KR102621694B1 - 아데노신 a2a 수용체 길항제 및 이의 용도 - Google Patents

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윤지성
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Abstract

본 발명은 아데노신 A2A 수용체의 길항제, 이를 포함하는 아데노신 A2A 수용체와 관련된 질병(예컨대, 암)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 및 이를 이용한 질병의 치료 및 예방 방법을 제공한다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 아데노신 A2A 수용체에 대하여 우수한 길항 활성을 나타내어 아데노신 A2A 수용체와 관련된 질병(예컨대, 암)을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.

Description

아데노신 A2A 수용체 길항제 및 이의 용도{ADENOSINE A2A RECEPTOR ANTAGONIST AND USE THEREOF}
본 발명은 신규한 A2A 수용체 길항제 및 이의 용도에 관한 것으로서, 구체적으로 화학식 I의 신규한 A2A 수용체 길항제 및 이를 포함하는 암 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
아데노신(adenosine)은 다양한 생리 기능을 조절하는 퓨린 뉴클레오사이드로서, G 단백질-결합 수용체(G protein-coupled receptor; GPCR) 수퍼패밀리에 속하는 아데노신 A1, A2A, A2B 및 A3 수용체(A1R, A2AR, A2BR 및 A3R)와 상호 작용하여 조절기능을 나타낸다. 이 중, 아데노신 A2A 수용체(이하, A2AR)는 기저핵에서 A2AR과 도파민 D2 사이의 기능적 상호 작용에 기초하여 A2AR 길항제는 파킨슨병 치료 약물로서 연구되어 왔다. 그 외에 A2AR 길항작용은 인지 향상, 신경 보호 및 진통 등의 치료 효과와 관련되는 것으로 알려져 있다. 최근에 A2AR은 혈관확장을 조절하고 신생혈관의 형성을 지원하며, 염증으로 인한 손상으로부터 신체조직을 보호하는 등 생명활동에서 중요한 역할을 하는 것으로 보고되었다. 따라서, A2AR의 억제제가 강력한 항암 효과를 제공할 수 있다.
종양 조직의 저산소증은 더 높은 농도의 아데노신(생리학적 수준에서 ~10 μM 대 ~20 nM)의 축적을 유도한다. 아데노신 신호전달(signaling)의 활성화는 선천성 면역반응의 지속적 억제를 유발하고, 이는 면역 관용을 통하여 악성 종양의 제어되지 않은 성장을 초래한다. 림프구, T 림프구, 자연살해세포, 수지상세포 등의 백혈구에서 아데노신 및 A2AR의 결합은 이들 백혈구의 면역기능을 기능을 억제할 수 있다. 또한, 아데노신 및 A2AR의 결합은 CD39, CD73 및 CTLA4(T세포 체크포인트)의 발현을 증가시켜, 더 많은 더 강한 면역억제성을 갖는 Treg 세포를 생성하게 한다. 따라서, A2AR의 신호전달경로를 차단할 경우, 면역체계에 대한 억제 효과의 감소 및 T 세포의 면역기능의 향상을 유도할 수 있으므로, A2AR 차단은 종양 성장을 억제시킬 수 있는 유망한 네거티브 피드백 메카니즘으로 여겨진다.
따라서, 본 발명의 목적은 아데노신 A2A 수용체에 대해 우수한 길항 활성을 나타내는 신규한 A2AR 길항제를 제공하고, 이를 이용하여 면역 반응을 회복 또는 향상시켜 암 및 기타 유형의 비정상 세포 증식의 치료 및 예방에 높은 효능을 달성하는 것이다.
본 발명의 일 목적은 A2AR 길항제를 제공하는 것이다.
본 발명의 일 목적은 A2AR과 관련된 질병을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 목적은 A2AR 길항제를 이용하여 A2AR과 관련된 질병을 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 출원에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 출원에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 출원의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 출원의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
본 발명의 일 양상은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
상기 화학식 I에서, 중 하나는 단일결합이고, 다른 하나는 이중결합이고, Z1은 C 또는 N이다.
상기 화학식 I에서, Z1이 N인 경우, Z2, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 CR 또는 N이되, Z2, Z3 및 Z4 모두가 N은 아니다. 일 실시태양에서, Z1은 N이고, Z2 내지 Z4는 각각 독립적으로 CR 또는 N이되, Z2 내지 Z4 중 적어도 하나는 CR일 수 있다. 일 실시태양에서, Z1은 N이고, Z2 내지 Z4는 각각 CR일 수 있다. 일 실시태양에서, Z1 및 Z4는 각각 N이고, Z2 및 Z3는 각각 CR일 수 있다. 일 실시태양에서, Z1 및 Z4는 각각 N이고, Z2 및 Z3 중 하나는 N이고, 나머지 하나는 CR일 수 있다.
상기 화학식 I에서, Z1이 C인 경우, Z2 및 Z3는 각각 독립적으로 CR이고, Z4는 NRi, O 또는 S이다.
일 실시태양에서, 는 , , , , , , 및 로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시태양에서, 는 일 수 있다.
일 실시태양에서, 는 이고, Z2 및 Z3는 각각 독립적으로 CR 또는 N이되, Z2 및 Z3가 둘 다 N은 아닐 수 있다. 예를 들어, 는 , , 또는 일 수 있다.
일 실시태양에서, 는 이고, Z4는 NH, O 또는 S일 수 있다.
R은 H, 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이다. 일 실시태양에서, R은 H, 할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬일 수 있다. 일 실시태양에서, R은 H, 할로겐, C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬일 수 있다. 예를 들어, R은 H, F, 메틸 또는 CF3일 수 있다.
상기 화학식 I에서, A는 -O-A1 또는 -CONH-A2이다.
A1은 C1-6 알킬, NRiRii로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬 또는 C3-6 사이클로알켄일, 또는 RA1으로 임의로 치환된 1 내지 3개의 N을 포함하는 5원 내지 7원 헤테로아릴이다. 일 실시태양에서, A1은 C1-6 알킬, NRiRii로 임의로 치환된 C4-6 사이클로알킬 또는 C4-6 사이클로알켄일, 또는 RA1으로 임의로 치환된 1 또는 2개의 N을 포함하는 5원 내지 7원 헤테로아릴일 수 있다. 예를 들어, A1은 C1-6 알킬, NRiRii로 임의로 치환된 C4-6 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로펜틸), C4-6 사이클로알켄일(예를 들면, 사이클로펜텐-4-일), 또는 RA1으로 임의로 치환된 피리딘일(예를 들면, 피리딘-2-일 또는 피리딘-6-일)일 수 있다.
RA1은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, RA2로 임의로 치환되는 C6-12 아릴, 또는 RA2로 임의로 치환되고 1 내지 3개의 N을 포함하는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이다. 일 실시태양에서, RA1은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, RA2로 임의로 치환되는 C6-10 아릴, 또는 RA2로 임의로 치환되고 1 또는 2개의 N을 포함하는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬일 수 있다. 일 실시태양에서, RA1은 C1-6 하이드록시알킬, RA2로 임의로 치환되는 C6-10 아릴, 또는 RA2로 임의로 치환되고 1 또는 2개의 N을 포함하는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬일 수 있다. 예를 들어, RA1은 2-하이드록시프로판-2-일, RA2로 임의로 치환되는 페닐, RA2로 임의로 치환되는 피롤리딘일(예를 들면, 피롤리딘-1-일)일 수 있다.
예를 들어, RA1은 피리딘-2-일 고리의 6번 위치 또는 피리딘-6-일 고리의 2번 위치에 치환될 수 있다.
RA2는 OH 또는 COORi이다. 일 실시태양에서, RA2는 OH 또는 COOH일 수 있다.
예를 들어, RA2는 페닐 고리의 메타 위치 또는 피롤리딘-1-일 고리의 3번 위치에 치환될 수 있다.
일 실시태양에서, RA1은 COORi로 임의로 치환되는 C6-12 아릴 또는 OH로 임의로 치환되고 1 내지 3개의 N을 포함하는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬일 수 있다.
Ri 및 Rii는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다. 일 실시태양에서, Ri 및 Rii는 각각 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬일 수 있다. 일 실시태양에서, Ri 및 Rii는 각각 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬일 수 있다.
일 실시태양에서, A는 -O-A1이고, A1은 메틸, 이소프로필 또는 NH2로 임의로 치환되는 사이클로펜틸일 수 있다.
일 실시태양에서, A는 -O-피리딘일이고, 상기 피리딘일은 피롤리딘일 또는 페닐로 치환되고, 피롤리딘일 또는 페닐은 RA2로 임의로 치환되고, RA2는 OH 또는 COOH일 수 있다.
일 실시태양에서, A는 -O-A1이고 A1은 하기 구조로부터 선택될 수 있다:
A2는 C3-6 사이클로알킬 또는 C3-6 사이클로알켄일이다. 일 실시태양에서, A는 -CONH-A2이고, A2는 C3-6 사이클로알킬일 수 있다. 일 실시태양에서, A는 -CONH-(C3-4 사이클로알킬)일 수 있다. 예를 들어, A는 -CONH-사이클로프로필일 수 있다.
상기 화학식 I에서, B는 H, 할로겐, CN, OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -NHCO-(C1-6 알킬), -NHCO-(C3-6 사이클로알킬), -NHCO-(C3-6 사이클로알켄일), 또는 C1-6 알킬로 임의로 치환되고 1 내지 4개의 N을 포함하는 5 내지 7원 헤테로아릴이다. 일 실시태양에서, B는 H, CN, C1-6 알콕시, -NHCO-(C1-6 알킬), -NHCO-(C3-6 사이클로알킬) 또는 C1-6 알킬로 임의로 치환되고 1 또는 2개의 N을 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴일 수 있다. 일 실시태양에서, B는 H, CN, C1-4 알콕시, -NHCO-(C1-6 알킬), -NHCO-(C3-4 사이클로알킬) 또는 C1-4 알킬로 임의로 치환되고 1 또는 2개의 N을 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴일 수 있다. 예를 들어, B는 H, CN, C1-3 알콕시(예를 들면, 메톡시), -NHCO-(C1-6 알킬)(예를 들면, -NHCO-이소프로필), -NHCO-(C3-4 사이클로알킬)(예를 들면, -NHCO-사이클로프로필) 또는 C1-4 알킬로 임의로 치환되는 피라졸일(예를 들면, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일 또는 1-메틸피라졸-4-일)일 수 있다.
일 실시태양에서, B는 H, CN, OCH3, 및 로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 화학식 I으로 표시되는 화합물은 하기 화학식 IA로 표시될 수 있다.
[화학식 IA]
상기 화학식 IA에서, Z2, Z3, A1 및 B는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
일 실시태양에서, 상기 화학식 I으로 표시되는 화합물은 하기 화학식 IB로 표시될 수 있다.
[화학식 IB]
상기 화학식 IB에서, R, A1 및 B는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
일 실시태양에서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 군으로부터 선택될 수 있다:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 .
화학식 I의 화합물은 본원 제조예 및 실시예를 참조하여 당업자의 기술상식을 기초로 용이하게 제조할 수 있다.
예를 들어, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 따라서 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112022097005829-pat00058
반응식 1의 단계 1에서, 6-클로로-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-아민 출발 물질에 NIS를 반응시켜 아이오도기(-I)를 도입할 수 있다. 단계 1의 반응은 DMF 등의 용매 하에서, 60 내지 120 oC에서 0.5 내지 12시간 동안 수행될 수 있다. 일부 실시태양에서, NIS 대신에 NBS를 이용하여 피리미딘 고리에 브로모기(-Br)를 도입할 수도 있다. 이 경우, ACN 용매가 사용될 수 있다.
반응식 1의 단계 2에서, 바이사이클릭 헤테로아릴의 피나콜보론산염을 반응시켜 피리미딘 고리의 아이오도기(-I)를 바이사이클릭 헤테로아릴기로 치환시킬 수 있다. 단계 2의 반응에서 바이사이클릭 헤테로아릴의 피나콜보론산염 대신에 바이사이클릭 헤테로아릴보론산이 사용될 수 있다. 단계 2의 반응은 Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, E phos Pd G4, E Phos, Xantphos 등의 촉매 하에서 수행될 수 있다. 단계 2의 반응에서 K2CO3, Cs2CO3, K3PO4 등이 사용될 수 있다. 단계 2의 반응은 디옥산, H2O 등의 용매 하에서, 50 내지 100 oC에서 0.5 내지 24 시간 동안 수행될 수 있다.
반응식 1의 단계 3에서, 퓨란-2-일보론산을 반응시켜 피리미딘 고리의 클로로기(-Cl)를 퓨란일기로 치환시킬 수 있다. 단계 3의 반응은 Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3 등의 촉매 하에서 수행될 수 있다. 단계 3의 반응에서 K2CO3, Cs2CO3 등이 사용될 수 있다. 단계 3의 반응은 디옥산, H2O 등의 용매 하에서, 50 내지 100 oC에서 0.5 내지 24 시간 동안 수행될 수 있다.
반응식 1의 단계 4에서, 화학식 I의 A 및 B의 치환기 전구체(A' 및 B')가 치환된 플루오로-니트로벤젠을 피리미딘 고리의 아미노기(-NH2)에 도입할 수 있다. 단계 4의 반응은 NaH의 존재 하에서 수행될 수 있다. 단계 4의 반응은 DMF, THF 등의 용매 하에서, 0 내지 90 oC에서 0.5 내지 12 시간 동안 수행될 수 있다.
반응식 1의 단계 5에서, 단계 4에서 도입된 벤젠 고리의 니트로기(-NO2)를 아미노기(-NH2)로 환원시킬 수 있다. 단계 5의 반응은 NH4Cl 및 Fe의 존재 하에서 수행될 수 있다. 단계 5의 반응은 H2O, EtOH, THF 등의 용매 하에서, 50 내지 100 oC에서 0.5 내지 12 시간 동안 수행될 수 있다.
반응식 1의 단계 6에서, 벤젠 고리의 아미노기와 피리미딘 고리의 아민기(-NH-)를 추가 질소 원자로를 통해 연결하여 벤조트리아졸 고리를 형성할 수 있다. 단계 6의 반응은 NaNO2를 이용하여 수행될 수 있다. 단계 6의 반응은 AcOH, H2O 등의 용매 하에서, 0 내지 40 oC에서 0.5 내지 12 시간 동안 수행될 수 있다.
