤两次，干燥得类白色固体5g，收率99％。
第二步叔丁基-2-(金刚烷-1-基)-氨基甲酰基-4-溴-1H-吡咯-1-甲酸酯的制备
于250mL反应瓶中，将化合物I-5-3(5g，16mmol)溶于DCM(100mL)中，冰浴条件下分批量加入(Boc) 2O(4.19g，19.2mmol)、Et 3N(4.86g，48mmol)和DMAP(195mg，1.6mmol)室温下反应过夜。浓缩，正己烷搅洗过夜，过滤，红外干燥得中间体I-6-3，6.08g，收率89.8％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:7.74(s,1H),7.36(d,J＝1.6Hz,1H),6.49(d,J＝1.6Hz,1H),1.99-1.96(m,9H),1.59(brs,1H),1.47(s,9H).
5中间体I-6-4的制备
Figure PCTCN2018102618-appb-000037
第一步 N-环辛基-4-溴-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
于100mL反应瓶中，将化合物I-4(1g，5.26mmol)和环辛胺(0.67g，5.26mmol)分别溶于DMF(6mL)中，分别加入EDCI(1g，5.26mmol)、HOBt(0.64g，5.26mmol)，冰浴下滴加DIPEA(2.72g，21mmol)，室温反应过夜。补加环辛胺(0.20g，1.58mmol)、EDCI(0.30g，1.58mmol)。用乙酸乙酯、水萃取两次，依次用2N HCl(15ml)、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得1.7g，正己烷搅洗过夜，干燥得1.423g，收率90.0％。
第二步叔丁基-2-(环辛烷-1-基)-氨基甲酰基-4-溴-1H-吡咯-1-甲酸酯的制备
于100mL反应瓶中，将化合物I-5-4(1.41g，4.72mmol)溶于DCM(28mL)中，冰浴条件下分批量加入(Boc) 2O(1.24g，5.66mmol)、Et 3N(1.43g，14.16mmol)和DMAP(58mg，0.472mmol)室温下反应过夜。浓缩，正己烷搅洗过夜，干燥得中间体I-6-4，1.63g，收率86.0％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:8.28(d,J＝5.6 Hz,1H),7.42(s,1H),6.51(s,1H),3.86(brs,1H),1.73-1.49(m,23H).
6中间体I-6-5的制备
Figure PCTCN2018102618-appb-000038
第一步 4-溴-N-((1S，2S，3S，5R)-2，6-，6-三甲基二环[3.1]庚烷-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
于50mL反应瓶中，将化合物I-4(1g，5.26mmol)和异松莰烯胺(1.21g，7.89mmol)分别溶于DMF(9mL)中，分别加入EDCI(1.51g，7.89mmol)、HOBt(0.64g，5.26mmol)，冰浴下滴加DIPEA(2.72g，21mmol)，室温反应5.5小时。用乙酸乙酯、水萃取两次，依次用2N HCl(15ml)、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得872mg，收率51％。
第二步 4-溴-2-((1S，2S，3S，5R)-2，6-，6-三甲基二环[3.1]庚烷-3-基)氨基甲酰基-1H-吡咯-1-羧酸酯的制备
于50mL反应瓶中，将化合物I-5-5(765mg，2.35mmol)溶于DCM(14mL)中，加入(Boc) 2O(615mg，2.82mmol)、Et 3N(713mg，7.05mmol)和DMAP(29mg，0.235mmol)室温下反应过夜。浓缩，正己烷搅洗过夜，干燥得中间体I-6-5，723mg，收率72％。LC-MS：[M+H] +425.14.
7中间体I-8-1的制备
Figure PCTCN2018102618-appb-000039
N-(金刚烷-1-基)-4-溴-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
于250mL反应瓶中，将化合物I-5-3(198mg，0.613mmol)溶于DMF(5mL)中，加入NaH，加入Sem-Cl(123mg，0.736mmol)，室温下反应过夜。浓缩，用乙酸乙酯、水萃取两次，用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得中间体I-8-1，199mg，收率72.0％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:7.32(s,1H),7.16(d,J＝2.0Hz,1H),6.78(d,J＝1.6Hz,1H),5.55(s,2H),3.39(t,J＝8.0Hz,2H),1.97(s,9H),1.59(s,6H),0.75(J＝7.6Hz,2H),-0.09(s,9H).
8中间体I-8-2的制备
Figure PCTCN2018102618-appb-000040
4-溴-N-环辛基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
于100mL反应瓶中，将化合物I-5-4(1g，3.34mmol)溶于DMF(30mL)中，加入NaH(96mg，4.01mmol)，室温下反应0.5h，加入Sem-Cl(668mg，4.01mmol)，搅拌过夜。浓缩，用乙酸乙酯、水萃取两次，用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得中间体I-8-2，1.8g，收率99％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(d,J＝2.0Hz,1H),6.93(d,J＝2.0Hz,1H),5.70(s,2H),3.99-3.95(m,1H),3.49(t,J＝7.6Hz,2H),1.77-1.53(m,14H),0.85(J＝7.6Hz,2H),-0.01(s,9H).
9中间体I-8-3的制备
Figure PCTCN2018102618-appb-000041
4-溴-N-((1S，2S，3S，5R)-2，6-，6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-基)-1((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
于100mL反应瓶中，将化合物I-5-5(320mg，0.98mmol)溶于DMF(10mL)中，加入NaH(28mg，1.18mmol)，室温下反应0.5h，加入Sem-Cl(197mg，1.18mmol)，搅拌2小时。用乙酸乙酯、水萃取两次，用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得中间体I-8-3，545mg，收率99％。LC-MS：[M+H] +45517
10中间体I-8-4的制备
Figure PCTCN2018102618-appb-000042
N-(金刚烷-2-基)-4-溴-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
向50mL单口瓶中加入I-5-1(1.3g，4.04mmol)，20mL DMF，加入NaH(194mg，4.84mmol)，于室温下反应0.5h，加入Sem-Cl(0.859mL，4.84mmol)，于室温下反应过夜。EA/水萃取，水层萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，Na 2SO 4干燥，过滤浓缩所得粗品经硅胶(300-400目)柱层析5％EA/PE分离，得到中间体I-8-4,1.26g白色固体，收率70％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:7.70(d,J＝6.8Hz,1H),7.26(d,J＝2.0Hz,1H),6.98(d,J＝2.0Hz,1H),5.60(s,2H),3.97-3.95(m,1H),3.44(t,J＝2.0Hz,2H),2.07-2.04(m,2H),1.90-1.70(m,10H),1.51-1.47(m,2H),0.79(t,J＝8.0Hz,2H),-0.06(s,9H).
11中间体I-12-1的制备
Figure PCTCN2018102618-appb-000043
第一步 4-碘-1H-吡咯-2-甲酸甲酯的制备
于250mL反应瓶中，将化合物B(2.5g，20mmol)溶于60ml无水乙腈，加入NIS(4.95g，22mmol)、In(OTf) 3(1.12g，2mmol)。0℃下搅拌5小时，移至室温搅拌1小时。用乙酸乙酯、水萃取两次，用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，正己烷搅洗，红外干燥得5.23g。粗收率99％。
第二步 4-碘-1H-吡咯-2-羧酸的制备
于250mL反应瓶中加入化合物C(5.23g，21mmol)和氢氧化钠(1.54g，42mmol)，加入乙醇(50mL)和水(50mL)，60℃加热4.5小时。冷却，浓缩至原体积的一半，冰浴条件下，分批加1N盐酸水溶液(40mL)，调pH至3-4，可析出白色固体，过滤，水洗并抽干，干燥得3.89g，收率78.8％。
第三步 4-碘-N-((1R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
于100mL反应瓶中，将化合物I-10(1.63g，6.86mmol)和高托品胺(1.06g，6.86mmol)分别溶于DMF(10mL)中，分别加入EDCI(1.31g，6.86mmol)、HOBt (837mg，6.86mmol)，冰浴下滴加DIPEA(3.61g，27mmol)，室温反应过夜。加入水(20mL)，析出白色固体，过滤，水洗并抽干，用正己烷洗涤两次，干燥得类白色固体2.22g，收率86.8％。
第四步叔丁基2((叔丁氧羰基)(1R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-酰基氨基甲酰基)-4-碘-1H-吡咯-1-羧酸酯的制备
于50mL反应瓶中，将化合物I-11-1(400mg，1.07mmol)溶于DCM(6mL)中，加入(Boc) 2O(560mg，2.4mmol)、Et 3N(325mg，3.21mmol)和DMAP(13mg，0.107mmol)室温下反应过夜。浓缩，柱层析(MeOH：DCM＝5％)得白色固体553mg，收率90.1％。LC-MS：[M+H] +574.18.
12中间体I-14-1的制备
Figure PCTCN2018102618-appb-000044
4-碘-N-((1R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基]-1((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
于100mL反应瓶中，将化合物I-11-1(1g，3.34mmol)溶于DMF(30mL)中，加入NaH(96mg，4.008mmol)，室温下反应0.5h，加入Sem-Cl(668mg，4.008mmol)，搅拌过夜。浓缩，用乙酸乙酯、水萃取两次，用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得1.8g，收率99％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:8.13(brs,1H),7.27(d,J＝2.0Hz,1H),6.98(d,J＝1.6Hz,1H),5.64(s,2H),3.55(brs,2H),3.42(t,J＝8.0Hz,2H),2.77(brs,3H),2.73(s,3H),2.33(brs,2H),2.05(brs,2H),1.73(t,J＝7.5Hz,2H),1.38(brs,2H),0.77(J＝8.0Hz,2H),-0.70(s,9H).
13中间体I-18-1的制备
Figure PCTCN2018102618-appb-000045
第一步 1-(叔丁基)-2-甲基-1H-吡咯-1,2-二甲酸酯的制备
向50mL单口瓶中加入化合物B(1g，8mmol)，30mL DCM，加入叔丁基二碳酸酯(2.2mL，9.6mmol)，三乙胺(1.33mL，9.6mmol)，DMAP(98mg，0.8mmol)，于室温下反应1h。乙酸乙酯/水萃取，水层萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩所得粗品经10mL正己烷搅洗，过滤干燥得到1.5g淡黄色固体，收率83.3％。
第二步 1-(叔丁基)-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼烷-2-基)-1H-吡咯-1,2-二甲酸酯的制备
向50mL双口瓶中加入5mL正己烷，氮气保护下加入[Ir(OMe)(COD)] 2(18mg，0.03mmol)，dtbpy(7mg，0.03mmol)，滴加PinBH(0.2mL，1.78mmol)的2mL正己烷溶液，溶液颜色逐渐变深，滴毕，加入I-16(200mg，0.89mmol)的2mL正己烷溶液，于室温下反应7h。浓缩，所得粗品经硅胶(300-400目)柱层析5％EA/PE分离，得到175mg白色固体，收率56％。
第三步 4-(吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯的制备
向50mL单口瓶中加入I-17(300mg，0.85mmol)，2-溴吡啶(0.12mL，1.28mmol)，Pd(PPh 3) 4(100mg，0.09mmol)，Na 2CO 3(272mg，2.55mmol)，15mL二氧六环，10mL水，氮气保护下于80℃下反应，反应7h。EA/水萃取，水层萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，Na 2SO 4干燥，过滤浓缩所得粗品经硅胶(300-400目)柱层析，经40％EA/PE洗脱分离，得到103mg油状液体，收率60％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:8.48(d,J＝4.8Hz,1H),7.72(d,J＝3.2Hz,2H),7.66(d,J＝1.6Hz,1H),7.35(d,J＝1.6Hz,1H),7.17-7.13(m,1H),3.80(s,3H).
