JP4978192B2 - ピラジン誘導体およびその医薬的使用 - Google Patents

ピラジン誘導体およびその医薬的使用 Download PDF

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Description

本発明は、医薬として有用である新規ピラジン誘導体およびその塩に関する。
アデノシンは普遍的生化学メッセンジャーである。アデノシンは、７回膜貫通Ｇタンパク質共役受容体と結合し、それらを活性化し、種々の生理的反応を誘発する。アデノシン受容体は既知の４亜型（即ちＡｌ、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３）に分類される。これらの受容体亜型は、異なる作用、時には相反する作用を媒介する。アデノシンＡｌ受容体の活性化は、たとえば腎血管抵抗の増加を誘発するが、アデノシンＡ２ａ受容体の活性化は、腎血管抵抗の減少を誘発する。したがって、アデノシン拮抗剤は、心疾患および循環障害、中枢神経系の変性疾患、呼吸器疾患および利尿治療が適切となる多くの疾患などの多数の疾患の予防および／または治療に有用である。
アデノシン受容体拮抗作用を示すいくつかの２−アミノピリジン化合物が知られており（ＷＯ０２／１４２８２、ＷＯ０１／２５２１０など）、さらにいくつかの２−アミノピリミジン化合物も知られている（ＷＯ０３／０３５６３９、ＵＳ２００１／００２７１９６など）。
しかしながら、概して、４種の置換基で置換されるピラジンを生成することは困難であり、たとえば式Ａ
Figure 0004978192

（式中、ＡｒおよびＡｒ’は、それぞれ同じまたは異なるアリール；
Ｒ、Ｒ’およびＭは、それぞれ水素または適当な置換基；
をそれぞれ意味する。）
で表されるピラジン化合物の合成が報告されている（たとえば（１）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４０，２３４１（１９７５），（２）Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，１５，６６５（１９７８），（３）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１９９４，８８５，（４）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４，９３１，（５）ＷＯ０２／０８８０８４など）；しかしながら、そのＡｒとＡｒ’は実質的に同じであり、ＡｒとＡｒ’が異なるピラジン化合物Ａの選択的合成は、周知の限りでは示されておらず、６−アリール−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ピラジン化合物およびその誘導体は新規であり、これらの化合物は、今までのところ知られていない。さらに、アデノシンＡｌとＡ２ａの両方の阻害活性を有するいかなるピラジン誘導体も知られていない。
本発明は、医薬として有用な新規ピラジン誘導体および医薬として許容されるその塩；当該ピラジン誘導体およびその塩の製造方法；有効成分として当該ピラジン誘導体または医薬として許容されるその塩を含有する医薬組成物；当該ピラジン誘導体または医薬として許容されるその塩の医薬としての使用；ならびに、ヒトまたは動物に当該ピラジン誘導体または医薬として許容されるその塩を投与することからなる、当該ピラジン誘導体または医薬として許容されるその塩を治療目的のために使用する方法に関する。
ピラジン誘導体およびその塩は、アデノシン拮抗剤（特にＡ１受容体およびＡ２（特にＡ２ａ）受容体デュアル拮抗剤）であり、抗カタレプシー作用、認識増強作用、鎮痛作用、自発運動量増加作用、抗うつ作用、利尿作用、心臓保護作用、強心作用、血管拡張作用（たとえば脳血管拡張作用など）、腎血流量増加作用、腎保護作用、腎機能改善作用、脂肪分解増強作用、アナフィラキシー性気管支収縮の阻害作用、インスリン分泌促進作用、エリスロポエチン産生増加作用、血小板凝集抑制作用などの種々の薬理作用を有する。
それらは、認識増強剤、抗不安剤、抗痴呆薬、精神刺激薬、鎮痛薬、心臓保護剤、抗うつ薬、脳循環改善剤、トランキライザー、心不全用薬剤、強心薬、降圧薬、腎不全（腎機能障害）用薬剤、腎毒性用薬剤、腎保護剤、腎機能改善用薬剤、利尿薬、浮腫用薬剤、抗肥満薬、抗喘息薬、気管支拡張薬、無呼吸用薬剤、痛風用薬剤、高尿酸血症用薬剤、乳幼児突然死症候群（ＳＩＤＳ）用薬剤、アデノシンによる免疫抑制作用の改善薬、抗糖尿病薬、潰瘍用薬剤、膵炎用薬剤、メニエール症候群用薬剤、貧血用薬剤；血栓症用薬剤、心筋梗塞用薬剤、閉塞症用薬剤、閉塞性動脈硬化症用薬剤、血栓静脈炎用薬剤、脳梗塞用薬剤、一過性の虚血発作用薬剤、狭心症用薬剤などとして有用であり；うつ病、痴呆（たとえばアルツハイマー病、脳血管性の痴呆、パーキンソン病に伴う痴呆など）、パーキンソン病、不安、疼痛、脳血管疾患（たとえば卒中など）、心不全；高血圧（たとえば本態性高血圧、腎原性高血圧など）；たとえば虚血／再灌流障害（たとえば心筋虚血／再灌流障害、脳虚血／再灌流障害、末梢虚血／再灌流障害など）、ショック（たとえばエンドトキシンショック、出血性ショックなど）、外科的処置などによって誘発される循環不全（急性循環不全）；蘇生後の収縮不全；徐脈性不整脈；電気機械的機能不全；心血行動態不全；ＳＩＲＳ（全身性炎症反応症候群）；多臓器不全；腎不全（腎機能障害）（たとえば急性腎不全など）、腎毒性［たとえばシスプラチン、ゲンタマイシン、ＦＲ−９００５０６（ＥＰ−０１８４１６２に開示されている）、シクロスポリン（たとえばシクロスポリンＡ）など；グリセロールなどの薬剤によって誘発される腎毒性］、ネフローゼ、腎炎、浮腫（たとえば心臓性浮腫、腎性浮腫、肝性浮腫、特発性浮腫、薬剤性浮腫、急性血管神経性浮腫、遺伝性血管神経性浮腫、癌性の腹水、妊娠浮腫など）；肥満症、気管支喘息、痛風、高尿酸血症、乳幼児突然死症候群、免疫抑制、糖尿病、消化性潰瘍（たとえば胃潰瘍、十二指腸潰瘍など）などの潰瘍、膵炎、メニエール症候群、貧血、透析誘導性の低血圧、便秘症、虚血性の腸疾患、イレウス（たとえば機械的イレウス、麻痺性イレウスなど）；ならびに心筋梗塞、血栓症（たとえば動脈性血栓、脳血栓など）、閉塞症、閉塞性動脈硬化症、血栓静脈炎、脳梗塞、一過性の虚血性発作、狭心症などの予防および／または治療に有用である。
本発明の新規ピラジン誘導体またはその塩は、下記式（Ｉ）
Figure 0004978192
（式中、
Ｒ１は水素または任意に置換された低級アルキル；
Ｘは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノまたはアシル；または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、シクロ（低級）アルコキシ、低級アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、アミノ、アリール、複素環基またはヘテロシクリルオキシ、その各々は任意に置換される；
Ｙは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノまたはアシル；または低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アミノ、アリールまたはヘテロアリール、その各々は任意に置換される；
Ｚはアリールまたはヘテロアリール、その各々は任意に置換される；
をそれぞれ意味する。）
で表される化合物またはその塩である。
本発明のピラジン化合物の好ましい例としては、下記のものを挙げることができる。
（１） 一般式（Ｉ）
（式中、
Ｒ１は水素または低級アルキル；
Ｙは水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、アシルまたは任意に置換されたアミノ；
をそれぞれ意味する。）
で表されるピラジン化合物またはその塩。
（２） 式（１）
（式中、
Ｒ１は低級アルキル；
Ｙは水素、アミノまたはジメチルスルファニリデンアミノ；
Ｚはフェニル、ピリジルまたはチエニル、その各々は任意に置換される；
をそれぞれ意味する。）
で表されるピラジン化合物またはその塩。
（３） 式（２）
（式中、
Ｘは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル；
を意味する。）
で表されるピラジン化合物またはその塩。
（４） 式（２）
（式中、
Ｘは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、シクロ（低級）アルコキシ、低級アルキルチオ、カルバモイル、チオカルバモイル、アリールオキシ、アリールチオ、アミノ、アリール、複素環基またはヘテロシクリルオキシ、その各々は任意に置換される；
を意味する。）
で表されるピラジン化合物またはその塩。
（５） 式（２）
（式中、
Ｙは水素またはアミノ；
Ｚはフェニルまたはチエニルであって任意に置換される；
をそれぞれ意味する。）
で表されるピラジン化合物またはその塩。
（６） 式（５）
（式中、
Ｘは水素、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、メチルカルボニル、メチルチオ、カルバモイル、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フェノキシ、フルオロフェノキシ、ピロリジニルオキシ、ベンジルピロリジニルオキシ、チアゾリル、メチルチアゾリルまたはフェニルチアゾリル；
を意味する。）
で表されるピラジン化合物またはその塩。
（７） 式（５）
（式中、
Ｘはアミノ、ビニル、エチニルまたは低級アルコキシ、その各々は任意に置換される；
を意味する。）
で表されるピラジン化合物またはその塩。
（８） 式（１）
（式中、
Ｒ１はメチル、エチルまたはイソプロピル；
Ｘは水素、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、メチルカルボニル、カルバモイル、ピラゾリル、トリアゾリル、メチルチアゾリル、ピリジルメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、フリルメチルアミノ、シクロヘキシルエチニル、トリフルオロメチルメトキシまたはブトキシ；
Ｙはアミノ；
Ｚはフェニルまたはフルオロフェニル；
をそれぞれ意味する。）
で表されるピラジン化合物またはその塩。
本発明の目的化合物（Ｉ）およびその塩は、下記の諸方法によって製造することができる。
製造法１
Figure 0004978192
製造法２
Figure 0004978192
製造法３
Figure 0004978192
製造法４
Figure 0004978192
製造法５
Figure 0004978192
製造法６
Figure 0004978192
製造法７
Figure 0004978192
製造法８
Figure 0004978192
製造法９
Figure 0004978192
製造法１０
Figure 0004978192
製造法１１
Figure 0004978192
製造法１２
Figure 0004978192
［式中、Ｒ１、Ｘ、ＹおよびＺは、前記定義の通りであり、
Ｒ２は水素または低級アルキル；
Ｒ３は低級アルキル；
Ｒ４は低級アルコキシ；
Ｘ１はアリールまたはヘテロアリール、その各々は任意に置換される；
Ｘ２は低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、シクロ（低級）アルコキシ、低級アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素、低級アルキル、シクロ（低級）アルキル、アリール、複素環基である、またはＲ５、Ｒ６およびそれらが結合する窒素原子は窒素含有複素環基を形成する）またはヘテロシクリルオキシ、その各々は任意に置換される、またはヒドロキシ；
Ｈａｌはハロゲン原子；
Ｌは脱離基；
ＢＷ２は、Ｂ（ＯＨ）２、テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル、Ｂ（ＣＨＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）２）２または９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナニルなどのホウ素酸の成分；
をそれぞれ意味する。］
出発化合物またはその塩は新規であり、たとえば下記の反応式にしたがって製造することができる。
製造法Ａ
Figure 0004978192
Figure 0004978192
Figure 0004978192
Figure 0004978192
製造法Ｂ
Figure 0004978192
製造法Ｃ
Figure 0004978192
製造法Ｄ
Figure 0004978192
Figure 0004978192
［式中、Ｒ１、Ｒ３、ＺおよびＨａｌは、それぞれ前記定義の通りであり、
Ｒ２ａおよびＲ５は、それぞれ低級アルキルである。］
上記の製造法に加えて、目的化合物（Ｉ）およびその塩は、たとえば本明細書中の実施例で説明される手順またはそれと同様の手順にしたがって製造することができる。
出発化合物は、たとえば本明細書中の製造例で説明される手順またはそれと同様の手順にしたがって製造することができる。
目的化合物（Ｉ）およびその塩は、製造例または実施例に示される方法またはそれと同様の方法にしたがって製造することができる。
さらに、化合物（Ｉ）の溶媒和形態（たとえば水和物など）および化合物（Ｉ）の結晶のいかなる形態もまた本発明の範囲に含まれる。
さらに、生物学的研究に適合する化合物（Ｉ）の放射能標識誘導体もまた本発明の範囲に含まれる。
目的化合物（Ｉ）の好適な塩は、慣用の医薬として許容される塩であって、金属塩、たとえばアルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）およびアルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩、有機塩基塩（たとえばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）、有機酸塩（たとえば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩、トルエンスルホン酸塩など）、無機酸塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など）、アミノ酸（たとえばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩などを挙げることができる。
本発明の範囲内に含まれ、本明細書において上記および下記の記載に見られる種々の定義の好適な例および実例を以下に詳細に説明する。
「低級」とは、特記ない限り、炭素原子数１ないし６を意味する。
「低級アルキルチオ」および「モノまたはジ（低級）アルキルアミノ」における好適な「低級アルキル」および「低級アルキル」部分としては、直鎖または分枝状のもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを挙げることができ、好ましいものとしては、メチル、エチルまたはイソプロピルを挙げることができる。
好適な「任意に置換された低級アルキル」としては、ハロゲン、低級アルケニル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シクロ（低級）アルキル、任意に置換されたアミノ、アシルアミノ、アリール、複素環基、アシルなどの適当な置換基で任意に置換された低級アルキルを挙げることができ、好ましいものとしては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノエチル、ベンジルまたはピリジルメチルを挙げることができる。
好適な「低級アルケニル」としては、直鎖または分枝状のもの、たとえばビニル、プロペニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどを挙げることができ、好ましいものとしては、ビニルを挙げることができる。
好適な「任意に置換された低級アルケニル」としては、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シクロ（低級）アルキル、アミノ、アリール、複素環基、アシルなどの適当な置換基で任意に置換された低級アルケニルを挙げることができる。
好適な「低級アルキニル」としては、直鎖または分枝状のもの、たとえばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを挙げることができ、好ましいものとしては、エチニルを挙げることができる。
好適な「任意に置換された低級アルキニル」としては、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シクロ（低級）アルキル、アミノ、アリール、複素環基、アシルなどの適当な置換基で任意に置換された低級アルキニルを挙げることができる。
好適な「低級アルコキシ」としては、直鎖または分枝状のもの、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどを挙げることができ、好ましいものとしては、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを、より好ましいものとしては、メトキシまたはエトキシを挙げることができる。
好適な「任意に置換された低級アルコキシ」としては、ヒドロキシ、ハロゲン、シクロ（低級）アルキル、低級アルコキシ、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアリール、複素環基、アシルなどの適当な置換基で任意に置換された低級アルコキシを挙げることができる。
好適な「シクロ（低級）アルキル」としては、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどを挙げることができ、好ましいものとしては、シクロヘキシルを挙げることができる。
「アリールオキシ」または「アリールチオ」における好適な「アリール」および「アリール」部分としては、フェニル、ナフチル、インデニル、アントリルなどを挙げることができ、好ましいものとしては、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールを、より好ましいものとしては、フェニルを挙げることができる。
好適な「任意に置換されたアリール」としては、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンなどの適当な置換基、好ましくは１ないし３個の置換基、で任意に置換されたアリールを挙げることができる。任意に置換されたアリールの好適な例としては、低級アルキルフェニル、低級アルコキシフェニルおよびハロフェニルを挙げることができ、
より好ましいものとしては、メトキシフェニルまたはフルオロフェニルを挙げることができる。
好適な「複素環基」としては、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択されたヘテロ原子を少なくとも１個有する飽和または不飽和の単環式または多環式複素環基を挙げることができる。
前記複素環基の特に好ましい例としては、
窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員の不飽和複素単環基、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルおよびそのＮ−オキサイド、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（たとえば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（たとえば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）、ジヒドロトリアジニル（たとえば４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジニル、２，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジニルなど）など；
窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員の飽和複素単環基、たとえばアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル（たとえばピペリジノなど）、ピペラジニルなど；
窒素原子１ないし５個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリジル、テトラゾロピリダジニル（たとえばテトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニルなど）、ジヒドロトリアゾロピリダジニルなど；
窒素原子１ないし５個を有する飽和縮合複素環基、たとえばヘキサヒドロピロロピラジニルなど；
酸素原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員の不飽和複素単環基、たとえばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（たとえば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）など；
酸素原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員の飽和複素単環基、たとえばモルホリニル、オキサゾリジニル（たとえば１，３−オキサゾリジニルなど）など；
酸素原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど；
酸素原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する飽和縮合複素環基、たとえば８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチルなど；
硫黄原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員の不飽和複素単環基、たとえばチアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、チアジアゾリル（たとえば１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリルなど）など；
硫黄原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員の飽和複素単環基、たとえばチアゾリジニルなど；
硫黄原子１個を有する３ないし８員の不飽和複素環基、たとえばチエニルなど；
硫黄原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど；
酸素原子１または２個を有する３ないし８員の不飽和複素単環基、たとえばフリル、ピラニル、ジオキソリルなど；
酸素原子１または２個を有する３ないし８員の飽和複素単環基、たとえばオキソラニル、テトラヒドロピラニル（たとえばテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルなど）、ジオキソラニルなど；および
酸素原子１または２個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばイソベンゾフラニル、クロメニル（たとえば２Ｈ−クロメン−３−イルなど）、ジヒドロクロメニル（たとえば３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルなど）などを挙げることができる。
好適な「任意に置換された複素環基」としては、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、ベンジル、任意に置換されたアミノ、アリールなどの適当な置換基、好ましくは１ないし３個の置換基、で任意に置換された複素環基を挙げることができる。
「ヘテロアリール（低級）アルキル」における好適な「ヘテロアリール」および「ヘテロアリール」部分としては、前記の「複素環基」であって、芳香族複素環基として分類されるもの、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジヒドロトリアジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリジル、テトラゾロピリダジニル、ジヒドロトリアゾロピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、チアジアゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、フリル、ピラニル、ジオキソリル、イソベンゾフラニル、クロメニル、ジヒドロクロメニルなどを挙げることができる。
好適な「アシル」としては、低級アルカノイル、アロイル、カルボキシ、保護されたカルボキシなどを挙げることができる。
前記の「低級アルカノイル」の好適な例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、ヘキサノイル、低級（アルキル）スルフィニル（たとえばエチルスルフィニルなど）などを挙げることができ、好ましいものとしては、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイルを挙げることができる。
前記の「アロイル」の好適な例としては、ベンゾイル、トルオイルなどを挙げることができる。
前記の「保護されたカルボキシ」の好適な例としては、
ｉ） エステル化されたカルボキシ；好適なエステル化されたカルボキシとしては、低級アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなど）、アリール（低級）アルコキシカルボニル（たとえばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、２−フェニルプロポキシカルボニル、４−フェニルブトキシカルボニル、４−フェニルペンチルオキシカルボニル、１，３−ジフェニルヘキシルオキシカルボニルなど）、低級（アルキル）スルホニル（たとえばメチルスルホニルなど）など；
ｉｉ） アミド化されたカルボキシ；好適なアミド化されたカルボキシとしては、カルバモイル、Ｎ−（低級）アルキルカルバモイル（たとえばＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−ペンチルカルバモイル、Ｎ−ヘキシルカルバモイルなど）、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルカルバモイル［たとえばＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（第三級ブチル）カルバモイル、Ｎ−ペンチル−Ｎ−ヘキシルカルバモイルなど］、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−アル（低級）アルキルカルバモイル（たとえばＮ−メチル−Ｎ−ベンジルカルバモイルなど）、チオカルバモイルなどを挙げることができる。
好適な「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を挙げることができる。
好適な「脱離基」としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ（たとえばアセトキシ、プロピオニルオキシなど）などのアシルオキシ、またはスルホニルオキシ（たとえばメシルオキシ、トシルオキシなど）などを挙げることができる。
好適な「任意に置換されたアミノ」としては、アミノ、モノまたはジ（低級）アルキルアミノ（たとえばメチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノなど）、任意に置換された低級アルキルアミノ（たとえばメトキシエチルアミノ、ジメチルアミノエチルアミノ、ベンジルアミノ、モルホリノエチルアミノ、ピリジルメチルアミノ、フリルメチルアミノなど）、アシルアミノ（たとえばホルミルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ（たとえばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノなど）、スルホニルアミノ（たとえばメシルアミノなど）、ウレイドなど）、メチレンアミノ、（ジメチルアミノ）メチレンアミノ、ジメチルスルファニリデンアミノなどを挙げることができる。
目的ピラジン化合物（Ｉ）の製造法を以下に詳細に説明する。
製造法１
化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはその塩を、酢酸アンモニウムを用いる再環配座に付し、次いで酸を用いる開環反応に付すことによって製造することができる。
この反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、酢酸エチル、それらの混合物、または反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒中で実施される。
反応温度は特に限定されず、反応は、通常、室温、加温または加熱下で行われる。
製造法２
化合物（Ｉｂ）またはその塩は、化合物（ＩＩＩ）またはその塩を、酢酸アンモニウムを用いる環配座に付すことによって製造することができる。
この反応は、慣用の溶媒、たとえば水、アルコール（たとえばメタノール、エタノールなど）、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、二塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、または反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒中で実施される。これらの慣用の溶媒を水と混合して用いてもよい。
反応温度は特に限定されず、反応は、通常、室温、加温または加熱下で行われる。
製造法３
化合物（Ｉｃ）またはその塩は、化合物（Ｉａ）またはその塩を、系内転位アミノ化とヨードアセトアミドを用いるその後のヒドロキシル酸素原子のアルキル化からなるワンポット反応に付すことによって製造することができる。
この反応は、溶媒、たとえば水、燐酸緩衝液、アセトン、クロロホルム、アセトニトリル、ニトロベンゼン、塩化メチレン、二塩化エチレン、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、ｓｅｃ−ブタノール、アミルアルコール、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、または反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒、好ましくは強極性を有する溶媒中で実施される。これらの溶媒の内、親水性溶媒は水と混合して用いてもよい。この反応は、塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属水素化物（たとえば水素化ナトリウムなど）などの無機塩基、またはトリアルキルアミンなどの有機塩基などの存在下で実施するのが好ましい。
反応温度は特に限定されず、反応は、通常、室温、加温または加熱下で行われる。
この反応は、アルカリ金属ハロゲン化物（たとえばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなど）、アルカリ金属チオシアン酸塩（たとえばチオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム塩など）、ジ（低級）アルキルアゾジカルボン酸塩（たとえばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルなど）などの存在下で実施するのが好ましい。
この反応は、後述の実施例３および３１などに開示された方法またはそれらと同様の方法にしたがって実施できる。
製造法４
化合物（Ｉｅ）またはその塩は、化合物（Ｉｄ）またはその塩を化合物（ＩＶ）またはその塩と反応させることによって製造することができる。
この反応は、後述の実施例３２などに開示された方法またはそれらと同様の方法にしたがって実施できる。
製造法５
化合物（Ｉｆ）またはその塩は、化合物（Ｖ）またはその塩を、２，３−ジアミノ−２−ブテンジニトリルを用いるピラジン環化反応に付すことによって製造することができる。
この反応は、慣用の溶媒、たとえば水、アルコール（たとえばメタノール、エタノールなど）、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、二塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジンまたは反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒中で実施される。これらの慣用の溶媒を水と混合して用いてもよい。
この反応は、塩基または酸の存在下で実施するのが好ましい。
好適な塩基としては、無機塩基および有機塩基、たとえばアルカリ金属（たとえばナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（たとえばマグネシウム、カルシウムなど）、それらの水酸化物または炭酸塩または重炭酸塩または水素化物またはアルコキシド、トリアルキルアミン（たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミンなど）、ヒドラジン、ピコリンなどを挙げることができる。
好適な酸としては、有機酸および無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸などを挙げることができる。
反応温度は特に限定されず、反応は、通常、室温、加温または加熱下で行われる。
この反応は、後述の実施例４などに開示された方法またはそれらと同様の方法にしたがって実施できる。
製造法６
化合物（Ｉｃ）またはその塩は、化合物（Ｉｇ）を、アンモニア水溶液を用いる置換に付すことによって製造することができる。
この反応は、慣用の溶媒、たとえば水、アルコール（たとえばメタノール、エタノールなど）、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジオキサンまたは反応に悪影響を及ぼさない他の溶媒中で実施される。
反応温度は特に限定されず、反応は、通常、室温、加温または加熱下で行われる。
この反応は、後述の実施例２１に開示された方法またはそれと同様の方法にしたがって実施できる。
製造法７
化合物（Ｉｈ）またはその塩は、化合物（Ｉｇ）またはその塩を、化合物（ＶＩ）またはその塩などのアミンを用いる求核置換に付すことによって製造することができる。
この反応は、慣用の溶媒、たとえば水、アルコール（たとえばメタノール、エタノールなど）、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジオキサンまたは反応に悪影響を及ぼさない他の溶媒中で実施される。
液体のアミンもまた溶媒として使用できる。
反応温度は特に限定されず、反応は、通常、室温、加温または加熱下で行われる。
この反応は、後述の実施例５に開示された方法またはそれと同様の方法にしたがって実施できる。
製造法８
化合物（Ｉｃ）またはその塩は、化合物（Ｉｈ）またはその塩を、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンを用いるアミノの脱保護に付すことによって製造することができる。
この反応は、通常、溶媒、たとえば水、アルコール（たとえばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、または反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で実施される。
反応温度は特に限定されず、反応は、通常、冷却ないし加熱下で行われる。
この反応は、後述の実施例６に開示された方法またはそれと同様の方法にしたがって実施できる。
製造法９
化合物（Ｉｉ）またはその塩は、化合物（ＶＩＩ）またはその塩を、化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩とのカップリング反応に付すことによって製造することができる。
この反応は、後述の実施例２００および２０１に開示された方法またはそれらと同様の方法にしたがって実施するのが好ましい。
製造法１０
化合物（Ｉｃ）またはその塩は、化合物（Ｉｉ）を加水分解することによって製造することができる。
加水分解は、塩基またはルイス酸などの酸の存在下で実施するのが好ましい。
好適な塩基としては、無機塩基および有機塩基、たとえばアルカリ金属（たとえばナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（たとえばマグネシウム、カルシウムなど）、それらの水酸化物または炭酸塩または重炭酸塩、トリアルキルアミン（たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミンなど）、ヒドラジン、ピコリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、４，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンなどを挙げることができる。
好適な酸としては、有機酸（たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など）および無機酸（たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素など）、さらにはルイス酸（たとえば三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、三塩化チタンなど）を挙げることができる。
この反応は、通常、溶媒、たとえば水、アルコール（たとえばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、または反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で実施される。
液体の塩基または酸もまた溶媒として使用できる。
反応温度は特に限定されず、反応は、通常、冷却ないし加熱下で行われる。
この反応は、後述の実施例４１に開示された方法またはそれと同様の方法にしたがって実施するのが好ましい。
製造法１１
化合物（Ｉｊ）またはその塩は、化合物（Ｉｆ）またはその塩を、有機ホウ素化合物（ＩＸ）またはその塩とのカップリング反応に付すことによって製造することができる。この反応は、後述の実施例７８に開示された方法またはそれと同様の方法にしたがって実施するのが好ましい。
製造法１２
化合物（Ｉｍ）またはその塩は、化合物（Ｉｋ）またはその塩を、化合物（Ｘ）またはその塩とのカップリング反応に付すことによって製造することができる。この反応は、後述の実施例６９に開示された方法またはそれと同様の方法にしたがって実施するのが好ましい。
製造法Ａ
化合物（ＸＩＩ）またはその塩は、化合物（ＸＩ）を、後述の製造例１および２に開示された方法またはそれらと同様の方法にしたがってオキシム生成反応（工程１に例示）に付すことによって製造することができる。
次いで、化合物（ＸＶ）は、後述の製造例３、４、５および６に開示された方法、またそれらと同様の、有機化学における熟練者にとって明白な方法にしたがってオキシムの官能性変換反応を実施することによって、化合物（ＸＩＩ）から合成することができる。
さらに、この製造法の工程５に例示されている環化反応は、後述の製造例７に開示された方法またはそれと同様の方法にしたがって実施することができる。
目的化合物（ＩＩａ）またはその塩は、化合物（ＸＶＩ）またはその塩をアルキル化反応（工程６に例示）に付すことによって製造することができる。この反応は、後述の製造例８および９に開示された方法またはそれらと同様の方法にしたがって実施される。
さらに、他の目的化合物（ＩＩｂ）は、化合物（ＩＩａ）を、後述の製造例１０に開示された加水分解（工程７に例示）またはそれと同様の方法に付すことによって製造することができる。
製造法Ｂ
化合物（ＸＶＩＩＩ）またはその塩は、化合物（ＸＶＩＩ）またはその塩をアルキル化反応（工程１に例示）に付すことによって製造することができる。この反応は、後述の製造例１２および１４に開示された方法またはそれらと同様の方法にしたがって実施される。
さらに、目的化合物（Ｖ）は、化合物（ＸＶＩＩＩ）を、たとえば後述の製造例１１に開示された酸化（工程２に例示）またはそれと同様の方法に付すことによって製造することができる。
製造法Ｃ
化合物（ＩＩＩ）またはその塩は、化合物（ＸＩＸ）またはその塩を化合物（ＸＸ）またはその塩と反応させることによって製造することができる。この反応は、後述の製造例１７に開示された方法またはそれと同様の方法にしたがって実施することができる。
製造法Ｄ
化合物（ＸＸＩＩ）は、化合物（ＸＸＩ）を、後述の製造例２０に開示されたオキシム形成反応（工程１に例示）またはそれと同様の方法に付すことによって製造することができる。
さらに、化合物（ＸＸＩＩＩ）またはその塩は、化合物（ＸＸＩＩ）またはその塩をアミノマロニトリルと反応させることによって製造することができる。この反応は、後述の製造例２１に開示された方法またはそれと同様の方法にしたがって実施するのが好ましい。
化合物（ＶＩＩ）またはその塩は、化合物（ＸＸＩＩＩ）またはその塩をオキシ塩化燐と反応させることによって製造することができる。この反応は、後述の製造例２２に開示された方法またはそれと同様の方法にしたがって実施することができる。
上述の製造法において、すべての出発材料および生成化合物は塩であってもよい。上記の製造法の化合物は、慣用の方法にしたがって塩に転換することができる。
本発明の目的化合物（Ｉ）は、アデノシン拮抗剤であり、上述したような種々の薬理作用を有する。
本発明の化合物（Ｉ）の有用性を示すために、本発明の代表的な化合物の薬理試験結果を以下に示す。
［試験化合物］
３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボニトリル （実施例１７）
６−［５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン （実施例３６）
６−［５−アミノ−６−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン （実施例３７）
６−｛６−ブロモ−５−［（ジメチル−ラムダ〜４〜−スルファニリデン）アミノ］−３−フェニル−２−ピラジニル｝−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン （実施例６６）
６−［５−アミノ−３−フェニル−６−（フェニルエチニル）−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン （実施例７０）
６−｛５−アミノ−６−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチニル］−３−フェニル−２−ピラジニル｝−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン （実施例７５）
６−｛５−アミノ−６−［（２−フリルメチル）アミノ］−３−フェニル−２−ピラジニル｝−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン （実施例１３４）
６−［５−アミノ−３−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ピラジニル］−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン （実施例１５３）
６−［５−アミノ−３−フェニル−６−（２−ピリジルメトキシ）−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン （実施例１６３）
６−（５−アミノ−６−ブトキシ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン （実施例１７９）
６−［５−アミノ−６−（２−フリルメトキシ）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン （実施例１８４）
試験１：アデノシン拮抗活性
［Ｉ］試験方法
試験化合物のアデノシン拮抗活性［Ｋｉ（ｎＭ）］を、ヒトＡ１受容体については８−シクロペンチル−１，３−ジプロピルキサンチン、［ジプロピル−２，３−３Ｈ（Ｎ）］（［３Ｈ］ＤＰＣＰＸ、４．５ｎＭ）、ヒトＡ２ａ受容体については［３Ｈ］ＣＧＳ２１６８０（２０ｎＭ）を用いる放射リガント結合法により試験した。
［ＩＩ］試験結果
Figure 0004978192
試験２：マウスにおける抗カタレプシー活性
［Ｉ］試験方法
試験化合物（３．２ｍｇ／ｋｇ）をｄｄＹマウス（ｎ＝７）に経口投与した。当該化合物の投与から３０分後、ハロペリドール（０．３２ｍｇ／ｋｇ）を腹腔注射した。注射から３０分後、マウスのカタレプシー反応を測定した。各マウスの前肢を、高さ３ｃｍ、幅３ｍｍの水平棒に置き、カタレプシー姿勢の持続を最高３０秒間測定した。
［ＩＩ］試験結果
Figure 0004978192
本発明のピラジン化合物（Ｉ）およびその塩は、アデノシン拮抗剤（特にＡ１受容体およびＡ２（特にＡ２ａ）受容体デュアル拮抗剤）として有用であり、うつ病、痴呆（たとえばアルツハイマー病、脳血管性の痴呆、パーキンソン病に伴う痴呆など）、パーキンソン病、不安、疼痛、脳血管疾患、心不全、高血圧、循環不全、蘇生後の収縮不全、徐脈性不整脈、電気機械的機能不全、心血行動態不全、ＳＩＲＳ（全身性炎症反応症候群）、多臓器不全、腎不全（腎機能障害）、腎毒性、ネフローゼ、腎炎、浮腫、肥満症、気管支喘息、痛風、高尿酸血症、乳幼児突然死症候群、免疫抑制、糖尿病、潰瘍、膵炎、メニエール症候群、貧血、透析誘導性の低血圧、便秘症、虚血性の腸疾患、イレウス、心筋梗塞、血栓症、閉塞症、閉塞性動脈硬化症、血栓静脈炎、脳梗塞、一過性の虚血性発作、狭心症などの予防および／または治療に有用である。
アデノシン拮抗剤は、パーキンソン病用に最も普及している薬剤であるＬ−３，４−ジヒドロキシ−フェニルアラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ）と併用することによってパーキンソン病に対して有用となり得る（Ｒ．Ｇｒｏｎｄｉｎら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、５２，１６７３−１６７７（１９９９））。したがって、本発明のピラジン化合物（Ｉ）およびその塩のＬ−ＤＯＰＡとの併用は、Ｌ−ＤＯＰＡの長期使用によって誘発されるジスキネジーの発現などの副作用などを減少させるまたは軽減させることにより、パーキンソン病の治療および予防にも有用であろう。
さらに、これらの化合物を医薬として用いる分野を考慮すると、これらの化合物は、ある程度まで作用持続可能であるべきである。本発明のピラジン化合物（Ｉ）またはその塩の作用持続時間は長期であることが予想される。
本発明の医薬組成物は、直腸、経肺（経鼻またはバッカル吸入）、点鼻、点眼、外用（局所）、経口または非経口（皮下、静脈内および筋肉内を含む）投与または吸入に適した有機または無機の担体または賦形剤との混合物の形で、ピラジン化合物（Ｉ）または医薬として許容されるその塩を有効成分として含有する、たとえば固形、半固形または液状の医薬製剤の形態で使用できる。当該有効成分は、たとえば錠剤、ペレット剤、トローチ剤、カプセル剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、エアロゾル剤、吸入用散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、その他使用に適した任意の他の剤型のための医薬として許容される通常の無毒性担体と調合できる。さらに、補助剤、安定剤、増粘剤、着色剤および香料を必要に応じて用いてもよい。ピラジン化合物（Ｉ）または医薬として許容されるその塩は、疾患の経過または状態に対して所望の前記の医薬的効果を奏するのに十分な量が医薬組成物に含有される。
当該組成物のヒトまたは動物への適用は、それを静脈内、筋肉内、経肺または経口投与、または吸入により適用するのが好ましい。ピラジン化合物（Ｉ）の治療有効量は、処置すべき各個の患者の年令および状態により変化するが、概して、静脈内投与の場合には、ヒトまたは動物の体重１ｋｇ当たり０．０１〜１００ｍｇのピラジン化合物（Ｉ）を１日量として、筋肉内投与の場合には、ヒトまたは動物の体重１ｋｇ当たり０．１〜１００ｍｇのピラジン化合物（Ｉ）を１日量として、経口投与の場合には、ヒトまたは動物の体重１ｋｇ当たり０．１〜１００ｍｇのピラジン化合物（Ｉ）を１日量として、前記疾患の予防および／または治療のために投与する。
以下の製造例および実施例は、本発明をより詳細に説明するために示すものである。
製造例および実施例で用いられる略語、記号および用語は下記の意味を有する。
ＡｃＯＨ 酢酸
ＣＨＣｌ３ クロロホルム
ＣＤＣｌ３ クロロホルム−ｄ
ＣＨ２Ｃｌ２ ジクロロメタン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＩＰＥ ジイソプロピルエーテル
ＭｅＯＨ メタノール
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＨＣｌ 塩酸
ＭｇＳＯ４ 硫酸マグネシウム
Ｎａ２ＣＯ３ 炭酸ナトリウム
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３ 炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ａｑ． 水溶液
ｃｏｎｃ． 濃縮
ｓａｔ． 飽和
製造例１
