CN113939291A - 1,8-萘啶酮化合物及其用途 - Google Patents

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CN113939291A CN202080020532.5A CN202080020532A CN113939291A CN 113939291 A CN113939291 A CN 113939291A CN 202080020532 A CN202080020532 A CN 202080020532A CN 113939291 A CN113939291 A CN 113939291A
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Abstract

提供了作为腺苷受体的调节剂的1,8‑萘啶酮化合物。所述化合物可以用作用于治疗通过G蛋白偶联受体信号传导通路介导的疾病的治疗剂，并且可以特别用于肿瘤学。

Description

1,8-萘啶酮化合物及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年1月18日提交的美国申请序列号62/794,526的优先权，将其通过引用以其整体特此并入本文。
技术领域
本公开文本总体上涉及用于通过G蛋白偶联受体(GPCR)信号传导通路介导的治疗的治疗剂，并且更具体地涉及抑制腺苷受体的化合物(诸如A2A拮抗剂)。本公开文本还提供了包含此类化合物的药学上可接受的组合物和使用所述化合物或组合物治疗与GPCR信号传导通路相关的疾病的方法。
背景技术
腺苷受体(AR)分布在全身并且负责多种生物学功能。七跨膜G蛋白偶联受体(GPCR)被分为四种不同的亚型：A1、A2A、A2B、和A3。A2A和A2B AR刺激腺苷环化酶的活性，包括cAMP水平的增加。A2A AR具有独特的组织定位、不同的生物化学通路、和特定的药理学特征。
腺苷是人体在中枢和外周神经系统两者中最重要的神经调节剂之一。腺苷是从肿瘤细胞中释放的，并且其在肿瘤的细胞外液中的浓度可以达到免疫抑制水平(Blay等人(1997),Cancer Res.,57(13),第2602-5页)。实体癌的细胞外液含有免疫抑制浓度的腺苷。同上。这种腺苷浓度的增加是CD73(外-5'-核苷酸酶)和CD39(核苷三磷酸去磷酸化酶)酶(这些酶负责将ATP直接分解代谢为腺苷)增加的结果。这些上调是由缺氧和HIF-1α的生成触发的。肿瘤细胞周围高水平的腺苷经由激活多种腺苷受体亚型(并且特别是A2A受体)来调节多种免疫细胞(例如CD4+T细胞和细胞毒性CD8+T细胞)，从而导致促炎活性的抑制和抗炎分子与免疫调节细胞的上调(Kumar等人(2013),Adenosine as an endogenousimmunoregulator in cancer pathogenesis:where to go？Purinergic Signal.,9(2),第145-65页和Sitkowsky等人,Hostile,hypoxia-A2-adenosinergic tumor biology as thenext barrier to overcome for tumor immunologists.Cancer Immunol.Res.2(7),第598-605页；Ohta(2016),A Metabolic Immune Checkpoint:Adenosine in TumorMicroenvironment.Frontiers in Immunology.,7文章号109,第1-11页)。已经证明在体外和体内抗原特异性刺激后，嵌合抗原受体(CAR)T细胞上调A2AR(Beavls(2017),Targetingthe Adenosine 2A Receptor Enhances Chimeric Antigen Receptor T CellEfficacy.J of Clin Invest.127(3):第929-941页)。
癌细胞的生存取决于它们避免免疫系统攻击的能力。此外，肿瘤细胞可以超越免疫系统以促进肿瘤的生存和转移。腺苷(其浓度在实体瘤的缺氧区域内增加)已经被认为能够干扰免疫系统的溶细胞效应细胞对肿瘤细胞的识别。(Tuite和Riss(2013).Recentdevelopments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease.ExpertOpin.Investig.Drugs,12(8)第1335-52页、Popoli等人(2002).Blockade of striataladenosine A2A receptor reduces,through a presynaptic mechanism,quinolinicacid-induced excitotoxicity:possible relevance to neuroprotectiveinterventions in neurodegenerative diseases of the striatum,J.Neurosci,22(5)第1967-75页、Gessi等人(2011).Adenosine receptors and cancer.Biochim BiophysActa,1808(5),第1400-12页)。
尽管现在所有的腺苷受体在肿瘤中具有渐增数量的公认的生物学作用，但是A2A和A3亚型对于治疗发展似乎是有希望的靶标。特别地，A2A受体的激活导致免疫抑制作用，所述免疫抑制作用降低了抗肿瘤免疫力并且从而激励肿瘤生长。
A2B受体对于治疗发展是另一个潜在的靶标。据信在肿瘤细胞上表达的A2B的自分泌/旁分泌刺激增强了它们的转移潜力，并且A2B阻断可以以免疫独立的方式减少肿瘤转移(Beavis等人(2013).Blockade of A2A receptors potently suppresses the metabolismof CD73+Tumors.Proc.Natl.Acad.Sci.,110(36)第14711-6页)。A2B表达也与三阴性乳腺癌的无复发生存(RFS)相关，这表明此通路可能是临床相关的。A2B阻断还具有调节肿瘤相关免疫细胞(包括树突细胞和髓源性抑制细胞(MDSC))的免疫抑制特性的潜力(Cekic等人(2011).Adenosine A2B receptor blockade slows growth of bladder and breasttumors.J.Immunol.188(1),第198-205页；Sorrentino等人(2015).Myeloid-derivedsuppressor cells contribute to A2B adenosine receptor-induced VEGF productionand angiogenesis in a mouse melanoma model.Oncotarget 6(29),第27478-89页；Iannone等人(2013).Blockade of A2B adenosine receptor reduces tumor growth andimmune suppression mediated by myeloid-derived suppressor cells in a mousemodel of melanoma.Neoplasia,15(12),第1400-9页。
仍然持续需要新的疗法来治疗与腺苷信号传导通路相关的疾病和障碍。
发明内容
在一方面，提供了一种式(I)的化合物：
Figure BDA0003257262120000031
或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中A、B、和R2-R4是如本文所详述的。
在一些实施方案中，式(I)的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐具有式(II)或(III)，如本文所详述。在一些实施方案中，提供了一种式(II)的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供了一种式(III)的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐。
在另一方面，提供了一种用于以下任一种或多种的方法：(a)治疗有需要的个体的疾病，诸如增殖性疾病；(b)增强有需要的个体的免疫应答；(c)抑制有需要的个体的肿瘤转移；(d)调节有需要的个体的G蛋白偶联受体信号传导通路的活性；(e)调节有需要的个体的腺苷受体(诸如A2A受体)的活性；以及(f)增加有需要的个体的自然杀伤细胞的活性，其中所述方法包括向所述个体施用有效量的式(I)或任何相关式(诸如式(II)或式(III))的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供了一种用于以下任一种或多种的方法：(a)治疗有需要的个体的疾病，诸如增殖性疾病；(b)增强有需要的个体的免疫应答；(c)抑制有需要的个体的肿瘤转移；(d)调节有需要的个体的G蛋白偶联受体信号传导通路的活性；(e)调节有需要的个体的腺苷受体(诸如A2A受体)的活性；以及(f)增加有需要的个体的自然杀伤细胞的活性，其中所述方法包括向所述个体施用有效量的式(I)或任何相关式(诸如式(II)或式(III))的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐。在一方面，将所述式(I)或任何相关式(诸如式(II)或式(III))的化合物、或其互变异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐与另一种治疗剂组合施用至个体。在一些实施方案中，将式(I)或任何相关式(诸如式(II)或式(III))的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐与另一种治疗剂组合施用至个体。
还提供了药物组合物，其包含：(A)本文详述的化合物，诸如式(I)或任何相关式(诸如式(II)或式(III))的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，和(B)药学上可接受的载体或赋形剂。在一些实施方案中，提供了药物组合物，其包含：(A)本文详述的化合物，诸如式(I)或任何相关式(诸如式(II)或式(III))的化合物、或其互变异构体、或或前述任一种的盐；或式(II)的化合物或其互变异构体或或前述任一种的盐；或式(III)的化合物或其互变异构体、或或前述任一种的盐，和(B)药学上可接受的载体或赋形剂。还提供了试剂盒，其包含本文详述的化合物或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐合使用说明书。还提供了试剂盒，其包含本文详述的化合物或其盐和使用说明书。还提供了一种本文详述的化合物或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其用于制造用于治疗癌症的药剂。还提供了如本文详述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于制造用于治疗癌症的药剂。
附图说明
图1示出了化合物1对激活的人PBMC中的TNF-α产生的影响。
图2示出了化合物1对激活的人PBMC中的IFN-γ产生的影响。
具体实施方式
定义
对于本文的用途，除非另有明确说明，否则术语“一个/一种(a或an)”等的使用是指一个/种或多个/种。
如本文所用，“烯基”是指具有至少一个烯属不饱和位点(即，具有至少一个式C＝C的部分)并且具有指定的碳原子数(即，C2-C10意指二至十个碳原子)的不饱和的直链或支链的单价烃链或其组合。烯基可以呈“顺式”或“反式”构型，或可替代地呈“E”或“Z”构型。具体的烯基是具有2至20个碳原子(“C2-C20烯基”)、具有2至8个碳原子(“C2-C8烯基”)、具有2至6个碳原子(“C2-C6烯基”)、或具有2至4个碳原子(“C2-C4烯基”)的那些。烯基的例子包括但不限于诸如以下的基团：乙烯基(ethenyl)(或乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基、丙-2-烯基(或烯丙基)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、其同系物和异构体等。
术语“烷基”是指并且包括具有指定的碳原子数(即，C1-C10意指一至十个碳)的饱和的直链和支链的单价烃结构及其组合。具体的烷基是具有1至20个碳原子的那些(“C1-C20烷基”)。更具体的烷基是具有1至8个碳原子(“C1-C8烷基”)、3至8个碳原子(“C3-C8烷基”)、1至6个碳原子(“C1-C6烷基”)、1至5个碳原子(“C1-C5烷基”)、或1至4个碳原子(“C1-C4烷基”)的那些。烷基的例子包括但不限于诸如以下的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基的同系物和异构体等。
如本文所用，“亚烷基”是指与烷基相同但是具有二价的残基。具体的亚烷基是具有1至6个碳原子(“C1-C6亚烷基”)、1至5个碳原子(“C1-C5亚烷基”)、1至4个碳原子(“C1-C4亚烷基”)或1至3个碳原子(“C1-C3亚烷基”)的那些。亚烷基的例子包括但不限于诸如以下的基团：亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、亚异丙基(-CH2-C(H)(CH3)-CH2-)等。
如本文所用，“炔基”是指具有至少一个炔属不饱和位点(即，具有至少一个式C≡C的部分)并且具有指定的碳原子数(即，C2-C10意指二至十个碳原子)的不饱和的直链或支链的单价烃链或其组合。具体的炔基是具有2至20个碳原子(“C2-C20炔基”)、具有2至8个碳原子(“C2-C8炔基”)、具有2至6个碳原子(“C2-C6炔基”)、或具有2至4个碳原子(“C2-C4炔基”)的那些。炔基的例子包括但不限于诸如以下的基团：乙炔基(ethynyl)(或乙炔基(acetylenyl))、丙-1-炔基、丙-2-炔基(或炔丙基)、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、其同系物或异构体等。
术语“芳基”是指并且包括多不饱和的芳族烃基团。芳基可以含有另外的稠环(例如1至3个环)，包括另外稠合的芳基、杂芳基、环烷基、和/或杂环基环。在一个变型中，芳基含有6至14个环碳原子。芳基的例子包括但不限于苯基、萘基、联苯基等。
术语“环烷基”或“碳环”可互换使用并且是指并且包括环状单价烃结构，所述结构可以是完全饱和的、单不饱和的或多不饱和的，但是非芳族的，具有指定的碳原子数(例如，C1-C10意指一至十个碳)。环烷基或碳环基团可以由一个环(诸如环己基)或多个环(诸如金刚烷基)组成，但是不包括芳基。包含多于一个环的环烷基或碳环可以是稠合的、螺或桥接的、或其组合。优选的环烷基或碳环是具有3至13个环碳原子的环状烃。更优选的环烷基或碳环是具有3至8个环碳原子的环状烃(“C3-C8环烷基”)。环烷基或碳环基团的例子包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基、降冰片基等。
“卤基”或“卤素”是指具有原子数9至85的17族系列的元素。优选的卤基包括氟、氯、溴和碘。在残基被多于一个卤素取代的情况下，它可以通过使用对应于所附接的卤素部分的数量的前缀来提及，例如，二卤代芳基、二卤代烷基、三卤代芳基等是指被两个(“二”)或三个(“三”)卤代基团(可能是但不必须是相同的卤基)取代的芳基和烷基；因此，4-氯-3-氟苯基在二卤代芳基的范围内。其中每个氢被卤代基团替代的烷基称为“全卤代烷基”。优选的全卤代烷基是三氟烷基(-CF3)。类似地，“全卤代烷氧基”是指在构成烷氧基的烷基部分的烃中卤素替代每个H的烷氧基。全卤代烷氧基的例子是三氟甲氧基(-OCF3)。
术语“杂芳基”是指并且包括具有1至10个环碳原子和至少一个环杂原子(包括但不限于诸如氮、氧和硫的杂原子)的不饱和芳族环基团，其中所述氮和硫原子任选地被氧化，并且一个或多个氮原子任选地被季铵化。杂芳基可以在环碳处或在环杂原子处与分子的其余部分附接。杂芳基可以含有另外的稠环(例如，1至3个环)，包括另外稠合的芳基、杂芳基、环烷基、和/或杂环基环。杂芳基的例子包括但不限于吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基等。杂芳基的例子还包括但不限于吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、1,3,4-噁二唑基、咪唑基、异噻唑基、三唑基、1,3,4-噻二唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡唑并吡啶基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基或苯并咪唑基等。
在一个变型中，含有至少一个另外的非芳族稠环(例如，环烷基或杂环基)的杂芳基在所述另外的环的环原子处与母体结构附接。在另一个变型中，含有至少一个另外的非芳族环(例如，环烷基或杂环基)的杂芳基在芳族环的环原子处与母体结构附接。
术语“杂环”或“杂环基”是指具有1至10个环碳原子和1至4个环杂原子(诸如氮、硫或氧等)的饱和或不饱和非芳族基团，其中所述氮和硫原子任选地被氧化，并且一个或多个氮原子任选地被季铵化。杂环基可以具有单环或多个缩合环，但是不包括杂芳基。包含多于一个环的杂环可以是稠合的、螺或桥接的、或其任何组合。在稠环体系中，一个或多个稠环可以是芳基、环烷基或杂环基。杂环基的例子包括但不限于四氢吡喃基、二氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2,3-二氢苯并[b]噻吩-2-基、4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基等。
在一个变型中，含有至少一个不含杂原子的另外的环(诸如稠合的另外的环)的杂环基在另外的环的环原子处与母体结构附接。在另一个变型中，含有至少一个不含杂原子的另外的环(诸如稠合的另外的环)的杂环基在含有杂原子的环的环原子处与母体结构附接。
“氧代基”是指部分＝O。
除非另有规定，否则“任选经取代的”意指基团可以是未经取代的或被一个或多个(例如，1、2、3、4、或5个)针对所述基团列出的取代基取代，其中所述取代基可以相同或不同。在一个实施方案中，任选经取代的基团具有一个取代基。在另一个实施方案中，任选经取代的基团具有两个取代基。在另一个实施方案中，任选经取代的基团具有三个取代基。在另一个实施方案中，任选经取代的基团具有四个取代基。在一些实施方案中，任选经取代的基团具有1至2个、2至5个、3至5个、2至3个、2至4个、3至4个、1至3个、1至4个或1至5个取代基。
“药学上可接受的载体”是指药物配制品中除了活性成分以外的对受试者无毒的成分。药学上可接受的载体包括但不限于缓冲剂、赋形剂、稳定剂或防腐剂。
如本文所用，“治疗(treatment或treating)”是用于获得有益的或所希望的结果(包括临床结果)的途径。例如，有益或希望的结果包括但不限于以下一种或多种：减少由疾病引起的症状、提高患有疾病的患者的生活质量、减少治疗疾病所需的其他药物的剂量、延迟疾病的进展和/或延长个体的生存。关于癌症或其他不需要的细胞增殖，有益或希望的结果包括缩小肿瘤(减小肿瘤大小)；降低肿瘤的生长速率(诸如抑制肿瘤生长)；减少癌细胞的数量；在一定程度上抑制、减缓或减慢并且优选停止癌细胞向外周器官的浸润；抑制(在一定程度上减慢并且优选停止)肿瘤转移；抑制肿瘤生长；防止或延迟肿瘤的发生和/或复发；和/或在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。在一些实施方案中，有益或希望的结果包括预防或延迟发生和/或复发，诸如不需要的细胞增殖的发生和/或复发。
如本文所用，“延迟疾病的发展”意指推迟、阻碍、减慢、延缓、稳定和/或延期疾病(诸如癌症)的发展。此延迟可以具有不同的时间长度，这取决于病史和/或所治疗的个体。如对于本领域技术人员显而易见的，足够或显著的延迟实际上可以涵盖预防，使个体不会发展疾病。例如，可能延迟晚期癌症，诸如转移的发展。
如本文所用，化合物或其盐或药物组合物的“有效剂量”或“有效量”是足以实现有益或希望的结果的量。对于预防性用途，有益或希望的结果包括诸如以下的结果：消除或降低风险、减轻疾病的严重程度或延迟疾病的发作，所述疾病包括所述疾病的生化、组织学和/或行为症状、其并发症和在所述疾病发展期间呈现出的中间病理表型。对于治疗性用途，有益或希望的结果包括以下的结果：改善、缓解、减轻、延迟或减少由疾病引起的一种或多种症状；提高患有所述疾病的那些的生活质量；减少治疗所述疾病所需的其他药物的剂量；诸如经由靶向、延迟疾病的进展和/或延长生存来增强另一种药物的作用。关于癌症或其他不需要的细胞增殖，有效量包含这样的量，其足以引起肿瘤缩小和/或降低肿瘤的生长速率(诸如抑制肿瘤生长)，或者预防或延迟其他不需要的细胞增殖。在一些实施方案中，有效量是足以延迟发展的量。在一些实施方案中，有效量是足以预防或延迟发生和/或复发的量。可以在一次或多次施用中施用有效量，在癌症的情况下，药物或组合物的有效量可以：(i)减少癌细胞的数量；(ii)减小肿瘤大小；(iii)在一定程度上抑制、延缓、减慢并且优选阻止癌细胞向外周器官的浸润；(iv)抑制(即，在一定程度上减慢并且优选停止)肿瘤转移；(v)抑制肿瘤生长；(vi)防止或延迟肿瘤的发生和/或复发；和/或(vii)在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。可以在一次或多次施用中施用有效剂量。出于本公开文本的目的，化合物或其盐或药物组合物的有效剂量是足以直接或间接地完成预防性或治疗性治疗的量。预期并且理解的是，有效剂量的化合物或其盐或药物组合物可以实现或不实现与另一种药物、化合物或药物组合物的结合。因此，可以在施用一种或多种治疗剂的情况下考虑“有效剂量”，并且如果与一种或多种其他药剂结合可以实现或实现所希望的结果，则可以考虑以有效量给予单一药剂。
如本文所用，术语“个体”是哺乳动物，包括人。个体包括但不限于人、牛、马、猫、犬、啮齿动物或灵长类动物。在一些实施方案中，所述个体是人。所述个体(诸如人)可能患有晚期疾病或较小程度的疾病，诸如低肿瘤负荷。在一些实施方案中，所述个体处于增殖性疾病(诸如癌症)的早期阶段。在一些实施方案中，所述个体处于增殖性疾病(诸如晚期癌症)的晚期阶段。
本文对“约”某一值或参数的提及包括(并且描述)针对所述值或参数本身的实施方案。例如，提及“约X”的描述包括“X”的描述。
应理解，本文所述的方面和变型还包括“由方面和变型组成”和/或“基本上由方面和变型组成”。
化合物
在一方面，提供了一种式(I)的化合物：
Figure BDA0003257262120000091
或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中：
R2和R4各自独立地是H、Rb或氧代基；
R3独立地是H或Rc；
