TW200536545A - Pyrazine derivatives and pharmaceutical use thereof - Google Patents

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TW200536545A
TW200536545A TW094109922A TW94109922A TW200536545A TW 200536545 A TW200536545 A TW 200536545A TW 094109922 A TW094109922 A TW 094109922A TW 94109922 A TW94109922 A TW 94109922A TW 200536545 A TW200536545 A TW 200536545A
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TW
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amino
compound
isopropyl
salt
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TW094109922A
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Inventor
Hideo Tsutsumi
Seiichiro Tabuchi
Masatoshi Minagawa
Atsushi Akahane
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
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Description

200536545 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種可用作爲藥物之新穎吡阱衍生物及 其鹽。 【先前技術】 腺苷是一種無處不在之生物化學信使。腺苷結合至且活 化七種穿膜跨據G-蛋白偶合接受體、提引出多種生理反應。 腺苷接受體分成四種已知之亞型（亦即A】、A2a、A2b、及A3)。 ® 此等接受體亞型媒介不同效應且偶爾彼此相反之效應。例如 腺苷Αι接受體活化提引出腎血管阻力增高，但腺苷A2a接 受體提引出腎血管阻力下降。如此，腺苷拮抗劑可用於預防 及/或治療多項疾病，包括心臟及循環病症、中樞神經系統 退化病症、呼吸道病症、及多種適合作利尿治療之疾病。 若干具有腺苷接受體拮抗作用之2 -胺基吡啶化合物爲 已知（WO 02/14282、WO 01/252 1 0等）及若干2-胺基嘧啶化 合物也已知（WO 03/035639、US 2001/0027196 等）。 I 但通常難以製造藉四個不同取代基取代之吡阱，例如報 告合成式A吡阱化合物：
R 其中Ar及Ar’各自爲相同或相異之芳基；及 R、R’及Μ分別爲氫或適當取代基； (例如（1)有機化學期刊，40，234 1 ( 1 975 )，（2)雜環化學 期刊，1 5, 66 5 ( 1 97 8)，（3)化學會期刊伯京會報1，1 994, 8 8 5, 200536545 (4)合成，1994，931，（5) WO-02/088084 等），但實際上其 Ar 與Ar’爲相同，就發明人所知，未曾顯示其中Ar與Ar’爲不 同之吡畊化合物A之選擇性合成，以及6-芳基-5-(5-酮基 -1，6-二氫-嗒阱-3-基）-吡阱化合物及其衍生物爲新穎，故至 目前爲止未瞭解任何有關此等化合物。此外，未知任何具有 腺苷A!及A2a抑制活性二者之吡阱衍生物。 【發明內容】 本發明關於一種醫藥上有用之新穎吡畊化合物及其醫 • 藥上可接受之鹽；製備吡畊衍生物及其鹽之製備方法；一種 醫藥組成物包含該吡阱衍生物或其醫藥上可接受之鹽用作 爲活性成分；該吡阱衍生物或其醫藥上可接受之鹽用作爲藥 物之用途；以及一種該吡阱化合物或其醫藥上可接受之鹽用 於治療目的之使用方法，該方法包含將該吡畊化合物或其醫 藥上可接受之鹽投予人類或動物。 吡阱化合物及其鹽爲腺苷拮抗劑[特別A!受體及A2(特 S!J A2a)受體雙重拮抗劑]且具有多種藥理作用，諸如抗強直 ® 性昏厥作用、認知提升作用、止痛作用、血管運動作用、抗 鬱劑作用、利尿作用、心臟保護作用、強心作用、血管擴張 作用（例如腦血管擴張作用等）、腎血流提升作用、腎臟保護 作用、腎臟功能改良作用、脂質分解提升作用、無防衛性過 敏性支氣管縮窄抑作用、胰島素釋放加速作用、增加紅血球 生成素之產生之作用、血小板凝集抑制作用等。 本發明化合物可用作爲認知提升劑、抗焦慮藥、抗癡呆 藥、精神刺激劑、止痛劑、心臟保護劑、抗鬱劑、腦循環改 200536545 善劑、安神劑、心臟衰竭用藥、強心劑、抗高血壓劑、腎臟 衰竭（腎機能不全）用藥、腎毒性用藥、腎臟保護劑、腎功能 改良用藥、利尿劑、水腫用藥、抗肥胖劑、抗氣喘劑、支氣 管擴張劑、窒息用藥、痛風用藥、高尿酸血症用藥、嬰兒猝 死症候群（SIDS)用藥、腺苷之免疫抑制作用改善劑、抗糖尿 病劑、潰瘍用藥、胰炎用藥、梅尼爾氏症候群用藥、貧血用 藥；血栓用藥、心肌梗塞用藥、梗阻用藥、閉鎖性動脈硬化 用藥、血酸靜脈炎用藥、腦梗塞用藥、暫時性缺血性發作用 • 藥、心絞痛用藥等；以及可用於預防及/或治療憂鬱症、癡 呆（例如阿茲海默氏癡呆、腦血管性癡呆、帕金森氏病伴隨 之癡呆等）、帕金森氏病、焦慮、疼痛、腦血管病（例如中風 等）、心臟衰竭；高血壓（例如本態性高血壓、腎原性高血壓 等）；血循環機能不全（急性血循環機能不全），例如經由缺血 /再灌流傷害（例如心肌缺血/再灌流傷害、腦缺血/再灌流傷 害、周邊缺血/再灌流傷害等）、休克（例如內毒性休克、出血 性休克等）、手術等所引起之血循環機能不全；復甦後心臟 • 機能不全；心搏過緩；機電解離；血流力學萎陷；SIRS(系 統性發炎反應症候群）；多重器官衰竭；腎衰竭（腎機能不 全）（例如急性腎衰藉等）、腎毒性[例如由於西伯丁 (cisplatins)、健他黴素（gentamicin)、FR-9005 06(揭示於 EP-0184162)、環孢靈（CyCi〇Sp〇rine)(例如環孢靈a)等藥物； 甘油等誘發之腎毒性]、腎病、腎炎、水腫（例如心水腫、腎 水腫、肝水腫、特異體質水腫、藥物水腫、急性血管神經性 水腫、先天性血管神經性水腫、癌性腹水、姿態性水腫等）； 200536545 肥胖、支氣管氣喘、痛風、高尿酸血症、嬰兒猝死症候群、 免疫抑制、糖尿病、潰瘍諸如消化性潰瘍（如胃潰瘍、十二 指腸潰瘍等）、胰炎、梅尼爾氏症候群、貧血、血液透析誘 發之低血壓、便秘、缺血性腸病、腸阻塞（例如機械性腸阻 塞、無力性腸阻塞等）；及心肌梗塞、血栓（例如動脈血栓、 腦血栓等）、阻塞、阻塞性動脈硬化、血栓靜脈炎、腦梗塞、 暫時性缺血性發作、心絞痛等。 本發明之新穎吡阱衍生物或其鹽可以下式（I)表示：
其中 R1爲氫或選擇性經取代之低碳烷基； X爲氫、鹵原子、羥基、锍基、氰基或醯基；或 低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、低碳烷氧基、環（低碳）烷 氧基、低碳硫基、芳氧基、芳硫基、胺基、芳基、雜環基或 雜環氧基，其各自選擇性經取代； Y爲氫、鹵原子、羥基、锍基、氰基或醯基；或 低碳院基、低碳院氧基、低碳院硫基、胺基、芳基、或雜芳 基，其各自選擇性經取代；以及 z爲芳基或雜芳基，其各自選擇性經取代； 或其鹽。 本發明之吡阱化合物之較佳具體例如後。 (1)通式（I)之吡阱化合物 200536545 R1爲氫或低碳烷基；以及 Y爲氫、羥基、低碳烷氧基、氰基、醯基、或選擇性經 取代基之胺基； 或其鹽。 (2) 如（1)項之吡畊化合物 其中 R1爲低碳院基； Y爲氫、胺基或二甲基亞硫烷基胺基；以及 • z爲苯基、吡啶基或噻吩基，其各自選擇性經取代； 或其鹽。 (3) 如（2)項之吡阱化合物 其中 X爲氫、鹵原子、羥基、氰基、羧基、低碳烷基羰基、 低碳烷氧基羰基、低碳烷基亞磺醯基、低碳烷基磺醯基； 或其鹽。 (4) 如（2)項之吡阱化合物 • 其中 X爲低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、低碳烷氧基、環 (低碳）烷氧基、低碳烷硫基、胺基甲醯基、硫胺基甲醯基、 芳氧基、芳硫基、胺基、芳基、雜環基或雜環氧基，其各自 選擇性經取代； 或其鹽。 (5) 如（2)項之吡哄化合物 其中 -10- 200536545 γ爲氫或胺基；以及 ζ爲苯基或噻吩基其選擇性經取代； 或其鹽。 (6) 如（5)項之吡哄化合物 其中 X爲氫、氯、溴、羥基、氰基、甲基羰基、甲硫基、胺 基甲醯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、三唑基、苯 氧基、苯氧基、卩比略n定基氧基、玉基吡咯陡基氧基、噻ρ坐 基、甲基噻唑基或苯基噻唑基； 或其鹽。 (7) 如（5)項之吡阱化合物 其中 X爲胺基乙烯基、乙炔基或低碳烷氧基，其各自選擇性 經取代； 或其鹽。 (8) 如（1)項之吡畊化合物 其中 R1爲甲基、乙基或異丙基； X爲氫、氯、溴、羥基、氰基、甲基羰基、胺基甲醯基、 啦嗤基、三唑基、甲基噻唑基、吡啶基甲基胺基、甲氧基乙 赛咹基、呋喃基甲基胺基、環己基乙炔基、三氟甲基甲氧基 钱丁氧基； Y爲胺基；以及 ζ爲苯基或氟苯基； -11- 200536545 或其鹽。 本發明之目的化合物（I)及其鹽可經由下述方法製備。 方法1
R1 I
(la) 或其鹽 方法2
或其鹽
(lb) 或其鹽 方法3
或其鹽 或其鹽 方法4 -12- 200536545
或其鹽 或其鹽 或其鹽 方法5
R1 I
NC NC
R1 〇 或其鹽
(1C)
dg) 或其鹽 或其鹽 方法7
或其鹽 或其鹽 R4
(Ih) 或其鹽 方法8
-13- 200536545 Γ^Υ〇 r4U h —丫丫、,、1 H2N Ν’ Z (Ih) (Ic) 或其鹽 或其鹽 方法9
或其鹽 或其鹽 或其鹽 方法10
(Ii)
或其鹽
或其鹽 方法1 1
,〇 R1 或其鹽
〇 R1 X^BW^ (IX) 或其鹽 或其鹽 方法12 -14- 200536545
或其鹽 或其鹽 或其鹽 [其中R1、X、Y及Z係如前文定義 R2爲氯或低碳院基； R3爲低碳烷基； R4爲低碳烷氧基；
X1爲芳基或雜芳基，其各自選擇性經取代； X2爲低碳烯基、低碳炔基、低碳烷氧基、環（低碳）烷氧 基、低碳烷硫基、芳氧基、芳硫基、NR5R6(其中R5及R6各 自爲氫、低碳烷基、環（低碳）烷基、芳基、雜芳基，或R5、 R6及其連結之氮原子形成一個含氮雜環基）或雜環氧基，其 各自選擇性經取代或羥基；
Hal爲鹵原子； L爲離去基；以及 BW2爲二羥基硼酸成分，諸如B(〇H)2、四甲基-1，3,2-二氧雜硼戊環-2-基、B(CHCH3CH(CH3)2)2、或9-硼烷雙環 [3.3 · 1 ]壬烷基]。 起始化合物或其鹽爲新穎，例如可經由如下反應圖製
