BR112021002895A2 - compostos de pirazina e seus usos - Google Patents

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pyridin
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Changhe Qi
Honchung Tsui
Qingbei Zeng
Zhenfan YANG
Xiaolin Zhang
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Dizal (Jiangsu) Pharmaceutical Co., Ltd
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Abstract

COMPOSTOS DE PIRAZINA E SEUS USOS. A presente invenção revela novos compostos de pirazina cujo alvo são os receptores de adenosina (especialmente A1 e A2, particularmente A2a). A presente invenção também se refere a composições farmacêuticas compreendendo um ou mais dos compostos como um ingrediente ativo, e ao uso dos compostos no tratamento de doenças associadas ao receptor de adenosina (RA), por exemplo, câncer, tal como CPCNP, CCR, câncer de próstata e câncer de mama.

Description

COMPOSTOS DE PIRAZINA E SEUS USOS CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção se refere a novos compostos de pirazina direcionados a receptores de adenosina (especialmente Al e A2, particularmente A2a). A presente invenção também se refere a composições farmacêuticas que compreendem um ou mais dos compostos como um ingrediente ativo, com a utilização dos compostos no tratamento de doenças associadas ao receptor de adenosina (RA), como por exemplo câncer, tal como câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP), carcinoma de células renais (CCR), câncer de próstata, e câncer de mama.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] A adenosina é um nucleosídeo de ocorrência natural, que provoca uma variedade de respostas fisiológicas ao interagir com uma família de receptores de adenosina. Quatro subtipos de receptores de adenosina (Al, A2a, A2b, e A3) em seres humanos têm sido diferenciados com base em suas propriedades bioquímicas e farmacológicas, tais como as características de ligação como ligante, glicosilação, e suas funções.
[003] A resposta inflamatória ajuda a eliminar do corpo agentes prejudiciais, mas a inflamação também é uma resposta não específica que pode prejudicar os tecidos saudáveis. Existe uma ampla gama de insultos patogênicos que podem iniciar uma resposta inflamatória, incluindo infecção, alergenos, estímulos auto-imunes, resposta imunológica ao tecido transplantado, produtos químicos nocivos, e isquemia / reperfusão, toxinas, hipóxia, trauma mecânico e térmico, bem como crescimento de tumores.
[004] Já foi relatado que os receptores de adenosina desempenham um papel não redundante na regulação negativa da inflamação /n vivo, agindo como um "interruptor" fisiológico (um mecanismo de terminação) que pode limitar a resposta imune e, assim, proteger os tecidos normais contra danos imunológicos excessivos durante a patogênese de diferentes doenças. Os receptores de adenosina, tais como A2a, A2b e A3, demonstram diminuir a regulação da resposta imune durante a inflamação e proteger os tecidos contra danos imunológicos. A inibição da sinalização através do receptor de adenosina pode ser usada para intensificar e prolongar a resposta imune. A adenosina suprime a inflamação prolongada que atua através do receptor de adenosina A2a (Ohta et al., NVature 2001;
414:916-920). O receptor de adenosina A2b tem sido implicado na regulação do crescimento celular [ver "Adenosine A2b Receptors as Therapeutic Targets” (“Receptores de Adenosina A2b como Alvos Terapêuticos”), Drug. Dev. Res. 45:198; Feoktistov et al., Trends Pharmacol Sci. 19: 148-153].
[005] Portanto, compostos direcionados para os receptores de adenosina são necessários como instrumentos farmacológicos e são de considerável interesse como fármacos para o tratamento de doenças associadas ao receptor de adenosina, tais como câncer (por exemplo, CPCNP, CCR, câncer da próstata, ou câncer de mama), mal de Parkinson, epilepsia, isquemia cerebral e acidente vascular cerebral, depressão, disfunção cognitiva, HIV (Human Immunodeficiency Virus - Vírus da Imunodeficiência Humana), ADA-SCID (Adenosine Deaminase - Severe Combined Immunodeficiency, ou Imunodeficiência Combinada Grave de Adenosina Deaminase), insuficiência cardíaca aguda (ICA) e insuficiência cardíaca crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), ou asma.
SUMÁRIO
[006] Em um aspecto, a presente invenção provê um composto representado pela Fórmula (1): i É a Cs) T ROS É “N , x Fórmula (1)
[007] Ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, onde X, o anel A, o anel B, W, V, Y, Ru, Ra, me n são conforme aqui definidos.
[008] Em um aspecto, a presente invenção provê um composto representado pela Fórmula (Ia):
ONARIn
A
LB (R2hh N
H
N N NY Í z NH; O Fórmula (Ia)
[009] Ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, onde o anel A, o anel B, Z, Y, R 1, Ra, me n são conforme aqui definidos.
[010] Em um aspecto, a presente invenção provê um composto representado pela Fórmula (Ia-i): (O NARdM ” LB - (Rafa N HW TR) N No - 3) NH? o R7 Fórmula (Ia-i)
[011] Ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, onde o anel A, o anel B, o anel Q, R1, Ro, R3, R7, Mm, n e i são conforme aqui definidos.
[012] Em um aspecto, a presente invenção provê um composto representado pela Fórmula (Ia-ii): (Ri)m
A o SW n
K Y Nos No > " f z NH2 O Fórmula (Ia-ii)
[013] Ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, onde o anel A, Z, Y, Ri, em são conforme aqui definidos.
[014] Em um aspecto, a presente invenção provê um composto representado pela Fórmula (Ib): ( NARIM
LAS ( B ) À (Ref T N ON H 1a ) + | Y NH? R7 o Fórmula (Ib)
[015] Ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, onde o anel A, anel B, o anel Q, R1, Ro, R3, R7, M, n e i são conforme aqui definidos.
[016] Em outro aspecto, a presente invenção também se refere a composições farmacêuticas compreendendo um ou mais dos compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, como um ingrediente ativo, e ao uso dos compostos, ou de um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, no tratamento de doenças associadas a receptores de adenosina (RA), como por exemplo câncer, tal como CPCNP, CCR, câncer de próstata, ou câncer de mama.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[017] Em um aspecto, a presente invenção provê compostos de Fórmula (1): - No Õ e) T e O 7 Nº dj v. A WO yr x Fórmula (1)
[018] Ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde:
e X é selecionado a partir de amino, halogênio, hidroxil, ciano, alcoxila C1-12, N-(alquila C1- 12)amino, N,N-(alquila C1-12)2 amino, alcanoilamino C1-12; e o anel A é heterociíclila mono- ou policíclica saturada ou não saturada tendo 3 a 12 membros; e O anel B é selecionado a partir de carbociclila saturada ou não saturada tendo 3 a 12 membros, ou heterociclila mono- ou policíclica não saturada tendo 3 a 12 membros; e W é -alquileno C1-12- ou -C(O0)-, que pode ser mono- ou independentemente multi- substituído por hidroxil, alguila C1-12, alcóxi Ci-12, ou alquila C1-12-OH; e V é -NH-, -NH- alquileno C1-12-, -NH-C(O)-, ou pirrolidinila ligada por N, que pode ser mono- ou independentemente multi-substituído por hidroxil, alquila C1-12, alcoxila Ci-12, N- (alquila C1-12)amino, N,N-(alquila C1-12)2 amino, ou alquila C1-12-OH; e Y é hidrogênio, halogênio, hidroxil, ciano, amino, carbamoíla, uréia, carbonila, carbamato, sulfonila, alquila Ci-12, alcoxila C1-12, alcanoíla Ci-12, alquila Ci-12-OH, alquil- ciano C1-12, halo-alquila C1-12, halo-alcoxila C1-12, N-(alquila C1-12)amino, N,N-(alquila C1-12)2 amino, N-(alquila Ci-12)carbamoíla, N,N-(alquila C1-12)> carbamoíla, alquil-sulfonila Ci-12, alcanoilamino Cr-12, carbociclila saturada ou não saturada tendo 3 a 12 membros, ou heterocíclila saturada ou não saturada tendo 3 a 12 membros, que pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por R3; e cada Ri é selecionado independentemente a partir de halogênio, hidroxil, ciano, amino, carbamoíla, uréia, carbamato, alquila Cr-12, halo-alguila Ci-12, alcoxila C1-12, halo-alcoxila Cr-12, alguila C1-12-O0H, N-(alquila Ci-12)amino, N,N-(alquila Cr-12)2 amino, N-(alquila Ci-12) carbamoíla, N,N-(alquila C1-12)2 carbamoíla, alcanoilamino C1-12, carbociclila saturada ou não saturada tendo 3 a 10 membros, ou heterociclila saturada ou não saturada tendo 3 a membros, onde cada R1 pode ser ainda opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por Ra; e cada R> é independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxil, ciano, amino, carbamoíla, uréia, carbamato, alquila Cr-12, halo-alguila Ci-12, alcoxila C1-12, halo-alcoxila Cr-12, alguila C1-12-O0H, N-(alquila Ci-12)amino, N,N-(alquila Cr-12)2 amino, N-(alquila Ci-12) carbamoíla, N,N-(alquila C1-12)> carbamoíla, alcanoilamino C1-12, carbociclila saturada ou não saturada tendo 3 a 10 membros, ou heterociclila saturada ou não saturada tendo 3 a membros, onde cada R> pode ser ainda opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por R5; e cada R3 é selecionado independentemente a partir de halogênio, hidroxil, ciano, amino, carbamoíla, uréia, carbamato, sulfonila, fosfato, fosforila, fosfinila, alquila Ci-12, halo- alquila C1-12, alcoxila C1-12, halo-alcoxila C1-12, alquila C1-12-OH, N-(alquila C1-12)amino, N,N- (alquila C1-12)2 amino, N-(ciclo-alquila C3-12)amino, N-(alquila C1-12)carbamoíla, N,N-(alquila C1-12)2 carbamoíla, (alquila Cr-12)sulfonila, (alquila Ci-12)fosfinila, (alquila Ci-12)2 fosfinila, (alquila Cii)fosforila, (alquila C1-12)2 fosforila, alcanoilamino Cr-12, N-(alquila Ci12- OH)amino, carbociíclila saturada ou não saturada tendo 3 a 10 membros, ou uma heterociclila saturada ou não saturada tendo 3 a 10 membros, onde cada R3 pode ser ainda opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por Re; e onde cada Ra, R5 ou Rs é selecionado independentemente a partir de halogênio, hidroxil, ciano, amino, carbamoíla, sulfonila, fosfinila, uréia, carbamato, alquila C1-12, halo-alquila Cr-12, alcoxila C1-12, halo-alcoxila C1-12, alquila C1-12-O0H, N-(alquila C1-12)amino, N,N-(alquila C1-12): amino, N-(alquila Ci-12) carbamoíla, N,N-(alquila Ci-12)> carbamoíla, (alquila Cx 12)sulfonila, (alquila Ci-12)fosfinila, (alquila Ci12)2 fosfinila, alcanoílamino C1-12, alquil- sulfonila C1-12, e halo-alcoxila C1-12; eméo, 1,2 3ou4;e enéo 1,2,3ou4
[019] Em algumas formas de incorporação, X é selecionado a partir de amino, N-(alquila Cr-12)amino, N,N-(alquila C1-12)2 amino, ou alcanoíilamino Cr-12.
[020] Em algumas formas de incorporação, X é amino.
[021] Em algumas formas de incorporação, o anel A é heterocíclila saturada ou não saturada possuindo 3 a 12 membros, tendo 1, 2 ou 3 hetero-átomos selecionados a partir deN,OousS.
[022] Em algumas formas de incorporação, o anel A é heterocíclila saturada ou não saturada tendo 6 a 10 membros.
[023] Em algumas formas de incorporação, o anel A é selecionado a partir de:
o N Ny N N N N Co ú 1 A NS , , VON OO O ONÓÕO ,
N O " À NL) N ON "ON 2 ENA ; e Ss N N ro =o | 1
N NN N N
[024] Em algumas formas de incorporação, o anel A é selecionado a partir de: o o o. ANs. ). À pa AR É A (CN ZN Di Wo NÃ > NAN, WA ET FS NA Ns NIZ NNE, NNOO Ng
[025] Em algumas formas de incorporação, cada R: é independentemente selecionado a partir de hidroxil, flúor, cloro, bromo, amino, carbamoíla, uréia, carbamato, ciano, metil, etil, n-propil, isopropil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, fluoro-etil, difluoro-etil, trifluoro-etil, metóxi, etóxi, trifluorometóxi, trifluoro-etóxi, metilamino, dimetilamino ou etilamino, hidróximetil, hidróxi-etil, ciclopropil, oxaciclopentanil, oxetanil, ou 1,1- dioxotietanil, que pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por Ra, onde cada Ra é selecionado independentemente a partir de halogênio, hidroxil, ciano, amino, alquila C1-12, halo-alquila Cr-12, alcoxila C1-12, ou halo-alcoxila Cr-12.
[026] Em algumas formas de incorporação, cada R: é selecionado independentemente a partir de amino, cloro, metil, difluorometil, trifluorometil, aminometil, etil, hidróxi-etil, isopropil, hidróxipropil, metóxi-etil, 2-hidroxil-n-propil, ciclopropil e oxetanil. Em algumas formas de incorporação, m é O.
[027] Em algumas formas de incorporação, m é 1.
[028] Em algumas formas de incorporação, m é 2.
[029] Em algumas formas de incorporação, m é 3.
[030] Em algumas formas de incorporação, m é 4.
[031] Em algumas formas de incorporação, m é O, 1 ou 2.
[032] Em algumas formas de incorporação, o anel B é heterocíclila saturada ou não saturada tendo 3 a 12 membro, possuindo 1, 2 ou 3 hetero-átomos selecionados a partir deN,OousS.
[033] Em algumas formas de incorporação, o anel B é selecionado a partir de: r -N — — = PA AN | o ( LL o LS le N O E? NY a N N -N
N N R N% NS | N N nº NS > =/, = , ; »oN O, ON » NÃ O à N ] ( : o TJ 0X
[034] Em algumas formas de incorporação, o anel B é selecionado a partir de: o A N à N N s [o No LN N (A [ 7 . A N , , N , Z , Ã "
[035] Em algumas formas de incorporação, cada R2 é independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxil, amino, alquila C1-12 ou halo-alquila C1-12, onde cada R2 pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por Rs, selecionado a partir de halogênio, hidroxil, ciano, alquila Ci-12, halo-alquila Ci-12, alcoxila Ci-12, ou halo- alcoxila C1-12.
[036] Em algumas formas de incorporação, cada R2 é independentemente selecionado a partir de ciano, flúor, cloro, bromo, metil, etil, n-propil, isopropil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, fluoro-etil, difluoro-etil, trifluoro-etil, etoxil, metoxil, difluorometóxi, trifluorometóxi, trifluorometóxi, dimetilamino, etilamino, isopropanilamino, hidróximetil ou hidróxi-etil.
[037] Em algumas formas de incorporação, cada R2 é independentemente flúor ou metil.
[038] Em algumas formas de incorporação, n é O.
[039] Em algumas formas de incorporação, n é 1.
[040] Em algumas formas de incorporação, n é 2.
[041] Em algumas formas de incorporação, n é 3.
[042] Em algumas formas de incorporação, n é 4.
[043] Em algumas formas de incorporação, n é 0, 1 ou 2.
[044] Em algumas formas de incorporação, W é metileno ou -C(O)-.
[045] Em algumas formas de incorporação, quando W é metileno, V é -NH-C(O)-; quando W é -C(0)-, V é -NH-, -NH-alquileno C1-12-, ou pirrolidinila ligada por N, que pode ser mono- ou independentemente multi-substituído por hidroxil, alquila C1-12, alcóxi Ci-12, ou alquila C1-12-OH.
[046] Em algumas formas de incorporação, Y é hidrogênio, hidroxil, amino, ciano, carbonila, carbamoíla, alquila Ci-12, alquila C1-12-OH, alcoxila C1-12, sulfonila, (alquila C1- 12)sulfonila, N-(alquila Ci-12)amino, N,N-(alquila C1-12), amino, N-(alquila Ci-12)carbamoíla, N,N-(alquila C1-12)2 carbamoíla, carbociclila saturada ou não saturada tendo 3 a 12 membros, ou heterociclila saturada ou não saturada tendo 3 a 12 membros, que pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por R3.
[047] Em algumas formas de incorporação, Y é carbociclila saturada ou não saturada tendo 3 a 12 membros, ou heterociclila saturada ou não saturada tendo 3 a 12 membros, selecionada a partir de:
N —N — oO o N f À DO BD DD 4. OD (1º OQ Ss o Ss -O. 8 -N N (> [| > [7 [> > (> (> /., Z. AZ NÔ NZ7 ; dd Nº AR AN ) x mB OC OÓÕ SS VM, NM, nNÁ, Ne, NO K AN. . . AN Nx, SN —N à| Ns És N ANs CJ) () U ta, (2 (12, É Ns o , " NO NO Fo O. O. - O. O O O 1O NOS =/, a “NL,
[048] Que pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por R3.
[049] Em algumas formas de incorporação, Y é selecionado a partir de: o AN O f o N [ N Ss N —N nNN NN N N 2 [ N N N | > NÃZ, SN, ; ; NZ, NÃ, (à o O N 0 o [NA [ N N oz =
[050] Que pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por R3.
[051] Em algumas formas de incorporação, Y é hidrogênio, halogênio, hidroxil, ciano, amino, carbamoíla, uréia, carbamato, sulfonila, alquila Cr-12, alcoxila Cr-12, alcanoíla Ci-12, alquila C1-12-OH, alquila Cr-12-ciano, halo-alguila Ci-12, halo-alcoxila Cr-12, N-(alquila Cx
12)amino, N,N-(alguila C112), amino, N-(alquila Cri2)carbamoíla, N,N-(alquila Cr12)2 carbamoíla, —alquil-sulfonila “Cr12, que pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por R3.
[052] Em algumas formas de incorporação, cada R3 é selecionado independentemente a partir de halogênio, hidroxil, ciano, amino, carbamoíla, uréia, carbamato, sulfonila, fosfato, fosforila, fosfinila, alguila C1-12, halo-alquila Ci-12, alcoxila Ci-12, halo-alcoxila Cr-12, alquila C1-12-OH, N-(alquila C1-12)amino, N,N-(alquila C1-12)2 amino, N-( ciclo-alquila C3-12)amino, N- (alquila C1-12)carbamoíla, N,N-(alquila C1-12)2 carbamoíla, (alquila C1-12)sulfonila, (alquila Cx- 12)fosfinila, (alquila Cr-12)2 fosfinila, (alquila Cri2)fosforila, (alquila Ci-12)2r fosforila, alcanoilamino C1-12, N-(alquila C1-12-OH)amino, halo-alcoxila C1-12, carbociclila saturada ou não saturada tendo 3 a 10 membros, ou heterociclila saturada ou não saturada tendo 3 a membros, onde cada R3 pode ser ainda opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituíido por Rs. Em algumas formas de incorporação, cada R3 é independentemente selecionado a partir de: —-N —N —oO, . o N PFN DO RD O o O [e DD. —s —O 8, O. S —N —N
7. DD Q DR 7) Q RR —N -N -N —N ' No o. kh nº N A
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[053] Que pode ser ainda opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por Re.
[054] Em algumas formas de incorporação, cada Re é selecionado independentemente a partir de halogênio, hidroxil, ciano, amino, carbamoíla, sulfonila, uréia, carbamato, alquila C1-12, halo-alquila Ci-12, alcoxila C-12, halo-alcoxila C1-12, alquila C1-12-O0H, N-(alquila C1- 12)amino, N,N-(alguila C112), amino, N-(alquila Cri2)carbamoíla, N,N-(alquila Cr12)2 carbamoíla, alcanoilamino C1-12, alquil-sulfonila Ci-12, ciclo-alquila substituída com alquila C1-12 ou halo-alcoxila C1-12.
[055] Em algumas formas de incorporação, cada R3 é independentemente selecionado a partir de hidroxil, amino, ciano, carbamoíla, sulfonila, fosforila, fosfinila, flúor, cloro, bromo, metil, etil, n-propil, isopropil, metoxil, etóxi, 1, etilamino, hidróxi-etil, hidróximetil, hidróxi-etoxil, sulfonilmetil, aminometil, ciclopropil, ciclopropilcarbonila, ciclobutilamino, ciclopropil, ciclobutanil, ciclo-hexil, piranila, furanila, fenil, piridinila, pirazinila, piperazinila, morfolinil, azetidinil, pirrolidinila, piperidinila, 1,4-oxanil, biciclo[1.1.1]petanil, 1,6- diazaspiro[3.3]heptanil, — 2,6-diazaspiro[3.3]heptanil, — 2,6-diazaspiro[3.4]octanil, — 3,6- diazabiciclo[3.1.1]heptanil, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanil, e 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanil, que pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por flúor, hidroxil, metoxil, etioxil, amino, metilamino, dimetilamino, sulfonila, metilsulfonila, carbamoíla, N-metilcarbamoíla, N,N-dimetilcarbamoíla, hidróximetil, hidróxi-etil, ciclopropil, ciclopropanocarbonila.
[056] Em algumas formas de incorporação, cada R3 é independentemente selecionado a partir de hidroxil, ciano, flúor, cloro, bromo, metil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, metoxil, difluorometoxil, trifluorometoxil, amino, metilamino, dimetilamino, hidróxi-etóxi, metilamino-etoxil, dimetilamino-etoxil, hidróxi-etilamino, aminocarbonilmetoxil, 2-hidróxi- etil, metóximetil, metilsulfonila, metilsulfonilmetil, N-metilcarbamoíla, N,N- dimetilcarbamoíla, dimetilaminometil, hidróximetil, dimetilfosforila, metilaminocarbonila, metilaminocarbonilmetil, dimetilaminocarbonila, dimetilaminocarbonilmetil, 2-metoxila-etil, hidroxil-etoxila, metilamino-etoxila, ciclopropil, ciclopropilcarbonila, 3- (dimetilamino)ciclobutilamino, fenil, piridina-2-ila, azetidina-1-ila, pirrolidina-1-ila, N- morfolinil, 3-(dimetilamino)azetidina-1-ila, 4-metilpiperazina-1-ila, 1,6- diazaspiro[3.3]heptano-6-ila, 3-metil-1,6-diazaspiro[3.3]heptano-6-ila, 3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-ila, 8-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-&-ila, 3,8-
diazabiciclo[3.2.1]octano-3-ila, 8-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-ila, 3,6- diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-ila, 3-metil-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-ila, 2,6- diazaspiro[3.4]octano-2-ila, 6-metil-2,6-diazaspiro[3.4]octano-2-ila, piperidinila, piperazina-1-ila, 1-metilpiperidina-4-ila, 3-(dimetilamino)pirrolidina, 3- (dimetilaminometil)azetidina-1-ila, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-ila, 5-metil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-ila, 2,6-diazaspiro[3.3]heptano-2-ila, ou 34 dimetilpiperazina-1-ila.
[057] Em algumas formas de incorporação, Y é hidrogênio, hidroxil, amino, ciano, carbonila, carbamoíla, metil, etil, propil, isopropil, hidróximetil, hidróxi-etil, hidróxipropil, metoxil, etoxil, sulfonila, metilamino, dimetilamino, metilcarbamoíla, dimetilcarbamoíla, carbociclila saturada ou não saturada tendo 3 a 12 membros, ou heterociíclila saturada ou não saturada tendo 3 a 12 membros, que pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por R3, onde cada R3 é independentemente selecionado a partir de hidroxil, metil, flúor, ciano, dimetilamino, dimetilcarbamoíla, hidróxi-etil, — hidróximetil, — metoxil, trifluorometil, —trifluorometoxil, — metilsulfonila, dimetilamino, metóximetil, metilcarbamoíla, fenil, piridinila, ciclopropil.
[058] Em algumas formas de incorporação, Y é hidrogênio, hidroxil, ciano, carbamoíla, metil, metoxil, metóximetil, 1-metóxi-etil, 2-metóxi-etil, trifluorometoxil, trifluorometóximetil, trifluorometóxi-etil, 1-hidroxil-etil, 2-hidroxil-etil, metóximetil, metóxi- etil,, metilamino, dimetilamino, —metilsulfonila, — metilsulfonilmetil, — metilsulfoniletil, metilcarbamoíla, dimetilcarbamoíla, dimetilaminometil, ou piperidina-1-ila-carbonila.
[059] Em outro aspecto, a presente invenção provê compostos de Fórmula (Ia): ã (Rim (Ro B o N “ NY NH? J ? Fórmula (Ia)
[060] Ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde: e O anel A é heterociclila mono- ou poli-cíclica saturada ou não saturada tendo 6 a 10 membros, possuindo 1, 2, ou 3 hetero-átomos selecionados a partir de N, O, ou S; e o anel B é carbociclila saturada ou não saturada tendo 5 a 6 membros, ou heterociclila saturada ou não saturada tendo 5 a 6 membros; e Z é -alquileno C1-12- ou uma ligação; e Y é hidrogênio, amino, carbamoíla, carbonila, sulfonila, alquila C1-12, alcoxila C1-12, alquila Cr-12-OH, alquila Ci-12-ciano, halo-alquila Cr-12, halo-alcoxila Cr-12, N-(alquila Ci-12)amino, N,N-(alquila C1-12), amino, N-(alquila Cri-12)carbamoíla, N,N-(alquila Ci-12)2 carbamoíla, alquil-sulfonila C1-12, alcanoilamino C1-12, carbociclila saturada ou não saturada tendo 3 a 6 membros, ou heterociclila saturada ou não saturada tendo 3 a 6 membros, que pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por R3; e cada Ri: é independentemente selecionado a partir de hidroxil, flúor, cloro, bromo, amino, carbamoíla, uréia, carbamato, ciano, metil, etil, n-propil, isopropil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, fluoro-etil, difluoro-etil, trifluoro-etil, metóxi, etóxi, trifluorometóxi, trifluoro-etóxi, metilamino, dimetilamino ou etilamino, hidróximetil, hidróxi- etil, ciclopropil, oxaciclopentanil, oxetanil, ou 1,1-dioxotietanil, que pode ser ainda opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por Ra; e cada Ro é independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxil, amino, alquila Cr1i2 ou halo-alguila Cr12, onde cada R> pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por Rs; e cada R3 é selecionado independentemente a partir de halogênio, hidroxil, ciano, amino, carbamoíla, uréia, carbamato, sulfonila, fosfato, fosforila, fosfinila, alquila Ci-12, halo- alquila C1-12, alcoxila C1-12, halo-alcoxila C1-12, alquila C1-12-OH, N-(alquila C1-12)amino, N,N- (alquila C1-12)2 amino, N-(ciclo-alquila C3-12)amino, N-(alquila C1-12)carbamoíla, N,N-(alquila C1-12)2 carbamoíla, (alquila Cr-12)sulfonila, (alquila Ci-12)fosfinila, (alquila Ci-12)2 fosfinila, (alquila Cii)fosforila, (alquila C1-12)2 fosforila, alcanoilamino Cr-12, N-(alquila Ci12- OH)amino, carbociclila saturada ou não saturada tendo 3 a 10 membros, ou heterociclila saturada ou não saturada tendo 3 a 10 membros, onde cada R3 pode ser ainda opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por Re;
e cada Ra é selecionado independentemente a partir de halogênio, hidroxil, ciano, amino, alquila C1-12, halo-alquila C1-12, alcoxila C1-12, ou halo-alcoxila C1-127 e cada R5 é selecionado independentemente a partir de halogênio, hidroxil, ciano, alquila Cr-12, halo-alquila C1-12, alcoxila C1-12, ou halo-alcoxila C1-12; e cada Rs é independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxil, ciano, amino, carbamoíla, sulfonila, uréia, carbamato, alquila Cr-12, halo-alquila C1-12, alcoxila C1-12, halo- alcoxila C1-12, alquila C1-12-OH, N-(alquila C1-12)amino, N,N-(alquila C1-12)2 amino, N-(alquila Cr12)carbamoíla, N,N-(alquila C1-12)2 carbamoíla, alcanoíilamino C1-12, alquil-sulfonila C-12, ciclo-alquila substituída com halo-alcoxila C1-12 ou alquila Ci-127 eméo, 1,2 3ou4;e enéo 1,2,3ou4
[061] Em algumas formas de incorporação, Z é uma ligação, Y é ciclobutil mono- substituído por alcoxila C1-12, opcionalmente por metoxil.
[062] Em algumas formas de incorporação, Z é etileno, Y é metoxil.
[063] Em outro aspecto, a presente invenção provê compostos de fórmula (Ia-i): ( DNARM ” És - (Rafa N ú H TR) NH2 o R7 Fórmula (Ia-i)
[064] Ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde: e O anel A é heterociclila mono- ou poli-cíclica saturada ou não saturada tendo 6 a 10 membros, possuindo 1, 2, ou 3 hetero-átomos selecionados a partir de N, O, ou S; e o anel B é carbociclila saturada ou não saturada tendo 5 a 5 membros, ou heterociclila saturada ou não saturada tendo 5 a 5 membros; e o anel Q é carbociclila saturada ou não saturada tendo 3 a 6 membros, ou heterociclila saturada ou não saturada tendo 3 a 6 membros;
e cada Ri: é independentemente selecionado a partir de hidroxil, flúor, cloro, bromo, amino, carbamoíla, uréia, carbamato, ciano, metil, etil, n-propil, isopropil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, fluoro-etil, difluoro-etil, trifluoro-etil, metóxi, etóxi, trifluorometóxi, trifluoro-etóxi, metilamino, dimetilamino ou etilamino, hidróximetil, hidróxi- etil, ciclopropil, oxaciclopentanil, oxetanil, ou 1,1-dioxotietanil, que pode ser ainda opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por Ra; e cada Ro é independentemente halogênio, hidroxil, amino, alquila C1-12 ou halo-alquila C1- 12, onde cada R> pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por R5; e cada R3 é selecionado independentemente a partir de halogênio, hidroxil, ciano, amino, carbamoíla, uréia, carbamato, sulfonila, fosfato, fosforila, fosfinila, alquila Ci-12, halo- alquila C1-12, alcoxila C1-12, halo-alcoxila C1-12, alquila C1-12-OH, N-(alquila C1-12)amino, N,N- (alquila C1-12)2 amino, N-(ciclo-alquila C3-12)amino, N-(alquila C1-12)carbamoíla, N,N-(alquila C1-12)2 carbamoíla, (alquila Cr-12)sulfonila, (alquila Ci-12)fosfinila, (alquila Ci-12)2 fosfinila, (alquila Cii)fosforila, (alquila C1-12)2 fosforila, alcanoilamino Cr-12, N-(alquila Ci12- OH)amino, carbociclila saturada ou não saturada tendo 3 a 10 membros, ou heterociclila saturada ou não saturada tendo 3 a 10 membros, onde cada R3 pode ser ainda opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por Re; e cada Ra é selecionado independentemente a partir de halogênio, hidroxil, ciano, amino, alquila C1-12, halo-alquila C1-12, alcoxila C1-12, ou halo-alcoxila C1-127 e cada R5 é selecionado independentemente a partir de halogênio, hidroxil, ciano, alquila Cri-12, halo-alquila Cy-12, alcoxila C1-12, ou halo-alcoxila C1-12; e cada Rs é selecionado independentemente a partir de halogênio, hidroxil, ciano, amino, carbamoíla, sulfonila, uréia, carbamato, alquila Cr-12, halo-alquila C1-12, alcoxila C1-12, halo- alcoxila C1-12, alquila C1-12-OH, N-(alquila C1-12)amino, N,N-(alquila C1-12)2 amino, N-(alquila Cr12)carbamoíla, N,N-(alquila C1-12)2 carbamoíla, alcanoíilamino C1-12, alquil-sulfonila C-12, ciclo-alquila substituída com halo-alcoxila C1-12 ou alquila Ci-127 e R7 é hidrogênio, alquila C1-12, alcoxila C1-12, ou alquila C1-12-OH; eméo, 1,2,30ou4; enéo 1,2 3ou4;e e jéO, 1,2,30u4.
[065] Em algumas formas de incorporação, R; é hidrogênio, metil ou etil.
[066] Em algumas formas de incorporação, o anel Q é selecionado a partir de: —N -N — O, o N DO FP DUDE o D Dº DD. Ss —Oo. | Oo, -S. —N —N f E O 0 0 DD. OD O Q -N —N -N —N S N AO. NO, N PN > (A TN 2 É O LS ) No Nx Ny Nos No ANsyy ” No CO O CT à O 1 O No SÊ = a so, Nó. NO PN , o O. SS NN N (C) JL O OS "> Nó SS. E , NX ; ou NE
[067] Em algumas formas de incorporação, i é O.
[068] Em algumas formas de incorporação, i é 1.
[069] Em algumas formas de incorporação, i é 2.
[070] Em algumas formas de incorporação, i é 3.
[071] Em algumas formas de incorporação, i é 4.
[072] Em algumas formas de incorporação, i é 0, 1, 20u3.
[073] Em ainda outro aspecto, a presente invenção provê compostos de fórmula (Ia-ii): (R1)m A” o SN da Ss A N
H SA f z NH2 O Fórmula (Ia-ii)
[074] Ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde:
e O anel A é heterociclila mono- ou poli-cíclica saturada ou não saturada possuindo 6 a 10 membros, tendo 1, 2, ou 3 hetero-átomos selecionados a partir de N, O, ou S;
e Z é -alquileno C1-12- ou uma ligação;
e Y é hidrogênio, alquila C1-12, alcoxila C1-12, alguila C1-12-OH, carbociclila saturada ou não saturada tendo 3 a 6 membros, ou heterociíclila saturada ou não saturada tendo 3 a 6 membros, que pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por R3;
e cada Ri: é independentemente selecionado a partir de hidroxil, flúor, cloro, bromo,
amino, carbamoíla, uréia, carbamato, ciano, metil, etil, n-propil, isopropil, fluorometil,
difluorometil, trifluorometil, fluoro-etil, difluoro-etil, trifluoro-etil, metóxi, etóxi,
trifluorometóxi, trifluoro-etóxi, metilamino, dimetilamino ou etilamino, hidróximetil, hidróxi-
etil, ciclopropil, oxaciclopentanil, oxetanil, ou 1,1-dioxotietanil, o qual pode ser ainda opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por Ra;
e cada R3 é selecionado independentemente a partir de halogênio, hidroxil, ciano, amino,
carbamoíla, uréia, carbamato, sulfonila, fosfato, fosforila, fosfinila, alquila Ci-12, halo-
alquila C1-12, alcoxila C1-12, halo-alcoxila C1-12, alquila C1-12-OH, N-(alquila C1-12)amino, N,N-
(alquila C1-12)2 amino, N-(ciclo-alquila C3-12)amino, N-(alquila C1-12)carbamoíla, N,N-(alquila
C1-12)2 carbamoíla, (alquila Cr-12)sulfonila, (alquila Ci-12)fosfinila, (alquila Ci-12)2 fosfinila,
(alquila Cii)fosforila, (alquila C1-12)2 fosforila, alcanoilamino Cr-12, N-(alquila Ci12-
OH)amino, carbociclila saturada ou não saturada tendo 3 a 10 membros, ou heterociclila saturada ou não saturada tendo 3 a 10 membros, onde cada R3 pode ser ainda opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por Re;
e cada R, é selecionado independentemente a partir de halogênio, hidroxil, ciano, amino,
alquila C1-12, halo-alquila C1-12, alcoxila C1-12, ou halo-alcoxila C1-127 e cada Rs é independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxil, ciano, amino,
carbamoíla, sulfonila, uréia, carbamato, alquila Cr-12, halo-alquila C1-12, alcoxila C1-12, halo-
alcoxila C1-12, alquila C1-12-OH, N-(alquila C1-12)amino, N,N-(alquila C1-12)2 amino, N-(alquila
Cr12)carbamoíla, N,N-(alquila C1-12)2 carbamoíla, alcanoíilamino C1-12, alquil-sulfonila C-12, ciclo-alquila substituída com halo-alcoxila C1-12 ou alquila C1-12; e eméo, 1,2,3ou4
[075] Em algumas formas de incorporação, o anel A é piridonila ou azaindolizinila.
[076] Em algumas formas de incorporação, m é 1 e R: é alquila C1-12, opcionalmente alquila C1-3, e opcionalmente metil.
[077] Em algumas formas de incorporação, Z é uma ligação, Y é ciclobutil monossubstituído por metoxil.
[078] Em algumas formas de incorporação, Z é etileno e Y é metoxil.
[079] Em algumas formas de incorporação, Z é metileno, Y é fenil, pirrolidil ou tetra- hidrofuril, que pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por R3.
[080] Em algumas formas de incorporação, R3 é halogênio ou alquila C1-12.
[081] Em algumas formas de incorporação, R3 é flúor ou metil.
[082] Em outro aspecto, a presente invenção provê compostos de fórmula (Ib): ( NARMM O:
ON TT (RI ? Es FF" Ox
E Fórmula (Ib)
[083] Ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde: e O anel A é heterociclila mono- ou poli-cíclica saturada ou não saturada tendo 6 a 10 membros, possuindo 1, 2, ou 3 hetero-átomos selecionados a partir de N, O, ou S; e o anel B é carbociclila saturada ou não saturada tendo 5 a 6 membros ou 5-6 membros, heterociclila saturada ou não saturada tendo 5 a 6 membros; e o anel Q é carbociclila saturada ou não saturada tendo 3 a 6 membros, ou heterociclila saturada ou não saturada tendo 3 a 6 membros;
e R7 é hidrogênio, alquila C1-12, alcoxila C1-12 ou alquila C1-12-OH; e cada Ri: é independentemente selecionado a partir de hidroxil, flúor, cloro, bromo, amino, carbamoíla, uréia, carbamato, ciano, metil, etil, n-propil, isopropil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, fluoro-etil, difluoro-etil, trifluoro-etil, metóxi, etóxi, trifluorometóxi, trifluoro-etóxi, metilamino, dimetilamino ou etilamino, hidróximetil, hidróxi- etil, ciclopropil, oxaciclopentanil, oxetanil, ou 1,1-dioxotietanil, que pode ser ainda opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por Ra; e cada Ro é independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxil, amino, alquila Cr1i2 ou halo-alguila Cr12, onde cada R> pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por Rs; e cada R3 é selecionado independentemente a partir de halogênio, hidroxil, ciano, amino, carbamoíla, uréia, carbamato, sulfonila, fosfato, fosforila, fosfinila, alquila Ci-12, halo- alquila C1-12, alcoxila C1-12, halo-alcoxila C1-12, alquila C1-12-OH, N-(alquila C1-12)amino, N,N- (alquila C1-12)2 amino, N-(ciclo-alquila C3-12)amino, N-(alquila C1-12)carbamoíla, N,N-(alquila C1-12)2 carbamoíla, (alquila Cr-12)sulfonila, (alquila Ci-12)fosfinila, (alquila Ci-12)2 fosfinila, (alquila Cii)fosforila, (alquila C1-12)2 fosforila, alcanoilamino Cr-12, N-(alquila Ci12- OH)amino, carbociclila saturada ou não saturada tendo 3 a 10 membros, ou heterociclila saturada ou não saturada tendo 3 a 10 membros, onde cada R3 pode ser ainda opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por Re; e cada Ra é selecionado independentemente a partir de halogênio, hidroxil, ciano, amino, alquila C1-12, halo-alquila C1-12, alcoxila C1-12, ou halo-alcoxila C1-127 e cada Rs; é selecionado independentemente a partir de halogênio, hidroxil, ciano, alquila Cr-12, halo-alquila C1-12, alcoxila C1-12, ou halo-alcoxila C1-12; e cada Rs é independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxil, ciano, amino, carbamoíla, sulfonila, uréia, carbamato, alquila Cr-12, halo-alquila C1-12, alcoxila C1-12, halo- alcoxila C1-12, alquila C1-12-OH, N-(alquila C1-12)amino, N,N-(alquila C1-12)2 amino, N-(alquila Cr12)carbamoíla, N,N-(alquila C1-12)2 carbamoíla, alcanoíilamino C1-12, alquil-sulfonila C-12, ciclo-alquila substituída com halo-alcoxila C1-12 ou alquila Ci-127 eméo, 1,2,30ou4; enéo 1,2 3ou4;e e jéO, 1,2,30u4.
[084] Em algumas formas de incorporação, o anel A é selecionado a partir de: Oo o PO. ANs . A ISS [ ( Í N SN / N Nos : e =) NON NA Ses” RO N S Ps S 1 NS > Q fo ,
[085] Em algumas formas de incorporação, cada R: é independentemente selecionado a partir de flúor, cloro, amino, metil, etil, isopropil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, hidróxi-etil, hidróxipropil, metóxi-etil, 2-hidróxipropil, ciclopropil, ou oxetanil.
[086] Em algumas formas de incorporação, m = O, 1 ou 2.
[087] Em algumas formas de incorporação, o anel B é selecionado a partir de: O. A N N -N : fo No N | N [ (|
[088] Em algumas formas de incorporação, R2 é metil ou flúor.
[089] Em algumas formas de incorporação, n = O ou 1.
[090] Em algumas formas de incorporação, o anel Q é selecionado a partir de: O, N OD o GE op: [ f Ss N | N . N N N N —N N , . ; ; NV, NÃ, (à o > O N 0 o - N N ( 8 N axo os NZ ; =. = N ; =
[091] Em algumas formas de incorporação, cada R3 é independentemente selecionado a partir de flúor, cloro, bromo, ciano, metil, etil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, metoxil, etoxil, difluorometoxil, trifluorometoxil, trifluoro-etoxil, hidróximetil, hidróxi-etil, hidróxi-etiloxil, metóxi-etiloxil, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, isopropilmino, hidróxi-etilamino, metilamino-etiloxil, dimetilamino-etiloxil, dimetilfosfinil-metil, carbamoíla, carbamoilmetoxil, azetidinil, pirrolidil, morfolinil, pirazinila, dimetilaminoazetidinil, 1-metil- pirazina-4-ila, 3-metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano-8-ila, 3-metil-3,6-diaza- biciclo[3.1.1]heptanil, 8-metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano-3-ila, 6-metil-2,6-diaza- espiro[3.4]octano-2-ila, ou 5-metil-2,5-diaza-espiro[3.3]-heptano-2-ila.
[092] Em algumas formas de incorporação, i = O, 1, 20u3.
[093] Em um aspecto, a presente invenção provê um composto de Fórmula (1) selecionado a partir dos compostos exemplificativos 1 a 306 na Tabela 1 abaixo. TABELA 1 - COMPOSTOS EXEMPLIFICATIVOS 1 A 306 No. F. | AZ 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(4- 1 SN ns, | fluorofenil)-N-((3-fluoropiridina-2-ila)Metil)pirazina-
H AO 2-carboxamida NH>
O
NE | >” 3-amino-N-(2,6-difluorobenzil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6- 2 7 F di-hidropiridina-3-ila)-5-(5-metilfurano-2- o *N O ila)pirazina-2-carboxamida NH, o >N & | 3-amino-N-(2,6-difluorobenzil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-
N 3 & F di-hidropiridina-3-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2- o *N ; 1" O carboxamida Cs NH,
O
NÃ | 2 R N-((3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3- 4 / À A ila)-5-(5-metilfurano-2-ila)pirazina-2-ila)metil)-2,6- o SN : ; NAN É difluorobenzamida NH2
N f * - N ” 3-amino-N-(2,6-difluorobenzil)-6-(2,6- & Se F. dimetilpiridina-4-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2- LAO carboxamida NH; O. F. TT F. 3-amino-N-(2,6-difluorobenzil)-6-(2,6- UA O dimetilmorfolino)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2- AS carboxamida NH, F. N. NB) E N-((3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6- 7 | Y H PfÊÕ di-hidropiridina-3-ila)pirazina-2-ila)mMetil)-2-fluoro-6- DNS Ne NS Y (trifluorometil)benzamida AC O CF; F. É. N 2 NH? nº . id; . Í Í H O N-((3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(4- (CON D fluorofenil)pirazina-2-ila)metil)picolinamida NA o Nº. F. | O NO 3-amino-N-((6-(dimetilamino)piridina-2-ila)metil)-6- An QN (2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2- NS ANO SS | carboxamida NH; O
N |
NOS o & Í - 3-amino-N-(2,6-difluorobenzil)-6-(2-metilpiridina-4- o E N H ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida Aa NH, O F o
NS > 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-
N 1 41 5-(oxazol-2-ila)-N-((3-(trifluorometil)piridina-2- o FX N NO 1 iNnirasi : | H | ila)metil)pirazina-2-carboxamida
ES NH2 O CF;3 Nx F. | ” >ÔnN”7 | 3-amino-N-((6-(dimetilamino)piridina-2-ila)metil)-5- 12 (EN oO (4-fluorofenil)-6-(2-metilpiridina-4-ila)pirazina-2-
H NA SS | carboxamida NH; O o nº F. Ls ne. 3-amino-N-((6-(dimetilamino)piridina-2-ila)metil)-5- 13 É (4-fluorofenil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina- SN nº CL O 3-ila)pirazina-2-carboxamida NH; O o
NS | 3-amino-N-((3-fluoropiridina-2-ila)metil)-6-(1-metil-
N 14 4 6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(oxazol-2- O FZ N NÓ US NAira Ss, ; | H | ila)pirazina-2-carboxamida
NE NH3 O F
O Ná | « — | 3-amino-N-((6-(dimetilamino)piridina-2-ila)metil)-6-
N N q (1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(oxazol- o É N NO UNA Si ; | H | 2-ila)pirazina-2-carboxamida
DAMA NH, O o
NÓ KH | > 3-amino-N-((6-(dimetilamino)piridina-2-ila)metil)-6- 16 fo (1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(oxazol- o Z>N NE H la NiraginaoD. ; EX 2-ila)pirazina-2-carboxamida NH, ANO o
NÓ | > 3-amino-N-((6-metóxipiridina-2-ila)mMetil)-6-(1-metil- N o 17 ra 6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(oxazol-2- o XÁ N NÓ atira ; | H | ila)pirazina-2-carboxamida
EA NH; O o
NS l> 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)- 18 FE N-((6-metilpiridina-2-ila)Metil)-5-(oxazol-2- o FX N NM US NAira Ss, ; | H | ila)pirazina-2-carboxamida ess NH; O (6) Ne | E É 3-amino-N-((3-(difluorometóxi)piridina-2-ila)metil)- 19 o CN) H NÓ ; 6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5- NS AS W (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida NH2 O Foo
F
O nO | 3-amino-N-(1-(2,6-difluorofenil)etil)-6-(1-metil-6-
N ra F. ox0o-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(oxazol-2- o PE N H ila)pirazina-2-carboxamida
E NH, O F o hr PR (3 N-((3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6- 21 [ ] Í à di-hidropiridina-3-ila)pirazina-2-ila)metil)-3-
SÉ ON NÓ ds A A. Às ) (difluorometóxi)picolinamida
TWT NH, O OCHF, o Ne | 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-
A
N 22 IT N-((5-metiltiazol-4-ila)metil)-5-(oxazol-2-ila)pirazina- o “ N NA ; H - NANA 2-carboxamida NH;O o
NE | — | 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)- JN HN PO ido ; ; 23 4 N-((6-(metilamino)piridina-2-ila)metil)-5-(oxazol-2- TER q, NT ila)pirazina-2-carboxamid NS A A o ila)pirazina-2-carboxamida NH, O o Ne | 3-amino-N-((6-aminopiridina-2-ila)metil)-6-(1-metil- ” JN NH? ii bidenninid; ; 24 4 6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(oxazol-2- o FX N DE ; irao ; | H | ila)pirazina-2-carboxamida pg NH; O o
NE > «, — | 3-amino-N-((4-(dimetilamino)pirimidina-2-ila)metil)-
N N 4 ã 6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5- o FX N NE ASA ias, ; H oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida AA] Peas NH, O o
NÃ | <> | 3-amino-N-((6-(azetidina-1-ila)piridina-2-ila)Mmetil)-
N N 26 1 6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5- Es 2 : | H N | (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida
SA NH; O o
NS N E e 3-amino-N-(5-(dimetilamino)-2-fluorobenzil)-6-(1- 27 4 metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(oxazol-2- o = N H ila)pirazina-2-carboxamida
AA NH, O F o
NO | > ( >) 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-
N N 28 41 5-(oxazol-2-ila)-N-((6-(pirrolidina-1-ila)piridina-2- Pa 2 o N H N | ila)metil)pirazina-2-carboxamida Angu
NH O o nº F. > 3-amino-N-(2,6-difluorobenzil)-5-(4-fluorofenil)-6- 29 Av F. (1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)pirazina-2- ns AA carboxamida NH; O F
O Nf | > 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-
N 30 4 5-(oxazol-2-ila)-N-((3-(trifluorometóxi)piridina-2- o Z N NO RAT ila)metil)pirazina-2-carboxamida NH O OCF; o F
NE |> 3-amino-6-(1-(difluorometil)-6-0x0-1,6-di-
N 31 47 hidropiridina-3-ila)-N-((3-fluoropiridina-2-ila)metil)- Oo R >, | W H N | 5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida Epi NH2 O F
N
N |> 3-amino-N-(2,6-difluorobenzil)-6-(imidazol[1.2-
N 32 41 F. alpiridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2- o *N | H i ARO carboxamida NH; O F o Nf | 3-amino-N-(3-(dimetilamino)-2-fluorobenzil)-6-(1- N Fr nn 33 4 F. metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(oxazol-2- o SN UNIR) ; | H -2- CLUDO ila)pirazina-2-carboxamida NH, O
NAN %
N |> 6-([1.2.4]triazol[4.3-a]piridina-6-1la)-3-amino-N-
N 34 O F. (2,6-difluorobenzil)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2- o PN H ; AO carboxamida NH; O F
Oo Nf |> 3-amino-N-(2,6-difluorobenzil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6- =N Sh F. di-hidropiridina-3-ila)-5-(2H-1,2,3-triazol-2-
NO SNAN | H ila)pirazina-2-carboxamida EN. NH? O F
OQ (x N Z” 3-amino-N-((3-(hidróximetil)piridina-2-ila)metil)-6- 36 41 (1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(oxazol- o << N NO NS AA x | 2-ila)pirazina-2-carboxamida NH; O Ho
O
NA N | 2N 3-amino-N-(2,6-difluorobenzil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6- 37 4 F di-hidropiridazina-3-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-
OT NAN H . ART carboxamida NH2O F
[9] M
N H > 3-amino-6-(1-ciclopropil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina- 38 4 F. 3-ila)-N-(2,6-difluorobenzil)-5-(oxazol-2-ila)pirazina- Oo ZF>N H R : O 2-carboxamida NH; O F o Ne | Prá E 3-amino-N-(2-fluoro-6-morfolinobenzil)-6-(1-metil-6- 39 o " H F ox0o-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(oxazol-2- Ns ila)pirazina-2-carboxamida NH; O ” Oo o
NO | 3-amino-N-(1-(2,6-difluorofenil)etil)-6-(1-metil-6-
N 40-1 / 40-2 q F. o0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(oxazo|-2- o N É | O ila)pirazina-2-carboxamida (isômero 1)/(isômero 2) Ss
O
NO OH |> 3-amino-N-(2,6-difluorobenzil)-6-(1-(2-hidróxi-etil)-
N 41 4 E. 6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(oxazol-2- o 2X N MANIAS: ; | H ila)pirazina-2-carboxamida
NS NH,O F O
O va | 3-amino-N-(2,6-difluorobenzil)-5-(oxazol-2-ila)-6-(1-
N 42 7 F (oxetano-3-ila)-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3- o =,» N H ila)pirazina-2-carboxamida
NAN NH; O F N LO)
N | 3-amino-N-((3-fluoropiridina-2-ila)Metil)-6-
N 43 4 (imidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2- o XÁ N NÉ H Nirazinao. ; EAD ila)pirazina-2-carboxamida NH, O F
N CO)
N ” 3-amino-6-(imidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-((2- 44 4 metiltiazol-4-ila)metil)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2- o í SN RU b id carboxamida
NH O
N |
Í N 45 FR CÁ 3-amino-6-(imidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol- o SN NA, 2-ila)-N-(tiazol-4-ilmetil)pirazina-2-carboxamida | H Ss
NA NH, O o
NÓ | 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)- 46 & À = N-((3-(metilamino)piridina-2-ila)metil)-5-(oxazol-2-
N N AO ila)pirazina-2-carboxamida NH; O HN
HNA
N 3-amino-6-(1H-benzo[d]imidazol-5-ila)-N-((3-
N 47 4 fluoropiridina-2-ila)metil)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2- o XX N NÓ ; ll H | carboxamida
WA NH; O F N
N | 3-amino-N-((6-aminopiridina-2-ila)metil)-6- JN NH? io ido ; 48 4 (imidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2- ANNA ila)pirazina-2-carboxamid, AN = ila)pirazina-2-carboxamida NH; O o Ná N l> NH 3-amino-N-((6-amino-3-fluoropiridina-2-ila)metil)-6- 49 (7 É (1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(oxazol- o XÁ N DN 1 ias : H - -2- NS ANTA = | 2-ila)pirazina-2-carboxamida NH; O F o Ná | Z " 3-amino-N-((3-fluoro-6-(metilamino)piridina-2- h N NH |, | : io indi ; 50 V ila)Metil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)- = & o N H NM | 5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida
AA NH, O F
NA N— 3-amino-N-((3-fluoropiridina-2-ila)metil)-6-(3-metil-
N 51 FD 3H-benzo[d]imidazol-5-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina- 3 Va Nr | 2-carboxamida
FAS NH, O Fr
F | o 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-N-(4-fluoro-2- 52 Nº | HN metóxibenzil)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2- Ds ( "o carboxamida NÓ NH?
FE
F i 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-1la)-5-(4-
NÉ HN 53 o | N fluorofenil)-N-(2-(trifluorometil)benzil)pirazina-2- o | O carboxamida NÓ NH;
F
F o” 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-N-(3-fluoro-2-
HN 54 nO | metóxibenzil)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2- x Neo | carboxamida
NÓ NH F
F 3-amino-N-(2-(difluorometil)benzil)-6-(2,6-
NE HN 55 | N dimetilpiridina-4-ila)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2- io WO : | carboxamida NÓ NH;
F
N | * Ex > 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-N-(2-
W 56 *N FAN O metóxibenzil)-5-(1H-pirazol-1-ila)pirazina-2- O carboxamida NH? O Ne, | OL 3-amino-N-((3-(difluorometóxi)piridina-2-ila)metil)- 2 nº 4 Edimetihinidina Aila).0.(4 nirazina 57 O: SS 7 6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(4-fluorofenil)pirazina- 2-carboxamida NH, O = o ” F. a Soo 3-amino-N-((3-(difluorometóxi)piridina-2-ila)metil)- 58 x AN NO 5-(4-fluorofenil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di- |) O hidropiridina-3-ila)pirazina-2-carboxamida NH; Y o >N -amino-N-(2-(difluorometóxi)fenil)-5-(3-metil-1H- so) 3-amino-N-(2-(difl óxi)fenil)-5-(3 il-1H = F 59 — A |pirazol-1-ila)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3- NONAN o OF Sa ila)pirazina-2-carboxamida NH>
2 NH, sm r 3-amino-6-(2-amino-6-metilpiridina-4-ila)-N-(2- Ad An" or (difluorometóxi)fenil)-5-(3-metil-1H-pirazol-1- CV ila)pirazina-2-carboxamida
NH N
D f | PÁ d 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-N-(2- 61 o AN DP metóxibenzil)-5-(5-metilfurano-2-ila)pirazina-2- CY H carboxamida NH,
N
Í J JF F. 3-amino-N-(2,6-difluorobenzil)-6-(2,6- 62 ) AN & dimetilpiridina-4-ila)-5-(5-metilfurano-2-ila)pirazina- VY H 2-carboxamida NH?
N = | 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-N-(2- 63 TONA No metóxibenzil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-ila)pirazina-2- DO carboxamida NH; O o " . No Z 3-amino-N-(2,6-difluorobenzil)-6-(2,6- NA A) " F dimetilpiridina-4-ila)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-
H ELI ila)pirazina-2-carboxamida NHo
N F. | E. N 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-1la)-5-(4- 65 AN fluorofenil)-N-(2-(trifluorometóxi)benzil)pirazina-2-
H KIA carboxamida NH,
Ne F. vv 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-1la)-5-(4- O NH Ô N. fluorofenil)-N-((2-metóxipiridina-3-ila)metil)pirazina- a EU 2-carboxamida da, 5 o >N r N | 3-amino-5-(4-fluorofenil)-N-(2-metóxibenzil)-6-(1- 67 d metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)pirazina-2-
N EL AIO carboxamida NH,
NÇ CI F. | A 3-amino-6-(2-cloro-6-metilpiridina-4-ila)-5-(4- FP Ô fluorofenil)-N-(2-metóxibenzil)pirazina-2-
H ALHO carboxamida NH, o
AN F | 3-amino-6-(1-etil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-
ES d (4-fluorofenil)-N-(2-metóxibenzil)pirazina-2-
N ELI carboxamida NH, At F K | 3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(1-isopropil-6-0x0-1,6- 70 à di-hidropiridina-3-ila)-N-(2-metóxibenzil)pirazina-2-
N ELIIO carboxamida NH,
N F. SS ) 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-1la)-5-(4- 71 AN Q Nº fluorofenil)-N-((3-metóxipiridina-2-ila)mMetil)pirazina- AA 2-carboxamida NH> o
O >N F so) F F 3-amino-N-(2-(difluorometóxi)benzil)-5-(4- 72 v fluorofenil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3- ZK>N KAIIO ila)pirazina-2-carboxamida NH, fe >N F. SS, | EF. E 3-amino-N-(2-(difluorometóxi)-6-fluorobenzil)-5-(4- 73 7“ fluorofenil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-
ZFN OO ila)pirazina-2-carboxamida NH,
N | S =N Z 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-N-(2- 74 Ss AN metóxibenzil)-5-(5-metil-1H-pirazol-1-ila)pirazina-2-
H ENO carboxamida NH, o
N í E & ZD 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-N-(2-
W 75 Ny metóxibenzil)-5-(3-metil-1H-pirazol-1-ila)pirazina-2-
H NO carboxamida NH,
F O eo F Ss | 3-amino-6-(1-(difluorometil)-6-0x0-1,6-di- 76 d hidropiridina-3-ila)-5-(4-fluorofenil)-N-(2- RARO metóxibenzil)pirazina-2-carboxamida NH, o o De | | F. Ss | 3-amino-N-(2,6-difluorobenzil)-5-(4-fluorofenil)-6- 77 F (1-(oxetano-3-ila)-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3- Z= N EO ila)pirazina-2-carboxamida NH,
Ms e (O 78 E 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-N-(2- É v JO fluorobenzil)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carboxamida No F. | 79 cl 3-amino-N-(2-clorobenzil)-6-(2,6-dimetilpiridina-4- É O ila)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carboxamida
N F. > Er. 3-amino-N-(2-bromobenzil)-6-(2,6-dimetilpiridina-4- a O ila)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carboxamida e NH, O Nx e O " O 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(4- Ss be É É JO fluorofenil)-N-(2-metilbenzil)pirazina-2-carboxamida o Nº F. | 2” 3-amino-6-(1,5-dimetil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3- 82 W ila)-5-(4-fluorofenil)-N-(2-metóxibenzil)pirazina-2-
FE IO carboxamida NH? - N. NH, [ F. DZ 3-amino-6-(2-amino-6-metilpiridina-4-ila)-5-(4- 83 LN Ô fluorofenil)-N-(2-metóxibenzil)pirazina-2-
H O carboxamida NH,
N e (O 84 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-N-(2-etilbenzil)- É O 5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carboxamida N. | F É 3-amino-N-(2-(difluorometóxi)-6-fluorobenzil)-6-
F 85 É o O (2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2- CY Y carboxamida Ns e (O d N-((3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(4- ELA fluorofenil)pirazina-2-ila)metil)-2-metóxibenzamida NH, o A F | 2 3-amino-6-(1-ciclopropil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina- 87 F 3-ila)-N-(2,6-difluorobenzil)-5-(4-fluorofenil)pirazina-
Z N OO 2-carboxamida NH, o no F | ” N-((3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6- 88 F. di-hidropiridina-3-ila)pirazina-2-ila)mMetil)-2,6-
FAN Seve difluorobenzamida NH2
N F. | A 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(4- ZEN Ô fluorofenil)-N-(2-metóxibenzil)pirazina-2-
H VOO carboxamida NH?
N Fr, | DZ 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-N-(2-fluoro-6- Fa F. metóxibenzil)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2- DO carboxamida NH> &
N fr? F. ar 3-amino-N-(2-(difluorometóxi)benzil)-6-(2,6- io 91 É b O dimetilpiridina-4-ila)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2- Ff S carboxamida
N F. | Z E 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-N-(5-fluoro-2- 92 So metóxibenzil)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2- a carboxamida NH, RN Nº | ” o3 Ô 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-N-(2- É O metóxibenzil)-5-fenilpirazina-2-carboxamida
N DO
N W | 3-amino-6-(imidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-((5- 4 metiltiazol-4-ila)metil)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2- ONA N NA i
H A carboxamida NH; O
N Ss
N -amino-N-((4-aminopirimidina-2-ila)metil)-6- |> 3-amino-N-((4-aminopirimidina-2-il, il)-6-
N NH 95 4 ? (imidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2- o a - N N E | ila)pirazina-2-carboxamida
VA NH, O NE ! N
E ” -amino-N-(2-(dimetilfosforil)-6-fluorobenzil)-6- N 3-amino-N-(2-(dimetilfosforil)-6-fl benzil)-6 & AN F. (imidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2- Ns AA De ila)pirazina-2-carboxamida NH; O TO
O Nf N | A 3-amino-N-(2-(dimetilfosforil)-6-fluorobenzil)-6-(1- 97 CG Êo F. metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(oxazol-2- EO ila)pirazina-2-carboxamida NH; O — o
O
NÓ JN | A 3-amino-N-(1-(2,6-difluorofenil)-2-hidróxi-etil)-6-(1- CG AN ” F. metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(oxazol-2- EO ila)pirazina-2-carboxamida NH3O F
HO N
N W | 4% “ 3-amino-6-(imidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-((6- 4 (metilamino)piridina-2-ila)metil)-5-(oxazol-2- o FKN Ne H Nirazinao. ; NS A & | ila)pirazina-2-carboxamida NH; O
NA
LN É ON : do : N F 6-([1.2.4]triazol[1.5-a]piridina-6-1la)-3-amino-N-((3- 100 1 fluoropiridina-2-ila)metil)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2- ORVN g N | carboxamida
NAN SS NH7O F
N EX
N nv > 3-amino-N-((3-fluoropiridina-2-ila)mMetil)-6-(3- 101 1 metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2- º SS H No | ila)pirazina-2-carb: id NS AA ila)pirazina-2-carboxamida NH, O F o Í NO MMNoH " 2 3-amino-N-(2,6-difluorobenzil)-6-(1-(3- 102 4 E. hidróxipropil)-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5- o Fi N H (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida So NH; O F o nO P O 3-amino-N-(2,6-difluorobenzil)-6-(1-(2-metóxi-etil)- 103 ra F. 6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(oxazol-2-
OTAN H Nirazinao. ; DO ila)pirazina-2-carboxamida NH, O F
N +
N —N | 3-amino-N-((3-fluoropiridina-2-ila)Metil)-6- 104 <€ (imidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(2H-1,2,3-triazol-2- A cm fr ila)pirazina-2-carboxamid NANA e | ila)pirazina-2-carboxamida
NH O F o
Í NH 105 Fa FF 3-amino-N-(2,6-difluorobenzil)-5-(oxazol-2-ila)-6-(6-
À o 2Z>N " F ox0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)pirazina-2-carboxamida Es NH, O F
O
N OH | > EA 3-amino-N-(2,6-difluorobenzil)-6-(1-(2-
N 107 4 E hidróxipropil)-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-
O É À ve (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (isômero 1) Ss o
N OH | x 3-amino-N-(2,6-difluorobenzil)-6-(1-(2-
NOS 108 d F hidróxipropil)-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5- o É À De (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (isômero 2) Ss Vs o
NÃ | 3-amino-N-(2-fluorobenzil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-
NOÉ 109 & F. hidropiridina-3-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-
XÁ N H . ADO carboxamida NH;O
O
NÓ -amino-N-(2-cloro-6-fluorobenzil)-6-(1-metil-6-0x0- ne 3-amino-N-(2-cloro-6-fl benzil)-6-(1 il-6 110 41 F. 1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-
O NAN H ; RAN carboxamida NH7O cl
EX NO ss. & 3-amino-N-((6-(3-(dimetilamino)azetidina-1- uu EV Ó N ila)piridina-2-ila)metil)-6-(3-metilimidazol[1.2-
À o É N O alpiridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2- | NAN o carboxamida NH; O » | > N | - C ] 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-
N N 112 FF ((6-(4-metilpiperazina-1-ila)piridina-2-ila)metil)-5- : É q H e | (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida fans NH; O NA, N— r OC 3-amino-5-(4-fluorofenil)-N-((3-(2-hidróxi- =” / 113 OL, nº etóxi)piridina-2-ila)metil)-6-(3-metil-3H- SA ÃO benzo[d]imidazol-5-ila)pirazina-2-carboxamida NH, O OA, oH
NA À N— O 3-amino-5-(4-fluorofenil)-N-((3-(2-metóxi- 114 RANA, . ey etóxi)piridina-2-ila)metil)-6-(3-metil-3H- Na A ANA A benzo[d]imidazol-5-ila)pirazina-2-carboxamida NH; O ONO o Pp e 3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(3-metil-3H- us O É benzo[d]imidazol-5-ila)-N-((3-(2- Á AH ) (metilamino)etóxi)piridina-2-ila)metil)pirazina-2- he o DO carboxamida
H
NA No FA O 3-amino-N-((3-(2-(dimetilamino)etóxi)piridina-2- 116 R í h, àoN ) ila)Mmetil)-5-(4-fluorofenil)-6-(3-metil-3H- e. Ja SE Y Ne XY benzo[d]imidazol-5-ila)pirazina-2-carboxamida NH; O NINO |
N= N— F é» 3-amino-5-(4-fluorofenil)-N-((3-(2-amino)piridina-2- 117 O 2 nº ila)metil)-6-(3-metil-3H-benzo[d]imidazol-5- H )) IO ila)pirazina-2-carboxamida NH O HAN o
N a
N N » 3-amino-N-((4-(dimetilamino)piridina-3-ila)metil)-6- 118 4 3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-
ONA H 2 NANA) ila)pirazina-2-carboxamida NH2O >-N
NX & (O 3-amino-N-((3-(2-amino-2-oxoetóxi)piridina-2- 119 O ON ila)Metil)-5-(4-fluorofenil)-6-(3-metil-3H- O o benzo[d]imidazol-5-ila)pirazina-2-carboxamida NH; O Ay
N nd.
N | 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-
N 120 df o “% ((1-metilpirrolidina-2-ila)metil)-5-(oxazo|-2- o À H n ila)pirazina-2-carboxamida (isômero 1)
N CY NH,
N LL d
N | > 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-
N 121 q > % ((1-metilpirrolidina-2-ila)metil)-5-(oxazol-2- A Gg» ila)pirazina-2-carboxamida (isômero 2) N e. N
NH N LX
N N | (R)-3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)- 122 4 5-(oxazol-2-ila)-N-(pirrolidina-2-ilmetil)pirazina-2- o FX N HN ; | H carboxamida Nengo: NH; O
N a
N r um (S)-3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)- 123 4 5-(oxazol-2-ila)-N-(pirrolidina-2-ilmetil)pirazina-2- Ny H HA carboxamida NH, O
N | 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-
N Ú 124 4 ((i-metilpiperidina-2-ila)|metil)-5-(oxazol-2- OT PN >N vniras CA | H ila)pirazina-2-carboxamida (isômero 1)
PA NH,
N Qd |> 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-
N 125 &s . ((1-metilpiperidina-2-ila)metil)-5-(oxazo|-2- Tt RO) ila)pirazina-2-carboxamida (isômero 2)
N E
N N |> (R)-3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)- 126 ( V 5-(oxazol-2-ila)-N-((tetra-hidrofurano-2- o = o N H O ila)metil)pirazina-2-carboxamida NH; O
N S-
N N | (S)-3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)- 127 SS À ” 5-(oxazol-2-ila)-N-((tetra-hidrofurano-2-
XÁ N So ila)metil)pirazina-2-carboxamida NH, O N=
NZ N x (R)-3-amino-6-(3-etilpirazolo[1.5-a]piridina-5-ila)-N- 128 C S ((1-metilpirrolidina-2-ila)metil)-5-(oxazo|-2- = np H D ila)pirazina-2-carboxamida Nas
AY
HN O N=
NS N |> (S)-3-amino-6-(3-etilpirazolo[1.5-a]piridina-5-ila)-N- 129 41 > ((1-metilpirrolidina-2-ila)metil)-5-(oxazo|-2- o N H ila)pirazina-2-carboxamida so NH; O Nx N— (S)-3-amino-6-(3-metil-3H-benzo[d]imidazol-5-ila)- =N 130 & N À d N-((1-metilpirrolidina-2-ila)Mmetil)-5-(2H-1,2,3- RA AO triazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida
SR NH, O
NA N— N (R)-3-amino-6-(3-metil-3H-benzo[d]imidazol-5-ila)- 131 . N E N N-((1-metilpirrolidina-2-ila)Mmetil)-5-(2H-1,2,3- AA O triazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida
DST NH O N EX
Í N 13) EN 3-amino-N-etil-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6- o É N ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida
H Ne eo o NH, O
N
EX | N N =” 3-amino-N-isopropil-6-(3-metilimidazol[1.2- 133 d alpiridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2- o ce N H carboxamida
AAA NH, O N CX
N N |> 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5- 134 & (oxazol-2-ila)-N-(oxetano-2-ilmetil)pirazina-2- Z>N o H 4 fiCA AA carboxamida (isômero 1) NH;
N o
N > 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5- N : PRA 135 Fo (oxazol-2-ila)-N-(oxetano-2-ilmetil)pirazina-2- º á A H o carboxamida (isômero 2)
WAÇA NH>
N E
N “ |> (R)-3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)- 136 q D 5-(oxazol-2-ila)-N-((tetra-hidrofurano-3- o o n H DD ila)metil)pirazina-2-carboxamida NH; O
N ES.
N N | > (S)-3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)- 137 £ V o 5-(oxazol-2-ila)-N-((tetra-hidrofurano-3- o ão N H ila)metil)pirazina-2-carboxamida NH; O
N ED. F ( (R)-3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(3-metilimidazol[1.2- 138 % alpiridina-6-ila)-N-((1-metilpirrolidina-2- ÉN N , Nniras: : EX AO ila)metil)pirazina-2-carboxamida
NH O a
N F. [| (S)-3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(3-metilimidazol[1.2- 139 x alpiridina-6-ila)-N-((1-metilpirrolidina-2-
XÁ N N RARO ila)metil)pirazina-2-carboxamida
NH O N CX.
N | > 3-amino-N-(2-ciano-etil)-6-(3-metilimidazol[1.2-
N 142 q alpiridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2- Oo FF N N | N carboxamida Poa NH; O
N EX.
N | > 3-amino-N-(3-(dimetilamino)-3-oxopropil)-6-(3- "N 143 7 metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2- O vN y a | NA No A ila)pirazina-2-carboxamida x o.
NH O O N DD
N F. > (R)-3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(3-metilimidazol[1.2- 144 alpiridina-6-ila)-N-(1-metilpirrolidina-3-ila)pirazina- Z>N AA 2-carboxamida TV" NH,
N DX.
N > (R)-3-amino-N-(2-hidróxipropil)-6-(3-
N 145 E É metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2- 9 N H ila)pirazina-2-carboxamida
OH NH, O
N Qd
N |> (S)-3-amino-N-(2-hidróxipropil)-6-(3-
N 146 4 metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2- o Z>N PESA ; No] K L ila)pirazina-2-carboxamida
CTY EE NHz
N $
N | 3-amino-N-(2-metóxi-etil)-6-(3-metilimidazol[1.2-
N 147 O alpiridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2- (o) Á ON : | H carboxamida
SA NH, O a
N | 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5- E,
N 148 41 (oxazol-2-ila)-N-(2-(trifluorometóxi)etil)pirazina-2-
ONA N F NA: E carboxamida
AAA NH; O A
N | > 3-amino-N-(3-metóxipropil)-6-(3-metilimidazol[1.2-
N 149 SG À alpiridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-
N NÃo carboxamida S > NH,O F | À 3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(3-metilimidazol[1.2- 150 a]piridina-6-ila)-N-(2-(metilsulfonila)etil)pirazina-2-
É ss o carboxamida Px NH, O o
N EX
N à. | > 3-amino-N-((1r,3r)-3-metóxiciclobutil)-6-(3- 151 O À metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-
N NS AA ila)pirazina-2-carboxamida NH O gy
N se
N | > 3-amino-N-((1s,3s)-3-metóxiciclobutil)-6-(3- 152 Ç Pl metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2- A ila)pirazina-2-carboxamida NH; O AA,
N US.
N > 3-amino-N-(2-(dimetilamino)etil)-6-(3-
N 153 4 metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-
CA o N H ila)pirazina-2-carboxamida
SE NH, O | Ds F | J 3-amino-N-((1-(dimetilamino)ciclopropil)metil)-5-(4- 154 fluorofenil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6- XN ; irao ; SAX ila)pirazina-2-carboxamida HN O |
N DX
N N |> 3-amino-N-(ciclopropilmetil)-6-(3-metilimidazol[1.2- 155 7 alpiridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2- = o N H carboxamida q NH, O
EX
N F. > (S)-N-((3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(3- 156 Av “x metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)pirazina-2- RAIA ila)metil)-1-metilpirrolidina-2-carboxamida NHa Õ a F. (> (R)-N-((3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(3- 157 metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)pirazina-2-
ZÉN N NS AA nS ila)mMetil)-1-metilpirrolidina-2-carboxamida NH> a
N CX
N v Lz N-(2-(1H-pirazol-1-ila)etil)-3-amino-6-(3- 158 & A metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2- Fo VA ila)pirazina-2-carboxamida NH E?
N O
N | (R)-3-amino-N-(1-metóxipropano-2-ila)-6-(3-
NOSNSZ 159 do metilimidazol[1.2-aJpiridina-6-ila)-5-(oxazol-2- o ZF>N ancas: ; | H ila)pirazina-2-carboxamida Aa 1“ NH>
N >
N | > (S)-3-amino-N-(1-metóxipropano-2-ila)-6-(3-
N 160 4 metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2- o = H ila)pirazina-2-carboxamida Ao NH, Ê
N Qd
N | - (S)-3-amino-N-((4,4-difluoro-1-metilpirrolidina-2-
N 161 1 % ila)metil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5- O Z>N N RAIAS (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida NH, N—
EX
N | > (R)-3-amino-N-((4,4-difluoro-1-metilpirrolidina-2-
N 162 & " ila)metil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5- cs NA F vivas : AS 1 (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida NH,
N EX
N | > 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-
N 163 4 (oxazol-2-ila)-N-(tetra-hidro-2H-pirano-3- >N o d N ila)pirazina-2-carboxamida (isômero 1)
O NH,
N O Ae
N |> 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5- 164 & v (oxazol-2-ila)-N-(tetra-hidro-2H-pirano-3- o d —" N ila)pirazina-2-carboxamida (isômero 2)
ÇS Oo
ARS
N o
N | 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-
NE 165 d (oxazol-2-ila)-N-((tetra-hidro-2H-pirano-2- o 2 >N 1 nica ida ficà EN ila)metil)pirazina-2-carboxamida (isômero 1) & Oo NH, N—
LX
N > 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-
N 166 & (oxazol-2-ila)-N-((tetra-hidro-2H-pirano-2- Ê ' H ila)mMetil)pirazina-2-carboxamida (isômero 2)
N FF o NH;
N O
N | ” 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5- =N 167 / 1 on (oxazol-2-ila)-N-((tetra-hidro-2H-pirano-3- o ZÁFN 1 Niro, ; icA EA ila)metil)pirazina-2-carboxamida (isômero 1)
S NH>
N NY
à | 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-
NONZ 168 4 o (oxazol-2-ila)-N-((tetra-hidro-2H-pirano-3- o RAAL) ila)mMetil)pirazina-2-carboxamida (isômero 2) NH,
N q.
N > (R)-3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)- =N 169 < à N-((tetra-hidrofurano-2-ila)metil)-5-(2H-1,2,3- NºOOSAN o ; ANIS; : | H triazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida hoo NH;
N 1
N |> (S)-3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)- =N 170 Sb N-((tetra-hidrofurano-2-ila)metil)-5-(2H-1,2,3- Nº N = | O: triazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida
E NH, Ed | Í A Se 3-amino-N-((6-(1-metil-1,6-diazaspiro[3.3]heptano- 71 7 NOSZÉ N 6-ila)piridina-2-ila)mMetil)-6-(3-metilimidazol[1.2-
À Ç& ZF>N Nº alpiridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2- Nhk N | : . carboxamida NH?
N ( N FS 3-amino-N-((6-((1R,5S)-3-metil-3,8- 177 /N : Nº | diazabiciclo[3.2.1]octano-8&-ila)piridina-2-ila)Mmetil)- O NA"N H No 6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2- NA ANA ila)pirazina-2-carboxamida NH3O
EX A í N 3-amino-N-((6-((1R,5S)-8-metil-3,8- N N diazabiciclo[3.2.1]octano-3-ila)piridina-2-ila)metil)- 153 a [3.2.1] JP )metil) o AN O 6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2- CY DS | ila)pirazina-2-carboxamida NH,
N BB | | O CJ 3-amino-N-((6-(3-metil-3,6- N D N diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-ila)piridina-2-ila)metil)- 174 a 1oB pi 6 JP : )metil) o AN H NÉ 6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2- CY SS | ila)pirazina-2-carboxamida NH,
EX NÓ A fui 3-amino-N-((6-(6-metil-2,6-diazaspiro[3.4]octano-2- 175 7 N | Z N ila)piridina-2-ila)metil)-6-(3-metilimidazol[1.2- q AN nº alpiridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-
H EA x | carboxamida NH2
N do A | 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-
N 176 4 ((6-(1-metilpiperidina-4-ila)piridina-2-ila)mMetil)-5- oO 2 >N NÉ a = | (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida NH> o Nº |> 3-amino-N-(1-(2,6-difluorofenil)etil)-6-(1-metil-6-
N 177 4 F o0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(oxazo|-2- o ZFN ELO ila)pirazina-2-carboxamida
R NH,
Oo
N OH |> E 3-amino-N-(2,6-difluorobenzil)-6-(1-(2-
N 178 DF FE hidróxipropil)-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5- O ZN AS NAira Si, ; | H (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida N YyY NH,
N Qd.
N | 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-
N JJ 179 d > S ((1-metilpirrolidina-2-ila)metil)-5-(oxazo|-2- o Y H " ila)pirazina-2-carboxamida Ex NH,
N o
N N | > 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5- 180 PF (oxazol-2-ila)-N-(pirrolidina-2-ilmetil)pirazina-2- o ZF N HN H ; RARA carboxamida NH,
N
1.
N l> 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-
N 181 dq SS ((1-metilpiperidina-2-ila)metil)-5-(oxazo|-2- o ZF>N N RAIO ila)pirazina-2-carboxamida
SS NH?
N td. | 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-
NOSZ 182 [o W (oxazol-2-ila)-N-((tetra-hidrofurano-2- o Oo o H ila)metil)pirazina-2-carboxamida
RE NHs
N—
NZ N | 3-amino-6-(3-etilpirazolo[1.5-a]piridina-5-ila)-N-((1- 183 Ca metilpirrolidina-2-ila)metil)-5-(oxazol-2-ila)pirazina- OTNAYN “WN . E. EUOD 2-carboxamida
EE NH, ao 3-amino-6-(3-metil-3H-benzo[d]imidazol-5-ila)-N- =N 184 q SS ((1-metilpirrolidina-2-ila)metil)-5-(2H-1,2,3-triazol-2- O 2N N A ila)pirazina-2-carboxamida
R NH, N CX
N N > 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5- 185 q (oxazol-2-ila)-N-(oxetano-2-ilmetil)pirazina-2- o A H . carboxamida
A NH>
N RE
N | 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-
NE 186 DF õ (oxazol-2-ila)-N-((tetra-hidrofurano-3- o ZN | H ila)metil)pirazina-2-carboxamida Fa NH,
N (d- F. | 2 3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(3-metilimidazol[1.2- 187 alpiridina-6-ila)-N-((1-metilpirrolidina-2- AN QN : ao; : RARA ila)metil)pirazina-2-carboxamida NH;
N Ed. F | Z 3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(3-metilimidazol[1.2- 188 alpiridina-6-ila)-N-(1-metilpirrolidina-3-ila)pirazina- Z>N AA 2-carboxamida Te NH>
N >
N N DD 3-amino-N-(2-hidróxipropil)-6-(3-metilimidazol[1.2- 189 7 ” alpiridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2- o q " RU carboxamida NH, N.
E
N > 3-amino-N-((1r,3r)-3-metóxiciclobutil)-6-(3-
N 190 CV metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-
FAN Tx ila)pirazina-2-carboxamida & NH, A,
N A
N F | E. N-((3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(3-metilimidazol[1.2- 191 alpiridina-6-ila)pirazina-2-ila)mMetil)-1- FZ >N “W AA metilpirrolidina-2-carboxamida
DA
N Do
N | 3-amino-N-(1-metóxipropano-2-ila)-6-(3-
NOSNZ 192 4d metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2- o o H ila)pirazina-2-carboxamida Fo NH, rf
N td. | o 3-amino-N-((4,4-difluoro-1-metilpirrolidina-2- 193 E S ila)metil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5- o N N AOS (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida NH,
N Es
N N |> 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5- 194 do (oxazol-2-ila)-N-(tetra-hidro-2H-pirano-3- o >” K H ila)pirazina-2-carboxamida
VA O NH; TO N E
N | 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5- —N 195 Fo (oxazol-2-ila)-N-((tetra-hidro-2H-pirano-2- o 2X N 1 Niro S, ; | H ila)metil)pirazina-2-carboxamida SA ” NH,
N Qd
N | > 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-
N 196 C | o (oxazol-2-ila)-N-((tetra-hidro-2H-pirano-3- E RO ila)Ietil)pirazina-2-carboxamida
N CX
N | 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N- =N NÃ 197 Cx ((tetra-hidrofurano-2-ila)metil)-5-(2H-1,2,3-triazol- N- Ff A H o 2-ila)pirazina-2-carboxamida
N YY NHz
IN NH
N Lx 3-amino-6-(3-(aminometil)imidazol[1.2-a]piridina-6-
N 198 O ila)-N-((3-fluoropiridina-2-ila)mMetil)-5-(oxazol-2- o N DE H Nirazinao. ; EO ila)pirazina-2-carboxamida NH, O F EX. : : AN 3-amino-5-(4-fluorofenil)-N-((3-(2- ss LA 199 Ad y (metilamino)etóxi)piridina-2-ila)mMetil)-6-(3- SARRO metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)pirazina-2- NH; 5 AN carboxamida2,2,2-trifluoro-acetato
H N
ON 1 F. | > (R)-3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(3-metilimidazol[1.2- 200-1 alpiridina-6-ila)-N-(1-metilpirrolidina-3-ila)pirazina- ZK>N AA 2-carboxamida N— N= as
N F | ” (S)-3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(3-metilimidazol[1.2- 200-2 alpiridina-6-ila)-N-(1-metilpirrolidina-3-ila)pirazina-
ZKN NAN 2-carboxamida
TON NH; Ny
N LX
N |> (S)-3-amino-5-(3-metil-1H-pirazol-1-ila)-6-(3- =N 201-1 RN ” metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-((1- É à Ee metilpirrolidina-2-ila)mMetil)pirazina-2-carboxamida &
N WE
N N |> (R)-3-amino-5-(3-metil-1H-pirazol-1-ila)-6-(3- 201-2 S N ss metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-((1-
Z N N A LO metilpirrolidina-2-ila)metil)pirazina-2-carboxamida NX ss NH;
N LA
N F N |> 3-amino-N-((1-metilpirrolidina-2-ila)metil)-5-(oxazol- 202 4 “ 2-ila)-6-(3-(trifluorometil)imidazol[1.2-a]piridina-6-
Z N N NS EUO ila)pirazina-2-carboxamida (isômero 1) ã&
N a
N F | > x (R)-(3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(3- 203-1 N— metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)pirazina-2-ila)(3-
ZKN À AO (dimetilamino)pirrolidina-1-ila)metanona & NH,
N D-
N F. | 2 (S)-(3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(3- 203-2 W- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)pirazina-2-ila)(3-
ZN No Õ (dimetilamino)pirrolidina-1-ila)metanona &
N CX
N F. | F o (R)-(3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(3- 204-1 metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)pirazina-2-ila)(2- É (metóximetil)pirrolidina-1-ila)netanona
N VY NH, N EX
N F. | =, “o (S)-(3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(3- 204-2 LL metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)pirazina-2-ila)(2- E kr (metóximetil)pirrolidina-1-ila)netanona
N CY NH, N CX.
N v > 3-amino-N-(2-(1-metil-1H-imidazol-2-ila)etil)-6-(3- 205 CC À metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-
N U q ila)pirazina-2-carboxamida
SANA NH; O NA N NA
N F = 3-amino-N-((1-metilpirrolidina-2-ila)metil)-5-(oxazol-
N 206 4 2-ila)-6-(3-(trifluorometil)imidazol[1.2-a]piridina-6- O NAN “N SA A | H ila)pirazina-2-carboxamida (isômero 2)
RE NH>
N 1
N | 2 rac-3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-
N 207 aa N-((4-metilmorfolina-2-ila)metil)-5-(oxazol-2- o N o ELA ila)pirazina-2-carboxamida NH2 Nº
DS
N | > 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-
N 208 E (oxazol-2-ila)-N-(2-(2-oxopirrolidina-1- OTAN o AA ila)etil)pirazina-2-carboxamida
N NH, O
N da | (R)-3-amino-6-(3-cloro-imidazol[1.2-a]piridina-6-
N 209 1 V ila)-N-((1-metilpirrolidina-2-ila)metil)-5-(oxazol-2- *. o E Y H D ila)pirazina-2-carboxamida NH, N. é Ex — 3-amino-N-((1-metil-5-oxopirrolidina-3-ila)metil)-6- 210 ! A (3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2- N / dsNAiAS, Ao CA E dO ila)pirazina-2-carboxamida (isômero 2) HN- dd O
N q Ãã
N Le rac-N-((1,4-dioxano-2-ila)metil)-3-amino-6-(3-
N 211 & o metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2- o ZN UNIR) ; | H J ila)pirazina-2-carboxamida CV o NH;
N Qd
N | rac-3-amino-N-((1-metil-5-oxopirrolidina-2-
N 212 q ss O | ila)|Metil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5- 9 A H N (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida Vo NH; No 4 / Ã- : : e lidina 2. : EN == 3-amino-N-((1-metil-5-oxopirrolidina-3-ila)metil)-6- 213 o A (3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-
N DR. Ná ila)pirazina-2-carboxamida (isômero 1)
NA
N -3-amino-6-(3-cloro-imidazol[1.2-a]piridina-6-ila)- ne S)-3-amino-6-(3-cl imidazol[1.2-a]piridina-6-il 214 & “. N-((1-metilpirrolidina-2-ila)metil)-5-(oxazol|-2- o ZÁN N UNIR) ; | H ila)pirazina-2-carboxamida N a NH,
N EX.
N |> 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-
N 215 1 o. O (oxazol-2-ila)-N-(3-0x0-3-(piperidina-1-
O NAN ERA ila)propil)pirazina-2-carboxamida NH; O
N Q—
N |> 3-amino-N-((1-metil-2-oxopirrolidina-3-ila)metil)-6-
N 216 7 o N (3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2- o ZN no ROD ila)pirazina-2-carboxamida (isômero 1)
X N- a
N | > 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-
N 217 CG À f On (oxazol-2-ila)-N-(3-0x0-3-(pirrolidina-1-
N ANA ila)propil)pirazina-2-carboxamida NH; O
N / mM
Í N N — 3-amino-N-ciclobutil-6-(3-metilimidazol[1.2- 218 F alpiridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2- O FF N ; NS A A carboxamida
SS NH O O
N= a
N | > á (R)-3-amino-N-((1-(ciclopropanocarbonil)pirrolidina- =N 219 7 o 3-ila)Mmetil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)- OT NAN - AA LD 5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida S e NH?
N / V
Í N N EF 3-amino-N-(biciclo[1.1.1]pentano-1-ila)-6-(3- 220 O metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2- 9 E N H ila)pirazina-2-carboxamida Mag pie, NH, O N.
E | J (S)-3-amino-N-((1-(ciclopropanocarbonil)pirrolidina-
N 221 4 ? 3-ila)Mmetil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)- o Z N AAA 5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida NH>
N d. > 3-amino-N-((1-metil-2-oxopirrolidina-3-ila)metil)-6-
N 222 4 O, À | G-metilimidazo([1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazor-2- o N É | ROD ila)pirazina-2-carboxamida (isômero 2)
SS Vs
N E
N a | > 3-amino-N-((3-fluoropiridina-2-ila)mMetil)-6-(3- 223 tilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5- LON AN NE metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila). ns AA & | morfolinopirazina-2-carboxamida NH, O Fr
N. AS A cis-3-amino-N-((6-(3- me 224 ra | un (dimetilamino)ciclobutilamino)piridina-2-ila)metil)-6-
D oONZ ' O (3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2- Nx N Tv > ila)pirazina-2-carboxamida NH,
N D-
N | 3-amino-N-(3-(metilamino)-3-oxopropil)-6-(3-
N 225 (1 o t metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2- o FAN N | H ila)pirazina-2-carboxamida
VA NH, O N— | XV
N |> (S)-3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)- =N 226 < à N-((tetra-hidrofurano-2-ila)metil)-5-(2H-1,2,3- Nº SAN O : a Nnirasi : | H triazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida
CV NH; Ne 1 d— h trans-3-amino-N-((6-(3- Í Cf” 227 fd E HN" (dimetilamino)ciclobutilamino)piridina-2-ila)metil)-6- y oq h DO (3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2- Ns N A. > ila)pirazina-2-carboxamida NH>
N LO
N N | - rac-3-amino-N-(2-metóxipropil)-6-(3- 228 & metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-
ZN No) Ne ila)pirazina-2-carboxamida Fo NH>
N >.
N |> (R)-3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)- =N 229 < à N-((tetra-hidrofurano-2-ila)metil)-5-(2H-1,2,3- NºOSZAN o : PENA : | H triazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida
NS NH, N WE
N | 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5- N Fo 230 & N (oxazol-2-ila)-N-((1,4,4-trimetilpirrolidina-2- Z>N N AT CX ila)mMetil)pirazina-2-carboxamida (isômero 2) NH,
N O
N | Z (R)-3-amino-5-(3-fluorofenil)-6-(3-metilimidazol[1.2- 231 x alpiridina-6-ila)-N-((1-metilpirrolidina-2- F ÁN QN . A . A (O ila)metil)pirazina-2-carboxamida & sã NH2
N q ho Í id CG 3-amino-N-((6-(3-(dimetilamino)pirrolidina-1- N >, N ila)piridina-2-ila)metil)-6-(3-metilimidazol[1.2- 232 Fl dpiridin 9) )-6-( etilimida: OTNAN sã alpiridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2- 1 e. be carboxamida (isômero 2) NH,
N
TE | J rac-3-amino-N-(2-(metil(tetra-hidrofurano-3-
N 233 Fl ê ila)>amino)etil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6- o ZFN Q ila)-5- |-2-ila)pirazina-2-carb: id Ao ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida NH, |
N Qd
N | (S)-3-amino-N-(4-(dimetilamino)-4-0xobutano-2-
N 234 4 o f ila)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5- o Z N > AS NAira Si, ; | H (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida
VV NHz
N CX. - | mino imo ld f N CG 3-amino-N-((6-(3-(dimetilamino)pirrolidina-1- N > N ila)piridina-2-ila)metil)-6-(3-metilimidazol[1.2- 235 FF dpiridir Y )-6-( etilimida: o ZF>N O alpiridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2- | VA o carboxamida (isômero 1) NH,
N QX—
N |> (R)-3-amino-N-(4-(dimetilamino)-4-0xobutano-2- 236 4 o À ila)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5- O ZFN | ; irao ; | H (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida ia NHa dd
N | > 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-
N 237 ES (oxazol-2-ila)-N-(2-(2-oxopiridina-1(2H)- ONA N o A, ila)etil)pirazina-2-carboxamida NH; O SS |
N CX. N . 5 " x O 3-amino-N-(2,6-difluorobenzil)-6-(3- 238 e. F. metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5- ÁN Anita: : NS AA morfolinopirazina-2-carboxamida NH; O F
N Lx 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-
N 239 O (oxazol-2-ila)-N-((tetra-hidro-2H-pirano-4- o É N o 1 nica: : A ila)metil)pirazina-2-carboxamida Não N
NH O Nº é 7 3-amino-N-(2-(metil(piridina-2-ila)amino)etil)-6-(3-
N 240 O o metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-
N NA Ni dO ila)pirazina-2-carboxamida NH3 O |
N >
N | 3-amino-N-(2-metóxipropil)-6-(3-metilimidazol[1.2-
N 241 a alpiridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2- o =? H carboxamida (isômero 2) T ” NH,
N D.
N Lz (R)-3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)- =N 242 & N-((tetra-hidrofurano-3-ila)metil)-5-(2H-1,2,3- Nº o E Tt H triazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida aço NH,
N o
N |> 3-amino-N-(2-metóxi-etil)-6-(3-metilimidazol[1.2- =N 243 AQ alpiridina-6-ila)-5-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)pirazina-2- Nº F " N K carboxamida Fo NH> O e ( 3-amino-N-(2-(metil(fenil)amino)etil)-6-(3-
N 244 4 metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-
NAN TO ila)pirazina-2-carboxamida NH2 O |
N EN
Í N N AM 3-amino-N-ciclopropil-6-(3-metilimidazol[1.2- 245 7 alpiridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2- 6 N H carboxamida
AZ NH, O EX. É Í n 3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(3-metilimidazol[1.2-
FF 246 a]piridina-6-ila)-N-((4-metilmorfolina-2- ÉNn à (eia | NR AAA ila)Metil)pirazina-2-carboxamida (isômero 1) NH,
N Lo
N JN — 3-amino-N-((1,2-dimetilpirrolidina-2-ila)metil)-6-(3- 247 Q metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2- = N M H-N ila)pirazina-2-carboxamida (isômero 2)
Y N HAN
N >
N | 3-amino-N-(2-metóxipropil)-6-(3-metilimidazol[1.2- WO dns ia 248 4 alpiridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2- o Z=>N : ic | H carboxamida (isômero 1) N CY o oO NH,
N EX.
N N | P 3-amino-N-(4-metóxiciclo-hexil)-6-(3- 249 TG As metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2- SA ila)pirazina-2-carboxamida NH; O UU, a | r 3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(3-metilimidazol[1.2-
FA N 250 ÔÕ a]piridina-6-ila)-N-((4-metilmorfolina-2- SINAN oO o, a AA ila)metil)pirazina-2-carboxamida (isômero 2) NH;
N Qd
N | 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-
A
N 251 & 1 e ((3-metiltetra-hidrofurano-3-ila)metil)-5-(oxazol-2- o & É K ff ila)pirazina-2-carboxamida (isômero 1)
SR NH; N— CX.
N | 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N- =
N 252 FT ((3-metiltetra-hidrofurano-3-ila)metil)-5-(0xazol-2- o o V H Ff ila)pirazina-2-carboxamida (isômero 2) N e. Ne NH,
N Qd
N |> 3-amino-N-(2-ciclopropil-2-(dimetilamino)etil)-6-(3-
N 253 E metilimidazol[1.2-aJpiridina-6-ila)-5-(oxazol-2- o É À H ila)pirazina-2-carboxamida (isômero 1) N Yr N ue NH> |
N Qd
N N WE 3-amino-N-((1-metil-2-oxopiperidina-3-ila)metil)-6- 254 & o à (3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-
FZ N ATADAO ila)pirazina-2-carboxamida (isômero 2) & NH,
N EX.
N | R)-3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)- N ” Pp 255 & 5-(oxazol-2-ila)-N-(tetra-hidrofurano-3-ila)pirazina- o ZF DN : | H 2-carboxamida N a. NH? T>
N do F | » 3-amino-5-(4-fluorofenil)-N-((1-metil-2- 256 O W oxopirrolidina-3-ila)mMetil)-6-(3-metilimidazol[1.2- AN - Seo alpiridina-6-ila)pirazina-2-carboxamida (isômero 2) NH; N. Qd
N F | r (R)-N-((3-amino-5-(3,4-difluorofenil)-6-(3- 257 " metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)pirazina-2-
F ZN N AA O ila)metil)-1-metilpirrolidina-2-carboxamida & ” NH, 7
N E
N > 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-
N 258 Fo À (oxazol-2-ila)-N-(1-(tetra-hidrofurano-2- o E É Ro ila)etil)pirazina-2-carboxamida (isômero4) &
VS N -
N |> (R)-3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)- 259 % N-((1-metilpirrolidina-2-ila)metil)-5-fenilpirazina-2- ZKN N ; | H (O carboxamida NH;
N Qd
N | 3-amino-N-((4,4-dimetiloxetano-2-ila)metil)-6-(3-
N 260 4 metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(o0xazol-2- to) FZ N H Oo 1 irao ; icA AA ila)pirazina-2-carboxamida (isômero 1) NH; N ú Y ” | QD d 3-amino-N-((6-(3-((dimetilamino)metil)azetidina-1- 261 a ” N ila)piridina-2-ila)metil)-6-(3-metilimidazol[1.2- o V LN nã alpiridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2- A = | carboxamida NH, N. Qd
N > 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-
N 262 ç& V (oxazol-2-ila)-N-(1-(tetra-hidrofurano-2- É é RO ila)etil)pirazina-2-carboxamida (isômero 2) &
N a
N | 3-amino-N-((1-metil-2-oxopiperidina-3-ila)metil)-6- N = 263 df o N (3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2- o e 1 H ila)pirazina-2-carboxamida (isômero 1)
N CY NHa
N CX.
N F | É (S)-N-((3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(3- 264 E metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)pirazina-2-
ZN aut À O ila)]metil)tetra-hidrofurano-3-carboxamida NH, 1
N a
N F. | > (S)-N-((3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(3- 265 metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)pirazina-2- Z>N O N AA Tr” ila)mMetil)tetra-hidrofurano-2-carboxamida
NH
N Qd
N | 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-
N JF 266 TF (oxazol-2-ila)-N-(1-(tetra-hidrofurano-2- o É N o ila)etil)pirazina-2-carboxamida (isômero 1) Ss
N o F | 2 3-amino-5-(4-fluorofenil)-N-((1-metil-2- 267 o Á oxopirrolidina-3-ila)mMetil)-6-(3-metilimidazol[1.2- nar iridina-6-ila)pirazina-2-carb: ida (isô 1 AA alpiridina-6-ila)pirazina-2-carboxamida (isômero 1) NH2
N CX
N F | DP (R)-N-((3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(3- 268 metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)pirazina-2- ZF>N o N A O ila)mMetil)tetra-hidrofurano-2-carboxamida NH2 +
N >
N | 3-amino-N-(2-ciclopropil-2-(dimetilamino)etil)-6-(3-
N 269 4 metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2- É ! H ila)pirazina-2-carboxamida (isômero 2) N VY No NH, |
N d—
N | 3-amino-N-((4,4-dimetiloxetano-2-ila)metil)-6-(3-
NI 270 4 metilimidazol[1.2-a]Jpiridina-6-ila)-5-(oxazol-2- O ZN o ; irao ; icA AA ila)pirazina-2-carboxamida (isômero 2)
R NH,
N >
N Es AZ cis-3-amino-N-(3-(dimetilamino)ciclobutil)-6-(3- 271-1 o An" metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2- Sa ila)pirazina-2-carboxamida NH, “qe |
N >.
N | : Amin : Es ” trans-3-amino-N-(3-(dimetilamino)ciclobutil)-6-(3: 271-2 o AN metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-
H an ila)pirazina-2-carboxamida de A |
N E
N F | o (R)-3-amino-5-(3,4-difluorofenil)-6-(3- 272 metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-((1- F XX N à >» iImiren fia: ; iNniragi ; NE metilpirrolidina-2-ila)metil)pirazina-2-carboxamida NH?
Nº
TM
N | 2 N (S)-3-amino-N-((1-(dimetilcarbamoíla)pirrolidina-3- — 273 4 e ila)metil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-
O N AO (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida
S NH,
N d-
N | 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-
N AF 274 o V (oxazol-2-ila)-N-(1-(tetra-hidrofurano-2- o ZA N No) RO ila)etil)pirazina-2-carboxamida (isômero3) Ss
E
N Ed
N FE | > (R)-N-((3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(3- 275 o metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)pirazina-2-
ZN N AA Y ila)mMetil)tetra-hidrofurano-3-carboxamida NH,
N no o | * C J 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-
N N 276 & À ((6-morfolinopiridina-2-ila)metil)-5-(oxazol-2- Sã É H Ne | ila)pirazina-2-carboxamida
N CY SS NH,
N i A
N N | A (S)-3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)- 277 o 5-(oxazol-2-ila)-N-(tetra-hidrofurano-3-ila)pirazina-
Z N H . : No | N, 2-carboxamida
Q NH, N— CX
N | > (R)-N-((3-amino-5-(3-fluorofenil)-6-(3- 278 “ metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)pirazina-2- F AN "q N 1 ; iminentidi, ; NANA LO ila)metil)-1-metilpirrolidina-2-carboxamida NH? 7
N de
N | 3-amino-N-((-3-metóxitetra-hidrofurano-2-ila)metil)- N Z” 279 CA 6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2- ZN (6) A ila)pirazina-2-carboxamida (isômero 1)
SR NH; , N MS
N N [> 3-amino-N-((-3-metóxitetra-hidrofurano-2-ila)metil)- 280 Q 6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2- Z >N O- AA ila)pirazina-2-carboxamida (isômero 2)
S NH, A
N >
N á |> 3-amino-N-(3-(dimetilamino)-2,2-dimetil-3- 281 & o Nu oxopropil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5- ZFN nu Rir (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida
S NH, N N | QN | ; | N EM 3-amino-N-((6-((1R,4R)-5-metil-2,5- 282 h N F N diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-ila)piridina-2-ila)metil)- 1 < AN O 6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2- A RR ila)pirazina-2-carboxamida NH?