반응식 1의 단계 7에서, 피리미딘 고리의 메틸설파닐(-SCH3)기를 토실기(-SO2CH3)로 산화시킬 수 있다. 단계 7의 반응은 H3K5O18S4를 이용하여 수행될 수 있다. 단계 7의 반응은 MeOH, H2O 등의 용매 하에서, 0 내지 40 oC에서 0.5 내지 12 시간 동안 수행될 수 있다.
반응식 1의 단계 8에서, 단계 7에서 형성된 토실기를 아미노기(-NH2) 치환시킬 수 있다. 단계 8의 반응은 NH3 .H2O를 이용하여 수행될 수 있다. 단계 8의 반응은 THF 등의 용매 하에서, 0 내지 40 oC에서 0.5 내지 12 시간 동안 수행될 수 있다.
반응식 1의 단계 8 이후, 치환기 전구체(A' 및 B')를 화학식 I의 A 및 B로 변환하는 추가 반응이 수행될 수 있다. 일부 실시태양에서, A' 또는 B'는 각각 화학식 I의 A 및 B로 제공될 수도 있다.
반응식 1의 각 단계는 필요에 따라 순서가 변경되거나 일부 단계가 생략될 수 있다. 예를 들면, 단계 1과 단계 3의 반응 순서가 서로 변경될 수 있다. 또한, 단계 2의 반응은 단계 6 이후에 수행될 수 있다. 단계 3의 반응은 단계 1 이전 또는 단계 6 이후에 수행될 수도 있다.
본원에서, 용어 "알킬"은 완전 포화된 분지형 또는 비분지형 (또는, 직쇄 또는 선형) 탄화수소를 말한다. 상기 알킬은 치환 또는 비치환된 알킬기일 수 있다. 상기 C1-6 알킬은 C1 내지 C5, C1 내지 C4, C1 내지 C3, 또는 C1 내지 C2인 알킬기일 수 있다. 상기 알킬의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, iso-아밀, 또는 n-헥실일 수 있다.
용어 “할로알킬” 및 “하이드록시알킬”은 할로겐 또는 하이드록시로 치환된 알킬을 말한다. 할로알킬 및 하이드록시알킬에서 할로겐기 또는 하이드록시기는 알킬 사슬의 말단 또는 중간 탄소 원자에 치환될 수 있다. 할로알킬의 알킬은 복수의 할로겐기로 치환될 수 있으며, 알킬의 모든 수소 원자가 할로겐으로 치환된 퍼할로알킬을 포함할 수 있다. 예를 들면, 할로알킬은 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 등을 포함할 수 있다.
용어 "알콕시"는 산소 원자에 결합된 알킬을 말한다. 상기 C1 내지 C6의 알콕시기는 C1 내지 C5, C1 내지 C4, C1 내지 C3, 또는 C1 내지 C2인 알콕시일 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은 포화된 비방향족(non-aromatic) 고리형 탄화수소기를 말한다. 예를 들어, 사이클로알킬은 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 탄화수소기일 수 있다. 사이클로알킬기는 3 내지 10개, 3 내지 8개, 3 내지 6개, 또는 4개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 모노사이클로알킬기는 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 등일 수 있다. 비사이클로알킬기는 예를 들어, 보르닐, 데카히드로나프틸, 비사이클로[2.1.1]헥실, 비사이클로[2.2.1]헵틸, 비사이클로[2.2.1]헵테닐, 또는 비사이클로[2.2.2]옥틸일 등일 수 있다. 트리사이클로알킬기는 예를 들어, 아다만틸(adamantyl)일 수 있다.
용어 “사이클로알켄일”은 부분적으로 불포화된 사이클로알킬을 말한다. 사이클로알켄일은 3 내지 10개, 3 내지 8개, 3 내지 6개, 또는 4개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 예를 들어, 사이클로알켄일은 사이클로프로펜일, 사이클로부텐일, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일 등을 포함할 수 있다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 포화된 고리형 탄화수소기를 말한다. 헤테로사이클로알킬은 4 내지 10개, 4 내지 8개, 4 내지 6개, 또는 5 또는 6개의 고리 원자를 함유할 수 있다. 상기 헤테로원자는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상, 바람직하게는 1개 내지 3개일 수 있다. 상기 헤테로사이클로알킬은 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 1개 또는 2개 포함할 수 있다. 상기 헤테로원자는 1개 또는 2개의 N일 수 있다. 상기 헤테로원자는 1개의 N일 수 있다. 예를 들어, 헤테로사이클로알킬은 아지리딘일, 아제티딘일 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일, 피롤리딘일, 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 이소티아졸리딘일, 티아졸리딘일, 모르폴린일, 피페라진일, 피페리딘일, 테트라히드로이소퀴놀린일 등을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "아릴"은 탄소수 6 내지 12의 방향족 탄화수소 고리를 지칭한다. 상기 C6 내지 C12의 아릴기는 예를 들면, C6 내지 C10, 또는 C6 내지 C8인 아릴기일 수 있다. 아릴의 비제한적인 예로는, 페닐 또는 나프틸 등을 들 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리원자가 탄소인 방향족 관능기를 말한다. 헤테로아릴은 모노사이클릭(monocyclic) 또는 바이사이클릭(bicyclic)일 수 있다. 상기 헤테로아릴은 예를 들어 1 내지 5개, 1 내지 3개 또는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 상기 헤테로아릴은 5 내지 10개, 5 내지 7개, 또는 5 또는 6개의 고리 원자를 포함할 수 있다. 상기 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 N, O 또는 S를 함유하는 5 내지 7원 헤테로아릴일 수 있다. 상기 헤테로아릴은 1개 또는 2개의 N을 함유하는 5 내지 6원 헤테로아릴일 수 있다. 헤테로아릴의 비제한적인 예로는, 피리딘일, 티에닐, 티오펜일, 피리미딘일, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸일, 피라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 1,2,3-옥사디아졸일, 1,2,4-옥사디아졸일, 1,2,5-옥사디아졸일, 1,3,4-옥사디아졸일, 1,2,3-티아디아졸일, 1,2,4-티아디아졸일, 1,2,5-티아디아졸일, 1,3,4-티아디아졸일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이소옥사졸-3-일, 이소옥사졸-4-일, 이소옥사졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 테트라졸일, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 2-피라진-2일, 피라진-4-일, 피라진-5-일, 2-피리미딘-2-일, 4- 피리미딘-2-일, 5-피리미딘-2-일, 이소퀴놀린일 등을 들 수 있다.
용어 "할로겐" 원자는 주기율표의 17족에 속하는 원자를 말한다. 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드 등을 포함한다.
용어 "시아노(cyano)"는 -CN으로서, 탄소 원자와 질소 원자 사이에 삼중결합으로 이루어진 작용기를 말한다.
용어 "히드록시(hydroxy)"는 -OH 기능기(수산기)를 말한다.
용어 "니트로(nitro)"는 -NO2를 말한다.
용어 "아미노(amino)"는 -NH2를 말한다.
상기 "치환된"의 용어 "치환"은 유기 화합물 중의 하나 이상의 수소 원자를 다른 원자단으로 치환하여 유도체를 형성한 경우 수소 원자 대신에 도입되는 것을 말하고, "치환기"는 도입된 원자단을 말한다. 치환기는 예를 들면, 히드록시기(예, 프로판올, 에탄올), 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 C1 내지 C20의 알킬기(예, CCF3, CHCF2, CH2F, CCl3 등), C1 내지 C20의 알콕시(예, 메톡시, 에톡시), C2 내지 C20의 알콕시알킬(예, 메톡시에톡시메틸), 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 아미드기(예, 아세트아미드), 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르보닐기, 카르복실기나 그의 염(예, 아세테이트, 프로판산, 카르밤산염), 술포닐기, 술파모일(sulfamoyl)기, 술폰산기나 그의 염, 인산이나 그의 염, 또는 C1 내지 C20 알킬기(예, 메틸), C2 내지 C20 알케닐기, C2 내지 C20 알키닐기, C1 내지 C20 헤테로알킬기(예, 피롤리딘, 피페리딘), C6 내지 C20 아릴기(예, 페닐, 벤질, 벤조산), C6 내지 C20 아릴알킬기, C6 내지 C20 헤테로아릴기(예, 피리딘일), C7 내지 C20헤테로아릴알킬기, C6 내지 C20 헤테로아릴옥시기, 및 C6 내지 C20 헤테로아릴옥시알킬기, C6 내지 C20 헤테로아릴알킬기, 또는 이들의 조합일 수 있다.
용어 "입체이성질체"의 "이성질체(isomer)"는 분자식은 같지만 분자 내에 있는 구성 원자의 연결 방식이나 공간 배열이 동일하지 않은 화합물을 말한다. 이성질체는 예를 들면, 구조 이성질체(structural isomers), 및 입체이성질체(stereoisomer)를 포함한다. 상기 입체이성질체는 부분입체 이성질체(diastereomer) 또는 거울상 이성질체(enantiomer)일 수 있다. 거울상이성질체는 왼손과 오른손의 관계처럼 그 거울상과 겹쳐지지 않는 이성질체를 말하고, 광학 이성질체(optical isomer)라고도 한다. 거울상 이성질체는 키랄 중심 탄소에 4개 이상의 치환기가 서로 다른 경우 R(Rectus: 시계방향) 및 S(Sinister: 반시계 방향)로 구분한다. 부분입체이성질체는 거울상 관계가 아닌 입체 이성질체를 말하고, 원자의 공간 배열이 달라 생기는 이성질체이다. 상기 부분입체이성질체는 시스(cis)-트랜스(trans) 이성질체 및 형태이성질체(conformational isomer 또는 conformer) 로 나뉠 수 있다.
용어 "용매화물(solvate)"은 유기 또는 무기 용매에 용매화된 화합물을 말한다. 상기 용매화물은 예를 들어 수화물이다.
용어 "염(salt)"은 화합물의 무기 및 유기산 부가염을 말한다. 상기 약학적으로 허용가능한 염은 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 염일 수 있다. 상기 무기산염은 염산염, 브롬산염, 인산염, 황산염, 또는 이황산염일 수 있다. 상기 유기산염은 포름산염, 아세트산염, 프로피온산염, 젖산염, 옥살산염, 주석산염, 말산염, 말레인산염, 구연산염, 푸마르산염, 베실산염, 캠실산염, 에디실염, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산염, 벤조산염, 글루콘산염, 메탄술폰산염, 글리콜산염, 숙신산염, 4-톨루엔술폰산염, 갈룩투론산염, 엠본산염, 글루탐산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 또는 아스파르트산염일 수 있다. 상기 금속염은 칼슘염, 나트륨염, 마그네슘염, 스트론튬염, 또는 칼륨염일 수 있다.
상기 화학식 I의 화합물은 아데노신 A2A 수용체에 대해 길항제일 수 있다. 상기 아데노신 A2A 수용체는 7개의 막관통 알파 나선을 갖는 G-단백질-결합 수용체(G protein-coupled receptor: GPCR)에 속하는 단백질일 수 있다. 상기 아데노신 A2A 수용체는 ADORA2A, 아데노신 A2A 수용체, A2AR, ADORA2, 또는 RDC8로도 불릴 수 있다. 상기 아데노신 A2A 수용체는 Uniprot No. P29274의 아미노산 서열을 포함하는 단백질일 수 있다.
본 발명의 다른 양상은 일 양상에 따른 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 아데노신 A2A 수용체와 관련된 질병을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.
상기 화학식 I의 화합물, 입체이성질체, 용매화물, 약학적으로 허용가능한 염, 및 아데노신 A2A 수용체는 전술한 바와 같다.
아데노신 A2A 수용체와 관련된 질병은 암, 염증, 겸상적혈구증 패혈증, 패혈성 쇼크, 뇌수막염, 복막염, 관절염, 용혈성 요도증후군, 녹내장, 고안압증, 및 파킨슨병으로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다.
상기 암은 고형암 또는 비고형암일 수 있다. 고형암은 예를 들어 간, 폐, 유방, 피부 등 장기에 암 종양이 발생한 것을 말한다. 비고형암은 혈액 내에서 발생한 암이고, 혈액암으로도 불린다. 상기 암은 암종(carcinoma), 육종(sarcoma), 조혈세포 유래의 암, 배세포 종양(germ cell tumor), 또는 모세포종(blastoma)일 수 있다. 상기 암은 예를 들어 유방암, 피부암, 두경부암, 췌장암, 폐암, 대장암, 결장직장암, 위암, 난소암, 전립선암, 방광암, 요도암, 간암, 신장암, 투명세포 육종, 흑색종, 뇌척수종양, 뇌암, 흉선종, 중피종, 식도암, 담도암, 고환암, 생식세포종, 갑상선암, 부갑상선암, 자궁 경부암, 자궁 내막암, 림프종, 골수형성이상 증후군(myelodysplastic syndromes: MDS), 골수섬유증(myelofibrosis), 급성 백혈병, 만성 백혈병, 다발성 골수종, 호치킨병(Hodgkin's Disease), 내분비계암 및 육종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 약학적 조성물은 다른 항암제를 더 포함할 수 있다. 상기 항암제는 면역항암제일 수 있다. 상기 면역항암제는 면역 체크포인트 저해제, 면역세포 치료제, 치료용 항체, 항암 백신, 또는 이들의 조합일 수 있다. 상기 면역 체크포인트 저해제는 PD-1(programmed death 1), PD-L1(programmed death ligand 1), CTLA-4(cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4), VISTA(V-domain Ig suppressor of T cell activation), PD-L2(programmed death ligand 2), IDO(indoleamine 2,3-dioxygenase), 아르기나제(arginase), B7 패밀리 저해성 리간드 B7-H3, B7 패밀리 저해성 리간드 B7-H4, LAG3(lymphocyte activation gene 3), 2B4, BTLA(B and T lymphocyte attenuator), TIM3(T cell membrane protein 3), CD39 및 CD73으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나에 대한 길항제일 수 있다. 상기 면역 체크포인트 저해제는 이필리무맙(ipilimumab), 트레멜리무맙(tremelimumab), 니보루맙(nivolumab), 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 피딜리주맙(pidilizumab), MEDI-0680, REGN2810, AMP-224, BMS-936559/MDX-1105, MPDL3280A/RG7446/아테졸리무맙(atezolizumab), MSB0010718C/아베루맙(avelumab), 또는 MEDI4736/둘바루맙(durvalumab)일 수 있다. 상기 약학적 조성물은 단일 조성물 또는 개별적인 조성물일 수 있다. 예를 들어, 상기 화학식 I의 화합물은 경구 투여 제형의 조성물이고, 상기 항암제는 비경구 투여 제형의 조성물일 수 있다.