備。 方法A 200536545
RIN
(XII)
(XIII) 或其鹽 或其鹽 或其鹽 步驟3
步驟4
Z (XV) (xiv) 或其鹽 或其鹽 步驟5 〇 ,〇
步驟6 Ζ (XVI) R2a〇
N 〇
0=K
X
J、R1 Z (工工a) 0 或其鹽 或其鹽
(Hb) 或其鹽 -16- 200536545
方法B
步驟1
.(XVIII)
或其鹽 或其鹽
方法C 或其鹽
Hal (XIX)
(XX) 或其鹽 或其鹽 或其鹽
方法D
(XXI) (XXII)
〇 (XXIII) 或其鹽 或其鹽 或其鹽 200536545
(VII) 或其鹽 [其中R1、R3、Z及Hal係定義如前；以及R2a及R5各自爲 低碳烷基]。 除了前述製法之外，目的化合物（I)及其鹽例如可根據本 φ 說明書之實施例舉例說明之程序或其類似方式製備。 起始化合物例如可根據本說明書之製備例舉例說明之 程序或其類似方式製備。 目的化合物（I)及其鹽可根據如製備例或實施所示方法 或其類似方式製備。 也須注意化合物（I)之溶劑合形式（例如水合物等）及任 一種化合物（I)之晶體形式皆係含括於本發明之範圍。 也須注意化合物（I)之放射性標記衍生物其適合供生物 • 硏究者也係含括於本發明之範圍。 目的化合物（I)之適當鹽類爲習知醫藥上可接受之鹽，包 括金屬鹽如鹼金屬鹽（例如鈉鹽、鉀鹽等）及鹼土金屬鹽（例如 鈣鹽、鎂鹽等）、銨鹽、有機鹼鹽（例如三甲基胺鹽、三乙基 胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環己基胺鹽、N，N，-二；基 伸乙基二胺鹽等）、有機酸鹽（例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、順 丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、反丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、苯磺 酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等）、無機酸鹽（例如鹽酸鹽、 -18- 200536545 氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等）、與胺基酸（例如 精胺酸、天冬酸、麩胺酸等）所生成之鹽等。 本發明含括於其範圍內以及出現於前文說明及後文說 明書之說明之各項定義之適當實例及舉例說明詳細說明如 後。 「低碳」一詞除非另行指示，否則意圖表示1至6個碳 原子。 於「低碳烷硫基」及「一 -或二-(低碳）烷基胺基」等詞 • 之適當「低碳烷基」及「低碳烷基」部分可包括直鏈或分支 者，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、戊 基、己基等，其中較佳爲甲基、乙基或異丙基。 適當「選擇性經取代之低碳烷基」可包括選擇性經以適 當取代基取代之低碳烷基，取代基諸如鹵原子、低碳烯基、 低碳烷氧基、羥基、環（低碳）烷基、選擇性經取代之胺基、 醯基胺基芳基、雜環基醯基等；其中較佳者爲羥基甲基、羥 基乙基、胺基乙基、苄基或吡啶基甲基。 ® 適當「低碳燒基」包括直鏈或分支者，諸如乙嫌基、丙 烯基、烯丙基、異丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等；其 中較佳者爲乙烯基。 適當「選擇性經取代之低碳烯基」可包括選擇性經以適 當取代基[諸如低碳烷氧基、羥基、環（低碳）烷基、胺基、芳 基、雜環基、醯基等]取代之低碳烯基。 適當「低碳炔基」可包括直鏈或分支者，諸如乙炔基、 丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等；其中較佳者爲乙炔基。 -19- 200536545 適當「選擇性經取代之低碳炔基」可包括選擇性經以適 當取代基[諸如低碳烷氧基、羥基、環（低碳）烷基、胺基、芳 基、雜環基、醯基等]取代之低碳炔基。 適當「低碳烷氧基」可包括直鏈或分支者，諸如甲氧基、 乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、 己氧基等；其中較佳者爲（C^Cd烷氧基，及更佳者爲甲氧基 或乙氧基。 適當「選擇性經取代之低碳烷氧基」可包括選擇性經以 > 適當取代基[諸如羥基、鹵原子、環（低碳）烷基、低碳烷氧基、 選擇性經取代之胺基、選擇性經取代之芳基、雜環基、醯基 等]取代之低碳烷氧基。 適當「環（低碳）烷基」可爲環（c3-c8)烷基，諸如環丙基、 環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等；其中較佳者 爲環己基。 「芳氧基」及「芳硫基」等詞之適當「芳基」及「芳基」 部分可包括苯基、萘基、茚基、蒽基等；其中較佳者爲（C6-C10) > 芳基，以及更佳者爲苯基。 適當「選擇性經取代之芳基」可包括選擇性經以適當取 代基，較佳爲1至3個取代基諸如低碳烷基、低碳烷氧基、 羥基、鹵原子等取代之芳基。選擇性經取代之芳基之適當實 例包括低碳烷基苯基、低碳烷氧基苯基及鹵苯基’其中更佳 者爲甲氧基苯基或氟苯基。 適當「雜環基」可爲含有至少一個選自氧、硫及氮之雜 原子之飽和或未飽不飽和單環雜環基或多環雜環基。 -20- 200536545 雜環基之特佳實例可包括 含1至4個氮原子之3員至8員不飽和雜單環基，諸如 吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、及其N-氧 化物、嘧啶基、吡阱基、嗒阱基、三唑基（例如4H-1，2,4-三 唑基、1H-1，2,3-三唑基、2H-1，2,3-三唑基等）、四唑基（例如 1H-四唑基、2H-四唑基等）、二氫三阱基（例如4,5-二氫-1，2,4-三阱基、2,5-二氫-1，2,4-三畊基等）等； 含1至4個氮原子之3員至8員飽和雜單環基，諸如一 氮丁環基、吡咯啶基、咪唑啶基、哌啶基（例如哌啶環等）、 哌畊基等； 含1至5個氮原子之不飽和縮合雜環基，諸如吲哚基、 異吲哚基、吲哚哄基、吲哚啉基、異吲哚啉基、苯并咪唑基、 喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并吡啶基、 四唑并嗒畊基（例如四唑并[1，5-b]嗒哄基等）、二氫三唑幷嗒 哄基等； 含1至5個氮原子之飽和縮合雜環基，諸如六氫吡咯并 吡哄基等。 含1至2個氧原子及1至3個氮原子之3員至8員不飽 和雜單環基，諸如噚唑基、異噚唑基、曙二唑基（例如1，2,4-噚 二唑基、1，3，4 - Uf二唑基、1，2，5 -噚二唑基等）等； 含1至2個氧原子及丨至3個氮原子之3員至8員飽和 雜單環基，諸如嗎啉基、唑啶基（例如1，3-噚唑啶基等）等； 含1至2個氧原子及丨至3個氮原子之不飽和縮合雜環 基，諸如苯并噚唑基、苯幷噚二唑基等； 200536545 含1至2個氧原子及1至3個氮原子之飽和縮合雜環 基，諸如8 -噚-3 -吖雙環[3 · 2.1 ]辛基等； 含1至2個硫原子及1至3個氮原子之3員至8員不飽 和雜單環基，諸如噻唑基、異噻唑基、噻唑啉基、噻二唑基 (例如1，2，4 -噻二唑基、1，3，4 ·噻二唑基、1，2，5 -噻二唑基、 1，2,3 -噻二唑基）等； 含1至2個氧原子及1至3個氮原子之3員至8員飽和 雜單環基，諸如噻哇Π定基等； Φ 含1個硫原子之3員至8員不飽和雜單環基’諸如噻吩 基等； 含1或2個硫原子及1至3個氮原子之不飽和縮合雜環 基，諸如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等； 含1或2個氧原子之3員至8員不飽和雜單環基，諸如 呋喃基、吡喃基、二氧一烯戊環基等； 含1或2個氧原子及1至3個氮原子3員至8員飽和雜 ' 單環基，例如一氧戊環基、四氫吡喃基（例如四氫-2 Η -吡喃-2 -® 基等）、二氧戊環基等；以及 含1或2個氧原子之不飽和縮合雜環基，諸如異苯并呋 喃基、苯并吡喃基（例如2Η-苯并吡喃-3-基等）、二氫苯并吡 喃基（例如3,4-二氫-2Η-苯并吡喃_4_基等）等。 適當「選擇性經代之雜環基」可包括選擇性經以適當取 代基取代之雜環基’較佳爲1至3個取代基，諸如低碳烷基、 低碳院氧基、經基、酮基、鹵原子、苄基、選擇性經取代之 胺基、芳基等。 -22- 200536545 「雜芳基（低碳）烷基」一詞中之適當「雜芳基」及「雜 芳基」部分可爲前述「雜環基」，其中分類爲芳香族雜環基 者諸如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶 基、吡阱基、嗒阱基、三唑基、四唑基、二氫三阱基、吲哚 基、異吲哚基、吲哚阱基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、 吲唑基、苯并三唑基、四唑并吡啶基、四唑并嗒阱基、二氫 三唑并嗒阱基、噚唑基、異噚唑基、胺二唑基、苯并噚唑基、 苯并腭二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻唑啉基、噻二唑基、 • 噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、呋喃基、吡喃基、二 氧一烯戊環基、異苯并呋喃基、苯并吡喃基、二氫苯并吡喃 基等。 適當「醯基」可包括低碳烷醯基、芳醯基、羧基、經保 護之羧基等。 前述「低碳烷醯基」之適當實例可爲甲醯基、乙醯基、 丙醯基、丁醯基、異丁醯基、特戊醯基、己醯基、低碳（烷 基）亞磺醯基（例如乙基亞磺醯基等）等，其中較佳者爲 • (CrC#)院醯基。 前述「芳醯基」之適當實例可爲苯甲醯基、甲苯甲醯基 等。 前述「經保護之羧基」之適當實例可爲 i) 酯化羧基，其中適當酯化羧基可包括低碳烷氧基羰 基（例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰 基、第三丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等）、芳基（低 碳）烷氧基羰基（例如苄氧基羰基、苯氧基羰基、2-苯基丙氧 -23- 200536545 基羰基、4-苯基丁氧基羰基、4-苯基戊氧基羰基、1，3-二苯 基己基氧基羰基等）、低碳（烷基）磺醯基（例如甲基磺醯基等） 等； ii) 醯胺化羧基，其中適當醯胺化羧基可包括胺基甲醯 基、N-(低碳）烷基胺基甲醯基（例如N-甲基胺基甲醯基、N-乙基胺基甲醯基、N-異丙基胺基甲醯基、N-丁基胺基甲醯 基、N-戊基胺基甲醯基、N-己基胺基甲醯基等）、N，N-二（低 碳）烷基胺基甲醯基[例如N，N-二甲基胺基甲醯基、Ν，Ν·二乙 # 基胺基甲醯基、Ν-甲基-Ν-乙基胺基甲醯基、Ν，Ν-二丙基胺 基甲醯基、Ν，Ν-二（第三丁基）胺基甲醯基、Ν-戊基-Ν-己基胺 基甲醯基等]、Ν-低碳烷基-Ν-芳（低碳）烷基胺基甲醯基（例如 Ν-甲基-Ν-;基胺基甲醯基等）、硫基胺基甲醯基等。 