KR20060123208A - 피라진 유도체 및 이의 약학적 용도 - Google Patents

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사토시 아오키
유지 마츠시마
아츠시 아카하네
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아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006037268297-PCT00037
본 발명의 피라진 화합물 I 및 이의 염은 아데노신 길항제이며, 우울증, 치매 (예컨대, 알츠하이머병, 뇌혈관성 치매, 파킨슨병을 동반하는 치매 등), 파킨슨병, 불안증, 동통, 뇌혈관 질환 (예컨대, 졸중 등), 심부전증 등의 예방 및/또는 치료에 유용하다.

Description

피라진 유도체 및 이의 약학적 용도{PYRAZINE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF}
본 발명은 약제로서 유용한 신규한 피라진 유도체 및 이의 염에 관한 것이다.
아데노신은 보편적인 생화학적 메신저이다. 아데노신은 다양한 생리학적 반응을 유도하는 G-단백질 커플링 수용체에 걸친 7개의 막에 결합하여 이를 활성화시킨다. 아데노신 수용체는 4개의 공지된 아형 (즉, A1, A2a, A2b, 및 A3)으로 분류된다. 이들 수용체 아형은 상이한 효과, 때때로 반대의 효과를 발생시킨다. 이들 아데노신 A1 수용체의 활성화는 예컨대 신혈관 내성의 증가를 유도하는 반면, 아데노신 A2a의 활성화는 신혈관 내성의 감소를 유도한다. 따라서, 아데노신 길항제는 심장 질환 및 순환기계 질환, 중추 신경계 퇴화성 질환, 호흡기계 질환을 비롯한 다양한 질환 및 이뇨 치료가 적당한 다수의 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
아데노신 수용체 길항 작용을 보이는 일부 2-아미노피리딘 화합물은 공지이며 (WO 02/14282호, WO 01/25210호 등), 일부 2-아미노피리미딘 화합물도 공지이다 (US 2001/0027196호 등).
그러나, 4개의 상이한 치환체로 치환된 피라진의 제조는 일반적으로 곤란하며, 예컨대 하기 화학식 A
Figure 112006037268297-PCT00001
[상기 식에서, Ar 및 Ar'는 독립적으로 동일하거나 상이한 아릴이고; R, R' 및 M은 독립적으로 수소 또는 적당한 치환체임]
의 피라진 화합물의 합성은 보고되어 있으나[문헌: 예컨대, (1) J. Org. Chem., 40, 2341 (1975)., (2) J. Heterocyclic Chem., 15, 665 (1978), (3) J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 885 (1994)., (4) Synthesis, 931 (1994)., (5) WO-02/088084, etc.], 이의 Ar 및 Ar'은 동일하며, Ar 및 Ar'이 상이한 피라진 화합물 A의 선택적 합성은 지금까지 공지된 바 없으며, 2-아미노-6-아릴-5-(6-옥소-1,6-디히드로-피리드-3-일)-피라진 화합물 및 이의 유도체는 신규한 것으로, 지금까지 이들 화합물에 대한 지식이 전혀 없었다. 또한, 아데노신 A1 및 A2a 억제 활성을 모두 갖는 임의의 피라진 유도체도 공지되어 있지 않다.
본 발명은 독성(특히 경련성 독성)이 적거나 없는 약제로서 유용한 신규한 피라진 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염; 피라진 유도체 및 이의 염의 제조 방법; 활성 성분으로서 상기 피라진 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물; 상기 피라진 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약제로서의 용도; 및 상기 피라진 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 치료 목적으로 상기 피라진 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하는 방법에 관한 것이다.
피라진 유도체 및 이의 염은 아데노신 길항제 [특히, A1 수용체 및 A2 (특히 A2a) 수용체 이중 길항제] 이며, 항강직 활성, 인식 증대 활성, 진통 활성, 전위 활성, 항우울 활성, 이뇨 활성, 심장 보호 활성, 강심 활성, 혈관 확장 활성 (예컨대, 뇌혈관 확장 활성 등), 신장 혈류 증대 활성, 신장 보호 활성, 신장 기능 개선 활성, 지방 분해 증대 활성, 아나필락시 기관지 확장 억제 활성, 인슐린 감소 가속 활성, 에리스로포이에틴 생성 증가 활성, 혈소판 응집 억제 활성 등과 같은 다양한 약리 활성을 가진다.
이들은 인식 증대제, 항불안약, 항치매약, 각성제, 진통제, 심장보호제, 항우울제, 뇌순환 개선제, 진정제, 심부전증약, 강심제, 항고혈압제, 신장 질환 (신부전증) 약, 신독증약, 신장보호제, 신장 기능 개선제, 이뇨제, 부종약, 항비만약, 항천식약, 기관지 확장약, 무호흡약, 통풍약, 고요산혈증약, 유아 돌연사 증후군 (SIDS) 약, 아데노신의 면역억제 활성의 개선제, 항당뇨제, 궤양약, 췌장염약, 메니에르 증후군 약, 빈혈약; 혈전증약, 심근경색약, 폐색증약, 만성 말초 동맥 폐색증에 대한 약, 혈전성 정맥염약, 뇌경색약, 일과성 허혈 발작에 대한 약, 협심증약 등으로서 유용하고; 우울, 치매 (예컨대, 알츠하이머병, 뇌혈관 치매, 파킨슨병을 동반하는 치매 등), 파킨슨병, 불안증, 동통, 뇌혈관 질환 (예컨대, 졸중 등), 심부전증; 고혈압 (예컨대, 본태성 고혈압, 신장성 고혈압 등); 예컨대 허혈/재관류 손상 (예컨대, 심근 허혈/재관류 손상, 뇌허혈/재관류 손상, 말초성 허혈/재관류 손상 등)으로 야기되는 순환기계 부전 (급성 순환기계 부전), 쇼크 (예컨대, 내독소 쇼크, 패혈성 쇼크 등), 수술 등; 소생술후 무수축; 서맥성 부정맥; 전기-기계적 해리; 심혈성 허탈; SIRS (전신성 염증 반응 증후군); 다발성 장기 부전증; 신장 질환 (신부전증) (예컨대, 급성 신부전증 등), 신독증 [예컨대, 시스플라틴스, 겐타마이신, FR-900506 (EP-0184162호에 개시), 시클로스포린 (예컨대, 시클로스포린 A) 등; 글리세롤 등과 같은 약물에 의하여 유도되는 신독증], 신증, 사구체신염, 부종 (예컨대, 심장부종, 신장부종, 간부종, 특발성 부종, 약물 부종, 급성 혈관신경성 부종, 유전성 혈관신경성 부종, 암성 복수증, 임신성 부종 등); 비만, 기관지 천식, 통풍, 고요산혈증, 유아 돌연사 증후군, 면역억제, 당뇨병, 소화성 궤양 (예컨대, 위궤양, 십이지장 궤양 등)과 같은 궤양, 췌장염, 메니에르 증후군, 빈혈, 투석으로 유도되는 고혈압, 변비, 허혈성 장기 질환, 장폐색 (예컨대, 기계적 장폐색, 무력성 장폐색 등); 및 심근 경색, 혈전증 (예컨대, 동맥혈전, 뇌혈전 등), 폐색증, 만성 말초 동맥 폐색증, 혈전성 정맥염, 뇌경색, 일과성 허혈 발작, 협심증 등의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
본 발명의 신규한 피라진 유도체 또는 이의 염은 하기 화학식 I 또는 이의 염으로 표시될 수 있다:
Figure 112006037268297-PCT00002
상기 화학식에서,
R1은
Figure 112006037268297-PCT00003
[여기서, R6는 수소 또는 임의 치환된 저급 알킬이고; R7은 수소 또는 할로겐이며; R8은 저급 알킬임];
R2는 수소; 히드록시; 할로겐; 시아노; 또는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시, 아릴옥시, 아릴티오, 아실, 아릴, 헤테로시클릭 기 또는 아미노로서, 이들 각각은 치환체(들)로 임의 치환되며;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 아실이고;
R5는 각각 치환체(들)로 임의 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시아노, 아릴 또는 헤테로시클릭이다.
화학식 I로 표시되는 본 발명 피라진 화합물의 바람직한 구체예는 하기와 같다:
(1) R1이
Figure 112006037268297-PCT00004
이고
[여기서, R6은 수소, 저급 알킬, 아릴(저급)알킬, 헤테로아릴(저급)알킬이고; R7은 수소 또는 할로겐임];
R2는 수소, 할로겐, 시아노, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 저급 알키닐, 저급 알콕시, 아릴옥시, 아릴티오, 카르바모일, 카르복시, 보호된 카르복시 또는 임의 치환된 아미노이며;
R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R5는 각각 하나 이상의 치환체(들)로 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인, 화학식 I의 피라진 화합물 또는 이의 염.
(2) R2가 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실화된 (저급)알킬, 저급 알키닐, 저급 알콕시, 아릴옥시, 아릴티오, 카르복시, 에스테르화된 카르복시, 카르바모일, 아미드화된 카르복시, 아미노 또는 모노- 또는 디-(저급)알킬아미노이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소이며;
R5는 할로겐 및 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체(들)로 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
　　R6는 수소 또는 저급 알킬이며;
　　R7은 수소인 상기 (1)의 피라진 화합물 또는 이의 염.
(3) R2는 수소, 브로모, 시아노, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 에티닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 페닐옥시, 페닐티오, 카르복시, 카르바모일, 모노- 또는 디-메틸아미노카르보닐, 피리딜메틸아미노카르보닐, 히드록시메틸아미노카르보닐 또는 모노- 또는 디-메틸아미노이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소이며;
R5는 각각 플루오로, 클로로 및 메톡시로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체(들)로 임의 치환된 페닐, 피리딜, 푸릴, 티에닐, 피롤릴 또는 피라졸릴이고;
R6은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 또는 t-부틸이며;
R7은 수소인, 상기 (2)의 피라진 화합물 또는 이의 염.
(4) R2는 수소, 시아노, 에티닐, 메톡시, 페닐옥시, 페닐티오, 카르복시, 카르바모일 또는 메틸아미노이고;
R5는 각각 플루오로, 클로로 및 메톡시로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체(들)로 임의 치환된 페닐, 푸릴 또는 티에닐인, 상기 (3)의 피라진 화합물 또는 이의 염.
(5) R2는 수소, 시아노, 카르복시, 카르바모일 또는 메틸아미노이고;
R5는 하나 이상의 플루오로에 의하여 임의 치환된 페닐이며;
R6은 수소, 메틸, 에틸 또는 이소프로필인, 상기 (4)의 피라진 화합물 또는 이의 염.
본 발명의 목적 화합물 I 및 이의 염은 하기 방법들에 의하여 제조될 수 있다:
방법 1
Figure 112006037268297-PCT00005
방법 2
Figure 112006037268297-PCT00006
방법 3
Figure 112006037268297-PCT00007
방법 4
Figure 112006037268297-PCT00008
방법 5
Figure 112006037268297-PCT00009
방법 6
Figure 112006037268297-PCT00010
방법 7
Figure 112006037268297-PCT00011
방법 8
Figure 112006037268297-PCT00012
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R8은 각각 상기 정의한 바와 같고;
R9는 시아노, 카르바모일 또는 카르복시이며;
R10은 임의 치환된 저급 알킬이고;
R11 및 R12는 독립적으로 각각 치환체(들)로 임의 치환된 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 시클로(저급)알킬이거나; 또는 R11 및 R12는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 임의 치환된 N-함유 헤테로시클릭 기를 나타내며;
R13은 각각 치환체(들)로 임의 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시, 아릴옥시, 아릴티오, 아실, 아릴, 헤테로시클릭 기 또는 아미노 이고,
Y는 이탈기이며;
Hal은 할로겐 원자이고;
Z는 수소, 알칼리 금속 (예컨대, 리튬, 나트륨, 칼륨, 등), SnBu3, BW2 또는 Met-Hal이며;
여기서, BW2는 예컨대 B(OH)2, B(CHCH3CH(CH3)2)2, 테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일, 9-보라비시클로[3.3.1]노나닐 등과 같은 유기붕소 화합물의 일부로서 이며;
Met-Hal은 MgBr, ZnCl 등과 같은 금속 할로겐화물 화합물의 일부이다.]
출발 화합물 또는 이의 염은 예컨대 하기 반응식에 의하여 제조할 수 있다.
방법 A
Figure 112006037268297-PCT00013
방법 B
Figure 112006037268297-PCT00014
방법 C
Figure 112006037268297-PCT00015
방법 D
Figure 112006037268297-PCT00016
방법 E
Figure 112006037268297-PCT00017
[식 중, R1, R2, R3, R4, R10, Y 및 Hal은 각각 상기 정의한 바와 같음.]
상기 언급한 바와 같은 방법들 외에, 목적 화합물 I 및 이의 염은 예컨대 본 명세서의 실시예에 개시된 바와 같은 절차 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.
출발 화합물은 예컨대 본 명세서의 제조에 개시된 바와 같은 절차 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.
목적 화합물 I 및 이의 염은 예컨대 본 명세서의 제조 또는 실시예에 개시된 바와 같은 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.
화합물 I의 용매화물형 (예컨대, 수화물 등) 및 임의의 결정형도 본 발명 범위에 포함된다.
생물학적 연구에 적당한 화합물 I의 방사능 표지된 유도체도 본 발명 범위에 포함된다.
목적 화합물 I의 적당한 염은 종래의 약학적으로 허용가능한 것이며, 금속염, 예컨대 알칼리 금속염 (예컨대, 나트륨염, 칼륨염 등)과 알칼리 토류 금속염 (예컨대, 칼슘염, 마그네슘염 등), 암모늄염, 유기 염기성 염 (예컨대, 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 디시클로헥실아민염, N,N’-디벤질에틸렌디아민염 등), 유기산 염 (예컨대, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 포르메이트, 톨루엔설포네이트 등), 무기산 염 (예컨대, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 설페이트, 포스페이트 등), 아미노산을 포함하는 염 (예컨대, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산 등) 등을 포함한다.
본 발명의 범위에 포함되며 본 명세서의 상기 설명 및 이하의 설명에서 개시되는 여러 정의의 적당한 실시예 및 예시는 다음과 같이 상세히 설명된다.
"임의 치환된"이란 "치환되지 않거나 또는 치환됨"을 의미한다.
"저급"이란 다른 지시가 없는 한 C1-6을 의미하는 것으로 의도된다.
용어 "모노- 또는 디-(저급)알킬아미노"에서 적당한 "저급 알킬" 및 "(저급)알킬" 부분은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 직쇄 또는 분지쇄를 포함할 수 있으며, 여기서 바람직한 것은 메틸, 에틸 또는 이소프로필일 수 있다.
적당한 "임의 치환된 저급 알킬"은 저급 알콕시, 히드록시, 아릴옥시, 시클로(저급)알킬, 아미노, 아릴, 헤테로시클릭 기, 아실 등과 같은 적당한 치환체(들)로 임의 치환된 저급 알킬을 포함할 수 있다.
적당한 "저급 알콕시"는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등과 같은 직쇄 또는 분지쇄를 포함할 수 있다.
적당한 "임의 치환된 저급 알콕시"는 히드록시, 시클로(저급)알킬, 아미노, 아릴, 헤테로시클릭 기, 아실 등과 같은 적당한 치환체(들)로 임의 치환된 저급 알콕시를 포함할 수 있다.
적당한 "시클로(저급)알킬"은 시클로(C3-C8)알킬, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등일 수 있으며, 여기서 바람직한 것은 시클로헥실일 수 있다.
적당한 "저급 알케닐"은 비닐, 프로페닐, 알릴, 이소프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등과 같은 직쇄 또는 분지쇄를 포함할 수 있으며, 여기서 바람직한 것은 비닐일 수 있다.
적당한 "임의 치환된 저급 알케닐"은 저급 알콕시, 히드록시, 시클로(저급)알킬, 아미노, 아릴, 헤테로시클릭 기, 아실 등과 같은 적당한 치환체(들)로 임의 치환된 저급 알케닐을 포함할 수 있다.
적당한 "저급 알키닐"은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등과 같은 직쇄 또는 분지쇄를 포함할 수 있으며, 여기서 바람직한 것은 에티닐일 수 있다.
적당한 "임의 치환된 저급 알키닐"은 저급 알콕시, 히드록시, 시클로(저급)알킬, 아미노, 아릴, 헤테로시클릭 기, 아실 등과 같은 적당한 치환체(들)로 임의 치환된 저급 알키닐을 포함할 수 있다.
용어 "아릴 옥시" 또는 "아릴 티오"에서 적당한 "아릴" 및 "아릴" 부분은 페닐, 나프틸, 인데닐, 안트릴 등을 포함할 수 있으며, (C6-C10) 아릴이 바람직할 수 있고, 페닐이 더 바람직할 수 있다.
적당한 "아릴(저급)알킬"은 페닐(저급)알킬 (예컨대, 벤질, 페네틸 등), 디페닐(저급)알킬 (예컨대, 벤즈히드릴 등), 트리페닐(저급)알킬 (예컨대, 트리틸 등), 나프틸(저급)알킬, 인데닐(저급)알킬 또는 안트릴(저급)알킬 등을 포함할 수 있으며, 페닐(저급)알킬이 바람직할 수 있고, 페닐(C1-C4)알킬이 더 바람직할 수 있다.
적당한 "임의 치환된 아릴"은 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 할로겐 등과 같은 적당한 치환체(들), 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체(들)로 임의 치환된 아릴을 포함할 수 있다. 임의 치환된 아릴의 적당한 예에는 저급 알킬페닐, 저급 알콕시페닐 및 할로페닐이 포함된다.
적당한 "헤테로시클릭 기"는 산소, 황 및 질소 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로시클릭 기일 수 있다.
상기 헤테로시클릭 기의 특히 바람직한 예에는
피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜 및 이의 N-옥사이드, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴 (예컨대, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴 등), 테트라졸릴 (예컨대, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등), 디히드로트리아지닐 (예컨대, 4,5-디히드로-1,2,4-트리아지닐, 2,5-디히드로-1,2,4-트리아지닐 등) 등과 같이 1 내지 4개의 질소 원자(들)를 함유하는 3원 내지 8원 불포화 헤테로모노시클릭 기;
아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리딜 (예컨대, 피페리디노 등), 피페라지닐 등과 같이 1 내지 4개의 질소 원자(들)를 함유하는 3원 내지 8-원 포화 헤테로모노시클릭 기;
인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리딜, 테트라졸로피리다지닐 (예컨대, 테트라졸로[1,5-b]피리다지닐 등), 디히드로트리아졸로피리다지닐 등과 같이 1 내지 5개의 질소 원자(들)를 함유하는 불포화 축합 헤테로시클릭 기;
옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 (예컨대, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 등) 등과 같이 1 내지 3개의 질소 원자(들) 및 1 또는 2개의 산소 원자를 함유하는 3원 내지 8원 불포화 헤테로모노시클릭 기;
모르폴리닐, 옥사졸리디닐 (예컨대, 1,3-옥사졸리디닐 등) 등과 같이 1 내지 3개의 질소 원자(들) 및 1 또는 2개의 산소 원자(들)를 함유하는 3원 내지 8원 포화 헤테로모노시클릭 기;
벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴 등과 같이 1 내지 3개의 질소 원자(들) 및 1 또는 2개의 산소 원자를 포함하는 불포화 축합 헤테로시클릭 기;
티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸리닐, 티아디아졸릴 (예컨대, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴) 등과 같이 1 내지 3개의 질소 원자(들) 및 1 또는 2개의 황 원자(들)를 함유하는 3원 내지 8원 불포화 헤테로모노시클릭 기;
티아졸리디닐 등과 같이 1 내지 3개의 질소 원자(들) 및 1 또는 2개의 황 원자(들)를 함유하는 3원 내지 8원 포화 헤테로모노시클릭 기;
티에닐 등과 같이 1개의 황 원자(들)를 함유하는 3원 내지 8원 불포화 헤테로모노시클릭 기;
벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴 등과 같이 1 내지 3개의 질소 원자(들) 및 1 또는 2개의 황 원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로시클릭 기;
푸릴, 피라닐, 디옥솔릴 등과 같이 1 또는 2개의 산소 원자(들)를 함유하는 3원 내지 8원 불포화 헤테로모노시클릭 기;
옥솔라닐, 테트라히드로피라닐 (예컨대, 테트라히드로-2H-피란-2-일 등), 디옥솔라닐 등과 같이 1 또는 2개의 산소 원자(들)를 함유하는 3원 내지 8원 포화 헤테로모노시클릭 기; 및
이소벤조푸라닐, 크로메닐 (예컨대, 2H-크로멘-3-일 등), 디히드로크로메닐 (예컨대, 3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일 등) 등과 같이 1 또는 2개의 산소 원자(들)를 함유하는 불포화 축합 헤테로시클릭 기
를 포함할 수 있다.