窒素雰囲気下に、２−イソプロピル−６−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン（５１３ｍｇ）を、ＮａＨ（鉱油中６０％分散）（８４ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中の懸濁液に加え、混合物を４５〜５０℃で３０分間攪拌した。亜硝酸イソアミル（０．２７ｍｌ）を添加後、混合物を同温で８時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、１ＮＨＣｌと食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。混合物を減圧濃縮し、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（５０：５０ｖ／ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、１−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−フェニル−１，２−エタンジオン・１−オキシムを固形物（１８５ｍｇ）として得た。
m.p. : 173-175℃ (IPE)
IR (KBr) : 3153, 3024, 2854, 1691, 1647, 1576 cm-1
質量分析 (ESI) : 593 (2M+Na)+, 308 (M+Na)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 1.01 (6H, d, J=6.60 Hz), 5.13 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 7.01 (1H, d, J=9.62 Hz), 7.45-7.63 (3H, m), 7.81 (1H, d, J=9.62 Hz), 7.87-7.93 (2H, m), 9.03 (1H, s)
製造例２
亜硝酸ナトリウム（１．７２５ｇ）の水（５．４２ｍｌ）中の溶液を、２−イソプロピル−６−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン（２．５７ｇ）の、ＡｃＯＨ（２ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（８ｍｌ）の混合物中の溶液に２０〜２５℃で少しずつ加え、混合物を同温で８時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを混合物に加え、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、固形物を得た。固形物をＩＰＥで粉末化し、濾取して、１−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−フェニル−１，２−エタンジオン・１−オキシムを固形物（１．７１ｇ）として得た。これは基準試料（製造例１の生成物）とＩＲ、ＭＳとＮＭＲスペクトルが同一であった。
製造例３
亜鉛末（１．５７ｇ）を、１−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−フェニル−１，２−エタンジオン・１−オキシム（８５６ｍｇ）の、無水酢酸（１．７ｍｌ）とＡｃＯＨ（１０ｍｌ）の混合中の懸濁液に室温で少しずつ加え、混合物を同温で４時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮して、残留物を得た。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ＭｅＯＨとＥｔＯＡｃの混合物（２：９８ｖ／ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、Ｎ−［１−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−オキソ−２−フェニルエチル］アセトアミドを固形物（７２４ｍｇ）として得た。
m.p. : 65-66℃ (アセトン - IPE)
IR (KBr) : 3494, 3303, 1657, 1583, 1514 cm-1
質量分析 (ESI) : 336 (2M+Na)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.96 (3H, d, J=6.60 Hz), 1.16 (3H, d, J=6.60 Hz), 2.16 (3H, s), 5.11 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.56 (1H, d, J=7.02 Hz), 6.86 (1H, d, J=9.54 Hz), 7.10 (1H, d, J=7.02 Hz), 7.39-7.59 (4H, m), 7.94-8.01 (2H, m)
製造例４
Ｎ−［１−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−オキソ−２−フェニルエチル］アセトアミド（１．００ｇ）の、ＭｅＯＨの１０％塩化水素溶液（１０ｍｌ）中の溶液を２４時間還流した。冷却後、沈殿物を濾取して、６−（１−アミノ−２−オキソ−２−フェニルエチル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン塩酸塩を固形物（５３４ｍｇ）として得た。濾液を減圧濃縮し、ＩＰＥで粉末化し、濾取して、同一化合物を固形物（３３３ｍｇ）として得た。
m.p. : 145℃ (分解) (MeOH)
IR (KBr) : 3425, 3037-2939, 1697, 1664, 1576 cm-1
質量分析 (ESI) : 294 (M+Na)+, 272 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.79 (3H, d, J=6.60 Hz), 1.11 (3H, d, J=6.60 Hz), 4.94 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.45 (1H, s), 7.04 (1H, d, J=9.64 Hz), 7.49-7.71 (3H, m), 7.80 (1H, d, J=9.64 Hz), 7.97-8.02 (2H, m), 9.11 (3H, brs)
製造例５
氷冷下に、トリエチルアミン（２．７９ｍｌ）を、６−（１−アミノ−２−オキソ−２−フェニルエチル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン塩酸塩（３．０８ｇ）と二炭酸ジメチル（２．０１ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中の懸濁液に滴下し、同温で４０分間攪拌した。混合物を１ＮＨＣｌと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、残留物を得た。残留物を、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（３０：７０ｖ／ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、［１−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−オキソ−２−フェニルエチル］カルバミン酸メチルをシロップ（２．９６ｇ）として得た。
IR (ニート) : 6329, 1734-1651, 1595 cm-1
質量分析 (ESI) : 681 (2M+Na)+, 352 (M+Na)+, 330 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 1.06 (3H, d, J=6.60 Hz), 1.19 (3H, d, J=6.60 Hz), 3.73 (3H, s), 5.14 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.33 (2H, brs), 6.86 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.31-7.62 (4H, m), 7.98-8.03 (2H, m)
製造例６
氷冷下に、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）のトリエチルアミン（１６．８ｍｌ）の溶液を、６−（１−アミノ−２−オキソ−２−フェニルエチル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン塩酸塩（１５．４２ｇ）とクロロ蟻酸メチル（４．６５ｍｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５５ｍｌ）中の懸濁液に滴下し、同温で３０分間攪拌した。混合物を水、１ＮＨＣｌと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、残留物を得た。残留物を、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（３０：７０ｖ／ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、［１−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−オキソ−２−フェニルエチル］カルバミン酸メチルをシロップ（１５．７８ｇ）として得た。これは基準試料（製造例５の生成物）とＩＲ、ＭＳとＮＭＲスペクトルが同一であった。
製造例７
［１−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−オキソ−２−フェニルエチル］カルバミン酸メチル（２．４６ｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の溶液を、ＮａＨ（鉱油中６０％分散）（３１４ｍｇ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中の懸濁液に加え、混合物を７０〜７５℃で３時間加熱した。ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）と水（７５ｍｌ）の混合物を混合物に加えて、沈殿物を得た。沈殿物を濾取し、減圧乾燥して、２−イソプロピル−６−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−３（２Ｈ）−ピリダジノンを固形物（１．５６ｇ）として得た。
m.p. : 238-239.5℃ (アセトン ｎ−ヘキサン)
IR (KBr) : 1753, 1664, 1591 cm-1
質量分析 (ESI) : 617 (2M+Na)+, 320 (M+Na)+, 298 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 1.43 (6H, d, J=6.60 Hz), 5.36 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.83 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.27 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.45-7.59 (5H, m), 9.25 (1H, brs)
製造例８
窒素雰囲気下に、２−イソプロピル−６−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１００ｍｇ）を、ＮａＨ（鉱油中６０％分散）（１４ｍｇ）のＤＭＦ（０．３ｍｌ）中の懸濁液に２０〜２５℃で加え、混合物を同温で３０分間攪拌した。ブロモ酢酸メチル（０．００３５ｍｌ）を混合物に加え、７０〜７５℃で７時間攪拌した。水（５ｍｌ）を添加後、デカンテーションにより水溶液を除去して、残留物を得た。残留物をＣＨＣｌ３に溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（４０：６０ｖ／ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、［４−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾール−３（２Ｈ）−イル］酢酸メチルを固形物（６４ｍｇ）として得た。
m.p. : 109.5-111℃ (アセトン ｎ−ヘキサン)
IR (KBr) : 1765, 1670, 1593 cm-1
質量分析 (ESI) : 392 (M+Na)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 1.38 (6H, d, J=6.65 Hz), 3.70 (3H, s), 4.73 (2H, s), 5.37 (1H, 7-plet, J=6.65 Hz), 6.82 (1H, d, J=9.63 Hz), 7.10 (1H, d, J=9.63 Hz), 7.37-7.47 (5H, m)
製造例９
２−［４−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾール−３（２Ｈ）−イル］プロパン酸エチル
表題の化合物を製造例８と同様の方法にしたがって得た。
IR (ニート) : 1770, 1670, 1589 cm-1
質量分析 (ESI) : 420 (M+Na)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 1.25 (3H, t, J=7.10 Hz), 1.40 (6H, d, J=6.66 Hz), 1.77 (3H, d, J=7.25 Hz), 4.19 (2H, q, J=7.10 Hz), 4.89 (1H, q, J=7.25 Hz), 5.38 (1H, 7-plet, J=6.66 Hz), 6.87 (1H, d, J=9.66 Hz), 7.11 (1H, d, J=9.66 Hz), 7.36-7.41 (5H, m)
製造例１０
２−［４−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾール−３（２Ｈ）−イル］プロパン酸エチル（３．３２ｇ）の、１ＮＮａＯＨ水溶液（２５ｍｌ）とＴＨＦ（２５ｍｌ）の混合物中の溶液を５０〜５５℃で２時間加熱した。ＴＨＦを除去後、混合物を１ＮＨＣｌ水溶液で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、残留物を得た。残留物をＣＨＣｌ３とｎ−ヘキサンの混合物から再結晶して、２−［４−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾール−３（２Ｈ）−イル］プロパン酸を固形物（２．５３ｇ）として得た。
m.p. : 173-175℃ (CHCl3 ｎ−ヘキサン)
IR (KBr) : 2989, 1765-1747, 1630, 1568 cm-1
質量分析 (ESI, Neg) : 368 (M-H)-
1H NMR (CDCl3, δ) : 1.42 (6H, d, J=6.61 Hz), 1.78 (3H, d, J=7.20 Hz), 4.99 (1H, q, J=7.20 Hz), 5.34 (1H, 7-plet, J=6.61 Hz), 7.01 (1H, d, J=9.58 Hz), 7.13 (1H, d, J=9.58 Hz), 7.34 (5H, s)
製造例１１
塩化パラジウム（３．７２ｇ）の存在下に、２−イソプロピル−６−（フェニルエチニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン（５０．１３ｇ）のＤＭＳＯ（１２５ｍｌ）中の溶液を１４０〜１４５℃で３時間加熱した。冷却後、水（５００ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（２０：８０ｖ／ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、１−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−フェニル−１，２−エタンジオンを固形物（４４．９８ｇ）として得た。
m.p. : 71-73℃ (IPE ｎ−ヘキサン)
IR (KBr) : 1682, 1666 cm-1
質量分析 (ESI) : 271 (M+Na)+, 293 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 1.13 (6H, d, J=6.58 Hz), 5.21 (1H, 7-plet, J=6.58 Hz), 7.00 (1H, d, J=9.58 Hz), 7.26-7.57 (2H, m), 7.62-7.71 (1H, m), 7.86-7.95 (3H, m)
製造例１２
窒素雰囲気下に、６−（フェニルエチニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１５．５４ｇ）を、ＮａＨ（油状物中６０％懸濁液）（３．３３ｇ）のＤＭＦ（９０ｍｌ）中の懸濁液に加え、混合物を５０〜５５℃で３０分間攪拌した。氷冷下に、ヨードエタン（６．９７ｍｌ）を混合物に加え、混合物を５０〜５５℃で３時間攪拌した。水を添加後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、残留物を得た。残留物を、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（７０：３０ｖ／ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、２−エチル−６−（フェニルエチニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノンを固形物（１４．０６ｇ）として得た。
m.p. : 74-75℃ (アセトン ｎ−ヘキサン)
IR (KBr) : 2214, 1674, 1587 cm-1
質量分析 (ESI) : 471 (2M+Na)+, 247 (M+Na)+, 225 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 1.41 (3H, t, J=7.21 Hz), 4.25 (2H, q, J=7.21 Hz), 6.90 (1H, d, J=9.54 Hz), 7.33 (1H, d, J=9.54 Hz), 7.36-7.43 (3H, m), 7.53-7.60 (2H, m)
製造例１３
１−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−フェニル−１，２−エタンジオン
表題の化合物を製造例１１と同様の方法にしたがって得た。
IR (ニート) : 1697-1662, 1595 cm-1
質量分析 (ESI) : 279 (M+Na)+, 257 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 1.23 (3H, t, J=7.22 Hz), 4.14 (2H, q, J=7.22 Hz), 7.02 (1H, d, J=9.64 Hz), 7.48-7.57 (2H, m), 7.63-7.72 (1H, m), 7.87-7.98 (3H, m)
製造例１４
２−メチル−６−（フェニルエチニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
表題の化合物を製造例１２と同様の方法にしたがって得た。
m.p. : 118-120℃ (アセトン ｎ−ヘキサン)
IR (KBr) : 2214, 1668, 1583 cm-1
質量分析 (ESI) : 443 (2M+Na)+, 233 (M+Na)+, 211 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 3.83 (3H, s), 6.92 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.32-7.43 (4H, m), 7.53-7.59 (2H, m)
製造例１５
１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−フェニル−１，２−エタンジオン
表題の化合物を製造例１１と同様の方法にしたがって得た。
m.p. : 89-92℃ (アセトン ｎ−ヘキサン)
IR (KBr) : 1685, 1676, 1664, 1599 cm-1
質量分析 (ESI) : 265 (M+Na)+, 243 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 3.74 (3H, s), 7.04 (1H, d, J=9.84 Hz), 7.49-7.58 (2H, m), 7.65-7.71 (1H, m), 7.88-8.01 (3H, m)
製造例１６
２−イソプロピル−６−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１００ｇ）と塩化スルフリル（３２．９ｍｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中の混合物を攪拌しながら５時間還流した。水とＥｔＯＡｃを反応混合物に加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空除去した。残留物を、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。画分を真空濃縮して、６−（１−クロロ−２−オキソ−２−フェニルエチル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１００ｇ）を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, δ) : 1.2-1.4 (6H, m), 5.26 (1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.25 (1H, s), 6.94 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.4-7.7 (4H, m), 8.0-8.15 (2H, m)
質量分析 (ESI) : 291 (M+H)+, 313 (M+Na)+
製造例１７
６−（１−クロロ−２−オキソ−２−フェニルエチル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（５００ｍｇ）、グリシンエチルエステル（２６４ｍｇ）と炭酸カリウム（５２３ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の混合物を室温で２時間、次いで５０℃で１．５時間攪拌した。混合物に水（３０ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で抽出し、次いで合わせた有機層を水（３０ｍｌ×２）と食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物を、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。画分を真空濃縮して、｛［１−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−オキソ−２−フェニルエチル］アミノ｝酢酸エチル（４３７．７ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, δ) : 1.1-1.4 (9H, m), 3.46 (2H, s), 4.0-4.3 (2H, m), 5.22 (1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 5.39 (1H, s), 6.83 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.2-7.7 (4H, m), 7.9-8.1 (2H, m)
質量分析 (ESI) : 380 (M+Na)+
製造例１８
６−［１−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
表題の化合物を製造例１６と同様の方法にしたがって得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 1.2-1.4 (6H, m), 5.26 (1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.18 (1H, s), 6.95 (1H, d, J=9.6Hz), 7.1-7.3 (2H, m), 7.50 (1H, d, J=9.6Hz), 8.0-8.2 (2H, m)
質量分析 (ESI) : 309 (M+H)+, 331 (M+Na)+
製造例１９
｛［２−（４−フルオロフェニル）−１−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−オキソエチル］アミノ｝酢酸エチル
表題の化合物を製造例１７と同様の方法にしたがって得た。
1H NMR (CDCl3, δ) : 1.1-1.4 (9H, m), 3.45 (2H, s), 4.0-4.3 (2H, m), 5.23 (1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 5.35 (1H, s), 6.84 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.0-7.2 (4H, m), 7.2-7.4 (1H, m), 7.9-8.15 (2H, m)
質量分析 (ESI) : 376 (M+H)+, 398 (M+Na)+
製造例２０
６−アセチル−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（７４．０ｇ）と亜硝酸第三級ブチル（７３．３ｍｌ）のＴＨＦ（７４０ｍｌ）中の混合物を０℃で攪拌した。カリウム第三級ブトキシド（５５．３ｇ）を反応混合物に加えた。次いで、反応混合物を２５℃で１時間攪拌した。水、１ＮＨＣｌとＥｔＯＡｃを反応混合物に加えた。有機層を１ＮＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３水溶液と食塩水で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空除去した。残留物を、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。画分を真空濃縮して、（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）（オキソ）アセトアルデヒドオキシム（１５．０ｇ）を白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 1.44 (6H, d, J=6.6 Hz), 5.37 (1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 7.02 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.93 (1H, d, J=9.6 Hz), 8.82 (1H, s), 9.7-10.5 (1H, br)
質量分析 (ESI) : 210 (M+H)+, 232 (M+Na)+
製造例２１
（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）（オキソ）アセトアルデヒドオキシム（１１．１６ｇ）、アミノマロノニトリル（１３．６ｇ）とｐ−トルエンスルホン酸（１０．２ｇ）の２−プロパノール（２００ｍｌ）中の混合物を５０℃で３時間攪拌した。水、ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃを反応混合物に加えて、淡黄色沈殿物を得た。沈殿物を濾取して、３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−ピラジンカルボニトリル・４−オキシド（３．８４ｇ）を白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 1.36 (6H, d, J=6.6 Hz), 5.18 (1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 7.03 (1H, d, J=9.6 Hz), 8.02 (1H, d, J=9.6 Hz), 8.33 (2H, br), 8.94 (1H, s)
質量分析 (ESI) : 273 (M+H)+, 295 (M+Na)+
製造例２２
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−ピラジンカルボニトリル・４−オキシド（１．５４ｇ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中の溶液を０℃で攪拌した。オキシ塩化燐（１．５８ｍｌ）を溶液に滴下し、反応混合物を同一条件で３時間攪拌した。水を反応混合物に加えた。反応混合物を２０℃で２０時間攪拌して、黄色沈殿物を得た。沈殿物を濾取して、黄色粉末を得た。残留物を、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。画分を真空濃縮して、Ｎ’−［６−クロロ−３−シアノ−５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−ピラジニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（１．０ｇ）を白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 1.42 (6H, d, J=6.6 Hz), 3.26 (3H, s), 3.27 (3H, s), 5.40 (1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.99 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.86 (1H, d, J=9.6 Hz), 8.68 (1H, s)
質量分析 (ESI) : 346 (M+H)+, 368 (M+Na)+
製造例２３
氷冷下に、６−（１−アミノ−２−オキソ−２−フェニルエチル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン塩酸塩（１．００ｇ）と｛２−［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］−２−オキソエチル｝カルバミン酸第三級ブチル（９７３ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の懸濁液に、エチル（ジイソプロピル）アミン（０．６５１ｍｌ）を加え、同温で２時間、２０〜２５℃で１８時間攪拌した。混合物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、シロップを得た。シロップをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃのみ）で精製して、（２−｛［１−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−オキソ−２−フェニルエチル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバミン酸第三級ブチルを非晶質固形物（１．１３ｇ）として得た。
IR (KBr) : 3370-3290, 2978, 1714-1649, 1589, 1516 cm-1
質量分析 (ESI) : 879 (2M+Na)+, 451 (M+Na)+, 429 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 1.00 (3H, d, J=6.60 Hz), 1.16 (3H, d, J=6.60 Hz), 1.47 (9H, s), 3.88-3.93 (2H, m), 5.03-5.21 (2H, m), 6.54 (1H, d, J=6.98 Hz), 6.87 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.35-7.69 (5H, m), 7.95-8.01 (2H, m)
製造例２４
シールド管内で、ヨードメタン（０．６ｍｌ）を、６−［５−アミノ−３−フェニル−６−（４−ピリジル）−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１２０ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍｌ）中の溶液に加え、混合物を２５〜３５℃で１８時間攪拌した。沈殿物を濾取して、４−［３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−５−フェニル−２−ピラジニル］−１−メチルピリジニウムヨージド（１５２ｍｇ）を得た。
m.p. : 166-168℃
IR (KBr) : 3495-3338, 3207, 1643, 1576, 1530 cm-1
質量分析 (ESI) : 399 (M-I)+
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.74 (6H, d, J=6.60 Hz), 4.39 (3H, s), 4.90 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 7.02 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.38-7.48 (7H, m), 7.97 (1H, d, J=9.56 Hz), 8.56 (2H, d, J=6.80 Hz), 9.01 (2H, d, J=6.80 Hz)
製造例２５
３−［３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−５−フェニル−２−ピラジニル］−１−メチルピリジニウムヨージド
表題の化合物を製造例２６と同様の方法にしたがって得た。
m.p. : 250-253℃
IR (KBr) : 3495-3323, 3190, 1643, 1581, 1541, 1504 cm-1
質量分析 (ESI) : 399 (M-I)+
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.74 (6H, d, J=6.60 Hz), 4.43 (3H, s), 4.90 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 7.01 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.23 (2H, brs), 7.38-7.45 (5H, m), 7.92 (1H, d, J=9.60 Hz), 8.25 (1H, dd, J=6.08, 8.12 Hz), 8.93 (1H, d, J=8.12 Hz), 9.02 (1H, d, J=6.08 Hz), 9.43 (1H, s)
製造例２６
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−ピラジンカルボニトリル・４−オキシド（５００ｍｇ）の、ＡｃＯＨ中２５％臭化水素（３ｍｌ）中の懸濁液を２０〜２５℃で４時間攪拌した。ジオキサン（９ｍｌ）を添加後、沈殿物を濾取した。沈殿物を水（３ｍｌ）に加え、１ＮＮａＯＨ水溶液でｐＨ８に調整した。固形物を濾取し、減圧乾燥して、３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−ピラジンカルボキサミド・４−オキシド（３６６ｍｇ）を得た。
m.p. : >250℃
IR (KBr) : 3533-3386, 2233, 1651, 1641, 1587 cm-1
質量分析 (ESI) : 603 (2M+Na)+, 313 (M+Na)+, 291 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 1.34 (6H, d, J=6.60 Hz), 5.19 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 7.05 (1H, d, J=9.65 Hz), 7.93 (1H, brs), 7.9-8.6 (2H, br), 8.63 (1H, brs), 8.66 (1H, d, J=9.65 Hz), 8.89 (1H, s)
製造例２７
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−ピラジンカルボキサミド・４−オキシド（１．６５ｇ）のＤＭＦ（３３ｍｌ）中の懸濁液に、オキシ塩化燐（１．５９ｍｌ）を−３０℃以下で加え、混合物を０〜５℃で１時間攪拌した。反応混合物を氷水（１３２ｍｌ）に注ぎ、４０〜５０℃で２時間攪拌し、氷冷下に３０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ８に調整し、沈殿物を濾取した。沈殿物を、ＭｅＯＨとＥｔＯＡｃの混合物（２：９８ｖ／ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３−アミノ−５−クロロ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−ピラジンカルボキサミドを固形物（６８２ｍｇ）として得た。
m.p. : >250℃
IR (KBr) : 3458, 3400, 3278, 3145, 1684, 1664, 1616, 1593, 1523, 1514 cm-1
質量分析 (ESI) : 641および639 (2M+Na)+, 333および331 (M+Na)+, 311および309 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 1.33 (6H, d, J=6.62 Hz), 5.23 (1H, 7-plet, J=6.62 Hz), 6.99 (1H, d, J=9.67 Hz), 7.79 (1H, brs), 8.0-8.3 (4H, m)
実施例１
［４−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−オキソ−５−フェニルオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］酢酸メチル（１００ｍｇ）の、濃ＨＣｌ（１．５ｍｌ）とＡｃＯＨ（３．５ｍｌ）の混合物中の溶液を９５〜１００℃で１０時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）の５％塩化水素溶液に溶解し、還流下に５時間加熱した。濃縮後、残留物をＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）に溶解した。酢酸アンモニウム（２０９ｍｇ）を混合物に加え、１２０〜１２５℃で１０時間加熱した。反応混合物をＣＨＣｌ３に懸濁し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製して、６−（５−ヒドロキシ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを固形物（１４ｍｇ）として得た。
m.p. : 225-227℃ (アセトン)
IR (KBr) : 1649, 1589 cm-1
質量分析 (ESI) : 331 (M+Na)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.80 (6H, d, J=6.60 Hz), 5.05 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.94 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.32-7.50 (5H, m), 7.73 (1H, d, J=9.60 Hz), 8.19 (1H, s)
実施例２
６−（５−ヒドロキシ−６−メチル−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
表題の化合物を実施例１と同様の方法にしたがって得た。
m.p. : >250℃ (アセトン ｎ−ヘキサン)
IR (KBr) : 3087-2917, 1678, 1651, 1575 cm-1
質量分析 (ESI) : 667 (2M+Na)+, 345 (M+Na)+, 323 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.80 (6H, d, J=6.62 Hz), 2.50 (3H, s), 5.04 (1H, 7-plet, J=6.62 Hz), 6.94 (1H, d, J=9.58 Hz), 7.28-7.47 (5H, m), 7.77 (1H, s), 10.7 (1H, brs)
実施例３
炭酸カリウム（７７ｍｇ）を、６−（５−ヒドロキシ−６−メチル−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１５０ｍｇ）とヨードアセトアミド（９５ｍｇ）のＤＭＡ（１ｍｌ）中の溶液に加え、混合物を２０〜２５℃で２時間攪拌した。反応混合物に炭酸カリウム（２３５ｍｇ）を加え、１５０〜１５５℃で２時間加熱した。水を添加後、混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、残留物を得た。残留物を、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（２０：８０ｖ／ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、６−（５−アミノ−６−メチル−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを固形物（９７ｍｇ）として得た。
m.p. : 208-209.5℃ (MeOH)
IR (KBr) : 3284, 3155, 1657, 1616, 1585 cm-1
質量分析 (ESI) : 665 (2M+Na)+, 344 (M+Na)+, 322 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.84 (6H, d, J=6.60 Hz), 2.50 (3H, s), 4.78 (2H, brs), 5.07 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.94 (1H, d, J=9.55 Hz), 7.26-7.38 (5H, m), 7.76 (1H, d, J=9.55 Hz)
実施例４
１−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−フェニル−１，２−エタンジオン（１．１５ｇ）と２，３−ジアミノ−２−ブテンジニトリル（０．４６ｇ）のアセトニトリル（６ｍｌ）中の混合物を７０〜７５℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（６０：４０ｖ／ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−６−フェニル−２，３−ピラジンジカルボニトリルを固形物（１．３０ｇ）として得た。
m.p. : 201-202℃ (アセトン ｎ−ヘキサン)
IR (KBr) : 2247, 1660, 1593, 1518 cm-1
質量分析 (ESI) : 365 (M+Na)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.81 (6H, d, J=6.60 Hz), 5.07 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 7.06 (1H, d, J=9.80 Hz), 7.42-7.57 (5H, m), 7.99 (1H, d, J=9.80 Hz)
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.73 (6H, d, J=6.60 Hz), 4.90 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 7.11 (1H, d, J=9.85 Hz), 7.47-7.63 (5H, m), 8.03 (1H, d, J=9.85 Hz)
実施例５
５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−６−フェニル−２，３−ピラジンジカルボニトリル（３４３ｍｇ）と（４−メトキシベンジル）アミン（０．１３７ｍｌ）のＤＭＡ（１ｍｌ）中の混合物を８０〜８５℃で２５時間加熱した。水を添加後、沈殿物を濾取し、ＣＨＣｌ３に溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、残留物を得た。残留物を、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（６０：４０ｖ／ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−３−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−５−フェニル−２−ピラジンカルボニトリルを非晶質固形物（２２７ｍｇ）として得た。
IR (KBr) : 2220, 1655, 1562, 1510 cm-1
質量分析 (ESI) : 927 (2M+Na)+, 475 (M+Na)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.82 (6H, d, J=6.60 Hz), 3.82 (3H, s), 4.72 (2H, d, J=5.42 Hz), 5.06 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 5.70 (1H, t, J=5.42 Hz), 6.89-7.00 (3H, m), 7.26-7.43 (7H, m), 7.76 (1H, d, J=9.70 Hz)
実施例６
６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−３−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−５−フェニル−２−ピラジンカルボニトリル（５９０ｍｇ）の、水（１．５ｍｌ）とＣＨＣｌ３（３０ｍｌ）の混合物中の溶液に、４，５−ジクロロ−３，６−ジオキソ−１，４−シクロヘキサジエン−１，２−ジカルボニトリル（８８８ｍｇ）を加えた。反応混合物を２５〜３０℃で１０時間攪拌し、１ＮＮａＯＨ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、残留物を得た。残留物を、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（６０：４０ｖ／ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボニトリルを固形物（３３５ｍｇ）として得た。
m.p. : 231-233℃ (アセトン - ｎ−ヘキサン)
IR (KBr) : 3410, 3325, 3305, 2227, 1639, 1583, 1543, 1525 cm-1
質量分析 (ESI) : 355 (M+Na)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.81 (6H, d, J=6.60 Hz), 5.06 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 5.46 (2H, brs), 6.98 (1H, d, J=9.58 Hz), 7.39 (5H, s), 7.78 (1H, d, J=9.58 Hz)
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.72 (6H, d, J=6.62 Hz), 4.89 (1H, 7-plet, J=6.62 Hz), 6.98 (1H, d, J=9.65 Hz), 7.39 (5H, s), 7.73 (2H, brs), 7.80 (1H, d, J=9.65 Hz)
実施例７
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボニトリル（１４３ｍｇ）の、ＡｃＯＨの２５％臭化水素溶液（１．５ｍｌ）中の懸濁液を２５〜３０℃で２時間攪拌した。反応混合物をＮａ２ＣＯ３（２ｇ）と氷水（３０ｇ）の混合物に注ぎ、ＣＨＣｌ３で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、残留物を得た。残留物を、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃ の混合物（６０：４０ｖ／ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボキサミドを固形物（１３６ｍｇ）として得た。
m.p. : 224-226℃ (MeOH)
IR (KBr) : 3411, 3338, 3273, 1657, 1585 cm-1
質量分析 (ESI) : 373 (M+Na)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.85 (6H, d, J=6.60 Hz), 5.08 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 5.58 (1H, brs), 6.97 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.33-7.41 (5H, m), 7.61 (1H, brs), 7.68 (1H, d)