每个Rb和Rc独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-NR9R10、-NO2、-C＝NH(OR8)、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10、-OC(O)NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)R9、-C(O)NR8S(O)R9、-NR8S(O)2R9、-C(O)NR8S(O)2R9、-S(O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、-P(O)(OR9)(OR10)、C3-C6环烷基、3-12元杂环基、5至10元杂芳基、C6-C14芳基、-(C1-C3亚烷基)CN、-(C1-C3亚烷基)OR8、-(C1-C3亚烷基)SR8、-(C1-C3亚烷基)NR9R10、-(C1-C3亚烷基)CF3、-(C1-C3亚烷基)NO2、-C＝NH(OR8)、-(C1-C3亚烷基)C(O)R8、-(C1-C3亚烷基)OC(O)R8、-(C1-C3亚烷基)C(O)OR8、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR9R10、-(C1-C3亚烷基)OC(O)NR9R10、-(C1-C3亚烷基)NR8C(O)R9、-(C1-C3亚烷基)NR8C(O)OR9、-(C1-C3亚烷基)NR8C(O)NR9R10、-(C1-C3亚烷基)S(O)R8、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R8、-(C1-C3亚烷基)NR8S(O)R9、-C(O)(C1-C3亚烷基)NR8S(O)R9、-(C1-C3亚烷基)NR8S(O)2R9、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR8S(O)2R9、-(C1-C3亚烷基)S(O)NR9R10、-(C1-C3亚烷基)S(O)2NR9R10、-(C1-C3亚烷基)P(O)(OR9)(OR10)、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(3-12元杂环基)、-(C1-C3亚烷基)(5-10元杂芳基)或-(C1-C3亚烷基)(C6-C14芳基)，其中每个Rb和Rc独立任选地被以下取代：卤素、氧代基、-CN、-OR11、-NR11R12、-C(O)R11、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)NR11R12、-OC(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)OR12、-S(O)R11、-S(O)2R11、-NR11S(O)R12、-C(O)NR11S(O)R12、-NR11S(O)2R12、-C(O)NR11S(O)2R12、-S(O)NR11R12、-S(O)2NR11R12、-(C1-C3亚烷基)OR11、-(C1-C3亚烷基)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)C(O)R11、-(C1-C3亚烷基)S(O)R11、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R11、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)NR11C(O)R12、-(C1-C3亚烷基)NR11S(O)2R12、-(C1-C3亚烷基)S(O)2NR11R12、任选地被氧代基、-OH、NH2或卤素取代的3-6元杂环基、任选地被氧代基、-OH、NH2或卤素取代的C3-C8环烷基、任选地被氧代基、-OH、NH2或卤素取代的-(C1-C3亚烷基)3-6元杂环基、任选地被氧代基、-OH、NH2或卤素取代的-(C1-C3亚烷基)C3-C8环烷基、或任选地被氧代基、-OH、NH2或卤素取代的C1-C6烷基；
Figure BDA0003257262120000101
是单键或双键，其中当
Figure BDA0003257262120000102
是双键时，R2是氧代基；
Figure BDA0003257262120000103
是单键或双键，其中当
Figure BDA0003257262120000104
是双键时，R4是氧代基；
Figure BDA0003257262120000105
和
Figure BDA0003257262120000106
中的一个是双键并且另一个是单键；
A是C6-C12芳基、5至10元杂芳基、9至10元碳环、或9至10元杂环，其中所述A的C6-C12芳基、5至10元杂芳基、9至10元碳环、或9至10元杂环任选地进一步被R6取代；
B是苯基、5至6元杂芳基、5至6元碳环、或9至10元杂芳基，其中所述B的苯基、5至6元杂芳基、或9至10元杂芳基任选地进一步被R7取代；
R6是H或R7；
每个R7独立地是氧代基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-NR9R10、-NO2、-C＝NH(OR8)、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10、-OC(O)NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)R9、-C(O)NR8S(O)R9、-NR8S(O)2R9、-C(O)NR8S(O)2R9、-S(O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、-P(O)(OR9)(OR10)、C3-C6环烷基、3-12元杂环基、5至10元杂芳基、C6-C14芳基、-(C1-C3亚烷基)CN、-(C1-C3亚烷基)OR8、-(C1-C3亚烷基)SR8、-(C1-C3亚烷基)NR9R10、-(C1-C3亚烷基)CF3、-(C1-C3亚烷基)NO2、-(C1-C3亚烷基)C(O)R8、-(C1-C3亚烷基)OC(O)R8、-(C1-C3亚烷基)C(O)OR8、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR9R10、-(C1-C3亚烷基)OC(O)NR9R10、-(C1-C3亚烷基)NR8C(O)R9、-(C1-C3亚烷基)NR8C(O)OR9、-(C1-C3亚烷基)NR8C(O)NR9R10、-(C1-C3亚烷基)S(O)R8、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R8、-(C1-C3亚烷基)NR8S(O)R9、-C(O)(C1-C3亚烷基)NR8S(O)R9、-(C1-C3亚烷基)NR8S(O)2R9、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR8S(O)2R9、-(C1-C3亚烷基)S(O)NR9R10、-(C1-C3亚烷基)S(O)2NR9R10、-(C1-C3亚烷基)P(O)(OR9)(OR10)、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(3-12元杂环基)、-(C1-C3亚烷基)(5-10元杂芳基)或-(C1-C3亚烷基)(C6-C14芳基)，其中每个R6和R7独立任选地被以下取代：卤素、氧代基、-OR11、-NR11R12、-C(O)R11、-CN、-S(O)R11、-S(O)2R11、-P(O)(OR11)(OR12)、-(C1-C3亚烷基)OR11、-(C1-C3亚烷基)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)C(O)R11、-(C1-C3亚烷基)S(O)R11、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R11、-(C1-C3亚烷基)P(O)(OR11)(OR12)、C3-C8环烷基、或任选地被氧代基、-OH或卤素取代的C1-C6烷基；
每个R8独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基、3-6元杂环基、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(C6-C14芳基)、-(C1-C3亚烷基)(5-6元杂芳基)、或-(C1-C3亚烷基)(3-6元杂环基)，其中所述R8的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基、3-6元杂环基、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(C6-C14芳基)、-(C1-C3亚烷基)(5-6元杂芳基)、和-(C1-C3亚烷基)(3-6元杂环基)独立任选地被以下取代：卤素、氧代基、-CN、-OR13、-NR13R14、-P(O)(OR13)(OR14)、任选地被卤素取代的苯基、或任选地被卤素、-OH或氧代基取代的C1-C6烷基；
R9和R10各自独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基、3-6元杂环基、-(C1-C3亚烷基)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(3-6元杂环基)、-(C1-C3亚烷基)(5-6元杂芳基)或-(C1-C3亚烷基)(C6芳基)，其中所述R9和R10的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基、3-6元杂环基、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(3-6元杂环基)、-(C1-C3亚烷基)(5-6元杂芳基)和-(C1-C3亚烷基)(C6芳基)独立任选地被以下取代：卤素、氧代基、-CN、-OR13、-NR13R14或任选地被卤素、-OH或氧代基取代的C1-C6烷基；
或R9和R10与它们附接的原子一起形成任选地被以下取代的3-6元杂环基：卤素、氧代基、-OR13、-NR3R14或任选地被卤素、氧代基或-OH取代的C1-C6烷基；
R11和R12各自独立地是氢、任选地被卤素或氧代基取代的C1-C6烷基、任选地被卤素或氧代基取代的C2-C6烯基、或任选地被卤素或氧代基取代的C2-C6炔基；
或R11和R12与它们附接的原子一起形成任选地被以下取代的3-6元杂环基：卤素、氧代基或任选地被卤素或氧代基取代的C1-C6烷基；并
且
R13和R14各自独立地是氢、任选地被卤素或氧代基取代的C1-C6烷基、任选地被卤素或氧代基取代的C2-C6烯基、或任选地被卤素或氧代基取代的C2-C6炔基；
或R13和R14与它们附接的原子一起形成任选地被以下取代的3-6元杂环基：卤素、氧代基或任选地被氧代基或卤素取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，提供了一种式(I)的化合物：
Figure BDA0003257262120000121
或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中：
R2和R4各自独立地是H、Rb或氧代基；
R3独立地是H或Rc；
每个Rb和Rc独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-NR9R10、-NO2、-C＝NH(OR8)、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10、-OC(O)NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)R9、-C(O)NR8S(O)R9、-NR8S(O)2R9、-C(O)NR8S(O)2R9、-S(O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、-P(O)(OR9)(OR10)、C3-C6环烷基、3-12元杂环基、5至10元杂芳基、C6-C14芳基、-(C1-C3亚烷基)CN、-(C1-C3亚烷基)OR8、-(C1-C3亚烷基)SR8、-(C1-C3亚烷基)NR9R10、-(C1-C3亚烷基)CF3、-(C1-C3亚烷基)NO2、-C＝NH(OR8)、-(C1-C3亚烷基)C(O)R8、-(C1-C3亚烷基)OC(O)R8、-(C1-C3亚烷基)C(O)OR8、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR9R10、-(C1-C3亚烷基)OC(O)NR9R10、-(C1-C3亚烷基)NR8C(O)R9、-(C1-C3亚烷基)NR8C(O)OR9、-(C1-C3亚烷基)NR8C(O)NR9R10、-(C1-C3亚烷基)S(O)R8、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R8、-(C1-C3亚烷基)NR8S(O)R9、-C(O)(C1-C3亚烷基)NR8S(O)R9、-(C1-C3亚烷基)NR8S(O)2R9、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR8S(O)2R9、-(C1-C3亚烷基)S(O)NR9R10、-(C1-C3亚烷基)S(O)2NR9R10、-(C1-C3亚烷基)P(O)(OR9)(OR10)、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(3-12元杂环基)、-(C1-C3亚烷基)(5-10元杂芳基)或-(C1-C3亚烷基)(C6-C14芳基)，其中每个Rb和Rc独立任选地被以下取代：卤素、氧代基、-CN、-OR11、-NR11R12、-C(O)R11、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)NR11R12、-OC(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)OR12、-S(O)R11、-S(O)2R11、-NR11S(O)R12、-C(O)NR11S(O)R12、-NR11S(O)2R12、-C(O)NR11S(O)2R12、-S(O)NR11R12、-S(O)2NR11R12、-(C1-C3亚烷基)OR11、-(C1-C3亚烷基)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)C(O)R11、-(C1-C3亚烷基)S(O)R11、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R11、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)NR11C(O)R12、-(C1-C3亚烷基)NR11S(O)2R12、-(C1-C3亚烷基)S(O)2NR11R12、任选地被氧代基、-OH、NH2或卤素取代的3-6元杂环基、任选地被氧代基、-OH、NH2或卤素取代的C3-C8环烷基、任选地被氧代基、-OH、NH2或卤素取代的-(C1-C3亚烷基)3-6元杂环基、任选地被氧代基、-OH、NH2或卤素取代的-(C1-C3亚烷基)C3-C8环烷基、或任选地被氧代基、-OH、NH2或卤素取代的C1-C6烷基；
Figure BDA0003257262120000131
是单键或双键，其中当
Figure BDA0003257262120000132
是双键时，R2是氧代基；
Figure BDA0003257262120000141
是单键或双键，其中当
Figure BDA0003257262120000142
是双键时，R4是氧代基；
Figure BDA0003257262120000143
和
Figure BDA0003257262120000144
中的一个是双键并且另一个是单键；
A是
Figure BDA0003257262120000145
其中
Figure BDA0003257262120000146
是单键或双键；
X1是N或CR'，其中R'是-NR8S(O)2R9或氧代基；
X2是N、NR"或CR"，其中R"是R7，
或R'和R"与它们附接的原子一起形成含有一个、两个、三个、或四个N原子的5或6元杂芳基环；
B是苯基、5至6元杂芳基、5至6元碳环、或9至10元杂芳基，其中所述B的苯基、5至6元杂芳基、或9至10元杂芳基任选地进一步被R7取代，
条件是当A是任选经取代的喹啉基、任选经取代的异喹啉基、任选经取代的喹喔啉基、任选经取代的噌啉基、任选经取代的喹唑啉基、或任选经取代的苯并咪唑基时，则B被1、2、3、或4个R7取代并且至少一个R7是-CN，并且
当X1是N并且X2是CR"时，则B被1、2、3、或4个R7取代并且至少一个R7是-CN；
R6是H或R7；
每个R7独立地是氧代基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-NR9R10、-NO2、-C＝NH(OR8)、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10、-OC(O)NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)R9、-C(O)NR8S(O)R9、-NR8S(O)2R9、-C(O)NR8S(O)2R9、-S(O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、-P(O)(OR9)(OR10)、C3-C6环烷基、3-12元杂环基、5至10元杂芳基、C6-C14芳基、-(C1-C3亚烷基)CN、-(C1-C3亚烷基)OR8、-(C1-C3亚烷基)SR8、-(C1-C3亚烷基)NR9R10、-(C1-C3亚烷基)CF3、-(C1-C3亚烷基)NO2、-(C1-C3亚烷基)C(O)R8、-(C1-C3亚烷基)OC(O)R8、-(C1-C3亚烷基)C(O)OR8、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR9R10、-(C1-C3亚烷基)OC(O)NR9R10、-(C1-C3亚烷基)NR8C(O)R9、-(C1-C3亚烷基)NR8C(O)OR9、-(C1-C3亚烷基)NR8C(O)NR9R10、-(C1-C3亚烷基)S(O)R8、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R8、-(C1-C3亚烷基)NR8S(O)R9、-C(O)(C1-C3亚烷基)NR8S(O)R9、-(C1-C3亚烷基)NR8S(O)2R9、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR8S(O)2R9、-(C1-C3亚烷基)S(O)NR9R10、-(C1-C3亚烷基)S(O)2NR9R10、-(C1-C3亚烷基)P(O)(OR9)(OR10)、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(3-12元杂环基)、-(C1-C3亚烷基)(5-10元杂芳基)或-(C1-C3亚烷基)(C6-C14芳基)，其中每个R6和R7独立任选地被以下取代：卤素、氧代基、-OR11、-NR11R12、-C(O)R11、-CN、-S(O)R11、-S(O)2R11、-P(O)(OR11)(OR12)、-(C1-C3亚烷基)OR11、-(C1-C3亚烷基)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)C(O)R11、-(C1-C3亚烷基)S(O)R11、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R11、-(C1-C3亚烷基)P(O)(OR11)(OR12)、C3-C8环烷基、或任选地被氧代基、-OH或卤素取代的C1-C6烷基；
每个R8独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基、3-6元杂环基、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(C6-C14芳基)、-(C1-C3亚烷基)(5-6元杂芳基)、或-(C1-C3亚烷基)(3-6元杂环基)，其中所述R8的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基、3-6元杂环基、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(C6-C14芳基)、-(C1-C3亚烷基)(5-6元杂芳基)、和-(C1-C3亚烷基)(3-6元杂环基)独立任选地被以下取代：卤素、氧代基、-CN、-OR13、-NR13R14、-P(O)(OR13)(OR14)、任选地被卤素取代的苯基、或任选地被卤素、-OH或氧代基取代的C1-C6烷基；
R9和R10各自独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基、3-6元杂环基、-(C1-C3亚烷基)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(3-6元杂环基)、-(C1-C3亚烷基)(5-6元杂芳基)或-(C1-C3亚烷基)(C6芳基)，其中所述R9和R10的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基、3-6元杂环基、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(3-6元杂环基)、-(C1-C3亚烷基)(5-6元杂芳基)和-(C1-C3亚烷基)(C6芳基)独立任选地被以下取代：卤素、氧代基、-CN、-OR13、-NR13R14或任选地被卤素、-OH或氧代基取代的C1-C6烷基；
或R9和R10与它们附接的原子一起形成任选地被以下取代的3-6元杂环基：卤素、氧代基、-OR13、-NR3R14或任选地被卤素、氧代基或-OH取代的C1-C6烷基；
R11和R12各自独立地是氢、任选地被卤素或氧代基取代的C1-C6烷基、任选地被卤素或氧代基取代的C2-C6烯基、或任选地被卤素或氧代基取代的C2-C6炔基；
或R11和R12与它们附接的原子一起形成任选地被以下取代的3-6元杂环基：卤素、氧代基或任选地被卤素或氧代基取代的C1-C6烷基；并且
R13和R14各自独立地是氢、任选地被卤素或氧代基取代的C1-C6烷基、任选地被卤素或氧代基取代的C2-C6烯基、或任选地被卤素或氧代基取代的C2-C6炔基；
或R13和R14与它们附接的原子一起形成任选地被以下取代的3-6元杂环基：卤素、氧代基或任选地被氧代基或卤素取代的C1-C6烷基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R'和R"不都是氧代基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，当X1是CR'并且X2是NR"时，B是未经取代的。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，当R'和R"与它们附接的原子一起形成含有一个、两个、三个、或四个N原子的5或6元杂芳基环时，则B被1、2、3、或4个R7取代，并且至少一个R7是-CN。在一些实施方案中，当R'和R”与它们附接的原子一起形成含有一个、两个、或三个N原子的5或6元杂芳基环时，则B被1、2、3、或4个R7取代并且至少一个R7是-CN。在一些实施方案中，当R'和R”与它们附接的原子一起形成含有一个或两个N原子的5或6元杂芳基环时，则B被1、2、3、或4个R7取代并且至少一个R7是-CN。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，所述化合物不是表1X中的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的盐。
表1X
Figure BDA0003257262120000161