14中间体I-18-2的制备
Figure PCTCN2018102618-appb-000046
4-(嘧啶-5-基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯的制备
向50mL单口瓶中加入I-17(300mg，0.85mmol)，5-溴嘧啶(200mg，1.28mmol)，Pd(PPh 3) 4(100mg，0.09mmol)，Na 2CO 3(272mg，2.55mmol)，15mL二氧六环，10mL水，氮气保护下于80℃下反应，反应12h。EA/水萃取，水层萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，Na 2SO 4干燥，过滤浓缩所得粗品经硅胶(300-400目)柱层析，经70％EA/PE洗脱分离，得到145mg淡黄色固体，收率84.3％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:12.34(s,1H),9.11(s,2H),8.97(s,1H),7.77(dd,J＝2.8,1.6Hz,1H),7.41(t,J＝2.0Hz,1H),3.81(s,3H).
15中间体I-18-3的制备
Figure PCTCN2018102618-appb-000047
4-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯的制备
向50mL单口瓶中加入I-17(300mg，0.85mmol)，6-甲基-3-溴吡啶(221mg，1.28mmol)，Pd(PPh 3) 4(100mg，0.09mmol)，Na 2CO 3(272mg，2.55mmol)，15mL二氧六环，10mL水，氮气保护下于80℃下反应，反应3h。EA/水萃取，水层萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，Na 2SO 4干燥，过滤浓缩所得粗品经硅胶(300-400目)柱层析，经20％～30％EA/PE洗脱分离，得到120mg淡黄色固体，收率59％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:12.17(s,1H),8.76(s,1H),7.95(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.61(s,1H),7.26-7.23(m,2H),3.79(s,3H),2.45(s,3H).
16中间体I-18-4的制备
Figure PCTCN2018102618-appb-000048
4-(2-氟嘧啶-5-基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯的制备
向50mL单口瓶中加入I-17(300mg，0.85mmol)，2-氟-5-溴嘧啶(227mg，1.28mmol)，Pd(PPh 3) 4(100mg，0.09mmol)，Na 2CO 3(272mg，2.55mmol)，15mL二氧六环，10mL水，氮气保护下于80℃下反应，反应6h。EA/水萃取，水层萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，Na 2SO 4干燥，过滤浓缩所得粗品 经硅胶(300-400目)柱层析，经20％EA/PE洗脱分离，得到100mg类白色固体，收率53％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:12.33(s,1H),9.09(s,2H),7.75(dd,J＝3.2,1.6Hz,1H),7.41(dd,J＝2.4,1.6Hz,1H),3.80(s,3H).
17中间体I-18-5的制备
Figure PCTCN2018102618-appb-000049
4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯的制备
向50mL单口瓶中加入I-17(300mg，0.85mmol)，6-氟-2-甲基-3-溴吡啶(243mg，1.28mmol)，Pd(PPh 3) 4(100mg，0.09mmol)，Na 2CO 3(272mg，2.55mmol)，15mL二氧六环，10mL水，氮气保护下于80℃下反应，反应3h。EA/水萃取，水层萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，Na 2SO 4干燥，过滤浓缩所得粗品经硅胶(300-400目)柱层析，经20％EA/PE洗脱分离，得到50mg类白色固体，收率25％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:12.23(s,1H),7.92(t,J＝8.4Hz,1H),7.31(t,J＝1.6Hz,1H),7.03(t,J＝1.6Hz,1H),6.98(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),3.79(s,3H),2.49(s,3H).
实施例1
Figure PCTCN2018102618-appb-000050
4-(3,5-二氯苯基)-N-(4,4-二甲基环己基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000051
采用中间体I-3-1制备中相似操作，得到中间体I-3-2(180mg，0.67mmol)，将其置于反应瓶中加入化合物4,4-二甲基环己胺(118mg，0.93mmol)和HATU(353mg,0.93mmol)，加入DMF(5mL)，冰浴下滴加DIPEA(240mg，1.86mmol)，室温反应3h。冰浴下加入水(5mL)和乙酸乙酯(15mL)，有机相分别用1N HCl溶液，饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(EAin PE＝2-6％)得化合物1，类白色固体60mg，收率25％。 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6)δ11.76(s,1H),7.79-7.70(m,1H),7.62-7.48(m,3H),7.36-7.22(m,2H),3.78-3.56(m,1H),1.79-1.08(m,8H),0.95(s,3H),0.93(s,3H).
实施例2
Figure PCTCN2018102618-appb-000052
4-(2,4-二氯苯基)-N-(4,4-二甲基环己基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000053
以4,4-二甲基环己胺盐酸盐(450mg，2.75mmol)为原料，采用实施例1中相似操作步骤，得到化合物2，类白色固体420mg，收率42％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.61(s,1H),7.44(d,J＝2.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.26-7.25(m,1H),7.22(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),6.79(dd,J＝1.2,2.8Hz,1H),5.78(d,J＝7.2Hz,1H),3.95-3.81(m,1H),1.88-1.84(m,2H),1.44-1.33(m,6H),0.93(s,6H).
实施例3
Figure PCTCN2018102618-appb-000054
4-(2,4-二氟苯基)-N-(4,4-二甲基环己基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000055
以4,4-二甲基环己胺(62mg，0.49mmol)为原料，采用实施例1中相似操作步骤，得到化合物3，类白色固体60mg，收率37％。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ9.78(s,1H),7.64-7.52(m,1H),6.97-6.85(m,2H),6.56(s,2H),5.74(d,J＝5.5Hz,1H),3.89(brs,1H),1.93-1.79(m,2H),1.51-1.30(m,6H),0.94(s,6H).
实施例4
Figure PCTCN2018102618-appb-000056
N-(金刚烷-2-基)-4-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000057
50mL反应瓶中加入化合物I-6-1(300mg，0.71mmol)、苯硼酸(130mg,1.06mmol)、碳酸钠(226mg，2.13mmol)以及二(三苯基膦)二氯化钯(50mg,0.07mmol)，并用氩气保护，注入二氧六环(8mL)和水(2mL)，60℃加热3小时。冷却，加入水(10mL)和EA(20mL)，有机相用饱和食盐水处理，用无水硫酸钠干燥，浓缩得棕色固体。将上述固体溶于DCM(3mL)，加入TFA(3mL)室温搅拌2小时，浓缩，柱层析(EAin PE＝2-6％)得到化合物4，类白色固体90mg，收率40％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.62(s,1H),7.64-7.52(m,2H),7.42-7.28(m,5H),7.14(t,J＝7.2Hz,1H),4.08-4.01(m,1H),2.18-2.06(m,2H),1.94(brs,2H),1.88-1.76(m,6H),1.73(s,2H),1.59-1.49(m,2H).
实施例5
Figure PCTCN2018102618-appb-000058
N-(金刚烷-2-基)-4-(2,4-二氯苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000059
以2-金刚烷胺盐酸盐(55mg，0.29mmol)为原料，采用实施例1中相似操作步骤，得到化合物5，类白色固体54mg，收率47％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.82(s,1H),7.82-7.59(m,2H),7.47(d,J＝6.8Hz,1H),7.42(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.38(brs,1H),7.36-7.35(m,1H),4.07-4.05(m,1H),2.12-2.09(m,2H),1.94-1.72(m,10H),1.55-1.52(m,2H).
实施例6
Figure PCTCN2018102618-appb-000060
N-(金刚烷-2-基)-4-(2-氯苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000061
以2-氯苯硼酸(166mg，1.06mmol)为原料，采用实施例4中相似操作步骤， 得到化合物6，类白色固体60mg，收率24％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.77(s,1H),7.58(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.47(dd,J＝8.0,1.2Hz,2H),7.40-7.36(m,1H),7.36-7.30(m,2H),7.25-7.19(m,1H),4.07-4.05(m,1H),2.16-2.05(m,2H),1.94(brs,2H),1.89-1.76(m,6H),1.72(brs,2H),1.57-1.49(m,2H).