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.71 (6H, d, J=6.60 Hz), 4.87 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.97 (1H, d, J=9.70 Hz), 7.39 (5H, s), 7.72 (1H, brs), 7.88 (2H, brs), 8.26 (1H, d, J=9.70 Hz), 8.29 (1H, brs)
実施例８
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボキサミド（１．０２ｇ）の、濃ＨＣｌ（４０ｍｌ）とジオキサン（１０ｍｌ）の混合物中の懸濁液を９０〜９５℃で２０時間加熱した。氷冷下に、反応混合物を４ＮＮａＯＨ水溶液でｐＨ４に調整し、沈殿物を得た。沈殿物を濾取し、６０℃で減圧乾燥して、３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボン酸を固形物（８７８ｍｇ）として得た。
m.p. : 233-235℃ (水)
IR (KBr) : 3433, 3303, 1711, 1649, 1639, 1595, 1581 cm-1
質量分析 (ESI) : 374 (M+Na)+, 352 (M+H)+, 330 (M+Na-CO2)+
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.72 (6H, d, J=6.60 Hz), 4.88 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 7.01 (1H, d, J=9.63 Hz), 7.36-7.43 (5H, m), 7.72 (2H, brs), 8.00 (1H, d, J=9.63 Hz), 13.17 (1H, brs)
実施例９
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボン酸（２５０ｍｇ）のｏ−ジクロロベンゼン（１．２５ｍｌ）中の懸濁液を２時間還流した。冷却後、ＩＰＥ（２．５ｍｌ）を反応混合物に加え、沈殿物を得た。沈殿物を濾取して、６−（５−アミノ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを固形物（２０５ｍｇ）として得た。
m.p. : 204-206℃ (EtOAc)
IR (KBr) : 3406, 3294, 3176, 1649, 1587, 1564, 1537 cm-1
質量分析 (ESI) : 637 (2M+Na)+, 330 (M+Na)+, 308 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.85 (6H, d, J=6.60 Hz), 4.94 (2H, brs), 5.08 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.94 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.27-7.40 (5H, m), 7.73 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.98 (1H, s)
実施例１０
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボニトリル（１．００ｇ）の、２ＮＮａＯＨ水溶液（２０ｍｌ）とジオキサン（２ｍｌ）の混合物中の懸濁液を３時間還流した。反応混合物を濃ＨＣｌでｐＨ５に調整して、沈殿物を得た。沈殿物を濾取し、６０℃で減圧乾燥して、３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボン酸を固形物（１．０１ｇ）として得た。
m.p. : 233-235℃ (水)
IR (KBr) : 3433, 3303, 1711, 1649, 1639, 1595, 1581 cm-1
質量分析 (ESI) : 374 (M+Na)+, 352 (M+H)+, 330 (M+Na-CO2)+
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.72 (6H, d, J=6.60 Hz), 4.88 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 7.01 (1H, d, J=9.63 Hz), 7.36-7.43 (5H, m), 7.72 (2H, brs), 8.00 (1H, d, J=9.63 Hz), 13.17 (1H, brs)
実施例１１
５−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−６−フェニル−２，３−ピラジンジカルボニトリル
表題の化合物を実施例４と同様の方法にしたがって得た。
m.p. : 201-203℃ (アセトン懸濁液)
IR (KBr) : 2247, 1668, 1512 cm-1
質量分析 (ESI) : 351 (M+Na)+, 329 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.78 (3H, t, J=7.20 Hz), 3.76 (2H, q, J=7.20 Hz), 7.09 (1H, d, J=9.71 Hz), 7.43-7.62 (5H, m), 7.94 (1H, d, J=9.71 Hz)
実施例１２
６−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−３−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−５−フェニル−２−ピラジンカルボニトリル
表題の化合物を実施例５と同様の方法にしたがって得た。
m.p. : 165.5-167.5℃ (アセトン - ｎ−ヘキサン)
IR (KBr) : 3365, 2220, 1669, 1666, 1570 cm-1
質量分析 (ESI) : 461 (M+Na)+, 439 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.95 (3H, t, J=7.22 Hz), 3.82 (3H, s), 3.90 (2H, q, J=7.22 Hz), 4.72 (2H, d, J=5.50 Hz), 5.78 (1H, t, J=5.50 Hz), 6.88-6.96 (3H, m), 7.27-7.46 (7H, m), 7.63 (1H, d, J=9.60 Hz)
実施例１３
３−アミノ−６−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボニトリル
表題の化合物を実施例６と同様の方法にしたがって得た。
m.p. : >250℃ (アセトン懸濁液)
IR (KBr) : 3406, 3170, 2227, 1643, 1583, 1547 cm-1
質量分析 (ESI) : 659 (2M+Na)+, 341 (M+Na)+, 319 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.77 (3H, t, J=7.17 Hz), 3.74 (2H, q, J=7.17 Hz), 6.97 (1H, d, J=9.63 Hz), 7.40 (5H, s), 7.71 (1H, d), 7.74 (2H, s)
実施例１４
３−アミノ−６−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボキサミド
表題の化合物を実施例７と同様の方法にしたがって得た。
m.p. : >250℃ (アセトン懸濁液)
IR (KBr) : 3448, 3408, 3261, 3161, 1682, 1653, 1616, 1587 cm-1
質量分析 (ESI) : 359 (M+Na)+
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.74 (3H, t, J=7.15 Hz), 3.67 (2H, q, J=7.15 Hz), 6.97 (1H, d, J=9.64 Hz), 7.39 (5H, s), 7.7-8.1 (2H, br-peak), 7.72 (1H, brs), 8.21 (1H, d, J=9.64 Hz), 8.27 (1H, brs)
実施例１５
５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−６−フェニル−２，３−ピラジンジカルボニトリル
表題の化合物を実施例４と同様の方法にしたがって得た。
m.p. : 210-212℃ (アセトン懸濁液)
IR (KBr) : 2247, 1672, 1591, 1514 cm-1
質量分析 (ESI) : 315 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 3.39 (3H, s), 7.04 (1H, d, J=9.68 Hz), 7.44-7.61 (5H, m), 7.78 (1H, d, J=9.68 Hz)
実施例１６
３−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボニトリル
表題の化合物を実施例５と同様の方法にしたがって得た。
m.p. : 166.5-168℃ (アセトン - ｎ−ヘキサン)
IR (KBr) : 3361, 2218, 1672, 1574 cm-1
質量分析 (ESI) : 871 (2M+Na)+, 447 (M+Na)+, 425 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 3.54 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.72 (2H, d, J=5.42 Hz), 5.75 (1H, t, J=5.42 Hz), 6.85-6.93 (3H, m), 7.26-7.49 (8H, m)
実施例１７
３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボニトリル
表題の化合物を実施例６と同様の方法にしたがって得た。
m.p. : >250℃ (アセトン懸濁液)
IR (KBr) : 3330, 3172, 2222, 1649, 1626, 1579, 1531 cm-1
質量分析 (ESI) : 631 (2M+Na)+, 327 (M+Na)+, 305 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 3.33 (3H, s), 6.91 (1H, d, J=9.62 Hz), 7.41 (5H, s), 7.55 (1H, d, J=9.62 Hz), 7.75 (2H, brs)
実施例１８
３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボキサミド
表題の化合物を実施例７と同様の方法にしたがって得た。
m.p. : >250℃ (アセトン懸濁液)
IR (KBr) : 3367, 3269, 3219, 1658, 1591 cm-1
質量分析 (ESI) : 345 (M+Na)+, 323 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 3.33 (3H, s), 6.94 (1H, d, J=9.70 Hz), 7.39 (5H, s), 7.7-8.1 (2H, br-peak), 7.73 (1H, brs), 8.14(1H, d, J=9.70 Hz), 8.26 (1H, brs)
実施例１９
３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボン酸
表題の化合物を実施例１０と同様の方法にしたがって得た。
m.p. : 238℃ (分解) (水)
IR (KBr) : 3417, 3275, 3178, 1693, 1643, 1624, 1572, 1545, 1512 cm-1
質量分析 (ESI, Neg) : 322（M-H)-
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 3.32 (3H, s), 6.95 (1H, d, J=9.62 Hz), 7.41 (5H, s), 7.73 (2H, brs), 7.78 (1H, d, J=9.62 Hz), 13.21 (1H, brs)
実施例２０
６−（５−アミノ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
表題の化合物を実施例９と同様の方法にしたがって得た。
m.p. : 202-204℃ (EtOAc)
IR (KBr) : 3431, 3330, 3219, 1650, 1620, 1568, 1535 cm-1
質量分析 (ESI) : 581 (2M+Na)+, 302 (M+Na)+, 280 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 3.65 (3H, s), 4.92 (2H, brs), 6.78 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.24 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.33-7.44 (5H, m), 8.04 (1H, s)
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 3.34 (3H, s), 6.87 (1H, d, J=9.62 Hz), 6.90 (2H, brs), 7.35 (5H, s), 7.52 (1H, d, J=9.62 Hz), 7.93 (1H, s)
実施例２１
５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−６−フェニル−２，３−ピラジンジカルボニトリル（１．００ｇ）の、２８％アンモニア水溶液（１ｍｌ）とＴＨＦ（３ｍｌ）の混合物中の懸濁液を２５〜３０℃で４０時間攪拌した。水を添加後、混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（５０：５０ｖ／ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。弱極性を有するものは、３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボニトリル（３５０ｍｇ）であり、強極性を有するものは、３−アミノ−５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−６−フェニル−２−ピラジンカルボニトリル（５１ｍｇ）である。
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボニトリル
m.p. : 231-233℃ (アセトン - ｎ−ヘキサン)
IR (KBr) : 3410, 3325, 3305, 2227, 1639, 1583, 1543, 1525 cm-1
質量分析 (ESI) : 355 (M+Na)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.81 (6H, d, J=6.60 Hz), 5.06 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 5.44 (2H, brs), 6.98 (1H, d, J=9.58 Hz), 7.39 (5H, s), 7.78 (1H, d, J=9.58 Hz)
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.72 (6H, d, J=6.60 Hz), 4.88 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.97 (1H, d, J=9.65 Hz), 7.39 (5H, s), 7.73 (2H, brs), 7.80 (1H, d, J=9.65 Hz)
３−アミノ−５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−６−フェニル−２−ピラジンカルボニトリル
m.p. : 238-241℃ (アセトン - ｎ−ヘキサン)
IR (KBr) : 3354, 3313, 3294, 3199, 2220, 1651, 1628, 1583, 1552, 1525 cm-1
質量分析 (ESI) : 355 (M+Na)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.82 (6H, d, J=6.60 Hz), 5.06 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 5.33 (2H, brs), 6.97 (1H, d, J=9.58 Hz), 7.28-7.40 (5H, m), 7.77 (1H, d, J=9.58 Hz)
実施例２２
５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−６−フェニル−２，３−ピラジンジカルボニトリル（１００ｍｇ）の、ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア溶液（３ｍｌ）中の懸濁液を、シールド管内で２５〜３５℃で３０時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（６０：４０ｖ／ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−３−メトキシ−５−フェニル−２−ピラジンカルボニトリルを固形物（３２ｍｇ）として得た。
m.p. : 170-172℃ (アセトン - ｎ−ヘキサン)
IR (KBr) : 2227, 1664, 1591, 1541, 1508 cm-1
質量分析 (ESI) : 717 (2M+Na)+, 370 (M+Na)+, 348 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.83 (6H, d, J=6.60 Hz), 4.20 (3H, s), 5.08 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 7.01 (1H, d, J=9.58 Hz), 7.38-7.50 (5H, m), 7.80 (1H, d, J=9.58 Hz)
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.75 (6H, d, J=6.60 Hz), 4.15 (3H, s), 4.91 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 7.05 (1H, d, J=9.70 Hz), 7.43-7.57 (5H, m), 7.86 (1H, d, J=9.70 Hz)
実施例２３
５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−６−フェニル−２，３−ピラジンジカルボニトリル（３４３ｍｇ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の溶液に、モリブデン酸ナトリウム二水和物（１２．１ｍｇ）の、水中３０％過酸化水素溶液（０．５７ｍｌ）とＥｔＯＨ（１．５ｍｌ）の混合物中の溶液を滴下し、混合物を４０〜４５℃で３時間攪拌した。氷冷後、沈殿物を濾取して、３−シアノ−５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−６−フェニル−２−ピラジンカルボキサミドを固形物（１７１ｍｇ）として得た。
飽和チオ硫酸ナトリウムの水溶液を濾液に加えた。ＥｔＯＨを減圧除去後、混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、残留物を得た。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（５０：５０ｖ／ｖ）で溶離して、３−シアノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボキサミドを固形物（７８ｍｇ）として得て、さらにＥｔＯＡｃで溶離して、３−シアノ−５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−６−フェニル−２−ピラジンカルボキサミドを固形物（２２ｍｇ）として得た。
３−シアノ−５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−６−フェニル−２−ピラジンカルボキサミド
m.p. : >250℃
IR (KBr) : 3352, 3161, 2233, 1709, 1666, 1593 cm-1
質量分析 (ESI) : 743 (2M+Na)+, 383 (M+Na)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.85 (6H, d, J=6.60 Hz), 5.10 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.13 (1H, brs), 7.06 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.42-7.56 (6H, m), 7.89 (1H, d, J=9.60 Hz)
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.71 (6H, d, J=6.57 Hz), 4.90 (1H, 7-plet, J=6.57 Hz), 7.11 (1H, d, J=9.80 Hz), 7.45-7.61 (5H, m), 8.21 (1H, brs), 8.50 (1H, d, J=9.80 Hz), 8.66 (1H, brs)
３−シアノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボキサミド
m.p. : 195-197℃
IR (KBr) : 3483, 3344, 2233, 1707, 1655, 1585, 1523 cm-1
質量分析 (ESI) : 743 (2M+Na)+, 383 (M+Na)+
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.75 (6H, d, J=6.60 Hz), 4.92 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 7.10 (1H, d, J=9.62 Hz), 7.44-7.50 (3H, m), 7.68-7.74 (2H, m), 8.01 (1H, d, J=9.62 Hz), 8.20 (1H, brs), 8.46 (1H, brs)
実施例２４
ナトリウムメトキシド（８１．５ｍｇ）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）中の溶液に、５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−６−フェニル−２，３−ピラジンジカルボニトリル（１７２ｍｇ）を加え、混合物を２５〜３℃で１０時間攪拌した。濃ＨＣｌ（１．５ｍｌ）を添加後、反応混合物を２５〜３０℃で２０時間攪拌した。水とＣＨＣｌ３を混合物に加えた。有機層を採取し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（７０：３０ｖ／ｖ）で溶離して、６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−３−メトキシ−５−フェニル−２−ピラジンカルボニトリルを固形物（４３ｍｇ）として得て、さらにｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（５０：５０ｖ／ｖ）で溶離して、６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−３−メトキシ−５−フェニル−２−ピラジンカルボン酸メチルを固形物（６７ｍｇ）として得た。
６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−３−メトキシ−５−フェニル−２−ピラジンカルボニトリル
m.p. : 170-172℃ (アセトン - ｎ−ヘキサン)
IR (KBr) : 2227, 1664, 1591, 1541, 1508 cm-1
質量分析 (ESI) : 717 (2M+Na)+, 370 (M+Na)+, 348 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.83 (6H, d, J=6.60 Hz), 4.20 (3H, s), 5.08 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 7.01 (1H, d, J=9.58 Hz), 7.38-7.50 (5H, m), 7.80 (1H, d, J=9.58 Hz)
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.75 (6H, d, J=6.60 Hz), 4.15 (3H, s), 4.91 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 7.05 (1H, d, J=9.70 Hz), 7.43-7.57 (5H, m), 7.86 (1H, d, J=9.70 Hz)
６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−３−メトキシ−５−フェニル−２−ピラジンカルボン酸メチル
m.p. : 170-171℃ (アセトン - ｎ−ヘキサン)
IR (KBr) : 1734, 1662, 1593, 1541 cm-1
質量分析 (ESI) : 403 (M+Na)+, 381 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.84 (6H, d, J=6.60 Hz), 4.02 (3H, s), 4.17 (3H, s), 5.09 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 7.00 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.34-7.51 (5H, m), 7.85 (1H, d, J=9.56 Hz)
実施例２５
５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−６−フェニル−２，３−ピラジンジカルボニトリル（３４３ｍｇ）とナトリウムジホルミルアミド（１９０ｍｇ）のＤＭＡ（１ｍｌ）中懸濁液を１００〜１０５℃で１時間加熱した。水を添加後、反応混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（５０：５０ｖ／ｖ）で溶離して、［３−シアノ−５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−６−フェニル−２−ピラジニル］ホルムアミドを固形物（３０ｍｇ）として得て、さらにｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（３０：７０ｖ／ｖ）で溶離して、［３−シアノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−５−フェニル−２−ピラジニル］ホルムアミドを固形物（２２ｍｇ）として得た。
［３−シアノ−５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−６−フェニル−２−ピラジニル］ホルムアミド
m.p. : 198-200℃ (アセトン - ｎ−ヘキサン)
IR (KBr) : 2227, 1703, 1662, 1556, 1539 cm-1
質量分析 (ESI) : 383 (M+Na)+, 361 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.82 (6H, d, J=6.60 Hz), 5.07 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 7.02 (1H, d, J=9.58 Hz), 7.38-7.50 (5H, m), 7.84 (1H, d, J=9.58 Hz), 8.27 (1H, d, J=9.05 Hz), 9.59 (1H, d, J=9.05 Hz)
［３−シアノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−５−フェニル−２−ピラジニル］ホルムアミド
m.p. : 206-208℃ (アセトン - ｎ−ヘキサン)
IR (KBr) : 2233, 1707, 1655, 1558 cm-1
質量分析 (ESI) : 383 (M+Na)+, 361 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.87 (6H, d, J=6.60 Hz), 5.09 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 7.02 (1H, d, J=9.62 Hz), 7.41 (5H, s), 7.82 (1H, d, J=9.62 Hz), 8.39 (1H, brs), 9.54 (1H, brs)
実施例２６
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボニトリル（６６５ｍｇ）とチオアセトアミド（４５１ｍｇ）のＤＭＦ（３．２ｍｌ）中の懸濁液に、ジオキサンの４Ｎ塩化水素溶液（３．２ｍｌ）を加え、混合物を１００〜１０５℃で２時間攪拌した。水（６５ｍｌ）を混合物に加えて、沈殿物を得た。沈殿物を濾取し、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（４０：６０ｖ／ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、固形物を得た。固形物をアセトンで粉末化し、濾取して、３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボチオアミドを固形物（４１７ｍｇ）として得た。
m.p. : >250℃ (アセトン懸濁液)
IR (KBr) : 3363, 3261, 3159, 1660, 1585, 1533 cm-1
質量分析 (ESI) : 389 (M+Na)+
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.70 (6H, d, J=6.61 Hz), 4.87 (1H, 7-plet, J=6.61 Hz), 6.98 (1H, d, J=9.62 Hz), 7.40-7.48 (5H, m), 8.29 (1H, d, J=9.62 Hz), 8.57 (2H, brs), 9.85 (1H, brs), 10.00 (1H, brs)
実施例２７
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボチオアミド（１００ｍｇ）と１−クロロアセトン（３７．９ｍｇ）のＤＭＦ（０．２７ｍｌ）中の溶液を１００〜１０５℃で１０時間加熱した。冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０．５ｍｌ）と水（１ｍｌ）を混合物に加えて、沈殿物を得た。沈殿物を濾取し、ＣＨＣｌ３に溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、残留物を得た。残留物を、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（６０：４０ｖ／ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、６−［５−アミノ−６−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを固形物（５８ｍｇ）として得た。
m.p. : 238-240℃ (アセトン - ｎ−ヘキサン)
IR (KBr) : 3325, 1668, 1628, 1589 cm-1
質量分析 (ESI) : 831 (2M+Na)+, 427 (M+Na)+, 405 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.83 (6H, d, J=6.65 Hz), 2.54 (3H, s), 5.08 (1H, 7-plet, J=6.65 Hz), 6.96-7.02 (2H, m), 7.28-7.45 (6H, m), 7.90 (1H, d, J=9.64 Hz)
実施例２８
６−［５−アミノ−３−フェニル−６−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
表題の化合物を実施例２７と同様の方法にしたがって得た。
m.p. : 240-242℃ (MeOH懸濁液)
IR (KBr) : 3386, 3278, 1660, 1612, 1587 cm-1
質量分析 (ESI) : 489 (M+Na)+, 467 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.76 (6H, d, J=6.60 Hz), 4.91 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 7.06 (1H, d, J=9.65 Hz), 7.32-7.57 (8H, m), 8.02 (1H, d, J=9.65 Hz), 8.04-8.09 (2H, m), 8.21 (2H, brs), 8.35 (1H, s)
実施例２９
３−アミノ−５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−６−フェニル−２−ピラジンカルボキサミド
表題の化合物を実施例７と同様の方法にしたがって得た。
m.p. : 217-220℃ (アセトン - ｎ−ヘキサン)
IR (KBr) : 3442, 3305, 1658, 1589 cm-1
質量分析 (ESI) : 723 (2M+Na)+, 373 (M+Na)+, 351 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.83 (6H, d, J=6.60 Hz), 5.07 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 5.60 (1H, brs), 6.97 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.26-7.40 (5H, m), 7.77 (1H, brs), 7.80 (1H, d, J=9.56 Hz)
実施例３０
｛［１−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−オキソ−２−フェニルエチル］アミノ｝酢酸エチル（１４．０ｇ）と酢酸アンモニウム（２１．０ｇ）のＡｃＯＨ（６０ｍｌ）中の混合物を攪拌しながら２時間還流した。水、ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃを反応混合物に加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空除去した。残留物を、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。画分を真空濃縮して、６−（５−ヒドロキシ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（３．０ｇ）を白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.73 (6H, d, J=6.6 Hz), 4.87 (1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.95 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.2-7.5 (5H, m), 7.77 (1H, d, J=9.6 Hz), 8.12 (1H, s), 12-13 (1H, br)
質量分析 (ESI, Neg) : 307 (M-H)+
実施例３１
６−（５−アミノ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
表題の化合物を実施例３と同様の方法にしたがって得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.73 (6H, d, J=6.6 Hz), 4.88(1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.89 (2H, br), 6.95 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.2-7.4 (5H, m), 7.80 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.93 (1H, s)
質量分析 (ESI) : 308 (M+H)+, 330 (M+Na)+
実施例３２
６−（５−アミノ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（５０ｍｇ）とＮ−クロロスクシンイミド（２３．９ｍｇ）のＤＭＦ （１．５ｍｌ）中の混合物を６０℃で２時間攪拌した。水とＥｔＯＡｃを反応混合物に加えた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空除去した。残留物を、ＣＨＣｌ３とＭｅＯＨの混合物を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。画分を真空濃縮して、６−（５−アミノ−６−クロロ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（３０ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.74 (6H, d, J=6.6 Hz), 4.88 (1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.95 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.26 (2H, br), 7.3-7.5 (5H, m), 7.76 (1H, d, J=9.6 Hz)
質量分析 (ESI) : 364 (M+Na)+
実施例３３
６−（５−アミノ−６−ブロモ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
表題の化合物を実施例３２と同様の方法にしたがって得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.73 (6H, d, J=6.6 Hz), 4.88 (1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.95 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.18 (2H, br), 7.3-7.5 (5H, m), 7.76 (1H, d, J=9.6 Hz)
質量分析 (ESI) : 408 (M+Na)+, 410 (M+Na+2)+
実施例３４
６−（５−アミノ−６−ヨード−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
表題の化合物を実施例３２と同様の方法にしたがって得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.73 (6H, d, J=6.6 Hz), 4.88 (1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.8-7.0 (3H, m), 7.2-7.4 (5H, m), 7.76 (1H, d, J=9.6Hz)
質量分析 (ESI) : 456 (M+Na)+
実施例３５
６−［３−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
表題の化合物を実施例３０と同様の方法にしたがって得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.77 (6H, d, J=6.6 Hz), 4.91 (1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 5.0-6.0 (1H, br), 6.94 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.1-7.5 (4H, m), 7.80 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.97 (1H, s)
質量分析 (ESI, Neg) : 325 (M-H)+
実施例３６
６−［５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
表題の化合物を実施例３と同様の方法にしたがって得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.77 (6H, d, J=6.6 Hz), 4.91 (1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.91 (2H, br), 6.95 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.1-7.5 (4H, m), 7.80 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.92 (1H, s)
質量分析 (ESI) : 326 (M+H)+ , 330 (M+Na)+
実施例３７
６−［５−アミノ−６−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
表題の化合物を実施例３２と同様の方法にしたがって得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.77 (6H, d, J=6.6 Hz), 4.91 (1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.96 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.1-7.5 (6H, m), 7.75 (1H, d, J=9.6 Hz)
質量分析 (ESI) : 360 (M+H)+, 382 (M+Na)+
実施例３８
２−イソプロピル−６−（３−フェニル−２−ピラジニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
表題の化合物を実施例４と同様の方法にしたがって得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.85 (6H, d, J=6.6 Hz), 5.01 (1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 7.00 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.2-7.5 (6H, m), 7.87 (1H, d, J=9.6 Hz), 8.58 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.67 (1H, d, J=2.5 Hz)
質量分析 (ESI) : 293 (M+H)+, 315 (M+Na)+
実施例３９
６−（５−ヒドロキシ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（２００ｍｇ）、２，６−ルチジン（１３９ｍｇ）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２５７ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）中の混合物を０℃で４時間攪拌した。水とＥｔＯＡｃを反応混合物に加えた。有機層を１ＮＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３水溶液と食塩水で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空除去した。残留物を、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。画分を真空濃縮して、５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−６−フェニル−２−ピラジニル・トリフルオロメタンスルホン酸塩（１７４．３ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.76 (6H, d, J=6.6 Hz), 4.91 (1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 7.09 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.3-7.6 (5H, m), 7.94 (1H, d, J=9.6 Hz), 9.09(1H, s)
質量分析 (ESI) : 441 (M+H)+, 463 (M+Na)+
実施例４０
５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−６−フェニル−２−ピラジニル・トリフルオロメタンスルホン酸塩（１．０ｇ）、ＭｅＯＨ（５．９８ｍｌ）、酢酸パラジウム（１０２ｍｇ）と１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１８７ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の混合物を、ＣＯガス通気下に２０℃で３０分間攪拌した。次いで、反応混合物を、ＣＯガス下に６０℃で６時間攪拌した。水とＥｔＯＡｃを反応混合物に加えた。有機層を１ＮＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３水溶液と食塩水で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空除去した。残留物を、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。画分を真空濃縮して、５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−６−フェニル−２−ピラジンカルボン酸メチル（６８ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.74 (6H, d, J=6.6 Hz), 3.97 (3H, s), 4.8-5.1 (1H, m), 7.08 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.3-7.6 (5H, m), 8.02 (1H, d, J=9.6 Hz), 9.23 (1H, s)
質量分析 (ESI) : 351 (M+H)+, 373 (M+Na)+
実施例４１
Ｎ’−［３−シアノ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−ピラジニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（１００ｍｇ）の、ジオキサン中４ＮＨＣｌ（２ｍｌ）と水（２ｍｌ）中の溶液を２５℃で１５時間攪拌した。水、ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃを反応混合物に加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空除去した。残留物を、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。画分を真空濃縮して、３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−ピラジンカルボニトリル（６０ｇ）を白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.76 (6H, d, J=6.6 Hz), 4.91 (1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.99 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.0-7.5 (4H, m), 7.7-7.9 (2H, m)
質量分析 (ESI) : 351 (M+H)+, 373 (M+Na)+
実施例４２
３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−ピラジンカルボニトリル（３０ｍｇ）の、ＡｃＯＨの２８％臭化水素溶液（２ｍｌ）中の溶液を２５℃で３時間攪拌した。水、ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃを反応混合物に加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空除去した。残留物を、ＣＨＣｌ３とＭｅＯＨの混合物を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。画分を真空濃縮して、３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−ピラジンカルボキサミド（３０ｇ）を白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 5.11 (1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 5.55 (1H, br), 6.98 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.0-7.5 (6H, m), 7.5-7.65 (1H, br), 7.69 (1H, d, J=9.6 Hz)