적당한 "임의 치환된 헤테로시클릭 기"는 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 할로겐 등과 같은 적당한 치환체(들), 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체(들)로 임의 치환된 헤테로시클릭 기를 포함할 수 있다.
적당한 "N-함유 헤테로시클릭 기"는, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 디히드로트리아지닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 디히드로트리아졸로 피리다지닐, 모르폴리닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐 등과 같이, 고리 중에 하나 이상의 N 원자를 함유하는 전술한 "헤테로시클릭 기"일 수 있다.
용어 "헤테로아릴(저급)알킬"에서 적당한 "헤테로아릴" 및 "헤테로아릴" 부분은 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 디히드로트리아지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리딜, 테트라졸로피리다지닐, 디히드로트리아졸로피리다지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸리닐, 티아디아졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 푸릴, 피라닐, 디옥솔릴, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 디히드로크로메닐 등과 같이 방향족 헤 테로시클릭 기로서 분류되는 전술한 "헤테로시클릭 기"일 수 있다.
적당한 "아실"은 저급 알카노일, 아로일, 카르복시, 보호된 카르복시 등을 포함할 수 있다.
전술한 "저급 알카노일"의 적당한 예는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일, 헥사노일 등일 수 있으며, (C1-C4)알카노일이 바람직할 수 있다.
전술한 "아로일"의 적당한 예는 벤졸, 톨루오일 등일 수 있다.
전술한 "보호된 카르복시"의 적당한 예는
i) 에스테르화된 카르복시[여기서, 적당한 에스테르화된 카르복시는 저급 알콕시카르보닐 (예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐 등), 아릴(저급)알콕시카르보닐 (예컨대, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐, 2-페닐프로폭시카르보닐, 4-페닐부톡시카르보닐, 4-페닐펜틸옥시카르보닐, 1,3-디페닐헥실옥시카르보닐 등) 등을 포함할 수 있음]
ii) 아미드화된 카르복시[여기서, 적당한 아미드화된 카르복시는 카르바모일, N-(저급)알킬카르바모일 (예컨대, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N-이소프로필카르바모일, N-부틸카르바모일, N-펜틸카르바모일, N-헥실카르바모일 등), N,N-디(저급)알킬카르바모일 [예컨대, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, N,N-디프로필카르바모일, N,N-디(t-부틸)카르바모일, N-펜틸-N-헥실카르바모일 등], N-저급 알킬-N-아릴(저급)알킬카르바모일 (예컨 대, N-메틸-N-벤질카르바모일 등) 등을 포함할 수 있음]
일 수 있다.
적당한 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도일 수 있다.
적당한 "이탈기"는 할로겐, 히드록시, 아실옥시, 예컨대 알카노일옥시 (예컨대, 아세톡시, 프로피오닐옥시 등) 또는 설포닐옥시 (예컨대, 메실옥시, 토실옥시 등) 등을 포함할 수 있다.
적당한 "임의 치환된 아미노"는 아미노, 모노- 또는 디-(저급)알킬아미노 (예컨대, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸에틸아미노 등), 아실아미노 [예컨대, 저급 알콕시카르보닐아미노 (예컨대, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노 등), 설포닐아미노 (예컨대, 메실아미노 등), 우레이도 등] 등을 포함할 수 있다.
목적 피라진 화합물 I을 제조하기 위한 방법은 이하에서 상세히 설명한다.
방법 1
화합물 I 또는 이의 염은 화합물 II 또는 이의 염을 화합물 III 또는 이의 염과 커플링 반응시켜 제조할 수 있다.
이 반응은 통상적으로는 물, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 1,2-디메톡시에탄, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, 디에틸 에테르, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, N-메틸피롤리돈, N,N'-디메틸프로필렌우레아, 이들의 혼합물 또는 반응에 악영향을 주지 않는 임의의 다른 유기 용매와 같은 종래의 용매 중에서 수행한다.
본 반응 중 일부는 유기 또는 무기 염기, 예컨대 알칼리 금속 (예컨대, 나트륨, 칼륨 등), 알칼리 토류 금속 (예컨대, 마그네슘, 칼슘 등), 이들의 수화물 또는 수산화물 또는 알콕사이드 또는 탄산염 또는 탄산수소염 또는 알칸산, 트리알킬아민 (예컨대, 트리에틸아민, 트리메틸아민 등), 히드라진, 피리딘 화합물 (예컨대, 피리딘, 루티딘, 피콜린, 4-디메틸아미노피리딘 등), 퀴놀린 등의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다.
본 반응 중 일부는 촉매, 예컨대 팔라듐(II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) 등의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 가온 또는 가열하에 상온에서 수행하는 것이 통상적이다.
방법 2
화합물 Iba 또는 이의 염은 화합물 Ia 또는 이의 염을 가수분해하여 제조할 수 있다.
이 반응은 종래의 방법에 따라 수행한다.
가수분해는 루이스산을 비롯한 산 또는 염기의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다.
적당한 염기는 무기 염기 및 유기 염기, 예컨대 알칼리 금속 (예컨대, 나트륨, 칼륨 등), 알칼리 토류 금속 (예컨대, 마그네슘, 칼슘 등), 이들의 수산화물 또는 탄산염 또는 탄산수소염, 트리알킬아민 (예컨대, 트리에틸아민, 트리메틸아민 등), 히드라진, 피리딘 화합물 (예컨대, 피리딘, 루티딘, 피콜린, 4-디메틸아미노 피리딘 등), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 퀴놀린, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 등을 포함한다
적당한 산은 유기 산 (예컨대, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등) 및 무기 산 (예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 염화수소, 브롬화수소 등)을 포함한다.
삼브롬화붕소, 삼염화붕소, 삼불화붕소, 염화알루미늄 등과 같은 루이스산을 사용한 제거는 양이온 포획제 (예컨대, 아니솔, 페놀 등)의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다.
이 경우 가수분해는 루이스산을 비롯한 산의 존재하에 수행하는 것이 통상적이며, 루이스산(들)을 포함하는 이들 산(들)은 혼합물로서 사용할 수 있고, 가수분해되는 지점(들) 및 수는 조건에 따라 달라질 수 있다 [상세한 사항은 실시예 부분 (실시예 2, 7, 10 및 15) 참조].
반응은 물, 알콜 (예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 등), 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 또는 반응에 악영향을 주지 않는 임의의 다른 유기 용매 또는 이들의 혼합물과 같은 용매에서 수행하는 것이 통상적이다.
액상 염기 또는 산도 용매로서 사용할 수 있다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 냉각 내지 가열하에 수행하는 것이 통상적이다.
방법 3
화합물 Ic 또는 이의 염은 화합물 Ib 또는 이의 염을 화합물 IV 또는 이의 염으로 알킬화하여 제조할 수 있다.
화합물 IV의 적당한 염은 화합물 I에 대하여 예시로서 언급된 것일 수 있다.
이 반응은 물, 포스페이트 완충액, 아세톤, 클로로포름, 아세토니트릴, 니트로벤젠, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, sec-부탄올, 아밀 알콜, 디에틸 에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디메틸 설폭사이드, 또는 반응에 악영향을 주지 않는 임의의 다른 유기 용매와 같은 용매, 바람직하게는 극성이 강한 용매 중에서 수행한다. 용매 중에서, 친수성 용매는 물과 혼합하여 사용할 수 있다. 화합물 IV가 액상일 경우, 이것은 용매로서 사용될 수도 있다. 반응은 염기, 예컨대 무기 염기, 이를테면 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 알콕사이드 (예컨대, 칼륨 t-부톡사이드), 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염, 알칼리 금속 수화물 (예컨대, 수소화나트륨 등), 또는 유기 염기, 예컨대 트리알킬아민 (예컨대, 트리에틸아민 등) 또는 염기성 수지 등의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 가온 또는 가열하에 상온에서 수행하는 것이 통상적이다.
본 반응은 알칼리 금속 할로겐화물 (예컨대, 요오드화나트륨, 요오드화칼륨 등) 등의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다.
Y가 -OH일 경우, 트리페닐포스핀 등과 디(저급)알킬 아조디카르복실레이트 (예컨대, 디에틸 아조디카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 등) 등으로 OH를 활성화시키는 것이 필요할 수 있다.
방법 4
화합물 Ie 또는 이의 염은 염기 또는 산을 사용하여 화합물 Id 또는 이의 염을 가수분해하여 제조할 수 있다.
이 반응은 상기 방법 2의 염기를 사용한 가수분해와 같은 방식으로 수행할 수 있으므로 사용되는 시약 및 반응 조건 (예컨대, 용매, 반응 온도 등)은 방법 2를 참조할 수 있다.
방법 5
화합물 If 또는 이의 염은 화합물 Ie 또는 이의 염의 탈카르복실화로 제조할 수 있다.
이 반응은 열분해, 산분해 등과 같은 종래의 방법에 따라 수행하며, 이 경우 더 적당한 것은 열분해이다.
반응은 퀴놀린, 디클로로벤젠, 메시틸렌, 도데칸, Dowtherm® (페닐 에테르-비페닐 공융 혼합물) 또는 반응에 악영향을 주지 않는 임의의 다른 유기 용매 또는 이들의 혼합물과 같은 종래의 불활성 용매 중에서 수행하는 것이 통상적이며, 이 경우 더 적당한 것은 1,2-디클로로벤젠이다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 100℃-200℃ 가열 조건에서 수행하는 것이 통상적이다.
방법 6
화합물 Ig 또는 이의 염은 화합물 Ie 또는 이의 염의 아미드화로 제조할 수 있다.
반응은 물, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘 또는 반응에 악영향을 주지 않는 임의의 다른 유기 용매 또는 이들의 혼합물과 같은 종래의 용매 중에서 수행하는 것이 통상적이다.
반응은 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드; N-시클로헥실-N'-모르폴리노에틸-카르보디이미드; N-시클로헥실-N'-(4-디에틸아미노시클로헥실)-카르보디이미드; N,N'-디이소프로필카르보디이미드; N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드; N,N-카르보닐-비스-(2-메틸이미다졸); 펜타메틸렌케텐-N-시클로헥실이민; 디페닐케텐-N-시클로헥실이민; 에톡시아세틸렌; 1-알콕시-1-클로로에틸렌; 트리알킬 포스파이트; 이소프로필 폴리포스페이트; 옥시염화인 (포스포릴 클로라이드); 삼염화인; 티오닐 클로라이드; 옥살릴 클로라이드; 트리페닐포스핀; 2-에틸-7-히드록시벤즈이속사졸륨염; 2-에틸-5-(m-설포페닐)이속사졸륨 히드록사이드 분자내 염; 1-(p-클로로벤젠설포닐옥시)-6-클로로-1H-벤조트리아졸; N,N-디메틸포름아미드과 티오닐 클로라이드, 포스겐, 옥시염화인 등의 반응에 의하여 얻어지는 소위 Vilsmeier 시약 등과 같은 종래의 축합제의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다.
반응은 또한 유기 또는 무기 염기, 예컨대 알칼리 금속 중탄산염, 트리(저급)알킬아민, 피리딘, N-(저급)-알킬모르폴린, N,N-디(저급)알킬벤질아민 등의 존재하에 수행할 수 있다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 냉각 내지 가열하에 수행하는 것이 통 상적이다.
방법 7
화합물 Ih 또는 이의 염은 화합물 If 또는 이의 염을 N-할로숙신이미드 (예컨대, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드 등) 등과 같은 할로겐화제로 할로겐화하여 제조할 수 있다.
반응은 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 또는 반응에 악영향을 주지 않는 임의의 다른 유기 용매, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매중에서 수행하는 것이 통상적이다.
방법 8
화합물 Ij 또는 이의 염은 화합물 Ih 또는 이의 염을 화합물 V 또는 이의 염과 커플링 반응시켜 제조할 수 있다.
이 반응은 상기 방법 1의 커플링 반응과 같은 방식으로 수행할 수 있으므로 사용되는 시약 및 반응 조건 (예컨대, 용매, 반응 온도 등)은 방법 1을 참조할 수 있다.
방법 A
화합물 VII 또는 이의 염은 화합물 VI 또는 이의 염을 산을 사용하여 가수분해함으로써 제조할 수 있다 (단계 1에 의하여 예시됨). 이 반응은 상기 방법 2의 산을 사용한 가수분해와 같은 방식으로 수행할 수 있으므로 사용되는 시약 및 반응 조건 (예컨대, 용매, 반응 온도 등)은 방법 2를 참조할 수 있다.
그리고, 목적 화합물 VIII은 화합물 VII 또는 이의 염을 화합물 IV 또는 이의 염으로 알킬화하여 제조할 수 있다 (단계 2에 의하여 예시됨). 이 반응은 상기 방법 3과 같은 방식으로 수행할 수 있으므로 사용되는 시약 및 반응 조건 (예컨대, 용매, 반응 온도 등)은 방법 3을 참조할 수 있다.
방법 B
화합물 X 또는 이의 염은 후술되는 제조 1에 개시된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의하여 화합물 IX를 아세틸화함으로써 제조할 수 있다 (단계 1에 의하여 예시됨).
그리고 목적 화합물 XI은 화합물 X을 후술되는 제조 2에 개시된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의하여 옥심-형성 반응시킴으로써 제조할 수 있다 (단계 2에 의하여 예시됨).
방법 C
화합물 XII 또는 이의 염은 화합물 XI 또는 이의 염과 아미노말로니트릴 또는 이의 염을 반응시켜 제조할 수 있다.
본 반응은 p-톨루엔설폰산 등과 같은 촉매의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다.
반응은 통상적으로 물, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 1,2-디메톡시에탄, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 이들의 혼합물 또는 반응에 악영향을 주지 않는 임의의 다 른 유기 용매와 같은 종래의 용매 중에서 수행한다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 통상적으로 가온 또는 가열하에 상온에서 수행한다.
반응은 후술하는 제조 3에 개시된 방법 또는 이와 유사한 방법으로 수행할 수 있다.
방법 D
화합물 XVI 또는 이의 염은 산을 사용하여 화합물 XIII 또는 이의 염을 가수분해시켜 제조할 수 있다.
방법 E
화합물 II 또는 이의 염은 화합물 XV 또는 이의 염을 화합물 XVI 또는 이의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
이 반응은 통상적으로 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 1,2-디메톡시에탄, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 이들의 혼합물 또는 반응에 악영향을 주지 않는 임의의 다른 유기 용매와 같은 종래의 용매 중에서 수행한다.
반응은 후술하는 제조 4에 개시된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의하여 수행할 수 있다.
상기 방법, 모든 출발 물질 및 생성물 화합물은 염일 수 있다. 상기 방법의 화합물은 종래의 방법에 따라 염으로 전환될 수 있다.
본 발명의 목적 화합물 I은 아데노신 길항제이며 상기 언급한 바와 같은 여러 가지 약리 활성을 가진다.
본 발명 화합물 I의 유용성을 보이기 위하여, 본 발명의 대표적 화합물의 약리 테스트 결과를 하기에 나타낸다.
테스트 1 : 아데노신 길항제 활성
[I] 테스트 방법
테스트 화합물의 아데노신 길항제 활성 [Ki(nM)]은 인간 A1 수용체로서 8-시클로펜틸-1,3-디프로필크산틴, [디프로필-2,3-3H(N)] ([3H]DPCPX, 4.5nM) 및 인간 A2A 수용체로서 [3H]CGS 21680 (20nM)을 사용하여 방사능 표지물질 결합 기술에 의하여 조사하였다.
[II] 테스트 화합물
3-아미노-6-(1-에틸-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-페닐-2-피라진카르복사미드 (실시예 4)
3-아미노-6-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-페닐-2-피라진카르보니트릴 (실시예 11)
3-아미노-5-(3,4-디플루오로페닐)-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르보니트릴 (실시예 39)
3-아미노-N-(시아노메틸)-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)- 5-페닐-2-피라진카르복사미드 (실시예 46)
5-[5-아미노-6-(히드록시메틸)-3-페닐-2-피라지닐]-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (실시예 47)
3-아미노-N-(2-히드록시에틸)-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-페닐-2-피라진카르복사미드 (실시예 49)
5-(5-아미노-6-브로모-3-페닐-2-피라지닐)-3-브로모-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (실시예 53)
5-[5-아미노-3-(2-티에닐)-2-피라지닐]-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (실시예 115)
5-[5-아미노-3-(3,5-디플루오로페닐)-2-피라지닐]-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (실시예 129)
5-(5-아미노-6-브로모-3-페닐-2-피라지닐)-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (실시예 141)
5-[5-아미노-6-(2-푸릴)-3-페닐-2-피라지닐]-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (실시예 144)
5-(5-아미노-6-페녹시-3-페닐-2-피라지닐)-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (실시예 151)
[III] 테스트 결과
Figure 112006037268297-PCT00018
테스트 2 : 마우스에서 항강직 활성
[I] 테스트 방법
테스트 화합물 (3.2 mg/kg)을 ddY 마우스(n=7)에 경구 투여하였다. 이후, 화합물의 투여 30분 후에 할로페리돌 (0.32 mg/kg)을 복강 주사하였다. 주사하고 30분 후, 마우스의 강직증 응답을 측정하였다. 각 마우스의 앞발을 높이 3 cm, 폭 3 mm의 수평 막대 위에 놓고, 30초 이하 동안 강직 자세 지속을 측정하였다.
[II] 테스트 화합물
3-아미노-6-(1-에틸-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-페닐-2-피라진카르복사미드 (실시예 4)
3-아미노-6-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-페닐-2-피라진카르보니트릴 (실시예 11)
3-아미노-5-(3,4-디플루오로페닐)-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르보니트릴 (실시예 39)
3-아미노-N-(시아노메틸)-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-페닐-2-피라진카르복사미드 (실시예 46)
5-[5-아미노-6-(히드록시메틸)-3-페닐-2-피라지닐]-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (실시예 47)
3-아미노-N-(2-히드록시에틸)-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-페닐-2-피라진카르복사미드 (실시예 49)
5-(5-아미노-6-브로모-3-페닐-2-피라지닐)-3-브로모-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (실시예 53)
5-[5-아미노-3-(2-티에닐)-2-피라지닐]-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (실시예 115)
5-[5-아미노-3-(3,5-디플루오로페닐)-2-피라지닐]-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (실시예 129)
5-(5-아미노-6-브로모-3-페닐-2-피라지닐)-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (실시예 141)
5-[5-아미노-6-(2-푸릴)-3-페닐-2-피라지닐]-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (실시예 144)
5-(5-아미노-6-페녹시-3-페닐-2-피라지닐)-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (실시예 151)
[III] 테스트 결과
Figure 112006037268297-PCT00019
본 발명의 피라진 화합물 I 및 이의 염은 아데노신 길항제 [특히, A1 수용체 및 A2 (특히 A2a) 수용체 이중 길항제]로서 유용하며, 우울증, 치매 (예컨대, 알츠하이머병, 뇌혈관성 치매, 파킨슨병을 동반하는 치매 등), 파킨슨병, 불안증, 동통, 뇌혈관 질환, 심부전, 고혈압, 순환기계 장애, 소생술 후유증, 무수축, 서맥성 부정맥, 전기-기계적 해리, 심혈성 허탈, SIRS (전신성 염증 반응 증후군), 다발성 장기 부전, 신장 질환 (신부전증), 신독증, 신증, 사구체신염, 부종, 비만, 기관지 천식, 통풍, 고요산혈증, 유아 돌연사 증후군, 면역억제, 당뇨병, 궤양, 췌장염, 메니에르 증후군, 빈혈, 투석으로 유도되는 고혈압, 변비, 허혈성 장기 질환, 장폐색, 심근 경색, 혈전증, 폐색증, 만성 말초 동맥 폐색증, 혈전성 정맥염, 뇌경색, 일과성 허혈 발작, 협심증 등의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
아데노신 길항제는 파킨슨병의 가장 보편적인 약물[R. Grondin et al., Neurology, 52, 1673 (1999)]인 L-3,4-디히드록시-페닐알라닌(L-DOPA)과 병용 투여됨으로써 파킨슨 병에 유용할 수 있다. 본 발명의 피라진 화합물 I 및 이의 염과 L-DOPA를 병용하여 사용하면 L-DOPA의 장기 투여로 유발되는 운동이상 등과 같은 부작용을 저하 또는 감소시켜 파킨슨병의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다.
또한, 이들 화합물을 약제로서 사용하는 점에서, 이들 화합물은 어느 정도 지속성이어야 한다. 그리고 본 발명 피라진 화합물 I 또는 이의 염의 지속 시간에은 장기 지속일 것으로 예상된다.