实施例7
Figure PCTCN2018102618-appb-000062
N-(金刚烷-2-基)-4-(2,4-二氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000063
以2-金刚烷胺盐酸盐(50mg，0.27mmol)为原料，采用实施例1中相似操作步骤，得到化合物7，类白色固体30mg，收率31％。 1H NMR(400MHz CDCl 3)δ9.68(s,1H),7.55-7.46(m,1H),7.29(brs,1H),6.93-6.83(m,3H),6.26(s,1H),4.25-4.23(m,1H),2.05(brs,2H),1.95-1.83(m,6H),1.79(brs,2H),1.76-1.67(m,2H)。
实施例8
Figure PCTCN2018102618-appb-000064
N-(金刚烷-2-基)-4-(4-氯苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000065
以4-氯苯硼酸(234mg，1.5mmol)为原料，采用实施例4中相似操作步骤，得到化合物8，类白色固体80mg，收率23％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.58(s,1H),7.46-7.38(m,2H),7.34-7.28(m,2H),7.16(dd,J＝1.6,2.8Hz,1H),6.77(dd,J＝1.6,2.4Hz,1H),6.23(d,J＝6.4Hz,1H),4.23-4.21(m,1H),2.03(brs,2H),1.94-1.82(m,6H),1.77(brs,2H),1.75-1.67(m,2H),1.64(brs,2H)。
实施例9
Figure PCTCN2018102618-appb-000066
N-(金刚烷-2-基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000067
以4-氟苯硼酸(210mg，1.5mmol)为原料，采用实施例4中相似操作步骤，得到化合物9，类白色固体30mg，收率8.9％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.63(s,1H),7.64-7.56(m,2H),7.42-7.22(m,3H),7.23-7.03(m,2H),4.07-4.02(m,1H),2.15-2.06(m,2H),1.93(brs,2H),1.89-1.76(m,6H),1.73(brs,2H),1.58-1.50(m,2H)。
实施例10
Figure PCTCN2018102618-appb-000068
N-(金刚烷-2-基)-4-(2-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000069
以2-氟苯硼酸(104mg，0.75mmol)为原料，采用实施例4中相似操作步骤，得到化合物10，类白色固体30mg，收率18％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.75(s,1H),7.74-7.65(m,1H),7.52-7.41(m,2H),7.34-7.28(m,1H),7.25-7.15(m,3H),4.12-4.02(m,1H),2.17-2.07(m,2H),1.95(brs,2H),1.89-1.76(m,6H),1.73(brs,2H),1.59-1.48(m,2H)。
实施例11
Figure PCTCN2018102618-appb-000070
N-(金刚烷-2-基)-4-(2,4-二甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000071
以2,4-二甲氧基苯硼酸(129mg，0.7mmol)为原料，采用实施例4中相似操作步骤，得到化合物11，类白色固体35mg，收率19％。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.45(s,1H),7.50(d,J＝8.5Hz,1H),7.37-7.30(m,2H),7.25(s,1H),6.59(s,1 H),6.54(d,J＝8.5Hz,1H),4.05(s,1H),3.84(s,3H),3.77(s,3H),2.15-2.07(m,2H),1.93(brs,2H),1.89-1.77(m,6H),1.73(brs,2H),1.58-1.49(m,2H)。
实施例12
Figure PCTCN2018102618-appb-000072
N-(金刚烷-2-基)-4-(2,4-二-三氟甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000073
以2,4-二(三氟甲基)苯硼酸(183mg，0.7mmol)为原料，采用实施例4中相似操作步骤，得到化合物12，类白色固体40mg，收率19％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.93(s,1H),8.05-8.04(m,2H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(d,J＝7.2Hz,1H),7.24(s,1H),7.13(brs,1H),4.11-4.03(m,1H),2.14-2.06(m,2H),1.95(brs,2H),1.89-1.76(m,6H),1.72(brs,2H),1.57-1.46(m,2H)。
实施例13
Figure PCTCN2018102618-appb-000074
N-(金刚烷-2-基)-4-(2,4-二甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000075
以2,4-二甲氧基苯硼酸(106mg，0.7mmol)为原料，采用实施例4中相似操作步骤，得到化合物13，类白色固体60mg，收率37％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.90(s,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.16-6.93(m,3H),6.66(s,1H),6.41-6.21(m,1H),4.25(brs,1H),2.38(s,3H),2.34(s,3H),2.18-1.62(m,14H)。
实施例14
Figure PCTCN2018102618-appb-000076
N-(金刚烷-2-基)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000077
以2-氟-4-甲氧基苯硼酸(211mg，1.24mmol)为原料，采用实施例4中相似操作步骤，得到化合物14，类白色固体70mg，收率27％。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.93(s,1H),7.88(t,J＝8.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.5Hz,1H),7.71(d,J＝12.0Hz,1H),7.58-7.50(m,2H),7.45(brs,1H),4.09-4.02(m,1H),3.86(s,3H),2.17-2.07(m,2H),1.95(brs,2H),1.90-1.76(m,6H),1.73(brs,2H),1.59-1.50(m,2H)。
实施例15
Figure PCTCN2018102618-appb-000078
N-(金刚烷-2-基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000079
以2-金刚烷胺盐酸盐(50mg，0.27mmol)为原料，采用实施例1中相似操作步骤，得到化合物15，白色粉末状固体65mg，收率33％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.57(s,1H),7.46-7.40(m,1H),7.37(brs,1H),6.87(brs,1H),6.75-6.59(m,2H),6.31-6.23(m,1H),4.27-4.19(m,1H),3.89(s,3H),2.04(brs,2H),1.95-1.81(m,8H),1.78(brs,2H),1.76-1.65(m,2H)。
实施例16
Figure PCTCN2018102618-appb-000080
N-(金刚烷-2-基)-4-(2-氟-4-羟基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000081
以2-氟-4-羟基苯硼酸(117mg，0.75mmol)为原料，采用实施例4中相似操作步骤，得到化合物16，白色粉末状固体35mg，收率20％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.09(s,1H),11.93(s,1H),7.83(t,J＝8.0Hz,1H),7.75(dd,J＝1.6, 8.0Hz,1H),7.66(dd,J＝1.6,12.0Hz,1H),7.56-7.48(m,2H),7.46-7.41(m,1H),4.06-4.04(m,1H),2.13-2.10(m,2H),1.94-1.72(m,10H),1.55-1.52(m,2H)。
实施例17
Figure PCTCN2018102618-appb-000082
4-(2,4-二氯苯基)-N-(5-羟基金刚烷-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000083
于100mL反应瓶中，将化合物I-3-1(100mg，0.4mmol)和4-氨基金刚烷-1-醇(66mg，0.4mmol)分别溶于DMF(5mL)中，分别加入EDCI(82mg，0.43mmol)、HOBt(60mg，0.43mmol)，冰浴下滴加DIPEA(151mg，1.2mmol)，室温反应过夜。冰浴下加入水(5mL)和乙酸乙酯(15mL)，有机相分别用1N HCl溶液，饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(MeOH in DCM＝1-4％)，干燥得类白色固体20mg，收率12％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.83(s,1H),7.62(d,J＝2.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.45-7.41(m,2H),7.39-7.38(m,1H),7.34(dd,J＝1.6,2.8Hz,1H),4.45(s,1H),3.99-3.94(m,1H),2.06-1.97(m,5H),1.74-1.71(m,2H),1.65-1.62(m,4H),1.36-1.33(m,2H).
实施例18
Figure PCTCN2018102618-appb-000084
4-(2,4-二氟苯基)-N-(5-羟基金刚烷-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000085
以4-氨基金刚烷-1-醇(123mg，0.74mmol)为原料，采用实施例17中相似操作步骤，柱层析(EAin PE＝30-60％)得到化合物18，白色粉末状固体30mg，收率11％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.77(s,1H),7.76-7.66(m,1H),7.46-7.38(m,2H),7.29-7.18(m,2H),7.14-7.07(m,1H),4.47(s,1H),4.01-3.92(m,1H),2.13-1.93(m,5H),1.80-1.56(m,6H),1.40-1.30(m,2H)。
实施例19
Figure PCTCN2018102618-appb-000086
4-(2,4-二氯苯基)-N-环己基-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000087
以环己基胺(55mg，0.55mmol)为原料，采用实施例17中相似操作步骤，柱层析(EAin PE＝2-7％)得到化合物19，白色粉末状固体104mg，收率62％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.75(s,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝2.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.41(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.32-7.26(m,1H),7.24(brs,1H),3.81-3.65(m,1H),1.90-1.54(m,5H),1.39-1.06(m,5H).
实施例20
Figure PCTCN2018102618-appb-000088
4-(2,4-二氯苯基)-N-环庚基-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000089
以环庚基胺(68mg，0.6mmol)为原料，采用实施例17中相似操作步骤，柱层析(EAin PE＝2-7％)得到化合物20，白色粉末状固体60mg，收率28％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.85(s,1H),7.43(s,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.33-7.18(m,2H),6.79(s,1H),5.91(brs,1H),4.13(brs,1H),2.12-1.87(m,2H),1.76-1.46(m,10H)。
实施例21
Figure PCTCN2018102618-appb-000090
4-(2,4-二氯苯基)-N-环辛基-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000091
以环辛基胺(76mg，0.6mmol)为原料，采用实施例17中相似操作步骤，柱层析(EAin PE＝2-7％)得到化合物21，白色粉末状固体90mg，收率54％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.72(s,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(d,J＝2.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.31-7.28(m,1H),7.20(t,J＝2.0Hz,1H),4.05-3.91(m,1H),1.81-1.42(m,14H)。
实施例22
Figure PCTCN2018102618-appb-000092
N-(金刚烷-2-基)-4-(3-氟吡啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000093
以(3-氟吡啶-4-基)硼酸(210mg，1.5mmol)为原料，采用实施例4中相似操作步骤，得到化合物22，白色粉末状固体40mg，收率12％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.06(s,1H),8.51(d,J＝3.2Hz,1H),8.33(d,J＝4.8Hz,1H),7.72(dd,J＝5.2,6.8Hz,1H),7.61-7.51(m,3H),4.12-3.98(m,1H),2.19-2.04(m,2H),2.04-1.68(m,10H),1.63-1.46(m,2H)。
实施例23
Figure PCTCN2018102618-appb-000094
N-(金刚烷-2-基)-4-(2,6-二氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000095
以(2,6-二氟吡啶-3-基)硼酸(110mg，0.75mmol)为原料，采用实施例4中相似操作步骤，得到化合物23，白色粉末状固体25mg，收率14％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.89(s,1H),8.43-8.36(m,1H),7.50(d,J＝7.2Hz,1H),7.47-7.44(m,1H),7.40-7.36(m,1H),7.16(dd,J＝2.4,8.0Hz,1H),4.10-4.02(m,1H),2.17-2.05(m,2H),1.94(brs,2H),1.90-1.75(m,6H),1.73(brs,2H),1.59-1.49(m,2H)。
实施例24
Figure PCTCN2018102618-appb-000096
N-(金刚烷-2-基)-4-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000097
以吡啶-3-基硼酸(92mg，0.75mmol)为原料，采用实施例4中相似操作步骤，得到化合物24，白色粉末状固体30mg，收率19％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.78(s,1H),8.84(d,J＝1.6Hz,1H),8.33(dd,J＝1.6,4.8Hz,1H),7.90(dt,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.49-7.40(m,2H),7.39(d,J＝7.2Hz,1H),7.33(dd,J＝4.8,8.0Hz,1H),4.09-4.01(m,1H),2.19-2.06(m,2H),1.94(brs,2H),1.89-1.76(m,6H),1.73(m,2H),1.61-1.50(m,2H)。
实施例25
Figure PCTCN2018102618-appb-000098
N-(金刚烷-2-基)-4-(3-氯吡啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000099
以(3-氯吡啶-4-基)硼酸(236mg，1.5mmol)为原料，采用实施例4中相似操作步骤，得到化合物25，白色粉末状固体40mg，收率11％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.05(s,1H),8.58(s,1H),8.43(d,J＝5.2Hz,1H),7.68-7.62(m,2H),7.62-7.58(m,1H),7.54(d,J＝7.0Hz,1H),4.10-4.02(m,1H),2.16-2.05(m,2H),1.95(brs,2H),1.88-1.77(m,6H),1.73(brs,2H),1.58-1.48(m,2H)。
实施例26
Figure PCTCN2018102618-appb-000100
N-(金刚烷-2-基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000101
以吡啶-4-基硼酸(92mg，0.75mmol)为原料，采用实施例4中相似操作步骤，得到化合物26，白色粉末状固体20mg，收率12％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.97(s,1H),8.48(s,2H),7.89-7.24(m,5H),4.01(brs,1H),2.31-1.44(m,14H)。
实施例27
Figure PCTCN2018102618-appb-000102
N-(金刚烷-2-基)-4-(3-甲氧基-吡啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000103
以(3-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(114mg，0.75mmol)为原料，采用实施例4中相似操作步骤，得到化合物27，白色粉末状固体10mg，收率6％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.93(s,1H),7.85(t,J＝8.0Hz,1H),7.77(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.70(dd,J＝1.6,12.1Hz,1H),7.57-7.50(m,2H),7.46-7.42(m,1H),4.09-4.01(m,1H),3.86(s,3H),2.17-2.06(m,2H),1.94(brs,2H),1.89-1.76(m,6H),1.72(brs,2H),1.59-1.50(m,2H)。
实施例28
Figure PCTCN2018102618-appb-000104
4-(3-氯吡啶-4-基)-N-(4,4-二甲基环己基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000105
以(3-氯吡啶-4-基)硼酸(236mg，1.5mmol)为原料，采用实施例4中相似操作步骤，得到化合物28，白色粉末状固体80mg，收率24％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.96(s,1H),8.58(s,1H),8.41(d,J＝5.2Hz,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.60-7.58(m,2H),7.44(d,J＝2.0Hz,1H),3.86-3.65(m,1H),1.79-1.17(m,8H),0.95(s,3H),0.93(s,3H).