質量分析 (ESI) : 391 (M+Na)+
実施例４３
３−アミノ−５−（３−フルオロフェニル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−ピラジンカルボニトリル
表題の化合物を実施例４１と同様の方法にしたがって得た。
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.84 (6H, d, J=6.6 Hz), 5.09 (1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 5.49 (2H, br), 7.00 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.0-7.5 (4H, m), 7.81 (1H, d, J=9.6 Hz)
質量分析 (ESI) : 373 (M+Na)+
実施例４４
３−アミノ−５−（３−フルオロフェニル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−ピラジンカルボキサミド
表題の化合物を実施例４２と同様の方法にしたがって得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.88 (6H, d, J=6.6 Hz), 5.11 (1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 5.55 (1H, br), 6.99 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.0-7.5 (6H, m), 7.60 (1H, br), 7.72 (1H, d, J=9.6 Hz)
質量分析 (ESI) : 391 (M+Na)+
実施例４５
１−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−フェニル−１，２−エタンジオン（３００ｍｇ）、アミノアセトアミジン二臭化水素酸塩（２５９ｍｇ）とナトリウムメトキシド（２３８ｍｇ）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）中の混合物を１．５時間攪拌した。水とＥｔＯＡｃを反応混合物に加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空除去した。残留物を、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。画分を真空濃縮して、６−（６−アミノ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（２５．６ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.77 (6H, d, J=6.6 Hz), 4.91 (1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.74 (2H, br), 6.98 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.1-7.5 (5H, m), 7.76 (1H, d, J=9.6 Hz), 8.01 (1H, s)
質量分析 (ESI) : 308 (M+H)+, 330 (M+Na)+
実施例４６
６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−３−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−５−フェニル−２−ピラジンカルボニトリル（３．８８ｇ）の、５ＮＮａＯＨ水溶液（２０ｍｌ）とＥｔＯＨ（４０ｍｌ）の混合物中の溶液を還流下に５０時間加熱した。冷却後、ＥｔＯＨを減圧除去し、残留物を１ＮＨＣｌでｐＨ４に調整した。混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、固形物を得た。固形物をアセトンで還流下に３０分間粉末化し、濾取して、６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−３−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−５−フェニル−２−ピラジンカルボン酸を固形物（３．１５ｇ）として得た。
m.p. : 216.5-217℃ (アセトン懸濁液)
IR (KBr) : 3327, 1720, 1643, 1570, 1512 cm-1
質量分析 (ESI, Neg) : 470 (M-H)-
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.87 (6H, d, J=6.60 Hz), 3.81 (3H, s), 4.77 (2H, d, J=5.72 Hz), 5.10 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.57 Hz), 6.98 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.28 (2H, d, J=8.57 Hz), 7.30-7.66 (5H, m), 7.63 (1H, d, J=9.60 Hz), 8.42 (1H, t, J=5.72 Hz), 10-11 (1H, br-peak)
実施例４７
５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−６−フェニル−２，３−ピラジンジカルボニトリル（５１．５１ｇ）と（４−メトキシベンジル）アミン（１９．７ｍｌ）のＤＭＡ（１５５ｍｌ）中の混合物を８０〜８５℃で９０時間加熱した。０．５ＮＮａＯＨ水溶液を添加後、沈殿物を濾取し、ＥｔＯＡｃに溶解し、０．１ＮＮａＯＨ水溶液と水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、残留物を得た。残留物を、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（７０：３０ｖ／ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−３−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−５−フェニル−２−ピラジンカルボニトリルと５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−３−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−６−フェニル−２−ピラジンカルボニトリルの混合物を非晶質固形物（３７．５３ｇ）として得た。固形物をＥｔＯＨから結晶化して、６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−３−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−５−フェニル−２−ピラジンカルボニトリルを得た。
６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−３−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−５−フェニル−２−ピラジンカルボニトリル
m.p. : 89-93℃
IR (KBr) : 2220, 1655, 1562, 1510 cm-1
質量分析 (ESI) : 927 (2M+Na)+, 475 (M+Na)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.82 (6H, d, J=6.60 Hz), 3.82 (3H, s), 4.72 (2H, d, J=5.42 Hz), 5.06 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 5.70 (1H, t, J=5.42 Hz), 6.89-7.00 (3H, m), 7.26-7.43 (7H, m), 7.76 (1H, d, J=9.70 Hz)
５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−３−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−６−フェニル−２−ピラジンカルボニトリル
1H NMR (CDCl3, δ) : 4.69 (2H, d, J＝5.02 Hz)
実施例４８
６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−３−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−５−フェニル−２−ピラジンカルボニトリルと５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−３−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−６−フェニル−２−ピラジンカルボニトリル（９．３４ｇ）の混合物（１：１）の、５ＮＮａＯＨ水溶液（３８ｍｌ）とＥｔＯＨ（３８ｍｌ）の混合物中の溶液を還流下に５時間加熱した。冷却後、ＥｔＯＨを減圧除去し、残留物を１ＮＨＣｌでｐＨ４に調整して、固形物を得た。固形物を濾取し、水で洗浄し、減圧乾燥して、６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−３−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−５−フェニル−２−ピラジンカルボン酸と５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−３−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−６−フェニル−２−ピラジンカルボン酸の混合物を固形物（９．３６ｇ）として得た。
６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−３−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−５−フェニル−２−ピラジンカルボン酸
m.p. : 216.5-217℃ (アセトン懸濁液)
IR (KBr) : 3327, 1720, 1643, 1570, 1512 cm-1
質量分析 (ESI, Neg) : 470 (M-H)-
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.87 (6H, d, J=6.60 Hz), 3.81 (3H, s), 4.77 (2H, d, J=5.72 Hz), 5.10 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.57 Hz), 6.98 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.28 (2H, d, J=8.57 Hz), 7.30-7.66 (5H, m), 7.63 (1H, d, J=9.60 Hz), 8.42 (1H, t, J=5.72 Hz), 10-11 (1H, br-peak)
５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−３−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−６−フェニル−２−ピラジンカルボン酸
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.74 (6H, d, J＝6.60 Hz), 4.59 (2H, d, J＝5.12 Hz)
実施例４９
６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−３−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−５−フェニル−２−ピラジンカルボン酸と５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−３−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−６−フェニル−２−ピラジンカルボン酸の混合物（９．３４ｇ）のｏ−ジクロロベンゼン（３７ｍｌ）中の懸濁液を１７５〜１８０℃で５時間加熱した。冷却後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（５０：５０ｖ／ｖ）で溶離して、２−イソプロピル−６−｛６−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−３−フェニル−２−ピラジニル｝−３（２Ｈ）−ピリダジノンを固形物（４．４１ｇ）として得て、さらにｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（４０：６０ｖ／ｖ）で溶離して、２−イソプロピル−６−｛５−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−３−フェニル−２−ピラジニル｝−３（２Ｈ）−ピリダジノンを固形物（２．３８ｇ）として得た。
２−イソプロピル−６−｛５−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−３−フェニル−２−ピラジニル｝−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 138-140℃
IR (KBr) : 3294, 1651, 1574, 1562, 1514 cm-1
質量分析 (ESI) : 877 (2M+Na)+, 450 (M+Na)+, 428(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.86 (6H, d, J=6.60 Hz), 3.81 (3H, s), 4.59 (2H, d, J=5.24 Hz), 5.07 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 5.33 (1H, brs), 6.87-6.95 (3H, m), 7.26-7.41 (7H, m), 7.71 (1H, d, J=9.54 Hz), 7.88 (1H, s)
２−イソプロピル−６−｛６−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−３−フェニル−２−ピラジニル｝−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 173-174℃
IR (KBr) : 3330, 1653, 1587, 1514 cm-1
質量分析 (ESI) : 877 (2M+Na)+, 450 (M+Na)+, 428 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.87 (6H, d, J=6.62 Hz), 3.82 (3H, s), 4.58 (2H, s), 5.08 (1H, 7-plet, J=6.62 Hz), 5.18 (1H, brs), 6.87-6.97 (3H, m), 7.21-7.35 (5H, m), 7.73 (1H, d, J=9.58 Hz), 8.02 (1H, s)
実施例５０
２−イソプロピル−６−｛６−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−３−フェニル−２−ピラジニル｝−３（２Ｈ）−ピリダジノン（２．０１ｇ）の、トルエン（１ｍｌ）と濃ＨＣｌ（６ｍｌ）の混合物中の懸濁液を４時間還流した。冷却後、有機層を除去し、水層を８ＮＮａＯＨ水溶液でｐＨ８に調整して、沈殿物を得た。沈殿物を濾取し、減圧乾燥し、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（３０：７０ｖ／ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６−（６−アミノ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを固形物（６８０ｍｇ）として得た。
m.p. : 214-217℃ (アセトン)
IR (KBr) : 3423, 3327, 3217, 1645, 1624, 1577, 1566, 1531 cm-1
質量分析 (ESI) : 330 (M+Na)+, 308 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.88 (6H, d, J=6.60 Hz), 4.85 (2H, brs), 5.09 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.95 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.23-7.35 (5H, m), 7.71 (1H, d, J=9.60 Hz), 8.11 (1H, s)
実施例５１
６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−３−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−５−フェニル−２−ピラジンカルボニトリル（１４．６１ｇ）を、ＮａＨ（油状物中６０％懸濁液）（１．３６ｇ）のＤＭＡ（３６．５ｍｌ）中の懸濁液に加え、混合物を２０〜２５℃で１時間攪拌した。１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（４．８２ｍｌ）を添加後、混合物を同温で２０時間攪拌した。反応混合物に水（１８３ｍｌ）を加え、沈殿物を濾取した。沈殿物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃのみ）で精製して、固形物を得た。固形物をｎ−ヘキサンとＣＨＣｌ３の混合物から結晶化して、３−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボニトリル（１６．５８ｇ）を得た。
m.p. : 207-209℃ (CHCl3 ｎ−ヘキサン)
IR (KBr) : 2222, 1657, 1545, 1514 cm-1
質量分析 (ESI) : 595 (M+Na)+, 573 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.83 (6H, d, J=6.60 Hz), 3.81 (6H, s), 4.97 (4H, s), 5.04 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.86-7.02 (5H, m), 7.17-7.22 (4H, m), 7.33-7.46 (5H, m), 7.92 (1H, d, J=9.58 Hz)
実施例５２
３−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボニトリル（３．００ｇ）の、２ＮＮａＯＨ水溶液（３０ｍｌ）とジオキサン（２１ｍｌ）の混合物中の懸濁液を３６時間還流した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（２０：８０ｖ／ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、固形物を得た。固形物をｎ−ヘキサンとアセトンの混合物から結晶化して、３−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボキサミド（２．５６ｇ）を得た。
m.p. : 120-122.5℃ (アセトン ｎ−ヘキサン)
IR (KBr) : 1651, 1585, 1539, 1510 cm-1
質量分析 (ESI) : 613 (M+Na)+, 591 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.87 (6H, d, J=6.62 Hz), 3.78 (6H, s), 4.76 (4H, s), 5.09 (1H, 7-plet), 5.49 (1H, brs), 6.83 (4H, d, J=8.60 Hz), 6.99 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.13 (4H, d, J=8.60 Hz), 7.26 (1H, brs), 7.31-7.34 (3H, m), 7.47-7.50 (2H, m), 7.92 (1H, d, J=9.60 Hz)
実施例５３
Ｎ−ブロモスクシンイミド（８７５ｍｇ）を、６−（５−アミノ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１．５１ｇ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中の溶液に加えた。混合物を５０〜５５℃で１時間攪拌し、水（１５０ｍｌ）に注いだ。沈殿物を濾取し、ＣＨＣｌ３に溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して固形物を得た。固形物をアセトンに懸濁し、濾取して、６−（５−アミノ−６−ブロモ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを固形物（１．２６ｇ）として得た。
m.p. : 204-206℃ (アセトン)
IR (KBr) : 3465, 3267, 3145, 1657, 1614, 1587, 1518 cm-1
質量分析 (ESI) : 797および795 (2M+Na)+, 408および410 (M+Na)+, 386および388 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.82 (6H, d, J=6.62 Hz), 5.06 (1H, 7-plet, J=6.62 Hz), 5.32 (2H, brs), 6.94 (1H, d, J=9.58 Hz), 7.30-7.40 (5H, m), 7.76 (1H, d, J=9.58 Hz)
実施例５４
６−（５−アミノ−６−ブロモ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１１．３５ｇ）とナトリウムチオメトキシド（４．１２ｇ）の１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（１７ｍｌ）中の混合物を１００〜１０５℃で１時間加熱した。混合物を水（１７０ｍｌ）に注いだ。沈殿物を濾取し、ＣＨＣｌ３に溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、残留物を得た。残留物を、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（５０：５０ｖ／ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６−［５−アミノ−６−（メチルチオ）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを固形物（４．３２ｇ）として得た。
６−［５−アミノ−６−（メチルチオ）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 211-214℃ (アセトン - ヘキサン)
IR (KBr) : 3464, 3323, 1660, 1612, 1585 cm-1
質量分析 (ESI) : 729 (2M+Na)+, 376 (M+Na)+, 354 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.84 (6H, d, J=6.60 Hz), 2.70 (3H, s), 5.00 (2H, brs), 5.08 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.94 (1H, d, J=9.58 Hz), 7.26-7.37 (5H, m), 7.79 (1H, d, J=9.58 Hz)
実施例５５
氷冷下に、ｍ−クロロ過安息香酸（純度７０〜７５％）（２．０９ｇ）を６−［５−アミノ−６−（メチルチオ）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（３．００ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中の混合物に加え、同温で１時間攪拌した。混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（３０：７０ｖ／ｖ）で溶離して、６−［５−アミノ−６−（メチルスルホニル）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを固形物（０．６９ｇ）として得て、さらにｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（２０：８０ｖ／ｖ）で溶離して、６−［５−アミノ−６−（メチルスルフィニル）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを固形物（２．３２ｇ）として得た。
６−［５−アミノ−６−（メチルスルフィニル）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 225-227℃ (CHCl3 ｎ−ヘキサン)
IR (KBr) : 3375, 3282, 3184, 1666, 1653, 1618, 1583, 1520 cm-1
質量分析 (ESI) : 392 (M+Na)+, 370 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.79 (3H, d, J=6.60 Hz), 0.86 (3H, d, J=6.60 Hz), 3.03 (3H, s), 5.06 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.39 (2H, brs), 6.94 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.33-7.41 (5H, m), 7.68 (1H, d, J=9.60 Hz)
６−［５−アミノ−６−（メチルスルホニル）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 249-251℃ (CHCl3 ｎ−ヘキサン)
IR (KBr) : 3477, 3373, 1666, 1591, 1527 cm-1
質量分析 (ESI) : 408 (M+Na)+, 386 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.82 (6H, d, J=6.60 Hz), 3.34 (3H, s), 5.07 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.20 (2H, brs), 6.98 (1H, d, J=9.58 Hz), 7.39 (5H, m), 7.76 (1H, d, J=9.58 Hz)
実施例５６
氷冷下に、ｍ−クロロ過安息香酸（純度７０〜７５％）（５３０ｍｇ）を、６−［５−アミノ−６−（メチルスルフィニル）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（７５０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍｌ）中の混合物に加えた。混合物を２５〜３０℃で５時間攪拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、残留物を得た。残留物を、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（３０：７０ｖ／ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６−［５−アミノ−６−（メチルスルホニル）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを固形物（５２４ｍｇ）として得た。
m.p. : 249-251℃ (CHCl3 - ヘキサン)
IR (KBr) : 3477, 3373, 1666, 1591, 1527 cm-1
質量分析 (ESI) : 408 (M+Na)+, 386 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.82 (6H, d, J=6.60 Hz), 3.34 (3H, s), 5.07 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.20 (2H, brs), 6.98 (1H, d, J=9.58 Hz), 7.39 (5H, m), 7.76 (1H, d, J=9.58 Hz)
実施例５７
６−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−３−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−５−フェニル−２−ピラジンカルボニトリル（１．００ｇ）の、５ＮＮａＯＨ水溶液（４ｍｌ）とＥｔＯＨ（４ｍｌ）の混合物中の溶液を５時間還流した。４０〜５０℃で混合物を１ＮＨＣｌでｐＨ４に調整し、１時間攪拌して、沈殿物を得た。沈殿物を濾取し、減圧乾燥して、６−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−３−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−５−フェニル−２−ピラジンカルボン酸（１．０３ｇ）を得た。
m.p. : >250℃
IR (KBr) : 1655, 1637, 1568, 1514 cm-1
質量分析 (ESI) : 480 (M+Na)+, 458 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.81 (3H, t, J=7.16 Hz), 3.72-3.79 (5H, m), 4.63 (2H, d, J=5.52 Hz), 6.89-6.94 (3H, m), 7.30-7.40 (7H, m), 7.77 (1H, d, J=9.58 Hz), 9.61 (1H, brs)
実施例５８
６−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−３−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−５−フェニル−２−ピラジンカルボン酸（１．０２ｇ）の１，２−ジクロロベンゼン（２０ｍｌ）中の混合物を３時間還流した。混合物を、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（４０：６０ｖ／ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２−エチル−６−｛５−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−３−フェニル−２−ピラジニル｝−３（２Ｈ）−ピリダジノンを固形物（７８３ｍｇ）として得た。
m.p. : 148-150℃ (アセトン ｎ−ヘキサン)
IR (KBr) : 3265, 1645, 1570, 1514 cm-1
質量分析 (ESI) : 849 (2M+Na)+, 436 (M+Na)+, 414 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 1.04 (3H, t, J=7.17 Hz), 3.81 (3H, s), 3.98 (2H, q, J=7.17 Hz), 4.58 (2H, d, J=5.32 Hz), 5.34 (1H, t, J=5.32 Hz), 6.81-6.92 (3H, m), 7.26-7.48 (8H, m), 7.90 (1H, s)
実施例５９
２−エチル−６−｛５−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−３−フェニル−２−ピラジニル｝−３（２Ｈ）−ピリダジノン（５００ｍｇ）の、濃ＨＣｌ（１．５ｍｌ）とトルエン（０．５ｍｌ）の混合物中の懸濁液を４時間還流した。有機層を除去後、氷冷下に水層を６ＮＮａＯＨ水溶液でｐＨ４に調整した。沈殿物を、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（２０：８０ｖ／ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６−（５−アミノ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−エチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（２１３ｍｇ）を得た。
m.p. : 227-229℃ (EtOAc)
IR (KBr) : 3392, 3323, 1650, 1587, 1570, 1533 cm-1
質量分析 (ESI) : 609 (2M+Na)+, 316 (M+Na)+, 294 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 1.03 (3H, t, J=7.17 Hz), 3.97 (2H, q, J=7.17 Hz), 4.98( 2H, brs), 6.86 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.33-7.41 (5H, m), 7.49 (1H, d, J=9.60 Hz), 8.02 (1H, s)
1H NMR (DMSO-d6, δ) :0.78 (3H, t, J=7.20 Hz), 3.73 (2H, q, J=7.20 Hz), 6.89 (2H, brs), 6.92 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.34 (5H, s), 7.69 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.93 (1H, s)
実施例６０
６−（５−アミノ−６−ブロモ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
表題の化合物を実施例５３と同様の方法にしたがって得た。
m.p. : 220-222℃
IR (KBr) : 3417, 3396, 3292, 3194, 1649, 1630, 1579, 1543 cm-1
質量分析 (ESI) : 382および380 (M+Na)+
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 3.39 (3H, s), 6.87 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.19 (2H, brs), 7.37 (5H, s), 7.44 (1H, d, J=9.60 Hz)
実施例６１
６−［５−アミノ−６−（メチルチオ）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
表題の化合物を実施例５４と同様の方法にしたがって得た。
m.p. : 204-205.5℃
IR (KBr) : 3305, 3188, 1653, 1577, 1523, 1506 cm-1
質量分析 (ESI) : 673 (2M+Na)+, 348 (M+Na)+, 326 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ) :2.59 (3H, s), 3.31 (3H, s), 6.73 (2H, brs), 6.93 (1H, d, J=9.58 Hz), 7.34 (5H, s), 7.74 (1H, d, J=9.58 Hz)
実施例６２
６−［５−アミノ−６−（メチルスルフィニル）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンおよび６−［５−アミノ−６−（メチルスルホニル）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
表題の化合物を実施例５５と同様の方法にしたがって得た。
６−［５−アミノ−６−（メチルスルフィニル）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 209-210.5℃
IR (KBr) : 3361, 3257, 3180, 3149, 1657, 1620, 1583, 1522 cm-1
質量分析 (ESI) : 364(M+Na)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 3.03 (3H, s), 3.53 (3H, s), 6.45 (2H, brs), 6.85 (1H, d, J=9.65 Hz), 7.37-7.44 (6H, m)
６−［５−アミノ−６−（メチルスルホニル）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 231-233℃
IR (KBr) : 3427, 3278, 1672, 1666, 1612, 1589 cm-1
質量分析 (ESI) : 380 (M+Na)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 3.33 (3H, s), 3.48 (3H, s), 6.22 (2H, brs), 6.91 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.44-7.48 (5H, m), 7.58 (1H, d, J=9.60 Hz)
実施例６３
６−［５−アミノ−６−（メチルスルホニル）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
表題の化合物を実施例５６と同様の方法にしたがって得た。
m.p. : 231-233℃
IR (KBr) : 3427, 3278, 1672, 1666, 1612, 1589 cm-1
質量分析 (ESI) : 380 (M+Na)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 3.33 (3H, s), 3.48 (3H, s), 6.22 (2H, brs), 6.91 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.44-7.48 (5H, m), 7.58 (1H, d, J=9.60 Hz)
実施例６４
６−［５−アミノ−６−（メチルスルホニル）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（２００ｍｇ）の、１ＮＮａＯＨ水溶液（１ｍｌ）とジオキサン（２ｍｌ）の混合物中の溶液を６時間還流した。冷却後、混合物を１ＮＨＣｌでｐＨ４に調整して、沈殿物を得た。沈殿物を濾取し、ＤＭＳＯと水から結晶化して、６−（５−アミノ−６−オキソ−３−フェニル−１，６−ジヒドロ−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１２３ｍｇ）を得た。
m.p. : >250℃ (DMSO - H2O)
IR (KBr) : 3431, 3315, 1664, 1645, 1608, 1585, 1522 cm-1
質量分析 (ESI) : 346 (M+Na)+, 324 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 1.11 (6H, d, J=6.60 Hz), 5.02 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.75 (1H, d, J=9.58 Hz), 7.03-7.35 (8H, m), 11.90 (1H, s)
実施例６５
６−（５−アミノ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１．０１ｇ）の懸濁液に、ジメチルスルフィド（０．２６３ｍｌ）とＮ−クロロスクシンイミド（４３５ｍｇ）を−５℃以下で加えた。混合物を−５℃で３０分間、２０〜２５℃で２０時間攪拌した。ＭｅＯＨ中２８％ナトリウムメトキシド溶液（１．１３ｍｌ）を混合物に加え、溶液を同温で１時間攪拌した。水（１０ｍｌ）を添加後、有機層を採取し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、ＭｅＯＨとＥｔＯＡｃの混合物（１：９９ｖ／ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６−｛５−［（ジメチル−ラムダ〜４〜−スルファニリデン）アミノ］−３−フェニル−２−ピラジニル｝−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを固形物（０．８０ｇ）として得た。
m.p. : 190-194℃
IR (KBr) : 1662, 1657, 1589, 1547, 1547, 1502 cm-1
質量分析 (ESI) : 390 (M+Na)+, 368 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.85 (6H, d, J=6.70 Hz), 2.81 (6H, s), 5.07 (1H, 7-plet), 6.92 (1H, d, J=9.58 Hz), 7.27-7.42 (5H, m), 7.74 (1H, d), 8.07 (1H, s)
実施例６６
ＤＭＳＯ（０．７５ｍｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．５ｍｌ）を窒素雰囲気下に−７５℃以下で滴下した。６−（５−アミノ−６−ブロモ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（３．００ｇ）の、ＤＭＳＯ（５ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）の混合物中の懸濁液を加え、−６５℃で２時間、−５５℃で１時間攪拌した。反応混合物は１ＮＮａＯＨ水溶液（２０ｍｌ）で反応を止め、１５℃で１０分間攪拌した。有機層を採取し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、固形物を得た。固形物をアセトンに懸濁し、濾取して、６−｛６−ブロモ−５−［（ジメチル−ラムダ〜４〜−スルファニリデン）アミノ］−３−フェニル−２−ピラジニル｝−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（３．１６ｇ）を得た。
m.p. : 220-224℃
IR (KBr) : 1651, 1585, 1537 cm-1
質量分析 (ESI) : 470および468 (M+Na)+, 448および446 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.82 (6H, d, J=6.66 Hz), 2.88 (6H, s), 5.05 (1H, 7-plet, J=6.66 Hz), 6.92 (1H, d, J=9.56 Hz), 9.27-9.38 (5H, m), 7.78 (1H, d, J=9.58 Hz)
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.73 (6H, d, J=6.60 Hz), 2.86 (6H, s), 4.88 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.93 (1H, d, J=9.68 Hz), 7.30-7.42 (5H, m), 7.73 (1H, d, J=9.68 Hz)
実施例６７
ｍ−クロロ過安息香酸（純度７０−７５％）（１．６６ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）中の溶液に、６−｛６−ブロモ−５−［（ジメチル−ラムダ〜４〜−スルファニリデン）アミノ］−３−フェニル−２−ピラジニル｝−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（２．０１ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の溶液を−１０〜−５℃で加え、混合物を同温で１時間攪拌した。ジメチルスルフィド（０．２５ｍｌ）を添加後、溶液を同温で３０分間攪拌した。次いで、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）を混合物に加えた。有機層を採取し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（７０：３０ｖ／ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６−（６−ブロモ−５−ニトロソ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを固形物（０．８９６ｇ）として得た。
m.p. : 164-166℃
IR (KBr) : 1666, 1591, 1514 cm-1
質量分析 (ESI) : 424および422 (M+Na)+, 402および400 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.79 (6H, d, J=6.60 Hz), 5.06 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 7.05 (1H, d, J=9.66 Hz), 7.37 (5H, s), 8.11 (1H, d, J=9.66 Hz)
実施例６８
（２−｛［１−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−オキソ−２−フェニルエチル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバミン酸第三級ブチル（３１０ｍｇ）の、ＭｅＯＨ中１０％塩化水素（３ｍｌ）中の溶液を２０〜２５℃で１８時間攪拌し、混合物を減圧濃縮して、残留物を得た。残留物をピリジン（１．５ｍｌ）に溶解し、８０〜８５℃で１０時間加熱した。ピリジンを留去後、混合物をＣＨＣｌ３に溶解し、１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、シロップを得た。シロップを、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（４０：６０ｖ／ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６−（６−ヒドロキシ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを固形物（６５ｍｇ）として得た。
m.p. : 198-200℃
IR (KBr) : 1664, 1593, 1533 cm-1
質量分析 (ESI) : 639 (2M+Na)+, 331 (M+Na)+, 309 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 1.43 (6H, d, J=6.60 Hz), 5.34 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.66 (1H, d, J=9.75 Hz), 6.79 (1H, d, J=9.75 Hz), 7.41 (5H, s), 8.31 (1H, s)
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.83 (6H, d, J=6.60 Hz), 4.94 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 7.00 (1H, d, J=9.63 Hz), 7.23-7.41 (5H, m), 7.72 (1H, d, J=9.63 Hz), 8.25 (1H, s), 12.19 (1H, brs)
実施例６９
ヨウ化銅（Ｉ）（２５ｍｇ）とジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９１ｍｇ）の存在下に、トリエチルアミン（０．３９７ｍｌ）を、６−（５−アミノ−６−ブロモ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１．００ｇ）とエチニル（トリメチル）シラン（０．７１６ｍｌ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の混合物に氷冷下で滴下した。混合物を同温で１時間、２５〜３０℃で１８時間攪拌した。水を添加後、有機層を採取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、残留物を得た。残留物を、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（８０：２０ｖ／ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、固形物を得た。固形物をアセトンとｎ−ヘキサンの混合物から結晶化して、６−｛５−アミノ−３−フェニル−６−［（トリメチルシリル）エチニル］−２−ピラジニル｝−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（４３１ｍｇ）を得た。