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Ra、Rb、和Rc独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)NR9R10、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)R9、-NR8S(O)2R9、-S(O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、C3-C6环烷基、3-12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-C14芳基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Ra、Rb、和Rc独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-NR8C(O)R9、C3-C6环烷基、3-12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-C14芳基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rb和Rc独立地是C1-C6烷基、卤素、-CN、-OR8、-SR8或-NR9R10。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rb和Rc独立地是-CH3、卤素、-CN或-OCH3。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R2是H、氧代基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-NR8C(O)R9、-C(O)OR8、-(C1-C3亚烷基)NR9R10、-NR8C(O)NR9R10、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)R9、-NR8S(O)2R9、-S(O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、C3-C6环烷基、3-12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-C14芳基。在一些实施方案中，R2是H、C1-C6烷基、卤素、-CN、或-OR8。在一些实施方案中，R2是H、氧代基、卤素、-OR8、-C(O)NR9R10、-C(O)OR8、或-(C1-C3亚烷基)NR9R10。在一些实施方案中，R2是H、氧代基、卤素、-CN、C1-C6烷基、-OR8、-C(O)NR9R10、-C(O)OR8、或-(C1-C3亚烷基)NR9R10。在一些实施方案中，R2是H。在一些实施方案中，R2是氧代基。在一些实施方案中，R2是卤素。在一些实施方案中，R2是-OR8。在一些实施方案中，R2是-C(O)NR9R10。在一些实施方案中，R2是-C(O)OR8。在一些实施方案中，R2是-(C1-C3亚烷基)NR9R10。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R2选自：H、氧代基、溴、甲氧基、-CN、
Figure BDA0003257262120000171
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R4是H、氧代基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)NR9R10、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)R9、-NR8S(O)2R9、-S(O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、C3-C6环烷基、3-12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-C14芳基。在一些实施方案中，R4是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-NR8C(O)R9、C3-C6环烷基、3-12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-C14芳基。在一些实施方案中，R4是H、氧代基、C1-C6烷基、卤素、-CN、-OR8、或-NR9R10。在一些实施方案中，R4是H。在一些实施方案中，R4是氧代基。在一些实施方案中，R4是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R4是卤素。在一些实施方案中，R4是-CN。在一些实施方案中，R4是-OR8。在一些实施方案中，R4是-NR9R10。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R3是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-(C1-C3亚烷基)NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)NR9R10、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)R9、-NR8S(O)2R9、-S(O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、C3-C6环烷基、3-12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-C14芳基。在一些实施方案中，R3是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-NR8C(O)R9、C3-C6环烷基、3-12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-C14芳基。在一些实施方案中，R3是C1-C6烷基、卤素、-CN、-OR8、-SR8或-NR9R10。在一些实施方案中，R3是-CH3、卤素、-CN或-OCH3。在一些实施方案中，R3是H或甲基。在一些实施方案中，R3是H、C1-C6烷基、卤素、-CN、或-OR8。在一些实施方案中，R3是H、卤素、-CN、C1-C6烷基、-OR8、-C(O)NR9R10、-C(O)OR8、或-(C1-C3亚烷基)NR9R10。在一些实施方案中，R3是H、-CN、-C(O)NR9R10、或-(C1-C3亚烷基)NR9R10。在一些实施方案中，R3是H。在一些实施方案中，R3是-CN。在一些实施方案中，R3是-(C1-C3亚烷基)NR9R10。在一些实施方案中，R3是-C(O)NR9R10。在一些实施方案中，R3选自：H、-CN、
Figure BDA0003257262120000181
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R2和R3各自是H并且R4是氧代基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R3和R4各自是H并且R2是氧代基。
在一些实施方案中，提供了一种式(II)的化合物：
Figure BDA0003257262120000182
或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中A、B、R3和R4是如针对式(I)所定义的。
在式(I)或(III)的化合物的一些实施方案中，R4是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)NR9R10、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)R9、-NR8S(O)2R9、-S(O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、C3-C6环烷基、3-12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-C14芳基。在一些实施方案中，R4是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-NR8C(O)R9、C3-C6环烷基、3-12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-C14芳基。在一些实施方案中，R4是H、C1-C6烷基、卤素、-CN、-OR8、或-NR9R10。在一些实施方案中，R4是H。在一些实施方案中，R4是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R4是卤素。在一些实施方案中，R4是-CN。在一些实施方案中，R4是-OR8。在一些实施方案中，R4是-NR9R10。
在式(II)的化合物的一些实施方案中，R3和R4中的至少一个不是H。在一些实施方案中，R3和R4中的至少一个是C1-C6烷基、卤素、C6-C14芳基、-CN、或-OR8。在一些实施方案中，R3和R4各自是H。
在一些实施方案中，提供了一种式(III)的化合物：
Figure BDA0003257262120000191
或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中A、B、R2、R3、和是如针对式(I)所定义的。
在式(I)或(III)的化合物的一些实施方案中，R2是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-NR8C(O)R9、-C(O)OR8、-(C1-C3亚烷基)NR9R10、-NR8C(O)NR9R10、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)R9、-NR8S(O)2R9、-S(O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、C3-C6环烷基、3-12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-C14芳基。在一些实施方案中，R2是H、C1-C6烷基、卤素、-CN、或-OR8。在一些实施方案中，R2是H、氧代基、卤素、-OR8、-C(O)NR9R10、-C(O)OR8、或-(C1-C3亚烷基)NR9R10。在一些实施方案中，R2是H、卤素、-CN、C1-C6烷基、-OR8、-C(O)NR9R10、-C(O)OR8、-(C1-C3亚烷基)NR9R10。在一些实施方案中，R2是H。在一些实施方案中，R2是卤素。在一些实施方案中，R2是-OR8。在一些实施方案中，R2是-C(O)NR9R10。在一些实施方案中，R2是-C(O)OR8。在一些实施方案中，R2是-(C1-C3亚烷基)NR9R10。在一些实施方案中，R2选自：H、溴、甲氧基、-CN、
Figure BDA0003257262120000201
在式(III)的化合物的一些实施方案中，R2和R3中的至少一个不是H。在一些实施方案中，R2、R3、和中的至少一个是C1-C6烷基、卤素、C6-C14芳基、-CN、或-OR8。在一些实施方案中，R2和R3各自是H。
在式(I)、(II)、或(III)的化合物的一些实施方案中，X1是N。在一些实施方案中，X1是CR'。在一些实施方案中，R'是-NR8S(O)2R9。在这些实施方案中的一些中，R'是氧代基。在一些实施方案中，R'是-C(O)NR9R10或-NR8S(O)R9。在一些实施方案中，R'是-C(O)NR9R10。在一些实施方案中，R'是-C(O)NH2。在
在式(I)、(II)、或(III)的化合物的一些实施方案中，X2是NR"或CR"。在一些实施方案中，X2是N。在一些实施方案中，X2是NR"。在一些实施方案中，X2是CR"。在这些实施方案中的一些中，R"是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素，
在式(I)、(II)、或(III)的化合物的一些实施方案中，X1是N并且X2是NR"。在一些实施方案中，X1是N并且X2是CR"。在一些实施方案中，X1是CR'并且X2是CR"，或R'和R"与它们附接的原子一起形成含有一个、两个、三个、或四个N原子的5或6元杂芳基环。在一些实施方案中，X1是CR'并且X2是NR"。在一些实施方案中，X1是CR'并且X2是N。在一些实施方案中，X1是CR'并且X2是CR"。在一些实施方案中，X1是CR'并且X2是CR"，并且R'和R"与它们附接的原子一起形成含有一个、两个、三个、或四个N原子的5或6元杂芳基环。在一些实施方案中，X1是CR'并且X2是CR"，并且R'和R"与它们附接的原子一起形成含有一个或两个N原子的5或6元杂芳基环。
在式(I)、(II)、或(III)的化合物的一些实施方案中，A是
Figure BDA0003257262120000202
Figure BDA0003257262120000211
Figure BDA0003257262120000212
其中的每个任选地被R6取代。
在式(I)、(II)、或(III)的化合物的一些实施方案中，R'和R"与它们附接的原子一起形成含有一个、两个、三个、或四个N原子的5或6元杂芳基环；并且B是苯基、5至6元杂芳基、5至6元碳环、或9至10元杂芳基，其中所述B的苯基、5至6元杂芳基、或9至10元杂芳基任选地进一步被R7取代。在一些实施方案中，A是经取代的喹啉基、任选经取代的异喹啉基、任选经取代的喹喔啉基、任选经取代的噌啉基、任选经取代的喹唑啉基、或任选经取代的苯并咪唑基；并且B是苯基、5至6元杂芳基、5至6元碳环、或9至10元杂芳基，其中所述B的苯基、5至6元杂芳基、或9至10元杂芳基任选地进一步被R7取代。在一些实施方案中，A是
Figure BDA0003257262120000213
Figure BDA0003257262120000214
并且B是苯基、5至6元杂芳基、5至6元碳环、或9至10元杂芳基，其中所述B的苯基、5至6元杂芳基、或9至10元杂芳基任选地进一步被R7取代。在一些实施方案中，A是
Figure BDA0003257262120000215
Figure BDA0003257262120000216
并且B是苯基、5至6元杂芳基、5至6元碳环、或9至10元杂芳基，其中所述B的苯基、5至6元杂芳基、或9至10元杂芳基任选地进一步被R7取代。
在一些实施方案中，提供了一种下式中的任一种的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，
Figure BDA0003257262120000221
Figure BDA0003257262120000231
其中R2、R3、R4、R6、和B是如针对式(I)所定义的并且M1、M2、M3、和M4各自独立地是N、NH、或CH。在一些实施方案中，M1、M2、M3、和M4各自独立地是O、S、N、NH、或CH。
在一些实施方案中，R6选自H、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-NR9R10、-NO2、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10、-C(O)NR8S(O)2R9、-OC(O)R8、-OC(O)NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)NR9R10、-S(O)R8、-S(O)2R8、C3-C6环烷基和任选地被卤素取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R6选自H、C1-C6烷基、卤素、-CN、和-OR8。在一些实施方案中，R6选自H、C1-C6烷基、卤素、-CN、和-OR8。在一些实施方案中，R6选自H、C1-C6烷基、-OR8、和卤素。在一些实施方案中，R6是H。在一些实施方案中，R6是C1-C6烷基诸如甲基、乙基、异丙基或正丙基。在一些实施方案中，R6是卤素。在一些实施方案中，R6是-OR8。
在一些实施方案中，R'是-NR8S(O)2R9。在一些实施方案中，R'是氧代基。在一些实施方案中，R'是-NR8S(O)2R9，其中R8是H并且R9是C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R"选自卤素、-CN、-OR8、-SR8、-NR9R10、-NO2、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10、-C(O)NR8S(O)2R9、-OC(O)R8、-OC(O)NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)NR9R10、-S(O)R8、-S(O)2R8、C3-C6环烷基、任选地被卤素取代的C1-C6烷基、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(3-12元杂环基)、-(C1-C3亚烷基)(5-10元杂芳基)和-(C1-C3亚烷基)(C6-C14芳基)。在一些实施方案中，R"选自卤素、C3-C6环烷基、任选地被卤素取代的C1-C6烷基、和-(C1-C3亚烷基)(C6-C14芳基)。
在式(I)、(II)、或(III)的化合物的一些实施方案中，A选自：
Figure BDA0003257262120000241
应理解，A的每种描述可以与R2至R4的每种描述组合，就好像每一种组合被具体且单独地列出一样。应类似地理解，A的每种描述可以与B的每种描述(并且进一步与R2至R4的每种描述)组合，就好像每一种组合被具体且单独地列出一样。例如，在一方面，应理解，A的每种描述可以在一方面与其中R3、R4各自是氢并且R2和R4中的一个是氢并且R2和R4中的一个是氧代基的变型进行组合。在一个这样的变型中，A的每种描述在一方面与其中R2、R3各自是氢并且R4是氧代基的变型组合。在另一个这样的变型中，A的每种描述在一方面与其中R3、R4各自是氢并且R2是氧代基的变型组合。此类实施方案可以进一步与B的每种描述组合。
在一些实施方案中，B是任选地进一步被R7取代的苯基。在一些实施方案中，B是未经取代的苯基。在一些实施方案中，B是被一个或多个R7取代的苯基。在一些实施方案中，B是任选地进一步被R7取代的5至6元杂芳基。在一些实施方案中，B是吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噻吩基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、或四嗪基，各自任选地被R7取代。在一些实施方案中，B是呋喃基、吡啶基、噁唑基、或噁二唑基，各自独立地被R7取代。
在一些实施方案中，B是任选地进一步被R7取代的9至10元杂芳基。在一些实施方案中，B选自吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、噌啉基、喹唑啉基、萘啶基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噻吩基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻吩基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、呋喃并吡啶基、噁唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、噁二唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、噻唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、噻二唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、酞嗪基、吡唑并噻唑基、吡唑并噻唑基和咪唑并噻唑基，各自任选地被R7取代。在一些这些实施方案中，此类基团是未经取代的。在一些这些实施方案中，此类基团被1-3个R7(其可以是相同或不同的)取代。在一些实施方案中，B是任选地被一个或多个选自以下的基团取代的9至10元杂芳基：卤素、-CN、-OR8、-SR8、-NR9R10、-NO2、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10、-C(O)NR8S(O)2R9、-OC(O)R8、-OC(O)NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)NR9R10、-S(O)R8、-S(O)2R8、C3-C6环烷基和任选地被卤素取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，B是任选地被卤素取代的9至10元杂芳基。
在一些实施方案中，R7独立地选自卤素、-CN、-OR8、-SR8、-NR9R10、-NO2、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10、-C(O)NR8S(O)2R9、-OC(O)R8、-OC(O)NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)NR9R10、-S(O)R8、-S(O)2R8、C3-C6环烷基和任选地被卤素取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R7独立地是卤素、-CN、或任选地被卤素取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R7是卤素。在一些实施方案中，R7是任选地被卤素取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R7是-CN。
在一些实施方案中，B选自：
Figure BDA0003257262120000251
Figure BDA0003257262120000252
Figure BDA0003257262120000261
Figure BDA0003257262120000271
Figure BDA0003257262120000281
在一些实施方案中，B选自
Figure BDA0003257262120000282
其中的每一个任选地被R7取代。在一些实施方案中，R7独立地选自卤素、-CN、-OR8、-SR8、-NR9R10、-NO2、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10、-C(O)NR8S(O)2R9、-OC(O)R8、-OC(O)NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)NR9R10、-S(O)R8、-S(O)2R8、C3-C6环烷基和任选地被卤素取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R7独立地是卤素、-CN、或任选地被卤素取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R7是卤素。在一些实施方案中，R7是任选地被卤素取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R7是-CN。在一些实施方案中，B被1、2、3、或4个R7取代，其中至少一个R7是-CN。
在一些实施方案中，B选自：
Figure BDA0003257262120000283
在式(I)、(II)、或(III)的化合物的一些实施方案中，B是
Figure BDA0003257262120000284
在一些实施方案中，B是
Figure BDA0003257262120000291
在本文的描述中，应理解，部分的每种描述、变型、实施方案或方面可以与其他部分的每种描述、变型、实施方案或方面组合，就好像描述的每一种组合被具体且单独地列出一样。例如，本文提供的关于式(I)的B的每种描述、变型、实施方案或方面可以与R2、R3、R4、A的每种描述、变型、实施方案或方面组合，就好像每一种组合被具体且单独地列出一样。还应理解，在适用的情况下，式(I)的所有描述、变型、实施方案或方面等同地适用于本文详述的其他式，并且被等同地描述，就好像每种描述、变型、实施方案或方面针对所有式被分开且单独地列出一样。例如，在适用的情况下，式(I)的所有描述、变型、实施方案或方面等同地适用于如本文所详述的相关式中的任一个(诸如式(I-1)-(I-7)、II、(II-1)-(II-7)、(III)、和(III-1)-(III-7))，并且被等同地描述，就好像每种描述、变型、实施方案或方面针对所有式被分开且单独地列出一样。
还提供了本文所提及的化合物的盐，诸如药学上可接受的盐。本发明还包括所描述的化合物的任何或所有立体化学形式，包括任何对映异构体或非对映异构体形式以及任何互变异构体或其他形式。