본 발명 약학 조성물은 예컨대 직장, 폐 (코 또는 구강 흡입), 코, 안구, 외용 (국소), 경구 또는 비경구 (피하, 정맥내 및 근내 포함) 투여 또는 취분에 적당한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와 혼합하여 활성 성분으로서 피라진 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고상, 반고상 또는 액상의 약학 제제 형태로 사용할 수 있다. 활성 성분은 예컨대 정제, 펠릿, 트로키, 캡슐, 좌약, 크림, 연고, 연무제, 취분용 산제, 용액, 에멀젼, 현탁액 및 임의의 다른 사용하기 적당한 형태에 통상적인 비독성의 약학적으로 허용되는 담체와 혼합될 수 있다. 또한, 필요에 따라 보조제, 안정화제, 증점제, 착색제 및 향료를 사용할 수 있다. 피라진 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 질환의 진행 또는 상태에 대하여 상기 소정 약리 효과를 발현시키기에 충분한 양으로 약학 조성물에 포함된다.
조성물을 인간 또는 동물에게 적용하기 위하여, 정맥내, 근내, 폐 또는 구강 투여에 의하여 적용하는 것이 바람직하다. 피라진 화합물 I의 치료 유효량은 치료받을 각 개인 환자의 연령 및 상태에 따라 달라지지만, 정맥내 투여의 경우, 인간 또는 동물의 체중 1 kg당 하루 용량 0.01 내지 100 mg의 피라진 화합물 I, 근내 투여의 경우, 인간 또는 동물의 체중 1 kg당 하루 용량 0.1 내지 100 mg의 피라진 화합물 I, 그리고 경구 투여의 경우, 인간 또는 동물의 체중 1 kg당 하루 용량 0.5 내지 100 mg의 피라진 화합물 I이 일반적으로 상기 질환의 예방 및/또는 치료에 주어진다.
이하의 제조 및 실시예는 본 발명을 보다 상세히 예시하기 위한 목적에서 개시된다.
제조 및 실시예에 사용된 약어, 기호 및 용어는 이하의 의미를 가진다.
　　　AcOH 아세트산
　　　CHCl3 클로로포름
　　　CH2Cl2 디클로로메탄
　　　DME 1,2-디메톡시에탄
　　　DMF N,N-디메틸포름아미드
　　　DMSO 디메틸 설폭사이드
　　　EtOAc 에틸 아세테이트
　　　EtOH 에탄올
　　　IPA 이소프로필 알콜
　　　IPE 이소프로필 에테르
　　　MeOH 메탄올
　　　MeCN 아세토니트릴
　　　NMP N-메틸피롤리돈
　　　THF 테트라히드로푸란
　　　HCl 염산
　　　NEt3 트리에틸아민
　　　t-BuOK 칼륨 tert-부톡사이드
　　　K2CO3 탄산칼륨
　　　MgSO4 황산마그네슘
　　　NaOAc 아세트산나트륨
　　　Na2CO3 탄산나트륨
　　　NaH 수소화나트륨
　　　NaHCO3 중탄산나트륨
　　　NaOH 수산화나트륨
　　　EtI 요오드화에틸
　　　MeI 요오드화메틸
　　　n-PrBr n-프로필 브로마이드
　　　i-PrI 이소프로필 요오다이드
　　　CuI 요오드화구리 (요오드화 제I 구리)
PdCl2(PPh3)2 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)
　　　Pd(OAc)2 팔라듐(II) 아세테이트
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)
　　　aq. 수성
　　　conc. 농축
　　　sat. 포화
제조 1
2-메톡시브로모피리딘 (25 g) 및 n-부틸 비닐 에테르 (66.6 g)를 DMF (250 ml)에 용해시켰다. 용액에 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (3.62 g) 및 Pd(OAc)2 (896 mg) 및 K2CO3 수용액을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 100-120℃에서 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시켰다. 용액에 1N HCl 수용액 (625 ml)을 첨가하였다. 용액을 1 시간 동안 25-30℃에서 교반하였다. 용액을 EtOAc 및 물에 분배하였다. 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 용액을 물 및 브라인으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 증발시켜 유성 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(EtOAc:n-헥산 = 1:5, v/v)로 정제하여 2-메톡시-5-아세틸피리딘을 고체(12.14 g)로서 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 2.56 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.92 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.17 (1H, dd, J=2.4, 8.4 Hz), 8.30 (1H, d, J=2.4 Hz)
MS(ESI+) : 152[M+H]+
제조 2
2-메톡시-5-아세틸피리딘 (12.1 g) 및 t-부틸 니트라이트 (9.92 g)를 THF (120 ml)에 용해시켰다. 용액을 0-5℃에서 냉각하였다. 5-25℃에서 용액에 t-BuOK (10.8 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 1N HCl (105 ml)을 첨가하였다. 용액을 EtOAc 및 물에 분배하였다. 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 용액을 10% NaOAc 수용액 및 브라인으로 연속하여 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시켜 고체 잔류물을 얻었다. 잔류물을 IPE (150 ml)로 분쇄하였다. 침전된 결정을 여과에 의하여 수거하여 (1E)-(6-메톡시-3-피리딜)(옥소)아세트알데히드 옥심을 고체 (5.45 g) [안티(anti), 신(syn) 혼합물 (안티:신 = 1:1)]로서 얻었다. 여액 중의 용매를 증발시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 IPE로 분쇄하였다. 침전된 결정을 여과에 의하여 수거하여 (1E)-(6-메톡시-3-피리딜)(옥소) 아세트알데히드 옥심을 고체 (2.5 g) [안티, 신 혼합물 (안티:신 = 1:1)]로서 얻었다.
안티 형태
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 3.95 (3H, s), 6.95 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.00 (1H, s), 8.23 (1H, dd, J=2.4, 8.4 Hz), 8.85 (1H, d, J=2.4 Hz), 12.7 (1H, s)
MS(ESI+) : 181[M+H]+, 203[M+Na]+
신 형태
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 3.96 (3H, s), 7.00 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.59 (1H, s), 8.09 (1H, dd, J=2.4, 8.4 Hz), 8.64 (1H, d, J=2.4 Hz), 11.8 (1H, s),
MS(ESI+) : 181[M+H]+, 203[M+Na]+
제조 3
(1E)-(6-메톡시-3-피리딜)(옥소)아세트알데히드 옥심 (5.4 g) 및 아미노말로니트릴 p-톨루엔설포네이트 (7.6 g)를 2-프로판올 (108 ml)에 현탁시키고 25℃에서 교반하였다. 혼합물에 p-톨루엔설폰산 (5.71 g)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 가열한 다음, 상온에서 1 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 농축 용액에 포화 NaOAc 수용액을 첨가하였다. 결정을 침전시켰다. 현탁액을 20℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의하여 수거하고, 진공 건조시켜 3-아미노-6-(6-메톡시-3-피리딜)-2-피라진카르보니트릴 4-옥사이드를 분말 (6.65 g)로서 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 3.90 (3H, s), 6.92 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.06 (2H, brs), 8.23 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 8.74 (1H, d, J=2.4 Hz), 9.21 (1H, s)
MS(ESI+) : 244[M+H]+,
IR(KBr) : 3386, 3186, 2238, 1639, 1610, 1489, 1189 cm-1
제조 4
3-아미노-6-(6-메톡시-3-피리딜)-2-피라진카르보니트릴 4-옥사이드 (6.65 g) 를 DMF (133 ml)에 용해시켰다. 용액에 25℃에서 옥시염화인 (12.6 g)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (520 ml)을 첨가하였다. 용액을 20-25℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과에 의하여 수거하고 진공 건조시켜 3-아미노-5-클로로-6-(6-메톡시-3-피리딜)-2-피라진카르보니트릴을 분말 (4.6 g)로서 얻었다. 여액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 용액을 브라인으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시켜 유성 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (EtOAc:n-헥산 = 1:1, v/v)에 의하여 정제하여 3-아미노-5-클로로-6-(6-메톡시-3-피리딜)-2-피라진카르보니트릴을 분말 (1.0 g)로서 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 3.93 (3H, s), 6.92 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.88 (2H, s), 7.95 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 8.43 (1H, d, J=2.4 Hz)
MS(ESI+) : 262[M+H]+, 284[M+Na]+
IR(KBr) : 3384, 3187, 2227, 1656, 1610, 1475, 1209 cm-1
제조 5
2-메톡시-5-브로모-피리딘 (615 g)을 6N HCl (3 l)에 용해시켰다. 용액을 99-105℃에서 가열하였다. 혼합물을 환류시키고 5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 5℃로 냉각하였다. 10% NaOH 수용액으로 용액의 pH를 6.5로 조절하였다. 침전된 결정을 여과에 의하여 수거하고, 물 (500 ml)로 세정하고, 진공 건조시켜 5-브로모-2(1H)-피리돈 (570 g)을 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 6.36 (1H, d, J=9.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J=2.8, 9.8 Hz), 7.69 (1H, d, J=2.4 Hz), 11.7 (1H, s)
MS(ESI+) : 196 및 198[M+Na]+
제조 6
t-BuOK (32.2 g)를 DME (500 ml) 중 5-브로모-2(1H)-피리돈 (50 g)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반하였다. 혼합물에 K2CO3 (27.8 g) 및 2-요오도프로판 (81.6 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 상기 혼합물을 20-25℃로 냉각시켰다. 침전된 염을 여과하여 제거하고 DME (100 ml)로 세정하였다. 용매를 진공에서 증발시켜 고체 잔류물을 얻었다. 잔류물을 CHCl3 (150 ml)에 용해시켰다. 용액을 0.1N HCl 및 브라인으로 세정하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 증발시켜 고체 잔류물을 얻었다. 잔류물에 n-헥산 (150 ml)을 첨가하여 잔류물을 분쇄하였다. 침전물을 여과에 의하여 수거하고 진공 건조시켜 5-브로모-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (41.2 g)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.29 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.99 (1H, m), 6.36 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.48 (1H, dd, J=2.4, 9.6 Hz), 7.96 (1H, d, J=2.4 Hz)
MS(ESI+) : 216 및 218[M+H]+, 238 및 240[M+Na]+
제조 7
5-브로모-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (50 g)을 n-부틸 비닐 에테르 (250 ml)에 용해시켰다. 용액에 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (6.3 g) 및 분말 K2CO3 (38.2 g) 및 Pd(OAc)2 (1.56 g)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 90-95℃에서 8 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 25-30℃로 냉각하였다. 냉각시킨 혼합물에 CHCl3 (125 ml)를 첨가하였다. 침전된 염을 여과하여 제거하고 CHCl3 (125 ml)로 세정하였다. 여액 중의 용매를 증발시켜 유성 잔류물을 얻었다. 잔류물을 CHCl3 (125 ml)에 용해시켰다. 용액에 1N HCl (125 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25-30℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 CHCl3 (100 ml)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 10% NaHCO3 (50 ml) 수용액으로 세정하고 MgSO4 (25 g) 및 실리카 겔 (25 g) 상에서 건조시켰다. MgSO4 및 실리카 겔을 여과로 제거하고 CHCl3로 세정하였다. 여액 중의 용매를 증발시켜 유성 잔류물을 얻고, 이것을 n-헥산 (500 ml)으로부터 결정화하였다. 결정을 여과에 의하여 수거하고 40℃에서 진공 건조시켜 5-아세틸-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (32.35 g)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.37 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.47 (3H, s), 5.02 (1H, m), 6.44 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.82 (1H, dd, J=2.6, 9.6 Hz), 8.41 (1H, d, J=2.6 Hz)
MS(ESI+) : 180[M+H]+, 202[M+Na]+
제조 8
5-아세틸-1-이소프로필-2(1H)-피리돈을 CH2Cl2 (300 ml)에 용해시켰다. 용액을 -30 내지 -25℃로 냉각시켰다. 냉각시킨 용액에 디옥산 (55.3 ml) 중 4N 염화수소 및 t-부틸 니트라이트 (10.4 g)를 -30 내지 -25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 20-25℃로 증가시켰다. 혼합물을 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과에 의하여 수거하고 상온에서 자연 건조시켜 (1E)-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)(옥소)아세트알데히드 옥심 (14.0 g)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.35 (6H, d, J=6.8 Hz), 5.02 (1H, m), 6.47 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.89 (1H, dd, J=2.4, 9.6 Hz), 8.00 (1H, s), 8.69 (1H, d, J=2.4 Hz), 12.65 (1H, brs)
MS(ESI+) : 209[M+H]+, 231[M+Na]+
IR(KBr) : 3129, 1660, 1617, 1529, 1018 cm-1
제조 9
(1E)-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)(옥소)아세트알데히드 옥심 (14 g) 및 아미노말로니트릴 p-톨루엔설포네이트 (17 g) 및 IPA (210 ml)의 혼합물을 75-80℃에서 가열하고 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0-5℃로 냉각하고 2 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의하여 수거하고, 진공 건조시켜 3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르보니트릴 4-옥사이드 (9.2 g)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.36 (6H, d, J=6.8 Hz), 5.09 (1H, m), 6.48 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.92-7.99 (3H, m), 8.28 (1H, d, J=2.6 Hz), 9.25 (1H, s)
MS(ESI+) : 293[M+Na]+
IR(KBr) : 3122, 2200, 1656, 1598, 1531, 1174 cm-1
제조 10
3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르보니트릴 4-옥사이드 (9 g)를 20-25℃에서 AcOH (90 ml)의 25% 브롬화수소 용액에 용해시켰다. 반응 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디옥산 (180 ml)을 첨가하였다. 현탁액을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의하여 수거하고, 디옥산으로 세정하고, 상온에서 자연 건조시켰다. 상기 분말을 물 (90 ml)에 현탁시켰다. 현탁액의 pH를 1N NaOH(70 ml)를 사용하여 8-8.5로 조절하였다. 현탁액을 상온에서 교반하였다. 침전물을 여과에 의하여 수거하고 물로 세정하고 50℃에서 진공 건조시켜 3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르복사미드 4-옥사이드 (8.80 g)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.39 (6H, d, J=6.8 Hz), 5.10 (1H, m), 6.46 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.88 (2H, s), 7.89 (1H, s), 8.32 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz),8.41 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.51 (1H, s), 9.15 (1H, s)
MS(ESI+) : 312[M+Na]+
IR(KBr) : 3440, 1660, 1596, 1554, 1186 cm-1
제조 11
3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르복사미드 4-옥사이드 (8 g)를 DMF (80 ml)에 용해시켰다. 용액을 -30℃로 냉각시켰다. 상기 냉각시킨 용액에 -30 내지 -40℃에서 포스포릴 클로라이드 (12.7 g)를 적가하였다. 포스포릴 클로라이드의 첨가 후, 반응 혼합물의 온도를 -10 내지 -5℃로 올렸다. 혼합물을 -10 내지 -5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (400 ml)을 첨가하였다. 현탁액을 30 내지 35℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 현탁액의 pH를 4.5로 조절하였다. 현탁액을 0 내지 5℃로 냉각시키고 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수거하고 물로 세정하고 40-50℃에서 진공 건조시켜 3-아미노-5-클로로-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르복사미드 (7.1 g)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.34 (6H, d, J=7.0 Hz), 5.09 (1H, m), 6.44 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.74 (1H, s), 7.85 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 7.85 (2H, s), 8.13 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.13 (1H, s)
MS(ESI+) : 330 및 332[M+Na]+
IR(KBr) : 3284, 1673, 1604, 1461, 1187 cm-1
제조 12
3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르복사미드 4-옥사이드 (29.1 g)를 DMF (290 ml)에 용해시켰다. 용액을 -30℃로 냉각하였다. 상기 냉각시킨 용액에 포스포릴 클로라이드 (46.3 g)를 -30 내지 -40℃에서 적가하였다. 포스포릴 클로라이드의 첨가 후, 반응 혼합물의 온도를 40-45℃로 올렸다. 혼합물을 40-45℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (1160 ml)을 첨가하였다. 현탁액을 30-35℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 12% NaOH 수용액 (400 ml)으로 현탁액의 pH를 7로 조절하였다. 현탁액을 0-5℃로 냉각시키고 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수거하고 물로 세정하고 40-50℃에서 진공 건조하여 3-아미노-5-클로로-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르보니트릴 (17.2 g)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.34 (6H, d, J=7.0 Hz), 5.09 (1H, m), 6.44 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.74 (1H, s), 7.85 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 7.85 (2H, s), 8.13 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.13 (1H, s)
MS(ESI+) : 330[M+Na]+
IR(KBr) : 3291, 1662, 1600, 1465, 1182 cm-1
제조 13
빙조 냉각하에, DMF (25 ml) 중 1-(디페닐메틸)-3-아제티디놀 히드로클로라이드 (5.0 g)의 용액에 수소화나트륨을 첨가하였다. 동일한 온도에서 10분간 교반한 다음, 혼합물을 25℃로 가온하고 15 시간 동안 교반하였다. EtOAc (500 ml) 및 물 (200 ml)을 혼합물에 부었다. 유기 층을 분리하고, 물 및 브라인으로 세정하고, MgSO4 상에거 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 200 ml, 톨루엔:EtOAc = 15:1 - 8:1)로 정제하여 1-(디페닐메틸)-3-메톡시아제티딘 (3.41 g)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 2.7-2.9 (2H, m), 3.12 (3H, s), 3.3-3.5 (2H, m), 3.99 (1H, m), 4.40 (1H, s), 7.1-7.4 (6H, m), 7.3-7.5 (4H, m)
MS(ESI+) : 254[M+H]+
제조 14
MeOH (35 ml) 중 1-(디페닐메틸)-3-메톡시-아제티딘 (3.4 g)의 용액에 탄소 상 20% 팔라듐 히드록사이드 (0.7 g)를 첨가하였다. 이후, 혼합물을 2.5 시간 동안 수소 분위기하에서 교반하였다. 1N HCl (20 ml)을 혼합물에 첨가하고 촉매를 여과하여 제거하고 1N HCl로 세정하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물에 물 및 EtOAc을 붓고 수성 층을 분리하고 EtOAc로 세정하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 EtOH로 공비증류시키고 진공 건조시켰다. n-헥산을 잔류물에 붓고 결정을 여과하여 분리하고 n-헥산으로 세정하고 진공 건조시켜 3-메톡시아제티딘 히드로클로라이드 (1.58 g)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 3.21 (3H, s), 3.6-3.9 (2H, m), 4.0-4.4 (3H, m)
MS(ESI+) : 88[M+H]+ (유리형)
제조 15
DME (2 l) 중 5-브로모-2(1H)-피리돈 (200 g) 및 MeI (324 g) 및 K2CO3 (318 g)의 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 침전된 염을 여과로 제거하고 DME로 세정하였다. 진공에서 여액 중의 용매를 증발시켜 유성 잔류물을 얻었다. 잔류물을 EtOAc 및 물에 분배하였다. 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 조합한 유기 용액을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 증발시켜 결정 잔류물을 얻었다. 잔류물을 IPE 및 n-헥산 (1:3, 1000 ml)으로 분쇄하였다. 침전물을 여과로 수거하고 진공 건조시켜 5-브로모-1-메틸-2(1H)-피리돈을 백색 분말 (182.5 g)로서 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 3.40 (3H, s), 6.36 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.51 (1H, dd, J=2.8, 9.6 Hz), 8.03 (1H, d, J=2.8 Hz)
MS(ESI+) : 210 및 212[M+Na]+
제조 16
5-브로모-1-메틸-2(1H)-피리돈 (150 g)을 DMF (1500 ml)에 용해시켰다. 상기 용액에 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (21.7 g), n-부틸 비닐 에테르 (400 g), 및 3M 탄산칼륨 수용액 (262.5 ml) 및 Pd(OAc)2 (10.2 g)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25-30℃로 냉각시키고 1N HCl (1485 ml)에 부었다. 혼합물을 30-40℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc (1500 ml, 3회)로 추출하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (1000 ml, 3회)로 추출하였다. 수거한 유기 용액을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 고체 잔류물을 얻고, 이것을 IPA (150 ml) 및 IPE (1500 ml)로 분쇄하였다. 현탁액을 냉장고에서 밤새 정치시켰다. 침전물을 여과로 수거하고 진공 건조시켜 5-아세틸-1-메틸-2(1H)-피리돈을 백색 분말 (128 g)로서 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 2.41 (3H, s), 3.52 (3H, s), 6.42 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.84 (1H, dd, J=2.4, 9.6 Hz), 8.66 (1H, d, J=2.4 Hz)
MS(ESI+) : 152[M+H]+, 174[M+Na]+
제조 17
(1E)-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)(옥소) 아세트알데히드 옥심
표제 화합물을 제조 8과 유사한 방식으로 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 3.57 (3H, s), 6.47 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.93 (1H, dd, J=2.4, 9.6 Hz), 8.03 (1H, s), 8.76 (1H, d, J=2.4 Hz), 12.62 (1H, s)
MS(ESI+) : 203[M+Na]+
제조 18
3-아미노-6-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르보니트릴 4-옥사이드
표제 화합물을 제조 9와 유사한 방식으로 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 3.50 (3H, s), 6.47 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.96 (2H, s), 7.96-8.02 (1H, m), 8.43 (1H, d, J=2.4 Hz), 9.04 (1H, s)
MS(ESI+) : 244[M+Na]+
제조 19
3-아미노-6-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르보니트릴 4-옥사이드 (97 g)를 25-30℃에서 AcOH (700 ml)의 25% 브롬화수소 용액에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 12% NaOH 수용액 (2100 ml) 및 물 (1000 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 냉장고에서 밤새 교반하였다. 생성되는 침전된 결정을 여과로 수거하고 물로 세정하고 진공 건조시켜 3-아미노-6-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르복사미드 4-옥사이드를 분말 (52 g)로서 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 3.52 (3H, s), 6.45 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.82 (2H, s), 7.92 (1H, s), 8.26( 1H, dd, J=2.6, 9.6 Hz), 8.54 (1H, s), 8.72 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.97 (1H, s)
MS(ESI+) : 262[M+H]+, 284[M+Na]+
제조 20
3-아미노-5-클로로-6-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르보니트릴
표제 화합물을 제조 12와 유사한 방식으로 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 3.25 (3H, s), 6.45 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.70 (1H, dd, J=2.6, 9.4 Hz), 7.83 (2H, s), 8.06 (1H, d, J=2.6 Hz)
MS(ESI+) : 262 및 263[M+H]+, 284 및 286[M+Na]+
제조 21
DMF 중 3-아미노-6-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르복사미드 4-옥사이드 (1.0 g)의 현탁액에 -40℃에서 20분 동안 삼염화인 (1.07 ml)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -10℃로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. 이 용액에 물 (40 ml)을 첨가하고 40℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 생생되는 현탁액의 pH를 30% NaOH 수용액으로 4.5로 조절하였다. 수성 혼합물의 pH를 12% NaOH 수용액으로 6-7로 조절하였다. 침전물을 여과로 수거하고 물로 세정하여 3-아미노-5-클로로-6-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르복사미드 (263 mg)를 황색 분말로서 얻었다.