용어 "예방"은 상기 약학적 조성물의 투여에 의해 아데노신 A2A 수용체와 관련된 질병의 발생을 억제하거나 그의 발병을 지연시키는 모든 행위를 말한다. 용어 "치료"는 상기 약학적 조성물의 투여에 의해 아데노신 A2A 수용체와 관련된 질병의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 말한다.
상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 상기 담체는 부형제, 희석제 또는 보조제를 포함하는 의미로 사용된다. 상기 담체는 예를 들면, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리트리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알기네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 생리식염수, PBS와 같은 완충액, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 미네랄 오일로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다. 상기 조성물은 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 풍미제, 유화제, 보존제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 통상의 방법에 따라 임의의 제형으로 준비될 수 있다. 상기 조성물은 예를 들면, 경구 투여 제형(예를 들면, 분말, 정제, 캡슐, 시럽, 알약, 또는 과립), 또는 비경구 제형(예를 들면, 주사제)으로 제형화될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 전신 제형, 또는 국부 제형으로 제조될 수 있다.
상기 약학적 조성물에 있어서, 경구 투여를 위한 고형 제제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 또는 캡슐제일 수 있다. 상기 고형 제제는 부형제를 더 포함할 수 있다. 부형제는 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose), 또는 젤라틴일 수 있다. 또한, 상기 고형 제제는 마그네슘 스테아레이트, 또는 탈크와 같은 윤활제를 더 포함할 수 있다. 상기 약학적 조성물에 있어서, 경구를 위한 액상 제제는 현탁제, 내용액제, 유제, 또는 시럽제일 수 있다. 상기 액상 제제는 물, 또는 리퀴드 파라핀을 포함할 수 있다. 상기 액상 제제는 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 또는 보존제를 포함할 수 있다. 상기 약학적 조성물에 있어서, 비경구 투여를 위한 제제는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 또는 및 좌제일 수 있다. 비수성용제 또는 현탁제는 식물성 기름 또는 에스테르를 포함할 수 있다. 식물성 기름은 예를 들면, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 올리브 오일일 수 있다. 에스테르는 예를 들면 에틸올레이트일 수 있다. 좌제의 기제는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 또는 글리세로젤라틴일 수 있다.
상기 약학적 조성물은 일 양상에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 상기 약학적 조성물의 유효 성분으로 포함한다. "유효 성분"은 약리학적 활성(예를 들면, 항암)을 달성하기 위해 사용되는 생리활성 물질을 말한다.
상기 약학적 조성물은 일 양상에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 유효한 양으로 포함할 수 있다. 용어 "유효한 양"은 예방 또는 치료를 필요로 하는 개체에게 투여되는 경우 질병의 예방 또는 치료의 효과를 나타내기에 충분한 양을 말한다. 상기 유효한 양은 당업자가 선택되는 세포 또는 개체에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 상기 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 개체의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 상기 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들면, 약 0.0001 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏, 또는 약 0.001 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏의 양을 1일 1회 내지 24회, 2일 내지 1주에 1 내지 7회, 또는 1개월 내지 12개월에 1 내지 24회로 나누어 투여할 수 있다. 상기 약학적 조성물에서 상기 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염은 전체 조성물 총 중량에 대하여 약 0.0001 중량% 내지 약 10 중량%, 또는 약 0.001 중량% 내지 약 1 중량%로 포함될 수 있다.
투여 방법은 경구, 또는 비경구 투여일 수 있다. 투여 방법은 예를 들어, 경구, 경피, 피하, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 국소, 코안(intranasal), 기관내(intratracheal), 또는 피내 경로일 수 있다. 상기 조성물은 전신적으로 또는 국부적으로 투여될 수 있고, 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물과 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 양상은 일 양상에 따른 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 아데노신 A2A 수용체와 관련된 질병을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
상기 화학식 I의 화합물, 입체이성질체, 용매화물, 약학적으로 허용가능한 염, 아데노신 A2A 수용체와 관련된 질병, 예방, 및 치료는 전술한 바와 같다.
상기 개체는 포유동물, 예를 들면, 인간, 마우스, 래트, 소, 말, 돼지, 개, 원숭이, 양, 염소, 유인원, 또는 고양이일 수 있다. 상기 개체는 아데노신 A2A 수용체와 관련된 질병과 연관된 증상을 앓고 있거나, 앓을 가능성이 큰 개체일 수 있다.
상기 방법은 상기 개체에 아데노신 A2A 수용체와 관련된 질병을 예방 또는 치료하는 효과의 공지의 유효 성분을 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 공지의 유효 성분은 일 양상에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염과 동시, 개별, 또는 순차로 상기 개체에 투여될 수 있다.
투여 방법은 경구, 또는 비경구 투여일 수 있다. 투여 방법은 예를 들어, 경구, 경피, 피하, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 국소, 코안(intranasal), 기관내(intratracheal), 또는 피내 경로일 수 있다. 상기 약학적 조성물은 전신적으로 또는 국부적으로 투여될 수 있고, 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물과 함께 투여될 수 있다.
상기 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 상기 투여량은 예를 들어, 성인 기준으로 약 0.001 ㎎/kg 내지 약 100 ㎎/kg, 약 0.01 ㎎/kg 내지 약 10 ㎎/kg, 또는 약 0.1 ㎎/kg 내지 약 1 ㎎/kg의 범위 내 일 수 있다. 상기 투여는 1일 1회, 1일 다회, 또는 1주일에 1회, 2주일에 1회, 3주일에 1회, 또는 4주일에 1회 내지 1년에 1회 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 양상은 아데노신 A2A 수용체와 관련된 질병을 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 일 양상에 따른 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 양상은 아데노신 A2A 수용체와 관련된 질병을 예방 또는 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한, 일 양상에 따른 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
상기 아데노신 A2A 수용체와 관련된 질병, 예방, 치료, 화학식 I의 화합물, 입체이성질체, 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 염은 전술한 바와 같다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 아데노신 A2A 수용체에 대하여 우수한 길항 활성을 나타낸다.
본 발명의 아데노신 A2A 수용체의 길항제, 이를 포함하는 아데노신 A2A 수용체와 관련된 질병(예컨대, 암)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 및 이를 이용한 질병의 치료 및 예방 방법에 의하면, 아데노신 A2A 수용체와 관련된 질병, 예를 들어 암을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.
이하 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘
Figure 112022097005829-pat00059
HCl 수용액 (1.00 L, 1mol/L) 중 2-브로모-1,1-디메톡시프로판 (200 g, 1090 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 80 °C에서 질소 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 pH 7로 NaHCO3를 이용하여 0 °C에서 중화시키고 CHCl3 (3 x 1.50 L)로 추출하였다. 결합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액에 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (73.4 g, 334 mmol)을 나누어서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가 16 시간 동안 80 °C에서 질소 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 감압 하에서 농축시켰다. 이를 통해 중간체 1 (187 g, 60.7%)을 오프-화이트색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 177 [M+H]+.
제조예 2: 에틸 3-(6-브로모피리딘-2-일)벤조에이트
Figure 112022097005829-pat00060
1,4-디옥산 (35.0 mL) 및 H2O (7.00 mL) 중 3-(에톡시카보닐)페닐보론산 (2.00 g, 10.3 mmol) 및 피리딘, 2,6-디브로모- (4.88 g, 20.6 mmol)의 교반된 혼합물에 Pd(PPh3)4 (2.38 g, 2.06 mmol) 및 Na2CO3 (3.28 g, 30.9 mmol)을 나누어서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4 시간 동안 85 °C에서 질소 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응을 얼음물 (50.0 mL)의 첨가로 ??칭시켰다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 80.0 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, EA / PE (1:2, v/v)로 용출시켜 중간체 2 (1.10 g, 32.7%)를 밝은 노란색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 306 [M+H]+.
제조예 3: (3R)-1-(6-브로모피리딘-2-일)피롤리딘-3-올
Figure 112022097005829-pat00061
DMSO (20.0 mL) 중 (3R)-피롤리딘-3-올 (1.00 g, 11.4 mmol) 및 2-브로모-6-플루오로피리딘 (2.22 g, 12.6 mmol)의 교반된 혼합물에 K2CO3 (3.17 g, 22.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간 동안 90 °C에서 질소 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 얼음물 (400 mL)에 붓고 EtOAc (3 x 400 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수 (400 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, PE / EA (1:1, v/v)로 용출시켜 중간체 3 (2.00 g, 64.5%)을 노란색 고체로 얻었다. LCMS: (ES, m/z): 243 [M+H]+.
제조예 4: (3S)-1-(6-브로모피리딘-2-일)피롤리딘-3-올
Figure 112022097005829-pat00062
출발 물질로 (3S)-피롤리딘-3-올을 사용한 것을 제외하고 제조예 3과 동일한 방법으로 중간체 4 (2.00 g, 64.5%)를 노란색 고체로 얻었다. LCMS: (ES, m/z): 243 [M+H]+.
제조예 5: 3-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일보론산
Figure 112022097005829-pat00063
디옥산 (5.00 mL) 중 6-브로모-3-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (200 mg, 0.930 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론 (472 mg, 1.85 mmol)의 교반된 혼합물에　AcOK (139 mg, 2.31 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (151 mg, 0.185 mmol)을 적가하였다.　생성된 혼합물을 16 시간 동안 80 °C에서 질소 분위기 하에서 교반하였다.　혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다.　중간체 5의 조생성물 혼합물을 직접 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ES, m/z): 181 [M+H]+.
제조예 6: 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘
Figure 112022097005829-pat00064
단계 1: 6-브로모-3-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
교반 막대 및 테프론 라이닝된 스크류 캡이 장착된 250 mL 바이알에 CuCl (3.07 g, 31 mmol)을 첨가하였다. 그 후 바이알 내 공기를 비우고 건조 질소를 재충전시켰다 (1회). t-BuOK (3.47 g, 31.0 mmol) 및 1,10-페난트롤린 (5.58 g, 31.0 mmol)을 첨가하고, 그 후 바이알 내 공기를 비우고 건조 질소를 재충전시켰다 (2회). 혼합물에 DMF (50.0 mL)을 첨가하고, 어두운 붉은색 혼합물을 실온에서 30 분 동안 질소 하에서 교반하고, 그 후 트리플루오로메틸트리메틸실란 (4.40 g, 31.0 mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 추가로 교반하고 교반을 중지하였다. 그 후 스크류 캡을 제거하고 6-브로모-3-아이오도이미다조[1,2-a]피리딘 (5.00 g, 15.5 mmol)을 신속하게 첨가하였다. 캡을 열 때, 바이알의 표면이 초록색으로 변하여, 구리 시약의 부분적인 분해를 나타내었다. 바이알의 캡을 단단히 닫고 바이알을 비우고 건조 질소로 재충전시켰다. 생성된 혼합물을 18 시간 동안 50 °C에서 질소 분위기 하에서 교반하고, 그 후 냉각시키고, Et2O로 희석시키고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 Et2O로 세척하고 결합된 유기층을 1 M HCl 수용액, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매의 증발 건조 후, 조혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, PE / EA (1:2, v/v)로 용출시켜 6-브로모-3-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (1.50 g, 37%)를 흰색 고체로 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 8.74 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.82 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 12.0 Hz, 1H); LC-MS: m/z 265 [M+H]+.
단계 2: 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
DMF (150 mL) 및 H2O (15.0 mL) 중 6-브로모-3-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (12.0 g, 45.2 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론 (23.0 g, 90.4 mmol)의 용액에 KOAc (13.3 g, 136 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (7.38 g, 9.04 mmol)을 첨가하였다. 3 시간 동안 110 °C에서 질소 분위기 하에서 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수 (3 x 500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, PE / EA (1:2, v/v)로 용출시켜 중간체 6 (10.0 g, 71%)을 회색 고체로 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 8.43 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.33 (s, 12H); LC-MS: m/z 313 [M+H]+.
제조예 7: 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌리진
Figure 112022097005829-pat00065
출발 물질로 6-브로모인돌리진을 사용한 것을 제외하고 제조예 5와 동일한 방법으로 중간체 7 (700 mg, 72.5%)을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 244 [M+H]+.
실시예 1: 4-(퓨란-2-일)-6-(5-메톡시-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-2-아민(EX-01)
Figure 112022097005829-pat00066
단계 1: 6-클로로-5-아이오도-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-아민
DMF (1.50 L) 중 6-클로로-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-아민 (100 g, 569.379 mmol)의 교반된 혼합물에 NIS (256 g, 1137 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 100 °C에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응을 얼음물 (1.00 L)의 첨가로 0 °C에서 ??칭시켰다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고 MeCN (3 x 200 mL)으로 세척하였다. 이를 통해 6-클로로-5-아이오도-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-아민 (120 g, 65.7%)을 노란색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 302 [M+H]+.
단계 2: 6-클로로-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-아민
디옥산 (1.50 L) 및 H2O (300 mL) 중 6-클로로-5-아이오도-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-아민 (100 g, 331 mmol) 및 중간체 1 (171 g, 662 mmol)의 교반된 혼합물에 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (54.0 g, 66.2 mmol) 및 K2CO3 (137 g, 991 mmol)를 나누어서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4 시간 동안 85 °C에서 질소 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응을 얼음물 (1.00 L)의 첨가로 ??칭시켰다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 1.00 L)로 추출하였다. 결합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, THF / PE (2:1, v/v)로 용출시켜 6-클로로-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-아민 (58.0 g, 54.3%)을 노란색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 306 [M+H]+.