在一方面，如本文详述的化合物可以呈纯化的形式，并且在本文中详述了包含呈纯化的形式的化合物的组合物。提供了包含如本文详述的化合物或其盐的组合物，诸如基本上纯的化合物的组合物。在一些实施方案中，含有如本文详述的化合物或其盐的组合物呈基本上纯的形式。除非另有说明，否则“基本上纯的”是指含有不多于35％杂质的组合物，其中所述杂质表示除占组合物的大部分的化合物或其盐以外的化合物。在一些实施方案中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有不多于25％、20％、15％、10％或5％杂质。在一些实施方案中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物包含或不多于3％、2％、1％或0.5％杂质。
代表性化合物在表1中列出。应理解，单独的对映异构体和非对映异构体(如果未描绘)涵盖在本文中，并且它们的相应结构可以由其容易地确定。
表1
Figure BDA0003257262120000301
Figure BDA0003257262120000311
Figure BDA0003257262120000321
Figure BDA0003257262120000331
Figure BDA0003257262120000341
Figure BDA0003257262120000351
Figure BDA0003257262120000361
Figure BDA0003257262120000371
Figure BDA0003257262120000381
Figure BDA0003257262120000391
Figure BDA0003257262120000401
Figure BDA0003257262120000411
Figure BDA0003257262120000421
Figure BDA0003257262120000431
Figure BDA0003257262120000441
Figure BDA0003257262120000451
Figure BDA0003257262120000461
Figure BDA0003257262120000471
Figure BDA0003257262120000481
另外的代表性化合物在表2中示出。应理解，单独的对映异构体和非对映异构体(如果未描绘)涵盖在本文中，并且它们的相应结构可以由其容易地确定。
表2
Figure BDA0003257262120000482
Figure BDA0003257262120000491
Figure BDA0003257262120000501
Figure BDA0003257262120000511
在一些实施方案中，本文提供了表1中所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐及其用途。在一些实施方案中，本文提供了表2中所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐及其用途。
在适用的情况下，本文所描述的实施方案和变型适用于本文详述的任何式的化合物。
本文描绘了本文详述的化合物的代表性例子，包括根据本公开文本的中间体和最终化合物。应理解，在一方面，所述化合物中的任一种可以用于本文详述的方法中，包括(在适用的情况下)可以分离并且向个体施用的中间体化合物。
即使未描绘盐，本文描绘的化合物也可以以盐存在，并且应理解，本公开文本包括本文描绘的化合物的所有盐和溶剂化物，以及所述化合物的非盐和非溶剂化物形式，如本领域技术人员充分理解的。在一些实施方案中，本文提供的化合物的盐是药学上可接受的盐。在所述化合物中存在一个或多个叔胺部分的情况下，还提供并且描述了N-氧化物。
在本文所述的任一种化合物可能存在互变异构形式的情况下，即使仅可以明确地描绘一种或一些互变异构形式，也预期了每一种互变异构形式。具体描绘的互变异构形式在溶液中或当根据本文所述的方法使用时可以是或可以不是主要形式。
本公开文本还包括所描述的化合物的任何或所有立体化学形式，包括任何对映异构体或非对映异构体形式。所述结构或名称旨在涵盖所描绘的化合物的所有可能的异构体。
另外地，所述结构或名称旨在涵盖本文所述的化合物的互变异构形式。例如，当R1是氢时，式(II)的互变异构体是式(IIa)：
Figure BDA0003257262120000521
类似地，当R1是氢时，式(III)的互变异构体是式(IIIa)：
Figure BDA0003257262120000522
本发明也涵盖化合物的所有形式，诸如化合物的结晶形式或非结晶形式。还预期包含本发明化合物的组合物，诸如基本上纯的化合物(包括其特定的立体化学形式)的组合物，或包含任何比率的本发明化合物的混合物的组合物(包括两种或更多种立体化学形式，诸如在外消旋或非外消旋混合物中)。
本发明还涉及本文所述的化合物的同位素标记形式和/或同位素富集形式。本文的化合物可以在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。在一些实施方案中，所述化合物是同位素标记的，诸如本文所述的式(I)的同位素标记的化合物或其变体，其中一个或多个原子的部分被相同元素的同位素替代。可以掺入本发明的化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氯的同位素，诸如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15O、17O、32P、35S、18F、36Cl。某些同位素标记的化合物(例如3H和14C)可用于化合物或底物组织分布研究。较重的同位素(诸如氘(2H))的掺入可以赋予由更大的代谢稳定性引起的某些治疗优势(例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在一些情况下可能是优选的。
本发明的同位素标记的化合物总体上可以通过本领域技术人员已知的标准方法和技术或通过与所附实施例中所述的那些类似的程序，使用适当的同位素标记的试剂代替相应的未标记的试剂来制备。
本发明还包括所描述的任一种化合物的任何或所有代谢物。代谢物可以包括通过所描述的任一种化合物的生物转化产生的任何化学物质，诸如所述化合物的中间体和代谢产物，诸如将在向人施用后在体内产生。
提供了在合适的容器中包含本文所述的化合物或其盐或溶剂化物的制品。容器可以是小瓶、罐、安瓿、预装注射器、静脉注射袋等。
优选地，本文详述的化合物是口服可生物利用的。然而，所述化合物也可以被配制用于肠胃外(例如，静脉内)施用。
本文所述的一种或几种化合物可以通过将作为活性成分的一种或多种化合物与本领域已知的药理学上可接受的载体组合而用于药剂的制备。基于药物的治疗形式，载体可以是各种形式的。在一个变型中，药剂的制造用于本文公开的任一种方法中，例如用于治疗癌症。
通用合成方法
本发明的化合物可以通过如以下总体描述的并且在下文实施例(诸如在以下实施例中提供的方案)中更具体地描述的多种方法来制备。在以下的方法描述中，当在所描绘的式中使用时，符号应被理解为代表以上关于本文的式的以上所述的那些基团。
在希望获得化合物的特定对映异构体的情况下，这可以从相应的对映异构体的混合物中使用用于分离或拆分对映异构体的任何合适的常规程序来实现。因此，例如，非对映异构体衍生物可以通过对映异构体的混合物(例如，外消旋体)与适当的手性化合物的反应来产生。然后可以通过任何便利的手段(例如，通过结晶)分离非对映异构体并且回收所希望的对映异构体。在另一种拆分方法中，可以使用手性高效液相色谱法分离外消旋体。可替代地，如果希望，可以通过在所述方法之一中使用适当的手性中间体来获得特定的对映异构体。
色谱法、重结晶和其他常规分离程序也可以与中间体或最终产物一起使用，其中希望获得化合物的特定异构体或以其他方式纯化反应产物。
还考虑了本文提供的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化物和/或多晶型物。溶剂化物含有化学计量量或非化学计量量的溶剂，并且通常在结晶过程中形成。当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是醇时形成醇化物。多晶型物包括化合物的相同的元素组成的不同晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状，光学和电特性、稳定性和/或溶解性。各种因素(诸如重结晶溶剂、结晶速率、和储存温度)均可能导致单晶形式占主导地位。
在一些实施方案中，式(I)的化合物可以根据方案1、2、3、4、或5合成。
方案1
Figure BDA0003257262120000541
其中A和B是如针对式(I)或本文详述的其任何变体所定义的。应理解，可以对方案1进行修改，诸如所描绘的结构的进一步取代。在以下实施例部分中提供了具体的例子。
方案2
Figure BDA0003257262120000542
其中A和B是如针对式(I)或本文详述的其任何变体所定义的。应理解，可以对方案2进行修改，诸如所描绘的结构的进一步取代。在以下实施例部分中提供了具体的例子。
方案3
Figure BDA0003257262120000551
其中A、B和R3是如针对式(I)或本文详述的其任何变体所定义的。应理解，可以对方案3进行修改，诸如所描绘的结构的进一步取代。在以下实施例部分中提供了具体的例子。
方案4
Figure BDA0003257262120000552
其中A、B、R2和R3是如针对式(I)或本文详述的其任何变体所定义的。应理解，可以对方案4进行修改，诸如所描绘的结构的进一步取代。在以下实施例部分中提供了具体的例子。
方案5
Figure BDA0003257262120000561
其中A、B和R2是如针对式(I)或本文详述的其任何变体所定义的。应理解，可以对方案4进行修改，诸如所描绘的结构的进一步取代。在以下实施例部分中提供了具体的例子。
应理解，通用合成方案1、方案2、方案3、方案4、方案5以及本发明的合成路线涉及的步骤对本领域技术人员来说是清楚熟悉的，其中本文式(I)的化合物中所述的取代基可以通过选择在所呈现的步骤中利用的适当的起始材料和试剂来改变。
药物组合物和配制品
本公开文本包括本文详述的任一种化合物的药物组合物。因此，本公开文本包括包含如本文祥述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。在一方面，所述药学上可接受的盐是酸加成盐，诸如与无机酸或有机酸形成的盐。药物组合物可以采用适合口服、颊、肠胃外、鼻、局部或直肠施用的形式或适合通过吸入施用的形式。
在一方面，如本文详述的化合物可以呈纯化的形式，并且在本文中详述了包含呈纯化的形式的化合物的组合物。提供了包含如本文详述的化合物或其盐的组合物，诸如基本上纯的化合物的组合物。在一些实施方案中，含有如本文详述的化合物或其盐的组合物呈基本上纯的形式。
在一个变型中，本文的化合物是制备用于向个体施用的合成化合物。在另一个变型中，提供了含有呈基本上纯的形式的化合物的组合物。在另一个变型中，本公开文本包括含有本文详述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在另一个变型中，提供了施用化合物的方法。纯化的形式、药物组合物和施用所述化合物的方法适用于本文详述的任何化合物或其形式。
本文详述的化合物或其盐可以被配制用于任何可用的递送途径，包括口腔、粘膜(例如，鼻、舌下、阴道、颊或直肠)、肠胃外(例如，肌内、皮下或静脉内)、局部或透皮递送形式。可以将化合物或其盐与合适的载体一起配制以提供递送形式，所述递送形式包括但不限于片剂、囊片、胶囊(诸如硬明胶胶囊或软弹性明胶胶囊)、扁囊剂、糖锭、锭剂、胶姆剂、分散体、栓剂、软膏剂、泥罨剂(膏状)、糊剂、粉末、敷料、乳膏、溶液、贴剂、气雾剂(例如，鼻喷雾剂或吸入剂)、凝胶、悬浮液(例如，水性液体悬浮液或非水性液体悬浮液、水包油乳液或油包水液体乳液)、溶液和酏剂。
本文所述的一种或几种化合物或其盐可以用于通过将作为活性成分的一种或多种化合物或其盐与药学上可接受的载体(诸如以上提到的那些)组合制备配制品，诸如药物配制品。取决于系统的治疗形式(例如，透皮贴剂与口服片剂)，载体可以是各种形式的。此外，药物配制品可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、再润湿剂、乳化剂、甜味剂、染料、调节剂和用于调节渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。包含所述化合物的配制品还可以含有具有有价值的治疗特性的其他物质。药物配制品可以通过已知的药学方法制备。合适的配制品可以例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,宾夕法尼亚州费城,第20版.(2000)中找到，将其通过引用并入本文。
如本文所述的化合物可以以通常接受的口服组合物的形式(诸如片剂、包衣片剂和在硬壳或软壳中的凝胶胶囊、乳液或悬浮液)向个体施用。可用于此类组合物的制备的载体的例子是乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸酯或其盐等。对于具有软壳的凝胶胶囊可接受的载体是，例如，植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。此外，药物配制品可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、再润湿剂、乳化剂、甜味剂、染料、调节剂和用于调节渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。
本文所述的任一种化合物可以被配制在呈所描述的任何剂型的片剂中，例如，如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可以被配制成10mg片剂。
还描述了包含本文提供的化合物的组合物。在一个变型中，所述组合物包含化合物或其盐和药学上可接受的载体或赋形剂。在另一个变型中，提供了基本上纯的化合物的组合物。
使用方法
本文详述的化合物和组合物(诸如含有本文提供的任何式的化合物或其盐和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物)可以用于如本文提供的施用和治疗方法。所述化合物和组合物还可以用于体外方法，诸如出于筛选目的和/或为了进行质量控制测定而向细胞施用化合物或组合物的体外方法中。
本文提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的式(I)的化合物或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)的化合物或本发明化合物或本文详述或描述的化合物)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文提供了一种治疗个体的由G蛋白偶联受体信号传导通路介导的疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的本文详述的式(I)的化合物或其任何变体、或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述疾病是由A类G蛋白偶联受体介导的。在一些实施方案中，所述疾病是由B类G蛋白偶联受体介导的。在一些实施方案中，所述疾病是由C类G蛋白偶联受体介导的。在一些实施方案中，所述G蛋白偶联受体是嘌呤G蛋白受体。在一些实施方案中，所述G蛋白偶联受体是腺苷受体，诸如A1、A2A、A2B、和A3受体中的任一个。
本发明化合物或其盐被认为对于治疗多种疾病和障碍是有效的。例如，在一些实施方案中，本发明组合物可以用于治疗增殖性疾病，诸如癌症。在一些实施方案中，所述癌症是实体瘤。在一些实施方案中，所述癌症是以下中的任一种：成人肿瘤学和儿科肿瘤学、粘液样细胞癌和圆形细胞癌、局部晚期肿瘤、转移性癌症、人软组织肉瘤(包括尤因氏肉瘤)、癌症转移(包括淋巴转移)、鳞状细胞癌(特别是头颈鳞状细胞癌)、食管鳞状细胞癌、口腔癌、血细胞恶性肿瘤(包括多发性骨髓瘤)、白血病(包括急性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、和毛细胞白血病)、积液性淋巴瘤(基于体腔的淋巴瘤)、胸腺淋巴瘤肺癌(包括小细胞癌、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肾上腺皮质癌、产生ACTH的肿瘤、非小细胞癌)、乳腺癌(包括小细胞癌和导管癌)、胃肠癌(包括胃癌、结肠癌、结直肠癌、与结直肠肿瘤相关的息肉)、胰腺癌、肝癌、泌尿癌(包括膀胱癌，包括原发性浅表性膀胱肿瘤、膀胱侵袭性移行细胞癌和肌肉浸润性膀胱癌)、前列腺癌、女性生殖道恶性肿瘤(包括卵巢癌、原发性腹膜上皮性肿瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、阴道癌、外阴癌、子宫癌和卵巢滤泡实体瘤)、男性生殖道恶性肿瘤(包括睾丸癌和阴茎癌)、肾癌(包括肾细胞癌)、脑癌(包括内源性脑肿瘤、神经母细胞瘤、星形细胞脑肿瘤、神经胶质瘤、中枢神经系统中的转移性肿瘤细胞侵入)、骨癌(包括骨瘤和骨肉瘤)、皮肤癌(包括黑素瘤、人皮肤角质形成细胞的肿瘤进展、鳞状细胞癌)、甲状腺癌、视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、腹腔积液、恶性胸腔积液、间皮瘤、威尔姆氏肿瘤、胆囊癌、滋养层细胞肿瘤、血管外皮细胞瘤和卡波西肉瘤。
在一些实施方案中，本发明的化合物或其盐用于治疗产生高水平ATP和/或腺苷的肿瘤。例如，在一些实施方案中，肿瘤中的腺苷的细胞外浓度是与邻近组织相比的10-20倍。在一些实施方案中，本发明的化合物或其盐用于治疗表达高水平的外核苷酸酶的肿瘤。在一些实施方案中，所述外核苷酸酶是CD39。在一些实施方案中，所述外核苷酸酶是CD73。
本文还提供了一种增强有需要的个体的免疫应答的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的本文详述的式(I)的化合物或其任何变体、或其药学上可接受的盐。已知腺苷受体在癌症生物学中起免疫抑制作用。肿瘤微环境中存在的高水平的腺苷与免疫细胞上的腺苷受体结合，以提供免疫抑制微环境。具体地，腺苷与A2A受体的结合提供了抑制T细胞增殖、细胞因子产生和细胞毒性的免疫抑制信号。A2A受体信号传导牵涉在腺苷介导的NK细胞的细胞毒性的抑制、NKT细胞细胞因子产生和CD40L上调中。因此，使用A2A受体拮抗剂(诸如本文提供的那些)可以逆转腺苷对免疫细胞的免疫抑制作用。在一些实施方案中，通过本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐增强自然杀伤(NK)细胞的活性来增强免疫应答。在一些实施方案中，本发明的化合物或其盐增加了NK细胞介导的细胞毒性。在一些实施方案中，通过增强CD8+T细胞的活性来增强免疫应答。在一些实施方案中，本发明的化合物或其盐在肿瘤微环境中引起炎症反应。
本公开文本进一步提供了增加个体的自然杀伤细胞的活性的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的本文详述的式(I)的化合物或其任何变体、或其药学上可接受的盐。在这些实施方案中的一些中，本发明的化合物或其盐增加了NK细胞介导的细胞毒性。在一些实施方案中，本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐增加了NK细胞的数量。
本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐可以用于调节G蛋白受体偶联的信号传导通路蛋白的活性。在一些实施方案中，本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐激活G蛋白受体偶联的信号传导通路蛋白(即，是G蛋白受体的激动剂)。在一些实施方案中，本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐抑制G蛋白受体偶联的信号传导通路蛋白(即，是G蛋白受体拮抗剂)。在一些实施方案中，本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐是腺苷受体拮抗剂。在一些实施方案中，本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐是A1、A2A、A2B和A3受体中的任一个的拮抗剂。
因此，本文还提供了一种调节个体的A2A受体的活性的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的本文详述的式(I)的化合物或其任何变体、或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐是A2A受体拮抗剂。在一些实施方案中，本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐使A2A受体信号传导降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％。在一些实施方案中，本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐使A2A受体信号传导降低40％-99％、50％-99％、60％-99％、70％-99％、80％-99％、90％-99％、或95％-99％。在这些实施方案中的一些中，本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐以小于1μM、小于900nM、小于800nM、小于700nM、小于600nM、小于500nM、小于400nM、小于300nM、小于200nM、小于100nM、小于10nM、小于1nM或小于100pM的IC50与A2A受体结合。在一些实施方案中，[化合物x]以500nM至100pM、400nM至100pM、300nM至100pM、200nM至100pM、或100nM至100pM的IC50与A2A受体结合。
本文还提供了一种调节个体的A2B受体的活性的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的本文详述的式(I)的化合物或其任何变体、或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐是A2B受体拮抗剂。在一些实施方案中，本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐使A2B受体信号传导降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％。在一些实施方案中，本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐使A2B受体信号传导降低40％-99％、50％-99％、60％-99％、70％-99％、80％-99％、90％-99％、或95％-99％。在这些实施方案中的一些中，本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐以小于1μM、小于900nM、小于800nM、小于700nM、小于600nM、小于500nM、小于400nM、小于300nM、小于200nM、小于100nM、小于10nM、小于1nM或小于100pM的IC50与A2B受体结合。在一些实施方案中，本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐以500nM至100pM、400nM至100pM、300nM至100pM、200nM至100pM、或100nM至100pM的IC50与A2B受体结合。