N do f N mn 3-amino-N-((6-((1S,45)-5-metil-2,5- 283 E E Nº |diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-ila)piridina-2-ila)metil)- o FAN H no 6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2- a. SS ila)pirazina-2-carboxamida NH> N |
EX N í NO” o 3-amino-N-((6-(6-metil-2,6-diazaspiro[3.3]heptano- 284 N ” N 2-ila)piridina-2-ila)metil)-6-(3-metilimidazol[1.2- CG AN nº alpiridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2- Ad & | carboxamida NH? Ns aa f No CY (R)-3-amino-N-((6-(3,4-dimetilpiperazina-1- 285 Ex Z N ila)piridina-2-ila)metil)-6-(3-metilimidazol[1.2- OT NAN O alpiridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2- CY SS carboxamida NH>
EX A Í No ( Y (S)-3-amino-N-((6-(3,4-dimetilpiperazina-1- 286 £ -N 2 “N ila)piridina-2-ila)metil)-6-(3-metilimidazol[1.2-
V A N O alpiridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2- | EN = carboxamida NH,
N é (| Í FS CX (R)-3-amino-N-((6-(2,4-dimetilpiperazina-1- 287-1 E , N ila)piridina-2-ila)metil)-6-(3-metilimidazol[1.2- o FAN O alpiridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2- | Cr SS carboxamida NH,
N Bs | Í o Õ (S)-3-amino-N-((6-(2,4-dimetilpiperazina-1-
287.2 44 Z NO ila)piridina-2-ila)metil)-6-(3-metilimidazol[1.2- o =” N O alpiridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2- VT carboxamida NH>
N O
N | 3-amino-N-((3,3-dimetiloxetano-2-ila)metil)-6-(3-
NOSZ 288 Fo metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2- o EA, ila)pirazina-2-carboxamida (isômero 1) & NH,
N D
N | 3-amino-N-((3,3-dimetiloxetano-2-ila)metil)-6-(3- N Pa 289 df metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2- Oo Z>N AA ila)pirazina-2-carboxamida (isômero 2) NH,
N DD
N | > (R)-N-((3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6- =N 290 Sã nv “W ila)-5-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)pirazina-2-ila)Metil)-1- RAS (O metilpirrolidina-2-carboxamida S o NH, 7
N 2 AD
N | É (R)-N-((3-amino-5-(3,5-difluorofenil)-6-(3- 291 " metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)pirazina-2-
F FAN N AA LO ila)metil)-1-metilpirrolidina-2-carboxamida NH, 1d
N Qd
N | ”P 3-amino-N-(3-metóxiciclo-hexil)-6-(3-
N 292 4 metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2- o Z>N No) is LS ila)pirazina-2-carboxamida (isômero 1)
SR N O
N | 3-amino-N-(3-metóxiciclo-hexil)-6-(3-
NO 293 4 metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2- o Z N A ó ila)pirazina-2-carboxamida (isômero 2)
NR
N Qd
N | ” 3-amino-N-(3-metóxiciclo-hexil)-6-(3-
N 294 q metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2- oO Z>N A L ila)pirazina-2-carboxamida (isômero3)
S
N >
N | 3-amino-N-(3-metóxiciclo-hexil)-6-(3-
NOSZ 295 4d metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-
O FF N AA & ila)pirazina-2-carboxamida (isômero4) & N NH? TS
N -
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[094] Deve ser entendido que certas características da presente invenção, que por clareza são descritas no contexto de formas de incorporação separadas, também podem ser providas combinadas em uma única forma de incorporação. Por outro lado, diversas características da presente invenção, que por brevidade são descritas no contexto de uma única forma de incorporação, também podem ser providas separadamente ou em qualquer subcombinação adequada.
[095] São descritos, em diversos lugares na presente invenção, substituintes de ligação. Quando a estrutura requer claramente um grupo de ligação, as variáveis de Markush listadas para esse grupo são entendidas como sendo grupos de ligação. Por exemplo, se a estrutura requer um grupo de ligação e a definição de grupo de Markush para essa variável listar "alquil", então deve ser entendido que "alquil" representa um grupo de ligação alquileno.
[096] Conforme aqui utilizado, o termo "substituído", quando se refere a um grupo químico, significa que o grupo químico possui um ou mais átomos de hidrogênio que são removidos e substituídos por substituintes. Como usado aqui, o termo "substituinte" apresenta o significado comum conhecido na técnica e se refere a uma fração química que está covalentemente ligada, ou, se apropriado, fundida, a um grupo parental. Conforme usado aqui, o termo "opcionalmente não substituído" ou "opcionalmente substituído" significa que o grupo químico pode não ter substituintes (ou seja, não é substituído) ou pode ter um ou mais substituintes (ou seja, é substituído). Deve ser entendido que a substituição em um determinado átomo é limitada pela valência.
[097] Conforme usado aqui, o termo "C;" indica uma faixa de números de átomos de carbono, em que i e j são números inteiros e a faixa de números de átomos de carbono inclui os pontos de extremidade (isto é, i e j) e cada valor inteiro entre eles, onde j é maior do que i. Por exemplo, C1-6 indica uma faixa de um a seis átomos de carbono, incluindo um átomo de carbono, dois átomos de carbono, três átomos de carbono, quatro átomos de carbono, cinco átomos de carbono e seis átomos de carbono. Em algumas formas de incorporação, o termo "Cr1-12 " indica 1 a 12, incluindo 1a 10, 1a 8, 1a6,1a 5,1a4,1a30ou1a2 átomos de carbono.
[098] Como usado aqui, o termo "alquila", seja como parte de outro termo ou usado de forma independente, se refere a uma cadeia de hidrocarbonetos saturada ou não saturada, enquanto esta última pode ser subdividida em uma cadeia de hidrocarboneto tendo pelo menos uma ligação dupla ou tripla (alcenil ou alquinil). A cadeia de hidrocarboneto acima mencionada pode ser de cadeia reta ou de cadeia ramificada. O termo "alquila C;;" se refere a uma alquila tendo i a j átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila saturados incluem, mas não estão limitados a, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, terc-butil, isobutil, sec-butil, e homólogos mais elevados, tais como 2-metil-1-butil, n-pentil, 3-pentil, n-hexil, 1,2,2-trimetilpropil, e semelhantes. Exemplos de grupos alquila não saturados incluem, mas não estão limitados a, etenil, n-propenil, isopropenil, n- butenil, sec-butenil, etinil, propin-1-ila, propin-2-ila, e semelhantes. Exemplos de “alquila Cr-12" são metil, etil, propil, isopropil e butil. Exemplos de “alquila C1-3"” são metil, etil, propil e isopropil.
[099] Conforme usado aqui, o termo "alquileno", seja como parte de outro termo ou usado independentemente, se refere a uma alquila divalente. Exemplos de grupos alquileno incluem, mas não estão limitados a, metileno, 1,1-etileno, 1,2-etileno, 1,1- propileno, 1,2-propileno, 1,3-propileno, 2,2-propileno, e similares.
[0100] Conforme aqui utilizados, os termos "halo" e "halogênio" se referem a um átomo selecionado a partir de flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0101] Como usado aqui, o termo "alcóxi", seja como parte de outro termo ou usado independentemente, se refere a um grupo de fórmula -O-alquila. O termo "alcóxi Cj" significa que a fração alquila do grupo alcóxi possui i a j átomos de carbono. Exemplos de grupos alcóxi incluem, mas não estão limitados a, metoxil, etoxil, propoxil (por exemplo,
n-propoxil e isopropoxil), t-butoxil, e similares. Exemplos de “alcoxila C1-12" são metoxila, etoxila e propoxila.
[0102] Conforme aqui utilizado, o termo "alquila C-;-OH" se refere a um grupo de fórmula "-alquila C-;-OH", onde a fração alquila do grupo possui i a j átomos de carbono, e um ou mais grupos hidroxil podem estar ligados a quaisquer átomos de carbono na fração alquila. Em algumas formas de incorporação, “alquila C-;-OH” possui um grupo hidroxil.
Exemplos de " alquila C1-12-O0H" são hidróximetil, 1-hidróxi-etil, 2-hidróxi-etil e 1-hidróxi- isopropil.
[0103] Tal como aqui utilizado, o termo "halo-alquila G;" se refere a um grupo alquila C;; (mono- ou multi-substituído) substituído por halogênio. Exemplos de “halo-alquila Ci-12” são fluorometil, difluorometil, trifluorometil, fluoro-etil, difluoro-etil, trifluoro-etil, cloro-etil e bromo-isopropil. Exemplos de "difluoro-etil" são 1,1-difluoro-etil. Exemplos de "trifluoro- etil" são 2,2,2-trifluoro-etil e 1,2,2-trifluoro-etilil.
[0104] Conforme usado aqui, o termo “halo-alcóxi Cj” se refere a um grupo alcóxi C;; (mono- ou multi-substituído) substituído por halogênio. Exemplos de “halo-alcóxi C-;” são fluorometoxil, difluorometoxil, ou trifluorometoxil. Exemplos de "trifluoro-etóxi" são 2,2,2- trifluoro-etóxi e 1,2,2-trifluoro-etóxi.
[0105] Exemplos de “N-(alquila C1-12)amino” são metilamino e etilamino.
[0106] Exemplos de —“N-(halo-alquila Cri)>amino” são fluorometilamino, difluorometilamino, trifluorometilamino, 2-cloro-etilamino e 1-bromo-isopropilamino.
[0107] Exemplos de “N,N-(alquila C1-12), amino” são di-(N-metil)amino, di-(N-etil)amino e N-etil-N-metilamino.
[0108] Conforme aqui utilizado, o termo "alcanoíla C;;" se refere a alquilcarbonila Ci.
Exemplos de “alcanoíla C1-12" são propionil e acetil.
[0109] Exemplos de “alcanoilamino C1-12" são formamido, acetamido e propionilamino.
[0110] Os exemplos de “alcanoilóxi C1-12" incluem acetóxi.
[0111] Exemplos de "alcóxicarbonila C1-12" são metóxicarbonila, etóxicarbonila, n- e t- butóxicarbonila.
[0112] Conforme usado aqui, o termo "carbamoíla" se refere ao grupo aminocarbonila.
Exemplos de “N-(alquila C1-12)carbamoíla” são metilaminocarbonila e etilaminocarbonila.
Exemplos de “NN-(alguila Cr12), carbamoíla” são dimetilaminocarbonila e metiletilaminocarbonila.
[0113] Tal como aqui utilizado, o termo "carbociclila", seja como parte de outro termo ou usado independentemente, se refere a qualquer anel, incluindo um ou mais anéis mono- ou poli-cíclicos (por exemplo, tendo 2 ou 3 anéis espiro, em ponte, ou fundidos), em que todos os átomos do anel são carbono e contém pelo menos três átomos de carbono formadores de anel. Em algumas formas de incorporação, a carbociclila pode conter 3 a 12 átomos de carbono formadores de anel (isto é, átomos de carbono tendo 3 a 12 membros), 3 a 10 átomos de carbono formadores de anel, 3 a 9 átomos de carbono formadores de anel, ou 4 a 8 átomos de carbono formadores de anel. Os grupos carbociíclila podem ser saturados, parcialmente não saturados, ou totalmente não saturados. Em algumas formas de incorporação, o grupo carbociclila pode ser um grupo alquila cíclico saturado. Em algumas formas de incorporação, o grupo carbociclila pode ser um grupo alquila cíclico não saturado contendo pelo menos uma ligação dupla em seu sistema de anel. Em algumas formas de incorporação, um grupo carbociclila não saturado pode conter um ou mais anéis aromáticos. Em algumas formas de incorporação, um ou mais grupos CH2- formadores de anel da carbociclila saturada ou não saturada podem ser substituídos por um grupo -C(O)-.
[0114] Em algumas formas de incorporação, o grupo carbociclila é um grupo alquila monocíclico. Em algumas formas de incorporação, o grupo carbociclila é um grupo alquila monocíclico saturado. Exemplos de grupos carbociclila monocíclicos saturados ou não saturados incluem, mas não estão limitados a, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclo-hexil, ciclo-heptil, ciclopentenil, ciclo-hexenil, ciclo-hexadienil, ciclo-heptatrienil, e semelhantes.
[0115] Conforme usado aqui, o termo anéis "espiro" se refere a sistemas de anéis tendo dois anéis conectados através de um único átomo comum; o termo anéis "fundidos" se refere a sistemas de anéis tendo dois anéis compartilhando dois átomos adjacentes; e o termo anéis "em ponte" se refere a sistemas de anéis tendo dois anéis compartilhando três ou mais átomos.
[0116] Uma “carbociclila saturada ou não saturada tendo 3 a 12, 3 a 10 ou 5a 6 membros" é um sistema de anel mono- ou poli-cíclico saturado, parcialmente não saturado, ou totalmente não saturado, tendo 3 a 12, 3 a 10, ou 5 a 6 átomos de carbono formadores de anel, respectivamente, em que um ou mais grupos -CH7>- formadores de anel podem opcionalmente ser substituídos por um grupo -C(O)-.
[0117] Exemplos de "carbociclila saturada ou não saturada tendo 3 a 12 membros" são ciclo-alquila C3-4, ciclo-hexil, ciclo-hexenil, ciclopentil, fenil, naftil e biciclo[1.1.1]pentano-1- ila. Exemplos de "ciclo-alquila C3-4" são ciclopropil e ciclobutil. Exemplos de "carbociclila saturada ou não saturada tendo 5 a 6 membros" são ciclopentil e fenil.
[0118] Como aqui utilizado, o termo "heterociclila" se refere a um grupo carbociclila em que um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) átomos no anel são substituídos por hetero- átomos que incluem, mas não estão limitados a, O, S, N, P, e similares. Em algumas formas de incorporação, a heterociclila é uma heterociíclila saturada. Em algumas formas de incorporação, a heterociclila é uma heterociíclila não saturada tendo uma ou mais ligações duplas no seu sistema de anéis. Em algumas formas de incorporação, a heterociíclila é uma heterocíclila parcialmente não saturada. Em algumas formas de incorporação, a heterocíclila é uma heterociclila totalmente não saturada. Em algumas formas de incorporação, um grupo heterociclila não saturado pode conter um ou mais anéis aromáticos. Em algumas formas de incorporação, um ou mais grupos -CH7- formadores de anel da heterocíclila podem ser opcionalmente substituídos por um grupo -C(O)-, um grupo -S-, um grupo -S(O)-, ou um grupo -S(O)>-. Em algumas formas de incorporação, quando a heterocíclila contém um enxofre em seu sistema de anel, o referido átomo de enxofre formador de anel pode ser opcionalmente oxidado para formar os S-óxidos. Em algumas formas de incorporação, a heterociíclila está ligada a outra porção de um composto por meio de seu carbono formador de anel. Em algumas formas de incorporação a heterociclila está ligada a outra porção de um composto através de seu nitrogênio formador de anel.
[0119] Em algumas formas de incorporação, a heterociclila mono- ou poli-cíclica saturada ou não saturada tendo 3 a 12 membros possui 1, 2 ou 3 hetero-átomos selecionados a partir de N, O ou S.
[0120] Uma "heterociclila saturada ou não saturada tendo 3 a 12, 3 a 10 ou 5a 6 membros" é um sistema de um ou mais anéis (tendo por exemplo 2 ou 3 anéis espiro, em ponte, ou fundidos) mono- ou poli-cíclico saturado, parcialmente não saturado, ou totalmente não saturado, tendo 3 a 12, 3 a 10 ou 5 a 6 átomos formadores de anel, respectivamente, dos quais pelo menos um átomo formador de anel é escolhido a partir de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, que pode, a menos que especificado de outra forma, estar ligado a outra porção de um composto através do seu carbono ou nitrogênio formador de anel, em que um ou mais grupos -CH2- formadores de anel da heterociclila saturada ou não saturada podem ser substituídos por um grupo -C(O)-, um grupo -S-, um grupo -S(O0)-, ou um grupo -S(O0)>-, e quando a heterociíclila contém um enxofre em seu sistema de anel, o referido átomo de enxofre do anel pode ser opcionalmente oxidado para formar os S-óxidos.
[0121] Grupos heterociíclila monocíclicos exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, oxetanil, 1,1-dioxotietanilpirrolidil, tetra-hidrofuril, tetra-hidrotienil, pirrolil, furanil, tienil, pirazolil, imidazolil, triazolil, oxazolil, tiazolil, piperidil, piperazinil, morfolinil, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, triazinil, piridonil, pirimidonil, pirazinonil, pirimidonil, piridazonil, triazinonil, e semelhantes.
[0122] Exemplos de heterociclila espiro incluem, mas não estão limitados a, espiropiranil, espiro-oxazinil, e similares. Exemplos de heterociclila fundida incluem, mas não estão limitados a, um ou mais anéis fundidos com fenil ou um ou mais anéis fundidos com piridinila, tais como os grupos quinolinil, isoquinolinil, quinoxalinil, quinolizinil, quinazolinil, azaindolizinil, pteridinila, cromenolinil, isocromenil, indolila, isoindolila, indolizinil, indazolil, purinil, benzofuranil, isobenzofuranil, benzimidazolil, benzotienil, benzotiazolil, carbazolil, fenazinil, fenotiazinil, fenantridinil, imidazol[1.2-a]piridinila, [1.2.4]triazol[4.3-a]piridinila, [1.2.3]triazol[4.3-a]piridinila, e semelhantes. Exemplos de heterociclila em ponte incluem, mas não estão limitados a, morfanil, hexametilenotetraminil, 8-aza-biciclo[3.2.1]octano, 1- aza-biciclo[2.2.2]octano, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), e similares.
[0123] O "composto" da presente invenção é destinado a abranger todos os estereo- isômeros, isômeros geométricos e tautômeros das estruturas representadas, a menos que especificado de outra forma.
[0124] O termo "estereo-isômero" se refere a qualquer uma das várias configurações estereo-isoméricas (por exemplo, enantiômeros, diastereômeros e racematos) de um composto assimétrico (por exemplo, aqueles que apresentam um ou mais átomos de carbono substituídos assimetricamente ou "centros assimétricos"). Os compostos da presente invenção que contêm centros assimétricos podem ser isolados em formas opticamente ativas (enantiômeros ou diastereômeros) ou formas opticamente inativas (racêmicas). O termo "enantiômero" inclui pares de estereo-isômeros que são imagens espelhadas não sobreponíveis entre si. Uma mistura 1:1 de um par de enantiômeros é uma "mistura racêmica". Os termos "diastereômeros" ou "diastereoisômeros" incluem estereo-isômeros que possuem pelo menos dois átomos assimétricos, mas que não são imagens espelhadas um do outro. Certos compostos contendo um ou mais centros assimétricos podem dar origem a enantiômeros, diastereômeros ou outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de configuração absoluta, como (R)- ou (S)- em cada centro assimétrico, de acordo com o sistema R-S de Cahn-Ingold- Prelog. Compostos resolvidos cuja configuração absoluta é desconhecida podem ser designados usando o termo "ou" no centro assimétrico. Métodos sobre como preparar formas opticamente ativas a partir de misturas racêmicas já são conhecidos na técnica, tais como resolução por HPLC (High Performance Liquid Chromatography - Cromatografia Líquida de Alta Eficiência) ou síntese estereo-seletiva.
[0125] Os "isômeros geométricos" ou "isômeros cis e trans" se referem a compostos com a mesma fórmula, mas seus grupos funcionais são rotacionados para uma orientação diferente no espaço tridimensional.
[0126] O termo "tautômeros" inclui tautômeros prototrópicos que são estados de protonação isomérica de compostos tendo a mesma fórmula e carga total. Exemplos de tautômeros prototrópicos incluem, entre outros, pares de cetona-enol, pares de ácido amida-imídico, pares de lactama-lactim, pares de enamina-imina, e formas anulares em que um próton pode ocupar duas ou mais posições de um sistema heterocíclico, por exemplo, 1H-imidazol e 3H-imidazol, 1H-, 2H- e 4H-1,2,4-triazol, 1H- iso-indol e 2H-iso- indol, e 1H-pirazol e 2H-pirazol. Os tautômeros podem estar em equilíbrio ou travados estericamente em uma forma através de substituição apropriada. Os compostos da presente invenção identificados pelo nome ou estrutura como uma forma tautomérica específica devem incluir outras formas tautoméricas, a menos que especificado de outra maneira.
[0127] O "composto" da presente invenção também se destina a abranger todos os isótopos de átomos nos compostos. Os isótopos de um átomo incluem átomos tendo o mesmo número atômico, mas diferentes números de massa. Por exemplo, hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro, brometo ou iodo no "composto" da presente invenção devem incluir também seus isótopos, tais como, sem limitações: H, ?H, 3H, UC, PC, BC, “E, "AN, "SN, 160, VO, 180, 31p, 32ºP, Ss, 33S, 3S, 368, 17F, 1ºF, 35Cl, 37Cl, 7?ºBr, SºBr, 271 e 3!1, Em algumas formas de incorporação, o hidrogênio inclui prótio, deutério e trítio. Em algumas formas de incorporação, o termo "substituído por deutério" ou "substituído com deutério" substitui a outra isoforma de hidrogênio (por exemplo, prótio) no grupo químico com deutério. Em algumas formas de incorporação, o carbono inclui 2C e 3C. Em algumas formas de incorporação, o “composto” da presente invenção abrange somente os isótopos de hidrogênio no composto. Em algumas formas de incorporação, o "composto" da presente invenção abrange apenas os isótopos de átomos em abundância natural.
[0128] Também deve ser entendido que o "composto" da presente invenção pode existir em formas solvatadas e formas não solvatadas, como por exemplo formas hidratadas, formas sólidas, e a presente invenção pretende abranger todas essas formas solvatadas e não solvatadas.
[0129] Deve ainda ser entendido que o "composto" da presente invenção pode existir na formas de sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
[0130] Como usado aqui, o termo "farmaceuticamente aceitável" se refere aos compostos, materiais, composições e / ou formas de dosagem que, dentro do escopo de um julgamento médico adequado, são apropriados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade, irritação, resposta alérgica excessiva, ou outro problema ou complicação, proporcional a uma relação risco / benefício razoável. Em algumas formas de incorporação, os compostos, materiais, composições e / ou formas de dosagem que são farmaceuticamente aceitáveis se referem àqueles aprovados por uma agência reguladora [tal como a U.S. Food and Drug Administration (Administração de
Fármacos e Alimentos dos EUA), a China Food and Drug Administration ((Administração de Fármacos e Alimentos da China), ou a European Medicines Agency (Agência de Medicamentos Européia)], ou listados na farmacopéia geralmente reconhecida [tal como na U.S. Pharmacopoeia (Farmacopéia dos EUA), na China Pharmacopoeia (Farmacopéia da China), ou na European Pharmacopoeia (Farmacopéia Européia)] para uso em animais e, mais particularmente, em seres humanos.
[0131] Conforme utilizado aqui, o termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" se refere a derivados dos compostos da presente invenção em que o composto parental é modificado pela conversão de uma fração ácida existente (por exemplo, carboxila e afins), ou fração base (por exemplo, amina, álcalis e afins), para sua forma de sal. Em muitos casos, os compostos da presente invenção são capazes de formar sais ácidos e / ou básicos em virtude da presença de grupos amino e / ou carboxila, ou grupos semelhantes a eles. Os "sais farmaceuticamente aceitáveis" são sais de ácido e / ou de base que retêm efetividade e propriedades biológicas do composto original, que normalmente não são, biologicamente ou de qualquer outro modo, indesejáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados de um composto da presente invenção incluem por exemplo um sal de adição de ácido, que pode ser derivado, por exemplo, de um ácido inorgânico (por exemplo, ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, e similares), ou de um ácido orgânico (por exemplo, ácido fórmico, acético, propiônico, glicólico, oxálico, maléico, malônico, succínico, fumárico, tartárico, trimésico, cítrico, láctico, fenilacético, benzóico, mandélico, metanossulfônico, napadissílico, etanossulfônico, toluenossulfônico, trifluoro- acético, sulfossalicílico, e semelhantes). Em algumas formas de incorporação, o sal farmaceuticamente aceitável do composto da presente invenção é um sal de ácido fórmico. Em algumas formas de incorporação, o sal farmaceuticamente aceitável do composto da presente invenção é um sal de TFA (Ácido TriFluoroacético).
[0132] Os sais farmaceuticamente adequados aceitáveis de um composto da presente invenção também incluem, por exemplo, um sal de adição de base, que pode ser derivado, por exemplo, de bases inorgânicas (por exemplo, sais de sódio, potássio, amônio, e sais de hidróxido, carbonato, bicarbonato de metais das colunas I a XII da tabela periódica, tais como cálcio, magnésio, ferro, prata, zinco, cobre e similares), ou de bases orgânicas (por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, resinas básicas de troca iônica, e similares). Certas aminas orgânicas incluem, mas não estão limitadas a, isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina e trometamina. O perito na arte compreenderia que ácidos ou bases adicionais para formar sais de adição de ácido / base diferentes dos mostrados nos exemplos também podem ser possíveis. Podem ser encontradas listas de sais adequados adicionais, por exemploy em “Remington'is Pharmaceutical Sciences" (“Ciências Farmacêuticas Remington”), 208 ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); e no "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” ("Manual de Sais Farmacêuticos: Propriedades, Seleção e Uso”), de Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002) Em algumas formas de incorporação, os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados de um composto da presente invenção são sais de bases inorgânicas.
[0133] A presente invenção também inclui intermediários ativos, metabólitos ativos e pró- fármacos dos compostos da presente invenção. Conforme aqui utilizado, um "intermediário ativo" se refere ao composto intermediário no processo sistético, que exibe a mesma ou essencialmente a mesma atividade biológica que o composto sintetizado final.
[0134] Como usado aqui, um "metabólito ativo" se refere a uma decomposição ou produto final de um composto da presente invenção, ou seu sal ou pró-fármaco produzido através do metabolismo ou biotransformação no animal ou no corpo humano, que exibe a mesma ou essencialmente a mesma atividade biológica que o composto especificado. Tais metabolitos podem resultar, por exemplo, da oxidação, redução, hidrólise, amidação, desamidação, esterificação, desesterificação, clivagem enzimática, e similares, do composto, sal ou pró-fármaco administrado.
[0135] Conforme aqui utilizado, "pró-fármacos" se referem a quaisquer compostos ou conjugados que liberam o fármaco parental ativo quando administrados a um indivíduo animal ou humano. Os pró-fármacos podem ser preparados modificando-se grupos funcionais presentes nos compostos, de maneira a que as modificações sejam clivadas, tanto por manipulação de rotina ou /n vivo, nos compostos parentais. Os pró-fármacos incluem compostos em que o grupo hidroxila, amino, sulfidril ou carboxila está ligado a qualquer grupo que, quando administrado a um indivíduo mamífero, é clivado para formar um grupo hidroxila, amino, sulfidril ou carboxila livre, respectivamente. Exemplos de pró- fármacos incluem, mas não estão limitados a, derivados de acetato, formato e benzoato de grupos funcionais álcool e amina nos compostos da presente invenção. A preparação e utilização de pró-fármacos é discutida em T. Higuchi e V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems” ("Pró-fármacos como Novos Sistemas de Distribuição"), vol. 14 da ACS Symposium Series [Série de Simpósio da ACS (American Chemical Society - Sociedade Química Americana)], e em "Bioreversible Carriers in Drug Design” ("Carreadores Biorreversíveis no Projeto de Fármacos”), ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association (Associação Farmacêutica Americana) e Pergamon Press, 1987, ambos sendo aqui incorporados como referência na sua totalidade.
MÉTODO SINTÉTICO
[0136] A síntese dos compostos aqui providos, incluindo de sais, ésteres, hidratos, ou solvatos ou estereo-isômeros dos mesmos, é ilustrada nos esquemas sintéticos dos exemplos. Os compostos aqui providos podem ser preparados usando qualquer técnica de síntese orgânica conhecida, e podem ser sintetizados de acordo com qualquer uma das inúmeras rotas sintéticas possíveis, portanto esses esquemas são apenas ilustrativos e não pretendem limitar outros métodos possíveis que podem ser usados para preparar os compostos aqui providos. Além disso, as etapas nos esquemas são apenas para uma melhor ilustração e podem ser alteradas conforme apropriado. As formas de incorporação dos compostos nos exemplos foram sintetizadas para fins de pesquisa e potencial submissão às agências regulatórias.
[0137] As reações para a preparação de compostos da invenção podem ser realizadas em solventes adequados, que podem ser facilmente selecionados por um especialista na arte da síntese orgânica. Os solventes adequados podem ser substancialmente não reativos com os materiais iniciais (reagentes), com os intermediários ou com produtos nas temperaturas em que as reações são realizadas, como por exemplo temperaturas que podem variar desde a temperatura de congelamento do solvente até a temperatura de ebulição do solvente. Uma determinada reação pode ser realizada em um solvente ou em uma mistura de mais de um solvente. Dependendo da etapa de reação específica, solventes adequados para uma etapa de reação específica podem ser selecionados por um especialista na técnica.
[0138] A preparação de compostos da invenção pode envolver a proteção e desproteção de vários grupos químicos. A necessidade de proteção e desproteção, e a seleção de grupos protetores apropriados, podem ser prontamente determinadas por um especialista na técnica. A química dos grupos de proteção pode ser encontrada, por exemplo, em T.W. Greene e P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis” ("Grupos de Proteção em Síntese Orgânica”), 3º Ed., Wiley & Sons, Inc., Nova York (1999), que é incorporado aqui como referência em sua totalidade.
[0139] As reações podem ser monitoradas de acordo com qualquer método adequado conhecido na técnica. Por exemplo, a formação do produto pode ser monitorada por meios espectroscópicos, tais como espectroscopia de ressonância magnética nuclear (por exemplo, !'H ou PC), espectroscopia de infravermelho, espectrofotometria (por exemplo, visível a UV, ultravioleta), espectrometria de massa, ou por métodos cromatográficos, tais como cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC), cromatografia líquida e espectroscopia de massa (LCMS - Liquid Chromatography - Mass Spectroscopy), ou cromatografia de camada fina (TLC - Thin Layer Chromatography). Os compostos podem ser purificados pelos especialistas na técnica através de uma variedade de métodos, incluindo cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) ["Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization” ("Purificação Preparativa por LC-MS: Otimização Aprimorada de Métodos Específicos para Compostos"), Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combinações, J. Combi. Chem. (Journal of Combinatorial Chemistry - Jornal de Química Combinatória), 2004, 6(6), 874-883, que é aqui incorporado como referência na sua totalidade], e cromatografia em sílica de fase normal.
[0140] As estruturas dos compostos nos exemplos foram caracterizadas por ressonância magnética nuclear (NMR) e / ou cromatografia líquida - espectrometria de massa (LC-MS). O desvio químico de NMR (3) foi dado na unidade de 10º (ppm). Os espectros de !'H-NMR foram registrados em sulfóxido de dimetil-ds (DMSO-ds), ou CDCI3, ou CD3OD, ou D2O, ou Acetona des, ou CD;CN (das empresas Innochem, ou Sigma-Aldrich, ou Cambridge Isotope
Lab., Inc.) em espectrômetros Bruker AVANCE NMR (300 MHz ou 400 MHz), usando ICON-NMR (sob controle do programa 7opSpin), com tetrametil-silano como um padrão interno.
[0141] A medição da MS foi realizada usando um espectrômetro de massa Shimadzu 2020 com uma fonte de eletropulverização no modo de íons positivo e negativo.
[0142] A medição por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) foi realizada em sistemas Shimadzu LC-20AD, ou sistemas Shimadzu LC-20ADXR, ou sistemas Shimadzu LC-30AD, usando uma coluna Shim-pack XR-ODS C18 (3,0 x 50 mm, 2,2 um), ou uma coluna Ascentis Express C18 (2,1 x 50 mm, 2,7 um), ou uma coluna Agilent Poroshell HPH-C18 (3,0 x 50 mm, 2,7 um).
[0143] A cromatografia de camada fina foi realizada usando placas de gel de sílica da empresa Sinopharm Chemical Reagent, Beijing Co., Ltd. e Xinnuo Chemical. As placas de gel de sílica usadas para cromatografia de camada fina (TLC) tinham 175 a 225 um. As placas de gel de sílica usadas para separar e purificar produtos por TLC tinham 1,0 mm.
[0144] A coluna cromatográfica purificada usa o gel de sílica como carreador (malha 100 mw 200, 200 = 300, ou 300 — 400, produzida pela empresa Rushanshi Shangbang Xincailiao Co., Ltd. ou Rushan Taiyang Desiccant Co,, Ltd. etc.), ou uma coluna de flash (coluna C18 de fase reversa 20 a 45 um, produzida pela empresa Agela Technologies), em um sistema de flash da empresa Agela Technologies. O tamanho das colunas foi ajustado de acordo com a quantidade de compostos.
[0145] Os materiais iniciais conhecidos da presente invenção podem ser sintetizados de acordo com, ou usando, métodos conhecidos no estado da técnica, ou podem ser adquiridos das empresas Alfa Aesar, TCI, Sigma-Aldrich, Bepharm, Bide Pharmatech, PharmaBlock, Enamine, Innochem e JW&Y PharmbLab, etc..
[0146] A menos que especificado de outra forma, as reações foram todas realizadas sob atmosfera de argônio ou nitrogênio. Atmosfera de argônio ou nitrogênio significa que o frasco de reação está conectado a um balão de argônio ou nitrogênio com um volume de cerca de 1 L. A hidrogenação foi geralmente realizada sob pressão. Salvo indicação em contrário, a temperatura da reação nos exemplos foi a temperatura ambiente, entre 10 ºC e 30 ºC.
[0147] O progresso da reação nos exemplos foi monitorado por TLC e / ou LC-MS. Os sistemas eluentes utilizados para as reações incluem o sistema de diclorometano e metanol e o sistema de éter de petróleo e acetato de etil. As proporções de volume dos solventes foram ajustadas de acordo com as diferentes polaridades dos compostos.
[0148] O sistema de eluição da cromatografia em coluna utilizado para a purificação dos compostos e o sistema eluente de TLC incluem o sistema de diclorometano e metanol e o sistema de éter de petróleo e acetato de etil. As proporções de volume dos solventes foram ajustadas de acordo com as diferentes polaridades dos compostos. Uma pequena quantidade de agentes alcalinos ou ácidos (0,1% a 1%), tais como ácido fórmico, ácido acético ou TFA, ou amônia, pode ser adicionada para ajuste.
[0149] As abreviaturas para os produtos químicos usados na síntese dos compostos aqui providos são listadas abaixo:
po ão & estmemmeontemenas| FATO triazolo[4.5-b]piridínio [ee féterde petróleo
COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA
[0150] A presente invenção provê composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Em algumas formas de incorporação, a composição farmacêutica compreende mais de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Em algumas formas de incorporação, a composição farmacêutica compreende um ou mais compostos da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0151] Em geral, os carreadores farmaceuticamente aceitáveis são carreadores medicinais convencionais do estado da técnica que podem ser preparados de maneira bem conhecida na arte farmacêutica. Em algumas formas de incorporação, os compostos da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, podem ser misturados com um carreador farmaceuticamente aceitável para a preparação da composição farmacêutica.
[0152] A forma das composições farmacêuticas depende de vários critérios, incluindo, sem limitações, a via de administração, a extensão da doença ou a dose a ser administrada.As composições farmacêuticas podem ser formuladas para administração oral, nasal, retal, percutânea, intravenosa ou intramuscular. De acordo com a via de administração desejada, as composições farmacêuticas podem ser formuladas na forma de comprimidos, cápsulas, pílulas, drágeas, pós, grânulos, sachês, cachês, pastilhas, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou em um meio líquido), spray, unguento, pasta, creme, loção, gel, adesivo, inalante ou supositório.
[0153] Em certas formas de incorporação, as composições farmacêuticas compreendem cerca de 1 mg a aproximadamente 500 mg dos compostos da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, particularmente 1 mg até cerca de 50 mg.
[0154] Em algumas formas de incorporação, as composições farmacêuticas compreendem um ou mais compostos da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um primeiro ingrediente ativo, e compreendem ainda um segundo ingrediente ativo. O segundo ingrediente ativo pode ser qualquer agente imunomodulador ou antitumoral conhecido no estado da técnica, incluindo, sem limitações, agentes quimioterapêuticos, imunoterapêuticos, inibidores de transdução de sinal das células,
agentes alquilantes, inibidores de topo-isomerase, inibidores de mitose, agentes anti- hormonais, etc.. Exemplos de tais agentes imunomoduladores ou antitumorais são agentes quimioterapêuticos baseados em platina [por exemplo, cisplatina (DDP), carboplatina —(CBP), sulfato-1,2-diaminociclo-hexano platina (SHP), nedaplatina, oxaliplatina (OXA), laboplatinay docetaxel, paclitaxeli doxorrubicinay etoposida, mitoxantrona, inibidores de CTLA-4, anticorpos anti-CTLA-4, inibidores de PD-1, inibidores de PD-L1, anticorpos anti-PD-1 / PD-L1, inibidores de CD39, anticorpos anti-CD39, inibidores de CD73, anticorpos anti-CD73, inibidores de CCR2, anticorpos anti-CCR2, inibidores de EGFR, inibidores de CDK 4/6, inibidores de MELK, agonistas OX40, inibidores anti-androgênio, anticorpos de isotipo IgG4, inibidores de tirosina quinase, inibidores de metiltransferase de DNA, inibidores de Hsp90, inibidores de FGFR, inibidores de mTOR, inibidores de aromatase, inibidores de VEGF, antagonistas LHRH, inibidores de PI3K, inibidores de AKT, inibidores de aurora quinase, inibidores de MEK, inibidores de HDAC, inibidores de BET, inibidores de PIK3CA, inibidores de proteassoma, outros SERDs (Selective Estrogen Receptor Degraders - Degradadores Seletivos do Receptor de Estrogênio), inibidores de farnesiltransferase, anticorpos VEGF-A, anticorpos ErbB3 (Her3), inibidores de proteassoma, inibidores de proteína quinase CB, anticorpos anti-IGF-1R, anticorpos anti-Her2, SERMs, inibidores de IGF, anticorpos anti-IgG, e semelhantes.
Exemplos representativos de agentes antitumorais para o tratamento de cânceres ou tumores podem incluir, mas não estão limitados a, cisplatina, carboplatina, SHP, nedaplatina, oxaliplatina, laboplatina, docetaxel, paclitaxel, doxorrubicina, etoposida, mitoxantrona, vincristina, vinblastina, gemcitabina ciclofosfamida, clormabucil, carmustina, metotrexato, fluorouracil, actinomicina, epirrubicina, antraciclina, bleomicina, mitomicina- C, irinotecano, topotecano, teniposida interleucina, interferon, tremelimumabe, ipilimumabe, pembrolizumabe, nivolumabe, avelumabe, durvalumabe, atezolizumabe, IPH 52, IPH 53, CPI-006, plozalizumabe, MLN1202, cetuximabe, lapatiniba, erlotiniba, gefitiniba, neratiniba, trastuzumabe, ado-trastuzumabe emtansina, pertuzumabe, MCLA- 128, anastrazola, raloxifeno, G1T38, tamoxifeno, goserelina, enzalutamida, vorinostat, entinostat, sunitiniba, pazopaniba, bevacizumabe, ranibizumabe, pegaptanibe, cediranibe, dasatinibe, GDC-0980, gedatolisiba, alpelisiba, BKM120, copanlisiba, AZD8835, GDC-0941,
taselisibe, temsirolimus, everolimus, sapanisertibe, AZD5363, MK2206, panitumumabe, pembrolizumabe, sorafeniba, palbocicliba, abemacicliba, ribocicliba, crizotiniba, dovitiniba, ruxolitiniba, azacitidina, CC-486, HSP90 ganetespibe, Debio 1347, erdafitiniba, vitusertibe, alisertibe, selumetiniba, GS- 5829, GSK525762, MLN9708, GDC-0810, AFP464, tipifarnibe, seribantumabe, bortezomibe, enzastaurina, AVE1642, xentuzumabe, dalotuzumabe, AMG 479, e semelhantes.
[0155] O tratamento de doenças associadas ao receptor de adenosina definido a seguir pode ser aplicado como uma terapia única ou pode envolver, além do composto da invenção, cirurgia convencional, ou radioterapia, ou quimioterapia, ou imunoterapia. Tal quimioterapia pode incluir um ou mais dos seguintes quimioterápicos: cisplatina (DDP), carboplatina —(CBP), sulfato-1,2-diaminociclo-hexano platina (SHP), nedaplatina, oxaliplatina (OXA), laboplatinay docetaxel, paclitaxel, doxorrubicina, etoposida ou mitoxantrona. Tais imunoterapêuticos podem incluir um ou mais dos seguintes agentes antitumorais: (i) um anticorpo anti-CTLA-4; (ii) um anticorpo anti-PD-1; (iii) um anticorpo anti-PD-L1; (iv) um anticorpo anti-CD73; (v) um anticorpo anti-CD39; ou (vi) um anticorpo anti-CCR2.
[0156] Em particular, um anticorpo anti-CTLA-4 é tremelimumabe (conforme descrito na patente U.S. 6.682.736). Em um outro aspecto do invento, particularmente, um anticorpo anti-CTLA-4 é ipilimumabe (comercializado pela empresa Bristol Myers Squib como YERVOYQO).
[0157] Em particular, um anticorpo anti-PD-L1 é um anticorpo conforme descrito na patente U.S. 20130034559 (MedImmune) Em outro aspecto da invenção, particularmente, um anticorpo anti-PD-Li é um anticorpo conforme descrito na patente U.S. 2010 / 0203056 (Genentech / Roche). Em particular, em outro aspecto da invenção, um anticorpo anti-PD-Li é um anticorpo conforme descrito na patente U.S. 20090055944 (Medarex). Em outro aspecto da invenção, particularmente, um anticorpo anti-PD-L1 é um anticorpo conforme descrito na patente U.S. 20130323249 (Sorrento Therapeutics).
[0158] Em particular, um anticorpo anti-PD-1 é MRK-3475 (Merck). Em outro aspecto da invenção, particularmente, um anticorpo anti-PD-1 é Nivolumab, ou um anticorpo anti-PD- 1 conforme descrito nas patentes WO 2006 / 121168 ou U.S. 8.008.449 (Medarex). Em outro aspecto da invenção, particularmente, um anticorpo anti-PD-1 é um anticorpo conforme divulgado na patente WO 2009 / 101611 (CureTech). Em particular, em outro aspecto da invenção, um anticorpo anti-PD-1 é um anticorpo conforme descrito na patente WO 2012 / 145493 (Amplimmune). Em outro aspecto da invenção, particularmente, um anticorpo anti-PD-1 é um anticorpo conforme descrito na patente U.S. 7.488.802 (Wyeth/MedImmune). Em outro aspecto da invenção, particularmente, um anticorpo anti- PD-1 é um anticorpo conforme descrito na patente U.S. 20130280275 (Board of Regents, Universidade do Texas). Em outro aspecto da invenção, em particular, um anticorpo anti- PD-1 é um anticorpo conforme descrito nas patentes WO 99 / 42585 (Agonox), WO 95/12673 e WO 95 / 21915.
[0159] Particularmente, um anticorpo anti-CD39 é IPH52 (Innate Pharmaceuticals).
[0160] Em particular, um anticorpo anti-CD73 é CPI-006 (Corvus Pharmaceuticals) ou IPH53 (Innate Pharmaceuticals).
[0161] Particularmente, =“um anticorpo anti-CCR2 é plozalizumabe (Takeda Pharmaceuticals International Co.) ou MLN1202 (Millennium Pharmaceuticals).
[0162] De acordo com este aspecto da invenção, é provida uma combinação adequada para uso no tratamento de uma doença associada ao receptor de adenosina, especialmente câncer, compreendendo um composto de fórmula (1) conforme definido acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e qualquer um ou mais de um dos agentes quimioterapêuticos listados acima, e / ou qualquer um ou mais dos agentes imunoterapêuticos listados nos itens (i) a (vi) acima.
[0163] Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser providos em combinação com um anticorpo anti-PD1 / PD-L1. Em algumas formas de incorporação específicas, os compostos da presente invenção podem ser providos em combinação com um anticorpo anti-PD1 / PD-L1, e ainda em combinação com um anticorpo anti-CTLA-4, CD38, CD73 ou CCR2.
[0164] De acordo com este aspecto da presente invenção, é provida uma combinação adequada para uso no tratamento de câncer compreendendo um composto de fórmula (1) conforme definido acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e qualquer um dos agentes imunomoduladores ou antitumorais listados acima.
[0165] Portanto, em outro aspecto da presente invenção, é provido um composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um agente imunomodulador ou quimioterapêutico selecionado a partir de um dos agentes listados acima.
[0166] Aqui, onde o termo "combinação" for utilizado, deve ser entendido que isto faz referência à administração simultânea, separada ou sequencial. Em algumas formas de incorporação, "combinação" se refere à administração simultânea. Em outro aspecto da presente invenção, "combinação" se refere à administração separada. Em um outro aspecto da presente invenção, "combinação" se refere à administração sequencial. Quando a administração é sequencial ou separada, o atraso na administração do segundo componente não deve provocar a perda do efeito benéfico da combinação.
[0167] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é provida uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um agente imunomodulador ou antitumoral selecionado dentre aqueles listados acima, em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
[0168] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é provida uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um agente imunomodulador ou antitumoral selecionado a partir de um daqueles listados acima, em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável para uso na produção de um efeito imunomodulador ou anticâncer.
[0169] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é provida uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um agente imunomodulador ou antitumoral selecionado a partir de um daqueles listados acima, em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento de CPCNP, carcinoma de células renais, câncer de próstata, câncer de mama, etc..
[0170] De acordo com outro aspecto da presente invenção, é provido um kit que compreende um composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um agente imunomodulador ou antitumoral selecionado a partir de um daqueles listados acima.
[0171] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é provido um kit compreendendo: a) Um composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma primeira forma de dosagem unitária; b) Um agente imunomodulador ou antitumoral selecionado a partir de um daqueles listados acima, em uma segunda forma de dosagem unitária; e Cc) Um recipiente para conter as referidas primeira e segunda formas de dosagem.
[0172] Em adição à sua utilização na medicina terapêutica, os compostos de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos também são úteis como ferramentas farmacológicas no desenvolvimento e padronização de sistemas de teste /n vitro e in vivo, para a avaliação da atividade ou expressão de receptores de adenosina em animais de laboratório como gatos, cães, coelhos, macacos, ratos e camundongos, como parte da busca por novos agentes terapêuticos.
[0173] Nas outras características dos usos, métodos, processos, da fabricação de medicamentos, e das composições farmacêuticas acima, as formas de incorporação alternativas e preferidas dos compostos da presente invenção aqui descritos também se aplicam.
MÉTODO DE TRATAMENTO
[0174] A presente invenção provê um método de tratamento de uma doença associada aos receptores de adenosina (incluindo, por exemplo, Al, A2a e / ou A2b, particularmente A2a) através da administração a um indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos, de sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ou da composição farmacêutica da presente invenção.
[0175] Conforme aqui utilizado, o termo "doença associada ao receptor de adenosina" ou "doença associada ao RA" se refere a uma doença cujo início, ou desenvolvimento, ou ambos, estão associados às alterações genômicas, expressão, superexpressão, degradação ou atividade do RA (incluindo, por exemplo, Al, A2a e / ou A2b, especialmente A2a), conforme o caso. Exemplos incluem, mas não estão limitados a,
distúrbios inflamatórios, câncer, mal de Parkinson, epilepsia, isquemia cerebral e acidente vascular cerebral, depressão, deficiência cognitiva, HIV, ADA-SCID, insuficiência cardíaca aguda (ICA) e insuficiência cardíaca crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), asma e outras doenças. Em certas formas de incorporação, a doença associada ao RA se refere a uma doença que será tratada pela inibição do efeito do receptor de adenosina.
[0176] Em algumas formas de incorporação, a doença associada ao RA é câncer, de preferência um câncer de expressão de RA, ou um câncer de superexpressão de RA. Um "câncer de expressão de RA" é aquele que envolve células cancerosas ou células tumorais tendo proteína de RA, tal como A2a, Al e / ou A2b, presente em sua superfície celular. Um "câncer de superexpressão de RA" é aquele que apresenta níveis significativamente mais elevados de proteína de RA, tal como A2a, Al e / ou A2b, na superfície das células de uma célula de câncer ou de tumor, em comparação com uma célula não cancerosa do mesmo tipo de tecido. Essa superexpressão pode ser causada pela amplificação do gene ou pelo aumento da transcrição ou tradução. A expressão ou superexpressão do receptor de adenosina pode ser determinada em um ensaio de diagnóstico ou de prognóstico, avaliando-se o aumento dos níveis das proteínas de RA presentes na superfície de uma célula (por exemplo, através de um ensaio imuno-histoquímico; IHQ). Alternativamente ou adicionalmente, pode-se medir os níveis de ácido nucléico de codificação de RA na célula, por exemplo, através de hibridização fluorescente /n situ (FISH; ver documento WO 98/45479 publicado em outubro de 1998), de Southern Blotting, ou de técnicas de reação da cadeia da polimerase (PCR - Polymerase Chain Reaction), tal como PCR quantitativa em tempo real (RT-PCR - Real Time PCR) [Methods, 132:73 a 80 (1990)]. Além dos ensaios acima, diversos ensaios /n vivo estão disponíveis para o especialista na técnica. Por exemplo, pode-se expor as células dentro do corpo do paciente a um anticorpo que está opcionalmente marcado com um marcador detectável, por exemplo, um isótopo radioativo, e a ligação do anticorpo às células no paciente pode ser avaliada, por exemplo, através de escaneamento externo para radioatividade ou por análise de uma biópsia tirada de um paciente previamente exposto ao anticorpo.
[0177] Em particular, os cânceres incluem, mas não estão limitados a, câncer de pulmão [por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP), câncer de pulmão de células pequenas, adenocarcinoma de pulmão, câncer de pulmão de células grandes, câncer de pulmão de células escamosas], carcinoma de células renais (CCR), câncer de próstata, câncer de mama, câncer de ovário, câncer endometrial, câncer cervical, câncer dos ossos, câncer uterino, câncer de cólon, leucemia, glioblastoma, melanoma, condrossarcoma, câncer cerebral, colangiocarcinoma, osteossarcoma, linfoma, adenoma, mieloma, carcinoma hepatocelular, carcinoma adrenocortical, câncer de pâncreas, câncer de bexiga, câncer de fígado, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer de esôfago, câncer testicular, câncer de pele, câncer de rim, mesotelioma, neuroblastoma, câncer de tireóide, câncer de cabeça e pescoço, câncer de esôfago, câncer dos olhos, câncer de nasofaringe, ou câncer oral. Em algumas formas de incorporação, o câncer é CPCNP, CCR, câncer de próstata ou câncer de mama. O câncer, conforme aqui mencionado, pode estar em qualquer estágio, a menos que especificado de outra forma. Em algumas formas de incorporação, o câncer é um câncer em estágio inicial. Em algumas formas de incorporação, o câncer é câncer localmente avançado. Em algumas formas de incorporação, o câncer é câncer localmente avançado e / ou metastático. Em algumas formas de incorporação, o câncer é um câncer invasivo. Em algumas formas de incorporação, o câncer é um câncer resistente às terapias existentes.
[0178] Em algumas formas de incorporação, os compostos da presente invenção, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, possuem potência para o tratamento de câncer (por exemplo, CPCNP, CCR, câncer de próstata, câncer de mama). Além disso, os compostos da presente invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis também podem ser úteis no tratamento de outras doenças associadas ao receptor de adenosina, como por exemplo mal de Parkinson, epilepsia, isquemia cerebral e acidente vascular cerebral, depressão, deficiência cognitiva, HIV, ADA-SCID, ICA e insuficiência cardíaca crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), ou asma.
[0179] Conforme aqui utilizados, os termos “tratamento” e “tratar” referem-se à reversão, alívio, atraso do início, ou inibição do progresso de uma doença ou distúrbio, ou de um ou mais dos seus sintomas, conforme aqui descrito. Em algumas formas de incorporação, o tratamento pode ser conduzido após o desenvolvimento de um ou mais sintomas. Em outras formas de incorporação, o tratamento pode ser realizado na ausência de sintomas.
Por exemplo, o tratamento pode ser conduzido antes do início dos sintomas em um indivíduo suscetível (por exemplo, considerando-se um histórico de sintomas e / ou fatores genéticos ou outros fatores de suscetibilidade). O tratamento também pode ser continuado após a resolução dos sintomas, por exemplo, para apresentar ou retardar sua recorrência.
[0180] A quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, conforme aqui descrito, dependerá de vários fatores conhecidos no estado da técnica, tais como peso corporal, idade, histórico médico anterior, medicamentos presentes, estado de saúde do indivíduo e potencial para reação cruzada, alergias, sensibilidades e efeitos colaterais adversos, bem como a via de administração e extensão do desenvolvimento da doença. As dosagens podem ser proporcionalmente reduzidas ou aumentadas por uma pessoa versada na arte (por exemplo, um médico ou veterinário), conforme indicado por estas e outras circunstâncias ou necessidades.
USO DE COMPOSTOS
[0181] Em certas formas de incorporação, a presente invenção provê o uso dos compostos, dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou da composição farmacêutica da presente invenção, na fabricação de medicamentos para o tratamento de doenças associadas ao RA. Doenças associadas ao RA exemplificativas incluem, mas não estão limitadas a, câncer (por exemplo, CPCNP, CCR, câncer de próstata ou de mama) e outras doenças.
[0182] Em tal situação, a presente invenção também provê um método de triagem de pacientes adequado para o tratamento com os compostos ou com a composição farmacêutica da presente invenção, sozinhos ou combinados com outros ingredientes (por exemplo, um segundo ingrediente ativo, como por exemplo um agente antitumoral). O método inclui sequenciar as amostras de tumor de pacientes e detectar o acúmulo ou a ativação de RA.
[0183] De acordo com outro aspecto da presente invenção, é portanto provido um composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido anteriormente, para uso como um medicamento.
[0184] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é provida a utilização de um composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido anteriormente, na preparação de um medicamento para modular os receptores de adenosina em um animal de sangue quente, tal como o homem.
[0185] Os termos "modular", "modulante" ou "modulação", quando usados em conexão com os receptores de adenosina, se refere a uma ação ou resultado de alteração da expressão, degradação e / ou atividade dos receptores de adenosina.
[0186] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é provido o uso de um composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido anteriormente, na fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças associadas ao RA em um animal de sangue quente, tal como o homem.
[0187] De acordo com este aspecto da presente invenção, é provido o uso de um composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido anteriormente, na fabricação de um medicamento para a produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente, tal como o homem.
[0188] De acordo com uma outra característica da presente invenção, é provido o uso de um composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido anteriormente, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de CPCNP, CCR, câncer de próstata ou de mama
[0189] De acordo com uma outra característica da presente invenção, é provido o uso de um composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido anteriormente, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de câncer de mama.
[0190] De acordo com uma outra característica deste aspecto da presente invenção, é provido um método para modular os receptores de adenosina em um animal de sangue quente, tal como o homem, necessitado de tal tratamento, compreendendo a administração ao referido animal de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (1) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido acima.
[0191] De acordo com uma outra característica deste aspecto da presente invenção, é provido um método de tratamento de doenças associadas ao RA em um animal de sangue quente, tal como o homem, necessitado de tal tratamento, compreendendo a administração ao citado animal de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (1) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido anteriormente.
[0192] De acordo com uma outra característica deste aspecto da presente invenção, é provido um método para a produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente, tal como o homem, necessitado de tal tratamento, compreendendo a administração ao mencionado animal de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (1) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido acima.
[0193] De acordo com uma outra característica deste aspecto da presente invenção, é provido um método para produzir um efeito anticâncer em um animal de sangue quente, tal como o homem, necessitado de tal tratamento, compreendendo (1) determinar se o animal de sangue quente possui ou não um câncer que expressa RA, e (2) se assim for, administrar ao dito animal uma quantidade eficaz do composto de fórmula (1) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido anteriormente.
[0194] De acordo com uma característica adicional deste aspecto da presente invenção, é provido um método de tratamento de CPCNP, CCR, câncer de próstata ou de mama, em um animal de sangue quente, tal como o homem, necessitado de tal tratamento, compreendendo a administração ao referido animal de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (1) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido anteriormente.
[0195] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é provido um composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido anteriormente, para uso na modulação de RA em um animal de sangue quente, tal como o homem.
[0196] De acordo com outro aspecto da presente invenção, é provido um composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido anteriormente, para uso no tratamento de doenças associadas ao RA em um animal de sangue quente, tal como o homem.
[0197] De acordo com este aspecto da presente invenção, é provido um composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido anteriormente, para uso na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente, tal como homem.
[0198] De acordo com uma outra característica da presente invenção, é provido um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido anteriormente, para uso no tratamento de CPCNP, CCR, câncer de próstata ou de mama.
EXEMPLOS
[0199] Os exemplos a seguir explicam melhor os métodos gerais da presente invenção. Os compostos da presente invenção podem ser preparados pelos métodos conhecidos no estado da técnica. Abaixo estão ilustrados os métodos de preparação detalhados dos compostos preferidos da presente invenção. No entanto, eles não são de forma alguma limitativos dos métodos de preparação dos compostos da presente invenção. EXEMPLO 01 - Preparação de 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(4-fluorofenil)-N-((3- fluoropiridina-2-ila)mMetil)pirazina-2-carboxamida (Composto 01) ESQUEMA 1 F. e Prá F. — HoN E F. rá DA, B(OH)2 : or Rar à Nº E PdA(OAc)2, KsPO4 N 4 on HATU.DIEA.DMF Es NH2 tetapa 1) Cr letapa 2) NH2 1 Exemplo 01 ETAPA 1 metil 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carboxilato
[0200] A uma solução de metil 3-amino-6-cloro-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carboxilato (200 mg, 0,71 mmol, 1 equiv) e ácido (2,6-dimetilpiridina-4-ila)borônico (214,4 mg, 1,42 mmol, 2 equiv) em n-BuOH (25 mL) foram adicionados xPhos (67,7 mg, 0,14 mmol, 0,2 equiv) e Pd(OAc)> (31,9 mg, 0,14 mmol, 0,2 equiv), K3;POs (301,4 mg, 1,42 mmol, 2 equiv). Após agitação durante 2 h a 100 ºC sob atmosfera de nitrogênio, a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC
(CH2ClI/MeOH 10:1) para gerar metil 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(4- fluorofenil)pirazina-2-carboxilato (230 mg, 36,8%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), M+ = 339,2. ETAPA 2 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(4-fluorofenil)-N-[(3-fluoropiridina-2- ila)metil]pirazina-2-carboxamida (Composto 01)
[0201] Uma solução / mistura de ácido 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(4- fluorofenil)pirazina-2-carboxílico (215 mg, 0,64 mmol, 1 equiv) e 1-(3-fluoropiridina-2- ila)Mmetanamina (96,2 mg, 0,76 mmol, 1,20 equiv), HATU (483,2 mg, 1,3 mmol, 2,0 equiv), e DIEA (246,4 mg, 1,9 mmol, 3,0 equiv) em DMF (10 mL), foi agitada durante 2 h a 20 ºC sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto (215 mg) foi purificado por Prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 19 x 250 mm, 5 um; Fase móvel A: Água (10 MMOL/L NH4HCO;3 + 0,1% NH3 e HO), Fase móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Gradiente: 53% B a 62% B em 7 min; 220 / 254 nm; Rt: 6,1 min), para prover 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina- 4-ila)-5-(4-fluorofenil)-N-[(3-fluoropiridina-2-ila)metilpirazina-2-carboxamida — (Composto 01) (83,3 mg, 29,3%) como um sólido amarelo claro. LCMS: m/z (ESI), M+ = 447,2. 'H NMR (400 MHz, Metanol-ds): 52,4 (s, 6H), 4,8 (d, J= 1,7 Hz, 2H), 7,1 - 7,2 (m, 4H), 74 (dt, J7= 8,6, 4,4 Hz, 1H), 7,4 - 7,5 (m, 2H), 7,6 (ddd, J = 9,9, 8,4, 1,3 Hz, 1H), 8,4 (dt, J = 4,8, 1,4 Hz, 1H). EXEMPLO 02 - Preparação de 3-amino-N-[(2,6-difluorofenil)metil]-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di- hidropiridina-3-ila)-5-(5-metilfurano-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 02) ESQUEMA 2 o B. Fono MA o aaa O) o PdldpphCia NazCOs,dioxano/H2O o Í a o fetapa 1) Cv ” fetapa 2) e. 7 1 2 o o H.OMeOH é o F S ko Fo etapa 3) A letapa 4) Ai NH; NH, 3 Exemplo 02 ETAPA 1 metil 6-cloro-3-metil-5-(5-metilfurano-3-ila)pirazina-2-carboxilato
[0202] Uma mistura de metil 3-amino-5,6-dicloropirazina-2-carboxilato (1 g, 4,5 mmol, 1 equiv) e ácido (5-metilfurano-2-ila)borônico (0,6 g, 4,8 mmol) e Pd(dppf)Cl> (0,3 g, 0,5 mmol) e Na2xCO;3 (1,0 g, 9,0 mmol) em dioxano / H2O (40 mL) foi agitada durante 4 horas a 90 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi filtrada, o bolo de filtragem foi lavado com DCM:MeOH (1:1) (3 x 10 mL). O filtrado foi extraído com CH2Cl2 (3 x 10 mL). Em seguida, a camada orgânica foi secada por Na2SO. e a solução concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC sob as seguintes condições (CH2Cl:EtOAc (1:1)) para obter metil 6-cloro-3-metil-5-(5-metilfurano-3- ila)pirazina-2-carboxilato (125 mg, 7,1%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 268,2. ETAPA 2 metil 3-metil-6-(1-metil-2-0x0-1,2-di-hidropiridina-4-ila)-5-(5-metilfurano-3-ila)pirazina-2- carboxilato
[0203] Uma mistura de metil 6-cloro-3-metil-5-(5-metilfurano-3-ila)pirazina-2-carboxilato (65 mg, 0,24 mmol, 1 equiv) e 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-ila)- 1,2-di-hidropiridina-2-ona (56,4 mg, 0,24 mmol, 1,00 equiv) e Pd(dppf)Cl (17,5 mg,
0,024 mmol, 0,10 equiv) e Na2CO; (50,88 mg, 0,48 mmol, 2 equiv) em dioxano / HO (6/1,3 mL) foi agitada durante 10 horas a 90 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi filtrada, o bolo de filtragem foi lavado com CH2Cla:MeOH (1:1) (3 x 10 mL). O filtrado foi lavado com 20 mL de H2O e extraído com CH2Cl2 (3 x 20 mL). A camada aquosa foi secada com Na2SO, e concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, o resíduo foi dissolvido em acetato de etil (10 mL). Os sólidos precipitados foram coletados por filtragem e lavados com éter dietílico (3 x 3 mL), e o sólido resultante foi secado sob vácuo para gerar metil 3-metil-6-(1-metil-2-0x0-1,2-di-hidropiridina-4-ila)-5-(5- metilfurano-3-ila)pirazina-2-carboxilato (55 mg, 63,2%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + HJ* = 341,2. ETAPA 3 ácido 3-metil-6-(1-metil-2-0x0-1,2-di-hidropiridina-4-ila)-5-(5-metilfurano-3-ila)pirazina-2- carboxílico
[0204] 1 mL de metil 3-metil-6-(1-metil-2-0x0-1,2-di-hidropiridina-4-ila)-5-(5-metilfurano- 3-ila)pirazina-2-carboxilato (90 mg, 0,3 mmol, 1 equiv) em MeOH (9 mL) foi usado para a reação. LiOH (25,2 mg, 1,1 mmol, 4,0 equiv) e HO (1,8 mL) foram adicionados à solução a 0 ºC, agitando-se durante 6 horas à temperatura ambiente. A mistura foi basificada para um pH = 6 com HCl (aq). A solução foi concentrada sob pressão reduzida e resultou em ácido 3-metil-6-(1-metil-2-0x0-1,2-di-hidropiridina-4-ila)-5-(5-metilfurano-3-ila)pirazina-2- carboxílico (85 mg, 96,6%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 327,1. ETAPA 4 3-amino-N-[(2,6-difluorofenil)metil]-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(5- metilfurano-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 02)
[0205] A uma solução agitada de ácido 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3- ila)-5-(5-metilfurano-2-ila)pirazina-2-carboxílico (80 mg, 0,3 mmol, 1 equiv) e DIEA (116,1 mg, 0,9 mmol, 3,00 equiv) em DMSO (4 mL) foi adicionado HAUT (342 mg, 0,9 mmol, 3,0 equiv) em porções à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente. Em seguida, 1-(2,6-difluorofenil)netanamina (107,3 mg, 0,75 mmol, 2,5 equiv) foi adicionada gota a gota e agitada durante 10 horas à temperatura ambiente. A reação foi extinta pela adição de salmoura (30 mL) à temperatura ambiente. O sólido resultante foi coletado por filtragem e purificado por Prep- TLC (CH2Cl2 / EtOAc 1:1) para obter 30 mg de produto bruto, que foi purificado por Prep- HPLC (Coluna: XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 x 150 mm; Fase móvel A: Água (10 MMOL/L NHaHCO3 + 0,1% NH3 e HO), Fase móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Gradiente: 37% B a 37% B em 8 min; 220, 254 nm; Rt: 7,33 min) para prover 3-amino-N- [(2,6-difluorofenil)metil]-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(5-metilfurano-2- ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 02) (7,4 mg, 6,49%) como um sólido amarelo. LCMS m/z (ESI) [M + H]* = 452,3. 'H NMR (400 MHz, Metanol-da) 5 2,25 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 6,18 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,81 (d, JU =3,3 Hz, 1H), 6,98 (t, J =7,9 Hz, 2H), 7,39 — 7,28 (m, 1H), 7,52 (dd, J = 9,2, 2,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J=2,5Hz, 1H). EXEMPLO 04 - Preparação de N-((3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5- (5-metilfurano-2-ila)pirazina-2-ila)metil)-2,6-difluorobenzamida (Composto 04) ESQUEMA 3 80H mn O o O een o 1 2 Ç o o o o vv k) O LO CX es o TFA a — PE o) Ma SS mes sms Ah 4 5 fetapa 6) ? Exemplo 04 ETAPA 1 3-amino-5-cloro-6-(5-metilfurano-2-ila)pirazina-2-carbonitrila
[0206] Uma mistura de 3-amino-5,6-dicloropirazina-2-carbonitrila (250 mg, 1,3 mmol, 1 equiv), e ácido (5-metilfurano-2-ila)borônico (166,6 mg, 1,3 mmol, 1,00 equiv), e Pd(dppf)Cl2 (96,8 mg, 0,1 mmol, 0,1 equiv), e Na2CO;3 (280,4 mg, 2,7 mmol, 2 equiv) em dioxano / H2O (15 mL) foi agitada durante 6 horas a 70 ºC sob atmosfera de nitrogênio.
[0207] A mistura resultante foi filtrada, e o bolo de filtragem foi lavado com CH2Cla: MeEOH (1:1) (3 x 10 mL). O filtrado foi lavado com 20 mL de H2O e extraído com CH2Cl2 (3 x 20 mL). A camada orgânica foi secada com Na2SO, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, e eluído com PE:(CH2Cl2/EtOAc (1:1)) (1:1) para prover 3-amino-5-cloro-6-(5-metilfurano-2-ila)pirazina- 2-carbonitrila (130 mg, 28,9%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 235,1. ETAPA 2 3-(aminometil)-6-cloro-5-(5-metilfurano-2-ila)pirazina-2-amina
[0208] Uma mistura de 3-amino-5-cloro-6-(5-metilfurano-2-ila)pirazina-2-carbonitrila (240 mg, 1,0 mmol, 1 equiv) em THF (12 mL) foi agitada e DMSB (155,4 mg, 2,1 mmol, 2,0 equiv) foi lentamente adicionado à solução de mistura a O ºC, agitando-se durante 6 horas à temperatura ambiente. A reação foi extinta pela adição de HO (2 mL) a O ºC, em seguida foi adicionada uma solução de NaxCO;3 agitando-se durante 30 minutos à temperatura ambiente, para prover 3-(aminometil)-6-cloro-5-(5-metilfurano-2-ila)pirazina- 2-amina (240 mg, 96,34%) como um líquido amarelo. O produto bruto foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 239,2. ETAPA 3 terc-butil N-[[3-amino-5-cloro-6-(5-metilfurano-3-ila)pirazina-2-ilametil Jcarbamato
[0209] A 3-(aminometil)-6-cloro-5-(5-metilfurano-2-ila)pirazina-2-amina (238 mg, 1,0 mmol, 1,0 equiv) em DCM (10 mL) foi adicionado (BOC)2O (438,9 mg, 2,0 mmol, 2,0 equiv) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 10 horas à temperatura ambiente. A mistura resultante foi extinta com água (20 mL) e extraída com CH2Clz (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HO (3 x 10 mL) e secadas sobre Na2rSO.« anidro. Após a filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida resultando em terc-butil N-[[3-amino-5-cloro-6-(5-metilfurano-3- ila)pirazina-2-ila]Jmetil|carbamato (150 mg, 41,83%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 339,2. ETAPA 4 terc-butil N-[[3-amino-5-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-6-(5-metilfurano-3- ila)pirazina-2-ila]metil |carbamato
[0210] Terc-butil N-[[3-amino-5-cloro-6-(5-metilfurano-3-ila)pirazina-2- ilaJmetil]carbamato (120 mg, 0,34 mmol, 1 equiv) foi adicionado em dioxano / HO (10 mL), em seguida 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-ila)-1,2-di- hidropiridina-2-ona (124,9 mg, 0,5 mmol, 1,50 equiv), e Pd(dppf)Cl2 (25,9 mg, 0,1 mmol), e Na2CO; (75,1 mg, 0,7 mmol, 2 equiv) foram adicionados sob N,, agitando-se durante 10 horas em 90 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A solução de reação foi concentrada e purificada por Prep-TLC (CH2Cl> / EtOAc 1:1) para prover terc-butil N-[[3-amino-5-(1- metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-6-(5-metilfurano-3-ila)pirazina-2-ila)metil |carbamato (35 mg, 23,53%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 412,3. ETAPA 5 5-[6-amino-5-(aminometil)-3-(5-metilfurano-3-ila)pirazina-2-ila]-1-metil-1,2-di- hidropiridina-2-ona
[0211] Terc-butil N-[[3-amino-5-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-6-(5- metilfurano-3-ila)pirazina-2-ilametil |carbamato (120 mg, 1 equiv) foi adicionado a DCM (5 mL) e TFA (2,5 mL). A solução resultante foi agitada durante 10 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura foi acidificada para pH = 7 com uma solução saturada de Na2CO;3 (aq). A mistura resultante foi extraída com CH2Clz (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (2 x 10 mL) e secadas sobre Na2SO, anidro. Após filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Isto resultou em 5-[6-amino-5-(aminometil)-3-(5-metilfurano-3-ila)pirazina-2-ila]-1-metil-1,2- di-hidropiridina-2-ona (80 mg, 84,58%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 312,2. ETAPA 6 N-((3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(5-metilfurano-2-ila)pirazina-2- ila)mMetil)-2,6-difluorobenzamida (Composto 04)
[0212] A uma solução agitada de 5-[6-amino-5-(aminometil)-3-(5-metilfurano-3- ila)pirazina-2-ila]-1-metil-1,2-di-hidropiridina-2-0na (80 mg, 0,26 mmol, 1 equiv) e ácido 2,6-difluorobenzóico (60,9 mg, 0,39 mmol, 1,5 equiv) em DMSO (1 mL) foram adicionados HAUT (197 mg, 0,52 mmol, 2,0 equiv) e DIEA (67 mg, 0,52 mmol, 2,0 equiv) em porções, à temperatura ambiente, sob atmosfera de ar. A solução resultante foi agitada durante 10 horas à temperatura ambiente. A mistura resultante foi extraída com salmoura (20 ml), e a solução aquosa foi extraída com CH2Clz (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram secadas sobre Na2SO. anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado por Prep-TLC (DCM: MeOH = 20:1) para gerar N-[[3-amino- 5-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-6-(5-metilfurano-3-ila)pirazina-2-ila]Jmetil]-2,6- difluorobenzamida (Composto 04) (112 mg, 93,7%) como um sólido amarelo claro. LCMS m/z (ESI) [M + H]* = 452,2. 'H NMR (400 MHz, Metanol-das) 5 2,22 - 2,33 (m, 3H), 3,36 (s, 14H), 3,63 (s, 3H), 4,66 (s, 2H), 6,12 — 6,20 (m, 1H), 6,67 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,09 (t, J=8,2 Hz, 2H), 7,41 — 7,58 (m, 2H), 7,85 (d, 7 =2,6 Hz, 1H). EXEMPLO 05 - Preparação de 3-amino-N-(2,6-difluorobenzil)-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5- (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 05) ESQUEMA 4
N ad rs EA Cs CI - PASEAÇDo: º Tê LIOH,MeOH,THF *N HATU.DMSO,DIEA CO fetapa 1) Re tetapa 2) "Qyo tetapa 3) ; o 2 No N
TE A, F. HO OH a F. A PO. Cv 7 tetapa 4) Cx [” Exemplo 05 3 ETAPA 1 3-amino-6-cloro-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxilato de metila
[0213] A uma solução agitada de metil 3-amino-5,6-dicloropirazina-2-carboxilato (500 mg, 2,25 mol, 1 equiv) e 2-(tributil-estanil)-1,3-0xazol (806,5 mg, 2,25 mol, 1,00 equiv) em 1,4-dioxano (20 mL) foram adicionados LiCIl (190,9 mg, 4,50 mmol, 2 equiv), triciclo- hexilfosfano (126,3 mg, 0,45 mmol, 0,2 equiv) e Pda(dba)3, e CHClz (466,2 mg, 0,45 mmol, 0,20 equiv) em porções à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. À mistura resultante foi agitada durante 4 h a 140 ºC sob atmosfera de nitrogênio com aquecimento por microondas. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (CH2Cl2 / MeOH 20:1) para prover metil 3-amino-6- cloro-5-(1,3-o0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxilato (160 mg, 27,9%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 255,1. ETAPA 2 ácido 3-amino-6-cloro-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico
[0214] A uma solução agitada de metil 3-amino-6-cloro-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2- carboxilato (100 mg, 0,4 mmol, 1 equiv) em MeOH (10 mL) e água (1 mL) foi adicionado LiOH e HO (49,4 mg, 1,2 mmol, 2,0 equiv) em porções à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 4 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de flash reversa sob as seguintes condições (Coluna: C18 de gel de sílica; fase móvel, MeOH em água, gradiente de 10% a 50% em 35 min; detector, UV 254 nm), para prover ácido 3-amino-6- cloro-5- (1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (50 mg, 52,9%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 241,1, 'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 3 7,50 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,34 (d, J= 0,8 Hz, 1H). ETAPA 3 3-amino-6-cloro-N-(2,6-difluorobenzil)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida
[0215] A uma mistura agitada de ácido 3-amino-6-cloro-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2- carboxílico (150 mg, 0,62 mmol, 1 equiv) e DIEA (241,7 mg, 1,87 mmol, 3 equiv) em DMSO (10 mL) foram adicionados 1-(2,6difluorofenil)metanamina (133,9 mg, 0,94 mmol, 1,50 equiv) e HATU (355,6 mg, 0,94 mmol, 1,5 equiv) em porções à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (CH2Clz / MeOH 20:1) para prover 3-amino-6-cloro-N-[(2,6-difluorofenil)metil]-5-(1,3- oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 05) (140 mg, 48,51%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 366,1, 'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,10 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,88 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,49 — 7,28 (m, 1H), 7,10 (t, J =8,0 Hz, 2H), 4,57 (d, J =5,8 Hz, 2H). ETAPA 4
3-amino-N-(2,6-difluorobenzil)-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2- carboxamida (Composto 05)
[0216] A uma mistura agitada de ácido (2,6-dimetilpiridina-4-ila)borônico (82,6 mg, 550 mmol, 2,00 equiv) e 3-amino-6-cloro-N-[(2,6-difluorofenil)metil]-5-(1,3-0xazol-2- ila)pirazina-2-carboxamida (100 mg, 270 mmol, 1 equiv) em dioxano (10 mL) foram adicionados Pd(dppf)Cl2 e CH2Cl> (44,7 mg, 0,05 mmol, 0,2 equiv), e K3PO.s (232,2 mg, 1,09 mmol, 4 equiv) em porções à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. À mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 90 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (CHCh / MeOH 20:1) para prover 3-amino-N-[(2,6-difluorofenil)metil]-6-(2,6- dimetilpiridina-4-ila)-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 05) (40 mg, 33,2%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + HJ* = 437,3; !'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,12 (t, J= 5,8 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,46 - 7,31 (m, 2H), 7,09 (t, J=8,0 Hz, 2H), 7,00 (s, 2H), 4,62 (d, J= 5,9 Hz, 2H), 2,40 (s, 6H).
[0217] Os compostos listados na tabela abaixo foram preparados usando métodos descritos para o Composto 05. orem mem TE] em | do Composto [M + H]* o 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) “N 33,43 (s, 3H), 4,58 (d, J= 5,8 | Hz, 2H), 6,30 (d, 7 =9,4 Hz, 1H), 03 & Ns F 439,2 7,07 (t, J=7,9 Hz, 2H), 7,25 - o Í No 7,45 (m, 3H), 7,75 (s, 2H), 7,96 E (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), NH; 9,11 (t, J=5,9 Hz, 1H)
N De 1H NMR: (300 MHz, MeOD) à q 2,55 (s, 3H), 4,74 (s, 2H), 7,00 AO 3H), 8,01 (d, 1H), 8,39 (d, 1H) NH, O F
Exemplo / número LCMS do Composto [M + H]* N 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 N= E 4,60 (d, J= 5,9 Hz, 2H), 7,08 (t,
N | J=7,9 Hz, 2H), 7,34 « 7,43 (m, N 7 34 4 F 449,0 3H), 7,73 (d, J=9,5 Hz, 1H), Pas N H 7,94 (s, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,75
N N O Y (s, 1H), 9,18 (t, J=5,9 Hz, 1H), NH; O F 9,28 (s, 1H)
O , 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) | N 3,40 (3H, s), 4,60 (2H, d), 6,98 — 2N 37 4 E 4401 | 7/16 GH, m),7,35-7,47 (2H, Cb NH m), 8,07 (2H, s), 8,25 (2H, d), Nã N 9,29 (1H, t) NH;O F 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) o 4,59 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 6,27 (d, | no J=9,5 Hz, 1H), 7,09 (t, J=8,0 N 3? 105 4 e 4252 | Hz,2H),7,34 = 7,48 (m, 3H), A W H 7,61 (s, 1H), 7,74 (s, 2H), 8,30
N N TS Y (d, J= 0,8 Hz, 1H), 9,17 (t, J= pr ô P 5,9 Hz, 1H), 11,79 (s, 1H) EXEMPLO 06 - Preparação de 3-amino-N-(2,6-difluorobenzil)-6-(2,6-dimetilmorfolino)-5-(4- fluorofenil)pirazina-2-carboxamida (Composto 06) ESQUEMA 5
OD. NH;z O. DMAFP, (Boc)20 DA O O uno | O me (A Ne tetapa 1) e. tetapa 2) Ra: 1 2 TV É o cn A DO a “o ge A NH FE FADOM, “N ? Exemplo 06 ETAPA 1 3-amino-6-cloro-N-[(2,6-difluorofenil)metil]-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carboxamida
[0218] Uma solução / mistura de ácido 3-amino-6-cloro-5-(4-fluorofenil)pirazina-2- carboxílico (1,2 g, 4,48 mmol, 1 equiv) e 1-(2,6-difluorofenil)metanamina (1,0 g, 6,99 mmol, 1,56 equiv) em DMF (25 mL) foi agitada durante 2 h a 15 ºC sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi lavada com 3 x 10 mL de água. Os sólidos precipitados foram coletados por filtragem e lavados com éter etílico (3 x 10 mL), para prover 3-amino-6- cloro-N-[(2,6-difluorofenil)metil]-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carboxamida (1,3 g, 73,82%) como um sólido amarelo marrom. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 393,2. ETAPA 2 terc-butil N-[(terc-butóxi)carbonila]-N-(5-cloro-3-[[(2,6-difluorofenil)metil]|carbamoíla]-6- (4-fluorofenil)pirazina-2-ila)carbamato
[0219] Em um tubo selado de 40 mL foram adicionados terc-butil N-[(terc- butóxi)carbonila]-N-(3-[[(2,6-difluorofenil)metil|carbamoíla]-5-(2,6-dimetilmorfolina-4-ila)- 6-(4-metilfenil)pirazina-2-ila)carbamato (500 mg, 1,27 mmol, 1 equiv), DMAP (13 mg, 0,127 mmol, 0,1 equiv) e di-terc-butil dicarbonato (687 mg, 3,18 mmol, 2,5 equiv) em DCM (30 mL) à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 12 horas à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (PE / EtOAc 1:2) para gerar terc-butil N-[(terc- butóxi)carbonila]-N-(5-cloro-3-[[(2,6-difluorofenil)metil |carbamoíla]-6-(4-
fluorofenil)pirazina-2-ila)carbamato (600 mg, 79%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 593,3 ETAPA 3 Preparação de terc-butil N-[(terc-butóxi)carbonila]-N-(3-[[(2,6- difluorofenil)metilJ|carbamoíla]-5-(2,6-dimetilmorfolina-4-ila)-6-(4-fluorofenil)pirazina-2- ila)carbamato
[0220] Em um tubo selado de 10 mL foram adicionados terc-butil N-[(terc- butóxi)carbonila]-N-(5-cloro-3-[[(2,6-difluorofenil)metil |carbamoíla]-6-(4- fluorofenil)pirazina-2-ila)carbamato (230 mg, 0,39 mmol, 1 equiv), 2,6-dimetilmorfolina (134,0 mg, 1,16 mmol, 3 equiv), Cs.CO3 (252,7 mg, 0,78 mmol, 2 equiv), RuPhos (36,2 mg, 0,08 mmol, 0,2 equiv), RuPhos-Palladaciclo Gen.3 (32,4 mg, 0,04 mmol, 0,1 equiv) e Tolueno (15 mL), a 100 ºC durante 12 h. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (PE / EtOAc 1:2) para prover terc-butil N- [(terc-butóxi)carbonila]-N-(3-[[(2,6-difluorofenil)metil J|carbamoíla]-5-(2,6-dimetilmorfolina- 4-ila)-6-(4-fluorofenil)pirazina-2-ila)carbamato (30 mg, 11,51%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M-Boc + H]* = 572,3. ETAPA 4 3-amino-N-(2,6-difluorobenzil)-6-(2,6-dimetilmorfolino)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2- carboxamida (Composto 06)
[0221] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL foram adicionados terc-butil N-[(terc- butóxi)carbonila]-N-(3-[[(2,6-difluorofenil)metil|carbamoíla]-5-(2,6-dimetilmorfolina-4-ila)- 6-(4-metilfenil)pirazina-2-ila)carbamato (50 mg, 0,07 mmol, 1 equiv) e TFA (2 mL) em DCM (10 mL) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto (30 mg) foi purificado por Prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 19 x 250 mm, 5 um; Fase móvel A: Água (10 MMOL/L NHaHCOO;3 + 0,1% NH3 e H2O), Fase móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Gradiente: 78% B a 78% B em 7 min; 220/254 nm; Rt: 6,68 min), para prover 3-amino-N- [(2,6-difluorofenil)metil]-6-(2,6-dimetilmorfolina-4-ila)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2- carboxamida (Composto 06) (2 mg, 5,6 %) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + HJ* = 472,3. 'H (300 MHz, DMSO-ds) 5 1,08 (6 H, s), 2,35 (2 H, t), 3,03 (2 H, d), 3,60
(2 H, d), 4,60 (2 H, d), 7,03 - 7,15 (4 H, m), 7,29 (2 H, t), 7,39 (1 H, q), 807 (2H,t), 8,57 (1H, t). EXEMPLO 07 - Preparação de N-[[3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6- di-hidropiridina-3-ila)pirazina-2-ila]Jmetil]-2-fluoro-6-(trifluorometil)benzamida — (Composto 07) ESQUEMA 6 CF; F F ss F e N. NH2 Rany Ni No NH TA F, tetapa 1) tetapa 2) NHz F3 1 2 o
Ç Í
FL “N | 0 o F. SS + Xe Pd(dpefici2 K3PO4 NS letapa 3) NH? Fa Exemplo 07 ETAPA 1 3-(aminometil)-5-cloro-6-(4-fluorofenil)pirazina-2-amina
[0222] A uma mistura de 3-amino-6-cloro-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carbonitrilo (500 mg, 2,0 mmol, 1 equiv) em MeOH (100 mL), NHOH (2 mL) e Raney Ni (10 mg, 0,1 mmol, 0,1 equiv) foram adicionados em porções. A mistura foi agitada durante 10 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio. A mistura resultante foi filtrada e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. Isto resultou em 3-(aminometil)-5-cloro-6-(4- fluorofenil)pirazina-2-amina (560 mg, 87,1%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 253,1. ETAPA 2 N-[[3-amino-6-cloro-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-ila]metil]-2-fluoro-6- (trifluorometil)benzamida
[0223] A uma mistura de 3-(aminometil)-5-cloro-6-(4-fluorofenil)pirazina-2-amina (210 mg, 0,8 mmol, 1 equiv) e ácido 2-fluoro-6-(trifluorometil) benzóico (259,4 mg, 1,3 mmol, 1,5 equiv) em DCM (5 mL), HATU (632,0 mg, 1,7 mmol, 2 equiv) e Et;N (252,3 mg, 2,5 mmol, 3 equiv) foram adicionados em porções. A mistura foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de ar, e extraída com água (10 mL). A mistura resultante foi extraída com CH2Cl2 (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (3 x 10 mL), e secadas sobre Na2SO. anidro. Após filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Em seguida, o resíduo foi purificado por Prep-TLC (PE / EtOAc 2:1) para gerar N-[[3-amino-6-cloro-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-ila]Jmetil]-2- fluoro-6-(trifluorometil)benzamida (457 mg, 49,7%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 443,1. ETAPA 3 N-[[3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6- di-hidropiridina-3-ila)pirazina-2-ila]Jmetil]-2-fluoro-6-(trifluorometil)benzamida — (Composto 07)
[0224] A uma mistura de N-[[3-amino-6-cloro-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-ilaJmetil]-2- fluoro-6-(trifluorometil)Denzamida (90 mg, 200 mmol, 1 equiv) e 1-metil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-ila)-1,2-di-hidropiridina-2-ona (167,3 mg, 0,7 mmol, 3,5 equiv) em dioxano / H2O (10 mL), Pd(dppf)Cl2 (44,6 mg, 0,06 mmol, 0,30 equiv) e K3POs (258,9 mg, 1,2 mmol, 6,0 equiv) foram adicionados em porções, sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada durante 10 horas a 110 ºC sob atmosfera de nitrogênio e concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por Prep-TLC (PE / EtOAc 5:4) para gerar os produtos residuais, em seguida, o produto bruto foi purificado por Prep- HPLC (Coluna: XBridge Prep OBD C18 19 x 250 mm, 5 um; Fase Móvel A: água (10 mmol/L de NHHCOO3 + 0,1 % NH3 e HO), Fase Móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 20 mL/min; gradiente: 34% B a 54% B em 7 min; 220/254 nm; Rt: 7,08 min), para prover N- [[3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)pirazina-2-ila]metil]- 2-fluoro-6-(trifluorometil)benzamida (Composto 07) (29 mg, 27,1%) como um sólido branco. LCMS m/z (ESI) [M + H]* = 516,1. *H NMR (400 MHz, Metanol-da) 5 3,53 (s, 2H), 4,71 (s, 1H), 6,37 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,13 (t, ) =8,8 Hz, 2H), 7,31 (dd, J = 9,4, 2,6 Hz,
1H), 7,53 (dt, J =8,8, 6,0 Hz, 2H), 7,63 (d, J =7,6 Hz, 1H), 7,66 — 7,71 (m, 1H), 7,76 (d, J=2,5 Hz, 1H). EXEMPLO 08 - Preparação de N-[[3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(4- fluorofenil)pirazina-2-ila]metil]piridina-2-carboxamida (Composto 08) ESQUEMA 7 ES F.
es NH; Rany Ni O NH Coca Ve NH e a Ee — Meor NAMOF ” cr Qt ATO EGN e LAIO tetapa 1) 1 letapa 2) 2 o Ns
WS Pd(dpehci2 KaPpos CN etapa 3) Ne º Exemplo 08 ETAPA 1 3-(aminometil)-5-cloro-6-(4-fluorofenil)pirazina-2-amina
[0225] 3-amino-6-cloro-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carbonitrila (500 mg, 2,0 mmol, 1 equiv) foi adicionado a MeOH (100 mL) e NH.OH (2 mL), em seguida Raney Ni (10 mg, 0,1 mmol, 0,1 equiv) foi adicionado lentamente à mistura acima, agitando-se durante 10 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. Isto resultou em 3-(aminometil)-5-cloro-6-(4- fluorofenil)pirazina-2-amina (560 mg, 87,1%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + HJ* = 253,2. ETAPA 2 N-[[3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-ila]metil]piridina-2- carboxamida
[0226] Uma mistura de 3-(aminometil)-5-cloro-6-(4-fluorofenil)pirazina-2-amina (45 mg, 0,2 mmol, 1 equiv), ácido piridina-2-carboxílico (32,9 mg, 0,3 mmol, 1,5 equiv), HAUT (135,4 mg, 0,4 mmol, 2,0 equiv) e TEA (60,9 mg, 0,5 mmol, 3,0 equiv) em DCM (3 mL) foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de ar.
[0227] A mistura resultante foi extraída com água (10 mL) e extraída com CH2Cl2 (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (3 x 10 mL), e secadas sobre Na2SO, anidro. Após filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Em seguida, o resíduo foi purificado por Prep-TLC (PE / EtOAc 1:2) para gerar N-[[3-amino-6- cloro-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-ila]metil]piridina-2-carboxamida (53 mg, 79,02%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 358,2. ETAPA 3 Preparação de N-[[3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2- ila]Jmetil]piridina-2-carboxamida (Composto 08)
[0228] A uma mistura de N-[[3-amino-6-cloro-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-ila meti ]piridina- 2-carboxamida (25 mg, 0,1 mmol, 1 equiv) e ácido (2,6-dimetilpiridina-4-ila)borônico (16,2 mg, 0,1 mmol, 1,5 equiv) em dioxano / HO (2,0 mL), foram adicionados Pd(dppf)Cl2 (5,1 mg, 0,01 mmol, 0,1 equiv) e K3POs (44,5 mg, 0,21 mmol, 3 equiv), sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada durante 10 horas a 90 ºC sob atmosfera de nitrogênio. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (PE / EtOAc 1:1) para gerar os produtos residuais, em seguida o produto bruto foi purificado por Prep-HPLC (Coluna: XBridge Prep OBD C18 19 x 250 mm, 5 um; Fase Móvel A: Água (10 MMOL/L NH4HCOO; + 0,1 % NH;3 e HO), Fase móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Gradiente: 36% B a 64% B em 7 min; 220/254 nm; Rt: 6,97 min) para prover N-[[3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(4- fluorofenil)pirazina-2-ila]metil]piridina-2-carboxamida (Composto 08) (6,7 mg, 9,4%) como um sólido branco. LCMS m/z (ESI) [M + H]J* = 429,2. 'H NMR (400 MHz, Metanol- da) 5 2,37 (s, 4H), 4,74 (s, 1H), 7,01 — 7,20 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,02 (d, J =7,9 Hz, 1H), 8,18 (d, J =7,8 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H). EXEMPLO 09 - Preparação de 3-amino-N-[[6-(dimetilamino)piridina-2-ila]Jmetil]-6-(2,6- dimetilpiridina-4-ila)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carboxamida (Composto 09) ESQUEMA 8 fx B(OH) *N ANA 7 NE mamas Na OEM SÉ O NH2 0 tetapa 1) a Não letapa 2) VT Exemplo 09 ETAPA 1 ácido 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carboxílico
[0229] A uma solução de metil 3-amino-6-cloro-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carboxilato (1 g, 3,55 mol, 1 equiv) e ácido (2,6-dimetilpiridina-4-ila)borônico (1,1 g, 7,3 mol, 2,1 equiv) em n-BuOH (25 mL) foram adicionados x-Phos (0,3 g, 0,7 mmol, 0,2 equiv) e Pd(OAc)? (0,2 g, 0,7 mmol, 0,2 equiv), K3POs (301,4 mg, 1,42 mmol, 2 equiv) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada durante 2 h a 100 ºC sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep- TLC (CH2Cl / MeOH 10:1) para prover ácido 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(4- fluorofenil)pirazina-2-carboxílico (400 mg, 33,30%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 339,0. ETAPA 2 3-amino-N-[[6-(dimetilamino)piridina-2-ila]metil]-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(4- fluorofenil)pirazina-2-carboxamida (Composto 09)
[0230] A uma solução de ácido —3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(4- fluorofenil)pirazina-2-carboxílico (150 mg, 0,4 mmol, 1 equiv), 6-(aminometil)-N,N- dimetilpiridina-2-amina (134,1 mg, 0,9 mmol, 2,0 equiv), e HATU (337,1 mg, 0,9 mmol, 2 equiv) em DMF (5 mL) foi adicionado DIEA (171,9 mg, 1,3 mmol, 3 equiv) gota a gota, ao longo de 1 min a 15 ºC. A mistura resultante foi agitada durante mais 2h a 15 ºC. À mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto (150 mg) foi purificado por meio de prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 de 30 x 150 mm 5 um; Fase Móvel A: água (0,05% de NH3 H2O), Fase Móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 60 mL/min; Gradiente: 49% B a 69% B em 7 min; 254/220 nm; Rt: 5,8 min), para prover 3-amino-N-[[6-(dimetilamino)piridina-2-ilaJmetil]-6-(2,6-dimetilpiridina- 4-ila)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carboxamida (Composto 09) (39,0 mg, 18,6%) como um sólido amarelo claro. LCMS: m/z (EST), [M + HJ* = 472,3, 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) à 2,33 (s, 6H), 2,97 (s, 6H), 4,48 (d, J= 5,6 Hz, 2H), 6,52 (dd, J= 10,2, 7,9 Hz, 2H), 6,99 (s, 2H), 7,16 - 7,26 (m, 2H), 7,37 - 7,51 (m, 3H), 9,20 (t, J= 5,7 Hz, 1H). EXEMPLO 11 - Preparação de 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5- (oxazol-2-ila)-N-((3-(trifluorometil)piridina-2-ila)metil)pirazina-2-carboxamida — (Composto 11) ESQUEMA 9 o No E ba mo) 4 ç Se Í x Exemplo 11 ETAPA 1 ácido 3-amino-6-cloro-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico
[0231] A uma solução de metil 3-amino-6-cloro-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxilato (400 mg, 1,57 mmol, 1 equiv) em MeOH (2 mL) e THF (8 mL) foi adicionado LIOH e HO (131,8 mg, 3,14 mmol, 2 equiv). A mistura resultante foi agitada durante 2 h a 40 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi ajustada para pH = 8 com HCl e H2O. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo proveu ácido 3-amino-6-cloro-5-(1,3-0xazol-2- ila)pirazina-2-carboxílico (350 mg, 92,6%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (EST), [M + HJ]J* = 241,1, 'H NMR: (300 MHz, DMSO-ds) õ 7,60 (s, 1H), 7,76 (s, 2H), 8,44 (s, 1H), 13,68 (s, 1H). ETAPA 2 3-amino-6-cloro-5-(1,3-0xazol-2-ila)-N-[[3-(trifluorometil)piridina-2-ila]metil]pirazina-2- carboxamida
[0232] A uma solução de ácido 3-amino-6-cloro-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (150 mg, 0,62 mmol, 1 equiv) em DCM (15 mL) foram adicionados 1-[3- (trifluorometil)piridina-2-ilal metanamina (219,6 mg, 1,25 mmol, 2 equiv), HOBT (168,5 mg, 1,25 mmol, 2 equiv) e EDC e HCI (239,0 mg, 1,25 mmol, 2 equiv) em porções, durante 5 min em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (PE / EtOAc 1:1) para prover 3-amino-6-cloro-5- (1,3-oxazol-2-ila)-N-[[3-(trifluorometil)piridina-2-ila meti ]pirazina-2-carboxamida (20 mg, 8,1%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 399,1; !'H NMR: (300 MHz, MeOD) õ 4,93 (s, 2H), 7,53 (d, 2H), 8,19 (m, 2H), 8,83 (d, 1H). ETAPA 3 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(1,3-0xazol-2-ila)-N-[[3- (trifluorometil)piridina-2-ila metil]pirazina-2-carboxamida (Composto 11)
[0233] À uma mistura de 3-amino-6-cloro-5-(1,3-0xazol-2-ila)-N-[[3- (trifluorometil)piridina-2-ila metil]pirazina-2-carboxamida (20 mg, 0,05 mmol, 1 equiv) e 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-ila)-1,2-di-hidropiridina-2-ona (23,6 mg, 0,10 mmol, 2,00 equiv) em 1,4-dioxano (5 mL), Pd(dppf)Cl2 (7,3 mg, 0,01 mmol, 0,20 equiv) e CsxCO;3 (32,7 mg, 0,10 mmol, 2 equiv) foram adicionados em porções. A mistura foi agitada durante 5 min à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 2 h a 90 ºC sob atmosfera de nitrogênio e concentrada sob vácuo. O produto bruto (40 mg) foi purificado por Prep-HPLC sob as seguintes condições [Coluna: Coluna XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 x 150 mm; Fase móvel A: Água (10 MMOL/L NHaHCOO;3 + 0,1 % NH3 e HO), Fase móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Gradiente: 30% B a 40% B em 7 min; 254, 220 nm; Rt: 6,55 min], para prover 3-amino- 6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(1,3-0xazol-2-ila)-N-[[3- (trifluorometil)piridina-2-ila metil]pirazina-2-carboxamida (Composto 11) (2 mg, 8,5%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 472,3, 'H NMR: (300 MHz, MeOD) 3,66 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 6,55 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,54 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,19 (d, 1H), 8,79 (d, 1H). EXEMPLO 13 - Preparação de 3-amino-N-[[6-(dimetilamino)piridina-2-ila]Jmetil]-5-(4- fluorofenil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)pirazina-2-carboxamida — (Composto 13) ESQUEMA 10
NO ; 1 No F. ce OD O ENA “N % && o SN Pó, FATU, DIEA, DMF CO as 282 Ha etapa 1) Ho (etapa 2) NH Exemplo13 ETAPA 1 Preparação de 3-amino-N-[[6-(dimetilamino)piridina-2-ila]Jmetil]-5-(4-fluorofenil)-6-(1- metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)pirazina-2-carboxamida
[0234] A uma mistura agitada de ácido 3-amino-6-cloro-5-(4-fluorofenil)pirazina-2- carboxílico (350 mg, 1,308 mmol, 1 equiv) e 6-(aminometil)-N,N-dimetilpiridina-2-amina (296,62 mg, 1,962 mmol, 1,5 equiv) em DMF (20 mL) foi adicionado HATU (994,47 mg, 2,615 mmol, 2 equiv) e DIEA (338,03 mg, 2,615 mmol, 2 equiv) em porções a 15 ºC, sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi agitada durante 3 horas e extraída com 50 mL de água. O sólido resultante foi coletado por filtragem e secado sob pressão reduzida para gerar 3-amino-6-cloro-N-[[6-(dimetilamino)piridina-2-ila]metil]-5-(4-fluorofenil)pirazina-2- carboxamida (300 mg, 57,23%) como um sólido amarelo claro. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 401,2. ETAPA 2 Preparaçãode3-amino-N-[[6-(dimetilamino)piridina-2-ila]Jmetil]-5-(4-fluorofenil)-6-(1-metil- 6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 13)
[0235] A uma solução de 3-amino-6-cloro-N-[[6-(dimetilamino)piridina-2-ila]Jmetil]-5-(4- fluorofenil)pirazina-2-carboxamida (50 mg, 0,12 mmol, 1 equiv) e ácido (1-metil-6-0x0- 1,6-di-hidropiridina-3-ila)borônico (28,6 mg, 0,19 mmol, 1,50 equiv) em água (0,2 mL) e dioxano (1,8 mL) foram adicionados Cs2CO;3 (81,3 mg, 0,25 mmol, 2 equiv) e Pd(dppf)Cl (9,1 mg, 0,01 mmol, 0,1 equiv) sob atmosfera de nitrogênio, a mistura resultante foi agitada por 2 h a 90 ºC sob uma atmosfera de nitrogênio, e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto (50 mg) foi purificado por meio de prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 de 30 x 150 mm 5 um; Fase Móvel A: água (0,05% de NH3H2O), Fase Móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 60 mL/min; Gradiente: 40% B a 48% B em 7 min; 254/220 nm; Rt: 5,37 min) para prover 3-amino-N-[[6-
(dimetilamino)piridina-2-ilametil]-5-(4-fluorofenil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3- ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 13) (12 mg, 20,3%) como um sólido amarelo claro. LCMS: m/z (ESI), [M + HJ* = 474,2, 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 3 3,0 (s, 5H), 3,4 (s, 2H), 4,5 (d, J= 5,9 Hz, 1H), 6,2 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 6,4 - 6,5 (m, 1H), 7,3 (t, J= 8,8 Hz, 1H), 7,5 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,5 (t, J= 7,1 Hz, 2H), 7,9 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 9,3 (s, 1H).
[0236] Os compostos listados na tabela abaixo foram preparados usando métodos descritos para o Composto 13.