단계 3: 6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-아민
디옥산 (700 mL) 및 H2O (140 mL) 중 6-클로로-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-아민 (58.0 g, 189 mmol) 및 퓨란-2-일보론산 (31.8 g, 284 mmol)의 교반된 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (30.9 g, 37.9 mmol) 및 K2CO3 (78.6 g, 568 mmol)을 나누어서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4 시간 동안 85 °C에서 질소 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응을 얼음물 (600 mL)의 첨가로 ??칭시켰다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 800 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, THF / PE (1:1, v/v)로 용출시켜 6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-아민 (32.0 g, 47.5%)을 노란색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 338 [M+H]+.
단계 4: 6-(퓨란-2-일)-N-(4-메톡시-2-니트로페닐)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-아민
DMF (400 mL) 중 6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-아민 (32.0 g, 94.8 mmol)의 교반된 혼합물에 NaH (4.55 g, 189 mmol)을 나누어서 0 °C에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 1-플루오로-4-메톡시-2-니트로벤젠 (24.3 g, 142 mmol)을 나누어서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가 4 시간 동안 70 °C에서 질소 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 물 (800 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과된 케이크를 수집하고 ACN (3 x 200 mL)으로 세척하였다. 이를 통해 6-(퓨란-2-일)-N-(4-메톡시-2-니트로페닐)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-아민 (35.0 g, 71.7%)을 노란색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 489 [M+H]+.
단계 5: N1-[6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-일]-4-메톡시벤젠-1,2-디아민
THF (600 mL) 및 EtOH (600 mL) 중 6-(퓨란-2-일)-N-(4-메톡시-2-니트로페닐)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-아민 (35.0 g, 71.6 mmol)의 교반된 혼합물에 H2O (150 mL) 중 NH4Cl (11.5 g, 214 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 Fe (20.0 g, 358 mmol)을 첨가한 후 2 시간 동안 80 °C에서 질소 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 물 (500 mL)로 희석시키고 DCM (3 x 500 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 이를 통해 N1-[6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-일]-4-메톡시벤젠-1,2-디아민 (30.0 g, 86.7%)을 밝은 노란색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 459 [M+H]+.
단계 6: 1-[6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-일]-5-메톡시-1,2,3-벤조트리아졸
AcOH (300 mL) 중 N1-[6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-일]-4-메톡시벤젠-1,2-디아민 (30.0 g, 65.4 mmol)의 교반된 혼합물에 H2O (100 mL) 중 NaNO2 (6.77 g, 98.1 mmol)를 0 °C에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 25 °C에서 교반하였다. 혼합물을 물 (400 mL)에 붓고 pH 7로 NaHCO3를 이용하여 0 °C에서 중화시켰다. 생성된 혼합물을 DCM (3 x 600 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, CH2Cl2 / MeOH (5:1, v/v)로 용출시켜 1-[6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-일]-5-메톡시-1,2,3-벤조트리아졸 (25.0 g, 77.3%)를 흰색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 470 [M+H]+.
단계 7: 1-[6-(퓨란-2-일)-2-메탄설포닐-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-4-일]-5-메톡시-1,2,3-벤조트리아졸
MeOH (400 mL) 중 1-[6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-일]-5-메톡시-1,2,3-벤조트리아졸 (20.0 g, 42.5 mmol)의 교반된 혼합물에 H2O (200 mL) 중 포타슘 퍼옥시모노설페이트 (209 g, 340 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간 동안 45 °C에서 교반하였다. 반응을 포화 Na2S2O3로 ??칭시켰다. 생성된 혼합물을 DCM (3 x 1.0 L)로 추출하였다. 결합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 이를 통해 1-[6-(퓨란-2-일)-2-메탄설포닐-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-4-일]-5-메톡시-1,2,3-벤조트리아졸 (20.0 g, 74.9%)을 밝은 노란색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 502 [M+H]+.
단계 8: 4-(퓨란-2-일)-6-(5-메톡시-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-2-아민
THF (4.00 mL) 중 1-[6-(퓨란-2-일)-2-메탄설포닐-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-4-일]-5-메톡시-1,2,3-벤조트리아졸 (200 mg, 0.319 mmol)의 교반된 혼합물에 NH3 .H2O (4.00 mL)를 0 °C에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간 동안 25 °C에서 교반하였다. 혼합물을 얼음물 (50.0 mL)에 붓고 DCM (3 x 60.0 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 조생성물을 Prep-HPLC (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상: water (10 mmol/L NH4HCO3) and ACN (24% ACN up to 54% in 7 min); 검출기: UV 254 & 220 nm)로 정제하였다. 수집된 부분을 동결건조시켜 실시예 1의 화합물 (EX-01; 20.9 mg, 14.9%)을 흰색 고체로 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.15 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.76 (s,1H), 7.48 - 7.41 (m, 4H), 7.33 (s, 1H), 7.26 - 4.23 (m, 1H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.50 - 6.48 (m, 1H), 6.27 - 6.26 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); LCMS (ES, m/z): 439 [M+H]+.
실시예 2: 4-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-6-[5-(프로판-2-일옥시)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]피리미딘-2-아민(EX-02)
Figure 112022097005829-pat00067
단계 1: 1-[2-아미노-6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-4-일]-1,2,3-벤조트리아졸-5-올
DCM (20.0 mL) 및 BBr3 (60 mL, 1 M in DCM) 중 실시예 1의 화합물 (6.00 g, 13.6 mmol)의 혼합물을 5 시간 동안 25 °C에서 교반하였다. 혼합물을 얼음물 (100 mL)에 천천히 부었다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고 물 (3 x 80.0 mL)로 세척하였다. 조생성물을 역상 플래시 크로마토그래피 (컬럼: C18 실리카 겔; 이동상: MeCN in water (0.1% NH3 .H2O+10mmol/L NH4HCO3), 0% to 40% gradient in 10 min; 검출기: UV 254 nm)로 정제하였다. 수집된 부분을 농축시켜 1-[2-아미노-6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-4-일]-1,2,3-벤조트리아졸-5-올 (3.50 g, 60.3%)을 밝은 노란색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 425 [M+H]+.
단계 2: 4-(퓨란-2-일)-6-(5-이소프로폭시-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-2-아민
DMF (2.00 mL) 중 1-[2-아미노-6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-4-일]-1,2,3-벤조트리아졸-5-올 (120 mg, 0.283 mmol) 및 2-아이오도프로판 (72.1 mg, 0.424 mmol)의 교반된 혼합물에 K2CO3 (117 mg, 0.847 mmol)을 나누어서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 8 시간 동안 80 °C에서 질소 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응을 얼음물 (40.0 mL)의 첨가로 ??칭시켰다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 40.0 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수 (3 x 50.0 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 조생성물을 Prep-HPLC (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상: water (10 mmol/L NH4HCO3) and ACN (28% ACN up to 58% in 7 min); 검출기: UV 254 & 220 nm)로 정제하였다. 수집된 부분을 동결건조시켜 실시예 2의 화합물 (EX-02; 23.6 mg, 17.8%)을 흰색 고체로 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.13 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 4H), 7.32 (s, 1H), 7.21 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.74 - 4.68 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 6H); LCMS (ES, m/z): 467 [M+H]+.
실시예 3: 4-[5-(사이클로펜틸옥시)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]-6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-2-아민(EX-03)
Figure 112022097005829-pat00068
단계 1: 6-클로로-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-아민
디옥산 (400 mL) 및 H2O (80 mL) 중 실시예 1의 단계 1에서 수득된 화합물 (28.0 g, 92.8 mmol) 및 중간체 1 (49.0 g, 278 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (38.5 g, 278 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (27.1 g, 37.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5 시간 동안 80 °C에서 질소 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (500 mL)로 희석시키고 DCM (3 x 800 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 역 플래시 크로마토그래피 (컬럼: C18 실리카 겔, 330 g, 20-35 um; 이동상: water with 10 mmol/L NH4HCO3 and ACN (0% to 60% gradient in 50 min); 검출기: UV 254 & 220 nm)로 정제하였다. 수집된 부분을 감압 하에서 농축시켜 6-클로로-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-아민 (17.0 g, 56.9%)을 밝은 노란색 고체로 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 306 [M+H]+.
단계 2 내지 4: 1-(6-클로로-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-일)-5-메톡시-1,2,3-벤조트리아졸
출발 물질로 6-클로로-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 단계 4 내지 6과 동일한 방법으로 1-(6-클로로-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-일)-5-메톡시-1,2,3-벤조트리아졸 (7.00 g, 72.0%)을 약한 갈색 고체로 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 438 [M+H]+.
단계 5: 1-[6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-일]-5-메톡시-1,2,3-벤조트리아졸
DMF (90.0 mL) 중 1-(6-클로로-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-일)-5-메톡시-1,2,3-벤조트리아졸 (6.80 g, 15.5 mmol) 및 트리부틸(퓨란-2-일)스타난 (11.0 g, 31.0 mmol)의 혼합물에 Pd(PPh3)2Cl2 (6.54 g, 9.31 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16 시간 동안 25 °C에서 질소 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 물 (200 mL)로 희석시키고 DCM (3 x 300 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수 (3 x 300 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이드 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, DCM/MeOH (1/5, v/v)로 용출시켜 1-[6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-일]-5-메톡시-1,2,3-벤조트리아졸 (3.50 g, 45.6%)을 갈색 고체로 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 470 [M+H]+.
단계 6 및 7: 4-(퓨란-2-일)-6-(5-메톡시-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-2-아민
출발 물질로 1-[6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-일]-5-메톡시-1,2,3-벤조트리아졸을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 단계 7 및 8과 동일한 방법으로 4-(퓨란-2-일)-6-(5-메톡시-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-2-아민 (1.10 g, 56.6%)을 갈색 고체로 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 439 [M+H]+.
단계 8: 1-[2-아미노-6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-4-일]-1,2,3-벤조트리아졸-5-올
DCM 중의 BBr3 (1M) (25.0 mL) 중 4-(퓨란-2-일)-6-(5-메톡시-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-2-아민 (1.10 g, 2.50 mmol)을 2 시간 동안 25 °C에서 질소 분위기 하에서 교반하였다. 반응을 H2O (20.0 mL)로 ??칭시키고, DCM (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 역 플래시 크로마토그래피 (컬럼: C18 실리카 겔, 120 g, 20-35 um; 이동상: water with 10 mmol/L NH4HCO3 and ACN (20% to 30% gradient in 30 min); 검출기: UV 254 & 220 nm)로 정제하였다. 수집된 부분을 농축시켜 1-[2-아미노-6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-4-일]-1,2,3-벤조트리아졸-5-올 (600 mg, 53.5%)을 갈색 고체로 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 425 [M+H]+.
단계 9: 4-[5-(사이클로펜틸옥시)-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]-6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-2-아민
DMF (1 mL) 중 1-[2-아미노-6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-4-일]-1,2,3-벤조트리아졸-5-올 (40 mg, 0.094 mmol) 및 아이오도-사이클로펜탄 (37 mg, 0.188 mmol)의 교반된 혼합물에 Cs2CO3 (61 mg, 0.188 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 70 °C에서 질소 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 물 (40 mL)에 붓고 DCM (3 x 40 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수 (3 x 40 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 조생성물을 Prep-HPLC (컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30 x 150 mm, 5μm; 이동상: water (10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3 .H2O) and ACN (55% ACN up to 75% in 7 min); 검출기: UV 254 & 220 nm)로 정제하였다. 수집된 부분을 동결건조시켜 실시예 3의 화합물 (EX-03; 16.8 mg, 36.1%)을 흰색 고체로 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.13 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 3H), 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 - 6.48 (m, 1H), 6.25 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.92 - 4.89 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.97 - 1.92 (m, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 4H), 1.62 - 1.54 (m, 2H), 1.72-1.54 (m, 6H); LC-MS (ES, m/z): 493 [M+H]+.
실시예 4: 4-(5-{[(1R,3S)-3-아미노사이클로펜틸]옥시}-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)-6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-2-아민(EX-04)
Figure 112022097005829-pat00069
단계 1: tert-부틸 N-[(1S,3S)-3-(메탄설포닐옥시)사이클로펜틸]카바메이트
DCM (5.00 mL) 중 tert-부틸 N-[(1S,3S)-3-하이드록시사이클로펜틸]카바메이트 (250 mg, 1.24 mmol) 및 TEA (376 mg, 3.72 mmol)의 교반된 혼합물에 메탄설포닐 클로라이드 (284 mg, 2.48 mmol)을 0 °C에서 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 25 °C에서 질소 분위기 하에서 교반하였다. 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, PE/EtOAc (10:1, v/v)로 용출시켜 tert-부틸 N-[(1S,3S)-3-(메탄설포닐옥시)사이클로펜틸]카바메이트 (220 mg, 57.0%)을 오프-화이트색 고체로 얻었다 LCMS (ES, m/z): 202 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 N-[(1S,3R)-3-({1-[2-아미노-6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-4-일]-1,2,3-벤조트리아졸-5-일}옥시)사이클로펜틸]카바메이트
DMF (3.00 mL) 중 tert-부틸 N-[(1S,3S)-3-(메탄설포닐옥시)사이클로펜틸]카바메이트 (210 mg, 0.75 mmol) 및 실시예 2의 단계 1에서 수득된 화합물 (382 mg, 0.902 mmol)의 교반된 혼합물에 Cs2CO3 (612 mg, 1.88 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 80 °C에서 질소 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 물 (10.0 mL)에 붓고 EtOAc (3 x 10.0 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수 (10.0 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, DCM/MeOH (5:1, v/v)로 용출시켜 tert-부틸 N-[(1S,3R)-3-({1-[2-아미노-6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-4-일]-1,2,3-벤조트리아졸-5-일}옥시)사이클로펜틸]카바메이트 (250 mg, 49.2%)을 오프-화이트색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 608 [M+H]+.