本文还提供了一种调节个体的A3受体的活性的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的本文详述的式(I)的化合物或其任何变体、或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐是A3受体拮抗剂。在一些实施方案中，本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐使A3受体信号传导降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％。在一些实施方案中，本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐使A3受体信号传导降低40％-99％、50％-99％、60％-99％、70％-99％、80％-99％、90％-99％、或95％-99％。在这些实施方案中的一些中，本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐以小于1μM、小于900nM、小于800nM、小于700nM、小于600nM、小于500nM、小于400nM、小于300nM、小于200nM、小于100nM、小于10nM、小于1nM或小于100pM的IC50与A3受体结合。在一些实施方案中，本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐以500nM至100pM、400nM至100pM、300nM至100pM、200nM至100pM、或100nM至100pM的IC50与A3受体结合。
在一些实施方案中，本发明包括一种抑制有需要的个体的肿瘤转移的方法，所述方法包括向所述个体施用本文详述的式(I)的化合物或其任何变体、或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述转移是向肺、肝、淋巴结、骨、肾上腺、脑、腹膜、肌肉或阴道。在一些实施方案中，本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐抑制黑素瘤细胞的转移。在一些实施方案中，本公开文本包括一种延迟肿瘤转移的方法，所述方法包括向所述个体施用本文详述的式(I)的化合物或其任何变体、或其药学上可接受的盐。在这些实施方案中的一些中，在用本发明的化合物治疗后，转移时间延迟1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、12个月或更多。
在一些实施方案中，本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐用于治疗具有增殖性疾病(诸如本文所述的癌症)的个体。在一些实施方案中，所述个体处于发展增殖性疾病(诸如癌症)的风险中。在这些实施方案中的一些中，基于一个或多个风险因素确定个体处于发展癌症的风险中。在这些实施方案中的一些中，所述风险因素是与癌症相关的家族史和/或基因。在一些实施方案中，所述个体具有表达高水平的核苷酸代谢酶的癌症。在一些实施方案中，核苷酸代谢酶是核苷酸酶，诸如CD73(外-5'-核苷酸酶，外5'NT酶)。在这些实施方案中的一些中，所述个体患有表达高水平的核苷酸酶(诸如CD73)的癌症。在这些实施方案中的任一个中，所述核苷酸代谢酶是外核苷酸酶。在一些实施方案中，所述外核苷酸酶降解单磷酸腺苷。在一些实施方案中，所述核苷酸代谢酶是CD39(外核苷三磷酸二磷酸水解酶1，E-NTPD酶1)。在这些实施方案中的一些中，所述个体患有表达高水平的CD39的癌症。在一些实施方案中，所述个体患有表达高水平的腺苷受体(诸如A2A受体)的癌症。
组合疗法
如本文所提供的，本发明公开的化合物或其盐可以通过调节G蛋白偶联受体信号传导通路的活性(例如充当A2A受体拮抗剂)来激活免疫系统，这导致显著的抗肿瘤作用。因此，本发明的化合物或其盐可以与其他抗癌剂组合使用以增强肿瘤免疫疗法。在一些实施方案中，本文提供了一种治疗个体的由G蛋白偶联受体信号传导通路介导的疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的本文详述的式(I)的化合物或其任何变体、或其药学上可接受的盐和另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述由G蛋白偶联受体信号传导通路介导的疾病是增殖性疾病，诸如癌症。
在一些实施方案中，所述另外的治疗剂是癌症免疫疗法。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂是免疫刺激剂。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂靶向检查点蛋白。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂有效刺激、增强或改善针对肿瘤的免疫应答。
在另一方面，本文提供了一种组合疗法，其中将本文详述的式(I)的化合物或其任何变体与有效地刺激免疫应答的一种或多种另外的药剂共施用(可以单独地或同时地)，从而进一步增强、刺激或上调受试者的免疫应答。例如，提供了一种用于刺激受试者的免疫应答的方法，所述方法包括向所述受试者施用本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐和一种或多种免疫刺激抗体(诸如抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体和/或抗CTLA-4抗体)，使得在受试者中刺激免疫应答，例如以抑制肿瘤生长。作为另一个例子，提供了一种用于刺激受试者的免疫应答的方法，所述方法包括向所述受试者施用本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐和一种或多种免疫刺激抗体或免疫疗法(像嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法；免疫刺激性抗体(诸如抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体和/或抗CTLA-4抗体))，使得在受试者中刺激免疫应答，例如以抑制肿瘤生长。在一个实施方案中，向所述受试者施用本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐和抗PD-1抗体。在另一个实施方案中，向所述受试者施用本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐和抗PD-L1抗体。在又另一个实施方案中，向所述受试者施用本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐和抗CTLA-4抗体。在另一个实施方案中，所述免疫刺激性抗体(例如，抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体和/或抗CTLA-4抗体)是人抗体。可替代地，所述免疫刺激性抗体可以是例如，嵌合抗体或人源化抗体(例如，从小鼠抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体和/或抗CTLA-4抗体制备的)。在另一个实施方案中，向所述受试者施用本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐和CAR T细胞(遗传修饰的T细胞)。
在一个实施方案中，本公开文本提供了一种用于治疗增殖性疾病(例如，癌症)的方法，所述方法包括向受试者施用本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐和抗PD-1抗体。在进一步的实施方案中，本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐以亚治疗剂量施用，所述抗PD-1抗体以亚治疗剂量施用，或者二者均以亚治疗剂量施用。在另一个实施方案中，本公开文本提供了一种用于改变与用免疫刺激剂治疗过度增殖性疾病相关的不良事件的方法，所述方法包括向受试者施用本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐和亚治疗剂量的抗PD-1抗体。在某些实施方案中，所述受试者是人。在某些实施方案中，所述抗PD-1抗体是人序列单克隆抗体。
在一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗过度增殖性疾病(例如，癌症)的方法，所述方法包括向受试者施用本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐和抗PD-L1抗体。在进一步的实施方案中，本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐以亚治疗剂量施用，所述抗PD-L1抗体以亚治疗剂量施用，或者二者均以亚治疗剂量施用。在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于改变与用免疫刺激剂治疗过度增殖性疾病相关的不良事件的方法，所述方法包括向受试者施用本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐和亚治疗剂量的抗PD-L1抗体。在某些实施方案中，所述受试者是人。在某些实施方案中，所述抗PD-L1抗体是人序列单克隆抗体。
在某些实施方案中，可以将本文所讨论的治疗剂的组合作为在药学上可接受的载体中的单一组合物同时施用，或作为各自在药学上可接受的载体中的单独的组合物同时施用。在另一个实施方案中，可以顺序施用所述治疗剂的组合。例如，可以顺序施用抗CTLA-4抗体和本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐，诸如首先施用抗CTLA-4抗体，并且其次施用本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐；或首先施用本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐，并且其次施用抗CTLA-4抗体。另外或可替代地，可以顺序施用抗PD-1抗体和本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐，诸如首先施用抗PD-1抗体，并且其次施用本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐；或首先施用本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐，并且其次施用抗PD-1抗体。另外或可替代地，可以顺序施用抗PD-L1抗体和本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐，诸如首先施用抗PD-L1抗体并且其次施用本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐；或首先施用本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐，并且其次施用抗PD-L1抗体。
此外，如果顺序施用组合疗法的多于一个剂量，则在施用的每个时间点，顺序施用的顺序可以被颠倒或保持相同的顺序、顺序施用可以与同时施用组合、或其任何组合。
任选地，本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐的组合可以进一步与免疫原性剂(诸如癌细胞、纯化的肿瘤抗原(包括重组蛋白、肽和碳水化合物分子)、细胞和用编码免疫刺激细胞因子的基因转染的细胞)组合。
本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐还可以进一步与标准的癌症治疗组合。例如，本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐可以有效地与化疗方案组合。在这些情况下，可以减少与本公开文本的组合一起施用的其他化疗剂的剂量(Mokyr等人(1998)Cancer Research 58:5301-5304)。具有本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐的其他组合疗法包括辐射、手术、或激素阻断(deprivation)。血管生成抑制剂也可以与本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐组合。抑制血管生成导致肿瘤细胞死亡，其可以将肿瘤抗原的来源供给宿主抗原呈递通路。
在另一个例子中，本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐可以用于与抗瘤抗体结合。举例来说并且不希望受理论束缚，用抗癌抗体或与毒素缀合的抗癌抗体治疗可以导致癌细胞死亡(例如，肿瘤细胞)，这将增强由CTLA-4、PD-1、PD-L1、或本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐介导的免疫应答。在一个示例性实施方案中，过度增殖性疾病(例如，癌症肿瘤)的治疗可以包括同时或顺序或其任何组合的抗癌抗体与本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐以及抗CTLA-4和/或抗PD-1和/或抗PD-L1抗体的组合，这可以增强宿主的抗肿瘤免疫应答。可以用于激活宿主免疫反应性的其他抗体可以进一步与本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐组合使用。
在一些实施方案中，本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐可以与抗CD73疗法(诸如抗CD73抗体)组合。
在一些实施方案中，本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐可以与抗CD39疗法(诸如抗CD39抗体)组合。
在又进一步的实施方案中，本文详述的式(I)的化合物或其任何变体或其盐与另一种G蛋白受体拮抗剂(诸如腺苷A1和/或A3拮抗剂)组合施用。
给药和施用方法
向个体(诸如人)施用的化合物的剂量可以随具体的化合物或其盐、施用方法和正在治疗的具体的疾病(诸如癌症的类型和阶段)而变化。在一些实施方案中，所述化合物或其盐的量是治疗有效量。
在一方面，所述化合物的有效量可以是在约0.01与约100mg/kg之间的剂量。考虑到常规因素，例如施用或药物递送的模式或途径；药剂的药代动力学；待治疗的疾病的严重程度和病程；受试者的健康状态、病症和体重，可以通过常规方法(诸如建模、剂量递增、或临床试验)确定本发明化合物的有效量或剂量。示例性剂量是约0.7mg/天至7g/天、或约7mg/天至350mg/天、或约350mg/天至1.75g/天、或约1.75至7g/天的范围。
在一方面，本文提供的任何方法可以包括向个体施用药物组合物，所述药物组合物含有有效量的本文提供的化合物或其盐和药学上可接受的赋形剂。
可以根据有效给药方案向个体施用本发明的化合物或组合物，持续所希望的时间段或持续时间，诸如至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月、或至少约12个月或更长时间，这在一些变型中可能持续个体的生命的持续时间。在一个变型中，所述化合物以每天或间歇时间表施用。所述化合物可以在一段时间内连续(例如，每天至少一次)向个体施用。给药频率也可以少于每天一次，例如，约每周一次给药。给药频率可以多于每天一次，例如每天两次或三次。给药频率也可以是间歇性的，包括“禁药期”(例如，每天一次给药持续7天，然后不给药持续7天，重复任何14天的时间段，诸如约2个月、约4个月、约6个月或更长时间)。任何给药频率可以采用本文所述的任何化合物以及本文所述的任何剂量。
本文提供的化合物或其盐可以经由各种途径向个体施用，所述途径包括例如静脉内、肌内、皮下、口服和透皮。本文提供的化合物可以以低剂量频繁地施用，称为“节律性疗法”，或作为使用单独的或与一种或多种另外的药物组合的化合物的维持疗法的一部分施用。节律性疗法或维持疗法可以包括循环施用本文提供的化合物。节律性疗法或维持疗法可以包括肿瘤内施用本文提供的化合物。
在一方面，本发明提供了一种治疗个体的癌症的方法，所述方法通过向个体(例如人)肠胃外施用有效量的化合物或其盐来进行。在一些实施方案中，施用途径是静脉内、动脉内、肌内、或皮下。在一些实施方案中，施用途径是口服。在仍其他实施方案中，施用途径是透皮。
本发明还提供了如本文所述用于治疗、预防和/或延迟癌症的开始和/或发展的组合物(包括药物组合物)和本文所述的其他方法。在某些实施方案中，所述组合物包含以单位剂型存在的药物配制品。
还提供了用于本文所述的方法的在合适包装中的包含本文所述的本公开文本的化合物或其盐、组合物和单位剂量的制品。合适的包装是本领域已知的，并且包括例如小瓶、器皿、安瓿、瓶子、罐子、软包装等。制品可以进一步是灭菌的和/或密封的。
试剂盒
本公开文本进一步提供了用于实施本发明方法的试剂盒，所述试剂盒包含本文所述的一种或多种化合物或包含本文所述的化合物的组合物。所述试剂盒可以采用本文公开的任何化合物。在一个变型中，所述试剂盒采用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。所述试剂盒可以用于本文所述的任何一种或多种用途，并且相应地可以含有用于治疗癌症的说明书。
试剂盒通常包括合适的包装。试剂盒可以包含含有本文所述的任何化合物的一个或多个容器。每种组分(如果存在多于一种组分)可以被包装在单独的容器中，或一些组分可以在交叉反应性和保质期允许的情况下组合在一个容器中。
所述试剂盒可以是单位剂型、大包装(例如，多剂量包装)或亚单位剂量。例如，可以提供含有足够剂量的如本文公开的化合物和/或可用于本文详述的疾病(例如，高血压)的第二药学活性化合物的试剂盒，以提供个体的有效治疗持续延长的时间段，诸如一周、2周、3周、4周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、7个月、8个月、9个月或更长时间中的任一个。试剂盒还可以包括多个单位剂量的化合物和使用说明书，并且以足以在药房(例如，医院药房和复合药房)中储存和使用的量包装。
试剂盒可以任选地包括涉及本发明方法的一种或多种组分的使用的一组说明书，通常是书面说明书，尽管含有说明书的电子存储介质(例如，磁碟或光盘)也是可接受的。试剂盒中包括的说明书通常包括关于组分及其对个体的施用的信息。
通过参考以下实施例可以进一步理解本发明，所述实施例是通过说明的方式提供的并且不旨在限制。
实施例
合成实施例
实施例S-1：6-(1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-苯基-1,8-萘啶-4(1H)-酮(化合物号1)的合成
Figure BDA0003257262120000681
步骤1：(E)-3-(二甲基氨基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮的合成：将DMF.DMA(21.9g，300mmol，3.6当量)和苯乙酮(10.0g，1.0当量，83mmol)的混合物在100℃下加热16h。然后将反应混合物冷却至室温并且用冷水稀释。将黄色沉淀物在真空下过滤，并且用过量的水洗涤，然后用己烷洗涤。将黄色固体(6g)不经进一步纯化按原样用于下一步骤。LCMS：176[M+1]+
步骤2：2-氰基亚氨逐乙酸乙酯的合成：将丙二腈(10g，151.52mmol)在乙醚(60mL)中的溶液冷却至0℃。向此反应混合物中添加乙醇(7.0g，151.52mmol，1当量)和在乙醚(40mL)中的2M HCl。并且允许将反应混合物在10℃下搅拌16h。将形成的沉淀物过滤并且将固体用醚洗涤并且干燥以得到所希望的产物(6g，36％)。
步骤3：2-氨基-6-苯基烟腈的合成：向(E)-3-(二甲基氨基)-1-苯基-丙-2-烯-1-酮(3.0g，18.18mmol)在乙醇(100mL)中的溶液中添加2-氰基乙酰亚胺乙酯盐酸盐(3.2g，1.2当量，21.82mmol)和乙酸铵(14g，181.8mmol，10当量)并且允许将反应混合物在85℃下搅拌16h。通过1H NMR监测反应进展。将反应混合物冷却至室温，用冷水(250mL)稀释并且将固体过滤。将固体用己烷洗涤并且在真空下干燥以得到2.9g(78％)的所希望的产物。LCMS：196[M+1]+。
步骤4：2-氨基-5-溴-6-苯基烟腈的合成：向2-氨基-6-苯基-吡啶-3-甲腈(2.80g，14.36mmol，1.0当量)在DMF(40mL)中的搅拌的溶液中分批添加NBS(2.56g，14.36mmol，1.0当量)。将所得的溶液倒在冰上以得到沉淀物，将所述沉淀物在真空下过滤，用过量的水洗涤并且真空干燥以得到所希望的产物(3g)，将其不经进一步纯化按原样用于下一步骤。LCMS：274[M+1]+。
步骤5：1-(2-氨基-5-溴-6-苯基-3-吡啶基)乙酮的合成：在0℃下向2-氨基-5-溴-6-苯基-吡啶-3-甲腈(2.0g，7.30mmol，1.0当量)在THF(60mL)中的搅拌的溶液中添加在乙醚中的3M MeMgBr(11.0g，146.9mmol，20.0当量)。将所得的反应混合物在50℃下搅拌16h。然后将反应混合物冷却至0℃并且通过添加稀HCl淬灭。将酸性反应混合物通过使用碳酸氢钠水溶液中和并且通过使用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(无水Na2SO4)并且在真空下浓缩以得到浅绿色固体(2.0g，94％)，将其不经进一步纯化按原样用于下一步骤。LCMS：291[M+1]+。
步骤6：6-溴-7-苯基-1H-1,8-萘啶-4-酮的合成：向1-(2-氨基-5-溴-6-苯基-3-吡啶基)乙酮(2.0g，6.89mmol，1.0当量)在DMF(10mL)中的溶液中添加DMF.DMA(1.5g，20.68mmol，3.0当量)。将反应混合物温热至100℃。搅拌3h后，添加Cs2CO3(4.5g，13.78mmol，2.0当量)并且将反应在100℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至0℃并且用冷水稀释。将所得的沉淀物过滤，用过量的水洗涤并且真空干燥。将获得的固体通过正相硅胶快速色谱法纯化以得到黄色固体(0.250g，12％)。LCMS：301[M+1]+。
步骤7：6-(1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-苯基-1,8-萘啶-4(1H)-酮的合成：向6-溴-7-苯基-1,8-萘啶-4(1H)-酮(0.110g，0.36mmol，1.0当量)和1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.105g，0.40mmol，1.1当量)在二噁烷(4mL)中的搅拌的溶液中添加Na2CO3(0.08g，0.73mmol，2.0当量)和2mL水。将反应用N2吹扫5min。向此反应混合物中添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(0.015g，5mol％)并且用N2再次吹扫另外的5min。将反应混合物在100℃下加热24h。允许将反应混合物冷却至室温并且使用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(无水Na2SO4)并且在真空下浓缩以得到固体残余物，将其通过反相柱色谱法纯化以得到呈灰白色固体的所希望的产物(0.01g，8％)LCMS:358[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),8.40(s,1H),7.97(d,J＝7.83Hz,1H),7.33-7.50(m,6H),7.27(dd,J＝2.45,9.29Hz,1H),6.31(d,J＝9.29Hz,1H),6.14(d,J＝7.83Hz,1H),4.98-4.92(m,1H),1.07(d,J＝6.85Hz,6H)。
实施例S-2：6-(5-氯-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-苯基-1,8-萘啶-4(1H)-酮(化合物号7)的合成
Figure BDA0003257262120000701
步骤1：5-溴-3-氯吡啶-2(1H)-酮的合成：向5-溴吡啶-2(1H)-酮(2.0g，0.011mol，1.0当量)在ACN(40mL)中的搅拌的溶液中添加NCS(1.69g，0.013mol，1.1当量)并且允许将反应混合物在60℃下搅拌3h。通过TLC和LCMS监测反应的进展。完成后，向反应中添加冷水并且使用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(无水Na2SO4)并且在真空下浓缩以得到固体残余物，将其通过正相柱色谱法纯化以得到呈灰白色固体的所希望的产物(1.10g，48％)LCMS：208[M+1]+；