实施例29
Figure PCTCN2018102618-appb-000106
N-(金刚烷-2-基)-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000107
以喹啉-3-硼酸频哪醇酯(90mg，0.35mmol)为原料，采用实施例4中相似操作步骤，得到化合物29，淡黄色粉末状固体20mg，收率23％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.85(s,1H),9.23(d,J＝2.4Hz,1H),8.43(d,J＝2.4Hz,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),7.63-7.54(m,2H),7.46(d,J＝6.8Hz,1H),4.11-4.04(m,1H),2.19-2.09(m,2H),1.96(brs,2H),1.91-1.78(m,6H),1.74(brs,2H),1.61-1.52(m,2H)。
实施例30
Figure PCTCN2018102618-appb-000108
N-(金刚烷-2-基)-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000109
向50mL单口瓶中加入I-18-4(90mg，0.41mmol)，NaOH(163mg，4.1mmol)，20mL MeOH，5mL H 2O，于90℃反应2h。用1N HCl调节PH至弱酸性，EA/水萃取，水层萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，Na 2SO 4干燥，过滤浓缩后进行下一步。向上步产物中加入20mL DMF，EDCI(157mg，0.82mmol)，2-金刚烷胺盐酸盐(77mg，0.41mmol)，HOBt(50mg，0.41mmol)，DIPEA(0.29mL，1.64mmol)，于室温下反应过夜。EA/水萃取，水层萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，Na 2SO 4干燥，过滤浓缩所得粗品经硅胶(300-400目)柱层析，经70％EA/PE洗脱分离，得到化合物30，类白色固体60mg，两步收率42％。m.p.:245-247℃。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.79(s,1H),8.82(s,2H),7.46(dd,J＝2.8,1.6Hz,1H),7.40-7.37(m,2H),4.06-4.04(m,1H),3.91(s,3H),2.10(d,J＝12.4Hz,2H),1.93-1.73(m,10H),1.54(d,J＝12.8Hz,2H).
实施例31
Figure PCTCN2018102618-appb-000110
N-(金刚烷-2-基)-4-(嘧啶-5-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000111
以中间体I-18-2(145mg，0.72mmol)为原料，采用实施例30中相似操作步骤，得到化合物31，白色粉末状固体100mg，收率43％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.93(s,1H),9.03(s,2H),8.95(s,1H),7.62(dd,J＝2.8,1.6Hz,1H),7.53-7.52(m,1H),7.40(d,J＝7.2Hz,1H),4.07-4.02(m,1H),2.11(d,J＝12.8Hz,2H),1.99-1.73(m,10H),1.55(d,J＝12.4Hz,2H).
实施例32
Figure PCTCN2018102618-appb-000112
N-(金刚烷-2-基)-4-(吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000113
以中间体I-18-1(103mg，0.50mmol)为原料，采用实施例30中相似操作步骤，得到化合物32，白色粉末状固体40mg，收率25％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.72(s,1H),8.47(d,J＝4.0Hz,1H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.51(s,2H),7.12-7.10(m,1H),4.05(s,1H),2.13(d,J＝12.8Hz,2H),1.94-1.73(m,10H),1.53(d,J＝12.8Hz,2H).
实施例33
Figure PCTCN2018102618-appb-000114
N-(金刚烷-2-基)-4-(2-氟-吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000115
向50mL单口瓶中加入I-6-1(100mg，0.24mmol)，2-氟-3-吡啶硼酸(50mg，0.35mmol)，Pd(PPh 3) 4(27mg，0.02mmol)，Na 2CO 3(75mg，0.72mmol)，20mL二氧六环，5mL水，氮气保护下于80℃反应过夜。EA/水萃取，水层萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，Na 2SO 4干燥，过滤浓缩所得粗品经硅胶(300-400目)柱层析，经10％EA/PE洗脱分离，得到化合物33，类白色固体10mg，收率12.5％。m.p.:216-218℃。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.88(s,1H),8.21(t,J＝8.5Hz,1H),8.01(s,1H),7.50(s,2H),7.40-7.36(m,2H),4.06(s,1H),2.11(d,J＝12.5Hz,2H),1.95-1.73(m,10H),1.54(d,J＝12.0Hz,2H).
实施例34
Figure PCTCN2018102618-appb-000116
N-(金刚烷-2-基)-4-(6-氟-吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000117
以中间体I-6-1(128mg，0.30mmol)，4-氟-3-吡啶硼酸(72mg，0.51mmol为原料，采用实施例33中相似操作步骤，得到化合物34，类白色固体30mg，收率30％。m.p.:213-215℃。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.79(s,1H),8.46(d,J＝ 2.4Hz,1H),8.15(td,J＝8.4,2.8Hz,1H),7.48-7.47(m,1H),7.44-7.43(m,1H),7.38(d,J＝7.2Hz,1H),7.16(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),4.06-4.04(m,1H),2.12-2.09(m,2H),1.99-1.73(m,10H),1.56-1.53(m,2H).
实施例35
Figure PCTCN2018102618-appb-000118
N-(金刚烷-2-基)-4-(6-氯-吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000119
向50mL单口瓶中加入I-8-4(90mg，0.20mmol)，20mL二氧六环，5mL水，4-氯-3吡啶硼酸(47mg，0.30mmol)，Pd(PPh 3) 4(23mg，0.02mmol)，Na 2CO 3(63mg，0.60mmol)。氮气保护下于80℃下反应，溶液逐渐变为黑色不透明溶液，反应6h。EA/水萃取，水层萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，Na 2SO 4干燥，过滤浓缩所得粗品经硅胶(300-400目)柱层析5％～10％EA/PE分离，得到35mg油状液体，将其置于50mL单口瓶中，加入10mL TBAF(1.0M in THF)，于70℃下反应3h。EA/水萃取，水层萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，Na 2SO 4干燥，过滤浓缩所得粗品经硅胶(300-400目)柱层析，经25％EA/PE洗脱分离，得到化合物35，类白色固体15mg，两步收率21.1％。m.p.:>250℃。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.84(s,1H),8.66(s,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.47(s,2H),7.39(d,J＝7.5Hz,1H),4.05(s,1H),2.10(d,J＝13.5Hz,2H),1.93-1.73(m,10H),1.55(d,J＝12.5Hz,2H).
实施例36
Figure PCTCN2018102618-appb-000120
N-(金刚烷-2-基)-4-(3-氯-吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000121
以中间体I-6-1(100mg，0.24mmol)，2-氯-3-吡啶硼酸(56mg，0.35mmol)为原料，采用实施例33中相似操作步骤，得到化合物36，类白色固体10mg，收率12％。m.p.:225-227℃。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.88(s,1H),8.25(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.02(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.49(d,J＝7.2Hz,1H),7.45-7.42(m,3H),4.07-4.05(m,1H),2.11(d,J＝12.4Hz,2H),1.94-1.72(m,10H),1.54(d,J＝12.4Hz,2H).
实施例37
Figure PCTCN2018102618-appb-000122
N-(金刚烷-2-基)-4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000123
以化合物I-8-4(200mg，0.44mmol)，2-甲氧基-3吡啶硼酸(135mg，0.88mmol)为原料，采用实施例35中相似操作步骤，得到化合物37，类白色固体65mg，收率42％。m.p.:194-196℃。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.66(s,1H),7.97(dd,J＝14.0,5.5Hz,2H),7.49-7.40(m,3H),7.02-7.00(m,1H),4.06(s,1H),3.97(s,3H),2.11(d,J＝12.5Hz,2H),1.94-1.73(m,10H),1.54(d,J＝12.5Hz,2H).
实施例38
Figure PCTCN2018102618-appb-000124
N-(金刚烷-2-基)-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000125
以中间体I-6-1(200mg，0.47mmol)，4-甲氧基-3-吡啶硼酸(108mg，0.71mmol)为原料，采用实施例33中相似操作步骤，得到化合物38，类白色固体30mg，收率18％。m.p.:211-213℃。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.66(s,1H),8.40(s,1H),7.89(d,J＝8.5Hz,1H),7.37-7.34(m,3H),6.80(d,J＝8.5Hz,1H),4.05(s,1H),3.85(s,3H),2.11(d,J＝12.5Hz,2H),1.93-1.73(m,10H),1.54(d,J＝12.5Hz,2H).
实施例39
Figure PCTCN2018102618-appb-000126
N-(金刚烷-2-基)-4-(6-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000127
以中间体I-18-3(100mg，0.46mmol)为原料，采用实施例30中相似操作步骤，得到化合物39，类白色固体70mg，两步收率48％。m.p.:151-153℃。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.71(s,1H),8.70(s,1H),7.83(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H), 7.42-7.38(m,3H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),4.06-4.02(m,1H),2.44(s,3H),2.11(d,J＝12.8Hz,2H),1.93-1.73(m,10H),1.54(d,J＝12.4Hz,2H).
实施例40
Figure PCTCN2018102618-appb-000128
N-(金刚烷-2-基)-4-(2-甲基-6-氟-吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000129
以中间体I-18-5(100mg，0.43mmol)为原料，采用实施例30中相似操作步骤，得到化合物40，类白色固体40mg，两步收率26％。m.p.:203-205℃。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.78(s,1H),7.90(t,J＝8.4Hz,1H),7.41(d,J＝6.8Hz,1H),7.23-7.22(m,1H),7.16-7.14(m,1H),6.99(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),4.06-4.05(m,1H),2.54(s,3H),2.10(d,J＝13.2Hz,2H),1.94-1.72(m,10H),1.53(d,J＝12.4Hz,2H).