단계 3: 4-(5-{[(1R,3S)-3-아미노사이클로펜틸]옥시}-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)-6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-2-아민; 포름산
1,4-디옥산 중의 HCl (gas) (3.00 mL, 4 M) 중 tert-부틸 N-[(1S,3R)-3-({1-[2-아미노-6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-4-일]-1,2,3-벤조트리아졸-5-일}옥시)사이클로펜틸]카바메이트 (240 mg, 0.395 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 25 °C에서 질소 분위기 하에서 교반하였다. 조생성물을 Prep-HPLC (컬럼: Sunfire Prep C18 OBD 컬럼, 19 x 250 mm, 10 μm; 이동상 A: water (0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 기울기: 5% B to 35% B in 7 min, 35% B; 파장: 254 & 220 nm)로 정제하였다. 수집된 부분을 동결건조시켜 실시예 4의 화합물 (EX-04)의 포름산염 (15.0 mg, 7.42%)을 오프-화이트색 고체로 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.49 (s, 1H), 8.13 - 8.08 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.11 (m, 1H), 6.50 - 6.49 (m, 1H), 6.31 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 3.52 - 3.50 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.02 - 1.96 (m, 2H), 1.93 - 1.91 (m, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 2H); LCMS (ES, m/z): 508 [M-HCOOH+H]+.
실시예 5: 4-(5-{[(1S,3R)-3-아미노사이클로펜틸]옥시}-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)-6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-2-아민(EX-05)
Figure 112022097005829-pat00070
출발 물질로 tert-부틸 N-[(1R,3R)-3-하이드록시사이클로펜틸]카바메이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 4와 동일한 방법으로 실시예 5의 화합물 (EX-05; 21.0 mg, 22.1%)을 흰색 고체로 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.41 (s, 1H), 8.12 - 8.07 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 6.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.89 - 4.96 (m, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.05 - 2.01 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.76 - 1.73 (m, 2H); LCMS (ES, m/z): 508 [M-HCOOH+H]+.
실시예 6: 4-(5-{[(1R,3R)-3-아미노사이클로펜틸]옥시}-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)-6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-2-아민(EX-06)
Figure 112022097005829-pat00071
출발 물질로 tert-부틸 N-[(1R,3S)-3-하이드록시사이클로펜틸]카바메이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 4와 동일한 방법으로 실시예 6의 화합물 (EX-06; 32.8 mg, 28.1%)을 흰색 고체로 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.13 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.49 -7.45 (m, 3H), 7.33 (s, 2H), 7.20 - 7.17 (m, 1H), 7.13 - 7.11 (m, 1H), 6.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.96 - 4.93 (m, 1H), 3.45 - 3.42 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.24 - 2.20 (m, 1H), 1.92 - 1.87 (m, 2H), 1.76 - 1.62 (m, 2H), 1.34 - 1.29 (m, 1H); LCMS (ES, m/z): 508 [M+H]+.
실시예 7: 4-(5-{[(1S,3S)-3-아미노사이클로펜틸]옥시}-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)-6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-2-아민(EX-07)
Figure 112022097005829-pat00072
출발 물질로 tert-부틸 N-[(1S,3R)-3-하이드록시사이클로펜틸]카바메이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 4와 동일한 방법으로 실시예 7의 화합물 (EX-07; 37.3 mg, 24.2%)을 흰색 고체로 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.12 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 3H), 7.32 (s, 2H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 7.12 - 7.10 (m, 1H), 6.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.94 - 4.93 (m, 1H), 3.44 - 3.41 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.26 - 2.21 (m, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 2H), 1.75 - 1.62 (m, 2H), 1.33 - 1.30 (m, 1H); LCMS (ES, m/z): 508 [M+H]+.
실시예 8: 2-[6-({1-[2-아미노-6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-4-일]-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일}옥시)피리딘-2-일]프로판-2-올(EX-08)
Figure 112022097005829-pat00073
DMSO (4.00 mL) 중 실시예 3의 단계 8에서 수득된 화합물 (200 mg, 0.471 mmol) 및 2-(6-브로모피리딘-2-일)프로판-2-올 (204 mg, 0.942 mmol)의 교반된 혼합물에 CuI (90 mg, 0.471 mmol) 및 K3PO4 (300 mg, 1.41 mmol)을 나누어서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간 동안 110 °C에서 질소 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 물 (40 mL)에 붓고 DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 조생성물을 Prep-HPLC (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상: water (10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3 .H2O) and ACN (27% ACN up to 37% in 11 min); 검출기: UV 254 & 220 nm)로 정제하였다. 수집된 부분을 동결건조시켜 실시예 8의 화합물 (EX-08; 19.2 mg, 7.26%)을 흰색 고체로 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.85 -7.81 (m, 1H), 7.77 - 7.75 (m, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 4H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.25 (s, 6H); LC-MS (ES, m/z): 560 [M+H]+.
실시예 9: 3-[6-({1-[2-아미노-6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-4-일]-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일}옥시)피리딘-2-일]벤조산(EX-09)
Figure 112022097005829-pat00074
단계 1: 에틸 3-[6-({1-[2-아미노-6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-4-일]-1,2,3-벤조트리아졸-5-일}옥시)피리딘-2-일]벤조에이트
DMSO (20.0 mL) 중 실시예 2의 단계 1에서 수득된 화합물 (500 mg, 1.18 mmol) 및 중간체 2 (719 mg, 2.35 mmol)의 교반된 혼합물에 CuI (269 mg, 1.41 mmol) 및 K3PO4 (750 mg, 3.54 mmol)을 나누어서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간 동안 100 °C에서 질소 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응을 얼음물 (50.0 mL)의 첨가로 ??칭시켰다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 50.0 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 역 플래시 크로마토그래피 (컬럼: C18 실리카 겔, 330 g, 20-35 um; 이동상: water with 10 mmol/L NH4HCO3 and ACN (0% to 50% gradient in 30 min); 검출기: UV 254 & 220 nm)로 정제하였다. 수집된 부분을 농축시켜 에틸 3-[6-({1-[2-아미노-6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-4-일]-1,2,3-벤조트리아졸-5-일}옥시)피리딘-2-일]벤조에이트 (200 mg, 26.2%)을 갈색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 650 [M+H]+.
단계 2: 3-[6-({1-[2-아미노-6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-4-일]-1,2,3-벤조트리아졸-5-일}옥시)피리딘-2-일]벤조산
THF (8.00 mL) 중 에틸 3-[6-({1-[2-아미노-6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-4-일]-1,2,3-벤조트리아졸-5-일}옥시)피리딘-2-일]벤조에이트 (200 mg, 0.308 mmol)의 교반된 혼합물에 H2O (2.00 mL) 중 LiOH (58.9 mg, 2.45 mmol)을 0 °C에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 16 시간 동안 25 °C에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 pH 5로 HCl (1 M)을 이용하여 0 oC에서 산성화하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 조생성물을 Prep-HPLC (컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 5um,19x150mm; 이동상: water (10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3 .H2O) and ACN (35.0% ACN up to 65.0% in 7 min); 검출기: UV 254 & 220 nm)로 정제하였다. 수집된 부분을 동결건조시켜 실시예 9의 화합물 (EX-09; 22.5 mg, 11.7%)을 오프-화이트색 고체로 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.43 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.79 - 7.76 (m, 2H), 7.57 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 4H), 7.32 (s, 1H), 7.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H); LCMS (ES, m/z): 622 [M+H]+.
실시예 10: 3-[6-({1-[2-아미노-6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-4-일]-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일}옥시)피리딘-2-일]벤조산(EX-10)
Figure 112022097005829-pat00075
단계 1: 1-브로모-5-플루오로-2-메톡시-4-니트로벤젠
아세톤 (2.00 L) 중 2-브로모-4-플루오로-5-니트로페놀 (50.0 g, 211 mmol)의 용액에 K2CO3 (58.4 g, 423 mmol) 및 아이오도메탄 (44.7 g, 317 mmol)을 첨가하였다. 반응을 50 °C에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 얼음물로 실온에서 ??칭시켰다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 3.00 L)로 추출하고 염수 (3 x 3.00 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켜 1-브로모-5-플루오로-2-메톡시-4-니트로벤젠 (45.0 g, 84.0%)를 흰색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 250 [M+H]+.
단계 2: N-(5-브로모-4-메톡시-2-니트로페닐)-6-(퓨란-2-일)-5-(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-(메틸티오)피리미딘-4-아민
DMF (200 mL) 중 실시예 1의 단계 3에서 수득된 화합물 (20.0 g, 59.2 mmol)의 용액에 NaH (2.80 g, 118 mmol, 60%)을 0 °C에서 첨가하였다. 혼합물을 0 °C에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 1-브로모-5-플루오로-2-메톡시-4-니트로벤젠 (29.6 g, 118 mmol)을 첨가하였다. 반응을 25 °C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 얼음물로 실온에서 ??칭시켰다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고 EtOAc (3 x 200 mL)로 세척하여 N-(5-브로모-4-메톡시-2-니트로페닐)-6-(퓨란-2-일)-5-(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-(메틸티오)피리미딘-4-아민 (25.0 g, 59.4%)을 노란색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 567 [M+H]+.
단계 3 내지 6: 4-(6-브로모-5-메톡시-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-6-(퓨란-2-일)-5-(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리미딘-2-아민
출발 물질로 N-(5-브로모-4-메톡시-2-니트로페닐)-6-(퓨란-2-일)-5-(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-(메틸티오)피리미딘-4-아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 단계 5 내지 8과 동일한 방법으로 4-(6-브로모-5-메톡시-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-6-(퓨란-2-일)-5-(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리미딘-2-아민 (2.00 g, 25.3%)을 노란색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56-8.47 (m, 1H), 8.21 - 8.16 (m, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 3H), 7.32 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.33 - 6.20 (m, 1H), 3.96 - 3.82 (m, 3H), 2.30 - 2.18 (m, 3H); LCMS (ES, m/z): 517 [M+H]+.
단계 7: 4-(퓨란-2-일)-6-(5-메톡시-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-5-(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리미딘-2-아민
디옥산 (5.00 mL) 및 H2O (1.00 mL) 중 4-(6-브로모-5-메톡시-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-6-(퓨란-2-일)-5-(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리미딘-2-아민 (100 mg, 0.193 mmol) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (75.2 mg, 0.386 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (195 mg, 0.579 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (21 mg, 0.019 mmol)를 첨가하였다. 반응을 85 °C에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과된 케이크를 DCM (2 x 20.0 mL)으로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피 (컬럼: C18 실리카 겔; 이동상: MeCN in water (10 mmol/L NH4HCO3), 10% to 50% gradient in 10 min; 검출기: UV 254 nm)로 정제하고 농축시켜 조생성물을 얻었다. 조생성물 (100 mg)을 Prep-HPLC (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: water (10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3 .H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 기울기: 20% B to 50% B in 7 min, 50% B; 파장: 254 nm)로 정제하였다. 수집된 부분을 동결건조시켜 실시예 10의 화합물 (EX-10; 22.0 mg, 23.3%)을 오렌지색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.10 - 7.08 (m, 1H), 6.51 - 6.49 (m, 1H), 6.30 - 6.29 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.21 (s, 3H); LCMS (ES, m/z): 518 [M+H]+.
실시예 11: 4-(퓨란-2-일)-6-[5-메톡시-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-2-아민(EX-11)
Figure 112022097005829-pat00076
실시예 10의 단계 7에서 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에1H-피라졸-4-일보론산을 사용한 것을 제외하고 실시예 10의 단계 7과 동일한 방법으로 실시예 11의 화합물 (EX-11; 18.2 mg, 12.3%)을 노란색 고체로 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 13.04 (s, 1H), 8.27 - 8.26 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 4H), 7.26 (s, 1H), 7.09 - 7.07 (m, 1H), 6.50 - 6.49 (m, 1H), 6.29 - 6.28 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.20 (s, 3H); LC-MS: m/z 505 [M+H]+.
실시예 12: 4-[5-(사이클로펜틸옥시)-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]-6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-2-아민(EX-12)
Figure 112022097005829-pat00077
단계 1: 1-브로모-2-(사이클로펜틸옥시)-5-플루오로-4-니트로벤젠의 합성
아세톤 (250 mL) 중 2-브로모-4-플루오로-5-니트로페놀 (15.0 g, 63.6 mmol),　브로모사이클로펜탄 (18.9 g, 127 mmol),　KI (21.1 g, 127 mmol)　및　K2CO3 (26.4 g, 191 mmol)의 혼합물을　2 시간 동안 60 °C에서 질소 분위기 하에서 교반하였다.　생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에서 농축시켰다.　잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, PE / EA (1:1, v/v)로 용출시켜　1-브로모-2-(사이클로펜틸옥시)-5-플루오로-4-니트로벤젠 (15.0 g, 77.6%)을 밝은 노란색 고체로 얻었다. LC-MS: m/z 304 [M+H]+.
단계 2 내지 6: 4-(6-브로모-5-(사이클로펜틸옥시)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-6-(퓨란-2-일)-5-(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리미딘-2-아민의 합성
출발 물질로 1-브로모-2-(사이클로펜틸옥시)-5-플루오로-4-니트로벤젠을 사용한 것을 제외하고 실시예 10의 단계 2 내지 6과 동일한 방법으로 4-[6-브로모-5-(사이클로펜틸옥시)-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]-6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-2-아민 (1.70 g, 31.5%)을 갈황색 고체로 얻었다. LC-MS: m/z 571 [M+H]+.
단계 7: 4-(5-(사이클로펜틸옥시)-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-6-(퓨란-2-일)-5-(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리미딘-2-아민의 합성
출발 물질로 4-[6-브로모-5-(사이클로펜틸옥시)-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]-6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-2-아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 11과 동일한 방법으로 실시예 12의 화합물 (EX-12; 15.2 mg, 10.3%)을 오프-화이트색 고체로 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 13.00 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 4H), 7.28 (s, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 6.50 - 6.48 (m, 1H), 6.29 - 6.28 (m, 1H), 5.01- 4.99 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.07 - 1.95 (m, 2H) ,1.83 - 1.58 (m, 6H); LC-MS: m/z 559 [M+H]+.