MS(ESI+) : 280[M+H]+
실시예 1
3-아미노-5-클로로-6-(6-메톡시-3-피리딜)-2-피라진카르보니트릴 (1.35 g)을 디옥산 (135 ml)에 용해시켰다. 상기 용액에 25℃에서 수(27 ml) 중 Pd(PPh3)4 (179 mg) 및 Na2CO3 (2.19 g) 및 페닐붕소산 (1.89 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반한 다음 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 및 물에 분배하였다. 유기 층을 분리하고 Na2CO3 수용액 및 브라인으로 세정하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 증발시켜 유성 잔류물을 얻고, 이것을 실리카 겔 (EtOAc:n-헥산 = 1:1, v/v) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-아미노-6-(6-메톡시-3-피리딜)-5-페닐-2-피라진카르보니트릴을 황색 결정으로 얻고 이것을 EtOAc (1.15 g)로부터 결정 석출하였다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 3.81 (3H, s), 6.73 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.35 (5H, s), 7.51 (2H, s), 7.54 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 7.99 (1H, d, J=2.4 Hz)
MS(ESI+) : 304[M+H]+, 326[M+Na]+
IR(KBr) : 3357, 3183, 2238, 1648, 1598, 1544, 1195 cm-1
m.p. : 201-205℃ (IPE)
실시예 2
3-아미노-6-(6-메톡시-3-피리딜)-5-페닐-2-피라진카르보니트릴 (500 mg)을 디옥산 (10 ml) 및 농축 HCl (5 ml)에 용해시켰다. 용액을 80℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25-30℃로 냉각하고 진공에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 상기 잔류물에 물 및 1N NaOH를 첨가하여 수성 혼합물의 pH를 6-7로 조절하였다. 침전된 결정을 여과로 수거하고 진공 건조시켜 3-아미노-6-(6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-페닐-2-피라진카르복사미드 (390 mg)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 6.16 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.26-7.70 (10H, m), 8.23 (1H, s), 11.66 (1H, s)
MS(ESI+) : 330[M+Na]+
MS(ESI-) : 306[M-H]-
IR(KBr) : 3309, 1656, 1610, 1544, 1201 cm-1
m.p. : 215-220℃ (H2O)
실시예 3
3-아미노-6-(6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-페닐-2-피라진카르복사미드 (61.4 mg)를 DMF (1 ml)에 용해시켰다. 상기 용액에 DMF (0.22 ml) 중 1M MeI 용액 및 DMF (2.2 ml) 중 0.1M t-BuOK 용액을 첨가하였다. 혼합물을 20-30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물에 분배하였다. 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 용액을 브라인으로 세정하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 유성 상을 얻었다. 상기 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc 단독 - EtOAc:MeOH = 93:7, v/v) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-아미노-6-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-페닐-2-피라진-카르복사미드를 얻었고, 이것을 EtOAc (20 mg)로부터 결정 석출하였다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 3.45 (3H, s), 6.12 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.97 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 7.41-7.62 (8H, m), 8.14 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.29 (1H, s)
MS(ESI+) : 344[M+Na]+
IR(KBr) : 3353, 1664, 1599, 1531, 1438 cm-1
m.p. : >250℃ (EtOAc)
실시예 4
3-아미노-6-(1-에틸-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-페닐-2-피라진카르복사미드
표제 화합물을 실시예 3과 유사한 방식으로 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.12 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.84 (2H, q, J=7.0 Hz),6.18 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.21 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 7.40-7.72 (8H, m), 7.89 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.27 (1H, s)
MS(ESI+) : 336[M+H]+, 358[M+Na]+
IR(KBr) : 3154, 1679, 1597, 1535, 1444 cm-1
m.p. : >250℃ (EtOAc)
실시예 5
3-아미노-6-(6-옥소-1-프로필-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-페닐-2-피라진카르복사미드
표제 화합물을 제조 3과 유사한 방식으로 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.77 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.52 (2H, m), 3.76 (2H, t, J=7.2 Hz), 6.20 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.34-7.47 (8H, m), 7.66-7.72 (2H, m), 8.19 (1H, s)
MS(ESI+) : 350[M+H]+, 372[M+Na]+
IR(KBr) : 3421, 1650, 1571, 1515, 1417cm-1
m.p. : >250℃ (EtOAc)
실시예 6
3-아미노-6-(6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-페닐-2-피라진카르복사미드 (92.1 mg)를 DMF (1 ml)에 용해시켰다. 상기 용액에 DMF (0.33 ml) 중 1M i-PrI 용액 및 DMF (3.3 ml) 중 0.1M t-BuOK 용액을 첨가하였다. 혼합물을 20-30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물에 분배하였다. 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 용액을 브라인으로 세정하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 유성 잔류물을 얻었다. 상기 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc 단독 - EtOAc:MeOH = 96:4, v/v) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-페닐-2-피라진카르복사미드 (18 mg) 및 3-아미노-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-5-페닐-2-피라진카르복사미드 (42 mg)를 얻었다.
3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-페닐-2-피라진카르복사미드
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.97 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.90 (1H, m), 6.20 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.34-7.47 (8H, m), 7.66-7.72 (2H, m), 8.19 (1H, s)
MS(ESI+) : 350 [M+H]+, 372 [M+Na]+
IR(KBr) : 3417, 1664, 1591, 1533, 1450 cm-1
m.p. : 240-245℃ (EtOAc)
3-아미노-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-5-페닐-2-피라진-카르복사미드
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.26 (6H, d, J=6.8 Hz), 5.20 (1H, m), 6.60 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.42 (5H, s), 7.60-7.67 (3H, m), 8.17 (2H, s)
MS(ESI+) : 350 [M+H]+, 372 [M+Na]+
IR(KBr) : 3471, 1683, 1656, 1600, 1488 cm-1
실시예 7
3-아미노-6-(6-메톡시-3-피리딜)-5-페닐-2-피라진카르보니트릴 (800 mg)을 디옥산 및 농축 HCl에 용해시켰다. 용액을 80℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 디옥산을 증발시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 상기 잔류물에 1N NaOH를 첨가하여 수성 혼합물의 pH를 6-7로 조절하였다. 결정을 여과로 수거하고 진공에서 건조시켜 3-아미노-6-(6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-페닐-2-피라진카르복실산을 분말 (600 mg)로서 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 6.18 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.25-7.65 (9H, m), 11.8 (2H, brs)
MS(ESI-) : 307[M-H]-
실시예 8
3-아미노-6-(6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-페닐-2-피라진카르복실산 (154 mg)을 DMF(5 ml)에 용해시켰다. 상기 용액에 EtI (86.1 mg) 및 t-BuOK (61.9 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 20-30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물에 분배하였다. 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 용액을 브라인으로 세정하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 유성 잔류물을 얻었다. 상기 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc 단독 - EtOAc:MeOH = 95:5, v/v) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 에틸 3-아미노-6-(6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-페닐-2-피라진카르복실레이트 (84 mg) 및 에틸 3-아미노-6-(1-에틸-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-페닐-2-피라진카르복실레이트 (28 mg)를 얻었다.
에틸 3-아미노-6-(6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-페닐-2-피라진카르복실레이트
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.34 (3H, t, J=7.0 Hz), 4.37 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.23 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.19 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.25 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 7.40-7.52 (5H, m)
MS(ESI+) : 359[M+Na]+
IR(KBr) : 3400, 1697, 1614, 1434, 1130 cm-1
m.p. : 230-238℃ (EtOAc)
에틸 3-아미노-6-(1-에틸-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-페닐-2-피라진카르복실레이트
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.00 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.34 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.76 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.37 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.32 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.32 (1H, dd, J=2.6, 9.4 Hz), 7.36-7.5 (8H, m)
MS(ESI+) : 365[M+H]+, 387[M+Na]+
IR(KBr) : 3400, 1662, 1600, 1440, 1122 cm-1
m.p. : 175-179℃ (EtOAc)
실시예 9
3-아미노-6-(6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-페닐-2-피라진카르복실산 (283 mg)을 DMF (10 ml)에 용해시켰다. 상기 용액에 i-PrI (172 mg) 및 t-BuOK (114 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 20-30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물에 분배하였다. 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 용액을 브라인으로 세정하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 유성 잔류물을 얻었다. 상기 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc 단독 - EtOAc:MeOH = 96:4, v/v) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 이소프로필 3-아미노-6-(6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-페닐-2-피라진카르복실레이트를 황색 결정 (64 mg)으로 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.35 (6H, d, J=6.2 Hz), 5.20 (1H, m), 6.23 (1H, d, J=9.4Hz), 7.19 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.22 (1H, dd, J=2.2, 9.4 Hz), 7.40 (5H, m), 11.6 (1H, s)
MS(ESI+) : 351[M+H]+, 373[M+Na]+
IR(KBr) : 3425, 1666, 1612, 1434, 1101 cm-1
m.p. : 250-256℃ (EtOAc)
실시예 10
3-아미노-6-(6-메톡시-3-피리딜)-5-페닐-2-피라진카르보니트릴 (370 mg)을 1,2-디클로로에탄 (37 ml)에 용해시켰다. 상기 용액에 CH2Cl2 (12.2 ml) 중 1M 삼브롬화붕소 용액을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20-25℃로 냉각하고 EtOAc 및 물에 분배하였다. 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 층을 브라인으로 세정하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 증발시켜 적색을 띤 고체 잔류물을 얻었다. 잔류물을 물로 분쇄하여 3-아미노-6-(6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-페닐-2-피라진카르보니트릴을 분말 (254 mg)로서 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 6.21 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.20-7.98 (7H, m), 11.6 (1H, s)
MS(ESI+) : 312[M+Na]+
IR(KBr) : 3326, 2221, 1656, 1610, 1544, 1201 cm-1
m.p. : 243-248℃ (H2O)
실시예 11
3-아미노-6-(6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-페닐-2-피라진카르보니트릴 (58 mg)을 DMF (1 ml)에 용해시켰다. 상기 용액에 DMF (0.22 ml) 중 1M MeI 용액 및 DMF (2.2 ml) 중 0.1M t-BuOK 용액을 첨가하였다. 혼합물을 20-30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물에 분배하였다. 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 용액을 브라인으로 세정하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 유성 잔류물을 얻었다. 상기 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc 단독 - EtOAc:MeOH = 93:7, v/v) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-아미노-6-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-페닐-2-피라진-카르보니트릴을 얻고 이것을 EtOAc (18 mg)로부터 결정 석출하였다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 3.40 (3H, s), 6.17 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.97 (1H, dd, J=2.6, 9.4 Hz), 7.40-7.50 (7H, m), 7.81 (1H, d, J=2.6 Hz)
MS(ESI+) : 304[M+H]+, 326[M+Na]+
IR(KBr) : 3386, 2221, 1670, 1590, 1542, 1205 cm-1
m.p. : >250℃ (EtOAc)
실시예 12
3-아미노-6-(1-에틸-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-페닐-2-피라진카르보니트릴
표제 화합물을 실시예 11과 유사한 방식으로 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.03 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.79 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.25 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.19 (1H, dd, J=2.6, 9.4 Hz), 7.44-7.47 (7H, m), 7.58 (1H, d, J=2.6 Hz)
MS(ESI+) : 318[M+H]+, 340[M+Na]+
IR(KBr) : 3180, 2221, 1657, 1587, 1535, 1203 cm-1
m.p. : 193-199℃ (IPE)
실시예 13
3-아미노-6-(6-옥소-1-프로필-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-페닐-2-피라진카르보니트릴 (17 mg)
표제 화합물을 실시예 11과 유사한 방식으로 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.71 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.44 (2H, m), 3.73 (2H, t, J=7.2 Hz), 6.26 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.20 (1H, dd, J=2.6, 9.4 Hz), 7.38-7.47 (7H, m), 7.54 (1H, d, J=2.6 Hz)
MS(ESI+) : 332[M+H]+, 354[M+Na]+
IR(KBr) : 3311, 2220, 1658, 1536, 1463, 1201 cm-1
m.p. : 180-183℃ (IPE)
실시예 14
3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-페닐-2-피라진카르보니트릴
표제 화합물을 실시예 11과 유사한 방식으로 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.94 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.85-4.92 (1H, m), 6.35 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.28 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.38-7.49 (8H, m)
MS(ESI+) : 332[M+H]+, 354[M+Na]+
IR(KBr) : 3426, 2225, 1664, 1621, 15521, 1106 cm-1
m.p. : 204.5℃ (95% 2-프로판올 수용액)
실시예 15
3-아미노-6-(6-메톡시-3-피리딜)-5-페닐-2-피라진카르보니트릴 (100 mg)을 AcOH (1 ml) 중 30% 브롬화수소 용액에 용해시켰다. 용액을 25-30℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 물을 첨가하였다. 12% NaOH 수용액으로 상기 수성 혼합물의 pH를 6-7로 조절하였다. 결정이 석출되었다. 현탁액을 25-30℃에서 3 시간 동안 교반하고 냉장고에서 10 시간 동안 정치시켰다. 결정을 여과로 수거하고 진공 건조시켜 3-아미노-6-(6-메톡시-3-피리딜)-5-페닐-2-피라진카르복사미드 (92.5 mg)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 3.82 (3H, s), 6.69 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.39 (5H, s), 7.64-7.70 (3H, m), 8.17 (2H, s)
MS(ESI+) : 322[M+H]+, 344[M+Na]+
IR(KBr) : 3411, 3276, 1689, 1598,1496,1286 cm-1
m.p. : 208-212℃ (H2O)
하기 24 개 화합물은 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 16
3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-페닐-2-피라진카르복사미드
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.97 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.90 (1H, m), 6.32 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.34-7.46 (6H, m), 7.66-7.72 (4H, m), 8.19 (1H, s)
MS(ESI+) : 350[M+H]+, 372[M+Na]+
IR(KBr) : 3417, 1664, 1590, 1533, 1450 cm-1
mp : 245℃ (IPA-H2O)
실시예 17
3-아미노-5-(2-플루오로페닐)-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르복사미드
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.93 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.89 (1H, m), 6.35 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.22-7.81 (9H, m), 8.22 (1H, s)
MS(ESI+) : 368[M+H]+, 390[M+Na]+
IR(KBr) : 3367, 1664, 1600, 1446, 1205 cm-1
mp : 251.7℃ (IPA-H2O)
실시예 18
3-아미노-5-(3-플루오로페닐)-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르복사미드
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.01 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.93 (1H, m), 6.35 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.21-7.71 (9H, m), 8.22 (1H, s)
MS(ESI+) : 368[M+H]+, 390[M+Na]+
IR(KBr) : 3394, 1658, 1590, 1533, 1452 cm-1
mp : 258.8℃ (IPA-H2O)
실시예 19
3-아미노-5-(4-플루오로페닐)-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르복사미드
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.97 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.90 (1H, m), 6.32 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.34-7.46 (6H, m), 7.66-7.72 (3H, m), 8.19 (1H, s)
MS(ESI+) : 390[M+Na]+
IR(KBr) : 3293, 1660, 1583, 1450, 1153 cm-1
mp : 235.6℃ (IPA-H2O)
실시예 20
3-아미노-5-(2-클로로페닐)-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르복사미드
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.90 (6H, m), 4.87 (1H, m), 6.34 (1H, d, J=9.4 Hz),7.16 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.48-7.68 (6H, m), 7.73 (1H, s), 7.82 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 8.24 (1H, s)
MS(ESI+) : 384[M+H]+, 406[M+Na]+
IR(KBr) : 3367, 1666, 1604, 1454, 1157 cm-1
mp: 254.5℃ (IPA-H2O)
실시예 21
3-아미노-5-(3-클로로페닐)-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르복사미드
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.01 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.93 (1H, m), 6.35 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.35-7.46 (5H, m), 7.49 (2H, s), 7.57-7.72 (3H, m), 8.21 (1H,s)
MS(ESI+) : 384[M+H]+, 406[M+Na]+
IR(KBr) : 3396, 1658, 1589, 1452, 1250 cm-1
mp: 232.6℃ (IPA-H2O)
실시예 22
3-아미노-5-(4-클로로페닐)-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르복사미드
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.02 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.94 (1H, m), 6.34 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.40 (1H, d, J=2.4Hz), 7.49 (6H, s), 7.6 5(1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 7.70 (1H, s), 8.21 (1H, s)
MS(ESI+) : 406[M+Na]+
IR(KBr) : 3278, 1664, 1587, 1450, 1093 cm-1
mp: 246.2℃ (IPA-H2O)
실시예 23
3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-(2-메톡시페닐)-2-피라진카르복사미드
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.89-1.05 (6H, m), 3.48 (3H, s), 4.88 (1H, m), 6.32 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.99-7.13 (2H, m), 7.22 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.37-7.65 (2H, m), 7.59 (2H, brs), 7.66 (1H, s), 7.75 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 8.16 (1H, s)
MS(ESI+) : 380[M+H]+, 402[M+Na]+
IR(KBr) : 3259, 1662, 1596, 1452, 1259 cm-1
mp : 263.1℃ (IPA-H2O)
실시예 24
3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-(3-메톡시페닐)-2-피라진카르복사미드
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.01 (6H, d, J=6.8 Hz), 3.71 (3H, s), 4.90 (1H, m), 6.33 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.94-7.02 (3H, m), 7.30-7.39 (2H, m), 7.65-7.71 (3H, m), 8.19 (1H, s)
MS(ESI+) : 380[M+H]+, 402[M+Na]+
IR(KBr) : 3442, 1660, 1581, 1444, 1268 cm-1
IR(KBr) : 3442, 1660, 1581, 1444, 1268 cm-1
mp : 192.3℃ (IPA-H2O)
실시예 25
3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-(4-메톡시페닐)-2-피라진카르복사미드
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.05 (6H, d, J=6.8 Hz), 3.77 (3H, s), 4.94 (1H, m), 6.32 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.97 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.42 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.45-7.64 (5H, m), 8.15 (1H, s)
MS(ESI+) : 380[M+H]+, 402[M+Na]+
IR(KBr) : 3266, 1664, 1600, 1448, 1255 cm-1
mp : 243.9℃ (IPA-H2O)
실시예 26
3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-[2-(tri플루오로메톡시)페닐]-2-피라진카르복사미드
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.90 (6H, m), 4.88 (1H, m), 6.34 (1H, d, J=9.4 Hz),7.20 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.34-7.39 (1H, m), 7.54-7.78 (7H, m), 8.24 (1H, s)
MS(ESI+) : 434[M+H]+, 456[M+Na]+
IR(KBr) : 3386, 1662, 1596, 1257, 1162 cm-1
mp : 206.5℃ (IPA-H2O)
실시예 27
3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-[3-(tri플루오로메톡시)페닐]-2-피라진카르복사미드
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.98 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.88 (1H, m), 6.35 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.37-7.81 (9H, m), 8.22 (1H,s)
MS(ESI+) : 434[M+H]+, 456[M+Na]+
IR(KBr) : 3403, 1660, 1592, 1452, 1263 cm-1
mp : 265.5℃ (IPA-H2O)
실시예 28
3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-[4-(tri플루오로메톡시)페닐]-2-피라진카르복사미드