適當「鹵原子」可爲氟、氯、溴及碘。 適當「離去基」可包括鹵原子、羥基、醯氧基諸如烷醯 氧基（例如乙醯氧基、丙醯氧基等）或磺醯氧基（例如甲烷磺醯 氧基、甲苯磺醯氧基等）等。 ® 適當「選擇性經取代之胺基」可包括胺基、一-或二-(低 碳）烷基胺基（例如甲基胺基、二甲基胺基、甲基乙基胺基 等）、選擇性經取代之低碳烷基胺基（例如甲氧基乙基胺基、 二甲基胺基乙基胺基、苄基胺基、嗎啉基乙基胺基、吡啶基 甲基胺基、呋喃基甲基胺基等）、醯基胺基[例如甲醯基胺 基、低碳烷氧基羰基胺基（例如甲氧基羰基胺基、乙氧基羰 基胺基等）、磺醯基胺基（例如甲烷磺醯基胺基等）、脲基等]、 亞甲基胺基、（二甲基胺基）亞甲基胺基、二甲基亞硫烷基胺 -24- 200536545 基等。 目的吡阱化合物（I)之製備方法之細節解說如後。 方法1 化合物（I a)或其鹽可經由於與酸進行開環反應後，讓化 合物（II)或其鹽與乙酸銨重新進行環構象而製備。 本反應通常係於習知溶劑進行，該等溶劑諸如水、丙 酮、二氧己環、乙腈、1,2 -二甲氧基乙烷、氯仿、二氯甲烷、 伸乙基氯、四氫呋喃、N，N_二甲基甲醯胺、甲醇、乙醇、二 春 甲亞颯、乙醚、乙酸乙酯、其混合物或任何其他對反應不會 造成不良影響之有機溶劑。 反應溫度並無特殊限制，反應通常係於周圍溫度、於溫 熱、或加熱下進行。 方法2 化合物（lb)或其鹽可經由將化合物（111)或其鹽以乙酸銨 接受環構象而製備。 反應可於習知溶劑進行，該等溶劑諸如水、醇（例如甲 ® 醇、乙醇等）、丙酮、二氧己環、乙腈、氯仿、二氯甲烷、 伸乙基二氯、四氫呋喃、乙酸乙酯、n，n-二甲基甲醯胺、吡 啶或任何其他對反應不會造成不良影響之有機溶劑。此等習 知溶劑也可呈與水之混合物使用。 反應溫度並無特殊限制，反應通常係於周圍溫度、於溫 熱或加熱下進行。 t法3 化合物（Ic)或其鹽可經由單一容器反應而製備，該反應 -25- 200536545 包含於原位重排-胺化反應，接著爲化合物（la)或其鹽之羥基 -氧原子與碘乙醯胺之烷化反應。 本反應可於溶劑進行，該溶劑諸如水、磷酸鹽緩衝液、 丙酮、氯仿、乙腈、硝基苯、二氯甲烷、伸乙基二氯、甲醯 胺、N，N-二甲基甲醯胺、甲醇、乙醇、第二丁醇、戊醇、乙 醚、二氧己環、四氫呋喃、二甲亞楓或任何其他不會造成反 應之不良影響之有機溶劑，較佳爲具有強力極性之溶劑。該 等溶劑中，親水溶劑可與水混合使用。反應較佳係於鹼存在 修 下進行，該驗例如無機鹼諸如鹼金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸 鹽、鹼金屬碳酸氫鹽、鹼金屬氫化物（例如氫化鈉等）、有機 鹼如三乙基胺等。 反應溫度並無特殊限制，反應通常係於周圍溫度、於溫 熱或加熱下進行。 本反應較佳係於鹼金屬鹵化物（例如碘化鈉、碘化鉀 等）、鹼金屬硫氰酸鹽（例如硫氰酸鈉、硫氰酸鉀等）、二（低 碳）烷基偶氮二羧酸酯（例如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧羧 ® 酸二異丙酯等）等存在下進行。 本反應可藉後述實施例3及3 1等揭示之方法或其類似 方式進行。 方法4 化合物（Ie)或其鹽可經由化合物（Id)或其鹽與化合物 (IV)或其鹽反應而製備。 本反應可藉後述實施例3 2等揭示之方法或其類似方式 進行。 -26- 200536545 方法5 化合物（If)或其鹽可經由將化合物（V)或其鹽與2,3-二 胺基-2-丁烯二腈接受吡阱環生成反應而製備。 反應可於習知溶劑進行，該等溶劑諸如水、醇（例如甲 醇、乙醇等）、丙酮、二氧己環、乙腈、氯仿、二氯甲烷、 伸乙基二氯、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲苯、N，N-二甲基甲醯 胺、二甲亞颯、吡啶或任何其他對反應不會造成不良影響之 有機溶劑。此等習知溶劑也可呈與水之混合物使用。 • 反應較佳係於鹼或酸存在下進行。 適當鹼包括無機鹼及有機鹼，諸如鹼金屬（例如鈉、鉀 等）、鹼土金屬（例如鎂、鈣等）、其氫氧化物或其碳酸鹽或其 碳酸氫鹽或其氫化物或其院氧化物、三院基胺（例如三甲基 胺、三乙基胺等）、肼、甲基吡啶等。 適當酸包括無機酸及有機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、 氯化氫、溴化氫、甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸 等。 反應溫度並無特殊限制’反應通常係於周圍溫度、於溫 熱或加熱下進行。 本反應可藉後述實施例4等揭示之方法或其類似方式進 行。 方法6 化合物（Ic)或其鹽可經由化合物（Ig)與水性氨進行取代 而製備。 反應可於習知溶劑進行，該溶劑諸如水、醇（例如甲醇、 -27- 200536545 乙醇等）、丙酮、N，N_二甲基甲醯胺、四氫呋喃、乙腈、二 氧己環、或容易與水混合而不會對反應造成不良影響之任何 其他溶劑。 反應溫度並無^殊限制，反應通常係於周圍溫度、於溫 熱或加熱下進行。 本反應可藉後述實施例2 1等揭示之方法或其類似方式 進行。 方法7 化合物（Ih)或其鹽可經由化合物（Ig)或其鹽與胺諸如化 合物（V I)或其鹽接受親核取代反應而製備。 反應可於習知溶劑進行，該溶劑諸如水、醇（例如甲醇、 乙醇等）、乙醯胺、二甲基乙醯胺、N，N-二甲基甲醯胺、四 氫呋喃、乙腈、二氧己環、或容易與水混合而不會對反應造 成不良影響之任何其他溶劑。 也可使用液體胺作爲溶劑。 反應溫度並無特殊限制，反應通常係於周圍溫度、於溫 熱或加熱下進行。 本反應可藉後述實施例5等揭示之方法或其類似方式進 行。 方法8 化合物（Ic)或其鹽可經由化合物（Ih)或其鹽接受使用 2,3-二氯-5,6-二氰基-1，4-苯醌進行胺基保護而製備。 反應通常係於溶劑進行，該溶劑諸如水、醇（例如甲醇、 乙醇、異丙醇等）、四氫呋喃、二氧己環、甲苯、二氯甲烷、 -28- 200536545 伸乙基二氯、氯仿、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺 或任何其他對反應不會造成不良影響之有機溶劑、或其混合 物。 反應溫度並無特殊限制，反應通常係於冷卻至加熱下進 行。 本反應可藉後述實施例6等揭示之方法或其類似方式進 行。 方法9 • 化合物（Π)或其鹽可經由化合物（VII)或其鹽與有機硼化 合物（VIII)或其鹽接受偶合反應而製備。本反應較佳係經由 後述實施例2 0 0及2 0 1揭示之方法或其類似方式進行。 方法1 0 化合物（1〇或其鹽可由化合物（Π)藉水解反應而製備。 水解較佳係於鹼或酸（包括路易士酸）存在下進行。 適當鹼包括無機鹼及有機鹼，諸如鹼金屬（例如鈉、鉀 等）、鹼土金屬（例如鎂、鈣等）、其氫氧化物或其碳酸鹽或其 ® 碳酸氫鹽、三烷基胺（例如三甲基胺、三乙基胺等）、畊、甲 基吡啶、1，5-二吖雙環[4.3.0]壬-5-烯、4,4-二吖雙環[2·2·2] 辛烷、1,8-二吖雙環[5·4·0]十一碳-7-烯等。 適當酸包括有機酸（例如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、 三氟乙酸等）、無機酸（例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氯化氫、 溴化氫等）及路易士酸（例如三溴化硼、三氯化硼、三氟化 硼、氯化鋁、三氯化鈦等）。 反應通常係於溶劑進行，該溶劑諸如水、醇（例如甲醇、 -29- 200536545 乙醇、異丙醇等）、四氫呋喃、二氧己環、甲苯、二氯甲烷、 伸乙基一氯、氯仿、N，N -二甲基甲醯胺、n，N -二甲基乙醯胺、 或任何其他對反應不會造成不良影響之有機溶劑、或其混合 物。 也可使用液體鹼或液體酸作爲溶劑。 反應溫度並無特殊限制，反應通常係於冷卻至加熱下進 行。 本反應可藉後述實施例4 1等揭示之方法或其類似方式 • 進行。 方法1 1 化合物（Ij)或其鹽可經由化合物（H)或其鹽與有機硼化 合物（IX)或其鹽接受偶合反應而製備。本反應較佳係經由後 述實施例7 8揭示之方法或其類似方式進行。 方法12 化合物（Im)或其鹽可經由化合物（IK)或其鹽與有機硼化 合物（X)或其鹽接受偶合反應而製備。本反應較佳係經由後 ^ 述實施例69揭示之方法或其類似方式進行。
方法A 化合物（XII)或其鹽可藉後述製備例1及2揭示之方法或 其類似方式，當化合物（XIMg受肟生成反應（以步驟1舉例說 明）而製備。 然後化合物（XV)可由化合物（XII)經由肟之官能轉換反 應合成，該方法爲揭示於後述製備例3、4、5及6之方法或 熟諳有機化學技藝之人士顯然易知之類似方式。 -30- 200536545 以及然後，藉本方法步驟5舉例說明之環生成反應可藉 後述製備例7揭示之方法或其類似方式進行。 目的化合物（Ila)或其鹽可經由化合物（XVI)或其鹽接受 烷化反應（以步驟6舉例說明）而製備。本反應係以後述製備 例8及9揭示之方法或其類似方式進行。 以及另一目的化合物（lib)可經由化合物（Ila)接受水解 反應（以步驟7舉例說明）而製備，該反應係揭示於後述製備 例1 〇或其類似方式。
• 方法B 化合物（XVIII)或其鹽可經由化合物（XVII)或其鹽接受 烷化反應（以步驟1舉例說明）而製備。本反應係以後述製備 例1 2及1 4揭示之方法或其類似方式進行。 以及目的化合物（V)可經由化合物（XVIII)接受水解反應 (以步驟2舉例說明）而製備，該反應係揭示於後述製備例1 1 或其類似方式。
方法C ® 化合物（III)或其鹽可經由化合物（XIX)或其鹽與化合物 (XX)或其鹽反應而製備。本反應較佳係經由後述實施例17 揭示之方法或其類似方式進行。