步骤2：5-溴-3-氯-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮的合成：向5-溴-3-氯吡啶-2(1H)-酮(0.90g，0.0043mol，1.0当量)在DMF(15mL)中的搅拌的溶液中添加K2CO3(1.79g，0.013mol，3.0当量)。将反应混合物冷却至0℃并且在氮气下逐滴添加异丙基溴(0.53g，0.0043mol，1.0)。允许将反应在室温下搅拌4h，然后将此冷水添加到反应混合物中并且使用乙酸乙酯(50mL x 3)进行萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(无水Na2SO4)并且在真空下浓缩以得到粗产物，将其通过正相柱色谱法纯化以得到所希望的产物(220mg，23％)LCMS：250[M+1]+；
步骤3：3-氯-1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮的合成：向5-溴-3-氯-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(0.250g，1.0mmol，1.0当量)在二噁烷(5mL)中的搅拌的溶液中添加双(频哪醇合)二硼(0.38g，0.0015mol，1.5当量)和KOAc(0.29g，0.003mol，3.0当量)。将反应用N2吹扫5min。向此反应混合物中添加Pd(dppf)Cl2·DCM(0.040g，5mol％)并且用N2再次吹扫另外的5min。允许将反应混合物在100℃下搅拌16h。通过TLC和LCMS监测反应的进展。完成后，将反应使用乙酸乙酯(25mL x 3)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(无水Na2SO4)并且在真空下浓缩以得到粗产物，将其通过正相柱色谱法纯化以得到呈灰白色固体的所希望的产物(160mg，54％)LCMS：298[M+1]+；
步骤4：6-(5-氯-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-苯基-1,8-萘啶-4(1H)-酮的合成：向6-溴-7-苯基-1,8-萘啶-4(1H)-酮(0.08g，0.26mmol，1.0当量)和3-氯-1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.09g，0.29mmol，1.1当量)在二噁烷(4mL)中的搅拌的溶液中添加Na2CO3(0.06g，0.54mmol，2.0当量)和2mL水。将反应用N2吹扫5min。向此反应混合物中添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(0.011g，5mol％)并且用N2再次吹扫另外的5min。将反应混合物在100℃下加热16h。允许将反应混合物冷却至室温并且使用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(无水Na2SO4)并且在真空下浓缩以得到固体残余物，将其通过正相柱色谱法纯化以得到呈灰白色固体的所希望的产物(5mg，5％)。LCMS:392[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.33(br.s.,1H),8.45(s,1H),7.98(br.s.,1H),7.65(br.s.,1H),7.51(br.s.,1H),7.32-7.48(m,5H),6.15(d,J＝7.89Hz,1H),4.89-5.05(m,1H),1.09(d,J＝6.58Hz,6H)。
实施例S-3：N-(2-氯-6-甲基-4-(5-氧代-2-苯基-5,8-二氢-1,8-萘啶-3-基)苯基)甲烷磺酰胺(化合物号45)的合成
Figure BDA0003257262120000711
步骤1：N-(4-溴-2-氯-6-甲基苯基)甲烷磺酰胺的合成：在0℃下向4-溴-2-氯-6-甲基苯胺(0.50g，2.26mmol，1.0当量)在吡啶(10mL)中的搅拌的溶液中逐滴添加甲烷磺酰氯(0.21mL，2.72mmol，1.2当量)，允许将反应混合物在室温下搅拌16h。通过TLC和LCMS监测反应的进展。完成后，向反应中添加冷水并且使用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。将合并的有机层洗涤(1N HCl，然后盐水)，干燥(无水Na2SO4)并且在真空下浓缩以得到粗产物，将其通过正相柱色谱法纯化以得到所希望的产物(0.320g，47％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(br.s.,1H),7.65(s,1H),7.53(s,1H),3.11(s,3H),2.37(s,3H)。
步骤2：N-(2-氯-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲烷磺酰胺的合成：向N-(4-溴-2-氯-6-甲基苯基)甲烷磺酰胺(0.300g，1.0mmol，1.0当量)在二噁烷(10mL)中的搅拌的溶液中添加双(频哪醇合)二硼(0.38g，1.5mmol，1.5当量)和KOAc(0.29g，3.0mmol，3.0当量)。将反应用N2吹扫5min。向此反应混合物中添加Pd(dppf)Cl2·DCM(0.040g，5mol％)并且用N2再次吹扫另外的5min。允许将反应混合物在100℃下搅拌16h。通过TLC和LCMS监测反应的进展。完成后，将反应使用乙酸乙酯(25mL x 3)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(无水Na2SO4)并且在真空下浓缩以得到粗产物，将其通过正相柱色谱法纯化以得到呈灰白色固体的所希望的产物(250mg，72％)LCMS：346[M+1]+。
步骤3：N-(2-氯-6-甲基-4-(5-氧代-2-苯基-5,8-二氢-1,8-萘啶-3-基)苯基)甲烷磺酰胺的合成：向6-溴-7-苯基-1,8-萘啶-4(1H)-酮(0.100g，0.33mmol，1.0当量)和N-(2-氯-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲烷磺酰胺(0.137g，0.39mmol，1.3当量)在二噁烷(10mL)中的搅拌的溶液中添加K2CO3(0.9g，0.66mmol，2.0当量)和5mL水。将反应用N2吹扫5min。向此反应混合物中添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(0.014g，5mol％)并且用N2再次吹扫另外的5min。将反应混合物在100℃下加热16h。允许将反应混合物冷却至室温并且使用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(无水Na2SO4)并且在真空下浓缩以得到固体残余物，将其通过正相柱色谱法纯化以得到呈灰白色固体的所希望的产物(30mg，20％)LCMS:440[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.36(d,J＝5.26Hz,2H),9.22(s,1H),8.39(s,1H),7.95-8.03(m,1H),7.29-7.47(m,5H),7.21(s,1H),7.13(d,J＝1.75Hz,1H),6.15(d,J＝7.45Hz,1H),3.09(s,3H),2.31(s,3H)。
实施例S-4：6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-苯基-1,8-萘啶-4(1H)-酮(化合物号75)的合成
Figure BDA0003257262120000731
向6-溴-7-苯基-1,8-萘啶-4(1H)-酮(0.050g，0.16mmol，1.0当量)和3-氯-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.067g，0.25mmol，1.5当量)在二噁烷(4mL)中的搅拌的溶液中添加Na2CO3(0.034g，0.32mmol，2.0当量)和1mL水。将反应用N2吹扫5min。向此反应混合物中添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(0.008g，5mol％)并且用N2再次吹扫另外的5min。将反应混合物在100℃下加热18h。允许将反应混合物冷却至室温并且使用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(无水Na2SO4)并且在真空下浓缩以得到固体残余物，将其通过反相柱色谱法纯化以得到呈灰白色固体的所希望的产物(0.007g，13％)。LCMS:364[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.26(br.s.,1H),8.45(s,1H),7.92-8.05(m,2H),7.34-7.59(m,5H),7.19(d,J＝2.19Hz,1H),6.04-6.21(m,1H),3.54(s,3H)。
实施例S-5：6-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-苯基-1,8-萘啶-4(1H)-酮(化合物号76)的合成
Figure BDA0003257262120000732
向6-溴-7-苯基-1,8-萘啶-4(1H)-酮(0.110g，0.36mmol，1.0当量)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.09g，0.40mmol，1.1当量)在1,2-二甲氧基乙烷(10mL)中的搅拌的溶液中添加Na2CO3(0.077g，0.73mmol，2.0当量)和3mL水。将反应用N2吹扫5min。向此反应混合物中添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(0.014g，5mol％)并且用N2再次吹扫另外的5min。将反应混合物在110℃下加热16h。允许将反应混合物冷却至室温并且使用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(无水Na2SO4)并且在真空下浓缩以得到固体残余物，将其通过反相柱色谱法纯化以得到呈灰白色固体的所希望的产物(0.013g，10％)。LCMS:330[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H),7.87-8.04(m,2H),7.50(dd,J＝2.85,6.36Hz,2H),7.28-7.45(m,3H),6.89(dd,J＝2.63,9.21Hz,1H),6.07-6.21(m,2H),3.45(s,3H)。
实施例S-6：3-(5-氧代-3-(喹啉-6-基)-5,8-二氢-1,8-萘啶-2-基)苄腈(化合物号77)的合成
Figure BDA0003257262120000741
步骤1：3-(5-乙酰基-6-氨基吡啶-2-基)苄腈的合成：向1-(2-氨基-6-氯吡啶-3-基)乙酮(5.0g，29.41mmol，1.0当量)在二噁烷(100mL):水(10mL)中的溶液中添加3-氰基苯基硼酸(6.48g，44.11mmol，1.5当量)、Na2CO3(6.24g，58.8mmol，2.0当量)和PdCl2(dppf).DCM复合物(1.2g，1.47mmol，0.05当量)。将反应混合物使用N2气氛脱氧，并且将反应混合物在100℃下加热16h。通过TLC和LCMS监测反应。将反应混合物用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。将分离的有机层经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗产物通过正相柱色谱法纯化以得到标题化合物(3.1g，45％)。LCMS：238[M+1]+。
步骤2：3-(5-乙酰基-6-氨基-3-溴吡啶-2-基)苄腈的合成：在0℃下向3-(5-乙酰基-6-氨基吡啶-2-基)苄腈(2.5g，10.54mmol，1当量)在DMF(50mL)中的溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(1.87g，10.54mmol，1当量)。将反应混合物在相同的温度下搅拌2h。通过TLC监测反应。向反应中添加冰冷的水，并且将沉淀的固体在真空下过滤以得到标题化合物，将其不经进一步纯化按原样用于下一步骤(1.6g，48％)。LCMS：316[M+1]+。
步骤3：3-(5-乙酰基-6-氨基-3-(喹啉-6-基)吡啶-2-基)苄腈的合成：向3-(5-乙酰基-6-氨基-3-溴吡啶-2-基)苄腈(1.0g，3.17mmol，1当量)在二噁烷(60mL):水(10mL)中的溶液中添加6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹啉(0.97g，3.80mmol，1.2当量)、Na2CO3(0.674g，6.34mmol，2.0当量)和PdCl2(dppf).DCM复合物(0.130g，0.158mmol，0.05当量)。将反应混合物使用N2气氛脱氧，并且将反应混合物在100℃下加热16h。通过TLC和LCMS监测反应。将反应混合物用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将分离的有机层经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗产物通过正相柱色谱法纯化以得到标题化合物(0.610g，53％)。LCMS：365[M+1]+。
步骤4：(E)-N'-(3-乙酰基-6-(3-氰基苯基)-5-(喹啉-6-基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲脒：向3-(5-乙酰基-6-氨基-3-(喹啉-6-基)吡啶-2-基)苄腈(0.300g，0.824mmol，1.0当量)在二甲苯(4mL)中的溶液中添加DMF-DMA(0.275mL，2.06mmol，2.5当量)。将反应混合物温热至90℃持续4h。通过TLC和LCMS监测反应。将反应混合物冷却并且在减压下浓缩。将残余物用乙醚洗涤以得到标题化合物(0.260g，53％)。LCMS：420[M+1]+。
步骤5：3-(5-氧代-3-(喹啉-6-基)-5,8-二氢-1,8-萘啶-2-基)苄腈的合成：向(E)-N'-(3-乙酰基-6-(3-氰基苯基)-5-(喹啉-6-基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲脒(0.260g，0.620mmol，1.0当量)在DMF(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3(0.302g，0.93mmol，1.5当量)并且将反应在100℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至0℃并且用冷水稀释。将所得的沉淀物过滤，用过量的水洗涤并且真空干燥。将获得的固体通过反相柱色谱法纯化以得到标题化合物(0.150g，64％)。LCMS:375[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.32(br.s.,1H),8.92(dd,J＝4.17,1.53Hz,1H),8.56(s,1H),8.37(d,J＝8.33Hz,1H),8.02-8.11(m,2H),7.86-7.96(m,2H),7.82(d,J＝7.45Hz,1H),7.54-7.63(m,2H),7.41-7.50(m,2H),6.19(d,J＝7.45Hz,1H)。
实施例S-7：3-(3-(1H-吲唑-5-基)-5-氧代-5,8-二氢-1,8-萘啶-2-基)苄腈(化合物号78)的合成
Figure BDA0003257262120000761
步骤1：3-(5-乙酰基-6-氨基-3-(1H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)苄腈的合成：向3-(5-乙酰基-6-氨基-3-溴吡啶-2-基)苄腈(1.0g，3.17mmol，1当量)在二噁烷(60mL):水(10mL)的溶液中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(0.93g，3.80mmol，1.2当量)、Na2CO3(0.673g，6.34mmol，2.0当量)和PdCl2(dppf).DCM复合物(0.130g，0.158mmol，0.05当量)。将反应混合物使用N2气氛脱氧，并且将反应混合物在100℃下加热16h。通过TLC和LCMS监测反应。将反应混合物用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将分离的有机层经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗产物通过正相硅胶柱色谱法纯化以得到标题化合物(0.610g，55％)。LCMS：354[M+1]+。
步骤2：(E)-N'-(3-乙酰基-6-(3-氰基苯基)-5-(1H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲脒的合成：向3-(5-乙酰基-6-氨基-3-(1H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)苄腈(0.600g，1.69mmol，1.0当量)在二甲苯(6mL)中的溶液中添加DMF-DMA(0.4mL，3.06mmol，1.8当量)。将反应混合物温热至90℃持续4h。通过TLC和LCMS监测反应。将反应混合物冷却并且在减压下浓缩。T将残余物用乙醚洗涤以得到标题化合物(0.540g，78％)。LCMS：409[M+1]+。
步骤3：3-(3-(1H-吲唑-5-基)-5-氧代-5,8-二氢-1,8-萘啶-2-基)苄腈的合成：向(E)-N'-(3-乙酰基-6-(3-氰基苯基)-5-(1H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲脒(0.500g，1.22mmol，1.0当量)在DMF(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3(0.598g，1.84mmol，1.5当量)并且将反应在100℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至0℃并且用冷水稀释。将所得的沉淀物过滤，用过量的水洗涤并且真空干燥。将获得的固体通过HPLC纯化进行纯化(24mg，6％)。LCMS:364[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.14(br.s.,1H),8.44(s,1H),8.00-8.09(m,2H),7.88(s,1H),7.80(d,J＝7.89Hz,1H),7.75(s,1H),7.58(d,J＝8.33Hz,1H),7.42-7.50(m,2H),7.10(d,J＝7.02Hz,1H),6.16(d,J＝7.89Hz,1H)。
实施例S-8：3-(3-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-氧代-5,8-二氢-1,8-萘啶-2-基)苄腈(化合物号6)的合成
Figure BDA0003257262120000771
步骤1：3-(5-乙酰基-6-氨基-2'-氯-6'-甲基-3,4'-二吡啶-2-基)苄腈的合成：向3-(5-乙酰基-6-氨基-3-溴吡啶-2-基)苄腈(0.150g，0.47mmol，1当量)在二噁烷(10mL):水(2mL)中的溶液中添加2-氯-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(0.144g，0.56mmol，1.2当量)、Na2CO3(0.050g，0.47mmol，2.0当量)和PdCl2.(dppf).DCM复合物(0.02g，0.024mmol，0.05当量)，将反应混合物使用N2气氛脱氧并且将反应混合物在100℃下加热16h。通过TLC和LCMS监测反应。将反应混合物用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将分离的有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗产物通过正相硅胶柱色谱法纯化以得到标题化合物(0.100g，58％)。LCMS：363[M+1]+。
步骤2：(E)-N'-(5-乙酰基-2'-氯-2-(3-氰基苯基)-6'-甲基-3,4'-二吡啶-6-基)-N,N-二甲基甲脒的合成：向3-(5-乙酰基-6-氨基-2'-氯-6'-甲基-3,4'-二吡啶-2-基)苄腈(0.100g，0.28mmol，1.0当量)在二甲苯(6mL)中的溶液中添加DMF-DMA(0.06mL，0.50mmol，1.8当量)。将反应混合物温热至90℃持续4h。通过TLC和LCMS监测反应。将反应混合物冷却并且在减压下浓缩。T将残余物用乙醚洗涤以得到标题化合物(0.100g，86％)。LCMS：418[M+1]+。
步骤3：3-(3-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-氧代-5,8-二氢-1,8-萘啶-2-基)苄腈的合成：向(E)-N'-(5-乙酰基-2'-氯-2-(3-氰基苯基)-6'-甲基-3,4'-二吡啶-6-基)-N,N-二甲基甲脒(0.100g，0.29mmol，1.0当量)在DMF(5mL)中的溶液中添加Cs2CO3(0.116g，0.36mmol，1.5当量)并且将反应在100℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至0℃并且用冷水稀释。将所得的沉淀物过滤，用过量的水洗涤并且真空干燥。将获得的固体通过HPLC纯化进行纯化以得到标题化合物(0.010g，6％)。LCMS:373[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.44-8.52(m,1H),8.04(d,J＝7.45Hz,1H),7.85-7.98(m,2H),7.52-7.66(m,2H),7.24(s,1H),7.14(s,1H),6.19(d,J＝7.45Hz,1H),2.40(s,3H)。
实施例S-9：3-(3-(苯并[d]噻唑-6-基)-5-氧代-5,8-二氢-1,8-萘啶-2-基)苄腈(化合物号79)的合成
Figure BDA0003257262120000781
步骤1：3-(5-乙酰基-6-氨基-3-(苯并[d]噻唑-6-基)吡啶-2-基)苄腈的合成：向3-(5-乙酰基-6-氨基-3-溴吡啶-2-基)苄腈(1.0g，3.17mmol，1当量)在二噁烷(50mL):水(5mL)中的溶液中添加6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[d]噻唑(0.994g，3.80mmol，1.5当量)、Na2CO3(0.675g，6.34mmol，2.0当量)和PdCl2(dppf).DCM复合物(0.130g，0.158mmol，0.05当量)，将反应混合物使用N2气氛脱氧并且将反应混合物在100℃下加热16h。通过TLC和LCMS监测反应。将反应混合物用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将分离的有机层经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗产物通过正相硅胶柱色谱法纯化以得到标题化合物(0.6g，51％)。LCMS：371[M+1]+。