실시예 13: 4-[5-(사이클로펜틸옥시)-6-(1H-피라졸-3-일)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]-6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-2-아민(EX-13)
Figure 112022097005829-pat00078
디옥산 (15.0 mL) 및 H2O (3.0 mL) 중 4-[6-브로모-5-(사이클로펜틸옥시)-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]-6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다졸로[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-2-아민 (200 mg, 0.350 mmol), 1H-피라졸-3-일보론산 (117 mg, 1.05 mmol),　Pd(PPh3)4 (40.0 mg, 0.0350 mmol)　및　Cs2CO3 (228 mg, 0.700 mmol)의 혼합물에　마이크로파 방사선을 30 분 동안 80 °C에서 조사하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피 (컬럼: C18 silica gel; 이동상: MeCN in water (10 mmol/L NH4HCO3), 10% to 60% gradient in 10 min; 검출기: UV 254 nm)로 정제하였다. 조생성물을 prep-HPLC (컬럼: XBridge Prep OBD C18 Column, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: water (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 기울기: 25% B to 53% B in 10 min, 53% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 9.23)로 정제하였다.　수집된 부분을 동결건조시켜 실시예 13의 화합물 (EX-13; 18.4 mg, 9.32%)을 오프-화이트색 고체로 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 13.02 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.57 - 7.37 (m, 4H), 7.30 (s, 1H), 7.11 - 7.08 (m, 1H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.52 - 6.46 (m, 1H), 6.29 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.02-5.00 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.00 - 1.94 (m, 2H), 1.88 - 1.53 (m, 6H); LCMS (ES, m/z): 559 [M+H]+.
실시예 14: 1-[2-아미노-6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-4-일]-5-(사이클로펜틸옥시)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-6-카보나이트릴(EX-14)
Figure 112022097005829-pat00079
DMA (5.00 mL) 중 실시예 12의 단계 6에서 수득된 화합물 (150 mg, 0.260 mmol)의 교반된 혼합물에　Zn(CN)2 (34.3 mg, 0.52 mmol),　Pd(PPh3)4 (60.7 mg, 0.0500 mmol), Zn (51.5 mg, 0.788 mmol) 및 dppf (14.5 mg, 0.0260 mmol)를 첨가하였다. 최종 반응 혼합물에 마이크로파 방사선을 3 시간 동안　120 °C에서 조사하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 역상 플래시 크로마토그래피 (컬럼: C18 실리카 겔; 이동상:　MeCN in water (10mmol/L NH4HCO3), 0% to 50.0% gradient in 21 min; 검출기: UV 254 nm)로 정제하였다. 조생성물을 Prep-HPLC (컬럼: XBridge Prep 페닐 OBD 컬럼, 19 x150 mm, 5 μm; 이동상 A: water (10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3 .H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 기울기: 35% B to 65% B in 7 min, 65% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 6.12)로 정제하였다. 수집된 부분을 동결건조시켜　실시예 14의 화합물 (EX-14; 19.2 mg, 13.8%)을 오프-화이트색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.75 - 7.73 (m, 2H), 7.53 - 7.49 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 6.50 - 6.48 (m, 1H), 6.28 - 6.27 (m, 1H), 5.11 - 5.08 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.05 - 1.85 (m, 2H), 1.82 - 1.55 (m, 6H); LC-MS: m/z 518 [M+H]+.
실시예 15: N-{1-[2-아미노-6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-4-일]-5-메톡시-1H-1,2,3-벤조트리아졸-6-일}사이클로프로판카복사미드(EX-15)
Figure 112022097005829-pat00080
디옥산 (20.0 mL) 중 실시예 10의 단계 6에서 수득된 화합물 (500 mg, 967 μmol) 및 사이클로프로판카복사미드 (164 mg, 1.93 mmol)의 용액에 EPhos Pd G4 (88.0 mg, 96.6 μmol), EPhos (55.0 mg, 96.6 μmol) 및 Cs2CO3 (944 mg, 2.90 mmol)을 첨가하였다. 반응을 90 °C에서 3 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과된 케이크를 DCM (3 x 20.0 mL)으로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피 (컬럼: C18 실리카 겔; 이동상: MeCN in water (10 mmol/L NH4HCO3), 10% to 50% gradient in 10 min; 검출기: UV 254 nm)로 정제하고 농축시켜 조생성물을 얻었다.　조생성물 (200 mg)을 Prep-HPLC (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30 x150 mm, 5 μm; 이동상 A: water (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 기울기: 30% B to 60% B in 7 min, 60% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 5.25)로 정제하였다. 수집된 부분을 동결건조시켜 실시예 15의 화합물 (EX-15; 15.1 mg, 3.00%)을 노란색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.40 - 7.38 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 6.50 - 6.49 (m, 1H), 6.30 - 6.29 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.21-2.18 (m, 1H), 0.83-0.81 (m, 4H); LCMS (ES, m/z): 522 [M+H]+.
실시예 16: N-{1-[2-아미노-6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-4-일]-5-메톡시-1H-1,2,3-벤조트리아졸-6-일}-2-메틸프로판아미드(EX-16)
Figure 112022097005829-pat00081
실시예 15에서 사이클로프로판카복사미드, EPhos Pd G4 및 EPhos 대신에 이소부티르아미드 Pd2(dba)3 .CHCl3 및 XantPhos를 사용한 것을 제외하고 실시예 15와 동일한 방법으로 실시예 16의 화합물 (EX-16; 14.7 mg, 7.00%)을 노란색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (s, 2H)，7.39 - 7.376 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.01 - 6.99 (m, 1H), 6.50 - 6.49 (m, 1H), 6.32 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.10 (s, 3H); LCMS (ES, m/z): 524 [M+H]+.
실시예 17: N-{1-[2-아미노-6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-4-일]-5-(사이클로펜틸옥시)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-6-일}사이클로프로판카복사미드(EX-17)
Figure 112022097005829-pat00082
실시예 16에서 출발 물질로 실시예 12의 단계 6에서 수득된 화합물을 사용하고 이소부티르아미드 대신에 사이클로프로판카복사미드를 사용한 것을 제외하고 실시예 16과 동일한 방법으로 실시예 17의 화합물 (EX-17; 18.3 mg, 8.32%)을 흰색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.48-7.35 (m, 4H), 7.29 (s, 1H), 7.04 - 7.01 (m, 1H), 6.50 - 6.48 (m, 1H), 6.31 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.98 - 4.96 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.17 - 2.14 (m, 1H), 2.01 - 1.96 (m, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 4H), 1.61 - 1.58 (m, 2H), 0.85 - 0.84 (m, 4H); LCMS (ES, m/z): 576 [M+H]+.
실시예 18: 4-(5,6-디메톡시-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)-6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-2-아민(EX-18)
Figure 112022097005829-pat00083
단계 1: 1-플루오로-4,5-디메톡시-2-니트로벤젠
Ac2O (20.0 mL) 중 4-플루오로-1,2-디메톡시벤젠 (4.00 g, 25.6 mmol) 및 HNO3 (1.20 mL, 25.6 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 50 °C에서 교반하였다. 혼합물을 pH 8로 포화 NaHCO3 (aq.)를 이용하여 염기성화하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 이를 통해 1-플루오로-4,5-디메톡시-2-니트로벤젠 (3.00 g, 46.5%)을 노란색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (s, 3H); LC-MS: m/z 202 [M+H]+.
단계 2 내지 6: 4-(5,6-디메톡시-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)-6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-2-아민
출발 물질로 1-플루오로-4,5-디메톡시-2-니트로벤젠을 사용한 것을 제외하고 실시예 10의 단계 2 내지 6과 동일한 방법으로 실시예 18의 화합물 (EX-18; 19.6 mg, 12.8%)을 흰색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.44 - 7.41 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.09 - 7.07 (m, 1H), 6.50 - 5.49 (m, 1H), 6.30 - 6.29 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.23 (s, 3H); LC-MS: m/z 469 [M+H]+.
실시예 19: 1-[2-아미노-6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-4-일]-5-{[6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일]옥시}-1H-1,2,3-벤조트리아졸-6-카보나이트릴(EX-19)
Figure 112022097005829-pat00084
단계 1: 1-[2-아미노-6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-4-일]-6-브로모-1,2,3-벤조트리아졸-5-올
출발 물질로 실시예 10의 단계 6에서 수득된 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 2의 단계 1과 동일한 방법으로 1-[2-아미노-6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-4-일]-6-브로모-1,2,3-벤조트리아졸-5-올 (400 mg, 37.0%)을 노란색 고체로 얻었다. LC-MS: m/z 503 [M+H]+.
단계 2: 2-[6-({1-[2-아미노-6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-4-일]-6-브로모-1,2,3-벤조트리아졸-5-일}옥시)피리딘-2-일]프로판-2-올
출발 물질로 1-[2-아미노-6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-4-일]-6-브로모-1,2,3-벤조트리아졸-5-올을 사용한 것을 제외하고 실시예 8과 동일한 방법으로 2-[6-({1-[2-아미노-6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-4-일]-6-브로모-1,2,3-벤조트리아졸-5-일}옥시)피리딘-2-일]프로판-2-올 (130 mg, 24.3%)을 연한 갈색 고체로 얻었다. LC-MS: m/z 638 [M+H]+.
단계 3: 3-[2-아미노-6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-4-일]-6-{[6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일]옥시}-1,2,3-벤조트리아졸-5-카보나이트릴
DMF (4.00 mL) 중 2-[6-({1-[2-아미노-6-(퓨란-2-일)-5-{3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-4-일]-6-브로모-1,2,3-벤조트리아졸-5-일}옥시)피리딘-2-일]프로판-2-올 (60.0 mg, 0.0900 mmol), Zn(CN)2 (22.0 mg, 0.180 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (22.0 mg, 0.0100 mmol)의 혼합물을 16 시간 동안 85 °C에서 질소 분위기 하에서 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 Prep-HPLC (컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: water (0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 기울기: 12% B to 42% B in 7 min, 42% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 5.67)로 정제하였다. 수집된 부분을 동결건조시켜 실시예 19의 화합물 (EX-19; 14.2 mg, 25.7%)을 흰색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.22 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55 - 6.48 (m, 1H), 6.31 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.17 (s, 6H); LC-MS: m/z 585 [M+H]+.
실시예 20: (3R)-1-[6-({1-[2-아미노-6-(퓨란-2-일)-5-{이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-4-일]-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일}옥시)피리딘-2-일]피롤리딘-3-올(EX-20)
Figure 112022097005829-pat00085
단계 1 내지 8: 4-(퓨란-2-일)-5-{이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-6-(5-메톡시-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)피리미딘-2-아민
실시예 1의 단계 2에서 중간체 1 대신에 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일보론산을 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 4-(퓨란-2-일)-5-{이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-6-(5-메톡시-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)피리미딘-2-아민 (1.20 g, 39.0%)을 노란색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 425 [M+H]+.
단계 9: 1-[2-아미노-6-(퓨란-2-일)-5-{이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-4-일]-1,2,3-벤조트리아졸-5-올
출발 물질로 4-(퓨란-2-일)-5-{이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-6-(5-메톡시-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)피리미딘-2-아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 2의 단계 1과 동일한 방법으로 1-[2-아미노-6-(퓨란-2-일)-5-{이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-4-일]-1,2,3-벤조트리아졸-5-올 (350 mg, 27.1%)을 노란색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 411 [M+H]+.
단계 10: (3R)-1-[6-({1-[2-아미노-6-(퓨란-2-일)-5-{이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-4-일]-1,2,3-벤조트리아졸-5-일}옥시)피리딘-2-일]피롤리딘-3-올
DMSO (2.5 mL) 중 중간체 3 (88.8 mg, 0.365 mmol) 및 1-[2-아미노-6-(퓨란-2-일)-5-{이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-4-일]-1,2,3-벤조트리아졸-5-올 (100 mg, 0.244 mmol)의 교반된 혼합물에 CuI (46.4 mg, 0.244 mmol) 및 K3PO4 (129 mg, 0.608 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16 시간 동안 90 °C에서 질소 분위기 하에서 교반하였다. 잔사를 역 플래시 크로마토그래피 (컬럼: C18 실리카 겔; 이동상 A: water (10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3 .H2O); 이동상 B: ACN; 기울기: 10% to 80% gradient in 45 min; 검출기: UV 254 nm)로 정제하였다. 조생성물을 Prep-HPLC (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: water (10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3 .H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 기울기: 29% B to 55% B in 7 min, 55% B; 파장: 254 nm)로 정제하였다. 수집된 부분을 동결건조시켜 실시예 20의 화합물 (EX-20; 15.0 mg, 10.3%)을 오프-화이트색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.60-7.41 (m, 6H), 7.15 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.50 - 6.51(m, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 3H), 3.10 - 3.07 (m, 1H), 1.96 - 1.89(m, 1H), 1.83 - 1.79(m, 1H); LCMS (ES, m/z): 573 [M+H]+.
실시예 21: (3S)-1-[6-({1-[2-아미노-6-(퓨란-2-일)-5-{이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-4-일]-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일}옥시)피리딘-2-일]피롤리딘-3-올(EX-21)
Figure 112022097005829-pat00086
출발 물질로 중간체 4를 사용한 것을 제외하고 실시예 20의 단계 10과 동일한 방법으로 실시예 21의 화합물 (EX-21; 23.4 mg, 16.4%)을 오프-화이트색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 8.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 3H), 7.53 - 7.41 (m, 6H), 7.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.50 - 6.49 (m, 1H), 6.32 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 3H), 3.10 - 3.07 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 1H); LCMS (ES, m/z): 573 [M+H]+.
실시예 22: 2-[6-({1-[2-아미노-6-(퓨란-2-일)-5-{이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}피리미딘-4-일]-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일}옥시)피리딘-2-일]프로판-2-올(EX-22)
Figure 112022097005829-pat00087
출발 물질로 실시예 20의 단계 9에서 수득된 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 8과 동일한 방법으로 실시예 22의 화합물 (EX-22; 16.3 mg, 13.5%)을 연분홍색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 4H), 7.55 - 7.44 (m, 5H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.14 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 3.6, 1H), 6.32 - 6.31 (m, 1H), 5.12 (s, 1H), 1.26 (s, 6H); LCMS (ES, m/z): 546 [M+H]+.