Exemplo / número LCMS do Composto [M + H]* 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 Ns 2,4 (s, 3H), 2,9 (s, 5H), 4,5 (d, J F. | > SN = 5,6 Hz, 2H), 6,5 (dd, J= 11,1, 12 CN Ne 458,3 7,8 Hz, 2H), 7,0 (d, J=5,2 Hz, NA so) 1H), 7,2 (t, 7 =8,7 Hz, 2H), 7,3 NH, O (s, 1H), 7,4 - 7,5 (m, 3H), 8,3 (d, J=5,3 Hz, 1H), 9,2 (s, 1H) EXEMPLO 14 - Preparação de 3-amino-N-((3-fluoropiridina-2-ila)metil)-6-(1-metil-6-0x0- 1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 14) ESQUEMA 11 o 9 9 o “pN nº | N' —N | ” ENA & E 0 NAN (Boc)o.oMAP.DemM PÉ N o LoHMeoH OTA N No | o o a FD a oH VT >” (etapa 1) Y + etapa 2) e. NH, Boc” "Boc> Boc” >Boc 1 2 o o | Nº nº | ' . Lo Ca AX HATU,DIEA .DMF 0 NEN Ne DEMTFA NA dy ” > Na, domea o ÚN a | totapa 3) Tv Ss etapa 4) N CT Ss Boc”N-goe NH; 3 Exemplo 14
ETAPA 1 metil 3-((diterc-butóxicarbonil)amino)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5- (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxilato
[0237] A uma mistura agitada de metil 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3- ila)-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxilato (80 mg, 0,2 mmol, 1 equiv) e (Boc)2O (160,0 mg, 0,7 mmol, 3,0 equiv) em DCM (2 mL) foi adicionado DMAP (5,97 mg, 0,049 mmol, 0,2 equiv) em porções à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi agitada durante 2 h adicionais à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (DCM / MeOH 20:1) para gerar metil 3-[bis[(terc-butóxi)carbonilaJamino]-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di- hidropiridina-3-ila)-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxilato (84 mg, 65,2%) como um óleo amarelo claro. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 528.
ETAPA 2 ácido 3-((diterc-butóxicarbonil)amino)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5- (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico
[0238] A uma mistura agitada de metil 3-[bis[(terc-butóxi)carbonilaJamino]-6-(1-metil-6- ox0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxilato (84 mg, 0,2 mmol, 1 equiv) em MeOH (5 mL), foi adicionado LiOH (7,6 mg, 0,3 mmol, 2 equiv) em porções à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi agitada por mais 1 h a 50 ºC. A mistura foi deixada resfriar até a temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (DCM / MeOH 20:1) para prover ácido 3-[bis[(terc-butóxi)carbonilaJamino]-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di- hidropiridina-3-ila)-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (75 mg, 91,7%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 514,1.
ETAPA 3 diterc-butil(3-(((3-fluoropiridina-2-ila)metil)carbamoíla)-5-(1-metil-6-0x0-1,6-di- hidropiridina-3-ila)-6-(oxazol-2-ila)pirazina-2-ila)carbamato
[0239] A uma mistura agitada de ácido 3-[bis[(terc-butóxi)carbonilaJamino]-6-(1-metil-6- ox0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílio (81 mg, 016 mmol, 1 equiv) e 1-(3-fluoropiridina-2-ila)netanamina (39,8 mg, 0,3 mmol, 2,0 equiv) em
DMF (2 mL) foram adicionados HATU (120,0 mg, 0,3 mmol, 2 equiv) e DIEA (61,2 mg, 0,47 mmol, 3 equiv) em porções, à temperatura ambiente e sob atmosfera de ar. À mistura resultante foi agitada durante 6 h adicionais à temperatura ambiente. A mistura resultante foi extinta com água (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 50 mL), e secadas sobre Na2SO, anidro. Após filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Isto resultou em terc-butil — N-[(terc-butóxi)carbonila]-N-(3-[[(3-fluoropiridina-2-ila)metil|carbamoíla]-5-(1- metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-6-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-ila)carbamato (80 mg, 81,6%) como um sólido amarelo, que foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. LCMS: m/z (ESI), [M-Boc + H]J* = 522,3. ETAPA 4 3-amino-N-((3-fluoropiridina-2-ila)metil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5- (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 14)
[0240] A uma solução / mistura agitada de terc-butil N-[(terc-butóxi)carbonila]-N-(3-[[(3- fluoropiridina-2-ila)mMetil|carbamoíla]-5-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-6-(1,3- oxazol-2-ila)pirazina-2-ila)carbamato (70 mg, 0,11 mmol, 1 equiv) foram adicionados TFA (2 mL) em DCM (2 mL) em porções à temperatura ambiente, sob atmosfera de ar. À mistura resultante foi agitada durante 0,5 h adicionais à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em MeOH (4 mL). NH3 e HO (4 mL) foram adicionados em porções, à temperatura ambiente, sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em MeOH (4 mL). O resíduo foi purificado por Prep-TLC (DCM / MeOH 20:1) para prover 3-amino-N-[(3-fluoropiridina-2-ila)metil]-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina- 3-ila)-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 14) (22 mg, 45,9%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 422,2. !'H NMR (DMSO-ds, 400 MHz) 5 3,5 (3H, s), 4,7 (2H, dd), 6,3 (1H, d), 7,3 — 7,5 (3H, m), 7,7 — 7,9 (3H, m), 8,0 (1H, d), 8,3 (1H, s), 8,4 (1H, dt), 9,3 (1H, t). EXEMPLO 15 - Preparação de 3-amino-N-[[6-(dimetilamino)piridina-2-ila]Jmetil]-6-(1-metil- 6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 15) ESQUEMA 12 o Cx 9 r SÃO NO Na, OH Me ma e ao AS centro e Exemplo 15 ETAPA 1 6-(dimetilamino)piridina-2-carbonitrila
[0241] A uma solução de 6-bromopiridina-2-carbonitrila (2 g, 10,9 mmol, 1 equiv) em THF (25 mL), foi adicionada dimetilamina (3,0 g, 65,6 mmol, 6 equiv). A solução foi agitada durante 12 h a 8 O ºC sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluído com PE / EtOAc (5:1) para prover 6-(dimetilamino)piridina-2-carbonitrila (1,1 g, 68,4%) como um sólido amarelo claro. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 148,2. ETAPA 2 6-(aminometil)-N, N-dimetilpiridina-2-amina
[0242] A uma mistura de 6-(dimetilamino)piridina-2-carbonitrila (1,1 g, 7,5 mmol, 1 equiv) em MeOH (50 mL), NH3 e H2O (0,3 g, 7,5 mmol, 1 equiv) foi adicionado Raney Ni (64,03 mg, 0,747 mmol, 0,10 equiv) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 30 min a 20 ºC sob atmosfera de hidrogênio. A mistura resultante foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar 6-(aminometil)-N,N- dimetilpiridina-2-amina (1 g, 88,5%) como um óleo amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + HJ* = 152,2. ETAPA 3 3-amino-N-[[6-(dimetilamino)piridina-2-ila]Jmetil]-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3- ila)-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 15)
[0243] A uma mistura de ácido 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5- (1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (100 mg, 0,32 mmol, 1 equiv) e 6-(aminometil)- N N-dimetilpiridina-2-amina (72,4 mg, 0,48 mmol, 1,5 equiv) em DMF (3 mL), HATU (243 mg, 0,64 mmol, 2 equiv) e DIEA (118 mg, 0,96 mmol, 3 equiv) foram adicionados em porções à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 10 min a 15 ºC sob atmosfera de ar. Os sólidos precipitados foram coletados por filtragem e lavados com água (3 x 10 mL). O sólido resultante foi secado sob luz infravermelha para gerar 3- amino-N-[[6-(dimetilamino)piridina-2-ila]Jmetil]-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)- 5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 15) (66,1 mg, 46,4%) como um sólido amarelo claro. LCMS: m/z (EST), [M + HJ]* = 447,2. 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) à 2,9 (s, 5H), 3,3 (s, 2H), 4,4 (d, J= 5,7 Hz, 2H), 6,3 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,5 (dd, J= 9,2, 7,9 Hz, 2H), 7,3 - 7,4 (m, 2H), 7,46 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,0 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 8,3 (d, J= 0,8 Hz, 1H), 9,3 (t, J= 5,7 Hz, 1H). EXEMPLO 16 - Preparação de 3-amino-N-((3-(dimetilamino)piridina-2-ila)metil)-6-(1-metil- 6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 16) ESQUEMA 13 o Nº OT o x NOS NES De. af Nº ÃO Raney NiH2 MeOH O HATU,DIEA,DMF io AN (etapa 1) AN (etapa 2) NH; No 1 Exemplo 16 ETAPA 1 2-(aminometil)-N, N-dimetilpiridina-4-amina
[0244] A uma solução de 4-(dimetilamino)piridina-2-carbonitrilo (200 mg, 1,4 mmol, 1 equiv) em MeOH (5 mL), NH3 e H2O (0,1 mL, 2,6 mmol, 1,9 equiv) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada durante 30 min a 15 ºC sob atmosfera de hidrogênio. À mistura resultante foi filtrada, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para prover 2-(aminometil)-N, N-dimetilpiridina-4-amina (190 mg, 92,5%) como um sólido marrom. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 152,2. ETAPA 2 3-amino-N-((3-(dimetilamino)piridina-2-ila)metil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3- ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 16)
[0245] A uma mistura de ácido 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5- (1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (100 mg, 0,32 mmol, 1 equiv) e 2-(aminometil)- N N-dimetilpiridina-3-amina (72,4 mg, 0,48 mmol, 1,5 equiv) em DMF (5 mL), HATU (242,7 mg, 0,64 mmol, 2 equiv) e DIEA (165,12 mg, 1,28 mmol, 4 equiv) foram adicionados em porções. A mistura foi agitada durante 60 min a 15 ºC sob atmosfera de ar e extinta com água (15 mL). Os sólidos precipitados foram coletados por filtragem e lavados com água (3 x 100 mL). A mistura resultante foi concentrada sob vácuo para prover 3-amino-N-((3-(dimetilamino)piridina-2-ila)metil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di- hidropiridina-3-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 16) (50,6 mg, 35,5%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 447,2, 'H NMR (400 MHz, Metanol-da) à -0,05 (s, 1H), 1,2 (s, 1H), 2,7 (s, 6H), 3,3 (s, 3H), 4,7 (d, J= 5,5 Hz, 2H), 6,3 (d, J=9,4 Hz, 1H), 7,3 (dd, J=8,1, 4,7 Hz, 1H), 7,3 - 7,4 (m, 2H), 7,5 (dd, J=81, 1,5 Hz, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,0 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 8,2 (dd, J= 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,3 (d J= 0,7 Hz, 1H), 9,3 (t, J=5,5 Hz, 1H). EXEMPLO 17 - Preparação de 3-amino-N-((6-metóxipiridina-2-ila)metil)-6-(1-metil-6-0xo0- 1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 17) ESQUEMA 14 o o o NE Ne nos Os 2 + O Pd(dopnCia Cs:COs & Ç" o LioH al ow HATU o? O CY " (etapa 1) 1 Cr » tetapa 2) o. (etapa 3) E — Exemplo 17 ETAPA 1 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2- carboxilato
[0246] A uma mistura agitada de metil 3-amino-6-cloro-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2- carboxilato (1 g, 3,93 mmol, 1 equiv) e 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano- 2-ila)-1,2-di-hidropiridina-2-ona (1,8 g, 7,85 mmol, 2 equiv) em 1,4-dioxano (50 mL) foram adicionados Cs2CO;3 (2,6 g, 7,85 mmol, 2 equiv) e Pd(dppf)Clz CH2Clz (0,5 g, 0,59 mmol, 0,15 equiv) em porções, à temperatura ambiente e sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 3 horas a 90 ºC sob atmosfera de nitrogênio. À mistura resultante foi filtrada, o bolo de filtragem foi lavado com CH2Clz (1 x 200 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluído com DCM / PE (0-100%) seguido por acetato de etil/DCM (0 a 10%) para prover metil 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)- 5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxilato (1,1 g, 85,58%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 328,0. 'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 3 3,47 (s, 3H), 3,91 (s,3H), 6,36 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 9,3, 2,6 Hz, 1H), 7,43 (d, JU = 0,8 Hz, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,85 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 0,8 Hz, 1H). ETAPA 2 ácido — 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2- carboxílico
[0247] A uma mistura agitada de metil 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3- ila)-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxilato (7 g, 21,39 mmol, 1 equiv) em THF (500 mL) e metanol (100 mL) foi adicionado LIOH (1024,4 mg, 42,77 mmol, 2 equiv) em água (20 mL) em porções a 35 ºC sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi agitada durante 3 h a 35 ºC sob atmosfera de ar. A mistura foi neutralizada para pH = 6 com HCI (aq). À mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida para prover ácido 3-amino-6-(1- metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico — (6,3 gg, 94,03%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 314,0. ETAPA 3 3-amino-N-[(6-metóxipiridina-2-ila)metil]-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5- (1,3-oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 17)
[0248] A uma mistura agitada de HATU (24,3 mg, 0,06 mmol, 2 equiv) e ácido 3-amino- 6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (10 mg, 0,03 mmol, 1 equiv) em DMF (5 mL) foi adicionado DIEA (10,3 mg, 0,08 mmol, 2,5 equiv) em porções à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 5 minutos à temperatura ambiente. 1-(6-metóxipiridina-2-ila)metanamina (6,6 mg, 0,05 mmol, 1,5 equiv) foi adicionada em porções. A mistura resultante foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A reação foi extinta com água à temperatura ambiente. Os sólidos precipitados foram coletados por filtragem e purificados por Prep-TLC
(CH2Cl2/MeOH 3:1) para prover 3-amino-N-[(6-metóxipiridina-2-ila)metil]-6-(1-metil-6-0x0- 1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 17) (30 mg, 27,10%) como um amarelo sólido. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 434,0, 'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,36 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,29 (d, J= 0,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 7,79 (s, 2H), 7,65 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48-7,32 (m, 2H), 6,90 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,31 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 4,53 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,45 (s, 3H). EXEMPLO 18 - Preparação de 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-N-[(6- metilpiridina-2-ila)metil]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 18) ESQUEMA 15 o o o à ss (x e (XxX a (Cx ds Paldpphcia aco, O Ns LioH,MeoH NE 1 O A O o a - ML A ore ! «) CS Feio CO forapa 2 eo ape EI ETAPA 1 metil 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2- carboxilato
[0249] A uma mistura de metil 3-amino-6-cloro-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxilato (1,1 g, 4,32 mmol, 1 equiv) e 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-ila)-1,2- di-hidropiridina-2-ona (2,0 g, 8,64 mmol, 2 equiv) em 1,4-dioxano (40 mL), Pd(dppf)Cl2 (0,3 g, 0,43 mmol, 0,1 equiv) e CsxCO3 (2,8 g, 8,64 mmol, 2 eq) foram adicionados à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 2 h a 90 ºC sob atmosfera de nitrogênio e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluído com CH2Clz / MeOH (4%) para gerar metil 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(1,3-0xazo1-2- ila)pirazina-2-carboxilato (1 g, 70,72%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (EST), [M + H]J* = 328,0. 'H NMR: (400 MHz, DMSO-ds) 5 3,46 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 6,35 (d, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,64 (s, 2H), 7,85 (d, 1H), 8,32 (d, 1H). ETAPA 2 ácido — 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2- carboxílico
[0250] A uma solução de metil 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(1,3- oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxilato (1 g, 3,06 mmol, 1 equiv) em MeOH (30 mL) THF (10 mL), LiOH (0,1 g, 6,11 mmol, 2,00 equiv) foi adicionado à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 2 h a 40 ºC sob atmosfera de ar. A mistura foi ajustada para pH = 5 com HCl. O solvente foi removido sob pressão reduzida para prover ácido — 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2- carboxílico (800 mg, 83,58%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + HJ* = 314,0. 'H NMR: (400 MHz, DMSO-ds) 3 3,46 (s, 3H), 6,30 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,83 (s, 2H), 7,97 (d, 1H), 8,30 (d, 1H). ETAPA 3 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-N-[(6-metilpiridina-2-ila)metil]-5-(1,3- oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 18)
[0251] A uma mistura agitada de ácido 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3- ila)-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (100 mg, 0,32 mmol, 1 equiv) e HATU (242,7 mg, 0,64 mmol, 2 equiv) e DIEA (123,8 mg, 0,96 mmol, 3 equiv) em DMF (5 mL) foi adicionada 1-(6-metilpiridina-2-ila)metanamina (58,5 mg, 0,48 mmol, 1,5 equiv) em porções à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura foi vertida em água, filtrada, o sólido foi coletado por filtragem e lavado por MeOH (10 mL), e secado sob vácuo para prover 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-N-[(6-metilpiridina- 2-ila)Mmetil]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 18) (24 mg, 18,01%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 418,3. *H NMR (400 MHz, DMSO- ds) 5 3,48 (s, 3H), 4,58 (d, J= 6,1 Hz, 2H), 6,33 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J= 7,7 Hz, 2H), 7,36 » 7,47 (m, 2H), 7,65 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,81 (s, 2H), 8,06 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 31 (d, J= 0,8 Hz, 1H), 8 2,47 (s, 3H), 9,45 (t, J= 6,1 Hz, 1H).
[0252] Os compostos listados na tabela abaixo foram preparados usando métodos descritos para o Composto 18.
Exemplo / número LCMS do Composto [M + H]* 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 o 1,60 (d, J=7,3 Hz, 3H), 3,48 (s, Í NO 3H), 5,47 — 5,56 (m, 1H), 6,37 o, N d, J7=9,3 Hz, 1H), 7,12 (t, J= £ À E 453,3 ( ) ( É 8,4 Hz, 2H), 7,29 = 7,51 (m, NANA 3H), 7,73 (s, 2H), 7,99 (d, J= NH O F 2,6 Hz, 1H), 8,30 (d, J= 0,8 Hz, 1H), 8,78 (d, J=8,3 Hz, 1H) õ 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 No 2,46 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 4,56 | (d, J=6,1 Hz, 1H), 6,31 (d J = h N 22 7 V 424,2 | 9,4Hz, 1H), 7,33-7,43 (m, 1H), TF "Nm 7,79 (s, 1H), 8,02 (d, J =2,6 Hz, N Ao SN 79 (s, 1H), 8,02 (d, J =2,6 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), NH O ) ( ), ( ) 9,18 (t, 7 =6,0 Hz, 1H) o no 2H NMR: (300 MHz, DMSO-ds) 5 | ” 1,88 (d, 6H), 3,53 (s, 3H), 4,87 EX 497,2 (A, 6) 6 3P) 97 DNA F. (d, 2H), 6,28 (m, 1H), 7,21 (dd, EO 1H), 7,47 (m, 4H), 7,74 (s, 2H), NãO — —pso 8,28 (dd, 2H), 10,08 (t, 1H) O 1 > H NMR: (300 MHz, DMSO-ds) j 47 (s, 3H), 3,78 (qt, 2H), 5, o 3,47 (s, 3H), 3,78 (qt, 2H), 5,30 7 N 469,2 (t, 1H), 5,48 (q, 1H), 6,39 (d, F. o ÃO N H 1H), 7,11 (t, 2H), 7,42 (m, 3H), ST Y 7,76 (s, 2H), 7,94 (d, 1H), 8,31 MM.O SF (d, 1H), 8,78 (d, 1H)
Exemplo / número LCMS do Composto [M + H]* o 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 Nº 3,45 (s, 3H), 4,56 (d, J = 6,3 Hz, | 2H), 6,31 (d, 7 =9,4 Hz, 1H a Fo 421,2 ), 6,31 (d, 4 Hz, 1H), 109 o V F. 7,06 — 7,23 (m, 2H), 7,26 — 7,45 > ADO (m, 3H), 7,77 (s, 2H), 8,01 (d, J NH O =2,6 Hz, 1H), 8,28 (d, J =0,8 Hz, 1H), 9,31 (t, J =6,3 Hz, 1H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 9 3,44 (s, 3H), 4,56 — 4,73 (m, Í NO 2H), 6,32 (d, ] =9,4 Hz, 1H),
A N 455,1 7,23 (ddd, J =9,6, 8,0, 1,5 Hz, 110 4) E ( OWN à 1H), 7,30 — 7,45 (m, 4H), 7,76 NS ANN (s, 2H), 7,97 (d, 7 =2,6 Hz, 1H), NHÃO Cc! 8,29 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 9,02 (t, J=5,8Hz, 1H) EXEMPLO 19 - Preparação de 3-amino-N-[[3-(difluorometóxi)piridina-2-ila]metil]-6-(1- metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 19) ESQUEMA 16 (e)
NÃ | ”P ne a Ex SS H2oN SS Oo ZÉ N NÓ = Raney Ni DIEA,HATU,DMF | H | NÃo > RO NS à Y etapa 1) É letapa 2) NH O FO
F F 1 T Exemplo 19 ETAPA 1 1-[3-(difluorometóxi)piridina-2-ila)metanamina
[0253] A uma mistura agitada de 3-(difluorometóxi)piridina-2-carbonitrila (70 mg, 0,41 mmol, 1 equiv) e Raney Ni (7,1 mg, 0,1 mmol, 0,2 equiv) em MeOH (5 mL) foi adicionado
NH3 e HO (1 mL) em porções à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante mais 3 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio. A mistura resultante foi filtrada, o bolo de filtragem foi lavado com MeOH (3 x 10 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Isto resultou em 1-[3-(difluorometóxi)piridina-2- ilaJmetanamina (50 mg, 69,7%) como um óleo roxo. O produto bruto foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 175,2. ETAPA 2 3-amino-N-[[3-(difluorometóxi)piridina-2-ila]metil]-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3- ila)-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 19)
[0254] A uma solução / mistura agitada de 1-[3-(difluorometóxi)piridina-2-ila)metanamina (41,7 mg, 0,24 mmol, 1,5 equiv) e ácido 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3- ila)-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (50 mg, 0,16 mmol, 1 equiv) em DMF (4 mL) foi adicionado HATU (242,7 mg, 0,64 mmol, 4 equiv) e DIEA (82,5 mg, 0,64 mmol, 4 equiv) gota a gota à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi agitada durante 0,5 h adicionais à temperatura ambiente. A mistura resultante foi vertida gota a gota em água (200 mL). A mistura resultante foi filtrada, e o bolo de filtragem foi lavado com MeOH (3 x 10 mL). Isto resultou em [3-(difluorometóxi)piridina-2-ila]metil3- amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxilato (Composto 19) (18 mg, 23,7%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 470,2. 'H NMR (DMSO, 400 MHz) 3 3,5 (3H, s), 4,7 (2H, d), 6,3 (1H, d), 7,3- 7,5 GH, m), 7,7 (1H, d), 7,8 (1H, s), 8,0 (1H, d), 8,3 (1H, s), 8,4 (1H, dd), 9,3 (1H, t). EXEMPLO 21: Preparação de N-[[3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6- di-hidropiridina-3-ila)pirazina-2-ila]metil]-3-(difluorometóxi)piridina-2-carboxamida (Composto 21) ESQUEMA 17 PO x - AA a o a 1 S ori o CW O OCcHF, Exemplo 21
ETAPA 1 N-[[3-amino-6-cloro-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-ila]Jmetil]-3-(difluorometóxi)piridina-2- carboxamida
[0255] A uma mistura de 3-(aminometil)-5-cloro-6-(4-fluorofenil)pirazina-2-amina (40 mg, 0,16 mmol, 1 equiv) e ácido 3-(difluorometóxi)piridina-2-carboxílico (59,9 mg, 0,32 mmol, 2,0 equiv) em DCM (2,5 mL), HATU (120,4 mg, 0,32 mmol, 2 equiv) e TEA (48,1 mg, 0,5 mmol, 3 equiv) foram adicionados, agitando-se durante 6 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi extinta com água (20 mL) e extraída com CH2Cl2 (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (3 x 10 mL), e secadas sobre Na-SO, anidro. Após filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (PE / EtOAc 1:1) para gerar N-[[3- amino-6-cloro-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-ilaJmetil]-3-(difluorometóxi)piridina-2- carboxamida (30 mg, 42,5%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + HJ* = 424,1. ETAPA 2 N-[[3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)pirazina-2- ilaJmetil]-3-(difluorometóxi)piridina-2-carboxamida (Composto 21)
[0256] A uma mistura de N-[[3-amino-6-cloro-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-ilaJmetil]-3- (difluorometóxi)piridina-2-carboxamida (30 mg, 0,07 mmol, 1 equiv) e 1-metil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-ila)-1,2-di-hidropiridina-2-ona (33,3 mg, 0,14 mmol, 2,0 equiv) em dioxano / H2O (1 mL), foram adicionados Pd(dppf)Cl2 (10,4 ma, 0,01 mmol, 0,2 equiv) e K3PO, (45,1 mg, 0,21 mmol, 3 equiv) agitando-se durante 10 horas a 90 ºC sob atmosfera de nitrogênio. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (PE / EtOAc 1:1), em seguida o produto bruto (25 mg) foi purificado por Prep-HPLC (Coluna: XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 x 150 mm; Fase móvel A: Água (10 MMOL/L NHKHCOO; + 0,1% NH3 e H2O), Fase móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Gradiente: 25% B a 27% Bem 8 min; 254, 220 nm; Rt: 7,32 min), para prover N-[[3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(1-metil-6- 0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)pirazina-2-ila]Jmetil]-3-(difluorometóxi)piridina-2-carboxamida (Composto 21) (2,7 mg, 7,61%) como um sólido branco. LCMS m/z (ESI) [M + H]* = 497,2. 'H NMR (400 MHz, Metanol-da) õ 3,52 (s, 2H), 4,70 (s, 1H), 7,08 - 7,23 (m, 1H),
7,33 (dd, 7 = 9,4, 2,6 Hz, 1H), 7,45 - 7,55 (m, 1H), 7,65 (dd, J = 8,4, 4,6 Hz, 1H), 7,74 - 7,84 (m, 1H), 8,56 (dd, J= 4,6, 1,3 Hz, 1H). EXEMPLO 23 - Preparação de 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-N-[[6- (metilamino)piridina-2-ila]metil]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 23) ESQUEMA 18 o a o & Ed on Í x 2 Exemplo 23 ETAPA 1 6-(metilamino)piridina-2-carbonitrila
[0257] A uma solução de 6-bromopiridina-2-carbonitrila (500 mg, 2,7 mmol, 1 equiv) em THF (10 mL), metanamina (424,3 mg, 13,6 mmol, 5,0 equiv) foi adicionada à temperatura ambiente e agitada por 6 horas a 80 ºC sob atmosfera de ar. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (PE / EtOAc 5:1) para prover 6-(metilamino)piridina-2-carbonitrila (80 mg, 21,9%) como um sólido branco. LCMS: m/z (EST), [M + HJ* = 134,3. ETAPA 2 6-(aminometil)-N-metilpiridina-2-amina
[0258] A uma mistura agitada de 6-(metilamino)piridina-2-carbonitrila (80 mg, 0,6 mmol, 1 equiv) e Raney Ni (51,5 mg, 0,6 mmol, 1,0 equiv) em MeOH (5 mL) foi adicionado NH3 e H2O (21,1 mg, 0,60 mmol, 1 equiv) em porções à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 30 min a 15 ºC sob atmosfera de hidrogênio e concentrada sob pressão reduzida para prover 6-(aminometil)-N-metilpiridina-2-amina (60 mg, 72,8%) como um sólido branco. LCMS: m/z (EST), [M + H]J* = 137,1. ETAPA 3 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-N-[[6-(metilamino)piridina-2-ila]metil]- 5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 23)
[0259] A uma solução / mistura agitada de ácido 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di- hidropiridina-3-ila)-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (70 mg, 0,22 mmol, 1 equiv) e 6-(aminometil)-N-metilpiridina-2-amina (46,0 mg, 0,3 mmol, 1,5 equiv) em DMF (3 mL) foram adicionados HATU (169,9 mg, 0,5 mmol, 2 equiv) e DIEA (86,6 mg, 0,6 mmol, 3 equiv) gota a gota / em porções, agitando-se durante 10 min a 15 ºC sob atmosfera de ar. O produto bruto (60 mg) foi purificado por meio de prep-HPLC sob as seguintes condições [Coluna: XBridge Prep OBD C18 30 x 150 mm 5 um; Fase Móvel A: água (0,05% de NH3H2O), Fase Móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 60 mL/min; Gradiente: 20% B a 28% B em 7 min; 254/220 nm; Rt: 6,5 min] para prover 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di- hidropiridina-3-ila)-N-[[6-(metilamino)piridina-2-ila]metil]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2- carboxamida (Composto 23) (8 mg, 8,3%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 433,2. 'H NMR (400 MHz, Metanol-da) 5 2,8 (s, 2H), 3,6 (s, 2H), 4,5 (s, 1H), 6,4 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 6,4 - 6,6 (m, 1H), 7,3 - 7,4 (m, 1H), 7,5 (dd, J = 9,3, 2,6 Hz, 1H), 8,0 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,0 (d, J= 0,8 Hz, 1H). EXEMPLO 24 - Preparação de 3-amino-N-[(6-aminopiridina-2-ila)metil]-6-(1-metil-6-0x0- 1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 24) ESQUEMA 19 o | x o SE. Ds 0 O ED a LA nd A A nã Trapo 7 | HATU/DIEA/DMF TAmb,30min de, É (etapa 2) Exemplo 24 ETAPA 1 6-(aminometil)piridina-2-amina
[0260] A uma solução de 6-aminopiridina-carbonitrila (100 mg, 0,84 mmol, 1 equiv) em mL de MeOH, em um frasco de fundo redondo de 50 mL, foi adicionado Raney Ni (10 mg, 0,12 mmol, 0,14 equiv) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi hidrogenada à temperatura ambiente durante 1,5 horas sob atmosfera de hidrogênio usando um balão de hidrogênio. A mistura resultante foi filtrada, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar 6-(aminometil)piridina-2-amina (100 mg, 96,73%) como um óleo marrom. O produto bruto foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 124,0. ETAPA 2 3-amino-N-[(6-aminopiridina-2-ila)metil]-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(1,3- oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 24)
[0261] A uma mistura agitada de ácido 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3- ila)-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (381,5 mg, 1,22 mmol, 1,5 equiv) e HATU (617,5 mg, 1,62 mmol, 2 equiv) em DMF (15,0 mL) foram adicionados DIEA (314,8 mg, 2,44 mmol, 3 equiv) e 6-(aminometil)piridina-2-amina (100 mg, 0,81 mmol, 1 equiv) em porções à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica / Prep-TLC, e eluído com CH2Cl2 / MeOH (20:1) para prover 3-amino-N-[(6- aminopiridina-2-ila)metil]-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(1,3-0xazol-2- ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 24) (57 mg, 16,43%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 419,0. 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 3 3,48 (s, 3H), 4,39 (d, J=6,2 Hz, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,32 (dd, J= 8,8, 3,8 Hz, 2H), 6,42 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,28 = 7,40 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,83 (s, 2H), 8,07 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 9,26 (t, J= 6,2 Hz, 1H). EXEMPLO 25 - Preparação de 3-amino-N-((4-(dimetilamino)pirimidina-2-ila)metil)-6-(1- metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida — (Composto 25) ESQUEMA 20 o Nº Br NO NO o NO ) Calor e RaneyNi ) DIEAHATU,DMF OTA N n O Ze tetapa 1) O (etapa 2) PN As letapa 3) Aço 2 Exemplo 25
ETAPA 1 4-(dimetilamino)pirimidina-2-carbonitrila
[0262] Em um tubo selado de 40 mL foram adicionados 4-bromopirimidina-2-carbonitrila (980 mg, 5,3 mmol, 1 equiv) e NHMe 2 (15 mL, 30,00 mmol, 5,6 equiv) em THF (10 mg) a 80 ºC durante 6 h. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluído com hexano / EtoAc (1:1) para prover 4-(dimetilamino)pirimidina-2-carbonitrila (700 mg, 88,7%) como um sólido branco. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 149,2. ETAPA 2 2-(aminometil)-N, N-dimetilpirimidina-4-amina
[0263] A uma mistura agitada de 4-(dimetilamino)pirimidina-2-carbonitrila (80 mg, 0,5 mmol, 1 equiv) e Raney Ni (9,3 mg, 0,1 mmol, 0,2 equiv) em MeOH (5 mL) foi adicionado NH4OH (1 mL) gota a gota à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por mais 1 h à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio. A mistura resultante foi filtrada, o bolo de filtragem foi lavado com MeOH (3 x 10 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 70 mg de um óleo marrom. O produto bruto foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 153,2. ETAPA 3 3-amino-N-[[4-(dimetilamino)pirimidina-2-ila]metil]-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3- ila)-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 25)
[0264] A uma mistura agitada de ácido 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3- ila)-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (50 mg, 0,16 mmol, 1 equiv) e 2- (aminometil)-N, N-dimetilpirimidina-4-amina (36,4 mg, 0,2 mmol, 1,5 equiv) em DMF (5 mL) foram adicionados DIEA (82,5 mg, 0,64 mmol, 4 equiv) e HATU (242,7 mg, 0,6 mmol, 4 equiv) em porções, à temperatura ambiente e sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi agitada durante 30 min adicionais à temperatura ambiente. A mistura resultante foi adicionada em água e filtrada, o bolo de filtragem foi lavado com EtoOAc (3 x 5 mL) e MeOH (2 x 5 mL). O produto bruto foi recristalizado de água / DMF (5:1 mL) para prover 3-amino-N-[[4-(dimetilamino)pirimidina-2-ila]metil]-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-
ila)-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 25) (14 mg, 19,41%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + HJ]* = 448,3. !'H NMR (DMSO, 400 MHz) 5 3,0 (6H, s), 3,5 (3H, s), 4,5 (2H, d), 6,3 (1H, d), 6,6 (1H, d), 7,4 - 7,4 (2H, m), 7,8 (1H, s), 8,0 (1H, d), 8,1 (1H, d), 8,3 (1H, d), 9,2 (1H,t.
EXEMPLO 26 - Preparação de 3-amino-N-[[6-(azetidina-1-ila)piridina-2-ila]Jmetil]-6-(1- metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 26) ESQUEMA 21 fe Br OG V V - E o al V e en OS oo PS CL Exemplo 26 ETAPA 1 6-(azetidina-1-ila)piridina-2-carbonitrila
[0265] Em um tubo selado de 40 mL foram adicionados 6-bromopiridina-2-carbonitrila (500 mg, 2,732 mmol, 1 equiv), azetidina (202,79 mg, 3,552 mmol, 1,30 equiv) e K2CO3 (755,19 mg, 5,464 mmol, 2,00 equiv) em DMF (20 mL) à temperatura ambiente. À mistura foi agitada durante 2 horas a 80 ºC e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluído com PE / EtOAc (1:1) para prover 6-(azetidina-1-ila)piridina-2-carbonitrila (400 mg, 91,97%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 160,2. ETAPA 2 1-[6-(azetidina-1-ila)piridina-2-ila) metanamina
[0266] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL foram adicionados Raney Ni (40 mg, 0,47 mmol, 0,32 equiv) e 6-(azetidina-1-ila)piridina-2-carbonitrila (230 mg, 1,44 mmol, 1 equiv) em MeOH (20 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 2 h sob atmosfera de H>. Raney Ni foi removido por filtragem. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para prover 1-[6-(azetidina-1-ila)piridina-2-ila)metanamina (200 mg,
84,81%) como um óleo amarelo que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 164,2. ETAPA 3 3-amino-N-[[6-(azetidina-1-ila)piridina-2-ilaJmetil]-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3- ila)-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 26)
[0267] A uma mistura de ácido 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5- (1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (80 mg, 0,26 mmol, 1 equiv) e 1-[6-(azetidina-1- ila)piridina-2-ilal metanamina (62,9 mg, 0,39 mmol, 1,5 equiv) em DMF (5 mL), HATU (195,4 mg, 0,51 mmol, 2 equiv) e DIEA (99,6 mg, 0,77 mmol, 3 equiv) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 60 min e concentrada sob vácuo. O produto bruto (50 mg) foi purificado por Prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 x 150 mm; Fase móvel A: água (10 MMOL/L NHaHCO;3 + 0,1 % NH3 e HO), Fase móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Gradiente: 25% B a 43% B em 7 min; 254, 220 nm; Rt: 6,68 min) para prover 3-amino-N- [[6-(azetidina-1-ila)piridina-2-ila]metil]-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(1,3- oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 26) (11 mg, 9,40%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 459,3. 'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 2,28 (2H, p), 3,47 (3H, s), 3,89 (4H, t), 4,45 (2H, d), 6,22 (1H, d), 6,33 (1H, d), 6,58 (1H, d), 7,34 - 7,53 (3H, m), 7,83 (2H, s), 8,02 (1H, d), 8,31 (1H, s), 9,35 (1H, t). EXEMPLO 27 - Preparação de 3-amino-N-(5-(dimetilamino)-2-fluorobenzil)-6-(1-metil-6- ox0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 27) ESQUEMA 22 dx NO a oH x O Mel NaH,DME,0ºC LE mi NA E NO ae CO E TITS NO 1 2 NH; Exemplo 27 ETAPA 1 Preparação de 5-(dimetilamino)-2-fluorociclo-hexa-1,3-dieno-1-carbonitrila
[0268] A uma solução de 5-amino-2-fluorobenzonitrila (2 g, 14,69 mmol, 1 equiv) em DMF (40 mL), NaH (1057,7 mg, 44,08 mmol, 3 equiv) foi adicionado a O ºC. Após agitação durante 5 min, Mel (8341,4 mg, 58,77 mmol, 4 equiv) foi adicionado gota a gota a 0 ºC. À solução resultante foi agitada durante 2 h a O ºC e extinta com solução aquosa saturada de NH.4CI (50 mL). A solução resultante foi extraída com 3 x 50 mL de acetato de etil, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de gel de sílica com diclorometano / metanol (40:1). Isto resultou em 1,2 g (49,75%) de 5-(dimetilamino)-2-fluorociclo-hexa-1,3-dieno-1-carbonitrila como um sólido amarelo claro. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 165,2. 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,89 (6H, s), 7,01 - 7,07 (2H, m), 7,25 - 7,32 (1H, m). ETAPA 2 3-(aminometil)-4-fluoro-N, N-dimetilanilina
[0269] A uma mistura de Raney Ni (52,18 mg, 0,609 mmol, 0,20 equiv) e 5- (dimetilamino)-2-fluorobenzonitrila (500 mg, 3,045 mmol, 1 equiv) em MeOH (50 mL), em um frasco de fundo redondo de 250 mL, foi adicionado NHOH (2 mL, 51,361 mmol, 16,87 equiv). A solução resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio. Raney Ni foi filtrado. O filtrado foi concentrado para resultar em 400 mg (78,08%) de 3-(aminometil)-4-fluoro-N, N-dimetilanilina como um sólido. LCMS: m/z (EST), [M-NH 2 ]* = 152,3. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,83 (6H, s), 3,70 (2H, d), 6,52 - 6,57 (1H, m), 6,75 - 6,88 (1H, m), 7,06 - 7,13 (1H, m) ETAPA 3 3-amino-N-(5-(dimetilamino)-2-fluorobenzil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5- (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 27)
[0270] A uma mistura de ácido 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5- (1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (50 mg, 0,16 mmol, 1 equiv) e 3-(aminometil)-4- fluoro-N N-dimetilanilina (32,2 mg, 0,19 mmol, 1,20 equiv) em DMF (10 mL), em um frasco de fundo redondo de 25 mL, foram adicionados TEA (48,5 mg, 0,48 mmol, 3,0 equiv) e HATU (66,8 mg, 0,18 mmol, 1,1 equiv). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A reação foi então extinta com 50 mL de água. O sólido resultante foi coletado por filtragem e secado sob vácuo para prover 17,2 mg (23,25%) de
3-amino-N-[[5-(dimetilamino)-2-fluorofenil Jmetil]-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3- ila)-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 27) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 464,2. 'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 2,80 (6H, s), 3,45 (3H, s), 4,52 (2H, d), 6,30 - 6,33 (1H, m), 6,59 - 6,62 (1H, m), 6,63 - 6,64 (1H, m), 6,73 - 6,76 (1H, m), 7,00 - 7,03 (1H, m), 7,36 - 7,39 (2H, m), 7,76 - 7,78 (2H, m), 8,02 - 8,03 (1H, m), 8,29 (1H, s), 9,20 - 9,24 (1H, m).
EXEMPLO 28 - Preparação de 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5- (oxazol-2-ila)-N-((6-(pirrolidina-1-ila)piridina-2-ila)mMetil)pirazina-2-carboxamida (Composto 28) ESQUEMA 23 o (x on O ço a q N N NH; AN q NÉ NA RaneyNiH2,MeOH ne HATU,DIEA,DMF CLIO DO etapa 1) e O etapa 2) NH, NO 1 Exemplo 28 ETAPA 1 1-[6-(pirrolidina-1-ila)piridina-2-ila]metanamina
[0271] A uma mistura de 6-(pirrolidina-1-ila)piridina-2-carbonitrila (200 mg, 1,1 mmol, 1 equiv) e Raney Ni (98,9 mg, 1,1 mmol, 1,0 equiv) em MeOH (10 mL), NH3 e HzO (40,5 mg, 1,1 mmol, 1 equiv) foi adicionado e agitado durante 30 min a 15 ºC sob atmosfera de hidrogênio. A mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar 1-[6-(pirrolidina-1-ila)piridina-2-ila)Jmetanamina (120 mg, 58,6%) como um sólido branco. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 178,3. ETAPA 2 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(1,3-0xazol-2-ila)-N-[[6-(pirrolidina- 1-ila)piridina-2-ila]metil ]pirazina-2-carboxamida (Composto 28)
[0272] A uma mistura de 1-[6-(pirrolidina-1-ila)piridina-2-ilaI metanamina (100 mg, 0,56 mmol, 1 equiv) e ácido 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(1,3-0xazol-
2-ila)pirazina-2-carboxílico (176,7 mg, 0,56 mmol, 1,00 equiv) em DMF (3 mL), HATU (429,0 mg, 1,13 mmol, 2 equiv) e DIEA (218,7 mg, 1,69 mmol, 3 equiv) foram adicionados à temperatura ambiente.
A mistura foi agitada durante 60 min a 15 ºC sob atmosfera de ar.
A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida.
O produto bruto (100 mg) foi purificado por Prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 19 x 250 mm, 5 um; Fase móvel A: Água (10 MMOL/L NHa4HCOO;3 + 0,1% NH3 e HO), Fase móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Gradiente: 39% B a 40% B em 9 min; 254, 220 nm; Rt: 8,3 min) para prover 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di- hidropiridina-3-ila)-5-(1,3-0xazol-2-ila)-N-[[6-(pirrolidina-1-ila)piridina-2-ila]metilpirazina- 2-carboxamida (Composto 28) (36,7 mg, 13,17%) como um sólido amarelo.
LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 473,3, 'H NMR (400 MHz, Metanol-ds) 5 1,8 - 1,9 (m, 4H), 3,3 (d, J= 6,6 Hz, 4H), 4,5 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 6,3 (dd, J = 13,3, 8,9 Hz, 2H), 6,5 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,4 - 7,5 (m, 3H), 7,8 (s, 1H), 7,9 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 8,3 (d, J= 0,8 Hz, 1H), 9,3 (t, J=5,6Hz, 1H). EXEMPLO 29 - Preparação de 3-amino-N-[(2,6-difluorofenil)metil]-5-(4- fluorofenil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)pirazina-2-carboxamida — (Composto 29) ESQUEMA 24 Oo Ç o 7 Nº F.
Cc oBo F | — Us DO as An 4º No) N NO N o aonSio tax Vas tetapa 1) Exemplo 29 ETAPA 1 Preparação de 3-amino-N-[(2,6-difluorofenil)metil]-5-(4-fluorofenil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6- di-hidropiridina-3-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 29)
[0273] À uma mistura de 3-amino-6-cloro-N-[(2,6-difluorofenil)metil]-5-(4- fluorofenil)pirazina-2-carboxamida (100 mg, 0,25 mmol, 1 equiv) e 1-metil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-ila)-1,2-di-hidropiridina-2-ona (119,7 mg, 0,5 mmol, 2,0 equiv) em dioxano / HO (2 mL), Pd(dppf)Cl2 (37,3 mg, 0,1 mmol, 0,2 equiv) e K3POs (162,1 mg, 0,8 mmol, 3 equiv) foram adicionados, sob atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 10 horas a 90 ºC sob atmosfera de nitrogênio. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (PE / EtOAc 1:2), em seguida, o produto bruto foi purificado por Prep-HPLC (Coluna: XBridge Prep OBD C18 30 x 150 mm 5 um; Fase Móvel A: Água (0,05% NH3H2O), Fase Móvel B: ACN; taxa de fluxo: 60 mL/min; gradiente: 39% de B até 49% de B em 7 min; 254/220 nm; Rt: 6,18 min), para obter 3- amino-N-[(2,6-difluorofenil)metil]-5-(4-fluorofenil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3- ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 29) (7 mg, 5,85%) como um sólido amarelo. LCMS m/z (ESI) [M + H]J* = 466,2. 'H NMR (400 MHz, Metanol-da) 3 3,55 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 6,38 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,93 - 7,05 (m, 2H), 7,10 - 7,19 (m, 2H), 7,30 (dd, J= 9,4, 2,6 Hz, 1H), 7,32 - 7,42 (m, 1H), 7,50 - 7,61 (m, 2H), 7,88 (d, J=2,5 Hz, 1H).
EXEMPLO 30 - Preparação de 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(1,3- oxazol-2-ila)-N-[[3-(trifluorometóxi)piridina-2-ila]metil]pirazina-2-carboxamida (Composto 30) ESQUEMA 25 o (CX
O : EA o N | 2 De ZN(CNi, tBuxXantphos ÃO Raney NiH2 6 do) Nº; O of 2 e TESS o ee Es uno e Exemplo 30 ETAPA 1 3-(trifluorometóxi)piridina-2-carbonitrila
[0274] A uma mistura agitada de 2-bromo-3-(trifluorometóxi)piridina (300 mg, 1,24 mmol, 1 equiv) e Zn(CN)> (291,2 mg, 2,48 mmol, 2 equiv) em THF (15 mL) e HO (3 mL), foram adicionados t-BuXantPhos-Pd-G3 (197,0 mg, 0,25 mmol, 0,2 equiv) e t-BuXantPhos
(171,3 mg, 0,25 mmol, 0,2 equiv) sob atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 2 h a 80 ºC sob atmosfera de nitrogênio. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC-prep (CH2Cl2 / MeOH 20:1) para prover 3-(trifluorometóxi)piridina-2-carbonitrilo (200 mg, 85,76%) como um sólido branco. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 188,9. ETAPA 2 1-[3-(trifluorometóxi)piridina-2-ila)metanamina
[0275] A uma solução de 3-(trifluorometóxi)piridina-2-carbonitrila (100 mg, 0,53 mmol, 1 equiv) e NH3 e H2O (1,0 mL, 28,54 mmol, 48,31 equiv) em MeOH (10 mL), Raney Ni (22,8 mg, 0,27 mmol, 0,5 equiv) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio. A mistura resultante foi filtrada, o bolo de filtragem foi lavado com MeOH (3 x mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Isto resultou em 1-[3- (trifluorometóxi)piridina-2-ila)metanamina (80 mg, 78,32%) como um óleo roxo. O produto bruto foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional LCMS: m/z (ESI), [M + HJ* = 193,2. ETAPA 3 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(1,3-0xazol-2-ila)-N-[[3- (trifluorometóxi)piridina-2-ila]metil]pirazina-2-carboxamida (Composto 30)
[0276] A uma solução de ácido 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5- (1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílio (80 mg, 0,26 mmol, 1 equiv) e 1-(3- (trifluorometóxi)piridina-2-ila)metanamina (98,1 mg, 0,51 mmol, 2 equiv) em DMF (10 mL), HATU (194,2 mg, 0,51 mmol, 2 equiv) e DIEA (66,0 mg, 0,51 mmol, 2 equiv) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto (80 mg) foi purificado por Prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 x 150 mm; Fase móvel A: Água (10 MMOL/L NH4HCOO;3 + 0,1 % NH3 e HO), Fase móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Gradiente: 25% B a 46% B em 7 min; 254/220 nm; Rt: 6,83 min) para prover 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6- di-hidropiridina-3-ila)-5-(1,3-0xazol-2-ila)-N-[[3-(trifluorometóxi)piridina-2-
ila]Jmetil]pirazina-2-carboxamida (Composto 30) (10 mg, 8,03%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 488,2. 'H NMR: (400 MHz, MeOD) 5 3,65 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 6,53 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,84 (d, 1H), 8,07 (dd, 2H), 8,54 (d, 1H). EXEMPLO 31 - Preparação de 3-amino-6-[1-(difluorometil)-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3- ila]-N-[(3-fluoropiridina-2-ila)metil]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 31) ESQUEMA 26 o RA / Nr o r 21, 22 a | NE. o a EEE CD Tem oem Cao es etapa 1) 1 NHROÓ ? Não O F Exemplo 31 ETAPA 1 metil 3-amino-6-[1-(difluorometil)-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila]-5- (1,3-oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxilato
[0277] A uma solução agitada de A4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano-2-ila)-1,3,2-dioxaborolano (340,1 mg, 1,34 mmol, 2 equiv) e 5-bromo-1- (difluorometil)-1,2-di-hidropiridina-2-o0na (150 mg, 0,67 mmol, 1 equiv) em THF (20 mL) foi adicionado KOAc (197,2 mg, 2,01 mmol, 3,00 equiv) e Pd(dppf)Cl2z CH2Clz (82,0 mg, 0,10 mmol, 0,15 equiv) em porções à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 3 h a 75 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A esta mistura resultante de 1-(difluorometil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-ila)-1,2- di-hidropiridina-2-0na em THF (20 mL) foram adicionados metil 3-amino-6-cloro-5-(1,3- oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxilato (84,5 mg, 0,33 mmol, 0,50 equiv), CsxCO;3 (432,7 mg, 1,33 mmol, 2 equiv) e Pd(dppf)Clz CH2Cl> (70,5 mg, 0,09 mmol, 0,13 equiv) em porções à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 4 h a 75 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi filtrada, o bolo de filtragem foi lavado com CH2Clz (2 x 20 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (CH2Cl7 / MeOH 30:1) para prover metil 3- amino-6-[1-(difluorometil)-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2- carboxilato (100 mg, 18,65%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* =
364,1. !H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 3,87 (s, 3H), 6,51 (d, 7=9,7 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 9,6, 2,5 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,80 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J= 0,8 Hz, 1H). ETAPA 2 ácido 3-amino-6-[1-(difluorometil)-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila]-5-(1,3-0xazol1-2- ila)pirazina-2-carboxílico
[0278] A uma solução agitada de metil 3-amino-6-[1-(difluorometil)-6-0x0-1,6-di- hidropiridina-3-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxilato (90 mg, 0,25 mmol, 1 equiv) em THF (15 mL) foram adicionados LiOH (11,9 mg, 0,50 mmol, 2,01 equiv) em água (1 mL) gota a gota à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura foi neutralizada para pH = 6 com 1N de HCl (aq) e concentrada sob vácuo para prover ácido 3-amino-6-[1-(difluorometil)-6- 0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico bruto (85 mo, 98,24%) como um sólido amarelo, que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 350,0. ETAPA 3 3-amino-6-[1-(difluorometil)-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila]-N-[(3-fluoropiridina-2- ila)Metil]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 31)
[0279] A uma mistura agitada de ácido 3-amino-6-[1-(difluorometil)-6-0x0-1,6-di- hidropiridina-3-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (10 mg, 0,03 mmol, 1 equiv), DIEA (11,1 mg, 0,09 mmol, 3,00 equiv) e HATU (21,8 mg, 0,06 mmol, 2,00 equiv) em DMF (8 mL) foram adicionados a 1-(3-fluoropiridina-2-ila)metanamina (5,4 mg, 0,04 mmol, 1,50 equiv) gota a gota, à temperatura ambiente e sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A reação foi extinta com água à temperatura ambiente. Os sólidos precipitados foram coletados por filtragem e purificados por Prep-TLC (CH2Clz / MeOH 20:1) para prover 3-amino-6-[1- (difluorometil)-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila]-N-[(3-fluoropiridina-2-ila)metil]-5-(1,3- oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 31) (30 mg, 28,64%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 458,2, 'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,30 (t, J= 5,9 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 4,0, 2,3 Hz, 1H), 8,30 (d, J= 0,8 Hz, 1H), 8,10 (s, 0H), 7,97 (d,
J=2,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J= 13,8 Hz, 2H), 7,75 - 7,64 (m, 2H), 7,41 (q, J7= 4,3 Hz, 2H), 6,50 (d, J=9,7 Hz, 1H), 4,68 (dd, J= 5,7, 1,5 Hz, 2H). EXEMPLO 32 - Preparação de 3-amino-N-[(2,6-difluorofenil)metil]-6-[imidazol[1.2- alpiridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 32) ESQUEMA 27
N N ns & £ Na “O ssseB ONO LIOH,THF & x DMF,HATU rs 4 - NãO Exemplo 32 ETAPA 1 metil 3-amino-6-(imidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxilato
[0280] A uma mistura agitada de metil 3-amino-6-cloro-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2- carboxilato (300 mg, 1,18 mmol, 1 equiv) e 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2- ila)imidazol[1.2-a]piridina (431,4 mg, 1,77 mmol, 1,5 equiv) em dioxano (18 mL) e HO (2 mL) foram adicionados CsxCO3 (767,7 mg, 2,36 mmol, 2 equiv) e Pd(dppf)Ckl (172,4 mg, 0,24 mmol, 0,2 equiv) em porções, à temperatura ambiente e sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 90 ºC. A mistura foi deixada resfriar à temperatura ambiente. A mistura resultante foi filtrada, e o bolo de filtragem foi lavado com DCM (3 x 10 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (DCM / MeOH 20:1) para prover metil 3- amino-6-[imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxilato (165 mg, 41,6%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + HJ* = 337,2. 'H NMR (DMSO-ds, 400 MHz) 5 3,9 (3H, s), 7,1 (1H, dd, J= 9,4, 1,8 Hz), 7,4 (1H, s), 7,5 (1H, d, J= 9,3 Hz), 7,6 (1H, d, J= 1,2 Hz), 7,7 (1H, d, J7= 19,0 Hz), 8,0 (1H, d, J= 1,1 Hz), 8,3 (1H, s), 8,7 (1H, t, J= 1,4 Hz) ETAPA 2 ácido 3-amino-6-(imidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico
[0281] A uma solução agitada de metil 3-amino-6-[imidazol[1.2-a]piridina-7-ila]-5-(1,3- oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxilato (160 mg, 0,48 mmol, 1 equiv) em THF (20 mL) e água (2 mL), LiOH (13,7 mg, 0,57 mmol, 1,2 equiv) foi adicionado em porções à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente e o pH foi ajustado para 5 com 1N de HCl (aq). A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e usada para a próxima etapa diretamente sem purificação adicional. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 323,2. ETAPA 3 3-amino-N-[(2,6-difluorofenil)metil]-6-[imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazo1-2- ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 32)
[0282] A uma mistura agitada de ácido 3-amino-6-[imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3- oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (80 mg, 0,25 mmol, 1 equiv) e 1-(2,6- difluorofenil)metanamina (71,1 mg, 0,50 mmol, 2 equiv) em DMF (5 mL) foram adicionados HATU (377,5 mg, 1 mmol, 4 equiv) e DIEA (128,3 mg, 1 mmol, 4 equiv) em porções à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi agitada durante 0,5 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi extinta com água, o sólido resultante foi coletado por filtragem e empastado com MeOH (5 mL). Este sólido resultante foi coletado por filtragem e secado sob vácuo para prover 3-amino-N-[(2,6- difluorofenil)]metil]-6-[imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2- carboxamida (Composto 32) (30 mg, 25,8%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 448,2. !H NMR (DMSO-ds, 400 MHz) 5 4,6 (2H, d, J= 5,8 Hz), 7,1 (2H, t, J= 7,9 Hz), 7,2 (1H, dd, J= 9,4, 1,8 Hz), 7,3 - 7,4 (2H, m), 7,5 (1H, d, 7 = 9,3 Hz), 7,6 (1H, d, J= 1,3 Hz), 7,9 (3H, d, J= 23,3 Hz), 8,3 (1H, s), 8,7 (1H, t, J= 1,3 Hz), 9,2 (1H, t, J = 5,9 Hz). EXEMPLO 33 - Preparação de 3-amino-N-(3-(dimetilamino)-2-fluorobenzil)-6-(1-metil-6- ox0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 33) ESQUEMA 28 o Nº NH> SNO NNO JN | Z DN O DMF Mel NaH F. Raney Ni MeOH, OD HATU neo SN O NÉ etapa 1) O tapa E NÉ ipa tetapa 3) NH> Exemplo 33
ETAPA 1 3-(dimetilamino)-2-fluorobenzonitrila
[0283] A uma mistura agitada de 3-amino-2-fluorobenzonitrila (300 mg, 2,20 mmol, 1 equiv) e NaH (158,7 mg, 6,61 mmol, 3,00 equiv) em DMF (10 mL) foi adicionado iodometano (938,4 mg, 6,61 mmol, 3,00 equiv) em porções à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. A mistura resultante foi extinta com água (30 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 10 mL) e secadas sobre Na2SOs anidro. Após a filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por Prep-TLC (PE / EtOAc 5:1) para obter 3-(dimetilamino)-2-fluorobenzonitrila (160 mg, 44,2%) como um sólido bruto amarelo claro. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 165,2. 'H NMR (Clorofórmio-a, 400 MHz) õ 2,9 (6H, d, J= 1,3 Hz), 7,1 -7,1 3H, m). ETAPA 2 3-(aminometil)-2-fluoro-N, N-dimetilanilina
[0284] A uma mistura agitada de 3-(dimetilamino)-2-fluorobenzonitrila (160 mg, 0,97 mmol, 1 equiv) e Raney Ni (16,7 mg, 0,19 mmol, 0,20 equiv) em MeOH (20 mL) foi adicionado NHOH (2 mL) em porções à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por mais 1 h à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio. A mistura resultante foi filtrada, o bolo de filtragem foi lavado com MeOH (3 x 10 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 169,0. ETAPA 3 3-amino-N-(3-(dimetilamino)-2-fluorobenzil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5- (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 33)
[0285] A uma mistura agitada de ácido 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3- ila)-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (80 mg, 0,26 mmol, 1 equiv) e 3- (aminometil)-2-fluoro-N, N-dimetilanilina (85,9 mg, 0,5 mmol, 2,0 equiv) em DMF (5 mL) foram adicionados HATU (194,2 mg, 0,51 mmol, 2,00 equiv) e DIEA (132,0 mL, 1,02 mmol, 4,00 equiv) em porções à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (DCM / MeOH 20:1) para gerar o produto bruto 3-amino-N-(3-(dimetilamino)-2-fluorobenzil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3- ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (100 mg) como um óleo amarelo marrom. O produto bruto (100 mg) foi purificado por Prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: Xselect CSH OBD 30 x 150 mm, 5 um; Fase Móvel A: Água (0,05% TFA), Fase Móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 60 mL/min; Gradiente: 16% B a 27% B em 7 min; 254; 220 nm; Rt: 4,40 min) para prover 3-amino-N-(3-(dimetilamino)-2-fluorobenzil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6- di-hidropiridina-3-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 33) (44 mg, 37,06%) como um sólido marrom amarelado. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 464,2. !'H NMR (DMSO-ds, 400 MHz) 5 2,8 (5H, s), 4,6 (2H, d, J= 6,3 Hz), 6,3 (1H, d, J= 9,4 Hz), 6,9 - 7,0 (2H, m), 7,1 (1H, t, J= 7,8 Hz), 74 - 7,4 (2H, m), 7,8 (1H, s), 8,0 (1H, d, J= 2,6 Hz), 8,3 (1H, d, J= 0,8 Hz), 9,3 (1H, t, J= 6,4 Hz). EXEMPLO 35 - Preparação de 3-amino-N-(2,6-difluorobenzil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di- hidropiridina-3-ila)-5-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 35) ESQUEMA 29 H cl Nº C a À, O» A o... — O05eqLioH hs LA sema” AL Teo MNA NH, etapa 1) 7 Po (enapa 2) nã o ç
EL EA letapa 3) NH; letapa 4) e. ” 3 Exemplo 35 ETAPA 1 metil 3-amino-6-cloro-5-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)pirazina-2-carboxilato
[0286] A uma solução agitada de metil 3-amino-5,6-dicloropirazina-2-carboxilato (2,5 g, 11,26 mmol, 1 equiv) e 2H-1,2,3-triazol (1555,4 mg, 22,52 mmol, 2 equiv) em DMSO (50 mL) foi adicionado t-BuONa (1082,1 mg, 11,26 mmol, 1 equiv) em porções à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 3 h a 60 ºC em banho de óleo,
resfriada à temperatura ambiente e extinta com água (200 mL). O sólido resultante foi coletado por filtragem, secado sob vácuo e purificado por coluna de gel de sílica (DCM:acetato de etil O a 20%) para obter 1,6 g do produto bruto. O produto bruto foi ainda purificado por prep-TLC (DCM:acetato de etil 6:1) para obter metil 3-amino-6-cloro- 5-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)pirazina-2-carboxilato (800 mg, 29%). 'H NMR (300 MHz, Clorofórmio-d ) 5 4,06 (s, 3H), 8,03 (s, 2H). ETAPA 2 ácido 3-amino-6-cloro-5-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico
[0287] A uma mistura agitada de metil 3-amino-6-cloro-5-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)pirazina- 2-carboxilato (200 mg, 0,79 mmol, 1 equiv) em THF (50 mL) foi adicionado LiOH (38,0 mg, 1,59 mmol, 2,02 equiv) em água (2 mL) gota a gota à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 3 h a 40 ºC. A mistura resultante foi concentrada para 10 mL sob vácuo. A mistura foi acidificada para pH = 6 com HCI (aq). Os sólidos precipitados foram coletados por filtragem e secados sob vácuo para prover ácido 3- amino-6-cloro-5-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (120 mg, 52,91%) como um sólido amarelo, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 240,9. ETAPA 3 3-amino-6-cloro-N-[(2,6-difluorofenil)metil]-5-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)pirazina-2- carboxamida
[0288] A uma solução agitada de ácido 3-amino-6-cloro-5-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)pirazina- 2-carboxílico (130 mg, 0,54 mmol, 1 equiv), DIEA (209,5 mg, 1,62 mmol, 3,00 equiv) e 1- (2,6-difluorofenil)metanamina (116,0 mg, 0,81 mmol, 1,50 equiv) em DMF (10 mL) foram adicionados 50% de WT3P (687 mg, 1,08 mmol, 2,00 equiv) gota a gota à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente. A reação foi extinta com água à temperatura ambiente. Os sólidos precipitados foram coletados por filtragem e purificados por Prep-TLC (CH2Cl7 / MeOH 20:1) para prover 3-amino-6-cloro-N- [(2,6-difluorofenil)metil]-5-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (110 mg, 55,67%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 366,0. *H NMR (300
MHz, Clorofórmio-a') à 8,00 (s, 3H), 7,38 - 7,30 (m, 1H), 6,98 (t, J=7,8 Hz, 2H), 4,77 (d, J=6,0 Hz, 2H). ETAPA 4 3-amino-N-[(2,6-difluorofenil)metil]-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(2H- 1,2,3-triazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 35)
[0289] A uma mistura agitada de 3-amino-6-cloro-N-[(2,6-difluorofenil)metil]-5-(2H-1,2,3- triazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (100 mg, 0,27 mmol, 1 equiv), Cs2CO3 (267,3 mg, 0,82 mmol, 3 equiv) e 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-ila)-1,2-di- hidropiridina-2-ona (128,6 mg, 0,55 mmol, 2,00 equiv) em 1,4-dioxano (20 mL) foram adicionados Pd(dppf)Clz CH2Clz (44,7 mg, 0,05 mmol, 0,2 equiv) em porções, à temperatura ambiente e sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 3 h a 90 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (CH2Cl2z / MeOH 20:1) para prover 3-amino-N-[(2,6-difluorofenil)metil]-6-(1-metil-6-0x0- 1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 35) (40 mg, 33,04%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 439,2, 'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,18 (t, J= 5,9 Hz, 1H), 8,13 (s, 2H), 7,93 (s, 2H), 7,76 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 7,48 - 7,25 (m, 1H), 7,08 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 6,73 (dd, J= 9,5, 2,7 Hz, 1H), 6,20 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 4,61 (d, J= 5,9 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H). EXEMPLO 36 - Preparação de 3-amino-N-((3-(hidróximetil)piridina-2-ila)metil)-6-(1-metil- 6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 36) ESQUEMA 30 o í no o go met gue ema e ema o Es = Exemplo 36 ETAPA 1 metil2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)nicotinato
[0290] A uma mistura de metil 2-(aminometil)piridina-3-carboxilato (1 g, 6,02 mmol, 1 equiv) e TEA (1826,8 mg, 18,05 mmol, 3,0 equiv) em DCM (30 mL), em um frasco de fundo redondo de 250 mL, foi adicionado Boc2O (1379,0 mg, 6,32 mmol, 1,05 equiv) em porções, à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com 50 mL de água. A solução resultante foi extraída com 3 x 50 mL de diclorometano, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. Isto resultou em 1,5 g (93,61%) de metil 2-([[(terc- butóxi)carbonilaJamino]metil)piridina-3-carboxilato como um sólido. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 267,1. ETAPA 2 terc-butil((3-(hidróximetil)piridina-2-ila)metil)carbamato
[0291] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma solução de metil 2- ([[(terc-butóxi)carbonilaJamino]metil)piridina-3-carboxilato (100 mg, 0,38 mmol, 1 equiv) em THF (5 mL). Em seguida houve a adição de LiAIH, (42,8 mg, 1,13 mmol, 3 equiv) em porções a O ºC. A solução resultante foi agitada por 1 hora a O ºC em um banho de água/gelo. A reação foi então extinta pela adição de 0,043 mL de água e 0,172 mL de NaOH (15% aq). Os sólidos resultantes foram filtrados. O filtrado foi concentrado e resultou em 85 mg (94,9%) de terc-butil N-[[3-(hidróximetil)piridina-2-ila]metil |carbamato como um sólido. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 239,2. 'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 1,40 (9H, s), 4,28 (2H, d), 4,58 (2H, d), 5,31 - 5,33 (1H, m) 7,00 (1H, s), 7,29 - 7,32 (1H, m), 7,77 - 7,79 (1H, m). ETAPA 3 (2-(aminometil)piridina-3-ila)metano|
[0292] Em um frasco de fundo redondo de 10 mL, foi colocada uma solução de terc-butil N-[[3-(hidróximetil)piridina-2-ila]metil |carbamato (50 mg, 0,21 mmol, 1 equiv), TFA (1 mL) em DCM (3 mL). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada e resultou em 28 mg (96,6%) de sal de TFA [2-(aminometil)piridina-3-ila]metanol como um sólido. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 139,3. *H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 3 4,25 (2H, m) 4,58 - 4,60 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,86- 7,88 (1H, m), 8,25 (3H, s), 8,54 - 8,56 (1H, m).
ETAPA 4 3-amino-N-((3-(hidróximetil)piridina-2-ila)metil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3- ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 36)
[0293] A uma mistura de [2-(aminometil)piridina-3-ila] metanol (52,9 mg, 0,38 mmol, 2,0 equiv), foram adicionados ácido 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5- (1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (60 mg, 0,19 mmol, 1 equiv) em DMF (15 mL), HATU (87,4 mg, 0,23 mmol, 1,2 equiv) e DIEA (74,3 mg, 0,57 mmol, 3,0 equiv) em um frasco de fundo redondo de 50 mL, à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A reação foi então extinta pela adição de mL de água. A solução resultante foi extraída com 3 x 25 mL de acetato de etil, e as camadas orgânicas foram combinadas. A mistura resultante foi lavada com 1 x 10 mL de água salgada saturada. A mistura resultante foi concentrada. O produto bruto foi purificado por meio de prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 x 150 mm; Fase Móvel A: água (10 mmol / L de NH:HCOO; + 0,1% de NH
3. HO), Fase Móvel B: ACN; taxa de fluxo: 20 mL/min; gradiente: 30% de B até 30% de B em 7 min; 254, 220 nm; Rt: 6,35 min). Isto resultou em 20 mg (24,09%) de 3-amino-N- [[3-(hidróximetil)piridina-2-ila]Jmetil]-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(1,3- oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 36) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + HJ* = 434,2. *H NMR (300 MHz, DMSO-ds) à 3,47 (3H, s), 4,65 (4H, d), 5,42 (1H, d), 6,32 - 6,36 (1H, m), 7,29 - 7,34 (2H, m), 7,35 - 7,41 (1H, m), 7,75 - 7,81 (3H, m), 8,01 (1H, s), 8,30 - 8,43 (1H, s), 8,35 - 8,38 (1H, m), 9,36 - 9,38 (1H, m).
[0294] Os compostos listados na tabela abaixo foram preparados usando os métodos descritos para o Composto 36. tm mem E em | do Composto [M + H]*
Exemplo / número LCMS do Composto [M + H]*
O nº 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 N | 2N 3,40 (3H, s), 4,60 (2H, d), 6,98 - 37 & F 440,1 7,16 (3H, m), 7,35 - 7,47 (2H, = ANT m), 8,07 (2H, s), 8,25 (2H, d), 9,29 (1H, t)
NH O F EXEMPLO 38 - Preparação de 3-amino-6-(1-ciclopropil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-N- [(2,6-difluorofenil)metil]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 38) ESQUEMA 31 SA. ns T;P.ODIEA DMF. É) q O de OH —letapa2) Ip TT NãO F NH O 2 o E c RA : A Ad Fo, AQ o A o a pi O ÓÕ O) (O À “BOM Aê Fio NA EFE Or al (" CuOAc) NazCOs ( 5 i ' Ps NH O F Ê uv É) De TEBAS ane E PafdpphC ade OT at No ta, É rom aaanRe Lo lodo Do EO MEIO etapa 1) 1 tatapa 3) 3 letapa 41 Exemplo 38 ETAPA 1 5-bromo-1-ciclopropil-1,2-di-hidropiridina-2-ona
[0295] A uma mistura de 5-bromo-1,2-di-hidropiridina-2-ona (2 g, 11,49 mmol, 1 equiv), ácido ciclopropilborônico (2,0 g, 23,28 mmol, 2,03 equiv) e CU(ACO)>o (2,1 g, 0,01 mmol, 1 equiv) em CH2CICH2CI (50 mL), Na2CO; (2,4 g, 0,02 mmol, 2 equiv) e 4,4"-DI-TERC-BUTIL- 2,2-DIPIRIDILA (3,1 g, 0,01 mmol, 1 equiv) foram adicionados à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 12 horas a 70 ºC sob atmosfera de nitrogênio. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, e eluído com CH2Clz / MeOH (20:1) para prover 5-bromo-1-ciclopropil-1,2-di-hidropiridina-2-0na (600 mg, 24,39%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 213,9, 215,9. 'H NMR: (300 MHz, CDCI3) 5 0,86 (tdd, 2H), 1,13 (m, 2H), 3,31 (tt, 1H), 6,48 (m, 1H), 7,34 (m, 2H).
ETAPA 2 3-amino-6-cloro-N-[(2,6-difluorofenil)metil]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida
[0296] A uma solução de ácido 3-amino-6-cloro-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (50 mg, 0,21 mmol, 1 equiv) e 1-(2,6-difluorofenil)metanamina (44,6 mg, 0,31 mmol, 1,5 equiv) em DMF (5 mL), T3P (132,2 mg, 0,42 mmol, 2,00 equiv) e DIEA (80,6 mg, 0,62 mmol, 3 equiv) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente sob atmosfera de ar e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (CH2Cl2 / MeOH 20:1) para prover 3-amino-6- cloro-N-[(2,6-difluorofenil)metil]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida — (120 mg, 39,47%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 366,0. !'H NMR: (300 MHz, DMSO-ds) 5 4,53 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,37 (q, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 2H), 8,39 (s, 1H), 9,08 (t, 1H). ETAPA 3 1-ciclopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-ila)-1,2-di-hidropiridina-2-ona
[0297] A uma solução de 5-bromo-1-ciclopropil-1,2-di-hidropiridina-2-ona (100 mg, 0,47 mmol, 1 equiv) e 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-ila)-1,3,2- dioxaborolano (177,9 mg, 0,70 mmol, 1,50 equiv) em THF (10 mL) foram adicionados KOAc (137,5 mg, 1,40 mmol, 3,00 equiv) e Pd(dppf)Cl2z CH2Clz (38,1 mg, 0,05 mmol, 0,1 equiv), sob uma atmosfera em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 2 horas a 80 ºC sob atmosfera de nitrogênio. Esta solução resultante de 1-ciclopropil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-ila)-1,2-di-hidropiridina-2-0na em THF (10 mL) foi usada na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 262,1. ETAPA 4 3-amino-6-(1-ciclopropil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-N-[(2,6-difluorofenil)metil]-5- (1,3-oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 38)
[0298] A uma solução de 1-ciclopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-ila)- 1,2-di-hidropiridina-2-ona (100 mg, 0,38 mmol, 1 equiv) em THF (10 mL), foi adicionado 3-amino-6-cloro-N-[(2,6-difluorofenil)metil]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (280,1 mg, 0,77 mmol, 2 equiv), Cs:CO; (249,5 mg, 0,77 mmol, 2,00 equiv) e Pd(dppf)Cl
CH2Cl2 (31,3 mg, 0,04 mmol, 0,1 equiv) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada durante 2 horas a 80 ºC sob uma atmosfera de nitrogênio e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (CH2Clz / MeOH 20:1) para prover 3-amino-6-(1- ciclopropil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-N-[(2,6-difluorofenil)metil]-5-(1,3-0xazo1-2- ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 38) (20 mg, 11,25%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 465,2. *H NMR: (300 MHz, MeOD) 3 0,93 (dd, 2H), 1,12 (m, 2H), 2,00 (s, 1H), 4,73 (s, 2H), 6,52 (d, 1H), 7,01 (t, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,08 (d, 1H). EXEMPLO 39 - Preparação de 3-amino-N-[[2-fluoro-6-(morfolina-4-ila)fenil]Jmetil]-6-(1- metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 39) ESQUEMA 32 : N > N x í j No H F. F Zé sos 2 O (O DIEA o) Raney NiH> me X) “o So É 7 O & iatapa 11 QÇ tema 2 GQ) gu Ima Tr À 1 2 Exemolo 39 ” ETAPA 1 2-fluoro-6-(morfolina-4-ila)benzonitrila
[0299] A uma mistura agitada de 2,6-difluorobenzonitrila (1000 mg, 7,19 mmol, 1 equiv) e morfolina (939,5 mg, 10,78 mmol, 1,5 equiv) em DMSO (10 mL) foi adicionado DIEA (1858,2 mg, 14,38 mmol, 2,00 equiv) em porções à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 2,5 h a 80 ºC sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi diluída com água (200 mL). A mistura resultante foi extraída com EtOAc (2 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 100 mL), secadas sobre Na2SO, anidro. Após a filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 2-fluoro-6-(morfolina-4-ila)benzonitrila (637 mg, 42,97%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 207,0. 'H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d' ) 5 3,21 - 3,28 (m, 4H), 3,85 - 3,92 (m, 4H), 6,78 (dt, J= 8,4, 4,2 Hz, 2H), 7,47 (td, J= 8,4, 6,6 Hz, 1H). ETAPA 2
1-[2-fluoro-6-(morfolina-4-ila)fenil |)metanamina
[0300] A uma solução de 2-fluoro-6-(morfolina-4-ila)benzonitrila (200 mg, 0,97 mmol, 1 equiv) em MeOH, Raney Ni (166,2 mg, 1,94 mmol, 2 equiv) foi adicionado à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 1,5 h à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio. A mistura resultante foi filtrada, o bolo de filtragem foi lavado com MeOH (2 x 10 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para prover 1-[2- fluoro-6-(morfolina-4-ila)fenilJmetanamina (150 mg, 73,56%) como um óleo branco que foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. LCMS: m/z (ESI), [M + HJ* = 211,2. ETAPA 3 3-amino-N-[[2-fluoro-6-(morfolina-4-ila)fenil Jmetil]-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3- ila)-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 39)
[0301] A uma mistura agitada de ácido 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3- ila)-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (200 mg, 0,64 mmol, 1 equiv) e 1-[2-fluoro- 6-(morfolina-4-ila)fenil J)metanamina (134,2 mg, 0,64 mmol, 1 equiv) em DMF (10 mL) foram adicionados T3P (812,5 mg, 2,55 mmol, 4 equiv) e DIEA (247,5 mg, 1,92 mmol, 3 equiv) em porções à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi vertida em água (30 mL). O sólido resultante foi coletado por filtragem e empastado com MeOH (10 mL). O sólido resultante foi coletado por filtragem e secado sob pressão reduzida para prover 3-amino-N-[[2-fluoro-6-(morfolina-4-ila)fenil Jmetil]-6-(1- metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 39) (120 mg, 37,18%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 506,1. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,88 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,34 (s, 3H), 3,64 (t, J= 4,5 Hz, 4H), 4,72 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 6,32 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 9,8, 8,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,29 — 7,43 (m, 3H), 7,83 (s, 2H), 7,97 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 8,30 (d, J= 0,8 Hz, 1H), 9,14 (t, J= 5,8 Hz, 1H). EXEMPLO 40 - Preparação de 3-amino-N-(1-(2,6-difluorofenil)etil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di- hidropiridina-3-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 40) ESQUEMA 33 o (x ' Pr
BL o SN o N CV - F No | " HN -N | 2 H> JN É é À F HPLC quiral Exemplo 401 & RAN AÊ D H A o So T3P,DIEA,DMF Sa ferapa 2) CN etapa 1| NH; do NH: bz 1 Gl F
FF N H NH; Exemplo 102 ETAPA 1 3-amino-N-[1-(2,6-difluorofenil)etil]-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(1,3- oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida
[0302] A uma mistura agitada de ácido 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3- ila)-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (100 mg, 0,32 mmol, 1 equiv), T;P (242,7 mg, 0,76 mmol, 2,39 equiv) e DIEA (123,8 mg, 0,96 mmol, 3 equiv) em DMF (10 mL) foi adicionada 1-(2,6-difluorofenil)etano-1-amina (75,3 mg, 0,48 mmol, 1,5 equiv) em porções à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi vertida em água (30 mL). O sólido resultante foi coletado por filtragem e misturado com MeOH (10 mL). O sólido resultante foi coletado por filtragem e secado sob vácuo para prover 3- amino-N-[1-(2,6-difluorofenil)etil]-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(1,3- oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (40 mg, 27,42%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESTI), [M + HJ* = 453,0. ETAPA 2 3-amino-N-(1-(2,6-difluorofenil)etil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(oxazol- 2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 40-1 e Composto 40-2)
[0303] O produto racemato (60 mg) foi purificado por HPLC quiral preparativa como eluente. Coluna: CHIRALPAK IG, 20 x 250 mm, 5 um; Fase móvel A: Hex: DCM = 5:1 (10 mm NH3-MeOH)--HPLC, Fase Móvel B: EtOH--HPLC; Taxa de fluxo: 16 mL/min; Gradiente:
50 B a 50 B em 16 min; 220/254 nm; RT1: 10,8; RT2: 12,8. Isto resultou em 3-amino-N- (1-(2,6-difluorofenil)etil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(oxazol-2- ila)pirazina-2-carboxamida (isômero 1) (Composto 40-1) (15 mg) como um sólido amarelo; LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 453. 'H NMR: (400 MHz, MeOD) 3 1,62 (d, 3H), 3,64 (s, 3H), 5,68 (q, 1H), 6,53 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,49 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,03 (d, 1H); Quiral: Rt = 1,967 min; e 3-amino-N-(1-(2,6-difluorofenil)etil)-6-(1- metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (isômero 2) (Composto 40-2) (15 mg) como um sólido amarelo; LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 453,2. !H NMR: (400 MHz, MeOD) 3 1,62 (d, 3H), 3,64 (s, 3H), 5,68 (q, 1H), 6,53 (dd, 1H), 6,99 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,50 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,03 (d, 1H). Quiral: tR = 2,500 min, Mistura Quiral: Rt = 1,981 min, 2,480 min. EXEMPLO 41 - Preparação de 3-amino-N-(2,6-difluorobenzil)-6-(1-(2-hidróxi-etil)-6-0xo0- 1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 41) ESQUEMA 34 Po 1) Rincon o o Vo É | ES os pos OH E PalépphCI. KOAc dloxano o F.
ço esmo IE o RES 1 o o NH2O F etapa 21 Exemplo 41 ETAPA 1 5-bromo-1-(2-hidróxi-etil)piridina-2(1H)-ona
[0304] A uma mistura de 5-bromo-1,2-di-hidropiridina-2-ona (2 g, 11,49 mmol, 1 equiv), 2-iodoetano-1-ol (4,0 g, 22,98 mmol, 1,999 equiv) em DMSO (30 mL), em um frasco de fundo redondo de 50 mL, foi adicionado K2CO3 (4,8 g, 34,47 mmol, 2,999 equiv) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. A reação foi então extinta pela adição de 50 mL de água. A solução resultante foi extraída com 3 x 50 mL de acetato de etil e as camadas orgânicas foram combinadas. As camadas orgânicas resultantes foram lavadas com 3 x 50 mL de NaCl (sat). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de gel de sílica com acetato de etil / éter de petróleo (1:2) para prover 330 mg (12%) de 5-bromo-1-(2- hidróxi-etil)-1,2-di-hidropiridina-2-0na como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + HJ* = 218,1. *'H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d' ) 5 3,93 (2H, s), 4,08 (2H, s), 4,41 - 4,53 (1H, m), 6,49 (1H, d), 7,66 - 7,69 (2H, m) ETAPA 2 3-amino-N-(2,6-difluorobenzil)-6-(1-(2-hidróxi-etil)-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5- (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 41)
[0305] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, foram colocados 5-bromo-1-(2-hidróxi- etil)-1,2-di-hidropiridina-2-0na (298,1 mg, 1,37 mmol, 5 equiv), 4,4,5,5-tetrametil-2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-ila)-1,3,2-dioxaborolano (416,6 mg, 1,64 mmol, 6 equiv), Pd(dppf)Cl2 (120,0 mg, 0,16 mmol, 0,60 equiv), KOAc (80,5 mg, 0,82 mmol, 3 equiv), e dioxano (15 mL). A solução resultante foi agitada por 2 horas a 80 ºC em um banho de óleo. A mistura resultante foi usada diretamente na próxima etapa. A esta mistura, foram adicionados 3-amino-6-cloro-N-[(2,6-difluorofenil)metil]-5-(1,3-0xazol-2- ila)pirazina-2-carboxamida (100 mg, 0,27 mmol, 1 equiv), Pd(dppf)Cl2 (100,0 mg, 0,14 mmol, 0,5 equiv), KaPO,s (348,2 mg, 1,64 mmol, 6,00 equiv), dioxano (15 mL) e água (10 mL). A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, sob atmosfera de N7 durante mais 16 horas a 80 ºC em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada. À solução resultante foi extraída com 3 x 30 mL de acetato de etil. As camadas orgânicas foram concentradas. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC sob as seguintes condições [Coluna: XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 30 x 150 mm; Fase móvel A: água (10 MMOL/L NHaHCO3), Fase móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 60 mL/min; Gradiente: 18% B a 42% B em 7 min; 254, 220 nm; Rt: 6,42 min]. Isto resultou em 3-amino-N-[(2,6- difluorofenil)metil]-6-[1-(2-hidróxi-etil)-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila]-5-(1,3-0xazo1-2- ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 41) (20 mg, 15,3%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 469,2. 'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 3 3,61 - 3,63 (2H, m), 3,91 - 3,94 (2H, m), 4,60 (2H, d), 4,86 - 4,89 (2H, m), 6,32 - 6,35 (1H, m), 7,04 - 7,12 (2H, m), 7,34 - 7,39 (3H, m), 7,40 - 7,41 (2H, m), 7,45 - 7,48 (1H, m), 8,28 (1H, s), 9,09 - 9,11 (1H, m).
EXEMPLO 42 - Preparação de 3-amino-N-[(2,6-difluorofenil)metil]-5-(1,3-0xazol-2-ila)-6- [1-(oxetano-3-ila)-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila]pirazina-2-carboxamida (Composto 42) ESQUEMA 35 os EE o E q E. Ed a COLO as F. O a O 1 É NH O ADO Mer SEIT Do sementes temos ETAPA 1 5-bromo-1-(oxetano-3-ila)-1,2-di-hidropiridina-2-ona
[0306] A uma mistura agitada de 5-bromo-1,2-di-hidropiridina-2-0na (200 mg, 1,15 mmol, 1 equiv) e 3-bromo-oxetano (629,8 mg, 4,60 mmol, 4 equiv) em DMF (10 mL), foi adicionado K2CO3 (476,6 mg, 3,45 mmol, 3 equiv) em porções à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi agitada durante 3 horas a 100 ºC sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi vertida em água. A mistura resultante foi extraída com CH2Cl2 (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (1 x 30 mL), e secadas sobre NazSOs anidro. Após filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluído com PE / EtOAc (10:1) para prover 5-bromo-1-(oxetano-3-ila)-1,2- di-hidropiridina-2-ona (120 mg, 45,38 %) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + HJ* = 230,0. *'H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d') 5 4,66 - 4,74 (m, 2H), 4,96 (ddd, J=7,3, 6,2, 1,0 Hz, 2H), 5,55 (tt, J= 6,3, 5,3 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 8,8, 0,7 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 8,11 (dd, J=2,6, 0,7 Hz, 1H). ETAPA 2 1-(oxetano-3-ila)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-ila)piridina-2(1H)-ona
[0307] A uma mistura agitada de 5-bromo-1-(oxetano-3-ila)-1,2-di-hidropiridina-2-ona (230 mg, 1,00 mmol, 1 equiv) e 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano-2-ila)-1,3,2-dioxaborolano (507,7 mg, 2,00 mmol, 2 equiv) em THF (7 mL) foram adicionados KOAc (294,3 mg, 3,00 mmol, 3 equiv) e Pd(dppf)Cl2 (146,3 mg, 0,20 mmol, 0,2 equiv) em porções, à temperatura ambiente e sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 3 horas a 80 ºC sob atmosfera de nitrogênio. À mistura resultante foi usada na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 278,2. ETAPA 3 3-amino-N-[(2,6-difluorofenil)metil]-5-(1,3-0xazol-2-ila)-6-[1-(oxetano-3-ila)-6-0x0-1,6-di- hidropiridina-3-ila]pirazina-2-carboxamida (Composto 42)
[0308] A uma solução / mistura agitada de 3-amino-6-cloro-N-[(2,6-difluorofenil)metil]-5- (1,3-oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (200 mg, 0,55 mmol, 1 equiv) e 1-(oxetano-3- ila)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-ila)-1,2-di-hidropiridina-2-0na (151,6 mg, 0,55 mmol, 1 equiv) em THF (20 mL) foram adicionados Pd(dppf)Clz (80,0 mg, 0,11 mmol, 0,20 equiv) e CsxCO3 (534,5 mg, 1,64 mmol, 3,00 equiv) em porções à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 3 horas a 80 ºC sob atmosfera de nitrogênio. O produto bruto foi purificado por meio de prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 de 30 x 150 mm, 5 um; Fase Móvel A: água (0,05% de NH3H2O), Fase Móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 60 mL/min; Gradiente: 25% B a 50% B em 7 min; 254/220 nm; Rt: 5,20 min), para prover 3-amino-N- [(2,6-difluorofenil)metil]-5-(1,3-0xazol-2-ila)-6-[1-(oxetano-3-ila)-6-0x0-1,6-di- hidropiridina-3-ila]pirazina-2-carboxamida (5 mg, 1,90 %) (Composto 42) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 481,2. 'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 4,58 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 4,66 (t, 7 = 7,0 Hz, 2H), 4,83 (t, 7 =7,4 Hz, 2H), 5,56 (p, J = 7,3 Hz, 1H), 6,37 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,07 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 7,28 » 7,45 (m, 2H), 7,60 (dd, J= 9,4, 2,5 Hz, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,96 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J= 0,8 Hz, 1H), 9,11 (t, J= 5,9 Hz, 1H). EXEMPLO 45 - Preparação de 3-amino-6-[imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2- ila)-N-[(1,3-tiazol-4-ila)metilpirazina-2-carboxamida (Composto 45) ESQUEMA 36
. e. & | o NOS 2 Dé o So a LiOH,THF,H;O a sad 0 los CY ” Dean 20% CO (sara 2 a. CO = Exemalo 45 ETAPA 1 metil 3-amino-6-[imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxilato
[0309] A uma mistura agitada de metil 3-amino-6-cloro-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2- carboxilato (1200 mg, 4,71 mmol, 1 equiv) e 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2- ila)imidazol[1.2-a]piridina (1725,6 mg, 7,07 mmol, 1,50 equiv) em dioxano (20 mL) e água (2 mL) foram adicionados Pd(dppf)Cl2 (689,7 mg, 0,94 mmol, 0,2 equiv) e CsxCO3 (3071,0 mg, 9,43 mmol, 2 equiv) em porções, à temperatura ambiente e sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 90 ºC. A mistura foi deixada resfriar até a temperatura ambiente. A mistura resultante foi filtrada, o bolo de filtragem foi lavado com DCM (3 x 10 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, e eluído com CH2Clz / MeOH (50:1) para gerar metil 3-amino-6-[imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5- (1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxilato (1200 mg, 75,71%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 337. 'H NMR (DMSO-ds, 400 MHz) 5 3,9 (3H, s), 7,1 (1H, dd, J=9,4, 1,8 Hz), 7,4 (1H, s), 7,5 (1H, d, J7= 9,3 Hz), 7,6 (1H, d, J= 1,2 Hz), 7,7 (2H, s), 8,0 (1H, s), 8,3 (1H, s), 8,7 (1H, t, J= 1,4 Hz). ETAPA 2 ácido 3-amino-6-[imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico
[0310] A uma solução agitada de metil 3-amino-6-[imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3- oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxilato (2,5 g, 7,4 mmol, 1 equiv) em THF (30 mL) foram adicionados LiOH (0,2 g, 8,4 mmol, 1,12 equiv) e HO (5 mL) em porções à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi agitada por mais 4 horas à temperatura ambiente e acidificada para pH = 6 com 1N de HCl (aq); o sólido resultante foi coletado por filtragem e secado sob vácuo para prover ácido 3-amino-6-[imidazol[1.2- a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (2 g, 83,5%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 323,2. 'H NMR (DMSO-dçe, 400 MHz) 5 3,9 (3H, s), 7,1 (1H, dd, J= 9,4, 1,8 Hz), 7,4 (1H, s), 7,5 (1H, d, J= 9,3 Hz), 7,6 (1H, d,/ J= 1,2 Hz), 7,7 (2H, s), 8,0 (1H, s), 8,3 (1H, s), 8,7 (1H, t, J= 1,4 Hz). ETAPA 3 3-amino-6-[imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)-N-[(1,3-tiazol-4- ila)metil]Jpirazina-2-carboxamida (Composto 45)
[0311] A uma mistura agitada de ácido 3-amino-6-[imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3- oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (100 mg, 0,31 mmol, 1 equiv) e 1-(1,3-tiazol-4- ila)Mmetanamina (70,9 mg, 0,6 mmol, 2,0 equiv) em DMF (3 mL) foram adicionados HATU (471,9 mg, 1,2 mmol, 4,0 equiv) e DIEA (160,4 mg, 1,2 mmol, 4,0 equiv) em porções à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi agitada durante 60 minutos adicionais à temperatura ambiente. A mistura resultante foi vertida em água (30 mL), o sólido resultante foi coletado por filtragem e suspenso com MeOH (16 mL); o sólido resultante foi coletado por filtragem e secado sob vácuo para prover 3-amino-6- [imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)-N-[(1,3-tiazol-4-ila)metil]pirazina-2- carboxamida (Composto 45) (43 mg, 32,8%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 419,2. 'H NMR (DMSO-ds, 400 MHz) 5 2,6 (3H, s), 4,6 (2H, d, J= 6,2 Hz), 7,2 (1H, s), 7,3 - 7,4 (2H, m), 7,6 (1H, d, J= 9,3 Hz), 7,8 (1H, s), 8,0 (1H, s), 8,0 (1H, s), 8,3 (1H, s), 8,9 (1H, s), 9,3 (1H, t, J= 6,1 Hz).
[0312] Os compostos listados na tabela abaixo foram preparados usando métodos descritos para o Composto 45.
Exemplo / número LCMS do Composto [M + H]* 1H NMR (DMSO-ds, 400 MHz) õ 4,7 — 4,7 (2H, m), 7,2 (1H, dd, J Es =9,4, 1,8 Hz), 74 -7,4 (2H, Í N m), 7,5 (1H, d, J =9,3 Hz), 7,6 3 ER 431,2 |(1H,d,J=1,2H2),7,7 (1H, ddd, AN o NÔ | J=10,1,8,4, 1,3 Hz), 7,8-8,0 | NS ANA SS (2H, m), 8,3 (1H, d, 7 =0,8 Hz), NH; O F 8,4 (1H, dt, J =4,7, 1,5 Hz), 8,8 (1H, dd, J = 1,8, 1,0 Hz), 9,3 (1H, t, J =5,9 Hz) 1H NMR (DMSO-ds, 400 MHz) õ
N E) 2,6 (3H, s), 4,6 (2H, d, J =6,2
N | Hz), 7,2 (1H, s), 7,3 -7,4 (2H, a É 433,2 97/2089) ( 4 À m), 7,6 (1H, d, J =9,3 Hz), 7,8 PÁ RU (1H, s), 8,0 (1H, s), 8,0 (1H, s) , S), O, , S), , , S), NH; O 8,3 (1H, s), 8,9 (1H, s), 9,3 (1H, tJ=6,1 Hz) 1H NMR (DMSO-des, 400 MHz) ô Ns 2,6 (3H, d, ] =4,8 Hz), 4,4 (2H, Oo d, J=5,4 Hz), 6,3 (1H, dy J= | 8,3 Hz), 6,4 (2H, d, ) =6,7 Hz JN P “a 442,3 3 Hz), 6,4 (2H, d, 7 Hz), 4 7,2 (1H, dd, 7 =9,3, 1,8 Hz), 7,3 o É N NO NS A = | — 7,4 (2H, m), 7,5 (1H, d, 7 =9,3 Nes O Hz), 7,6 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,9 (2H, s), 8,3 (1H, s), 8,8 (1H, s), 9,4 (1H, t, J =5,7 Hz) EXEMPLO 46 - Preparação de 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-N-((3- (metilamino)piridina-2-ila)metil)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 46) ESQUEMA 37 o (Cx al A) ano "e —Faner Nie ss À) TSP.DMF,DIEA º STD F mat EN. (etapa 2) mo (etapa 3) NHO ENO 1 2 Exemplo 46 ETAPA 1 3-(metilamino)picolinonitrila
[0313] A uma solução de 3-fluoropiridina-2-carbonitrila (500 mg, 4,09 mmol, 1 equiv) em THF (20 mL) foi adicionada metanamina (190,8 mg, 6,14 mmol, 1,50 equiv) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 3 horas a 50 ºC. A reação foi extinta pela adição de água (10 mL) à temperatura ambiente. Os sólidos precipitados foram coletados por filtragem e secados sob pressão reduzida para prover 3- (metilamino)piridina-2-carbonitrilo (300 mg, 55,02%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 134,0. ETAPA 2 2-(aminometil)-N-metilpiridina-3-amina
[0314] A uma solução agitada de 3-(metilamino)piridina-2-carbonitrila (100 mg, 0,75 mmol, 1 equiv) em THF (15 mL) foram adicionados Raney Ni (128,7 mg, 1,50 mmol, 2,00 equiv) em porções à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 5 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio. A mistura resultante foi filtrada, o bolo de filtragem foi lavado com MeOH (20 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para prover 2-(aminometil)-N- metilpiridina-3-amina (90 mg, 87,35%) como um semissólido marrom. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 138,0. ETAPA 3 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-N-((3-(metilamino)piridina-2-ila)metil)- 5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 46)
[0315] A uma mistura agitada de ácido 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3- ila)-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (70 mg, 0,22 mmol, 1 equiv) e 2- (aminometil)-N-metilpiridina-3-amina (36,8 mg, 0,27 mmol, 1,20 equiv) em DMF (10 mL)
foram adicionados DIEA (86,6 mg, 0,67 mmol, 3 equiv) e T3;P (142,2 mg, 0,45 mmol, 2 equiv) em porções, à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A reação foi extinta com água (40 mL) à temperatura ambiente. Os sólidos precipitados foram coletados por filtragem e lavados com água (10 mL). O produto apresentou baixa solubilidade e foi purificado por trituração com DMF (5 mL). O sólido amarelo resultante foi coletado por filtragem, lavado com metanol (10 mL) e secado sob luz infravermelha para gerar 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3- ila)-N-[[3-(metilamino)piridina-2-ila]metil]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 46) (20 mg, 19,46%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 433,2, 'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 2,74 (d, J= 4,5 Hz, 3H), 3,47 (s, 3H), 4,46 (d, J= 5,3 Hz, 2H), 5,68 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,88 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 7,30 - 7,47 (m, 2H), 7,69 - 7,90 (m, 3H), 8,01 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 9,40 (d, J= 5,4 Hz, 1H). EXEMPLO 47 - Preparação de 3-amino-6-(1H-1,3-benzodiazol-5-ila)-N-[(3-fluoropiridina-2- ila)Metil]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 47). ESQUEMA 38
HNA O HNA
N nº NAO E AA ARES, DO NH3O TaPDIEADVF No peeione NO 1 tetapa 21 Exemplo 47 ETAPA 1 3-amino-6-cloro-N-[(3-fluoropiridina-2-ila)metil]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2- carboxamida
[0316] A uma mistura agitada de ácido 3-amino-6-cloro-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2- carboxílico (2000 mg, 8,31 mmol, 1 equiv) e 1-(3-fluoropiridina-2-ila)mnetanamina (1572,7 mg, 12,47 mmol, 1,5 equiv) em DMF (20 mL) foram adicionados DIEA (4297,4 mg, 33,25 mmol, 4 equiv) e T3P (10579,6 mg, 33,25 mmol, 4 equiv) em porções à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi vertida em água. O sólido resultante foi coletado por filtragem e secado sob luz infravermelha para prover 3-amino- 6-cloro-N-[(3-fluoropiridina-2-ila)metil]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (2,2 9, 75,89%) como um sólido verde amarelado. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 349,1. !'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 3 4,68 (dd, J = 5,7, 1,7 Hz, 2H), 7,43 (dt, J=8,6, 4,4 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,73 (ddd, J= 10,0, 8,4, 1,3 Hz, 1H), 7,92 (s, 2H), 8,38 — 8,46 (m, 2H), 9,17 (t, J =5,7 Hz, 1H). ETAPA 2 3-amino-6-(1H-1,3-benzodiazol-5-ila)-N-[(3-fluoropiridina-2-ila)metil]-5-(1,3-0xazol-2- ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 47).
[0317] A uma solução de 3-amino-6-cloro-N-[(3-fluoropiridina-2-ila)metil]-5-(1,3-0xazol- 2-ila)pirazina-2-carboxamida (100 mg, 0,29 mmol, 1 equiv) e 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano-2-ila)-1H-1,3-benzodiazol (140,0 mg, 0,57 mmol, 2 equiv) em 1,4-dioxano (10 mL) e HO (1 mL) foram adicionados Cs2CO3 (186,9 mg, 0,57 mmol, 2 equiv) e Pd(dppf)Cl2 (21,0 mg, 0,03 mmol, 0,1 equiv) sob N>. A mistura resultante foi agitada durante 24 horas a 90 ºC sob uma atmosfera de nitrogênio e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 30 x 150 mm 5 um; Fase Móvel A: água (0,05% de NH3H2O), Fase Móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 60 mL/min; Gradiente: 21% B a 31% B em 7 min; 254/220 nm; Rt: 6,45 min) para prover 3-amino-6-(1H-1,3-benzodiazol-5-ila)-N-[(3-fluoropiridina- 2-ila)Mmetil]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 47) (12 mg, 16,20%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 431,1. !'H NMR: (300 MHz, DMSO- ds) 5 4,73 (m, 2H), 7,23 (dd, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,41 (dt, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,72 (m, 4H), 8,19 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,38 (dt, 1H), 9,31 (t, 1H), 13,12 (s, 1H).