m.p. : 213-215℃ (アセトン ｎ−ヘキサン)
IR (KBr) : 3464, 3276, 3176, 3147, 2966, 2143, 1662, 1618, 1591 cm-1
質量分析 (ESI) : 426 (M+Na)+, 404 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.33 (9H, s), 0.82 (6H, d, J=6.60 Hz), 5.06 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 5.34 (2H, brs), 6.94 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.30-7.38 (5H, m), 7.78 (1H, d, J=9.56 Hz)
実施例７０
ヨウ化銅（Ｉ）（５ｍｇ）とジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ）の存在下に、トリエチルアミン（０．０７９４ｍｌ）を、６−（５−アミノ−６−ブロモ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（２００ｍｇ）とエチニルベンゼン（０．０６２６ｍｌ）の１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）中の混合物に６０℃で滴下した。混合物を２時間還流した。混合物を冷却して、沈殿物を得た。沈殿物を濾取し、ＭｅＯＨに懸濁して、６−［５−アミノ−３−フェニル−６−（フェニルエチニル）−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１０４ｍｇ）を得た。
m.p. : 239-241℃ (MeOH懸濁液)
IR (KBr) : 3477, 3267, 3126, 2195, 1660, 1624, 1587, 1502 cm-1
質量分析 (ESI) : 837 (2M+Na)+, 430 (M+Na)+, 408 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.74 (6H, d, J=6.60 Hz), 4.89 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.97 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.19 (2H, brs), 7.36-7.40 (5H, m), 7.44-7.51 (3H, m), 7.75-7.81 (2H, m), 7.84 (1H, d, J=9.60 Hz)
実施例７１
ヨウ化銅（Ｉ）（７．５ｍｇ）とジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２７．４ｍｇ）の存在下に、トリエチルアミン（０．１１９２ｍｌ）を、６−（５−アミノ−６−ブロモ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（３００ｍｇ）とエチニル（トリメチル）シラン（８５．６ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）中の混合物に６０℃で滴下した。混合物を２時間還流した。水を添加後、有機層を採取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、残留物を得た。残留物を、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（６０：４０ｖ／ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、固形物を得た。固形物をアセトンとｎ−ヘキサンの混合物から結晶化して、６−｛５−アミノ−６−［３−（メトキシメトキシ）−１−プロピン−１−イル］−３−フェニル−２−ピラジニル｝−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（２３３ｍｇ）を得た。
m.p.: 133-135℃
IR (KBr) : 3471, 3275, 3113, 2969, 1662, 1628, 1589, 1506 cm-1
質量分析 (ESI) : 428 (M+Na)+, 406 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.82 (6H, d, J=6.60 Hz), 3.45 (3H, s), 4.56 (2H, s), 4.82 (2H, s), 5.06 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 5.40 (2H, brs), 6.94 (1H, d, J=9.58 Hz), 7.31-7.39 (5H, m), 7.78 (1H, d, J=9.58 Hz)
下記の２個の化合物を実施例７１と同様の方法にしたがって得た。
実施例７２
６−［５−アミノ−６−（１−シクロヘキセン−１−イルエチニル）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 231-233℃
IR (KBr) : 3471, 3275, 3138, 2181, 1662, 1626, 1591 cm-1
質量分析 (ESI) : 434 (M+Na)+, 412 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.82 (6H, d, J=6.60 Hz), 1.63-1.76 (4H, m), 2.17-2.30 (4H, m), 5.06 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 5.27 (2H, brs), 6.38-6.43 (1H, m), 6.93 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.27-7.38 (5H, m), 7.78 (1H, d, J=9.56 Hz)
実施例７３
６−｛５−アミノ−６−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチニル］−３−フェニル−２−ピラジニル｝−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 238-240℃
IR (KBr) : 3471, 3261, 3178, 2220, 1647, 1614, 1579, 1508 cm-1
質量分析 (ESI) : 452 (M+Na)+, 430 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.82 (6H, d, J=6.62 Hz), 1.22-2.18 (10H, m), 5.06 (1H, 7-plet, J=6.62 Hz), 5.32 (2H, brs), 6.96 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.27-7.38 (5H, m), 7.78 (1H, d, J=9.56 Hz)
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.73 (6H, d, J=6.60 Hz), 1.17-1.99 (10H, m), 4.88 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 5.68 (1H, s), 6.92 (2H, brs), 6.94 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.33-7.41 (5H, m), 7.79 (1H, d, J=9.60 Hz)
実施例７４
ヨウ化銅（Ｉ）（３．７ｍｇ）とジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１３．７ｍｇ）の存在下に、トリエチルアミン（０．０５９６ｍｌ）を、６−（５−アミノ−６−ブロモ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１５０ｍｇ）と２−エチニルピリジン（０．０４３１ｍｌ）の１，２−ジクロロエタン（１．５ｍｌ）中の混合物に３０〜３５℃で滴下した。混合物を同温で１８時間攪拌した。水を反応混合物に加えて、固形物を得た。固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃのみ）で精製して、固形物を得た。固形物をアセトンに懸濁して、６−［５−アミノ−３−フェニル−６−（２−ピリジルエチニル）−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（８８ｍｇ）を得た。
m.p. : 245.5-247℃
IR (KBr) : 3469, 3261, 3134, 3124, 2208, 1658, 1621, 1585, 1558, 1531, 1504 cm-1
質量分析 (ESI) : 431 (M+Na)+
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.74 (6H, d, J=6.64 Hz), 4.89 (1H, 7-plet, J=6.64 Hz), 6.97 (1H, d, J=9.57 Hz), 7.26 (2H, brs), 7.35-7.51 (6H, m), 7.85 (1H, d, J=9.57 Hz), 7.87-7.96 (2H, m), 8.64-8.68 (1H, m)
実施例７５
ヨウ化銅（Ｉ）（３．７ｍｇ）とジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１３．７ｍｇ）の存在下に、トリエチルアミン（０．０５９６ｍｌ）を、６−（５−アミノ−６−ブロモ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１５０ｍｇ）と５−エチニル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４５．４ｍｇ）のＴＨＦ（１．５ｍｌ）中の混合物に５０℃で滴下した。混合物を２時間還流した。水を反応混合物に加えて、固形物を得た。固形物を、ＭｅＯＨとＥｔＯＡｃの混合物（２：９８ｖ／ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６−｛５−アミノ−６−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチニル］−３−フェニル−２−ピラジニル｝−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを固形物（１３５ｍｇ）として得た。
m.p. : >250℃
IR (KBr) : 3473, 3275, 3141, 3074, 2195, 1658, 1630, 1587, 1518 cm-1
質量分析 (ESI) : 845 (2M+Na)+, 434 (M+Na)+, 412 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.83 (6H, d, J=6.64 Hz), 3.86 (3H, s), 5.07 (1H, 7-plet, J=6.64 Hz), 5.36 (2H, brs), 6.96 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.28-7.41 (5H, m), 7.6 (1H, brs), 7.79 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.86 (1H, brs)
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.74 (6H, d, J=6.60 Hz), 3.77 (3H, s), 4.89 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.96 (1H, d, J=9.61 Hz), 7.14 (2H, brs), 7.34-7.42 (5H, m), 7.51 (1H, brs), 7.82 (1H, d, J=9.61 Hz), 7.84 (1H, brs)
実施例７６
氷冷下に、１２ＮＮａＯＨ水溶液（０．９ｍｌ）を、６−｛５−アミノ−３−フェニル−６−［（トリメチルシリル）エチニル］−２−ピラジニル｝−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（９０８ｍｇ）の、アセトニトリル（０．９ｍｌ）とＴＨＦ（１．８ｍｌ）の混合物中の溶液に滴下した。混合物を２５〜３０℃で１時間攪拌し、６ＮＨＣｌで中和し、ＣＨＣｌ３で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、シロップを得た。シロップを、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（３０：７０ｖ／ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６−（５−アミノ−６−エチニル−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを固形物（１９６ｍｇ）として得た。
m.p. : 217℃ (分解) (アセトン ｎ−ヘキサン)
IR (KBr) : 3469, 3297, 3140, 2102, 1657, 1620, 1585 cm-1
質量分析 (ESI) : 685 (2M+Na)+, 354 (M+Na)+, 332 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.81 (6H, d, J=6.63 Hz), 3.59 (1H, s), 5.06 (1H, 7-plet, J=6.63 Hz), 5.33 (2H, brs), 6.94 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.30-7.39 (5H, m), 7.79 (1H, d, J=9.56 Hz)
実施例７７
ヨウ化銅（Ｉ）（４．３ｍｇ）とジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１５．７ｍｇ）の存在下に、トリエチルアミン（０．０６８５ｍｌ）を、６−（５−アミノ−６−ブロモ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１５０ｍｇ）とエチニルベンゼン（０．００５４ｍｌ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の混合物に７５〜８０℃で滴下した。混合物を同温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加えて、固形物を得た。固形物を、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（４０：６０ｖ／ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、固形物を得た。固形物をアセトンに懸濁して、６−［５−アミノ−３−フェニル−６−（フェニルエチニル）−２−ピラジニル］−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（９６ｍｇ）を得た。
m.p. : 234-236℃
IR (KBr) : 3465, 3278, 2195, 1666, 1626, 1587 cm-1
質量分析 (ESI) : 402 (M+Na)+
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 3.46 (3H, s), 6.90 (1H, d, J=9.68 Hz), 7.20 (2H, brs), 7.39 (5H, s), 7.43-7.57 (4H, m), 7.74-7.82 (2H, m)
実施例７８
窒素雰囲気下に、Ｎａ２ＣＯ３（２２０ｍｇ）の水（１．６ｍｌ）中の溶液を、６−（５−アミノ−６−ブロモ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（２００ｍｇ）、フェニルホウ素酸（１５８ｍｇ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８ｍｇ）のジオキサン（６ｍｌ）中の懸濁液に加え、混合物を１００〜１０５℃で２時間攪拌した。水（６ｍｌ）を添加後、沈殿物を濾取し、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（６０：４０ｖ／ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、固形物を得た。固形物をアセトンに懸濁し、濾取して、６−（５−アミノ−３，６−ジフェニル−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１５０ｍｇ）を得た。
m.p. : 225-226℃
IR (KBr) : 3489, 3105, 1660, 1624, 15191, 1506 cm-1
質量分析 (ESI) : 406 (M+Na)+, 384 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.84 (6H, d, J=6.70 Hz), 4.97-5.17 (3H, m), 6.94 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.32-7.55 (8H, m), 7.80-7.90 (3H, m)
下記の１１個の化合物を実施例７８と同様の方法にしたがって得た。
実施例７９
６−［５−アミノ−３−フェニル−６−（３−チエニル）−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 228-230℃
IR (KBr) : 3479, 3124, 2979, 1657, 1624, 1591, 1527, 1504 cm-1
質量分析 (ESI) : 412 (M+Na)+, 390 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) :0.84 (6H, d, J=6.60 Hz), 5.08 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 5.16 (2H, brs), 6.95 (1H, d, J=9.54 Hz), 7.33-7.44 (5H, m), 7.49-7.53 (1H, m), 7.64-7.68 (1H, m), 7.67-7.90 (2H, m)
実施例８０
６−［５−アミノ−３−フェニル−６−（２−チエニル）−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 181-183℃
IR (KBr) : 3168, 1630, 1576, 1523, 1504 cm-1
質量分析 (ESI) : 801 (2M+Na)+, 412 (M+Na)+, 390 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.83 (6H, d, J=6.65 Hz), 5.07 (1H, 7-plet, J=6.65 Hz), 6.21 (2H, brs), 6.98 (1H, d, J=9.63 Hz), 7.20 (1H, dd, J=3.71, 5.12 Hz), 7.33-7.43 (5H, m), 7.48-7.52 (1H, m), 7.64-7.67 (1H, m), 7.91 (1H, d, J=9.63 Hz)
実施例８１
６−［５−アミノ−６−（３−フリル）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 233-235℃
IR (KBr) : 3494, 3267, 3113, 2979, 1657, 1622, 1589, 1514 cm-1
質量分析 (ESI) : 396 (M+Na)+, 374 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.84 (6H, d, J=6.60 Hz), 4.99-5.16 (3H, m), 6.96 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.02 (1H, s), 7.30-7.44 (5H, m), 7.58-7.61 (1H, m), 7.86 (1H, d, J=9.56 Hz), 8.05 (1H, s)
実施例８２
６−［５−アミノ−３−フェニル−６−（４−ピリジル）−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 222-224℃
IR (KBr) : 3325, 3197, 1658, 1653, 1641, 1587, 1556, 1531, 1506 cm-1
質量分析 (ESI) : 791 (2M+Na)+, 407 (M+Na)+, 385 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.84 (6H, d, J=6.60 Hz), 5.08 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 5.15 (2H, brs), 6.97 (1H, d, J=9.58 Hz), 7.30-7.48 (5H, m), 7.88-7.93 (3H, m), 8.77-8.81 (2H, m)
実施例８３
６−［５−アミノ−６−（６−メトキシ−３−ピリジル）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 230-232.5℃
IR (KBr) : 3425, 3329, 3201, 2974, 1657, 1626, 1585, 1539, 1506 cm-1
質量分析 (ESI) : 851 (2M+Na)+, 437 (M+Na)+, 415 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.84 (6H, d, J=6.60 Hz), 4.02 (3H, s), 4.99-5.15 (3H, m), 6.91 (1H, d, J=8.58 Hz), 6.94 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.30-7.46 (5H, m), 7.84 (1H, d, J=9.56 Hz), 8.06 (1H, dd, J=2.48, 8.58 Hz), 8.68 (1H, d, J=2.48 Hz)
実施例８４
６−［５−アミノ−３−フェニル−６−（３−ピリジル）−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 224-225.5℃
IR (KBr) : 3394, 3330, 3167, 1647, 1585, 1531, 1506 cm-1
質量分析 (ESI) : 791 (2M+Na)+, 407 (M+Na)+, 385 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.74 (6H, d, J=6.60 Hz), 4.90 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.83 (2H, brs), 6.96 (1H, d, J=9.65 Hz), 7.32-7.42 (5H, m), 7.54 (1H, dd, J=4.75, 7.95 Hz), 7.92 (1H, d, J=9.65 Hz), 8.17-8.24 (1H, m), 8.65 (1H, dd, J=1.65, 4.75 Hz), 9.00 (1H, d, J=1.65 Hz)
実施例８５
６−（５−アミノ−３，６−ジフェニル−２−ピラジニル）−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 220-221.5℃
IR (KBr) : 3494, 3477, 3269, 3143, 1662, 1618, 1585, 1508 cm-1
質量分析 (ESI) : 733 (2M+Na)+, 378 (M+Na)+, 356 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 3.55 (3H, s), 5.11 (2H, brs), 6.85 (1H, d, J=9.68 Hz), 7.36-7.58 (9H, m), 7.57-7.84 (2H, m)
実施例８６
６−［５−アミノ−３−フェニル−６−（２−チエニル）−２−ピラジニル］−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 177℃ (分解)
IR (KBr) : 3417, 3303, 3188, 1645, 1574, 1525, 1502 cm-1
質量分析 (ESI) : 745 (2M+Na)+, 384 (M+Na)+, 362 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 3.34 (3H, s), 6.88 (2H, brs), 6.97 (1H, d, J=9.62 Hz), 7.22 (1H, dd, J=3.75, 5.05 Hz), 7.35-7.47 (5H, m), 7.68-7.74 (2H, m), 7.82 (1H, m)
実施例８７
６−｛５−アミノ−３−フェニル−６−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］−２−ピラジニル｝−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 244.5-245℃
IR (KBr) : 3334, 3207, 1633, 1576, 1531, 1506 cm-1
質量分析 (ESI) : 432 (M+Na)+, 410 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.74 (6H, d, J=6.60 Hz), 4.90 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.98-7.03 (3H, m), 7.29-7.47 (8H, m), 7.60-7.79 (4H, m), 8.01 (1H, d, J=9.56 Hz)
実施例８８
６−［５−アミノ−６−（２−フリル）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 211-213℃
IR (KBr) : 3475, 3134, 1662, 1630, 1591, 1535, 1506 cm-1
質量分析 (ESI) : 396 (M+Na)+, 374 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) :0.84 (6H, d, J=6.60 Hz), 5.08 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 5.87 (2H, brs), 6.63-6.65 (1H, m), 6.97 (1H, d, J=9.58 Hz), 7.20-7.23 (1H, m), 7.32-7.41 (5H, m), 7.61-7.63 (1H, m), 7.86 (1H, d, J=9.58 Hz)
実施例８９
６−［５−アミノ−６−（２−フリル）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 186-188℃
IR (KBr) : 3471, 3290, 3155, 1658, 1626, 1583, 1535, 1512 cm-1
質量分析 (ESI) : 713 (2M+Na)+, 368 (M+Na)+, 346 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 3.36 (3H, s), 6.72-6.76 (1H, m), 6.93 (1H, d, J=9.58 Hz), 6.96 (2H, brs), 7.20-7.23 (1H, m), 7.35-7.44 (5H, m), 7.71 (1H, d, J=9.58 Hz), 7.90-7.91 (1H, m)
実施例９０
窒素雰囲気下に、炭酸ナトリウム（３３０ｍｇ）の水（２．４ｍｌ）中の溶液を、６−（５−アミノ−６−ブロモ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（３００ｍｇ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸第三級ブチル（５７３ｍｇ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２７ｍｇ）のジオキサン（６ｍｌ）中の懸濁液に加え、混合物を１００〜１０５℃で４時間攪拌した。水（３０ｍｌ）を添加後、沈殿物を濾取し、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（１０：９０ｖ／ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、固形物を得た。固形物をアセトンに懸濁し、濾取して、６−［５−アミノ−３−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（２１１ｍｇ）を得た。
m.p. : >250℃
IR (KBr) : 3384, 3305, 3209, 1657, 1591 cm-1
質量分析 (ESI) : 769 (2M+Na)+, 396 (M+Na)+, 374 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ) :0.74 (6H, d, J=6.60 Hz), 4.90 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.57 (2H, brs), 6.97 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.26-7.38 (5H, m), 7.98 (1H, d, J=9.60 Hz), 8.15 (1H, brs), 8.41 (1H, brs), 13.23 (1H, brs)
実施例９１
氷冷下に、水素化ホウ素ナトリウム（３０．７ｍｇ）を、４−［３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−５−フェニル−２−ピラジニル］−１−メチルピリジニウムヨージド（１４２ｍｇ）のＭｅＯＨ（４．２６ｍｌ）中の溶液に加え、混合物を同温で３０分間攪拌した。１ＮＨＣｌ（０．６ｍｌ）を添加後、ＭｅＯＨを減圧留去して、残留物を得た。残留物をＣＨＣｌ３に溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ＭｅＯＨとＥｔＯＡｃの混合物（５：９５ｖ／ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、固形物を得た。固形物をアセトンに懸濁し、濾取して、６−［５−アミノ−６−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジル）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１５ｍｇ）を得た。
m.p. : 209-211℃
IR (KBr) : 3411, 3323, 2978, 1662, 1630, 1585, 1527, 1502 cm-1
質量分析 (ESI) : 403 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.82 (6H, d, J=6.60 Hz), 2.60 (3H, s), 2.90-2.96 (4H, m), 3.64-3.40 (2H, m), 5.06 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 5.24 (2H, brs), 6.35 (1H, brs), 6.93 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.26-7.40 (5H, m), 7.78 (1H, d, J=9.60 Hz)
実施例９２
６−［５−アミノ−６−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジル）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
表題の化合物を実施例９１と同様の方法にしたがって得た。
m.p. : 191-193℃
IR (KBr) : 3433, 3271, 3159, 2780, 1657, 1622, 1587, 1529, 1506 cm-1
質量分析 (ESI) : 403 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.82 (6H, d, J=6.60 Hz), 2.60 (3H, s), 2.90-2.96 (4H, m), 3.64-3.40 (2H, m), 5.06 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 5.24 (2H, brs), 6.35 (1H, brs), 6.93 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.26-7.40 (5H, m), 7.78 (1H, d, J=9.60 Hz)
実施例９３
窒素雰囲気下に、６−［５−アミノ−３−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１２０ｍｇ）を、ＮａＨの懸濁液（油状物中６０％）（１４．２ｍｇ）に加え、混合物を２５〜３０℃で３０分間攪拌した。混合物を氷浴内で冷却し、ヨードメタン（０．１ｍｌ）を加えた。混合物を同温で３０分間、２０〜３０℃で１時間攪拌した。水（３．６ｍｌ）を添加後、沈殿物を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃのみ）で精製して、固形物を得た。固形物をアセトンに懸濁し、濾取して、６−［５−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（７０ｍｇ）を得た。
m.p. : 201-203℃
IR (KBr) : 3444, 3346, 1657, 1581, 1568, 1504 cm-1
質量分析 (ESI) : 797 (2M+Na)+, 410 (M+Na)+, 388 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.84 (6H, d, J=6.60 Hz), 4.02 (3H, s), 5.07 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 5.23 (2H, brs), 6.96 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.30-7.47 (5H, m), 7.84 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.99 (1H, s), 8.05 (1H, s)
実施例９４
酢酸パラジウム（８．７ｍｇ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（３５．３ｍｇ）と炭酸カリウム（２１５ｍｇ）の存在下に、６−（５−アミノ−６−ブロモ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（５０１ｍｇ）のブチルビニルエーテル（１．５ｍｌ）中の混合物を２０時間還流した。水を添加後、混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、シロップを得た。シロップを、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（５０：５０ｖ／ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、固形物を得た。固形物をアセトンに懸濁し、濾取して、６−（６−アセチル−５−アミノ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（２８ｍｇ）を得た。
m.p. : 234-236.5℃
IR (KBr) : 3419, 3278, 1672, 1662, 1591, 1537, 1508 cm-1
質量分析 (ESI) : 721 (2M+Na)+, 372 (M+Na)+, 350 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.82 (6H, d, J=6.70 Hz), 2.76 (3H, s), 5.07 (1H, 7-plet, J=6.70 Hz), 7.00 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.35-7.46 (5H, m), 7.85 (1H, d, J=9.60 Hz)
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.73 (6H, d, J=6.61 Hz), 2.67 (3H, s), 4.89 (1H, 7-plet, J=6.61 Hz), 7.03 (1H, d, J=9.65 Hz), 7.35-7.44 (5H, m), 7.97 (1H, d, J=9.65 Hz), 8.01 (2H, brs)
実施例９５
酢酸パラジウム（１４．６ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（３４．０ｍｇ）の存在下に、ジイソプロピルエチルアミン（０．６８７ｍｌ）を、６−（５−アミノ−６−ブロモ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（５０１ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中の混合物に加え、混合物を１００〜１０５℃で２０時間加熱した。水を添加後、沈殿物を濾取し、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（５０：５０ｖ／ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、固形物を得た。固形物をアセトンに懸濁し、濾取して、３−［３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−５−フェニル−２−ピラジニル］アクリル酸エチル（９５ｍｇ）を得た。
m.p. : 233-236℃
IR (KBr) : 3421, 3319, 3197, 1697, 1653, 1581, 1541 cm-1
質量分析 (ESI) : 833 (2M+Na)+, 428 (M+Na)+
1H NMR (CDCl3, δ) : E-異性体 ; 0.82 (6H, d, J=6.56 Hz), 1.36 (3H, t, J=7.18 Hz), 4.29 (2H, q, J=7.18 Hz), 4.97-5.12 (3H, m), 6.98 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.04 (1H, d, J=15.36 Hz), 7.30-7.49 (5H, m), 7.73 (1H, d, J=15.36 Hz), 7.88 (1H, d, J=9.56 Hz)
Z-異性体 ; 6.85 (1H, d, J=9.54 Hz)
実施例９６
６−（５−アミノ−６−ブロモ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１００ｍｇ）とベンジルアミン（０．０８５ｍｌ）のＤＭＡ（０．２ｍｌ）中の混合物を１２０〜１２５℃で５０時間加熱した。水（４ｍｌ）を添加後、デカンテーションにより水層を除去して、残留物を得た。残留物をＣＨＣｌ３に溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲル分取ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３のみ）で精製した。弱極性域から６−［５−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを固形物（１８ｍｇ）として得て、さらに強極性域から６−［５−アミノ−６−（ベンジルアミノ）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを固形物（６７ｍｇ）として得た。
６−［５−アミノ−６−（ベンジルアミノ）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 181-183.5℃
IR (KBr) : 3375, 3332, 3249, 3203, 1645, 1579, 1552, 1518 cm-1
質量分析 (ESI) : 847 (2M+Na)+, 435 (M+Na)+, 413 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.83 (6H, d, J=6.60 Hz), 4.68 (2H, d, J=5.24 Hz), 4.93-5.18 (1H, m), 6.84 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.17-7.45 (5H, m), 7.66 (1H, d, J=9.56 Hz)
６−［５−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 174-176℃
IR (KBr) : 3494, 3255, 3155, 3122, 2979, 1660, 1614, 1589, 1500 cm-1
質量分析 (ESI) : 723 (2M+Na)+, 373 (M+Na)+, 351 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.83 (6H, d, J=6.60 Hz), 2.91 (6H, s), 4.97 (2H, brs), 5.06 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.93 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.23-7.35 (5H, m), 7.81 (1H, d, J=9.56 Hz)
下記の化合物を実施例９６と同様の方法にしたがって得た。
実施例９７
６−｛５−アミノ−６−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−３−フェニル−２−ピラジニル｝−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 188.5-191.5℃
IR (KBr) : 3398, 3313, 3249, 3199, 1647, 1581, 1547, 1512 cm-1
質量分析 (ESI) : 907 (2M+Na)+, 465 (M+Na)+, 443 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.84 (6H, d, J=6.60 Hz), 3.80 (3H, s), 4.61 (2H, d, J=5.18 Hz), 4.95-5.13 (4H, m), 6.84-6.93 (3H, m), 7.17-7.36 (7H, m), 7.71 (1H, d, J=9.58 Hz)
実施例９８
６−｛５−アミノ−３−フェニル−６−［（２−ピリジルメチル）アミノ］−２−ピラジニル｝−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノンおよび６−［５−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
６−｛５−アミノ−３−フェニル−６−［（２−ピリジルメチル）アミノ］−２−ピラジニル｝−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 192-194℃
IR (KBr) : 3396, 3334, 3251, 3211, 1645, 1576, 1522 cm-1
質量分析 (ESI) : 849 (2M+Na)+, 436 (M+Na)+, 414 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.86 (6H, d, J=6.62 Hz), 4.84 (2H, d, J=3.94 Hz), 5.06 (1H, 7-plet, J=6.62 Hz), 6.26 (1H, brs), 6.89 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.18-7.45 (9H, m), 7.65 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.70-7.80 (1H, m), 8.51 (1H, d, J=4.42 Hz)
６−［５−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 174-176℃
IR (KBr) : 3494, 3255, 3155, 3122, 2979, 1660, 1614, 1589, 1500 cm-1
質量分析 (ESI) : 723 (2M+Na)+, 373 (M+Na)+, 351 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.83(6H, d, J=6.60 Hz), 2.91 (6H, s), 4.97 (2H, brs), 5.06 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.93 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.23-7.35 (5H, m), 7.81 (1H, d, J=9.56 Hz)
実施例９９
シールド管内で、６−（５−アミノ−６−ブロモ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１５０ｍｇ）とブチルアミン（０．１１６ｍｌ）の１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（０．３ｍｌ）中の混合物を１２０〜１２５℃で５０時間加熱した。水（３ｍｌ）を添加後、沈殿物を濾取し、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（５０：５０ｖ／ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、固形物を得た。固形物をアセトンに懸濁して、６−［５−アミノ−６−（ブチルアミノ）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（７１ｍｇ）を得た。
m.p. : 200-202℃
IR (KBr) : 3379, 3286, 3240, 3194, 1653, 1576, 1554, 1518 cm-1
質量分析 (ESI) : 779 (2M+Na)+, 401 (M+Na)+, 379 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.85 (6H, d, J=6.60 Hz), 0.99 (3H, t, J=7.22 Hz), 1.37-1.77 (4H, m), 3.45-3.57 (2H, m), 4.54 (1H, brs), 4.73 (2H, brs), 5.07 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.92 (1H, d, J=9.54 Hz), 7.19-7.33 (5H, m), 7.78 (1H, d, J=9.54 Hz)
実施例１００
６−［５−アミノ−６−（ブチルアミノ）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
表題の化合物を実施例９９と同様の方法にしたがって得た。
m.p. : 253-255℃
IR (KBr) : 3450, 3363, 3224, 1649, 1581, 1574, 1550, 1520, 1508 cm-1
質量分析 (ESI) : 373 (M+Na)+, 351 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.93 (3H, t, J=7.21 Hz), 1.30-1.50 (2H, m), 1.54-1.69 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.32-3.45 (2H, m), 6.36-6.44 (3H, m), 6.89 (1H, d, J=9.58 Hz), 7.18-7.29 (5H, m), 7.59 (1H, d, J=9.58 Hz)
実施例１０１