方法D 化合物（XXII)可經由化合物（XXI)接受後述製備例20揭 示之肟生成反應（以步驟1舉例說明）或其類似方式而製備。 以及化合物（XXIII)或其鹽可經由化合物（XXII)或其鹽 與胺基丙二腈反應而製備。本反應較佳係經由後述製備例2 1 200536545 揭示之方法或其類似方式進行。 以及化合物（VII)或其鹽可經由化合物（XXIII)或其鹽與 磷醯氯反應而製備。本反應較佳係經由後述製備例22揭示 之方法或其類似方式進行。 前述方法中，全部起始物料及產物化合物可爲鹽類。前 述方法之化合物可根據習知方法而轉成鹽類。 本發明之目的化合物（I)爲腺苷拮抗劑，以及具有前述各 種藥理作用。 爲了顯示本發明化合物（I)之用途，本發明之代表性化合 物之藥理試驗結果顯示如後。 [試驗化合物] 3 -胺基- 6- (1-甲基-6 -嗣基-1，6 - 一氣-3 -塔哄基）-5 -本基 -2-吡阱甲腈（實施例1 7) 6-[5-胺基_3-(4-氟苯基）-2-吡畊基]-2-異丙基-3(211)-嗒 畊酮（實施例36) 6-[5 -胺基氯氣本基）·2_卩比哄基]異丙基 -3(2Η) -嗒阱酮（實施例37) 6_{6-溴基-5-[(二甲基- λ〜4〜-亞硫烷基）胺基]-3-苯基 •2-吡阱基}-2-異丙基- 3(2Η)-塔哄酮（實施例66) 6_[5-胺基-3-苯基-6-(苯乙炔基）-2-吡阱基]-2-異丙基 -3 (2 Η)-嗒畊酮I (實施例7 0) 6-{5-胺基-^[(丨-甲基·1Η_咪唑基）乙炔基]苯基-2-卩比阱基卜2_異丙基-3(2Η)-嗒阱酮（實施例75) 6-{5-胺基-6_[(2-呋喃基甲基）胺基]—3_苯基_阱 -32- 200536545 基}-2-異丙基-3(2H)-嗒畊酮（實施例134) 6 - [ 5 -胺基-3 -苯基-6 - (1 Η -吡唑-1 -基）-2 -吡畊基]-2 -甲基 -3(2Η) -嗒阱酮1(實施例153) 6-[5-胺基-3-苯基- 6-(2-吡啶基甲氧基）-2-吡阱基]-2-異 丙基-3(2H)-嗒阱酮（實施例163) 6-(5-胺基-6-丁氧基-3-苯基-2-吡畊基）-2-甲基- 3(2H)-嗒阱酮（實施例179) 6-[5 -胺基- 6_(2-咲喃基甲氧基）-3 -苯基-2-卩比哄基]-2 -甲 基-3(2H)-嗒阱酮（實施例184) 試驗例1 :腺苷拮抗活性 [I]試驗方法 試驗化合物之腺苷拮抗劑活性[Ki (nM)]係藉放射性配 體結合技術檢驗，該技術係使用8-環戊基-1，3-二丙基黃質， [二丙基-2,3-3H (N)]([3H] DPCPX，4·5ηΜ)用於人 A!接受 體，以及[3H] CGS 2 1 680 (20ηΜ)用於人A2a接受體。 200536545 [11 ]試驗結果 表1 試驗化合物 腺苷接受體結合（Ki :nM) (實施例號碼） A! A 2 a 17 11.23 1.72 36 23.01 6.89 37 15.88 2.65 66 16.01 6.79 70 0.88 0.29 75 0.72 0.25 134 6.66 2.60 153 18.88 4.95 163 1.35 0.42 179 16.36 1.57 1 84 13.22 1.49 試_驗例2 :用於小鼠之杭強直性昏厥活性 [I] 試驗方法 試驗化合物（3.2毫克/千克）經口投予ddy小鼠（n = 7)。然 後於投予化合物後 30 分鐘腹內注射鹵哌啶醇 (haloperidol)(〇.32毫克/千克）。注射後30分鐘，測定小鼠 之強直性昏厥反應。各小鼠之前肢置於3厘米高3毫米寬之 水平桿上’測定強直性昏厥姿勢持續時間長達3 〇秒。 [II] 試驗結果 -34- 200536545 表2 試驗化合物 (實施例號碼） 強直性昏厥表徵比率 (小鼠頭數） 17 0/7 36 0/7 37 0/7 66 1/7 70 0/7 75 0/7 134 1/7 153 2/7 163 2/7 179 1/7 184 2/7 本發明吡畊化合物（I)及其鹽可用作爲腺苷拮抗劑，（特 別係用作爲A!接受體及A2(尤其A2a)接受體雙重拮抗劑）； 以及可用於預防及/或治療憂鬱症、癡呆（例如阿茲海默氏癡 呆、腦血管性癡呆、帕金森氏病伴隨之癡呆等）、帕金森氏 病、焦慮、疼痛、腦血管病（例如中風等）、心臟衰竭；高血 壓、血循環機能不全、復甦後心臟收縮不全、心搏過緩、機 電解離、血流力學萎陷、SIRS (系統性發炎反應症候群）、多 重器官衰竭、腎衰竭（腎機能不全）、腎毒性、腎病、腎炎、 水腫、肥胖、支氣管氣喘、痛風、高尿酸血症、嬰兒猝死症 候群、免疫抑制、糖尿病、潰瘍、胰炎、梅尼爾氏症候群、 -35 - 200536545 貧血、血液透析誘生低血壓、便秘、缺血性腸病、腸阻塞、 心肌梗塞、血栓、阻塞、阻塞性動脈硬化、血栓靜脈炎、腦 梗塞、暫時性缺血性發作、心絞痛等。 腺苷拮抗劑可經由組合投予L-3，4-二羥基-苯丙胺酸 (1^-00?人）而用於帕金森氏病，1^00?八爲帕金森氏病之最普 及藥物（R. Grondin 等人，神經學，52，1673-1677 (1999))。 因此組合使用本發明之吡阱化合物（I)及其鹽與L-DOPA也 可用於治療及/或預防帕金森氏病，而由於長期投予L-DOPA 所提引出之運動困難等副作用減少或降低。 此外，有鑑於使用此等化合物作爲藥物之領域，此等化 合物須可耐受至某種程度。本發明吡畊化合物（I)或其鹽之持 續釋放時間期望爲長效作用。 本發明之醫藥組成物可以醫藥製劑形式使用，例如呈固 體、半固體或液體形式，其含有吡阱化合物（I)或其醫藥上可 接受之鹽作爲活性成分混合適合供直腸、肺臟（經鼻吸入或 經頰吸入）、經鼻、經眼、外用（局部）、經口或經腸道外（包 ® 括皮下、靜脈及肌肉）投藥或吹入用之有機或無機載劑或賦 形劑。活性成分例如可與尋常無毒之醫藥上可接受之載劑混 料用於錠劑、九劑、口含錠、膠囊劑、栓劑、乳膏劑、軟膏 劑、噴霧劑、吹入用散劑、溶液劑、乳液劑、懸浮液劑、及 任何其他適合使用之形式。此外，若有所需可使用輔劑、安 定劑、增稠劑、著色劑以及香料。吡阱化合物（I)或其醫藥上 可接受之鹽於醫藥組成物之含量係足以對病程或病情產生 前述期望之醫藥效果。 -36- 200536545 供應用該組成物至人類或動物，較佳係藉靜脈、吸入、 經肺臟或經口投藥或吹入投藥。雖然吡阱化合物（I)之治療有 效量之劑量係依據接受治療之個別病人之年齢及情況而 異，但於靜脈投藥之情況下，每千克人類或動物體重之每曰 劑量爲0.01-100毫克吡阱化合物（I);於肌肉投藥之情況下， 每千克人類或動物體重之每日劑量爲0.1-100毫克吡畊化合 物（I);於經口投藥之情況下，每千克人類或動物體重之每日 劑量爲0.1-100毫克吡阱化合物（I)通常用於預防及/或治療 前述疾病。 【實施方式】 下列製備例及實施例係供舉例說明本發明之進一步細 節。 製備例及實施例使用之縮寫、符號、及名詞具有下述定 義。
AcOH 乙酸 CHC13 氯仿 CDCI3 氯仿-d CH2CI2 二氯甲烷 DMA Ν，Ν·二甲基乙酉 證胺 DMF Ν，Ν-二甲基甲酉 盘胺 DMSO 二甲亞颯 EtO Ac 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 IPE 二異丙基醚 200536545
MeOH 甲 醇 THF 四 氫 呋 喃 HC1 氫 氯 酸 M g S 0 4 硫 酸 鎂 Na2C03 碳 酸 鈉 NaH 氫 化 鈉 NaHC03 碳 酸 氫 鈉 NaOH 氫 氧 化 鈉 N a2 S 0 4 硫 酸 鈉 aq . 水 性 cone. 濃 縮 sat. 飽 和
製備例1 於氮氣氣氛下，2 -異丙基- 6- (2 -酮基-2 -苯乙基）-3(2H)-嗒畊酮（513毫克）添加至NaH (60%於礦油之分散液）（84毫 克）於THF (.5毫升）之懸浮液，混合物於45 - 5 0°C攪拌30分 鐘。於加入亞硝酸異戊酯（0.27毫升）後，混合物於同溫攪拌 8小時。混合物溶解於乙酸乙酯，以1N鹽酸及食鹽水洗滌， 及以硫酸鎂脫水。混合物於減壓下濃縮，及於矽膠以正己烷 與乙酸乙酯（50:50 v/v)之混合物洗提接受管柱層析術，獲得 1-(1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒阱基）-2-苯基-1，2-乙二酮 1-肟，呈固體（185毫克）。 -38- 200536545 m.p. : 173-175°C (IPE) IR (KBr) : 3153, 3024, 2854, 1691, 1647, 1576 cm-1 Mass (ESI) : 593 (2M+Na)% 308 (M+Na) + hlSIMR (CDCI3, δ〉： 1·01 (6H，山《J=6.60Hz)，5·13 (1H，7-plet' J=6.60 Hz), 7·01 (1H, d, J=9.62 Hz), 7.45-7·63 (3H, m)r 7·81 (1H, d, J=9.62 Hz)f 7.87-7.93 (2H, m) , 9.03 (1H, s) 製備例2 亞硝酸鈉溶液（1 · 7 2 5克）於水（5 · 4 2毫升）之溶液於 Φ 2〇-25°C分成數份添加至2-異丙基-6-(2-酮基-2-苯乙 基）-3(2H)-嗒阱酮（2.57克）於乙酸（2毫升）及乙酸乙酯（8毫 升）之混合物之溶液，混合物於同溫攪拌8小時。添加乙酸 乙酯至混合物，以飽和水性碳酸氫鈉溶液及食鹽水洗滌，以 硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮獲得固體。固體與異丙醇濕磨及 藉過濾收集，獲得1-(1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒阱 基）-2 -苯基-1，2 -乙二酮1-肟，呈固體（ι·71克），該產物由熔 點及IR、MS及NMR光譜等資料係與真實樣本（製備例丨產 • 物）相同。 製備例3 鋅粉（1·57克）於周圍溫度下分成數份添加至異丙 基·6·酮基-1，6 -二氣-3-塔哄基）-2 -苯基-1,2 -乙二酮1-目弓（856 毫克）於乙酐（1.7毫升）與乙酸（10毫升）之混合物之懸浮液， 混合物於同溫攪拌4小時。不溶性物質經過濾去除，濾液於 減壓下濃縮獲得殘餘物。殘餘物溶解於乙酸乙酯，以飽和水 性碳酸氫鈉溶液洗滌，以硫酸鎂脫水及於矽膠以甲醇與乙酸 乙酯之混合物（2:98 v/v)接受管柱層析術，獲得N-[ 1-(1-異丙 -39- 200536545 基-6-酮基-u-二氫_3-嗒畊基）_2_酮基_2_苯乙基]乙醯胺，呈 固體（724毫克）。 m.p. : 65 -66°C (丙酮-IPE) IR (KBr) : 3494, 3303, 1657， 1583， 1514 cm· Mass (ESI) : 336 (2M+Na)+
hlStMR (CDC13, δ) : 0.96 (3H, d, J=6.60Hz), 1·16 (3H，d，J=6.60 Hz), 2.16 (3H, s), 5.11 (1H, 7~plet, J=6.60 Hz), 6.56 (1H, d, J=7.02 Hz), 6.86 (1H, d, J=9.54 Hz)f 7.10 (1H, d, J=7.02 Hz), 7.39-7.59 (4H, in), 7.94-8.01 (2H, m) 製備例4 Ν-Π-(1-異丙基_6•酮基el，6-二氫嗒阱基卜2_酮基 苯乙基]乙醯胺（1.00克）於10%甲醇之鹽酸溶液（1〇毫升）回 流24小時。冷卻後，過濾收集沉澱，獲得6_(1_胺基酮基 2本乙基）-2-異丙基-3(2H)-嗒阱酮鹽酸鹽，呈固體（5 34毫 克）。濾液於減壓下濃縮，與異丙醇濕磨及藉過濾收集，獲 得相同化合物呈固體（3 3 3毫克）。 ru.p. : 145°C (dec.) (MeOH) IR (KBr) : 3425, 3037-2939, 1697, 1664, 1576 cm^1