实施例41
Figure PCTCN2018102618-appb-000130
N-(金刚烷-1-基)-4-(2,4-二氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000131
于100mL反应瓶中加入化合物I-6-3(200mg，0.472mmol)、化合物2,4-二氟苯硼酸(133mg，0.84mmol)、2M碳酸钠(300mg，2.832mmol)溶于水(1.4ml)以及四(三苯基膦)钯(28mg，0.0236mmol)，并用氩气保护，注入乙醇(6mL)和甲苯(3mL)，90℃加热3.5小时。冷却，加入水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)，有机相用饱和食盐水处理，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(EA：PE＝10％)得化合物41，类白色固体128mg，收率76.2％。m.p.:182-184℃. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.68(s,1H),7.68-7.62(m,1H),7.27-7.21(m,3H),7.08(dt,J＝8.8,2.4Hz,1H),2.06(s,9H),1.66(s,6H).
实施例42
Figure PCTCN2018102618-appb-000132
N-(金刚烷-1-基)-4-(2,6-二氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000133
以2,6-二氟-3-吡啶硼酸(133mg，0.84mmol)为原料，采用实施例41中相似操作步骤，得到化合物42，类白色固体100mg，收率59％。m.p.:>250℃. 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ9.71(s,1H),8.03-7.98(m,1H),7.30(s,1H),6.85(d,J＝7.5Hz,1H),6.78(s,1H),5.63(s,1H),2.13(s,9H),1.73(s,6H).
实施例43
Figure PCTCN2018102618-appb-000134
N-(金刚烷-1-基)-4-(2,4-二氯苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000135
以2,4-二氯苯硼酸(68mg，0.354mmol)为原料，采用实施例41中相似操作步骤，得到化合物43，黄色固体78mg，收率84.9％。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.67(s,1H),7.64(s,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.32(s,1H),7.27(d,J＝6.5Hz,2H),2.09(s,9H),1.69(s,6H).
实施例44
Figure PCTCN2018102618-appb-000136
N-(金刚烷-1-基)-4-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000137
以苯硼酸(115mg，0.945mmol)为原料，采用实施例41中相似操作步骤，得到化合物44，类白色固体32mg，收率21.2％。 1H NMR(500MHz DMSO-d 6)δ11.45(s,1H),7.54(d,J＝7.5Hz,2H),7.33-7.30(m,3H),7.21(s,1H),7.15-7.13(m,2H),2.06(s,9H),1.66(s,6H).
实施例45
Figure PCTCN2018102618-appb-000138
N-(金刚烷-1-基)-4-(4-氯苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000139
以4-氯苯硼酸(148mg，0.945mmol)为原料，采用实施例41中相似操作步骤，得到化合物45，黄色固体119mg，收率71％。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.52(s,1H),7.55(d,J＝7.5Hz,2H),7.37-7.34(m,3H),7.22(s,1H),7.15(s,1H),2.06(s,9H),1.66(s,6H).
实施例46
Figure PCTCN2018102618-appb-000140
N-(金刚烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000141
以2-甲氧基-4-氟苯硼酸(161mg，0.945mmol)为原料，采用实施例41中相似操作步骤，得到化合物46，类白色固体43mg，收率25％。 1H NMR(500MHz DMSO-d 6)δ11.37(s,1H),7.50(t,J＝7.5Hz,1H),7.27(s,1H),7.22(s,1H),7.14(s,1H),6.92(d,J＝11.5Hz,1H),6.78(t,J＝7.5Hz,1H),3.86(s,3H),2.06(s,9H),1.66(s,6H).
实施例47
Figure PCTCN2018102618-appb-000142
N-(金刚烷-1-基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000143
以4-氟苯硼酸(198mg，1.42mmol)为原料，采用实施例41中相似操作步骤，得到化合物47，类白色固体80mg，收率33％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.46(s,1H),7.57-7.54(m,2H),7.28-7.27(m,1H),7.18-7.12(m,4H),2.06(s,9H),1.66(s,6H).
实施例48
Figure PCTCN2018102618-appb-000144
N-(金刚烷-1-基)-4-(2-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000145
以2-氟苯硼酸(198mg，1.42mmol)为原料，采用实施例41中相似操作步骤，得到化合物48，类白色固体114mg，收率47％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.58(s,1H),7.66-7.62(m,1H),7.29-7.25(m,3H),7.21-7.18(m,3H),2.07(s,9H),1.66(s,6H).
实施例49
Figure PCTCN2018102618-appb-000146
N-(金刚烷-1-基)-4-(2-氯苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000147
以2-氯苯硼酸(222mg，1.42mmol)为原料，采用实施例41中相似操作步骤，得到化合物49，类白色固体93mg，收率37％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.58(s,1H),7.53(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.46(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.33(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.27-7.26(m,1H),7.23-7.21(m,3H),2.06(s,9H),1.66(s,6H).
实施例50
Figure PCTCN2018102618-appb-000148
N-(金刚烷-1-基)-4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000149
以2-甲氧基-3-吡啶硼酸(54mg，0.354mmol)为原料，采用实施例35中相似操作步骤，得到化合物50，类白色固体90mg，收率91％。 1H NMR(500MHz DMSO-d 6)δ11.50(s,1H),7.97(d,J＝3.5Hz,1H),7.88(d,J＝7.5Hz,1H),7.39(s,1H),7.32(s,1H),7.18(s,1H),7.01-6.99(m,1H),3.96(s,3H),2.07(s,9H),1.66(s,6H).
实施例51
Figure PCTCN2018102618-appb-000150
N-(金刚烷-1-基)-4-(3-吡啶基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000151
以3-吡啶硼酸(41mg，0.33mmol)为原料，采用实施例35中相似操作步骤，得到化合物51，类白色固体94mg，收率56％。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.61(s,1H),8.80(s,1H),8.33(d,J＝4.0Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.33(dd,J＝7.5,5.0Hz,1H),7.28(s,1H),7.18(s,1H),2.07(s,9H),1.66(s,6H).
实施例52
Figure PCTCN2018102618-appb-000152
N-(金刚烷-1-基)-4-(3-氟吡啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000153
以3-氟-4-吡啶硼酸(93mg，0.66mmol)为原料，采用实施例35中相似操作步骤，得到化合物52，类白色固体48mg，收率32.2％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.88(s,1H),8.50(d,J＝3.2Hz,1H),8.33(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),7.66(dd,J＝6.8,4.8Hz,1H),7.51-7.49(m,1H),7.42-7.42(m,1H),7.35(s,1H),2.07(s,9H),1.67(s,6H).
实施例53
Figure PCTCN2018102618-appb-000154
N-(金刚烷-1-基)-4-(3-氯吡啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000155
以3-氯-4-吡啶硼酸(236mg，1.5mmol)为原料，采用实施例35中相似操作步骤，得到化合物53，类白色固体54mg，收率15.2％。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.89(s,1H),8.57(s,1H),8.42(d,J＝5.0Hz,1H),7.59(d,J＝5.5Hz,2H),7.45(s,1H),7.34(s,1H),2.07(s,9H),1.66(s,6H).
实施例54
Figure PCTCN2018102618-appb-000156
N-(金刚烷-1-基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000157
以6-甲氧基-3-吡啶硼酸(161mg，1.05mmol)为原料，采用实施例35中相似操作步骤，得到化合物54，类白色固体34mg，收率13.8％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.49(s,1H),8.35(d,J＝2.4Hz,1H),7.85(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.29-7.28(m,1H),7.16-7.15(m,2H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),3.84(s,3H),2.06(s,9H),1.66(s,6H).
实施例55
Figure PCTCN2018102618-appb-000158
N-环辛基-4-(2,4-二氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000159
以化合物2,4-二氟苯硼酸(178mg，1.125mmol)为原料，采用实施例41中相似操作步骤，得到化合物55，黄色固体195mg，收率78％。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.66(s,1H),7.85(d,J＝7.5Hz,1H),7.68-7.63(m,1H),7.25-7.22(m,3H),7.09(t,J＝8.0Hz,1H),3.99(brs,1H),1.75-1.51(m,14H).
实施例56
Figure PCTCN2018102618-appb-000160
N-环辛基-4-(2，6-二氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000161
以2,6-二氟-3-吡啶硼酸(179mg，1.125mmol)为原料，采用实施例41中相似操作步骤，得到化合物56，浅黄色固体36mg，收率14％。 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6)δ11.80(s,1H),8.38-8.32(m,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(s,1H),7.29(d,J＝2.0Hz,1H),7.19(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),4.00(brs,1H),1.75-1.50(m,14H).
实施例57
Figure PCTCN2018102618-appb-000162
N-环辛基-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000163
以4-氟苯硼酸(157mg，1.125mmol)为原料，采用实施例41中相似操作步骤，得到化合物57，类白色固体68mg，收率29％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.53(s,1H),7.75(d,J＝7.5Hz,1H),7.55(brs,2H),7.29(s,1H),7.17-7.14(m,3H),3.98(brs,1H),1.75-1.51(m,14H).
实施例58
Figure PCTCN2018102618-appb-000164
N-环辛基-4-(2-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000165
以2-氟苯硼酸(157mg，1.125mmol)为原料，采用实施例41中相似操作步骤，得到化合物58，类白色固体98mg，收率42％。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.66(s,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.29(brs,2H),7.19(brs,3H),3.99(brs,1H),1.75-1.51(m,14H).
实施例59
Figure PCTCN2018102618-appb-000166
N-环辛基-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000167
以2-甲氧基-4-氟苯硼酸(191mg，1.125mmol)为原料，采用实施例41中相似操作步骤，得到化合物59，类白色固体186mg，收率72％。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.44(s,1H),7.75(s,1H),7.50-7.47(m,1H),7.27(s,1H),7.22(s,1H),6.92(d,J＝7.2Hz,1H),6.78(d,J＝5.2Hz,1H),3.99(brs,1H),3.86(s,3H),1.73-1.53(m,14H).
实施例60
Figure PCTCN2018102618-appb-000168
N-环辛基-4-(2-氯苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000169
以2-氯苯硼酸(176mg，1.125mmol)为原料，采用实施例41中相似操作步骤，得到化合物60，类白色固体207mg，收率83％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.65(s,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.46(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.32(dt,J＝7.6,0.8Hz,1H),7.26-7.21(m,3H),3.99(brs,1H),1.75-1.50(m,14H).
实施例61
Figure PCTCN2018102618-appb-000170
N-环辛基-4-(4-氯苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000171
以4-氯苯硼酸(176mg，1.13mmol)为原料，采用实施例41中相似操作步骤，得到化合物61，类白色固体91mg，收率37％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.60(s,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.56-7.54(m,2H),7.38-7.35(m,3H),7.22-7.21(m,1H),3.99(brs,1H),1.73-1.50(m,14H).