步骤2：(E)-N'-(3-乙酰基-5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(3-氰基苯基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲脒的合成：向3-(5-乙酰基-6-氨基-3-(苯并[d]噻唑-6-基)吡啶-2-基)苄腈(1.0g，2.7mmol，1.0当量)在二噁烷(30mL)中的溶液中添加DMF；DMA(1.08mL，8.1mmol，3当量)。将反应混合物温热至90℃持续4h。通过TLC和LCMS监测反应。将反应混合物冷却并且在减压下浓缩。T将残余物用乙醚洗涤以得到标题化合物(1.0g，87％)。LCMS：426[M+1]+。
步骤3：3-(3-(苯并[d]噻唑-6-基)-5-氧代-5,8-二氢-1,8-萘啶-2-基)苄腈的合成：向(E)-N'-(3-乙酰基-5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(3-氰基苯基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲脒(1.0g，2.35mmol，1.0当量)在DMF(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.15g，3.53mmol，1.5当量)并且将反应在100℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至0℃并且用冷水稀释。将所得的沉淀物过滤，用过量的水洗涤并且真空干燥。将获得的固体通过HPLC纯化进行纯化(60mg，7％)。LCMS:381[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.40(br.s.,1H),9.42(s,1H),8.49(s,1H),8.21(d,J＝1.32Hz,1H),7.98(d,J＝8.33Hz,1H),8.03(d,J＝7.89Hz,1H),7.87-7.94(m,1H),7.79-7.84(m,1H),7.54-7.60(m,1H),7.44-7.50(m,1H),7.29(dd,J＝8.33,1.75Hz,1H),6.18(d,J＝7.89Hz,1H)。
实施例S-10：3-(3-(1H-苯并[d]咪唑并l-5-基)-5-氧代-5,8-二氢-1,8-萘啶-2-基)苄腈(化合物号80)的合成
Figure BDA0003257262120000791
步骤1：3-(5-乙酰基-6-氨基-3-(1H-苯并[d]咪唑并l-5-基)吡啶-2-基)苄腈的合成：向3-(5-乙酰基-6-氨基-3-溴吡啶-2-基)苄腈(1g，3.17mmol，1当量)在二噁烷(30mL):水(3mL)中的溶液中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(0.93g，3.80mmol，1.2当量)、Na2CO3(0.673g，6.34mmol，2.0当量)和PdCl2(dppf).DCM复合物(0.130g，0.158mmol，0.05当量)，将反应混合物使用N2气氛脱氧并且将反应混合物在100℃下加热16h。通过TLC和LCMS监测反应。将反应混合物用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将分离的有机层经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗产物通过正相硅胶色谱法纯化以得到标题化合物(0.410g，36％)。LCMS：354[M+1]+。
步骤2：(E)-N'-(3-乙酰基-5-(1H-苯并[d]咪唑并l-5-基)-6-(3-氰基苯基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲脒的合成：向3-(5-乙酰基-6-氨基-3-(1H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)苄腈(1.0g，2.83mmol，1.0当量)在二噁烷(15mL)中的溶液中添加DMF-DMA(1.2mL，8.49mmol，3当量)。将反应混合物温热至90℃持续4h。通过TLC和LCMS监测反应。将反应混合物冷却并且在减压下浓缩。T将残余物用乙醚洗涤以得到标题化合物(1.1g，95％)。LCMS：409[M+1]+。
步骤3：3-(3-(1H-苯并[d]咪唑并l-5-基)-5-氧代-5,8-二氢-1,8-萘啶-2-基)苄腈的合成：向(E)-N'-(3-乙酰基-6-(3-氰基苯基)-5-(1H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲脒(1.0g，2.45mmol，1.0当量)在DMF(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.2g，3.67mmol，1.5当量)并且将反应在100℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至0℃并且用冷水稀释。将所得的沉淀物过滤，用过量的水洗涤并且真空干燥。将获得的固体通过HPLC纯化进行纯化(35mg，4％)。LCMS:364[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.42(s,1H),8.23(s,1H),8.02(d,J＝7.45Hz,1H),7.89(br.s.,1H),7.79(d,J＝7.45Hz,1H),7.58(d,J＝7.45Hz,2H),7.45(t,J＝7.89Hz,2H),7.02(br.s.,1H),6.16(d,J＝7.89Hz,1H)。
实施例S-11：2-甲基-3-(5-氧代-3-(喹啉-6-基)-5,8-二氢-1,8-萘啶-2-基)苄腈(化合物号55)的合成
Figure BDA0003257262120000801
步骤1：3-(5-乙酰基-6-氨基吡啶-2-基)-2-甲基苄腈的合成：向1-(2-氨基-6-氯吡啶-3-基)乙酮(3g 17.6mmol，1当量)在二噁烷(50mL):水(5mL)中的溶液中添加2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈(6.4g，26.4mmol，1.5当量)、Na2CO3(3.74g，35.2mmol，2.0当量)和PdCl2(dppf).DCM复合物(0.720g，0.88mmol，0.05当量)，将反应混合物使用N2气氛脱氧并且将反应混合物在100℃下加热16h。通过TLC和LCMS监测反应。将反应混合物用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将分离的有机层经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗产物通过正相硅胶柱色谱法纯化以得到标题化合物(1.8g，40％)。LCMS：252[M+1]+。
步骤2：3-(5-乙酰基-6-氨基-3-溴吡啶-2-基)-2-甲基苄腈的合成：在0℃下向3-(5-乙酰基-6-氨基吡啶-2-基)-2-甲基苄腈(1.5g，5.97mmol，1当量)在DMF(15mL)中的溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(1.06g，5.97mmol，1当量)。将反应混合物在相同温度下搅拌2h。通过TLC监测反应。向反应中添加冷水并且将沉淀的固体在真空下过滤并且干燥将其以不经任何纯化用于下一步骤(1.2g，60％)。LCMS：331[M+1]+。
步骤3：3-(5-乙酰基-6-氨基-3-(喹啉-6-基)吡啶-2-基)-2-甲基苄腈的合成：向3-(5-乙酰基-6-氨基-3-溴吡啶-2-基)-2-甲基苄腈(1.0g，3.01mmol，1当量)在二噁烷(80mL):水(10mL)中的溶液中添加6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹啉(1.15g，4.54mmol，1.5当量)、Na2CO3(0.640g，6.06mmol，2.0当量)和PdCl2(dppf).DCM复合物(0.124g，0.151mmol，0.05当量)。将反应混合物使用N2气氛脱氧，并且将反应混合物在100℃下加热16h。通过TLC和LCMS监测反应。将反应混合物用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将分离的有机层经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗产物通过正相硅胶柱色谱法纯化以得到标题化合物(0.500g，43％)。LCMS：379[M+1]+。
步骤4：(E)-N'-(3-乙酰基-6-(3-氰基-2-甲基苯基)-5-(喹啉-6-基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲脒的合成：向3-(5-乙酰基-6-氨基-3-(喹啉-6-基)吡啶-2-基)-2-甲基苄腈(0.500g，0.824mol，1.0当量)在二噁烷(10mL)中的溶液中添加DMF-DMA(0.528mL，3.96mmol，3.0当量)。将反应混合物温热至90℃持续4h。通过TLC和LCMS监测反应。将反应混合物冷却并且在减压下浓缩。T将残余物用乙醚洗涤以得到标题化合物(0.500g，87％)。LCMS：433[M+1]+。
步骤5；2-甲基-3-(5-氧代-3-(喹啉-6-基)-5,8-二氢-1,8-萘啶-2-基)苄腈的合成：向(E)-N'-(3-乙酰基-6-(3-氰基苯基)-5-(喹啉-6-基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲脒(0.500g，1.15mmol，1.0当量)在DMF(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3(0.562g，1.74mmol，1.5当量)并且将反应在100℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至0℃并且用冷水稀释。将所得的沉淀物过滤，用过量的水洗涤并且真空干燥。将获得的固体通过HPLC纯化进行纯化以得到标题化合物(0.060g，14％)。LCMS:389[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.85-8.92(m,1H),8.61(s,1H),8.32(d,J＝7.89Hz,1H),8.05(d,J＝7.45Hz,1H),7.96(d,J＝2.19Hz,1H),7.73-7.87(m,2H),7.50-7.58(m,2H),7.32-7.44(m,2H),6.20(d,J＝7.45Hz,1H),2.21(s,3H)。
实施例S-12：3-(3-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-氧代-5,8-二氢-1,8-萘啶-2-基)-2-甲基苄腈(化合物号3)的合成
Figure BDA0003257262120000821
步骤1：3-(5-乙酰基-6-氨基-2'-氯-6'-甲基-3,4'-二吡啶-2-基)-2-甲基苄腈的合成：向3-(5-乙酰基-6-氨基-3-溴吡啶-2-基)-2-甲基苄腈(0.8g，2.42mmol，1.0当量)在二噁烷(40mL):水(4mL)中的溶液中添加2-氯-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(1.28g，3.63mmol，1.5当量)、Na2CO3(0.513g，4.84mmol，2.0当量)和PdCl2(dppf).DCM复合物(0.099g，0.12mmol，0.05当量)，将反应混合物使用N2气氛脱氧并且将反应混合物在100℃下加热16h。通过TLC和LCMS监测反应。将反应混合物用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将分离的有机层经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗产物通过正相硅胶柱色谱法纯化以得到标题化合物(0.500g，54％)。LCMS：377[M+1]+。
步骤2：(E)-N'-(5-乙酰基-2'-氯-2-(3-氰基-2-甲基苯基)-6'-甲基-3,4'-二吡啶-6-基)-N,N-二甲基甲脒的合成：向3-(5-乙酰基-6-氨基-2'-氯-6'-甲基-3,4'-二吡啶-2-基)-2-甲基苄腈(0.500g，1.32mmol，1.0当量)在二噁烷(10mL)中的溶液中添加DMF-DMA(0.445mL，3.32mmol，2.5当量)。将反应混合物温热至70℃持续4h。通过TLC和LCMS监测反应。将反应混合物冷却并且在减压下浓缩。T将残余物用乙醚洗涤以得到标题化合物(0.490g，85％)。LCMS：433[M+1]+。
步骤3：3-(3-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-氧代-5,8-二氢-1,8-萘啶-2-基)-2-甲基苄腈的合成：向(E)-N'-(5-乙酰基-2'-氯-2-(3-氰基-2-甲基苯基)-6'-甲基-3,4'-二吡啶-6-基)-N,N-二甲基甲脒(0.510g，1.18mmol，1当量)在DMF(5mL)中的溶液中添加Cs2CO3(0.578g，1.77mmol，1.5当量)并且将反应在100℃下加热16h。将反应混合物冷却至0℃并且用冷水稀释。将所得的沉淀物过滤，用过量的水洗涤并且真空干燥。将获得的固体通过HPLC纯化进行纯化(0.150g，32％)。LCMS:387[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.54(s,1H),8.04(d,J＝7.45Hz,1H),7.87(d,J＝7.02Hz,1H),7.58(d,J＝7.02Hz,1H),7.44(t,J＝7.89Hz,1H),7.16(s,1H),7.02(s,1H),6.20(d,J＝7.89Hz,1H),2.37(s,3H)2.18(s,3H)。
应理解，来自表1(2、4-5、8-44、46-54、56-74、81-224)和表2(2-1至2-28)的化合物是使用通用合成方案1至5或使用如上所述的实验程序合成的，并且合成路线中涉及的步骤对于本领域技术人员来说是清楚熟悉的，其中本文的式(I)的化合物中所述的取代基可以通过选择在所呈现的步骤中利用的适当的起始材料和试剂来改变。
生物学实施例
实施例B1.放射性配体结合竞争测定
实施例B1(a)
使用结合竞争测定测试选定的化合物与腺苷A2A、A1、A2B和A3受体的结合。
对于放射性配体结合竞争测定的通用方案如下。在含有结合缓冲液(针对每种受体优化)、膜提取物(针对每种受体优化的蛋白质/孔的量)、放射性示踪剂(针对每种受体优化的终浓度)和测试化合物的96孔板(Master Block，Greiner，786201)的孔中一式两份进行竞争结合。通过与200倍过量的冷竞争剂共孵育来确定非特异性结合。将样品以0.1mL的最终体积在25℃下孵育60分钟并且然后经过滤器板过滤。将过滤器用0.5mL的冰冷洗涤缓冲液(针对每种受体优化)洗涤六次，并且在每个过滤器上添加50μL的Microscint 20(Packard)。将过滤器板密封，在轨道摇床上孵育15min，并且用TopCount计数闪烁持续30秒/个过滤器。
对于A2A腺苷受体放射性配体结合测定，对通用方案进行以下修改。使用在室温下在0.01％Brij中预浸2h的GF/C过滤器(Perkin Elmer，6005174)。将过滤器用0.5mL的冰冷洗涤缓冲液(50mM Tris pH 7.4)洗涤六次，并且在每个孔中添加50μL的Microscint 20(Packard)。然后将板在轨道摇床上孵育15min，并且然后用TopCountTM计持续1min/孔。
用于评估对于腺苷A2A受体测定的结合亲和力的另一种放射性配体结合测定在384板的孔中一式两份进行。测定缓冲液含有DPBS 500mM、MgCl2 0.1mM和1％DMSO。通过将25.98μL的33.4μg/mL的人腺苷A2A膜制剂(Perkin Elmer，RBHA2AM400UA)、28μL的20μg/mL的ADA和932μL的3.33mg/mL的SPA珠粒)混合制备膜珠悬浮液并且将混合物在室温下孵育20min。将20μL的15nM的放射性示踪剂(3H-SCH 58261)以各种浓度混合到含有测试制品的每个孔中，并且将板以1000rpm离心1分钟。将30μL的膜珠悬浮液添加到每个孔中。将板密封并且在室温下孵育1h，并且在板混合器上进行剧烈混合。将板在Microbeta2(PerkinElmer，2450-0010)上读数。
对于腺苷A1放射性配体结合竞争测定，使用相似的程序，除了使用以下试剂：CHO-K1-A1细胞膜；包含HEPES 25mM pH 7.4、MgCl2 5mM、CaCl2 1mM、NaCl 100mM、皂苷10μg/mL的结合缓冲液；包含HEPES 25mM pH 7.4、MgCl2 5mM、CaCl2 1mM、NaCl 100mM的洗涤缓冲液；Unifilter GF/B-用0.5％PEI处理2h；和1.6nM的3H-DPCPX作为示踪剂。
类似地，将以下试剂用于腺苷A2B放射性配体结合竞争测定：HEK-293-A2b细胞膜，20μg/孔，在室温下与25μg/mL腺苷脱氨酶预孵育30min；包含HEPES 10mM pH 7.4、EDTA1mM、0.5％BSA的结合缓冲液；包含HEPES 10mM pH 7.4、EDTA 1mM的洗涤缓冲液；UnifilterGF/C-用0.5％PEI处理2h；和10nM 3H-DPCPX作为示踪剂。
对于腺苷A3放射性配体结合竞争测定，使用以下试剂：
CHO-K1-A3细胞膜，1.5μg/孔；含有HEPES 25mM pH 7.4、MgCl2 5mM、CaCl2 1mM、0.5％BSA的结合缓冲液；含有HEPES 25mM pH 7.4、MgCl2 5mM、CaCl2 1mM的洗涤缓冲液；Unifilter GF/C-用0.5％BS处理2h；和0.4nM的125I-AB-MECA作为示踪剂。结合测定的结果以在给定浓度下的残余结合百分比给出。残余结合的百分比意指在竞争剂的存在下化合物的结合，归一化为在不存在竞争剂的情况下的结合的量。
实施例B1(b)
使用第二A2A腺苷受体放射性配体结合测定方案。所述方案使用5μg/孔/100μl的浓度的腺苷A2a(人)膜(PerkinElmer RBHA2AM400UA)和6nM的终浓度的放射性配体[3H]CGS-21680(目录号PerkinElmer-NET1021250UC)。用DMSO稀释测试化合物以从0.2mM开始制造8点4倍连续稀释。CGS-15943是参考化合物。根据板图将1μl的化合物/高对照/低对照转移到测定板中，然后转移100μl的膜储液和100μl的在测定缓冲液(50mM Tris-HCl，10mM MgCl2，1mM EDTA，pH 7.4)中的放射性配体。将板密封并且在室温下孵育2小时。在室温下将Unifilter-96GF/C过滤器板(Perk in Elmer目录号6005174)用50μl的0.3％PEI/孔浸没至少0.5小时。当完成结合测定时，使用Perkin Elmer Filtermate Harvester将反应混合物通过GF/C板过滤，并且将每个板用冷洗涤缓冲液(50mM Tris-HCl，154mM NaCl，pH 7.4)洗涤4次。将过滤器板在50度下干燥1小时。干燥后，将过滤器板孔的底部密封，添加50μl的Perkin Elmer Microscint 20混合物，并且将过滤器板的顶部密封。使用Perkin ElmerMicroBeta2读板仪计数在过滤器上示踪的3H。将数据用GraphPad Prism 5分析以获得结合IC50值。使用以下公式计算“抑制[％对照]”：％Inh＝(1-减去背景的测定值/减去背景的HC值)*100，其中HC是高对照。A2a结合IC50值示出于表B1中。
使用第二A1腺苷受体放射性配体结合测定方案。所述方案使用2.5μg/孔/100μl的浓度的腺苷A1(人)膜(PerkinElmer ES-010-M400UA)和1nM的终浓度的放射性配体[3H]DPCPX(目录号PerkinElmer-NET974250UC)。测试化合物以200nM的终浓度进行测试。从1μM的最高浓度开始以8点4倍连续稀释来测试CGS-15943(参考化合物)。根据板图将1μl的化合物/高对照/低对照转移到测定板中，然后转移100μl的膜储液和100μl的在测定缓冲液(25mM HEPES，5mM MgCl2，1mM CaCl2，100mM NaCl，pH 7.4)中的放射性配体。将板密封并且在室温下孵育1小时。在室温下将Unifilter-96GF/C过滤器板(Perkin Elmer目录号6005174)用50μl的0.3％PEI/孔浸没至少0.5小时。当完成结合测定时，使用Perkin ElmerFiltermate Harvester将反应混合物通过GF/C板过滤，并且将每个板用冷洗涤缓冲液(25mM HEPES，5mM MgCl2，1mM CaCl2，100mM NaCl，pH 7.4)洗涤4次。将过滤器板在50度下干燥1小时。干燥后，将过滤器板孔的底部密封，添加50μl的Perkin Elmer Microscint 20混合物，并且将过滤器板的顶部密封。使用Perkin Elmer MicroBeta2读板仪计数在过滤器上示踪的3H。将数据用GraphPad Prism 5分析以获得参考化合物的结合IC50值。使用以下公式计算“抑制[％对照]”：％Inh＝(1-减去背景的测定值/减去背景的HC值)*100，其中HC是高对照。A1结合抑制值示出于表B1中。
表B1.
Figure BDA0003257262120000851
Figure BDA0003257262120000861
ND：未确定
实施例B2.cAMP测定
使用以下的测定2测试化合物的功能活性，以检测cAMP的存在。测定1是用于此目的的可替代的测定。G蛋白偶联受体(诸如A2A)的激活导致腺苷环化酶的激活，所述腺苷环化酶将ATP转化为用作下游信号传导分子的cAMP。因此，充当GPCR(或具体地A2A受体)拮抗剂的分子导致细胞内cAMP浓度降低。
测定1：此测定使用表达人重组腺苷A2A受体的HEK-293细胞，所述细胞在测试前在无抗生素的培养基中生长。将细胞通过用PBS-EDTA(5mM EDTA)温和冲洗来分离，通过离心回收并且悬浮于测定缓冲液(KRH：5mM KCl，1.25mM MgSO4，124mM NaCl，25mM HEPES，13.3mM葡萄糖，1.25mM KH2PO4，1.45mM CaCl2，0.5g/L BSA，补充有Rolipram)中。
将12μL的细胞与6μL的渐增浓度的测试化合物混合并且然后孵育10min。此后，以对应于历史EC80的终浓度添加6μL的参考激动剂。然后将板在室温下孵育30min。添加裂解缓冲液并且1小时孵育后，用
Figure BDA0003257262120000862
试剂盒根据制造商说明估计cAMP浓度。
测定2(表B2)：此测定使用表达人重组腺苷A2A受体(或可替代地A1受体)的HEK-293细胞，所述细胞在测试前在无抗生素的培养基中生长。将100nL的100×终浓度的测试制品通过Echo转移到测定板中。将细胞用5mL的PBS洗涤两次，并且将10μL的细胞与5mL PBS混合。在抽吸PBS并且添加1.5mL versine后，将细胞在37℃下孵育2-5min。离心后，添加4mL的培养基并且将细胞密度用刺激缓冲液调节至5,000个细胞/孔。将10μL的细胞等分至测定板中，以1000rpm离心1分钟，并且在室温下孵育60分钟。将5μL 4×Eu-cAMP示踪剂溶液和5μL4×UlightTM-抗cAMP溶液添加到测定板中，然后离心并且在室温下孵育60分钟。在EnVision上读取板。如表B2所示，本文公开的某些化合物强烈降低cAMP的细胞内水平。例如，化合物7具有11.0nM的在腺苷A2A受体测定中降低cAMP水平的IC50。
表B2.