６−（５−アミノ−６−ブロモ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１５０ｍｇ）とアリルアミン（０．０８８１ｍｌ）の１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（０．３ｍｌ）中の混合物を１２０〜１２５℃で５０時間加熱した。水（３ｍｌ）を添加後、水層をデカンテーションにより除去して、残留物を得た。残留物をＣＨＣｌ３に溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、シロップを得た。シロップをアセトンとヘキサンの混合物から結晶化して、６−［６−（アリルアミノ）−５−アミノ−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（７１ｍｇ）を得た。
m.p. : 208-210℃
IR (KBr) : 3398, 3340, 3182, 1645, 1583, 1554, 1525 cm-1
質量分析 (ESI) : 747 (2M+Na)+, 385 (M+Na)+, 363 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.84 (6H, d, J=6.60 Hz), 4.11-4.20 (2H, m), 4.73-4.88 (3H, m), 5.06 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 5.15-5.37 (2H, m), 5.95-6.15 (1H, m), 6.92 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.20-7.33 (5H, m), 7.78 (1H, d, J=9.56 Hz)
下記の３０個の化合物を実施例１０１と同様の方法にしたがって得た。
実施例１０２
６−｛５−アミノ−６−［（２−メトキシエチル）アミノ］−３−フェニル−２−ピラジニル｝−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 208-209.5℃
IR (KBr) : 3398, 3340, 3180, 1651, 1579, 1554, 1525 cm-1
質量分析 (ESI) : 403 (M+Na)+, 381 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.86 (6H, d, J=6.62 Hz), 3.41 (3H, s), 3.63-3.77 (4H, m), 4.78 (2H, brs), 4.91 (1H, brs), 5.07 (1H, 7-plet, J=6.62 Hz), 6.92 (1H, d, J=9.54 Hz), 7.18-7.33 (5H, m), 7.74 (1H, d, J=9.54 Hz)
実施例１０３
６−（５−アミノ−３−フェニル−６−｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 204.5-207℃
IR (KBr) : 3398, 3342, 3238, 3203, 2933, 1653, 1579, 1552, 1522, 1512 cm-1
質量分析 (ESI) : 889 (2M+Na)+, 456 (M+Na)+, 434 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.85 (6H, d, J=6.60 Hz), 1.48-1.72 (6H, m), 2.47-2.55 (4H, m), 2.67-2.80 (2H, m), 3.53-3.65 (2H, m), 4.83 (2H, brs), 5.07 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 5.42 (1H, t, J=4.33 Hz), 6.90 (1H, d, J=9.54 Hz), 7.15-7.34 (5H, m), 7.75 (1H, d, J=9.54 Hz)
実施例１０４
６−（５−アミノ−６−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 230-232.5℃
IR (KBr) : 3394, 3363, 3211, 3188, 16449, 1579, 1554, 1525 cm-1
質量分析 (ESI) : 458 (M+Na)+, 436 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.85 (6H, d, J=6.62 Hz), 2.58-2.71 (4H, m), 2.79 (2H, t, J=5.81 Hz), 3.57-3.68 (2H, m), 3.75-3.82 (4H, m), 4.74 (2H, brs), 5.07 (1H, 7-plet, J=6.62 Hz), 5.24 (1H, t, J=4.39 Hz), 6.91 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.15-7.32 (5H, m), 7.74 (1H, d, J=9.56 Hz)
実施例１０５
６−｛５−アミノ−６−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−３−フェニル−２−ピラジニル｝−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 219-221℃
IR (KBr) : 3373, 3319, 3232, 3197, 2925, 1651, 1577, 1550, 1512 cm-1
質量分析 (ESI) : 859 (2M+Na)+, 441 (M+Na)+, 419 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.86 (6H, d, J=6.62 Hz), 0.84-2.30 (11H, m), 3.31-3.39 (2H, m), 4.79 (1H, brs), 4.89 (2H, brs), 5.07 (1H, 7-plet, J=6.62 Hz), 6.93 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.17-7.33 (5H, m), 7.76 (1H, d, J=9.56 Hz)
実施例１０６
６−（５−アミノ−３−フェニル−６−｛［２−（２−ピリジル）エチル］アミノ｝−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 204-206℃
IR (KBr) : 3396, 3342, 3251, 3205, 1647, 1577, 1523 cm-1
質量分析 (ESI) : 877 (2M+Na)+, 450 (M+Na)+, 428 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.85 (6H, d, J=6.60 Hz), 3.21 (2H, t, J=6.14 Hz), 3.90 (2H, t, J=6.14 Hz), 4.77 (2H, brs), 5.06 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.80 (1H, brs), 6.91 (1H, d, J=9.54 Hz), 7.16-7.35 (7H, m), 7.64-7.74 (1H, m), 7.76 (1H, d, J=9.54 Hz), 8.54 (1H, d, J=4.28 Hz)
実施例１０７
６−｛５−アミノ−６−［（１−ベンジル−４−ピペリジニル）アミノ］−３−フェニル−２−ピラジニル｝−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p.: 214-216.5℃
IR (KBr) : 3369, 3190, 2939, 1643, 1576, 1547, 1523 cm-1
質量分析 (ESI) : 518 (M+Na)+, 496 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.86 (6H, d, J=6.60 Hz), 1.52-2.32 (6H, m), 2.88-3.02 (2H, m), 3.58 (2H, s), 3.94-4.06 (1H, m), 4.48 (1H, d, J=6.84 Hz), 4.63 (2H, brs), 5.07 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.91 (1H, d, J=9.55 Hz), 7.17-7.36 (10H, m), 7.67 (1H, d, J=9.55 Hz)
実施例１０８
６−［５−アミノ−３−フェニル−６−（１−ピペリジニル）−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 183-185℃
IR (KBr) : 3450, 3265, 3161, 2935, 1666, 1614, 1589, 1502 cm-1
質量分析 (ESI) : 803 (2M+Na)+, 413 (M+Na)+, 391 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.83 (6H, d, J=6.60 Hz), 1.67-1.80 (6H, m), 3.16-3.24 (4H, m), 4.98 (2H, brs), 5.06 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.93 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.21-7.35 (5H, m), 7.80 (1H, d, J=9.56 Hz)
実施例１０９
６−｛５−アミノ−６−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−３−フェニル−２−ピラジニル｝−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 150-152℃
IR (KBr) : 3448, 3286, 3185, 2974, 1657, 1622, 1589, 1529 cm-1
質量分析 (ESI) : 442 (M+Na)+, 420 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.82 (3H, d, J=6.60 Hz), 0.87 (3H, d, J=6.60 Hz), 1.90-2.10 (1H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.40 (6H, s), 2.83-2.97 (1H, m), 3.50-3.75 (4H, m), 4.79 (2H, brs), 5.06 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.91 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.17-7.37 (5H, m), 7.77 (1H, d, J=9.56 Hz)
実施例１１０
６−［５−アミノ−６−（４−メトキシ−１−ピペリジニル）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 179-181℃
IR (KBr) : 3487, 3248, 3113, 1660, 1589, 1506 cm-1
質量分析 (ESI) : 863 (2M+Na)+, 443 (M+Na)+, 421 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.83 (6H, d, J=6.62 Hz), 1.70-1.85 (2H, m), 2.05-2.17 (2H, m), 2.96-3.09 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.41-3.61 (3H, m), 4.96-5.14 (3H, m), 6.92 (1H, d, J=9.54 Hz), 7.23-7.37 (5H, m), 7.78 (1H, d, J=9.54 Hz)
実施例１１１
Ｎ−｛１−［３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ− ３−ピリダジニル）−５−フェニル−２−ピラジニル］−４−ピペリジニル｝メタンスルホンアミド
m.p. : 220-222℃
IR (KBr) : 3411, 3257, 3156, 1662, 1626, 1593, 1506 cm-1
質量分析 (ESI) : 989 (2M+Na)+, 506 (M+Na)+, 484 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.83 (6H, d, J=6.60 Hz), 1.65-1.85 (2H, m), 2.14-2.23 (2H, m), 2.91-3.04 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.48-3.68 (3H, m), 4.68 (1H, d, J=7.58 Hz), 4.96-5.11 (3H, m), 6.94 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.22-7.36 (5H, m), 7.75 (1H, d, J=9.60 Hz)
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.73 (6H, d, J=6.60 Hz), 1.65-1.81 (2H, m), 1.91-2.00 (2H, m), 2.78-2.93 (2H, m), 2.96 (3H, s), 3.31-3.45 (1H, m), 3.54-3.64 (2H, m), 4.88 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.41 (2H, brs), 6.95 (1H, d, J=9.56Hz), 7.16-7.37 (5H, m), 7.83 (1H, d, J=9.56Hz)
実施例１１２
６−［５−アミノ−３−フェニル−６−（１−ピペラジニル）−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 157-159℃
IR (KBr) : 3446, 3321, 1651, 1579, 1541, 1506 cm-1
質量分析 (ESI) : 805 (2M+Na)+, 414 (M+Na)+, 392 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.86 (6H, d, J=6.60 Hz), 3.07-3.16 (4H, m), 3.22-3.30 (4H, m), 4.86 (2H, brs), 5.06 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.93 (1H, d, J=9.54 Hz), 7.23-7.35 (5H, m), 7.79 (1H, d, J=9.54 Hz)
実施例１１３
６−［５−アミノ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 155-157℃
IR (KBr) : 3440, 3261, 3132, 2968, 1664, 1622, 1587, 1506 cm-1
質量分析 (ESI) : 833 (2M+Na)+, 428 (M+Na)+, 406 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.83 (6H, d, J=6.60 Hz), 2.43 (3H, s), 2.64-2.71 (4H, m), 3.32-3.39 (4H, m), 4.84 (2H, brs), 5.06 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.93 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.22-7.36 (5H, m), 7.78 (1H, d, J=9.56 Hz)
実施例１１４
６−｛５−アミノ−３−フェニル−６−［４−（２−ピリジルメチル）−１−ピペラジニル］−２−ピラジニル｝−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 88-91℃
IR (KBr) : 3384, 3294, 3136, 1660, 1633, 1587, 1504 cm-1
質量分析 (ESI) : 505 (M+Na)+, 483 (M+H)+
0.83 (6H, d, J=6.60 Hz), 2.75-2.82 (4H, m), 3.32-3.42 (4H, m), 3.82 (2H, s), 4.85 (2H, brs), 5.06 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.92 (1H, d, J=9.62 Hz), 7.18-7.36 (6H, m), 7.48-7.54 (1H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 7.78 (1H, d, J=9.62 Hz), 8.58-8.62 (1H, m)
実施例１１５
６−［５−アミノ−３−フェニル−６−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 193-195℃
IR (KBr) : 3404, 3278, 3182, 1652, 1624, 1583, 1558, 1539 cm-1
質量分析 (ESI) : 490 (M+Na)+, 468 (M+H)+
0.84 (6H, d, J=6.60 Hz), 3.36-3.51 (8H, m), 4.93 (2H, brs), 5.06 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.87-7.07 (4H, m), 7.26-7.39 (7H, m), 7.80 (1H, d, J=9.60 Hz)
実施例１１６
６−｛５−アミノ−６−［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−３−フェニル−２−ピラジニル｝−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 194-196℃
IR (KBr) : 3437, 3261, 3130, 2974, 2835, 1672, 1618, 1593, 1510 cm-1
質量分析 (ESI) : 520 (M+Na)+, 498 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.83 (6H, d, J=6.60 Hz), 3.25-3.33 (4H, m), 3.44-3.51 (4H, m), 3.78 (3H, s), 4.91 (2H, brs), 5.07 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.85-7.05 (5H, m), 7.23-7.39 (5H, m), 7.80 (1H, d, J=9.54 Hz)
実施例１１７
６−［６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−５−アミノ−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 221-225℃
IR (KBr) : 3359, 3290, 3170, 1664, 1649, 1626, 1591, 1541, 1504 cm-1
質量分析 (ESI) : 456 (M+Na)+, 434 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.83 (6H, d, J=6.60 Hz), 2.17 (3H, s), 3.21-3.34 (4H, m), 3.61-3.71 (2H, m), 3.79-3.85 (2H, m), 4.96-5.15 (3H, m), 6.93 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.28-7.37 (5H, m), 7.74 (1H, d, J=9.56 Hz)
実施例１１８
６−［５−アミノ−６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 205-207.5℃
IR (KBr) : 3477, 3444, 3267, 3132, 1662, 1620, 1589, 1504 cm-1
質量分析 (ESI) : 885 (2M+Na)+, 454 (M+Na)+, 432 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.83 (3H, d, J=6.60 Hz), 0.84 (3H, d, J=6.60 Hz), 1.50-1.62 (1H, m), 1.80-2.00 (3H, m), 2.27-2.90 (3H, m), 2.78-2.90 (1H, m), 3.06-3.25 (3H, m), 3.63-3.80 (2H, m), 4.84 (2H, brs), 5.06 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.93 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.20-7.35 (5H, m), 7.77 (1H, d, J=9.56 Hz)
実施例１１９
６−［５−アミノ−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 235-238℃
IR (KBr) : 3469, 3261, 3157, 3130, 1664, 1616, 1593, 1506 cm-1
質量分析 (ESI) : 441 (M+Na)+, 419 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.73 (6H, d, J=6.60 Hz), 1.79-1.86 (2H, m), 2.08-2.20 (2H, m), 2.95-3.02 (2H, m), 3.32-3.40 (2H, m), 4.39 (2H, brs), 4.88 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.16 (2H, brs), 6.95 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.21-7.38 (5H, m), 7.84 (1H, d, J=9.60 Hz)
実施例１２０
６−｛５−アミノ−６−［（２−メトキシエチル）アミノ］−３−フェニル−２−ピラジニル｝−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 231-232.5℃
IR (KBr) : 3383, 3313, 3201, 1649, 1585, 1576, 1548 cm-1
質量分析 (ESI) : 375 (M+Na)+, 353 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 3.42 (3H, s), 3.57 (3H, s), 3.61-3.77 (4H, m), 4.74 (2H, brs), 4.85 (1H, brs), 6.82 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.26-7.36 (5H, m), 7.43 (1H, d, J=9.56 Hz)
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 3.30 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.55-3.63 (4H, m), 6.48 (2H, brs), 6.57 (1H, brs), 6.88 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.20-7.31 (5H, m), 7.59 (1H, d, J=9.60 Hz)
実施例１２１
６−（５−アミノ−３−フェニル−６−｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝−２−ピラジニル）−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 155-157℃
IR (KBr) : 3396, 3249, 3174, 2933, 1645, 1579, 1556 cm-1
質量分析 (ESI) : 428 (M+Na)+, 406 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 1.47-1.73 (6H, m), 2.38-2.51 (4H, m), 2.68 (2H, t, J=5.79 Hz), 3.55-3.65 (2H, m), 3.58 (3H, s), 4.88 (2H, brs), 5.44 (1H, t, J=4.45 Hz), 6.79 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.26-7.36 (5H, m), 7.40 (1H, d, J=9.56 Hz)
実施例１２２
６−（５−アミノ−６−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 226-229℃
IR (KBr) : 3388, 3330, 3307, 3215, 1649, 1577, 1572, 1545, 1516 cm-1
質量分析 (ESI) : 430 (M+Na)+, 408 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 2.61-2.69 (2H, m), 2.77-2.86 (2H, m), 3.52-3.71 (4H, m), 3.58 (3H, s), 3.78-3.85 (4H, m), 4.79 (2H, brs), 5.35 (1H, brs), 6.80 (1H, d, J=9.58 Hz), 7.26-7.42 (6H, m)
実施例１２３
６−｛５−アミノ−６−［（２−アニリノエチル）アミノ］−３−フェニル−２−ピラジニル｝−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 181-183℃
IR (KBr) : 3394, 3327, 3188, 1645, 1572, 1506 cm-1
質量分析 (ESI) : 849 (2M+Na)+, 436 (M+Na)+, 414 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 3.47 (2H, t, J=5.64 Hz), 3.59 (3H, s), 3.75-3.86 (2H, m), 5.02 (2H, brs), 5.27 (1H, brs), 6.64-6.82 (4H, m), 7.12-7.20 (2H, m), 7.27-7.46 (7H, m)
実施例１２４
６−｛５−アミノ−６−［（２−フリルメチル）アミノ］−３−フェニル−２−ピラジニル｝−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 249-252℃
IR (KBr) : 3438, 3348, 1647, 1574, 1554, 1522, 1504 cm-1
質量分析 (ESI) : 397 (M+Na)+, 375 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 3.53 (3H, s), 4.69 (2H, d, J=5.26 Hz), 4.86 (1H, brs), 5.19 (2H, brs), 6.31-6.37 (1H, m), 6.84 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.26-7.38 (7H, m), 7.50 (1H, d, J=9.56 Hz)
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 3.32 (3H, s), 4.61 (2H, d, J=5.10 Hz), 6.36-6.44 (2H, m), 6.49 (2H, brs), 6.86-6.94 (2H, m), 7.25-7.30 (5H, m), 7.58-7.64 (2H, m)
実施例１２５
６−｛５−アミノ−３−フェニル−６−［（２−フェニルエチル）アミノ］−２−ピラジニル｝−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 232-234℃
IR (KBr) : 3375, 3311, 3251, 3157, 1643, 1572, 1547, 1527 cm-1
質量分析 (ESI) : 819 (2M+Na)+, 421 (M+Na)+, 399 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 3.01 (2H, t, J=7.02 Hz), 3.58 (3H, s), 3.74-3.85 (2H, m), 4.65 (1H, brs), 4.75 (2H, brs), 6.83 (1H, d, J=9.58 Hz), 7.19-7.37 (10H, m), 7.50 (1H, d, J=9.58 Hz)
実施例１２６
６−｛５−アミノ−３−フェニル−６−［（３−フェニルプロピル）アミノ］−２−ピラジニル｝−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 196-197.5℃
IR (KBr) : 3429, 3365, 1651, 1583, 1568, 1543, 1520 cm-1
質量分析 (ESI) : 847 (2M+Na)+, 435 (M+Na)+, 413 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 1.96-2.19 (2H, m), 2.78 (2H, t, J=7.41 Hz), 3.51-3.73 (2H, m), 3.56 (3H, s), 4.52 (1H, brs), 4.62 (2H, brs), 6.82 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.17-7.40 (10H, m), 7.44 (1H, d, J=9.60 Hz)
実施例１２７
６−（５−アミノ−３−フェニル−６−｛［２−（２−ピリジル）エチル］アミノ｝−２−ピラジニル）−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 224-227℃
IR (KBr) : 3404, 3356, 3188, 1651, 1585, 1570, 1543 cm-1
質量分析 (ESI) : 422 (M+Na)+, 400 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 3.18 (2H, t, J=6.18 Hz), 3.56 (3H, s), 3.85-3.94 (2H, m), 4.79 (2H, brs), 5.86 (1H, brs), 6.81 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.14-7.34 (7H, m), 7.45 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.62-7.71 (1H, m), 8.51-8.56 (1H, m)
実施例１２８
６−｛５−アミノ−６−［（１−ベンジル−３−ピロリジニル）アミノ］−３−フェニル−２−ピラジニル｝−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 183-185℃
IR (KBr) : 3384, 3226, 1647, 1576, 1550, 1520 cm-1
質量分析 (ESI) : 476 (M+Na)+, 454 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 1.75-1.83 (1H, m), 2.36-2.52 (2H, m), 2.76-2.82 (2H, m), 2.91-3.02 (1H, m), 3.51 (3H, s), 3.70 (2H, s), 4.63-4.73 (3H, m), 5.05 (1H, d, J=7.42 Hz), 6.83 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.26-7.41 (10H, m), 7.48 (1H, d, J=9.60 Hz)
実施例１２９
６−｛５−アミノ−６−［（１−ベンジル−４−ピペリジニル）アミノ］−３−フェニル−２−ピラジニル｝−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 191-194℃
IR (KBr) : 3373, 3238, 2943, 1649, 1576, 1549, 1520, 1508 cm-1
質量分析 (ESI) : 490 (M+Na)+, 468 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.82-0.91 (1H, m), 1.55-1.77 (2H, m), 2.12-2.49 (3H, m), 2.90-2.99 (2H, m), 3.52 (3H, s), 3.60 (2H, s), 3.94-4.07 (1H, m), 4.60 (1H, d, J=6.84 Hz), 4.71 (2H, brs), 6.84 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.26-7.42 (10H, m), 7.47 (1H, d, J=9.60 Hz)
実施例１３０
６−［５−アミノ−３−フェニル−６−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−２−ピラジニル］−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 155-157℃
IR (KBr) : 3454, 3292, 3182, 3126, 2841, 1655, 1599, 1579, 1508 cm-1
質量分析 (ESI) : 901 (2M+Na)+, 462 (M+Na)+, 440 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 3.35-3.52 (8H, m), 3.54 (3H, s), 4.95 (2H, brs), 6.84-7.05 (4H, m), 7.26-7.39 (7H, m), 7.57 (1H, d, J=9.58 Hz)
実施例１３１
６−［５−アミノ−６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 177-179℃
IR (KBr) : 3491, 3373, 3126, 2952, 1668, 1657, 1616, 1583, 1508 cm-1
質量分析 (ESI) : 404 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 1.53-2.02 (4H, m), 2.27-2.63 (3H, m), 2.77-2.91 (1H, m), 3.05-3.27 (3H, m), 3.49 (3H, s), 3.63-3.80 (2H, m), 4.85 (2H, brs), 6.87 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.26-7.38 (5H, m), 7.57 (1H, d, J=9.60 Hz)
実施例１３２
６−（５−アミノ−６−ブロモ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１５０ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（０．１２７ｍｌ）の１，２−ジメチル−２−イミダゾリジノン（０．３ｍｌ）中の混合物を１２０〜１２５℃で５０時間加熱した。水（３ｍｌ）を添加後、混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（６０：４０ｖ／ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロマトレックス(R)ＮＨ］で精製して、シロップを得た。シロップをアセトンとｎ−ヘキサンの混合物から結晶化して、６−（５−アミノ−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（３６ｍｇ）を得た。
m.p. : 188-189℃
IR (KBr) : 3415, 3342, 2974, 1649, 1577, 1508 cm-1
質量分析 (ESI) : 416 (M+Na)+, 394 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.86 (6H, d, J=6.60 Hz), 2.40 (6H, s), 2.17-2.78 (2H, t, J=5.69 Hz), 3.55-3.68 (2H, m), 4.82 (2H, brs), 5.07 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 5.35 (1H, t, J=4.56 Hz), 6.90 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.18-7.32 (5H, m), 7.74 (1H, d, J=9.56 Hz)
実施例１３３
６−（５−アミノ−６−ブロモ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１５０ｍｇ）とＮ−（２−アミノエチル）アセトアミド（０．１１２ｍｌ）の１，２−ジメチル−２−イミダゾリジノン（０．３ｍｌ）中の混合物を１２０〜１２５℃で５０時間加熱した。水（３ｍｌ）を添加後、水層をデカンテーションにより除去して、残留物を得た。残留物をＣＨＣｌ３に溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、ＭｅＯＨとＥｔＯＡｃの混合物（３：９７ｖ／ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、固形物を得た。固形物をアセトンに懸濁して、Ｎ−（２−｛［３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−５−フェニル−２−ピラジニル］アミノ｝エチル）アセトアミド（２８ｍｇ）を得た。
m.p. : 147-149℃
IR (KBr) : 3433, 3369, 3253, 1645, 1577, 1550, 1525 cm-1
質量分析 (ESI) : 430 (M+Na)+, 408 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.84 (6H, d, J=6.60 Hz), 1.94 (3H, s), 3.48-3.66 (4H, m), 5.06 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.63 (1H, brs), 6.80 (1H, brs), 6.91 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.26-7.38 (5H, m), 7.70 (1H, d, J=9.56 Hz)
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.74 (6H, d, J=6.60 Hz), 1.81 (3H, s), 3.28-3.48 (4H, m), 4.88 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.39 (2H, brs), 6.58 (1H, t, J=5.03 Hz), 6.92 (1H, d, J=9.58 Hz), 7.12-7.33 (5H, m), 7.83 (1H, d, J=9.58 Hz), 7.98 (1H, t, J=5.30 Hz)
下記の１０個の化合物を実施例１３３と同様の方法にしたがって得た。
実施例１３４
６−｛５−アミノ−６−［（２−フリルメチル）アミノ］−３−フェニル−２−ピラジニル｝−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 206.5-209℃
IR (KBr) : 3396, 3336, 3251, 3205, 1647, 1577, 1523 cm-1
質量分析 (ESI) : 827 (2M+Na)+, 425 (M+Na)+, 403 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.85 (6H, d, J=6.62 Hz), 4.69 (2H, d, J=5.26 Hz), 4.96-5.21 (4H, m), 6.29-6.37 (2H, m), 6.91 (1H, d, J=9.54 Hz), 7.18-7.38 (6H, m), 7.76 (1H, d, J=9.54 Hz)
実施例１３５
６−｛５−アミノ−３−フェニル−６−［（２−フェニルエチル）アミノ］−２−ピラジニル｝−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 204.5-207℃
IR (KBr) : 3394, 3356, 3199, 1647, 1577, 1550, 1523 3369, 3334, 3240, 3197, 1647, 1576, 1554, 1523, 1508 cm-1
質量分析 (ESI) : 875 (2M+Na)+, 449 (M+Na)+, 427 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.85 (6H, d, J=6.62 Hz), 3.01 (2H, t, J=7.06 Hz), 3.73-3.83 (2H, m), 4.82-5.14 (4H, m), 6.91 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.17-7.38 (10H, m), 7.78 (1H, d, J=9.56 Hz)
実施例１３６
６−｛５−アミノ−３−フェニル−６−［（３−フェニルプロピル）アミノ］−２−ピラジニル｝−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 185.5-187℃
IR (KBr) : 3394, 3356, 3199, 1647, 1577, 1550, 1523 cm-1
質量分析 (ESI) : 903 (2M+Na)+, 463 (M+Na)+, 441 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.83 (6H, d, J=6.60 Hz), 1.98-2.18 (2H, m), 2.78 (2H, t, J=7.39 Hz), 3.50-3.62 (2H, m), 4.71 (1H, brs), 4.86 (2H, brs), 5.05 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.90 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.17-7.35 (10H, m), 7.68 (1H, d, J=9.56 Hz)
実施例１３７
６−［５−アミノ−６−（シクロヘキシルアミノ）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 227-228.5℃
IR (KBr) : 3396, 3367, 3340, 3178, 1649, 1579, 1547, 1522 cm-1
質量分析 (ESI) : 831 (2M+Na)+, 427 (M+Na)+, 405 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.86 (6H, d, J=6.60 Hz), 1.14-2.18 (10H, m), 3.90-4.05 (1H, m), 4.60-4.75 (1H, m), 4.95-5.15 (3H, m), 6.92 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.18-7.33 (5H, m), 7.71 (1H, d, J=9.56 Hz)
実施例１３８
６−｛５−アミノ−６−［（１−ベンジル−３−ピロリジニル）アミノ］−３−フェニル−２−ピラジニル｝−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 86-91℃
IR (KBr) : 3363, 3240, 2970, 2792, 1645, 1576, 1550, 1516 cm-1
質量分析 (ESI) : 985 (2M+Na)+, 504 (M+Na)+, 482 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.84 (3H, d, J=6.60 Hz), 0.86 (3H, d, J=6.60 Hz), 2.35-3.10 (7H, m), 3.75 (2H, s), 4.75 (2H, brs), 4.95-5.25 (2H, 2), 6.89 (1H, d, J=9.54 Hz), 7.18-7.46 (10H, m), 7.69 (1H, d, J=9.54 Hz)
実施例１３９
６−（５−アミノ−６−アニリノ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : >250℃
IR (KBr) : 3371, 3273, 3197, 1643, 1602, 1577, 1552, 1500 cm-1
質量分析 (ESI) : 421 (M+Na)+, 399 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.83 (6H, d, J=6.60 Hz), 4.93 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.80 (2H, brs), 6.90-7.02 (2H, m), 7.20-7.36 (7H, m), 7.67 (1H, d, J=9.57 Hz), 7.81 (2H, d, J=7.82 Hz), 8.47 (1H, s)
実施例１４０
６−［５−アミノ−６−（４−モルホリニル）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 212-214.5℃
IR (KBr) : 3487, 3253, 3114, 2978, 2852, 1664, 1616, 1591, 1535, 1502 cm-1
質量分析 (ESI) : 807 (2M+Na)+, 415 (M+Na)+, 393 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.83 (6H, d, J=6.60 Hz), 3.28 (4H, t, J=4.67 Hz), 3.90 (4H, t, J=4.67 Hz), 4.89 (2H, brs), 5.06 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.94 (1H, d, J=9.58 Hz), 7.24-7.36 (5H, m), 7.79 (1H, d, J=9.58 Hz)
実施例１４１
６−［５−アミノ−３−フェニル−６−（１−ピロリジニル）−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 192-194.5℃
IR (KBr) : 3487, 3269, 3122, 2964, 1657, 1622, 1589, 1533, 1504 cm-1
質量分析 (ESI) : 399 (M+Na)+, 377 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.84 (6H, d, J=6.60 Hz), 1.95-2.05 (4H, m), 3.55-3.65 (4H, m), 4.91 (2H, brs), 5.06 (1H, 7-plet), 6.91 (1H, d, J=9.55 Hz), 7.18-7.37 (5H, m), 7.79 (1H, d, J=9.55 Hz)
実施例１４２
６−｛５−アミノ−３−フェニル−６−［４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピラジニル｝−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 163-165℃
IR (KBr) : 3458, 3292, 3182, 1654, 1612, 1585, 1504 cm-1
質量分析 (ESI) : 491 (M+Na)+, 469 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.83 (6H, d, J=6.62 Hz), 3.38-3.44 (4H, m), 3.73-3.79 (4H, m), 4.92 (2H, brs), 5.06 (1H, 7-plet), 6.66-6.78 (2H, m), 6.93 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.24-7.36 (5H, m), 7.51-7.61 (1H, m), 7.78 (1H, d, J=9.56 Hz), 8.22-8.26 (1H, m)