实施例62
Figure PCTCN2018102618-appb-000172
N-环辛基-4-(2,4-二氯苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000173
以2,4-二氯苯硼酸(215mg，1.13mmol)为原料，采用实施例41中相似操作步骤，得到化合物62，类白色固体65mg，收率41％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.72(s,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝2.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.29-7.28(m,1H),7.24-7.23(m,1H),4.00-3.97(m,1H),1.74-1.49(m,14H).
实施例63
Figure PCTCN2018102618-appb-000174
N-环辛基-4-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000175
以苯硼酸(137mg，1.125mmol)为原料，采用实施例41中相似操作步骤，得到化合物63，类白色固体100mg，收率45％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.53(s,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(d,J＝7.6Hz,2H),7.34-7.30(m,3H),7.22-7.21(m,1H),7.13(t,J＝7.2Hz,1H),3.97(brs,1H),1.76-1.50(m,14H).
实施例64
Figure PCTCN2018102618-appb-000176
N-环辛基-4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000177
以2-甲氧基-3-吡啶硼酸(64mg，0.419mmol)为原料，采用实施例35中相似操作步骤，得到化合物64，类白色固体77mg，收率72％。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.57(s,1H),7.98(d,J＝3.0Hz,1H),7.87(d,J＝7.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.32(s,1H),7.02-7.00(m,1H),3.96(brs,4H),1.75-1.51(m,14H).
实施例65
Figure PCTCN2018102618-appb-000178
N-环辛基-4-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000179
以3-吡啶硼酸(86mg，0.699mmol)为原料，采用实施例35中相似操作步骤，得到化合物65，类白色固体22mg，收率15.8％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.69(s,1H),8.80(d,J＝2.0Hz,1H),8.34(dd,J＝4.4,1.2Hz,1H),7.91-7.88(m,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.44(m,1H),7.33(dddd,J＝4.8,0.8Hz,1H),7.28-7.27(m,1H),3.99(s,1H),1.76-1.50(m,14H).
实施例66
Figure PCTCN2018102618-appb-000180
N-环辛基-4-(3-氟吡啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000181
以3-氟-4-吡啶硼酸(94mg，0.67mmol)为原料，采用实施例35中相似操作步骤，得到化合物66，类白色固体81mg，收率55.1％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.97(s,1H),8.50(d,J＝3.2Hz,1H),8.34(dd,J＝5.2,0.8Hz,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(dd,J＝6.8,1.2Hz,1H),7.53-7.52(m,1H),7.42(s,1H),4.01-3.96(m,1H),1.76-1.50(m,14H).
实施例67
Figure PCTCN2018102618-appb-000182
N-环辛基-4-(3-氯吡啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000183
以3-氯-4-吡啶硼酸(220mg，1.397mmol)为原料，采用实施例35中相似操作步骤，得到化合物67，类白色固体71mg，收率23％。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.97(s,1H),8.57(s,1H),8.42(d,J＝5.0Hz,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.60-7.59(m,2H),7.46(s,1H),3.99(brs,1H),1.76-1.51(m,14H).
实施例68
Figure PCTCN2018102618-appb-000184
N-环辛基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000185
以6-甲氧基-3-吡啶硼酸(143mg，0.932mmol)为原料，采用实施例35中相似操作步骤，得到化合物68，类白色固体123mg，收率60.5％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.56(s,1H),8.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.85(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.31-7.29(m,1H),7.16-7.15(m,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),4.06-3.95(m,1H),3.85(s,3H),1.75-1.50(m,14H).
实施例69
Figure PCTCN2018102618-appb-000186
4-(2,4-二氟苯基)-N-((1S，2S，3S，5R)-2,6,6-三甲基二环[3.1]庚烷-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000187
以化合物2,4-二氟苯硼酸(67mg，0.423mmol)为原料，采用实施例41中相似操作步骤，得到化合物69，黄色固体40mg，收率39％。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.69(s,1H),7.96(d,J＝8.5Hz,1H),7.69-7.65(m,1H),7.27-7.23(m,3H),7.09(t,J＝8.0Hz,1H),4.37-4.30(m,1H),2.41-2.36(m,2H),2.05-2.02(m,1H),1.94(s,1H),1.81(s,1H),1.69-1.65(m,1H),1.26-1.19(m,4H),1.06-1.02(m,6H).
实施例70
Figure PCTCN2018102618-appb-000188
4-(2，6-二氟吡啶-3-基)-N-((1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000189
以2,6-二氟-3-吡啶硼酸(139mg，0.878mmol)为原料，采用实施例35中相似操作步骤，得到化合物70，类白色固体45mg，收率29.1％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.83(s,1H),8.40-8.34(m,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(s,1H),7.31(s,1H),7.20(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),4.37-4.30(m,1H),2.44-2.36(m,2H),2.07-2.02(m,1H),1.94(s,1H),1.81(t,J＝5.2Hz,1H),1.69-164(m,1H),1.23-1.18(m,4H),1.06-1.04(m,6H).
实施例71
Figure PCTCN2018102618-appb-000190
4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-N-((1S，2S，3S，5R)-2，6-，6-三甲基二环[3.1]庚烷-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000191
以2-甲氧基-3-吡啶硼酸(56mg，0.37mmol)为原料，采用实施例35中相似操作步骤，得到化合物71，类白色固体33mg，收率37.8％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.59(s,1H),7.99(d,J＝3.6Hz,1H),7.94-7.88(m,2H),7.41(s,1H),7.34(s,1H),7.01(t,J＝6.0Hz,1H),4.33(brs,1H),3.97(s,3H),2.50-2.38(m,2H),2.06-2.02(m,1H),1.94(s,1H),1.81(s,1H),1.69-1.65(m,1H),1.23-1.19(m,4H),1.06-1.04(m,6H).
实施例72
Figure PCTCN2018102618-appb-000192
4-(2,4-二氟苯基)-N-((1R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000193
于25mL反应瓶中加入化合物I-12-1(200mg，0.42mmol)、化合物3,4-二氟苯硼酸(99mg，0.63mmol)、2M碳酸钠(267mg，2.52mmol)溶于水(1.3ml)以及四(三苯基膦)钯(97mg，0.084mmol)，并用氩气保护，注入乙醇(6mL)和甲苯(3mL)，90℃加热4小时。冷却，加入水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)，有机相用饱和食盐水处理，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(MeOH：DCM＝5％)得到化合物72-1，得黄色油状物117mg，收率59.8％。将化合物72-1溶于2mLDCM和1mLTFA。室温搅拌3小时，用饱和碳酸氢钠淬灭，加入水(10mL)和DCM(20mL)，有机相用饱和食盐水处理，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(MeOH(1％NH 3·H 2O)in DCM＝2％)得化合物72，类白色固体41mg，收率60％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.72(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.69-7.63(m, 1H),7.28-7.24(m,2H),7.23-7.21(m,1H),7.09(td,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.34-4.23(m,1H),2.97(d,J＝11.2Hz,2H),2.41(s,3H),2.21-2.14(m,2H),2.05-1.99(m,1H),1.95-1.86(m,2H),1.48-1.37(m,3H),0.92(d,J＝12.8Hz,2H).
实施例73
Figure PCTCN2018102618-appb-000194
4-(2-二氟吡啶-3-基)-N-((1R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000195
于25mL反应瓶中加入化合物I-14-1(100mg，0.2mmol)、化合物2,6-二氟-3-吡啶硼酸(48mg，0.3mmol)、2M碳酸钠(127mg，1.2mmol)溶于水(0.6mL)以及四(三苯基膦)钯(46mg，0.04mmol)，并用氩气保护，注入乙醇(6mL)和甲苯(3mL)，90℃加热4小时。冷却，加入水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)萃取，有机相用饱和食盐水处理，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(MeOH：DCM＝2％)得到化合物73-1，黄色固体110mg，直接用于下一步。将化合物73-1溶于6mLTBAF(1mol/LTHF溶液)，加热80℃回流。浓缩，柱层析(MeOH：DCM＝2％)得化合物73，类白色固体20mg，收率28％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.86(s,1H),8.39-8.32(m,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.39(s,1H),7.26(s,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),4.33-4.25(m,1H),2.98(d,J＝8.8Hz,2H),2.41(s,3H),2.22-2.14(m,2H),2.02-1.88(m,3H),1.48-1.38(m,3H),0.93(d,J＝12.4Hz,2H).
实施例74
Figure PCTCN2018102618-appb-000196
4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-N-((1R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000197
以2-甲氧基-3-吡啶硼酸(100mg，0.65mmol)为原料，采用实施例73中相似操作步骤，得到化合物74，类白色固体32mg，收率26.6％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.66(s,1H),7.98(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.87(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.39(dd,J＝2.8,1.6Hz,1H),7.30(s,1H),7.01(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.33-4.25(m,1H),3.97(s,3H),2.98(d,J＝10.4Hz,2H),2.41(s,3H),2.20-2.14(m,2H),2.06-2.03(m,1H),1.94-1.87(m,2H),1.48-1.37(m,3H),0.94(d,J＝ 12.4Hz,2H).
实施例75
Figure PCTCN2018102618-appb-000198
N-(金刚烷-1-基)-4-(2-甲氧基-5-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000199
以I-19-6(50mg，0.21mmol)为原料，采用实施例30中相似操作步骤，得到化合物75，淡黄色固体50mg，收率64.9％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.62(s,1H),7.93(d,J＝2.8Hz,1H),7.81(dd,J＝9.6,3.2Hz,1H),7.46(dd,J＝2.8,1.6Hz,1H),7.37(t,J＝1.6Hz,1H),7.14(s,1H),3.96(s,3H),2.07(s,9H),1.66(s,6H).
实施例76
Figure PCTCN2018102618-appb-000200
N-(金刚烷-2-基)-4-(2-甲氧基-5-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000201
以I-19-6(50mg，0.21mmol)为原料，采用实施例30中相似操作步骤，得到化合物76，类白色固体52mg，收率67.5％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.78(s,1H),7.94(d,J＝2.8Hz,1H),7.90(dd,J＝9.6,3.2Hz,1H),7.55(t,J＝1.6Hz,1H),7.50(dd,J＝2.8,1.6Hz,1H),7.35(d,J＝7.2Hz,1H),4.07-4.05(m,1H),3.97(s,3H),2.11(d,J＝12.0Hz,2H),1.94-1.72(m,10H),1.54(d,J＝12.4Hz,2H).
实施例77
Figure PCTCN2018102618-appb-000202
N-(金刚烷-1-基)-4-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000203
以I-19-7(50mg，0.23mmol)为原料，采用实施例30中相似操作步骤，得 到化合物77，黄色固体49mg，收率60.5％。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.62(s,1H),7.79(s,1H),7.38(d,J＝9.5Hz,1H),7.20(s,2H),7.14(s,1H),5.55(s,2H),2.06(s,9H),1.66(s,6H).