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.98 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.91 (1H, m), 6.37 (1H, d, J=9.4 Hz),7.30 (1H, d, J=2.4Hz), 7.42 (2H, d, J=8.2Hz), 7.58 (2H, d, J=8.2Hz), 7.70 (3H, m), 7.78 (1H, dd, J=2.4, 9.4Hz), 8.21 (1H,s)
MS(ESI+) : 434[M+H]+, 456[M+Na]+
IR(KBr) : 3403, 1660, 1592, 1452, 1263 cm-1
mp : 264.0℃ (IPA-H2O)
실시예 29
3-아미노-5-(3,4-디플루오로페닐)-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르복사미드
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.05 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.96 (1H, m), 6.35 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.28 (1H, d, J=6.4 Hz), 7.46-7.65 (6H, m), 7.71 (1H, s), 8.21 (1H, s)
MS(ESI+) : 386[M+H]+, 408[M+Na]+
IR(KBr) : 3382, 1662, 1602, 1444, 1191 cm-1
mp : 225.8℃ (IPA-H2O)
실시예 30
3-아미노-5-(3,5-디플루오로페닐)-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르복사미드
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.05 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.95 (1H, m), 6.37 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.14-7.37 (3H, m), 7.46 (1H, d, J=2.4Hz), 7.66 (1H, dd, J=2.4,9.4Hz)), 7.73 (3H, m), 8.23 (1H, s)
MS(ESI+) : 408[M+Na]+
IR(KBr) : 3284, 1664, 1587, 1446, 1120 cm-1
mp : 248.8℃ (IPA-H2O)
실시예 31
3-아미노-5-(4-시아노페닐)-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르복사미드
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.98 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.92 (1H, m), 6.35 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.38 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.65 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.65-7.69 (4H, m), 7.74 (1H, s), 7.90 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.24 (1H, s)
MS(ESI+) : 397[M+Na]+
IR(KBr) : 3432, 2223, 1671, 1606, 1450 cm-1
mp : 292℃ (IPA-H2O)
실시예 32
3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-페닐-2-피라진카르보니트릴
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.94 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.89 (1H, m), 6.35 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.28 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.39-7.49 (8H, m)
MS(ESI+) : 332[M+H]+, 354[M+Na]+
IR(KBr) : 3357, 2219, 1652, 1579, 1465, 1203 cm-1
mp : 205.4℃ (IPA-H2O)
실시예 33
3-아미노-5-(2-플루오로페닐)-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르보니트릴
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.91 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.87 (1H, m), 6.37 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.18-7.63 (8H, m)
MS(ESI+) : 350[M+H]+, 372[M+Na]+
IR(KBr) : 3366, 2214, 1615, 1516, 1200 cm-1
mp : 210.6℃ (IPA-H2O)
실시예 34
3-아미노-5-(3-플루오로페닐)-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르보니트릴
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.98 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.92 (1H, m), 6.37 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.22-7.53 (8H, m)
MS(ESI+) : 350[M+H]+, 372[M+Na]+
IR(KBr) : 3360, 2214, 1660, 1570, 1205 cm-1
mp : 210.6℃ (IPA-H2O)
실시예 35
3-아미노-5-(4-플루오로페닐)-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르보니트릴
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.98 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.92 (1H, m), 6.37 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.22-7.68 (8H, m)
MS(ESI+) : 350[M+H]+
IR(KBr) : 3364, 2214, 1660, 1572, 1200 cm-1
mp : 207.0℃ (IPA-H2O)
실시예 36
3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-(2-메톡시페닐)-2-피라진카르보니트릴
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.97 (6H, brs), 3.46 (3H, s), 4.86 (1H, m), 6.34 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.99 (1H, d, 8.2 Hz), 7.10 (1H, t, 7.6 Hz), 7.18 (1H, d, 2.5 Hz), 7.37-7.50 (5H, m)
MS(ESI+) : 362[M+H]+, 384[M+Na]+
IR(KBr) : 3266, 2214, 1600, 1448, 1255 cm-1
mp : 222.6℃ (IPA-H2O)
실시예 37
3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-(3-메톡시페닐)-2-피라진카르보니트릴
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.98 (6H, d, J=6.8 Hz), 3.69 (3H, s), 4.91 (1H, m), 6.35 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.95-6.97 (1H, m), 7.00 (2H, s), 7.30-7.47 (5H, m)
MS(ESI+) : 362[M+H]+, 384[M+Na]+
IR(KBr) : 3360, 2215, 1655, 1570, 1205 cm-1
mp : 192.3℃ (IPA-H2O)
실시예 38
3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-(4-메톡시페닐)-2-피라진카르보니트릴
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.02 (6H, d, J=6.8 Hz), 3.76 (3H, s), 4.93 (1H, m), 6.35 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.98 (2H, d, 7.2Hz), 7.38-7.43 (6H, m)
MS(ESI+) : 362[M+H]+, 384[M+Na]+
IR(KBr) : 3357, 2218, 1650, 1570, 1200 cm-1
mp : 243.9℃ (IPA-H2O)
실시예 39
3-아미노-5-(3,4-디플루오로페닐)-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르보니트릴
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.02 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.95 (1H, m), 6.38 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.26 (1H, m), 7.38-7.58 (6H, m),
MS(ESI+) : 368[M+H]+, 390[M+Na]+
IR(KBr) : 3166, 2210, 1658, 1461, 1201 cm-1
mp : 180℃ (IPA-H2O)
실시예 40
3-아미노-5-(4-플루오로페닐)-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르복사미드 (30 g)를 디옥산 (60 ml) 및 2N NaOH 수용액 (600 ml)에 현탁시켰다. 혼합물을 90℃에서 4 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 25-30℃로 냉각시켰다. 35% HCl (105 ml)로 현탁액의 pH를 2.5로 조절하였다. 침전물을 여과하여 수거하고 물로 세정하고 50℃에서 15 시간 동안 진공 건조시켜 3-아미노-5-(4-플루오로페닐)-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르복실산을 황색 분말 (29.6 g)로서 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.00 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.93 (1H, m), 6.37 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.22-7.36 (3H, m), 7.48-7.68 (5H, m), 13.00 (1H, s)
IR(KBr) : 3266, 1725, 1662, 1600, 1455 cm-1
mp : 222.2℃ (IPA-H2O)
실시예 41
3-아미노-5-(4-플루오로페닐)-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르복실산 (25 g)을 1,2-디클로로벤젠 (125 ml)에 현탁시켰다. 현탁액을 165-170℃에서 4 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 20-25℃로 냉각시켰다. 상기 냉각시킨 혼합물에 IPE (250 ml)를 첨가하였다. 현탁액을 25-30℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 수거하고 진공에서 건조시켰다. 상기 건조시킨 침전물을 CHCl3:MeOH (9:1, 2 l)로 용리시키면서 실리카 겔 (500 g) 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 진공에서 용매를 증발시켜 황색을 띤 결정 잔류물을 얻었고, 이것을 70% EtOH (322 ml)로부터 결정 석출하여 5-[5-아미노-3-(4-플루오로페닐)-2-피라지닐]-1-이소프로필-2(1H)-피리돈을 황색 결정 (19.4 g)으로서 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.00 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.93 (1H, m), 6.33 (1H, d, J=9.2 Hz), 6.63 (2H, s), 7.17-7.26 (3H, m), 7.38-7.46 (3H, m), 7.93 (1H, s)
MS(ESI+) : 325[M+H]+, 347[M+Na]+
IR(KBr) : 3166, 1666, 1604, 1533, 1467, 1222 cm-1
mp : 257.7℃ (IPA-H2O)
실시예 42
CH2Cl2 (0.7 ml) 중 3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-페닐-2-피라진카르복실산 (70 mg), 메틸아민 히드로클로라이드 (14.8 mg), 1-에틸-3-[3'-(디메틸아미노)프로필]-카르보디이미드 (34.1 mg), 및 1-히드록시-벤조트리아졸 (29.7 mg)의 혼합물을 25℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc을 상기 혼합물에 부었다. 유기 층을 분리하고, 물, NaHCO3 포화 수용액 및 브라인으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산 - EtOAc 이어서 CH2Cl2 -MeOH)로 정제한 다음 MeOH-IPE로부터 결정 석출하여 3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-N-메틸-5-페닐-2-피라진카르복사미드 (40 mg)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.93 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.84 (3H, d, J=4.8 Hz), 4.89 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 6.38 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.26 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.42 (5H, m), 7.62 (2H, brs), 7.79 (1H, dd, J=2.5, 9.4 Hz), 8.69 (1H, m)
MS(ESI+) : 364[M+H]+
하기 4 개의 화합물은 실시예 42의 방법과 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 43
3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-N,N-디메틸-5-페닐-2-피라진카르복사미드
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.93 (6H, d, J=6.7 Hz), 3.04 (3H, s), 3.10 (3H, s), 4.89 (1H, qq, J=6.7, 6.7 Hz), 6.36 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.73 (2H, brs), 7.21 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.3-7.6 (6H, m)
MS(ESI-) : 376[M-H]-
실시예 44
5-[5-아미노-6-(4-모르폴리닐카르보닐)-3-페닐-2-피라지닐]-1-이소프로필-2(1H)-피리돈
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.95 (6H, d, J=6.8 Hz), 3.63 (4H, brs), 3.70 (4H, brs), 4.86 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 6.36 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.78 (2H, brs), 7.24 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.3-7.5 (6H, m)
MS(ESI+) : 420[M+H]+
실시예 45
3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-페닐-N-(2-피리딜메틸)-2-피라진카르복사미드
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.94 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.64 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.87 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 6.39 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.1-7.9 (12H, m), 8.52 (1H, distorted d, J=4.1 Hz), 9.37 (1H, t, J=6.0 Hz).
MS(ESI+) : 441[M+H]+
실시예 46
3-아미노-N-(시아노메틸)-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-페닐-2-피라진카르복사미드.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.92 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.34 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.88 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 6.41 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.24 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.3-7.5 (5H, m), 7.61 (2H, brs), 7.83 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 9.27 (1H, brt, J=5.9 Hz)
MS(ESI+) : 389[M+H]+, 411[M+Na]+
실시예 47
빙조 냉각하에, THF (0.7 ml) 중 3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-페닐-2-피라진카르복실산 (70 mg) 및 NEt3 (40.4 mg)의 혼합물에 이소부틸 클로로포르메이트 (32.7 mg)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 1.5 시간 교반한 후, 빙조 냉각하에 상기 혼합물을 THF (0.7 ml) 및 물 (1.4 ml)의 혼합물 중 수소화붕소나트륨 (30.2 mg)의 혼합물에 부었다. 동일한 온도에서 2.5 시간 교반한 후, 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석한 다음, 유기 층을 분리하고, 물 및 브라인으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH = 25:1 - 10:1)로 정제하였다. 소정 분획을 IPE로 배수하여 5-[5-아미노-6-(히드록시메틸)-3-페닐-2-피라지닐]-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (24 mg)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.95 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.59 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.90 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 5.34 (1H, t, J=5.6 Hz), 6.3-6.4 (3H, m), 7.20 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.2-7.5 (5H, m), 7.50 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz)
MS(ESI+) : 337[M+H]+, 359[M+Na]+
하기 3개의 화합물은 실시예 42의 방법과 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 48
5-[5-아미노-6-(1-아제티디닐카르보닐)-3-페닐-2-피라지닐]-1-이소프로필-2(1H)-피리돈
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.92 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.25 (2H, m), 4.09 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.70 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.91 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 6.36 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.29 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.3-7.6 (6H, m), 7.62 (2H, brs)
MS(ESI+) : 390[M+H]+
실시예 49
3-아미노-N-(2-히드록시에틸)-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-페닐-2-피라진카르복사미드
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.93 (6H, d, J=6.8 Hz), 3.4-3.5 (2H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 4.7-5.0 (2H, m), 6.39 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.26 (1H, 2.4 Hz), 7.3-7.5 (5H, m), 7.63 (2H, brs), 7.75 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 8.63 (1H, t, J=5.8 Hz)
MS(ESI+) : 394[M+H]+, 416[M+Na]+
실시예 50
3-아미노-N-시클로프로필-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-페닐-2-피라진카르복사미드
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.6-0.8 (4H, m), 0.93 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.84 (1H, m), 4.89 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 6.37 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.29 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.3-7.5 (5H, m), 7.61 (2H, brs), 7.75 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 8.57 (1H, t, J=4.2 Hz)
MS(ESI+) : 390[M+H]+, 412[M+Na]+
실시예 51
3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-페닐-2-피라진카르복실산
표제 화합물은 실시예 40과 유사한 방식으로 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.95 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.90 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 6.37 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.31 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.2-7.6 (7H, m), 7.59 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 13.0 (1H, brs)
MS(ESI-) : 349[M-H]-
실시예 52
5-(5-아미노-3-페닐-2-피라지닐)-1-이소프로필-2(1H)-피리돈
표제 화합물은 실시예 41과 유사한 방식으로 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.95 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.90 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 6.32 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.60 (2H, brs), 7.21 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.2-7.5 (6H, m), 7.93 (1H, s)
MS(ESI+) : 307[M+H]+, 329[M+Na]+
실시예 53
DMF 중 5-(5-아미노-3-페닐-2-피라지닐)-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (100 mg) 및 N-브로모숙신이미드 (87.1 mg)의 혼합물을 50℃에서 20분간 교반하면서 가열하였다. 포화 NaHCO3 수용액 및 EtOAc을 상기 혼합물에 부었다. 유기 층을 분리하고, 물 및 브라인으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:EtOAc = 10:1 - 2:1)로 정제하였다. 소정 생성물을 IPE로 재결정하고 진공 건조시켜 5-(5-아미노-6-브로모-3-페닐-2-피라지닐)-3-브로모-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (57 mg)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.94 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.89 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 6.97 (2H, brs), 7.24 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.2-7.6 (5H, m), 7.92 (1H, d, J=2.4 Hz)
MS(ESI+) : 463[M+H]+
실시예 54
3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-N-메톡시-N-메틸-5-페닐-2-피라진카르복사미드
표제 화합물은 실시예 42와 유사한 방식으로 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.94 (6H, d, J=6.8 Hz), 3.36 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.89 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 6.36 (1H, d, J=9.3 Hz), 6.79 (2H, brs), 7.24 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.3-7.6 (6H, m)
MS(ESI+) : 394[M+H]+
실시예 55
5-(5-아미노-6-클로로-3-페닐-2-피라지닐)-3-클로로-1-이소프로필-2(1H)-피리돈
표제 화합물은 실시예 53과 유사한 방식으로 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.95 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.90 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 7.05 (2H, brs), 7.22 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.2-7.6 (5H, m), 7.74 (1H, d, J=2.4 Hz)
MS(ESI+) : 375[M+H]+, 397[M+Na]+
실시예 56
5-{5-아미노-6-[(3-메톡시-1-아제티디닐)카르보닐]-3-페닐-2-피라지닐}-1-이소프로필-2(1H)-피리돈
표제 화합물은 실시예 1과 유사한 방식으로 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.00 (6H, d, J=6.8 Hz), 3.24 (3H, s), 3.8-4.0 (1H, m), 4.2-4.5 (2H, m), 4.4-4.6 (1H, m), 4.8-5.1 (2H, m), 6.35 (1H, J=9.2 Hz), 7.3-7.5 (7H, m), 7.62 (2H, brs)
MS(ESI+) : 420[M+H]+
실시예 57
빙조 냉각하에, THF (4.0 ml) 중 3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-N-메톡시-N-메틸-5-페닐-2-피라진카르복사미드 (200 mg)의 현탁액에 THF (0.85 ml) 중 메틸마그네슘 클로라이드의 3.0M 용액을 적가하였다. 동일한 온도에서 상기 혼합물을 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액 (20 ml)에 붓고, 유기 층을 EtOAc (50 ml)로 추출하고, 물 및 브라인으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH = 50:1 - 15:1)로 정제하였다. 소정 분획을 MeOH로부터 재결정하고 진공 건조하여 5-(6-아세틸-5-아미노-3-페닐-2-피라지닐)-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (111 mg)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.95 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.66 (3H, s), 4.91 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 6.41 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.30 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.3-7.6 (5H, m), 7.61 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 7.81 (2H, brs)
MS(ESI+) : 249[M+H]+, 371[M+Na]+
실시예 58
3-아미노-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-페닐-2-피라진-카르복사미드
표제 화합물은 실시예 42와 유사한 방식으로 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.97 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.20 (6H, s), 2.42 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.3-3.5 (2H, m), 4.91 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 6.37 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.31 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.3-7.5 (5H, m), 7.66 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 8.62 (1H, t, J=5.7 Hz)
MS(ESI+) : 421[M+H]+
실시예 59
3-아미노-6-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-페닐-2-피라진카르보니트릴
표제 화합물은 실시예 1과 유사한 방식으로 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 3.40 (3H, s), 6.17 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.97 (1H, dd, J=2.6, 9.4 Hz), 7.40-7.49 (7H, m), 7.81 (1H, d, J=2.6 Hz)
MS(ESI+) : 304[M+H]+, 326[M+Na]+
IR(KBr) : 3386, 2221, 1670, 1590, 1542, 1205 cm-1
실시예 60
2M Na2CO3 수용액(3.25 ml) 및 디옥산 (20 ml) 중 3-아미노-5-클로로-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르복사미드 (500 mg), (4-메톡시페닐)붕소산 (740 mg), 및 Pd(PPh3)4 (56.3 mg)의 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 물 (40 ml) 및 EtOAc (30 ml)을 반응 혼합물에 붓고 수용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 브라인으로 세정하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류 고체를 실리카-겔 칼럼에 놓고 CHCl3:MeOH (25:1)로 용리하였다. 용리제를 증발시키고 잔류물을 IPE로 현탁시키고 여과하여 3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-(4-메톡시페닐)-2-피라진카르복사미드 (512 mg)를 황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.05 (6H, d, J=7.0 Hz), 4.94 (1H, sept, J=7.0 Hz), 6.32 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.98 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.39-7.64 (7H, m), 8.15(1H, brs)
MS(ESI+) : 380[M+H]+, 421[M+H+MeCN]+
하기 18개 화합물은 실시예 60과 유사한 방식으로 얻었다.