[0318] Os compostos listados na tabela abaixo foram preparados usando métodos
Exemplo / número LCMS do Composto [M + H]* 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 3,82 (s, 3H), 4,77 =» 4,71 (Mm, A, 2H), 7,19 (dd, ] = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,41 (dt, ) = 445,2 51 ar 8,5, 4,4 Hz, 1H), 7,55 » 7,65 (m, O NAN nº 2H), 7,73 (ddd, ] = 10,1, 8,3, 1,3 CAIO Hz, 1H), 7,83 (s, 2H), 8,21 (d, NH, O F = 15,9 Hz, 2H), 8,38 (dt, ) = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 9,31 (t, ] = 5,8 Hz, 1H) 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 4,69 (dd, J=6,0, 1,7 Hz, 2H), A, 7,30 — 7,43 (m, 2H), 7,60 — 7,73 f N (m, 2H), 7,79 (dd, 7 = 9,3, 0,9 100 a 432,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J= 12,1 Hz, ONA N DO 2H), 8,28 (d, J= 0,8 Hz, 1H), NAN SN 8,35 (dt, J7=4,7, 1,5 Hz, 1H), NH; O F 8,53 (s, 1H), 9,29 (dd, J= 1,8, 0,9 Hz, 1H), 9,40 (t, J=6,0 Hz, 1H) EXEMPLO 48 - Preparação de 5-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-6-(4-fluorofenil)-N4-(2-((3- fluoropiridina-2-ila)amino)etil)pirimidina-2,4-diamina (Composto 48) ESQUEMA 39
Í N NH> | Nº FA é NHo nos, Rana NiTHP: NÃ, FATUDMEDIEA 0 NÉ" (DO P ! já eme IN ! AF letapa 2) NANA Do NO 1 NH O Exemplo 48
ETAPA 1 6-(aminometil)piridina-2-amina
[0319] A uma mistura de 6-aminopiridina-2-carbonitrila (100 mg, 0,8 mmol, 1 equiv) e Raney Ni (21,6 mg, 0,3 mmol, 0,3 equiv) em THF (10 mL) foi adicionado NH.OH (1 mL) gota a gota em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por mais 40 min à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio. A mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar 6-(aminometil)piridina-2-amina (80 mg, 77,4%) como um óleo marrom claro, que foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 124,3. ETAPA 2 3-amino-N-[(6-aminopiridina-2-ila)metil]-6-[imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazo1-2- ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 48)
[0320] A uma solução / mistura agitada de ácido 3-amino-6-[imidazol[1.2-a]piridina-6- ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv) e 6 (aminometil)piridina-2-amina (76,4 mg, 0,6 mmol, 2,0 equiv) em DMF (3 mL) foram adicionados HATU (471,9 mg, 1,2 mmol, 4,0 equiv) e DIEA (160,4 mg, 1,2 mmol, 4,0 equiv) gota a gota / em porções à temperatura ambiente, sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi agitada durante 30 min adicionais à temperatura ambiente. A mistura resultante foi mergulhada em água. A mistura resultante foi filtrada, e o bolo de filtragem foi lavado com água (3 x 10 mL). O produto bruto foi recristalizado a partir de DCM/MeOH (5: 1 6 mL) para prover 3-amino-N-[(6-aminopiridina-2-ila)metil]-6- [imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 48) (89 mg, 66,1%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 428,1. 'H NMR (DMSO-ds, 400 MHz) 5 4,4 (2H, d, J= 6,1 Hz), 5,9 (2H, d, J= 6,0 Hz), 6,3 (1H, d,/J=81 Hz), 6,4 (1H, d, J= 7,2 Hz), 7,2 (1H, dd, J= 9,4, 1,8 Hz), 7,3 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,4 (1H, s), 7,5 (1H, d, J= 9,4 Hz), 7,6 (1H, d, J= 1,3 Hz), 7,9 3H, s), 8,3 (1H, s), 8,8 (1H, t, J= 1,4 Hz), 9,3 (1H, t, J= 6,2 Hz). EXEMPLO 49 - Preparação de 3-amino-N-((6-amino-3-fluoropiridina-2-ila)metil)-6-(1-metil- 6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 49) ESQUEMA 40 o BF3K Nº NH> BockHN? NH? NH? o NH> O RaeoiTa bs HCl.Dioxano O TAP.DIEA,.DMF. o É N De Br Í tetapa 1) BockN ; tetapa 2) NH> É (etapa 3) o Exemplo 49 ETAPA 1 terc-butil (6-amino-3-fluoropiridina-2-ila)metilcarbamato
[0321] A uma mistura agitada de 6-bromo-5-fluoropiridina-2-amina (19 mg, 0,10 mmol, 1 equiv), —NacCO; (422 mg 040 mmol, 4 equiv) e tercbutl N- [(trifluoroboranuidil)metil |carbamato de potássio (70,7 mg, 0,30 mmol, 3 equiv) em tolueno (20 mL) e água (3 mL) foram adicionados S-Phos (12,3 mg, 0,03 mmol, 0,3 equiv) e Pd(AcO)> (6,7 mg, 0,03 mmol, 0,3 equiv) em porções, à temperatura ambiente e sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 100 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (CH2Clz / MeOH 30:1) para obter terc-butil N-[(6- amino-3-fluoropiridina-2-ila)metil |carbamato (130 mg, 41,17%) como um sólido marrom. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 242,1. ETAPA 2 6-(aminometil)-5-fluoropiridina-2-amina
[0322] A uma solução agitada de terc-butil N-[(6-amino-3-fluoropiridina-2- ila)Metil]|carbamato (120 mg, 0,50 mmol, 1 equiv) em DCM (5 mL) foi adicionado HCI (gás) em 1,4-dioxano (362,7 mg, 9,95 mmol, 20 equiv) gota a gota à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi concentrada para prover 6-(aminometil)-5- fluoropiridina-2-amina (100 mg, 142,44%) como um sólido esbranquiçado que foi usado na próxima etapa sem purificação. 'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 3,98 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 6,64 (dd, J=9,1,3,3 Hz, 1H), 7,53 (t, J=9,1 Hz, 1H) ETAPA 3 3-amino-N-((6-amino-3-fluoropiridina-2-ila)metil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3- ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 49)
[0323] A uma mistura agitada de ácido 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3- ila)-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (90 mg, 0,29 mmol, 1 equiv), 6-(aminometil)- 5-fluoropiridina-2-amina (61,2 mg, 0,43 mmol, 1,51 equiv) e DIEA (149,3 mg, 1,15 mmol, 4,02 equiv) em DMF (10 mL) foi adicionado T3P (182,8 mg, 0,57 mmol, 2,00 equiv) gota a gota à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente. A reação foi extinta pela adição de água (40 mL) à temperatura ambiente. Os sólidos precipitados foram coletados por filtragem e lavados com metanol (20 mL) para prover 3-amino-N-[(6-amino-3-fluoropiridina-2-ila)metil]-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di- hidropiridina-3-ila)-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 49) (30 mg, 15,95%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 437,2. !'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 3,48 (s, 3H), 4,50 (dd, J = 5,8, 2,1 Hz, 2H), 5,85 (s, 2H), 6,20 - 6,47 (m, 2H), 7,20 - 7,49 (m, 3H), 7,81 (s, 2H), 8,05 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,31 (d, J= 0,8 Hz, 1H), 9,09 (t, J= 5,8 Hz, 1H). EXEMPLO 50 - Preparação de 3-amino-N-[[3-fluoro-6-(metilamino)piridina-2-ila]metil]-6- (1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 50) ESQUEMA 41 o NA, NHVe NHMe “ N | À “NH e a, 3 Nacoira nã HCl, dioxano nd T3P DME DIEA Ç 2 N ne 1 As AS etapa ” Exemplo 50 ETAPA 1 6-bromo-5-fluoro-N-metilpiridina-2-amina
[0324] A uma mistura agitada de acetato de cuprio(acetilóxi) (1,64 g, 9,03 mmol, 2,5 equiv) e ácido metilborônico (540,6 mg, 9,03 mmol, 2,5 equiv) em dioxano (30 mL) foi adicionada piridina (1 g, 12,64 mmol, 3,5 equiv) e 6-bromo-5-fluoropiridina-2-amina (690 mg, 3,61 mmol, 1 equiv) em porções, à temperatura ambiente e sob atmosfera de ar. À mistura resultante foi agitada durante 3 horas a 100 ºC sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi filtrada, o bolo de filtragem foi lavado com DCM (2 x 30 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (PE / EtOAc 4:1)
para prover 6-bromo-5-fluoro-N-metilpiridina-2-amina (120 mg, 16,20%) como um sólido marrom. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 205,1,207,1.
ETAPA 2 terc-butil (3-fluoro-6-(metilamino)piridina-2-ila)metilcarbamato
[0325] A uma mistura agitada de terc-butil N-[(trifluoroboranuidil)metil |carbamato de potássio (346,9 mg, 1,46 mmol, 3 equiv) e 6-bromo-5-fluoro-N-metilpiridina-2-amina (100 mg, 0,49 mmol, 1 equiv) em tolueno (20 mL) e água (3 mL) foram adicionados S-Phos (60,1 mg, 0,15 mmol, 0,3 equiv), Pd (AcO)> (32,9 mg, 0,15 mmol, 0,3 equiv) e NazCO; (206,8 mg, 1,95 mmol, 4,00 equiv) em porções, à temperatura ambiente e sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas a 95 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (CH2Clz / MeOH 30:1) para prover terc-butil N-[[3-fluoro-6- (metilamino)piridina-2-ila]metilJ|carbamato (90 mg, 72,28%) como um sólido marrom.
LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 256,3.
ETAPA 3 6-(aminometil)-5-fluoro-N-metilpiridina-2-amina
[0326] A uma solução agitada de terc-butil N-[[3-fluoro-6-(metilamino)piridina-2- ilalmetil]carbamato (80 mg, 0,31 mmol, 1 equiv) em DCM (5 mL) foi adicionado HCI (6 m) (228,9 mg, 6,28 mmol, 20,03 equiv) gota a gota à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida para gerar 6-(aminometil)-5-fluoro-N-metilpiridina-2- amina (45 mg, 98,71%) como um sólido esbranquiçado. !'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 3, 2,82 (d, J= 2,5 Hz, 3H), 4,02 (dd, J= 5,9, 2,2 Hz, 2H), 6,49 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 7,40 (t, J=8,3 Hz, 1H).
ETAPA 4 3-amino-N-((3-fluoro-6-(metilamino)piridina-2-ila)metil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di- hidropiridina-3-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 50)
[0327] A uma mistura agitada de ácido 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3- ila)-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (70 mg, 0,22 mmol, 1 equiv) e 6 (aminometil)-5-fluoro-N-metilpiridina-2-amina (38,1 mg, 0,25 mmol, 1,10 equiv) em DMF
(10 mL) foram adicionados DIEA (86,6 mg, 0,67 mmol, 3 equiv) e (3H3)fosfano (17,9 mg, 0,45 mmol, 2,00 equiv) 50% em acetato de etil gota a gota à temperatura ambiente. À mistura resultante foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. À reação foi extinta com água à temperatura ambiente. Os sólidos precipitados foram coletados por filtragem e lavados com MeOH (20 mL) para proverem 3-amino-N-[[3- fluoro-6-(metilamino)piridina-2-ila]Jmetil]-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5- (1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 50) (25 mg, 24,59%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 451,2. 'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 2,63 (d, J= 4,7 Hz, 3H), 3,43 (s, 3H), 4,51 (dd, J= 5,3, 2,1 Hz, 2H), 6,21 - 6,42 (m, 2H), 6,49 (p, J= 4,5, 4,0 Hz, 1H), 7,22 - 7,46 (m, 3H), 7,82 (s, 2H), 7,95 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,28 (d, J= 0,8 Hz, 1H), 9,21 (t, J= 5,2 Hz, 1H). EXEMPLO 52 - Preparação de 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-N-(4-fluoro-2- metóxibenzil)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carboxamida (Composto 52) ESQUEMA 42
E NÉ oH F OD à DS HATU, DIEA NE HN NÉ NHs ' o [etapa 1) à Í De F NH? NÓ NH, F Exemplo 52 ETAPA 1 Preparação — de — 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-N-(4-fluoro-2-metóxibenzil)-5-(4- fluorofenil)pirazina-2-carboxamida (Composto 52)
[0328] A uma mistura de ácido —3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(4- fluorofenil)pirazina-2-carboxílico (0,05 9, 0,15 mmol) e (4-fluoro-2- metóxifenil)metanamina (0,03 g, 0,22 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados DIEA (0,06 g, 0,44 mmol) e HATU (0,06 g, 0,15 mmol) a 20 ºC. Em seguida, a mistura foi agitada a essa temperatura durante 1 h. A LCMS demonstrou que a reação estava completa. Em seguida, a mistura foi concentrada e o resíduo foi vertido em água e depois extraído com acetato de etil (2 x 25 mL). A solução orgânica foi então purificada com RP- C18 concentrado para prover o produto 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-N-(4-fluoro-2- metóxibenzil)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carboxamida (Composto 52) (0,04 g, rendimento: 56,9%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 476,1. 'H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2,3 (s, 6H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 6,7 (td, J= 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,9 (d, J= 11,2 Hz, 1H), 7,0 (s, 2H), 7,2 - 7,2 (m, 3H), 7,4 (dd, J= 8,8, 5,7 Hz, 2H), 9,1 (t, J=6,3 Hz, 1H).
[0329] Os compostos listados na tabela abaixo foram preparados usando métodos descritos para o Composto 52. ae mem [TM em do Composto [M + H]* -s. 1H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 F ppm 2,3 (s, 6H), 4,7 (br d, J= 53 Nº Lo HN 196,2 6,0 Hz, 2H), 7,0 (s, 2H), 7,2 (t J o NS o = 9,0 Hz, 2H), 7,4 - 7,5 (m, 4H), | x. 7,7 (t, J=7,7 Hz, 1H), 9,3 (t, J F = 6,3 Hz, 1H) É 1H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2,3 (s, 6H), 3,9 (dr J= 1,3 . Hz, 3H), 4,6 (d, J=6,3 Hz, 2H), 54 5 " nt 478,3 7,0 (s, 2H), 7,0 - 7,1 (m, 2H), = O 7,1-7,2 (m, 1H), 7,2 (t J=88 Nº CNA Hz, 3H), 7,4 (dd, J=8,8, 5,7 Hz, F 3H), 9,2 (t, J=6,5 Hz, 1H)
oem mem [TE] em do Composto [M + H]* 1H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 v ppm 2,3 (s, 6H), 4,7 (br d, J= 6,0 Hz, 2H), 7,0 (s, 2H), 7,1 - 7,3 55 E m 476,4 | (m,2H),7,4-7,5 (Mm, 5H), 7,5- Í so 7,5 (m, 1H), 7,6 (d, J=7,6 Hz, NogDSOs 1H), 7,7 - 7,9 (m, 1H), 9,3 (t, J= F 6,3 Hz, 1H) EXEMPLO 56 - Preparação de 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-N-(2-metóxibenzil)-5- (1H-pirazol-1-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 56) ESQUEMA 43 HN YR -N ds NaCH, Tamb 2 e. Qi y So WA art RA it O roses NH tetapa 1) NA etapa 2) NH fetapa 3) 1 2 3 | 5 =N O = o “o O NAS O CF fetapa 1) TF . 4 Exemplo 56 ETAPA 1 Preparação de ácido 3-amino-5,6-dicloropirazina-2-carboxílico
[0330] A uma solução agitada de metil 3-amino-5,6-dicloropirazina-2-carboxilato (3,6 g, 16:29 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado NaOH (1,3 g, 32,58 mmol) a 25 ºC. Em seguida, a mistura foi agitada a essa temperatura durante 16 h. A LCMS demonstrou que a reação estava completa. Em seguida, a mistura foi concentrada e o resíduo foi vertido em água e depois extraído com acetato de etil (2 x 25 mL). A solução orgânica foi então concentrada para resulta no produto bruto ácido 3-amino-5,6-dicloropirazina-2-carboxílico (2,6 g, rendimento: 77,1%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 208,1. ETAPA 2
Preparação de 5-((3H-[1.2.3]triazol[4.5-b]piridina-3-ila)oxi)-3-amino-6-cloro-N-(2- metóxibenzil)pirazina-2-carboxamida
[0331] A uma mistura de ácido 3-amino-5,6-dicloropirazina-2-carboxílico (2,5 g, 12,08 mmol) e (2-metóxifenil)metanamina (1,99 g, 14,5 mmol) em DMF (20 mL) foram adicionados DIEA (4,67 g, 36,24 mmol) e HATU (4,59 g, 12,08 mmol) a 20 ºC. Em seguida, a mistura foi agitada a essa temperatura durante 1 h. A LCMS demonstrou que a reação estava completa. Em seguida, a mistura foi concentrada e o resíduo foi vertido em água e depois extraído com acetato de etil (2 x 25 mL). A solução orgânica foi então purificada com cromatografia em gel de sílica e concentrada para resultar no produto 5- ((3H-[1.2.3]triazolo[4.5-b]piridina-3-ila)oxi)-3-amino-6-cloro-N-(2-metóxibenzil)pirazina-2- carboxamida (5 g, rendimento: 97,1%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 427,2. ETAPA 3 Preparação de 3-amino-6-cloro-N-(2-metóxibenzil)-5-(1H-pirazol-1-ila)pirazina-2- carboxamida
[0332] A uma solução sob agitação de 5-((3H-[1.2.3]triazol[4.5-b]piridina-3-ila)oxi)-3- amino-6-cloro-N-(2-metóxibenzil)pirazina-2-carboxamida (0,2 g, 0,4A7 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado 1H-pirazola (0,05 g, 0,7 mmol) e K2CO;3 (0,33 g, 02:35 mmol) a 110 ºC. Em seguida, a mistura foi agitada a 110 ºC durante 3 h. A LCMS demonstrou que a reação estava completa. Em seguida, a mistura foi concentrada e o resíduo foi vertido em água e depois extraído com acetato de etil (2 x 25 mL). A solução orgânica foi então purificada com cromatografia em gel de sílica e concentrada para resultar no produto 3-amino-6- cloro-N-(2-metóxibenzil)-5-(1H-pirazol-1-ila)pirazina-2-carboxamida (0,14 g, rendimento: 83,3%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 359,1. ETAPA 4 Preparação de 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-N-(2-metóxibenzil)-5-(1H-pirazol-1- ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 56)
[0333] A uma mistura de 3-amino-6-cloro-N-(2-metóxibenzil)-5-(1H-pirazol-1-ila)pirazina- 2-carboxamida (0,07 g, 0,2 mmol) e (2-metóxifenil)metanamina (0,07 g, 0,29 mmol) em dioxano (10 mL) foram adicionados K3PO, (0,12 g, 0,59 mmol) e Pdadbaz (0,02 g, 0,02 mmol) a 120 ºC. Em seguida, a mistura foi agitada a essa temperatura durante 0,5 h. À LCMS demonstrou que a reação estava completa. Em seguida, a mistura foi concentrada e o resíduo foi vertido em água e depois extraído com acetato de etil (2 x 25 mL). A solução orgânica foi então concentrada e purificada com RP-C18 para resultar no produto 3- amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-N-(2-metóxibenzil)-5-(1H-pirazol-1-ila)pirazina-2- carboxamida (Composto 56) (0,017 g, rendimento: 20,3%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 429,5. 'H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2,3 (s, 6H), 2,7 - 2,8 (m, 2H), 3,5 (br d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,7 (s, 3H), 5,6 - 5,7 (m, 1H), 6,3 (br s, 2H), 6,6 (s, 2H) 6,7 - 6,9 (m, 3H), 7,0 (br t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,2 (br t, J=7,1 Hz, 3H). EXEMPLO 57 - Preparação de 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-N-(2-metóxibenzil)-5- (1H-pirazol-1-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 57) ESQUEMA 44 o N F Re or CS e 2 a W-FH — LAH, ne 2OCFoH eso os ” Exemplo 57 - ETAPA 1 Preparação de 3-(difluorometóxi)picolinonitrila
[0334] A uma solução sob agitação de 3-hidróxipicolinonitrila (2,2 g, 18,33 mmol) em ACN (10 mL) e água foi adicionado dimetil(bromodifluorometil)fosfonato (8,72 g, 36,66 mmol) e KOH (3,08 g, 54,99 mmol) a -78 ºC. Em seguida, a mistura foi agitada a -78 ºC durante 16 h. A LCMS demonstrou que a reação estava completa. Água foi adicionada, e a solução foi extraída com acetato de etil e concentrada para resultar em 3- (difluorometóxi)picolinonitrila como um óleo escuro. LCMS: m/z (EST), [M + HJ* = 171,4. ETAPA 2 Preparação de (3-(difluorometóxi)piridina-2-ila)metanamina
[0335] A uma solução sob agitação de 3-(difluorometóxi)picolinonitrilo (1,5 g, 8,82 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado LiAlHa (0,5 g, 13,23 mmol) a O ºC. Em seguida a mistura foi agitada a O ºC durante 1 h. A LCMS demonstrou o produto desejado. Água foi adicionada, a solução foi extraída com acetato de etil, e concentrada para resultar em um óleo amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 175,1. ETAPA 3 Preparação de 3-amino-N-((3-(difluorometóxi)piridina-2-ila)metil)-6-(2,6-dimetilpiridina-4- ila)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carboxamida (Composto 57)
[0336] A uma mistura de ácido —3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(4- fluorofenil)pirazina-2-carboxílico (0,03 g, 0,09 mmol) e (3-(difluorometóxi)piridina-2- ila)Mmetanamina (0,02 g, 0,13 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado DIEA (0,03 g, 0,27 mmol) e HATU (0,03 g, 0,09 mmol) a 20 ºC. Em seguida, a mistura foi agitada a essa temperatura durante 1 h. A LCMS demonstrou que a reação foi concluída. Em seguida, a mistura foi concentrada e o resíduo foi vertido em água e depois extraído com acetato de etil (2 x 25 mL). A solução orgânica foi então purificada com RP-C18 concentrado para resultar no produto 3-amino-N-((3-(difluorometóxi)piridina-2-ila)mMetil)-6-(2,6- dimetilpiridina-4-ila)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carboxamida (Composto 57) (0,03 9, rendimento: 68,4%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 495,6. *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2,3 (s, 6H), 4,7 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,0 (s, 2H), 7,2 - 7,3 (m, 3H), 7,3 - 7,5 (m, 4H), 7,7 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 8,4 (d, J=3,5 Hz, 1H), 9,2 (t, J=5,7 Hz, 1H). EXEMPLO 58 - Preparação de 3-amino-N-((3-(difluorometóxi)piridina-2-ila)metil)-5-(4- fluorofenil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)pirazina-2-carboxamida — (Composto 58)
[0337] ESQUEMA 45 F. oh DN 1 e CO ee LA OO. Exemplo 58 , ETAPA 1 Preparação de 3-amino-6-cloro-N-((3-(difluorometóxi)piridina-2-ila)mMetil)-5-(4- fluorofenil)pirazina-2-carboxamida
[0338] A uma mistura de ácido 3-amino-6-cloro-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carboxílico (0,12 g, 0,45 mmol) e (3-(difluorometóxi)piridina-2-ila)metanamina (0,08 g, 0,45 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado DIEA (0,17 g, 1,35 mmol) e HATU (0,17 g, 0,45 mmol) a ºC. Em seguida, a mistura foi agitada a essa temperatura durante 1 h. A LCMS demonstrou que a reação estava completa. Em seguida, a mistura foi concentrada e o resíduo foi vertido em água e depois extraído com acetato de etil (2 x 25 mL). A solução orgânica foi então purificada com RP-C18 concentrado para resultar no produto 3-amino- 6-cloro-N-((3-(difluorometóxi)piridina-2-ila)mMetil)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carboxamida (0,07 g, rendimento: 36,8%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 424,2. ETAPA 2 Preparação de 3-amino-N-((3-(difluorometóxi)piridina-2-ila)mMetil)-5-(4-fluorofenil)-6-(1- metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 58)
[0339] A uma mistura de 3-amino-6-cloro-N-((3-(difluorometóxi)piridina-2-ila)metil)-5-(4- fluorofenil)pirazina-2-carboxamida (0,06 g, 0,14 mmol) e 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano-2-ila)piridina-2(1H)-ona (0,05 g, 0,21 mmol) em dioxano (3 mL) fora, adicionados K3PO.4 (0,09 g, 0,43 mmol) e Pd 2 dba 3 (0,01 g, 0,01 mmol) a 120 ºC. Em seguida, a mistura foi agitada a essa temperatura durante 0,5 h. A LCMS demonstrou que a reação estava completa. Em seguida, a mistura foi concentrada e o resíduo foi vertido em água e depois extraído com acetato de etil (2 x 25 mL). A solução orgânica foi então concentrada e purificada com RP-CI8 para resultar no produto 3-amino-N-((3- (difluorometóxi)piridina-2-ila)metil)-5-(4-fluorofenil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina- 3-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 58) (0,025 g, rendimento: 35,5%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 497,2. 'H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 3,4 (s, 3H), 4,7 (d, J= 5,7 Hz, 2H), 6,2 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 7,1 (dd, J= 9,5, 2,5 Hz, 1H), 7,2 - 7,3 (m, 3H), 7,4 (s, 1H), 7,4 (dd, J = 8,5, 4,7 Hz, 1H), 7,5 - 7,6 (m, 3H), 7,7 (d J= 8,2 Hz, 1H), 8,0 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 8,4 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 9,2 (t, J= 6,0 Hz, 1H). EXEMPLO 59 - Preparação de 3-amino-N-(2-(difluorometóxi)fenil)-5-(3-metil-1H-pirazol-1- ila)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 59) ESQUEMA 46 o k 7 | o AR Cc “o : RA el F 7 >N | d S “ho HBTU OO — a ú ds Nã£Oo tetapa 1) Neo (erapa 2) nas Hz Exemplo 59 ETAPA 1 Preparação de 3-amino-6-cloro-N-(2-(difluorometóxi)fenil)-5-(3-metil-1H-pirazol-1- ila)pirazina-2-carboxamida
[0340] A uma mistura de ácido 3-amino-6-cloro-5-(3-metil-1H-pirazol-1-ila)pirazina-2- carboxílico (0,1 g, 0,4 mmol) e 2-(difluorometóxi)anilina (0,1 g, 0:59 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados DIEA (0,15 g, 1,19 mmol) e HATU (0,15 g, 0,4 mmol) a 20 ºC. Em seguida, a mistura foi agitada a essa temperatura durante 1 h. A LCMS demonstrou que a reação estava completa. Em seguida, a mistura foi concentrada e o resíduo foi vertido em água e depois extraído com acetato de etil (2 x 25 mL). A solução orgânica foi então purificada com RP-C18 concentrado para resultar no produto 3-amino-6-cloro-N-(2- (difluorometóxi)fenil)-5-(3-metil-1H-pirazol-1-ila)pirazina-2-carboxamida (0,05 9, rendimento: 30,7%) como um sólido branco. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 413,4. ETAPA 2 Preparação de 3-amino-N-(2-(difluorometóxi)fenil)-5-(3-metil-1H-pirazol-1-ila)-6-(1-metil- 6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 59)
[0341] A uma mistura de 3-amino-6-cloro-N-(2-(difluorometóxi)fenil)-5-(3-metil-1H- pirazol-1-ila)pirazina-2-carboxamida (0,03 g, 0,07 mmol) e 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano-2-ila)piridina-2(1H)-ona (0,03 g, 0,11 mmol) em dioxano (3 mL) foram adicionados K3POa (0,05 g, 0,22 mmol) e Pdadbaz (0,01 g, 0,01 mmol) a 120 ºC. Em seguida, a mistura foi agitada a essa temperatura durante 0,5 h. A LCMS demonstrou que a reação foi concluída. Em seguida, a mistura foi concentrada e o resíduo foi vertido em água e depois extraído com acetato de etil (2 x 25 mL). A solução orgânica foi então concentrada e purificada com RP-CI8 para resultar no produto 3-amino-N-(2- (difluorometóxi)fenil)-5-(3-metil-1H-pirazol-1-ila)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-
ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 59) (0,02 g, rendimento: 56,6%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 486,1. *'H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2,2 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 6,3 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 6,4 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 7,0 (dd, J= 9,5, 2,5 Hz, 1H), 7,1 - 7,5 (m, 5H), 7,8 -7,9 (m, 2H), 8,1 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,3 - 8,3 (m, 1H), 10,3 (s, 1H).
[0342] Os compostos listados na tabela abaixo foram preparados usando métodos descritos para o Composto 59. Exemplo / número LCMS do Composto [M + H]* 1H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 gaz ppm 2,1-2,2 (m, 3H), 2,2 (s, = ! F 3H), 5,7 (s, 2H), 6,0 (s, 1H), 6,3 Ad An or 467,1 | (d/J=2,5Hz, 1H), 6,4 (s, 1H),
H CV 7,2-7,3 (m, 1H), 7,3-7,5 (m, NH, 3H), 7,9 (s, 1H), 8,0 (s, 2H), 84 (d, J =8,2 Hz, 1H), 10,3 (s, 1H) EXEMPLO 61 - Preparação de 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-N-(2-metóxibenzil)-5- (5-metilfurano-3-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 61) ESQUEMA 47 ao Ad$º o v o7B d CS e bd qa DZ P NA PddppíCia ds Padppreia Nah o > Nah O | > fetapa1) etapa 2) O NH; NHo No
N Ô N (CS DD WD. LioH é NHa CA OO a OT NAN OTAN etapa 3) nO tetapa 4) ço NH NH2 Exemplo 61
ETAPA 1 Preparação de metil 3-amino-6-cloro-5-(5-metilfurano-3-ila)pirazina-2-carboxilato
[0343] A uma mistura de metil 3-amino-5,6-dicloropirazina-2-carboxilato (0,5 g, 2,26 mmol) e 4,4,5,5-tetrametil-2-(5-metilfurano-2-ila)-1,3,2-dioxaborolano (0,71 g, 3,39 mmol) em dioxano (20 mL) foi adicionado Na2CO;3 (0,94 g, 4,53 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (0,83 g, 1,13 mmol) a 100 ºC. Em seguida, a mistura foi agitada a essa temperatura durante 2 h. A LCMS demonstrou que a reação foi completada, sendo purificada com cromatografia de gel de sílica para resultar em um produto desejado metil 3-amino-6-cloro-5-(5- metilfurano-3-ila)pirazina-2-carboxilato. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 268,4.
ETAPA 2 Preparação de metil 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(5-metilfurano-2-ila)pirazina-2- carboxilato
[03441] A uma mistura de metil 3-amino-6-cloro-5-(5-metilfurano-3-ila)pirazina-2- carboxilato (0,26 g, 1 mmol) e 2,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2- ila)piridina (0,23 g, 1 mmol) em dioxano (20 mL) foram adicionados Na2CO; (0,94 g, 4,53 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (0,073 g, 0,1 mmol) a 100 ºC. Em seguida, a mistura foi agitada a essa temperatura durante 2 h. A LCMS demonstrou que a reação foi concluída, sendo purificada com cromatografia de gel de sílica para resultar em um produto desejado metil 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(5-metilfurano-2-ila)pirazina-2-carboxilato.— LCMS: m/z (ESI), [M + HJ* = 339,5.
ETAPA 3 Preparação de ácido 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(5-metilfurano-2-ila)pirazina-2- carboxílico
[0345] A uma solução sob agitação de metil 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(5- metilfurano-2-ila)pirazina-2-carboxilato (0,4 g, 1,18 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado NaOH (0,09 g, 2,37 mmol) a 25 ºC. Em seguida, a mistura foi agitada a essa temperatura durante 16 h. A LCMS demonstrou que a reação estava completa. Em seguida, a mistura foi concentrada e o resíduo foi vertido em água e depois extraído com acetato de etil (2 x 10 mL). A solução orgânica foi então concentrada para resultar no produto bruto ácido 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(5-metilfurano-2-ila)pirazina-2-
carboxílico (0,3 g, rendimento: 78,2%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 325,2. ETAPA 4 Preparação de 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-N-(2-metóxibenzil)-5-(5-metilfurano-2- ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 61)
[0346] A uma mistura de ácido 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(5-metilfurano-2- ila)pirazina-2-carboxílico (0,05 g, 0,15 mmol) e (2-metóxifenil) metanamina (0,021 9, 0,15 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados DIEA (0,058 g, 00:45 mmol) e HATU (0,057 g, 0,15 mmol) a 20 ºC. Em seguida, a mistura foi agitada a essa temperatura durante 1h. À LCMS demonstrou que a reação estava completa. Em seguida, a mistura foi concentrada e o resíduo foi vertido em água e depois extraído com acetato de etil (2 x 25 mL). A solução orgânica foi então purificada com RP-C18 concentrado para resultar no produto 3-amino- 6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-N-(2-metóxibenzil)-5-(5-metilfurano-2-ila)pirazina-2- carboxamida (Composto 61) (0,021 g, rendimento: 32%) como um sólido branco. LCMS: m/z (EST), [M + HJ* = 444,1. *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 6H), 3,8 (s, 3H), 4,5 (d, J= 6,3 Hz, 2H), 6,2 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,5 (d, J= 3,2 Hz, 1H), 6,9 (t, J=7,4 Hz, 1H), 7,0 (d, J7=8,2 Hz, 1H), 7,1 - 7,2 (m, 3H), 7,2 (t, J=7,1 Hz, 1H), 8,9 (t, J=6,3Hz, 1H).
[0347] Os compostos listados na tabela abaixo foram preparados usando métodos descritos para o Composto 61. om mem TE aero do Composto [M + H]* 1H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 í Nx ppm 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 6H), 4,6 A EF (d, J=6,0 Hz, 2H), 6,2 (d, J = VY H 1H), 7,0 - 7,1 (m, 4H), 7,3-7,4 NH (m, 1H), 7,7 (brs, 2H), 8,8 (t, J= 5,8 Hz, 1H)
EXEMPLO 63 - Preparação de 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-N-(2-metóxibenzil)-5- (1-metil-1H-pirazol-4-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 63) ESQUEMA 48
N No Í >” N CI NO oH Não GC É . c DN N ã
SA OH A SAN HO COH ON 1 — 1 —. E ———> EO letapa 1) VA letapa 2) É Ú o tetapa 3) NH, NHo YY > NH,
N No (* nº á No | == FSAN — É Ú H No | oH letapa 4) Ex Ty NH? NH; - Exemplo 63 ETAPA 1 Preparação de metil 3-amino-6-cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-ila)pirazina-2-carboxilato
[0348] A uma mistura de metil 3-amino-5,6-dicloropirazina-2-carboxilato (0,5 g, 2,26 mmol) e ácido (1-metil-1H-pirazol-4-ila)borônico (0,43 g, 3,39 mmol) em dioxano (20 mL) foi adicionado Na2CO;3 (0,57 g, 4,53 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (0,83 g, 1,13 mmol) a 100 ºC. Em seguida, a mistura foi agitada a essa temperatura durante 2 h. A LCMS demonstrou que a reação foi concluída e purificada com cromatografia em gel de sílica para resultar em um produto desejado metil 3-amino-6-cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-ila)pirazina-2- carboxilato. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 268,6. ETAPA 2 Preparação — de —metil 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(1-metil-1H-pirazol-4- ila)pirazina-2-carboxilato
[0349] A uma mistura de metil 3-amino-6-cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-ila)pirazina-2- carboxilato (0,4 g, 1,5 mmol) e ácido (2,6-dimetilpiridina-4-ila)borônico (0,34 g, 2,25 mmol) em dioxano (20 mL) foram adicionados Na2CO3 (0,45 g, 3 mmol) e Pd(dppf)Cl (0,55 g, 0,75 mmol) a 100 ºC. Em seguida, a mistura foi agitada a essa temperatura durante 2 h. A LCMS demonstrou que a reação foi concluída, sendo purificada com cromatografia em gel de sílica para resultar em um produto desejado metil 3-amino-6- (2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-ila) )pirazina-2-carboxilato. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 339,2. ETAPA 3 Preparação de ácido —3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(1-metil-1H-pirazol-4- ila)pirazina-2-carboxílico
[0350] A uma solução sob agitação de metil 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(1- metil-1H-pirazol-4-ila)pirazina-2-carboxilato (0,4 g, 1,18 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado NaOH (0,09 g, 2,37 mmol) a 25 ºC. A mistura foi então agitada a essa temperatura durante 16 h. A LCMS demonstrou que a reação estava completa. Em seguida, a mistura foi concentrada e o resíduo foi vertido em água e depois extraído com acetato de etil (2 x 10 mL). A solução orgânica foi concentrada para resultar no produto bruto ácido —3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-ila)pirazina-2- carboxílico (0,3 g, rendimento: 78,2%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 325,5. ETAPA 4 Preparação de 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-N-(2-metóxibenzil)-5-(1-metil-1H- pirazol-4-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 63)
[0351] A uma mistura de ácido 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(1-metil-1H-pirazol- 4-ila)pirazina-2-carboxílico (0,05 g, 0,15 mmol), (2-metóxifenil) metanamina (0,021 9, 0,15 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados DIEA (0,058 g, 0,45 mmol) e HATU (0,057 9, 0,15 mmol) a 20 ºC. Em seguida, a mistura foi agitada a essa temperatura durante 1 h. A LCMS demonstrou que a reação estava completa. Em seguida, a mistura foi concentrada e o resíduo foi vertido em água e depois extraído com acetato de etil (2 x 25 mL). À solução orgânica foi então purificada com RP-C18 concentrado para resultar no produto 3- amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-N-(2-metóxibenzil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-ila)pirazina- 2-carboxamida (Composto 63) (0,004 g, rendimento: 6%) como um sólido branco. LCMS: m/z (EST), [M + H]J* = 444,2. 'H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 6H), 3,8 (s, 3H), 4,5 (d, J= 6,3 Hz, 2H), 6,2 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,5 (d, J= 3,2 Hz, 1H), 6,9 (t,
J=7,4 Hz, 1H), 7,0 (d, J7=8,2 Hz, 1H), 7,1 - 7,2 (m, 3H), 7,2 (t, J=7,1 Hz, 1H), 8,9 (t, J=6,3Hz, 1H).
[0352] Os compostos listados na tabela abaixo foram preparados usando métodos descritos para o Composto 63. Exemplo / número LCMS do Composto [M + H]* N 1H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 A ppm 2,4 (s, 6H), 3,8 (s, 3H), 4,6 ” NA (d, J=5,7 Hz, 2H), 7,1 (t J= 64 rita do N F. 450,1 TA 7,3 Hz, 2H), 7,1 (s, 2H), 7,2 (s, TT 1H), 7,3 - 7,4 (m, 1H), 7,6 (s, ? 1H), 8,8 (t, J=6,0 Hz, 1H) EXEMPLO 72 - Preparação de 3-amino-N-(2-(difluorometóxi)benzil)-5-(4-fluorofenil)-6-(1- metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 72) ESQUEMA 49 e DO o o A o e A LiOH, metanol/água ” (So DES 9 — NaãCOs Pa(dppí)Clo. NÉ NH, (etapa 2) NÉ NH, nt dioxano/água, 80ºC — P F 1 letapa 1) 2 3
F o ro F. FOLF 32 Ni - SS YR Êo) ET Tl No A n ' NO F. SS sa DIEA,HATU,DMF vs K.PO., Pdodbas, CyaP, MW. É (etapa 3) NHs dioxano/água, 120 ºC No) O (etapa 4) ÀH, 4 Exemplo 72 ETAPA 1 Preparação de metil 3-amino-6-cloro-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carboxilato
[0353] A uma mistura de metil 3-amino-5,6-dicloropirazina-2-carboxilato (4,4 g, 19,91 mmol) e 2-(4-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (3,07 g, 21,9 mmol) em dioxano (50 mL) e água (5 mL) foram adicionados Na2CO; (4,22 g, 39,82 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (2,84 g, 3,98 mmol). Em seguida, a mistura foi agitada a 100 ºC durante 1 h sob atmosfera de N2. A mistura foi então concentrada e o resíduo foi vertido em água (100 mL) e, em seguida, extraído com acetato de etil (100 mL x 3). A solução orgânica foi então concentrada para resultar no produto bruto (5,5 g, 98% de rendimento) como um sólido amarelo, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS m/z (ESI) [M + HJ* = 282,2.
ETAPA 2 Preparação de ácido 3-amino-6-cloro-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carboxílico
[0354] A uma mistura de metil 3-amino-6-cloro-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carboxilato (1,1 g, 3,9 mmol) em metanol (5 mL) e água (3 mL) foi adicionado LiOH (0,3 g, 12 mmol). Em seguida, a mistura foi agitada a 20 ºC durante 3 h. Em seguida, a mistura foi diluída por solução de ácido cítrico (2N, 50 mL) e, em seguida, filtrada. O sólido foi secado para prover ácido 3-amino-6-cloro-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carboxílico (0,95 g, 91% de rendimento) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI) [M + H]* = 268,2.
ETAPA 3 Preparação de 3-amino-6-cloro-N-(2-(difluorometóxi)benzil)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2- carboxamida
[0355] A uma mistura de ácido 3-amino-6-cloro-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carboxílico (100 mg, 0,37 mmol), (2-(difluorometóxi)fenil)metanamina (80 mg, 0,46 mmol) e DIEA (100 mg, 0,78 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado HATU (200 mg, 0,53 mmol) a 20 ºC.
A mistura resultante foi agitada a 20 ºC durante 10 min. A mistura foi purificada por C18- 40 g (MeCN / água = 5% a 80%) para prover 3-amino-6-cloro-N-(2- (difluorometóxi)benzil)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carboxamida (120 mg, rendimento de 76%) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI) [M + H]* = 423,3.
ETAPA 4 Preparação de 3-amino-N-(2-(difluorometóxi)benzil)-5-(4-fluorofenil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6- di-hidropiridina-3-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 72)
[0356] A uma mistura — de 3-amino-6-cloro-N-(2-(difluorometóxi)benzil)-5-(4- fluorofenil)pirazina-2-carboxamida (90 mg, 0,21 mmol), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolano-2-ila)piridina-2(1H)-ona (50 mg, 0,21 mmol), Pdx(dba); (8 mg, 0,0087 mmol), triciclo-hexilfosfina (11 mg, 0,039 mmol) e K3POs (75 mg, 0,35 mmol) em dioxano (3 mL) foi adicionada água (1 mL). A mistura resultante foi selada e aquecida a 120 ºC por 15 min sob microondas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi purificado por C18-40 g (MeCN / água = 5% -80%) para prover 3-amino-N-(2-(difluorometóxi)benzil)-5- (4-fluorofenil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 72) (82 mg, rendimento de 78%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 496,3. 'H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 3,42 (s, 3 H), 4,57 (d, J= 6,31 Hz, 2 H), 6,20 (d, J = 9,46 Hz, 1 H), 7,10 (dd, J = 9,30, 2,68 Hz, 1 H), 7,16 - 7,30 (m, 5 H), 7,30 - 7,36 (m, 2 H), 7,44 - 7,83 (m, 3 H), 7,64 (br d, J= 16,08 Hz, 1 H), 7,99 (d, J= 2,52 Hz, 1 H), 9,23 (t, J= 6,31 Hz, 1 H).
[0357] Os compostos listados na tabela abaixo foram preparados usando métodos descritos para Composto 72. oem mem [TE] em do Composto [M + H]* 1H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 o 3,40 (s, 3 H) 4,60 (d, J= 5,99 “s Hz, 2 H) 6,19 (d, J=9,46 Hz, 1 E sd e e H) 7,03 - 7,09 (m, 2H) 7,11 - 73 o? 7“ 514,3 7,15 (m, 1 H) 7,23 (t, 7 =8,98 No De Hz, 2 H) 7,28 - 7,44 (m, 2 H) xY 7,45 - 7,77 (m, 4 H) 7,90 (d, J = 2,52 Hz, 1 H) 8,86 (t, J = 5,83 Hz, 1 H) EXEMPLO 75 - Preparação de 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-N-(2-metóxibenzil)-5- (3-metil-1H-pirazol-1-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 75) ESQUEMA 50
DN o =N NC e (S 4 AE Ó) ' & OS, & ax TER Tio o EEE OO 1 2 ano? un 75 ” ETAPA 1 Preparação de 3-amino-6-cloro-N-(2-metóxibenzil)-5-(3-metil-1H-pirazol-1-ila)pirazina-2- carboxamida
[0358] A uma mistura de 5-((3H-[1.2.3]triazolo[4.5-b]piridina-3-ila)oxi)-3-amino-6-cloro- N-(2-metóxibenzil)pirazina-2-carboxamida (500 mg, 1,2 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados 3-metil-1H-pirazol (120 mg, 1,5 mmol) e K.CO3 (350 mg, 2,5 mmol). À mistura resultante foi aquecida a 120 ºC durante 1 h. A mistura foi purificada por C18-40 g (MeCN / água = 5% a 80%) para prover 3-amino-6-cloro-N-(2-metóxibenzil)-5-(3-metil- 1H-pirazol-1-ila)pirazina-2-carboxamida (200 mg, rendimento de 46%) e 3-amino-6-cloro- N-(2-metóxibenzil)-5-(5-metil-1H-pirazol-1-ila)pirazina-2-carboxamida (40 mg, rendimento de 7%) como sólidos amarelos. LCMS m/z (ESI) [M + H]* = 373,2. ETAPA 2 Preparação de 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-N-(2-metóxibenzil)-5-(3-metil-1H- pirazol-1-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 75)
[0359] A uma mistura de 3-amino-6-cloro-N-(2-metóxibenzil)-5-(3-metil-1H-pirazol-1- ila)pirazina-2-carboxamida (45 mg, 0,12 mmol), ácido (2,6-dimetilpiridina-4-ila)borônico (20 mg, 0,13 mmol), Pda(dba)3 (7 mg, 0,0076 mmol), triciclo-hexilfosfina (13 mg, 0,046 mmol) e K3POs (45 mg, 0,21 mmol) em dioxano (3 mL) foi adicionada água (1 mL). À mistura resultante foi selada e aquecida a 120 ºC por 15 min sob microondas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi purificado por C18-40 g (MeCN / água = 5% a 80%) para prover 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-N-(2-metóxibenzil)-5-(3-metil-1H-pirazol-1- ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 75) (36 mg, 67% de rendimento) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + HJ*+ = 444,3. 'H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2,10 (s, 3 H), 2,34 (s, 6 H), 3,84 (s, 3 H), 4,50 (d, J = 6,31 Hz, 2 H), 6,34 (d, J= 2,52 Hz, 1H), 6,86 (s, 2 H), 6,89 (t, J= 7,41 Hz, 1 H), 7,00 (d, J= 8,20 Hz, 1 H), 7,15 (d, J=7,25 Hz, 1H), 7,23 (t, J=7,90 Hz, 1 H), 7,98 (d, J= 2,21 Hz, 3 H), 9,04 (t, J= 6,42 Hz, 1H).
[0360] Os compostos listados na tabela abaixo foram preparados usando métodos descritos para o Composto 75. oem mem [TE] em do Composto [M + H]* 1H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 2,18 (s, 3 H), 2,31 (s, 6 H), 3,85 N (s, 3 H), 4,52 (br d, J= 6,31 Hz, vn | > 2H), 6,30 (s, 1H), 6,72 (s, 2H), 74 s ds 244,3 6,88 - 6,92 (m, 1 H), 7,01 (d, J= O 8,20 Hz, 1 H), 7,18 (d, J=7,25 Hz, 1 H), 7,22 - 7,26 (m, 1H), ns DS 7,54 (d, J= 1,26 Hz, 1 H), 7,86 - 8,27 (m, 2 H), 9,16 (t, J= 6,46 Hz, 1H) EXEMPLO 77 - Preparação de 3-amino-N-(2-(difluorometóxi)benzil)-5-(4-fluorofenil)-6-(1- metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 77) ESQUEMA 51 Os F. Oo
ADA BIA E DO - fetapa 1) r etapa 2) A . VS 1 2 3 Exemplo 77 ETAPA 1 Preparação de 5-bromo-1-(oxetano-3-ila)piridina-2(1H)-ona
[0361] A uma mistura de 5-bromopiridina-2(1H)-ona (1,2 9, 6,9 mmol) em DMF (10 mL) foram adicionados 3-iodo-oxetano (1,3 g, 7,1 mmol) e CsxCO;3 (2,7 g, 8,3 mmol). À mistura resultante foi aquecida a 100 ºC durante 4 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi purificado por C18-40 g (MeCN / água = 5% a 40%) para prover 5-bromo-1-(oxetano-3- ila)piridina-2(1H)-ona (310 mg, rendimento de 20%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 230,1.
ETAPA 2 Preparação de 1-(oxetano-3-ila)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-ila)piridina- 2(1H)-ona
[0362] A uma mistura de 5-bromo-1-(oxetano-3-ila)piridina-2(1H)-ona (260 mg, 1,1 mmol), 4,4,4' 4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (300 mg, 1,2 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (30 mg, 0,041 mmol) em dioxano (5 mL) foi adicionado KOAc (250 mg, 2,6 mmol). A mistura foi então aquecida a 90 ºC por 30 min sob microondas. Em seguida, a mistura foi diluída em água (50 mL) e extraída por acetato de etil (50 mL). A camada orgânica foi secada em salmoura e Na2SO, anidro, em seguida concentrada para prover o produto bruto (250 mg, 80% de rendimento) como um sólido marrom. MS m/z (ESI) 278,3 [M + HJ". ETAPA 3 Preparação de 3-amino-N-(2-(difluorometóxi)benzil)-5-(4-fluorofenil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6- di-hidropiridina-3-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 77)
[0363] A uma mistura de 1-(oxetano-3-ila)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2- ila)piridina-2(1H)-ona (20 mg, 0,072 mmol), 3-amino-6-cloro-N-(2,6-difluorobenzil)-5-(4- fluorofenil)pirazina-2-carboxamida (35 mg, 0,89 mmol), Pda(dba)3 (7 mg, 0,0076 mmol), triciclo-hexilfosfina (13 mg, 0,046 mmol) e K3PO.« (45 mg, 0,21 mmol) em dioxano (3 mL) foi adicionada água (1 mL). A mistura resultante foi selada e aquecida a 120 ºC por 15 min sob microondas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi purificado por C18-40 g (MeCN/água = 5% a 80%) para prover 3-amino-N-(2-(difluorometóxi)benzil)-5-(4- fluorofenil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)pirazina-2-carboxamida — (Composto 77) (21 mg, 57% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 508,3. 'H NMR (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 4,30 (s, 2 H), 4,64 (t, J= 6,94 Hz, 2 H), 4,94 (t, J=7,41 Hz, 2 H), 5,62 (quin, 7 =7,01 Hz, 1 H), 6,40 (d, J7=9,14 Hz, 1 H), 6,99 (br t, J=7,72 Hz, 2 H), 7,10 (br t, J= 8,67 Hz, 2 H), 7,24 (dd, J = 9,46, 2,21 Hz, 1 H), 7,30 - 7,37 (m, 1 H), 7,54 (br dd, J= 8,51, 5,36 Hz, 2 H), 7,86 (d, J= 2,21 Hz, 1H). EXEMPLO 78 - Preparação de 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-N-(2-fluorobenzil)-5-(4- fluorofenil)pirazina-2-carboxamida (Composto 78) ESQUEMA 52
N F No S | F | > tn O) F 2 DIPEA, HATU, NMP, TAmb 16 h F fa E E SO O e a NH NHz Exemplo 78 Preparação de 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-N-(2-fluorobenzil)-5-(4- fluorofenil)pirazina-2-carboxamida (Composto 78)
[0364] A uma mistura agitada de ácido 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(4- fluorofenil)pirazina-2-carboxílico (20 mg, 0,059 mmol), (2-fluorofenil)metanamina (7,4 mg, 0,059 mmol) e DIPEA (15 mg, 0,118 mmol) foi adicionado HATU (25 mg, 0,065 mmol) em uma porção, à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, sob atmosfera de nitrogênio. A solução foi purificada por C18-40 g (MeCN / água = 0% a 80%) para prover 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-N-(2- fluorobenzil)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carboxamida (Composto 78) (16,3 mg, 61,94% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 446,4. *H NMR (500 MHz, CDCI3) à ppm 1,9 (brs, 2H), 2,5 (s, 6 H), 4,7 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 6,9 (s, 2H), 7,0 (t, J=8,7 Hz, 2H), 7,1 - 7,2 (m, 2H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,3 - 7,4 (m, 3H), 8,3 (brt, J =6,1Hz,/1H).
[0365] Os compostos listados na tabela abaixo foram preparados usando métodos descritos para o Composto 78. Exemplo / número LCMS do Composto [M + H]* N 1H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 Í * F 2,31 (s, 6 H), 4,60 (d, J= 6,31 F. A FLF + Hz, 2 H), 7,01 (s, 2H), 7,21 (7 65 AN 512,4 É! O = 8,83 Hz, 2H), 7,34 - 7,45 (m, TF 6H), 7,77 (s |, 2H), 9,23 (t, J = NH, 6,46 Hz, 1H)
Exemplo / número LCMS do Composto [M + H]* 1H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 v 2,31 (br s, 6 H), 3,93 (br s, 3H), e x * 4,39 - 4,53 (m, 2 H), 6,90 - 6,98 > S (m, 1 H), 7,01 (br s, 2H), 7,21 AN —N 459,3 | EO (br t, J=7,88 Hz, 2 H), 7,41 (br a Node de Yv s, 2H), 7,51 (br d, J=6,31 Hz, 2 1H), 7,77 (br s, 2H), 8,05 (br s, 1H)9,15(brs, 1H) 1H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 2,28 (s, 6 H), 3,83 (s, 3 H), 4,55 N (d, J=5,36 Hz, 2H), 6,47 - 6,75 F. SA) (m, 1 H)), 6,95 (s, 2 H), 7,06 (br 71 AN QN 4594 | s 1H) 7/16(t/=8,67Hz,2 TV Ss H), 7,26 (dd, J= 8,20, 4,73 Hz, NH? & 1H), 7,35 - 7,41 (m, 3H), 8,03 (d, J=4,41 Hz, 1H), 9,16 (t, J= 5,52 Hz, 1H) v 1H NMR (500 MHz, CDCIs) ô pom (> 1,9 (brs, 2H), 2,5 (s, 6 H), 4,8 F. Pá 79 a (d, J=6,3 Hz, 2H), 6,9 (s, 2H), * O 462,3 |7,0(t 7=8,5Hz,2H),7,2-7,3 Na O. (m, 2H), 7,3 - 7,5 (m, 4H), 84 NHo (brt, 7=6,1 Hz, 1H) 1H NMR (500 MHz, CDCI;) 5 1,9 (brs, 2H), 2,5 (s, 6H), 4,7 (d, J=
N (CS 6,6 Hz, 2H), 6,9 (s, 2H) 7,0 (t, J Pá F " = 8,7 Hz, 2H), 7,2 (td, J=7,6, CLIO 506,2 1,4 Hz, 1H), 7,3 (t J=7,3 Hz, Se, É 1H), 7,4 - 7,5 (m, 3H) 7,6 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 8,5 (brt, J=6,3 Hz, 1H)
Exemplo / número LCMS do Composto [M + H]* 1H NMR (500 MHz, CDCI3) ô 1,8 A” (brs, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,4 (s, 6H), FZ | > 4,7 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 6,9 (s, 2H), |) = - 81 Ok.
AN " DD 442,6 7,0 (t, J= 8,5 Hz, 2H), 7,2 -7,2 E A (m, 3H), 7,3 - 7,3 (m, 1H), 7,3- NH? 5 (m, 2H), 8,1 (t br, J= 5,8 Hz, 1 H) 1H NMR (500 MHz, CDCI3) ô 1,3 (t, N J=7,6 Hz, 3H), 1,6 (brs, 2H), 2,5 E fo s, 6H), 2,7 (q, J=7,6 Hz, 2H), 4,7 Prá 84 d, J= 6,0 Hz, 2H), 6,9 (s, 2H), 7,0 É É 4 4564 | (t J=8,5Hz,2H),7,2-7,2 (Mm, Ty 1H), 7,3 (s, 1H), 7,3 - 7,3 (m, 1H), NH.
E 7,3 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,4-7,4 (m, 2H), 7,9 - 8,2 (m, 1H) N !H NMR (500 MHz, CDCI3) ô 1,8 F ” (brs, 2H), 2,5 (s, 6H), 4,8 (d, J= F. 6,3 Hz, 2H), 6,5 - 6,8 (m, 1H), 6,9 85 q. 512,3 Sa 7 ls, 2H), 6,9 - 7,1, (m, 4 H), 7,3 (td, Ho Y J=8,4,6,6 Hz, 1H), 7,3- 7,4 (m, 2H), 8,4 (br t, J=6,1 Hz, 1H) EXEMPLO 82 - Preparação de 3-amino-6- (1,5-dimetil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila) -5- (4-fluorofenil) -N-(2-metóxibenzil) pirazina- 2-carboxamida (Composto 82) ESQUEMA 53 SÉ i e Og No Í NO N a É | H KaPOg, Pdacbaz, Cy3P, MW.
É V ú Tr dioxano/água, 120 ºC, 1h YY NHz - NH? “. Exemplo 82
[0366] Uma suspensão de 3-amino-6-cloro-5-(4-fluorofenil)-N-(2-metóxibenzil)pirazina-2- carboxamida (30 mg, 0,078 mmol), 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano- 2-ila)piridina-2(1H)-ona (23 mg, 0,093 mmol) e K3PO.s (28 mg, 0,132 mmol) em dioxano (1,50 mL) / água (0,375 mL) foi purgada e desgaseificada com N> por 3 vezes, então foram adicionados Pcy3 (6,5 mg, 0,023 mmol) e Pd2(dba)3 (7 mg, 0,008 mmol). A mistura resultante foi purgada e desgaseificada com N> por 3 vezes novamente. A mistura de reação foi selada e aquecida a 120 ºC durante 1 h sob microondas. A solução foi filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia ash C18-40 g, gradiente de eluição de 0% a 60% de MeCN em água (0,05% de hidróxido de amônia), para prover 3-amino-6-(1,5-dimetil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(4-fluorofenil)-N-(2- metóxibenzil)pirazina-2-carboxamida (Composto 82) (25 mg, rendimento de 68,08%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 474,4. !'H NMR (500 MHz, CDCI3) ppm 1,7 (s, 2H), 2,1 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,7 (d, J= 6,3 Hz, 2H), 6,9 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 6,9 (t, J=7,4 Hz, 1H), 7,1 (t, J=8,7 Hz, 2H), 7,1 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,3 - 7,3 (m, 1H), 7,3 - 7,4 (m, 1H) 7,5 (dd, J = 8,8, 5,4 Hz, 2H), 8,4 (brt, J= 6,0 Hz, 1H).
[0367] Os compostos listados na tabela abaixo foram preparados usando métodos descritos para o Composto 82. oem mem [TE] em do Composto [M + H]* 1H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 3,43 (s, 3 H) 3,86 (s, 3 H) 4,52 o (d, J= 6,31 Hz, 2 H) 6,22 (d, J= “N 9,46 Hz, 1 H) 6,91 (t, J=7,/41 & a L 160,4 Hz, 1 H) 7,01 (d, 7=7,88 Hz, 1 ÉNn à H) 7,11 (d, J=8,98 Hz, 1 H) EL AIO 7,17 (d, J=7,25Hz2, 1H) 7,21 - NHz 7,31 (m, 3 H) 7,41 - 7,91 (m, 4 H) 8,01 (d, J=2,52Hz, 1 H) 9,13 (t, J=6,46 Hz, 1 H)
Exemplo / número LCMS do Composto [M + H]* 1H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 2,34 (s, 3 H) 3,86 (s, 3 H) 4,52 NC! (d, J=6,62 Hz, 2H) 6,91 (t, J= F.
L 7,41 Hz, 1 H) 7,02 (d, J=7,88 An , Ô 4784 |Hz/1H)7/17(d//=631H21 ALHO H) 7,21 (s, 1 H) 7,23 - 7,29 (m, 3 NH H) 7,30 (s, 1 H) 7,46 (t, J=6,61 Hz, 2 H) 7,60 - 8,27 (m, 2H) 9,18 (t, J=6,46 Hz, 1 H) 1H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 1,02 (t, J7=7,09 Hz, 3H) 3,73- o 3,78 (m, 2 H) 4,44 (d, J=6,31 o Hz, 2 H) 6,22 (d, J=9,46 Hz, 1 F so H) 6,84 (t, J=7,57 Hz, 1H) 6,94 d 474,4 AN O (d, J=8,20 Hz, 1 H) 7,10 (d, J= Ea 7,25 Hz, 1 H) 7,15 - 7,23 (m, 3 NH, H) 7,31 (dd, J=9,46, 2,52 Hz, 1 H) 7,37 - 7,78 (m, 5 H) 9,04 (t, J =6,31 Hz, 1H) 1H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 0,98 (d, 7 = 6,62 Hz, 6 H) 3,85 (s, 3 H) 4,51 (d, J=6,31 Hz, 2 À, q H) 4,90-4,97 (m, J=6,83 Hz, 1 E so H) 6,40 (d, J=9,46 Hz, 1 H) 70 a d aBga | 691(%J=741H2/1H)7,01 No JO (d, J=8,20 Hz, 1 H) 7,18 (d, J= e 7,25 Hz, 1 H) 7,23 - 7,30 (m, 3 H) 7,33 (d, J=2,52H2, 1H) 7,41 - 7,88 (m, 5 H) 9,07 (t, J= 6,46 Hz, 1 H)
Exemplo / número LCMS do Composto [M + H]* 1H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 3,84 (s, 3 H) 4,49 (br d, J= 5,99 XL o Hz, 2 H) 6,45 (br d, J=9,77 Hz, - F É | 1H) 6,90 (br t, J=7,41 Hz, 1H) 76 Tr d 496,3 7,00 (br d, J=8,20 Hz, 1 H) 1 RO 7,16 (d, 7=7,67 Hz, 1 H) 7,20 - O. 7,31 (m, 3 H) 7,50 - 7,67 (m, 5 H) 7,67 - 7,95 (m, 2 H) 9,12 (br t, J=5,99 Hz, 1 H) EXEMPLO 83 - Preparação de 3-amino-6-(2-amino-6-metilpiridina-4-ila)-5-(4-fluorofenil)- N-(2-metóxibenzil)pirazina-2-carboxamida (Composto 83) ESQUEMA 54
F 2 o 7 & No NH2 BE É N à | o o N e. F. E ; NaN paclldppfi KOAc, | NaN a, é 2 Ê Dioxano, 100 ºC, 16h ÊÔ K3PO4, Petdbads: CYaP, MA. CINTO r tetapa 1) Ho Pow dioxanofágua, 120 ºC, 18 h NHo letapa 2) Exemplo 83 ETAPA 1 Preparação de ácido (2-amino-6-metilpiridina-4-ila)borônico
[0368] Uma suspensão de 4-bromo-6-metilpiridina-2-amina (80 mg, 0,428 mmol), 4,4,4' 4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (130 mg, 0,513 mmol) e KOAc (50 mg, 0,51 mmol) em dioxano (4 mL) foi purgada e desgaseificada com N> por 3 vezes, em seguida foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (16 mg, 0,021 mmol). A mistura resultante foi purgada e desgaseificada com N, por 3 vezes novamente. A mistura de reação foi selada e aquecida a 100 ºC por 16 h. A solução foi filtrada e evaporada sob pressão reduzida para resultar em ácido (2-amino-6-metilpiridina-4-ila)borônico (96 mg, bruto), que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 153,3 ETAPA 2
3-amino-6-(2-amino-6-metilpiridina-4-ila)-5-(4-fluorofenil)-N-(2-metóxibenzil)pirazina-2- carboxamida (Composto 83)
[0369] Uma suspensão de 3-amino-6-cloro-5- (4-fluorofenil) -N-(2-metóxibenzil) pirazina- 2-carboxamida (30 mg, 0,078 mmol), (2-amino-6-metilpiridina-4- ila) ácido borônico (48 mg, 0,093 mmol) e K3POs (48 mg, 0,244 mmol) em dioxano (1,50 mL) / água (0,37 mL) foi purgada e desgaseificada com N> por 3 vezes, em seguida foram adicionados Pcy3 (6,5 mg, 0,023 mmol) e Pda(dba); (7 mg, 0,008 mmol). A mistura resultante foi purgada e desgaseificada com N> por 3 vezes novamente. A mistura de reação foi selada e aquecida a 120 ºC durante 1 h sob microondas. A solução foi filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia ash C18-40 g, gradiente de eluição de 0% a 100% de MeCN em água (0,05% de hidróxido de amônia), para prover 3-amino- 6-(2-amino-6-metilpiridina-4-ila)-5-(4-fluorofenil)-N-(2-metóxibenzil)pirazina-2- carboxamida (Composto 83) (7,6 mg, rendimento de 21,3%) como um sólido esbranquiçado. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 495,3. *'H NMR (500 MHz, CDCI3) à ppm 1,9 (brs, 2H), 2,3 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,7 (d, J= 6,3 Hz, 2H), 4,7 (brs, 2 H), 6,3 (s, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,9 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 6,9 - 7,0 (m, 1H), 7,0 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 7,3 - 7,4 (m, 2H), 7,4 - 7,5 (m, 2H), 8,4 (brt, 7 = 6,1 Hz, 1H). EXEMPLO 86 - Preparação de N-((3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(4- fluorofenil)pirazina-2-ila)metil)-2-metóxibenzamida (Composto 86) ESQUEMA 55
F N Los BESCOS | letapa 1) NHo letapa 2) EAN 1 2 2º Ô N F ss O F | > letapa 3) T i letapa 4) CC TO 3 Exemplo 86
ETAPA 1 Preparação de 3-amino-6-cloro-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carbonitrila
[0370] A uma solução de 3-amino-5,6-dicloropirazina-2-carbonitrila (300 mg, 1,5 mmol) e ácido (4-fluorofenil)borônico (233 mg, 1,6 mmol) em dioxano (14 mL) foi adicionado 2 M de Na2xCO;3 (1,6 mL) na reação. A mistura resultante foi purgada e desgaseificada com N, por 3 vezes, em seguida foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (58 mg, 0,079 mmol). A mistura resultante foi purgada e desgaseificada com N> por 3 vezes novamente. A mistura resultante foi aquecida a 80 ºC sob um balão de atmosfera de nitrogênio durante 6 h. A reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). Os orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio anidro, filtrados, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para prover 3-amino-6-cloro-5-(4-fluorofenil)pirazina-2- carbonitrila (395 mg, bruto) como um marrom sólido. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 249,2. ETAPA 2 Preparação de 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carbonitrila
[0371] A uma solução de 3-amino-6-cloro-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carbonitrila (395 mg, 1,5 mmol) e ácido (2,6-dimetilpiridina-4-ila)borônico (288 mg, 1,9 mmol) em dioxano (14 mL) foi adicionado 2 M de Na2CO3 (1,6 mL) à reação. A mistura resultante foi purgada e desgaseificada com N> por 3 vezes, em seguida foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (58 mg, 0,079 mmol). A mistura resultante foi purgada e desgaseificada com N? por 3 vezes novamente. A mistura resultante foi aquecida a 90 ºC sob um balão de atmosfera de nitrogênio durante 16 h. A reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). Os orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio anidro, filtrados, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica [éter de petróleo / EtOAc = 10 / 1 a 3/ 1 (v/v)] para resultar em 3-amino-6- (2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carbonitrila (311 mg, 61% de rendimento) como um sólido marrom. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 320,3. ETAPA 3 Preparação de 3-(aminometil)-5-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-6-(4-fluorofenil)pirazina-2-amina
[0372] Uma solução de 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2- carbonitrila (60 mg, 0,188 mmol) em THF anidro (0,5 mL) foi adicionada gota a gota em uma suspensão agitada de LiAIH, (14 mg, 0,376 mmol) em THF anidro (1,5 mL) a O ºC, em banho de gelo / água. A reação foi aquecida lentamente até a temperatura ambiente e agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi diluída com THF anidro (10 mL) e resfriada e agitada a O ºC em banho de gelo / água. Em seguida, foi adicionado deca-hidrato de sulfato de sódio (500 mg, três porções), e a mistura resultante foi agitada a essa temperatura durante 30 min, em seguida filtrada, e o filtrado foi concentrado em Vácuo para resultar em 3-(aminometil)-5-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-6-(4- fluorofenil)pirazina-2-amina (50 mg, rendimento de 82%) como um óleo marrom. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 324,4 ETAPA 4 Preparação de N-((3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2- ila)metil)-2-metóxibenzamida (Composto 86)
[0373] Uma solução de 3-(aminometil)-5-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-6-(4- fluorofenil)pirazina-2-amina (50 mg, 0,15 mmol) e TEA (47 mg, 0,46 mmol) em NMP (1 mL) foi resfriada em banho de gelo / água a 0 ºC, em seguida uma solução de cloreto de 2-metóxi-benzoíla (26 mg, 0,155 mmol) em NMP (1,0 mL) foi adicionada gota a gota à reação. A mistura resultante foi agitada e aquecida lentamente à temperatura ambiente durante 2 h. A solução foi purificada por cromatografia fash C18-40 g, gradiente de eluição de 0% a 50% de MeCN em água (0,05% de hidróxido de amônia), para prover N- ((3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-ila)metil)-2- metóxibenzamida (Composto 86) (15 mg, 46% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 458,3. *'H NMR (500 MHz, CDCI3) 3 ppm 2,5 (s, 6H), 3,9 (s, 3H), 4,8 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 6,0 (brs, 2H), 6,9 (s, 2H), 7,0 - 7,0 (m, 3H), 7,1 - 7,1 (m, 1H), 7,3 - 7,4 (m, 2H), 7,5 - 7,5 (m, 1H), 8,3 (dd, 7 = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 8,7 (brt, J= 6,0 Hz, 1H). EXEMPLO 87 - Preparação de 3-amino-6-(1-ciclopropil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-N- (2,6-difluorobenzil)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carboxamida (Composto 87) ESQUEMA 56
F LO À O F. " o) F. e o “ar DO, Lo, POio “ova ne lema” OO * Grpa 1) 1 (ao 2 - Exemplo 87 ETAPA 1 Preparação de 3-amino-6-cloro-N-(2,6-difluorobenzil)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2- carboxamida
[0374] A uma mistura agitada de ácido 3-amino-6-cloro-5-(4-fluorofenil)pirazina-2- carboxílico (200 mg, 0,74 mmol), (2,6-difluorofenil)metanamina (107 mg, 0,74 mmol) e DIPEA (93 mg, 1,49 mmol) foi adicionado HATU (313 mg, 0,82 mmol) em uma porção, à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A solução foi purificada por C18-40 g (MeCN / água = 0% a 60%) para prover 3-amino-6-cloro-N-(2,6-difluorobenzil)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2- carboxamida (290 mg, rendimento de 99%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + HJ* = 393,2.
ETAPA 2 Preparação de 3-amino-6-(1-ciclopropil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-N-(2,6- difluorobenzil)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carboxamida (Composto 87)
[0375] Uma suspensão de 3-amino-6-cloro-N-(2,6-difluorobenzil)-5-(4-fluorofenil)pirazina- 2-carboxamida (50 mg, 012 mmol), 1-ciclopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano-2-ila)piridina-2(1H)-ona (40 mg, 0,15 mmol) e K3POs (46 mg, 0,21 mmol) em dioxano (2,0 mL) / água (0,4 mL) foi purgada e desgaseificada com N> por 3 vezes, em seguida foram adicionados Pcy3z (11 mg, 0,039 mmol) e Pdx(dba); (12 mg, 0,013 mmol). A mistura resultante foi purgada e desgaseificada com N? por 3 vezes novamente. A mistura de reação foi selada e aquecida a 120 ºC por 15 min sob microondas. A solução foi filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash C18-40 g, gradiente de eluição de 0% a 70% de MeCN em água (0,05% de hidróxido de amônia), para prover 3-amino-6-(1-ciclopropil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3- ila)-N-(2,6-difluorobenzil)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carboxamida (Composto 87) (40 mg,
rendimento de 64%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 492,3 !H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 ppm 0,5 - 0,7 (m, 2H), 0,9 - 1,2 (m, 2H) 1,6 (brs, 2H), 3,2- 3,4 (m, 1H), 4,8 (d, J= 6,3 Hz, 2H), 6,5 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 6,9 (t, J= 7,9 Hz, 2H), 7,1 (t,/ J = 8,5 Hz, 2H), 7,2 - 7,3 (m, 1H), 7,3 - 7,3 (m, 2H), 7,4 - 7,5 (m, 2H), 8,2 (brt, J= 6,3 Hz, 1H). EXEMPLO 88 - Preparação de N-((3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di- hidropiridina-3-ila)pirazina-2-ila)metil)-2,6-difluorobenzamida (Composto 88) ESQUEMA 57 WA o Ly o O Or or Too letapa 1 oo tetapa 2) fan 1 2 E o
TEA F letapa 3) NÃo o Exemplo 88 ETAPA 1 Preparação de 3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3- ila)pirazina-2-carbonitrila
[0376] A uma solução de 3-amino-6-cloro-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carbonitrila (395 mg, 1,587 mmol) e 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,-3,2-dioxaborolano-2ila)piridina-2(1H)-ona (448 mg, 1,905 mmol) em dioxano (14 mL) foi adicionado 2 M de Na2xCO;3 (336 mg, 1,6 mL) para a reação. A mistura resultante foi purgada e desgaseificada com N> por 3 vezes, em seguida foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (58 mg, 0,079 mmol). A mistura resultante foi purgada e desgaseificada com N> por 3 vezes novamente. A mistura resultante foi aquecida a 90 ºC sob um balão de atmosfera de nitrogênio durante 16 h. A reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). Os orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio anidro, filtrados, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica [éter de petróleo / EtOAc = 10 / 1-3 / 1 (v/v)], para resultar em 3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(1- metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)pirazina-2-carbonitrila (235 mg, 46% de rendimento) como um sólido marrom. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 322,3. ETAPA 2 Preparação de 5-(5-amino-6-(aminometil)-3-(4-fluorofenil)pirazina-2-ila)-1-metilpiridina- 2(1H)-ona
[0377] Uma solução de 3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3- ila)pirazina-2-carbonitrila (51 mg, 0,159 mmol) em THF anidro (0,5 mL) foi adicionada gota a gota a uma suspensão agitada de LiAIH, (12 mg, 0,317 mmol) em THF anidro (1,5 mL) a O ºC em banho de gelo / água. A reação foi aquecida lentamente até a temperatura ambiente e agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi diluída com THF anidro (10 mL), resfriada e agitada a O ºC em banho de gelo / água. Foi então adicionado sulfato de sódio deca-hidratado (500 mg, três porções), e a mistura resultante foi agitada a essa temperatura durante 30 min, sendo em seguida filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo para resultar em 5-(5-amino-6-(aminometil)-3-(4-fluorofenil)pirazina-2-ila)-1- metilpiridina-2(1H)-ona (52 mg, rendimento de 100%) como um óleo marrom. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 326,5. ETAPA 3 Preparação de N-((3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3- ila)pirazina-2-ila)metil)-2,6-difluorobenzamida (Composto 88)
[0378] Uma “solução de 5-(5-amino-6-(aminometil)-3-(4-fluorofenil)pirazina-2-ila)-1- metilpiridina-2(1H)-ona (52 mg, 0,16 mmol) e TEA (49 mg, 0,48 mmol) em NMP (1 mL) foi resfriada em banho de gelo / água a 0 ºC, em seguida uma solução de cloreto de 2,6- difluorobenzoíla (34 mg, 0,19 mmol) em NMP (1,0 mL) foi adicionada gota a gota à reação. A mistura resultante foi agitada e aquecida lentamente à temperatura ambiente durante 2 h. A solução foi purificada por cromatografia fash C18-40 g, gradiente de eluição de 0% a 60% de MeCN em água (0,05% de hidróxido de amônia), para prover N- ((3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)pirazina-2-ila)metil)-
2,6-difluorobenzamida (Composto 88) (8 mg, rendimento de 11%) como um sólido esbranquiçado. LCMS: m/z (ESI), [M + H]*+ = 466,3. *H NMR (500 MHz, CDCI3) 3 ppm 3,5 (s, 3H), 4,8 (d, J= 6,3 Hz, 2H), 5,5 (brs, 2H), 6,4 (d, J7 = 9,5 Hz, 1H), 7,0 - 7,0 (m, 3H), 7,1 (t, J=8,7 Hz, 2H), 7,1 (dd, J=9,5,2,5 Hz, 1H), 7,4 - 7,5 (m, 4H). EXEMPLO 89 - Preparação de 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(4-fluorofenil)-N-(2- metóxibenzil)pirazina-2-carboxamida (Composto 89) ESQUEMA 58 Ao =— No ad, IEO" O O o ; o A DT men TT er QU. fetapa 1) etapa 2) no 1 2 3 Ns o. F. T NaOH, dioxano/ água o sà OD or H ê E (etapa 3) XY (etapa 4) | Exemplo 89 4 ETAPA 1 Preparação de metil 3-amino-6-cloro-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carboxilato
[0379] A uma mistura de metil 3-amino-5,6-dicloropirazina-2-carboxilato (4,4 g, 19,91 mmol), 2-(4-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (3,07 g, 21,9 mmol) em dioxano (50 mL) e água (5 mL) foram adicionados Na2CO; (4,22 g, 39,82 mmol) e Pd(dppf)Cl> (2,84 g, 3,98 mmol). Em seguida, a mistura foi agitada a 100 ºC durante 1 h sob atmosfera de N”. Em seguida, a mistura foi concentrada e o resíduo foi vertido em água (100 mL), e então extraído com acetato de etil (100 mL x 3). A solução orgânica foi concentrada para resultar no produto bruto (5,5 g, 98% de rendimento) como um sólido amarelo que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS m/z (ESI) [M + HJ* = 282,2. ETAPA 2
Preparação de metil 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2- carboxilato
[0380] A uma mistura de metil 3-amino-6-cloro-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carboxilato (2,8 g, 9,96 mmol), ácido (2,6-dimetilpiridina-4-ila)borônico (1,51 g, 9,96 mmol) em dioxano (50 mL) e água (5 mL) foram adicionados Na2CO;3 (3,01 g, 19,93 mmol) e Pd(PPh3)a (1,42 g, 1,99 mmol). Em seguida, a mistura foi agitada a 80 ºC durante 8 h sob atmosfera de N2. A mistura foi então concentrada, o resíduo foi vertido em água (100 mL), e em seguida extraído com acetato de etil (100 mL x 3). A solução orgânica foi então concentrada para resultar no produto bruto que foi ainda purificado por coluna flash para resultar em metil 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2desejado- carboxilato (2,5 g, 71% de rendimento) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI) [M + HJ* = 353,4. 'H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2,33 (s, 6 H), 3,89 (s, 3 H), 6,89 (s, 2H), 7,22 (t, J= 8,29 Hz, 2 H), 7,43 (t, J= 6,58 Hz, 2H), 7,61 (br s, 2H). ETAPA 3 Preparação de ácido 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2- carboxílico
[0381] A uma solução sob agitação de metil 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(4- fluorofenil)pirazina-2-carboxilato (2,3 g, 6,53 mmol) em metanol (25 mL) e água (5 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (1,3 g, 32,66 mmol). Em seguida, a mistura foi agitada a 45 ºC durante 2 horas. A solução foi então concentrada e o resíduo foi suspenso em 25 mL de água. A solução foi lavada com 15 mL de DCM por duas vezes. A camada inorgânica foi então acidificada com 0,5 N de HCI para um pH = 3. O sólido que se formou foi coletado e secado para resultar no produto desejado (1,70 g, rendimento de 77%) como um sólido branco. MS m/z (ESI) [M + H]* = 339,4. 'H NMR (500 MHz, DMSO-ds) à ppm 2,31 - 2,38 (m, 6 H), 6,94 (s, 2 H), 7,22 (t, J= 8,41 Hz, 2 H), 7,43 (t, J= 6,73 Hz, 2H), 7,64 (br s, 2H), 12,56 - 13,99 (m, 1H). ETAPA 4 Preparação de 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(4-fluorofenil)-N-(2- metóxibenzil)pirazina-2-carboxamida (Composto 89)
[0382] A uma solução sob agitação de ácido 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(4- fluorofenil)pirazina-2-carboxílico (25 mg, 0,07 mmol), (2-metóxifenil)metanamina (20 mg, 0,15 mmol) e DIEA (15 mg, 0,118 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado HATU (40 mg, 0,11 mmol) em uma porção, à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h sob atmosfera de nitrogênio. A solução foi purificada por C18-40 g (MeCN / água = 5% a 60%) para prover 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4- ila)-5-(4-fluorofenil)-N-(2-metóxibenzil)pirazina-2-carboxamida (Composto 89) (19,8 mg, 59,2% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS m/z (ESI) [M + H]* = 458,4. *H NMR (500 MHz, CDCI3) à ppm 2,33 (s, 6 H), 3,86 (s, 3 H), 4,46 - 4,57 (m, 2 H), 6,87 - 6,95 (m, 1H), 7,02 (s, 3 H), 7,13 - 7,30 (m, 4 H), 7,38 - 7,48 (m, 2H), 7,51 - 8,20 (m, 2 H), 9,02 - 9,13 (m, 1 H).
[0383] Os compostos listados na tabela abaixo foram preparados usando métodos descritos para o Composto 89. oem mem [TE] em do Composto [M + H]* 1H NMR (500 MHz, DMSO-ds) N- ppm 2,26 (s, 6 H) 3,83 (s, 3 H) oe 4,53 (d, J= 5,99 Hz, 2 H) 6,70 - E F. 4764 6,89 (m, 4 H) 7,11 - 7,27 (m, 3
EQ ES Hz H) 7,73 (br s, 2 H) 8,63 (t, J= 5,99 Hz, 1 H) 1H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5
ORE EEE ar 6 H) 4,58 (d, J= 6,31 Hz, 2H) 91 .. É b O 4944 |7,02(s,2H)7,19-7,25(m, 4H) Ff e 7,31 - 7,37 (m, 2H) 7,41 - 7,46 r (m, 2 H) 7,80 (br s, 2 H) 9,16 (t, J=631Hz,1H)
Exemplo / número LCMS do Composto [M + H]* 1H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 No ppm 2,30 - 2,39 (m, 6 H) 3,85 F. Dz É (s, 3 H) 4,49 (d, J=6,31 Hz, 2 92 A n ' 476,4 H) 6,93 - 7,09 (m, 5H) 7,19 - a 7,26 (m, 2 H) 7,43 (t, J=6,43 NH " Hz, 2 H) 7,78 (br s, 2H) 9,12 (t, J=631Hz,1H) EXEMPLO 93 - Preparação de 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-N-(2-metóxibenzil)-5- fenilpirazina-2-carboxamida (Composto 93) ESQUEMA 59 Ho, Ho No fi Ô AA EA) Os CO o
E | o 1 A SO NazCO5 Pd(dpan)cis, O NazCOs Patapphhcis, To NH dioxano/água, 80ºC, 1 h NH dioxano/água, 80ºC, 3 h Yy > letapa 1) tetapa 2) Foo 1 2 3
DS N o. | Z 2 “OD ó NaoH, dioxano/água ? LN O = >> Nah N ºCA4h à N DIEA,HATU,NMP,25ºC, 1h e. Na oH HoN tetapa 3) Ha etapa 4) ? Exemplo 93 4 ETAPA 1 Preparação de metil 3-amino-6-cloro-5-fenilpirazina-2-carboxilato
[0384] A uma mistura de metil 3-amino-5,6-dicloropirazina-2-carboxilato (0,22 g, 1,0 mmol), ácido fenilborônico (0,13 g, 1,05 mmol) em dioxano (3 mL) e água (0,3 mL) foram adicionados Na2CO; (0,21 g, 1,99 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (0,14 g, 0,20 mmol). Em seguida, a mistura foi agitada a 100 ºC durante 1 h sob atmosfera de N7. A mistura foi então concentrada e o resíduo foi vertido em água (100 mL), sendo em seguida extraído com acetato de etil (10 mL x 3). A solução orgânica foi então concentrada para resultar no produto bruto (0,24 g, 91% de rendimento) como um sólido amarelo que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS m/z (ESI) [M + H]J* = 263,3. ETAPA 2 Preparação de metil 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-fenilpirazina-2-carboxilato
[0385] A uma mistura de metil 3-amino-6-cloro-5-fenilpirazina-2-carboxilato (0,24 g, 0,91 mmol), ácido (2,6-dimetilpiridina-4-ila)borônico (0,14 g, 0,96 mmol) em dioxano (5 mL) e água (0,5 mL) foram adicionados Na2CO; (0,19 g, 1,82 mmol) e Pd (PPh3)4 (0,14 g, 0,20 mmol). Em seguida, a mistura foi agitada a 80 ºC durante 8 h sob atmosfera de N2. Em seguida, a mistura foi concentrada e o resíduo foi vertido em água (10 mL) e depois extraído com acetato de etil (10 mL x 3). A solução orgânica foi então concentrada para resultar no produto bruto, que foi posteriormente purificado por coluna flash para resultar em metil 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-fenilpirazina-2-carboxilato desejado (0,30 g, 98% de rendimento) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI) [M + H]* = 335,4. ETAPA 3 Preparação de ácido 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-fenilpirazina-2-carboxílico
[0386] A uma solução sob agitação de metil 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5- fenilpirazina-2-carboxilato (0,30 g, 0,90 mmol) em metanol (10 mL) e água (2 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (0,18 g, 4,49 mmol). Em seguida a mistura foi agitada a 45 ºC durante 2 horas. A solução foi então concentrada e o resíduo foi suspenso em 5 mL de água. A solução foi lavada com DCM (2 x 5 mL). A camada inorgânica foi então acidificada com 0,5 N de HCl para um pH = 3. O sólido que se formou foi coletado e secado para resultar no produto desejado (0,14 g, 49% de rendimento) como um sólido branco. MS m/z (ESI) [M + H]* = 321,4. ETAPA 4 Preparação de 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-N-(2-metóxibenzil)-5-fenilpirazina-2- carboxamida (Composto 93)
[0387] A uma solução sob agitação de ácido 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5- fenilpirazina-2-carboxílico (35 mg, 0,11 mmol), (2-metóxifenil)metanamina (22 mg, 0,16 mmol) e DIEA (28 mg, 0,22 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado HATU (50 mg, 0,13 mmol) em uma porção, à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h sob atmosfera de nitrogênio. A solução foi purificada por C18-40 g (MeCN / água = 5% a 60%) para prover 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4- ila)-N-(2-metóxibenzil)-5-fenilpirazina-2-carboxamida (Composto 93) (23,0 mg, 48% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS m/z (ESI) [M + H]* = 440,4. !H NMR (500 MHz, CDCI3) ô ppm 2,30 (s, 6 H), 3,86 (s, 3 H), 4,52 (d, J= 6,31 Hz, 2 H), 6,91 (t, J = 7,36 Hz, 1 H), 6,99 - 7,04 (m, 3 H), 7,18 (d, J=7,57 Hz, 1H), 7,25 (t, J=7,87 Hz, 1 H), 7,35 - 7,45 (m, 5 H), 7,82 (br s, 2 H), 9,06 (t, J= 6,31 Hz, 1 H). EXEMPLO 94 - Preparação de 3-amino-6-[imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-N-[(5-metil-1,3- tiazol-4-ila)metil]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 94) ESQUEMA 60 NA, PNaCÓSILO, 1 Dioxano HCl py A HATU,DMF, Ç É NoQo NA, aa tolueno, 80 ºC Ss tetapa 2) (etapa 9) A AAA letapa 1) + NH; O Exemplo 94 ETAPA 1 terc-butil N-[(5-metil-1,3-tiazol-4-ila)metil |carbamato
[0388] A uma mistura agitada de 4-bromo-5-metil-1,3-tiazol (400 mg, 2,3 mmol, 1 equiv) e terc-butil N-[(trifluoro-lambda4-boranil)]metil|carbamato de potássio (639,11 mg, 2,7 mmol, 1,2 equiv) em tolueno (16 mL) foram adicionados Na2CO3 (714,3 mg, 6,7 mmol, 3,0 equiv), S-Phos (368,9 mg, 0,9 mmol, 0,4 equiv), água (2 mL) e Pd(AcO)> (100,9 mg, 0,45 mmol, 0,2 equiv) em porções, à temperatura ambiente e sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 90 ºC. A mistura foi deixada resfriar até a temperatura ambiente. A mistura resultante foi filtrada, e o bolo de filtragem foi lavado com EtOAc (3 x 10 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (PE / EtOAc 5:1) para prover terc-butil N- [(5-metil-1,3-tiazol-4-ila)metil|carbamato (280 mg, 54,6%) como um sólido bruto amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 229,2. ETAPA 2
1-(5-metil-1,3-tiazol-4-ila) mnetanamina
[0389] A uma solução agitada de terc-butil N-[(5-metil-1,3-tiazol-4-ila)metil |carbamato (270 mg, 1,2 mmol, 1 equiv) em DCM (5 mL) foi adicionado 4 N de HCI em dioxano (5 mL) gota a gota à temperatura ambiente, sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi agitada durante 3 horas adicionais à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. Isto resultou em 1-(5-metil-1,3-tiazol-4-ila)netanamina (150 mg, 91,0%) como um sólido bruto marrom, que foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 129,3. ETAPA 3 3-amino-6-[imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-N-[(5-metil-1,3-tiazol-4-ila)metil]-5-(1,3-0xazo|-2- ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 94)
[0390] A uma mistura agitada de ácido 3-amino-6-[imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3- oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv) e 1-(5-metil-1,3-tiazol-4- ila)Mmetanamina (79,6 mg, 0,6 mmol, 2,0 equiv) em DMF (5 mL) foram adicionados HATU (471,9 mg, 1,24 mmol, 4,0 equiv) e DIEA (160,4 mg, 1,2 mmol, 4,0 equiv) em porções, à temperatura ambiente e sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi agitada durante 60 minutos adicionais à temperatura ambiente. A mistura resultante foi vertida em água (20 mL), o sólido resultante foi coletado por filtragem e lavado com água (10 mL). O produto bruto foi suspenso com MeOH (5 mL) para prover 3-amino-6-[imidazol[1.2-a]piridina-6- ila]-N-[(5-metil-1,3-tiazol-4-ila)metil]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 94) (106 mg, 77,9%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 433,2. 'H NMR (Metanol-da, 400 MHz) 5 2,6 (3H, s), 4,7 (2H, s), 7,2 (1H, dd, J= 9,3, 1,8 Hz), 7,3 (1H, s), 7,5 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,6 (1H, d, J= 1,3 Hz), 7,9 (1H, s), 8,0 (1H, s), 8,7 (1H, d, J= 1,5 Hz), 8,8 (1H, s). EXEMPLO 95 - Preparação de 3-amino-N-[(4-aminopirimidina-2-ila)metil]-6-[imidazo][1.2- alpiridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 95) ESQUEMA 61 so NW N | À | ? EL at x NH NH> NS ou o NAN Nº ) Raney Ni .H> O e. CL) Nas, ) He o Hands, ———— NH; O tetapa 1) DIEA ,T;P ,DMF 1 tetapa 2) Exemplo 95 ETAPA 1 2-(aminometil)pirimidina-4-amina
[0391] A uma mistura agitada de 4-aminopirimidina-2-carbonitrila (200 mg, 1,67 mmol, 1 equiv) em THF (10 mL) foi adicionado Raney Ni (71,3 mg, 0,83 mmol, 0,5 equiv) à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 1,5 h à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio. A mistura resultante foi filtrada, e o bolo de filtragem foi lavado com THF (2 x 5 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para prover 2-(aminometil)pirimidina-4-amina (200 mg, 96,75%) como um sólido amarelo claro que foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 125,1. ETAPA 2 3-amino-N-[(4-aminopirimidina-2-ila)metil]-6-[imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol- 2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 95)
[0392] A uma mistura agitada de ácido 3-amino-6-[imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3- oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico — (100 mg, 031 mmol, 1 equvy) e 2 (aminometil)pirimidina-4-amina (77,0 mg, 0,62 mmol, 2 equiv) em DMF (10 mL) foram adicionados T3P (394,9 mg, 1,24 mmol, 4 equiv) e DIEA (120,3 mg, 0,93 mmol, 3 equiv) em porções, à temperatura ambiente e sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto (60 mg) foi purificado por Prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 30 x 150 mm um; Fase móvel A: Água (0,05% de NH3H2O), Fase móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 60 mL/min; Gradiente: 15% B a 25% B em 7 min; 254/220 nm; Rt: 5,77 min), para prover 3-
amino-N-[(4-aminopirimidina-2-ila)metil]-6-[imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazo1-2- ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 95) (13 mg, 9,78%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 429,2, 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 4,33 — 4,77 (m, 2H), 6,29 (d, J= 5,9 Hz, 1H), 7,18 (dd, J= 9,3, 1,8 Hz, 2H), 7,37 (d, J= 0,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J7= 1,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J= 5,9 Hz, 4H), 8,28 (d, J= 0,8 Hz, 1H), 8,80 (t, J= 1,4 Hz, 1H), 9,18 (t, J=5,8 Hz, 1H).
EXEMPLO 96 - Preparação de 3-amino-N-[[2-(dimetilfosforil)-6-fluorofenil Jmetil]-6- [imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 96). ESQUEMA 62 | o N O SSI LO a» mao eos O O LADO r letapa 1) o. letapa 2) AO, T;P,DIEA,DMF Não so tetapa 3) Exemplo 96 ETAPA 1 2-(dimetilfosforil)-6-fluorobenzonitrila
[0393] A uma mistura de 2-bromo-6-fluorobenzonitrila (1 g, 5,00 mmol, 1 equiv) e (metilfosfonoíila)metano (0,4 g, 1,00 equiv) em 1,4-dioxano (15 mL) foram adicionados Pd(AcCO)> (0,1 g, 0,1 equiv), XantPhos (0,6 g, 0,2 equiv) e K3POas (2,1 g, 0,01 mmol, 2,00 equiv) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas a 100 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (CH2Clz / MeOH 20:1) para obter 2- (dimetilfosforila)-6-fluorobenzonitrilo (620 mg, 62,90%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 198,0. *H NMR: (300 MHz, DMSO-ds) 5 1,83 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 7,80 (m, 2H), 7,95 (m, 1H). ETAPA 2 1-[2-(dimetilfosforil)-6-fluorofenil J|]metanamina
[0394] A uma solução de 2-(dimetilfosforil)-6-fluorobenzonitrila (600 mg, 3,04 mmol, 1 equiv) e NH3 e HO (0,1 mL, 3,82 mmol, 1,13 equiv) em MeOH (10 mL) foi adicionado Raney Ni (130,4 mg, 1,52 mmol, 0,5 equiv) à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio. A mistura resultante foi filtrada, e o bolo de filtragem foi lavado com MeOH (3 x 10 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para prover 1-[2- (dimetilfosforil)-6-fluorofenilJmetanamina (550 mg, 89,83%) como um óleo roxo, que foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 202,2, 'H NMR: (300 MHz, DMSO-ds) 3 1,82 (m, 6H), 3,17 (s, 3H), 4,02 (d, 2H), 7,45 (s, 3H). ETAPA 3 3-amino-N-[[2-(dimetilfosforil)-6-fluorofenilJmetil]-6-[imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3- oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 96).
[0395] A uma solução de 1-[2-(dimetilfosforil)-6-fluorofenil Jmetanamina (10 mg, 0,05 mmol, 1 equiv) e ácido 3-amino-6-[imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2- ila)pirazina-2-carboxílico (16,0 mg, 0,05 mmol, 1,00 equiv) em DMF (5 mL) foram adicionados T3P (31,6 mg, 0,10 mmol, 2 equiv) e DIEA (19,3 mg, 0,15 mmol, 3 equiv) à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 60 minutos à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Shield RP18 OBD, 5 um, 19 x 150 mm; Fase móvel A: Água (10 MMOL/L NHaHCO;3), Fase móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Gradiente: 25% B a 35% B em 8 min; 254/220 nm; Rt: 6,27 min), para obter 3-amino-N-[[2-(dimetilfosforil)-6-fluorofenil Jmetil]-6- [imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 96) (95 mg, 37,81%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 506,2. 'H NMR: (300 MHz, DMSO-ds) 5 1,85 (d, 6H), 4,90 (d, 2H), 7,12 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,49 (m, 4H), 7,62 (m, 1H), 7,86 (s, 2H), 7,91 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,88 (d, 1H), 9,98 (t, 1H). EXEMPLO 101 - Preparação de 3-amino-N-((3-fluoropiridina-2-ila)metil)-6-(3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 101) ESQUEMA 63
NH2 & N | 1, O E eo on o tetapa 1) tetapa 2) O HO Dei NH, Exemplo 101 ETAPA 1 ácido 3-metil-imidazol[1.2-a]piridina-6-ilborônico
[0396] Uma mistura de 2-bromo-1,1-dimetóxipropano (500 mg, 2,73 mmol, 1 equiv) em 2,5 mL de 1 N de HCl (aq) foi agitada durante 1 h a 80 ºC. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e neutralizada para pH = 7 com NaHCO; (sólido). A camada aquosa foi extraída com CHClz (3 x 5 mL). À solução de CHCI3 resultante foi adicionado 5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-ila)piridina-2-amina (180,3 mg, 0,82 mmol, 0,30 equiv) em porções, à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 80 ºC. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida para obter um produto bruto como um óleo bruto que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 177,0. ETAPA 2 3-amino-N-((3-fluoropiridina-2-ila)metil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol- 2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 101)
[0397] A uma mistura agitada de 3-amino-6-cloro-N-[(3-fluoropiridina-2-ila)metil]-5-(1,3- oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (100 mg, 0,29 mmol, 1 equiv) e ácido [3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]borônico (100,9 mg, 0,57 mmol, 2,00 equiv) em 1,4- dioxano (20 mL) foram adicionados Cs2CO;3 (467,2 mg, 1,43 mmol, 5 equiv) e Pd(dppf)Cl CH2Cl2 (70,3 mg, 0,09 mmol, 0,3 equiv) em porções, à temperatura ambiente e sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 105 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (CH2Clz / MeOH 20:1) para prover 3-amino-N-[(3- fluoropiridina-2-ila)metil]-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xaz01-2-
ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 101) (23 mg, 18,05%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 445,2. 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) à 2,44 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 4,72 (dd, J= 5,8, 1,7 Hz, 2H), 7,25 (dd, J = 9,4, 1,8 Hz, 1H), 7,31 - 7,47 (m, 3H), 7,50 (dd, J= 9,4, 1,0 Hz, 1H), 7,72 (ddd, J= 10,0, 8,3, 1,3 Hz, 1H), 7,90 (s, 2H), 8,29 (d, J=0,8 Hz, 1H), 8,33 - 8,42 (m, 2H), 9,36 (t, J= 5,9 Hz, 1H). EXEMPLO 102 - Preparação de 3-amino-N-[(2,6-difluorofenil)metil]-6-[1-(3-hidróxipropil)- 6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 102) ESQUEMA 64 O Po j it AAA CO Ncia DI Esccasaato a ” É KsCOs,DMF,80ºC THF.80ºC * THF.80ºC &E ú F.