실시예 23: 2-(6-{[1-(2-아미노-5-{3-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-6-(퓨란-2-일)피리미딘-4-일)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일]옥시}피리딘-2-일)프로판-2-올(EX-23)
Figure 112022097005829-pat00088
단계 1: 6-(퓨란-2-일)-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-아민
디옥산 (500 mL) 및 H2O (100 mL) 중 6-클로로-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-아민 (30.0 g, 170 mmol) 및 퓨란-2-일보론산 (28.6 g, 255 mmol)의 교반된 혼합물에 Pd(PPh3)4 (35.2 g, 34.1 mmol) 및 K2CO3 (70.8 g, 512 mmol)을 나누어서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4 시간 동안 85 °C에서 질소 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응을 얼음물 (1.00 L)의 첨가로 ??칭시켰다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 1.00 L)로 추출하였다. 결합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, THF/PE (2:1, v/v)로 용출시켜 6-(퓨란-2-일)-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-아민 (25.0 g, 67.0%)을 밝은 노란색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 208 [M+H]+.
단계 2: 5-브로모-6-(퓨란-2-일)-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-아민
ACN (500 mL) 중 6-(퓨란-2-일)-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-아민 (25.0 g, 120 mmol) 및 NBS (42.9 g, 241 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 25 °C에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, THF/PE (2:1, v/v)로 용출시켜 5-브로모-6-(퓨란-2-일)-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-아민 (25.0 g, 68.0%)을 노란색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 286&288 [M+H]+.
단계 3 내지 5: 1-[5-브로모-6-(퓨란-2-일)-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-일]-5-메톡시-1,2,3-벤조트리아졸
출발 물질로 5-브로모-6-(퓨란-2-일)-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 단계 4 내지 6과 동일한 방법으로 1-[5-브로모-6-(퓨란-2-일)-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-일]-5-메톡시-1,2,3-벤조트리아졸 (20.0 g, 70.1%)을 갈색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 418&420 [M+H]+.
단계 6: 1-[5-브로모-6-(퓨란-2-일)-2-메탄설포닐피리미딘-4-일]-5-메톡시-1,2,3-벤조트리아졸
DCM (500 mL) 중 1-[5-브로모-6-(퓨란-2-일)-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-일]-5-메톡시-1,2,3-벤조트리아졸 (20.0 g, 47.8 mmol)의 교반된 혼합물에 m-CPBA (16.5 g, 95.6 mmol)을 나누어서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16 시간 동안 25 °C에서 질소 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 물 (800 mL)에 붓고 DCM (3 x 800 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수 (800 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 이를 통해 1-[5-브로모-6-(퓨란-2-일)-2-메탄설포닐피리미딘-4-일]-5-메톡시-1,2,3-벤조트리아졸 (20.0 g, 74.3%)을 갈색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 450&452 [M+H]+.
단계 7: 5-브로모-4-(퓨란-2-일)-6-(5-메톡시-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)피리미딘-2-아민
THF (400 mL) 중 1-[5-브로모-6-(퓨란-2-일)-2-메탄설포닐피리미딘-4-일]-5-메톡시-1,2,3-벤조트리아졸 (20.0 g, 44.4 mmol)의 교반된 혼합물에 NH3 .H2O (200 mL)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간 동안 25 °C에서 질소 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 물 (800 mL)에 붓고 DCM (3 x 800 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수 (800 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, DCM/MeOH (10:1, v/v)로 용출시켜 5-브로모-4-(퓨란-2-일)-6-(5-메톡시-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)피리미딘-2-아민 (8.00 g, 39.5%)을 노란색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 387&389 [M+H]+.
단계 8: 5-{3-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-4-(퓨란-2-일)-6-(5-메톡시-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)피리미딘-2-아민
디옥산 (10.0 mL) 및 H2O (3.00 mL) 중 5-브로모-4-(퓨란-2-일)-6-(5-메톡시-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)피리미딘-2-아민 (600 mg, 1.55 mmol) 및 중간체 5 (418 mg, 2.32 mmol)의 교반된 혼합물에 K2CO3 (428 mg, 3.10 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (179 mg, 0.155 mmol)을 나누어서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16 시간 동안 80 °C에서 질소 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 얼음물 (300 mL)에 붓고 EtOAc (3 x 300 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, PE / THF (1:8, v/v)로 용출시켜 5-{3-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-4-(퓨란-2-일)-6-(5-메톡시-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)피리미딘-2-아민 (250 mg, 36.4%)을 노란색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 443 [M+H]+.
단계 9 및 10: 2-(6-{[1-(2-아미노-5-{3-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-6-(퓨란-2-일)피리미딘-4-일)-1,2,3-벤조트리아졸-5-일]옥시}피리딘-2-일)프로판-2-올
출발 물질로 5-{3-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-4-(퓨란-2-일)-6-(5-메톡시-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)피리미딘-2-아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 19의 단계 1 및 2와 동일한 방법으로 실시예 23의 화합물 (EX-23; 21.4 mg, 16.1%)을 흰색 고체로 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 4H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.20 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.53 - 6.51 (m, 1H), 6.43 - 6.42 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 1.25 (s, 6H); LCMS (ES, m/z): 564 [M+H]+.
실시예 24: 4-[5-(사이클로펜틸옥시)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]-6-(퓨란-2-일)-5-[3-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]피리미딘-2-아민(EX-24)
Figure 112022097005829-pat00089
단계 1 내지 3: 1-(6-클로로-5-아이오도-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-5-메톡시-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸의 합성
출발 물질로 실시예 1의 단계 1에서 수득된 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 단계 4 내지 6과 동일한 방법으로 1-[6-클로로-5-아이오도-2(메틸설파닐)피리미딘-4-일]-5-메톡시-1,2,3-벤조트리아졸 (13.5 g, 82%)을 노란색 고체로 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.56 (s, 3H); LC-MS: m/z 434 [M+H]+.
단계 4: 의 합성 1-(6-클로로-2-(메틸티오)-5-(3-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리미딘-4-일)-5-메톡시-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
디옥산 (100 mL) 및 H2O (10.0 mL) 중 1-[6-클로로-5-아이오도-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-일]-5-메톡시-1,2,3-벤조트리아졸 (6.50 g, 15.0 mmol) 및 중간체 6 (7.02 g, 22.5 mmol)의 용액에 K2CO3 (6.20 g, 45.0 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (3.46 g, 3.00 mmol)을 첨가하였다. 3 시간 동안 80 °C에서 질소 분위기 하에서 교반한 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, PE / EA (1:3, v/v)로 용출시켜 1-[6-클로로-2-(메틸설파닐)-5-[3-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]피리미딘-4-일]-5-메톡시-1,2,3-벤조트리아졸 (4.40 g, 60%)을 분홍색 고체로 얻었다. LC-MS: m/z 492 [M+H]+.
단계 5: 1-(6-(퓨란-2-일)-2-(메틸티오)-5-(3-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리미딘-4-일)-5-메톡시-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸의 합성
디옥산 (50.0 mL) 및 H2O (5.00 mL) 중 1-[6-클로로-2-(메틸설파닐)-5-[3-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]피리미딘-4-일]-5-메톡시-1,2,3-벤조트리아졸 (4.70 g, 9.60 mmol) 및 퓨란-2-일보론산 (2.14 g, 19.2 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (9.34 g, 28.8 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (2.21 g, 1.92 mmol)을 첨가하였다. 3 시간 동안 85 °C에서 질소 분위기 하에서 교반한 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, PE / EA (1:3, v/v)로 용출시켜 1-[6-(퓨란-2-일)-2-(메틸설파닐)-5-[3-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]피리미딘-4-일]-5-메톡시-1,2,3-벤조트리아졸 (2.60 g, 52%)를 흰색 고체로 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.61 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 2H), 7.59 - 7.57 (m, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.32 (m, 1H), 6.88 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.61 - 6.59 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.71 (s, 3H); LC-MS: m/z 524 [M+H]+.
단계 6 내지 9: 4-(5-(사이클로펜틸옥시)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-6-(퓨란-2-일)-5-(3-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리미딘-2-아민의 합성
출발 물질로 1-[6-(퓨란-2-일)-2-메탄설포닐-5-[3-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]피리미딘-4-일]-5-메톡시-1,2,3-벤조트리아졸을 사용하고, 실시예 3의 단계 9에서 아이오도-사이클로펜탄 및 Cs2CO3 대신에 브로모사이클로펜탄 및 K2CO3를 사용한 것을 제외하고 실시예 3의 단계 6 내지 9와 동일한 방법으로 실시예 24의 화합물 (EX-24; 11.0 mg, 5%)을 노란색 고체로 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 8.39 (s, 1H), 8.15 - 8.12 (m, 2H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.48 - 7.44 (m, 3H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 6.52 - 6.50 (m, 2H), 4.93 - 4.91 (m, 1H), 1.96 - 1.94 (m, 2H), 1.73 - 1.59 (m, 6H); LC-MS: m/z 547 [M+H]+.
실시예 25: 4-[5-(사이클로펜트-3-엔-1-일옥시)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]-6-(퓨란-2-일)-5-[3-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]피리미딘-2-아민(EX-25)
Figure 112022097005829-pat00090
실시예 24의 단계 9에서 브로모사이클로펜탄 대신에 4-브로모사이클로펜트-1-엔을 사용한 것을 제외하고 실시예 24의 단계 9와 동일한 방법으로 실시예 25의 화합물 (EX-25; 21.3 mg, 9%)을 노란색 고체로 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.40 (s, 1H), 8.17 - 8.15 (m, 2H), 7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.49 - 7.41 (m, 4H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 6.53 - 6.50 (m, 2H), 5.77 (s, 2H), 5.18 - 5.15 (m, 1H), 2.89 - 2.83 (m, 2H), 2.44 - 2.39 (m, 2H); LC-MS: m/z 545 [M+H]+.
실시예 26: 1-[2-아미노-6-(퓨란-2-일)-5-[3-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]피리미딘-4-일]-N-사이클로프로필-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-카복사미드(EX-26)
Figure 112022097005829-pat00091
실시예 1의 단계 2에서 중간체 1 대신에 중간체 6을 사용하고, 단계 3에서 Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 및 K2CO3 대신에 Pd(PPh3)4 및 Cs2CO3를 사용하고, 단계 4에서 1-플루오로-4-메톡시-2-니트로벤젠 대신에 N-사이클로프로필-4-플루오로-3-니트로벤즈아미드를 사용한 것을 제외하고. 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 26의 화합물 (EX-26; 32.2 mg, 20.5%)을 흰색 고체로 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.64 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.09 - 8.06 (m, 1H), 7.75 - 7.73 (m, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 3H), 6.54 (s, 2H), 2.90 - 2.85 (m, 1H), 0.75 - 0.72 (m, 2H), 0.65 - 0.59 (m, 2H); LC-MS: m/z 546 [M+H]+.
실시예 27: 2-[6-({1-[2-아미노-5-(1-벤조퓨란-5-일)-6-(퓨란-2-일)피리미딘-4-일]-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일}옥시)피리딘-2-일]프로판-2-올(EX-27)
Figure 112022097005829-pat00092
단계 1 내지 8: 5-(1-벤조퓨란-5-일)-4-(퓨란-2-일)-6-(5-메톡시-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)피리미딘-2-아민
실시예 1의 단계 2에서 중간체 1 대신에 1-벤조퓨란-5-일보론산을 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로　5-(1-벤조퓨란-5-일)-4-(퓨란-2-일)-6-(5-메톡시-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)피리미딘-2-아민 (360 mg, 22.9%)을 갈황색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 425 [M+H]+.
단계 9 및 10: 2-[6-({1-[2-아미노-5-(1-벤조퓨란-5-일)-6-(퓨란-2-일)피리미딘-4-일]-1,2,3-벤조트리아졸-5-일}옥시)피리딘-2-일]프로판-2-올
출발 물질로 5-(1-벤조퓨란-5-일)-4-(퓨란-2-일)-6-(5-메톡시-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)피리미딘-2-아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 19의 단계 1 및 2와 동일한 방법으로 실시예 27의 화합물 (EX-27; 15.1 mg, 11.32%)을 오프-화이트색 고체로 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.97 - 7.76 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.39 - 7.36 (m, 4H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 1.23 (s, 6H); LCMS (ES, m/z): 546 [M+H]+.
실시예 28: 2-[6-({1-[2-아미노-6-(퓨란-2-일)-5-(1H-인돌-5-일)피리미딘-4-일]-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일}옥시)피리딘-2-일]프로판-2-올(EX-28)
Figure 112022097005829-pat00093
단계 1: 1-(4-메틸벤젠설포닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌
THF (30.0 mL) 중　5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌 (1.00 g, 4.11 mmol)　및　NaH (395 mg, 16.4 mmol)의 교반된 혼합물에　TsCl (3.92 g, 20.5 mmol)을　나누어서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 9 시간 동안 25 °C에서 질소 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고 EtOAc (3 x 50.0 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수 (50.0 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, PE / EtOAc (10:1, v/v)로 용출시켜　1-(4-메틸벤젠설포닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌 (1.30 g, 79.5%)를 흰색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 398 [M+H]+.
단계 2 및 3: 1-[2-아미노-6-(퓨란-2-일)-5-[1-(4-메틸벤젠설포닐)인돌-5-일]피리미딘-4-일]-1,2,3-벤조트리아졸-5-올
실시예 23의 단계 8에서 출발 물질로 1-(4-메틸벤젠설포닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌을 사용하고 Pd(PPh3)4 대신에 Pd(dppf)Cl2를 사용한 것을 제외하고 실시예 23의 단계 8 및 9와 동일한 방법으로　1-[2-아미노-6-(퓨란-2-일)-5-[1-(4-메틸벤젠설포닐)인돌-5-일]피리미딘-4-일]-1,2,3-벤조트리아졸-5-올 (125 mg, 41.3%)을 갈색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 564 [M+H]+.