実施例１４３
６−｛５−アミノ−６−［ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−フェニル−２−ピラジニル｝−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 210-212℃
IR (KBr) : 3417, 3323, 3161, 1653, 1587, 1537 cm-1
質量分析 (ESI) : 879 (2M+Na)+, 451 (M+Na)+, 429 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 3.57 (3H, s), 4.67 (2H, s), 6.77 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.15 (1H, d, J=9.60 Hz)
実施例１４４
６−（５−アミノ−６−ブロモ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１５０ｍｇ）とベンジルアミン（０．１３８ｍｌ）のＤＭＡ（０．３ｍｌ）中の混合物を１２０〜１２５℃で５０時間加熱した。水（４ｍｌ）を添加後、水層をデカンテーションにより除去して、残留物を得た。残留物をＣＨＣｌ３に溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（６０：４０ｖ／ｖ）で溶離して、６−［５−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを固形物（８３ｍｇ）として得て、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（２０：８０ｖ／ｖ）で溶離して、６−［５−アミノ−６−（ベンジルアミノ）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを固形物（４８ｍｇ）として得た。
６−［５−アミノ−６−（ベンジルアミノ）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを固形物として得た。
m.p. : >250℃
IR (KBr) : 3433, 3344, 3188, 1647, 1576, 1518 cm-1
質量分析 (ESI) : 791 (2M+Na)+, 407 (M+Na)+, 385 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 3.30 (3H, s), 4.62 (2H, d, J=5.30 Hz), 6.50 (2H, brs), 6.86 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.00 (1H, t, J=5.30 Hz), 7.19-7.55 (10H, m), 7.65 (1H, d, J=9.60 Hz)
６−［５−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 150-152℃
IR (KBr) : 3423, 3400, 3313, 3205, 1647, 1620, 1577, 1539, 1504 cm-1
質量分析 (ESI) : 667 (2M+Na)+, 345 (M+Na)+, 323 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 2.91 (6H, s), 3.51 (3H, s), 4.88 (2H, brs), 6.84 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.26-7.45 (5H, m), 7.54 (1H, d, J=9.60 Hz)
下記の化合物を実施例１４４と同様の方法にしたがって得た。
実施例１４５
６−｛５−アミノ−６−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−３−フェニル−２−ピラジニル｝−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンおよび６−［５−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
６−｛５−アミノ−６−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−３−フェニル−２−ピラジニル｝−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : >250℃
IR (KBr) : 3396, 3309, 3163, 1651, 1576, 1549, 1514 cm-1
質量分析 (ESI) : 851 (2M+Na)+, 437 (M+Na)+, 415 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 3.32 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.54 (2H, d, J=5.11 Hz), 6.47 (2H, brs), 6.84-6.94 (4H, m), 7.18-7.31 (5H, m), 7.33 (2H, d, J=8.61 Hz), 7.55 (1H, d, J=9.58 Hz)
６−［５−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 150-152℃
IR (KBr) : 3423, 3400, 3313, 3205, 1647, 1620, 1577, 1539, 1504 cm-1
質量分析 (ESI) : 667 (2M+Na)+, 345 (M+Na)+, 323 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 2.91 (6H, s), 3.51 (3H, s), 4.88 (2H, brs), 6.84 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.26-7.45 (5H, m), 7.54 (1H, d, J=9.60 Hz)
実施例１４６
６−｛５−アミノ−３−フェニル−６−［（２−ピリジルメチル）アミノ］−２−ピラジニル｝−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンおよび６−［５−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
６−｛５−アミノ−３−フェニル−６−［（２−ピリジルメチル）アミノ］−２−ピラジニル｝−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : >250℃
IR (KBr) : 3433, 3359, 3192, 1647, 1576, 1554, 1522 cm-1
質量分析 (ESI) : 795 (2M+Na)+, 408 (M+Na)+, 386 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 3.28 (3H, s), 4.71 (2H, d, J=5.40 Hz), 6.55 (2H, brs), 6.83 (1H, d, J=9.58 Hz), 7.13-7.32 (7H, m), 7.39-7.46 (2H, m), 7.71-7.81 (1H, m), 8.54 (1H, d, J=5.10 Hz)
６−［５−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 150-152℃
IR (KBr) : 3423, 3400, 3313, 3205, 1647, 1620, 1577, 1539, 1504 cm-1
質量分析 (ESI) : 667 (2M+Na)+, 345 (M+Na)+, 323 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 2.91 (6H, s), 3.51 (3H, s), 4.88 (2H, brs), 6.84 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.26-7.45 (5H, ), 7.54 (1H, d, J=9.60 Hz)
実施例１４７
ＮａＨ（油状物中６０％懸濁液）（７７．７ｍｇ）のジオキサン（０．６ｍｌ）中の懸濁液に、１Ｈ−ピロール（０．１６１ｍｌ）を加え、混合物を２５〜３０℃で３０分間攪拌した。６−（５−アミノ−６−ブロモ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１５０ｍｇ）を添加後、混合物を１００〜１０５℃で２時間加熱した。水とクロロホルムの混合物を反応混合物に加えた。有機層を採取し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（７５：２５ｖ／ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、固形物を得た。固形物をＩＰＥとｎ−ヘキサンの混合物から結晶化して、６−［５−アミノ−３−フェニル−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（３８ｍｇ）を得た。
m.p. : 132-136℃
IR (KBr) : 3475, 3280, 3193, 3167, 3124, 2862, 1693, 1660, 1624, 1589, 1558, 1506 cm-1
質量分析 (ESI) : 395 (M+Na)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.84 (6H, d, J=6.60 Hz), 5.07 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 5.14 (2H, brs), 6.43-6.56 (2H, m), 6.94 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.30-7.44 (7H, m), 7.80 (1H, d, J=9.60 Hz)
実施例１４８
６−［５−アミノ−３−フェニル−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ピラジニル］−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
表題の化合物を実施例１４７と同様の方法にしたがって得た。
m.p. : 202-205℃
IR (KBr) : 3367, 3336, 3303, 3273, 3193, 1695, 1657, 1624, 1585, 1560, 1508 cm-1
質量分析 (ESI) : 711 (2M+Na)+, 367 (M+Na)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 3.53 (3H, s), 5.19 (2H, brs), 6.43-6.46 (2H, m), 6.86 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.28-7.47 (7H, m), 7.53 (1H, d, J=9.60 Hz)
実施例１４９
ＮａＨ（油状物中６０％懸濁液）（２３．３ｍｇ）の１，２−ジメチル−２−イミダゾリジノン（０．３ｍｌ）中の懸濁液に、１Ｈ−ピラゾール（４２．３ｍｇ）を加え、混合物を２５〜３０℃で３０分間攪拌した。６−（５−アミノ−６−ブロモ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１５０ｍｇ）を添加後、混合物を１２０〜１２５℃で１５時間加熱した。反応混合物に、水（３ｍｌ）を加えて、沈殿物を得た。沈殿物をＣＨＣｌ３に溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、固形物を得た。固形物をアセトンに懸濁し、濾取して、６−［５−アミノ−３−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（６６ｍｇ）を得た。
m.p. : 210-212℃
IR (KBr) : 3386, 3342, 3261, 3143, 2979, 1660, 1616, 1591, 1508 cm-1
質量分析 (ESI) : 769 (2M+Na)+, 396 (M+Na)+, 374 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.87 (6H, d, J=6.64 Hz), 5.09 (1H, 7-plet, J=6.64 Hz), 6.53-6.57 (1H, m), 6.97 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.01 (2H, brs), 7.30-7.44 (5H, m), 7.72-7.79 (2H, m), 8.63 (1H, d, J=3.16 Hz)
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.75 (6H, d, J=6.60 Hz), 4.90 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.68-6.71 (1H, m), 6.99 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.32-7.42 (5H, m), 7.83 (2H, brs), 7.94-7.96 (1H, m), 8.05 (1H, d, J=9.60 Hz), 8.79-8.82 (1H, m)
下記の化合物を実施例１４９と同様の方法にしたがって得た。
実施例１５０
６−［５−アミノ−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : >250℃
IR (KBr) : 3303, 3170, 1643, 1585, 1560, 1508 cm-1
質量分析 (ESI) : 769 (2M+Na)+, 396 (M+Na)+, 374 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.84 (6H, d, J=6.65 Hz), 5.08 (1H, 7-plet, J=6.65 Hz), 5.21 (2H, brs), 6.95 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.30-7.43 (6H, m), 7.53-7.55 (1H, m), 7.75 (1H, d, J=9.60 Hz), 8.24 (1H, s)
実施例１５１
６−［５−アミノ−３−フェニル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 240-241.5℃
IR (KBr) : 3446, 3286, 3161, 1651, 1581, 1533, 1504 cm-1
質量分析 (ESI) : 771 (2M+Na)+, 397 (M+Na)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.87 (6H, d, J=6.62 Hz), 5.10 (1H, 7-plet, J=6.62 Hz), 6.82 (2H, brs), 6.99 (1H, d, J=9.54 Hz), 7.33-7.45(5H, ), 7.72 (1H, d, J=9.54 Hz), 8.20 (1H, s), 9.21 (1H, s)
実施例１５２
６−［５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : >250℃
IR (KBr) : 3454, 3271, 3143, 3114, 3099, 2976, 1658, 1626, 1587, 15556, 1506
cm-1
質量分析 (ESI) : 869 (2M+Na)+, 446 (M+Na)+, 424 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.85 (6H, d, J=6.60 Hz), 5.08 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 5.20 (2H, brs), 6.93 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.36-7.74 (8H, m), 7.74 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.86-7.94 (1H, m), 8.40 (1H, s)
実施例１５３
６−［５−アミノ−３−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ピラジニル］−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 187-189.5℃
IR (KBr) : 3404, 3383, 3261, 3153, 1657, 1620, 1587, 1518, cm-1
質量分析 (ESI) : 368 (M+Na)+, 346 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 3.56 (3H, s), 6.53-6.56 (1H, m), 6.88 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.00 (2H, brs), 7.35-7.46 (5H, m), 7.50 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.78 (1H, d, J=2.06 Hz), 8.64 (1H, d, J=3.16 Hz)
実施例１５４
６−［５−アミノ−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : >250℃
IR (KBr) : 3357, 3307, 3159, 1645, 1587, 1560, 1508 cm-1
質量分析 (ESI) : 713 (2M+Na)+, 368 (M+Na)+, 346 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 3.55 (3H, s), 5.21 (2H, brs), 6.86 (1H, d, J=9.70 Hz), 7.30 (1H, s), 7.40-7.53 (7H, m), 8.17 (1H, s)
実施例１５５
６−［５−アミノ−３−フェニル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ピラジニル］−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : >250℃
IR (KBr) : 3425, 3294, 3099, 1660, 1649, 1614, 1601, 1579, 1508 cm-1
質量分析 (ESI) : 369 (M+Na)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 3.58 (3H, s), 6.74 (2H, brs), 6.89 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.35-7.48 (6H, m), 8.20 (1H, s), 9.23 (1H, s)
実施例１５６
６−［５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : >250℃
IR (KBr) : 3317, 3176, 1670, 1655, 1587, 1556, 1504 cm-1
質量分析 (ESI) : 813 (2M+Na)+, 418 (M+Na)+, 396 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 3.54 (3H, s), 5.26 (2H, brs), 6.85 (1H, d, J=9.58 Hz), 7.39-7.56 (9H, m), 7.88-7.93 (1H, m), 8.48 (1H, s)
実施例１５７
６−［５−アミノ−６−（メチルスルホニル）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（２０５ｍｇ）とナトリウムメトキシド（５７．７ｍｇ）のＭｅＯＨ（０．６ｍ）中の懸濁液を２４時間還流した。水（３ｍｌ）を反応混合物に加えて、沈殿物を得た。沈殿物を濾取し、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（６０：４０ｖ／ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、固形物を得た。固形物をアセトンに懸濁し、濾取して、６−（５−アミノ−６−メトキシ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１５４ｍｇ）を得た。
m.p. : 211-214℃ (アセトン ｎ−ヘキサン)
IR (KBr) : 3464, 3323, 1660, 1612, 1585, 1520 cm-1
質量分析 (ESI) : 729 (2M+Na)+, 376 (M+Na)+, 354 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.84 (6H, d, J=6.60 Hz), 2.70 (3H, s), 5.00 (2H, brs), 5.08 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.94 (1H, d, J=9.58 Hz), 7.26-7.37 (5H, m), 7.79 (1H, d, J=9.58 Hz)
実施例１５８
ＮａＨ（油状物中６０％懸濁液）（３１．１ｍｇ）のＤＭＡ（０．６ｍｌ）中の懸濁液に、４−フルオロフェノール（８７．３ｍｇ）を加え、混合物を２５〜３０℃で３０分間攪拌した。６−［５−アミノ−６−（メチルスルホニル）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１５０ｍｇ）を加え、混合物を１００〜１０５℃で１５時間加熱した。０．１ＮＨＣｌ（３ｍｌ）を添加後、水層をデカンテーションにより除去して、残留物を得た。残留物を、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（６０：４０ｖ／ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、固形物を得た。固形物をアセトンとｎ−ヘキサンの混合物から結晶化して、６−［５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（７０ｍｇ）を得た。
m.p. : 173-175℃
IR (KBr) : 3483, 3294, 3163, 1660, 1626, 1587, 1504 cm-1
質量分析 (ESI) : 857 (2M+Na)+, 440 (M+Na)+, 418 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.81 (6H, d, J=6.60 Hz), 5.03 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 5.35 (2H, brs), 6.79 (1H, d, J=9.58 Hz), 7.08-7.40 (10H, m)
実施例１５９
６−｛５−アミノ−６−［（４−フルオロフェニル）チオ］−３−フェニル−２−ピラジニル｝−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
表題の化合物を実施例１５８と同様の方法にしたがって得た。
m.p. : 148-150℃
IR (KBr) : 3275, 3138, 1653, 1624, 1583, 1523 cm-1
質量分析 (ESI) : 889 (2M+Na)+, 456 (M+Na)+, 434 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.80 (6H, d, J=6.60 Hz), 5.03 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 5.28 (2H, brs), 6.83 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.08-7.59 (10H, m)
実施例１６０
シールド管内で、ＮａＨ（油状物中６０％懸濁液）（３１．１ｍｇ）を２−プロパノール（０．６ｍｌ）に加え、混合物を２５〜３０℃で３０分間攪拌した。６−［５−アミノ−６−（メチルスルホニル）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１５０ｍｇ）を加え、混合物を１００〜１０５℃で１５時間加熱した。０．１ＮＨＣｌ（３ｍｌ）を混合物に加えた後、水層をデカンテーションにより除去して、残留物を得た。残留物を、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（７０：３０ｖ／ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、固形物を得た。固形物をアセトンとｎ−ヘキサンの混合物から結晶化して、６−（５−アミノ−６−イソプロポキシ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１０２ｍｇ）を得た。
m.p. : 198-200℃
IR (KBr) : 3491, 3267, 3143, 2979, 1666, 1620, 1591, 1508 cm-1
質量分析 (ESI) : 753 (2M+Na)+, 388 (M+Na)+, 366 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.71 (6H, d, J=6.60 Hz), 0.85 (6H, d, J=6.60 Hz), 5.07 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 5.23 (2H, brs), 5.41 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.91 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.22-7.39 (5H, m), 7.66 (1H, d, J=9.56 Hz)
実施例１６１
ＮａＨ（油状物中６０％懸濁液）（３１．１ｍｇ）のＤＭＡ（０．６ｍｌ）中の懸濁液に、シクロヘキサノール（０．０８１ｍｌ）を加え、混合物を２５〜３０℃で３０分間攪拌した。６−［５−アミノ−６−（メチルスルホニル）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１５０ｍｇ）を加えた後、混合物を１００〜１０５℃で１５時間加熱した。０．１ＮＨＣｌ（３ｍｌ）を混合物に加え、水層をデカンテーションにより除去して、残留物を得た。残留物をＣＨＣｌ３に溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（６０：４０ｖ／ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、固形物を得た。固形物をアセトンとｎ−ヘキサンの混合物（６０：４０ｖ／ｖ）から結晶化して６−［５−アミノ−６−（シクロヘキシルオキシ）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（５５ｍｇ）を得た。
m.p. : 161-163℃
IR (KBr) : 3489, 3276, 3143, 2935, 1664, 1618, 1591 cm-1
質量分析 (ESI) : 833 (2M+Na)+, 428 (M+Na)+, 406 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.86 (6H, d, J=6.60 Hz), 1.33-2.18 (10H, m), 5.00-5.29 (4H, m), 6.90 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.22-7.40 (5H, m), 7.62 (1H, d, J=9.60 Hz)
下記の３個の化合物を実施例１６１と同様の方法にしたがって得た。
実施例１６２
６−［５−アミノ−６−（ベンジルオキシ）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 118-120℃
IR (KBr) : 3479, 3280, 3143, 1664, 1626, 1508 cm-1
質量分析 (ESI) : 436 (M+Na)+, 414 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.87 (6H, d, J=6.62 Hz), 5.08 (1H, 7-plet, J=6.62 Hz), 5.15 (2H, brs), 5.49 (2H, s), 6.91 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.22-7.51 (10H, m), 7.65 (1H, d, J=9.56 Hz)
実施例１６３
６−［５−アミノ−３−フェニル−６−（２−ピリジルメトキシ）−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 150-151℃
IR (KBr) : 3309, 1660, 1626, 1577 cm-1
質量分析 (ESI) : 437 (M+Na)+, 415 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.85 (6H, d, J=6.62 Hz), 5.06 (1H, 7-plet, J=6.62 Hz), 5.23 (2H, brs), 5.64 (2H, s), 6.88 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.22-7.34 (6H, m), 7.49 (1H, d, J=7.82 Hz), 7.59 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.72-7.82 (1H, m), 8.66 (1H, d, J=5.00 Hz)
実施例１６４
６−［５−アミノ−６−（２−フリルメトキシ）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 172-174℃
IR (KBr) : 3479, 3276, 3147, 1664, 1624, 1591, 1508 cm-1
質量分析 (ESI) : 426 (M+Na)+, 404 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.87 (6H, d, J=6.62 Hz), 5.09 (1H, 7-plet, J=6.62 Hz), 5.15 (2H, brs), 5.45 (2H, s), 6.40-6.43 (1H, m), 6.50-6.52 (1H, m), 6.93 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.22-7.35 (5H, m), 7.47-7.49 (1H, m), 7.71 (1H, d, J=9.56 Hz)
実施例１６５
ＮａＨ（油状物中６０％懸濁液）（３１．１ｍｇ）の１，２−ジメチル−２−イミダゾリジノン（０．６ｍｌ）中の懸濁液に、１−ブタノール（０．０７１６ｍｌ）を加え、混合物を２５〜３０℃で３０分間攪拌した。６−［５−アミノ−６−（メチルスルホニル）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１５０ｍｇ）を加え、混合物を１００〜１０５℃で１５時間加熱した。０．１ＮＨＣｌ（３ｍｌ）を混合物に加え、沈殿物を濾取した。沈殿物をＣＨＣｌ３に溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（８０：２０ｖ／ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、固形物を得た。固形物をヘキサンに懸濁し、濾取して、６−（５−アミノ−６−ブトキシ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（８３ｍｇ）を得た。
m.p. : 130-131.5℃
IR (KBr) : 3489, 3276, 3147, 2954, 1666, 1622, 1593, 1510 cm-1
質量分析 (ESI) : 781 (2M+Na)+, 402 (M+Na)+, 380 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.85 (6H, d, J=6.60 Hz), 1.01 (3H, t, J=7.29 Hz), 1.42-1.63 (2H, m), 1.76-1.91 (2H, m), 4.45 (2H, t, J=6.54 Hz), 5.07 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 5.18 (2H, brs), 6.92 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.21-7.38 (5H, m), 7.69 (1H, d, J=9.56 Hz)
下記の８個の化合物を実施例１６５と同様の方法にしたがって得た。
実施例１６６
６−［５−アミノ−６−（２−メトキシエトキシ）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 128-130℃
IR (KBr) : 3487, 3278, 3145, 1666, 1620, 1591, 1508 cm-1
質量分析 (ESI) : 785 (2M+Na)+, 404 (M+Na)+, 382 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.85 (6H, d, J=6.60 Hz), 3.46 (3H, s), 3.79-3.84 (2H, m), 4.59-4.65 (2H, m), 5.07 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 5.22 (2H, brs), 6.91 (1H, d, J=9.58 Hz), 7.22-7.42 (5H, m), 7.66 (1H, d, J=9.58 Hz)
実施例１６７
６−［５−アミノ−６−（２−第三級ブトキシエトキシ）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 163-165℃
IR (KBr) : 3483, 3450, 3423, 3280, 2974, 1666, 1620, 1591 cm-1
質量分析 (ESI) : 446 (M+Na)+, 424 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.85 (6H, d, J=6.60 Hz), 1.25 (9H, s), 3.77 (2H, t, J=5.12 Hz), 4.56 (2H, t, J=5.12 Hz), 5.10 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 5.18 (2H, brs), 6.91 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.24-7.34 (5H, m), 7.69 (1H, d)
実施例１６８
６−｛５−アミノ−６−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−３−フェニル−２−ピラジニル｝−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 120-122℃
IR (KBr) : 3483, 3463, 3327, 3134, 1655, 1624, 1585 cm-1
質量分析 (ESI) : 480 (M+Na)+, 458 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.85 (6H, d, J=6.60 Hz), 3.90 (2H, t, J=9.52 Hz), 4.61-4.66 (4H, m), 5.06 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 5.13 (2H, brs), 6.89 (1H, d, J=9.54 Hz), 7.21-7.38 (10H, m), 7.62 (1H, d, J=9.54 Hz)
実施例１６９
６−｛５−アミノ−６−［４−（ベンジルオキシ）ブトキシ］−３−フェニル−２−ピラジニル｝−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 96.5-97.5℃
IR (KBr) : 3494, 3278, 3149, 2951, 1651, 1622, 1581, 1504 cm-1
質量分析 (ESI) : 508 (M+Na)+, 486 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.85 (6H, d, J=6.60 Hz), 1.74-2.18 (4H, m), 3.57 (2H, t, J=6.13 Hz), 4.47 (2H, t, J=6.13 Hz), 4.53 (2H, s), 5.06 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 5.15 (2H, brs), 6.89 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.22-7.35 (10H, m), 7.66 (1H, d, J=9.60 Hz)
実施例１７０
６−｛５−アミノ−６−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−フェニル−２−ピラジニル｝−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 136-137.5℃
IR (KBr) : 3487, 3456, 3273, 3134, 2978, 1660, 1635, 1591 cm-1
質量分析 (ESI) : 417 (M+Na)+, 395 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.86 (6H, d, J=6.62 Hz), 2.41 (6H, s), 2.85 (2H, t, J=5.62 Hz), 4.56 (2H, t, J=5.62 Hz), 5.07 (1H, 7-plet, J=6.62 Hz), 5.37 (2H, brs), 6.90 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.24-7.34 (5H, m), 7.67 (1H, d, J=9.56 Hz)
実施例１７１
６−［５−アミノ−３−フェニル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 233-235℃
IR (KBr) : 3492, 3278, 3155, 2974, 1666, 1624, 1593, 1510 cm-1
質量分析 (ESI) : 833 (2M+Na)+, 428 (M+Na)+, 406 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.85 (6H, d, J=6.60 Hz), 4.87 (2H, q, J=8.32 Hz), 5.08 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 5.22 (2H, brs), 6.93 (1H, d, J=9.62 Hz), 7.27-7.39 (5H, m), 7.61 (1H, d, J=9.62 Hz)
実施例１７２
６−｛５−アミノ−６−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−３−フェニル−２−ピラジニル｝−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 139-143℃
IR (KBr) : 3483, 3450, 3305, 3195-3105, 2964, 1657, 1635, 1589 cm-1
質量分析 (ESI) : 459 (M+Na)+, 437 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.86 (6H, d, J=6.60 Hz), 2.60-2.72 (4H, m), 2.92 (2H, t, J=5.72 Hz), 3.69-3.81 (4H, m), 4.59 (2H, t, J=5.72 Hz), 5.07 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 5.29 (2H, brs), 6.90 (1H, d, J=9.58 Hz), 7.22-7.41 (5H, m), 7.65 (1H, d, J=9.58 Hz)
実施例１７３
２−（２−｛［３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−５−フェニル−２−ピラジニル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
m.p. : 208-210℃
IR (KBr) : 3458, 3437, 3282, 3155, 1768, 1718, 1666, 1626, 1589 cm-1
質量分析 (ESI) : 519 (M+Na)+, 497 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.82(6H, d, J=6.62 Hz), 4.20 (2H, t, J=5.10 Hz), 4.66 (2H, t, J=5.10 Hz), 5.04 (1H, 7-plet, J=6.62 Hz), 5.23 (2H, brs), 6.89 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.22-7.32 (5H, m), 7.65 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.67-7.77 (2H, m), 7.82-7.88 (2H, m)
実施例１７４
ＮａＨ（油状物中６０％懸濁液）（３１．１ｍｇ）の１，２−ジメチル−２−イミダゾリジノン（０．６ｍｌ）中の懸濁液に、２−フェニルエタノール（０．０９４ｍｌ）を加え、混合物を２５〜３０℃で３０分間攪拌した。６−［５−アミノ−６−（メチルスルホニル）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１５０ｍｇ）を加え、混合物を１００〜１０５℃で１５時間加熱した。混合物に０．１ＮＨＣｌ（３ｍｌ）を加え、水層をデカンテーションにより除去して、残留物を得た。残留物をＣＨＣｌ３に溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（６０：４０ｖ／ｖ）で溶離して、６−［５−アミノ−３−フェニル−６−（２−フェニルエトキシ）−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを固形物（９ｍｇ）として得た。ＭｅＯＨとＥｔＯＡｃの混合物（１：９９ｖ／ｖ）で溶離して、６−（５−アミノ−６−オキソ−３−フェニル−１，６−ジヒドロ−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを固形物（８９ｍｇ）として得た。
６−［５−アミノ−３−フェニル−６−（２−フェニルエトキシ）−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 173-176℃
IR (KBr) : 3477, 3448, 3406, 3280, 1662, 1620, 1591, 1506 cm-1
質量分析 (ESI) : 877 (2M+Na)+, 450 (M+Na)+, 428 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.85 (6H, d, J=6.60 Hz), 3.17 (2H, t, J=6.98 Hz), 4.67 (2H, t, J=6.98 Hz), 5.07 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 5.23 (2H, brs), 6.91 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.23-7.39 (10H, m), 7.66 (1H, d, J=9.56 Hz)
６−（５−アミノ−６−オキソ−３−フェニル−１，６−ジヒドロ−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : >250℃ (DMSO - H2O)
IR (KBr) : 3431, 3315, 1664, 1645, 1608, 1585, 1522 cm-1
質量分析 (ESI) : 346 (M+Na)+, 324 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 1.11 (6H, d, J=6.60 Hz), 5.02 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.75 (1H, d, J=9.58 Hz), 7.03-7.35 (8H, m), 11.90 (1H, s)
下記の１２個の化合物を実施例１６５と同様の方法にしたがって得た。
実施例１７５
６−［５−アミノ−３−フェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 105-106.5℃
IR (KBr) : 3483, 3269, 3143, 1666, 1622, 1591 cm-1
質量分析 (ESI) : 464 (M+Na)+, 442 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.84 (6H, d, J=6.60 Hz), 2.12-2.29 (2H, m), 2.84 (2H, t, J=7.44 Hz), 4.49 (2H, t, J=6.40 Hz), 4.98-5.18 (3H, m), 6.91 (1H, d, J=9.58 Hz), 7.17-7.38 (10H, m), 7.66 (1H, d, J=9.58 Hz)
実施例１７６
６−｛５−アミノ−６−［（１−ベンジル−３−ピロリジニル）オキシ］−３−フェニル−２−ピラジニル｝−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 179-181℃
IR (KBr) : 3483, 3267, 3140, 2978, 2783, 1666, 1622, 1591 cm-1
質量分析 (ESI) : 505 (M+Na)+, 483 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.85 (6H, d, J=6.60 Hz), 2.03-2.18 (1H, m), 2.40-2.64 (2H, m), 2.88-3.08 (3H, m), 3.70 (1H, d, J=12.88 Hz), 3.79 (1H, d, J=12.88 Hz), 5.06 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 5.14 (2H, brs), 5.50-5.61 (1H, m), 6.88 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.21-7.41 (10H, m), 7.60 (1H, d, J=9.60 Hz)
実施例１７７
６−｛５−アミノ−６−［（１−ベンジル−３−ピペリジニル）オキシ］−３−フェニル−２−ピラジニル｝−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
IR (ニート) : 3477, 3309, 3209, 2939, 2862, 2806, 1662, 1635, 1624, 1587, 1506 cm-1
質量分析 (ESI) : 519 (M+Na)+, 497 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.81 (3H, d, J=6.60 Hz), 0.86 (3H, d, J=6.60 Hz), 5.05 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 5.26 (2H, brs), 6.87(1H, d, J=9.56 Hz), 7.22-7.34 (10H, m), 7.42 (1H, d, J=9.56 Hz)
実施例１７８
６−｛５−アミノ−６−［（１−ベンジル−４−ピペリジニル）オキシ］−３−フェニル−２−ピラジニル｝−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 148-150.5℃
IR (KBr) : 3485, 3275, 3145, 1666, 1620, 1589 cm-1