실시예 61
3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-(2-메톡시페닐)-2-피라진카르복사미드
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.89 (6H, brs), 3.48 (3H, s), 4.88 (1H, sept, J=6.8 Hz), 6.32 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.00-7.13 (2H, m), 7.22 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.37-7.79 (6H, m), 8.16 (1H, brs)
실시예 62
3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-(3-메톡시페닐)-2-피라진카르복사미드
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.00 (6H, d, J=7.0 Hz), 3.71 (3H, s), 4.92 (1H, sept, J=7.0 Hz), 6.33 (1H, d, J=9.5 Hz ), 6.94-7.02 (3H, m), 7.30-7.39 (2H, m), 7.65-7.71 (4H, m), 8.20 (1H, brs)
실시예 63
3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-(2-메틸페닐)-2-피라진카르복사미드
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.88 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.99 (3H, s), 4.85 (1H, sept, J=7.0 Hz), 6.33 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.11 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.32 (4H, brs), 7.70 (3H, brs), 7.89 (1H, dd, J=2.5, 9.5 Hz), 8.23 (1H, brs)
MS(ESI+) : 364[M+H]+, 405[M+H+MeCN]+
실시예 64
3-아미노-5-(2,3-디플루오로페닐)-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르복사미드
1H-NMR (DMSO-d6 δ): 0.97 (6H, d, J=7.0 Hz), 4.92 (1H, sept, J=7.0 Hz), 6.37 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.34-7.79 (8H, m), 8.26 (1H, brs)
MS(ESI+) : 386[M+H]+, 427[M+H+MeCN]+
실시예 65
3-아미노-5-(2,4-디플루오로페닐)-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르복사미드
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.99 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.93 (1H, sept, J=6.8 Hz), 6.36 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.24-7.35 (3H, m), 7.65-7.77 (5H, m), 8.23 (1H, brs)
MS(ESI+) : 386[M+H]+, 427[M+H+MeCN]+
실시예 66
3-아미노-5-(2,5-디플루오로페닐)-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르복사미드
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.99 (6H, d, J=7.0 Hz), 4.92 (1H, sept, J=7.0 Hz), 6.37 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.24-7.40 (3H, m), 7.48-7.79 (5H, m), 8.25 (1H, brs)
MS(ESI+) : 386[M+H]+, 427[M+H+MeCN]+
실시예 67
3-아미노-5-(2-푸릴)-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르복사미드
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.25 (6H, d, J=6.8 Hz), 5.07 (1H, sept, J=6.8 Hz), 6.39 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.61 (1H, dd, J=1.1, 3.5 Hz), 6.79 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.55 (1H, dd, J=2.5, 9.5 Hz), 7.66 (3H, brs), 7.79 (2H, brs), 8.09 (1H, brs)
MS(ESI+) : 340[M+H]+, 381[M+H+MeCN]+
실시예 68
3-아미노-5-(3-푸릴)-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르복사미드
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.25 (6H, d, J=6.8 Hz), 5.07 (1H, sept, J=6.8 Hz), 6.39 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.62 (1H, dd, J=2.0, 3.5 Hz), 6.79 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.55(1H, dd, J=2.5, 9.5 Hz), 7.66 (3H, brs), 7.99 (2H, s), 8.09 (1H, brs)
MS(ESI+) : 340[M+H]+, 381[M+H+MeCN]+
실시예 69
3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-(2-티에닐)-2-피라진카르복사미드
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.23 (6H, d, J=6.8 Hz), 5.07 (1H, sept, J=6.8 Hz), 6.42 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.04-7.06 (1H, m), 7.16-7.17 (1H, m), 7.49 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.54 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.65 (2H, brs), 7.69 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.87 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.06 (1H, brs)
MS(ESI+) : 356[M+H]+, 397[M+H+MeCN]+
실시예 70
3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-(3-티에닐)-2-피라진카르복사미드
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.12 (6H, d, J=7.0 Hz), 4.98 (1H, sept, J=7.0 Hz), 6.36 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.12 (1H, dd, J=1.3, 5.0 Hz), 7.54-7.71 (7H, m), 8.14 (1H, brs)
MS(ESI+) : 356[M+H]+, 397[M+H+MeCN]+
실시예 71
3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-티에닐)-2-피라진카르복사미드
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.26 (6H, d, J=6.5 Hz), 2.44 (3H, s), 5.08 (1H, sept, J=6.8 Hz), 6.41 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.76 ( 1H, d, J=2.5 Hz), 6.98 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.47 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.52 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.61 (2H, brs), 7.89 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.01 (1H, brs)
MS(ESI+) : 370[M+H]+, 411[M+H+MeCN]+
실시예 72
3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-(1H-피라졸-4-일)-2-피라진카르복사미드
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.23 (6H, d, J=7.0 Hz), 5.06 (1H, sept, J=7.0 Hz), 6.40 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.50 (1H, dd, J=2.5, 9.5 Hz), 7.57 (5H, brs), 7.80 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.01 (1H, brs), 13.06 (1H, brs)
MS(ESI+) : 362[M+Na]+, 701[2M+Na]+
실시예 73
3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-[(E)-2-페닐비닐]-2-피라진카르복사미드
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.32 (6H, d, J=6.5 Hz), 5.12 (1H, sept, J=6.5 Hz), 6.50 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.20-7.43 (5H, m), 7.59-7.83 (6H, m), 7.90 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.10 (1H, brs)
MS(ESI+) : 398[M+Na]+, 773[2M+Na]+
실시예 74
3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-(3-피리딜)-2-피라진카르복사미드
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.98 (6H, d, J=7.0 Hz), 4.93 (1H, sept, J=7.0 Hz), 6.36 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.37-7.46 (3H, m), 7.66-7.75 (4H, m), 8.26 (1H, brs), 8.61-8.64 (2H, m)
MS(ESI+) : 351[M+H]+, 392[M+H+MeCN]+
실시예 75
3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-(4-피리딜)-2-피라진카르복사미드
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.00 (6H, d, J=7.0 Hz), 4.93 (1H, sept, J=7.0 Hz), 6.35 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.42-7.89 (7H, m), 8.23 (1H, brs), 8.57 (1H, dd, J=2.0, 5.0 Hz), 8.64 (1H, d, J=2.0 Hz)
MS(ESI+) : 351[M+H]+, 392[M+H+MeCN]+
실시예 76
3-아미노-5-(4-플루오로페닐)-6-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르복사미드
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 3.46 (3H, s), 6.17 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.00 (1H, dd, J=2.5, 9.5 Hz), 7.25 (2H, t, J=9 Hz), 7.51-7.73 (5H, m), 8.15 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.27 (1H, brs)
MS(ESI+) : 362[M+Na]+, 701[2M+Na]+
실시예 77
3-아미노-5-(2-푸릴)-6-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르복사미드
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 3.50 (3H, s), 6.33 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.63 (1H, dd, J=1.8, 3.5 Hz), 6.83 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.28 (1H, dd, J=2.5, 9.5 Hz), 7.69-7.79 (4H, m), 8.10 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.16 (1H, brs)
MS(ESI+) : 334[M+Na]+
실시예 78
3-아미노-6-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-(2-티에닐)-2-피라진카르복사미드
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 3.50 (3H, s), 6.35 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.04-7.09 (1H, m), 7.19-7.21 (1H, m), 7.35 (1H, dd, J=2.5, 9.5 Hz), 7.66 (1H, brs), 7.70-7.72 (3H, m), 8.12-8.13 (2H, m)
MS(ESI+) : 350[M+Na]+
실시예 79
DMF (2 ml) 중 3-아미노-5-클로로-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르복사미드 (200 mg), 에티닐벤젠 (331 mg), NEt3 (658 mg), 트리페닐포스핀 (17 mg), CuI (6.2 mg), 및 PdCl2(PPh3)2 (23 mg)의 혼합물을 80℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 물 (20 ml) 및 EtOAc (20 ml)을 반응 혼합물에 붓고 수용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 브라인으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류 고체를 실리카-겔 칼럼 상에 놓고 CHCl3 - MeOH (97:3)로 용리하였다. 용리제를 증발시키고 잔류물을 IPE로 현탁하여 3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-(페닐에티닐)-2-피라진-카르복사미드 (218 mg)를 황색 분말로 얻었다.
MS(ESI+) : 396[M+Na]+, 769[2M+Na]+
실시예 80
3-아미노-5-클로로-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진-카르복사미드 (200 mg), 2-(트리부틸스테닐)피리딘 (311 mg), 및 Pd(PPh3)4 (22.5 mg)의 톨루엔 용액을 5 시간 동안 환류시켰다. 물 (20 ml) 및 EtOAc (15 ml)을 반응 혼합물에 붓고 수용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 브라인으로 세정하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에 건조시켰다. 잔류 고체를 실리카-겔 칼럼 상에 놓고 CHCl3 - MeOH (97:3)로 용리하였다. 용리제를 증발시키고 잔류물을 IPE로 현탁시키고 여과하여 3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-2-피라진-카르복사미드 (64 mg)를 황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.01 (6H, d, J=6.5 Hz), 4.93 (1H, sept, J=6.5 Hz), 6.30 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.35-7.46 (2H, m), 7.59-7.75 (5H, m), 7.96 (1H, dt, J=1.7, 7.8 Hz), 8.24 (1H, brs), 8.55 (1H, d, J=4.5 Hz)
MS(ESI+) : 351[M+H]+
실시예 81
디옥산 (2 ml) 중 3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-(4-메톡시페닐)-2-피라진-카르복사미드 (210 mg)의 현탁액에 NaOH 수용액 (2M, 4 ml)을 첨가하고 이 용액을 100℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 2N HCl로 상기 용액의 pH를 2.5로 조절하였다. 침전물을 여과하여 수거하고 물로 세정하여 3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-(4-메톡시페닐)-2-피라진카르복실산 (203 mg)을 황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.03 (1H, d, J=7 Hz), 3.77 (3H, s), 4.94 (1H, sept, J=7.0 Hz), 6.36 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.98 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.41-7.56 (6H, m), 12.91 (1H, brs)
MS(ESI+) : 381[M+H]+, 422[M+H+MeCN]+
하기 24개 화합물은 실시예 81과 유사한 방식으로 얻었다.
실시예 82
3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-(2-메톡시페닐)-2-피라진카르복실산
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.91 (6H, brs), 3.48 (3H, s), 4.87 (1H, sept, J=6.8 Hz), 6.35 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.01 (1H, d, J=8 Hz), 7.10 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.19 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.38-7.49 (4H, m), 7.62 (1H, dd, J=2.5, 9.0 Hz), 12.93 (1H, brs)
MS(ESI+) : 381[M+H]+, 422[M+H+MeCN]+
실시예 83
3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-(3-메톡시페닐)-2-피라진카르복실산
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.99 (6H, d, J=7 Hz), 3.70 (3H, s), 4.92 (1H, sept, J=7.0 Hz), 6.37 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.95-7.04 (3H, m), 7.30-7.38 (2H, m), 7.50 (2H, brs), 7.58 (1H, dd, J=2.5, 9.0 Hz), 13 (1H, brs)
MS(ESI+) : 381[M+H]+, 422[M+H+MeCN]+
실시예 84
3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-(2-메틸페닐)-2-피라진카르복실산
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.88 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.99 (3H, s), 4.85 (1H, t, J=7.0 Hz), 6.37 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.09 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.26 -7.40 (4H, m), 7.49 (2H, brs), 7.73 (1H, dd, J=2.5, 9.5 Hz), 13.05 (1H, brs)
실시예 85
3-아미노-5-(2,3-디플루오로페닐)-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르복실산
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.95 (6H, d, J=3.5 Hz), 4.92 (1H, sept, J=3.5 Hz), 6.40 (1H, d, J=4.7 Hz), 7.30 (1H, d, J=1.1 Hz), 7.34-7.63 (6H, m), 13.20 (1H, brs)
MS(ESI+) : 387[M+H]+, 428[M+H+MeCN]+
실시예 86
3-아미노-5-(2,4-디플루오로페닐)-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르복실산
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.97 (6H, d, J=3.4 Hz), 4.92 (1H, sept, J=3.4 Hz), 6.39 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.26-7.33 (3H, m), 7.56 (2H, brs), 7.61 (1H, dd, J=1.3, 4.8 Hz), 7.68-7.74 (1H, m), 13.15 (1H, brs)
MS(ESI+) : 387[M+H]+, 428[M+H+MeCN]+
실시예 87
3-아미노-5-(2,5-디플루오로페닐)-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르복실산
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.97 (6H, d, J=3.5 Hz), 4.92 (1H, sept, J=3.5 Hz), 6.4 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.25-7.38 (3H, m), 7.51-7.55 (1H, m), 7.58 (2H, brs), 7.62 (1H, dd, J=1.3, 4.8 Hz), 13.19 (1H, brs)
MS(ESI+) : 387[M+H]+, 428[M+H+MeCN]+
실시예 88
3-아미노-5-(2-푸릴)-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르복실산
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.24 (6H, d, J=6.5 Hz), 5.09 (1H, sept, J=6.5 Hz), 6.43 (1H, d, J=9 Hz), 6.62 (1H, dd, J=2, 3.5 Hz), 6.77 (1H, d, J=3 Hz), 7.45-7.51 (3H, m), 7.75-7.82 (2H, m)
실시예 89
3-아미노-5-(3-푸릴)-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르복실산
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.21 (6H, d, J=3.5 Hz), 5.06 (1H, sept, J=3.5 Hz), 6.43 (1H, d, J=4.8 Hz), 6.54 (1H, d, J=0.9 Hz), 7.44 (2H, brs), 7.48 (1H, dd, J=1.3, 4.8 Hz), 7.72-7.77 (3H, m), 12.95 (1H, brs)
MS(ESI+) : 341[M+H]+, 382[M+H+MeCN]+
실시예 90
3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-(2-티에닐)-2-피라진카르복실산
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.22 (6H, d, J=7.0 Hz), 5.08 (1H, sept, J=7.0 Hz), 6.46 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.05-7.09 (1H, m), 7.2 (1H, dd, J=1.0, 4.0 Hz), 7.42-7.48 (3H, m), 7.73 (1H, dd, J=1.0, 5.0 Hz), 7.83 (1H, d, J=2.5 Hz), 13.00 (1H, brs)
MS(ESI+) : 357[M+H]+, 398[M+H+MeCN]+
실시예 91
3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-(3-티에닐)-2-피라진카르복실산
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.10 (6H, d, J=6.5 Hz), 4.98 (1H, sept, J=6.5 Hz), 6.37-6.43 (1H, m), 7.13 (1H, dd, J=1.5, 5.0 Hz), 7.46-7.60 (5H, m), 7.72 (1H, dd, J=1.3, 3 Hz)
MS(ESI+) : 357[M+H]+, 398[M+H+MeCN]+
실시예 92
3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-티에닐)-2-피라진카르복실산
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.25 (6H, d, J=7.0 Hz), 5.09 (1H, sept, J=7.0 Hz), 2.44 (3H, s), 6.45 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.77-6.78 (1H, m), 7.01 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.40-7.46 (3H, m), 7.85 (1H, d, J=2.5 Hz), 12.98 (1H, brs)
MS(ESI+) : 371[M+H]+, 412[M+H+MeCN]+
실시예 93
3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-(1H-피라졸-4-일)-2-피라진카르복실산
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.23 (1H, d, J=7.0 Hz), 5.07 (1H, sept, J=7.0 Hz), 6.44 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.37 (2H, brs), 7.43 (1H, dd, J=2.5, 9.0 Hz), 7.66 (2H, s), 7.77 (1H, d, J=2.5 Hz), 12.99 (1H, brs)
MS(ESI-) : 339[M-H]-
실시예 94
3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-[(E)-2-페닐비닐]-2-피라진카르복실산
MS(ESI-) : 375[M-H]-
실시예 95
3-아미노-5-(4-플루오로페닐)-6-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르복실산
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 3.43 (3H, s), 6.22 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.05 (1H, dd, J=2.8, 9.5 Hz), 7.26 (2H, t, J=8.8 Hz), 7.50 (2H, brs), 7.55 (2H, dd, J=5.5, 9.0 Hz), 7.92 (1H, d, J=2.5 Hz)
실시예 96
3-아미노-5-(2-푸릴)-6-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르복실산
MS(ESI-) : 311[M-H]-
실시예 97
3-아미노-6-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-(2-티에닐)-2-피라진카르복실산
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 3.49 (3H, s), 6.40 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.08 (1H, dd, J=4.0, 5.0 Hz), 7.22 (1H, dd, J=1.0, 4.0 Hz), 7.36 (1H, dd, J=2.8, 9.5 Hz), 7.48 (2H, brs), 7.74 (1H, dd, J=1.0, 5.0 Hz), 7.97 (1H, d, J=2.5 Hz)
실시예 98
3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-(페닐에티닐)-2-피라진카르복실산
MS(ESI-) : 373[M-H]-
실시예 99
3-아미노-5-(2-플루오로페닐)-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르복실산
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.92 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.88 (1H, sept, J=7.0 Hz), 6.38 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.18-7.69 (8H, m), 13.12 (1H, brs)
MS(ESI+) : 369[M+H]+, 410[M+H+MeCN]+
실시예 100
3-아미노-5-(3-플루오로페닐)-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르복실산
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.99 (6H, d, J=6.5 Hz), 4.93 (1H, t, J=6.5 Hz), 6.38 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.22-7.60 (8H, m), 13.07 (1H, brs)
MS(ESI+) : 369[M+H]+, 410[M+H+MeCN]+
실시예 101
3-아미노-5-(3-클로로페닐)-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르복실산
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.99 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.94 (1H, sept, J=7.0 Hz), 6.39 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.37-7.62 (8H, m), 13.06 (1H, brs)
MS(ESI+) : 385[M+H]+, 426[M+H+MeCN]+
실시예 102
3-아미노-5-(4-클로로페닐)-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르복실산
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.00 (6H, d, J=7.0 Hz ), 4.94 (1H, t, J=7.0 Hz), 6.38 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.34-7.59 (8H, m), 13.04 (1H, brs)
MS(ESI+) : 385[M+H]+, 426[M+H+MeCN]+
실시예 103
3-아미노-5-(3,4-디플루오로페닐)-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르복실산
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.03 (6H, d, J=7.0 Hz), 4.96 (1H, sept, J=6.8 Hz), 6.39 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.30-7.61 (7H, m), 13.06 (1H, brs)
MS(ESI+) : 387[M+H]+, 428[M+H+MeCN]+
실시예 104
3-아미노-5-(3,5-디플루오로페닐)-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르복실산
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.03 (1H, d, J=6.5 Hz), 4.97 (1H, sept, J=6.5 Hz), 6.40 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.16-7.59 (7H, m), 13.16 (1H, brs)
MS(ESI+) : 387[M+H]+, 428[M+H+MeCN]+
실시예 105
3-아미노-6-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-페닐-2-피라진카르복실산
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 3.42 (3H, s), 6.18 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.8, 9.0 Hz), 7.38-7.53 (7H, m), 7.91 (1H, d, J=2.5 Hz)
실시예 106
1,2-디클로로벤젠 (3 ml) 중 3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-(4-메톡시페닐)-2-피라진-카르복실산의 현탁액을 200℃에서 가열하고 4 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 이 용액에 IPE를 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 수거하고 IPE로 세정하였다. 잔류 고체를 실리카-겔 칼럼 상에 놓고 CHCl3 - MeOH (20:1)로 용리하였다. 용리제를 증발시키고 잔류물을 EtOH - 물로부터의 재결정에 의하여 정제하여 5-[5-아미노-3-(4-메톡시페닐)-2-피라지닐]-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (88 mg)을 담갈색 결정으로 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.02 (6H, d, J=7.0 Hz), 3.75 (3H, s), 4.94 (1H, sept, J=7.0 Hz), 6.31 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.55 (2H, brs), 6.94 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.29-7.42 (4H, m), 7.87 (1H, s)
MS(ESI+) : 337[M+H]+, 378[M+H+MeCN]+
하기 24개 화합물은 실시예 106과 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 107