단계 4: 2-[6-({1-[2-아미노-6-(퓨란-2-일)-5-[1-(4-메틸벤젠설포닐)인돌-5-일]피리미딘-4-일]-1,2,3-벤조트리아졸-5-일}옥시)피리딘-2-일]프로판-2-올
DMSO (2.50 mL) 중　1-[2-아미노-6-(퓨란-2-일)-5-[1-(4-메틸벤젠설포닐)인돌-5-일]피리미딘-4-일]-1,2,3-벤조트리아졸-5-올 (110 mg, 0.195 mmol) 및 2-(6-브로모피리딘-2-일)프로판-2-올 (63.2 mg, 0.292 mmol)의 교반된 혼합물에　K3PO4 (103 mg, 0.488 mmol),　CuI (55.7 mg, 0.292 mmol)　및 메틸[2-(메틸아미노)에틸]아민 (25.8 mg, 0.293 mmol)을 나누어서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 13 시간 동안 90 °C에서 질소 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 잔사를 역 플래시 크로마토그래피 (컬럼: C18 실리카 겔, 40 g, 20-35 um; 이동상: water with 0.10 % FA and ACN (0.00 % to 51.0 % gradient in 30 min); 검출기: uv 254 & 220 nm)로 정제하였다. 수집된 부분을 농축시켜　2-[6-({1-[2-아미노-6-(퓨란-2-일)-5-[1-(4-메틸벤젠설포닐)인돌-5-일]피리미딘-4-일]-1,2,3-벤조트리아졸-5-일}옥시)피리딘-2-일]프로판-2-올 (40.0 mg, 29.3%)을 보라색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 699 [M+H]+.
단계 5: 2-[6-({1-[2-아미노-6-(퓨란-2-일)-5-(1H-인돌-5-일)피리미딘-4-일]-1,2,3-벤조트리아졸-5-일}옥시)피리딘-2-일]프로판-2-올
DMF (2.00 mL) 중　2-[6-({1-[2-아미노-6-(퓨란-2-일)-5-[1-(4-메틸벤젠설포닐)인돌-5-일]피리미딘-4-일]-1,2,3-벤조트리아졸-5-일}옥시)피리딘-2-일]프로판-2-올 (30.0 mg, 0.043 mmol)　및　K2CO3 (14.8 mg, 0.107 mmol)의 교반된 혼합 용액에　포타슘 2-메틸프로판-2-올레이트 (9.64 mg, 0.086 mmol)을 나누어서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4 시간 동안 50 °C에서 질소 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고 DMF (2.00 mL) (2　x　1.00　mL)로 세척하였다.　조생성물을 Prep-HPLC (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm, 5μm; 이동상: water (10.0 mmol/L NH4HCO3) and ACN (30.0% ACN up to 60.0% in 7 min); 검출기: uv 254 & 220)로 정제하였다. 수집된 부분을 동결건조시켜　실시예 28의 화합물 (EX-28; 12.2 mg, 51.9%)을 분홍색 고체로 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 11.13 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 2 H), 7.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 7H), 6.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.92 - 6.89 (m, 1H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.36 - 6.31 (m, 2H), 5.42 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 1.25 (s, 6H); LCMS (ES, m/z): 545 [M+H]+.
실시예 29: 2-[6-({1-[2-아미노-5-(1-벤조티오펜-5-일)-6-(퓨란-2-일)피리미딘-4-일]-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일}옥시)피리딘-2-일]프로판-2-올(EX-29)
Figure 112022097005829-pat00094
단계 1: 5-(1-벤조티오펜-5-일)-4-(퓨란-2-일)-6-(5-메톡시-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)피리미딘-2-아민
디옥산 (8.00 mL) 및 H2O (2.00 mL) 중 실시예 23의 단계 7에서 수득된 화합물 (250 mg, 0.646 mmol) 및 2-(1-벤조티오펜-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (201 mg, 0.775 mmol)의 교반된 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (94.5 mg, 0.129 mmol) 및 K2CO3 (223 mg, 1.61 mmol)을 나누어서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16 시간 동안 90 °C에서 질소 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, DCM/MeOH (10:1, v/v)로 용출시켜 5-(1-벤조티오펜-5-일)-4-(퓨란-2-일)-6-(5-메톡시-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)피리미딘-2-아민 (250 mg, 70.3%)을 갈색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 441 [M+H]+.
단계 2 및 3: 2-[6-({1-[2-아미노-5-(1-벤조티오펜-5-일)-6-(퓨란-2-일)피리미딘-4-일]-1,2,3-벤조트리아졸-5-일}옥시)피리딘-2-일]프로판-2-올
출발 물질로 5-(1-벤조티오펜-5-일)-4-(퓨란-2-일)-6-(5-메톡시-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)피리미딘-2-아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 23의 단계 9 및 10과 동일한 방법으로 실시예 29의 화합물 (EX-29; 17.6 mg, 10.2%)을 오프-화이트색 고체로 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 8.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.75 -7.70 (m, 4H), 7.42 - 7.38 (m, 3H), 7.36 - 7.33 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.40 - 6.39 (m, 1H), 5.69 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 1.24 (s, 6H); LCMS (ES, m/z): 562[M+H]+.
실시예 30: 2-[6-({1-[2-아미노-6-(퓨란-2-일)-5-(인돌리진-6-일)피리미딘-4-일]-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일}옥시)피리딘-2-일]프로판-2-올(EX-30)
Figure 112022097005829-pat00095
실시예 23의 단계 8에서 중간체 5 및 Pd(PPh3)4 대신에 중간체 7 및 Pd(dppf)Cl2을 사용한 것을 제외하고 실시예 23의 단계 8 내지 10과 동일한 방법으로 실시예 30의 화합물 (EX-30; 16.3 mg, 10.1%)을 밝은 노란색 고체로 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 8.17 - 8.11 (m, 2H), 7.85 - 7.76 (m, 3H), 7.45 - 7.33 (m, 6H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.35 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 1.25 (s, 6H); LCMS (ES, m/z): 545 [M+H]+.
실시예 31: 2-[6-({1-[2-아미노-6-(퓨란-2-일)-5-{[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}피리미딘-4-일]-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일}옥시)피리딘-2-일]프로판-2-올(EX-31)
Figure 112022097005829-pat00096
단계 1 내지 8: 4-(퓨란-2-일)-6-(5-메톡시-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)-5-{[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}피리미딘-2-아민
실시예 1의 단계 2에서 중간체 1 대신에 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘을 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 4-(퓨란-2-일)-6-(5-메톡시-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)-5-{[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}피리미딘-2-아민 (700 mg, 56.9%)을 노란색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 426 [M+H]+.
단계 9 및 10: 2-[6-({1-[2-아미노-6-(퓨란-2-일)-5-{[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}피리미딘-4-일]-1,2,3-벤조트리아졸-5-일}옥시)피리딘-2-일]프로판-2-올
출발 물질로 4-(퓨란-2-일)-6-(5-메톡시-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)-5-{[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}피리미딘-2-아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 19의 단계 1 및 2와 동일한 방법으로 실시예 31의 화합물 (EX-31; 21.7 mg, 8.02%)을 오프-화이트색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 3H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.51 - 7.47 (m, 3H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.51 - 6.46 (m, 2H), 5.13 (s, 1H), 1.25 (s, 6H); LCMS (ES, m/z): 547 [M+H]+.
실시예 32: 2-[6-({1-[2-아미노-6-(퓨란-2-일)-5-{[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일}피리미딘-4-일]-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일}옥시)피리딘-2-일]프로판-2-올(EX-32)
Figure 112022097005829-pat00097
실시예 29의 단계 1에서 2-(1-벤조티오펜-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 및 Pd(dppf)Cl2 대신에 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 및 Pd(PPh3)4을 사용한 것을 제외하고 실시예 29와 동일한 방법으로 실시예 32의 화합물 (EX-32; 20.0 mg, 11.4%)을 흰색 고체로 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 4H), 7.53 - 7.47 (m, 3H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 - 6.52 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 1.26 (s, 6H); LCMS (ES, m/z): 547 [M+H]+.
실험예 1: A2AR cAMP 기능 에세이
본원 화합물의 A2A 수용체 길항 활성을 평가하기 위하여 A2AR cAMP 기능 에세이를 수행하였다.
상기 실시예들의 화합물을 DMSO에 용해시켜 10 mM 스톡 용액을 제조하였다. IC50을 측정하기 위해 화합물을 6개의 농도(최고 농도: 10 μM, 10배 연속 희석)에서 평가하였다.
96-웰 화이트 플레이트에 웰당 25,000개의 HEK293 세포(Life technologies, R705-07)를 2 x 106 개의 아데노신 수용체(A2AR)를 발현하는 배큘로바이러스 입자와 함께 접종하고 밤새 인큐베이션하였다. cAMP 기능 분석에 사용된 아데노신 수용체 작용제인 5-N-에틸카복사미도아데노신(NECA)(Tocris, 1691)의 EC80을 측정하기 위하여 용량 반응 평가를 수행하였다. 다음 날, 배지를 제거하고 30 μL의 PBS로 교체하였다. 7.5 μL의 화합물을 첨가하고 30 분 동안 37℃/5% CO2에서 인큐베이션하였다. 이어서, 7.5 μL의 NECA를 EC80에 해당하는 최종 농도로 첨가하고, 37 ℃/5% CO2에서 60분 동안 인큐베이션한 후 생물학적 제제에 대한 Hithunter cAMP 분석(DiscoveRx; 90-0075 시리즈)에서 평가하였다. 발광 신호의 변화는 Perkin Elmer Envision에서 모니터링하였다. 화합물의 IC50을 하기 표 1에 나타낸 기준으로 평가하여 하기 표 2에 기재하였다.
A2AR 길항 활성(IC50) <10nM 10~100nM 100~1000nM >1000nM
표시값 ++++ +++ ++ +
화합물 A2AR 길항 활성(IC50, nM)
실시예 1(Ex-01) ++++
실시예 2(Ex-02) ++++
실시예 3(Ex-03) ++++
실시예 4(Ex-04) ++++
실시예 5(Ex-05) ++++
실시예 6(Ex-06) ++++
실시예 7(Ex-07) ++++
실시예 8(Ex-08) ++++
실시예 9(Ex-09) ++++
실시예 10(Ex-10) ++++
실시예 11(Ex-11) ++++
실시예 12(Ex-12) ++++
실시예 13(Ex-13) ++++
실시예 14(Ex-14) ++++
실시예 15(Ex-15) ++++
실시예 16(Ex-16) ++++
실시예 17(Ex-17) ++++
실시예 18(Ex-18) ++++
실시예 19(Ex-19) ++++
실시예 20(Ex-20) ++++
실시예 21(Ex-21) ++++
실시예 22(Ex-22) +++
실시예 23(Ex-23) ++++
실시예 24(Ex-24) +++
실시예 25(Ex-25) ++
실시예 26(Ex-26) +
실시예 27(Ex-27) +
실시예 28(Ex-28) +
실시예 29(Ex-29) +
실시예 30(Ex-30) +
실시예 31(Ex-31) +++
실시예 32(Ex-32) ++
상기 표 2에서 알 수 있듯이, 본원 실시예 화합물들은 A2A 수용체에 대하여 우수한 길항 활성을 나타내며, 특히 실시예 1 내지 24 및 31의 화합물은 100 nM 이하의 IC50 값을 가짐으로써 A2A 수용체에 대한 길항 활성이 특히 우수한 것을 확인하였다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]

    상기 화학식 I에서,
    중 하나는 단일결합이고, 다른 하나는 이중결합이고;
    Z1은 C 또는 N이고;
    Z1이 N인 경우, Z2, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 CR 또는 N이되, Z2, Z3 및 Z4 모두가 N은 아니고,
    Z1이 C인 경우, Z2 및 Z3는 각각 독립적으로 CR이고, Z4는 NRi, O 또는 S이고;
    R은 H, 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
    A는 -O-A1 또는 -CONH-A2이고;
    A1은 C1-6 알킬, NRiRii로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬 또는 C3-6 사이클로알켄일, 또는 RA1으로 임의로 치환된 1 내지 3개의 N을 포함하는 5원 내지 7원 헤테로아릴이고;
    RA1은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, RA2로 임의로 치환되는 C6-12 아릴, 또는 RA2로 임의로 치환되고 1 내지 3개의 N을 포함하는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고;
    RA2는 OH 또는 COORi이고;
    A2는 C3-6 사이클로알킬 또는 C3-6 사이클로알켄일이고;
    B는 H, 할로겐, CN, OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -NHCO-(C1-6 알킬), -NHCO-(C3-6 사이클로알킬), -NHCO-(C3-6 사이클로알켄일), 또는 C1-6 알킬로 임의로 치환되고 1 내지 4개의 N을 포함하는 5 내지 7원 헤테로아릴이고;
    Ri 및 Rii는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    는 , , , , , , 및 로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    는 이고, Z2 및 Z3는 각각 독립적으로 CR 또는 N이되, Z2 및 Z3가 둘 다 N은 아닌, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    는 이고, Z4는 NH, O 또는 S인, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R은 H, F, 메틸 또는 CF3인, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    A는 -O-A1이고, A1은 메틸, 이소프로필 또는 NH2로 임의로 치환되는 사이클로펜틸인, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    A는 -O-피리딘일이고, 상기 피리딘일은 피롤리딘일 또는 페닐로 치환되고, 피롤리딘일 또는 페닐은 RA2로 임의로 치환되고,
    RA2는 OH 또는 COOH인, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서,
    A는 -CONH-A2이고, A2는 C3-6 사이클로알킬인, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항에 있어서,
    A는 -O-A1이고 A1은 하기 구조로부터 선택된 것인, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    .
  10. 제1항에 있어서,
    B는 H, CN, C1-6 알콕시, -NHCO-(C1-6 알킬), -NHCO-(C3-6 사이클로알킬) 또는 C1-6 알킬로 임의로 치환되고 1 또는 2개의 N을 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴인, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항에 있어서,
    B는 H, CN, OCH3, 및 로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제 1 항에 있어서,
    하기로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 .
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 아데노신 A2A 수용체와 관련된 질병을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물로서,
    상기 아데노신 A2A 수용체와 관련된 질병은 암인 것인 약학적 조성물.
  14. 삭제
  15. 제13항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 항암제를 더 포함하는 것인 약학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 항암제는 면역항암제인 것인 약학적 조성물.
  17. 삭제
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