实施例78
Figure PCTCN2018102618-appb-000204
N-(金刚烷-2-基)-4-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000205
以I-19-7(50mg，0.23mmol)为原料，采用实施例30中相似操作步骤，得到化合物78，类白色固体46mg，收率56.8％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.79(s,1H),7.80(d,J＝3.2Hz,1H),7.45-7.41(m,2H),7.30-7.26(m,2H),5.57(s,2H),4.06-4.04(m,1H),2.10(d,J＝12.4Hz,2H),1.99-1.73(m,10H),1.54(d,J＝12.4Hz,2H).
实施例79
Figure PCTCN2018102618-appb-000206
N-环辛基-4-(2-甲氧基-5-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000207
以I-19-6(50mg，0.21mmol)为原料，采用实施例30中相似操作步骤，得到化合物79，白色固体51mg，收率70.8％。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.69(s,1H),7.94(d,J＝3.5Hz,1H),7.81-7.77(m,2H),7.46(dd,J＝3.5,2.0Hz,1H),7.37(t,J＝3.0Hz,1H),4.01-3.96(m,4H),1.74-1.50(m,14H).
实施例80
Figure PCTCN2018102618-appb-000208
N-环辛基-4-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000209
以5-氟吡啶-3-硼酸(124mg，0.88mmol)为原料，采用实施例35中相似操作步骤，得到化合物80，淡黄色固体44mg，收率23.8％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.78(s,1H),8.68(s,1H),8.32(d,J＝2.8Hz,1H),7.85-7.78(m,2H),7.55(dd,J＝2.4,1.2Hz,1H),7.31(t,J＝2.0Hz,1H),4.02-3.96(m,1H),1.76-1.50(m,14H).
实施例81
Figure PCTCN2018102618-appb-000210
N-环辛基-4-(6-氰基吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000211
以5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2-氰基吡啶(145mg，0.63mmol)为原料，采用实施例35中相似操作步骤，得到化合物81，类白色固体29mg，收率21.4％。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.94(s,1H),8.97(s,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.38(s,1H),3.99(brs,1H),1.7-1.51(m,14H).
实施例82
Figure PCTCN2018102618-appb-000212
N-环辛基-4-(呋喃-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000213
以呋喃-2-硼酸(80mg，0.71mmol)为原料，采用实施例35中相似操作步骤，得到化合物82，类白色固体67mg，收率49.4％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.56(s,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(d,J＝1.6Hz,1H),7.12(dd,J＝2.8,1.6Hz,1H),7.06(t,J＝2.4Hz,1H),6.46(dd,J＝3.2,1.6Hz,1H),6.37(d,J＝3.2Hz,1H),3.98-3.96(m,1H),1.74-1.49(m,14H).
实施例83
Figure PCTCN2018102618-appb-000214
N-环辛基-4-(噻吩-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure PCTCN2018102618-appb-000215
以噻吩-2-硼酸(89mg，0.699mmol)为原料，采用实施例35中相似操作步骤，得到化合物83，类白色固体26mg，收率18.4％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.55(s,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝5.2Hz,1H),7.16(s,1H),7.10(d,J＝3.6Hz,1H),7.04(s,1H),7.00(dd,J＝4.8,3.6Hz,1H),4.00-3.94(m,1H),1.74-1.50(m,14H).
生物活性测试
实验例1、体外抗结核活性测试
测定方法：Microplate Alamar Blue Assay(MABA)法测定体外抗结核活性。
实验原理：Alamar Blue加入培养基可作为氧化还原指示剂，颜色由蓝色向红色转变，反映所研究的微生物对氧分子的消耗。Alamar Blue的颜色改变可用光度计测定，其发射波长为590nm。
实验方法：无菌96孔板(Falcon3072；Becton Dickinson,Lincoln Park,N.J.)，实验化合物以DMSO溶解，制成浓度为5mg/mL的初溶液，最高浓度孔加入199μL 7H9培养基，1μL化合物初溶液，混合均匀后，向其余各孔依次2倍稀释，化合物终浓度为：25、12.5、6.25、3.125、1.56、0.78、0.39、0.2、0.1、0.05、0.025、0.016μg/mL。选取结核分枝杆菌H 37R v培养2～3周的培养物制成菌悬液，接种到含0.05％吐温80、10％ADC的7H9培养基中，37℃静止培养1～2周，生长至浊度为McFarland 1(相当于10 7CFU/mL)时，1：20稀释后，加入各孔100μL，菌液的终浓度为10 6CFU/mL。每板上均设2个不含抗菌药的生长对照孔，96孔板于37℃孵育。7天后加入生长对照孔20μL 10×Alamar Blue和5％Tween80 50μL的混合液，37℃孵育24小时，如果颜色从蓝色变为粉色，则在各实验药物的孔内加入上述量的Alamar Blue和Tween 80混合液，37℃孵育24小时记录各孔的颜色，并应用酶标仪测定590nm荧光值，计算MIC 90。
表1、本发明部分化合物体外抗结核分枝杆菌活性
化合物 MIC(μg/mL) 化合物 MIC(μg/mL)
化合物1 1.94 化合物45 0.028
化合物2 0.476 化合物46 <0.016
化合物3 0.598 化合物47 <0.016
化合物4 <0.016 化合物48 <0.016
化合物5 0.062 化合物49 <0.016
化合物6 0.241 化合物50 <0.016
化合物7 <0.016 化合物51 0.493
化合物8 0.095 化合物52 0.06
化合物9 <0.016 化合物53 0.03
化合物10 <0.016 化合物54 0.115
化合物11 0.235 化合物55 <0.016
化合物12 1.071 化合物56 0.03
化合物13 0.967 化合物57 <0.016
化合物14 0.472 化合物58 <0.016
化合物15 <0.016 化合物59 <0.016
化合物17 0.893 化合物60 0.021
化合物18 0.484 化合物61 0.237
化合物20 1.9 化合物62 0.228
化合物21 0.21 化合物63 <0.016
化合物22 0.108 化合物64 <0.016
化合物23 <0.016 化合物66 0.062
化合物24 0.039 化合物67 0.046
化合物25 <0.016 化合物68 0.948
化合物26 0.454 化合物69 0.296
化合物27 0.236 化合物70 0.478
化合物28 0.241 化合物71 0.481
化合物29 1.901 化合物75 0.030
化合物31 0.958 化合物76 <0.016
化合物32 0.122 化合物77 0.403
化合物33 0.058 化合物78 0.443
化合物34 0.094 化合物79 0.024
化合物37 <0.016 化合物80 0.422
化合物40 0.062 化合物82 0.124
化合物41 <0.016 化合物83 0.054
化合物42 <0.016 异烟肼 0.03
化合物43 0.058 利福平 0.09
化合物44 <0.016
由表1数据可知，本发明的化合物大部分具有良好的体外抗结核分枝杆菌活性，特别是化合物4、7、9、10、15、23、25、37、41、42、44、46、47、48、49、50、55、57、58、59、63、64和76表现出很强的体外抗结核分枝杆菌活性(MIC<0.016μg/mL)，活性远强于一线抗结核药物异烟肼和利福平。
实验例2、细胞毒性测试
测定方法：MTT法
实验原理：细胞活性通过线粒体内脱氢酶(如琥珀酸脱氢酶)将氧化态的3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四氮唑溴盐(商品名：噻唑蓝)/MTT[3-(4,5-dimethylthiazo-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide]还原为难溶的蓝色甲臜(formazan)化合物，经DMSO溶解后显色来测定，转化量与活细胞数量呈正性相关。
实验方法：1.细胞悬液的制备。将已培养至对数生长期的Vero细胞用0.25％胰酶消化2～3min，吸弃消化液，加入适量培养液，混匀后取20μL用血球计数仪在显微镜下计数，配制成合适浓度的细胞悬液，备用。同时用PBS(phosphate buffered solution)配制5g/L的MTT溶液，过滤除菌，备用。2.药物配制与细胞毒性检测。
将受试药物溶于DMSO中，以培养基稀释50倍，制成受试的最高浓度，然后用培养基在96孔板上按1∶3进行系列稀释，每个化合物设6个浓度，最高浓度64μg/mL,每个浓度设6个平行孔，50μL/孔。将制备好的细胞悬液接种于96孔板内，50μL/孔，细胞浓度4×10 5个/mL。同时设不含药的细胞对照孔及培养基空白对照孔。培养48小时后，加入MTT 10μL/孔，继续培养4小时。取出培养板，小心弃去孔内培养基，每孔加DMSO 100μL，振荡至甲臜颗粒完全溶解后，用酶联免疫检测仪在570nm波长处测定其光密度值(OD 570)。3.数据处理。细胞抑制百分率(％)＝[(细胞对照OD 570值－加药组OD 570值)/(细胞对照OD 570值－空白OD 570值)]×100％。用Origin7.0软件进行剂量－反应关系曲线拟合，计算各种化合物对细胞抑制率50％时的浓度(IC 50)。
表2、本发明部分化合物细胞毒性
化合物 IC 50(μg/mL) 化合物 IC 50(μg/mL)
化合物1 27.91 化合物45 >64
化合物2 >64 化合物46 >64
化合物5 44.09 化合物47 25.35
化合物6 >64 化合物48 35.81
化合物10 21.228 化合物49 >64
化合物11 >64 化合物50 >64
化合物14 >64 化合物51 40.09
化合物15 22.05 化合物52 >64
化合物16 >64 化合物53 >64
化合物22 45.73 化合物54 >64
化合物25 58.67 化合物56 30.44
化合物26 44.67 化合物57 36.8
化合物27 58.81 化合物58 33.66
化合物28 >64 化合物59 >64
化合物29 >64 化合物60 >64
化合物31 >64 化合物61 >64
化合物32 47.3 化合物62 31.76
化合物33 >64 化合物63 41.64
化合物34 35.15 化合物64 >64
化合物40 27.72 化合物65 28.55
化合物41 62.75 化合物66 >64
化合物42 >64 化合物67 >64
化合物43 >64 化合物80 >64
化合物44 27.91 化合物82 >64
由表2数据可知，本发明中抗结核活性较强化合物的细胞毒性低，表现出了很高的安全性。
实验例3、抗耐药结核分枝杆菌活性测试
表3、化合物2、5和25抗耐药结核分枝杆菌活性
化合物 12611(μg/mL) 14231(μg/mL)
化合物2 - 0.483
化合物5 0.416 0.121
化合物24 0.5 0.319
化合物25 0.126 0.025
异烟肼 19.469 >40
利福平 >40 >40
注：12611株为临床分离的同时耐利福平、异烟肼的耐药菌株
14231株为临床分离的同时耐利福平、异烟肼、乙胺丁醇、左氧氟沙星、链霉素的耐药菌株
由表3数据可知，本发明的化合物对多药耐药株和广泛耐药株具有较强的抑制活性，尤其化合物25具有很强的体外抗耐结核分枝杆菌活性。
实验例4、化合物对hERG K +通道抑制活性测试
采用CHO/hERG细胞测试，先将细胞进行传代培养，培养基：F-12(Ham)/Glutamax,10％FBS,1×Penicillin/Streptomycin(100U/ml),30μg/ml Blasticidin S HCl(Stock:10mg/ml),400μg/ml Hygromycin B(Stock:50mg/ml)，细胞传代后1-3天用于膜片钳记录。离子通道电流记录：将培养至1-3天的CHO/hERG细胞先用细胞外液漂洗2次，并加入2mL细胞外液进行实验。记录电极经电极控制仪两步法控制，使用前再经电极抛光仪热抛光处理，使微电极尖端口径为1μm左右，充灌电极内液后阻抗为3-5MΩ。电极内液(mM)：KCl 130,MgCl 2 1,EGTA5,ATP-Mg 5,HEPES 10(pH 7.2),电极外液(mM)：NaCl 137,CaCl 2 1.8,KCl 4,MgCl 21,glucose 5,HEPES 10(pH 7.4)。采用EPC-9膜片钳放大器采集电流信号，由HEKA Pulse软件采样程序采入，电流信号经膜片钳放大器3KHz低通贝塞尔滤波(low-pass Bessel filter)采样频率为10KHz。在电压钳制模式下应用Pulse v8.64进行刺激发放和信号采集。记录hERG电流时，细胞钳制在-70mV，从-70mV去极化到至+50mV(时长2秒)，然后从+50mV复极到-40mV诱发出hERG钾电流的尾电流(Itail)，测量每次复极到-40mV时的尾电流大小。根据不同浓度化合物对hERG钾电流尾电流幅度大小的抑制率，计算出不同化合物对hERG钾电流尾电流抑制作用的IC 50。
表4、化合物的hERG K +通道抑制活性
化合物 IC 50(μM)
化合物23 >30
化合物41 >30
化合物42 >30
化合物46 23.3
化合物52 >10
化合物55 >10
化合物56 >10
化合物66 >10
由表4数据可知，测试化合物对hERG K +通道抑制活性均大于10μM，抑制作用弱，表明本发明化合物发生心脏毒性的风险低。
实施例5、化合物体内抗结核活性测试
以小鼠肺部的CFU值为主要评价指标，考察目标化合物的体内抗结核活性。Balb/c小鼠以气溶胶方式感染结核分枝杆菌H 37Rv,于感染10天后给予药物治疗(100mg/kg)，每天给药一次，每周给药5次，给药三周后，解剖，肺经过匀浆后， 连续稀释，培养于7H11琼脂板上，在37℃环境中经过四周孵化后，测定CFU值。
表5、化合物的体内抗结核活性
化合物 剂量(mg/kg) 小鼠体重(g) Log 10CFU
空白对照组 20.93±0.73 6.44±0.34
化合物23 100 21.22±0.60 4.56±0.12
由表5数据可知，本发明化合物23与空白对照组相比下降了约2个Log 10CFU值，表现出较强的体内抗结核活性。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不互相矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (16)