Br tetapa 1) ” tetapa 2) ES tetapa 3) o O ? NH2 O F Exemplo 102 ETAPA 1 5-bromo-1-(3-hidróxipropil)-1,2-di-hidropiridina-2-ona
[0398] A uma solução de 5-bromo-1,2-di-hidropiridina-2-ona (1 g, 5,75 mmol, 1 equiv) e 3-iodopropano-1-ol (2,1 g, 11,49 mmol, 2 equiv) em DMF (15 mL) foi adicionado K2CO3 (1,6 g, 11,49 mmol, 2 equiv) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 4 horas a 80 ºC sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (CHCl; / MeOH 20:1) para gerar 5-bromo- 1-(3-hidróxipropil)-1,2-di-hidropiridina-2-0na (300 mg, 22,49%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + HJ* = 232,1, 234,1. 'H NMR: (300 MHz, DMSO-ds) 5 1,12 (q, 2H), 2,79 (m, 2H), 3,27 (t, 2H), 4,03 (s, 1H), 5,69 (d, 1H), 6,78 (dd, 1H), 7,09 (d, 1H). ETAPA 2 1-(3-hidróxipropil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-ila)-1,2-di-hidropiridina-2- ona
[0399] A uma solução de 5-bromo-1-(3-hidróxipropil)-1,2-di-hidropiridina-2-0na (200 mg, 0,86 mmol, 1 equiv) e 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-ila)- 1,3,2-dioxaborolano (437,7 mg, 1,72 mmol, 2 equiv) em THF (15 mL) foram adicionados
KOAc (137,5 mg, 1,40 mmol, 3,00 equiv) e Pd(dppf)Cl2 (63,1 mg, 0,09 mmol, 0,1 equiv) à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada durante 2 horas a 80 ºC sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi usada na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 280,3. ETAPA 3 3-amino-N-[(2,6-difluorofenil)metil]-6-[1-(3-hidróxipropil)-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila]- 5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 102)
[0400] A uma solução de 1-(3-hidróxipropil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2- ila)-1,2-di-hidropiridina-2-o0na (305,3 mg, 1,09 mmol, 2,00 equiv) em THF (15 mL) foi adicionado 3-amino-6-cloro-N-[(2,6-difluorofenil)metil]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2- carboxamida (200 mg, 0,55 mmol, 1 equiv), Cs2CO;3 (356,4 mg, 1,09 mmol, 2,00 equiv) e Pd(dppf)Cl2z (40,0 mg, 0,05 mmol, 0,10 equiv) sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 2 horas a 80 ºC sob uma atmosfera de nitrogênio, e o resíduo foi purificado por Prep-TLC (CH2Cl2 / MeOH 20:1) para prover 3- amino-N-[(2,6-difluorofenil)]metil]-6-[1-(3-hidróxipropil)-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila]-5- (1,3-oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 102) (60 mg, 22,74%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 483,3. 'H NMR: (300 MHz, DMSO-ds) 5 1,76 (p, 2H), 3,40 (q, 2H), 3,91 (t, 2H), 4,58 (m, 3H), 6,36 (d, 1H), 7,08 (t, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,51 (dd, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,85 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 9,10 (t, 1H). EXEMPLO 103 - Preparação de 3-amino-N-[(2,6-difluorofenil)metil]-6-[1-(2-metóxi-etil)-6- ox0-1,6-di-hidropiridina-3-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 103) ESQUEMA 65 HE No o ea E do Pio dos s —— O AT 9? NHO F SK a nO etapa 1) tetapa 2) etapa 3) Exemplo 103 ETAPA 1 5-bromo-1-(2-metóxi-etil)-1,2-di-hidropiridina-2-ona
[0401] A uma mistura agitada de 5-bromo-1,2-di-hidropiridina-2-o0na (500 mg, 2,87 mmol, 1 equiv) e 1-bromo-2-metóxi-etano (1597,6 mg, 11,49 mmol, 4 equiv) em DMF (15 mL) foi adicionado K2CO3 (1191,4 mg, 8,62 mmol, 3 equiv) em porções a 80 ºC sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi agitada durante 5 horas a 80 ºC sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi vertida em água. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (1 x 40 mL), e secadas sobre Na2SOs anidro. Após filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluído com PE / EtOAc (5:1) para prover 5-bromo-1-(2-metóxi-etil)-1,2-di-hidropiridina-2- ona (200 mg, 29,99%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 231,9. !'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 3,24 (s, 3H), 3,56 (t, 7 = 5,3 Hz, 2H), 4,04 (t, J= 5,3 Hz, 2H), 6,38 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 7,53 (dd, J= 9,7, 2,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J= 2,8 Hz, 1H). ETAPA 2 1-(2-metóxi-etil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-ila)piridina-2(1H)-ona
[0402] A uma mistura agitada de 5-bromo-1-(2-metóxi-etil)-1,2-di-hidropiridina-2-ona (150 mg, 0,65 mmol, 1 equiv) e 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano-2-ila)-1,3,2-dioxaborolano (328,3 mg, 1,29 mmol, 2 equiv) em THF (5 mL) foram adicionados Pd(dppf)Clz (94,6 mg, 0,13 mmol, 0,2 equiv) e KOAc (190,3 mg, 1,94 mmol, 3 equiv) em porções a 80 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 3 horas a 80 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 280,3. ETAPA 3 3-amino-N-[(2,6-difluorofenil)metil]-6-[1-(2-metóxi-etil)-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila]-5- (1,3-oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 103)
[0403] A uma mistura agitada de 3-amino-6-cloro-N-[(2,6-difluorofenil)metil]-5-(1,3- oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (100 mg, 0,27 mmol, 1 equiv) e 1-(2-metóxi-etil)-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-ila)-1,2-di-hidropiridina-2-0na (152,7 mg, 0,55 mmol, 2,00 equiv) em THF (8 mL) foram adicionados Pd(dppf)Cl2 (40,0 mg, 0,05 mmol, 0,2 equiv) e CsxCO3 (356,4 mg, 1,09 mmol, 4 equiv) em porções a 100 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 100 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluído com CH2Cl2/MeOH (20:1) para prover 3-amino-N-[(2,6-difluorofenil)]metil]-6-[1-(2-metóxi-etil)- 6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 103) (33 mg, 24,77%) como um sólido verde amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 483,2. 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 3,22 (s, 3H), 3,57 (t, 7 = 5,4 Hz, 2H), 4,04 (t, J= 5,5 Hz, 2H), 4,61 (d, J= 5,9 Hz, 2H), 6,35 (d, 7 = 9,4 Hz, 1H), 7,10 (t, 7 = 8,0 Hz, 2H), 7,34 = 7,46 (m, 2H), 7,47 (dd, J= 9,4, 2,6 Hz, 1H), 7,75 » 7,80 (m, 2H), 7,88 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 8,30 (d, J= 0,8 Hz, 1H), 9,07 (t, J= 5,9 Hz, 1H). EXEMPLO 104 - Preparação de 3-amino-N-[(3-fluoropiridina-2-ila)metil]-6-[imidazol[1.2- alpiridina-6-ila]-5-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 104) ESQUEMA 66 o ( [( CNA al af N Yes | PA(dppNCIa Cs20Os, *-N Ny HATU.DIEA NE *N nº NA osorano RO, 90 "Cc A ot Ao NH, O tetapa 1) etapa 2) NH; O NH; O F Exemplo 104 ETAPA 1 ácido 3-amino-6-[imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)pirazina-2- carboxílico
[0404] A uma mistura agitada de metil 3-amino-6-cloro-5-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)pirazina- 2-carboxilato (300 mg, 1,178 mmol, 1 equiv) e 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano- 2-ila)imidazol[1.2-a]piridina (431,39 mg, 1,767 mmol, 1,5 equiv) em dioxano (20 mL) foram adicionados Pd(dppf)Cl2 (172,41 mg, 0,236 mmol, 0,2 equiv), água (2 mL) e CsxCO3 (1151,62 mg, 3,535 mmol, 3 equiv) em porções, à temperatura ambiente e sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 90 ºC. A mistura resultante foi filtrada, e o bolo de filtro foi lavado com DCM (3 x 10 mL). O filtrado foi acidificado para pH = 5 com 2 N de HCl (aq). O sólido resultante foi coletado por filtragem e secado sob vácuo para prover ácido 3-amino-6-[imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(2H- 1,2,3-triazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (290 mg, 76,37%) como um sólido bruto marrom, que foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. LCMS: m/z (ESI), [M + HJ* = 323,2. ETAPA 2 3-amino-N-[(3-fluoropiridina-2-ila)metil]-6-[imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(2H-1,2,3- triazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 104)
[0405] A uma mistura agitada de ácido 3-amino-6-[imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(2H- 1,2,3-triazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (100 mg, 0,31 mmol, 1 equiv) e 1-(3- fluoropiridina-2-ila)metanamina (67,1 mg, 0,62 mmol, 2 equiv) em DMF (3 mL) foram adicionados HATU (471,9 mg, 1,24 mmol, 4 equiv) e DIEA (160,4 mg, 1,24 mmol, 4 equiv) em porções, à temperatura ambiente e sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura resultante foi extinta com água (10 mL), e o sólido resultante foi coletado por filtragem e lavado com água (3 x 10 mL). O produto bruto foi suspenso com MeOH (6 mL), e o sólido resultante foi coletado por filtragem e secado sob vácuo para prover 3-amino-N-[(3-fluoropiridina-2-ila)mMetil]-6- [imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 104) (48 mg, 35,5%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 431,2. 'H NMR (DMSO-ds, 400 MHz) 5 4,7 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,7 (1H, dd, 7 = 9,4, 1,8 Hz), 74 (2H, dd, J = 8,8, 4,4 Hz), 7,6 (1H, d, J= 1,2 Hz), 7,7 (1H, ddd, J= 10,0, 8,3, 1,3 Hz), 7,9 (1H, s), 8,1 3H, s), 8,4 (1H, dt, 7 = 4,7, 1,5 Hz), 8,6 - 87 (1H, m), 9,4 (1H, t, J=6,0 Hz). EXEMPLO 107 - Preparação de 3-amino-N-(2,6-difluorobenzil)-6-(1-(2-hidróxipropil)-6-0x0- 1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida EXEMPLO 108 - Preparação de 3-amino-N-(2,6-difluorobenzil)-6-(1-(2-hidróxipropil)-6-0x0- 1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida o o Sh na OUT OO ccnmsuames É da gn ENE Bene É cos d me o FONE DO tetapa 4) | Ages tetapa 1h = tetapa 2) 7 tema 3) Nt2 Le 2. & Exemplo 108 ETAPA 1 5-bromo-1-(2-hidróxipropil)-1,2-di-hidropiridina-2-ona
[0406] Uma solução de 5-bromo-1,2-di-hidropiridina-2-ona (1 g, 5,75 mmol, 1 equiv), 1- bromopropano-2-ol (1,6 g, 0,01 mmol, 2,00 equiv) e KCO3 (1,6 g, 0,01 mmol, 2,00 equiv) em DMF (15 mL) foi agitada durante 4 h a 80 ºC sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (CH2Clz / MeOH 20:1) para prover 5-bromo-1-(2-hidróxipropil)-1,2-di-hidropiridina-2-ona (0,9 g, 67,48%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 232,1, 234,1. !H NMR: (300 MHz, DMSO-ds) à 1,05 (dd, 3H), 3,55 (ddd, 1H), 3,85 (dddd, 1H), 3,96 (ddd, 1H), 4,89 (dd, 1H), 6,35 (dd, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,82 (t, 1H). ETAPA 2 1-(2-hidróxipropil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-ila)-1,2-di-hidropiridina-2- ona.
[0407] A uma solução de 5-bromo-1-(2-hidróxipropil)-1,2-di-hidropiridina-2-0na (300 mg, 1,29 mmol, 1 equiv) e 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-ila)- 1,3,2-dioxaborolano (656,5 mg, 2,59 mmol, 2 equiv) em THF (15 mL) foram adicionados KOAc (137,5 mg, 1,40 mmol, 3,00 equiv) e Pd(dppf)Clz (94,6 mg, 0,13 mmol, 0,10 equiv). A mistura foi agitada durante 2 horas a 80 ºC sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi usada na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 280,1. ETAPA 3
3-amino-N-(2,6-difluorobenzil)-6-(1-(2-hidróxipropil)-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5- (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida
[0408] A uma solução de metil 3-amino-6-bromo-5-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)pirazina-2- carboxilato (200 mg, 0,67 mmol, 1 equiv) e 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano-2-ila)-1,2-di-hidropiridina-2-0na (314,4 mg, 1,34 mmol, 2,00 equiv) em THF (15 mL) foram adicionados Cs2CO3 (435,8 mg, 1,34 mmol, 2 equiv) e Pd(dppf)Cl2 (48,9 mg, 0,07 mmol, 0,1 equiv). Após agitação durante 2 h a 80 ºC sob uma atmosfera de nitrogênio, o resíduo foi purificado por Prep-TLC (CH2Cl> / MeOH 20:1) para prover 3- amino-N-(2,6-difluorobenzil)-6-(1-(2-hidróxipropil)-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5- (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (racemato, 10 mg, 4,77%) como um amarelo sólido. LCMS: m/z (ESI), [M + HJ* = 483,3. 'H NMR: (300 MHz, DMSO-ds) 5 1,05 (d, 3H), 3,62 (m, 1H), 3,93 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,83 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 7,08 (t, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,49 (dd, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,80 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 9,05 (t, 1H).
ETAPA 4 3-amino-N-(2,6-difluorobenzil)-6-(1-(2-hidróxipropil)-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5- (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (absoluto desconhecido, pico 1, Composto 107) e 3- amino-N-(2,6-difluorobenzil)-6-(1-(2-hidróxipropil)-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5- (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (absoluto desconhecido, pico 2, Composto 108)
[0409] O produto racemato (100 mg) foi purificado por HPLC quiral preparativa como um eluente. Coluna: (R, R) Whelk-O 1, 21,1 x 250 mm, 5 um; Fase móvel A: Hex (8 mmol/L de NH3 e MeOH)--HPLC, Fase Móvel B: EtOH--HPLC; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Gradiente: 50 B a 50 B em 26 min; 254/220 nm; RT1: 16,649; RT2: 19,223. Isto resultou em 3- amino-N-(2,6-difluorobenzil)-6-(1-(2-hidróxipropil)-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5- (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (isômero 1) (Composto 107) (30 mg, 30%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 483,3. 'H NMR: (300 MHz, DMSO-ds) 5 1,05 (d, 3H), 3,62 (m, 1H), 3,93 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,83 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 7,08 (t, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,49 (dd, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,80 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 9,05 (t, 1H). Quiral: tR = 2,59 min. E resultou em 3-amino-N-(2,6-difluorobenzil)-6-(1-(2-hidróxipropil)-6-0x0- 1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (isômero 2) (Composto 108) (30 mg, 30%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 483,3. !'H
NMR: (300 MHz, DMSO-ds) 5 1,05 (d, 3H), 3,62 (m, 1H), 3,93 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,83 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 7,08 (t, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,49 (dd, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,80 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 9,05 (t, 1H). Quiral: tR = 3,03 min. Mistura Quiral: tR = 2,59 min, 3,03 min. EXEMPLO 111 - Preparação de 3-amino-N-((6-(3-(dimetilamino)azetidina-1-ila)piridina-2- ila)mMetil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 111) ESQUEMA 67 No | ' e N no e oO 2H! d &s AO aZ N x q sã Raney Ni NH4O0H 2 e, QUO 1 2 Exemplo 111 ETAPA 1 6-(3-(dimetilamino)azetidina-1-ila)picolinonitrila
[0410] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, foi colocado 6-cloropiridina-2- carbonitrila (1,5 g, 10,826 mmol, 1 equiv), N N-dimetilazetidina-3-amina-dicloridrato (1,87 g, 10,826 mmol, 1 equiv), DMF (10 mL, 129,218 mmol, 11,94 equiv), e KCO3 (4,49 9, 32,479 mmol, 3 equiv). A solução resultante foi agitada durante 16 horas a 80 ºC. À solução resultante foi extraída com 3 x 20 mL de diclorometano. O resíduo foi aplicado em uma coluna de gel de sílica com diclorometano / metanol (50:1). Isto resultou em (475 mg, 21,69%) de 6-[3-(dimetilamino)azetidina-1-ila]piridina-2-carbonitrila (Composto 111) como um sólido marrom claro. 'H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d ) 5 3,96 (1H, s), 6,20 (6H, s), 7,22 - 7,33 (6H, m), 7,83 (2H, dd), 8,05 - 8,14 (2H, m), 8,81 (6H, s), 10,62 (1H, dd), 11,02 (1H, dd), 11,57 (1H, dd) ETAPA 2 1-(6-(aminometil)piridina-2-ila)-N, N-dimetilazetidina-3-amina
[0411] EM um frasco de fundo redondo de 25 mL, foi colocado 6-(3- (dimetilamino)azetidina-1-ila)picolinonitrila. Em seguida foram adicionados MeOH (10 mL, 246,989 mmol, 111,01 equiv), NHOH (2 mL, 51,361 mmol, 23,09 equiv) e Raney Ni à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados. A mistura resultante foi concentrada. Isto resultou em 290 mg (63,18%) de 1-[6-(aminometil)piridina-2-ila]-N,N-dimetilazetidina-3-amina como um sólido. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 207,1 !'H NMR (300 MHz, Metanol-da,) õ 2,24 (6H, s), 3,27 (1H, d), 3,77 (2H, s), 3,79 - 3,89 (2H, m), 4,12 (2H, t), 6,32 (1H, s), 6,66 (1H, d), 7,51 (1H,t).
[0412] ETAPA 3 3-amino-N-((6-(3-(dimetilamino)azetidina-1-ila)piridina-2-ila)metil)-6-(3-metil-imidazol[1.2- alpiridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 111)
[0413] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL, foi colocado ácido 3-amino-6-[3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (130 mg), DMF (5 mL), T37P (750 mg), DIEA (530 mg), 1-[6-(aminometil)piridina-2-ila]-N,N- dimetilazetidina-3-amina (130 mg). A solução resultante foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. A solução resultante foi extraída com 3 x 10 mL de acetato de etil e as camadas orgânicas foram combinadas e concentradas. O resíduo foi aplicado em uma coluna de gel de sílica com diclorometano / metanol (8:1). O produto bruto foi purificado por meio de prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 30 x 150 milímetros, 5 um; Fase Móvel A: água (0,05% de NH3H2O), Fase Móvel B: ACN; taxa de fluxo: 60 mL/min; Gradiente: 31% B a 41% B em 7 min; 254/220 nm; Rt: 5,10 min), e o produto foi obtido. Isto resultou em (51,6 mg) de 3-amino-N-([6-[3- (dimetilamino)azetidina-1-ila]piridina-2-ila]metil)-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5- (1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 111) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 525,3 !'H NMR (300 MHz, Metanol-da) 5 2,03 (6H, s), 2,49 (3H, d), 3,03 (1H, t), 3,66 (2H, dd), 3,88 - 3,99 (2H, m), 4,55 (2H, s), 6,29 (1H, d), 6,67 (1H, d), 7,25 - 7,35 (2H, m), 7,39 (1H, s), 7,43 - 7,54 (2H, m), 7,99 (1H, d), 8,37 (1H, s). EXEMPLO 112 - Preparação de 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-((6-(4- metilpiperazina-1-ila)piridina-2-ila)metil)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 112) ESQUEMA 68
D- &ç Ns oo ú N 4 & x oH É) Õ
F Z Ce O e O RO : re a Nº NHOR.MeoH NZ > É À O NÓ 50ºC, DMF. 8h ú Tâmb,3h O HATU DIEA, DMF e. ” tera dr NO tetava 2) eso NH : xemplo 112 ETAPA 1 6-(4-metilpiperazina-1-ila)picolinonitrila
[0414] 6-fluoropiridina-2-carbonitrila (500 mg, 4,095 mmol, 1 equiv), 1-metilpiperazina (615,25 mg, 6,142 mmol, 1,5 equiv) e K2CO;3 (1131,89 mg, 8,190 mmol, 2 equiv) foram dissolvidos em 3 mL de DMF. A mistura foi agitada a 50 ºC durante 8 horas. A LCMS demonstrou que a reação estava completa. O produto bruto foi purificado por coluna de gel de sílica, eluindo com DCM:CH3OH (15:1). O produto foi ainda purificado por HPLC preparativa para resultar em 6-(4-metilpiperazina-1-ila)picolinonitrila (158 mg, 19,08%) como um óleo marrom. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 203,3. ETAPA 2 (6-(4-metilpiperazina-1-ila)piridina-2-ila)metanamina
[0415] 6-(4-metilpiperazina-1-ila)piridina-2-carbonitrila (140 mg, 0,692 mmol, 1 equiv) e Raney Ni (118,60 mg, 1,384 mmol, 2,00 equiv) foram dissolvidos em 3 mL de NH.OH e MeOH. A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob H> durante 3 horas. A LCMS demonstrou que a reação estava completa. O produto bruto foi purificado por coluna de gel de sílica, eluindo com DCM:CH3OH (15:1). O produto foi ainda purificado por HPLC preparativa para resultar em (6-(4-metilpiperazina-1-ila)piridina-2-ila)metanamina (40 mg, 28,01%) como um óleo cinza. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 207,3. ETAPA 3 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-((6-(4-metilpiperazina-1-ila)piridina-2- ila)mMetil)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 112)
[0416] [6-(4-metilpiperazina-1-ila)piridina-2-ila metanamina (29,44 mg, 0,143 mmol, 1,20 equiv), ácido 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-
2-carboxílico (40 mg, 0,119 mmol, 1 equiv), EDCI (45,60 mg, 0,238 mmol, 2,00 equiv), HOBT (32,14 mg, 0,238 mmol, 2,00 equiv) e DIEA (92,23 mg, 0,714 mmol, 6,00 equiv) foram dissolvidos em 3 mL de DMF. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A LCMS demonstrou que a reação estava completa. O produto bruto foi purificado por coluna de gel de sílica, eluindo com DCM:CH3OH (15:1). O produto foi ainda purificado por HPLC preparativa para resultar em 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-((6- (4-metilpiperazina-1-ila)piridina-2-ila)metil)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida — (26,5 mg, 42,47%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 525,3. 'H NMR (300 MHz, Metanol-ds) 5: 1,29 (s, 6H), 2,29 (1H, d), 2,49 (3H, d), 3,31 - 3,48 (4H, m), 4,58 (2H, s), 6,67 (2H, dd), 7,24 - 7,33 (2H, m), 7,42 (1H, d), 7,46 - 7,58 (2H, m), 7,99 (1H, d), 8,39 (1H, t). EXEMPLO 113 - Preparação de 3-amino-5-(4-fluorofenil)-N-[[3-(2-hidróxi-etóxi) piridina-2-ila]metil]-6-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 113) ESQUEMA 69
A FAN F. a Patdonch, CSxCO», Per tetapa 2) CNH T3P,DIEA,DMF. ES DO tetapa 11 ? tetapa 3) Exemplo 113 ETAPA 1 3-(2-hidróxi-etóxi)piridina-2-carbonitrila
[0417] A uma mistura de 3-fluoropiridina-2-carbonitrila (1,5 g, 12,3 mmol, 1 equiv) e etano-1,2-diol (1,5 g, 24,5 mmol, 2 equiv) em 1,4-dioxano (25 mL) foi adicionado Cs.CO;3 (8,0 g, 24,5 mmol, 2 equiv). A mistura resultante foi agitada durante 4 horas a 80 ºC sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, e eluído com PE / EtOAc (5:1) para prover 3-(2-hidróxi-etóxi)piridina-2-carbonitrila (1 g, 49,6%) como um óleo amarelo.
LCMS: m/z (ESI), [M + HJ* = 166,1. 'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 3,75 (2H, q), 4,23 (2H, m), 4,97 (1H, t), 7,68 (1H, dd), 7,81 (1H, dd), 8,28 (1H, dd). ETAPA 2 2-[[2-(aminometil)piridina-3-ila]JoxiJetano-1-o]
[0418] A uma solução de 3-(2-hidróxi-etóxi)piridina-2-carbonitrila (200 mg, 1,2 mmol, 1 equiv) em MeOH (5 mL) e NH3H2O (1 mL) foi adicionado Raney Ni (469,7 mg, 5,5 mmol, 3 equiv). A mistura resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio. A mistura resultante foi filtrada, e o bolo de filtragem foi lavado com MeOH (3 x 10 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Isto resultou em 2-[[2-(aminometil)piridina-3-ila]JoxiJetano-1-0l (200 mg) como um óleo roxo. O produto bruto foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. LCMS: m/z (EST), [M + HJ* = 169,3. ETAPA 3 3-amino-5-(4-fluorofenil)-N-[[3-(2-hidróxi-etóxi)piridina-2-ila]metil]-6-(1-metil-1H-1,3- benzodiazol-6-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 113)
[0419] A uma solução de 2-[[2-(aminometil)piridina-3-ilaJoxiJetano-1-0l (200 mg, 1,2 mmol, 1 equiv) e ácido 3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6- ila)pirazina-2-carboxílico (302,4 mg, 0,8 mmol, 0,7 equiv) em DMF (15 mL) foram adicionados T3P (756,7 mg, 2,4 mmol, 2 equiv) e DIEA (307,4 mg, 2,4 mmol, 2 equiv) em porções. A mistura resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto (60 mg) foi purificado por Prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: Xselect CSH OBD 30 x 150 mm, 5 um; Fase móvel A: Água (0,05% TFA), Fase móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 60 mL/min; Gradiente: 35% B a 45% B em 7 min; 254; 220 nm; Rt: 7,02 min), para prover 3-amino-5-(4-fluorofenil)-N-[[3-(2-hidróxi-etóxi)piridina-2-ila]metil]-6- (1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 113) (20 mg, 6,55%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 514,3. 'H NMR (300 MHz, DMSO- ds) 5 3,76 (2H, t), 3,98 (3H, s), 4,12 (2H, t), 4,69 (2H, d), 7,15 (2H, q), 7,37 (4H, m), 7,51 (1H, d), 7,67 (1H, d), 7,76 (2H, s), 8,04 (1H, d), 8,10 (1H, dd), 9,22 (2H, d). *F NMR (282 MHz, DMSO-ds) 5 -74,48, -112,25.
[0420] Os compostos listados na tabela abaixo foram preparados usando métodos descritos para o Composto 113. Exemplo / número LCMS do Composto [M + H]* 1H NMR (300 MHz, Metanol-d,) à IL. 2,50 (3H, s), 3,87 - 3,93 (2H, m), Í J 4,12 - 4,19 (2H, m), 4,51 - 4,71
N 300 TG AN nº 487,1 (2H, m), 7,24 - 7,34 3H, m), CIO 7,38 (1H, s), 7,42 - 7,51 (2H, m), Ne oH 8,00 (1H, d), 8,07 (1H, d), 8,39 (1H, s) EXEMPLO 114 - Preparação de 3-amino-5-(4-fluorofenil)-N-[[3-(2-metóxi-etóxi) piridina-2-ila]metil]-6-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 114) ESQUEMA 70 E. fe na NO & | O tony 2) tuReney o eso é Nas SJ HaN A, NH O É HH |
QE EE LAIO E PdidpphCk, CS;CO;, o tetapa 2) No T3P.DIEA,DMF 1,4-dioxano,80ºC 1 o tetapa 3) NH O QN 2 pa tetapa 1) Exemplo 114 ETAPA 1 N-[2-[(2-cianopiridina-3-ila)oxi]Jetil] -N-metilcarbamato
[0421] A uma mistura de 3-fluoropiridina-2-carbonitrila (1,5 g, 12,2 mmol, 1 equiv) e terc-butil N-(2-hidróxi-etil)-N-metilcarbamato (4,3 g, 24,5 mmol, 2 equiv) em 1,4-dioxano (25 mL) foi adicionado Cs2CO;3 (8,01 g, 24,6 mmol, 2,0 equiv) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 4 horas a 80 ºC sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, e eluído com PE / EtOAc (10:1) para prover terc- butil N-[2-[(2-cianopiridina-3-ila) oxi]Jetil]- N-metilcarbamato (1,8 g, 52,8%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 179,0. 'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 1,36 (9H, s), 2,90 (3H, d), 3,57 (2H, t), 4,33 (2H, q), 7,69 (1H, dd), 7,82 (1H, d), 8,29 (1H, dd). ETAPA 2 1-[3-(2-metóxi-etóxi)piridina-2-ila) metanamina
[0422] A uma solução de 3-(2-metóxi-etóxi)piridina-2-carbonitrila (300 mg, 1,7 mmol, 1 equiv) em MeOH (5 mL) e NH3H2O (1 mL) foi adicionado Raney Ni (288,4 mg, 3,3 mmol, 2 equiv) em porções, à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio. A mistura resultante foi filtrada, e o bolo de filtragem foi lavado com MeOH (3 x 10 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Isto resultou em 1-[3-(2-metóxi-etóxi)piridina-2-ila)metanamina (200 mg, 65,2%) como um óleo roxo. O produto bruto foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 183,1. ETAPA 3 3-amino-5-(4-fluorofenil)-N-[[3-(2-metóxi-etóxi)piridina-2-ila]metil]-6-(1-metil-1H-1,3- benzodiazol-6-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 114)
[0423] A uma solução de 1-[3-(2-metóxi-etóxi)piridina-2-ila)metanamina (180 mg, 1 mmol, 1 equiv) e ácido 3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6- ila)pirazina-2-carboxílico (251,2 mg, 0,7 mmol, 0,7 equiv) em DMF (15 mL) foram adicionados T3P (628,6 mg, 2 mmol, 2 equiv) e DIEA (255,3 mg, 2 mmol, 2 equiv) em porções, à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto (60 mg) foi purificado por meio de prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 30 x 150 milímetros 5 um; Fase Móvel A: água (0,05% de NH3H2O), Fase Móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 60 mL/min; Gradiente: 35% B a 45% B em 7 min; 254/220 nm; Rt: 6,83 min), para prover 3-amino-5- (4-fluorofenil)-N-[[3-(2-metóxi-etóxi)piridina-2-ila]metil]-6-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6- ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 114) (48,1 mg, 9,2%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 528,3. 'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 3,29 (3H, s), 3,69 (2H, dd), 3,78 (3H, s), 4,20 (2H, dd), 4,62 (2H, d), 7,10 (1H, d), 7,15 (2H, t), 7,28 (1H, dd), 7,44 (4H, m), 7,69 (2H, m), 8,08 (1H, dd), 8,19 (1H, s), 9,18 (1H, t).
EXEMPLO 115 - Preparação de 3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6- ila)-N-([3-[2-(metilamino)etóxi]piridina-2-ila]metil)pirazina-2-carboxamida (Composto 115) ESQUEMA 71 e o
É FN NE, HO. —- E : Nº so SO On o) Ho Raney Ni e) de Memo Emo on MES O O. ax ae O NO aa ENIO NH; No tetapa 4) NHz NO Boc H Exemplo 115 ETAPA 1 terc-butil N-[2-[(2-cianopiridina-3-ila)oxi]Jetil] -N-metilcarbamato
[0424] A uma mistura de 3-fluoropiridina-2-carbonitrila (1,5 g, 12,2 mmol, 1 equiv) e terc-but-ila N-(2-hidróxi-etil)-N-metilcarbamato (4,3 g, 24,5 mmol, 2 equiv) em 1,4- dioxano (25 mL) foi adicionado CsxCO3 (8,01 g, 24,5 mmol, 2 equiv) em porções, à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 4 h a 80 ºC sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, e eluído com PE / EtOAc (10:1) para prover terc-butil N-[2-[(2-cianopiridina-3-ila)oxiJetil]- N-metilcarbamato (1,8 g, 52,8%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 278,0. !'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 1,36 (9H, s), 2,90 (3H, d), 3,57 (2H, t), 4,33 (2H, q), 7,69 (1H, dd), 7,82 (1H, d), 8,29 (1H, dd). ETAPA 2 terc-butil N-(2-[[2-(aminometil)piridina-3-ila Joxi]etil)- N-metilcarbamato
[0425] A uma solução de terc-butil N-[2-[(2-cianopiridina-3-ila) oxiJetil] - N-metilcarbamato (300 mg, 1,08 mmol, 1 equiv) em MeOH (5 mL) e NH3H2O (1 mL) foi adicionado Raney Ni (185,3 mg, 2,1 mmol, 2 equiv) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio. A mistura resultante foi filtrada, e o bolo de filtragem foi lavado com MeOH (3 x 10 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Isto resultou em terc-butil N-(2-[[2- (aminometil)piridina-3-ila]Joxi]etil)- N-metilcarbamato (200 mg, 65,7%) como um óleo roxo. O produto bruto foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. LCMS: m/z (EST), [M + HJ* = 282,3. ETAPA 3 N-(2-[[2-([[3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-ila))pirazina-2- ilalformamido Jmetil)piridina-3-ilaJoxi]Jetil)- N-metilcarbamato
[0426] A uma solução de terc-butil N-(2-[[2-(aminometil)piridina-3-ila]Joxi]Jetil)-N- metilcarbamato 200 mg, 0,7 mmol, 1 equiv) e ácido 3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(1-metil- 1H-1,3-benzodiazol-6-ila)pirazina-2-carboxílico (180,8 mg, 0,5 mmol, 0,7 equiv) em DMF (15 mL) foi adicionado T3P (452,3 mg, 1,4 mmol, 2 equiv) e DIEA (183,7 mg, 1,4 mmol, 2,0 equiv) em porções, à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (CH2Clz / MeOH 20:1) para prover terc-butil N-(2-[[2-([[3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6- ila)pirazina-2-ila]Jformamido]metil)piridina-3-ila]Joxi]Jetil)- N-metilcarbamato (150 mg, 33,6%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 627,4. ETAPA 4 3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-ila)-N-([3-[2- (metilamino)etóxi]piridina-2-ila]metil)pirazina-2-carboxamida (Composto 115)
[0427] A uma solução 4N e HCI (gás) em 1,4-dioxano (10 mL) foi adicionado terc-butil N- (2-[[2-([[3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-ila)pirazina-2- ilalformamido]metil)piridina-3-ila]Joxi]Jetil)- N-metilcarbamato (150 mg, 0,2 mmol, 1 equiv) em porções, à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. O produto bruto (100 mg) foi purificado por meio de prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 30 x 150 milímetros, 5 um; Fase Móvel A: água (0,05% de NH3H2O), Fase Móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 60 mL/min; Gradiente: 33% B a 43% B em 7 min; 254/220 nm; Rt: 5,8 min), para prover 3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-ila)-N-([3-[2- (metilamino)etóxi]piridina-2-ila]metil)pirazina-2-carboxamida (Composto 115) (51 mg, 40,5%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 527,3. *H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 2,31 (3H, s), 2,85 (2H, t), 3,79 (3H, s), 4,11 (2H, t), 4,66 (2H, d), 7,09 (3H, m), 7,28 (1H, dd), 7,44 (5H, m), 7,69 (2H, d), 8,08 (1H, dd), 8,20 (1H, s), 9,18 (1H, t). EXEMPLO 116 - Preparação de 3-amino-N-([3-[2-(dimetilamino)etóxi]piridina-2-ila]metil)- 5-(4-fluorofenil)-6-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 116) ESQUEMA 72 o o “. ÁN F. 2) PA nd) eo nm ES 1) Eae Sem RAD eso RISO, tetapa 1 2 (rapa 9) Exemplo 116 y ETAPA 1 3-[2-(dimetilamino) etóxi]piridina-2-carbonitrila
[0428] A uma mistura de 3-fluoropiridina-2-carbonitrila (1 g, 8,1 mmol, 1 equiv) e 2- (dimetilamino)etano-1-0l (1,4 g, 0,02 mmol, 2,0 equiv) em 1,4-dioxano (25 mL) foi adicionado CsxCO3 (5,3 g, 0,02 mmol, 2 equiv) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 4 h a 80 ºC sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de síliaa e eluído com PE / EtoAc (2:3) para prover 3-[2- (dimetilamino)etóxi]piridina-2-carbonitrila (1,2 g, 76,6%) como um óleo amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 192,1. 'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 3 2,21 (6H, s), 2,66 (2H, t), 4,26 (2H, t), 7,68 (1H, ddd), 7,79 (1H, dt), 8,27 (1H, dt).
ETAPA 2 1-[3-[2-(dimetilamino) etóxi]piridina-2-ila)| metanamina
[0429] A uma solução de 3-[2-(dimetilamino)etóxi]piridina-2-carbonitrila (300 mg, 1,5 mmol, 1 equiv) em MeOH (5 mL) e NH3H2O (1 mL) foi adicionado Raney Ni (403,2 mg, 4,7 mmol, 3 equiv) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio. A mistura resultante foi filtrada, e o bolo de filtragem foi lavado com MeOH (3 x 10 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Isto resultou em 1-[3-[2-(dimetilamino)etóxi]piridina-2-ila)| metanamina (200 mg, 65,3%) como um óleo roxo. O produto bruto foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 196,1. ETAPA 3 3-amino-N-([3-[2-(dimetilamino)etóxi]piridina-2-ila]metil)-5-(4-fluorofenil)-6-(1-methil-1H- 1,3-benzodiazol-6-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 116)
[0430] A uma solução de 1-[3-[2-(dimetilamino)etóxi]piridina-2-ila)metanamina (200 mg, 1,02 mmol, 1 equiv) e ácido 3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6- ila)pirazina-2-carboxílico (260,5 mg, 0,7 mmol, 0,7 equiv) em DMF (15 mL) foram adicionados T3P (651,8 mg, 2,04 mmol, 2 equiv) e DIEA (264,7 mg, 2,04 mmol, 2 equiv) em porções, à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 30 x 150 milímetros, 5 um; Fase Móvel A: água (0,05% de NH3H2O), Fase Móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 60 mL/min; Gradiente: 33% B a 43% B em 7 min; 254/2200 nm; Rt: 7,08 min), para prover 3-amino-N-([3-[2- (dimetilamino)etóxi]piridina-2-ila]Jmetil)-5-(4-fluorofenil)-6-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol|-6- ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 116) (46,5 mg, 8,40 %) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 541,4. 'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 2,20 (6H, s), 2,66 (2H, t), 3,79 (3H, s), 4,15 (2H, t), 4,63 (2H, d), 7,10 (3H, m), 7,29 (1H, dd), 7,46 (4H, m), 7,58 (2H, s), 7,69 (1H, d), 8,08 (1H, dd), 8,20 (1H, s), 9,18 (1H, t). EXEMPLO 117 - Preparação de 3-amino-5-(4-fluorofenil)-N-([3-[(2-hidróxi- etil)>amino]piridina-2-ila]Jmetil)-6-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 117) ESQUEMA 73
E Ne ax , Õ No NM HAN, ÃO Ho Raney Ni no O 2 Momento Meme o rreea MRIO tetapa 1) ? (apa o Exemplo 117 ” ETAPA 1 3-[(2-hidróxi-etil)amino]piridina-2-carbonitrila
[0431] A uma mistura de 3-fluoropiridina-2-carbonitrila (1,5 g, 12,3 mmol, 1 equiv) e 2- aminoetano-1-ol (1,5 g, 24,5 mmol, 2 equiv) em DMSO (25 mL) foi adicionado CsxCO;3 (8,01 g, 24,5 mmol, 2 equiv) em porções, à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 4 h a 80 ºC sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, e eluído com PE / EtOAc (1:1) para prover 3-[(2-hidróxi-etil)amino]piridina-2- carbonitrila (1 g, 49,8%) como um óleo amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 164,2. !'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 3,25 (2H, q), 3,54 (2H, t), 4,83 (1H, s), 6,18 (1H, t), 7,29 (1H, dd), 7,39 (1H, ddd), 7,86 (1H, dd). ETAPA 2 2-[[2-(aminometil)piridina-3-ilaJamino]etano-1-ol
[0432] A uma solução de 3-[(2-hidróxi-etil)amino]piridina-2-carbonitrila (300 mg, 1,8 mmol, 1 equiv) em MeOH (5 mL) e NH3H2O (1 mL) foi adicionado Raney Ni (472,5 mg, 5,5 mmol, 3 equiv) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio. A mistura resultante foi filtrada, e o bolo de filtragem foi lavado com MeOH (3 x 10 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Isto resultou em 2-[[2-(aminometil)piridina-3-ilaJamino]etano-1-ol (230 mg, 74,8%) como um óleo roxo. O produto bruto foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 168,1. ETAPA 3 3-amino-5-(4-fluorofenil)-N-([3-[(2-hidróxi-etil)amino]piridina-2-ila]Jmetil)-6-(1-metil-1H- 1,3-benzodiazol-6-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 117)
[0433] A uma solução de 2-[[2-(aminometil)piridina-3-ilaJamino]etano-1-ol (200 mg, 1,2 mmol, 1 equiv) e ácido 3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6- ila)pirazina-2-carboxílico (304,2 mg, 0,8 mmol, 0,7 equiv) em DMF (15 mL) foi adicionado T3P (761,1 mg, 2,3 mmol, 2 equiv) e DIEA (309,1 mg, 2,4 mmol, 2 equiv) em porções. À mistura resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. À mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. A mistura de reação (60 mg) foi purificada por meio de prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 30 x 150 milímetros, 5 um; Fase Móvel A: água (0,05% de NH3H2O), Fase Móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 60 mL/min; Gradiente: 35% B a 36% B em 7 min; 254/220 nm; Rt: 5,57 min), para prover 3-amino-5-(4-fluorofenil)-N-([3-[(2-hidróxi-etil)amino]piridina-2- ilaJmetil)-6-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-ila)pirazina-2-carboxamida — (Composto — 117) (33.3 mg, 5,4%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 513,4. 'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 3,17 (2H, d), 3,60 (2H, q), 3,78 (3H, s), 4,50 (2H, d), 4,78 (1H, t), 5,47 (1H, t), 6,98 (1H, d), 7,09 (4H, m), 7,44 (3H, m), 7,74 (4H, m), 8,19 (1H, s), 9,40 (1H, . EXEMPLO 118 - Preparação de 3-amino-N-((4-(dimetilamino)piridina-3-ila)metil)-6-(3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 118) ESQUEMA 74 No
AO Sd Bs. AN N N A or no Meet UN teama A tetapa 31 ERA 1 7 2 AN.
Exemplo 118 ETAPA 1 4-(dimetilamino)nicotinonitrila
[0434] Em um frasco de 20 mL foram adicionados dimetilamina (295,63 mg, 6,557 mmol, 2,00 equiv), 4-bromopiridina-3-carbonitrila (600 mg, 3,279 mmol, 1 equiv) e K2CO3 (1,36 g, 9,836 mmol, 3,00 equiv) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por 2 h a 40 ºC. A mistura resultante foi filtrada, e o bolo de filtro foi lavado com DCM (2 x 20 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep- TLC (EtOAc) para prover 4-(dimetilamino)piridina-3-carbonitrila (470 mg, 97,40%) como um sólido esbranquiçado (bruto). !H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 3,26 (6H, s), 6,55 (1H, d), 8,23 (1H, d), 8,47 (1H, s). ETAPA 2 3-(aminometil)-N, N-dimetilpiridina-4-amina
[0435] Uma solução de 4-(dimetilamino)piridina-3-carbonitrila (470 mg, 3,193 mmol, 1 equiv) e Raney Níquel (957,56 mg, 11,177 mmol, 3,50 equiv), NH3H2O (1,12 g, 31,958 mmol, 10,01 equiv) em MeOH foi agitada durante 7 h à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio. A mistura resultante foi filtrada, e o bolo de filtrado foi lavado com DCM (2 x 10 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Isto resultou em 3-(aminometil)-N, N-dimetilpiridina-4-amina (467 mg, 96,71%) como um óleo verde. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 152,3. 'H NMR (300 MHz, MeOD-da) 5 2,75-3,05 (6H, m), 3,93 (2H, s), 6,95 (1H, s), 7,90-8,51 (2H, m). ETAPA 3 3-amino-N-((4-(dimetilamino)piridina-3-ila)metil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5- (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 118)
[0436] A uma solução agitada de ácido 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5- (1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (70 mg, 0,208 mmol, 1 equiv), DIEA (80,70 mg, 0,624 mmol, 3,00 equiv), T3;P (132,45 mg, 0,416 mmol, 2,00 equiv) em DMF foi adicionada 3-(aminometil)-N, N-dimetilpiridina-4-amina (62,95 mg, 0,416 mmol, 2,00 equiv) gota a gota à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. O resíduo foi purificado por TLC-prep (CH2Cl2 / MeOH 20:1) para obter um sólido amarelo. O produto bruto (90 mg) foi purificado por Prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 30 x 150 mm 5 um; Fase móvel A: Água (10 MMOL/L NHaHCO;3), Fase móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 60 mL/min; Gradiente: 15% B a 50% B em 7 min; 254/220 nm; Rt: 5,82 min), para prover 3-amino-N-[[4- (dimetilamino)piridina-3-ila]Jmetil]-6-[3-metilimidazol|[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazo1-2- ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 118) (45 mg, 46,05%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + HJ* = 470,3. 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 2,42 (3H, d), 2,80
(6H, s), 4,57 (2H, d), 6,89 (1H, d), 7,26 (1H, dd), 7,38 (2H, dd), 7,48 (1H, dd), 7,89 (2H, s), 8,19 - 8,30 (3H, m), 8,34 (1H, dd), 9,39 (1H, t). EXEMPLO 119 - Preparação de 3-amino-N-[[3-(carbamoilmetóxi)piridina-2-ila]metil]-5-(4- fluorofenil)-6-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 119) ESQUEMA 75 N o e mx do) º DN, A. Raney, H2, NH30H ? 1 | K2CO3, DMF, 80ºC NH? MeOH, TAmb NH, 1 tetapa 1) 2 tetapa 2) 3
EST ol x too ROO, T3P, a TAMmb NH; nt, Exemplo 119 ETAPA 1 2-[(2-cianopiridina-3-ila)oxiJacetamida
[0437] Uma mistura de K2CO3 (448,75 mg, 3,247 mmol, 3 equiv), 2-cloroacetamida (121,45 mg, 1,299 mmol, 1,2 equiv) e 3-hidróxipiridina-2-carbonitrila (130 mg, 1,082 mmol, 1 equiv) em DMF (6 mL) foi agitada durante 16 horas a 80 ºC sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi diluída com água (30 mL) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 30 mL), e secadas sobre Na2SO,. anidro. Após filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (CH2Cl2 / MeOH 12:1) para prover 2-[(2-cianopiridina- 3-ila)oxilacetamida (100 mg, 52,15%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + HJ* = 178,0. 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 5: 4,78 (2H, s), 7,47 (1H, d), 7,61 (2H, d), 7,70 (1H, d), 8,32 (1H, d). ETAPA 2 2-[[2-(aminometil)piridina-3-ilaJoxiJacetamida
[0438] Uma mistura de Raney Níquel (26,98 mg, 0,315 mmol, 0,62 equiv) e 2-[(2- cianopiridina-3-ila)oxilacetamida (90 mg, 0,508 mmol, 1 equiv) em MeOH (5 mL) foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio. Os sólidos precipitados foram coletados por filtragem e lavados com MeOH (3 x 10 mL). A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida para prover 2-[[2-(aminometil)piridina-3- ilaJoxilacetamida (60 mg, 65,18%) como um sólido roxo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 182,1. ETAPA 3 3-amino-N-[[3-(carbamoilmetóxi)piridina-2-ila]Jmetil]-5-(4-fluorofenil)-6-(1-metil-1H-1,3- benzodiazol-6-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 119)
[0439] Uma mistura de T;P (100 mg, 1,344 mmol, 4 equiv), DIEA (470,5 mg, 1,344 mmol, 4,00 equiv), ácido 3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6- ila)pirazina-2-carboxílico (120 mg, 0,336 mmol, 1,00 equiv) e 2-[[2-(aminometil)piridina-3- ilaJoxilacetamida (59,8 mg, 0,336 mmol, 1 equiv) em DMF (0,2 mL) foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. O produto bruto (70 mg) foi purificado por meio de prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 19 x 250 mm, 5 um; Fase Móvel A: água (0,05% de NH3H2O), Fase Móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Gradiente: 31% B a 45% B em 8 min; 254/220 nm; Rt: 7,30 min), para prover 3-amino-N-[[3-(carbamoilmetóxi)piridina-2-ila]metil]-5-(4-fluorofenil)-6- (1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-ila)pirazina-2-carboxamida = (Composto 119) (20 mg, 12,14%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 527,3. 'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 3,80 (3H, s), 4,61 (2H, s), 4,75 (2H, d), 7,08 (1H, d), 7,15 (2H, t), 7,27 -7,38 (2H, m), 7,43 (2H, d), 7,50 (2H, d), 7,64 (2H, s), 7,72 (1H, s), 8,13 (1H, d), 8,21 (1H, s), 9,23 (IH, d). *F NMR (282 MHz, DMSO-dçs) à: -112,591 EXEMPLO 120 / 121 - Preparação de (R/S)-3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6- ila)-N-((1-metilpirrolidina-2-ila)metil)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 120/121) ESQUEMA 76
Í | * ( a QD o nO a Prep. Quiral HPLC af th OS + & ae ao MO TE Er em RE 1 Exemplo 120 Exemplo 121 ETAPA 1 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-((1-metilpirrolidina-2-ila)metil)-5- (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida
[0440] A uma solução agitada de ácido 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5- (1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (300 mg, 0,892 mmol, 1 equiv) EtGN (270,79 mg, 2,676 mmol, 3,00 equiv) e T3;P (851,48 mg, 2,676 mmol, 3,00 equiv) em DMF foi adicionada 1-(1-metilpirrolidina-2-ila)metanamina (203,73 mg, 1,784 mmol, 2,00 equiv) gota a gota à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. O resíduo foi purificado por TLC-prep (CH2Clz / MeOH 20:1) para obter um sólido amarelo. O produto bruto (260 mg) foi purificado por meio de prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 30 x 150 milímetros, 5 um; Fase Móvel A: água (0,05% de NH3H2O), Fase Móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 60 mL/min; Gradiente: 23% B a 38% B em 7 min; 254/220 nm; Rt: 6,33 min), para prover 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-N-[(1-metilpirrolidina-2-ila)metil]-5- (1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (120 mg, 31,10%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 433,3. 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 3 1,55 - 1,67 (3H, m), 1,78 - 1,88 (1H, m), 2,14 (1H, q), 2,31 (3H, s), 2,42 (4H, d), 2,94 (1H, dd), 3,20-3,29 (1H, m), 3,48 (1H, ddd), 7,19 (1H, dd), 7,36 (1H, d), 7,40 (1H, d), 7,49 (1H, dd), 7,90 (2H, s), 8,27 (1H, d), 8,31-8,36 (1H, m), 8,66 (1H, t). ETAPA 2 (R/S)-3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-((1-metilpirrolidina-2-ila)metil)-5- (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 120 / 121)
[0441] O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: CHIRALPAK IG, 20 x 250 mm, 5 um; Fase móvel A: Hex:DCM = 3:1 (NH3-MEOH 10 mM)-- HPLC, Fase Móvel B: EtoH - HPLC; Taxa de fluxo: 18 mL/min; Gradiente: 50 B a 50 B em min; 220/254 nm; RT1: 13,303; RT12: 19,802), para obter 3-amino-6-[3-
metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-N-[[(2R)-1-metilpirrolidina-2-ila]Jmetil]-5-(1,3-0xazol-2- ila)pirazina-2-carboxamida (isômero 1) (Composto 120) (42 mg, 42,00%). LCMS: m/z (ESI), [M + HJ* = 433,2. 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,60 (3H, dp), 1,76 - 1,89 (1H, m), 2,15 (1H, q), 2,30 (3H, s), 2,42 (4H, d), 2,93 (1H, dd), 3,24 (1H, dd), 3,48 (1H, dd), 7,19 (1H, dd), 7,35 (1H, d), 7,40 (1H, d), 7,48 (1H, dd), 8,24 (1H, d), 8,35 (1H, dd). E também obter 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-N-[[(2R)-1-metilpirrolidina- 2-ila]Jmetil]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (isômero 2) (Composto 121) (40 mg, 40%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 433,2. 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,59 (3H, ddt), 1,77 - 1,90 (1H, m), 2,14 (1H, q), 2,29 (3H, s), 2,42 (4H, d), 2,89 - 2,96 (1H, m), 3,24 (1H, dd), 3,48 (1H, dd), 7,19 (1H, dd), 7,34 (1H, d), 7,40 (1H, d), 7,48 (1H, dd), 8,24 (1H, d), 8,35 (1H, dd).
EXEMPLO 122 - Preparação de (R)-3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5- (oxazol-2-ila)-N-(pirrolidina-2-ilmetil)pirazina-2-carboxamida (Composto 122) ESQUEMA 77 o qd > ( » Bo, ' í > v | > Na l ow — TsP,DIEA, DME, Tamb Ro tempa 2) Ro Cr lerapa 1) NHºs NH; 1 Exemplo 122 ETAPA 1 (R)-terc-butil2-((3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2- carboxamido)metil)pirrolidina-1-carboxilato
[0442] A uma solução agitada de ácido 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5- (1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (140 mg, 0,416 mmol, 1 equiv) e terc-butil (2R)-2- (aminometil)pirrolidina-1-carboxilato (125,06 mg, 0,624 mmol, 1,50 equiv) e DIEA (161,40 mg, 1,249 mmol, 3,00 equiv) em DMF foi adicionado T3P (264,91 mg, 0,833 mmol, 2,00 equiv) gota a gota à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi diluída com água (100 mL). A mistura resultante foi extraída com CH2Cl2 (4 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SOs anidro. Após filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (CH2Cl7 / MeOH 20:1) para gerar terc-butil (2R)-2-[[(3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2- ila)formamido]metil]pirrolidina-1-carboxilato (156 mg, 72,26%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 519,2. ETAPA 2 (R)-3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)-N-(pirolidina-2- ilmetil)pirazina-2-carboxamida (Composto 122)
[0443] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL foram adicionados terc-butil (2R)-2- [L[(3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2- ila)formamido ]Jmetil]pirrolidina-1-carboxilato (140 mg, 0,270 mmol, 1 equiv) e TFA (2,00 mL, 17,541 mmol, 99,74 equiv) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. A mistura resultante foi diluída com DCM (100 mL). A reação foi extinta com uma solução saturada de NaHCO;z à temperatura ambiente. A mistura resultante foi extraída com CH2Cl> (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO,. anidro. Após filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto (100 mg) foi purificado por Prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 30 x 150 mm 5 um; Fase móvel A: Água (10 MMOL/L NHa4HCO;3 + 0,1% NH3H2O), Fase móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 60 mL/min; Gradiente: 10% B a 30% B em 7 min; 254/220 nm; Rt: 6,82 min), para prover 3-amino-6-[3-metilimidazol|[1.2- alpiridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)-N-[[(2R)-pirrolidina-2-ila]metil Ipirazina-2-carboxamida (Composto 122) (60 mg, 53,11%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 419,2. 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,32 - 1,44 (1H, m), 1,54 - 1,82 (3H, m), 2,43 (3H, d), 2,71 - 2,86 (2H, m), 3,23 (3H, ddt), 7,21 (1H, dd), 7,38 (2H, dd), 7,49 (1H, dd), 7,91 (2H, s), 8,27 (1H, d), 8,34 (1H, t), 8,75 (1H, t). EXEMPLO 123 - Preparação de (S)-3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5- (oxazol-2-ila)-N-(pirrolidina-2-ilmetil)pirazina-2-carboxamida (Composto 123) ESQUEMA 78
N— N— | Ed. seo, . í “ de B A Ro | etapa 1) Vão era? e 1 Exemplo 123 ETAPA 1 (S)-terc-butil2-((3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2- carboxamido)metil)pirrolidina-1-carboxilato
[0444] Em um frasco de 8 mL foi adicionado ácido 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2- a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (140 mg, 0,416 mmol, 1 equiv) e terc-butil/ (28)-2-(aminometil)pirrolidina-1-carboxilato (125,06 mg, 0,624 mmol, 1,50 equiv) e DIEA (161,40 mg, 1,249 mmol, 3,00 equiv), T;P (264,91 mg, 0,833 mmol, 2,0 equiv) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi diluída com água (100 mL). A mistura resultante foi extraída com CH2Cl2 (4 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SOs anidro. Após filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (CH2Clz / MeOH 20:1) para prover terc- butil (28)-2-[[(3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina- 2-ila)formamido]metil]pirrolidina-1-carboxilato (170 mg, 78,75%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 519,4. ETAPA 2 (S)-3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)-N-(pirrolidina-2- ilmetil)pirazina-2-carboxamida (Composto 123)
[0445] Em um balão de fundo redondo de 50 mL foram adicionados terc-butil (28)-2-[[(3- amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2- ila)formamido ]metil]pirrolidina-1-carboxilato (170 mg, 0,328 mmol, 1 equiv) e TFA (3 mL, 40,389 mmol, 123,21 equiv) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. A mistura resultante foi diluída com DCM (100 mL). A reação foi extinta com NaHCO; saturado à temperatura ambiente, e extraída com CH2Clz (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO. anidro. Após filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto (100 mg) foi purificado por Prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 30 x 150 mm 5 um; Fase móvel A: Água (0,05% de NH3H2O), Fase móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 60 mL/min; Gradiente: 17% B a 37% B em 7 min; 254/220 nm; Rt: 5,73 min) para prover 3- amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)-N-[[(2S)-pirrolidina-2- ila]Jmetil]pirazina-2-carboxamida (Composto 123) (60 mg, Y = 43,74%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 419,2. 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,38 (1H, ddt), 1,51 - 1,81 (3H, m), 2,43 (3H, d), 2,71 - 2,84 (2H, m), 3,22 (3H, ddt), 7,20 (1H, dd), 7,38 (2H, dd), 7,49 (1H, dd), 7,91 (2H, s), 8,27 (1H, d), 8,34 (1H, dd), 8,74 (1H, t). EXEMPLO 128 - Preparação de (R)-3-amino-6-(3-etilpirazolo[1.5-a]piridina-5-ila)-N-((1- metilpirrolidina-2-ila)metil)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 128) ESQUEMA 79 Lo NS Ps O O gue, O A “eva sd O TX O CO ( — THF-50º, ( uu vom, o NO CS tetapa 1) CP ferapa 2) ÇT PdidepN Cia ACOK A Pdídponcia KaPOs dioxano HSO 1 7 tetapa 31 fz tetapa 4) No N= NA qa dd e Ss “No “e a º E letapa 6) O NA Ho ? 4 5 Exemplo 128 ETAPA 1 1-[5-bromopirazol[1.5-a]piridina-3-ilaJetano-1-ol
[0446] A uma solução agitada de 5-bromopirazolo[1.5-a]piridina-3-carbaldeído (1 9, 4,444 mmol, 1 equiv) foi adicionado CH;MgBr (2,12 g, 17,8 mmol, 4,00 equiv) em THF (20 mL) a -50 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi extinta pela adição de NHaCI (aq) (5 mL) a O ºC. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl> (3 x 30 mL). O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluído com PE / EtOAc (5:1), para prover 1-[5-bromopirazolo[1.5-a]piridina-3-ilaJetano-1-0l (600 mg, 56,01 %) como um sólido branco. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 241,2.
ETAPA 2 5-bromo-3-etilpirazolo[1.5-a]piridina
[0447] A uma solução agitada de 1-[5-bromopirazolo[1.5-a]piridina-3-ilaJetano-1-0l (640 mg, 2,65 mmol, 1 equiv) foi adicionado trietil-silano (1852,03 mg, 15,93 mmol, 6,0 equiv) em TFA (10 mL) à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (PE / EtOAc 5:1) para prover 5-bromo-3-etilpirazolo[1.5-a]piridina (490 mg, 82,0%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 225,1.
ETAPA 3 3-etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-ila)pirazolo[1.5-a]piridina
[0448] A uma solução de 5-bromo-3-etilpirazolo[1.5-a]piridina (430 mg, 1,9 mmol, 1 equiv) e 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-ila)-1,3,2- dioxaborolano (970,2 mg, 3,81 mmol, 2,0 equiv) em dioxano (10 mL) foram adicionados K3PO4 (1216,5 mg, 5,73 mmol, 3,0 equiv) e Pd(dppf)Clz (279,6 mg, 0,38 mmol, 0,2 equiv).
Após agitação durante 2 h a 90 ºC sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (CH2Cl2/MeOH 12:1) para gerar 3-etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-ila)pirazolo [1.5-a] piridina (420 mg, 80,78%) como um sólido branco. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 273,2.
ETAPA 4 metil 3-amino-6-[3-etilpirazolo[1.5-a]piridina-5-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2- carboxilato
[0449] A uma solução de metil 3-amino-6-cloro-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxilato (400 mg, 1,571 mmol, 1 equiv) e 3-etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2- ila)pirazolo[1.5-a]piridina (641,31 mg, 2,356 mmol, 1,50 equiv) em dioxano (10 mL) e água (1 mL) foram adicionados K3PO. (1000,35 mg, 4,713 mmol, 3 equiv) e Pd(dppf)Cl (229,89 mg, 0,314 mmol, 0,2 equiv). Após agitação durante 2 h a 85 ºC sob uma atmosfera de nitrogênio, o resíduo foi purificado por Prep-TLC (CH2Cl2 / MeOH 15:1) para gerar metil 3-amino-6-[3-etilpirazolo[1.5-a]piridina-5-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-
carboxilato (300 mg, 52,4%) como um sólido amarelo marrom. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 365,3. ETAPA 5 ácido 3-amino-6-(3-etilpirazolo[1.5-a]piridina-5-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico
[0450] Uma solução de metil 3-amino-6-[3-etilpirazolo[1.5-a]piridina-5-ila]-5-(1,3-0xazol- 2-ila)pirazina-2-carboxilato (280 mg, 0,77 mmol, 1 equiv) e LiOH (36,8 mg, 1,54 mmol, 2,0 equiv) em THF (20 mL) foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. A mistura / resíduo foi acidificada para pH = 5 com HCl (aq). Os sólidos precipitados foram coletados por filtragem e concentrados sob vácuo para prover ácido 3-amino-6-[3-etilpirazolo[1.5- a]piridina-5-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (240 mg, 89,15%) como um sólido amarelo marrom. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 351,3. ETAPA 6 3-amino-6-[3-etilpirazolo[1.5-a]piridina-5-ila]-N-[[(2R)-1-metilpirrolidina-2-ila]Jmetil]-5- (1,3-oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 128)
[0451] Uma solução de ácido 3-amino-6-[3-etilpirazolo[1.5-a]piridina-5-ila]-5-(1,3-0xazol- 2-ila)pirazina-2-carboxílico (70 mg, 0,2 mmol, 1 equiv), 1-[(2R)-1-metilpirrolidina-2- ilalJmetanamina (34,22 mg, 0,3 mmol, 1,5 equiv), HATU (151,95 mg, 0,4 mmol, 2 equiv) e DIEA (77,5 mg, 0,6 mmol, 3 equiv) em DMF (2 mL) foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente sob atmosfera de ar A mistura de reação foi purificada por Prep- HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 19 x 250 mm, 5 um; Fase móvel A: Água (0,05% NH3H2O), Fase móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Gradiente: 40% B a 50% B em 8 min; 254/220 nm; Rt: 7,25 min), para prover 3-amino-6- [3-etilpirazolo[ 1.5-a]piridina-5-ila]-N-[[(2R)-1-metilpirrolidina-2-ila]Jmetil]-5-(1,3-0xazol1-2- ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 128) (20,1 mg, 22,42%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + HJ* = 447,3. 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,2 (3H, t), 1,6 (3H, dt), 1,8 (1H, q), 2,2 (1H, q), 2,3 (3H, s), 24 (1H, s), 2,7 (2H, q), 2,9 - 3,0 (1H, m), 3,2 - 3,3 (m, 1H), 3,4 - 3,5 (m, 1H), 6,8 (1H, dd), 7,4 (1H, d), 7,6 (1H, dd), 7,9 (1H, s), 7,9 (1H, s), 8,3 (1H, d), 8,6 (1H, dd), 8,6 (1H, t).
EXEMPLO 129 - Preparação de (S)-3-amino-6-(3-etilpirazolo[1.5-a]piridina-5-ila)-N-((1- metilpirrolidina-2-ila)metil)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 129) ESQUEMA 80 Ne NO N— x No > N qo NAO N >
V SA PN A : | om OTAN N
N H = tetapa 1) No ED NH> CY NH, Exemplo 129 ETAPA 1 3-amino-6-[3-etilpirazolo[1.5-a]piridina-5-ila]-N-[[(2R)-1-metilpirrolidina-2-ila]Jmetil]-5- (1,3-oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 129)
[0452] Uma solução de ácido 3-amino-6-[3-etilpirazolo[1.5-a]piridina-5-ila]-5-(1,3-0xazol- 2-ila)pirazina-2-carboxílico (70 mg, 0,200 mmol, 1 equiv), 1-[(2S)-1-metilpirrolidina-2- ilalJmetanamina (34,22 mg, 0,300 mmol, 1,5 equiv), HATU (151,95 mg, 0,400 mmol, 2,00 equiv) e DIEA (77,47 mg, 0,599 mmol, 3 equiv) em DMF (2 mL) foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. O produto bruto (70 mg) foi purificado por meio de prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 19 x 250 mm, 5 um; Fase Móvel A: água (0,05% de NH3H2O), Fase Móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Gradiente: 39% B a 51% B em 8 min; 254/220 nm; Rt: 7,67 min), para prover 3-amino-6-[3-etilpirazolo[1.5-a]piridina-5-ila]-N-[[(2S)-1-metilpirrolidina-2- ilaJmetil]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 129) (29,8 mg, 22,42%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 447,3. 'H NMR (400 MHz, DMSO- ds) 5 1,2 (3H, t), 1,5- 1,7 (3H, m), 1,8 - 1,9 (1H, m), 2,2 (1H, q), 2,3 3H, s), 24 (1H, s), 2,7 (2H, q), 2,9 - 3,0 (1H, m), 3,2 - 3,3 (1H, m), 3,5 (1H, ddd), 6,8 (1H, dd), 7,4 (1H, s), 7,5 - 7,6 (1H, m), 7,9 (1H, s), 7,9 (1H, s), 8,3 (1H, s), 8,6 (1H, d), 8,6 (1H, t). EXEMPLO 130 - Preparação de 3-amino-6-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-ila)-N-[[(2S)-1- metilpirrolidina-2-ilaJmetil]-5-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 130)
ESQUEMA 81
N so sv LN Cs NAO <C 1 v WA o Co OD AA etapa 1) F nO Exemplo 130 ETAPA 1 3-amino-6-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-ila)-5-(1,3-0xazol-2-ila)-N-[(1,3-tiazol-4- ila)metil]Jpirazina-2-carboxamida (Composto 130)
[0453] A uma solução agitada de ácido 3-amino-6-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-ila)-5- (2H-1,2,3-triazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (300 mg, 0,892 mmol, 1 equiv) e 1-[(2S)-1- metilpirrolidina-2-ilaJmetanamina (101,86 mg, 0,892 mmol, 1 equiv) em DMF foram adicionados T3P (851,47 mg, 2,676 mmol, 3 equiv) e DIEA (576,44 mg, 4,460 mmol, 5 equiv) gota a gota / em porções, à temperatura ambiente e sob atmosfera de ar. À mistura resultante foi agitada durante 4 h à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. À mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 10 mL), e secadas sobre Na2SO, anidro. Após filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto (300 mg) foi purificado por meio de prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 30 x 150 milímetros, 5 um; Fase Móvel A: água (0,05% de NH3H2O), Fase Móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 60 mL/min; Gradiente: 18% B a 35% B em 7 min; 254/220 nm; Rt: 7,08 min), para prover 3-amino-6-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-ila)-N-[[(2S)-1-metilpirrolidina-2- ilaJmetil]-5-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida — (Composto 130) (20 mg, 5,18%) como um sólido amarelo. LCMS m/z (ESI) [M + H]J* = 433,2; 'H NMR (400 MHz, MeOD-da) 5 1,68 - 1,81 (2H, m), 1,81 (1H, s), 1,96 - 2,08 (1H, m), 2,33 (1H, q), 2,47 (3H, d), 2,61 (1H, s), 3,06 - 3,13 (1H, m), 3,42-3,47 (1H, m), 3,66 - 3,70 (1H, m), 3,85 (3H, s), 7,03-7,06 (1H, m), 7,40 (1H, s), 7,53 (1H, d), 7,91 (2H, s), 8,14 (1H, s). EXEMPLO 131 - Preparação de (R)-3-amino-6-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-ila)-N-((1- metilpirrolidina-2-ila)metil)-5-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 131)
ESQUEMA 82 N— &S e N— & e oo ar Di ss sd ID 8 A n INCL ar Hz NH, RA tetapa 1) ' tetapa 2) de, Exemplo 131 ETAPA 1 ácido — 3-amino-6-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-ila)-5-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)pirazina-2- carboxílico
[0454] Uma “solução de metil 3-amino-6-cloro-5-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)pirazina-2- carboxilato (500 mg, 1,964 mmol, 1 equiv), 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano-2-ila)-1H-1,3-benzodiazol (60825 mg, 2,356 mmol, 1,20 equiv), Pd(dppf)Cl2 (287,36 mg, 0,393 mmol, 0,2 equiv), Cs2xCO;3 (2559,16 mg, 7,855 mmol, 4,0 equiv) em dioxano (40 mL) e água (5 mL) foi agitada durante 16 h a 100 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 40 mL). À solução de água foi acidificada para pH = 6 com HCI (1 M). Os sólidos precipitados foram coletados por filtragem e lavados com água (2 x 10 mL). Isto provê ácido 3-amino-6-(1- metil-1H-1,3-benzodiazol-6-ila)-5-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (240 mg, 36,34%) como um sólido amarelo claro. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 337,1. 'H NMR (300 MHz, MeOD-da) à 3,93 (3H, s), 7,33 - 7,35 (2H, m), 7,43 - 7,46 (1H, m), 7,82 - 7,84 (2H, m), 8,12 (1H, s). ETAPA 2 (R)-3-amino-6-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-ila)-N-((1-metilpirrolidina-2-ila)metil)-5- (2H-1,2,3-triazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 131)
[0455] Uma mistura de ácido 3-amino-6-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-ila)-5-(2H-1,2,3- triazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (100 mg, 0,297 mmol, 1 equiv)) 1-[2R)-1- metilpirrolidina-2-ilalmetanamina (67,91 mg, 0,595 mmol, 2,0 equiv), T;P (473,04 mg, 1,487 mmol, 5 equiv) e DIEA (384,29 mg, 2,973 mmol, 10 equiv) em DMF (5 mL) foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi extraída com EtOAc
(3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), e secadas sobre Na2SOs anidro. Após filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: Kinetex EVO C18 30 x 150,5 um; Fase Móvel A: Água (10 MMOL/L NHaHCO;3), Fase Móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 60 mL/min; Gradiente: 20% B a 35% B em 7 min; 254/220 nm; Rt: 5,73 min), para prover 3-amino-6-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-ila)-N- [L(2R)-1-metilpirrolidina-2-ilaJmetil]-5-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 131) (20 mg, 15,55%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 433,3. 'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 3 1,67 - 1,69 (3H, m), 1,86 - 1,89 (1H, m), 2,15 - 2,17 (1H, m), 2,33 (3H, s), 2,45 - 2,47 (1H, m), 2,96 - 2,97 (1H, m), 3,31- 3,34 (1H, m), 3,74 (3H, m), 6,84 - 6,87 (1H, m), 7,25 (1H, s), 7,48 (1H, s), 8,01 - 8,03 (2H, m), 8,07 - 8,09 (2H, m), 8,20 (1H, s), 8,66 - 8,68 (1H, m).
[0456] Os compostos listados na tabela abaixo foram preparados usando métodos descritos para o Composto 131. oe mem [TE em do Composto [M + H]* N 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d - Ee EEE =N NÉ 299 &. No) v 408,2 GH, s), 3,42 (4H, s), 6,91 (1H, A dd), 7,41 (2H, m), 7,90 (1H, s), NH, 8,14 (4H, s), 8,97 (1H, t) 'H NMR (300 MHz, Metano|-d4) 5 N 1,61 - 1,85 (3H, m), 2,01 (1H, — d), 2,15 (3H, s), 2,33 (1H, q), v | É 2,43 - 2,50 (6H, m), 2,55 (1H, s), 201-1 mr SW 446,2 3,09 (1H, dd), 3,31 - 3,48 (1H, No 1 O m), 3,65 (1H, dd), 4,61 (1H, s), TX 6,34 (1H, d), 7,12 (1H, dd), 7,31 - 7,44 (2H, m), 8,06 (1H, d), 8,13 (1H, t)
oem mem TE em do Composto [M + H]* 1H NMR (300 MHz, Metanol-d4) à FX. 1,74 (3H, s), 1,99 (1H, d), 2,15 po GH, s), 2,31 (1H, q), 2,45 (6H,
201.2 & Ç À 246,2 d), 2,57 (1H, s), 3,08 (1H, s), AN QN 3,38 -3,67 (2H, m), 4,88 (1H, do O m), 6,34 (1H, s), 7,12 (1H, d), NH; 7,31 - 7,43 (2H, m), 8,06 (1H, s), 8,13 (1H, s) EXEMPLO 134 / 135 - Preparação de 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5- (1,3-oxazol-2-ila)-N-[[(2R/2S)-oxetano-2-ila]metil]pirazina-2-carboxamida (Composto 134/135) ESQUEMA 83 No N o o Ns " Ns : Ns , e Os o SI 2 Pren Mural HPLC ONA o. Ne o. ' No ao MAO ama RO ro 1 Exemplo 134 Exemplo 135 ETAPA 1 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)-N-[(oxetano-2- ila)metil]Jpirazina-2-carboxamida
[0457] A uma mistura agitada de T3P (946,09 mg, 2,973 mmol, 5,00 equiv) e 1-(oxetano- 2-ila)metanamina (77,72 mg, 0,892 mmol, 1,50 equiv) em DMF (5 mL) foram adicionados ácido 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2- carboxílico (200 mg, 0,595 mmol, 1 equiv) e DIEA (307,44 mg, 2,379 mmol, 4,00 equiv) gota a gota a 25 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 6 h a 25 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi extinta pela adição de água (50 mL) a 25 ºC. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). A camada aquosa foi evaporada. O produto bruto (100 mg) foi purificado por Prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 30 x 150 mm 5 um; Fase móvel A: Água
(0,05% de NH3H2O), Fase móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 60 mL/min; Gradiente: 19% B a 29% B em 7 min; 254/220 nm; Rt: 6,45 min), para prover 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2- alpiridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)-N-[(oxetano-2-ila)metil pirazina-2-carboxamida (90 mg, 37,33%) como um amarelo sólido. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 406,2. ETAPA 2 Preparação de 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)-N- [L(2R/2S)-oxetano-2-ila]metilJpirazina-2-carboxamida (Composto 134 / 135)
[0458] O produto bruto (150 mg) foi purificado por Prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: CHIRALPAK IE, 2 x 25 cm, 5 um; Fase móvel A: MTBE (NH3-MEOH 10 mM)-- HPLC--, Fase móvel B: EtoH--HPLC; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Gradiente: 20 B a 20 B em 18 min; 220/254 nm; RT1: 12,678; RT2: 14,094), para prover 3-amino-6-[3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)-N-[[(2R)-oxetano-2- ilaJmetil]pirazina-2-carboxamida (isômero 1) (Composto 134) (60 mg, 40%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 406,1. !'H NMR (300 MHz, MeOD-da) 5 2,50 (3H, d), 2,52 - 2,61 (1H, m), 2,72 (1H, t), 3,60 - 3,79 (2H, m), 4,56 (1H, dt), 4,63 - 4,74 (1H, m), 4,95 - 5,07 (1H, m), 7,26 (1H, dd), 7,32 (1H, d), 7,38 (1H, d), 7,48 (1H, dd), 8,00 (1H, d), 8,37 (1H, d). E prover também 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6- ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)-N-[[(2R)-oxetano-2-ila]metil]Jpirazina-2-carboxamida (isômero 2) (Composto 135) (60 mg, 40%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 406,1. *H NMR (300 MHz, MeOD-da) õ 2,50 (3H, d), 2,55 (1H, d), 2,71 (1H, d), 3,64 (1H, dd), 3,74 (2H, dd), 4,56 (1H, dt), 4,63 - 4,74 (1H, m), 4,95 - 5,07 (1H, m), 7,26 (1H, dd), 7,32 (1H, d), 7,38 (1H, d), 7,48 (1H, dd), 8,00 (1H, d), 8,37 (1H, s). EXEMPLO 136 - Preparação de (R)-3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5- (oxazol-2-ila)-N-((tetra-hidrofurano-3-ila)mMetil)pirazina-2-carboxamida (Composto 136) ESQUEMA 84 dd. ( o v | a o 4 É CÇ LJ. BN LO oO VP tetapa 1) Ho NH; Exemplo 136
ETAPA 1 (R)-3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)-N-((tetra-hidrofurano- 3-ila))metil)pirazina-2-carboxamida (Composto 136)
[0459] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL, foi colocado ácido 3-amino-6-[3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (100 mg, 0,297 mmol, 1 equiv), DIEA (384,30 mg, 2,973 mmol, 10 equiv) e (R)-(tetra-hidrofurano-3- ila)Mmetanamina (90,23 mg, 0,892 mmol, 3 equiv) em DMF (4 mL). T3P (378,44 mg, 1,189 mmol, 4 equiv) foi adicionado à solução acima a O ºC. A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura de reação foi purificada por Prep-HPLC sob as seguintes condições: (Coluna: XBridge Prep OBD C18 30 x 150 mm 5 um; Fase móvel A: Água (10 MMOL/L NH4HCO3 + 0,1% NH3 e HO), Fase móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 60 mL/min; Gradiente: 17% B a 37% B em 7 min; 254/220 nm; Rt: 5,85 min). Isto resultou em 67 mg (53,72%) de (R)-3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5- (oxazol-2-ila)-N-((tetra-hidrofurano-3-ila)mMetil)pirazina-2-carboxamida — (Composto — 136) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + HJ]* = 420,2. !H NMR (400 MHz, MeOD- da) 5 1,75 (1H, dt), 2,02 - 2,15 (1H, m), 2,53 (3H, d), 2,65 (1H, t), 3,45 (2H, d), 3,65 (1H, dd), 3,76 (1H, q), 3,83 (1H, dd), 3,92 (1H, td), 7,28 (1H, dd), 7,34 (1H, d), 7,41 (1H, s), 7,46 - 7,53 (1H, m), 8,02 (1H, d), 8,40 (1H, s). EXEMPLO 137 - Preparação de (S)-3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5- (oxazol-2-ila)-N-((tetra-hidrofurano-3-ila)mMetil)pirazina-2-carboxamida (Composto 137) ESQUEMA 85 Ed. Ed | o | af o a VA tetapa 1) RAE NH; NH? Exemplo 137 ETAPA 1 (S)-3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)-N-((tetra-hidrofurano- 3-ila))metil)pirazina-2-carboxamida (Composto 137)
[0460] A uma mistura agitada de ácido 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5- (1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (100 mg, 0,297 mmol, 1 equiv) e (S)-(tetra- hidrofurano-3-ila)metanamina (130 mg, 1,285 mmol, 4,32 equiv) em DMF foram adicionados DIEA (1,04 mL, 5,946 mmol, 20 equiv) e T3P (473,05 mg, 1,487 mmol, 5 equiv) gota a gota à temperatura ambiente, sob atmosfera de ar. A mistura de reação foi diluída com água (25 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 25 mL). À camada orgânica combinada foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparatória sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 30 x 150 mm 5 um; Fase móvel A: Água (10 MMOL/L NHa4HCO;3 + 0,1% NH;3 e H2O), Fase móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 60 mL/min; Gradiente: 15% B a 35% B em 7 min; 254/220 nm; Rt: 6,48 min), para prover (S)-3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6- ila)-5-(oxazol-2-ila)-N-((tetra-hidrofurano-3-ila)metil)pirazina-2-carboxamida — (Composto 137) (70 mg, 56,00%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 420,3; !'H NMR (400 MHz, MeOD-da) 5 1,75 (1H, dt), 2,02 - 2,15 (1H, m), 2,53 (3H, d), 2,65 (1H, t), 3,45 (2H, d), 3,65 (1H, dd), 3,76 (1H, q), 3,83 (1H, dd), 3,92 (1H, td), 7,28 (1H, dd), 7,34 (1H, d), 7,41 (1H, s), 7,46 - 7,53 (1H, m), 8,02 (1H, d), 8,40 (1H, s).
[0461] Os compostos listados na tabela abaixo foram preparados usando métodos descritos para o Composto 137. oem mem [TE] em do Composto [M + H]* 1H NMR (400 MHz, MeOD-da) à S 0,87 - 1,33 (2H, m), 1,50 (1H, 2 d), 1,55 - 1,96 (3H, m), 2,48 " | P (3H, d), 2,64 (1H, s), 2,89 (1H, 124 al 447,2 d), 3,09 (1H, d), 3,19 (3H, d), o NO 3,44 - 3,80 (2H, m), 7,27 (1H, TX d), 7,32 (1H, d), 7,40 (1H, s), 7,51 (1H, d), 7,99 (1H, d), 8,27 (1H, d) (isômero 1)
Exemplo / número LCMS do Composto [M + H]* 1H NMR (400 MHz, MeOD-d.s) à ” 0,87 - 1,33 (2H, m), 1,48 (1H, s), Qd 1,55 - 1,93 (3H, m), 2,48 (3H, | = d), 2,58 (1H, d), 2,89 (1H, d),
N 125 &s 447,2 3,01 - 3,13 (1H, m), 3,19 (3H,
AN QN Tx d), 3,42 - 3,80 (2H, m), 7,23 - d 1 7,35 (2H, m), 7,40 (1H, s), 7,51 = (1H, d), 7,99 (1H, d), 8,27 (1H, d) (isômero 2) 1H NMR (300 MHz, Metanol-ds) N - 2 1,64-1,78 (1H, m), 2,00 (3H, sm. ddd), 2,52 (3H, d), 3,45 (1H, = N dd), 3,59 (1H, dd), 3,78 (1H, q), 126 4 420,3 ) ( ) ( 9 o = N H O 3,91 (1H, q), 4,08 - 4,18 (1H, NAN m), 7,23 - 7,37 (2H, m), 7,40 NH; O (1H, s), 7,50 (1H, d), 8,01 (1H, d), 8,38 (1H, s) 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 1,67 - 1,69 (1H, m), 1,81 - 1,85 EV GH, m), 2,43 (3H, s), 3,36-3,39 1 (2H, m), 3,60-3,65 (1H, m), A” N 3,75- 3,78 (1H, m), 4,02-4,04 127 FE 420,3 ( ) o ”,”r Y RIO (1H, m), 7,20-7,21 (1H, m), Nat 7,23-7,24 (2H, m), 7,35-7,39 NH, O (1H, m), 7,90 (2H, m), 8,26 - 8,27 (1H, m), 8,33 (1H, s), 8,75 - 8,79 (1H, m)
Exemplo / número LCMS do Composto [M + H]*
IR E !H NMR (300 MHz, DMSO-ds) | NM 1,15 (3H, t), 2,45 (3H, d), 3,35
A JN (2H, s) 7,23 (1H, dd), 7,38 (2H, 132 | 364,2 O NAN dd), 7,44 - 7,53 (1H, m), 7,92 NAN (2H, s), 8,27 - 8,34 (2H, m), 8,89 (1H, t) NH, O
N
E N 1H NMR (400 MHz, MeOD-d.) 5 N | = 1,30 (6H, d), 2,52 (3H, d), 4,24 133 4 3782 —|(1H,p),7,25 (1H, dd), 7,35 (1H, = o N H s), 7,41 (1H, d), 7,51 (1H, dd), AAA 8,01 (1H, d), 8,36 - 8,41 (1H, m) NH, O
N d o 1H NMR (400 MHz, Metanol-da) 5 " | > 2,53 (3H, d), 2,82 (2H, t), 3,70 142 7 À 389,3 | (2H,t),7,29 (1H, dd), 7,34 (1H, Oo FF N UH d), 7,40 (1H, d), 7,50 (1H, dd), NS E oa 8,02 (1H, d), 8,37 - 8,42 (1H, m) NH, O TH NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5
RS EA 2,44 (3H, d), 2,57 - 2,62 (2H,
N | m), 2,80 (3H, s), 2,94 (3H, s), “N 143 7 435,2 | 3,47-3/49 (2H, m),7,14-7,17 O = NH | (1H, m), 7,35 - 7,39 (2H, m),
NAN NERO 3 7,45 - 7,48 (1H, m), 7,91 (2H, s), 8,23 - 8,34 (2H, m), 8,90 (1H, d)
Exemplo / número LCMS do Composto [M + H]* E 1H NMR (300 MHz, MeOD-ds) 5 (CN 1,20 (3H, d), 2,49 (3H, d), 3,34 * N 1H, s), 3,50 (1H, dd), 3,94 - 145 E 394,1 ( ? ( ) 0 NÉ y 4,00 (1H, m), 7,25 (1H, dd), 7,31 do, (1H, d), 7,38 (1H, d), 7,48 (1H, NH; O dd), 7,99 (1H, d), 8,35 (1H, d) as 1H NMR (300 MHz, MeOD-ds) 5 Í N 1,20 (3H, d), 2,49 (3H, d), 3,34 o N 1H, s), 3,50 (1H, dd), 3,94 - 146 4 394,2 ( ? ( ) NAN 4,00 (1H, m), 7,25 (1H, dd), 7,31 A Lo (1H, d), 7,38 (1H, d), 7,48 (1H, NH, dd), 7,99 (1H, d), 8,35 (1H, d) FR. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds)
N | - 2,43 (3H, s), 3,64 (2H, q), 4,25
N 148 o V 4482 | (2H,t),7,24 (1H, dd), 7,38 (2H,
ONA N F
H F Ns AN ok d), 7,49 (1H, d), 7,90 (2H, s), NÃH2 O 8,30 (2H, d), 9,02 (1H, t) as 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 Í N 2,27 (2H, d), 2,39 (1H, q), 2,41 EV Ú (1H, s), 2,45 (3H, d), 3,16 (3H, á) 151 AN 420,3 s), 3,98 (1H, d), 4,50 (1H, p), | A 7,22 (1H, d), 7,38 (2H, d), 7,49 NH? O “o (1H, d), 7,89 (2H, s), 8,28 (1H, d), 8,39 (1H, t), 8,95 (1H, d)
Exemplo / número LCMS do Composto [M + H]* 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5
IR Cd 2,10 (2H, dt), 2,42-2,48 (3H, m), | , 2,53-2,65 (2H, m), 3,14 (3H, s),
Ç 152 . y E 420,3 3,64 (1H, p), 4,06 (1H, h), 7,25 A (1H, d), 7,38 (2H, d), 7,49 (1H, NH; O AA, d), 7,89 (2H, s), 8,28 (1H, d), 8,36 (1H, t), 8,93 (1H, d) EX 1H NMR (300 MHz, DMSO-d;s) 5 Í N 2,19 (6H, s), 2,35 - 247 (5H, m),
D N 3,41 (2H, q), 7,21 (1H, dd), 7,38 153 É V 407,3 ( ú ( ) o 2X N H (2H, dd), 7,49 (1H, dd), 7,92 EAN (2H, s), 8,27 (1H, d), 8,33 (1H, NH, O | O, 8,75 (1H, t) 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) EN 0,23 - 0,31 (2H, m), 0,39 - 0,48 Í N (2H, m), 1,05 - 1,12 (1H, m),
K N 2,41 - 2,46 (3H, m), 3,19 (2H, 4), 155 7 À 390,3 ( ) ( ) AN 7,23 (1H, dd), 7,38 (2H, dd), NANA 7,49 (1H, dd), 7,92 (2H, s), 8,27 NH, O (1H, d), 8,32 - 8,37 (1H, m), 8,92 (1H, ) EXEMPLO 138 - Preparação de 3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina- 6-ila]-N-[[(2R)-1-metilpirrolidina-2-ilametil Ipirazina-2-carboxamida (Composto 138) ESQUEMA 86 No dd Nn o ss - fr de DD. Os Ç NÉ FR “e 2 2 N Ho" Cl ou oH É W ou ANO nº “No FD .... A Nah No D "o tetapa 1) NH, etapa 2) e, 1 Exemplo 138
ETAPA 1 ácido 3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]pirazina-2-carboxílico
[0462] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado ácido 3-amino-6-cloro-5-(4- fluorofenil)pirazina-2-carboxílico (1 g, 3,736 mmol, 1 equiv), ácido [3-metilimidazol[1.2- a]piridina-6-ila]borônico (1,12 g, 6,364 mmol, 1,70 equiv), Cs.CO3z (3,04 g, 9,330 mmol, 2,50 equiv), dioxano (25 mL) e Pd(dppf)Cl2 (273,39 mg, 0,374 mmol, 0,10 equiv). À solução resultante foi agitada durante 16 horas a 100 ºC. A solução resultante foi diluída com 20 mL de H2O. A solução resultante foi extraída com 3 x 20 mL de acetato de etil e as camadas aquosas foram combinadas. O valor de pH da solução foi ajustado para 4 com HCI (1 mol/L). Os sólidos foram coletados por filtragem. Isto resultou em 500 mg (36,83%) de ácido 3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6- ila]pirazina-2-carboxílico como um marrom sólido. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 364. !H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,37 (3H, s), 6,97 (1H, d), 7,21 (2H, t), 7,38 (2H, t), 7,51 (2H, d), 7,62 (2H, s), 8,26 (1H, s). ETAPA 2 3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-N-[[(2R)-1- metilpirrolidina-2-ila]metil pirazina-2-carboxamida (Composto 138)
[0463] Em um frasco de 20 mL foi colocado ácido 3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-[3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]pirazina-2-carboxílico (130 mg, 0,358 mmol, 1 equiv), 1- [(2R)-1-metilpirrolidina-2-ila)metanamina (81,71 mg, 0,716 mmol, 2,00 equiv), DMF (6 mL), DIEA (0,31 mL, 2,396 mmol, 3,42 equiv) e T;P (569,19 mg, 1,789 mmol, 5,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante 16 horas a 20 ºC. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Coluna: XBridge Prep OBD C18 30 x 150 mm 5 um; Fase móvel A: Água (0,05% NH3H2O0), Fase móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 60 mL/min; Gradiente: 34% B a 49% B em 7 min; 254/220 nm; Rt: 6,52 min). Isto resultou em 54,29 mg (33,02%) de 3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-[3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-N-[[(2R)-1-metilpirrolidina-2-ila]metil Jpirazina-2- carboxamida (Composto 138) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 460. !H NMR (400 MHz, DMSO-ds) à 1,61 (3H, d), 1,73-1,95 (1H, m), 2,12 (1H, dd), 2,32 3H,
s), 2,37 (3H, d), 2,42 (1H, s), 2,89 - 3,03 (1H, m), 3,17 - 3,29 (1H, m), 3,50 (1H, d), 6,99 (1H, d), 7,21 (2H, t), 7,31 - 7,43 (2H, m), 7,45 - 7,56 (2H, m), 7,74 (2H, s), 8,24 (1H, d), 8,63 (1H, t). PF NMR (400 MHz, DMSO-ds,) -112,225 (1P). EXEMPLO 147 - Preparação de 3-amino-N-(2-metóxi-etil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina- 6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 147) ESQUEMA 87
E IR E No E NOSÉ =
Ç AR o É N OH (etapa 1) Ê N H . o NH2 NH>a Exemplo 147 ETAPA 1 3-amino-N-(2-metóxi-etil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina- 2-carboxamida (Composto 147)
[0464] A uma mistura agitada de ácido 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5- (1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (90 mg, 0,268 mmol, 1 equiv) e 2-metóxi-etano-1- amina (60,30 mg, 0,803 mmol, 3 equiv) em DMF foram adicionados DIEA (164,08 mg, 1,270 mmol, 5 equiv) e T3P (323,16 mg, 1,016 mmol, 4 equiv) gota a gota à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Água (25 mL) foi adicionada à mistura de reação. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1 x 15 mL), e secadas sobre Na2SO. anidro. Após filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de prep- HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 30 x 150 milímetros 5 um; Fase Móvel A: água (0,05% de NH3H2O), Fase Móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 60 mL/min; Gradiente: 18% B a 32% B em 7 min; 254 nm; Rt: 6,83 min), para prover 3- amino-N-(2-metóxi-etil)-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2- ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 147) (50 mg, 49,78%) como um sólido amarelo.
LCMS: m/z (ESD), [M + H]* = 394,2. !H NMR (400 MHz, MeOD-da) 5 2,52 (3H, d), 3,39 GH, s), 3,55 - 3,65 (4H, m), 7,26 - 7,29 (1H, m), 7,33 (1H, d), 7,40 (1H, d), 7,48 - 7,51 (1H, m), 8,00 (1H, d), 8,36 - 8,38 (1H, m).