5-[5-아미노-3-(2-메톡시페닐)-2-피라지닐]-1-이소프로필-2(1H)-피리돈
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.91 (6H, brs), 3.48 (3H, s), 4.87 (1H, sept, J=6.8 Hz), 6.31 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.51 (2H, brs), 6.97-7.10 (3H, m), 7.33-7.51 (3H, m), 7.90 (1H, s)
MS(ESI+) : 337[M+H]+, 378[M+H+MeCN]+
실시예 108
5-[5-아미노-3-(3-메톡시페닐)-2-피라지닐]-1-이소프로필-2(1H)-피리돈
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.98 (6H, d, J=7.0 Hz), 3.69 (3H, s), 4.92 (1H, sept, J=7.0 Hz), 6.32 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.61 (2H, brs), 6.89-6.95 (3H, m), 7.24-7.33 (3H, m), 7.43 (1H, dd, J=2.5, 9.5 Hz), 7.92 (1H, s)
실시예 109
5-[5-아미노-3-(2-메틸페닐)-2-피라지닐]-1-이소프로필-2(1H)-피리돈
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.88 (6H, d, J=6.5 Hz), 1.97 (3H, s), 4.84 (1H, sept, J=6.5 Hz), 6.32 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.58 (2H, brs), 7.02 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.27 (4H, brs), 7.56 (1H, dd, J=2.5, 9.0 Hz), 7.95 (1H, s)
실시예 110
5-[5-아미노-3-(2,3-디플루오로페닐)-2-피라지닐]-1-이소프로필-2(1H)-피리돈
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.96 (6H, d, J=7 Hz), 4.91 (1H, sept, J=7 Hz), 6.36 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.75 (2H, brs), 7.2 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.3-7.51 (4H, m), 8.01 (1H, s)
MS(ESI+) : 343[M+H]+, 484[M+H+MeCN]+
실시예 111
5-[5-아미노-3-(2,4-디플루오로페닐)-2-피라지닐]-1-이소프로필-2(1H)-피리돈
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.97 (6H, d, J=7.0 Hz), 4.92 (1H, t, J=7.0 Hz), 6.35 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.7 (2H, brs), 7.19-7.30 (3H, m), 7.47 (1H, dd, J=2.8, 9.0 Hz), 7.56-7.68 (1H, m), 7.97 (1H, s)
MS(ESI+) : 343[M+H]+, 384[M+H+MeCN]+
실시예 112
5-[5-아미노-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-피라지닐]-1-이소프로필-2(1H)-피리돈
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.97 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.91 (1H, sept, J=6.8 Hz), 6.36 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.73 (2H, brs), 7.21-7.30(3H, m), 7.44-7.52 (2H, m), 7.99 (1H, s)
MS(ESI+) : 343[M+H]+, 384[M+H+MeCN]+
실시예 113
5-[5-아미노-3-(2-푸릴)-2-피라지닐]-1-이소프로필-2(1H)-피리돈
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.22 (6H, d, J=7.0 Hz), 5.06 (1H, sept, J=7.0 Hz), 6.38 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.56 (1H, dd, J=1.8, 3.5 Hz), 6.65-6.66 (1H, m), 7.36 (3H, dd, J=2.8, 9.5 Hz), 7.58 (2H, d, J=2.5 Hz), 7.70 (1H, m), 7.87 (1H, s)
MS(ESI+) : 297[M+H]+, 338[M+H+MeCN]+
실시예 114
5-[5-아미노-3-(3-푸릴)-2-피라지닐]-1-이소프로필-2(1H)-피리돈
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.19 (6H, d, J=6.5 Hz), 5.04 (1H, sept, J=6.5 Hz), 6.4 (1H, d, J=12.0 Hz), 6.42 (1H, brs), 6.54 (2H, brs), 7.39 (1H, dd, J=2.5, 9.5 Hz), 7.59 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.65-7.69 (2H, m), 7.84 (1H, brs)
MS(ESI+) : 297[M+H]+, 338[M+H+MeCN]+
실시예 115
5-[5-아미노-3-(2-티에닐)-2-피라지닐]-1-이소프로필-2(1H)-피리돈
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.20 (6H, d, J=6.5 Hz), 5.06 (1H, sept, J=6.5 Hz), 6.4 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.63 (2H, brs), 6.99-7.04 (2H, m), 7.36 (1H, dd, J=2.5, 9.5 Hz), 7.59 (1H, dd, J=2.0, 4.5 Hz), 7.68 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.84 (1H, s)
MS(ESI+) : 313[M+H]+, 354[M+H+MeCN]+
실시예 116
5-[5-아미노-3-(3-티에닐)-2-피라지닐]-1-이소프로필-2(1H)-피리돈
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.09 (6H, d, J=6.5 Hz), 4.97 (1H, sept, J=6.5 Hz), 6.35 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.56 (2H, brs), 7.04 (1H, dd, J=1.3, 5.0 Hz), 7.38-7.44 (2H, m), 7.51-7.58 (2H, m), 7.87 (1H, s)
MS(ESI+) : 313[M+H]+, 354[M+H+MeCN]+
실시예 117
5-[5-아미노-3-(5-메틸-2-티에닐)-2-피라지닐]-1-이소프로필-2(1H)-피리돈
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.22 (6H, d, J=6.5 Hz), 2.41 (3H, s), 5.07 (1H, sept, J=6.5 Hz), 6.40 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.57 (2H, brs), 6.69-6.70 (1H, m), 6.84 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.35 (1H, dd, J=2.5, 9.0 Hz), 7.70 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.79 (1H, s)
MS(ESI+) : 327[M+H]+, 368[M+H+MeCN]+
실시예 118
5-[5-아미노-3-(1H-피라졸-4-일)-2-피라지닐]-1-이소프로필-2(1H)-피리돈
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.20 (6H, d, J=6.5 Hz), 5.05 (1H, sept, J=6.5 Hz), 6.38 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.45 (2H, brs), 7.34 (1H, dd, J=2.5, 9.0 Hz), 7.50-7.62 (3H, m), 7.77 (1H, s), 12.92 (1H, brs)
MS(ESI+) : 319[M+Na]+, 615[2M+Na]+
실시예 119
5-{5-아미노-3-[(E)-2-페닐비닐]-2-피라지닐}-1-이소프로필-2(1H)-피리돈
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.30 (6H, d, J=7.0 Hz), 5.13 (1H, sept, J=7.0 Hz), 6.49 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.58 (2H, brs), 7.16 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.29-7.40 (3H, m), 7.53-7.65 (4H, m), 7.74 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.88 (1H, s)
MS(ESI+) : 333[M+H]+, 355[M+Na]+, 687[2M+Na]+
실시예 120
5-[5-아미노-3-(4-플루오로페닐)-2-피라지닐]-1-메틸-2(1H)-피리돈
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 3.40 (3H, s), 6.20 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.62 (2H, brs), 7.01 (1H, dd, J=2.5, 9.5 Hz), 7.21 (1H, t, J=8.5 Hz ), 7.46 (1H, dd, J=5.5, 8.5 Hz), 7.74 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.90 (1H, s)
MS(ESI+) : 297[M+H]+, 319[M+Na]+, 615[2M+Na]+
실시예 121
5-[5-아미노-3-(2-푸릴)-2-피라지닐]-1-메틸-2(1H)-피리돈
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 3.46 (3H, s), 6.33 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.57 (1H, dd, J=1.5, 3.5 Hz), 6.65-6.68 (3H, m), 7.22 (1H, dd, J=2.5, 9.5 Hz), 7.69 (1H, s), 7.78 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.85 (1H, s)
MS(ESI+) : 269[M+H]+, 291[M+Na]+, 559[2M+Na]+
실시예 122
5-[5-아미노-3-(2-티에닐)-2-피라지닐]-1-메틸-2(1H)-피리돈
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 3.46 (3H, s), 6.36 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.64 (2H, brs), 6.99-7.07 (2H, m), 7.28 (1H, dd, J=2.5, 9.5 Hz), 7.60 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.82 (1H, s), 7.85 (1H, d, J=2.5 Hz)
MS(ESI+) : 307[M+Na]+, 591[2M+Na]+
실시예 123
5-[5-아미노-3-(페닐에티닐)-2-피라지닐]-1-이소프로필-2(1H)-피리돈
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.26 (6H, d, J=7.0 Hz), 5.06 (1H, t, J=7.0 Hz), 6.49 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.75 (2H, brs), 7.43-7.54 (5H, m), 7.91 (1H, dd, J=2.5, 9.5 Hz), 7.95 (1H, s), 8.17 (1H, d, J=2.5 Hz)
MS(ESI+) : 331[M+H]+, 353[M+Na]+, 683[2M+Na]+
실시예 124
5-[5-아미노-3-(2-플루오로페닐)-2-피라지닐]-1-이소프로필-2(1H)-피리돈
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.92 (6H, d, J=7.0 Hz), 4.88 (1H, sept, J=7.0 Hz), 6.34 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.67 (2H, brs), 7.15-7.60 (6H, m), 7.97 (1H, s)
MS(ESI+) : 325[M+H]+, 366[M+H+MeCN]+
실시예 125
5-[5-아미노-3-(3-플루오로페닐)-2-피라지닐]-1-이소프로필-2(1H)-피리돈
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.00 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.94 (1H, sept, J=6.8 Hz), 6.35 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.68 (2H, brs), 7.28-7.48 (6H, m), 7.95 (1H, s)
MS(ESI+) : 341[M+H]+, 382[M+H+MeCN]+
실시예 126
5-[5-아미노-3-(3-클로로페닐)-2-피라지닐]-1-이소프로필-2(1H)-피리돈
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.00 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.94 (1H, sept, J=6.8 Hz), 6.35 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.68 (2H, brs), 7.28-7.48 (6H, m), 7.95 (1H, s)
MS(ESI+) : 341[M+H]+, 382[M+H+MeCN]+
실시예 127
5-[5-아미노-3-(4-클로로페닐)-2-피라지닐]-1-이소프로필-2(1H)-피리돈
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.00 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.93 (1H, sept, J=6.8 Hz), 6.34 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.65 (2H, brs), 7.25 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.38-7.48 (5H, m), 7.93 (1H, s)
MS(ESI+) : 341[M+H]+, 382[M+H+MeCN]+
실시예 128
5-[5-아미노-3-(3,4-디플루오로페닐)-2-피라지닐]-1-이소프로필-2(1H)-피리돈
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.03 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.96 (1H, sept, J=6.8 Hz), 6.35 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.68 (2H, brs), 7.20-7.53 (6H, m), 7.95 (1H, s)
MS(ESI+) : 343[M+H]+, 384[M+H+MeCN]+
실시예 129
5-[5-아미노-3-(3,5-디플루오로페닐)-2-피라지닐]-1-이소프로필-2(1H)-피리돈
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.04 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.96 (1H, sept, J=6.8 Hz), 6.37 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.72 (2H, brs), 7.07-7.46 (5H, m), 7.97 (1H, s)
MS (ESI+) : 343[M+H]+, 384[M+H+MeCN]+
실시예 130
5-(5-아미노-3-페닐-2-피라지닐)-1-메틸-2(1H)-피리돈
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 3.38 (3H, s), 6.16 (1H, d, J=4.8 Hz), 6.60 (2H, brs), 6.99 (1H, dd, J=1.4, 4.8 Hz), 7.36-7.42 (5H, m), 7.72 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.90 (1H, s)
실시예 131
디옥산 (0.5 ml) 중 3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-2-피라진-카르복사미드 (52 mg)의 현탁액에 NaOH (2M, 1 ml) 수용액을 첨가하고, 이 용액을 4 시간 동안 100℃에서 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 2N HCl 용액으로 상기 용액의 pH를 2.5로 조절하였다. 이 용액을 감압하에 증발시켜 황색의 고체를 얻었다. 1,2-디클로로벤젠 (2 ml) 중 상기 황색 고체의 현탁액을 200℃에서 가열하고 4 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이 용액에 IPE를 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 여과하여 침전물을 수거하고 IPE로 세정하였다. 잔류 고체를 실리카 겔 칼럼 상에 두고 CHCl3 - MeOH - 28% 암모니아 수용액 (15:1:0.1)으로 용리하였다. 용리제를 증발시키고 잔류물을 EtOAc - IPE로부터의 재결정에 의하여 정제하여 5-[5-아미노-3-(2-피리딜)-2-피라지닐]-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (5 mg)을 담황색 결정으로 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.13 (6H, d, J=7.0 Hz), 5.18 (1H, t, J=7.0 Hz), 6.48 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.29-7.38 (3H, m), 7.46 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.75 (1H, dt, J=1.7, 7.5 Hz), 8.09 (1H, s), 8.71 (1H, d, J=4.5 Hz)
MS(ESI+) : 308[M+H]+, 349[M+H+MeCN]+
하기 2개의 화합물은 실시예 131과 유사한 방식으로 얻었다.
실시예 132
5-[5-아미노-3-(3-피리딜)-2-피라지닐]-1-이소프로필-2(1H)-피리돈
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.98 (6H, d, J=7.0 Hz), 4.92 (1H, t, J=7.0 Hz), 6.35 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.71 (2H, brs), 7.3 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.38-7.46 (2H, m), 7.79 (1H, dt, J=2.5, 4.0 Hz), 7.97 (1H, s), 8.51 (1H, dd, J=1.5, 5.0 Hz), 8.56 (1H, d, J=1.5 Hz)
MS(ESI+) : 308[M+H]+, 349[M+H+MeCN]+
실시예 133
5-[5-아미노-3-(4-피리딜)-2-피라지닐]-1-이소프로필-2(1H)-피리돈
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.96 (6H, d, J=7.0 Hz), 4.92 (1H, t, J=7.0 Hz), 6.36 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.74 (2H, brs), 7.25 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.36-7.48 (3H, m), 7.99 (1H, brs), 8.56-8.59 (2H, m)
MS(ESI+) : 308[M+H]+, 349[M+H+MeCN]+
실시예 134
2M Na2CO3 수용액 (3.25 ml) 및 디옥산 (20 ml) 중 3-아미노-5-클로로-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-2-피라진카르복사미드 (500 mg), (4-메톡시페닐)붕소산 (740 mg), 및 Pd(PPh3)4 (56.3 mg)를 3 시간 동안 환류시켰다. 물 (40 ml) 및 EtOAc (30 ml)을 반응 혼합물에 붓고 수용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 브라인으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류 고체를 실리카-겔 칼럼 상에 두고 CHCl3 -MeOH (97:3)로 용리하였다. 용리제를 증발시키고 잔류물을 IPE로 현탁시키고 여과하여 황색 분말을 얻었다. 디옥산 (0.5 ml) 중 상기 황색 분말의 현탁액에 NaOH 수용액 (2M, 1 ml)을 첨가하고 이 용액을 100℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 이 용액의 pH를 2N HCl 수용액으로 2.5로 조절하였다. 이 용액을 감압하에 증발시켜 황색 고체를 얻었다. 1,2-디클로로벤젠 (2 ml) 중 상기 황색 고체의 현탁액을 200℃에서 가열하고 4 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 이 용액에 IPE를 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 수거하고 IPE로 세정하였다. 잔류 고체를 실리카-겔 칼럼 상에 두고 CHCl3 - MeOH (97:3)로 용리하였다. 용리제를 증발시키고 잔류물을 GPC (겔 투과 크로마토그래피)로 정제하여 5-[5-아미노-3-(5-클로로-2-티에닐)-2-피라지닐]-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (25 mg) 및 5-[5-아미노-3-(5'-클로로-2,2'-비티엔-5-일)-2-피라지닐]-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (26 mg)을 황색 분말로서 얻었다.
5-[5-아미노-3-(5-클로로-2-티에닐)-2-피라지닐]-1-이소프로필-2(1H)-피리돈
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.24 (6H, d, J=7.0 Hz), 5.08 (1H, sept, J=7.0 Hz), 6.43 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.7 (2H, brs), 6.86 (1H, d, J=11.4 Hz), 7.02 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.38 (1H, dd, J=2.5, 9.0 Hz), 7.77 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.85 (1H, brs)
MS(ESI+) : 347[M+H]+, 388[M+H+MeCN]+
5-[5-아미노-3-(5'-클로로-2,2'-비티엔-5-일)-2-피라지닐]-1-이소프로필-2(1H)-피리돈
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.24 (6H, d, J=6.5 Hz), 5.09 (1H, sept, J=6.5 Hz), 6.44 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.69 (2H, brs), 6.93 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.12-7.21 (3H, m), 7.40 (1H, dd, J=2.5, 9.5 Hz), 7.78 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.85 (1H, s)
MS(ESI+) : 429[M+H]+, 470[M+H+MeCN]+
실시예 135
3-아미노-5-(4-플루오로페닐)-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-N-메틸-2-피라진카르복사미드
표제 화합물은 제조 42와 유사한 방식으로 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.98 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.84 (3H, d, J=5.0 Hz), 4.92 (1H, sept, J=7.0 Hz), 6.39 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.21-7.78 (8H, m), 8.68 (1H, d, J=5.0 Hz)
MS(ESI+) : 382[M+H]+, 404[M+Na]+, 785[2M+Na]+
실시예 136
빙조 냉각하에 MeOH (7.0 ml) 중 3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-페닐-2-피라진카르복실산 (350 mg)의 현탁액에 티오닐 클로라이드 (0.146 m)를 적가하였다. 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 혼합물을 6 시간 동안 교반한 다음 15 시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 냉각 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 물을 잔류물에 붓고 혼합물의 pH를 1N NaOH 수용액으로 10으로 조절하였다. 여과에 의하여 침전물을 분리하고 물로 세정하고 진공에서 건조시켜 메틸 3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-페닐-2-피라진카르복실레이트 (244 mg)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.91 (6H, d, J=6.8 Hz), 3.89 (3H, s), 4.89 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 6.41 (1H, d, J=9.3 Hz), 7.21 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.30-7.50 (7H, m), 7.56 (1H, dd, J=2.4, 9.3 Hz)
MS(ESI+) : 365[M+H]+, 387[M+Na]+
실시예 137
빙조 냉각하에, 메틸마그네슘 클로라이드 (3M 용액, 0.46 ml)를 THF (10 ml) 중 메틸 3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-페닐-2-피라진카르복실레이트 (100 mg)의 현탁액에 첨가하였다. 동일한 온도에서 7.5 시간 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액 (1 ml)을 혼합물에 부었다. 물 및 EtOAc을 혼합물에 붇고 유기 층을 분리하여 물 및 브라인으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 MeOH-IPE로부터 재결정하고 감압하에 건조시켜 5-[5-아미노-6-(1-히드록시-1-메틸에틸)-3-페닐-2-피라지닐]-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (41 mg)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.93 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.56 (6H, s), 4.89 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 5.76 (1H, brs), 6.37 (1H, d, J=9.3 Hz), 6.59 (2H, brs), 7.17 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.20-7.50 (5H, m), 7.53 (1H, dd, J=2.4, 9.3 Hz)
MS(ESI+) : 365[M+H]+
실시예 138
THF - MeOH (1:1, 2.0 ml) 중 5-(6-아세틸-5-아미노-3-페닐-2-피라지닐)-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (82 mg)의 용액에 수소화붕소나트륨 (8.9 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 1N HCl (0.05 ml)을 혼합물에 부었다. 물 및 EtOAc을 혼합물에 붓고 유기 층을 분리하고 물 및 브라인으로 세정하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 소정 생성물을 EtOH로부터 재결정하고 진공에서 건조시켜 5-[5-아미노-6-(1-히드록시에틸)-3-페닐-2-피라지닐]-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (16 mg)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.93 (3H, d, J=6.7 Hz), 0.94 (3H, d, J=6.7 Hz), 1.46 (3H, d, J=6.5 Hz), 4.70-5.00 (2H, m), 5.57 (1H, d, J=5.4 Hz), 6.35 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.40 (2H, brs), 7.18 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.40 (5H, m), 7.53 (1H, dd, J=2.5, 9.4 Hz)
MS(ESI+) : 351[M+H]+
실시예 139
빙조 냉각하에, NaH (60% 순수, 18 mg)를 DMF (1.0 ml) 중 5-[5-아미노-6-(히드록시메틸)-3-페닐-2-피라지닐]-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (100 mg)의 현탁액에 첨가하였다. 10분간 교반한 후, MeI (127 mg)를 혼합물에 첨가하였다. 동일한 온도에서 10분간 교반한 후, 혼합물을 25℃로 가온하였다. 3.5 시간 교반한 후, EtOAc 및 물을 혼합물에 붓고 유기 층을 분리하고 물 및 브라인으로 세정하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 IPE로 배수하고 진공 건조시켜 5-[5-아미노-6-(메톡시메틸)-3-페닐-2-피라지닐]-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (40 mg)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.93 (6H, d, J=6.7 Hz), 3.36 (3H, s), 4.53 (2H, s), 4.89 (1H, qq, J=6.7, 6.7 Hz), 6.36 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.41 (1H, brs), 7.17 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.2-7.5 (4H, m), 7.50 (1H, dd, J=2.5, 9.4 Hz)
MS(ESI+) : 351[M+H]+, 373[M+Na]+
실시예 140
5-{5-아미노-6-[(벤질옥시)메틸]-3-페닐-2-피라지닐}-1-이소프로필-2(1H)-피리돈
표제 화합물은 제조 139와 유사한 방식으로 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.93 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.62 (2H, s), 4.67 (2H, s), 4.89 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 6.35 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.45 (2H, brs), 7.18 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.20-7.40 (10H, m), 7.49 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz)
MS(ESI+) : 427[M+H]+, 449[M+Na]+
실시예 141
빙조 냉각하에, N-브로모숙신이미드 (1.83 g)를 DMF (90 ml) 중 5-(5-아미노-3-페닐-2-피라지닐)-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (3.0 g)의 용액에 첨가하였다. 동일한 온도에서 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 물 및 CH2Cl2를 혼합물에 붓고 유기 층을 분리하고 포화 티오황산나트륨 수용액, 포화 NaHCO3 수용액, 물 및 브라인으로 세정하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카-겔, 톨루엔 - EtOAc)에 의하여 정제하고, EtOH로부터 재결정하고, 진공 건조하여 5-(5-아미노-6-브로모-3-페닐-2-피라지닐)-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (3.0 g)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.93 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.88 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 6.35 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.89 (2H, brs), 7.20 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.30-7.50 (6H, m)
MS(ESI+) : 385[M+H]+, 407[M+Na]+
실시예 142