  1. 如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2018102618-appb-100001
    其中，
    R 1为
    Figure PCTCN2018102618-appb-100002
    m为1、2、3；n为1、2；
    R 3表示一个或多个取代基，其相同或不同且各自独立地选自以下基团：H、F、Cl、Br、＝O、＝S、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、卤代C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷胺基或卤代C 1-C 3烷胺基，且当m为1时，R 3不为羟基；
    R 4表示一个或多个取代基，其相同或不同且各自独立地选自以下基团：H、F、Cl、Br、＝O、＝S、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、卤代C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷胺基或卤代C 1-C 3烷胺基；
    R 5表示一个或多个取代基，其相同或不同且各自独立地选自以下基团：H、F、Cl、Br、＝O、＝S、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、卤代C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷胺基或卤代C 1-C 3烷胺基；
    R 2为取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的5-10元杂芳基；
    R 2中所述的取代或未取代的5-10元杂芳基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；
    R 2中所述取代基可独立地任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、卤代C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷胺基。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由通式(I-A)所示：
    Figure PCTCN2018102618-appb-100003
    其中，
    R 3表示一个或多个取代基，其相同或不同且各自独立地选自以下基团：H、F、Cl、Br、＝O、＝S、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、卤代C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷胺基或卤代C 1-C 3烷胺基；
    R 2为取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的5-6元杂芳基；
    R 2中所述的取代或未取代的5-6元杂芳基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；
    R 2中所述取代基可独立地任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、卤代C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷胺基。
  3. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由通式(I-B)所示：
    Figure PCTCN2018102618-appb-100004
    其中，
    R 3表示一个或多个取代基，其相同或不同且各自独立地选自以下基团：H、F、Cl、Br、＝O、＝S、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、卤代C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷胺基或卤代C 1-C 3烷胺基；
    R 2为取代或未取代的苯基，取代或未取代的萘基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的5-6元杂芳基；
    R 2中所述的取代或未取代的5-6元杂芳基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；
    R 2中所述取代基可独立地任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、卤代C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷胺基。
  4. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由通式(I-C)所示：
    Figure PCTCN2018102618-appb-100005
    其中，
    R 3表示一个或多个取代基，其相同或不同且各自独立地选自以下基团：H、F、Cl、Br、＝O、＝S、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、卤代C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷胺基或卤代C 1-C 3烷胺基；
    R 2为取代或未取代的苯基，取代或未取代的萘基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的5-6元杂芳基；
    R 2中所述的取代或未取代的5-6元杂芳基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；
    R 2中所述取代基可独立地任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、卤代C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷胺基。
  5. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由通式(I-D)所示：
    Figure PCTCN2018102618-appb-100006
    其中，
    R 4表示一个或多个取代基，其相同或不同且各自独立地选自以下基团：H、F、Cl、Br、＝O、＝S、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、卤代C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷胺基或卤代C 1-C 3烷胺基；
    R 2为取代或未取代的苯基，取代或未取代的萘基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的5-6元杂芳基；
    R 2中所述的取代或未取代的5-6元杂芳基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；
    R 2中所述取代基可独立地任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、卤代C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷胺基。
  6. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由通式(I-E)所示：
    Figure PCTCN2018102618-appb-100007
    其中，
    R 5表示一个或多个取代基，其相同或不同且各自独立地选自以下基团：H、F、Cl、Br、＝O、＝S、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、卤代C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷胺基或卤代C 1-C 3烷胺基；
    R 2为取代或未取代的苯基，取代或未取代的萘基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的5-6元杂芳基；
    R 2中所述的取代或未取代的5-6元杂芳基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；
    R 2中所述取代基可独立地任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、卤代C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷胺基。
  7. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由通式(I-F)所示：
    Figure PCTCN2018102618-appb-100008
    R 2为取代或未取代的苯基，取代或未取代的萘基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的5-6元杂芳基；
    R 2中所述的取代或未取代的5-6元杂芳基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；
    R 2中所述取代基可独立地任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、卤代C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷胺基。
  8. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由通式(I-G)所示：
    Figure PCTCN2018102618-appb-100009
    R 2为取代或未取代的苯基，取代或未取代的萘基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的5-6元杂芳基；
    R 2中所述的取代或未取代的5-6元杂芳基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；
    R 2中所述取代基可独立地任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、卤代C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷胺基。
  9. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由通式(I-H)所示：
    Figure PCTCN2018102618-appb-100010
    R 2为取代或未取代的苯基，取代或未取代的萘基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的5-6元杂芳基；
    R 2中所述的取代或未取代的5-6元杂芳基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；
    R 2中所述取代基可独立地任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C 1-C 3烷基、卤代C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、卤代C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷胺基。
  10. 根据权利要求1-9任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R 2为
    Figure PCTCN2018102618-appb-100011
    Figure PCTCN2018102618-appb-100012
    Figure PCTCN2018102618-appb-100013
  11. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2018102618-appb-100014
    其中，
    R 1为
    Figure PCTCN2018102618-appb-100015
    Figure PCTCN2018102618-appb-100016
    R 2为
    Figure PCTCN2018102618-appb-100017
    Figure PCTCN2018102618-appb-100018
    Figure PCTCN2018102618-appb-100019
  12. 根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其选自下列化合物：
    Figure PCTCN2018102618-appb-100020
    Figure PCTCN2018102618-appb-100021
    Figure PCTCN2018102618-appb-100022
    Figure PCTCN2018102618-appb-100023
    Figure PCTCN2018102618-appb-100024
    Figure PCTCN2018102618-appb-100025
  13. 制备权利要求1至12中任一项所述化合物的方法，其包括以下步骤：
    (1)
    Figure PCTCN2018102618-appb-100026
    A用Boc保护得I-1，与相应的硼酸经偶联反应得到I-2，脱除Boc保护基及水解得到I-3，最后与胺缩合得到式I所示产物；
    或(2)
    Figure PCTCN2018102618-appb-100027
    原料A经水解后与胺缩合得I-5中间体，进行Boc保护得I-6中间体，随后与硼酸偶联，脱除Boc保护基得到式I所示化合物；
    或(3)
    Figure PCTCN2018102618-appb-100028
    原料A经水解后与胺缩合得I-5中间体，进行Sem保护得I-8中间体，随后与硼酸偶联，脱除Sem保护基得到式I所示化合物；
    或(4)
    Figure PCTCN2018102618-appb-100029
    原料B经与NIS反应得到化合物C，水解后与胺缩合得I-11中间体，进行Boc保护得I-12中间体，随后与硼酸偶联，脱除Boc保护基得到式I所示化合物；
    或(5)
    Figure PCTCN2018102618-appb-100030
    原料B经与NIS反应得到化合物C，水解后与胺缩合得I-11中间体，进行Sem保护得I-14中间体，随后与硼酸偶联，脱除Sem保护基得到式I所示化合物；
    或(6)
    原料B用Boc保护得I-16，与相应的硼酸酯经偶联反应得到I-17，与溴代化合物偶联得到中间体I-18，水解得到I-19，最后与胺缩合得到式I所示产物；
    其中，R 1和R 2的定义如权利要求1至12任一项所述。
  14. 一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含治疗和/或预防有效量的权利要求1至12任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及任选的一种或多种药学上可接受的辅料。
  15. 权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐或者权利要求14所述的药物组合物在制备治疗和/或预防由细菌引起的感染性疾病的药物中的应用。
  16. 根据权利要求15的应用，其特征在于，所述的细菌选自结核分枝杆菌。
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