[0465] Os compostos listados na tabela abaixo foram preparados usando métodos descritos para o Composto 147. Exemplo / número LCMS do Composto [M + H]* to '!H NMR (300 MHz, Metanol-da) 5 | 2,50 (3H, d), 3,80 (2H, t), 4,39 NOSÉ 2H, t), 6,26 (1H, t), 7,25 (1H, 158 ç& | 430,2 (2H, 1) UR, ( = N Y dd), 7,31 (1H, d), 7,38 (1H, d), ES 7,43 - 7,52 (2H, m), 7,64 (1H, nz = d), 7,99 (1H, d), 8,31 (1H, t) N 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 Qd 1,2 (3H, d), 2,4 (3H, s), 3,3 3H, > s), 3,4 (1H, dd), 3,5 (1H, dd),
N 159 do 408,3 | 4,2 (1H,dl,7,2 (1H, dd),7,4
O CT (1H, s), 74 (1H, s), 7,5 (1H, d), DV [0 TI Tr 7,9 (2H, s), 8,3 (1H, s), 8,3 (1H, t), 8,5 (1H, d) 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5
N Lo 1,2 (3H, d), 2,4 (3H, s), 3,3 GH, | > s), 3,4 (1H, dd), 3,5 (1H, dd),
N 160 4 ! 408,3 4,2 (1H, dt), 7,2 (1H, dd), 7,4
O . V H (1H, s), 7,4 (1H, s), 7,5 (1H, d), Nã No e S 7,9 (2H, s), 8,3 (1H, s), 8,3 (1H, ? 1), 8,5 (1H, d)
Exemplo / número LCMS do Composto [M + H]* TH NMR (300 MHz, DMSO-ds) TS 1,5- 1,8 (3H, m), 1,9 (1H, s), í N 2,4 (3H, d), 3,3 (1H, s), 34 (1H, Pá N d), 3,7 - 3,8 (2H, m), 4,0 (1H, 163 £ À 420,3 ) AH, m), 4o( o SN à dd), 7,2 (1H, dd), 7,4 (2H, dd), A o 7,5 (1H, dd), 7,9 (2H, s), 8,3 NH, (1H, d), 8,3 - 84 (1H, m), 8,5 (1H, d) TH NMR (300 MHz, DMSO-ds) TX 1,5-1,8 (3H, m), 1,9 (1H, d), 2,4- Í N 2,5 (3H, m), 3,3 (1H, s), 3,4 (1H, N s), 3,7 - 3,8 (2H, m), 4,0 (1H, 164 & Y 420,3 ) (AH, m), 4o( o SN à dt), 7,2 (1H, dd), 7,4 (2H, dd), A ” 7,5 (1H, dd), 7,9 (2H, s), 8,3 NH, TO (1H, d), 8,3-8,4 (1H, m), 8,5 (1H, d) N TH NMR (400 MHz, DMSO-ds) 2 N 1,16 - 1,26 (1H, m), 1,44 (3H, s), E e 1,61 (1H, d), 1,77 (1H, s), 2,44 ! 3H, d), 3,24 - 3,53 (4H, m), 165 ON à 434,3 GH, d) ( ) Ne h N o 3,82 - 3,89 (1H, m), 7,22 (1H, NH, dd), 7,39 (2H, dd), 7,49 (1H, isômero 1 dd), 7,92 (2H, s), 8,28 (1H, d), 8,32-8,38 (1H, m), 8,77 (1H, t)
Exemplo / número LCMS do Composto [M + H]*
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5
EA 1,15-1,30 (1H, m), 1,45 (3H, s),
(CN 1,61 (1H, d), 1,77 (1H, s), 2,40- af 2,48 (3H, m), 3,27-3,33 (2H, m),
166 AN 434,3 | 3,30 (1H, s), 3,47 (1H, t), 3,86 EL (1H, d), 7,22 (1H, dd), 7,39 (2H, NH dd), 7,49 (1H, dd,), 7,92 (2H, s),
isômero 2 8,28 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,77
(AH, O)
1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 ms 1,14 - 1,32 (IH m,), 1,37 - 1,64
ON (2H m), 1,66 - 1,91 (2H, m),
af 2,41 (3H, d), 3,05 - 3,22 (3H,
167 O NAN o. 4342 | m),3,27 (1H, dd), 3,54 - 3,84 EA (2H, m), 7,22 (1H, dd), 7,34 (1H,
NHo d), 7,37 (1H, d), 7,46 (1H, dd),
isômero 1 7,87 (2H, s), 8,25 (1H, d), 8,32
(1H, dd), 8,86 (1H, t)
N 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5
Qd 1,23 (1H, d), 1,32 - 1,52 (1H,
a ” m), 1,52 - 1,64 (1H, m), 1,71 - O NAN o 1,99 (2H, m), 2,41 (3H, d), 3,05
168 RAL 434,3 |-3,19 (3H, m), 3,20 - 3,31 (1H,
NH) m), 3,62 - 3,80 (2H, m), 7,22 isômero 2 (1H, dd), 7,36 (2H, dd), 7,46 (1H, dd), 7,87 (2H, s), 8,25 (1H,
d), 8,32 (1H, dd), 8,86 (1H, t)
Exemplo / número LCMS do Composto [M + H]* 1 - a H NMR (300 MHz, Metanol-d,) 5 (Cx 2,50 (3H, s), 3,02 (2H, t), 3,68 Prá N 3H, s), 3,74 (2H, t), 6,82 (1H, 205 4 444,3 GA) PH) ( É s), 6,97 (1H, s), 7,21 - 7,33 (2H, A GRADO m), 7,38 (1H, s), 7,48 (1H, d), NH O nd ? 7,99 (1H, s), 8,32 (1H, s) TH NMR (400 MHz, DMSO-ds) N 1,7 (1H, ), 1,9 - 2,0 (1H, m), 2,2 CS. Í N (3H, s), 24 (3H, s), 2,6 (1H, d), NOS 2,7 (1H, d), 3,4 (2H, d), 3,5 (1H, 207 4 449,3 CH, 0), 3,4 2H, 0), 3,5 NAN td), 3,6 (1H, d), 3,8 (1H, d), 7,2
ANA S s (1H, dd), 7,3 - 7,4 (2H, m), 7,5 NH2 (1H, d), 7,9 (2H, s), 8,3 (1H, s), 8,3 (1H, d), 8,8 (1H, t)
N as 1H NMR (300 MHz, Metanol-ds) 5
N v | > 2,02 (2H, p), 2,32 (2H, t), 2,53 208 e X 447,3 — | (3H, d), 3,50-3,63 (6H, m), 7,24
N ADA ? - 7,51 (4H, m), 7,99 (1H, d), NHo O 8,41 (1H, s) N 1 - A H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 É 2,10 (1H, dd), 2,33 - 2,41 (2H, Ca , / m), 2,45 (3H, d), 2,63 (1H, s), ÉN à 2,69 (3H, s), 3,17 (1H, dd), 3,36 210 NAN UD=o 447,3 - 3,47 (2H, m), 7,24 (1H, dd), NH. ? 7,39 (2H, dd), 7,46 - 7,53 (1H, isômero 2 m), 7,91 (2H, s), 8,34 (2H, s), 9,03 (1H, d)
Exemplo / número LCMS do Composto [M + H]* 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5
N A 2,10 (1H, dd), 2,33 - 2,41 (2H,
N | > m), 2,45 (3H, d), 2,63 - 2,69
N aa N (4H, m), 3,17 (1H, dd), 3,36 (1H, 213 ONAN 447,3 NR RU = s), 3,38 - 3,47 (1H, m), 7,24 (1H, NH dd), 7,39 (2H, dd), 7,46 - 7,53 isômero 1 (1H, m), 7,91 (2H, s), 8,28 (1H, d), 8,34 (1H, s), 9,03 (1H, d) NR 1H NMR (300 MHz, Metanol-ds) 5
N d— 2,47 - 2,57 (3H, m), 3,30 - 3,48 | É GH, m), 3,44 - 3,60 (1H, m),
N 211 4 ! õ 436,3 |/3,57-3,76(2H,m),3,71-3,86 o É k A J (3 H, m), 7,25 (1H, dd), 7,31 TY o (1H, d), 7,38 (1H, d), 7,48 (1H,
NH º dd), 7,99 (1H, d), 8,36 (1H, d)
NX | 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 1,9 -2,1 (3H, m), 2,3 (1H, q),
AZ o 2,4 3H, s), 2,8 3H, s), 34 - 3,6 =N 212 [7 ( o 447,3 (2H, m), 3,7 (1H, s), 7,2 (1H, A dd), 7,4 (2H, dd), 7,5 - 7,5 (1H, ? nº m), 7,9 (2H, s), 8,3 (1H, d), 8,4 (1H, d), 8,9 (1H, t) o
N EX 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5
N = 1,34 - 1,55 (6H, m), 2,58 (5H, 7 215 A v PE 475,4 d), 3,53 (6H, d), 7,31 (1H, s), So 7,84 - 8,15 (5H, m), 8,30 (1H, s), NH O 8,87 (2H, d)
Exemplo / número LCMS do Composto [M + H]* . 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 Cd 1,77 (1H, da), 2,13 (1H, ddd), E |> 2,48 (3H, s), 2,66 (1H, q), 2,73 1 o 3H, s), 3,27 (2H, td), 3,45 (1H, 216 O NAN N 447,3 GH) ( ) ( x m), 3,56 (1H, dt), 7,19 (1H, dd), & A. 7,37 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,49
Z (1H, d), 7,91 (2H, s), 8,28 (1H, isômero 1 s), 8,41 (1H, s), 9,18 (1H, dd)
N ! N o 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 NOS 1,65-1,90 (4H, m), 2,45 - 2,65 q x À 217 NAN 461,3 (5H, m), 3,20 - 3,40 (6H, m), Cx 7,31 (1H, s), 7,90 - 8,20 (5H, m), NH> 8,30 (1H, s), 8,88 - 8,98 (2H, m) isômero 2 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 1,60 - 1,69 (2H, m), 2,15 - 2,23
N EN (4H, m), 2,47 - 2,56 (3H, m),
N |> 4,39 - 4,47 (1H, m), 7,19 - 7,20 218 O (O 390,2 (1H, m), 7,22 - 7,23 (2H, m), o AN Os. .N 1” , 1 d+ , , , ERA 7,33 - 7,38 (1H, m), 7,84 - 7,86 NH O (2H, m), 8,23 - 8,25 (1H, m), 8,34 - 8,36 (1H, m), 8,84 - 8,87 (1H, m)
IR EN 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 | N 2,14 (6H, s), 2,44 (3H, s), 2,47 ”P N 1H, s), 7,21 (1H, dd), 7,31 - 220 o y 402,1 GAS) ( ) NAN 7,42 (2H, m), 7,47 (1H, d), 7,87 Magias (2H, s), 8,26 (1H, s), 8,35 (1H, NH, O O d), 9,22 (1H, s)
Exemplo / número LCMS do Composto [M + H]* N 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 DX 1,77 (1H, da), 2,13 (1H, ddd), | N 2,48 (3H, s), 2,66 (1H, q), 2,73
LÓ TN 3H, s), 3,27 (2H, td), 3,45 (1H, 222 4 V 447,2 ( ) ( ) ( o AN " m), 3,56 (1H, dt), 7,19 (1H, dd), Negra 7,37 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,49 NH, O A (1H, d), 7,91 (2H, s), 8,28 (1H, s), 8,41 (1H, s), 9,18 (1H, dd) IF 1H NMR (300 MHz, Metanol-ds) 5 (x 1,87 - 2,60 (5H, m), 2,70 (3H, s), > N 3,66 (2H, t), 7,23 (1H, dd), 7,32 225 À S&A 421,2 CH) ( ) O NAN aJ (1H, d), 7,38 (1H, d), 7,43 - 7,51 NANA (1H, m), 7,99 (1H, d), 8,37 (1H, NH7; O Ss) FR. 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 Í N 1,76 (4H, m), 2,36 (3H, d), 3,40 =N ONÊ 2H, d), 3,62 (1H, q), 3,78 (1H, 226 < N 420,3 ( ) ( “ ( NOSZAN "o q), 4,04 (1H, t), 6,87 (1H, dd), AO 7,39 (2H, m), 7,92 (1H, m), 8,12 NH, (4H, s), 8,85 (1H, t) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ! Í N 1,1 (3H, d), 2,4 (3H, d), 3,3 (3H, JN F s), 3,3 (1H, s), 3,4 (1H, d), 3,5- 228 & An q 408,3 3,6 (1H, m), 7,2 (1H, dd), 7,4 do (1H, d), 7,4 (1H, d), 7,5 (1H, NHo dd), 7,9 (2H, s), 8,3 (1H, d), 8,3 - 8,4 (1H, m), 8,8 (1H, t)
Exemplo / número LCMS do Composto [M + H]* 1H NMR (300 MHz, Metanol-d,) à Nº A 2,51 (3H, d), 3,77 (2H, t), 4,25
N , 1), 6,26 - 6, , m), 6, | > 2H 6,26 - 6,36 (1H 6,53
N 237 e xx 457,2 | (1H,d), 7,23 (1H, dd), 7,35 (2H, N o A Ho, dd), 7,42 - 7,53 (2H, m), 7,53 - NH, O E. 7,61 (1H, m), 7,99 (1H, d), 8,38 (1H, s) N 1H NMR (300 MHz, Clorofórmio- nn | Í N d) 5 2,54 (3H, s), 3,26 (4H, 4),
Z o 3,64 - 3,73 (4H, mM), 4,73 (2H, 238 O F. 480,3 ( ) ( 2É>N " d), 6,91 (2H, t), 7,47 (1H, s), | ns A 7,59 - 7,74 (2H, m), 8,00 (1H, s), NH O F 8,31 (1H, s) 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5
E EX 1,21 (2H, qd), 1,58 (2H, d), 1,76
N | Z - 1,91 (1H, m), 2,42 (3H, s), 3,24
N 239 4 V 434,2 (4H, dt), 3,75 - 3,90 (2H, m),
ONA NO 7,23 (1H, dd), 7,37 (2H, d), 7,48
R 1H, d), 7,89 (2H, s), 8,26 (1H, Nes É ( ) ( ) ( s), 8,33 (1H, s), 8,87 (1H, t) 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 nn 2,42 (3H, d), 3,02 (3H, s), 3,50 FE) (2H, q), 3,72 (2H, t), 6,27 (1H, Fo N d), 6,65 (1H, d), 7,19 (1H, d), 240 E 470,4 ) ( ) ( ) A A O 7,35 (1H, d), 7,38 - 7,45 (2H, a > m), 7,50 (1H, d), 7,78 - 7,99 NH2 O ? (3H, m), 8,26 (2H, t), 9,04 (1H, D)
Exemplo / número LCMS do Composto [M + H]* TH NMR (400 MHz, DMSO-ds) AR. 1,1 (3H, d), 24 (3H, s), 3,3 (3H, (3 s), 3,3 - 34 (2H, m), 3,5 (1H, q), qu É 241 E 408,2 7,2 (1H, dd), 7,4 (1H, s), 7,4 o ZÉ N It O (1H, 5), 7,5 (1H, d), 7,9 (2H, 9), NHo O | 8,3 (1H, s), 8,3- 8,4 (1H, m), 8,7 (1H, d) e TH NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 EN 1,7 (1H, da), 1,9 - 20 (1H, m), | VW 2,4 (3H, s), 2,6 (1H, q), 3,3 (2H, ”P N t), 3,5 (1H, dd), 3,6 - 3,7 (2H, 242 7 420,2 39 ) ( O 2 >N m), 3,7 - 3,8 (1H, m), 6,9 (1H, NS ANA dd), 7,4 (1H, s), 7,4 (1H, d), 7,9 NH; O V (1H, s), 8,1 (1H, s), 81 (2H, s), 9,0 (1H, O)
N S- (O) 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 Z 2,4 3H, s), 3,3 (3H, s), 3,5 (4H E 4 (3H, s), 3,3 (3H, s), 3,5 (4H, 243 NAN 394,3 | d),6,9(1H,dd) 7,4-7,4 (2H, io m), 7,9 (1H, d), 8,1 (4H, s), 8,9 NH, (UH, s) isômero 2 d TH NMR (300 MHz, DMSO-ds)
N CX. 2,42 (3H, d), 2,92 (3H, s), 3,48 | (4H, s), 6,54 (1H, t), 6,72 - 6,81 —=N 244 C N & | 9694 [(2H,m),7,11 (2H, da), 7,20 (1H, ão RN dd), 7,36 (2H, dd), 7,48 (1H, No Nose é ' dd), 7,89 (2H, s), 8,22 - 8,31 * (2H, m), 8,94 (1H, d)
Exemplo / número LCMS do Composto [M + H]*
N > 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 |> 0,6 - 0,8 (4H, m), 2,4 (3H, s), =N 245 C Ny 376,2 2,9 (1H, td), 7,2 (1H, dd), 7,4 Nº ZÉ É Hd GH, m), 7,9 (2H, s), 83 (1H, s), o O 8,4 (1H, t), 8,7 (1H, d) NH> O N 7 - do H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 EN 1,1 (3H, d), 24 (3H, s), 3,3 3H, Ed D s), 3,3 - 34 (2H, m), 3,5 (1H, q), ) 248 NAN q 408,2 7,2 (1H, dd), 7,4 (1H, s), 7,4 io (1H, s), 7,5 (1H, d), 7,9 (2H, s), NH, 8,3 (1H, s), 8,3 (1H, s), 8,7 (1H, isômero 1 t) 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) v (400 MHz, Metanol-d4) 5 1,29 - CD 1,43 (2H, m), 1,52 (2H, d), 2,03 v > (2H, d), 2,14 (2H, d), 2,52 (3H, 249 & NA, 448,3 d), 3,24 - 3,30 (1H, m), 3,37 SA GH, s), 3,80 - 3,95 (1H, m), 7,28 NÃo O UU, (1H, d), 7,32 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,50 (1H, d), 8,00 (1H, s), 8,37 - 8,40 (1H, m) 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 N— - : 1,07 (3H, s), 1,50 - 1,64 (1H, m), N 1,90 (1H, t), 2,43 (3H, d), 3,27 NONZ 1H, d), 3,35 (2H, d), 3,64 (1H, 251 & ) 434,3 (AO) A, O) ( NAN s), 3,68 - 3,87 (2H, m), 7,19 (1H, NA d), 7,38 (2H, d), 7,48 (1H, d), NHo 7,87 (2H, s), 8,28 (1H, d), 8,40 (1H, d), 8,86 (1H, t)
Exemplo / número LCMS do Composto [M + H]* 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) v 1,07 (3H, s), 1,49 - 1,63 (1H, m), O 1,84 - 1,96 (1H, m), 2,43 (3H, | d), 3,27 (1H, d), 3,35 (2H, d), N — 252 FF 4343 | 3,66(1H,d) 3,68-3,88 (2H, o o É N ' AO m), 7,19 (1H, d), 7,38 (2H, d), e. 7,48 (1H, d), 7,87 (2H, s), 8,28 NH. ? (1H, d), 8,40 (1H, d), 8,86 (1H, t) v 1H NMR (400 MAz, DMSO-de) 5 CN 0,1 (1H, dd), 0,3 (1H, dd), 0,3 -
N Í 0,4 (1H, m), 0,5 - 0,6 (1H, m),
N FF 253 Fi 0,7 - 0,8 (1H, m), 1,9 (1H, d), Oo É 447,3 [23(6H,5),24(3H,5) 34-35 + Yr " (2H, m), 7,2 (1H, dd), 7,4 (2H, ? d), 7,5 (1H, d), 8,3 (1H, s), 8,3 isômero 1 samero (1H, s), 8,6 (1H, ) v 1H NMR (400 MAz, DMSO-de) 5 CN 1,54 (1H, d), 1,71 (1H, s), 1,86
N Í (2H, s), 2,48 (4H, s), 2,82 (3H,
N FF E s), 3,28 (2H, d), 3,48 - 3,55 (2H, 254 OTNAN 461,4 Cx ; d), 7,17 (1H, d), 7,37 (1H, s), + Yr " 7,42 (1H, s), 7,49 (1H, d), 7,90 ? (2H, s), 8,28 (1H, s), 8,39 (1H, isômero 2 isômero 5), 9,16 (1H, 9) TH NMR (3 00 MHz, DMSO-ds) 5
N Qd 1,99 (1H, dq), 2,17 (1H, m), 2,42 Í 3H, d), 3,67 (2H, m), 3,86 (2H, Mr 255 FE | dt), 4,46 (1H, dd), 7,19 (1H, dd Sh oh! 4061 99,446 (1H, dd) 7,19 (1H, da), TC RIO 7,40 (3H, m), 7,85 (2H, s), 8,25 & e. (1H, d), 8,37 (1H, dd), 8,70 (1H,
NH d)
Exemplo / número LCMS do Composto [M + H]* v 1H NMR (DMSO-d, 400 MHz) 5 EX 1,19 (3H, d), 1,66 (1H, m), 1,82 Í W (2H, m), 1,92 (1H, m), 2,42 (3H, 258 (a Ú Ss), 3,70 (1H, m), 3,75 (1H, q), FN 434,3 3,98 (1H, m), 4,04 (1H, ddd),
H Na A NS 7,22 (1H, dd), 7,35 (1H, s), 7,42 Não > -7,52 (2H, dd), 7,90 (2H, s), 8,33 (2H, m), 8,36 (1H, s) 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 Ad. 1,29 (3H, s), 1,35 (3H, s), 2,22 | N (1H, dd), 2,33 (1H, dd), 2,42 NOSÁÉ 3H, s), 3,62 (2H, m), 4,67 (1H, 260 E e À 1343 GH, s), ( ) ( O NAN ÃO) , p), 7,24 (1H, dd), 7,35 (1H, s), | E 7,39 (1H, s), 7,49 (1H, d), 7,90 NH? (2H, s), 8,27 (1H, s), 8,32 (1H, s), 8,83 (1H, t) 1H NMR (DMSO-d, 400 MHz) 5 N 1,19 (3H, d), 1,66 (1H, m), 1,82 No ( ) ( ) És (2H, m), 1,92 (1H, m), 2,42 (3H, NONZ s), 3,70 (1H, m), 3,75 (1H, q), 262 CG 1343 ) ( ) (1H, q) AN O õ 3,98 (1H, m), 4,04 (1H, ddd), RA 7,22 (1H, dd), 7,35 (1H, s), 7,42 NH? (1H, s), 7,52 (1H, d), 7,90 (2H, s), 8,33 (2H, m), 8,36 (1H, s) 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 N 1,54 (1H, d), 1,71 (1H, s), 1,86 DX (1H, d), (1H, s) CN (2H, s), 2,48 (4H, s), 2,82 (3H, NOSZÊ s), 3,29 (2H, d), 3,46 - 3,60 (2H, 263 ÇT ) o. N 461,4 ) SãO | OTAN é m), 7,17 (1H, d), 7,37 (1H, s), RO 7,42 (1H, s), 7,48 (1H, d), 7,90 NH (2H, s), 8,28 (1H, s), 8,39 (1H, s), 9,17 (1H, s)
Exemplo / número LCMS do Composto [M + H]* 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds)
N DA 1,20 (3H, d), 1,76 (1H, m), 1,95 S N GH, m), 2,43 (3H, d), 3,65 (1H, NOSÉ q), 3,83 (1H, m), 3,90 (1H, q), 266 & ) 434,3 NAN Oo 13 4,03 (1H, dt), 7,22 (1H, dd), 7,36 AÇO (1H, d), 7,41 (1H, d), 7,50 (1H, NH, dd), 7,90 (2H, s), 8,28 (1H, d), 8,36 (1H, dd), 8,48 (1H, d) N 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 O 0,1 (1H, dd), 0,3 - 0,3 (1H, m), |> 0,4 - 0,4 (1H, m), 0,6 (1H, d),
N 269 Fo 0,7 - 0,8 (1H, m), 1,9 (1H, d), O: É 1 H 497,3 |23(6H,s), 2,4 3H, s), 3,5 (2H, RW ” Yy v dt), 7,2 (1H, dd), 7,4 (2H, d), 7,5 ê (1H, d), 7,9 (2H, s), 8,3 (1H, s), isômero 2 8,3 (1H, s), 8,6 (1H, d) 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 PY. 1,29 (3H, s), 1,35 (3H, s), 2,22
N Í (1H, dd), 2,33 (1H, dd), 2,42 N e & À GH, s), 3,62 (2H, m), 4,67 (1H, 270 OT NAN 434,3 PH , p), 7,24 (1H, dd), 7,35 (1H, s), Sa 7,39 (1H, s), 7,49 (1H, d), 7,90 e “qe (1H, s), 7,49 (1H, d) | (2H, s), 8,27 (1H, s), 8,32 (1H, s), 8,83 (1H, t) Rs 1H NMR (300 MHz, MeOH-ds) 5 CX 1,88 - 1,97 N 88 - 1,97 (2H, m), 2,17 (6H, s), | ma RX Mai 4200 Im, 121 724 o = N nu 433,2 , ' MM), /, , aço (1H, d), 7,30 (1H, s), 7,39 (1H, NH, Ay s), 7,45 - 7,49 (1H, d), 7,98 (1H, ! s), 8,43 (1H, s)
Exemplo / número LCMS do Composto [M + H]* N TH NMR (300 MHz, MeOH-ds) a (C a) CN 2,18 (6H, s), 2,26 - 2,44 (4H, m), Es 2 2,50 (3H, s), 2,92 - 3,01 (1H, m), | 271-2 o NA E 433,2 | 443-4,52 (1H, m), 7,27 -7,31 CV (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,48 - 7,51 NH? (1H, d), 7,98 (1H, s), 8,36 (1H, isômero 1 s) TH NMR (DMSO-de, 400 MHz) 5
N d— 1,20 (3H, d), 1,76 (1H, m), 1,95 Om (3H, m), 2,43 (3H, d), 3,65 (1H,
N 4 q), 3,83 (1H, m), 3,90 (1H, q), 274 OTAN o 434,2 Ex 12 — [4,03 (1H, dt), 7,22 (1H, dd), 7,36 = e. (1H, d), 7,41 (1H, d), 7,50 (1H, 2 dd), 7,90 (2H, s), 8,28 (1H, d), isômero 2 8,36 (1H, dd), 8,48 (1H, d) N TH NMR: (300 MHz, DMSO-ds) 5 é X 1,99 N /99 (1H, m), 2,18 (1H, m,), 2,42 | 3H, d), 3,67 (2H, m), 3,86 (2H, 277 FI É o 1d ah " san " O 406,1 x , m), 7, , dd), A 7,36 (2H, dd), 7,45 (1H, dd), & " Yy (o 7,85 (2H, s), 8,24 (1H, d), 8,37 2 (1H, dd), 8,70 (1H, d) TH NMR (300 MHz, DMSO-ds) 1,20 (6H, s), 2,41 - 2,44 (3H, m), N - - E 3,53 - 3,57 (2H, m), 4,05 - 4,07 (Na (1H, m), 4,15 - 4,17 (1H, m), NOSZ 4,47 - 4,51 (1H, m), 7,17 - 7,20 288 &Ç ) 434,3 O NAN O , (1H, m), 7,22 - 7,25 (2H, m) AA, 7,33 - 7,34 (1H, m), 7,85 - 7,89 NH, (2H, m), 8,24 - 8,26 (1H, m), 8,32 - 8,35 (1H, m), 8,74 - 8,76 (1H, m)
Exemplo / número LCMS do Composto [M + H]*
1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 1,20 (6H, s), 2,41 - 2,44 (3H, m),
A 3,53 - 3,57 (2H, m), 4,05 - 4,07 q) (1H, m), 4,15 - 4,17 (1H, m),
280 af 4,47 - 4,51 (1H, m), 7,17 - 7,20
NAN Oo 434,3 (1H, m), 7,22 - 7,25 (2H, m) DA 7,33 - 7,34 (1H, m), 7,85 - 7,89
NH, (2H, m), 8,24 - 8,26 (1H, m),
8,32 - 8,35 (1H, m), 8,74 - 8,76
(1H, m)
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 EX. 1,31 (1H, t), 1,44 - 1,65 (4H, m),
Í N 1,77 (2H, d), 1,97 (1H, d), 2,43 a GH, s), 3,24 (3H, s), 3,57 (1H,
292 NAN 448,2 | 5) 4/10 (1H, q), 7,21 (1H, dd),
VC ô 7,34 (1H, d), 7,37 - 7,41 (1H,
NH? TS m), 7,48 (1H, dd), 7,87 (2H, s),
isômero 1 8,22 - 8,28 (1H, m), 8,32 - 8,38
(1H, m), 8,42 (1H, d)
Ed. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 N 1,31 (1H, t), 1,43 - 1,66 (4H, m),
a 1,77 (2H, d), 1,97 (1H, d), 2,43
293 o É N g dl ao GH, s), 3,24 (3H, s), 3,57 (1H, Ty , s), 4,10 (1H, d), 7,22 (1H, dd),
NH TS 7,35 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,48 isômero 2 (1H, d), 7,88 (2H, s), 8,26 (1H,
s), 8,37 (1H, s), 8,42 (1H, d)
Exemplo / número LCMS do Composto [M + H]* 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5
N A 1,29 (2H, d), 1,51 (2H, d), 1,77 N (3H, d), 1,99 - 2,12 (1H, m), Ed = 2,43 (3H, d), 3,21 (3H, s), 3,31 294 O N yu ó 448,2 (1H, s), 3,95 (1H, s), 7,25 (1H, SAO dd), 7,36 (1H, d), 7,40 (1H, d), NH? TS 7,47 - 7,55 (1H, m), 7,92 (2H, s), isômero 3 8,27 (1H, d), 8,33 (1H, d), 8,80 (1H, d) 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5
N Qd 1,27 (2H, s), 1,38 - 1,55 (2H, m), | - 1,75 (3H, d), 2,03 (1H, d), 2,40
N 4d (3H, d), 3,18 (3H, s), 3,33 (1H, 295 o ZF>N En d 448,2 | s),3,/92 (1H, s), 7,22 (1H, dd), & e. TS 7,31 - 7,41 (2H, m), 7,44 - 7,52 2 (1H, m), 7,89 (2H, s), 8,25 (1H, isômero 4 d), 8,30 (1H, s), 8,77 (1H, d) Es 1H NMR (300 MHz, Metanol-ds) 5 NOT 1,28 (3H, d), 2,50 (3H, d), 4,45 —N NÁ 2H, d), 4,60 (1H, q), 7,26 - 7,36 306 / À 2451 ( ) (1H, q) OA No, , (2H, m), 7,39 (1H, d), 7,52 (1H, Na N -N - - CT To dd), 7,91 - 8,02 (2H, m), 8,29 2 : 8,36 (1H, m), 8,45 (1H, s) EXEMPLO 149 - Preparação de 3-amino-N-(3-metóxipropil)-6-[3-metilimidazol[1.2- alpiridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 149) ESQUEMA 88 sn N Ds o Rn > [ Ve Ne (3 > HN o. O É AN É nO FA PN ) N Pd Ho "on & À, LoH & É n o% É ' oe. Vo c8.00s Eefdpahoi: CO THF/MeOH a. DIEA,HATU,DMF. vs Ha toxano 90º H letapa 2) tetapa 3) tetapa 1) i Pp Pp: Exemplo 149
ETAPA 1 metil 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2- carboxilato
[0466] A uma mistura agitada de metil 3-amino-6-cloro-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2- carboxilato (3000 mg, 11,8 mmol, 1 equiv) e ácido [3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6- ila]borônico (4146,7 mg, 23,6 mmol, 2 equiv) em dioxano (300 mL) foram adicionados Cs2CO;3 (11516,2 mg, 35,3 mmol, 3 equiv) e Pd(dppf)Cl2 (1724,1 mg, 2,4 mmol, 0,2 equiv) em porções a 80 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 1,5 h a 95 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, e eluído com CH2Clh / EtOAc (1:4) para gerar metil 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2- alpiridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxilato (1500 mg, 36,3%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 351,3. !H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,12 (3H, s), 2,38 (3H, d), 7,04 (1H, dd), 7,36 - 7,38 (2H, m), 7,46 - 7,55 (1H, m), 7,71 (2H, s), 8,27 (1H, d), 8,80 (1H, t). ETAPA 2 ácido 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2- carboxílico
[0467] Uma mistura de metil 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3- oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxilato (1500 mg, 4,3 mmol, 1 equiv) e LiOH (205,1 mg, 8,6 mmol, 2 equiv) em THF (100 mL) e MeOH (20 mL) foi agitada durante 1,5 h a 45 ºC. À mistura resultante foi agitada durante 2,5 h a 45 ºC sob atmosfera de ar. A mistura foi acidificada para pH = 5 com HCl (aq). A mistura resultante foi concentrada sob vácuo para prover ácido 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2- carboxílico (1200 mg, 83,3%) como um sólido amarelo. O produto bruto foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 337,3. ETAPA 3 3-amino-N-(3-metóxipropil)-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2- ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 149)
[0468] A uma mistura agitada de ácido 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5- (1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv) e 3-metóxipropano-1- amina (53 mg, 0,6 mmol, 2 equiv) em DMF (8 mL) foram adicionados HATU (226,1 mg, 0,6 mmol, 2 equiv) e DIEA (115,3 mg, 0,9 mmol, 3 equiv) em porções, à temperatura ambiente e sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi agitada durante 2,5 h à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto (80 mg) foi purificado por meio de prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 de 30 x 150 milímetros 5 um; Fase Móvel A: água (0,05% de NH3H2O), Fase Móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 60 mL/min; Gradiente: 21% B a 34% B em 7 min; 254/220 nm; Rt: 6,67 min), para prover 3-amino-N- (3-metóxipropil)-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2- carboxamida (Composto 149) (10 mg, 8,3%) como um sólido verde amarelado. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 408,3. 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,78 (2H, p), 2,43 3H, s), 3,22 (3H, s), 3,39 (4H, q), 7,23 (1H, dd), 7,38 (2H, d), 7,48 (1H, d), 7,91 (2H, s), 8,23 - 8,35 (2H, m), 8,89 (1H, t). EXEMPLO 154 - Preparação de 3-amino-N-[[1-(dimetilamino)ciclopropil]Jmetil]-5-(4- fluorofenil)-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]pirazina-2-carboxamida (Composto 154) ESQUEMA 89 “ FAN A o qd. a NA F. e e Ç 1) Hei, 80º, th Ç PO F DA —Patdopho PO Ro Pa Son noto CREDOR MN AOS mo ar 1 tetapa 2) NÃz etapa 3) letapa 1) 2
N N N & R To É 7 casssnias Texas s2 2) & NX Tr > etapa 4) O etapa 5) XY no 3 4 Exemplo 154 ETAPA 1 ácido [3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]borônico
[0469] 5-(3,3,4,4-tetrametilborolan-1-ila)piridina-2-amina (20,0 g, 92,5 mmol, 1,0 equiv) foi adicionada em HCI (1,0 mol / L), agitando-se durante 1 h a 80 ºC sob atmosfera de ar. A mistura foi basificada para pH = 7 com NaHCO? (sólido). A mistura resultante foi extraída com CHCl3 (5 x 40 mL) e secada sobre Na2SO. anidro. Após filtragem, 2-bromo- 1,1-dimetóxipropano (49,9 g, 272,9 mmol, 2,9 equiv) foi adicionado à mistura. A mistura resultante foi agitada durante 10 h a 100 ºC sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi recristalizado a partir de EtOAc/MeOH (20:1 50 mL) para obter ácido [3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]borônico (14,6 g, 87,8%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 177,2. ETAPA 2 metil 3-amino-6-cloro-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carboxilato
[0470] Uma mistura de metil 3-amino-5,6-dicloropirazina-2-carboxilato (20 g, 90,1 mmol, 1,0 equiv), ácido (4-fluorofenil)borônico (13,9 g, 99,1 mmol, 1,1 equiv), Pd(dppf)Cl2 (6,6 g, 9,0 mmol, 0,1 equiv) e NazCO;3 (19,1 g, 180,2 mmol, 2,0 equiv) em 1,4-dioxano / HO (300 mL) foi agitada durante 2 h a 90 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (3 x 80 mL), e secadas sobre Na2SO. anidro. Após filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi recristalizado a partir de MeOH (100 mL) para obter metil 3-amino-6-cloro-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carboxilato (19,2 g, 74,2%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 282,2. ETAPA 3 metil 3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]pirazina-2-carboxilato
[0471] Uma mistura de metil 3-amino-6-cloro-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carboxilato (9,2 g, 32,6 mmol, 1,0 equiv), ácido [3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]borônico (11,5 g, 65,3 mmol, 2,0 equiv), Pd(dppf)Cl2 (2,4 9, 3,3 mmol, 0,1 equiv) e K3POa (13,9 g, 65,3 mmol, 2,0 equiv) em 1,4 dioxano / H2O (200 mL) foi agitada durante 2 h a 90 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (4 x 80 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (3 x 30 mL), e secadas sobre Na2SO. anidro. Após filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, e eluído com CH2Cl> / EtOAc (2:1)
para prover metil 3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]pirazina- 2-carboxilato (9,5 g, 76,1%) como um sólido marrom amarelado. LCMS: m/z (EST), [M + H]J* = 378,3. ETAPA 4 ácido 3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)pirazina-2-carboxílico
[0472] A uma solução agitada de metil 3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-[3-metilimidazol[1.2- a]piridina-6-ila]pirazina-2-carboxilato (3,0 g, 7,9 mmol, 1,0 equiv) foi adicionado lítio (380,8 mg, 15,9 mmol, 2,0 equiv) em THF / HO = 20:1 (82 ml) A mistura resultante foi agitada durante 4,0 h à temperatura ambiente, sob atmosfera de ar. O produto desejado pôde ser detectado por LCMS. A mistura foi acidificada para pH = 3 com HCl (em dioxano). Os sólidos precipitados foram coletados por filtragem e lavados com água (2 x mL) para proverem ácido 3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-[3-metilimidazol|[1.2-a]piridina-6- ila]pirazina-2-carboxílico (2,1 9, 72,7%) como um sólido amarelo claro. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 364,2. 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,35 - 2,42 (3H, m), 6,97 (1H, dd), 7,14 - 7,28 (2H, m), 7,34 - 7,43 (2H, m), 7,45 - 7,57 (2H, m), 7,65 (2H, s), 8,28 (1H, t). ETAPA 5 3-amino-N-[[1-(dimetilamino)ciclopropil]Jmetil]-5-(4-fluorofenil)-6-[3-metilimidazol[1.2- alpiridina-6-ila]pirazina-2-carboxamida (Composto 154)
[0473] Uma mistura de ácido 3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-[imidazol[1.2-a]piridina-6- ila]pirazina-2-carboxílico (100,0 mg, 0,3 mmol, 1,0 equiv), 1-(aminometil)-N,N- dimetilciclopropano-1-amina (49,0 mg, 0,4 mmol, 1,5 equiv), HATU (217,6 mg, 0,6 mmol, 2,0 equiv) e DIEA (111,0 mg, 0,9 mmol, 3,0 equiv) em DMF (2,5 mL) foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A reação foi extinta com água à temperatura ambiente. Os sólidos foram separados, então o produto bruto foi recristalizado a partir de EOH (4 ml) para prover 3-amino-N-[[1- (dimetilamino)ciclopropil]Jmetil]-5-(4-fluorofenil)-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6- ila]pirazina-2-carboxamida (Composto 154) (25 mg, 18,6%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 460,3. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 3 0,43 - 0,52 (2H, m), 0,61 - 0,70 (2H, m), 2,39 (9H, d), 3,49 (2H, d), 6,97 (1H, dd), 7,21 (2H, t), 7,33 - 7,44 (2H, m), 7,46 - 7,54 (2H, m), 7,72 (2H, s), 8,32 (1H, s), 8,67 (1H, t).
[0474] Os compostos listados na tabela abaixo foram preparados usando métodos descritos para o Composto 154. Exemplo / número LCMS do Composto [M + H]* 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 1,62 (3H, s), 1,76 - 1,92 (1H, m), Es 2,14 (1H, t), 2,32 (3H, s), 2,37 or (3H, d), 2,40 - 2,46 (1H, m), 139 Av Nu 460,3 2,87 - 3,01 (1H, m), 3,24 (1H,t), RANA 3,48 (1H, d), 6,99 (1H, d), 7,21 NH O (2H, t), 7,30 - 7,43 (2H, m), 7,51 (2H, d), 7,73 (2H, s), 8,24 (1H, d), 8,63 (1H, t) 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,91-2,04 (1H, m), 2,20 - 2,31 Ed. (4H, m), 2,33 - 2,51 (4H, m), ar 2,58 - 2,62 (1H, m), 2,61 - 2,72 144 446,3 (2H, m), 4,39 - 4,48 (1H, m), RL Ú H 7,15 - 7,30 (2H, m), 7,31 - 7,42 YY TO (2H, m), 7,42 - 7,55 (2H, m), 7,60 - 7,90 (2H, s), 8,30 (1H, s), 8,65 (1H, d) 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 EV 2,40 (3H, d), 3,09 (3H, s), 3,45 a (2H, t), 3,78 (2H, q), 7,01 (1H, 150 À, 469,2 | dd),7,15-7,29 (2H, m), 7,34 - SAAE 7,44 (2H, m), 7,46 - 7,58 (2H, NH; O ó”> m), 7,74 (2H, s), 8,22 - 8,29 (1H, m), 9,06 (1H, t)
Exemplo / número LCMS do Composto [M + H]* 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5
N ES 1,83 (1H, d), 2,25 (4H, s), 2,39
N . | > (4H, s), 2,53 (1H, d), 2,65 (2H, 200-1 446,3 | q), 4,41 (1H, s), 7,00 (1H, dd),
ZN No k d 7,20 (2H, t), 7,38 (2H, d), 7,50 NH TO (2H, dd), 7,72 (1H, s), 8,33 (1H, s), 8,57 (1H, d) 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 FA 1,83 (1H, d), 2,38 (1H, s), 2,25
N F | (3H, s), 2,39 (4H, s), 2,53 (1H, 200-2 446,3 d), 2,65 (2H, q), 4,41 (1H, s),
ZN N TP 7,00 (1H, dd), 7,20 (2H, t), 7,38 NHo O. (2H, d), 7,50 (2H, dd), 7,72 (1H, s), 8,33 (1H, s), 8,57 (1H, d) 1H NMR (DMSO-d, 400 MHz) 5 as 1,74 (1H, dt), 2,08 (1H, s), 2,20 [OS (6H, d), 2,32 (3H, d), 2,71 (1H, F. Z % , 3,62 - 3,95 (1H, m), 3,85 - 203-1 N| 4603 Pp) ( ) FAN 3,95 (2H, m), 4,10 - 4,35 (1H, AÇO m), 7,00 (1H, ddd), 7,21 (2H, 4), NHo 7,3 - 7,53 (4H, m), 7,48 - 7,58 (2H, m), 8,10 (1H, dd) 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5
N a 1,74 (1H, dt), 2,08 (1H, s), 2,19 fN (6H, d), 2,31 (3H, d), 2,63 - 2,80 F. A 1H, m), 3,3 (1H, s), 3,61 - 3,92 203-2 - 460,3 ( 9,38 (HS) FAN Õ (2H, m), 4,01 - 4,40 (1H, m), Cv 7,00 (1H, ddd), 7,20 (2H, t), 7,3 NH? - 7,41 (4H, dd), 7,51 (2H, td), 8,09 (1H, d)
Exemplo / número LCMS do Composto [M + H]* ó 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 EV 1,77-2,02 (4H, m), 2,32 (3H, dd), Í N 2,55 (1H, s), 2,99 (2H, s), 3,2 - F.
Pd o 3,3 (2H, m) 3,36 - 3,51 (2H, m), 204-1 461,2 AN 3,61 (1H, dt), 3,81 - 3,91 (1H, No l N dt), 4,38 - 4,92 (1H, db), 7,02 NH (1H, ddd), 7,14 - 7,30 (4H, m), 7,36 - 7,52 (4H, m), 8,04 (1H, d) 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 a 1,71-2,06 (4H, m), 2,31 (3H, d), ; N 2,98 (1H, s), 3,32 (2H, ddd), F. | A 3,61 (1H, dd), 3,74 (1H, d), 3,84 204-2 L 461,3 (1H, d), 4,29 - 4,91 (1H, m), É kr D 6,93 - 7,09 (1H, m), 7,12 - 7,30 TY (4H, m), 7,35 (1H, s), 7,42 (1H, NH: t), 7,50 (2H, td), 8,00 - 8,2 (1H, m) EX. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 e (> 1,6 (1H, s), 2,1 (1H, s), 2,3 3H, An o s), 24 (3H, s), 2,7 (1H, s), 2,9 AAA (1H, dd), 3,3 (1H, t), 3,5 (1H, t), NHz 3,7 (1H, s), 3,8 (1H, O), 7,3 (1H, 246 1a 476,3 isômero 1 Ss), 7,7 (1H, dd), 7,8 (1H, d), 7,9 - 8,0 (1H, m), 8,2 (1H, s), 8,3 (1H, s), 8,6 (2H, d) H, dd), 7,8 (1H, d), 7,9 - 8,1 (1H, m), 8,2 (1H, s), 8,3 (1H, s), 8,6 (2H, d)
Exemplo / número LCMS do Composto [M + H]* TH NMR (400 MHz, DMSO-ds) 1,6 (1H, s), 2,1 (1H, s), 2,3 (3H, as s), 24 3H, s), 2,7 (1H, s), 2,9 a (1H, dd), 3,3 (1H, t), 3,5 (1H, t), 3,7 (1H, s), 3,8 (1H, 9), 7,3 (1H, 250 AN a O 476,3 RASA, s), 7,7 (1H, dd), 7,8 (1H, d), 7,9 NHo - 8,0 (1H, m), 8,2 (1H, s), 8,3 isômero 2 (1H, s), 8,6 (2H, d) H, dd), 7,8 (1H, d), 7,9 - 8,1 (1H, m), 8,2 (1H, s), 8,3 (1H, s), 8,6 (2H, d) TH NMR (300 MHz, DMSO-ds) ás 1,69 - 1,84 (1H, m), 2,06 - 2,22 QD (1H, m), 2,41 - 2,48 3H, m), Fr o 2,67 (1H, t), 2,75 (3H, s), 3,29 256 E DO 4742 | (2H,d), 3,41 (1H, d), 3,61 (1H, VY t), 6,94 (1H, d), 7,22 (2H, D), Ne 7,37 (2H, d), 7,52 (2H, d), 7,72 isômero 2 (2H, s), 8,36 (1H, d), 9,21 (1H, d) 267 TH NMR (300 MHz, DMSO-ds) N 1,77 (1H, d), 2,05 - 2,21 (1H, Qd m), 2,43 - 2,48 (3H, m), 2,67 F Le (1H, t), 2,75 (3H, s), 3,26 (2H, e SN | 4743 | d)3/41(1H,0),361 (1H, AA 6,94 (1H, d), 7,16 - 7,26 (2H, "As m), 7,31 - 7,41 (2H, m), 7,46 - isômero 1 7,56 (2H, m), 7,72 (2H, s), 8,30 - 8,41 (1H, m), 9,21 (1H, d)
Exemplo / número LCMS do Composto [M + H]* 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 A 2,04 (2H, q), 2,33 (3H, s), 3,07
N F. | ” (1H, t), 3,70 (3H, m), 3,87 (1H, 275 o 447,3 t), 4,39 (2H, m), 6,66 (2H, s),
N SS. 6,95 (1H, dd), 7,17 (2H, t), 7,36 NH, (2H, m), 7,44 (2H, m), 8,08 (1H, d), 8,61 (1H, t) EXEMPLO 156 - Preparação de (2S)-N-[[3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-[3-metilimidazol[1.2- alpiridina-6-ila]pirazina-2-ila]Jmetil]-1-metilpirrolidina-2-carboxamida (Composto 156) ESQUEMA 90 F c F. F Cc F. NH3, MeOH e FOCIz cl SN Em AN 5% A Raney Ni, H, ' kw Fr 2 MeOH, NH;OH TAmb 2 NH CN «NH NH Cs etapa 1) 7 Cr letapa 2) dez tetapa 3) Seo 2 N. “q? Cd | Qd Ho P F c Ç : É AN qo Ho" "OH AN QN HATU,DIEA,DMF a NO o No N O teapadbo " ” K3PO, Pd(dopf)C/2, dioxano Ho P 5 letapa 5) Exemplo 156 ETAPA 1 3-amino-6-cloro-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carboxamida
[0475] Em um tubo selado de 50 mL foram adicionados metil 3-amino-6-cloro-5-(4- fluorofenil)pirazina-2-carboxilato (2,0 g, 7,10 mmol, 1 equiv) e NH3 (gás) em MeOH (30 mL, 7,0 mmol/L) à temperatura ambiente, aquecendo-se durante 5 h a 50 ºC, e concentrando-se para obter 3-amino-6-cloro-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carboxamida (1,5 9, 79%) como um sólido amarelo claro. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 267,1. ETAPA 2 3-amino-6-cloro-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carbonitrila
[0476] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL foram adicionados 3-amino-6-cloro-5- (4-fluorofenil)pirazina-2-carboxamida (1,5 g, 5,63 mmol, 1 equiv) e POCI3 (10 mL, 107,28 mmol, 19,07 equiv) à temperatura ambiente, aquecendo-se durante 3 h a 90 ºC. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, vertida em NaHCO; (aq, 200 ml), filtrada e secada para resultar em 3-amino-6-cloro-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carbonitrila (1,2 9, 86%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 249,2. ETAPA 3 3-(aminometil)-5-cloro-6-(4-fluorofenil)pirazina-2-amina
[0477] Em um frasco de fundo redondo de 500 mL foram adicionados 3-amino-6-cloro-5- (4-fluorofenil)pirazina-2-carbonitrilo (1,4 g, 5,63 mmol, 1 equiv) e Raney Ni (0,3 g, 3,50 mmol, 0,62 equiv) em metanol (150 mL) à temperatura ambiente, agitando-se durante 15 h sob condições de H> (cerca de 1,5 atm), filtrando-se e concentrando-se para prover 3- (aminometil)-5-cloro-6-(4-fluorofenil)pirazina-2-amina (1,1 g, bruto) como um sólido marrom claro. LCMS: m/z (EST), [M-NH 2 ]* = 236,2. ETAPA 4 (2S)-N-[[3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]pirazina-2- ilaJmetil]-1-metilpirrolidina-2-carboxamida
[0478] A uma mistura agitada de ácido (2S)-1-metilpirrolidina-2-carboxílico (168,68 mg, 1,31 mmol, 1,10 equiv), 3-(aminometil)-5-cloro-6-(4-fluorofenil)pirazina-2-amina (300 mg, 1,19 mmol, 1 equiv) e HATU (496,58 mg, 1,31 mmol, 1,1 equiv) em DMF (3,0 mL) foi adicionado DIEA (306,89 mg, 2,38 mmol, 2,0 equiv) gota a gota a O ºC sob atmosfera de nitrogênio, agitando-se durante 3 h em temperatura ambiente, adicionando-se água (15 ml), filtando-se e secando-se para obter (2S)-N-[[3-amino-6-cloro-5-(4- fluorofenil)pirazina-2-ila]metil]-1-metilpirrolidina-2-carboxamida (250 mg, 57,88%) como um sólido amarelo claro. LCMS: m/z (EST), [M + HJ]* = 364,2. ETAPA 5 (2S)-N-[[3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]pirazina-2- ilaJmetil]-1-metilpirrolidina-2-carboxamida (Composto 156)
[0479] Uma mistura de (2S)-N-[[3-amino-6-cloro-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-ilaJmetil]-1- metilpirrolidina-2-carboxamida (180,0 mg, 0,5 mmol, 1,0 equiv), ácido [3-
metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]borônico (174,1 mg, 0,9 mmol, 2,0 equiv), Pd(dppf)Cla (36,2 mg, 0,1 mmol, 0,1 equiv) e K3POs (315,1 mg, 1,5 mmol, 3,0 equiv) em 1,4- dioxano/H2O (4,0 mL) foi agitada durante 10 h a 90 ºC sob atmosfera de nitrogênio. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (CH2Clz / MeOH 40:1), em seguida o produto bruto (80,0 mg) foi purificado por Prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C 18 30 x 150 mm 5 um; Fase móvel a: água (0,05% de NH3H2O), Fase Móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 60 mL/min; Gradiente: 30% de B até 43% de B em 7 min; 254/220 nm; Rt: 6,70 min), para prover (2S)-N-[[3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-[3-metilimidazol|[1.2- alpiridina-6-ila]pirazina-2-ila]Jmetil]-1-metilpirrolidina-2-carboxamida (Composto 157) (20,0 mg, 8,6%) como um sólido amarelo claro. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 460,3. !'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,73 (3H, td), 2,10 (1H, dd), 2,19 - 2,38 (7H, m), 2,80 (1H, dd), 3,04 (1H, dd), 4,30 - 4,49 (2H, m), 6,68 (2H, s), 6,99 (1H, dd), 7,17 (2H, t), 7,34 (1H, s), 7,37 - 7,49 (3H, m), 8,01 (1H, s), 8,44 (1H, t). EXEMPLO 157 - Preparação de (2R)-N-[[3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-[3-metilimidazol[1.2- alpiridina-6-ila]pirazina-2-ila]Jmetil]-1-metilpirrolidina-2-carboxamida (Composto 157) ESQUEMA 91 a HO gd 2 o F Cc OH F. o DJ K "o Pd(dppheia, K3PO4 É D H Ps o Ts 1,4-dioxano/H20 o T Não etapa 1) NAz Exemplo 157 ETAPA 1 (2R)-N-[[3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]pirazina-2- ilaJmetil]-1-metilpirrolidina-2-carboxamida (Composto 157)
[0480] Uma mistura de (2R)-N-[[3-amino-6-cloro-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-ilaJmetil]-1- metilpirrolidina-2-carboxamida (180,0 mg, 0,5 mmol, 1,0 equiv), ácido [3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]borônico (174,1 mg, 0,9 mmol, 2,0 equiv), Pd(dppf)Cla (36,2 mg, 0,1 mmol, 0,2 equiv) e K3POs (315,1 mg, 1,5 mmol, 3,0 equiv) em 1,4-
dioxano/H2O (4,0 mL) foi agitada durante 10 h a 90 ºC sob atmosfera de nitrogênio. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (CH2Clz / MeOH 40:1), em seguida o produto bruto (80,0 mg) foi purificado por Prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 30 x 150 mm 5 um; Fase móvel A: Água (0,05% NH3H>2O), Fase móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 60 mL/min; Gradiente: 30% B a 43% B em 7 min; 254/220 nm; Rt: 6,70 min), para prover (2R)-N-[[3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6- ila]pirazina-2-ila]metil]-1-metilpirrolidina-2-carboxamida (Composto 157) (20,0 mg, 8,6%) como um sólido amarelo claro. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 460,3. 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,73 (3H, td), 2,10 (1H, dd), 2,19 - 2,38 (7H, m), 2,80 (1H, dd), 3,04 (1H, dd), 4,30 - 4,49 (2H, m), 6,68 (2H, s), 6,99 (1H, dd), 7,17 (2H, t), 7,34 - 7,49 (4H, m), 8,01 (1H, s), 8,44 (1H, t).
[0481] Os compostos listados na tabela abaixo foram preparados usando métodos descritos para o Composto 157. oem mem [TE] em do Composto [M + H]* v 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 1 No 2,03 (2H, m), 2,33 (3H, s), 3,07 ae (1H, p), 3,69 (3H, m), 3,87 (1H, 264 447,2 | 1), 4,40 (2H, dd), 6,66 (2H, s), AS O 6,95 (1H, dd), 7,17 (2H, t), 7,36 NH; y (2H, m), 7,44 (2H, m), 8,08 (1H, s), 8,61 (1H, t) 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 Ud 1,80 (2H, q), 1,91 (1H, m), 2,14 a (1H, da), 2,32 (3H, d), 3,78 (1H, 265 447,3 q), 3,94 (1H, q), 4,37 3H, m), RO 6,69 (2H, s), 6,96 (1H, dd), 7,17 NH, (2H, t), 7,35 (2H, dd), 7,42 (2H, m), 8,06 (1H, d), 8,40 (1H, t)
EXEMPLO 161 - Preparação de (S)-3-amino-N-((4,4-difluoro-1-metilpirrolidina-2-ila)metil)- 6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida — (Composto 161) ESQUEMA 92 e. nn DOE a? Fr em UNA PFA o ' Do À TE ) Nah NA Dev, Med Dea Ns AN F Quo efa er E aa o ETAPA 1 (S)-terc-butil2-((3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2- carboxamido)metil)-4,4-difluoropirrolidina-1-carboxilato
[0482] A uma solução agitada de ácido 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5- (1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (150 mg, 0,446 mmol, 1 equiv), terc-butil (2S5)-2- (aminometil)-4,4-difluoropirrolidina-1-carboxilato (210,75 mg, 0,892 mmol, 2,00 equiv) e DIEA (172,93 mg, 1,338 mmol, 3,00 equiv) em DMF foi adicionado T3P (283,83 mg, 0,892 mmol, 2,00 equiv) gota a gota a O ºC sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi diluída com EtOAc (40 mL). A mistura resultante foi lavada com 2 x 40 mL de água. À camada orgânica foi secada sobre Na2SO,. anidro, o sólido foi separado por filtragem e concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (CH2Clz / MeOH 200:15) para prover terc-butil (2S)-2-[[(3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3- oxazol-2-ila)pirazina-2-ila)formamido ]Jmetil]-4,4-difluoropirrolidina-1-carboxilato (220 mg, 88,95%) como um amarelo sólido. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 555,2. ETAPA 2 (S)-3-amino-N-((4,4-difluoropirrolidina-2-ila)metil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)- 5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida
[0483] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL foram adicionados terc-butil (2S)-2- [L[(3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2- ila)formamido]metil]-4,4-difluoropirrolidina-1-carboxilato (220 mg, 0,397 mmol, 1 equiv) e TFA (2 mL, 26,926 mmol, 67,87 equiv) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. O solvente e TFA foram evaporados, para gerar 3-amino-N-[(4,4-difluoropirrolidina-2-ila)metil]-6-[3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (180 mg, 99,84%) como um sólido amarelo (bruto). LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 455,2. ETAPA 3 (S)-3-amino-N-((4,4-difluoro-1-metilpirrolidina-2-ila)metil)-6-(3-metilimidazol[1.2- alpiridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 161)
[0484] A uma mistura agitada de 3-amino-N-[[(2S)-4,4-difluoropirrolidina-2-ila]Jmetil]-6- [3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (180 mg, 0,396 mmol, 1 equiv), HCHO (118,93 mg, 3,961 mmol, 10,00 equiv), DIEA (510,9 mg, 3,961 mmol, 10,00 equiv) em CH2Cl2z (6 mL) e MeOH (3 mL) foi adicionado NaBH;CN (149,35 mg, 2,377 mmol, 6,00 equiv) em porções, à temperatura ambiente e sob atmosfera de ar. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas, extinta por água (50 mL), extraída por DCM (2 x 50 mL), e a camada orgânica foi combinada e secada sobre Na2SO,. anidro, com o sólido sendo removido por filtragem e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (DCM: MeOH = 20:1) para prover um sólido amarelo. O produto bruto (100 mg) foi purificado por Prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: Kinetex EVO C18 30 x 150, 5 um; Fase Móvel A: Água (10 MMOL/L NHaHCO3), Fase Móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 60 mL/min; Gradiente: 27% B a 40% B em 7 min; 254/220 nm; Rt: 6,05 min), para prover 3-amino-N-[[(2S)-4,4-difluoro- 1-metilpirrolidina-2-ila]metil]-6-[3-metilimidazol|[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazo1-2- ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 161) (60 mg, 32,34%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + HJ* = 469,2. 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,19 (1H, dt), 2,33 (3H, s), 2,43 (4H, s), 2,61 (1H, ddd), 2,78 (1H, s), 3,38 (1H, d), 3,53 (1H, s), 7,20 (1H, dd), 7,38 (2H, d), 7,49 (1H, d), 7,89 (2H, s), 8,29 (2H, d), 8,77 (1H, t). EXEMPLO 162 - Preparação de (R)-3-amino-N-((4,4-difluoro-1-metilpirrolidina-2-ila)metil)- 6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida — (Composto 162) ESQUEMA 93 ex mn XE EX, ER carma EL, os Pra E Os do TETO NELON, Na No F — DCM,MeOH.DIFA, s o. F Ee TER Ceres o ER Ro ETAPA 1 (R)-terc-butil2-((3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2- carboxamido)metil)-4,4-difluoropirrolidina-1-carboxilato
[0485] A uma mistura agitada de ácido 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5- (1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (150 mg, 0,446 mmol, 1 equiv), terc-butil (2R)-2- (aminometil)-4,4-difluoropirrolidina-1-carboxilato (210,75 mg, 0,892 mmol, 2,00 equiv) e DIEA (172,93 mg, 1,338 mmol, 3,00 equiv) em DMF foi adicionado T3P (283,83 mg, 0,892 mmol, 2,00 equiv) gota a gota a O ºC sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi diluída com EtOAc (50 mL). A mistura resultante foi lavada com 2 x 50 ml de água e 2 x 50 ml de NaCl saturado, e a camada orgânica foi secada sobre Na2SO. anidro. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (CH2Clz / MeOH 20:1) para gerar terc-butil (2R)-2-[[(3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2- alpiridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-ila)formamido]metil]-4,4-difluoropirrolidina- 1-carboxilato (220 mg, 88,95%) como um amarelo sólido. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 555,2; 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,28 (9H, s), 2,43 (4H, s), 2,63 (1H, s), 3,48 (1H, s), 3,64 (1H, s), 3,80 (1H, s), 4,02 (1H, q), 4,29 (1H, s), 7,20 (1H, s), 7,42 (3H, dd), 7,89 (2H, s), 8,31 (2H, d), 9,03 (1H, d). ETAPA 2 (R)-3-amino-N-((4,4-difluoropirrolidina-2-ila)metil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)- 5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida
[0486] A uma solução agitada de terc-butil (2R)-2-[[(3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2- alpiridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-ila)formamido]metil]-4,4-difluoropirrolidina- 1-carboxilato (220 mg, 0,397 mmol, 1 equiv) em DCM foi adicionado TFA (2 mL, 26,926 mmol, 67,87 equiv) em temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. DCM e TFA foram evaporados — para gerar 3-amino-N-[[(2R)-4,4-difluoropirrolidina-2-ila]Jmetil]-6-[3-
metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (99,84%) como um sólido amarelo (bruto). LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 455,2. 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,40 (1H, t), 2,56 (3H, s), 2,73 (1H, da), 3,75 (3H, d), 3,85 (1H, q), 4,08 (1H, dd), 7,34 (1H, s), 7,92 - 8,17 (5H, m), 8,34 (1H, s), 8,96 (1H, s), 9,20 (1H, t) ETAPA 3 (R)-3-amino-N-((4,4-difluoro-1-metilpirrolidina-2-ila)metil)-6-(3-metilimidazol[1.2- alpiridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 162)
[0487] A uma mistura agitada de 3-amino-N-[[(2R)-4,4-difluoropirrolidina-2-ila]Jmetil]-6- [3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (180 mg, 0,396 mmol, 1 equiv), HCHO (118,93 mg, 3,961 mmol, 10,00 equiv) e DIEA (307,15 mg, 2,377 mmol, 6,00 equiv) em CHxCl)z (6 mL) / MeOH (3 mL) foi adicionado NaBH;CN (149,35 mg, 2,377 mmol, 6,00 equiv) gota a gota à temperatura ambiente, sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A reação foi extinta pela adição de água (50 mL) à temperatura ambiente. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 x 50 mL). A camada orgânica foi combinada e secada sobre Na2SO, anidro, e o solvente foi evaporado, obtendo-se um sólido amarelo. O produto bruto (160 mg) foi purificado por Prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 19 x 250 mm, 5 um; Fase móvel A: Água (10 MMOL/L NH4HCO;), Móvel Fase B: ACN; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Gradiente: 32% B a 45% B em 8 min; 254; 220 nm; Rt: 7,67 min), para prover 3-amino-N-[[(2R)-4,4-difluoro-1-metilpirrolidina- 2-ila]Imetil]-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2- carboxamida (Composto 162) (40 mg, 21,56%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 469,2. 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,19 (1H, dt), 2,33 (3H, s), 2,42 (4H, s), 2,54 - 2,71 (1H, m), 2,79 (1H, s), 3,55 (1H, d), 7,20 (1H, dd), 7,38 (2H, d), 7,49 (1H, d), 7,90 (2H, s), 8,29 (2H, d), 8,77 (1H, t. EXEMPLO 171 - Preparação de 3-amino-N-[(6-[1-metil-1,6-diazaspiro[3.3]heptano-6- ila]piridina-2-ila)metil]-6-[3-metilimidazol|[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina- 2-carboxamida (Composto 171) ESQUEMA 94
Co ão Y : PN ão Se “a o ço S " N do memso QN revamer, Y Y 2 Faso Ss JO mao ENA) terapa 3) RE à ! º DE Exemplo 171 ETAPA 1 terc-butil 6-(6-cianopiridina-2-ila)-1,6-diazaspiro[3.3]heptano-1-carboxilato
[0488] Uma mistura de 6-fluoropiridina-2-carbonitrila (1,5 g, 12,29 mmol, 1 equiv), terc- butil 1,6-diazaspiro[3.3]heptano-1-carboxilato (2,92 g, 14,73 mmol, 1,20 equiv) e K2CO3 (5,09 g, 36,829 mmol, 3,00 equiv) em DMF (20 mL) foi agitada durante 10 h a 50 ºC sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (4 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (2 x 10 mL), e secadas sobre Na2SO. anidro. Após filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, e eluído com PE / EtOAc (6:1) para gerar terc-butil 6-(6-cianopiridina-2-ila)-1,6-diazaspiro[3.3]heptano-1-carboxilato (2,69 g, 72,17%) como um sólido branco. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 301,3. ETAPA 2 1-(6-[1-metil-1,6-diazaspiro[3.3]heptano-6-ila]piridina-2-ila)metanamina
[0489] Uma mistura de terc-butil 6-(6-cianopiridina-2-ila)-1,6-diazaspiro[3.3]heptano-1- carboxilato (0,5 g, 1,665 mmol, 1 equiv) e LiAlH, (0,13 g, 3,425 mmol, 2,06 equiv) em THF (10 mL) foi agitada durante 6 h a 50 ºC sob atmosfera de ar. A reação foi extinta pela adição de EtOAc (20 mL) à temperatura ambiente, e então extraída com EtOAc (4 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 10 mL), e secadas sobre Na2SO. anidro. Após filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Isto resultou em 1-(6-[1-metil-1,6-diazaspiro[3.3]heptano-6-ila]piridina-2-ila)metanamina (200 mg, 53,93%) como um sólido branco. LCMS: m/z (EST), [M + HJ* = 219,2. ETAPA 3
3-amino-N-[(6-[1-metil-1,6-diazaspiro[3.3]heptano-6-ila]piridina-2-ila)metil]-6-[3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida — (Composto 171)
[0490] A uma solução / mistura agitada de ácido 3-amino-6-[imidazol[1.2-a]piridina-6- ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (100 mg, 0,31 mmol, 1 equiv) e 1-(6-[1- metil-1,6-diazaspiro[3.3]heptano-6-ila]piridina-2-ila)metanamina (101,6 mg, 0,465 mmol, 1,50 equiv) em DMF (3 mL) foram adicionados HATU (235,96 mg, 0,621 mmol, 2,00 equiv) e DIEA (120,31 mg, 0,931 mmol, 3,0 equiv) gota a gota à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. O produto bruto (100 mg) foi purificado por Prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 30 x 150 mm 5 um; Fase móvel A:, Fase móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 60 mL/min; Gradiente: 28% B a 40% B em 7 min; 254; 220 nm; Rt 637 min), para prover 3-amino-N-[(6-[1-metil-1,6- diazaspiro[3.3]heptano-6-ila]piridina-2-ila)metil]-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-1la]-5- (1,3-oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 171) (20 mg, 12,01%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 537,3. !'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,1 (5H, d), 2,4 (3H, s), 2,9 (2H, t), 3,8 (2H, d), 4,0 (2H, d), 4,5 (2H, d), 6,3 (1H, d), 6,6 (1H, d), 7,3 (1H, d), 7,4 (2H, d), 7,4 - 7,5 (2H, m), 7,9 (1H, s), 83 (1H, s), 8,3 (1H, s), 9,4 (1H,t. EXEMPLO 172 - Preparação de 3-amino-N-((6-((8-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3- ila)piridina-2-ila)metil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2- carboxamida (Composto 172) ESQUEMA 95
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À A NÉ AQ O A eo Po RO E een A TE Cu O: root NO tetapa 1) NãO etapa 2) 2 (etapa 3) ? Exemplo 172 ETAPA 1 6-((1R,58)-3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-ila)picolinonitrila
[0491] A uma solução agitada de 6-fluoropiridina-2-carbonitrila (594 mg, 4,865 mmol, 1 equiv) e 3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (675,35 mg, 5,351 mmol, 1,10 equiv) em DMF (10,5 mL) foi adicionado KCO3 (2756,59 mg, 19,946 mmol, 4,10 equiv) em porções à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi agitada durante 6 h a 50 ºC sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (hexano / EtOAc 1:1) para gerar 6-[3-metil-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-ila]piridina-2-carbonitrila (613 mg, 55,19 %) como um óleo amarelo claro. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 229,3. ETAPA 2 (6-((1R,58)-3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-ila)piridina-2-ila)metanamina
[0492] A uma solução agitada de 6-[8-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-ila]piridina-2- carbonitrila (613 mg, 2,685 mmol, 1 equiv) e NH3 e HO (1,2 mL, 190,218 mmol, 65,14 equiv) em MeOH (15 mL) foi adicionado Raney Ni (345,07 mg, 4,028 mmol, 1,50 equiv) gota a gota à temperatura ambiente, sob atmosfera de hidrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio. O produto desejado pôde ser detectado por LCMS. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida para gerar 1-(6-[8-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-ila]piridina-2- ila)Imetanamina (580 mg, 94,99%) como um óleo amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 233,3. ETAPA 3 3-amino-N-((6-((1R,5S8)-3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-ila)piridina-2-ila)metil)-6- (3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida
[0493] A uma solução agitada de 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3- oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (200 mg, 0,596 mmol, 1 equiv) e 1-(6-[3-metil-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-ila]piridina-2-ila)metanamina (207,85 mg, 0,895 mmol, 1,50 equiv) em DMF (4,00 mL, 205,218 mmol, 324,98 equiv) foram adicionados HATU (453,56 mg, 1,193 mmol, 2,00 equiv) e DIEA (308,34 mg, 2,386 mmol, 4,00 equiv) em porções à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. O produto desejado pôde ser detectado por LCMS. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (CH2Clz / MeOH 20:1) para prover 3-amino-N- [(6-[3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-ila]piridina-2-ila)metil]-6-[3-metilimidazol[1.2-
alpiridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (100 mg, 30,45%) como um sólido amarelo escuro. O produto bruto (100 mg) foi purificado por Prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: X Bridge Prep OBD C18 30 x 150 mm 5 um; Fase móvel A: Água (0,05% NH;3 e HO), Fase móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 60 mL/min; Gradiente: 31% B a 43% B em 7 min; 254; 220 nm; Rt: 6,77 min), para prover 3-amino-N-[(6-[3-metil- 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-ila]piridina-2-ila)metil]-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6- ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 172) (39 mg, 23,9%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 551,3. 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,57 (4H, s), 1,92 (3H, s), 2,04 (2H, d), 2,17 (2H, d), 2,43 (3H, d), 4,36 (2H, s), 4,48 (2H, d), 6,57 (2H, t), 7,23 (1H, dd), 7,35 (1H, d), 7,38 - 7,55 (3H, m), 7,94 (2H, s), 8,27 (1H, d), 8,38 (1H, s), 9,34 (1H, t).
EXEMPLO 175 - Preparação de 3-amino-N-((6-(6-metil-2,6-diazaspiro[3.4]octano-2- ila)piridina-2-ila)metil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2- carboxamida (Composto 175) ESQUEMA 96 nd vã ed - tu x So ,; Cr ss Do eme OD letapa 2) en O tempo al < EO 2 NH; Exemplo 175 ETAPA 1 6-(6-metil-2,6-diazaspiro[3.4]octano-2-ila)picolinonitrila
[0494] Em um tubo selado de 40 mL foram adicionados 6-fluoropiridina-2-carbonitrila (500 mg, 4,095 mmol, 1 equiv), ácido oxálico, terc-butil 2,6-diazaspiro[3.4]octano-6- carboxilato (1609,41 mg, 5,323 mmol, 1,3 equiv), KCO3 (1697,83 mg, 12,285 mmol, 3 equiv) e DMF (10 mL) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 3 horas a 50 ºC. A reação foi extinta pela adição de solução NaCl (aq) saturado (250 mL) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (2 x 125 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl (aq) saturado (250 mL), e secadas sobre Na2SOs anidro. Após filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (CH2Clz / MeOH 30:1) para gerar 6- [(18,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-ila]piridina-2-carbonitria — (700 mg, 79,78%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 259,2. ETAPA 2 (6-(6-metil-2,6-diazaspiro[3.4]octano-2-ila)piridina-2-ila) netanamina
[0495] Em um tubo selado de 40 mL foram adicionados terc-butil 2-(6-cianopiridina-2- ila)-2,6-diazaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (500 mg, 1,590 mmol, 1 equiv) em THF (10 mL), em seguida LiAlHa (301,81 mg, 7,952 mmol, 5 equiv) foi adicionado a O ºC. Essa solução foi agitada a 70 ºC durante 2 h. O produto desejado pôde ser detectado por LCMS. A reação foi extinta pela adição de água (0,5 mL) a O ºC. O sólido foi removido por filtragem. O filtrado foi concentrado sob vácuo para prover 1-(6-[6-metil-2,6- diazaspiro[3.4]octano-2-ila]piridina-2-ila)metanamina (250 mg, 67,66%) como um óleo amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 233,3. ETAPA 3 3-amino-N-((6-(6-metil-2,6-diazaspiro[3.4]octano-2-ila)piridina-2-ila)metil)-6-(3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida
[0496] Em um tubo selado de 10 mL foram adicionados 1-(6-[6-metil-2,6- diazaspiro[3.4]octano-2-ila]piridina-2-ila)metanamina (150 mg, 0,646 mmol, 1 equiv), ácido 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2- carboxílico (65,14 mg, 0,194 mmol, 1,50 equiv), HATU (490,98 mg, 1,291 mmol, 2,00 equiv) e DIEA (333,77 mg, 2,583 mmol, 4 equiv) em DMF (10 mL) à temperatura ambiente durante 2 h. O produto desejado pôde ser detectado por LCMS. O produto bruto (100 mg) foi purificado por Prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 19 x 250 mm, 5 um; Fase móvel A:, Fase móvel B: MeOH - HPLC; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Gradiente: 66% B a 70% B em 7 min; 254; 220 nm; Rt: 6,32 min), para prover 3-amino-N-[(6-[6-metil-2,6-diazaspiro[3.4]octano-2-ila]piridina-2-ila)metil]-6- [3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 175) (15 mg, 14,3%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + HJ* = 551,3. 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,87 (2H, t), 2,22 (3H, s), 2,36 - 2,45 (5H, m), 2,48
(2H, s), 3,66 - 3,80 (4H, m), 4,47 (2H, d), 6,23 (1H, d), 6,61 (1H, d), 7,28 (1H, dd), 7,36 (1H, d), 7,38 - 7,57 3H, m), 7,93 (2H, s), 8,25 - 8,37 (2H, m), 9,38 (1H, d). EXEMPLO 198 - Preparação de 3-amino-6-(3-(aminometil)imidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N- ((3-fluoropiridina-2-ila)metil)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 198) ESQUEMA 97 eu RA a Sao a | 1 & taça 1! oo (rapa 2 AR O — NMESHDS) FE deb É o É Exemplo 198 ETAPA 1 (S)-2-metil-N-((6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-ila)imidazol[1.2-a]piridina-3- ila)Metil)propano-2-sulfinamida
[0497] Uma mistura de terc-butil N-([6-bromo-imidazol[1.2-a]piridina-3- ilaJmetil)carbamato (700 mg, 2,146 mmol, 1 equiv), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-ila)-1,3,2-dioxaborolano (817,42 mg, 3,219 mmol, 1,50 equiv), Pd(dppf)Cl2 (157,02 mg, 0,215 mmol, 0,1 equiv) e ACOK (421,22 mg, 4,292 mmol, 2 equiv) em 1,4-dioxano (10 mL) foi agitada durante 2 h a 90 ºC sob atmosfera de nitrogênio. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (CH2Cl7 / MeOH 30:1) para prover terc- butil N-[[6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-ila)imidazol[1.2-a]piridina-3- ilaJmetil|carbamato (500 mg, 49,94%) como um sólido amarelo marrom. LCMS: m/z (ES*), [M + HJ* = 432,3. ETAPA 2 (S)-3-amino-6-(3-(((terc-butilsulfinil)amino)metil)imidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-((3- fluoropiridina-2-ila)metil)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida
[0498] A uma solução agitada de (S)-2-metil-N-[[6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano-2-ila)imidazol[1.2-a]piridina-3-ila metilJpropano-2-sulfinamida (649,19 mg, 1,721 mmol, 2,00 equiv) e 3-amino-6-cloro-N-[(3-fluoropiridina-2-ila)metil]-5-(1,3-0xazol- 2-ila)pirazina-2-carboxamida (300 mg, 0,860 mmol, 1 equiv) em dioxano / HO = 7:1 (16 mL) foram adicionados K3POa (547,83 mg, 2,581 mmol, 3,0 equiv) e Pd(dppf)Cl2 e CH2Cl (147,53 mg, 0,181 mmol, 0,21 equiv) gota a gota / em porções, à temperatura ambiente e sob atmosfera de hidrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 2 h a 80 ºC sob atmosfera de nitrogênio. O produto desejado pôde ser detectado por LCMS: m/z (ES*), [M + H]* = 564,3. ETAPA 3 3-amino-6-(3-(aminometil)imidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-((3-fluoropiridina-2-ila)metil)-5- (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida
[0499] Em um tubo selado de 10,0 mL foram adicionados 3-amino-N-[(3-fluoropiridina-2- ila)Metil]-6-[3-([[(S)-2-metilpropano-2-sulfinilJamino ]Jmetil)imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5- (1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (150 mg) e dioxano / HCI (6,0 mL) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 60 min à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. O produto desejado pôde ser detectado por LCMS. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. A mistura resultante foi diluída com DMF (4 mL) e submetida a HPLC preparativa. O produto bruto (100 mg) foi purificado por meio de prep- HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 19 x 250 mm, 5 um; Fase Móvel A: água (0,05% de NH3H2O), Fase móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Gradiente: 21% B a 31% B em 8 min; 254/220 nm; Rt: 7,53 min), para prover 3-amino-6- [3-(aminometil)imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-N-[(3-fluoropiridina-2-ila)metil]-5-(1,3-0xazol- 2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 198) (20 mg, 6,12%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ES*), [M + H]* = 460,2. 'H NMR (DMSO-de, 40 MHz) 5 4,01 (2H, s), 4,67 - 4,76 (2H, m), 7,29 (1H, dd), 7,33 - 7,56 (4H, m), 7,72 (1H, ddd), 7,90 (2H, s), 8,28 (1H, d), 8,38 (1H, dt), 8,57 (1H, t), 9,34 (1H, t). EXEMPLO 199 - 3-amino-5-(4-fluorofenil)-N-([3-[2-(metilamino)etóxi]piridina-2-ila]metil)- 6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]pirazina-2-carboxamida (Composto 199) ESQUEMA 98 nº v > e ( Fe ON HO ço Nº Nº Nah, oH B so 1 ENA NA Nº | E ” Ni, H2, MeOH 2 ne K2CO3, DMF, 800C SONO iatapa 21 DN T3P, DIEA, DMF. larapa 1) 42 Bo 2 oo tetapa 31 D. Ed.
N N TFA, DCM ELO etapa 4) Oy NH2 AS NO NH? DAONT 3 Boc Exemplo 199 9 ETAPA 1 terc-butil N-[2-[(2-cianopiridina-3-ila)oxi]Jetil] -N-metilcarbamato
[0500] Em um frasco de 20 mL, foi colocado 3-fluoropiridina-2-carbonitrila (800 mg, 6,552 mmol, 1 equiv), terc-butil N-(2-hidróxi-etil)- N-metilcarbamato (1,38 g, 7,875 mmol, 1,20 equiv), DMF (4 mL) e K2CO3 (2,26 g, 16,352 mmol, 2,50 equiv). A mistura resultante foi agitada durante 16 horas a 80 ºC. A mistura resultante foi diluída com 20 mL de HO. À solução resultante foi extraída com 3 x 8 ml de acetato de etil, e as camadas orgânicas foram combinadas. A solução resultante foi lavada com 3 x 10 mL de salmoura e as camadas orgânicas combinadas e secadas sobre sulfato de sódio anidro, sendo concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (EtOAc: éter de petróleo = 1:1). Isto resultou em 738 mg (40,62%) de terc-butil N-[2-[(2-cianopiridina-3- ila)oxiJetil]-N-metilcarbamato como um sólido roxo. LCMS: m/z (ESI), [M + H-tBu]* = 222,1. 'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 1,34 (9H, d), 2,91 (3H, d), 3,58 (2H, t), 4,34 (2H, s), 7,71 (1H, d), 7,84 (1H, d), 8,31 (1H, d). ETAPA 2 terc-butil N-(2-[[2-(aminometil)piridina-3-ila Joxi]etil)- N-metilcarbamato
[0501] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de hidrogênio, foi colocado terc-butil N-[2-[(2-cianopiridina-3-ila)oxi]etil]-N- metilcarbamato (738 mg, 2,661 mmol, 1 equiv), MeOH (10 mL), NH3 e H2O (1 mL, 25,681 mmol, 9,65 equiv) e Raney Ni (227,99 mg, 2,661 mmol, 1,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante 2 horas a 16 ºC. Os sólidos foram filtrados. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 700 mg (93,49%) de terc-butil N-(2-[[2- (aminometil)piridina-3-ilaJoxi]Jetil)- N-metilcarbamato como um sólido roxo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 282,2. ETAPA 3 terc-butil N-(2-[[2-([[3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-[3-metilimidazol|[1.2-a]piridina-6- ila]pirazina-2-ila]Jformamido]metil)piridina-3-ila Joxi]Jetil)- N-metilcarbamato
[0502] Em um frasco de 6 mL, foi colocado terc-butil N-(2-[[2-(aminometil)piridina-3- ilaJoxiJetil)- N-metilcarbamato (154,87 mg, 0,550 mmol, 2,00 equiv), ácido 3-amino-5-(4- fluorofenil)-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]pirazina-2-carboxílico (100 mg, 0,275 mmol, 1 equiv), DIEA (0,34 mL, 2,061 mmol, 7,49 equiv), DMF (2,5 mL) e T3P (262,70 mg, 0,826 mmol, 3,00 equiv). A solução resultante foi agitada por 16 horas a 16 ºC. À solução resultante foi diluída com 20 mL de H2O. A solução resultante foi extraída com 3 x mL de acetato de etil, e as camadas orgânicas foram combinadas. A solução resultante foi extraída com 3 x 10 mL de salmoura, e as camadas orgânicas combinadas e secadas sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (DCM:MeOH = 7:1). Isto resultou em 93 mg (53,92%) de terc-butil N-(2-[[2-([[3-amino-5-(4-fluorofenil)- 6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]pirazina-2-ila formamido Jmetil)piridina-3- ilaJoxiJetil)- N-metilcarbamato como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M/2+H]* = 314,3. ETAPA 4 3-amino-5-(4-fluorofenil)-N-((3-(2-(metilamino)etóxi)piridina-2-ila)metil)-6-(3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)pirazina-2-carboxamida2,2,2-trifluoro-acetato (Composto 199)
[0503] Em um frasco de 6 mL, foi colocado terc-butil N-(2-[[2-([[3-amino-5-(4- fluorofenil)-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]pirazina-2-ila]Jformamido]metil)piridina- 3-ilaJoxiJetil)- N-metilcarbamato (80 mg, 0,128 mmol, 1 equiv), DCM (3,00 mL) e TFA (1,00 mL, 13,46 mmol, 105,2 equiv). A solução resultante foi agitada durante 2 horas a 20 ºC. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O valor de pH da solução foi ajustado para 9 com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. A solução resultante foi extraída com 3 x 10 mL de acetato de etil, e as camadas orgânicas foram combinadas. À mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (DCM:MeOH = 3:1). O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Coluna: Sunfire Prep C18 OBD, 19 x 250 mm, 10 um; Fase móvel A: Água (0,05% de TFA), Fase móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Gradiente: 10% B a 25% B em 10 min; 254, 220 nm; Rt: 87 min). Isto resultou em 20,22 mg de 3-amino-5-(4-fluorofenil)-N-((3-(2- (metilamino)etóxi)piridina-2-ila)metil)-6-(3-metilimidazol[1.2.2.2-trifluoro-acetatode2- a]piridina-6-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 199) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 527,3 !'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 2,52 - 2,54 (3H, m), 2,71 (3H, t), 3,43 (2H, s), 4,34 (2H, t), 4,75 (2H, d), 7,23 (2H, t), 7,34 (1H, d), 7,44 - 7,58 (3H, m), 7,69 (1H, d), 7,79 - 7,90 (2H, m), 8,03 (1H, d), 8,13 (1H, d), 8,76 (3H, d), 9,34 (1H, t). *?F NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 -111,615 (1F), -74,101 (7,27F). EXEMPLO 202 / 206 - 3-amino-N-[[1-metilpirrolidina-2-ila]Jmetil]-5-(1,3-0xazol-2-ila)-6-[3- (trifluorometil)imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]pirazina-2-carboxamida (Composto 202) 3-amino-N-[1-metilpirrolidina-2-ila]Jmetil]-5-(1,3-0xazol-2-ila)-6-[3- (trifluorometil)imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]pirazina-2-carboxamida (Composto 206) ESQUEMA 99 SENSO: Oo O/ 1d AN QN o A Je C CNE RO No NE Yr NH É etapa 1) Ó Paldpp')oiKOAe HO “on PdidppNCIZ KsPO, r ra tetapa 2) ? tetapa 3) N |
PRE NF dE í a ; Ng ale ç& x EN & £N N HPLC quiral É n H e ' ” ETA N A FT, ARO AO (etapa 4) NHz NH. NHÃÔ 3 2 isômero 1 isômero 2 Exemplo 202 Exemplo 206 ETAPA 1 6-bromo-3-(trifluorometil)imidazol[1.2-a]piridina
[0504] Uma mistura de 6-bromo-3-iodoimidazol[1.2-a]piridina (1,5 g, 4,645 mmol, 1 equiv), 15-(trifluorometil)-1-lambda-4,12-lambda-4-diaza-15-cupratetraciclo [10,2,1,00[5,14] e 04[8,13]]pentadeca-1,3,5(14),6,8,10,12-heptaeno-15-ilio (1,74 9, 5,574 mmol, 1,2 equiv) em DMF (15 mL) foi agitado de um dia para o outro a 50 ºC. À mistura resultante foi diluída com CH2Clz (100 mL). A mistura resultante foi filtrada, e o bolo de filtragem foi lavado com DCM (2 x 50 mL). A mistura resultante foi lavada com 2 x 150 mL de água. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (detectada por mAU 220 nm), e eluído com CH2xClz / PE (40:60) para prover 6-bromo-3-(trifluorometil)imidazol[1.2- a]piridina (780 mg, 63,36%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 267,1. !H NMR (300 MHz, DMSO-ds) à 7,7 (1H, dd), 7,7 - 7,8 (1H, m), 8,2 - 8,2 (1H, m), 8,6 - 8,8 (1H, m). ETAPA 2 ácido [3-(trifluorometil)imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]borônico
[0505] A uma solução de 6-bromo-3-(trifluorometil)imidazol[1.2-a]piridina (500 mg, 1,887 mmol, 1 equiv) e 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-ila)-1,3,2- dioxaborolano (958,14 mg, 3,773 mmol, 2,00 equiv) em dioxano (20 mL) foram adicionados ACOK (555,45 mg, 5,660 mmol, 3 equiv) e Pd(dppf)Cl2 (276,08 mg, 0,377 mmol, 0,2 equiv). Após agitação durante 2 h a 90 ºC sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash reversa sob as seguintes condições (coluna, gel de sílica C18; fase móvel, MeOH em água, gradiente de 10% a 50% em 10 min; detector, UV 254 nm), para prover ácido [3-(trifluorometil)imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]borônico (370 mg, 85,29%) como um sólido branco. LCMS: m/z (EST), [M + H]J* = 231,1. ETAPA 3 3-amino-N-[[(2S)-1-metilpirrolidina-2-ila]Jmetil]-5-(1,3-0xazol-2-ila)-6-[3- (trifluorometil)imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]pirazina-2-carboxamida
[0506] A uma solução de ácido [3-(trifluorometil)imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]borônico (350 mg, 1,522 mmol, 1 equiv) e 3-amino-6-cloro-N-[(1metilpirrolidina-2-ila)metil]-5-(1,3- oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (512,60 mg, 1,522 mmol, 1,00 equiv) em dioxano (20 mL) e HO (2 mL) foram adicionados K3PO« (969,25 mg, 4,566 mmol, 3 equiv) e Pd(dppf)Cl2 (222,74 mg, 0,304 mmol, 0,2 equiv). Após agitação durante 2 h a 90 ºC sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica / Prep-TLC, e eluído com CH2Cl2 / MeOH (15:1) para prover 3-amino-N-[[1-metilpirrolidina-2-ila]Jmetil]-5-(1,3- oxazol-2-ila)-6-[3-(trifluorometil)imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]pirazina-2-carboxamida (200 mg, 27,01%) como um sólido amarelo claro. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 487,3. ETAPA 4 3-amino-N-[[1-metilpirrolidina-2-ila]Jmetil]-5-(1,3-0xazol-2-ila)-6-[3- (trifluorometil)imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]pirazina-2-carboxamida (Composto 202)/(Composto 206)
[0507] O produto bruto (100 mg) foi purificado por HPLC quiral preparatória sob as seguintes condições (Coluna: CHIRALPAK IG, 2,0 cm ID x 25 cm L (5 um); Fase móvel A: CO2:75, Fase móvel B: ETOH:ACN = 1:25; Taxa de fluxo: 40 mL/min; 220 nm; RT1: 10; RT2: 12,65), para prover 3-amino-N-[1-metilpirrolidina-2-ila]Jmetil]-5-(1,3-0xazol-2-ila)-6- [3-(trifluorometil)imidazol[ 1.2-a]piridina-6-ila]pirazina-2-carboxamida (Composto 202) (50 mg, 27,/8%) e 3-amino-N-[1-metilpirrolidina-2-ila]Jmetil]-5-(1,3-0xazol-2-ila)-6-[3- (trifluorometil)imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]pirazina-2-carboxamida (Composto 206) como um sólido amarelo. 3-amino-N-[1-metilpirrolidina-2-ila]Jmetil]-5-(1,3-0xazol-2-ila)-6-[3- (trifluorometil)imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]pirazina-2-carboxamida. — (Composto — 202): LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 487,3; 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,6 (3H, ddd), 1,8 (1H, dd), 2,1 (1H, q), 2,3 3H, s), 24 (1H, s), 2,9 (1H, dd), 3,2 (1H, ddd), 3,5 (1H, ddd), 7,3 (1H, s), 7,7 (1H, dd), 7,8 (1H, d), 7,9 - 8,1 (1H, m), 8,2 (1H, s), 8,3 (1H, s), 8,6 (2H, d). (Composto 206): LCMS: m/z (ESI), [M + HJ*+ = 487,3. 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 3 1,6 (3H, ddd), 1,8 (1H, dd), 2,1 (1H, q), 2,3 (3H, s), 2,4 (1H, s), 2,9 (1H, dd), 3,2 (1H, ddd), 3,5 (1H, ddd), 7,3 (1H, s), 7,7 (1H, dd), 7,8 (1H, d), 7,9 - 8,1 (1H, m), 8,2 (1H, s), 8,3 (1H, s), 8,6 (2H, d). EXEMPLOS 214 / 209 - Preparação de 3-amino-6-(3-cloro-imidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N- ((1-metilpirrolidina-2-ila)metil)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Compostos 214/209)
ESQUEMA 100 Dx Ed. td-a o f fa oo ae ' O sm meia, OS HS poton — PMETAMEIN TO à Goma mca — O X o —RRREADUA Tim, Ea (etapa 1) ' etapa 2) 7 Vr (etapa a Bemplo n ir í Lda (etapa 4) SA Exemalo 209 ETAPA 1 ácido (3-cloro-imidazol[1.2-a]piridina-6-ila)borônico
[0508] Ácido [imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]borônico (600 mg, 3,705 mmol, 1 equiv) e NCS (1,24 g, 9,262 mmol, 2,50 equiv) foram dissolvidos em 3 mL de DMF. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A LCMS demonstrou que a reação estava completa. O produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para resultar em ácido [3-cloro-imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]borônico (235 mg, 32,3%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 197,2. ETAPA 2 Ácido 3-amino-6-(3-cloro-imidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2- carboxílico
[0509] Ácido [3-cloro-imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]borônico (169,69 mg, 0,864 mmol, 1,00 equiv), metil 3-amino-6-cloro-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxilato (220 mg, 0,864 mmol, 1 equiv), Pd(dppf)Cl2 (126,44 mg, 0,173 mmol, 0,2 equiv) e Cs2CO;3 (1126,03 mg, 3,456 mmol, 4 equiv) foram dissolvidos em 2,4 mL de dioxano / HO (5:1). A mistura foi agitada a 70 ºC durante 2 h. A LCMS demonstrou que a reação estava completa. À mistura foi concentrada, acidificada com ácido acético, e purificada por HPLC de fase reversa para resultar em metil 3-amino-6-[3-cloro-imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3- oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxilato (100 mg, 31,22%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 371,2. ETAPA 3
3-amino-6-[3-cloro-imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-N-[[(2R)-1-metilpirrolidina-2-ilaJmetil]-5- (1,3-oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 214)
[0510] Ácido 3-amino-6-[3-cloro-imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina- 2-carboxílico (100 mg, 0,280 mmol, 1 equiv), 1-[(2R)-1-metilpirrolidina-2-ila)metanamina (48,02 mg, 0,420 mmol, 1,5 equiv), DIEA (253,61 mg, 1,962 mmol, 7 equiv) e T3;P (267,58 mg, 0,841 mmol, 3 equiv) foram adicionados em DMF (3 mL). A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi extinta com NH4CI saturado (15 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL), a camada orgânica foi secada sobre Na>2SOa, filtrada e evaporada para produzir uma goma amarela. O resíduo foi purificado por HPLC preparatória sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 19 x 250 mm, 5 um; Fase móvel A: água, Fase móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Gradiente: 29% B a 37% B em 8 min; 254; 220 nm; Rt: 6,57 / 7,42 min), para prover 3-amino-6-[3-cloro-imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-N-[[(2R)-1-metilpirrolidina-2- ilaJmetil]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 214) (23,9 mg, 18,8%) como um sólido amarelo claro. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 453,2. !'H NMR (400 MHz, Metanol-da) 5 1,66 - 1,84 (3H, m), 2,02 (1H, da), 2,32 (1H, q), 2,46 (3H, s), 2,59 (1H, s), 3,09 (1H, dd), 3,42 (1H, dd), 3,66 (1H, dd), 7,33 (1H, d), 7,43 (1H, dd), 7,59 (1H, dd), 7,66 (1H, s), 8,03 (1H, d), 8,50 (1H, dd). ETAPA 4 3-amino-6-[3-cloro-imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-N-[[(2S)-1-metilpirrolidina-2-ilaJmetil]-5- (1,3-oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 209)
[0511] Ácido 3-amino-6-[3-cloro-imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina- 2-carboxílico (100 mg, 0,280 mmol, 1 equiv), 1-[(2R)-1-metilpirrolidina-2-ila)metanamina (48,02 mg, 0,420 mmol, 1,5 equiv), DIEA (253,61 mg, 1,962 mmol, 7 equiv), T3P (267,58 mg, 0,841 mmol, 3 equiv) foram adicionados em DMF (3 mL). A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi extinta com NH.CI saturado (15 mL), extraída com EtOAc (3 x 50 mL), e a camada orgânica foi secada sobre Na>2SOa, filtrada e evaporada para produzir uma goma amarela. O resíduo foi purificado por Prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 19 x 250 mm, um; Fase móvel A: água, Fase móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Gradiente:
29% B a 37% B em 8 min; 254; 220 nm; Rt: 6,57 / 7,42 min), para prover 3-amino-6-[3- cloro-imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-N-[[(2S)-1-metilpirrolidina-2-ila]Jmetil]-5-(1,3-0xazol-2- ila)pirazina-2-carboxamida (18,9 mg, 14,8%) como um sólido amarelo claro. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 453,2. !H NMR (400 MHz, Metanol-da) 5 1,72 - 1,84 (3H, m), 2,02 (1H, da), 2,32 (1H, q), 2,46 (3H, s), 2,59 (1H, s), 3,09 (1H, dt), 3,42 (1H, dd), 3,66 (1H, dd), 7,33 (1H, d), 7,42 (1H, dd), 7,59 (1H, dd), 7,66 (1H, s), 8,03 (1H, d), 8,50 (1H, dd). EXEMPLO 219 - Preparação de 3-amino-N-[[(3R)-1-ciclopropanocarbonilpirrolidina-3- ilaJmetil]-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2- carboxamida (Composto 219) ESQUEMA 101 do PD 4 4 é o. Ç > 4 y es TEADOM do Pa TFA, DOM " * o os : So ' O So af fetapa 1) cool? eee2 HANCOO a so VS ] 2 Exemplo 219 ETAPA 1 terc-butil N-[[(3R)-1-ciclopropanocarbonilpirrolidina-3-ila]metil |carbamato.
[0512] Uma mistura de TEA (757,86 mg, 7,489 mmol, 3 equiv), cloreto de ciclopropanocarbonil (391,44 mg, 3,745 mmol, 1,5 equiv) e terc-butil N-[[(3S)-pirrolidina- 3-ilaImetil |carbamato (500 mg, 2,496 mmol, 1 equiv) em DCM (15 mL) foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A reação foi diluída com DCM (90 mL), as camadas orgânicas foram lavadas com água (2 x 100 mL), e secadas sobre Na2SO, anidro. Após a filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para prover terc-butil N-[[(3R)-1-ciclopropanocarbonilpirrolidina-3-ila]metil |carbamato (750 mg, 111,95%) como um óleo marrom. *H NMR (300 MHz, clorofórmio-d' ) 5 0,77 (2H, d), 1,01 (2H, d), 1,46 (9H, d), 1,61 (1H, d), 1,68 - 1,85 (1H, m), 2,07 (1H, d), 2,33 - 2,58 (1H, m), 3,03 - 3,28 (2H, m), 3,28 - 3,49 (1H, m), 3,58 - 3,72 (1H, m), 3,72 - 3,87 (1H, m). ETAPA 2 1-[(3R)-1-ciclopropanocarbonilpirrolidina-3-ila)Jmetanamina
[0513] Uma mistura de TFA (1 mL) e terc-butil N-[[(3R)-1-ciclopropanocarbonilpirrolidina- 3-ilaImetil |carbamato (300 mg, 1,118 mmol, 1 equiv) em DCM (3 mL) foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi basificado para pH = 7 com uma solução saturada de NaHCO; (aq). A mistura resultante foi extraída com CH2Cl2z (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), e secadas sobre Na2SO, anidro. Após a filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar 1- [(3R)-1-ciclopropanocarbonilpirrolidina-3-ila)metanamina (180 mg, 95,71%) como um óleo marrom. LCMS: m/z (EST), [M + HJ* = 169,1. *H NMR (300 MHz, DMSO-ds,) 5 0,64 - 0,79 (4H, m), 1,09 - 1,25 (1H, m), 1,59 - 1,81 (2H, m), 1,91-2,17 (1H, m), 2,90 (2H, q), 2,98 - 3,16 (1H, m), 3,23-3,50 (1H, m), 3,52 - 3,67 (1H, m), 3,69 - 3,90 (1H, m), 7,85 (2H, s). ETAPA 3 3-amino-N-[[(3R)-1-ciclopropanocarbonilpirrolidina-3-ila]Jmetil]-6-[3-metilimidazol[1.2- alpiridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 219).
[0514] Uma mistura de DIEA (215,21 mg, 1,665 mmol, 7 equiv), T3P (378,44 mg, 1,189 mmol, 5 equiv), 1-[(3R)-1-ciclopropanocarbonilpirrolidina-3-ilalmetanamina (160,08 mg, 0,952 mmol, 4 equiv) e ácido 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3- oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (80 mg, 0,238 mmol, 1 equiv) em DMF (3 mL) foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. O produto desejado pôde ser detectado por LCMS. O resíduo foi purificado por HPLC preparatória sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 30 x 150 mm 5 um; Fase móvel A: Água (10 MMOL/L NH4HCO;3), Fase móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 60 mL/min; Gradiente: 28% B a 28% B em 7 min; 254/220 nm; Rt: 5,37 min), para prover 3-amino-N- [L(3R)-1-ciclopropanocarbonilpirrolidina-3-ila]Jmetil]-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]- 5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 219) (60 mg, 50,81%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 487,3. !H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 0,68 (4H, d), 1,59 - 1,83 (2H, m), 1,85 - 2,17 (1H, m), 2,44 (3H, s), 2,61 (1H, s), 3,05-3,32 (1H, m), 3,36 - 3,53 (3H, m), 3,60 (1H, t), 3,68 - 3,84 (1H, m), 7,24 (1H, d), 7,33 - 7,43 (2H, m), 7,49 (1H, d), 7,91 (2H, s), 8,28 (1H, s), 8,35 (1H, d), 8,96 - 9,10 (1H, m).
EXEMPLO 221 - Preparação de 3-amino-N-[[(3S)-1-ciclopropanocarbonilpirrolidina-3- ilaJmetil]-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2- carboxamida (Composto 221) ESQUEMA 102 ( a + E. em o An, As O ao A ; > Exemplo 221 ETAPA 1 terc-butil N-[[(3S)-1-ciclopropanocarbonilpirrolidina-3-ila]metil |carbamato
[0515] A uma mistura agitada de TEA (1515,71 mg, 14,979 mmol, 6,00 equiv) e cloreto de ciclopropanocarbonil (521,91 mg, 4,993 mmol, 2,00 equiv) em DCM (10 mL) foram adicionados terc-butil N-[[(3R)-pirrolidina-3-ila]metil |carbamato (500 mg, 2,496 mmol, 1 equiv) em porções a 25 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 2 h a 25 ºC sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi extraída com CH2Cl2 (3 x 20 mL), e então a fase orgânica foi secada sobre Na2SO,. anidro. Após a filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para prover terc-butil N-[[(3S)-1- ciclopropanocarbonilpirrolidina-3-ila]metil|carbamato (670 mg, 100,01%) como um sólido amarelo. *H NMR (300 MHz, MeOD-da) 3 0,85 (4H, dt), 1,44 (9H, s), 1,58 - 1,85 (2H, m), 2,05 (1H, ddq), 2,42 (1H, dp), 3,09 (3H, dd), 3,37 (1H, q), 3,48 - 3,73 (2H, m), 3,80 (1H, dt). ETAPA 2 1-[(3S)-1-ciclopropanocarbonilpirrolidina-3-ila | metanamina
[0516] A uma mistura agitada de terc-butil N-[[(3S)-1-ciclopropanocarbonilpirrolidina-3- ilaJmetil]carbamato (300 mg, 1,118 mmol, 1 equiv) em DCM (3 mL) foi adicionado TFA (1 mL) a 25 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 20 min a 25 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida para prover 1-[(3S)-1-ciclopropanocarbonilpirrolidina-3-ila)metanamina (170 mg, 90,39%) como um óleo amarelo. LCMS: m/z (EST), [2M + H]J* = 337,2.
ETAPA 3 3-amino-N-[[(3S)-1-ciclopropanocarbonilpirrolidina-3-ila]Jmetil]-6-[3-metilimidazol|[1.2- alpiridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 221)
[0517] A uma mistura agitada de ácido 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5- (1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (99,95 mg, 0,297 mmol, 0,50 equiv) e DIEA (153,64 mg, 1,189 mmol, 2 equiv) em DMF (5 mL) foram adicionados T3P (472,81 mg, 1,486 mmol, 2,50 equiv) e 1-[(3S)-1-ciclopropanocarbonilpirrolidina-3-ila| metanamina (100 mg, 0,594 mmol, 1 equiv) em porções a 25 ºC sob atmosfera de nitrogênio. À mistura resultante foi agitada durante 4 h a 25 ºC sob atmosfera de nitrogênio. O produto bruto (100 mg) foi purificado por Prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 30 x 150 mm 5 um; Fase móvel A: Água (10 MMOL/L NHaHCO;3), Fase móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 60 mL/min; Gradiente: 28% B a 28% B em 7 min; 254/220 nm; Rt: 5,37 min), para prover 3-amino-N-[[(3S)-1-ciclopropanocarbonilpirrolidina-3- ilaJmetil]-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2- carboxamida (60 mg, 20,75%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 487,2. 'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 0,69 (4H, d), 1,70 - 2,10 (3H, m), 2,44 (3H, s), 2,50 (1H, t), 3,10 (1H, dd), 3,52 (4H, d), 3,68 - 3,80 (1H, m), 7,24 (1H, dd), 7,33 - 7,43 (2H, m), 7,49 (1H, d), 7,90 (2H, s), 8,28 (1H, s), 8,36 (1H, d), 9,02 (1H, d). EXEMPLO 223 - Preparação de 3-amino-N-[(3-fluoropiridina-2-ila)metil]-6-[3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(morfolina-4-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 223) ESQUEMA 103 . - Ns E e. x 0 ec o de Ou o Cx ' O AE se NNE TO dE E fetapa 2 Exemplo 223 ETAPA 1 metil 3-amino-6-cloro-5-(morfolina-4-ila)pirazina-2-carboxilato
[0518] A uma mistura agitada de metil 3-amino-5,6-dicloropirazina-2-carboxilato (50 mg, 0,225 mmol, 1 equiv) e DIEA (87,31 mg, 0,676 mmol, 3 equiv) em DMSO foi adicionada morfolina (39,24 mg, 0,450 mmol, 2 equiv) em porções à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A reação foi extinta com água à temperatura ambiente. Os sólidos precipitados foram coletados por filtragem, lavados com água (1 x 100 mL) e secados sob vácuo, para obter metil 3-amino- 6-cloro-5-(morfolina-4-ila)pirazina-2-carboxilato (1,8 g, 97,71%) como um sólido amarelo. !H NMR (400 MHz, Clorofórmio-g' ) 5 3,61 - 3,72 (4H, m), 3,75 - 3,88 (4H, m), 3,94 (3H, Ss). ETAPA 2 metil 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(morfolina-4-ila)pirazina-2- carboxilato
[0519] A uma mistura agitada de metil 3-amino-6-cloro-5-(morfolina-4-ila)pirazina-2- carboxilato (600 mg, 2,200 mmol, 1 equiv) e ácido [3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6- ila]borônico (580,81 mg, 3,300 mmol, 1,5 equiv) em dioxano (50 mL) foram adicionados Cs2CO3 (2150,70 mg, 6,601 mmol, 3 equiv) e Pd(dppf)Clz (321,99 mg, 0,440 mmol, 0,2 equiv) em porções a 95 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 2 h a 95 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, e eluído com CH2xClz / MeOH (20:1) para gerar metil 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2- alpiridina-6-ila]-5-(morfolina-4-ila)pirazina-2-carboxilato (400 mg, 49,35%) como um sólido verde amarelado. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 369,3. *H NMR (400 MHz, DMSO- ds) 5 3,26 (4H, d), 3,58 (4H, d), 3,79 (3H, s), 3,93 (3H, s), 7,30 (2H, s), 7,40 (1H, s), 7,52 (1H, d), 7,60 (1H, d), 8,45 (1H, s). ETAPA 3 ácido 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(morfolina-4-ila)pirazina-2- carboxílico
[0520] A uma solução de metil 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5- (morfolina-4-ila)pirazina-2-carboxilato (400 mg, 1,086 mmol, 1 equiv) em THF (50 mL) e metanol (10 mL) foi adicionado LIOH (156,01 mg, 6,515 mmol, 6 equiv) em porções à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura foi acidificada para pH = 6 com HCl (aq). À mistura resultante foi concentrada sob vácuo para prover ácido 3-amino-6-[3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(morfolina-4-ila)pirazina-2-carboxílico (350 mg, 90,96%) como um sólido amarelo. O produto bruto foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 355,1. ETAPA 4 3-amino-N-[(3-fluoropiridina-2-ila)metil]-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5- (morfolina-4-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 223)
[0521] A uma mistura agitada de ácido 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5- (morfolina-4-ila)pirazina-2-carboxílico (100 mg, 0,282 mmol, 1 equiv) e 1-(3-fluoropiridina- 2-ila)metanamina (71,19 mg, 0,564 mmol, 2 equiv) em DMF (10 mL) foram adicionados HATU (214,59 mg, 0,564 mmol, 2 equiv) e DIEA (109,41 mg, 0,847 mmol, 3 equiv) em porções à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi agitada durante 2,5 h à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado por prep- HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 19 x 250 mm, 5 um; Fase móvel A: 5% de amônia em água, Fase móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Gradiente: 33 % B a 48% B em 8 min; 254; 220 nm; Rt: 7,47 min), para prover 3-amino- N-[(3-fluoropiridina-2-ila)metil]-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(morfolina-4- ila)pirazina-2-carboxamida (9 mg, 6,83%) (Composto 223) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + HJ* = 463,3. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 3 2,54 (3H, d), 3,63 (4H, ), 4,61 - 4,74 (4H, m), 7,36 - 7,45 (2H, m), 7,57 - 7,64 (1H, m), 7,66 - 7,79 (2H, m), 8,36 (1H, dt), 8,63 (1H, s), 8,93 (1H, t). EXEMPLOS 227 / 224 - Preparação de Trans / Cis 3-amino-N-((6-((3- (dimetilamino)ciclobutil)amino)piridina-2-ila)metil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)- 5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Compostos 227 / 224) ESQUEMA 104 ne
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EL he º & R OH f ne 7 Nes NÃ E. Cr nº HN TS NA Raney Ni, 1atm H, END O NÃã2 O - PH — Lo ” Ago NC o KO, DMF " NH,OH, MeOH. TAmb 3h | T3P, DIEA, DMF, TAmb 18h 1 5, 18h 2 tetapa 2) 3 letapa 3) letapa 1) A. | EX. | ( Vo pe | . ' pe E É pn FI É no Na N. o Na N. = Exemplo 227 Exemplo 224 ETAPA 1 6-((3-(dimetilamino)ciclobutil)amino)picolinonitrila
[0522] Uma mistura de dicloridrato de 6-fluoropiridina-2-carbonitrila (136 mg, 1,114 mmol, 1 equiv), N1 Ni-dimetilciclobutano-1,3-diamina (250 mg, 1,336 mmol, 1,20 equiv) e carbonato dipotássico (462 mg, 3,343 mmol, 3,00 equiv) em 3 mL de DMF foi agitada a 50 ºC durante 18 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, foi adicionada água, e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO, anidro. Depois de filtrado e concentrado, o resíduo foi purificado por — coluna (DCM / MeOH 3/1) para prover — 6-[[3- (dimetilamino)ciclobutilJamino]piridina-2-carbonitrila (155 mg, 64,3%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 217,3. ETAPA 2 N1-(6-(aminometil)piridina-2-ila)-N3,N3-dimetilciclobutano-1,3-diamina
[0523] Uma mistura de 6-[[3-(dimetilamino)ciclobutilJamino]piridina-2-carbonitrila (155 mg, 0,717 mmol, 1 equiv), 1 mL de solução de amônia, e Raney Ni (100 mg) em metanol (10 mL) foi hidrogenada sob 1 atm em H2 à temperatura ambiente durante 3 h. Depois de filtrado através de Celite, o filtrado foi concentrado até secar sob vácuo, e o resíduo foi usado diretamente na próxima etapa. LCMS: m/z (EST), [M + H]J* = 221,2. ETAPA 3
Trans / Cis 3-amino-N-((6-((3-(dimetilamino)ciclobutil)amino)piridina-2-ila)
[0524] metil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2- carboxamida (Compostos 224 / 227)
[0525] A uma mistura de ácido 3-amino-6-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-6-ila)-5-(1,3- oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (150 mg, 0,446 mmol, 1 equiv) e N3-[6- (aminometil)piridina-2-ila]N1,N1-dimetilciclobutano-1,3-diamina (145 mg, 0,66 mmol, 1,48 equiv) em N N-dimetilformamida (5 mL) foram adicionados DIEA (0,39 mL, 2,239 mmol, 5,02 equiv) e 50% em peso de uma solução de T;P em acetato de etil (860 mg, 1,351 mmol, 3,03 equiv). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Depois de concentrado até secar, o resíduo foi purificado por Prep-HPLC sob as seguintes condições: (Coluna: XBridge Prep OBD C18 19 x 250 mm, 5 um; Fase móvel A: água, Fase móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Gradiente: 29% B a 37% B em 8 min; 254; 220 nm; Rt: 6,57 / 7,42 min), para prover Trans-3-amino-6-[3-metil-imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5- (1,3-oxazol-2-ila)-N-[(6-[[3-(dimetilamino)ciclo-butilJamino]piridina-2-ila)metil]pirazina-2- carboxamida (Composto 227) (6,6 mg, 2,7%) (Composto 227); LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 539,4; 'H NMR (300 MHz, MeOH-ds) 5 1,87 - 1,95 (2H, m), 2,02 - 2,14 (8H, m), 2,43 (3H, s), 2,71 - 2,81 (1H, m), 3,97 - 4,02 (1H, m), 4,48 (2H, s), 6,26 - 6,28 (1H, d), 6,55 - 6,57 (1H, d), 7,22 - 7,48 (5H, m), 7,99 (1H, s), 8,38 (1H, s); e Cis-3-amino-6-[3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)-N-[(6-[[3- (dimetilamino)ciclobutilJamino]piridina-2-ila)metil pirazina-2-carboxamida (Composto 224) (6,1 mg, 2,5%) como um sólido amarelo (Composto 224); LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 539,3; 'H NMR (300 MHz, MeOH-da) à 1,39 - 1,48 (2H, m), 1,56 - 1,66 (1H, m), 1,89 (6H, s), 2,16 - 2,24 (2H, m), 2,44 (3H, s), 3,76 - 3,87 (1H, m), 4,49 (2H, s), 6,29 - 6,32 (1H, d), 6,50 - 6,52 (1H, d), 7,25 - 7,37 (AH, m), 7,48 - 7,52 (1H, d), 7,97 (1H, s), 8,43 (1H, Ss). EXEMPLO 229 - Preparação de 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-N-[[(2R)- oxolan-2-ila]Jmetil]-5-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 229) ESQUEMA 105
N N =N 6 O ( DD | > o F=N Es e. geo O O o, trama NA os massa LE « letapa 1) a o ” o Bxemplo 229 ETAPA 1 metil — 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)pirazina-2- carboxilato
[0526] A uma mistura agitada de metil 3-amino-6-cloro-5-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)pirazina- 2-carboxilato (1 g, 3,927 mmol, 1 equiv) e ácido [3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6- ila]borônico (1,38 g, 7,855 mmol, 2 equiv) em 1,4-dioxano (15 mL) e HO (1,5 mL) foram adicionados Cs,CO;3 (2,56 g, 7,855 mmol, 2,00 equiv) e Pd(dppf)Cl e CH2Cl> (0,64 9, 0,785 mmol, 0,2 equiv) em porções, à temperatura ambiente e sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 100 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (CH2Cl7 / MeOH 20:1) para gerar metil 3-amino-6-[3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)pirazina-2-carboxilato (19, 72,68%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + HJ* = 351,1. !'H NMR: (300 MHz, DMSO-ds) 5 2,31 (3H, s), 3,91 (3H, s), 6,91 (1H, m), 7,42 (2H, m), 7,73 (1H, m), 7,91 (2H, s), 8,12 (2H, s). ETAPA 2 ácido —3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)pirazina-2- carboxílico
[0527] A uma solução agitada de metil 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5- (2H-1,2,3-triazol-2-ila)pirazina-2-carboxilato (950 mg, 2,712 mmol, 1 equiv) em MeOH (15 mL) e THF (3 mL) foram adicionados LiOH (97,42 mg, 4,067 mmol, 1,5 equiv) em porções à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. O resíduo foi acidificado para pH = 5 com HCl (aq). O sólido resultante foi coletado por filtragem e secado sob vácuo para prover 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-
alpiridina-6-ila]-5-(2H-1,2,3-triazol-Ácido2-ila)pirazina-2-carboxílico (400 mg, 43,86%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 337,1.