質量分析 (ESI) : 519 (M+Na)+, 497 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.86 (6H, d, J=6.60 Hz), 1.90-2.03 (2H, m), 2.13-2.25 (2H, m), 2.38-2.50 (2H, m), 2.76-2.92 (2H, m), 3.62 (2H, s), 4.98-5.27 (4H, m), 6.90 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.21-7.38 (10H, s), 7.59 (1H, d, J=9.60 Hz)
実施例１７９
６−（５−アミノ−６−ブトキシ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 143-144℃
IR (KBr) : 3433, 3404, 3307, 3215, 2954, 1651, 1614, 1581 cm-1
質量分析 (ESI) : 725 (2M+Na)+, 374 (M+Na)+, 352 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 1.01 (3H, t, J=7.30 Hz), 1.42-1.62 (2H, m), 1.76-1.91 (2H, m), 3.55 (3H, s), 4.46 (2H, t), 5.25 (2H, brs), 6.82 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.26-7.38 (5H, m), 7.41 (1H, d, J=9.60 Hz)
実施例１８０
６−［５−アミノ−６−（２−メトキシエトキシ）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 139-141℃
IR (KBr) : 3494, 3471, 3386, 3288, 3188, 1664, 1653, 1583 cm-1
質量分析 (ESI) : 376 (M+Na)+, 354 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 3.45 (3H, s), 3.55 (3H, s), 3.78-3.84 (2H, m), 4.60-4.66 (2H, m), 5.26 (2H, brs), 6.82 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.29-7.38 (5H, m), 7.39 (1H, d, J=9.60 Hz)
実施例１８１
６−｛５−アミノ−６−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−３−フェニル−２−ピラジニル｝−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 185-187℃
IR (KBr) : 3435, 3307, 3182, 1653, 1574 cm-1
質量分析 (ESI) : 839 (2M+Na)+, 431 (M+Na)+, 409 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 2.63-2.70 (4H, m), 2.92 (2H, t, J=5.70 Hz), 3.56 (3H, s), 3.74-3.84 (4H, m), 4.61 (2H, t, J=5.70 Hz), 5.37 (2H, brs), 6.80 (1H, d, J=9.70 Hz), 7.28-7.41 (6H, m)
実施例１８２
６−［５−アミノ−６−（ベンジルオキシ）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 185-187℃
IR (KBr) : 3406, 3305, 3211, 1649, 1616, 1577, 1547 cm-1
質量分析 (ESI) : 793 (2M+Na)+, 408 (M+Na)+, 386 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 3.56 (3H, s), 5.27 (2H, brs), 5.50 (2H, s), 6.83 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.29-7.52 (11H, m)
実施例１８３
６−［５−アミノ−３−フェニル−６−（３−フェニルプロポキシ）−２−ピラジニル］−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 91-94℃
IR (KBr) : 3384, 3296, 3195, 1666, 1658, 1624, 1585 cm-1
質量分析 (ESI) : 849 (2M+Na)+, 436 (M+Na)+, 414 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 2.13-2.27 (2H, m), 2.83 (2H, t, J=7.45 Hz), 3.54 (3H, s), 4.49 (2H, t, J=6.38 Hz), 5.05 (2H, brs), 6.81 (1H, d, J=9.62 Hz), 7.17-7.41 (11H, m)
実施例１８４
６−［５−アミノ−６−（２−フリルメトキシ）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 158-159.5℃
IR (KBr) : 3471, 3284, 3151, 1664, 1631, 1587 cm-1
質量分析 (ESI) : 773 (2M+Na)+, 398 (M+Na)+, 376 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 3.57 (3H, s), 5.21 (2H, brs), 5.46 (2H, s), 6.40-6.43 (1H, m), 6.51-6.54 (1H, m), 6.84 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.28-7.38 (5H, m), 7.42 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.46-7.48 (1H, m)
実施例１８５
６−｛５−アミノ−６−［（１−ベンジル−４−ピペリジニル）オキシ］−３−フェニル−２−ピラジニル｝−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 147-149℃
IR (KBr) : 3491, 3278, 3151, 2941, 1668, 1620, 1589 cm-1
質量分析 (ESI) : 959 (2M+Na)+, 491 (M+Na)+, 469 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 1.90-2.90 (8H, m), 3.53 (3H, s), 3.64 (2H, brs), 5.05 (2H, brs), 5.15-5.35 (1H, m), 6.82 (1H, d, J=9.64 Hz), 7.28-7.40 (11H, m)
実施例１８６
６−［５−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 229-231℃
IR (KBr) : 3485, 3282, 3153, 1651, 1622, 1587, 1504 cm-1
質量分析 (ESI) : 801 (2M+Na)+, 412 (M+Na)+, 390 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 3.27 (3H, s), 6.83 (1H, d, J=9.58 Hz), 7.11 (2H, brs), 7.23-7.42 (10H, m)
実施例１８７
ＮａＨ（油状物中６０％懸濁液）（３３．６ｍｇ）の１，２−ジメチル−２−イミダゾリジノン（０．６ｍｌ）中の懸濁液に、２−フェニルエタノール（０．１０１ｍｌ）を加え、混合物を２５〜３０℃で３０分間攪拌した。６−［５−アミノ−６−（メチルスルホニル）−３−フェニル−２−ピラジニル］−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１５０ｍｇ）を加え、混合物を１００〜１０５℃で１５時間加熱した。混合物に０．１ＮＨＣｌ（３ｍｌ）を加え、沈殿物を濾取した。沈殿物をＣＨＣｌ３に懸濁し、濾取して、６−（５−アミノ−６−ヒドロキシ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（６０ｍｇ）を得た。ＣＨＣｌ３溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（５０：５０ｖ／ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、固形物を得た。固形物をアセトンに懸濁し、濾取して、６−［５−アミノ−３−フェニル−６−（２−フェニルエトキシ）−２−ピラジニル］−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（７ｍｇ）を得た。
６−［５−アミノ−３−フェニル−６−（２−フェニルエトキシ）−２−ピラジニル］−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : 156-159℃
IR (KBr) : 3489, 3404, 3383, 3261, 3091, 1662, 1612 cm-1
質量分析 (ESI) : 821 (2M+Na)+, 422 (M+Na)+, 400 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 3.16 (2H, t, J=6.97 Hz), 3.55 (3H, s), 4.67 (2H, t, J=6.97 Hz), 5.21 (2H, brs), 6.82 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.21-7.41 (11H, m)
６−（５−アミノ−６−ヒドロキシ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
m.p. : >250℃
IR (KBr) : 3404, 3307, 3203, 3130, 3041, 1675, 1655, 1620, 1583, 1520 cm-1
質量分析 (ESI) : 613 (2M+Na)+, 318 (M+Na)+, 296 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 3.67 (3H, s), 6.69 (1H, d, J=9.66 Hz), 6.75 (1H, d, J=9.65 Hz), 7.09 (2H, brs), 7.36 (5H, s), 11.70 (1H, brs)
実施例１８８
窒素雰囲気下に、Ｎａ２ＣＯ３（４２７ｍｇ）の水（８．８ｍｌ）中の溶液を、Ｎ’−［６−クロロ−３−シアノ−５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−ピラジニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（３４６ｍｇ）、（２−ブロモフェニル）ホウ素酸（５０３ｍｇ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３５ｍｇ）のジオキサン（２２ｍｌ）中の懸濁液に加え、混合物を１００〜１０５℃で４時間攪拌した。ジオキサンを減圧留去して、残留物を得た。残留物をＣＨＣｌ３に溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（７０：３０ｖ／ｖ）で溶離して、３−アミノ−５−（２−ブロモフェニル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−ピラジンカルボニトリルを固形物（４２ｍｇ）として得て、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（５０：５０ｖ／ｖ）で溶離して、Ｎ’−［６−（２−ブロモフェニル）−３−シアノ−５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−ピラジニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミドを固形物（３６０ｍｇ）として得た。
Ｎ’−［６−（２−ブロモフェニル）−３−シアノ−５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−ピラジニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド
m.p. : 197-199℃
IR (KBr) : 3455-3405, 2233, 1672, 1620, 1531, 1504 cm-1
質量分析 (ESI) : 957および955 (2M+Na)+, 490および488 (M+Na)+, 468および466 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.72 (6H, d, J=6.65 Hz), 3.17 (3H, s), 3.21 (3H, s), 4.89 (1H, 7-plet, J=6.65 Hz), 7.00 (1H, d, J=9.70 Hz), 7.33-7.41 (1H, m), 7.52-7.55 (2H, m), 7.67 (1H, d, J=7.96 Hz), 7.97 (1H, d, J=9.70 Hz), 8.69 (1H, s)
３−アミノ−５−（２−ブロモフェニル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−ピラジンカルボニトリル
m.p. : 240-243℃
IR (KBr) : 3415, 3303, 3190-3145, 2227, 1647, 1585, 1547, 1510 cm-1
質量分析 (ESI) : 435および423 (M+Na)+, 413および411 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.71 (6H, d, J=6.60 Hz), 4.89 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.96 (1H, d, J=9.68 Hz), 7.30-7.69 (4H, m), 7.93 (2H, brs), 7.90 (1H, d, J=9.68 Hz)
実施例１８９
Ｎ’−［６−（２−ブロモフェニル）−３−シアノ−５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−ピラジニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（２８５ｍｇ）の、水（２ｍｌ）とジオキサン中４Ｎ塩化水素（６ｍｌ）の混合物中の溶液を２０〜２５℃で１８時間攪拌した。水（１８ｍｌ）を添加後、混合物を１ＮＮａＯＨ水溶液で中和して、固形物を得た。固形物を濾取し、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（５０：５０ｖ／ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３−アミノ−５−（２−ブロモフェニル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−ピラジンカルボニトリルを固形物（１６３ｍｇ）として得た。
m.p. : 240-243℃
IR (KBr) : 3415, 3303, 3190-3145, 2227, 1647, 1585, 1547, 1510 cm-1
質量分析 (ESI) : 435および423 (M+Na)+, 413および411 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.71 (6H, d, J=6.60 Hz), 4.89 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.96 (1H, d, J=9.68 Hz), 7.30-7.69 (4H, m), 7.93 (2H, brs), 7.90 (1H, d, J=9.68 Hz)
実施例１９０
３−アミノ−５−（２−ブロモフェニル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−ピラジンカルボニトリル（５９ｍｇ）の、ＡｃＯＨ中２５％臭化水素（０．３６ｍｌ）中の混合物を２０〜２５℃で５時間攪拌した。ジオキサン（３ｍｌ）を混合物に加えて、沈殿物を得た。沈殿物を濾取し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に懸濁して、固形物を得た。固形物を濾取し、減圧乾燥して、３−アミノ−５−（２−ブロモフェニル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−ピラジンカルボキサミド（１７ｍｇ）を得た。
m.p. : 132-135℃
IR (KBr) : 3470-3415, 3325-3295, 1655, 1581 cm-1
質量分析 (ESI) : 453および451 (M+Na)+, 431および429 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.69 (3H, d, J=6.75 Hz), 0.72 (3H, d, J=6.75 Hz), 4.90 (1H, 7-plet, J=6.75 Hz), 6.94 (1H, d, J=9.70 Hz), 7.27-8.15 (7H, m), 8.41 (1H, brs), 8.43 (1H, d, J=9.70 Hz)
実施例１９１
窒素雰囲気下に、Ｎａ２ＣＯ３（１３８ｍｇ）の水（０．８ｍｌ）中の溶液を、３−アミノ−５−クロロ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−ピラジンカルボキサミド（１００ｍｇ）、２−チエニルホウ素酸（１０４ｍｇ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１．３ｍｇ）のジオキサン（２ｍｌ）中の懸濁液に加え、混合物を１００〜１０５℃で４時間攪拌した。水（１０ｍｌ）を添加後、沈殿物を濾取し、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（４０：６０ｖ／ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−５−（２−チエニル）−２−ピラジンカルボキサミドを固形物（８５ｍｇ）として得た。
m.p. : 238-240℃
IR (KBr) : 3383, 3280, 1653, 1585, 1529 cm-1
質量分析 (ESI) : 379(M+Na)+, 357(M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 1.02 (6H, d, J=6.60 Hz), 5.08 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 7.02-7.09 (3H, m), 7.65-8.15 (6H, m)
下記の３個の化合物を実施例１９１と同様の方法にしたがって得た。
実施例１９２
３−アミノ−５−（２−ブロモフェニル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−ピラジンカルボキサミド
m.p. : 240-243℃
IR (KBr) : 3415, 3303, 3190-3145, 2227, 1647, 1585, 1547, 1510 cm-1
質量分析 (ESI) : 435および423(M+Na)+, 413および411(M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.71 (6H, d, J=6.60 Hz), 4.89 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.96 (1H, d, J=9.68 Hz), 7.30-7.69 (4H, m), 7.93 (2H, brs), 7.90 (1H, d, J=9.68 Hz)
実施例１９３
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−５−（４−ピリジル）−２−ピラジンカルボキサミド
質量分析 (ESI) : 374 (M+Na)+, 352 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.82 (6H, d, J=6.62 Hz), 5.09 (1H, 7-plet, J=6.62 Hz), 5.65 (1H, brs), 7.02 (1H, d, J=9.58 Hz), 7.38-7.43 (2H, m), 7.60 (1H, brs), 7.81 (1H, , J=9.58 Hz), 8.66-8.70 (2H, m)
実施例１９４
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−５−（６−メトキシ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボキサミド
m.p. : 250-252℃
IR (KBr) : 3390, 3251, 3167, 1664, 1591 cm-1
質量分析 (ESI) : 404 (M+Na)+
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.77 (6H, d, J=6.62 Hz), 3.85 (3H, s), 4.92 (1H, 7-plet, J=6.62 Hz), 6.87 (1H, d, J=8.62 Hz), 6.98 (1H, d, J=9.62 Hz), 7.7-8.2 (2H, br-peak), 7.74 (1H, brs), 7.77 (1H, dd, J=2.38,8.62 Hz), 8.21 (1H, d, J=2.38 Hz), 8.30 (1H, d, J=9.62 Hz), 8.32 (1H, brs)
実施例１９５
１−（２−ブロモフェニル）−２−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−１，２−エタンジオン（５．３０ｇ）と（２Ｚ）−２，３−ジアミノ−２−ブテンジニトリル（１．６５ｇ）の、ＤＭＳＯ（０．２５ｍｌ）とトルエン（２５ｍｌ）の溶液中の混合物を８時間還流した。混合物を減圧濃縮して、残留物を得た。残留物を、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（８５：１５ｖ／ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５−（２−ブロモフェニル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２，３−ピラジンジカルボニトリルを固形物（３．５８ｇ）として得た。
m.p. : 159.5-161℃
IR (KBr) : 2227, 1666, 1589, 1516 cm-1
質量分析 (ESI) : 445および443 (M+Na)+, 423および421 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.79 (6H, brs), 5.08 (1H, 7-plet, J=6.52 Hz), 7.04 (1H, d, J=10.02 Hz), 7.32-7.42 (1H, m), 7.52-7.63 (3H, m), 8.09 (1H, d)
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.73 (6H, d, J=6.62 Hz), 4.92 (1H, 7-plet, J=6.62 Hz), 7.11 (1H, d, J=9.78 Hz), 7.43-7.49 (1H, m), 7.58-7.64 (2H, m), 7.74-7.77 (1H, m), 8.14 (1H, d, J=9.78 Hz)
実施例１９６
５−（２−ブロモフェニル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２，３−ピラジンジカルボニトリル（３．００ｇ）の１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（６ｍｌ）中の溶液に、（４−メトキシベンジル）アミン（０．９６ｍｌ）を加え、混合物を２５〜３０℃で１００時間攪拌した。０．５ＮＮａＯＨ水溶液（１５ｍｌ）を添加後、混合物を１時間攪拌し、沈殿物を濾取して、固形物を得た。固形物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、残留物を得た。残留物を、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（７０：３０ｖ／ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５−（２−ブロモフェニル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−３−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−２−ピラジンカルボニトリルを、６−（２−ブロモフェニル）−５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−３−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−２−ピラジンカルボニトリル含有非晶質固形物（２．５８ｇ）として得た。
５−（２−ブロモフェニル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−３−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−２−ピラジンカルボニトリル
m.p. : 76-78℃
IR (KBr) : 2217, 1658, 1570, 1512 cm
質量分析 (ESI) : 555および553 (M+Na), 533および531 (M+H)
1H NMR (CDCl3, δ) : 0.78 (6H, brs), 3.82 (3H, s), 4.66 (2H, d, J=5.50 Hz), 5.05 (1H, 7-plet, J=6.62 Hz), 5.74 (1H, t, J=5.50 Hz), 6.87-6.98 (3H, m), 7.25-7.31 (3H, m), 7.40-7.60 (3H, m), 7.90 (1H, d, J=9.60 Hz)
実施例１９７
６−（２−ブロモフェニル）−５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−３−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−２−ピラジンカルボニトリルを含有する５−（２−ブロモフェニル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−３−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−２−ピラジンカルボニトリル（２．０５ｇ）のＣＨＣｌ３（６０ｍｌ）中の溶液に、水（３ｍｌ）と２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（２．６３ｇ）を加え、混合物を２５〜３０℃で２４時間攪拌した。混合物を１ＮＮａＯＨ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（７０：３０ｖ／ｖ）で溶離して、３−アミノ−５−（２−ブロモフェニル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−ピラジンカルボニトリルを固形物（９４１ｍｇ）として得て、さらにｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（５０：５０ｖ／ｖ）で溶離して、３−アミノ−６−（２−ブロモフェニル）−５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−ピラジンカルボニトリルを固形物（９２ｍｇ）として得た。
３−アミノ−５−（２−ブロモフェニル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−ピラジンカルボニトリル
m.p. : 240-243℃
IR (KBr) : 3415, 3303, 3190-3145, 2227, 1647, 1585, 1547, 1510 cm-1
質量分析 (ESI) : 435および423 (M+Na)+, 413および411 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.71 (6H, d, J=6.60 Hz), 4.89 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.96 (1H, d, J=9.68 Hz), 7.30-7.69 (4H, m), 7.93 (2H, brs), 7.90(1H, d, J=9.68 Hz)
３−アミノ−６−（２−ブロモフェニル）−５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−ピラジンカルボニトリル
m.p. : 241-243℃
IR (KBr) : 3340, 3303, 3176, 2222, 1651, 1587, 1552, 1529 cm-1
質量分析 (ESI) : 847, 845および843 (2M+Na)+, 435および433 (M+Na)+, 413および412 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.71 (6H, d, J=6.60 Hz), 4.89 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 7.06 (1H, d, J=9.72 Hz), 7.26-7.37 (1H, m), 7.46-7.50 (2H, m), 7.64 (1H, d, J=7.86 Hz), 7.74 (2H, brs), 7.94 (1H, d, J=9.72 Hz)
実施例１９８
３−アミノ−５−（２−ブロモフェニル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−ピラジンカルボキサミド（６９５ｍｇ）の、５ＮＮａＯＨ水溶液（４ｍｌ）とＥｔＯＨ（４ｍｌ）の混合物中の溶液を４時間還流した。ＥｔＯＨを留去後、混合物を１ＮＨＣｌでｐＨ４に調整して、沈殿物を得た。沈殿物を濾取し、減圧乾燥して、３−アミノ−５−（２−ブロモフェニル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−ピラジンカルボン酸（６６４ｍｇ）を得た。
m.p. : 237℃ (分解)
IR (KBr) : 3415, 3271, 1714, 1643, 1606, 1574 cm-1
質量分析 (ESI) : 454および452 (M+Na)+
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.72 (6H, d, J=6.60 Hz), 4.90 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.98 (1H, d, J=9.62 Hz), 7.29-7.38 (1H, m), 7.43-7.55 (2H, m), 7.65 (1H, d, J=7.86 Hz), 7.79 (2H, brs), 8.12 (1H, d, J=9.62 Hz), 13.3 (1H, br-peak)
実施例１９９
３−アミノ−５−（２−ブロモフェニル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−ピラジンカルボン酸（６０１ｍｇ）の１，２−ジクロロベンゼン（３ｍｌ）中の混合物を２時間還流した。冷却後、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃのみ）で精製して、固形物を得た。固形物をアセトンで懸濁し、濾取して、６−［５−アミノ−３−（２−ブロモフェニル）−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを固形物（５５４ｍｇ）として得た。
m.p. : 189-191℃
IR (KBr) : 3346, 3307, 3178, 1651, 1643, 1587, 1572, 1537 cm-1
質量分析 (ESI) : 410および408 (M+Na)+, 388および386 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.71 (6H, d, J=6.62 Hz), 4.88 (1H, 7-plet, J=6.62 Hz), 6.92 (1H, d, J=9.66 Hz), 6.95 (2H, brs), 7.24-7.46 (3H, m), 7.59-7.64 (1H, m), 7.92 (1H, d, J=9.66 Hz), 7.99 (1H, s)
実施例２００
Ｎ’−［６−クロロ−３−シアノ−５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−ピラジニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（１００ｍｇ）、４−フルオロフェニルホウ素酸（１２２ｍｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１０ｍｇ）とＮａ２ＣＯ３（１２３ｍｇ）のジオキサン（５ｍｌ）と水（１ｍｌ）中の混合物を９０℃で１５時間攪拌した。水とＥｔＯＡｃを反応混合物に加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空除去した。残留物を、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。画分を真空濃縮して、Ｎ’−［３−シアノ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−ピラジニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（１２１ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.86 (6H, d, J=6.6 Hz), 3.21 (3H, s), 3.26 (3H, s), 5.09 (1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.98 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.0-7.5 (4H, m), 7.86 (1H, d, J=9.6 Hz), 8.72 (1H, s)
質量分析 (ESI) : 406 (M+H)+, 428 (M+Na)+
実施例２０１
Ｎ’−［６−クロロ−３−シアノ−５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−ピラジニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（２００ｍｇ）、３−フルオロフェニルホウ素酸（２４３ｍｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２０．１ｍｇ）とＮａ２ＣＯ３（２４６ｍｇ）のジオキサン（１０ｍｌ）と水（２ｍｌ）中の混合物を９０℃で１５時間攪拌した。水とＥｔＯＡｃを反応混合物に加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空除去した。残留物を、ｎ−ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。画分を真空濃縮して、Ｎ’−［３−シアノ−６−（３−フルオロフェニル）−５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−２−ピラジニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（１００ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ) : 0.85 (6H, d, J=6.6 Hz), 3.22 (3H, s), 3.26 (3H, s), 5.09 (1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.99 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.0-7.5 (4H, m), 7.89 (1H, d, J=9.6 Hz), 8.73(1H, s)
質量分析 (ESI) : 406 (M+H)+, 428 (M+Na)+

Claims (7)

  1. 下記式（Ｉ）
    Figure 0004978192
    （式中、
    Ｒ1はメチル、エチルまたはイソプロピル；
    Ｘは水素、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、メチルカルボニル、カルバモイル、ピラゾリル、トリアゾリル、メチルチアゾリル、ピリジルメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、フリルメチルアミノ、シクロヘキシルエチニル、トリフルオロメチルメトキシまたはブトキシ；
    Ｙはアミノ；
    Ｚはフェニルまたはフルオロフェニル；
    をそれぞれ意味する。）
    で表されるピラジン化合物またはその塩。
  2. 下記式（Ｉ）
    Figure 0004978192
    （式中、
    Ｒ1は炭素原子数１ないし６のアルキル；
    Ｘは水素、カルバモイルまたはトリアゾリル；
    Ｙはアミノ；
    Ｚはフェニル；
    をそれぞれ意味する。）
    で表されるピラジン化合物またはその塩。
  3. １） ３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボキサミド、
    ２） ６−（５−アミノ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
    ３） ３−アミノ−６−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボキサミド、
    ４） ３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボキサミド、
    ５） ６−（５−アミノ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
    ６） ６−（５−アミノ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−エチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
    ７） ６−［５−アミノ−３−フェニル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン、及び
    ８） ６−［５−アミノ−３−フェニル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ピラジニル］−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
    よりなる群から選択された請求項２に記載のピラジン化合物またはその塩。
  4. 請求項１乃至３の何れか一項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を、医薬として許容される担体と混合して含有する医薬組成物。
  5. アデノシン拮抗剤である請求項４に記載の医薬組成物。
  6. Ａ 1 受容体およびＡ 2 受容体デュアル拮抗剤である請求項４に記載の医薬組成物。
  7. パーキンソン病の予防または治療剤である請求項４に記載の医薬組成物。
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2368338T3 (es) * 2004-12-27 2011-11-16 Novartis Ag Análogos de aminopirazina para el tratamiento del glaucoma y otras enfermedades mediadas por la rho cinasa.
TW200812587A (en) * 2006-03-20 2008-03-16 Synta Pharmaceuticals Corp Benzoimidazolyl-pyrazine compounds for inflammation and immune-related uses
DK2504334T3 (en) * 2009-11-27 2014-12-08 Bayer Ip Gmbh PROCEDURE FOR PURIFICATION OF METHYL- {4,6-DIAMINO-2- [1- (2-FLUOROBENZYL) -1H-PYRAZOLO [3,4-B] PYRIDIN-3-YL] PYRIMIDIN-5-YL} METHYL CARBAMATE
PL3640241T3 (pl) 2013-10-18 2022-12-05 Celgene Quanticel Research, Inc. Inhibitory bromodomeny
US10093646B2 (en) 2014-01-17 2018-10-09 Novartis Ag 1-pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of SHP2
JP6473457B2 (ja) 2014-01-17 2019-02-20 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための１−（トリアジン−３−イル／ピリダジン−３−イル）−ピペリジン／ピペラジン誘導体およびその組成物
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
AR104259A1 (es) 2015-04-15 2017-07-05 Celgene Quanticel Res Inc Inhibidores de bromodominio
WO2016203405A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
EP3310779B1 (en) 2015-06-19 2019-05-08 Novartis AG Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
CN112625028A (zh) 2015-06-19 2021-04-09 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的化合物和组合物
US10208024B2 (en) 2015-10-23 2019-02-19 Array Biopharma Inc. 2-aryl- and 2-heteroaryl-substituted 2-pyridazin-3(2H)-one compounds as inhibitors of FGFR tyrosine kinases
JP2019513804A (ja) 2016-04-18 2019-05-30 セルジーン クオンティセル リサーチ，インク． 治療用化合物
US10150754B2 (en) 2016-04-19 2018-12-11 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
EA036446B1 (ru) 2016-06-14 2020-11-11 Новартис Аг Соединения и композиции для подавления активности shp2
CN116478132A (zh) * 2016-07-12 2023-07-25 锐新医药公司 作为变构shp2抑制剂的2,5-双取代型及2,5,6-三取代型3-甲基吡嗪
MX2019008696A (es) 2017-01-23 2019-09-13 Revolution Medicines Inc Compuestos de piridina como inhibidores de shp2 alostericos.
MX2019008695A (es) 2017-01-23 2019-09-11 Revolution Medicines Inc Compuestos biciclicos como inhibidores alostericos de shp2.
JP2020516672A (ja) * 2017-04-18 2020-06-11 セルジーン クオンティセル リサーチ，インク． 治療用化合物
EP3694848A1 (en) 2017-10-12 2020-08-19 Revolution Medicines, Inc. Pyridine, pyrazine, and triazine compounds as allosteric shp2 inhibitors
EP3724189B1 (en) 2017-12-15 2023-10-04 Revolution Medicines, Inc. Polycyclic compounds as allosteric shp2 inhibitors
CN112279837B (zh) * 2018-08-17 2022-08-09 迪哲(江苏)医药股份有限公司 吡嗪化合物和其用途
CN111747954B (zh) * 2018-08-17 2021-08-24 迪哲(江苏)医药股份有限公司 吡嗪化合物和其用途
JP2021533179A (ja) 2018-08-17 2021-12-02 ディザル（ジァンスー）ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド ピラジン化合物およびその使用
CN108947895B (zh) * 2018-08-22 2021-09-24 肇庆中彩机电技术研发有限公司 一种抗癌活性的化合物
AU2020208644A1 (en) 2019-01-18 2021-08-26 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as adenosine antagonists
AU2020207952A1 (en) * 2019-01-18 2021-08-26 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as adenosine antagonists
WO2021146631A1 (en) * 2020-01-17 2021-07-22 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as adenosine antagonists
WO2021146629A1 (en) * 2020-01-17 2021-07-22 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as adenosine antagonists

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4431000A (en) * 1999-05-12 2000-12-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel use
AUPQ969800A0 (en) * 2000-08-28 2000-09-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyridine compound and pharmaceutical use thereof
CA2484631A1 (en) * 2002-05-13 2003-11-27 Merck & Co., Inc. Phenyl substituted imidazopyridines and phenyl substituted benzimidazoles
ES2195785B1 (es) * 2002-05-16 2005-03-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
AU2002950853A0 (en) * 2002-08-19 2002-09-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyrimidine compound and pharmaceutical use thereof
US20040067955A1 (en) * 2002-09-06 2004-04-08 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Pyridazinone compound and pharmaceutical use thereof
AU2003901647A0 (en) * 2003-04-04 2003-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel Condensed Furan Compounds and Pharmaceutical Use Thereof

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