Mass (ESI) : 294 (M+Na)+, 272 (M+H) + ^NMR (DMSO-de, δ) ·· 0 · 79 (3H, d, J=6· 60 Hz) , 1 · 11 (3H, d, J=6 · 60 Hz)-r 4.94 (1H, 7-plet，J=6· 60 Hz) , 6.45 (1H, s)，7 · 04 (1H，山 J=9.64 Hz), 7.49-7.71 (3H, m), 7.80 (1H, d, J-9.64 Hz), 7.97-8.02 (2H, m), 9·11 (3Hr brs〉 -40- 200536545 製備例5 於以冰冷卻下’三乙基胺（2·79毫升）逐滴添加至6-(i-胺基-2-酮基-2-苯乙基）-2-異丙基- 3(2H)-塔阱酮鹽酸鹽（3.08 克）及二碳酸二甲酯（2.0 1克）於二氯甲烷（3 〇毫升）之懸浮 液’及於同溫攪拌40分鐘。混合物以丨n鹽酸及飽和水性碳 酸氫鈉溶液洗滌’以硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮獲得殘餘 物。殘餘物於矽膠以正己烷及乙酸乙酯之混合物（3 0:70 v/v) 接受管柱層析術，獲得[1-(1-異丙基-6 -酮|基-1，6 -二氫-3-塔哄 ^ 基卜2 -酮基-2-苯乙基]胺基甲酸甲酯，呈糖漿狀物（2.96克）。 IR (齡t) : 6329, 1*734-1651，1595 cnf1
Mass (ESI). ： 681 (2M-fNa)+, 352 (M+Na)% 330 (M+H) + ^HNMR (CDCls, δ) ： 1·〇6 (3H, df J=6.60 Hz), 1.19 (3Hr d, J=6.60 Hz), 3.73 (3Hf s), 5.14 (lH,.7-plet, J=6.60Hz), 6.33 (2H, brs), 6·86 (1H, d, J=9.56Hz), 7·31 -7·62 (4H, m), 7·98-8.Ό3 (2H, m) 製備例6 於以冰冷卻下，三乙基胺（1 6 · 8毫升）之二氯甲烷溶液（3 0 ^ 鼋升）逐滴添加至6-(1-胺基-2-酮基-2-苯乙基）-2-異丙基 -3(2H)-嗒阱酮鹽酸鹽（15.42克）及氯甲酸甲酯4.65毫升）於 二氯甲烷（1 5 5毫升）之懸浮液，於同溫攪拌3 〇分鐘。混合物 以水、1 N鹽酸及飽合水性碳酸氫鈉溶液洗滌，以硫酸鎂脫 水及於減壓下濃縮獲得殘餘物。殘餘物於矽膠以正己烷及乙 酸乙酯混合物（3 0:70 v/v)洗提接受管柱層析術，獲得 異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒畊基）-2-酮基·2-苯乙基]胺基 甲酸甲酯，呈糖漿狀物（15.78克），其藉IR、MS及NMR光 -41 - 200536545 譜證實與真實樣本（製備例5 )之產物相同。 製備例7 [1-(1-異丙基-6-酮基-1，6 -二氫-3-塔阱基）·2_酮I基-2-苯 乙基]胺基甲酸甲酯（2.46克）於DMF(l〇毫升）之溶液添加至 氫化鈉（6 0 %於礦油分散液）（3 1 4毫克）於d M F ( 1 5毫升）之懸 浮液，混合物於7 0 - 7 5 °C加熱3小時。乙酸（〇 . 5毫升）與水（7 5 毫升）之混合物添加至混合物獲得沉澱。沉澱藉過濾收集， 及於減壓下脫水，獲得2-異丙基- 6-(2-酮基-5-苯基-2,3-二氫 -卩号唑-4-基）-3(2H)-嗒阱酮，呈固體（1.56克）。 m.p·: 23 8-23 9.5 °C (丙酮-正己烷） IR (KBr) : 1753f 1664, 1591 cm
Mass (ESI) ： 617 (2M+Na)\ 320 (M+Na)% 298 (M+H) + iji tWIR (CDC13, δ) : 1·43 (6H, d, J=6.60 Hz) , 5.36 (1H, 7 p , ^6.60 Hz), 6.83 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.27 (1H, d, ^9.60 Hz), 7.45-7.59 (5H, m), 9.25 (1H, brs) 製備例8 於氮氣氣氛下，2-異丙基- 6-(2-酮基-5-苯基-2,3-二氫-噚 唑-4-基）-3(2H)-嗒阱酮（100毫克）於20-25 °C添加至氫化鈉 (6 0%於礦油分散液）（14毫克）於DMF (〇·3毫升）之懸浮液， 混合物於同溫攪拌30分鐘。溴乙酸甲酯（0.003 5毫升）添加 至混合物，及於70-75 °C攪拌7小時。加水（5毫升）後’藉傾 析去除水溶液獲得殘餘物。殘餘物溶解於氯仿’以硫酸鎂脫 水，於減壓下濃縮，及於矽膠以正己烷與乙酸乙酯之混合物 (40:60 v/v)洗提，接受管柱層析術，獲得[4-(1-異丙基-6-酮 -42- 200536545 基-1，6-二氫-3-嗒阱基）-2-酮基-5-苯基-噚唑- 3(2 Η)-基]-乙酸 甲酯，呈固體（64毫克）。 m.p. : 109.5-lllt：(丙酮-正己烷） IR (KBr) : 1765, 1670, 1593 cm"1 Mass (ESI) : 392 (M+Na)+ XH NMR (CDC13, δ) : 1.38 (6Hr df J=6.65Hz), 3.70 (3H, s) , 4.73 (2H, s), 5.37 (lHf 7-plet, J=6.65Hz), 6.82 (1H, d, J=9.63 Hz), 7·10 (1H, d, J=9.63 Ηζ)Λ 7·37—7·47 (5H, m) 製備例9 2-[4-(1-異丙基-6-酮基6_二氫-3-嗒畊基）-2-酮基- 5-苯基-曙D坐- 3(2H)-基]丙酸乙酯 標題化合物係以類似製備例8之方式獲得。 IR (Neat) : 1770,·1670, 1589 cnf1 Mass (ESI) ： 420 (M+Na)+ ^ NMR (CDCI3, δ) : 1.25 (3Hr t, J=7.10Hz)/ 1-40 (6H7 d, J-6.66
Hz), 1.77 (3H, d, J=7.25Hz), 4.19 (2H, q, J=7.1〇Hz)，4,89 (1H, q, J=7.25Hz), 5.38 (lHf 7-pletf J=6.66Hz), 6.87 (1H, d, J-9.66
Hz)r 7·11 (1H, d, J=9.66 Hz), 7·36-7.41 (5H, n〇 ♦ 製備例1 0 2-[4-(l-異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3·嗒阱基）-2-酮基- 5-苯基-噚唑·3(2Η)_基]丙酸乙酯（3.32克）於IN水性氫氧化鈉 (25毫升）與THF (25毫升）之混合物之溶液於50-55 °C加熱2 小時。去THF後，混合物以1N水性鹽酸酸化，以乙酸乙酯 萃取，以硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮，獲得殘餘物。殘餘物 -43 - 200536545 由氯仿與正己烷之混合物再結晶，獲得2_ [4-( b異丙基-6_酮 基-1，6 -二氫-3-塔哄基）-2-酮基-5-苯基-腭1¾ -3(2H)-基]丙 酸，呈固體（2.53克）。 m.p·: 1 73 - 1 7 5 °C(CHC13-正己烷） IR (KBr) : 2989, 1765-1747, 1630，1568 cirf1
Mass (ESI, Neg) : 368 (M-H)" XH NMR (CDC13, δ) : 1.42 (6H, dr J=6.61Hz), 1.78 (3H, dr J=7,20 鲁 Hz) , 4·99 (1H, q, J=7.20 Hz) , 5·34 (1H, 7-plet, J=6.61 Hz) r 7·01 (1H, df J=9.58 Hz), 7.13 (lHf d, J=9.58 Hz), 7.34 (5Hf s) 製備例1 1 於氯化鈀（3.72克）存在下 2-異丙基-6-(苯乙炔 基）-3(2H)-嗒阱酮（50.13克）於DMSO (125毫升）之溶液於 1 40- 1 45 °C加熱3小時。冷卻後，加水（500毫升），混合物以 乙酸乙酯萃取。有機溶液以硫酸鎂脫水，於減壓下濃縮，於 矽膠以正己烷及乙酸乙酯之混合物（20:80 v/v)洗提，接受管 • 柱層析術，獲得1-(1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒哄基）-2-苯基-1，2-乙二酮，呈固體（44.98克）。 m.p· : 71-73°C (IPE-正己烷） IR (KBr) : 1682, 1666 cm"1
Mass (ESI) : 271 (M+Na)+, 293 (M+H)+ XHNMR (CDC13, δ) : 1.13 (6H, d, J=6.58 Hz), 5.21 (1H, 7-plet, J=6.58 Hz)f 7.00 (1H, d, J=9.58 Hz), 7.26-7.57 (2H, m), 7·62-7.71 (ΊΗ, m), 7·86-7·95 (3H, m) -44- 200536545 製備例1 2 於氮氣氣氛下，6-(苯乙炔基）-3(2H)-嗒畊酮（15.54克） 添加至氫化鈉（60%於油懸浮液））（3.33克）於DMF (90毫升） 之懸浮液，混合物於5 0 - 5 5 °C攪拌3 0分鐘。於以冰冷卻下， 將碘乙烷（6.97毫升）添加至混合物，混合物於50-5 5 t攪拌3 小時。於加水後，反應混合物以乙酸乙酯萃取，以硫酸鎂脫 水及於減壓下濃縮獲得殘餘物。殘餘物於矽膠以正己烷與乙 酸乙酯之混合物（70:3 0 Wv)洗提，接受管柱層析術，獲得2-® 乙基-6-(苯乙炔基）-3(211)-嗒阱酮呈固體（14.06克）。 m.p. : 74-75°C (丙酮-正己烷） IR (KBr) : 2214, 1674，1587 cirf1
Mass (ESI) : 471 (2M+Na)+, 247 (M+Na)+f 225 (M+H) + 2HNMR (CDC13, δ) : 1·41 (3H, t, J=7.21Hz), 4.25 (2H，q, J=7.21