ETAPA 3 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-N-[[(2R)-oxolan-2-ila]Jmetil]-5-(2H-1,2,3- triazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 229)
[0528] A uma mistura agitada de 1-[(2R)-oxolano-2-ila]metanamina (60,15 mg, 0,595 mmol, 2 equiv) e ácido 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(2H-1,2,3-triazol- 2-ila)pirazina-2-carboxílico (100 mg, 0,297 mmol, 1 equiv) em DMF (10 mL) foram adicionados DIEA (76,86 mg, 0,595 mmol, 2 equiv) e T3P (23,80 mg, 0,595 mmol, 2 equiv) gota a gota à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente. A reação foi extinta com água à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 19 x 250 mm, 5 um; Fase móvel A:, Fase móvel B:; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Gradiente: 30 % B a 41% B em 8 min; 254; 220 nm; Rt: 7,17 min), para prover 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-N- [L(2R)-oxolan-2-ila]metil]-5-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 229) (43 mg, 34,48%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 420,3. 'H NMR: (300 MHz, DMSO-ds) 5 1,78 (4H, m), 2,36 (3H, d), 3,40 (2H, d), 3,62 (1H, m), 3,78 (1H, m), 4,04 (1H, p), 6,87 (1H, dd), 7,39 (2H, m), 7,92 (1H, m), 8,12 (4H, s), 8,85 (1H, t). EXEMPLO 230-1 / 230-2 - Preparação de 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)- 5-(oxazol-2-ila)-N-((1,4,4-trimetilpirrolidaina-2-ila)metil)pirazina-2-carboxamida (Composto 230-1 / 230-2) ESQUEMA 106 a FR Ad- Emo ao RO emo O mA 1 2 PR o. Ad Es O ema Ee B EPO 3 Exemplo 230-1 Exemplo 230-2
ETAPA 1 terc-butil 2-((3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2- carboxamido)metil)-4,4-dimetilpirrolidina-1-carboxilato
[0529] A uma mistura agitada de ácido 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5- (1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (200 mg, 0,595 mmol, 1 equiv), DIEA (230,58 mg, 1,784 mmol, 3 equiv) e terc-butil 2-(aminometil)-4,4-dimetilpirrolidina-1-carboxilato (271,58 mg, 1,189 mmol, 2 equiv) em DMF (12 mL) foi adicionado T3P (378,44 mg, 1,189 mmol, 2 equiv) gota a gota a O ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi extinta pela adição de água (20 mL) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi extraída com CH2Cl> (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO,a anidro. Após filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (CH2Cl2 / MeOH 20:1) para prover terc-butil 2-[[(3-amino-6-[3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-ila)formamido]metil]-4,4- dimetilpirrolidina-1-carboxilato (180 mg, 55,37%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 547,4. ETAPA 2 3-amino-N-((4,4-dimetilpirrolidina-2-ila)metil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5- (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida
[0530] A uma solução agitada de terc-butil 2-[[(3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina- 6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-ila)formamido ]metil]-4,4-dimetilpirrolidina-1- carboxilato (160 mg, 0,293 mmol, 1 equiv) em DCM (8 mL) foi adicionado TFA (3 mL, 40,389 mmol, 137,99 equiv) gota a gota, à temperatura ambiente e sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida para produzir 3-amino-N- [(4,4-dimetilpirrolidina-2-ila)metil]-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xaz01-2- ila)pirazina-2-carboxamida (135 mg, 98,12%) como um óleo amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 447,4. ETAPA 3
3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)-N-((1,4,4- trimetilpirrolidina-2-ila)metil)pirazina-2-carboxamida
[0531] A uma mistura agitada de 3-amino-N-[(4,4-dimetilpirrolidina-2-ila)metil]-6-[3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (155 mg, 0,347 mmol, 1 equiv), DIEA (89,73 mg, 0,694 mmol, 2 equiv) e paraformaldeído (312,69 mg, 3,471 mmol, 10 equiv) em DCM (12 mL) e MeOH (4 mL) foi adicionado NaBH3CN (65,44 mg, 1,041 mmol, 3 equiv) em porções, à temperatura ambiente e sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 12 h à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi extinta pela adição de água (20 mL) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi extraída com CHxCl> (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO. anidro. Após filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (CH2Clz / MeOH 10:1) para prover 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)-N- [(1,4,4-trimetilpirrolidina-2-ila)metil]pirazina-2-carboxamida (130 mg, 81,32%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 461,4.
ETAPA 4 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)-N-((1,4,4- trimetilpirrolidina-2-ila)metil)pirazina-2-carboxamida (230-1 / 230-2)
[0532] O produto bruto (100 mg) foi purificado por Prep-HPLC quiral sob as seguintes condições (Coluna: CHIRALPAK 1D-03, 2,0 cm ID x 25 cm L (5 um); Fase móvel A: Hex: DCM = 5: 1 (NH3-MEOH 10 mM)--HPLC, Fase móvel B: IPA--HPLC; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Gradiente: 25 B a 25 B em 22 min; 220/254 nm; RT1: 15,342; RT2: 17,566), para prover 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)-N-[(1,4,4- trimetilpirrolidina-2-ila)metil]pirazina-2-carboxamida (Composto 230-1) (45 mg, 43,41%) LCMS: m/z (ESI), [M + HJ* = 461,3; 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,01 (6H, d), 1,46 (1H, s), 1,68 (1H, s), 2,05 (1H, s), 2,28 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,68 (1H, s), 3,48 (1H, s), 7,19 (1H, dd), 7,40 (2H, d), 7,49 (1H, d), 7,90 (2H, s), 8,31 (2H, d), 8,65 (1H, s); e prover 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)-N-[(1,4,4- trimetilpirrolidina-2-ila)metilpirazina-2-carboxamida (Composto 230-2) (45 mg, 45%), LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 461,3; 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,01 (6H, d), 1,46
(1H, s), 1,68 (1H, s), 2,05 -2,28 (4H, m), 2,42 (3H, s), 2,68 (1H, s), 3,30 (1H, s), 3,48 (1H, s), 7,19 (1H, dd), 7,36 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,49 (1H, d), 7,90 (2H, s), 8,27 (1H, s), 8,31 (1H, s), 8,65 (1H, s). EXEMPLO 231 - Preparação de (R)-3-amino-5-(3-fluorofenil)-6-(3-metilimidazol[1.2- alpiridina-6-ila)-N-((1-metilpirrolidina-2-ila)metil)pirazina-2-carboxamida (Composto 231) ESQUEMA 107 SE To O EE SANTO TS no (sro? ” “Bemalo 231 ETAPA 1 Preparação de metil 3-amino-6-cloro-5-(3-fluorofenil)pirazina-2-carboxilato
[0533] A uma mistura agitada de metil 3-amino-5,6-dicloropirazina-2-carboxilato (1,5 9, 6,756 mmol, 1 equiv) e ácido (3-fluorofenil)borônico (0,95 g, 6,790 mmol, 1,00 equiv) em 1,4-dioxano (100 mL) e HO (5 mL) foram adicionados Cs2CO;3 (6,60 g, 0,020 mmol, 3 equiv) e Pd(dppf)Cl2 (0,74 g, 0,001 mmol, 0,15 equiv) em porções, em temperatura ambiente e sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 3 h a 70 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi filtrada, e o bolo de filtragem foi lavado com CH2Clz (1 x 30 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, e eluído com CH2CI2/EtOAc (4:1) para obter metil 3-amino-6-cloro-5-(3-fluorofenil)pirazina-2-carboxilato (900 mg, 47,30%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 282,0. *H NMR (300 MHz, Clorofórmio-d' ) 5 4,03 (3H, s), 7,22 (1H, m), 7,41 - 7,59 (2H, m), 7,65 (1H, ddd). ETAPA 2 metil 3-amino-5-(3-fluorofenil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)pirazina-2-carboxilato
[0534] A uma mistura agitada de metil 3-amino-6-cloro-5-(3-fluorofenil)pirazina-2- carboxilato (400 mg, 1,420 mmol, 1 equiv) e ácido [3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6- ila]borônico (324,88 ma, 1,846 mmol, 1,30 equiv) em 1,4-dioxano (20 mL) e H2O (2 mL) foram adicionados Cs,CO3 (1388,09 mg, 4,260 mmol, 3 equiv) e Pd(dppf)Cl2 (155,86 mg, 0,213 mmol, 0,15 equiv) em porções, à temperatura ambiente e sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 3 h a 90 ºC C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi filtrada, e o bolo de filtragem foi lavado com CH2Cl (1 x 20 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (CHCi / MeOH 20:1) para gerar metil 3-amino-5-(3-fluorofenil)-6-[3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]pirazina-2-carboxilato (300 mg, 55,98%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 378,1. *H NMR (300 MHz, Clorofórmio-d ) 5 2,22 - 2,65 (3H, m), 4,04 (3H, s), 6,91- 7,05 (1H, m), 7,05 - 7,23 (2H, m), 7,30 (2H, d), 7,44 (2H, d), 8,11 (1H,t). ETAPA 3 ácido 3-amino-5-(3-fluorofenil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)pirazina-2-carboxílico
[0535] A uma solução agitada de metil 3-amino-5-(3-fluorofenil)-6-[3-metilimidazol[1.2- alpiridina-6-ila]pirazina-2-carboxilato (300 mg, 0,795 mmol, 1 equiv) em THF (20 mL) e H2O (4 mL) foi adicionado LIOH (38,08 mg, 1,590 mmol, 2,00 equiv) em porções à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente. A mistura foi acidificada para pH = 5 com HCl (aq). A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida para gerar ácido 3-amino-5-(3-fluorofenil)-6-[3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]pirazina-2-carboxílico (280 mg, 96,94%) como um sólido amarelo, que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS: m/z (EST), [M + HJ* = 364,2. ETAPA 4 (R)-3-amino-5-(3-fluorofenil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-((1-metilpirrolidina- 2-ila)Metil)pirazina-2-carboxamida (Composto 231)
[0536] A uma mistura agitada de 1-[(2R)-1-metilpirrolidina-2-ila]metanamina (62,85 mg, 0,550 mmol, 2,00 equiv) e ácido 3-amino-5-(3-fluorofenil)-6-[3-metilimidazol[1.2-
a]piridina-6-ila]pirazina-2-carboxílico (100 mg, 0,275 mmol, 1 equiv) em DMF (10 mL) foram adicionados DIEA (106,71 mg, 0,826 mmol, 3,00 equiv) e T3P (175,14 mg, 0,550 mmol, 2,00 equiv) em porções à temperatura ambiente.
A mistura resultante foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente.
A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida.
O produto bruto foi purificado por meio de prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 de 19 x 250 mm, 5 um, fase móvel A (5% de NH4HCO;3 em água):, Fase Móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Gradiente: 37% B a 51% B em 8 min; 254; 220 nm; Rt: 7,27 min), para prover 3-amino-5-(3-fluorofenil)-6-[3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-N-[[(2R)-1-metilpirrolidina-2-ila]metil Jpirazina-2- carboxamida (Composto 231) (20 mg, 15,81%) como um sólido amarelo.
LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 460,3. 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,65 (3H, s), 1,86 (1H, s), 2,18 (1H, s), 2,34 (3H, s), 2,37 (3H, d), 2,45 (1H, s), 2,97 (1H, s), 3,31 (1H, s), 3,51 (1H, s), 7,03 (1H, dd), 7,26 (2H, ddd), 7,30 - 7,35 (1H, m), 7,36-7,43 (3H, m), 7,77 (2H, s), 8,13 - 8,32 (1H, m), 8,67 (1H, s). EXEMPLOS 235 / 232 - Preparação de 3-amino-N-((6-(3-(dimetilamino)pirrolidina-1- ila)piridina-2-ila)metil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2- carboxamida (Compostos 235 / 232) ESQUEMA 109 Ed.
N | ; o e o O a K2COs, DMF ” Raney Ni, 1 aum Hz Q VC e TE OO ER Ao SRS NC 1 etapa 2) 2 > etapa 3) DD e Ed. e NH, O NH, O Exemplo 236 Exemplo 232
ETAPA 1 16-[3-(dimetilamino)pirrolidina-1-ila]piridina-2-carbonitrila
[0537] A uma mistura de 6-fluoropiridina-2-carbonitrila (500 mg, 4,095 mmol, 1 equiv) e N N-dimetilpirrolidina-3-amina (701,41 mg, 6,142 mmol, 1,5 equiv) em 2 mL de DMF foi adicionado carbonato de potássio (1,14 g, 8,190 mmol, 2,00 equiv). A mistura foi agitada a 50 ºC durante 8 h. Depois de concentrado até secar, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com DCM / CH;OH = 10/1 para prover 6- [3-(di-metilamino)pirrolidina-1-ila]piridina-2-carbonitrila (810 mg, 80,0%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 217,1. ETAPA 2 1-[6-(aminometil)piridina-2-ila]-N, N-dimetilpirrolidina-3-amina
[0538] Uma mistura de 6-[3-(dimetilamino)pirrolidina-1-ila]piridina-2-carbonitrila (200 mg, 0,925 mmol, 1 equiv), Raney Ni (158,45 mg, 1,849 mmol, 2 equiv) e NHOH (50 mg) em metanol (16 mL) foi hidrogenada sob 1 atm em H> à temperatura ambiente durante 3 h. Após filtrado através de Celite, o filtrado foi concentrado até secar sob vácuo, e o resíduo foi usado diretamente na próxima etapa. LCMS: m/z (EST), [M + HJ* = 221,1. ETAPA 3 3-amino-N-([6-[3-(dimetilamino)pirrolidina-1-ila]piridina-2-ilaJmetil)-6-[3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida — (Compostos 235 / 232)
[0539] A uma mistura de 1-[6-(aminometil)piridina-2-ila]-N,N-dimetilpirrolidina-3-amina (185 mg, 0,840 mmol, 1 equiv), ácido 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5- (1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (423 mg, 1,260 mmol, 1,50 equiv) em N,N-di- metilformamida (5 mL) foram adicionados DIEA (651,14 mg, 5,038 mmol, 6 equiv), HOBt (226,92 mg, 1,679 mmol, 2 equiv) e EDCI (321,94 mg, 1,679 mmol, 2 equiv). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Depois foi concentrada até secar, e o resíduo foi purificado por Prep-HPLC quiral sob as seguintes condições (Coluna: CHIRAL ART Celulose-SB S-5 um, 2 x 25 cm, 5 um; Fase móvel A: Hex (8 mmol / L de NH3 e MeOH)--HPLC, Fase móvel B: MeOH:EtoH = 1:1-HPLC; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Gradiente: 50 B a 50 B em 13 min; 220/254 nm; RT1: 8,028 min; RT2: 10,436 min), para prover 3-amino-N-([6-[3-(dimetilamino)pirrolidina-1-ila]piridina-2-ila]Jmetil)-6-[3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida — (Composto 235) (77 mg, 17,0%), LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 539,4; !'H NMR (300 MHz, Metanol- da) 5 1,28 (1H, m), 1,48 (1H, m), 2,16 (6H, s), 2,48 (3H, d), 2,55 - 2,66 (1H, m), 3,09 (2H, dt), 3,52 (2H, dt), 4,54 (2H, s), 6,31 (1H, d), 6,57 (1H, d), 7,22 - 7,33 (2H, m), 7,38 - 7,56 (3H, m), 7,98 (1H, d), 8,37 (1H, s); e 3-amino-N-([6-[3-(dimetilamino)pirrolidina-1- ila]piridina-2-ila]metil)-6-[3-metilimidazol|[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina- 2-carboxamida (Composto 232) (30 mg, 6,63%), LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 539,3; !'H NMR (300 MHz, Metanol-da) à 1,39 - 1,59 (2H, m), 2,16 (6H, s), 2,48 (3H, d), 2,55 - 2,66 (1H, m), 3,09 (2H, dt), 3,52 (2H, dt), 4,54 (2H, s), 6,31 (1H, d), 6,57 (1H, d), 7,22 - 7,33 (2H, m), 7,38 - 7,56 (3H, m), 7,98 (1H, d), 8,37 (1H, s). EXEMPLO 233 - Preparação de rac-3-amino-N-(2-(metil(tetra-hidrofurano-3-ila)amino)etil)- 6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida — (Composto 233) ESQUEMA 110 nº | wo mo o o o 3 NA o E am tr a MO so Cs 1 1 2 Exemplo 233 ETAPA 1 terc-butil (2-(metil(tetra-hidrofurano-3-ila)amino)etil)carbamato
[0540] Uma mistura de terc-butil N-(2-bromo-etil)carbamato (400 mg, 1,785 mmol, 1 equiv), N-metiloxolan-3-amina (180,54 mg, 1,785 mmol, 1 equiv) e K2CO3 (740,06 mg, 5,355 mmol, 3.0 equiv) em DMF (30 mL) foi agitada durante 16 h a 65 ºC. A mistura resultante foi diluída com água (30 mL). A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina saturada (20 mL), e secadas sobre Na2SOs anidro. Após filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Isto resultou em terc-butil N-[2-[metil(oxolan-3-ila)amino]etil J|carbamato (410 mg, 94,0%) como um óleo amarelo claro. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 245,1. !H
NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 0,62 (9H, s), 1,02-1,05 (1H, m), 1,35 - 1,18 (1H, m), 1,45 (2H, s), 1,80 - 1,56 (2H, m, 2H), 2,37 - 2,39 (3H, m), 2,50 - 2,53 (1H, m), 2,87 - 2,69 (1H, m), 2,91 - 2,94 (1H, m), 3,01 - 3,05 (1H, m), 3,12 - 3,15 (1H, m). ETAPA 2 N1i-metil-N1-(tetra-hidrofurano-3-ila)etano-1,2-diamina
[0541] Uma solução de terc-butil N-[2-[metil(oxolan-3-ila)amino]etilJ|carbamato (200 mg, 0,819 mmol, 1 equiv) e TFA (3 mL) em DCM (6 mL) foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi neutralizado até pH = 7 com uma solução saturada de NaHCO; (aq). A camada aquosa foi extraída com EtoOAc (3 x 20 mL). A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. Isto resultou em N-(2-amino-etil)-N-metiloxolan-3-amina (105 mg, 88,95%) como um óleo amarelo claro. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 145,1. 'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 1,41 - 1,44 (1H, m), 1,60 - 1,64 (1H, m), 2,05 - 2,08 (1H, d), 2,16 - 2,19 (1H, s), 2,50 - 2,53 (1H, m), 2,65 - 2,67 (4H, m), 2,89 - 2,90 (1H, m), 2,97 - 2,99 (1H, m), 3,30 - 3,32 (1H, m), 3,37 - 3,39 (2H, m). ETAPA 3 rac-3-amino-N-(2-(metil(tetra-hidrofurano-3-ila)amino)etil)-6-(3-metilimidazol[1.2- alpiridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida
[0542] Uma solução de ácido 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3- oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (80 mg, 0,238 mmol, 1 equiv), N-(2-amino-etil)-N- metiloxolan-3-amina (41,17 mg, 0,285 mmol, 1,2 equiv), T3P (227,06 mg, 0,714 mmol, 3,0 equiv) e DIEA (92,23 mg, 0,714 mmol, 3,0 equiv) em DMF (2 mL) foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi diluída com água (30 mL) e extraída com EtOAc (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução salina saturada (10 mL), e secadas sobre Na2SOa anidro. Após filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep C18 OBD 19 x 150 mm 5 um; Fase móvel A:, Fase móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Gradiente: 20 % B a 37% B em 7 min; 254/220 nm; Rt: 6,58 min), para prover 3-amino-N-[2-[metil(oxolan-3-ila)amino]etil]-6-[3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida — (Composto
233) (12,2 mg, 11,09%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 463,4. !H NMR (300 MHz, MeOD-da) à 1,81 - 1,85 (1H, m), 2,04 - 2,05 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,49 (3H, s), 2,59 - 2,63 (2H, m), 3,22 - 3,24 (1H, m), 3,29 - 3,34 (2H, m), 3,51 - 3,55 (2H, m), 3,60 - 3,65 (2H, m), 7,25 - 7,30 (2H, m), 7,31 - 7,38 (1H, s), 7,47 - 7,50 (1H, m), 8,02 (1H, s), 8,68 (1H, s). EXEMPLO 234 - Preparação de (3S)-3-[(3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5- (1,3-oxazol-2-ila)pirazina-2-ila)formamido]-N, N-dimetilbutanamida (Composto 234) ESQUEMA 111 D- eo & O OH h ol dh K À on & nº h 4 AN ED > DOMTFA 1 ” CY CÊ A DAS Boc HATU DIEA.DeM Be fetapa 2) HAN, — SD) tetapa 1) 1 2 Hz Exemplo 234 ETAPA 1 (S)-terc-butil4-(dimetilamino)-4-0xobutano-2-ilcarbamato
[0543] A uma mistura agitada de ácido (3S)-3-[[(terc-butóxi)carbonilaJamino]butanóico (500 mg, 2,460 mmol, 1 equiv) e dimetilamina (221,83 mg, 4,920 mmol, 2 equiv) em DCM foram adicionados HATU (1870,86 mg, 4,920 mmol, 2 equiv) em porções, e DIEA (1,59 g, 12,301 mmol, 5 equiv) gota a gota à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. À mistura resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. O resíduo foi purificado por cromatografia flash reversa sob as seguintes condições: coluna, gel de sílica C18; fase móvel, ACN em água, gradiente de 5% a 20% em 10 min; detector, UV 220 nm. Isto resultou em terc-butil N-[(2S)-1- (dimetilcarbamoíla)propano-2-ila]carbamato (550 mg, 64,07%) como um sólido rosa. LCMS (ESI) m/z [M + H]* = 231,1; *'H NMR (400 MHz, CDCl3-d ) 5 1,27 (3H, d), 1,44 (9H, Ss), 2,44 - 2,49 (1H, m), 2,60 - 2,65 (1H, m), 2,95 (3H, s), 3,04 (3H, s), 4,00 - 4,05 (1H, m). ETAPA 2 (S)-3-amino-N, N-dimetilbutanamida
[0544] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL foram adicionados terc-butil N-[(2S)-1- (dimetilcarbamoíla)propano-2-ila]carbamato (200 mg, 0,868 mmol, 1 equiv) e TFA (0,99 g, 8,684 mmol, 10 equiv) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. LCMS (ESI) m/z [M + H]* = 131,1; 'H NMR (300 MHz, CDCI3-4 ) à 1,40 (3H, d), 2,70 (2H, d), 2,95 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,74 (1H, s), 7,78 (3H, s), 11,00 (2H, s). ETAPA 3 (S)-3-amino-N-(4-(dimetilamino)-4-0xobutano-2-ila)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6- ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 234)
[0545] A uma solução / mistura agitada de (3S)-3-amino-N N-dimetilbutanamida (77,42 mg, 0,595 mmol, 2 equiv) e ácido 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3- oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (100 mg, 0,297 mmol, 1 equiv) em DMF foram adicionados DIEA (768,59 mg, 5,947 mmol, 20,00 equiv) e T3P (946,09 mg, 2,973 mmol, 10,00 equiv) gota a gota à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. O produto bruto (100 mg) foi purificado por Prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 19 x 250 mm, 5 um; Fase móvel A:, Fase móvel B: MeOH--HPLC; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Gradiente: 49% B a 59% B em 8 min; 254; 220 nm; Rt: 6,97 min), para prover (3S)-3-[(3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-1la]-5- (1,3-oxazol-2-ila)pirazina-2-ila)formamido]-N, N-dimetilbutanamida (15 mg, 11,15%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) [M + H]*+ = 449,3; 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,23 (3H, d), 2,48 (3H, d), 2,52 - 2,60 (1H, m), 2,74 - 2,79 (1H, m), 2,83 (3H, s), 3,00 (3H, s), 4,38 (1H, s), 7,14 - 7,17 (1H, m), 7,37 - 7,41 (2H, m), 7,47 - 7,49 (1H, m), 8,28 (1H, d), 8,37 (1H, s), 9,01 (1H, d). EXEMPLO 236 - Preparação de (3R)-3-[(3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5- (1,3-oxazol-2-ila)pirazina-2-ila)pararmamido]-N, N-dimetilbutanamida (Composto 236) ESQUEMA 112 nd. a n. as oH o n “Nº A, i. O. eu) al. DEM, TAb O” TER DOMINA so EE ELO letapa 1) 1 terapa 2) 2 (etapa 3) emo 219 ETAPA 1 terc-butil N-[(2R)-1-(dimetilcarbamoíla)propano-2-ila]carbamato
[0546] Uma mistura de DIEA (1589,80 mg, 12,301 mmol, 5 equiv), HATU (1870,86 mg, 4,920 mmol, 2 equiv), cloridrato de dimetilamina (401,20 mg, 4,920 mmol, 2 equiv) e ácido (3R)-3-[[(terc-butóxi)carbonila Jamino]butanóico (500 mg, 2,460 mmol, 1 equiv) em DCM (15 mL, 1 equiv) foi agitado de um dia para o outro à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto (1,000 mg) foi purificado por meio de prep-HPLC sob as seguintes condições (0 a 20% de HO em ACN), para obter terc-butil N-[(2R)-1-(dimetilcarbamoíla)propano-2- ilal|carbamato (550 mg, 1,35%) como um óleo incolor. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 231,0. 'H NMR (300 MHz, Clorofórmio-ag' ) 5 1,27 (3H, d), 1,44 (9H, s), 2,47 (1H, d), 2,64 (1H, d), 2,95 (3H, s), 3,04 (3H, s), 4,02 (1H, d). ETAPA 2 (3R)-3-amino-N, N-dimetilbutanamida
[0547] Uma mistura de TFA (1,00 mL, 13,463 mmol, 15,50 equiv) e terc-butil N-[(2R)-1- (dimetilcarbamoíla)propano-2-ila]carbamato (200 mg, 0,868 mmol, 1 equiv) em DCM (3 mL) foi agitado durante 1 h à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida para prover (3R)-3-amino-N N- dimetilbutanamida (100 mg, 88,45%) como um óleo rosa. *H NMR (300 MHz, Clorofórmio- qd) 5 1,47 (3H, d), 2,76 (2H, d), 3,00 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,79 (1H, s), 7,81 (2H, s). ETAPA 3 (3R)-3-[(3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2- ila)formamido]-N, N-dimetilbutanamida (Composto 236)
[0548] Uma mistura de DIEA (245,95 mg, 1,903 mmol, 8 equiv), T3;P (454,12 mg, 1,427 mmol, 6 equiv), (3R)-3-amino-N N-dimetilbutanamida (123,88 mg, 0,952 mmol, 4 equiv) e ácido 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2- carboxílico (80 mg, 0,238 mmol, 1 equiv) em DMF (3 mL) foi agitado de um dia para o outro à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. O produto desejado pôde ser detectado por LCMS. O produto bruto (100 mg) foi purificado por Prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 19 x 250 mm, 5 um; Fase móvel A:, Fase móvel B: MeOH--HPLC; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Gradiente: 47% B a 59% B em 8 min; 254; 220 nm; Rt: 7,40 min), para prover (3R)-3-[(3-amino-6-[3-metilimidazol|[1.2- alpiridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-ila)formamido]-N, N-dimetilbutanamida (Composto 236) (60 mg, 55,12%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 449,3. 'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 1,23 (3H, d), 2,46 - 2,49 (3H, m), 2,58 (1H, d), 2,76 - 2,83 (4H, m), 3,00 (3H, s), 4,39 (1H, s), 7,15 (1H, d), 7,39 (2H, d), 7,49 (1H, d), 7,93 (2H, s), 8,28 (1H, d), 8,38 (1H, d), 9,02 (1H, d). EXEMPLO 247-1 / 247-2 - Preparação de 3-amino-N-((1,2-dimetilpirrolidina-2-ila)metil)-6- (3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida — (Compostos 247-1 / 247-2) ESQUEMA 113
N Ex Ox + mm nn No AA Ad nº Vs oo nv Fo ( qu! À Bos 2 ONA Fá TFA o Y N "o PRA NaCNEHa TO NAN NS NAS e Papi letapa 2) Y letapa 3) NA a NHOÔ NHO NHÓ 1 2 3
N N
N N NÃ ( N teropo 4 ILAO PALA
NHÔ NHÔ Exemplo 247-1 Exemplo 247-2 ETAPA 1 terc-butil 2-[[(3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina- 2-ila)formamido]metil]-2-metilpirrolidina-1-carboxilato
[0549] A uma mistura agitada de ácido 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5- (1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (200 mg, 0,595 mmol, 1 equiv) e terc-butil 2-
(aminometil)-2-metilpirrolidina-1-carboxilato (254,89 mg, 1,189 mmol, 2 equiv) em DMF foram adicionados T3P (946,09 mg, 2,973 mmol, 5 equiv) e DIEA (307,44 mg, 2,379 mmol, 4 equiv) gota a gota a 25 ºC, sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 2 h a 25 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi diluída com água (50 mL), e extraída com CH2Cl> (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 50 ml), e secadas sobre Na2SO. anidro. Após filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (CH2Cl / MeOH 20:1) para prover terc-butil 2-[[(3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2- alpiridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-ila)formamido]metil]-2-metilpirrolidina-1- carboxilato (280 mg, 88,40%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 533,3. 'H NMR (300 MHz, MeOD-das) 5 1,18 (5H, s), 1,40 (7H, d), 1,81 (2H, d), 2,49 (3H, d), 3,49 (1H, s), 3,63 (1H, t), 3,80 (1H, d), 7,23 - 7,41 (3H, m), 7,49 (1H, d), 8,00 (1H, s), 8,30 (1H, s).
ETAPA 2 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-N-[(2-metilpirrolidina-2-ila)metil]-5-(1,3- oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida
[0550] A uma solução agitada de terc-butil 2-[[(3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina- 6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-ila)formamido ]Jmetil]-2-metilpirrolidina-1-carboxilato (280 mg) em DCM foi adicionado TFA (1,5 mL) a 25 ºC sob atmosfera de nitrogênio. À mistura resultante foi agitada durante 30 min a 25 ºC sob atmosfera de nitrogênio. À mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida para prover 3-amino-6-[3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-N-[(2-metilpirrolidina-2-ila)metil]-5-(1,3-0xazol-2- ila)pirazina-2-carboxamida (200 mg, 87,96%). LCMS: m/z (ESI), [M + H]J*+ = 433,2. ETAPA 3 terc-butil 2-[[(3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina- 2-ila)formamido]metil]-2-metilpirrolidina-1-carboxilato
[0551] A uma mistura agitada de 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-N-[(2- metilpirrolidina-2-ila)metil]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (200 mg, 0,462 mmol, 1 equiv) e PFA (138,73 mg, 4,624 mmol, 10 equiv) em MeOH (8 mL) foram adicionados NaBH3CN (145,30 mg, 2,312 mmol, 5 equiv) e DIEA (239,07 mg, 1,850 mmol,
4 equiv) gota a gota a 25 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 2 h a 25 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi purificada por Prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: Atlantis Prep T3 OBD 19 x 150 mm 5 um; Fase móvel A: água, Fase móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Gradiente: 10% B a 20% B em 7 min; 254/2200 nm; Rt: 6,08 min), para prover 3-amino-N-[(1,2- dimetilpirrolidina-2-ila)metil]-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazo1-2- ila)pirazina-2-carboxamida (100 mg, 58,12%) como um sólido amarelo. ETAPA 4 terc-butil 2-[[(3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina- 2-ila)formamido]metil]-2-metilpirrolidina-1-carboxilato (Compostos 247-1 / 247-2)
[0552] O produto (100 mg) foi purificado por Prep-HPLC quiral sob as seguintes condições (Coluna: CHIRALPAK IG, 5 x 25cm, 5 um; Fase Móvel A: Hex: DCM = 3:1 (10 mM NH3-MEOH)--HPLC, Fase móvel B: EtOH--HPLC; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Gradiente: 40 B a 40 B em 10 min; 220 / 254 nm; RT1: 6,193, RT2: 7,693), para gerar 3-amino-N- [(1,2-dimetilpirrolidina-2-ila]Jmetil]-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xaz01-2- ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 247-1) (30 mg, 30,0%), e 3-amino-N-[(1,2- dimetilpirrolidina-2-ila]Jmetil]-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xaz01-2- ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 247-2) (30 mg, 30,0%) como um sólido amarelo. (Composto 247-1) LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 447,2. 'H NMR (300 MHz, MeOD-das) à 1,05 (3H, s), 1,56 - 1,68 (1H, m), 1,77 (2H, p), 1,85 - 1,97 (1H, m), 2,33 (3H, s), 2,49 (3H, d), 2,58 - 2,69 (1H, m), 2,97 (1H, s), 3,25 (1H, s), 3,53 (1H, d), 7,26 (1H, dd), 7,32 (1H, d), 7,39 (1H, s), 7,49 (1H, d), 8,00 (1H, d), 8,35 (1H, s). (Composto 247-2) LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 447,4. 'H NMR (300 MHz, MeOD-da) 5 1,05 (3H, s), 1,56 - 1,68 (1H, m), 1,77 (2H, p), 1,85 - 1,97 (1H, m), 2,33 (3H, s), 2,49 (3H, d), 2,58 - 2,69 (1H, m), 2,97 (1H, s), 3,25 (1H, s), 3,53 (1H, d), 7,26 - 7,39 (3H, m), 7,49 (1H, d), 8,00 (1H, d), 8,35 (1H, s). EXEMPLO 257 - Preparação de (2R)-N-[[3-amino-5-(3,4-difluorofenil)-6-[3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]pirazina-2-ila]Jmetil]-1-metilpirrolidina-2-carboxamida (Composto 257) ESQUEMA 114
N Qd N | Edo S el F F c É É) O, NH, MeOH el POC, SO, HoPom É É te TEC" F No “Goa d TE o “ d Oo Por NHA2 fetapa 1) Cr" (etapa 2) Te etapa 3) Seo N nd F (> Ho. LO É Raney Ni, 7 F AN o N F AN o N SA : O MeOH NA NHa HATU,DIEA DMF dh 7 letapa 4) NH> letapa 5) ? Exemplo 257 ETAPA 1 3-amino-6-cloro-5-(3,4-difluorofenil)pirazina-2-carboxamida
[0553] A uma solução de NH3 (g) em MeOH (15 mL) foi adicionado metil 3-amino-6-cloro- 5-(3,4-difluorofenil)pirazina-2-carboxilato (1000 mg, 3,337 mmol, 1 equiv) em porções, à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 5 h a 50 ºC sob atmosfera de ar. À mistura resultante foi concentrada sob vácuo para prover 3-amino-6-cloro-5-(3,4- difluorofenil)pirazina-2-carboxamida (930 mg, 97,90%) como um sólido amarelo. O produto bruto foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 285,2. !H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 3 7,55-7,67 (3H, mM), 7,74 - 7,85 (3H, m), 8,04 (1H, s). ETAPA 2 3-amino-6-cloro-5-(3,4-difluorofenil)pirazina-2-carbonitrila
[0554] A uma solução de tricloreto de fósforo (5 mL) foi adicionado 3-amino-6-cloro-5- (3 ,4-difluorofenil)pirazina-2-carboxamida (900 mg, 3,162 mmol, 1 equiv) em porções à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por 2 h a 90 ºC sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido com CH2Cl2 (100 mL), sendo basificado para pH 8 com NaHCO; saturado (aq). A mistura resultante foi extraída com CH2Cl2 (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 30 mL), e secadas sobre Na2SO, anidro. Após filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, e eluído com PE / EtOAc (6:1) para prover 3-amino-6-cloro-5-(3,4- difluorofenil)pirazina-2-carbonitrila (550 mg, 65,24%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + HJ* = 267,0. 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 35 7,56 -7,68 (2H, m), 7,73 (2H, s), 7,75 - 7,85 (1H, m). ETAPA 3 3-amino-5-(3,4-difluorofenil)-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]pirazina-2-carbonitrila
[0555] A uma mistura agitada de 3-amino-6-cloro-5-(3,4-difluorofenil)pirazina-2- carbonitrila (400 mg, 1,500 mmol, 1 equiv) e ácido [3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6- ila]borônico (395,99 mg, 2,250 mmol, 1,5 equiv) em dioxano (50 mL) foram adicionados Cs2CO3 (977,56 mg, 3,000 mmol, 2 equiv) e Pd(dppf)Clz (219,53 mg, 0,300 mmol, 0,2 equiv) em porções a 90 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 2 h a 90 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (CH2Clz / MeOH 20:1) para prover 3-amino-5-(3,4-difluorofenil)-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]pirazina-2-carbonitrila (400 mg, 55,19%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 363,3. ETAPA 4 3- (aminometil)-6-(3,4-difluorofenil)-5-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]pirazina-2- amina
[0556] A uma solução de 3-amino-5-(3,4-difluorofenil)-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6- ila]pirazina-2-carbonitrila (400 mg, 1,104 mmol, 1 equiv) em MeOH (50 mL) foi adicionado Raney Ni (189,16 mg, 2,208 mmol, 2,00 equiv) em porções à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio. À mistura resultante foi filtrada, e o bolo de filtragem foi lavado com MeOH (2 x 50 mL). O filtrado foi concentrado sob vácuo para gerar 3-(aminometil)-6-(3,4-difluorofenil)-5-[3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]pirazina-2-amina (300 mg, 74,17%) como um sólido bege. O produto bruto foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 367,3. ETAPA 5 (2R)-N-[[3-amino-5-(3,4-difluorofenil)-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]pirazina-2- ilaJmetil]-1-metilpirrolidina-2-carboxamida (Composto 257)
[0557] A uma mistura agitada de 3-(aminometil)-5-cloro-6-(3,4-difluorofenil)pirazina-2- amina (100 mg, 0,369 mmol, 1 equiv) e ácido (2R)-1-metilpirrolidina-2-carboxílico (95,44 mg, 0,739 mmol, 2 equiv) em DMF (10 mL) foram adicionados HATU (210,72 mg, 0,554 mmol, 1,5 equiv) e DIEA (191,00 mg, 1,478 mmol, 4 equiv) em porções, à temperatura ambiente e sob atmosfera de ar A mistura resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: Kinetex EVO C18 30 x 150, 5 um; Fase móvel A: 5% de amônia em água, Fase móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 60 mL/min; Gradiente: 30% B a 50% B em 7 min; 254; 220 nm; Rt: 5,95 min), para prover (2R)-N-[[3-amino-5-(3,4-difluorofenil)-6-[3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]pirazina-2-ila]Jmetil]-1-metilpirrolidina-2-carboxamida (41 mg, 23,17%) (Composto 257) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 478,3. 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 3 1,64 - 1,83 (3H, m), 2,03 - 2,19 (1H, m), 2,21 - 2,39 (7H, m), 2,81 (1H, dd), 3,04 (1H, dt), 4,32 - 4,49 (2H, m), 6,75 (2H, s), 6,98 (1H, dd), 7,15 - 7,24 (1H, m), 7,33 - 7,44 (3H, m), 7,49 (1H, ddd), 8,07 - 8,13 (1H, m), 8,45 (1H, . EXEMPLO 259 - Preparação de 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-N-[[(2R)-1- metilpirrolidina-2-ila]metil]-5-fenilpirazina-2-carboxamida (Composto 259) ESQUEMA 115
O A A DD À a A, o OM, = O ab OL, ago E sm Tn dao TE Co Exemplo 259 ETAPA 1 metil 3-amino-6-cloro-5-fenilpirazina-2-carboxilato
[0558] A uma mistura agitada de metil 3-amino-5,6-dicloropirazina-2-carboxilato (600 mg, 2,702 mmol, 1 equiv) e ácido fenilborônico (336,09 mg, 2,756 mmol, 1,02 equiv) em dioxano (20 mL) foram adicionados K3PO, (1147,23 mg, 5,405 mmol, 2 equiv) e Pd(dppf)Cl2 (395,46 mg, 0,540 mmol, 0,2 equiv) em porções à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 3 h a 70 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (PE / EtOAc 1:1) para obter metil 3-amino-6-cloro-5- fenilpirazina-2-carboxilato (400 mg, 56,14%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 264,3. 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 3,89 (3H, s), 7,53 (3H, dd), 7,61 (2H, Ss), 7,71 - 7,78 (2H, m) ETAPA 2 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-fenilpirazina-2-carboxilato
[0559] A uma mistura agitada de metil 3-amino-6-cloro-5-fenilpirazina-2-carboxilato (150 mg, 0,569 mmol, 1 equiv) e ácido [3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]borônico (200,22 mg, 1,138 mmol, 2 equiv) em dioxano (10 mL) foram adicionados CS;CO;3 (556,05 mg, 1,707 mmol, 3 equiv) e Pd(dppf)Cl2 (83,25 mg, 0,114 mmol, 0,2 equiv) em porções, à temperatura ambiente e sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 2 h a 80 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (CH2Clz / MeOH 20:1) para prover metil 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-fenilpirazina-2-carboxilato — (130 mg, 63,59%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 360,3. !'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,27 (3H, d), 3,91 (3H, s), 7,09 (1H, dd), 7,34 - 7,48 (7H, m), 7,55 (2H, d), 8,00 (1H, dd). ETAPA 3 ácido 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-fenilpirazina-2-carboxílico
[0560] A uma solução de metil 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5- fenilpirazina-2-carboxilato (130 mg, 0,417 mmol, 1 equiv) em THF (15 mL) e metanol (5 mL) foi adicionado LIOH (19,99 mg, 0,835 mmol, 2,00 equiv) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 2,5 h a 50 ºC sob atmosfera de ar. A mistura foi acidificada para pH = 6 com HCl (aq). O sólido resultante foi coletado por filtragem e secado sob vácuo para prover ácido 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-fenilpirazina-2- carboxílico (100 mg, 80,05%) como um sólido amarelo. O produto bruto foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 346,2. ETAPA 4
3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-N-[[(2R)-1-metilpirrolidina-2-ila]Jmetil]-5- fenilpirazina-2-carboxamida (Composto 259)
[0561] A uma mistura agitada de ácido 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5- fenilpirazina-2-carboxílico (100 mg, 0,290 mmol, 1 equiv) e 1-[(2R)-1-metilpirrolidina-2- ilalJmetanamina (66,13 mg, 0,579 mmol, 2 equiv) em DMF (5 mL) foram adicionados DIEA (112,27 mg, 0,869 mmol, 3 equiv) e T3P (368,52 mg, 1,158 mmol, 4 equiv) em porções, à temperatura ambiente e sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi agitada durante 2,5 h à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 19 x 250 mm, 5 um; Fase móvel A: água, Fase móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Gradiente: 38% B a 50% B em 8 min; 254; 220 nm; Rt: 7,65 min), para prover 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-N-[[(2R)- 1-metilpirrolidina-2-ila]Jmetil]-5-fenilpirazina-2-carboxamida (Composto 259) (33 mg, 25,81%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 442,3. 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) à 1,54 - 1,71 (3H, m), 1,79 - 1,90 (1H, m), 2,16 (1H, q), 2,33 (6H, d), 2,41 - 2,48 (1H, m), 2,96 (1H, dd), 3,26 (1H, dt), 3,51 (1H, ddd), 7,05 (1H, dd), 7,33 - 7,46 (5H, m), 7,43 - 7,51 (2H, m), 7,73 (2H, s), 8,14 - 8,20 (1H, m), 8,64 (1H, t). EXEMPLO 261 - Preparação de 3-amino-N-((6-(3-((dimetilamino)metil)azetidina-1- ila)piridina-2-ila)metil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2- carboxamida (Composto 261) ESQUEMA 116 Rã À 8 rs Fa N NO Raney NiMeOH O T3P,DIEA,DMF. o o AO RES O ema 10) ema O O NÉ NH; Exemplo 261 ETAPA 1 6-(3-((dimetilamino)metil)azetidina-1-ila)picolinonitrila
[0562] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, foram colocados 6-bromopiridina-2- carbonitrila (423,10 mg, 2,312 mmol, 1,10 equiv), DMF (4 mL, 51,687 mmol, 24,59 equiv), KxCO3 (871,41 mg, 6,305 mmol, 3 equiv), e [(azetidina-3-ila)metil]dimetilamina (240 mg, 2,102 mmol, 1 equiv). A solução resultante foi agitada durante 16 horas a 50 ºC. A solução resultante foi extraída com 3 x 10 mL de acetato de etil, e as camadas orgânicas foram combinadas e concentradas. O resíduo foi aplicado em uma coluna de gel de sílica com diclorometano / metanol (8:1). Isto resultou em 190 mg (41,80%) de 6-[3- [(dimetilamino)metilJazetidina-1-ila]piridina-2-carbonitrila como um sólido amarelo claro. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 217,1. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,13 (6H, s), 2,47 - 2,49 (2H, m), 2,84 - 2,91 (1H, m), 3,62 (2H, t), 4,06 (2H, t), 6,65 (1H, d), 7,16 (1H, d), 7,64 (1H, t). ETAPA 2 1-(1-(6-(aminometil)piridina-2-ila)azetidina-3-ila)-N, N-dimetilmetanamina
[0563] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, foi colocado MeOH (5 mL, 0,094 mmol, 2,03 equiv), Raney Ni (0,75 mg, 0,009 mmol, 0,01 equiv), 6-[3- [(dimetilamino) metil Jazetidina-1-ila]piridina-2-carbonitrila (190 mg, 0,878 mmol, 1 equiv), NHa4OH (1 mL, 25,681 mmol, 29,23 equiv). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Isto resultou em 40 mg (20,67%) de 1-(6-[3- [(dimetilamino) metil Jazetidina-1-ila]piridina-2-ila)netanamina como um óleo marrom amarelado. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 220,95. 'H - NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,13 (6H, s), 2,46 (2H, d), 2,83 (1H, dt), 3,53 (2H, dd), 3,59 (2H, s), 3,98 (2H, t), 6,17 (1H, d), 6,64 (1H, d), 7,43 (1H,t). ETAPA 3 3-amino-N-((6-(3-((dimetilamino)metil)azetidina-1-ila)piridina-2-ila)metil)-6-(3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 261)
[0564] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL, foram colocados ácido 3-amino-6-[3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (80 mg, 0,238 mmol, 1 equiv), DMF 0,041 mmol, 0,17 equiv), DIEA (307,44 mg, 2,379 mmol, 10 equiv), T3P (454,12 mg, 1,427 mmol, 6 equiv), e 1-(6-[3-[(dimetilamino)metilJazetidina-1- ila]piridina-2-ila)metanamina (104,82 mg, 0,476 mmol, 2 equiv). A solução resultante foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com água (15 mL), extraída com 3 x 10 mL de diclorometano, e as camadas orgânicas foram combinadas e concentradas. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC sob as seguintes condições: (Coluna: Kinetex EVO C18 30 x 150,5 um; Fase móvel A:, Fase móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 60 mL/min; Gradiente: 30 % B a 40% B em 7 min; 254; 220 nm; Rt: 5,82 min), e o produto foi obtido. Isto resultou em 23,6 mg (18,42%) de 3- amino-N-[(6-[3-[(dimetilamino)metil Jazetidina-1-ila]piridina-2-ila)metil]-6-[3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida — (Composto 261) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 539,5. 'H NMR (400 MHz, Metanol-d 4) õ 2,23 (6H, s), 2,42 (2H, d), 2,53 (3H, d), 2,71 - 2,80 (1H, m), 3,53 (2H, dd), 4,00 (2H, t), 4,56 (2H, s), 6,27 (1H, d), 6,67 (1H, d), 7,27 - 7,36 (2H, m), 7,43 (1H, d), 7,46 - 7,56 (2H, m), 8,02 (1H, d), 8,41 (1H, s). EXEMPLO 268 - Preparação de (2S)-N-[[3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-[3-metil-imidazol-[1.2- alpiridina-6-ila]pirazina-2-ila]Jmetil Joxolano-2-carboxamida (Composto 268) ESQUEMA 117 > y F Cc Nº F. a F Cc Ç F Ú > DA PRO RD es O, Mo Rem ES EEE RD a Raney Ni, H, or vo "a MeOH NH;OH TAmb PS HATU,DIEA,DMF. AN o letapa 3) E fetapa 5) Ao ú O premplo 268 ETAPA 1 3-amino-6-cloro-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carboxamida
[0565] Em um tubo selado de 50 mL foram adicionados metil 3-amino-6-cloro-5-(4- fluorofenil)pirazina-2-carboxilato (2,0 g, 7,10 mmol, 1 equiv) e NH3 (g) em MeOH (30 mL, 7,0 mmol / L) à temperatura ambiente, aquecendo-se por 5 h a 50 ºC, e concentrando-se para gerar 3-amino-6-cloro-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carboxamida (1,5 g, 79%) como um sólido amarelo claro. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 267,0. ETAPA 2 3-amino-6-cloro-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carbonitrila
[0566] A uma solução agitada de POCI; (20 mL) foi adicionado 3-amino-6-cloro-5-(4- fluorofenil)pirazina-2-carboxamida (5,0 g, 18,750 mmol, 1 equiv) em porções a O ºC, agitando-se durante 3 h a 90 ºC, e concentrando-se. O resíduo foi dissolvido em DCM (300 ml), adicionando-se NaHCO;3 (aq) para um pH = 8,0. A camada de água foi extraída com DCM (3 x 50 ml), e a camada orgânica combinada foi secada e concentrada para obter 3-amino-6-cloro-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carbonitrila (3,5 g, 75%) como um sólido marrom claro. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 249,2. ETAPA 3 3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-[3-metil-imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]pirazina-2-carbonitrila
[0567] A uma mistura agitada de 3-amino-6-cloro-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-carbonitrila (500 mg, 2,01 mmol, 1 equiv), ácido [3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]borônico (530,81 mg, 3,02 mmol, 1,5 equiv) e Pd(dppf)Cl2 (147 mg, 0,20 mmol, 0,1 equiv) em dioxano (15 mL) foi adicionado K3PO4 (854 mg, 4,02 mmol, 2,0 equiv) em H2O (2,5 mL) em porções, à temperatura ambiente e sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 2 h a 90 ºC, concentrada e purificada por Prep-TLC (DCM / MeOH = 40:1) para prover 3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]pirazina-2- carbonitrila (300 mg, 43%) como uma sólido amarelo claro. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 345,2. ETAPA 4 (2S)-N-[[3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]pirazina-2- ilaJmetil]-1-metilpirrolidina-2-carboxamida
[0568] A uma mistura agitada de 3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-[3-metilimidazol|[1.2- alpiridina-6-ila]pirazina-2-carbonitrila (500 mg, 1,45 mmol, 1 equiv) e Raney Ni (62 mg, 0,73 mmol, 0,5 equiv) em etanol (10 mL) foram adicionados NH3 e HO (1,0 mL) à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio, agitando-se durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi filtrada, e o bolo de filtragem foi lavado com MeOH (3 x 30 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar 3- (aminometil)-6-(4-fluorofenil)-5-[3-metil-imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]pirazina-2-amina (450 mg, 89%) como um sólido marrom claro. *H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 2,28 (3H, d), 4,65 (2H, d), 5,47 (1H, t), 6,77 (1H, dd), 6,96 (2H, s), 7,34 (2H, m), 7,63 (1H, dd). ETAPA 5 (2S)-N-[[3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]pirazina-2- ilaJetil Joxolano-2-carboxamida (Composto 268)
[0569] Uma solução de ácido (2S)-oxolano-2-carboxílico (66,66 mg, 0,57 mmol, 2,0 equiv) em DMF (2,0 mL) foi tratada com HATU (218 mg, 0,57 mmol, 2,0 equiv) durante min em temperatura ambiente, seguido pela adição de 3-(aminometil)-6-(4-fluorofenil)- 5-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]pirazina-2-amina (100 mg, 0,29 mmol, 1 equiv) e DIEA (111 mg, 0,86 mmol, 3,0 equiv) gota a gota à temperatura ambiente, agitando-se durante 2 h. A solução foi extinta com água (20 ml), extraída com DCM (3 x 20 ml), secada e concentrada, em seguida purificada por Prep-TLC para gerar (2S)-N-[[3-amino-5- (4-fluorofenil)-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]pirazina-2-ila)metil Joxolano-2- carboxamida (Composto 268) (45,2 mg, 35%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 447,3. 'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 1,80 (2H, q), 1,91 (1H, m), 2,14 (1H, da), 2,32 (3H, d), 3,78 (1H, q), 3,94 (1H, q), 4,37 (3H, m), 6,69 (2H, s), 6,96 (1H, dd), 7,17 (2H, t), 7,35 (2H, dd), 7,42 (2H, m), 8,06 (1H, d), 8,40 (1H, t). EXEMPLO 272 - Preparação de 3-amino-5-(3,4-difluorofenil)-6-[3-metilimidazol[1.2- alpiridina-6-ila]-N-[[(2R)-1-metilpirrolidina-2-ila]metilJpirazina-2-carboxamida — (Composto 272) ESQUEMA 118
N N D by “eo Ho Pon ha Ho" or F o —— : E HO — KiPOs PdídpoNcia dioxano 8,00, Pa(dppfhCia.dioxane Ho tetapa 3) : tetapa 1) tetapa 2) > x F. > fetapa 41 Exemplo 272 ETAPA 1 metil 3-amino-6-cloro-5- (3,4-difluorofenil) pirazina-2-carboxilato
[0570] A uma mistura agitada de metil 3-amino-5,6-dicloropirazina-2-carboxilato (2000 mg, 9,008 mmol, 1 equiv) e ácido (3,4-difluorofenil)borônico (1450,87 mg, 9,188 mmol, 1,02 equiv) em dioxano (100 mL) foram adicionados K3PO. (3824,10 mg, 18,016 mmol, 2 equiv) e Pd(dppf)Cl2 (1318,20 mg, 1,802 mmol, 0,2 equiv) em porções, à temperatura ambiente e sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada durante 3 h a 70 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, e eluída com PE/EtOAc (5:1) para prover metil 3-amino-6-cloro-5-(3,4-difluorofenil)pirazina-2-carboxilato (1500 mg, 55,57 %) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 300,2. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 3,89 (3H, s), 7,54 - 7,72 (AH, m), 7,78 - 7,89 (1H, m). ETAPA 2 3-amino-5-(3,4-difluorofenil)-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]pirazina-2-carboxilato
[0571] A uma mistura agitada de metil 3-amino-6-cloro-5-(3,4-difluorofenil)pirazina-2- carboxilato (400 mg, 1,335 mmol, 1 equiv) e ácido [3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6- ila]borônico (469,81 mg, 2,670 mmol, 2 equiv) em dioxano (40 mL) foram adicionados CS2CO;3 (869,84 mg, 2,670 mmol, 2 equiv) e Pd(dppf)Cl2z (195,34 mg, 0,267 mmol, 0,2 equiv) em porções, à temperatura ambiente e sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 2 h a 80 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (CHXClh / MeOH 20:1) para gerar metil 3-amino-5-(3,4-difluorofenil)-6-[3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]pirazina-2-carboxilato (300 mg, 56,84%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 396,3. ETAPA 3 ácido 3-amino-5-(3,4-difluorofenil)-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]pirazina-2- carboxílico
[0572] A uma solução de metil 3-amino-5-(3,4-difluorofenil)-6-[3-metilimidazol[1.2- alpiridina-6-ila]pirazina-2-carboxilato (200 mg, 0,506 mmol, 1 equiv) em THF (20 mL) e metanol (5 mL) foi adicionado LiIOH (48,46 mg, 2,023 mmol, 4 equiv) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente sob atmosfera de ar, e acidificada para pH = 6 com HCl (aq). O sólido resultante foi coletado por filtragem e secado sob vácuo para prover ácido 3-amino-5-(3,4-difluorofenil)-6-[3-metilimidazol[1.2- a]piridina-6-ila]pirazina-2-carboxílico (150 mg, 77,76%) como um sólido amarelo. O produto bruto foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. LCMS: m/z (EST), [M + HJ* = 382,2. ETAPA 4 3-amino-5-(3,4-difluorofenil)-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-N-[[(2R)-1- metilpirrolidina-2-ila]metil pirazina-2-carboxamida (Composto 272)
[0573] A uma mistura agitada de ácido 3-amino-5-(3,4-difluorofenil)-6-[3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]pirazina-2-carboxílico (150 mg, 0,393 mmol, 1 equiv) e 1-[(2R)-1-metilpirrolidina-2-ila)Jmetanamina (89,83 mg, 0,787 mmol, 2 equiv) em DMF (15 mL) foram adicionados DIEA (152,51 mg, 1,180 mmol, 3 equiv) e T3P (500,62 mg, 1,573 mmol, 4 equiv) em porções, à temperatura ambiente e sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por Prep- HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 30 x 150 mm 5 um; Fase móvel A: água com amônia 5%, Fase móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 60 mL/min; Gradiente: 36% B a 49% B em 7 min; 254; 220 nm; Rt: 6,83 min), para prover 3-amino- 5-(3,4-difluorofenil)-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-N-[[(2R)-1-metilpirrolidina-2-
ilaJmetil]pirazina-2-carboxamida (Composto 272) (23 mg, 12,25%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 478,3. 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,53 - 1,70 (3H, m), 1,78 - 1,89 (1H, m), 2,15 (1H, q), 2,32 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,41 - 2,49 (1H, m), 2,95 (1H, dd), 3,25 (1H, dt), 3,50 (1H, ddd,), 6,99 (1H, dd), 7,26 (1H, t), 7,38 - 7,49 (3H, m), 7,57 (1H, ddd), 7,77 (2H, s), 8,29 (1H, d), 8,66 (1H, t). EXEMPLO 273 - Preparação de 3-amino-N-[[(3S)-1-(dimetilcarbamoíla)pirrolidina-3- ilaJmetil]-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2- carboxamida (Composto 273) ESQUEMA 119 G Sa o PECAS E o see ER ROO ua SO mea 2 O fetapa 1) ? ? " Exemplo 273 ETAPA 1 terc-butil N-[[(3S)-1-(dimetilcarbamoíla)pirrolidina-3-ilaJmetil J|carbamato
[0574] Uma mistura de TEA (854,86 mg, 8,448 mmol, 5 equiv), cloridrato de dimetilamina (206,66 mg, 2,534 mmol, 1,50 equiv), carbonocloridato de 4-nitrofenil (408,67 mg, 2,028 mmol, 1,20 equiv) e terc-butil N-[[Cloridratode(3R)-pirrolidina-3- ilaJmetil]carbamato (400 mg, 1,690 mmol, 1 equiv) em ACN (20 mL) foi agitado de um dia para o outro a 70 ºC sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 50 mL), e secadas sobre Na2SOa anidro. Após filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (PE / EtOAc 1:1) para gerar terc-butil N-[[(3S)-1-(dimetilcarbamoíla)pirrolidina-3-ila]metil J|carbamato (370 mg, 80,70%) como um óleo amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + HJ* = 272,1. 'H NMR (300 MHz, Clorofórmio-d' ) 5 1,47 (9H, s), 1,56 - 1,70 (1H, m), 1,91 - 2,04 (1H, m), 2,27 - 2,43 (1H, m), 2,86 (6H, s), 3,16 (3H, d), 3,46 (3H, q). ETAPA 2 (3S)-3-(aminometil)-N, N-dimetilpirrolidina-1-carboxamida
[0575] Uma mistura de TFA (2 mL, 26,926 mmol, 42,98 equiv) e terc-butil N-[[(3S)-1- (dimetilcarbamoíla)pirrolidina-3-ila]metilJ|carbamato (170 mg, 0,626 mmol, 1 equiv) em DCM (5 mL) foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. O produto desejado pôde ser detectado por LCMS. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida para gerar (3S)-3-(aminometil)-N,N-dimetilpirrolidina-1-carboxamida (100 mg, 93,21%) como um óleo incolor. LCMS: m/z *H NMR (300 MHz, Clorofórmio-d ) à 1,71 (1H, s), 2,14 (1H, s), 2,59 (1H, s), 2,90 (6H, s), 3,00 (1H, s), 3,18 (1H, s), 3,36 (1H, s), 3,50 (3H, q). ETAPA 3 3-amino-N-[[(3S)-1-(dimetilcarbamoíla)pirrolidina-3-ila]Jmetil]-6-[3-metilimidazol[1.2- alpiridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 273)
[0576] Uma mistura de DIEA (184,46 mg, 1,427 mmol, 6 equiv), T3P (227,06 mg, 0,714 mmol, 3 equiv), (3S)-3-(aminometil)-N, N-dimetilpirrolidina-1-carboxamida (81,47 mg, 0,476 mmol, 2 equiv) e ácido 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3- oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (80 mg, 0,238 mmol, 1 equiv) em DMF (3 mL) foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi diluída com água (30 mL) e uma solução saturada de NaHCO3 (30 mL), e extraída com CH2Cl> (3 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO,a anidro. Após filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC-prep (CH2Cl2z / MeOH 12:1) para produzir o produto bruto. O produto bruto (100 mg) foi purificado por Prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: Kinetex EVO C18 30 x 150, 5 um; Fase móvel A:, Fase móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 60 mL/min; Gradiente: 15% B a 35% B em 7 min; 254; 220 nm; Rt: 6,93 min), para prover 3-amino-N-[[(3S)-1-(dimetilcarbamoíla)pirrolidina-3-ila]Jmetil]-6-[3-metilimidazol[1.2- alpiridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 273) (20 mg, 17,00%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 490,4. !H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 1,60 (1H, d), 1,82 - 1,92 (1H, m), 2,44 (4H, d), 2,70 (6H, s), 3,11 (1H, d), 3,23 - 3,35 (4H, m), 3,37 (1H, s), 7,24 (1H, d), 7,38 (2H, d), 7,49 (1H, d), 7,90 (1H, s), 8,28 (1H, d), 8,32 - 8,39 (1H, m), 8,98 (1H, t).
EXEMPLO 276 - Preparação de 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-N-[[6- (morfolina-4-ila)piridina-2-ila]Jmetil]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 276) ESQUEMA 120 D- ar & A OO O RO o War ! ” Raney Ni N o FAN nº O K2CO,DMF O tetapa 2) oO T;P,DIEA,DMF QUO letapa 1) SS HAN AS tetapa 3) NH, O 1 2 Exemplo 276 ETAPA 1 6-(morfolina-4-ila)piridina-2-carbonitrila
[0577] Em um frasco de fundo redondo de 40 mL foram adicionados 6-fluoropiridina-2- carbonitrila (1 g, 8,190 mmol, 1 equiv), morfolina (1,43 g, 0,016 mmol, 2 equiv) e KCO;3 (2,26 g, 0,016 mmol, 2 equiv) em DMF (15 mL) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 6 h a 80 ºC. A reação foi extinta com água à temperatura ambiente. Os sólidos precipitados foram coletados por filtragem, lavados com água (1 x 100 mL) e secados sob vácuo, para obter 6-(morfolina-4-ila)piridina-2-carbonitrila (1,5 9, 96,79%) como um sólido branco. / z (ESI), [M + H]J* = 190,3. *H NMR (300 MHz, DMSO- ds) 5 3,46 (4H, dd), 3,66 (4H, dd), 7,18 (2H, m), 7,70 (1H, dd). ETAPA 2 1-[6-(morfolina-4-ila)piridina-2-ila] metanamina
[0578] A uma solução de 6-(morfolina-4-ila)piridina-2-carbonitrila (200 mg, 1,057 mmol, 1 equiv) em MeOH (15 mL) e NH3 e H2O (1 mL) foi adicionado Raney Ni (271,67 mg, 3,171 mmol, 3 equiv) em porções à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio. A mistura resultante foi filtrada, o bolo de filtragem foi lavado com MeOH (3 x 10 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para prover 1-[6-(morfolina-4-ila)piridina-2-
ilaJmetanamina (150 mg, 73,44%) como um óleo roxo que foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 194,3. ETAPA 3 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-N-[[6-(morfolina-4-ila)piridina-2-ila]metil]- 5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 276)
[0579] A uma solução de 1-[6-(morfolina-4-ila)piridina-2-ila)metanamina (172,39 mg, 0,892 mmol, 2 equiv) e ácido 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3- oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (150 mg, 0,446 mmol, 1 equiv) em DMF (15 mL) foram adicionados T3P (283,83 mg, 0,892 mmol, 2 equiv) e DIEA (115,29 mg, 0,892 mmol, 2 equiv) gota a gota à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 19 x 250 mm, 5 um; Fase móvel A: Água (10 mMMOL/L NHaHCO;3), Fase móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Gradiente: 31% B a 50% B em 8 min; 220/254 nm; Rt: 8,15 min), para prover 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2- alpiridina-6-ila]-N-[[6-(morfolina-4-ila)piridina-2-ila]metil]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2- carboxamida (Composto 276) (60 mg, 26,30%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 512,4. 'H NMR: (300 MHz, DMSO-ds) 5 2,40 (3H, d), 3,35 (4H, s), 3,47 (4H, dd), 4,47 (2H, d), 6,65 (2H, t), 7,31 (3H, m), 7,49 (2H, m), 7,90 (2H, s), 8,26 (1H, d), 8,33 (1H, m), 9,33 (1H, t). EXEMPLO 278 - Preparação de (R)-N-((3-amino-5-(3-fluorofenil)-6-(3-metilimidazol[1.2- alpiridina-6-ila)pirazina-2-ila)metil)-1-metilpirrolidina-2-carboxamida (Composto 278) ESQUEMA 121 al É o LIA, e Ss o ã E Cr etapa) tenção tetapa 2) Co letapa 3) NH OS . Rd MSN NH OA ar HATU.DIEA ar H Ss letapa 4) i v À Não fempa 5 NAN [Ss Ps ' Exemplo 278 ETAPA 1 Preparação de 3-amino-6-cloro-5-(3-fluorofenil)pirazina-2-carboxamida
[0580] A uma solução agitada de 30% de NH3 (g) em MeOH (20 mL) foi adicionado metil 3-amino-6-cloro-5-(3-fluorofenil)pirazina-2-carboxilato — (900 mg) em porções à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 4 h a 50 ºC. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo para prover 3-amino-6-cloro-5-(3-fluorofenil)pirazina- 2-carboxamida (600 mg) como um amarelo sólido. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 267,0. !H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d') 5 7,21 (1H, m), 7,42 - 7,58 (2H, m), 7,62 (1H, m). ETAPA 2 3-amino-6-cloro-5-(3-fluorofenil)pirazina-2-carbonitrila
[0581] A uma solução agitada de tricloreto de fosforoíla (2 mL) foi adicionada 3-amino-6- cloro-5-(3-fluorofenil)pirazina-2-carboxamida (30 mg) em porções à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 3 h a 90 ºC. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com DCM (20 mL). A reação foi extinta com NaHCO; (aq) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi extraída com CH2Cl2 (2 x mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO. anidro. Após filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC-prep (CH2Cl> / EtOAc 5:1) para prover 3-amino-6-cloro-5-(3-fluorofenil)pirazina-2- carbonitrilo (400 mg) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 249,0. !'H
NMR (300 MHz, Clorofórmio-g' ) à 5,32 (2H, d), 7,21 (1H, m), 7,42 - 7,56 (2H, m), 7,61 (1H, m). ETAPA 3 3-amino-5-(3-fluorofenil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)pirazina-2-carbonitrila
[0582] A uma mistura agitada de 3-amino-6-cloro-5-(3-fluorofenil)pirazina-2-carbonitrila (350 mg, 1,408 mmol, 1 equiv) e ácido [3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]borônico (371,56 mg, 2,111 mmol, 1,50 equiv) em dioxano (20 mL) e HO (2 mL) foram adicionados CsxCO3 (1375,87 mg, 4,223 mmol, 3 equiv) e Pd(dppf)Cl2 (205,99 mg, 0,282 mmol, 0,2 equiv) em porções, à temperatura ambiente e sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 3 h a 90 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi filtrada, o bolo de filtragem foi lavado com CH2Cl2 (1 x 10 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (CH2Clz / MeOH 40:1) para prover 3-amino-5-(3-fluorofenil)-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]pirazina- 2-carbonitrila (300 mg, 61,89%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 345,2. ETAPA 4 3-(aminometil)-6-(3-fluorofenil)-5-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)pirazina-2-amina
[0583] A uma solução agitada de 3-amino-5-(3-fluorofenil)-6-[3-metilimidazol[1.2- alpiridina-6-ila]pirazina-2-carbonitrila (20 mg, 0,058 mmol, 1 equiv) e NH3 e HO (4,07 mg, 0,116 mmol, 2,00 equiv) em EtoH (2 mL) foi adicionado Raney Ni (9,95 mg, 0,116 mmol, 2,00 equiv) em porções, à temperatura ambiente e sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio. A mistura resultante foi filtrada, e o bolo de filtragem foi lavado com EtOH (1 x 10 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar 3-(aminometil)-6-(3- fluorofenil)-5-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]pirazina-2-amina (180 mg, 71,17%) como um sólido amarelo marrom. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 349,3. ETAPA 5 (R)-N-((3-amino-5-(3-fluorofenil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)pirazina-2- ila)metil)-1-metilpirrolidina-2-carboxamida (Composto 278)
[0584] A uma mistura agitada de ácido (2R)-1-metilpirrolidina-2-carboxílico (36,70 mg, 0,284 mmol, 1,10 equiv) em DMF (10 mL) foi adicionado HATU (196,45 mg, 0,517 mmol, 2 equiv) e DIEA (133,55 mg, 1,033 mmol, 4 equiv) em porções à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 10 min à temperatura ambiente. A esta solução agitada foi adicionada 3-(aminometil)-6-(3-fluorofenil)-5-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6- ila]pirazina-2-amina (90 mg, 0,258 mmol, 1 equiv) em porções à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto (mg) foi purificado por meio de prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 30 x 150 mm 5 um; Fase Móvel A (5% de NH; em água:, Fase Móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 60 mL/min; Gradiente: 31% B a 43% B em 7 min; 254; 220 nm; Rt: 6,48 min), para prover (R)-N-((3- amino-5-(3-fluorofenil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)pirazina-2-ila)metil)-1- metilpirrolidina-2-carboxamida (Composto 278) (26 mg, 21,90%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [m + H]J* = 460,3. 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,40 - 1,92 (3H, m), 1,94 - 2,19 (1H, m), 2,22 - 2,39 (7H, m), 2,81 (1H, dd), 3,05 (1H, dd), 4,26 - 4,53 (2H, m), 6,73 (2H, s), 7,02 (1H, dd), 7,09 - 7,51 (6H, m), 7,91 - 8,18 (1H, m), 8,46 (1H, t). EXEMPLOS 279 / 280 - Preparação de 3-amino-N-((3-metóxitetra-hidrofurano-2-ila)metil)- 6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida — (Composto 279 / 280) ESQUEMA 122 CC " É () (O) QE EEE siim Rr MS » h se À À À NãO A (etapa 1) & tetapa 2) & (eps 2) Exemplo 279 Exemplo 280 ETAPA 1 oxima 3-metóxifurano-2-carbaldeído
[0585] Uma mistura de 3-metóxifurano-2-carbaldeído (252 mg, 1,998 mmol, 1 equiv) e cloridrato de hidroxilamina (210 mg, 3,022 mmol, 1,51 equiv) em piridina (4 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Depois de concentrado até secar, o resíduo foi purificado por coluna (PE / acetato de etil = 2/1) para obter N-[(3-metóxifurano-2- ila)Metil-ideno]hidroxilamina (200 mg, 70,9%) como um sólido branco. LCMS: m/z (EST), [M + HJ* = 142,2. ETAPA 2 (3-metóxitetra-hidrofurano-2-ila)metanamina
[0586] Uma mistura de N-[(3-metóxifurano-2-ila)metilideno]hidroxilamina (460 mg, 3,26 mmol, 1 equiv) E Raney Ni (300 mg, 3,502 mmol, 1,07 equiv) em etanol (70 mL) foi hidrogenada sob 1 atm em H> em temperatura ambiente durante 1 h. Após filtrado através de Celite, o filtrado foi concentrado até secar, sob vácuo, e o resíduo foi usado diretamente na próxima etapa. LCMS: m/z (EST), [M + H]J* = 132,2. ETAPA 3 3-amino-N-((3-metóxitetra-hidrofurano-2-ila)metil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)- 5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida
[0587] A uma mistura de ácido 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3- oxazol-2-ila)-pirazina-2-carboxílico (313 mg, 0,931 mmol, 1 equiv) e 1-(3-metóxi-oxolan-2- ila)Mmetanamina (366 mg, 2,790 mmol, 3,00 equiv) em 5 mL de DMF foram adicionados DIEA (1,62 mL, 9,300 mmol, 9,99 equiv) e 50% em peso de uma solução de T;P em acetato de etil (1,77 g, 2,793 mmol, 2,99 equiv). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A reação foi purificada por HPLC preparativa (Coluna: XBridge Prep OBD C18 30 x 150 mm 5 um; Fase Móvel A: água (0,05% de NH3;H2O), Fase Móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 60 mL/min; Gradiente: 23% B a 33% B em 7 min; 254; 220 nm; Rt: 6,45 min) e separação quiral (Coluna: CHIRALPAK IG, 20 x 250 mm, 5 um; Fase Móvel A: Hex:DCM = 3:1 (10 mM de NH3-MeOH)-HPLC, Fase móvel B: ELOH-HPLC; Taxa de fluxo: mL/min; Gradiente: 30 B a 30 B em 50 min; 254/220 nm; RT1: 15,377; RT2: 24,388), para prover 3-amino-N-((3-metóxitetra-hidrofurano-2-ila)metil)-6-(3-metilimidazol[1.2- alpiridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 279) (15 mg, 3,5%) e 3-amino-N-((3-metóxitetra-hidrofurano-2-ila)metil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)- 5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 280) (15 mg, 3,5%) como um sólido amarelo. (Composto 279): LCMS: m/z (EST), [M + H]J* = 450,2. 'H NMR (300 MHz, DMSO- ds) 5 1,93 - 2,00 (2H, m), 2,40 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,41 - 3,48 (1H, m), 3,54 - 3,67 (2H,
m), 3,75 - 3,83 (1H, m), 3,91 - 3,99 (2H, m), 7,20 - 7,23 (1H, d), 7,34 (1H, s), 7,38 (1H, s), 7,47 - 7,50 (1H, d), 7,89 (2H, brs), 8,25 (1H, s), 8,32 (1H, s), 8,66 - 8,70 (1H, t). (Composto 280): LCMS: m/z (ESI), [M + HJ*+ = 450,1. 'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 3 1,93 - 1,99 (2H, m), 2,40 (3H, s), 3,24 (3H, s), 3,41 - 3,48 (1H, m), 3,54 - 3,66 (2H, m), 3,75 - 3,83 (1H, m), 3,91 - 3,98 (2H, m), 7,20 - 7,23 (1H, d), 7,34 (1H, s), 7,38 (1H, s), 7,47 - 7,50 (1H, d), 7,89 (2H, brs), 8,25 (1H, s), 8,32 (1H, s), 8,66 - 8,70 (1H, t). EXEMPLO 281 - Preparação de 3-[(3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3- oxazol-2-ila)pirazina-2-ila)formamido]-N, N,2,2-tetrametilpropanamida (Composto 281) ESQUEMA 123 ” dos ms Vox g W Her mo N anos Sm Memo RSRS A ROO RIO ETAPA 1 2-(5-bromo-2-0x0-1,2-di-hidropiridina-1-ila)propanonitrila
[0588] A uma mistura agitada de ácido 3-[[(terc-butóxi)carbonilaJamino]-2,2- dimetilpropanóico (250 mg, 1,151 mmol, 1 equiv), HATU (525,02 mg, 1,381 mmol, 1,2 equiv) e DIEA (743,58 mg, 5,753 mmol, 5 equiv) em DMF (5 mL) foi adicionada uma solução de dimetilamina (1,15 mL, 2,301 mmol, 2 equiv) gota a gota a O ºC, seguido por agitação durante 2 h a O ºC. A mistura resultante foi diluída com EtOAc (30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 10 mL), e secadas sobre Na2SO, anidro. Após a filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para prover terc-butil N-[2-(dimetilcarbamoíla)-2,2-dimetiletil|carbamato (200 mg, 71,1%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 245,4. ETAPA 2 3-amino-N, N,2,2-tetrametilpropanamida
[0589] Em um frasco de 6 mL foram adicionados terc-butil N-[2-(dimetilcarbamoíla)-2,2- dimetiletil|carbamato (190 mg, 0,778 mmol, 1 equiv) e uma solução de cloreto de hidrogênio em dioxano (4 M, 5 mL) e dioxano (3 mL) à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h. A mistura de reação foi concentrada para prover 3-amino-N,N,2,2-tetrametilpropanamida (110 mg, 98,0%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 145,4. ETAPA 3 3-[(3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2- ila)formamido]-N, N,2,2-tetrametilpropanamida
[0590] Em um frasco de 6 mL foram adicionados 3-amino-N,N,2,2-tetrametilpropanamida (110 mg, 0,72 mmol, 2 equiv), ácido 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5- (1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (120 mg, 0,36 mmol, 1 equiv), HATU (164 mg, 0,432 mmol, 1,2 equiv), DIEA (140 mg, 1,08 mmol, 3 equiv) e DMF (1,5 mL) à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2h. A mistura resultante foi diluída com EtOAc (20 mL). O resíduo foi lavado com salmoura (3 x 10 mL), e secado sobre Na2SO. anidro. Após filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: X Bridge Prep OBD C18 30 x 150 mm 5 um; Fase Móvel A: água (0,05% de NH3H2O), Fase Móvel B: ACN; taxa de fluxo: 60 mL/min; gradiente: 25% de B até 40% de B em 7 min; 254/220 nm; TR: 5,77 min), para obter 3- [(3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2- ila)formamido]-N,N,2,2-tetrametilpropanamida (10 mg, 6,0%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 463,3. 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,26 (6H, s), 2,47 (3H, d), 2,95 (6H, s), 3,44 (2H, d), 7,11 (1H, dd), 7,38 (1H, d), 7,41 (1H, d), 7,49 (1H, dd), 7,91 (2H, s), 8,28 (1H, d), 8,35 (1H, dd), 8,79 (1H, t). EXEMPLO 284 - Preparação de 3-amino-N-[(6-[6-metil-2,6-diazaspiro[3.3]heptano-2- ila]piridina-2-ila)metil]-6-[3-metilimidazol[1,2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina- 2-carboxamida (Composto 284) ESQUEMA 124
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N N T a o LIAIH4, THF,70ºC úS EO < É ÃO letapa 1) Ss HN A, tetapa 3) 2 Exemplo 284 ETAPA 1 terc-butil 6-(6-cianopiridina-2-ila)-2,6-diazaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato
[0591] A uma mistura de 6-fluoropiridina-2-carbonitrila (1 g, 8,190 mmol, 1 equiv) e terc- butil 2,6-diazaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato (3,25 g, 16,380 mmol, 2 equiv) em DMF (25 mL) foram adicionados K2CO;3 (2,26 g, 16,380 mmol, 2 equiv) em porções à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 3 h a 50 ºC sob atmosfera de ar. À mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, e eluída com PE / EtOAc (2:1) para prover terc- butil 6-(6-cianopiridina-2-ila)-2,6-diazaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato (1,2 g, 48,78%) como um sólido branco. LCMS: m/z (EST), [M + H]J* = 301,2. !H NMR: (300 MHz, DMSO- ds) 5 1,38 (9H, s), 4,03 (4H, s), 4,12 (4H, s), 6,68 (1H, dd), 7,20 (1H, dd), 7,67 (1H, dd). ETAPA 2 1-(6-[6-metil-2,6-diazaspiro[3.3]heptano-2-ila]piridina-2-ila)metanamina
[0592] A uma solução de terc-butil 6-(6-cianopiridina-2-ila)-2,6-diazaspiro[3.3]heptano-2- carboxilato (300 mg, 0,999 mmol, 1 equiv) em THF (15 mL) foi adicionado LiAlHa (189,54 mg, 4,994 mmol, 5 equiv) em porções a O ºC sob atmosfera de ar. A mistura foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 3 h a 70 ºC sob atmosfera de ar. A reação foi extinta à temperatura ambiente com água / gelo, e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO, anidro. Após a filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para prover 1-(6-[6-metil-2,6-diazaspiro[3.3]heptano-2-ila]piridina-2-ila)metanamina (100 mg, 45,86%) como um óleo amarelo. *H NMR: (300 MHz, DMSO-ds) 5 1,30 (2H, d), 2,18 (3H, s), 3,10 (4H, d), 3,60 (2H, s), 3,94 (4H, s), 6,19 (1H, d), 6,67 (1H, d), 7,45 (1H, t). ETAPA 3
3-amino-N-[(6-[6-metil-2,6-diazaspiro[3.3]heptano-2-ila]piridina-2-ila)metil]-6-[3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida — (Composto 284)
[0593] A uma solução de ácido 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3- oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (90 mg, 0,268 mmol, 1 equiv) e 1-(6-[6-metil-2,6- diazaspiro[3.3]heptano-2-ila]piridina-2-ila)metanamina (116,84 mg, 0,535 mmol, 2 equiv) em DMF (10 mL) foram adicionados T3P (170,30 mg, 0,535 mmol, 2 equiv) e DIEA (69,17 mg, 0,535 mmol, 2 equiv) gota a gota à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de prep- HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 19 x 250 mm, 5 um; Fase Móvel A: água (0,05% de NH3H2O), Fase Móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Gradiente: 29% B a 38% B em 8 min; 254; 220 nm; Rt: 6,95 min), para prover 3-amino- N-[(6-[6-metil-2,6-diazaspiro[3.3]heptano-2-ila]piridina-2-ila)metil]-6-[3-metilimidazol[1.2- alpiridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 284) (30 mg, 20,89%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 537,4. !'H NMR: (300 MHz, DMSO-ds) 5 2,14 (3H, s), 2,40 (3H, d), 3,09 (4H, s), 3,84 (4H, s), 4,43 (2H, d), 6,21 (1H, d), 6,58 (1H, d), 7,26 (1H, dd), 7,34 (1H, d), 7,39 (1H, s), 7,45 (1H, m), 7,52 (1H, dd), 7,89 (2H, s), 8,25 (1H, d), 8,32 (1H, s), 9,34 (1H, s). EXEMPLO 285 - 3-amino-N-([6-[(3R)-3,4-dimetilpiperazina-1-ila]piridina-2-ila]Jmetil)-6-[3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida — (Composto 285) ESQUEMA 125 nn. no o qu w Bene 285 oleo MOTAS AO 2 S CEA 2 Raney NiMeoHNH3.H20 É” Hz o To Nº tetapa 1) nó letapa 2) — HAN - À etapa 3) SS Ns ETAPA 1 6-[(3R)-3,4-dimetilpiperazina-1-ila]piridina-2-carbonitrila
[0594] Em um tubo selado de 40 mL foram adicionados (2R)-1,2-dimetilpiperazina (607,9 mg, 5,32 mmol, 1,3 equiv), 6-fluoropiridina-2-carbonitrila (500 mg, 4,095 mmol, 1 equiv), K2CO3 (1131,89 mg, 8,190 mmol, 2 equiv) e DMF (10 mL) à temperatura ambiente. À mistura resultante foi agitada durante 3 horas a 50 ºC. A reação foi extinta pela adição de uma solução saturada de NaCl (aq) (250 mL) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (2 x 125 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl (aq) (250 mL), e secadas sobre Na2SO, anidro. Após filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (CH2Cl2/MeOH 30:1) para prover 6-[(3R)-3,4-dimetilpiperazina-1-ila]piridina-2-carbonitrila (540 mg, 60,97%) como um óleo incolor. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 217,3. ETAPA 2 1-[6-[(3R)-3,4-dimetilpiperazina-1-ila]piridina-2-ila)Jmetanamina
[0595] A uma mistura agitada de 6-[(3R)-3,4-dimetilpiperazina-1-ila]piridina-2-carbonitrila (200 mg, 0,925 mmol, 1 equiv) em MeOH (5 mL) e NH3 e H2O (0,5 mL) foram adicionados Raney Ni (15,84 mg, 0,185 mmol, 0,20 equiv) gota a gota / em porções, à temperatura ambiente e sob atmosfera de hidrogênio. A mistura resultante foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto / mistura bruta resultante proveu 1-[6- [(3R)-3,4-dimetilpiperazina-1-ila]piridina-2-ila]metanamina (162 mg, 79,52%) como um óleo incolor, sendo usado na próxima etapa diretamente, sem purificação adicional. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 221,4. ETAPA 3 3-amino-N-([6-[(3R)-3,4-dimetilpiperazina-1-ila]piridina-2-ilaJmetil)-6-[3-metilimidazol[1.2- alpiridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida
[0596] A uma solução / mistura agitada de ácido 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2- a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (100 mg, 0,297 mmol, 1 equiv) e 1-[6-[(3R)-3,4-dimetilpiperazina-1-ila]piridina-2-ila)Jmetanamina (98,27 mg, 0,446 mmol, 1,5 equiv) em DMF (5 mL) foram adicionados HATU (226,12 mg, 0,595 mmol, 2 equiv) e DIEA (115,29 mg, 0,892 mmol, 3 equiv) gota a gota / em porções, à temperatura ambiente e sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi extraída com CH2Cl2 (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 10 mL), e secadas sobre Na2SO,. anidro. Após filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC-prep (CH2Cl2 / MeOH 15:1). O produto bruto (80 mg) foi purificado por meio de prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 19 x 250 mm, 5 um; Fase móvel A:, Fase móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Gradiente: 34% B a 45% B em 8 min; 254; 220 nm; Rt: 7,53 min), para gerar 3-amino-N- ([6-[(3R)-3,4-dimetilpiperazina-1-ila]piridina-2-ila]metil)-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina- 6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 285) (20 mg, 12,49%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 539,4. *'H NMR (DMSO-de, 40 MHz) 5 1,7 (3H, d), 2,7 (2H, s), 2,9 (3H, s), 3,2 (5H, s), 3,6 (1H, s), 4,7 - 4,9 (2H, m), 5,3 (1H, d), 7,5 (2H, dd), 8,0 (1H, d), 8,2 (2H, d), 8,2 - 8,4 (2H, m), 8,7 (1H, s), 9,1 (1H, d), 10,1 (1H, . EXEMPLO 287-2 - (S)-3-amino-N-((6-(2,4-dimetilpiperazina-1-ila)piridina-2-ila)metil)-6-(3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 287- 2) ESQUEMA 126
EN k &. É. É. º RA on ( NV & nó epa) > etapa IN tetapa 3) O. ss Exemplo 287-2 ETAPA 1 6-[(3S)-3,4-dimetilpiperazina-1-ila]piridina-2-carbonitrila
[0597] Em um tubo selado de 40 mL foram adicionados (3S)-1,3-dimetilpiperazina (607,89 mg, 5,323 mmol, 1,3 equiv), 6-fluoropiridina-2-carbonitrila (500 mg, 4,095 mmol, 1 equiv), KCO3 (1131,89 mg, 8,190 mmol, 2 equiv) e DMF (10 mL) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 3 horas a 50 ºC. A reação foi extinta pela adição de uma solução saturada de NaCl (aq) (250 mL) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (2 x 125 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl (aq) saturado (250 mL), e secadas sobre Na>SO,
anidro. Após filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (CH2Cl2 / MeOH 30:1) para prover 6-[(2S)-2,4-dimetilpiperazina-1- ila]piridina-2-carbonitrila (280 mg, 31,61%) como um óleo incolor. LCMS: m/z (EST), [M + H]J* = 217,3. ETAPA 2 1-[6-[(2S)-2,4-dimetilpiperazina-1-ila]piridina-2-ila)Jmetanamina
[0598] A uma solução / mistura agitada de 6-[(2S)-2,4-dimetilpiperazina-1-ila]piridina-2- carbonitrila (280 mg, 1,295 mmol, 1 equiv) em MeOH (5 mL) e NHANH7 e H2O (0,5 mL) foram adicionados Raney Ni (22,18 mg, 0,259 mmol, 0,2 equiv) gota a gota / em porções, à temperatura ambiente e sob atmosfera de hidrogênio. A mistura resultante foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida e para prover 1-[6-[(2S)-2,4-dimetilpiperazina-1- ila]piridina-2-ila)Jmetanamina (200 mg, 70,12%) como um sólido incolor. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 221,4. ETAPA 3 3-amino-N-([6-[(2S)-2,4-dimetilpiperazina-1-ila]piridina-2-ila]Jmetil)-6-[3-metilimidazol[1.2- alpiridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 287-2)
[0599] A uma solução / mistura agitada de ácido 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2- a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (100 mg, 0,297 mmol, 1 equiv) e 1-[6-[(2S8)-2,4-dimetilpiperazina-1-ila]piridina-2-ila)Jmetanamina (98,27 mg, 0,446 mmol, 1,50 equiv) em DMF (10 mL) foram adicionados HATU (226,12 mg, 0,595 mmol, 2 equiv) e DIEA (115,29 mg, 0,892 mmol, 3 equiv) gota a gota / em porções, à temperatura ambiente e sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi extraída com CH2Cl2z (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3x20 mL), e secadas sobre Na2SO,. anidro. Após filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC-prep (CH2Cl2 / MeOH 15:1). O produto bruto (80 mg) foi purificado por meio de prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 19 x 250 mm, 5 um; Fase móvel A:, Fase móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Gradiente: 36% B a 47% B em 8 min; 254; 220 nm; Rt: 7,65 min), para prover 3-amino- N-([6-[(2S)-2,4-dimetilpiperazina-1-ila]piridina-2-ila]Jmetil)-6-[3-metilimidazol[1.2- alpiridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 287-2) (20 mg,
12,49%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 539,4. !H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 0,9 (3H, d), 1,7 (1H, t), 1,8 (1H, dd), 2,0 (3H, s), 2,3 (1H, d), 2,4 (4H, s), 2,8 - 2,9 (1H, m), 3,9 (1H, d), 4,3 (1H, s), 4,5 (2H, dd), 6,6 (2H, dd), 7,2 (1H, dd), 7,3 (1H, s), 7,4 (1H, s), 7,4 - 7,5 (2H, m), 7,9 (1H, s), 8,3 (1H, s), 8,4 (1H, s), 9,3 (1H, t).
[0600] Os compostos listados na tabela abaixo foram preparados usando métodos descritos para o Composto 287-2. Exemplo / número LCMS do Composto [M + H]* 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 as h 1,57 (4H, s), 1,92 - 2,33 (7H, m), í N o 2,40 - 2,51 (3H, m) 4,36 (2H, s), 73 a N 551,5 4,48 (2H, d), 6,57 (2H, t), 7,20 - OTNAN nº 7,31 (1H, d), 7,35 (1H, d), 7,39 - OO 7,55 (3H, m), 7,94 (2H, s), 8,27 NH, (1H, d), 8,38 (1H, s), 9,33 (1H, d) 1H NMR (40 MHz, DMSO-ds) 5 IV Í 1,57 (1H, d), 1,96 (3H, s), 2,23 | N CJ (1H, q), 2,44 (5H, d), 2,89 (2H, 174 o N 537,3 d), 4,12 (2H, d), 4,47 (2H, d), OT NAN nã 6,29 (1H, d), 6,59 (1H, d), 7,24 OO (1H, dd), 7,32 - 7,54 (4H, m), NH,> 7,93 (2H, s), 8,28 (1H, d), 8,37 (1H, s), 9,38 (1H, t) à 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 EX ú 1,75 (6H, td), 2,11 (3H, s), 2,42 | Jd GH, s), 2,68 (3H, d), 4,61 (2H, 176 CA Às E 524,5 d), 7,17 (2H, t), 7,28 (1H, dd), Ns | as | 7,38 (2H, dd), 7,51 (1H, d), 7,69 TX (1H, t), 7,93 (2H, s), 8,25 - 8,37 (2H, m), 9,46 (1H, t)
Exemplo / número LCMS do Composto [M + H]* 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,41 (1H, s), 1,47 (1H, d), 2,05 N 3H, s), 2,30 (1H, d), 2,36 (1H, A (3H, 5), 2,30 (1H, d), 2,36 ( ss E d), 2,43 (3H, s), 3,01 - 3,13 (2H, NOSZ N m), 3,24 (1H, d), 4,39 - 4,51 282 e 537,3 AN O (3H, m), 6,32 (1H, d), 6,53 (1H, A PP d), 7,24 (1H, dd), 7,35 (1H, d), NH 7,38 - 7,47 (2H, m), 7,47 - 7,55 (1H, m), 7,94 (2H, s), 8,27 (1H, d), 8,38 (1H, d), 9,41 (1H, t) 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,41 (1H, s), 1,47 (1H, d), 2,05 nv (3H, s), 2,29 (1H, d), 2,36 (1H, WE ú d), 2,40-2,46 (3H, m), 3,00 - | / 3,13 (2H, m), 3,24 (1H, d), 4,39
N N 283 4 537,3 - 4,51 (3H, m), 6,31 (1H, d),
O ES O 6,53 (1H, d), 7,24 (1H, dd), 7,35 No NS ". (1H, d), 7,38 - 7,47 (2H, m), * 7,47 - 7,55 (1H, m), 7,94 (2H, s), 8,27 (1H, d), 8,38 (1H, s), 9,41 (1H, t) TH NMR (DMSO-de, 40 MHz) 5 N- 0,8 (3H, d), 1,9 (2H, s), 2,1 (3H,
SS O ( Y s), 2,4 (SH, s), 2,8 (1H, t), 3,9 vn AZ “8 (1H, d), 4,0 (1H, d), 4,5 (2H, d), 286 fx 1 539,4 É No 6,6 (1H, d), 6,7 (1H, d), 7,2 (1H, NAN A) s S d), 7,4 (2H, d), 7,5 (2H, t), 7,9 e (2H, s), 8,3 (1H, s), 84 (1H, s), 9,3 (1H, O)
Exemplo / número LCMS do Composto [M + H]* 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,0 (3H, d), 1,7-1,9 (2H, m), 2,0
N EX À (3H, s), 2,3 - 24 (4H, m), 2,5
N | > [ A (1H, s), 2,9 (1H, td), 3,9 (1H, d),
N N 287-1 4 539,4 4,4 (1H, s), 4,4 - 4,6 (2H, m),
O N NÉ O uu dd o 6,6 - 6,6 (m, 2H), 6,9 (dd, 1H), NE 7,4A- 7,4 (m, 2H), 7,5 (dd, 1H), 2 8,0 (t, 1H), 8,1 (s, 2H), 9,4 (t, 1H) EXEMPLO 290 - Preparação de (2S)-N-[[3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-[3-metil-imidazol-[1.2- alpiridina-6-ila]pirazina-2-ila]Jmetil Joxolano-2-carboxamida (Composto 290) ESQUEMA 127 NA Nx É So. À 4. Ns, o Ns i o É Doo 1d es Ea a it a bi O 7 o Ho Por WA LAH, THEO — Qd L 1THOPA, THE 7000, É q v ho, FA Ê SENBAÇÕO É o” 1 4dicrare Não 101, 3ãoo CO tetapa 2) E Ao tetapa 3) KR ds te 2 ? NH NH letapa 1) "» Rd. & nb a GD ar al E ES Ses NEON etapa 4) Se etapa 5) Te ne Exemplo 290 ETAPA 1 metil 3-metil-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)pirazina
[0601] Uma “solução de metil 3-amino-6-cloro-5-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)pirazina-2- carboxilato (3,0 g, 11,8 mmol, 1 equiv) em dioxano (50 mL) foi tratada com ácido [3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]borônico (4,15 g, 23,6 mmol, 2,00 equiv), Pd(dppf)Cl (0,86 g, 1,19 mmol, 0,1 equiv) e K3PO. (7,50 g, 35,3 mmol, 3,0 equiv) em HO (5,0 mL) sob atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente, aquecida durante 2 h a 90 ºC, resfriada até à temperatura ambiente, concentrada, purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica, e eluída com CH2Clz / MeOH (20/1) para gerar metil 3-metil-6-[3-
metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)pirazina-2-carboxilato (1,8 go, 44%) como um sólido amarelo claro. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 351,3.
ETAPA 2 3-metil-6-[3-metil-imidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)pirazina-2- carbaldeído
[0602] Uma solução de metil 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(2H-1,2,3- triazol-2-ila)pirazina-2-carboxilato (1,0 g, 2,85 mmol, 1 equiv) em THF (20 mL) foi tratada com LiAIlHa (162,5 mg, 4,28 mmol, 1,5 equiv) a -70 ºC, agitado por 2 h, extinta com acetato de etil (25 mL), e purificada por Prep-TLC para prover 3-metil-6-[3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)pirazina-2-carbaldeído (280 mg, 31%) como um sólido amarelo claro. LCMS: m/z (EST), [M + H]J* = 321,1. ETAPA 3 N-[(3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)pirazina-2- ila)Metil]-2-metilpropano-2-sulfinamida
[0603] Uma mistura de 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(2H-1,2,3- triazol-2-ila)pirazina-2-carbaldeído (260 mg, 0,81 mmol, 1 equiv) e 2-metilpropano-2- sulfinamida (195 mg, 1,62 mmol, 2,0 equiv) em THF (2,5 mL) foi tratada com Ti(Oi-Pr)a (2,5 mL) em temperatura ambiente, aquecida a 70 ºC durante 2 h, resfriada até a temperatura ambiente, adicionando-se NaBH, (123 mg, 3,25 mmol, 4,0 equiv). A mistura foi agitada durante 2 h, extinta com 2,0 ml de água, e filtrada. O sólido foi lavado por DCM / MeOH = 5/1 (20 ml), combinado com a camada orgânica, concentrado, e purificado por Prep-TLC (DCM / MeOH = 50/1) para resultar em N-[(3-amino-6-[3-metilimidazol|[1.2- alpiridina-6-ila]-5-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)pirazina-2-ila)metil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (230 mg, 67%) como um sólido amarelo claro. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 426,3. ETAPA 4 (2S)-N-[[3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]pirazina-2- ilaJmetil]-1-metilpirrolidina-2-carboxamida
[0604] Uma solução de N-[(3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(2H-1,2,3- triazol-2-ila)pirazina-2-ila)metil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (160 mg, 0,36 mmol, 1 equiv) em DCM (2,0 mL) foi tratada com HCI (gás) em 1,4-dioxano (2,0 mL, 4,0 mol/L) à temperatura ambiente, agitada por 2 h, e concentrada para prover 3-(aminometil)-5-[3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-6-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)pirazina-2-amina — (1600 mg, bruto). LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 322,3. ETAPA 5 (2S)-N-[[3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]pirazina-2- ilaJmetilJoxolano-2-carboxamida (Composto 290)
[0605] Uma solução de ácido (2R)-1-metilpirrolidina-2-carboxílico (112,5 mg, 0,87 mmol, 2,0 equiv) em DMF (3,0 mL) foi tratada com HATU (331 mg, 0,87 mmol, 2,00 equiv) durante 20 min à temperatura ambiente, seguido pela adição de 3-(aminometil)-5-[3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-6-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)pirazina-2-amina (140 mg, 0,44 mmol, 1 equiv) e DIEA (167 mg, 1,31 mmol, 3,0 equiv) gota a gota à temperatura ambiente, agitando-se durante 2 h. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (DCM / MeOH = 30/1) para prover (2R)-N-[(3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(2H-1,2,3- triazol-2-ila)pirazina-2-ila)metil]-1-metilpirrolidina-2-carboxamida (65 mg, 35%) como um sólido branco. LCMS [M + H] = 433,3. !H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,74 (3H, m), 2,11 (1H, m), 2,32 (7H, d), 2,82 (1H, dd), 3,07 (1H, dd), 4,46 (2H, t), 6,87 (1H, dd), 7,15 (2H, s), 7,35 (1H, s), 7,42 (1H, d), 7,55 (1H, d), 8,09 (2H, s), 8,49 (1H, t). EXEMPLO 291 - Preparação de (2R)-N-[[3-amino-5-(3,5-difluorofenil)-6-[3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]pirazina-2-ila]Jmetil]-1-metilpirrolidina-2-carboxamida (Composto 291) ESQUEMA 128 F Fo , Ad Es s LO, NHy, MeOH Os POC 90º LL, <C. ? A cpa) e ” Te e terapa 4)
N a so e po Exemplo 291 ETAPA 1 metil 3-amino-6-cloro-5-(3,5-difluorofenil)pirazina-2-carboxilato
[0606] A uma mistura agitada de metil 3-amino-5,6-dicloropirazina-2-carboxilato (4 9, 18,016 mmol, 1 equiv) e ácido (3,5-difluorofenil)borônico (2,90 g, 18,376 mmol, 1,02 equiv) em 1,4-dioxano (100 mL) e H2O (5 mL) foram adicionados K3PO4 (7,65 g, 36,031 mmol, 2 equiv) e Pd(dppf)Cl2 (2,64 g, 3,603 mmol, 0,2 equiv) em porções, à temperatura ambiente e sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 3 h a 70 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi filtrada, e o bolo de filtragem foi lavado com CH2Clz (1 x 30 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, e eluído com CH2CI2/EtOAc: (4:1) para obter metil 3-amino-6-cloro-5-(3,5-difluorofenil)pirazina-2- carboxilato (49, 74,09%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 300,2. 1H NMR: (300 MHz, DMSO-ds) 5 3,89 (3H, s), 7,47 (3H, dd), 7,66 (2H, s). ETAPA 2 3-amino-6-cloro-5-(3,5-difluorofenil)pirazina-2-carboxamida
[0607] A uma solução agitada de 30% de NH3 em MeOH (100 mL) foi adicionado metil 3- amino-6-cloro-5-(3,5-difluorofenil)pirazina-2-carboxilato (4 g, 13,348 mmol, 1 equiv) em porções à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 4 h a 50 ºC. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo para prover 3-amino-6-cloro-5-(3,5- difluorofenil)pirazina-2-carboxamida (3,5 g, 92,11%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 285,2. 'H NMR: (300 MHz, DMSO-ds) 5 7,43 (3H, m), 7,75 (3H, s), 8,04 (1H,s). ETAPA 3 3-amino-6-cloro-5-(3,5-difluorofenil)pirazina-2-carbonitrila
[0608] A uma solução agitada de tricloreto de fósforo (40 mL) foi adicionada 3-amino-6- cloro-5-(3,5-difluorofenil)pirazina-2-carboxamida (2 g, 7,026 mmol, 1 equiv) em porções à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por 12 h a 90 ºC. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com DCM (20 mL). A reação foi extinta com NaHCO;3 (aq) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi extraída com CH2Cl> (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre NazSO. anidro. Após filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (PE / EtOAc 1:1) para prover 3-amino-6-cloro-5-(3,5-
difluorofenil)pirazina-2-carbonitrila (700 mg, 37,36%) como um amarelo sólido. !'H NMR: (300 MHz, DMSO-ds) 5 7,43 (3H, m), 7,73 (2H, s). ETAPA 4 3-amino-5-(3,5-difluorofenil)-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]pirazina-2-carbonitrila
[0609] A uma mistura agitada de 3-amino-6-cloro-5-(3,5-difluorofenil)pirazina-2- carbonitrila (600 mg, 2,250 mmol, 1 equiv) e ácido [3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6- ila]borônico (791,99 mg, 4,500 mmol, 2,00 equiv) em 1,4-dioxano (30 mL) e H2O (4 mL) foram adicionados Cs,CO3 (1466,34 mg, 4,500 mmol, 2 equiv) e Pd(dppf)Cl2 (329,30 mg, 0,450 mmol, 0,2 equiv) em porções, à temperatura ambiente e sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 3 h a 90 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi filtrada, e o bolo de filtragem foi lavado com CH2Cl (1 x 10 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (CHClk / MeOH 30:1) para prover 3-amino-5-(3,5-difluorofenil)-6-[3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]pirazina-2-carbonitrila (300 mg, 36,79%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 363,3. 'H NMR: (300 MHz, DMSO-ds) 5 2,37 (3H, m), 6,94 (1H, dd), 7,13 (2H, m), 7,37 (3H, m), 7,67 (2H, s), 8,18 (1H, m). ETAPA 5 3- (aminometil)-6-(3,5-difluorofenil)-5-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]pirazina-2-amina
[0610] A uma solução agitada de 3-amino-5-(3,5-difluorofenil)-6-[3-metilimidazol[1.2- alpiridina-6-ila]pirazina-2-carbonitrila (100 mg, 0,276 mmol, 1 equiv) e NH3 e HO (1 mL) em MeOH (15 mL) foi adicionado Raney Ni (47,29 mg, 0,552 mmol, 2 equiv) em porções, à temperatura ambiente e sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio. A mistura resultante foi filtrada, e o bolo de filtragem foi lavado com MeOH (1 x 10 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar 3-(aminometil)-6-(3,5-difluorofenil)-5-[3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]pirazina-2-amina (90 mg, 89,01%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 367,3. ETAPA 6 (2R)-N-[[3-amino-5-(3,5-difluorofenil)-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]pirazina-2- ilaJmetil]-1-metilpirrolidina-2-carboxamida (Composto 291)
[0611] A uma mistura agitada de ácido (2R)-1-metilpirrolidina-2-carboxílico (56,41 mg, 0,437 mmol, 2,00 equiv) em DMF (10 mL) foi adicionado HATU (166,05 mg, 0,437 mmol, 2 equiv) e DIEA (56,44 mg, 0,437 mmol, 2 equiv) em porções à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 10 min à temperatura ambiente. Em seguida, a essa solução agitada foi adicionada 3-(aminometil)-6-(3,5-difluorofenil)-5-[3-metilimidazol[1.2- a]piridina-6-ila]pirazina-2-amina (80 mg, 0,218 mmol, 1 equiv) em porções à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por Prep- HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm, 5 um; Fase móvel A: água, Fase móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Gradiente: 35% B a 48% B em 7 min; 254/220 nm; Rt: 6,77 min), para prover (2R)-N-[[3-amino-5-(3,5- difluorofenil)-6-[3-metilimidazol|[1.2-a]piridina-6-ila]pirazina-2-ila metil]-1-metilpirrolidina- 2-carboxamida (Composto 291) (7 mg, 6,71%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 478,4. 'H NMR: (300 MHz, DMSO-ds) 5 1,72 (3H, s), 2,11 (1H, dd), 2,34 (7H, m), 2,81 (1H, dd), 3,04 (1H, m), 4,40 (2H, m), 6,77 (2H, s), 7,00 (1H, dd), 7,09 (2H, m), 7,25 (1H, tt), 7,40 (2H, m), 8,09 (1H, t), 8,45 (1H, t). EXAMPLE 296-1 - Preparação de 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3- oxazol-2-ila)-N-[(2S)-1-(1H-1,2,3-triazol-1-ila)propano-2-ila]pirazina-2-carboxamida (Composto 296-1) ESQUEMA 129 BOCHN e MSC, TEA BocHN sons o BON INN, + BON a N, í DCM, ºC, 3h : K2CO;, DMF 2 ley 2 o Ee .