Figure BDA0003257262120000871
ND：未确定
实施例B3：A2A受体的GTPγ35S闪烁迫近测定
使用闪烁迫近测定(SPA)来确定测试化合物与A2A受体的结合的动力学特征。
对于拮抗剂测试，从表达重组人A2A受体的HEK-293细胞制备膜提取物，将其与GDP(体积:体积)混合，并且在包含20mM HEPES pH 7.4；100mM NaCl，10μg/mL皂苷，5mM MgCl2的测定缓冲液中在冰上孵育至少15min。平行地，在开始反应之前，将GTPγ[35S]与珠粒(体积:体积)混合。在Optiplate(Perkin Elmer)的孔中依次添加以下试剂：25μL的测试化合物或参考配体，25μL的膜:GDP混合物，25μL的历史EC80的参考激动剂和25μL的在测定缓冲液中稀释以得到0.1nM的GTPγ[35S](PerkinElmer NEG030X)。将板在室温下孵育1小时。然后，在室温下添加20μL的IGEPAL持续30分钟。此孵育后，添加20μL的以50mg/mL(0.5mg/10μL)稀释于测定缓冲液中的珠粒(PVT-抗兔(PerkinElmer，RPNQ0016))和20μL的抗GαS/olf抗体用于在室温下最终孵育3小时。然后将板在2000rpm下离心10min，在室温下孵育1小时并且用PerkinElmer TopCount读数器对于1min/孔进行计数。
实施例B4：功能性T细胞测定
人T细胞激活测定：将新鲜的人血液用相同体积的PBS稀释，并且制备含有外周血单核细胞(PBMC)的血沉棕黄层并且以2×106/mL的密度重新悬浮于培养基中。将2×105个PBMC(在100μL中)置于96孔平底板的每个孔中。将25μL的10倍连续稀释的8x终浓度的或单一浓度的化合物添加到指示的孔中并且在37℃/5％CO2中孵育30min。将25μL的8x终浓度的NECA(1μM或5μM)添加到选定的孔中并且在37℃/5％CO2中孵育30min。将在T细胞激活/扩增试剂盒(Miltenyi biotec目录号130-091-441)中在50μL中以1:6的珠粒与细胞的比率包含的珠粒添加到所有的孔中，其中DMSO的终浓度为0.1％并且终体积为200μL。分别使用TNF-αELISA ready-set-go试剂盒(eBioscience，目录号88-7346-77)和IFN-γELISA ready-set-go试剂盒(eBioscience，目录号88-7316-77)收集60μL的24h和48h孵育后的上清液用于TNF-α和IFN-γ浓度评价。图1和图2显示化合物1(cpd 1)在体外激活的人T细胞中分别逆转了NECA介导的TNF-α和IFN-γ分泌的抑制。
实施例B5：cAMP测定
使用CD8+T淋巴细胞富集试剂盒从来自正常供体的外周血单核细胞(PBMC)分离CD8+T细胞。
在用抗CD3抗体包被的96孔板中，单独地、与3μM的NECA一起、或在有或没有3μM的NECA的1μM目的化合物的存在下培养CD8+T细胞(1×105)。将细胞在37℃和5％CO2下孵育30min，并且通过添加200μL 0.1M盐酸将反应停止。通过ELISA试剂盒确定cAMP水平。
实施例B6：免疫肿瘤学小鼠模型中的抗肿瘤活性
在选择性小鼠模型(例如，同系模型、异种移植模型或PDX)中作为单一疗法或组合疗法评估测试制品的抗肿瘤活性。使用MC-38同系模型作为例子：将雌性C57BL/6小鼠在右侧腹皮下接种MC-38细胞用于肿瘤发展。肿瘤接种后五天，选择肿瘤大小范围为40-85mm3的小鼠，并且使用分层随机分组分为亚组，其中基于其肿瘤体积10只小鼠/组。小鼠接受预限定的治疗，所述治疗包括媒介物、单独的不同剂量的测试制品、不同剂量的测试制品加其他抗癌疗法、和其他抗癌疗法对照。在治疗期间每周测量三次体重和肿瘤大小。肿瘤体积使用下式以mm3表示：V＝0.5a x b2，其中a和b分别是肿瘤的长径和短径。使用肿瘤大小来计算肿瘤生长抑制(TGI)和T/C值二者。当单个动物到达终止终点时(例如，在TV>1000mm3的情况下)，将小鼠安乐死。从接种到终止的时间被视为其生存时间。通过Kaplan-Meier方法绘制生存曲线。在研究结束时，收集血浆和肿瘤样品以探索生物标记物。
实施例B7小鼠脾细胞测定
在从Balb/c小鼠分离的小鼠脾细胞中确定用于逆转NECA抑制mIFNγ释放的化合物的IC50值。mIFNγ释放是CD3e/CD28诱导的释放。将小鼠脾细胞(2X105个细胞/孔)用抗小鼠CD3e(2.5μg/ml，在4℃下过夜包被；目录号14-0032-82，eBioscience)激活并且然后在培养箱中在37℃，5％CO2下(细胞培养条件)在NECA(以诸如0.1、3.0、或6.0μM的浓度；目录号E2387，Sigma)的存在下与连续稀释的化合物(以1μM开始的3倍、8点剂量反应)一起孵育30min，然后将它们用抗鼠CD28(0.1μg/ml可溶；目录号16-0289-81，eBiosciences)处理。将脾细胞在细胞培养条件下进一步孵育72h；然后收获上清液并且稀释至1:100，并且按照制造商的方案(mIFN-γ试剂盒；目录号555138和550534，BD Biosciences)进行ELISA。通过测量在450nm处的吸光度在读板仪上读取板。化合物对NECA抑制的mIFN-γ释放的逆转的值通过以下公式计算：
Figure BDA0003257262120000891
其中[mIFN-γ]测试是测试读数，[mIFN-γ]空白是获自空白孔的平均读数，并且[mIFN-γ]NECA是获自NECA处理的激活细胞的平均读数。通过使用Graph Pad Prism将曲线拟合为“四参数可变斜率逻辑斯谛模型”来计算IC50值。
尽管为了理解清楚的目的，已经通过说明和举例的方式稍微详细地描述了前述发明，但是对于本领域技术人员清楚的是，鉴于以上教导可以实践某些微小的改变和修改。因此，描述和实施例不应被解释为限制本发明的范围。
将全文的所有参考文献(诸如出版物、专利和公开的专利申请)通过引用以其整体并入本文。

Claims (36)

1.一种式(I)的化合物：
Figure FDA0003257262110000011
或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中：
R2和R4各自独立地是H、Rb或氧代基；
R3独立地是H或Rc；
每个Rb和Rc独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-NR9R10、-NO2-C＝NH(OR8)、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10、-OC(O)NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)R9、-C(O)NR8S(O)R9、-NR8S(O)2R9、-C(O)NR8S(O)2R9、-S(O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、-P(O)(OR9)(OR10)、C3-C6环烷基、3-12元杂环基、5至10元杂芳基、C6-C14芳基、-(C1-C3亚烷基)CN、-(C1-C3亚烷基)OR8、-(C1-C3亚烷基)SR8、-(C1-C3亚烷基)NR9R10、-(C1-C3亚烷基)CF3、-(C1-C3亚烷基)NO2、-C＝NH(OR8)、-(C1-C3亚烷基)C(O)R8、-(C1-C3亚烷基)OC(O)R8、-(C1-C3亚烷基)C(O)OR8、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR9R10、-(C1-C3亚烷基)OC(O)NR9R10、-(C1-C3亚烷基)NR8C(O)R9、-(C1-C3亚烷基)NR8C(O)OR9、-(C1-C3亚烷基)NR8C(O)NR9R10、-(C1-C3亚烷基)S(O)R8、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R8、-(C1-C3亚烷基)NR8S(O)R9、-C(O)(C1-C3亚烷基)NR8S(O)R9、-(C1-C3亚烷基)NR8S(O)2R9、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR8S(O)2R9、-(C1-C3亚烷基)S(O)NR9R10、-(C1-C3亚烷基)S(O)2NR9R10、-(C1-C3亚烷基)P(O)(OR9)(OR10)、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(3-12元杂环基)、-(C1-C3亚烷基)(5-10元杂芳基)或-(C1-C3亚烷基)(C6-C14芳基)，其中每个Rb和Rc独立任选地被以下取代：卤素、氧代基、-CN、-OR11、-NR11R12、-C(O)R11、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)NR11R12、-OC(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)OR12、-S(O)R11、-S(O)2R11、-NR11S(O)R12、-C(O)NR11S(O)R12、-NR11S(O)2R12、-C(O)NR11S(O)2R12、-S(O)NR11R12、-S(O)2NR11R12、-(C1-C3亚烷基)OR11、-(C1-C3亚烷基)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)C(O)R11、-(C1-C3亚烷基)S(O)R11、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R11、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)NR11C(O)R12、-(C1-C3亚烷基)NR11S(O)2R12、-(C1-C3亚烷基)S(O)2NR11R12、任选地被氧代基、-OH、NH2或卤素取代的3-6元杂环基、任选地被氧代基、-OH、NH2或卤素取代的C3-C8环烷基、任选地被氧代基、-OH、NH2或卤素取代的-(C1-C3亚烷基)3-6元杂环基、任选地被氧代基、-OH、NH2或卤素取代的-(C1-C3亚烷基)C3-C8环烷基、或任选地被氧代基、-OH、NH2或卤素取代的C1-C6烷基；
------是单键或双键，其中当------是双键时，R2是氧代基；
Figure FDA0003257262110000021
是单键或双键，其中当
Figure FDA0003257262110000022
是双键时，R4是氧代基；
------和
Figure FDA0003257262110000023
中的一个是双键并且另一个是单键；
A是
Figure FDA0003257262110000024
其中
Figure FDA0003257262110000025
是单键或双键；
X1是N或CR'，其中R'是-NR8S(O)2R9或氧代基；
X2是N、NR"或CR"，其中R"是R7，
或R'和R"与它们附接的原子一起形成含有一个、两个、三个、或四个N原子的5或6元杂芳基环；
B是苯基、5至6元杂芳基、5至6元碳环、或9至10元杂芳基，其中所述B的苯基、5至6元杂芳基、或9至10元杂芳基任选地进一步被R7取代，
条件是当A是任选经取代的喹啉基、任选经取代的异喹啉基、任选经取代的喹喔啉基、任选经取代的噌啉基、任选经取代的喹唑啉基、或任选经取代的苯并咪唑基时，则B被1、2、3、或4个R7取代并且至少一个R7是-CN，并且
当X1是N并且X2是CR"时，则B被1、2、3、或4个R7取代并且至少一个R7是-CN；
R6是H或R7；
每个R7独立地是氧代基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-NR9R10、-NO2、-C＝NH(OR8)、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10、-OC(O)NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)R9、-C(O)NR8S(O)R9、-NR8S(O)2R9、-C(O)NR8S(O)2R9、-S(O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、-P(O)(OR9)(OR10)、C3-C6环烷基、3-12元杂环基、5至10元杂芳基、C6-C14芳基、-(C1-C3亚烷基)CN、-(C1-C3亚烷基)OR8、-(C1-C3亚烷基)SR8、-(C1-C3亚烷基)NR9R10、-(C1-C3亚烷基)CF3、-(C1-C3亚烷基)NO2、-(C1-C3亚烷基)C(O)R8、-(C1-C3亚烷基)OC(O)R8、-(C1-C3亚烷基)C(O)OR8、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR9R10、-(C1-C3亚烷基)OC(O)NR9R10、-(C1-C3亚烷基)NR8C(O)R9、-(C1-C3亚烷基)NR8C(O)OR9、-(C1-C3亚烷基)NR8C(O)NR9R10、-(C1-C3亚烷基)S(O)R8、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R8、-(C1-C3亚烷基)NR8S(O)R9、-C(O)(C1-C3亚烷基)NR8S(O)R9、-(C1-C3亚烷基)NR8S(O)2R9、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR8S(O)2R9、-(C1-C3亚烷基)S(O)NR9R10、-(C1-C3亚烷基)S(O)2NR9R10、-(C1-C3亚烷基)P(O)(OR9)(OR10)、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(3-12元杂环基)、-(C1-C3亚烷基)(5-10元杂芳基)或-(C1-C3亚烷基)(C6-C14芳基)，其中每个R6和R7独立任选地被以下取代：卤素、氧代基、-OR11、-NR11R12、-C(O)R11、-CN、-S(O)R11、-S(O)2R11、-P(O)(OR11)(OR12)、-(C1-C3亚烷基)OR11、-(C1-C3亚烷基)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)C(O)R11、-(C1-C3亚烷基)S(O)R11、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R11、-(C1-C3亚烷基)P(O)(OR11)(OR12)、C3-C8环烷基、或任选地被氧代基、-OH或卤素取代的C1-C6烷基；
每个R8独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基、3-6元杂环基、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(C6-C14芳基)、-(C1-C3亚烷基)(5-6元杂芳基)、或-(C1-C3亚烷基)(3-6元杂环基)，其中所述R8的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基、3-6元杂环基、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(C6-C14芳基)、-(C1-C3亚烷基)(5-6元杂芳基)、和-(C1-C3亚烷基)(3-6元杂环基)独立任选地被以下取代：卤素、氧代基、-CN、-OR13、-NR13R14、-P(O)(OR13)(OR14)、任选地被卤素取代的苯基、或任选地被卤素、-OH或氧代基取代的C1-C6烷基；
R9和R10各自独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基、3-6元杂环基、-(C1-C3亚烷基)NR11R12、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(3-6元杂环基)、-(C1-C3亚烷基)(5-6元杂芳基)或-(C1-C3亚烷基)(C6芳基)，其中所述R9和R10的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基、3-6元杂环基、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(3-6元杂环基)、-(C1-C3亚烷基)(5-6元杂芳基)和-(C1-C3亚烷基)(C6芳基)独立任选地被以下取代：卤素、氧代基、-CN、-OR13、-NR13R14或任选地被卤素、-OH或氧代基取代的C1-C6烷基；
或R9和R10与它们附接的原子一起形成任选地被以下取代的3-6元杂环基：卤素、氧代基、-OR13、-NR3R14或任选地被卤素、氧代基或-OH取代的C1-C6烷基；
R11和R12各自独立地是氢、任选地被卤素或氧代基取代的C1-C6烷基、任选地被卤素或氧代基取代的C2-C6烯基、或任选地被卤素或氧代基取代的C2-C6炔基；
或R11和R12与它们附接的原子一起形成任选地被以下取代的3-6元杂环基：卤素、氧代基或任选地被卤素或氧代基取代的C1-C6烷基；并且
R13和R14各自独立地是氢、任选地被卤素或氧代基取代的C1-C6烷基、任选地被卤素或氧代基取代的C2-C6烯基、或任选地被卤素或氧代基取代的C2-C6炔基；
或R13和R14与它们附接的原子一起形成任选地被以下取代的3-6元杂环基：卤素、氧代基或任选地被氧代基或卤素取代的C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中R2是H、氧代基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-NR8C(O)R9、-C(O)OR8、-(C1-C3亚烷基)NR9R10、-NR8C(O)NR9R10、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)R9、-NR8S(O)2R9、-S(O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、C3-C6环烷基、3-12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-C14芳基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中R2是H、氧代基、卤素、-OR8、-C(O)NR9R10、-C(O)OR8、或-(C1-C3亚烷基)NR9R10。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中R2选自：H、氧代基、溴、甲氧基、
Figure FDA0003257262110000051
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中R2是H。
6.根据权利要求1所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中式(II)的化合物：
Figure FDA0003257262110000052
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中R4是H、氧代基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)NR9R10、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)R9、-NR8S(O)2R9、-S(O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、C3-C6环烷基、3-12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-C14芳基。在式(I)、(II)、或(III)的化合物的一些实施方案中，R4是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-NR8C(O)R9、C3-C6环烷基、3-12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-C14芳基。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中R4是H。
9.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(III)：
Figure FDA0003257262110000053
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中R3是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-(C1-C3亚烷基)NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)NR9R10、-S(O)R8、-S(O)2R8、-NR8S(O)R9、-NR8S(O)2R9、-S(O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、C3-C6环烷基、3-12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-C14芳基。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中R3是H、-CN、-C(O)NR9R10、或-(C1-C3亚烷基)NR9R10。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中R3选自：H、-CN、
Figure FDA0003257262110000061
Figure FDA0003257262110000062
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中X1是CR'。
14.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中X1是N。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中X2是N。
16.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中X2是NR"。
17.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中X2是CR"。
18.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中X1是CR'并且X2是CR"，并且R'和R"与它们附接的原子一起形成含有一个、两个、三个、或四个N原子的5或6元杂芳基环。
19.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有下式中的任一个：
Figure FDA0003257262110000063
Figure FDA0003257262110000071
Figure FDA0003257262110000081
20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中B是任选地被R7取代的苯基。
21.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中B是任选地进一步被R7取代的5至6元杂芳基。
22.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中B是吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噻吩基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、或四嗪基，各自任选地被R7取代。
23.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中B是呋喃基、吡啶基、噁唑基、或噁二唑基，各自独立地被R7取代。
24.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中B是任选地进一步被R7取代的9至10元杂芳基。
25.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中B选自吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、噌啉基、喹唑啉基、萘啶基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噻吩基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻吩基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、呋喃并吡啶基、噁唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、噁二唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、噻唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、噻二唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、酞嗪基、吡唑并噻唑基、吡唑并噻唑基和咪唑并噻唑基，各自任选地被R7取代。
26.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中B选自
Figure FDA0003257262110000091
其中的每一个任选地被R7取代。
27.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，R7独立地是卤素、-CN、或任选地被卤素取代的C1-C6烷基。
28.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中B选自：
Figure FDA0003257262110000092
29.一种选自表1的化合物的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐。
30.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-29中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐、和药学上可接受的载体。
31.一种治疗有需要的个体的由腺苷信号传导通路介导的疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1-29中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐。
32.一种治疗有需要的个体的癌症的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1-29中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐。
33.一种抑制细胞中的亚型A2a、A2b或A3的腺苷受体的方法，所述方法包括向所述细胞施用根据权利要求1-29中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述腺苷受体具有亚型A2a。
35.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制造用于治疗由腺苷信号传导通路介导的疾病的药剂中的用途。
36.一种试剂盒，其包含根据权利要求1-28中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐。
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