Hz) , 6.90 (lHf d, J=9.54 Hz) f 7.33 (lHf df J=9-54 Hz) f 7.36-7.43 (3H, m), 7.53-7.60 (2Hr m) 製備例1 3 _ 1-(1-乙基-6-酮基-1，6 -二氫-3-塔哄基）-2 -苯基-1，2 -乙二 酮 標題化合物係類似製備例1 1之方式獲得。 IR (Neat) : 1697-1662, 1595 cm"1 Mass (ESI) : 279 (M+Na)' 257 (M+H) + ΧΗ NMR (CDC13^ δ) : 1.23 (3H, t, J=7.22Hz)f 4.14 (2H, q, J=7.22 Hz) r 7.02 (1H, d, J=9.64 Hz) , 7.48-7.57 (2H, m) , 7.63-7.72 (1H, m) , 7.87-7.98 (3Hr m) 200536545 製備例1 4 2-乙基-6-(苯乙炔基）-3(2H)-嗒阱酮 標題化合物係類似製備例1 2之方式獲得。 m.p. : 1 18-120°C (丙酮·正己烷） IR (KBr). : 2214, 1668, 1583 cm"1
Mass (ESI) : 443 (2M+Na)+, 233 (M+Na)+, 211 (M+H) + ΧΗ NMR (CDC13, δ) : 3.83 (3H, s) r 6.92 (1H, d, J=9.60 Hz)f 7.32-7.43 (4H, m), 7.53-7.59 (2H, m) φ 製備例1 5 1- (1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒阱基）-2-苯基-L2-乙二 酮 標題化合物係類似製備例1 1之方式獲得。 m.p· : 89-92 °C (丙酮-正己烷） IR (KBr) : 1685, 1676, 1664, 15S9 cm^1 Mass (ESI) : 265 (M+Na)\ 243 (M+H) + ΧΗ NMR (CDCI3, δ) : 3.74 (3H, s) r 7.04 (1H, df J=9.84 Hz), Φ 7.49-7.58 (2H, m), 7.65-7.71 (1H, m) , 7.88-8.01 (3H, m) 製備例 1 6 2- 異丙基- 6-(2-酮基-2-苯乙基）-3(2H)-嗒哄酮（100克）及 磺醯氯（32.9毫升）於二氯甲烷（200毫升）之混合物回流攪拌5 小時。添加水及乙酸乙酯至反應混合物。有機層經分離，以 硫酸鎂經脫水。真空去除溶劑。殘餘物以正己烷與乙酸乙酯 之混合物洗提，藉矽膠管柱層析術純化。洗提分經真空濃 縮，獲得6-(1-氯-2-酮基-2-苯乙基）-2-異丙基-3(2H)-嗒阱酮 -46- 200536545 (100克），呈白色粉末。 七丽R (CDC13, δ) : 1·2-1·4 (6H, ιη), 5·26 (1H，7-plet, J=6.6
Hz), 6.25 (1H, s)f 6.94 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.4-7-7 (4H, m), 8.0-8.15 (2H, m)
Mass (ESI) : 291 (M+H)% 313 (M+Na) + 製備例1 7 6-(1-氯-2-酮基-2-苯乙基）-2-異丙基- 3(2 H)-嗒阱酮（5 00 毫克），甘胺酸乙酯（2 64毫克）及碳酸鉀（523毫克）於DMF (5 • 毫升）之混合物於室溫攪拌2小時，然後於50°C攪拌1.5小 時。於混合物內加水（30毫升），混合物以乙酸乙酯（20毫升 χ2)萃取，然後組合有機層以水（30毫升x2)及食鹽水（20毫 升）洗滌，以硫酸鎂脫水，過濾及蒸發。殘餘物以正己烷與 乙酸乙酯之混合物洗提，藉矽膠管柱層析術純化。洗提分經 真空濃縮，獲得{[1-(1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒畊 基）-2-酮基-2-苯乙基]胺基}乙酸乙酯（43 7.7克），呈白色粉 末。 hlSIMR (CDC13, δ) : 1·1 -1·4 (9H, m)，3·46 (2Hf s)’ 4·0 4·3 (2H, ία) , 5·22 (1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 5.39 (1H, s) , 6·83 (1H, d, J 9·5
Hz)f 7.2-7.7 (4H, m), 7.9-8.1 (2Hf m)
Mass (ESI) : 380 (M+Na)+ 製備例1 8 6-[l-氯-2-(4-氟苯基）-2-酮基乙基]-2-異丙基- 3(2 H)-嗒 阱酮 標題化合物係類似製備例1 6之方式獲得。 -47 - 200536545 4 丽R (DMS〇-d6, δ) : 1·2-1·4 (6H, m〉，5·26 (1H，7-plet，J=6.6
Hz)f 6.18 (1H, s), 6.95 (1H, d, J=9.6Hz), 7.1-7.3 (2H, m) f 7.50 (1H7 d, J=9.6Hz), 8.0-8.2 (2Hf m)
Mass (ESI) : 309 (M+H)+, 331 (M+Na)+ 製備例1 9 {[2-(4 -截本基）-1-(1-異丙基-6-酮基- i，6_二氫-3_嗜哄 基）-2-酮基乙基]胺基}乙酸乙酯 標題化合物係類似製備例1 7之方式獲得。 hlSIMR (CDC13, δ) : 1·1_1·4 (9H, m), 3·45 (2H，s), 4·0·4·3 (2H, m) f 5.23 (1H, 7-plet, J=6.6Hz)f 5.35 (1ΗΛ s) , 6.84 (lHf d, J=9.6 Hz), 7.0-7.2 (4H, m) r 7.2-7.4 (lHf m), 7.9-8.15 (2Hf m)
Mass (ESI) ; 376 (M+H)% 398 (M+Na) + 製備例20 6 -乙醯基-2 -異丙基- 3(2H) -嗒阱酮（74.0克）與亞硝酸第 三丁酯（73·3毫升）於THF (740毫升）之混合物於〇°C攪拌。 第三丁氧化鉀（55.3克）添加至反應混合物。然後反應混合物 於2 5 °C攪拌1小時。添加水、1 N鹽酸及乙酸乙酯至反應混 合物。有機層以1 N鹽酸、水性碳酸氫鈉及食鹽水洗滌。有 機層經分離，以硫酸鎂脫水。溶劑經真空去除。殘餘物以正 己烷及乙酸乙酯之混合物洗提，藉矽膠管柱層析術純化。洗 提分經真空濃縮，獲得1-(1-異丙基-6-酮基-1,6-二氫-3-嗒阱 基）（酮基）-乙醛肟（15.0克），呈白色粉末。 -48- 200536545 hNMR (DMSO-d6, δ) : 1·44 (6H, d, J=6.6Hz), 5·37 (1H，7-plet， J=6.6Hz), 7·02 (1H, d, J=9.6Hz), 7·93 (1H,山 J=9.6Hz)r 8·82 (1H, s), 9·7_10·5 (1H, br)
Mass (ESI) : 210 (M+H)+, 232 (M+Na)+ 製備例2 1 1-(1-異丙基-6 -酮基-1，6 -二氫-3-嗒畊基）（酮基）乙醛肟 (11.16克），胺基丙二腈（13.6克）及對甲苯磺酸（10.2克）於 2-丙醇（2 00毫升）之混合物於50°C攪拌3小時。添加水、水 φ 性碳酸氫鈉及乙酸乙酯至反應混合物，獲得灰黃色沉澱。沉 澱藉過濾收集，獲得3 -胺基- 6- (1-異丙基-6-酮基-1，6 -二氫- 3-嗒阱基）-2-吡阱甲腈4-氧化物（3.84克），呈白色粉末。 hNMR (DMSO-d6, δ) ·· 1·36 (6H, d, J=6.6Hz), 5·18 (1H，7-plet, J=6.6Hz), 7.03 (1H, d, J=9.6Hz)f 8-02 (1H, d, J=9.6Hz), 8.33 (2H, br), 8·94 (1H, s)
Mass (ESI) : 273 (M+H)% 295 (M+Na) + 製備例22 • 3-胺基- 6-(1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒畊基）-2-吡阱 甲腈4_氧化物（1.54克）於DMF (30毫升）之溶液於〇°C攪拌。 磷醯氯（1 · 5 8毫升）逐滴添加至溶液，反應混合物於相同條件 下攪拌3小時。加水至反應混合物。反應混合物於20°C攪拌 20小時獲得黃色沉澱。沉澱藉過濾收集獲得黃色粉末。殘餘 物以正己烷及乙酸乙酯之混合物洗提，藉矽膠管柱層析術純 化。洗提分經真空濃縮，獲得Ν’-[6-氯-3-氰基-5-(1-異丙基 -6-酮基-1，6-二氫-3-嗒畊基）-2-吡阱基]-N，N-二甲基醯亞胺 基甲醯胺（1.0克），呈白色粉末。 -49- 200536545 ^ NMR (DMSO-d6f δ) : 1.42 (6H, dr J=6.6Hz)f 3.26 (3H, s) , 3.27 (3H, s) r 5.40 (1H, 7-pletf J-6.6Hz)f 6.99 (1H, d, J=9.6Hz), 7.86 (1H, d, J=9.6Hz), 8.68 (1H, s)
Mass (ESI) : 346 (M+H)+, 368 (M+Na)+ 製備例2 3 於以冰冷卻下，於6-(l_胺基-2-酮基-2-苯乙基）-2-異丙 基-3(2H)-嗒畊酮鹽酸鹽（1·〇〇克）及{2-[(2,5-二酮基-1-吡咯 啶基）氧基]-2-酮基乙基}胺基甲酸第三丁酯（973毫克）於二 • 氯甲烷（1〇毫升）之懸浮液內加入乙基（二異丙基）胺（0.651毫 升），於同溫攪拌2小時，及於20-2 5 °C攪拌18小時。混合 物以水洗滌，以硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮獲得糖漿狀物。 糖漿狀物於矽膠（只使用乙酸乙酯）藉管柱層析術純化，獲得 (2-{[1-(1-異丙基-6·嗣基-1，6-二氬-3-塔哄基）-2-醒基-2 -苯 乙基]胺基}-2-酮基乙基）胺基甲酸第三丁酯，呈非晶形固體 (1.13 克）。 IR (KBr) : 3370-3290， 2978Λ 1714-1649, 1589, 1516 cnf1 _ Mass (ESI) : 879 (2M+Na)+r 451 (M+Na)+, 429 (M+H) + hlSIMR (CDC13, δ) ·· 1.00 (3H, d, J=6.60Hz), 1·16 (3H, d, vJ=6-60
Hz), 1.47 (9H, s), 3·88-3·93 (2H，m), 5·03-5·21 (2H，m), β·54 (1H, d, J=6.98 Hz), 6·87 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.35-7.69 (5H, m)， 7.95-8.01 (2H, m) 製備例24 於密封管內，碘甲烷（〇·6毫升）添加至6-[5-胺基-3-苯基 -6-(4-吡啶基）-2-吡阱基]-2-異丙基-3 (2Η)-嗒阱酮（120毫克） 於THF (3毫升）之溶液’混合物於25 -3 5 °C攪拌18小時。沉 -50- 200536545 澱藉過濾收集，獲得4-[3-胺基-6-(1-異丙基-6-酮基-二 氫-3-嗒阱基）-5-苯基-2-吡阱基]-1-甲基碘化吡啶鑰（152毫 克）。