ANN | AA Ex pá TO SEE SA a o Roo Bea aa EAD WE Exemplo 296-1 ETAPA 1 (S)-2-((terc-butóxicarbonil)amino)propilmetanossulfonato
[0612] A uma solução agitada de terc-butil N-[(2S)-1-hidróxipropano-2-ila]carbamato (5,0 g, 28,534 mmol, 1 equiv) e TEA (3753,60 mg, 37,095 mmol, 1,3 equiv) em DCM foi adicionado MsCI (4,90 g, 42,801 mmol, 1,5 equiv) gota a gota a O ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi extraída com CH2Clz (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 20 mL), e secadas sobre Na2SO, anidro. Após filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Isto resultou em (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propilmetanossulfonato (6,5 g, 89,9%) como um sólido branco. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = nenhum sinal de MS. ETAPA 2 terc-butil (S)-(1-(1H-1,2,3-triazol-1-ila)propano-2-ila)carbamato
[0613] A uma solução agitada de terc-butil N-[(2S)-1-(metanossulfoniloxi)propano-2- ilal|carbamato (3 g, 11,843 mmol, 1 equiv) e 1H-1,2,3-triazol (1,23 g, 17,765 mmol, 1,50 equiv) em DMF (50 mL) foi adicionado K2CO3 (3,27 g, 23,686 mmol, 2,00 equiv) em porções. A mistura resultante foi agitada a 90 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi diluída com acetato de etil (10 mL), e lavada com água (2 x 10 mL). A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa para gerar terc-butil (S)-(1-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)propano-2-ila)carbamato (1,2 9, 44,7%) e terc-butil (S)-(1-(1H-1,2,3-triazol-1-ila)propano-2-ila)carbamato (0,62 g, 23,1%) como um sólido branco. Terc-butil (S)-(1-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)propano-2-ila)carbamato: *H NMR (300 MHz, clorofórmio-d') 5 1,09 (3H, d), 1,43 (9H, s), 4,21 (1H, s), 4,51 (2H, d), 7,63 (2H, s). Terc-butil (S)-(1-(1H-1,2,3-triazol-1-ila)propano-2-ila)carbamato: *H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 1,02 (4H, d), 1,33 (9H, s), 3,91 (1H, p), 4,34 (2H, qd), 6,92 (1H, d), 7,70 (1H, s), 8,01 (1H, d). ETAPA 3 Dicloridrato de (S)-1-(1H-1,2,3-triazol-1-ila)propano-2-amina
[0614] A uma solução agitada de terc-butil (S)-(1-(1H-1,2,3-triazol-1-ila)propano-2- ila)carbamato (280 mg, 1 equiv) em 1,4-dioxano (5 mL) foi adicionado 4 M de HCl em 1,4- dioxano (5 mL) gota a gota a 25 ºC. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A concentração até secar resultou em dicloridrato de (S)-1-(1H-1,2,3-triazol- 1-ila)propano-2-amina (266 mg, 90,5%) como um sólido branco. O produto bruto foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. 'H NMR (300 MHz, DMSO- ds) 5 1,13 (3H, d), 3,68 (1H, dt), 4,63 (2H, qd), 7,78 (1H, s), 8,24 (1H, s), 8,44 (2H, s). ETAPA 4 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)-N-[(28)-1-(1H-1,2,3- triazol-1-ila)propano-2-ila]pirazina-2-carboxamida
[0615] A uma mistura agitada de (2S)-1-(1H-1,2,3-triazol-1-ila)propano-2-amina (45 mg, 0,357 mmol, 1,50 equiv), ácido 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3- oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (80 mg, 0,238 mmol, 1 equiv) e DIEA (184,46 mg, 1,427 mmol, 6,00 equiv) em DMF foi adicionado T3P (454,12 mg, 0,714 mmol, 3,00 equiv, 50%) gota a gota a O ºC. A mistura de reação foi purificada por Prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: Shiseido CAPCELLCORE C18, 2,1 x 50 mm, 2,7 um; Fase móvel A: Água 1 0,05% TFA, Fase móvel B: ACN / 0,05% TFA; Taxa de fluxo: 1,0 mL/min; Gradiente: 5% B a 95% B em 2,0 min, manter 0,7 min; 254 nm), para prover 3-amino-6- [3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)-N-[(28)-1-(1H-1,2,3-triazol-1- ila)propano-2-ila]pirazina-2-carboxamida (Composto 296-1) (75 mg, 70,9%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 445,3. !H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 1,19 (3H, d), 2,45 (3H, d), 4,49 - 4,71 (3H, m), 7,19 (1H, dd), 7,37 (2H, dd), 7,48 (1H, dd), 7,69 (1H, d), 7,80 (2H, s), 8,10 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,28 - 8,35 (1H, m), 8,75 (1H, d). EXEMPLO 296-2 - Preparação de 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3- oxazol-2-ila)-N-[(2R)-1-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)propano-2-ila]pirazina-2-carboxamida (Composto 296-2) ESQUEMA 130
NS tetapa 1) so, 1h tetapa 2) dd. ao BocHN N-Nºo amHCIindioxano — HW ú& e af Sã memo RETO: Exemplo 296-2
ETAPA 1 (R)-2-((terc-butóxicarbonil)amino)propilmetanossulfonato
[0616] A uma solução agitada de terc-butil N-[(2R)-1-hidróxipropano-2-ila]carbamato (3 g, 17,121 mmol, 1 equiv) e MsCI (2,55 g, 22,257 mmol, 1,3 equiv) em DCM (50 mL) foi adicionado TEA (3,46 g, 34,241 mmol, 2 equiv) em porções a O ºC durante 2 h. A mistura de reação foi extinta com H2O com NaHCO;3 (10 mL), extraída com DCM (3 x 20 mL), e a camada orgânica foi secada sobre NarSOs. Isto resultou em (R)-2-((terc- butóxicarbonil)amino)propilmetanossulfonato (6,5 g, 89,9%) como um sólido branco.
LCMS: m/z (ESI), [M + H-tBu + MeCN]J* = 239,1.
ETAPA 2 terc-butil N-[(2R)-1-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)propano-2-ila]|carbamato
[0617] Em um frasco de 10 mL foi adicionado terc-butil N-[(2R)-1-(2H-1,2,3-triazol-2- ila)propano-2-ila]|carbamato (5 g, 19,739 mmol, 1 equiv), 1H-1,2,3-triazol (2,04 g, 29,608 mmol, 1,50 equiv), K2CO3 (5,46 g, 39,477 mmol, 2,00 equiv) e DMF (50 mL) a O ºC. Em seguida a mistura foi agitada a 90 ºC sob atmosfera de nitrogênio durante 1 h. A mistura resultante foi diluída com EtOAc (50 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (3 x 10 mL), e secadas sobre Na2SO. anidro. Após filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa sob as seguintes condições (coluna, gel de sílica C18; fase móvel, MeOH em água, gradiente de 10% a 50% em 10 min; detector, UV 254 nm), para obter terc-butil N-[(2R)-1-(1H- 1,2,3-triazol-1-ila)propano-2-ila]|carbamato (1 g, 22,3%) !'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) à 0,99 (3H, d), 1,31 (9H, s), 3,72 - 4,00 (1H, m), 4,32 (2H, qd), 6,90 (1H, d), 7,68 (1H, d), 7,99 (1H, d); e terc-butil N-[(2R)-1-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)propano-2-ila]carbamato (2,9 g, 64,9%) como um sólido branco. !'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 0,94 (3H, d), 1,31 (9H, s), 3,94 (1H, p), 4,24 - 4,43 (2H, m), 6,84 (1H, d), 7,74 (2H, s).
ETAPA 3 Dicloridrato de (R)-1-(1H-1,2,3-triazol-1-ila)propano-2-amina
[0618] A uma solução agitada de terc-butil (R)-(1-(1H-1,2,3-triazol-1-ila)propano-2- ila)carbamato (280 mg, 1,24 mmol, 1 equiv) em 1, 4-dioxano (5 mL) foi adicionado 4 M de HCI em 1,4-dioxano (5 mL) gota a gota a 25 ºC. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A concentração até secar resultou em dicloridrato de (R)-1-(1H- 1,2,3-triazol-1-ila)propano-2-amina (266 mg, quantitativo) como um sólido branco. O produto bruto foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. LCMS: m/z (ESI), [M + HJ* = 127,1. ETAPA 4 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)-N-[(2R)-1-(1H-1,2,3- triazol-1-ila)propano-2-ila]pirazina-2-carboxamida
[0619] Em um frasco de 10 mL foi adicionado ácido 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2- a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (100 mg, 0,297 mmol, 1 equiv), (2R)-1-(1H-1,2,3-triazol-1-ila)propano-2-amina (56,27 mg, 0,446 mmol, 1,5 equiv), T;P (283,83 mg, 0,892 mmol, 3 equiv), DIEA (192,15 mg, 1,487 mmol, 5 equiv) e DMF (10 mL) a O ºC. Em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio durante 3 h. A mistura resultante foi purificada por meio de prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 30 x 150 mm 5 um; Fase Móvel A: água (10 mmol/L de NH4HCO;3), Fase Móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 60 mL/min; Gradiente: 10% B a 50% B em 7 min; 254/220 nm; Rt: 5,48 min), para prover 3-amino-6-[3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)-N-[(2R)-1-(1H-1,2,3-triazol-1- ila)propano-2-ila]pirazina-2-carboxamida (Composto 296-2) (20 mg, 15,1%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 445,2. 'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 1,19 (3H, d), 2,45 (3H, d), 4,49 - 4,71 (3H, m), 7,20 (1H, dd), 7,37 (2H, dd), 7,48 (1H, dd), 7,69 (1H, d), 7,79 (2H, s), 8,10 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,31 (1H, d), 8,75 (1H, d). EXEMPLO 297 - Preparação de 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3- oxazol-2-ila)-N-[(2S8)-1-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)propano-2-ila]pirazina-2-carboxamida ESQUEMA 131 Po 7 - ss + NDA BONS NEN 4M HC! in dioxano BN RO EE 4 2 ONS/ 1,4dioxano, TAmb, th : do) T3P, DIEA, OMF, rt, 4h Yv ON tetapa 1 (etapa 2) Não o A) Exemplo 297
ETAPA 1 Dicloridrato de (2S)-1-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)propano-2-amina
[0620] A uma mistura agitada de terc-butil N-[(2S)-1-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)propano-2- ilal|carbamato (260 mg, 1,15 mmol, 1 equiv) em 5 mL de 1,4-dioxano foi adicionada uma solução de HCl em 1,4-dioxano (5 mL) gota a gota à temperatura ambiente. Após agitação durante 1 h, a mistura foi concentrada para prover dicloridrato de (2S)-1-(2H-1,2,3-triazol- 2-ila)propano-2-amina (230 mg, 90,0%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 127,2. ETAPA 2 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)-N-[(28)-1-(2H-1,2,3- triazol-2-ila)propano-2-ila]pirazina-2-carboxamida
[0621] A uma solução agitada de dicloridrato de (2S)-1-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)propano-2- amina (71 mg, 0,357 mmol, 1,50 equiv), ácido 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina- 6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (80 mg, 0,238 mmol, 1 equiv) e DIEA (184 mg, 1,427 mmol, 6,00 equiv) em DMF foi adicionado T3P (454 mg, 0,714 mmol, 3,00 equiv, 50% em peso) gota a gota, a 0 ºC e sob atmosfera de ar. A mistura de reação foi purificada por Prep-HPLC (Coluna: Shiseido CAPCELLCORE C18, 2,1 x 50 mm, 2,7 um; Fase móvel A: Água / 0,05% TFA, Fase móvel B: ACN / 0,05% TFA; Taxa de fluxo: 1,0 mL/min; Gradiente: 5% B a 95% B em 2,0 min, mantido por 0,7 min; 254 nm), para prover 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)-N-[(28)-1-(2H- 1,2,3-triazol-2-ila)propano-2-ila]pirazina-2-carboxamida (Composto 297) (37 mg, 35,0%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 445,3. 'H NMR (300 MHz, DMSO- ds) 5 1,13 (3H, d), 2,43 (3H, d), 4,48 - 4,74 (3H, m), 7,24 (1H, dd), 7,37 (2H, dd), 7,52 (1H, dd), 7,77 (2H, s), 7,82 (2H, s), 8,25 (1H, d), 8,30 (1H, d), 8,78 (1H, d). EXEMPLO 298 - Preparação de 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3- oxazol-2-ila)-N-[(2R)-1-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)propano-2-ila]pirazina-2-carboxamida (Composto 298) ESQUEMA 132
D- | N | N PERNA 4M HCl in dioxano HAN A VOO Ç n à etapa 1) 2H! etapa 2) NH? Ne? Exemplo 298 ETAPA 1 Dicloridrato de (2R)-1-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)propano-2-amina
[0622] A uma solução agitada de terc-butil N-[(2R)-1-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)propano-2- ilaJ|carbamato (200 mg, 0,88 mmol, 1 eq) foi adicionado 4 M de HCI (gás) em 1,4-dioxano (4 mL) gota a gota, à temperatura ambiente e sob atmosfera de ar durante 1 h. O solvente foi evaporado. Isto resultou em dicloridrato de (2R)-1-(2H-1,2,3-triazol-2- ila)propano-2-amina (180 mg, quantitativo) como um sólido branco. LCMS: m/z (EST), [M + H]* = 127,2. ETAPA 2 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)-N-[(2R)-1-(1H-1,2,3- triazol-1-ila)propano-2-ila]pirazina-2-carboxamida
[0623] Em um frasco de 10 mL foi adicionado ácido 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2- a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (100 mg, 0,297 mmol, 1 equiv), (2R)-1-(1H-1,2,3-triazol-1-ila)propano-2-amina (56,27 mg, 0,446 mmol, 1,5 equiv), T;P (283,83 mg, 0,892 mmol, 3 equiv), DIEA (192,15 mg, 1,487 mmol, 5 equiv) e DMF (10 mL) a O ºC. Em seguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio durante 4 h. A mistura resultante foi purificada por meio de prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 30 x 150 mm 5 um; Fase Móvel A: água (10 mmol/L de NHHCO;3), Fase Móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 60 mL/min; Gradiente: 10% B a 50% B em 7 min; 254/220 nm; Rt: 5,48 min), para prover 3-amino-6-[3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)-N-[(2R)-1-(1H-1,2,3-triazol-1- ila)propano-2-ila]pirazina-2-carboxamida (Composto 298) (20 mg, 15,1%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M + HJ* = 445,3. 'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 1,13 (3H, d),
2,38 - 2,44 (3H m), 4,61 (1H, m), 4,62 - 4,64 (2H, m), 7,19 - 7,27 (1H, m), 7,33 - 7,42 (2H, m), 7,52 (1H, d), 7,77 (4H, s), 8,18 - 8,34 (2H, m), 8,78 (1H, d). EXEMPLO 301 - 3-amino-N-([3-[2-(metilamino)etóxi]piridina-2-ila]metil)-6-[3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida — (Composto 301) ESQUEMA 133 PN ml) E Nes CC E RL CE 2 EL o". SÉTNQN 2 ÉCTRÕ o oH tetapa 1) VE tetapa 2) Tr À + o E nt Exemplo 301 ETAPA 1 terc-butil N-[2-[(2-[[(3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazo1-2- ila)pirazina-2-ila)formamido]metil]piridina-3-ila)oxi]Jetil]-N-metilcarbamato
[0624] Em um frasco de 6 mL, foi colocado terc-butil N-(2-[[2-(aminometil)piridina-3- ilaJoxiJetil)- N-metilcarbamato (209,15 mg, 0,743 mmol, 2,50 equiv), ácido 3-amino-6-[3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (100 mg, 0,297 mmol, 1 equiv), DIEA (0,36 mL, 2,805 mmol, 9 equiv), DMF (2,5 mL), e T3P (283,83 mg, 0,892 mmol, 3,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante 16 h a O ºC. A solução resultante foi diluída com 20 mL de H2O. A solução resultante foi extraída com 3 x 15 mL de diclorometano e as camadas orgânicas foram combinadas. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (DCM: MeOH = 5:1). Isto resultou em 60 mg (33,65%) de terc-butil N-[2- [(2-[[(3-amino-6-[3-metilimidazol|[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2- ila)formamido]metil]piridina-3-ila)oxi]etil]-N-metilcarbamato como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 600,3. ETAPA 2 3-amino-N-([3-[2-(metilamino)etóxi]piridina-2-ila]metil)-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina- 6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida
[0625] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL, foi colocado terc-butil N-[2-[(2-[[(3- amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-
ila)formamido]metil]piridina-3-ila)oxi]Jetil]-N-metilcarbamato (60 mg, 0,100 mmol, 1 equiv), DCM (3 mL) e TFA (1 mL, 13,463 mmol, 134,55 equiv). A solução resultante foi agitada durante 1 hora a 20 ºC. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O valor de pH da solução foi ajustado para 8 com bicarbonato de sódio saturado (aq). A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (DCM: MeOH = 5:1) para prover um sólido amarelo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Coluna: XBridge Prep C18 OBD 19 x 150 mm 5 um; Fase móvel A:, Fase móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Gradiente: 20% B a 38% B em 8 min; 254/220 nm; Rt: 7,19 min). Isto resultou em 10,53 mg (19,59%) de 3-amino-N-([3-[2- (metilamino)etóxi]piridina-2-ila]metil)-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3- oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida como um sólido amarelo. LCMS: m/z (EST), [M + HJ* = 500,4. 'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 2,30 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,85 (2H, d), 4,10 (2H, d), 4,65 (2H, d), 7,20 - 7,31 (2H, m), 7,37 (1H, d), 7,38 - 7,46 (2H, m), 7,47 - 7,54 (1H, m), 8,06 - 8,08 (2H, s) 8,06 (1H, d), 8,28 (1H, d), 8,37 (1H, s), 9,26 (1H, t). EXEMPLO 302 - Preparação de 3-amino-N-((6-(4-(dimetilamino)piperidina-1-ila)piridina-2- ila)mMetil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 302) ESQUEMA 134 D- eo OX x“ a es Ê DO ae O Mia O ho NO A KCOs, DMF Ss 12H20, MEOH nn ds, T3P, DIEA, DMF Ns NA nÔ letapa 1) NÉ etapa 2) letapa 3) e. 1 ? Exemplo 302 ETAPA 1 6-(4-(dimetilamino)piperidina-1-ila)picolinonitrila
[0626] Em um frasco de 20 mL foram adicionados 6-cloropiridina-2-carbonitrila (500 mg, 3,609 mmol, 1 equiv) e N,N-dimetilpiperidina-4-amina (508,99 mg, 3,970 mmol, 1,10 equiv) e K2CO3 (1496,27 mg, 10,826 mmol, 3,00 equiv) em DMF (10 mL) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 15 h a 60 ºC sob atmosfera de ar. À mistura resultante foi diluída com EtOAc (100 mL). A mistura resultante foi lavada com 2 x 100 mL de água e 2 x 100 mL de salmoura saturada. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO. anidro, o sólido foi separado por filtragem, e o solvente foi evaporado, obtendo-se um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado por TLC (acetato de etil:PE = 1:2), para obter 6-[4-(dimetilamino)piperidina-1-ila]piridina-2-carbonitrila (438 mg, 52,7%) como um óleo amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 231,3. 'H NMR (400 MHz, MeOD-da) 5 1,45 (2H, qd), 1,99 (2H, dt), 2,33 (6H, s), 2,49 (1H, tt), 2,89 (2H, td), 4,46 (2H, dp), 7,02 (1H, d), 7,08 (1H, d), 7,61 (1H, dd). ETAPA 2 1-(6-(aminometil)piridina-2-ila)-N, N-dimetilpiperidina-4-amina
[0627] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL foram adicionados 6-[4- (dimetilamino)piperidina-1-ila]piridina-2-carbonitrila (438 mg, 1,902 mmol, 1 equiv) e Raney Ni (162,93 mg, 1,902 mmol, 1,00 O equiv) e NH3 e HO (66,65 mg, 1,902 mmol, 1,00 equiv) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio. O sólido foi filtrado e o solvente foi evaporado para gerar 1-[6-(aminometil)piridina-2-ila]-N, N-dimetilpiperidina-4-amina (406 mg, 91,1%) como um óleo amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]J* = 235,1. 'H NMR (400 MHz, MeOD-da) 5 1,39 - 1,55 (2H, m), 1,97 (2H, d), 2,32 (6H, s), 2,43 (1H, tt), 2,80 (2H, t), 3,74 (2H, s), 4,46 (2H, d), 6,50 - 6,72 (2H, m), 7,48 (1H, t). ETAPA 3 3-amino-N-((6-(4-(dimetilamino)piperidina-1-ila)piridina-2-ila)metil)-6-(3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 302)
[0628] A uma mistura agitada de 1-[6-(aminometil)piridina-2-ila]-N, N-dimetilpiperidina-4- amina (55,75 mg, 0,238 mmol, 1,00 equiv), ácido 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2- a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (80 mg, 0,238 mmol, 1 equiv) e DIEA (92,23 mg, 0,714 mmol, 3,00 equiv) em DMF foi adicionado T3P (151,37 mg, 0,476 mmol, 2,00 equiv) gota a gota a O ºC sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi agitada durante 12 h à temperatura ambiente sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi diluída com EtOAc (50 mL). A mistura resultante foi lavada com 1 x 50 mL de água e 3 x 50 mL de salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO. anidro, filtrada e evaporada para prover um sólido crado. O resíduo foi purificado por TLC-prep (CH2Cl2 / MeOH 12:1) para obter um produto bruto. O produto bruto (50 mg) foi purificado por meio de prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Prep OBD C18 30 x 150 mm 5 um; Fase Móvel A: água (0,05% de NH3H2O), Fase Móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 60 mL/min; Gradiente: 37% B a 50% B em 7 min; 254; 220 nm; Rt: 5,52 min), para prover 3-amino-N-([6-[4-(dimetilamino)piperidina-1-ila]piridina-2-ila]Jmetil)-6-[3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida — (Composto 302) (20 mg, 15,21%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + HJ* = 553,4. 'H NMR (400 MHz, MeOD-da) 5 1,21 (2H, tt), 1,52 (2H, d), 2,09 - 2,15 (7H, m), 2,49 3H, s), 2,56 (2H, dd), 4,33 (2H, d), 4,57 (2H, s), 6,65 (2H, dd), 7,30 (2H, d), 7,42 (1H, s), 7,47 - 7,54 (2H, m), 8,00 (1H, s), 8,40 (1H, s). EXEMPLO 303 - Preparação de 3-amino-N-((6-(3-(metilamino)azetidina-1-ila)piridina-2- ila)mMetil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (Composto 303) ESQUEMA 135 = fetapa 11 O etapa 21 a O Treo QUO tempo 41 E ss ? 2 ? Noz 4 Exemplo 303 ETAPA 1 Preparação de terc-butil (1-(6-cianopiridina-2-ila)azetidina-3-ila)(metil)carbamato
[0629] Uma mistura de 6-bromopiridina-2-carbonitrila (500 mg, 2,732 mmol, 1 equiv), terc-butil N-(azetidina-3-ila)-N-metilcarbamato (559,76 mg, 3,005 mmol, 1,1 equiv) e K2CO3 (1132,78 mg, 8,196 mmol, 3,0 equiv) em DMF (20 mL) foi agitada durante 3 h a 60 ºC. A mistura resultante foi diluída com água (40 mL). A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), e secadas sobre Na2SO, anidro. Após filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluído com PE / EtOAc (9:1) para obter terc-butil N-[1-(6-cianopiridina-2-ila)azetidina-3-
ila]-N-metilcarbamato (600 mg, 76,16%) como um sólido amarelo claro. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 289,2. 'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 1,38 (9H, s) 2,86 - 2,88 (3H, m), 4,02 - 4,05 (2H, m), 4,16 - 4,19 (2H, m), 4,85 (1H, s), 6,70 - 6,73 (1H, m), 7,19 - 7,23 (1H, m), 7,67 - 7,69 (1H, m). ETAPA 2 terc-butil (1-(6-(aminometil)piridina-2-ila)azetidina-3-ila)(metil)carbamato
[0630] Uma — mistura de terc-butil “N-[1-(6-cianopiridina-2-ila)azetidina-3-ila]-N- metilcarbamato (500 mg, 1,734 mmol, 1 equiv), hidróxido de amônio (20,00 mL) e Raney Ni (99,54 mg) em MeOH (20 mL) foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente sob H,. A mistura resultante foi filtrada, e o bolo de filtragem foi lavado com MeOH (3 x 10 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Isto resultou em terc-butil N-[1-[6- (aminometil)piridina-2-ila]azetidina-3-ila]-N-metilcarbamato (502 mg, 99,02%) como um óleo amarelo claro. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 293,1. !'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) à 1,38 (9H, s), 2,85 - 2,87 (3H, m), 3,76 (2H, s), 3,92 (2H, s), 4,11 (2H, s), 6,28 (1H, s), 6,69 (1H, s), 7,51 (1H, s). ETAPA 3 terc-butil (1-(6-((3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila))-5-(oxazol-2-ila)pirazina- 2-carboxamido)metil)piridina-2-ila)azetidina-3-ila)(metil)carbamato
[0631] Uma solução de ácido 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3- oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxílico (100 mg, 0,297 mmol, 1 equiv), terc-butil N-[1-[6- (aminometil)piridina-2-ila]azetidina-3-ila]-N-metilcarbamato (173,88 mg, 0,595 mmol, 2,0 equiv), DIEA (192,15 mg, 1,487 mmol, 5,0 equiv) e T;P (189,22 mg, 0,595 mmol, 2,0 equiv) em DMF (10 mL) foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi diluída com água (20 mL). A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), e secadas sobre Na2SOs anidro. Após filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, e eluído com CH2Clz / MeOH (10:1) para gerar terc-butil N-[1-(6-[[(3-amino-6-[3-metilimidazol[1,2- alpiridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-ila)formamido ]metil]piridina-2-ila)azetidina-
3-ila]-N-metilcarbamato (80 mg, 44,06%) como um óleo amarelo claro. LCMS: m/z (ESI), [M + HJ* = 611,3. ETAPA 4 3-amino-N-((6-(3-(metilamino)azetidina-1-ila)piridina-2-ila)metil)-6-(3-metilimidazol[1.2- alpiridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida
[0632] Uma solução de terc-butil N-[1-(6-[[(3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6- ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina-2-ila)formamido ]metil ]piridina-2-ila)azetidina-3-ila]-N- metilcarbamato (80 mg, 0,131 mmol, 1 equiv) e TFA (2 mL) em DCM (5 mL) foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. O resíduo foi neutralizado até pH = 7 com uma solução saturada de NaHCO;3 (aq). A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 30 mL), e secadas sobre Na2SO,. anidro. Após filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de prep-HPLC sob as seguintes condições (Coluna: XBridge Shield RP18 OBD, 19 x 150 mm, 5 um; Fase móvel A: Água (0,05% de NH3H2O), Fase Móvel B: ACN; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Gradiente: 32% B a 52% B em 8 min; 254/220 nm; Rt: 7,88 min), para prover 3-amino-N-([6-[3-(metilamino)azetidina-1- ila]piridina-2-ila]metil)-6-[3-metilimidazol|[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(1,3-0xazol-2-ila)pirazina- 2-carboxamida (Composto 303) (30 mg, 44,85%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (EST), [M + H]J* = 511,3. *H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 2,20 (3H, s), 2,49 (3H, s), 3,57 - 3,59 (1H, m), 3,60 - 3,63 (2H, m), 4,03 - 4,07 (2H, m), 4,53 (2H, s), 6,26 - 6,28 (1H, m), 6,64 - 6,66 (1H, m), 7,28 - 7,30 (2H, m), 7,31 - 7,33 (1H, m), 7,45 - 7,49 (2H, m), 8,01 (1H, s), 8,37 (1H, s). EXEMPLOS 304 / 305 - Preparação de 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5- (piridina-2-ila)-N-((tetra-hidrofurano-3-ila)metil)pirazina-2-carboxamida (Composto 304/305) ESQUEMA 136
= N- ” & FN Dos Prada e Ho-P-ou ar LiOH, MeOH:H20(4:1) or GU Tem o EE O a em RO 1 etapa 2) A 3 "E td | Ed. À = HPLE quiral Fr Tama OR emo O RE EO NH isômero 1 isômero 2 é Exemplo 304 Exemplo 305 ETAPA 1 3-amino-6-cloro-5-(piridina-2-ila)pirazina-2-carboxilato
[0633] Uma solução de 2-(tributil-estanil)piridina (1658,12 mg, 5,05 mmol, 2,00 equiv), metil 3-amino-5,6-dicloropirazina-2-carboxilato (500 mg, 2,525 mmol, 1 equiv), Pd(PPh3)2Cl2 (158,06 mg, 0,226 mmol, 0,1 equiv) e LiCl (190,94 mg, 5,05 mmol, 2 equiv) em 1,4-dioxano (20 mL) foi agitada durante 16 horas a 90 ºC sob atmosfera de nitrogênio. Esta reação foi purificada juntamente com outro lote E02189-006. A mistura ocorreu através de uma rápida cromatografia em coluna de gel de sílica, sendo eluída com CH2Cl2 / MeOH (1:1) para obter o produto bruto. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (CH2Cl2 / MeOH 30:1) para gerar metil 3-amino-6-cloro-5-(piridina-2-ila)pirazina-2-carboxilato (180 mg, 30,20%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 265,2. !H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 3,9 (3H, s), 7,5 (1H, ddd), 7,6 - 7,7 (2H, m), 7,8 (1H, dt), 8,0 (1H, td), 8,7 (1H, ddd). ETAPA 2 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(piridina-2-ila)pirazina-2-carboxilato
[0634] Uma solução de metil 3-amino-6-cloro-5-(piridina-2-ila)pirazina-2-carboxilato (120 mg, 0,453 mmol, 1 equiv), ácido [3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]borônico (159,58 mg, 0,907 mmol, 2 equiv), Pd(dppf)CI2CH2Cl2 (37,03 mg, 0,045 mmol, 0,1 equiv) e Cs.xCO;3 (295,45 mg, 0,907 mmol, 2 equiv) em 1,4-dioxano (12,5 mL) e HO (1,5 mL) foi agitada durante 4 horas sob N>. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (CH2Cl7 / MeOH 25:1) para gerar metil 3-amino-6-[3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(piridina-2-ila)pirazina-2-carboxilato (50 mg, 30,60%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 361,3. ETAPA 3 ácido 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5-(piridina-2-ila)pirazina-2- carboxílico
[0635] A uma solução agitada de metil 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5- (piridina-2-ila)pirazina-2-carboxilato (1 equiv) em 1,4-dioxano (10 mL) e HO (1 mL) foi adicionado LiOH (3 equiv) em porções à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura foi acidificada para pH = 3 com HCI (aq). A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto (50 mg) foi usado na etapa seguinte diretamente sem purificação adicional. LCMS: m/z (ESI), [M + HJ* = 347,3. ETAPA 4 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-N-[(oxolan-3-ila)metil]-5-(piridina-2- ila)pirazina-2-carboxamida
[0636] A uma solução agitada de ácido 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-5- (piridina-2-ila)pirazina-2-carboxílico (50 mg, 0,144 mmol, 1 equiv), DMF (5 mL) e 1- (oxolan-3-ila)metanamina (73,01 mg, 0,722 mmol, 5 equiv) em DMF (5 mL) foi adicionado DIPEA (93,29 mg, 0,722 mmol, 5 equiv) em porções à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A reação foi extinta pela adição de água (20 mL) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi extraída com CH2Cl2 (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 20 mL), e secadas sobre Na2SOs anidro. Após filtragem, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (CH2Clz / MeOH 15:1) para prover 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-N-[(oxolan-3-ila)metil]-5-(piridina-2- ila)pirazina-2-carboxamida (30 mg, 48,39%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (EST), [M + HJ* = 430,3. ETAPA 5 rel-3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-N-[[(3R)-oxolan-3-ila]metil]-5-(piridina- 2-ila)pirazina-2-carboxamida
[0637] O produto bruto (30 mg) foi purificado por Prep-HPLC quiral sob as seguintes condições (Coluna: Chiralpak ID-2, 2 x 25cm, 5 um; Fase móvel A: MTBE (10 mM NH;3- MEOH)--HPLC, Fase móvel B: MeOH--HPLC; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Gradiente: 15 B a B em 20 min; 220/254 nm; RT1: 12,919; RT12: 16,74) para gerar 3-amino-6-[3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila]-N-[[oxolan-3-ila]metil]-5-(piridina-2-ila)pirazina-2- carboxamida (Composto 304) (8 mg, 26,67%) e 3-amino-6-[3-metilimidazol[1.2-a]piridina- 6-ila]-N-[[oxolan-3-ila]metil]-5-(piridina-2-ila)pirazina-2-carboxamida — (Composto — 305) como um sólido amarelo. (Composto 304): LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 430,3. 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) à 1,7 (1H, dq), 1,9 - 2,1 (1H, m), 2,3 (3H, s), 2,6 (1H, dt), 3,29 - 3,37 (2H, m), 3,5 (1H, dd), 3,6 - 3,7 (2H, m), 3,8 (1H, td), 7,1 (1H, dd), 7,3 (2H, t), 7,4 (1H, dd), 7,8 (2H, d), 7,9 (1H, td), 8,1 (1H, s), 8,4 (1H, d), 9,0 (1H, t). (Composto 305): LCMS: m/z (ESI), [M + H]* = 430,2. 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,7 (1H, da), 1,9 - 2,1 (1H, m), 2,3 (3H, s), 2,6 (1H, dt), 3,37 (2H, s), 3,5 - 3,8 (4H, td), 7,1 (1H, dd), 7,3 (2H, t), 7,4 (1H, dd), 7,8 (2H, d), 7,9 (1H, td), 8,1 (1H, s), 8,4 (1H, d), 9,0 (1H, t). EXEMPLO 307 - AFINIDADES DE LIGAÇÃO COM DIFERENTES RECEPTORES DE
ADENOSINA
[0638] A afinidade de ligação e as especificidades dos compostos contra diferentes subtipos de receptores de adenosina humanos (hAl, hA2A, hA2B e hA3) foram caracterizadas por análise de ligação por cromatografia de membrana celular.
[0639] Os compostos a diferentes concentrações foram incubados com membrana hAl (da empresa Perkin Elmer) e [39H]-8-ciclopentil-1,3-dipropilxantina (DPCPX) durante 50 min a 25 ºC, enquanto isso 100 ul de uma solução de PEI a 0,5% foram adicionados em uma placa de filtro UNFILTER-96 GF/B durante 60 min a 4ºC, então a placa de filtro UNIFILTER-96 GF/B foi lavada duas vezes com 50 ml de tamponante (buffer) de lavagem, com a mistura de membrana sendo transferida para a placa de filtro UNIFILTER-96 GF/B, e a placa de filtro sendo lavada 4 vezes antes de sofrer incubação a 55 ºC durante 10 minutos. Por fim, 40 ul de Ultima Gold foi adicionado em cada receptáculo, e a CPM foi lida por 7opCount.
[0640] Os compostos a diferentes concentrações foram incubados com membrana hA2 (da empresa Perkin Elmer) e [?H]-CGS21680 durante 90 min a 25 ºC, enquanto isso 100 uL de uma solução de PEI a 0,5% foram adicionados em uma placa de filtro UNFILTER-96 GF/B durante 60 min a 4 ºC, em seguida a placa de filtro UNIFILTER-96 GF/B foi lavada duas vezes com 50 ml de tamponante de lavagem, com a mistura sendo transferida para a placa de filtro UNIFILTER-96 GF/B, e a placa de filtro sendo lavada quatro vezes antes de sofrer incubação a 55ºC durante 10 minutos. Por fim, 40 ul de ULTIMA GOLD foram adicionados a cada receptáculo, e a CPM foi lida por 7opCount.
[0641] Os compostos a diferentes concentrações foram incubados com membrana hA2b (da empresa Perkin Elmer) e [?9H]-DPCPX durante 60 min a 27 ºC, e as reações de ligação foram interrompidas por filtragem rápida através de placas UNIFILTER-96 GF/C revestidas com 0,5% de BSA, usando um coletor de células. As placas de filtro foram então lavadas três vezes com tamponante de lavagem gelado, e secadas a 37 ºC durante 120 min. Por fim, 50 ul de um coquetel de cintilação foram adicionados a cada receptáculo, e a CPM foi lida por 7opCount.
[0642] Os compostos a diferentes concentrações foram incubados com membrana hA3 (da empresa Perkin Elmer) e [*?*I]-AB-MECA durante 60 min a 27 ºC; as reações de ligação foram interrompidas por filtragem rápida através de placas UNIFILTER-96 GF/C revestidas com 0,5% de BSA, usando um coletor de células. As placas de filtro foram então lavadas três vezes com tamponante de lavagem gelado, e secadas a 37 ºC durante 120 min. Por fim, 50 ul de um coquetel de cintilação foram adicionados a cada receptáculo, e a CPM foi lida por 7opCount.
[0643] A afinidade de ligação e especificidade dos compostos exemplificativos contra receptores humanos Al, A2a, A2b e A3 estão representadas na Tabela 3 abaixo. Os espaços vazios nas tabelas abaixo indicam dados ainda não coletados. TABELA 3 - AFINIDADES DE LIGAÇÃO DE COMPOSTOS EXEMPLIFICATIVOS amet me o DE | e o amasse asa a a
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CR A ca oz RA E a a a Lo a e e Do amasdedetigaão gnt —
LE ER E LE TOR TE
FE LR E [E TO PT Ras as es EXEMPLO 308 - ENSAIO DE INIBIÇÃO COM FLIPRG&) E cAMP
[0644] Células hADORA1/CHO (expressando hAi) (empresa Genscript) foram colocadas em placas a 1 x 10º células/receptáculo, em placas de poliestireno tendo 384 receptáculos, um dia antes do início do experimento. No dia do experimento, o sobrenadante foi descartado e substituído por 40 ul de corante (Kit de Ensaio FLIPR Cálcio 5) por receptáculo, com as placas sendo incubadas durante 60 min a 37 ºC com 5% de CO» Em seguida os compostos de teste foram adicionados em diferentes concentrações para o ensaio de inibição com FLIPRG. Após uma incubação de 400 s com o composto, 10 uM de adenosina foram adicionados às células e o sinal foi capturado com FLIPR (Fluorescent Imaging Plate Reader - Leitor de Placa por Visualização Fluorescente).
[0645] Células ha2a/CHO, hA2b/CHO, hA3/CHO e mA2a/CHO (empresa Genscript) foram colocadas em placas a 5 x 103 células/receptáculo, em placas de poliestireno tendo 384 receptáculos, no dia do experimento. Os compostos foram pré-incubados com as células durante 30 min a 37 ºC com 5% de CO». Em seguida, 10 UM de adenosina M foram adicionados às células, incubando-se durante 30 min a 37 ºC com 5% de CO. Um reagente de detecção (Cisbio) foi adicionado, e as placas foram incubadas durante 60 min à temperatura ambiente. O sinal foi capturado por Envision.
[0646] As atividades de inibição com FLIPRG& e cAMP de compostos exemplificativos em diferentes linhagens de células super-expressando o receptor de adenosina são mostradas na Tabela 4 abaixo. TABELA 4: ATIVIDADE INIBIDORA DE COMPOSTOS EXEMPLIFICATIVOS COM FLIPR E
CAMP omoso | nais [nm | mes | mo | ms as e ig O Rs RE a Rs e e o EE as im RR a | o a LR e a o Ras eo o a RR as a mo Es e e mo Rs A a o om RR os a ss os [os Rg Rg e ss a as e ss as Rs Rs Rg rs o o o E a E e a mo Ra e o rs iam Rs is a o om
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[eompoto mms [a Dome [om | me a ss o ae o Rs o o o E o eo a oe as o | a oe Rr o as ne E ER e ss o sw RR 7 e ss e a es ER e o e RR o e E Rs a Rg Rs e os o RE e Ev e e o Rs es a e as Rr os as we Rs a o ne 3 Rs dm TR as Rs mw E ss 7 e Rs o ss a E e e e Rr Ds e e we E e a e Ra a a e cs Rs e as se a og Rs o as se e a o Ro e | e
[eompoto mms [ia Dome [om] me a oa is o e o a os 1 os a E a o e o e Ds o or si TR o Rs ee ie Es a A e o 6 RR e a e RR a a Re a ss e o os RR e a o
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Claims (49)

Reivindicações
1. COMPOSTO, tendo a estrutura da fórmula (1): (7 à DRM
B (R2)n N Í v w Y x Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por: X ser selecionado a partir de amino, halogênio, hidroxil, ciano, alcoxila Ci-12, N- (alquila C1-12)amino, N,N-(alquila C1-12)2 amino, alcanoilamino Cr-12; o anel A ser heterociíclila mono- ou policíclica saturada ou não saturada tendo 3 a 12 membros; o anel B ser selecionado a partir de carbociclila saturada ou não saturada tendo 3 a 12 membros, ou heterociclila mono- ou policíclica não saturada tendo 3 a 12 membros; W ser -alquileno Ci-12- ou -C(O)-, que pode ser mono- ou independentemente multi-substituído por hidroxil, alquila Ci-12, alcóxi C-12, ou alquila C1-12-OH; V ser -NH-, -NH- alquileno C1-12-, -NH-C(O)-, ou pirrolidinila ligada por N, que pode ser mono- ou independentemente multi-substituído por hidroxil, alquila C1-12, alcoxila C1-12, N-(alquila C1-12)amino, N,N-(alquila C1-12)2 amino, ou alquila C1-12-O0H; Y ser hidrogênio, halogênio, hidroxil, ciano, amino, carbamoíla, uréia, carbonila, carbamato, sulfonila, alquila Ci-12, alcoxila C1-12, alcanoíla Ci-12, alquila Ci-12-OH, alquil- ciano C1-12, halo-alquila C1-12, halo-alcoxila C1-12, N-(alquila C1-12)amino, N,N-(alquila C1-12)2 amino, N-(alquila Ci-12)carbamoíla, N,N-(alquila C1-12)> carbamoíla, alquil-sulfonila Ci-12, alcanoilamino Cr-12, carbociclila saturada ou não saturada tendo 3 a 12 membros, ou heterocíclila saturada ou não saturada tendo 3 a 12 membros, que pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por R3; cada R; ser selecionado independentemente a partir de halogênio, hidroxil, ciano, amino, carbamoíla, uréia, carbamato, alquila C1-12, halo-alguila Ci-12, alcoxila C-12, halo- alcoxila C1-12, alquila C1-12-OH, N-(alquila C1-12)amino, N,N-(alquila C1-12)2 amino, N-(alquila
Cr-12) carbamoíla, N,N-(alquila C1-12)2 carbamoíla, alcanoíilamino C1-12, carbociclila saturada ou não saturada tendo 3 a 10 membros, ou heterociclila saturada ou não saturada tendo 3 a 10 membros, onde cada R1 pode ser ainda opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por Ra; cada R> ser independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxil, ciano, amino, carbamoíla, uréia, carbamato, alquila C1-12, halo-alguila Ci-12, alcoxila C-12, halo- alcoxila C1-12, alquila C1-12-OH, N-(alquila C1-12)amino, N,N-(alquila C1-12)2 amino, N-(alquila C1-12) carbamoíla, N,N-(alquila C1-12)2 carbamoíla, alcanoilamino C1-12, carbociclila saturada ou não saturada tendo 3 a 10 membros, ou heterociclila saturada ou não saturada tendo 3 a 10 membros, onde cada R, pode ser ainda opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por R5; cada R3 ser selecionado independentemente a partir de halogênio, hidroxil, ciano, amino, carbamoíla, uréia, carbamato, sulfonila, fosfato, fosforila, fosfinila, alquila Cr-12, halo-alquila C1-12, alcoxila C1-12, halo-alcoxila C1-12, alquila C1-12-OH, N-(alquila Ci-12)amino, N,N-(alquila C1-12)2 amino, N-(ciclo-alguila C3-12)amino, N-(alquila Ci-12)carbamoíla, N,N- (alquila C1-12)2 carbamoíla, (alquila Ci-12)sulfonila, (alquila Ci-12)fosfinila, (alquila Ci-12)2 fosfinila, (alguila Cr-12)fosforila, (alquila C1-12)2 fosforila, alcanoilamino C1-12, N-(alquila C1- 12-OH)amino, carbociclila saturada ou não saturada tendo 3 a 10 membros, ou uma heterociclila saturada ou não saturada tendo 3 a 10 membros, onde cada R3 pode ser ainda opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por Re; onde cada Ra, Rs ou Re ser selecionado independentemente a partir de halogênio, hidroxil, ciano, amino, carbamoíla, sulfonila, fosfinila, uréia, carbamato, alquila C1-12, halo- alquila C1-12, alcoxila C1-12, halo-alcoxila C1-12, alquila C1-12-OH, N-(alquila C1-12)amino, N,N- (alquila C1-12)2 amino, N-(alquila C1-12) carbamoíla, N,N-(alquila C1-12)2 carbamoíla, (alquila Ci-12)sulfonila, (alquila Cr-12)fosfinila, (alquila Ci-12)2 fosfinila, alcanoílamino Cr-12, alquil- sulfonila C1-12, e halo-alcoxila C1-12; m ser O, 1,2, 3 ou 4; e n ser O, 1,2, 3 ou4.
2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X ser amino.
3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o anel A ser selecionado a partir de: o N N N N N N C) O DÁ NS , , VON OO O ONÓÕO ,
N N N () " NL) N ON "ON 2 ENA ; — s N N ro =o | ) N NN N ; | N
4. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por cada R,; ser independentemente selecionado a partir de hidroxil, flúor, cloro, bromo, amino, carbamoíla, uréia, carbamato, ciano, metil, etil, n-propil, isopropil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, fluoro-etil, difluoro-etil, trifluoro-etil, metóxi, etóxi, trifluorometóxi, trifluoro-etóxi, metilamino, dimetilamino ou etilamino, hidróximetil, hidróxi- etil, ciclopropil, oxaciclopentanil, oxetanil, ou 1,1-dioxotietanil, que pode ser ainda opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por Ra, com cada Ra sendo independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxil, ciano, amino, alquila Cr-12, halo-alquila Ci-12, alcoxila Ci-12, ou halo-alcoxila C1-12.
5. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por m ser O, 1 ou
2.
6. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o anel B ser selecionado a partir de: - NV Y Fx A Lo "7 PL, " Ss , e ; EP, la 8 ; ” ” A - =N -N —N NO NA N- N v N Le S LN N LN 2 | > =, Z , SNS , = ; ON , N—Z/ , N- N , -O-. " N A r " 7 r = MR N > () ( =o pr oxW
7. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por cada R> ser independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxil, amino, alquila Ci-12 ou halo-alguila Cr12, onde cada R> pode ser ainda opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por R5, selecionado a partir de halogênio, hidroxil, ciano, alquila C1-12, halo-alquila C1-12, alcoxila C1-12, ou halo-alcoxila C1-12.
8. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por cada R> ser independentemente selecionado a partir de ciano, flúor, cloro, bromo, metil, etil, n-propil, isopropil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, fluoro-etil, difluoro-etil, trifluoro-etil, etoxil, metoxil, difluorometoxil trifluorometóxi, metilamino, dimetilamino, etilamino, isopropanilamino, hidróximetil, ou hidróxi-etil.
9. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por n ser 0, 1 ou
2.
10. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por W ser metileno ou -C(O)-.
11. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por, quando W é metileno, V é -NH-C(O0)-; ou quando W é -C(0)-, V é -NH-, -NH-alquileno C1-12-, ou pirrolidinila ligada por N, que pode ser mono- ou independentemente multi-substituído por hidroxil, alquila C1-12, alcóxi C1-12, ou alquila C1-12-OH.
12. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Y ser carbociclila saturada ou não saturada tendo 3 a 12 membros, ou heterociíclila saturada ou não saturada tendo 3 a 12 membros, selecionado a partir de:
N —N — oO DO DOC 9 O DD O.
OC OOODOOO N es NEN —N Es Fábio O NaN tha d? dA? (2, () () , , No. =. e é. AN. -N. -N. Cs (S " (Ss CS (e " Cs Ns Po , " NO NO Fo [ o o fr " ". NA, NW. [ ” | LI A / a ox ) | que pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por R3.
13. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Y ser hidrogênio, hidroxil, amino, ciano, carbonila, carbamoíla, alquila C1-12, alquila C1-12-OH, alcoxila Cr-12, sulfonila, (alquila C1-12)sulfonila, N-(alquila Ci-12)amino, N,N-(alquila Ci-12)2 amino, N-(alquila Ci-12)carbamoíla, N,N-(alquila C1-12)2 carbamoíla, carbociclila saturada ou não saturada tendo 3 a 12 membros, ou heterociclila saturada ou não saturada tendo 3 a 12 membros, que pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por R3.
14. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por cada R;3 ser selecionado independentemente a partir de halogênio, hidroxil, ciano, amino, carbamoíla, uréia, carbamato, sulfonila, fosfato, fosforila, fosfinila, alquila Ci-12, halo-alquila Cr-12, alcoxila C1-12, halo-alcoxila C-12, alquila C1-12-OH, N-(alquila Ci-12)amino, N,N-(alquila Cx- 12): amino, N-(ciclo-alquila C3-12)amino, N-(alquila Ci-12)carbamoíla, N,N-(alquila Ci-12)2 carbamoíla, (alquila Ci-12)sulfonila, (alquila Ci-12)fosfinila, (alquila C1-12)2 fosfinila, (alquila Ci12)fosforila, (alquila C1-12)2 fosforila, alcanoilamino C1-12, N-(alquila Ci-12-OH)amino, carbociíclila saturada ou não saturada tendo 3 a 10 membros, ou uma heterociclila saturada ou não saturada tendo 3 a 10 membros, onde cada R3 pode ser ainda opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por Re.
15. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por cada Rs ser selecionado independentemente a partir de halogênio, hidroxil, ciano, amino, carbamoíla, sulfonila, fosfinila, uréia, carbamato, alquila Cr-12, halo-alquila Ci-12, alcoxila Cr-12, halo- alcoxila C1-12, alquila C1-12-OH, N-(alquila C1-12)amino, N,N-(alquila C1-12)2 amino, N-(alquila Cr-12) carbamoíla, N,N-(alquila C1-12)) carbamoíla, (alqguila Ci12)sulfonila, (alquila C1- 12)fosfinila, (alquila C1-12)2 fosfinila, alcanoílamino Cr-12, alquil-sulfonila C1-12, halo-alcoxila C1-12, ou ciclo-alquila substituída com halo-alcoxila C1-12 ou alquila C1-12.
16. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, tendo a estrutura da fórmula (Ia): ( ER DefRim (Ran A x 5 * Fórmula (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por: o anel A ser heterocíclila mono- ou poli-cíclica saturada ou não saturada tendo 6 a membros, possuindo 1, 2, ou 3 hetero-átomos selecionados a partir de N, O, ou S; o anel B ser carbocíclila saturada ou não saturada tendo 5 a 6 membros, ou heterociclila saturada ou não saturada tendo 5 a 6 membros; Z ser -alquileno C1-12- ou uma ligação; Y ser hidrogênio, amino, carbamoíla, carbonila, sulfonila, alquila C1-12, alcoxila Ci-12, alquila C1-12-OH, alquila Cr-12-ciano, halo-alguila Ci-12, halo-alcoxila Cr-12, N-(alquila Cx 12)amino, N,N-(alguila C112), amino, N-(alquila Cri2)carbamoíla, N,N-(alquila Cr12)2 carbamoíla, alquil-sulfonila C1-12, alcanoilamino C1-12, carbociclila saturada ou não saturada tendo 3 a 6 membros, ou heterociíclila saturada ou não saturada tendo 3 a 6 membros, que pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por R3;
cada Ru ser independentemente selecionado a partir de hidroxil, flúor, cloro, bromo, amino, carbamoíla, uréia, carbamato, ciano, metil, etil, n-propil, isopropil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, fluoro-etil, difluoro-etil, trifluoro-etil, metóxi, etóxi, trifluorometóxi, trifluoro-etóxi, metilamino, dimetilamino ou etilamino, hidróximetil, hidróxi- etil, ciclopropil, oxaciclopentanil, oxetanil, ou 1,1-dioxotietanil, que pode ser ainda opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por Ra;
cada R2 ser independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxil, amino, alquila Cr-12 ou halo-alguila Cri-12, onde cada R> pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por Rs;
cada R3 ser selecionado independentemente a partir de halogênio, hidroxil, ciano, amino, carbamoíla, uréia, carbamato, sulfonila, fosfato, fosforila, fosfinila, alquila Cr-12, halo-alquila C1-12, alcoxila C1-12, halo-alcoxila C1-12, alquila C1-12-OH, N-(alquila Ci-12)amino, N,N-(alquila C1-12)2 amino, N-(ciclo-alguila C3-12)amino, N-(alquila Ci-12)carbamoíla, N,N- (alquila C1-12)2 carbamoíla, (alquila Ci-12)sulfonila, (alquila Ci-12)fosfinila, (alquila Ci-12)2 fosfinila, (alguila Cr-12)fosforila, (alquila C1-12)2 fosforila, alcanoilamino C1-12, N-(alquila C1- 12-OH)amino, carbociclila saturada ou não saturada tendo 3 a 10 membros, ou heterociclila saturada ou não saturada tendo 3 a 10 membros, onde cada R3 pode ser ainda opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por Re;
cada Ra ser selecionado independentemente a partir de halogênio, hidroxil, ciano, amino, alquila C1-12, halo-alquila C1-12, alcoxila C1-12, ou halo-alcoxila C1-12;
cada R5 ser selecionado independentemente a partir de halogênio, hidroxil, ciano, alquila Ci-12, halo-alquila Ci-12, alcoxila C1-12, ou halo-alcoxila C1-127 cada Rs ser independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxil, ciano, amino, carbamoíla, sulfonila, uréia, carbamato, alquila Ci-12, halo-alquila C1-12, alcoxila C1- 12, halo-alcoxila C1-12, alquila C1-12-OH, N-(alquila C1-12)amino, N,N-(alquila C1-12)2 amino, N-(alquila Cr-12)carbamoíla, N,N-(alquila Ci-12)2 carbamoíla, alcanoíilamino Cr-12, alquil- sulfonila C1-12, ciclo-alquila substituída com halo-alcoxila C1-12 ou alquila Cr-127 m ser O, 1,2, 3 ou 4; e n ser O, 1,2, 3 ou4.
17. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por Z ser uma ligação, Y ser ciclobutil mono-substituído por alcoxila C1-12, opcionalmente por metoxil.
18. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por Z ser etileno, e Y ser metoxil.
19. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, tendo a estrutura da fórmula (Ia- D: (a DARI ( B) (Ram y N Y ú AN TR) dt; o R;7 Fórmula (Ia-i) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por: o anel A ser heterocíclila mono- ou poli-cíclica saturada ou não saturada tendo 6 a membros, possuindo 1, 2, ou 3 hetero-átomos selecionados a partir de N, O, ou S; o anel B ser carbocíclila saturada ou não saturada tendo 5 a 5 membros, ou heterociclila saturada ou não saturada tendo 5 a 5 membros; o anel Q ser carbocíclila saturada ou não saturada tendo 3 a 6 membros, ou heterociclila saturada ou não saturada tendo 3 a 6 membros; R7 ser hidrogênio, alquila C1-12, alcoxila C1-12, ou alquila C1-12-OH; cada Ru ser independentemente selecionado a partir de hidroxil, flúor, cloro, bromo, amino, carbamoíla, uréia, carbamato, ciano, metil, etil, n-propil, isopropil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, fluoro-etil, difluoro-etil, trifluoro-etil, metóxi, etóxi, trifluorometóxi, trifluoro-etóxi, metilamino, dimetilamino ou etilamino, hidróximetil, hidróxi- etil, ciclopropil, oxaciclopentanil, oxetanil, ou 1,1-dioxotietanil, que pode ser ainda opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por Ra; cada R> ser independentemente halogênio, hidroxil, amino, alquila C1-12 ou halo- alquila C1-12, onde cada R> pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multi- substituído por Rs;
cada R3 ser selecionado independentemente a partir de halogênio, hidroxil, ciano, amino, carbamoíla, uréia, carbamato, sulfonila, fosfato, fosforila, fosfinila, alquila Cr-12, halo-alquila C1-12, alcoxila C1-12, halo-alcoxila C1-12, alquila C1-12-OH, N-(alquila Ci-12)amino, N,N-(alquila C1-12)2 amino, N-(ciclo-alguila C3-12)amino, N-(alquila Ci-12)carbamoíla, N,N- (alquila C1-12)2 carbamoíla, (alquila Ci-12)sulfonila, (alquila Ci-12)fosfinila, (alquila Ci-12)2 fosfinila, (alguila Cr-12)fosforila, (alquila C1-12)2 fosforila, alcanoilamino C1-12, N-(alquila C1- 12-OH)amino, carbociclila saturada ou não saturada tendo 3 a 10 membros, ou heterociclila saturada ou não saturada tendo 3 a 10 membros, onde cada R3 pode ser ainda opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por Re; cada R, ser selecionado independentemente a partir de halogênio, hidroxil, ciano, amino, alquila C1-12, halo-alquila C1-12, alcoxila C1-12, ou halo-alcoxila C1-12; cada R5 ser selecionado independentemente a partir de halogênio, hidroxil, ciano, alquila C1-12, halo-alquila C1-12, alcoxila C1-12, ou halo-alcoxila C1-127 cada Rs ser selecionado independentemente a partir de halogênio, hidroxil, ciano, amino, carbamoíla, sulfonila, uréia, carbamato, alquila Ci-12, halo-alquila C1-12, alcoxila C1- 12, halo-alcoxila C1-12, alquila C1-12-OH, N-(alquila C1-12)amino, N,N-(alquila C1-12)2 amino, N-(alquila Cr-12)carbamoíla, N,N-(alquila Ci-12)2 carbamoíla, alcanoíilamino Cr-12, alquil- sulfonila C1-12, ciclo-alquila substituída com halo-alcoxila C1-12 ou alquila Cr-127 m ser O, 1,2, 3 ou 4; n ser O, 1,2,3o0u4;e i ser O, 1,2, 30ou4.
20. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, tendo a estrutura da fórmula (Ib): XY (Rm ON th. A JB Pa (Re AD FE NH>2 R7 o Fórmula (Ib) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por:
o anel A ser heterocíclila mono- ou poli-cíclica saturada ou não saturada tendo 6 a membros, possuindo 1, 2, ou 3 hetero-átomos selecionados a partir de N, O, ou S;
o anel B ser carbociclila saturada ou não saturada tendo 5 a 6 membros ou 5-6 membros, heterociclila saturada ou não saturada tendo 5 a 6 membros;
o anel Q ser carbocíclila saturada ou não saturada tendo 3 a 6 membros, ou heterociclila saturada ou não saturada tendo 3 a 6 membros;
R7 ser hidrogênio, alquila C1-12, alcoxila C1-12 ou alquila C1-12-OH;
cada Ru ser independentemente selecionado a partir de hidroxil, flúor, cloro, bromo, amino, carbamoíla, uréia, carbamato, ciano, metil, etil, n-propil, isopropil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, fluoro-etil, difluoro-etil, trifluoro-etil, metóxi, etóxi, trifluorometóxi, trifluoro-etóxi, metilamino, dimetilamino ou etilamino, hidróximetil, hidróxi- etil, ciclopropil, oxaciclopentanil, oxetanil, ou 1,1-dioxotietanil, que pode ser ainda opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por Ra;
cada R2 ser independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxil, amino, alquila Cr-12 ou halo-alguila Cri-12, onde cada R> pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por Rs;
cada R3 ser selecionado independentemente a partir de halogênio, hidroxil, ciano, amino, carbamoíla, uréia, carbamato, sulfonila, fosfato, fosforila, fosfinila, alquila Cr-12, halo-alquila C1-12, alcoxila C1-12, halo-alcoxila C1-12, alquila C1-12-OH, N-(alquila Ci-12)amino, N,N-(alquila C1-12)2 amino, N-(ciclo-alguila C3-12)amino, N-(alquila Ci-12)carbamoíla, N,N- (alquila C1-12)2 carbamoíla, (alquila Ci-12)sulfonila, (alquila Ci-12)fosfinila, (alquila Ci-12)2 fosfinila, (alguila Ci-12)fosforila, (alquila Ci-12)2 fosforila, alcanoilamino Cr-12, N-(alquila C1- 12-OH)amino, carbociclila saturada ou não saturada tendo 3 a 10 membros, ou heterociclila saturada ou não saturada tendo 3 a 10 membros, onde cada R3 pode ser ainda opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por Re;
cada Ra ser selecionado independentemente a partir de halogênio, hidroxil, ciano, amino, alquila C1-12, halo-alquila C1-12, alcoxila C1-12, ou halo-alcoxila C1-12;
cada R5 ser selecionado independentemente a partir de halogênio, hidroxil, ciano, alquila C1-12, halo-alquila C1-12, alcoxila C1-12, ou halo-alcoxila C1-127 cada Rs ser independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxil, ciano, amino, carbamoíla, sulfonila, uréia, carbamato, alquila Ci-12, halo-alquila C1-12, alcoxila C1- 12, halo-alcoxila C1-12, alquila C1-12-OH, N-(alquila C1-12)amino, N,N-(alquila C1-12)2 amino, N-(alquila Cr-12)carbamoíla, N,N-(alquila Ci-12)2 carbamoíla, alcanoíilamino Cr-12, alquil- sulfonila C1-12, ciclo-alquila substituída com halo-alcoxila C1-12 ou alquila Cr-127 m ser O, 1,2, 3 ou 4; n ser O, 1,2,3o0u4;e i ser O, 1,2, 30ou4.
21. COMPOSTO, de acordo com as reivindicações 16, 19 ou 20, caracterizado por o anel A ser selecionado a partir de:
O o a ' , No ON ON ;
N N N
NI ND MN NO
22. COMPOSTO, de acordo com as reivindicações 16, 19 ou 20, caracterizado por cada R1 ser independentemente selecionado a partir de flúor, cloro, amino, metil, etil, isopropil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, hidróxi-etil, hidróxipropil, metóxi-etil, 2- hidróxipropil, ciclopropil, ou oxetanil.
23. COMPOSTO, de acordo com as reivindicações 16, 19 ou 20, caracterizado por m ser O, 1 ou 2.
24. COMPOSTO, de acordo com as reivindicações 16, 19 ou 20, caracterizado por o anel B ser selecionado a partir de: : Pr —N PR Po No Dn En [) = , =/, DZ , "N NÃ
25. COMPOSTO, de acordo com as reivindicações 16, 19 ou 20, caracterizado por Ro ser metil ou flúor.
26. COMPOSTO, de acordo com as reivindicações 16, 19 ou 20, caracterizado por nser O ou 1.
27. COMPOSTO, de acordo com as reivindicações 19 ou 20, caracterizado por o anel Q ser selecionado a partir de: NR o o -N —O ? [] > > , , o. No , VA N À N N Oo , N (AN Os | (3 à CC)
28. COMPOSTO, de acordo com as reivindicações 16, 19 ou 20, caracterizado por cada R3 ser independentemente selecionado a partir de flúor, cloro, bromo, ciano, metil, etil,, — fluorometil, difluorometil, trifluorometil, —“metoxil, etoxili difluorometoxil, trifluorometoxil, trifluoro-etoxil, hidróximetil, hidróxi-etil, hidróxi-etiloxil, metóxi-etiloxil, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, isopropilmino, hidróxi-etilamino, metilamino- etiloxil, dimetilamino-etiloxil, dimetilfosfinil-metil, carbamoíla, carbamoilmetoxil, azetidinil, pirrolidil, morfolinil, pirazinila, dimetilaminoazetidinil, 1-metil-pirazina-4-ila, 3-metil-3,8- diaza-biciclo[3.2.1]octano-8-ila, 3-metil-3,6-diaza-biciclo[3.1.1]heptanil, 8-metil-3,8-diaza- biciclo[3.2.1]octano-3-ila, 6-metil-2,6-diaza-espiro[3.4]octano-2-ila, ou 5-metil-2,5-diaza- espiro[3.3]-heptano-2-ila.
29. COMPOSTO, de acordo com as reivindicações 19 ou 20, caracterizado por i ser 0, 1, 20u3.
30. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, tendo a estrutura da fórmula (Ia- DD: (Rim
A ro
NÃ N
H
N N A E 7
NH O Fórmula (Ia-ii) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por: o anel A ser heterociclila mono- ou poli-cíclica saturada ou não saturada possuindo 6 a 10 membros, tendo 1, 2, ou 3 hetero-átomos selecionados a partir de N, O, ou S;
Z é -alquileno C1-12- ou uma ligação;
Y é hidrogênio, alquila C1-12, alcoxila C-12, alguila C1-12-OH, carbociclila saturada ou não saturada tendo 3 a 6 membros, ou heterociíclila saturada ou não saturada tendo 3 a 6 membros, que pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por R3;
cada R, é independentemente selecionado a partir de hidroxil, flúor, cloro, bromo, amino, carbamoíla, uréia, carbamato, ciano, metil, etil, n-propil, isopropil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, fluoro-etil, difluoro-etil, trifluoro-etil, metóxi, etóxi, trifluorometóxi, trifluoro-etóxi, metilamino, dimetilamino ou etilamino, hidróximetil, hidróxi- etil, ciclopropil, oxaciclopentanil, oxetanil, ou 1,1-dioxotietanil, o qual pode ser ainda opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por Ra;
cada R3 é selecionado independentemente a partir de halogênio, hidroxil, ciano, amino, carbamoíla, uréia, carbamato, sulfonila, fosfato, fosforila, fosfinila, alquila Cr-12, halo-alquila C1-12, alcoxila C1-12, halo-alcoxila C1-12, alquila C1-12-OH, N-(alquila Ci-12)amino, N,N-(alquila C1-12)2 amino, N-(ciclo-alguila C3-12)amino, N-(alquila Ci-12)carbamoíla, N,N- (alquila C1-12)2 carbamoíla, (alquila Ci-12)sulfonila, (alquila Ci-12)fosfinila, (alquila Ci-12)2 fosfinila, (alguila Cr-12)fosforila, (alquila C1-12)2 fosforila, alcanoilamino C1-12, N-(alquila C1- 12-OH)amino, carbociclila saturada ou não saturada tendo 3 a 10 membros, ou heterociclila saturada ou não saturada tendo 3 a 10 membros, onde cada R3 pode ser ainda opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por Re;
cada Ra é selecionado independentemente a partir de halogênio, hidroxil, ciano, amino, alquila Ci-12, halo-alquila Ci-12, alcoxila Ci-12, ou halo-alcoxila Cr-12;
cada Rs é independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxil, ciano, amino, carbamoíla, sulfonila, uréia, carbamato, alquila Ci-12, halo-alquila C1-12, alcoxila C1- 12, halo-alcoxila C1-12, alquila C1-12-OH, N-(alquila C1-12)amino, N,N-(alquila C1-12)2 amino, N-(alquila Cr-12)carbamoíla, N,N-(alquila Ci-12)2 carbamoíla, alcanoíilamino Cr-12, alquil- sulfonila C1-12, ciclo-alquila substituída com halo-alcoxila C1-12 ou alquila Cr-127 méo, 1,2,3ou4;e néo, 1,2,3ou4.
31. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado por o anel À ser piridonila ou azaindolizinila.
32. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado por m ser 1, e Ri ser alquila C1-12, de preferência alquila C1-3, e mais preferencialmente metil.
33. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado por Z ser uma ligação, e Y ser ciclobutil mono-substituído por metoxil.
34. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado por Z ser etileno, e Y ser metoxil.
35. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado por Z ser metileno, Y ser fenil, pirrolidil ou tetra-hidrofuril, que pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por R3.
36. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado por R;3 ser halogênio ou alquila Ci-12.
37. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado por R;3 ser flúor ou metil.
38. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 37, caracterizado por o composto ser selecionado a partir do grupo consistindo de: 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(4-fluorofenil)-N-((3-fluoropiridina-2- ila)metil)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-(2,6-difluorobenzil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(5- metilfurano-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-(2,6-difluorobenzil) -6- (1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila) -5- (oxazol-2-ila) pirazina-2-carboxamida; N-((3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(5-metilfurano-2- ila)pirazina-2-ila)metil)-2,6-difluorobenzamida; 3-amino-N-(2,6-difluorobenzil)-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina- 2-carboxamida; 3-amino-N-(2,6-difluorobenzil)-6-(2,6-dimetilmorfolino)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2- carboxamida;
N-((3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)pirazina-2- ila)mMetil)-2-fluoro-6-(trifluorometil)benzamida; N-((3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2- ila)mMetil)picolinamida; 3-amino-N-((6-(dimetilamino)piridina-2-ila)metil)-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(4- fluorofenil)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-(2,6-difluorobenzil)-6-(2-metilpiridina-4-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2- carboxamida; 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(oxazol-2-ila)-N-((3- (trifluorometil)piridina-2-ila)metil)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-((6-(dimetilamino)piridina-2-ila)metil)-5-(4-fluorofenil)-6-(2-metilpiridina- 4-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-((6-(dimetilamino)piridina-2-ila)metil)-5-(4-fluorofenil)-6-(1-metil-6-0x0- 1,6-di-hidropiridina-3-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-((3-fluoropiridina-2-ila)metil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)- 5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-((6-(dimetilamino)piridina-2-ila)metil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di- hidropiridina-3-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-((6-(dimetilamino)piridina-2-ila)metil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di- hidropiridina-3-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-((6-metóxipiridina-2-ila)metil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3- ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-N-((6-metilpiridina-2-ila)metil)- 5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-((3-(difluorometóxi)piridina-2-ila)mMetil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di- hidropiridina-3-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-(1-(2,6-difluorofenil)etil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5- (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; N-((3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)pirazina-2- ila)metil)-3-(difluorometóxi)picolinamida;
3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-N-((5-metiltiazol-4-ila)metil)-5- (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-N-((6-(metilamino)piridina-2- ila)Metil)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-((6-aminopiridina-2-ila)metil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)- 5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-((4-(dimetilamino)pirimidina-2-ila)metil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di- hidropiridina-3-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-((6-(azetidina-1-ila)piridina-2-ila)metil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di- hidropiridina-3-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-(5-(dimetilamino)-2-fluorobenzil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3- ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(oxazol-2-ila)-N-((6- (pirrolidina-1-ila)piridina-2-ila)metil)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-(2,6-difluorobenzil)-5-(4-fluorofenil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di- hidropiridina-3-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(oxazol-2-ila)-N-((3- (trifluorometóxi)piridina-2-ila)mMetil)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-6-(1-(difluorometil)-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-N-((3-fluoropiridina-2- ila)Metil)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-(2,6-difluorobenzil)-6-(imidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2- ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-(3-(dimetilamino)-2-fluorobenzil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3- ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 6-([1.2.4]triazol[4.3-a]piridina-6-ila)-3-amino-N-(2,6-difluorobenzil)-5-(oxazol-2- ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-(2,6-difluorobenzil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(2H- 1,2,3-triazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-((3-(hidróximetil)piridina-2-ila)metil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di- hidropiridina-3-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida;
3-amino-N-(2,6-difluorobenzil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-ila)-5- (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-6-(1-ciclopropil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-N-(2,6-difluorobenzil)-5- (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-(2-fluoro-6-morfolinobenzil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)- 5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-(1-(2,6-difluorofenil)etil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5- (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (isômeros); 3-amino-N-(2,6-difluorobenzil)-6-(1-(2-hidróxi-etil)-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)- 5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-(2,6-difluorobenzil)-5-(oxazol-2-ila)-6-(1-(oxetano-3-ila)-6-0x0-1,6-di- hidropiridina-3-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-((3-fluoropiridina-2-ila)metil)-6-(imidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol- 2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-6-(imidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-((2-metiltiazol-4-ila)metil)-5-(oxazo|-2- ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-6-(imidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)-N-(tiazol-4-ilmetil)pirazina- 2-carboxamida; 3-amino-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-N-((3-(metilamino)piridina-2- ila)Metil)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-6-(1H-benzo[d]imidazol-5-ila)-N-((3-fluoropiridina-2-ila)metil)-5-(oxazol-2- ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-((6-aminopiridina-2-ila)metil)-6-(imidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol- 2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-((6-amino-3-fluoropiridina-2-ila)metil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di- hidropiridina-3-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-((3-fluoro-6-(metilamino)piridina-2-ila)metil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di- hidropiridina-3-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-((3-fluoropiridina-2-ila)metil)-6-(3-metil-3H-benzo[d]imidazol-5-ila)-5- (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida;
3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-N-(4-fluoro-2-metóxibenzil)-5-(4- fluorofenil)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(4-fluorofenil)-N-(2- (trifluorometil)benzil)pirazina-2-carboxamida 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-N-(3-fluoro-2-metóxibenzil)-5-(4- fluorofenil)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-(2-(difluorometil)benzil)-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(4- fluorofenil)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-N-(2-metóxibenzil)-5-(1H-pirazol-1-ila)pirazina- 2-carboxamida; 3-amino-N-((3-(difluorometóxi)piridina-2-ila)mMetil)-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(4- fluorofenil)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-((3-(difluorometóxi)piridina-2-ila)mMetil)-5-(4-fluorofenil)-6-(1-metil-6- ox0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-(2-(difluorometóxi)fenil)-5-(3-metil-1H-pirazol-1-ila)-6-(1-metil-6-0x0- 1,6-di-hidropiridina-3-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-6-(2-amino-6-metilpiridina-4-ila)-N-(2-(difluorometóxi)fenil)-5-(3-metil-1H- pirazol-1-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-N-(2-metóxibenzil)-5-(5-metilfurano-2- ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-(2,6-difluorobenzil)-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(5-metilfurano-2- ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-N-(2-metóxibenzil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4- ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-(2,6-difluorobenzil)-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(1-metil-1H-pirazol-4- ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(4-fluorofenil)-N-(2- (trifluorometóxi)benzil)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(4-fluorofenil)-N-((2-metóxipiridina-3- ila)metil)pirazina-2-carboxamida;
3-amino-5-(4-fluorofenil)-N-(2-metóxibenzil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3- ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-6-(2-cloro-6-metilpiridina-4-ila)-5-(4-fluorofenil)-N-(2- metóxibenzil)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-6-(1-etil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(4-fluorofenil)-N-(2- metóxibenzil)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(1-isopropil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-N-(2- metóxibenzil)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(4-fluorofenil)-N-((3-metóxipiridina-2- ila)metil)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-(2-(difluorometóxi)benzil)-5-(4-fluorofenil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di- hidropiridina-3-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-(2-(difluorometóxi)-6-fluorobenzil)-5-(4-fluorofenil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6- di-hidropiridina-3-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-N-(2-metóxibenzil)-5-(5-metil-1H-pirazol-1- ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-N-(2-metóxibenzil)-5-(3-metil-1H-pirazol-1- ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-6-(1-(difluorometil)-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(4-fluorofenil)-N-(2- metóxibenzil)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-(2,6-difluorobenzil)-5-(4-fluorofenil)-6-(1-(oxetano-3-ila)-6-0x0-1,6-di- hidropiridina-3-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-N-(2-fluorobenzil)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2- carboxamida; 3-amino-N-(2-clorobenzil)-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2- carboxamida; 3-amino-N-(2-bromobenzil)-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2- carboxamida; 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(4-fluorofenil)-N-(2-metilbenzil)pirazina-2- carboxamida;
3-amino-6-(1,5-dimetil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(4-fluorofenil)-N-(2- metóxibenzil)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-6-(2-amino-6-metilpiridina-4-ila)-5-(4-fluorofenil)-N-(2- metóxibenzil)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-N-(2-etilbenzil)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2- carboxamida; 3-amino-N-(2-(difluorometóxi)-6-fluorobenzil)-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(4- fluorofenil)pirazina-2-carboxamida; N-((3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(4-fluorofenil)pirazina-2-ila)metil)-2- metóxibenzamida; 3-amino-6-(1-ciclopropil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-N-(2,6-difluorobenzil)-5-(4- fluorofenil)pirazina-2-carboxamida; N-((3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)pirazina-2- ila)mMetil)-2,6-difluorobenzamida; 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(4-fluorofenil)-N-(2-metóxibenzil)pirazina-2- carboxamida; 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-N-(2-fluoro-6-metóxibenzil)-5-(4- fluorofenil)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-(2-(difluorometóxi)benzil)-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-5-(4- fluorofenil)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-N-(5-fluoro-2-metóxibenzil)-5-(4- fluorofenil)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-6-(2,6-dimetilpiridina-4-ila)-N-(2-metóxibenzil)-5-fenilpirazina-2- carboxamida; 3-amino-6-(imidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-((5-metiltiazol-4-ila)metil)-5-(oxazo|-2- ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-((4-aminopirimidina-2-ila)metil)-6-(imidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5- (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-(2-(dimetilfosforil)-6-fluorobenzil)-6-(imidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5- (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida;
3-amino-N-(2-(dimetilfosforil)-6-fluorobenzil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina- 3-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-(1-(2,6-difluorofenil)-2-hidróxi-etil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina- 3-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-6-(imidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-((6-(metilamino)piridina-2-ila)metil)-5- (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 6-([1.2.4]triazol[1.5-a]piridina-6-1la)-3-amino-N-((3-fluoropiridina-2-ila)metil)-5- (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-((3-fluoropiridina-2-ila)metil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5- (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-(2,6-difluorobenzil)-6-(1-(3-hidróxipropil)-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3- ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-(2,6-difluorobenzil)-6-(1-(2-metóxi-etil)-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)- 5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-((3-fluoropiridina-2-ila)metil)-6-(imidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(2H- 1,2,3-triazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-(2,6-difluorobenzil)-5-(oxazol-2-ila)-6-(6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3- ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-(2,6-difluorobenzil)-6-(1-(2-hidróxipropil)-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3- ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (isômeros); 3-amino-N-(2-fluorobenzil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5-(oxazol-2- ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-(2-cloro-6-fluorobenzil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5- (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-((6-(3-(dimetilamino)azetidina-1-ila)piridina-2-ila)metil)-6-(3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-((6-(4-metilpiperazina-1- ila)piridina-2-ila)metil)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-5-(4-fluorofenil)-N-((3-(2-hidróxi-etóxi)piridina-2-ila)metil)-6-(3-metil-3H- benzo[d]imidazol-5-ila)pirazina-2-carboxamida;
3-amino-5-(4-fluorofenil)-N-((3-(2-metóxi-etóxi)piridina-2-ila)metil)-6-(3-metil-3H- benzo[d]imidazol-5-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(3-metil-3H-benzo[d]imidazol-5-ila)-N-((3-(2- (metilamino)etóxi)piridina-2-ila)mMetil)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-((3-(2-(dimetilamino)etóxi)piridina-2-ila)metil)-5-(4-fluorofenil)-6-(3- metil-3H-benzo[d]imidazol-5-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-5-(4-fluorofenil)-N-((3-(2-hidróxi-etilamino)piridina-2-ila)metil)-6-(3-metil- 3H-benzo[d]imidazol-5-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-((4-(dimetilamino)piridina-3-ila)metil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina- 6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-((3-(2-amino-2-0x0-etóxi)piridina-2-ila)mMetil)-5-(4-fluorofenil)-6-(3- metil-3H-benzo[d]imidazol-5-ila)pirazino-2-carboxamida; 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-((1-metilpirrolidina-2-ila)metil)-5- (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (isômeros); (R)-3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)-N-(pirrolidina-2- ilmetil)pirazina-2-carboxamida; (S)-3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)-N-(pirrolidina-2- ilmetil)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-((1-metilpiperidina-2-ila)metil)-5- (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (isômeros); (R)-3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)-N-((tetra- hidrofurano-2-ila)metil)pirazina-2-carboxamida; (S)-3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)-N-((tetra- hidrofurano-2-ila)metil)pirazina-2-carboxamida; (R)-3-amino-6-(3-etilpirazolo[1.5-a]piridina-5-ila)-N-((1-metilpirrolidina-2-ila)metil)- 5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; (S)-3-amino-6-(3-etilpirazolo[1.5-a]piridina-5-ila)-N-((1-metilpirrolidina-2-ila)metil)- 5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; (S)-3-amino-6-(3-metil-3H-benzo[d]imidazol-5-ila)-N-((1-metilpirrolidina-2- ila)Metil)-5-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)pirazino-2-carboxamida;
(R)-3-amino-6-(3-metil-3H-benzo[d]imidazol-5-ila)-N-((1-metilpirrolidina-2- ila)Metil)-5-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)pirazino-2-carboxamida; 3-amino-N-etil-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2- carboxamida; 3-amino-N-isopropil-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina- 2-carboxamida; 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)-N-(oxetano-2- ilmetil)pirazina-2-carboxamida (isômeros); (R)-3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)-N-((tetra- hidrofurano-3-ila)metil)pirazina-2-carboxamida; (S)-3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)-N-((tetra- hidrofurano-3-ila)metil)pirazina-2-carboxamida; (R)-3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-((1- metilpirrolidina-2-ila)metil)pirazina-2-carboxamida; (S)-3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-((1- metilpirrolidina-2-ila)metil)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-(2-ciano-etil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2- ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-(3-(dimetilamino)-3-oxopropil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5- (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; (R)-3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-(1- metilpirrolidina-3-ila)pirazina-2-carboxamida; (R)-3-amino-N-(2-hidróxipropil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2- ila)pirazina-2-carboxamida; (S)-3-amino-N-(2-hidróxipropil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2- ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-(2-metóxi-etil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2- ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)-N-(2- (trifluorometóxi)etil)pirazina-2-carboxamida;
3-amino-N-(3-metóxipropil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2- ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-(2- (metilsulfonila)etil)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-((1r,3r)-3-metóxiciclobutil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5- (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-((1s,3s)-3-metóxiciclobutil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5- (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-(2-(dimetilamino)etil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol- 2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-((1-(dimetilamino)ciclopropil)metil)-5-(4-fluorofenil)-6-(3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-(ciclopropilmetil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2- ila)pirazina-2-carboxamida; (S)-N-((3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)pirazina-2- ila)metil)-1-metilpirrolidina-2-carboxamida; (R)-N-((3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)pirazina-2- ila)metil)-1-metilpirrolidina-2-carboxamida; N-(2-(1H-pirazol-1-ila)etil)-3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5- (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; (R)-3-amino-N-(1-metóxipropano-2-ila)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5- (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; (S)-3-amino-N-(1-metóxipropano-2-ila)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5- (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; (S)-3-amino-N-((4,4-difluoro-1-metilpirrolidina-2-ila)metil)-6-(3-metilimidazol[1.2- alpiridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; (R)-3-amino-N-((4,4-difluoro-1-metilpirrolidina-2-ila)metil)-6-(3-metilimidazol[1.2- alpiridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)-N-(tetra-hidro-2H- pirano-3-ila)pirazina-2-carboxamida (isômeros);
3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)-N-((tetra-hidro-2H- pirano-2-ila)mMetil)pirazina-2-carboxamida (isômeros); 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)-N-((tetra-hidro-2H- pirano-3-ila)mMetil)pirazina-2-carboxamida (isômeros); (R)-3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-((tetra-hidrofurano-2- ila)Metil)-5-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)pirazino-2-carboxamida; (S)-3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-((tetra-hidrofurano-2- ila)Metil)-5-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)pirazino-2-carboxamida; 3-amino-N-((6-(1-metil-1,6-diazaspiro[3.3]heptano-6-ila)piridina-2-ila)metil)-6-(3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-((6-((1R,5S)-3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-ila)piridina-2- ila)mMetil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-((6-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-ila)piridina-2- ila)mMetil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-((6-(3-metil-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-ila)piridina-2-ila)metil)-6- (3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-((6-(6-metil-2,6-diazaspiro[3.4]octano-2-ila)piridina-2-ila)metil)-6-(3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-((6-(1-metilpiperidina-4- ila)piridina-2-ila)metil)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-(1-(2,6-difluorofenil)etil)-6-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-ila)-5- (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-(2,6-difluorobenzil)-6-(1-(2-hidróxipropil)-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3- ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-((1-metilpirrolidina-2-ila)metil)-5- (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)-N-(pirrolidina-2- ilmetil)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-((1-metilpiperidina-2-ila)metil)-5- (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida;
3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)-N-((tetra- hidrofurano-2-ila)metil)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-6-(3-etilpirazolo[1.5-a]piridina-5-ila)-N-((1-metilpirrolidina-2-ila)metil)-5- (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-6-(3-metil-3H-benzo[d]imidazol-5-ila)-N-((1-metilpirrolidina-2-ila)metil)-5- (2H-1,2,3-triazol-2-ila)pirazino-2-carboxamida; 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)-N-(oxetano-2- ilmetil)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)-N-((tetra- hidrofurano-3-ila)metil)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-((1- metilpirrolidina-2-ila)metil)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-(1- metilpirrolidina-3-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-(2-hidróxipropil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2- ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-((1r,3r)-3-metóxiciclobutil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5- (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; N-((3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)pirazina-2- ila)metil)-1-metilpirrolidina-2-carboxamida; 3-amino-N-(1-metóxipropano-2-ila)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5- (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-((4,4-difluoro-1-metilpirrolidina-2-ila)metil)-6-(3-metilimidazol[1.2- alpiridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)-N-(tetra-hidro-2H- pirano-3-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)-N-((tetra-hidro-2H- pirano-2-ila)metil)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)-N-((tetra-hidro-2H- pirano-3-ila)metil)pirazina-2-carboxamida;
3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-((tetra-hidrofurano-2-ila)metil)-5- (2H-1,2,3-triazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-6-(3-(aminometil)imidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-((3-fluoropiridina-2- ila)Metil)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 2,2,2-trifluoro-acetato de 3-amino-5-(4-fluorofenil)-N-((3-(2- (metilamino)etóxi)piridina-2-ila)metil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)pirazino-2- carboxamida; (R)-3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-(1- metilpirrolidina-3-ila)pirazina-2-carboxamida; (S)-3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-(1- metilpirrolidina-3-ila)pirazina-2-carboxamida; (S)-3-amino-5-(3-metil-1H-pirazol-1-ila)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N- ((1-metilpirrolidina-2-ila)metil)pirazina-2-carboxamida; (R)-3-amino-5-(3-metil-1H-pirazol-1-ila)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N- ((1-metilpirrolidina-2-ila)metil)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-((1-metilpirrolidina-2-ila)metil)-5-(oxazol-2-ila)-6-(3- (trifluorometil)imidazol[1.2-a]piridina-6-ila)pirazina-2-carboxamida (isômeros); (R)-(3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)pirazina-2- ila)(3-(dimetilamino)pirrolidina-1-ila)metanona; (S)-(3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)pirazina-2- ila)(3-(dimetilamino)pirrolidina-1-ila)metanona; (R)-(3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)pirazina-2- ila)(2-(metóximetil)pirrolidina-1-ila)metanona; (S)-(3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)pirazina-2- ila)(2-(metóximetil)pirrolidina-1-ila)metanona; 3-amino-N-(2-(1-metil-1H-imidazol-2-ila)etil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6- ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; rac-3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-((4-metilmorfolina-2- ila)Metil)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida;
3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)-N-(2-(2- oxopirrolidina-1-ila)etil)pirazina-2-carboxamida; (R)-3-amino-6-(3-cloro-imidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-((1-metilpirrolidina-2- ila)Metil)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; (S)-3-amino-6-(3-cloro-imidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-((1-metilpirrolidina-2- ila)Metil)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-((1-metil-5-oxopirrolidina-3-ila)metil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6- ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (isômeros); rac-N-((1,4-dioxano-2-ila)metil)-3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5- (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; rac-3-amino-N-((1-metil-5-oxopirrolidina-2-ila)metil)-6-(3-metilimidazol[1.2- alpiridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)-N-(3-0x0-3- (piperidina-1-ila)propil)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-((1-metil-2-oxopirrolidina-3-ila)metil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6- ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (isômeros); 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)-N-(3-0x0-3- (pirrolidina-1-ila)propil)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-ciclobutil-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina- 2-carboxamida; (R)-3-amino-N-((1-(ciclopropanocarbonil)pirrolidina-3-ila)metil)-6-(3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazino-2-carboxamida; (S)-3-amino-N-((1-(ciclopropanocarbonil)pirrolidina-3-ila)metil)-6-(3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazino-2-carboxamida; 3-amino-N-(biciclo[1.1.1]pentano-1-ila)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5- (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-((3-fluoropiridina-2-ila)metil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5- morfolinopirazina-2-carboxamida; cis-3-amino-N-((6-(3-(dimetilamino)ciclobutilamino)piridina-2-ila)metil)-6-(3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida;
trans-3-amino-N-((6-(3-(dimetilamino)ciclobutilamino)piridina-2-ila)metil)-6-(3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-(3-(metilamino)-3-oxopropil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5- (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; (S)-3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-((tetra-hidrofurano-2- ila)Metil)-5-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)pirazino-2-carboxamida; (R)-3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-((tetra-hidrofurano-2- ila)Metil)-5-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)pirazino-2-carboxamida; rac-3-amino-N-(2-metóxipropil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2- ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-(2-metóxipropil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2- ila)pirazina-2-carboxamida (isômeros); 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)-N-((1,4,4- trimetilpirrolidina-2-ila)metil)pirazina-2-carboxamida (isômeros); (R)-3-amino-5-(3-fluorofenil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-((1- metilpirrolidina-2-ila)metil)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-((6-(3-(dimetilamino)pirrolidina-1-ila)piridina-2-ila)metil)-6-(3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (isômeros); rac-3-amino-N-(2-(metil(tetra-hidrofurano-3-ila)amino)etil)-6-(3-metilimidazol[1.2- alpiridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; (S)-3-amino-N-(4-(dimetilamino)-4-o0xobutano-2-ila)-6-(3-metilimidazol[1.2- alpiridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazino-2-carboxamida; (R)-3-amino-N-(4-(dimetilamino)-4-0xobutano-2-ila)-6-(3-metilimidazol[1.2- alpiridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazino-2-carboxamida; 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)-N-(2-(2-oxopiridina- 1(2H)-ila)etil)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-(2,6-difluorobenzil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5- morfolinopirazina-2-carboxamida; 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)-N-((tetra-hidro-2H- pirano-4-ila)metil)pirazina-2-carboxamida;
3-amino-N-(2-(metil(piridina-2-ila)amino)etil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6- ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; (R)-3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-((tetra-hidrofurano-3- ila)Metil)-5-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)pirazino-2-carboxamida; 3-amino-N-(2-metóxi-etil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(2H-1,2,3- triazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-(2-(metil(fenil)amino)etil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5- (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-ciclopropil-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2- ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-((4- metilmorfolina-2-ila)metil)pirazina-2-carboxamida (isômeros); 3-amino-N-((1,2-dimetilpirrolidina-2-ila)metil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6- ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (isômeros); 3-amino-N-(4-metóxiciclo-hexil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2- ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-((3-metiltetra-hidrofurano-3- ila)Metil)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (isômeros); 3-amino-N-(2-ciclopropil-2-(dimetilamino)etil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6- ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida (isômeros); 3-amino-N-((1-metil-2-oxopiperidina-3-ila)metil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6- ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; (R)-3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)-N-(tetra- hidrofurano-3-ila)pirazina-2-carboxamida; (S)-3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)-N-(tetra- hidrofurano-3-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-5-(4-fluorofenil)-N-((1-metil-2-oxopirrolidina-3-ila)metil)-6-(3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)pirazina-2-carboxamida; (R)-N-((3-amino-5-(3,4-difluorofenil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)pirazina- 2-ila)metil)-1-metilpirrolidina-2-carboxamida;
3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)-N-(1-(tetra- hidrofurano-2-ila)etil)pirazina-2-carboxamida; (R)-3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-((1-metilpirrolidina-2- ila)metil)-5-fenilpirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-((4,4-dimetiloxetano-2-ila)metil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)- 5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-((6-(3-((dimetilamino)metil)azetidina-1-ila)piridina-2-ila)metil)-6-(3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; (S)-N-((3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)pirazina-2- ila)metil)tetra-hidrofurano-3-carboxamida; (R)-N-((3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)pirazina-2- ila)metil)tetra-hidrofurano-3-carboxamida; (S)-N-((3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)pirazina-2- ila)metil)tetra-hidrofurano-2-carboxamida; (R)-N-((3-amino-5-(4-fluorofenil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)pirazina-2- ila)metil)tetra-hidrofurano-2-carboxamida; cis-3-amino-N-(3-(dimetilamino)ciclobutil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5- (oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; Trans-3-amino-N-(3-(dimetilamino)ciclobutil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6- ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; (R)-3-amino-5-(3,4-difluorofenil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-((1- metilpirrolidina-2-ila)metil)pirazina-2-carboxamida; (S)-3-amino-N-((1-(dimetilcarbamoíla)pirrolidina-3-ila)metil)-6-(3-metilimidazol[1.2- alpiridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazino-2-carboxamida; 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-N-((6-morfolinopiridina-2-ila)metil)- 5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; (R)-N-((3-amino-5-(3-fluorofenil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)pirazina-2- ila)metil)-1-metilpirrolidina-2-carboxamida; 3-amino-N-((-3-metóxitetra-hidrofurano-2-ila)mMetil)-6-(3-metilimidazol[1.2- alpyridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida;
3-amino-N-(3-(dimetilamino)-2,2-dimetil-3-oxopropil)-6-(3-metilimidazol[1.2- alpiridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-((6-((1R,4R)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-ila)piridina-2- ila)mMetil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-((6-((1S8,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-ila)piridina-2- ila)mMetil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-((6-(6-metil-2,6-diazaspiro[3.3]heptano-2-ila)piridina-2-ila)metil)-6-(3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; (R)-3-amino-N-((6-(3,4-dimetilpiperazina-1-ila)piridina-2-ila)metil)-6-(3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; (S)-3-amino-N-((6-(3,4-dimetilpiperazina-1-ila)piridina-2-ila)metil)-6-(3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; (S)-3-amino-N-((6-(2,4-dimetilpiperazina-1-ila)piridina-2-ila)metil)-6-(3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-((3,3-dimetiloxetano-2-ila)metil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)- 5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; (R)-N-((3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(2H-1,2,3-triazol-2- ila)pirazina-2-ila)metil)-1-metilpirrolidina-2-carboxamida; (R)-N-((3-amino-5-(3,5-difluorofenil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)pirazina- 2-ila)metil)-1-metilpirrolidina-2-carboxamida; 3-amino-N-(3-metóxiciclo-hexil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2- ila)pirazina-2-carboxamida; (S)-N-(1-(1H-1,2,3-triazol-1-ila)propano-2-ila)-3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2- alpiridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; (S)-N-(1-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)propano-2-ila)-3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2- alpiridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; (R)-N-(1-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)propano-2-ila)-3-amino-6-(3-metilimidazol|[1.2- alpyridin-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-(3-metóxipropil)-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(2H-1,2,3- triazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida;
3-amino-N-((3-(2-hidróxi-etóxi)piridina-2-ila)metil)-6-(3-metilimidazol[1.2- alpiridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-((3-(2-(metilamino)etóxi)piridina-2-ila)metil)-6-(3-metilimidazol[1.2- alpiridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-((6-(4-(dimetilamino)piperidina-1-ila)piridina-2-ila)metil)-6-(3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-N-((6-(3-(metilamino)azetidina-1-ila)piridina-2-ila)metil)-6-(3- metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida; 3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2-a]piridina-6-ila)-5-(piridina-2-ila)-N-((tetra- hidrofurano-3-ila)metil)pirazina-2-carboxamida; rac-N-(1-(1H-1,2,4-triazol-1-ila)propano-2-ila)-3-amino-6-(3-metilimidazol[1.2- alpiridina-6-ila)-5-(oxazol-2-ila)pirazina-2-carboxamida.
39. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um ou mais compostos conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 38, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
40. USO DE UM OU MAIS COMPOSTOS, conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 38, caracterizado por o dito uso ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença associada ao receptor de adenosina.
41. USO, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado por à doença associada ao receptor de adenosina ser câncer, mal de Parkinson, epilepsia, isquemia cerebral e acidente vascular cerebral, depressão, disfunção cognitivay HIV, Imunodeficiência Combinada Grave de Adenosina Deaminase (ADA-SCID), insuficiência cardíaca aguda e insuficiência cardíaca crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), ou asma.
42. USO, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado por o câncer ser CPCNP, CCR, câncer de próstata, ou câncer de mama.
43. USO, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado por o medicamento ser usado em combinação com radioterapia, quimioterapia ou imunoterapia.
44. MÉTODO DE TRATAMENTO DE UMA DOENÇA ASSOCIADA AO RECEPTOR DE ADENOSINA, caracterizado por compreender a administração, a um indivíduo, de uma quantidade eficaz de um ou mais compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, ou a composição farmacêutica conforme descrito na reivindicação
34.
45. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado por compreender ainda a administração, ao indivíduo, de um ou mais agentes imunoterapêuticos ou quimioterapêuticos.
46. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado por compreender ainda a aplicação, ao indivíduo, de radioterapia.
47. COMPOSTO, tendo a estrutura da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 38, caracterizado por ser combinado com agentes imunoterapêuticos ou quimioterapêuticos.
48. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado por os referidos agentes imunoterapêuticos serem selecionados a partir do grupo consistindo em anticorpos anti-PD-1 / PD-L1, anticorpos anti-CTLA-4, anticorpos anti-CD73, anticorpos anti-CD39, anticorpos anti-CCR2, e qualquer combinação dos mesmos.
49. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado por os citados agentes quimioterapêuticos serem selecionados a partir do grupo consistindo de agentes quimioterapêuticos baseados em platina (Cisplatina, Oxaliplatina), Docetaxel, Paclitaxel, Doxorrubicina, Etoposida, Mitoxantrona, e qualquer combinação dos mesmos.
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