THF (1.0 ml) 중 5-(5-아미노-6-브로모-3-페닐-2-피라지닐)-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (100 mg) 및 Pd(PPh3)4 (15 mg)의 현탁액에 THF (2.0M, 0.75 ml) 중 염화메틸아연 용액을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 7.5 시간 동안 교반한 다음 60℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, EtOAc 및 물을 혼합물에 붓고, 유기 층을 분리하고, 물 및 브라인으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 MeOH - IPE로부터 결정화하고, 진공 건조시켜 5-(5-아미노-6-메틸-3-페닐-2-피라지닐)-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (95 mg)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.94 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.38 (3H, s), 4.89 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 6.33 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.38 (2H, s), 7.15 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.20-7.50 (5H, m), 7.49 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz)
MS(ESI+) : 321[M+H]+, 343[M+Na]+
실시예 143
5-(5-아미노-6-브로모-3-페닐-2-피라지닐)-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (100 mg), 페닐붕소산 (79 mg), Pd(PPh3)4 (9 mg), 물 (0.8 ml) 및 디옥산 (2.0 ml) 중 Na2CO3 (110 mg)의 용액을 1 시간 동안 교반하면서 90℃에서 가열하였다. 냉각 후, EtOAc 및 물을 혼합물에 붓고, 유기 층을 분리하고, 물 및 브라인으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 MeOH - IPE로부터 재결정하고, 진공 건조하여 5-(5-아미노-3,6-디페닐-2-피라지닐)-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (84 mg)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.94 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.90 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 6.30-6.40 (3H, m), 7.24 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.30-7.70 (9H, m), 7.80-7.90 (2H, m)
MS(ESI+) : 383[M+H]+, 405[M+Na]+
실시예 144
5-[5-아미노-6-(2-푸릴)-3-페닐-2-피라지닐]-1-이소프로필-2(1H)-피리돈
표제 화합물은 제조 143과 유사한 방식으로 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.95 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.91 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 6.38 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.60-6.80 (3H, m), 7.19 (1H, d, J=3.4 Hz), 7.27 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.30-7.50 (5H, m), 7.59 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 7.89 (1H, d, J=1.1 Hz)
MS(ESI+) : 373[M+H]+, 395[M+Na]+
실시예 145
5-(5-아미노-6-브로모-3-페닐-2-피라지닐)-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (100 mg), 아크릴아미드 (55 mg), Pd(OAc)2 (3 mg), 트리스(2-메틸페닐)포스핀 (8 mg), NEt3 (0.11 ml), 및 DMF (1.0 ml)의 혼합물을 1 시간 동안 60℃에서 교반하면서 가열하였다. 냉각 후, EtOAc 및 물을 혼합물에 붓고, 유기 층을 분리하고, 물 및 브라인으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로부터 재결정하고 진공 건조하여 (2E)-3-[3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-페닐-2-피라지닐]아크릴아미드 (70 mg)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.93 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.90 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 6.40 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.81 (2H, brs), 7.08 (1H, d, J=14.9 Hz), 7.10-7.20 (2H, m), 7.20-7.50 (5H, m), 7.62 (1H, dd, J=2.5, 9.3 Hz), 7.70 (1H, brs), 7.75 (1H, d, J=14.9 Hz)
MS(ESI+) : 376[M+H]+, 398[M+Na]+
실시예 146
(2E)-3-[3-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로-3-피리딜)-5-페닐-2-피라지닐]-N,N-디메틸아크릴아미드
표제 화합물은 제조 145와 유사한 방식으로 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.96 (6H, d, J=6.7 Hz), 2.96 (3H, s), 3.16 (3H, s), 4.92 (1H, qq, J=6.7, 6.7 Hz), 6.36 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.84 (2H, brs), 7.30-7.60 (8H, m), 7.79 (1H, d, J=14.6 Hz)
MS(ESI+) : 404[M+H]+, 426[M+Na]+
실시예 147
빙조 냉각하에, 5-(5-아미노-6-브로모-3-페닐-2-피라지닐)-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (500 mg), 에티닐(트리메틸)실란 (255 mg), PdCl2(PPh3)2 (46 mg), CuI (12 mg), 및 CH2Cl2 (10 ml)의 혼합물에 NEt3 (0.2 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃로 가온하고 15 시간 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc을 혼합물에 붓고, 유기 층을 분리하고, 물 및 브라인으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카-겔; CH2Cl2 - MeOH)로 정제하고, EtOH로부터 재결정하고, 진공 건조하여 5-{5-아미노-3-페닐-6-[(트리메틸실릴)에티닐]-2-피라지닐}-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (373 mg)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.29 (9H, s), 0.94 (6H, d, J=6.7 Hz), 4.89 (1H, qq, J=6.7, 6.7 Hz), 6.34 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.70 (2H, brs), 7.21 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.30-7.50 (5H, m), 7.47 (1H, dd, J=2.5, 9.4 Hz)
MS(ESI+) : 403[M+H]+, 425[M+Na]+
실시예 148
MeOH (4.5 ml) 중 K2CO3 및 5-{5-아미노-3-페닐-6-[(트리메틸실릴)에티닐]-2-피라지닐}-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (300 mg)의 혼합물을 25℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc을 혼합물에 붓고, 유기 층을 분리하고, 물 및 브라인으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 쇼트 칼럼 (실리카-겔; CH2Cl2)에 의하여 정제하고 EtOH로부터 재결정하여 5-(5-아미노-6-에티닐-3-페닐-2-피라지닐)-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (100 mg)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.95 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.71 (1H, s), 4.89 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 6.34 (1H, d, J=9.3 Hz), 6.75 (2H, brs), 7.22 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.30-7.50 (6H, m)
MS(ESI+) : 331[M+H]+, 353[M+Na]+
실시예 149
NMP (1.0 ml) 중 5-(5-아미노-6-브로모-3-페닐-2-피라지닐)-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (100 mg), 나트륨 메톡사이드 (70 mg), CuI (5 mg)의 혼합물을 100℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, EtOAc 및 물을 혼합물에 붓고, 유기 층을 분리하고, 물 및 브라인으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 MeOH - IPE로부터 재결정하여 5-(5-아미노-6-메톡시-3-페닐-2-피라지닐)-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (58 mg)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.94 (6H, d, J=6.7 Hz), 3.98 (3H, s), 4.90 (1H, qq, J=6.7, 6.7 Hz), 6.35 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.49 (2H, brs), 7.19 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.20-7.40 (5H, m), 7.52 (1H, dd, J=2.5, 9.4 Hz)
MS(ESI+) : 337[M+H]+, 359[M+Na]+
실시예 150
5-(5-아미노-6-메톡시-3-페닐-2-피라지닐)-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (80 mg), 농축 HCl (0.8 ml), 및 디옥산 (1.6 ml)의 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 냉각 후, 혼합물의 pH를 8로 조절하고 생성된 침전물을 여과하여 분리하고 진공 건조하여 5-(5-아미노-6-히드록시-3-페닐-2-피라지닐)-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (36 mg)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 1.08 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.94 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 6.26 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.76 (2H, brs), 7.13 (1H, dd, J=2.2, 9.4 Hz), 7.1-7.3 (5H, m), 7.46 (1H, d, J=2.2 Hz), 11.91 (1H, brs)
MS(ESI+) : 323[M+H]+, 345[M+Na]+
실시예 151
빙조 냉각하에, NMP (1.0 ml) 중 페놀 (147 mg)의 용액에 60% NaH (52 mg)를 첨가하였다. 5분간 교반한 후, 동일한 온도에서 5-(5-아미노-6-브로모-3-페닐-2-피라지닐)-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (100 mg)을 혼합물에 첨가하였다. 이후, 혼합물을 100℃에서 5.5 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 냉각 후, EtOAc 및 물을 혼합물에 붓고, 유기 층을 분리하고, 물 및 브라인으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 MeOH - IPE로부터 재결정하여 5-(5-아미노-6-페녹시-3-페닐-2-피라지닐)-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (88 mg)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.90 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.86 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 6.23 (1H, d, J=10.1 Hz), 7.15 (2H, m), 7.20-7.50 (10H, m)
MS(ESI+) : 399[M+H]+, 421[M+Na]+
실시예 152
THF (2.0M, 1.0 ml) 중 메틸아민의 용액 및 5-(5-아미노-6-브로모-3-페닐-2-피라지닐)-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (100 mg)의 혼합물을 100℃에서 20 시간 동안 밀봉 튜브내에서 교반하면서 가열하였다. 냉각 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 MeOH - IPE로부터 재결정하여 5-[5-아미노-6-(메틸아미노)-3-페닐-2-피라지닐]-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (13 mg)을 얻었다. 여액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 MeOH - IPE로 헹구어 소정 생성물 (60 mg)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.94 (6H, d, J=6.7 Hz), 2.93 (3H, d, J=4.4 Hz), 4.90 (1H, qq, J=6.7, 6.7 Hz), 6.11 (2H, brs), 6.33 (1H, d, J=9.3 Hz), 6.49 (1H, m), 7.19 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.10-7.40 (5H, m), 7.52 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz)
MS(ESI+) : 336[M+H]+, 358[M+Na]+
실시예 153
5-(5-아미노-6-브로모-3-페닐-2-피라지닐)-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (100 mg), 모르폴린 (113 mg), 및 NMP (1.0 ml)를 150℃에서 1일 동안 교반하면서 가열하였다. 냉각 후, EtOAc 및 물을 혼합물에 붓고, 유기 층을 분리하고, 물 및 브라인으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 MeOH - IPE로부터 재결정하고, 진공 건조시켜 5-[5-아미노-6-(4-모르폴리닐)-3-페닐-2-피라지닐]-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (84 mg)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.94 (6H, d, J=6.7 Hz), 3.10-3.20 (4H, m), 3.70-3.90 (4H, m), 4.90 (1H, qq, J=6.7, 6.7 Hz), 6.22 (2H, brs), 6.35 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.19 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.20-7.40 (5H, m), 7.54 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz)
MS(ESI+) : 392[M+H]+, 414[M+Na]+
실시예 154
NMP (1.0 ml) 중 5-(5-아미노-6-브로모-3-페닐-2-피라지닐)-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (100 mg), 디메틸아민 히드로클로라이드 (106 mg), N,N-디이소프로필에틸아민 (201 mg)의 혼합물을 150℃에서 65 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 냉각 후, EtOAc 및 물을 혼합물에 붓고, 유기 층을 분리하고, 물 및 브라인으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 MeOH - IPE로부터 재결정하고, 진공 건조시켜 5-[5-아미노-6-(디메틸아미노)-3-페닐-2-피라지닐]-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (8 mg)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.94 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.83 (6H, s), 4.90 (1H, qq, J=7.0, 7.0 Hz), 6.16 (2H, brs), 6.34 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.20 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.20-7.40 (5H, m), 7.54 (1H, dd, J=2.5, 9.5 Hz)
MS(ESI+) : 350[M+H]+, 372[M+Na]+
실시예 155
빙조 냉각하에, NMP (1.0 ml) 중 피라졸 (106 mg) 용액에 60% NaH (52 mg)를 첨가하였다. 5분간 교반한 후, 5-(5-아미노-6-브로모-3-페닐-2-피라지닐)-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (100 mg)을 혼합물에 첨가하였다. 이후, 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 냉각 후, EtOAc 및 물을 혼합물에 붓고, 유기 층을 분리하고, 물 및 브라인으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 MeOH로부터 재결정하고, 진공 건조시켜 5-[5-아미노-3-페닐-6-(1H-피라졸-1-일)-2-피라지닐]-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (60 mg)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.98 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.92 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 6.38 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.68 (1H, m), 7.3-7.5 (6H, m), 7.5-7.7 (3H, m), 7.94 (1H, m), 8.78 (1H, m)
MS(ESI_) : 371[M-H]_
실시예 156
5-[5-아미노-3-페닐-6-(1H-피롤-1-일)-2-피라지닐]-1-이소프로필-2(1H)-피리돈
표제 화합물은 제조 155와 유사한 방식으로 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.95 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.90 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 6.3-6.4 (3H, m), 6.49 (2H, brs), 7.28 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.30-7.50 (7H, m), 7.53 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz)
MS(ESI+) : 372[M+H]+, 394[M+Na]+
실시예 157
빙조 냉각하에, NMP (1.0 ml) 중 60% NaH (52 mg)의 현탁액에 티오페놀 (143 mg)을 첨가하였다. 10분간 교반 후, 5-(5-아미노-6-브로모-3-페닐-2-피라지닐)-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (100 mg)을 동일한 온도에서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도 10분간 교반한 다음 25℃로 가온하였다. 2 시간 후, 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, EtOAc 및 물을 혼합물에 붓고, 유기 층을 분리하고, 물 및 브라인으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 MeOH - IPE로부터 재결정하여 5-[5-아미노-3-페닐-6-(페닐티오)-2-피라지닐]-1-이소프로필-2(1H)-피리돈 (93 mg)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6 δ) : 0.93 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.87 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 6.18 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.62 (2H, brs), 7.06 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 7.17 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.3-7.5 (8H, m), 7.5-7.6 (2H, m)
MS(ESI+) : 415[M+H]+, 437[M+Na]+

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 피라진 유도체 또는 이의 염:
    화학식 I
    Figure 112006037268297-PCT00020
    상기 화학식에서,
    R1은
    Figure 112006037268297-PCT00021
    [여기서, R6는 수소 또는 임의 치환된 저급 알킬이고; R7은 수소 또는 할로겐이며; R8은 저급 알킬임];
    R2는 수소; 히드록시; 할로겐; 시아노; 또는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시, 아릴옥시, 아릴티오, 아실, 아릴, 헤테로시클릭 기 또는 아미노로서, 이들 각각은 치환체(들)로 임의 치환되며;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 아실이고;
    R5는 각각 치환체(들)로 임의 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시아노, 아릴 또는 헤테로시클릭 기이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이
    Figure 112006037268297-PCT00022
    이고
    [여기서, R6은 수소, 저급 알킬, 아릴(저급)알킬, 헤테로아릴(저급)알킬이고; R7은 수소 또는 할로겐임];
    R2는 수소, 할로겐, 시아노, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 저급 알키닐, 저급 알콕시, 아릴옥시, 아릴티오, 카르바모일, 카르복시, 보호된 카르복시 또는 임의 치환된 아미노이며;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    R5는 각각 하나 이상의 치환체(들)로 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인, 피라진 화합물 또는 이의 염.
  3. 제2항에 있어서,
    R2가 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실화된 (저급)알킬, 저급 알키닐, 저급 알콕시, 아릴옥시, 아릴티오, 카르복시, 에스테르화된 카르복시, 카르바모일, 아미드화된 카르복시, 아미노 또는 모노- 또는 디-(저급)알킬아미노이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소이며;
    R5는 할로겐 및 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체(들)로 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R6는 수소 또는 저급 알킬이며;
    R7은 수소인, 피라진 화합물 또는 이의 염.
  4. 제3항에 있어서,
    R2는 수소, 브로모, 시아노, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 에티닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 페닐옥시, 페닐티오, 카르복시, 카르바모일, 모노- 또는 디-메틸아미노카르보닐, 피리딜메틸아미노카르보닐, 히드록시메틸아미노카르보닐 또는 모노- 또는 디-메틸아미노이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소이며;
    R5는 각각 플루오로, 클로로 및 메톡시로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체(들)로 임의 치환된 페닐, 피리딜, 푸릴, 티에닐, 피롤릴 또는 피라졸릴이고;
    R6은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 또는 t-부틸이며;
    R7은 수소인, 피라진 화합물 또는 이의 염.
  5. 제4항에 있어서,
    R2는 수소, 시아노, 에티닐, 메톡시, 페닐옥시, 페닐티오, 카르복시, 카르바모일 또는 메틸아미노이고;
    R5는 각각 플루오로, 클로로 및 메톡시로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체(들)로 임의 치환된 페닐, 푸릴 또는 티에닐인, 피라진 화합물 또는 이의 염.
  6. 제5항에 있어서,
    R2는 수소, 시아노, 카르복시, 카르바모일 또는 메틸아미노이고;
    R5는 하나 이상의 플루오로에 의하여 임의 치환된 페닐이며;
    R6은 수소, 메틸, 에틸 또는 이소프로필인, 피라진 화합물 또는 이의 염.
  7. 하기 (1) 내지 (8)의 방법을 포함하는, 하기 화학식 I의 피라진 화합물의 제조 방법:
    (1) 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 III의 화합물 또 는 이의 염과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 얻는 방법:
    화학식 I
    Figure 112006037268297-PCT00023
    화학식 II
    Figure 112006037268297-PCT00024
    화학식 III
    R5-Z
    상기 식들에서,
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 제1항에서 정의된 바와 같고;
    Hal은 할로겐 원자이며;
    Z는 수소, 알칼리 금속 (예컨대, 리튬, 나트륨, 칼륨 등), SnBu3, BW2 또는 Met-Hal[여기서, BW2는 B(OH)2, B(CHCH3CH(CH3)2)2, 테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일, 9-보라비시클로[3.3.1]노나닐 등과 같은 유기붕소 화합물의 일부이고, Met-Hal은 MgBr, ZnCl 등과 같은 금속 할로겐화물 화합물의 일부임]이다.
    (2) 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 염을 가수분해하여 하기 화학식 Iba 화합물 또는 이의 염을 얻는 방법:
    화학식 Ia
    Figure 112006037268297-PCT00025
    화학식 Iba
    Figure 112006037268297-PCT00026
    상기 식들에서, R3, R4 및 R5는 각각 상기 정의한 바와 같고, R8은 제1항에서 정의한 바와 같으며, R9는 시아노, 카르바모일 또는 카르복시이다.
    (3) 하기 화학식 Ib 화합물 또는 이의 염의 질소 원자를 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염으로 알킬화하여 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 염을 얻는 방법:
    화학식 Ib
    Figure 112006037268297-PCT00027
    화학식 IV
    R10-Y
    화학식 Ic
    Figure 112006037268297-PCT00028
    상기 식들에서, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같고, R10은 각각 하나 이상의 적당한 치환체(들)로 임의 치환된 저급 알킬, 아릴(저급)알킬 또는 헤테로아릴(저급)알킬이며, Y는 이탈기이다.
    (4) 하기 화학식 Id의 화합물 또는 이의 염을 가수분해하여 하기 화학식 Ie의 화합물 또는 이의 염을 얻는 방법:
    화학식 Id
    Figure 112006037268297-PCT00029
    화학식 Ie
    Figure 112006037268297-PCT00030
    상기 식들에서, R1, R3, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같다.
    (5) 상기 화학식 Ie의 화합물 또는 이의 염을 탈카르복실화하여 하기 화학식 If의 화합물 또는 이의 염을 얻는 방법:
    화학식 If
    Figure 112006037268297-PCT00031
    상기 식에서, R1, R3, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같다.
    (6) 상기 화학식 If의 화합물 또는 이의 염을 할로겐화하여 하기 화학식 Ih의 화합물 또는 이의 염을 얻는 방법:
    화학식 Ih
    Figure 112006037268297-PCT00032
    상기 식에서, R1, R3, R4, R5 및 Hal은 각각 상기 정의한 바와 같다.
    (7) 상기 화학식 Ih의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 하기 화학식 Ij의 화합물 또는 이의 염을 얻는 방법:
    화학식 V
    R13-Z
    화학식 Ij
    Figure 112006037268297-PCT00033
    상기 식들에서, Z, R1, R3, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같고, R13은 각각 치 환체(들)로 임의 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시, 아릴옥시, 아릴티오, 아실, 아릴, 헤테로시클릭 기 또는 아미노이다.
    (8) 하기 화학식 XI의 화합물 또는 이의 염을 아미노말로니트릴과 반응시켜 하기 화학식 XII의 화합물 또는 이의 염을 얻는 방법:
    화학식 XI
    Figure 112006037268297-PCT00034
    화학식 XII
    Figure 112006037268297-PCT00035
    상기 식들에서, R1 및 R2는 각각 상기 정의한 바와 같다.
    (9) 하기 화학식 XV의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 XVI의 화합물로 할로겐화하여 상기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 얻는 방법:
    화학식 XV
    Figure 112006037268297-PCT00036
    화학식 XVI
    PO(Hal)3
    상기 식들에서, R1, R2, R3, R4 및 Hal은 상기 정의한 바와 같다.
  8. 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  9. 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 우울증, 치매, 파킨슨병, 불안증, 동통, 뇌혈관질환, 심부전증, 고혈압, 순환기계 부전, 소생술 후유증, 무수축, 서맥성 부정맥, 전기-기계적 해리, 심혈성 허탈, SIRS (전신성 염증 반응 증후군), 다발성 장기 부전증, 신질환 (신부전증), 신독증, 신증, 사구체신염, 부종, 비만, 기관지 천식, 통풍, 고요산혈증, 유아 돌연사 증후군, 면역억제, 당뇨병, 궤양, 췌장염, 메니에르 증후군, 빈혈, 투석으로 유도되는 고혈압, 변비, 허혈성 장질환, 장폐색, 심근 경색, 혈전증, 폐색증, 만성 말초 동맥 폐색증, 혈전성 정맥염, 뇌경색, 일과성 허혈 발작 및 협심증으로 구성되는 군에서 선택되는 질환의 예방 또는 치료 방법.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 우울증, 치매, 파킨슨병, 불안증, 동통, 뇌혈관 질환, 메니에르 증후군 및 뇌경색으로 구성된 군에서 선택된 질환의 예방 또는 치료 방법.
  11. 제1항의 임의의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 인간 또는 동 물에게 투여하는 것을 포함하는, 우울증, 치매, 파킨슨병 및 불안증으로 구성된 군에서 선택된 질환의 예방 또는 치료 방법.
  12. 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의, 약제로서의 용도.
  13. 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의, 아데노신 길항제로서의 용도.
  14. 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의, A1 수용체 및 A2 수용체 이중 길항제로서의 용도.
  15. 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법.
  16. 아데노신 길항제가 치료적으로 유효한 질환의 치료를 위한 약학 조성물의 제조를 위한, 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  17. 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 사용을 포함하는, 아데노신 길항작용의 평가 방법.
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