m.p. : 166-168°C IR (KBr) : 3495-3338, 3207，1643·，157 6, 1530 cirf1
Mass (ESI) : 399 (Μ-1)+ iHNMR (DMSO-d6, δ〉： 〇·74 (6Η, d，J=6.60 Hz), 4·39 (3Η, s), 4.90 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 7.02 (1H, d, J=9,56Hz), 7·38-7·48 鲁(7H, m) , 7.97 (1H, d, J=9.56Hz), 8.56 (2Hf d, J=6.80Hz)f 9.01 (2H, d, J=6.80 Hz) 製備例2 5 3-[3 -胺基- 6- (1-異丙基-6-酮基-1，6 -二氫-3-塔哄基）-5_ 本基-2 -卩比哄基]-1 -甲基姚化啦Π定鐵
標題化合物係類似製備例26之方式獲得。 m.p. : 250~253°C IR (KBr*) : 3495-3323, 3190, 1643, 1581，1541, 1504 cirf1 •Mass (ESI) : 399 (M-I)+ 2H NMR (DMSO-d6/ δ) : 0-74 (6H, d, J=6.60 Hz), 4.43 (3Hf s) f 4.90(lH,7-plet,J=6.60Hz〉，7.01(lH,d,J=9.60Hz),7.23(2H, brs) , 7·38-7·45 (5H, m〉，7·92 (1H, d, J=9:60 Hz) , 8·25 (1H, dd, J=6.08f 8.12 Hz), 8.93 (lHf df J=8.12 Hz), 9.02 (1H, d, J=6,08 Hz), 9.43 (1H, s) 製備例26 3 -胺基- 6- (1-異丙基-6-酮基-1，6 -二氫-3-塔阱基）-2-卩比胼 甲腈4-氧化物（5 00毫克）於25 %溴化氫於乙酸（3毫升）之懸浮 200536545 液於20-25 °C攪泮4小時。添加二氧己環（9毫升）後，藉過濾 收集沉激。沉澱加入水（3毫升），以1 N水性氫氧化鈉溶液調 整至pH 8。固體藉過濾收集及於減壓下脫水，獲得3_胺基 -6-(1-異丙基-6-酮基-；!，6-二氫嗒畊基吡畊羧醯胺4-氧化物（3 66毫克）。
m.p. : >250°C IR (KBr) : 3533-3386, 2233, 1651, 1641, 1587 cirf1
Mass (ESI) : 603 (2M+Na)+, 313 (M+Na)+, 291 (M+H) + φ 4 IWR (DMS〇-d6, δ) : 1·34 (6H，d，J=6.60 Hz) , 5·19 (1H，7-Piet, J=6.60 Hz) r 7.05 (1H, d, J=9.65 Hz), 7.93 (1H, brs) , 7.9-8.6 (2H, br) , 8.63 (lHf brs) , 8.66 (lHf d, J=9.65 Hz) r 8.89 (1H, s) 製備例2 7 於 3-胺基- 6-(1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒畊基）-2-吡阱甲腈4-氧化物（1 .65克）於DMF (33毫升）之懸浮液內， 於低於-3 0°C加入磷醯氯（1.59毫升），混合物於0-5 °C攪拌1 φ 小時。反應混合物倒入冰水（I32毫升），於4〇-50°C攪拌2 小時，於以冰冷卻下以30%水性氫氧化鈉溶液調整至pH 8 ’ 藉過濾收集沉澱。沉澱於矽膠以甲醇與乙酸乙酯之混合物 (2:98 v/v)洗提，藉管柱層析術純化，獲得3-胺基-5-氯-6-(卜 異丙基-6-酮基-1,6-二氫-3-嗒阱基）-2-吡畊羧醯胺’呈固體 (682毫克）。 -52- 200536545
m.p. : >250°C IR (KBr) : 3458f 3400, 3278, 3145, 1684, 1664, 1616, 1593, 1523, 1514 cm-1
Mass (ESI) : 641 and 639 (2M+Na)+, 333 and 331 (M+Na)+, 311 and 309 (M+H)+ XH NMR (DMSO-de, δ) : 1 · 33 (6H, d, J=6 · 62 Hz) , 5 · 23 (1H, 7-plet, J=6.62 Hz), 6.99 (lHf d, J=9.67 Hz), 7.79 (1H, brs) , 8.0-8.3 (4H, m). 實施例1 B [4-(1-異丙基-6-酮基-1，6 -二氫-3-塔哄基）-2 -酮基-5-苯 基-噚唑-3 (2H)-基]乙酸甲酯（1〇〇毫克）於濃鹽酸（1.5毫升）與 乙酸（3.5毫升）之混合物之溶液於9 5 · 1 0 0 °C加熱1 〇小時。反 應混合物於減壓下濃縮，溶解於5 %鹽酸甲醇溶液（5毫升）， 及回流加熱5小時。濃縮後，殘餘物溶解於DM SO (0.5毫 升）。添加乙酸銨（209毫克）至混合物，於120-125 °C加熱10 小時。反應混合物懸浮於氯仿，以水洗滌，以硫酸鎂脫水及 _ 於減壓下濃縮獲得殘餘物。殘餘物於矽膠（乙酸乙酯）藉製備 性薄層層析術純化，獲得6-(5-羥基-3-苯基-2-吡畊基）-2-異 丙基-3(2H)-嗒畊酮，呈固體（14毫克）。 m.p.: 225-227。。（丙酮） IR (KBr) : 1649, 1589 cirf1 Mass (ESI) : 331 (M+Na)+ hlMR (CDC13, δ) : 0·80 (6H, d, ν>=6·6〇 Hz), 5·05 (1H, 7-plet, J=6.*60 Hz), 6.94 (lHf d, J=9.60 Hz), 7.32-7.50 (5Hf m) , 7.73 (1H, dr J=9.60 Hz), 8.19 (1H, s) -53- 200536545 實施例2 6 -（5-羥基-6-甲基-3-苯基-2-吡阱基）-2-異丙基- 3(2H)- 嗒阱酮 標題化合物係類似實施例1之方式獲得。 m.p· ·· >25 0°C (丙酮-正己烷） IR (KBr) : 3087-2917, 1678, 1651, 1575 cnf1
Mass (ESI) .: 667 (2M+Na)+f 345 (M+Na)+, 323 (M+H) + aH NMR (CDC13/ δ) : 0.80 (6H, d, J=6.62 Hz), 2.50 (3H, s) f 5.04 • (1H, 7-plet, J=6.62 Hz), 6·94 (1H, d, J=L58Hz>，7.28-7.47 (5H, m)f 7.77 (1H, s)f 10.7 (1H, brs) 實施例3 碳酸鉀（77毫克）添加至6-(5-羥基-6-甲基-3-苯基-2-吡 哄基）-2·異丙基-3(2H)_嗒阱酮（15〇毫克）及碘乙醯胺（95毫 克）於DMA (1毫升）之溶液，混合物於20-25 t：攪拌2小時）。 於反應混合物，加入碳酸鉀（23 5毫克），及於1 5 0- 1 5 5 °C 加 _ 熱2小時。加水後，混合物以氯仿萃取，以食鹽水洗滌，以 硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮，獲得殘餘物。殘餘物於矽膠以 正己院與乙酸乙酯之混合物（2〇:8〇 v/v)洗提，接受管柱層析 術’獲得 6-(5-胺基-6-甲基-3-苯基-2-吡阱基）-2-異丙基 -3(2H)-嗒阱酮，呈固體（97毫克）。 -54- 200536545 m.p. : 208-209.5°C (MeOH) IR (KBr) : 3284, 3155, 1657, 1616, 1585
Mass (ESI) : 665 (2M+Na)+, 344 (M+Na)' 322 (M+H) + aH NMR (CDC13, δ) : 0.84 (6H, d, J=6.60 Hz) Λ 2.50 (3H, s) , 4.78 (2H, brs), 5·0Ί (1H, 7_plet, J=6.60 Hz)r 6.94 (1H, d, J=9-55
Hz), 7.26-7·38 (5H, m), 7·76 (lHr d, J=9.55 Hz) 實施例4 1-(1-異丙基-6-酮基-1，6 -二氫-3-嗜畊基）-2 -苯基-1，2 -乙 _ 二酮（1.15克）及2，3-二胺基-2-丁烯二腈（〇·46克）於乙腈（6毫 升）之混合物於70-75 °C加熱3小時。反應混合物於減壓下濃 縮’於矽膠以正己烷與乙酸乙酯之混合物（60:40 v/v)洗提， 接受管柱層析術，獲得5-(1-異丙基-6-酮基-1，6 -二氫-3 -嗒阱 基）-6-苯基-2,3-吡畊二甲腈，呈固體（ι·30克）。 m.p· ·· 201 -202°C (丙酮-正己烷） IR (KBr) : 2247, 1660, 1593厂 1518 cirf1 Mass (ESI)·: 365 (M+Na)+ • WnMR (CDC13, δ) : 0.81 (6H, d, J=6.60 Hz), 5·07 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 7·06 (1H, d, J=9.80 Hz), 7·42-7·57 (5H, m), 7.99 (1H, d, J=9.80 Hz) · iHNMR (DMS〇-d6, δ) : 0·7 3 (6H, d, J=6.60Hz), 4·90 (1H, 7-plet， J=6.60 Hz), 7.11 (1H, d, J=9.85 Hz), 7.47-7.63 (5H, m) , 8·03 (1H, d, J=9.85 Hz) 實施例5
5-(1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒畊基）-6-苯基-2,3-吡 畊二甲腈（343毫克）及（4-甲氧基苄基）胺（0.1 37毫升）於DMA •55- 200536545 (1毫升）之混合物於8 0- 8 5 °C加熱25小時。加水後，藉過濾 收集沉澱，溶解於氯仿，以硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮獲得 殘餘物。殘餘物於矽膠以正己烷與乙酸乙酯（60·· 40 v/v)之混 合物洗提，接受管柱層析術獲得6-(1-異丙基-6-酮基-1,6-二 氫-3-嗒阱基）-3_[(4 -甲氧基苄基）胺基]-5-苯基-2-吡阱甲 腈，呈非晶形固體（227毫克）。 IR (KBr) : 2220, 1655, 1562，1510 cirf1
Mass (ESI) : 927 (2M+Na)+, 475 (M+Na)+ 鲁1HNMR (CDC13, δ) : 〇·82 (6H, d, J=6.60Hz)，3·82 (3H, s)r 4·72 (2Hf d, J=5.42 Hz), 5.06 (1H, 7-pletf J=6.60 Hz), 5.70 (1H, tr J=5.42 Hz) f 6.89-7.00 (3H, m) r 7.26-7.43 (7H, m) , 7.76 (1H^ d, J=9.70 Hz) · 實施例6 於6-(1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒阱基）-3·[(4-甲氧 基苄基）胺基]-5-苯基-2-吡畊甲腈（590毫克）於水（1.5毫升） 與氯仿（30毫升）之混合物之溶液內，加入4,5-二氯-3,6-二酮 ® 基-1,4-環己二烯-1，2-二甲腈（888毫克）。反應混合物於 2 5 -3 0°C攪拌10小時，以1N水性氫氧化鈉溶液洗滌。以硫 酸鎂脫水及於減壓下濃縮獲得殘餘物。殘餘物於矽膠以正己 烷與乙酸乙酯（60:40 v/v)之混合物洗提，接受管柱層析術， 獲得 3-胺基- 6-(1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒阱基）-5-苯 基-2-吡畊甲腈，呈固體〇35毫克）。 m.p· ·· 23 1 -23 3 °C (丙酮-正己烷） 200536545 IR (KBr) : 3410, 3325, 3305, 2227, 1639, 1583, 1543, 1525 cm-1 Mass (ESI) : 355 (M+Na)+ NMR (CDC13, δ) : 0.81 (6H, d, J=6. 60 Hz) , 5,06 (1H, 7— plet, J=6.60 Hz), 5·46 (2H, brs), 6·98· (1H, d, J=9.58 Hz), 7·39 (5H, s), 7.78 (1H, d, J=9.58 Hz) ’ hNMR (DMSO-d6, δ) ·· 0·72 (6H, d, J=6.62Hz), 4·89 (1H, 7-plet, J=6.62 Hz) r 6.98 (lHf d, J=9.65 Hz) r 7.39 (5H, s) f 7.73 (2Hf brs)r 7·80 (1H, d, J=9.65 Hz) 實施例7 3-胺基- 6- (1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-塔哄基）-5-苯基 -2-吡畊甲腈（143毫克）於25%溴化氫之乙酸溶液（1·5毫升） 之懸浮液於25-30°C攪拌2小時。反應混合物倒入碳酸鈉（2 克）與冰水（30克）之混合物，以氯仿萃取，以硫酸鎂脫水及 於減壓下濃縮獲得殘餘物。殘餘物於矽膠以正己烷與乙酸乙 酯.(60··4〇 v/v)之混合物洗提，接受管柱層析術，獲得3_胺基 -6-(1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒畊基）-5·苯基-2-吡阱羧 醯胺，呈固體（136毫克）。 rn.p. : 224-226°C (MeOH) . IR (KBr) : 3411, 3338, 3273, 1657, 1585 cm"1 Mass (ESI) : 373 (M+Na)+· 4 刪R (CDCl3r δ) : 0.85 (6H, d, J=6.60 Hz), 5·08 (1H，7-pletr J=6.60 Hz) , 5.58 (1H, brs) , 6.97 (1Η7 d, J=9.60 Hz) , 7.33-7.41 (5H, m)f 7.61 (1H, brs), 7.68 (1H, d) hliMR (DMS〇-d6, δ) : 0.71 (6H, d, J=6.60Hz〉，4·87 (1H, 7-plet, 200536545 J=6.60 Hz), 6.97 (1H, d, J==9.70 Hz), 7.39 (5H, s) , 7.72 (lHf brs), 7.88 (2H, brs), 8.26 (1H, d, J=9.70Hz), 8.29 (1H, brs) 實施例8 3-胺基- 6-(1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒阱基）-5-苯基 -2-吡畊羧醯胺（1.02克）於濃鹽酸（40毫升）與二氧己環（10毫 升）之混合物之懸浮液於90-95 °C加熱20小時。於以冰冷卻 下，反應混合物以4N水性氫氧化鈉溶液調整至pH 4獲得沉 澱。藉過濾收集沉澱及於60°C於減壓下脫水獲得3-胺基 ® -6-(1-異丙基-6-酮基-1,6-二氫-3-嗒阱基）-5-苯基-2-吡畊羧 酸，呈固體（8 78毫克）。 m.p. ·· 23 3 -23 5 °C (水） IR (KBr) : 3433, 3303, 1711f 1649, 1639, 1595, 1581 cm
Mass (ESI) ： 374 (M+Na)% 352 (M+H)% 330 (M+Na-C02) + (DMS0-d6，δ) : 0.72 (6Hf d, J=6.60Hz)f 4,88 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 7·01 (1H, d, J=9.63 Hz), 7.36-7·43 (5H，in), 7·72 (2H, brs)；· 8,00 (1H, d, J=9.63 Hz) f 13.17 (lHf brs) • 實施例9 3·胺基- 6-(1-異丙基-6-酮基- l，6_二氫-3-嗒阱基）_5_苯基 -2 -吡阱羧酸（2 5 0毫克）於鄰二氯苯（1 · 2 5毫升）之懸浮液回流 2小時。冷卻後，添加異丙醇（2· 5毫升）至反應混合物獲得沉 澱。沉澱藉過濾收集，獲得6-(5 -胺基-3 -苯基-2-吡阱基）-2-異丙基-3(2H)-嗒阱酮，呈固體（205毫克）。 200536545 m.p. : 204-206°C (EtOAc) IR (KBr) : 3406, 3294, 3176, 1649, 1587, 1564, 1537 cm·1 Mass (ESI) : 637 (2M+Na)% 330 (M+Na)% 308 (M+H) + iHNMR (CDCl3r δ) : 〇·85 (6H, d, J=6.60 Hz), 4·94 (2H, brs), 5.08 (1H, 7-pletf J=6.60Hz), 6.94 (1H, d, J=9.60Hz), 7.27-7.40 (5Hf m), 7.73 (1H, df J=9.60 Hz)f 7.98 (1H, s) 實施例10 3 -胺基- 6- (1-異丙基-6-酮基-1，6 -二氫-3-塔哄基）-5 -苯基 φ -2-吡阱甲腈（1·00克）於2N水性氫氧化鈉溶液（20毫升）與二 氧己環（2毫升）之混合物之懸浮液回流3小時。反應混合物 以濃鹽酸調整至ρ Η 5獲得沉澱。沉澱藉過濾收集，及於6 〇。〇 於減壓下脫水，獲得3-胺基- 6-(1-異丙基-6-酮基- l，6-二氫- 3-嗒哄基）-5-苯基-2-吡哄羧酸，呈固體（1.01克）。 m.p· : 2 3 3-23 5 °C (水） IR (KBr) : 3433, 3303, 1711, 1649, 1639, 1595, 1581 cm'1 Mass (ESI) : 374 (M+Na)' 352 (M+H)+，330 (M+Na - C〇2) + 鲁 4 NMR (DMSO-d6, δ) :。· 72 (d，J=6 · 60 Hz)，4.88 (1H，7-plet， J=6.60 Hz), 7·〇1 (1H,山 J=9.63 Hz)r 7.36-7·43 (5H, ιη)Λ 7.72 (2H, brs〉， 8·00 (1H,山 J=9.63 Hz), 13·17 (1H, brs) 實施例1 1 5-(1-乙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒哄基）-6-苯基-2,3-吡阱 二甲腈 標題化合物係類似實施例4之方式獲得。 m · p · : 2 0 1 - 2 0 3 °C (丙酮懸浮液） -59- 200536545 IR (KBr) : 2247, 1668, 1512 cnf1 Mass (ESI) : 351 (M+Na)+, 329 (M+H)+ ^NMR {DMSO-de, δ) : 0.78 (3Hf tf J=7.20Hz), 3.76 (2H, q, J=7.20
Hz), 7·09 (1H, d, J=9.71 Hz)r 7·43-7·62 (5H, in), 7.94 (1H' d, J=9.71 Hz) 實施例1 2 6-(1-乙基-6-酮基-：i，6•二氫-3-嗒阱基）-3-[(心甲氧基苄 基）胺基]-5 -苯基· 2 -吡阱甲腈
標題化合物係類似實施例5之方式獲得。 ηι·ρ·: 1 65.5 - 1 67.5。(：（丙酮 _ 正己烷） IR (KBr) : 336.5, 2220, 1669, 1666, 1570 cnf1
Mass (ESI) : 461 (M+Na)+f 439 (M+H)+ hi^MR (CDC13, δ> : 0·95 (3H, t, J=7.22Hz)r 3·82 (3H, s), 3.90 (2H, q, J-7.22 Hz) f 4.72 (2H, d, J=5.50Hz), 5.78 (1H, t, J=5.50 Hz), 6.88-6.96 (3Hf m) , 7.27-7.46 (7H, m) , 7.63 (1H; d, J=9.60 Hz) 實施例1 3 3 -fee基-6-(1-乙基_6 -酮基_1,6 -二氫_3-塔哄基）_5•苯基 -2-吡阱甲腈 標題化合物係類似實施例6之方式獲得。 πι·ρ· : >2 5 0°C (丙酮懸浮液） -60- 200536545 IR (KBr) : 3406, 3170, 2227, 1643, 1583, 1547 crrf1 Mass (ESI) : 659 (2M+Na)+r 341 (M+Na)+, 319 (M+H) + XH NMR (DMSO-d6, δ) ·· 0 · 77 (3H, t, J=7 · 17 Hz) , 3.74 (2H, q, J=7 · 17 Hz), 6·97 (1H, d, J=9.63Hz), 7.40 (5H, s), 7·71 (1H, d), 7.74 (2H, s) 實施例1 4 3-胺基- 6-(1-乙基-6·酮基·1，6-二氫-3-嗒畊基）-5-苯基 -2-吡畊羧醯胺 標題化合物係類似實施例7之方式獲得。 m.p· :〉250°C (丙酮懸浮液） IR (KBr) : 3448, 3408, 3261, 3161, 1682, 1653, 1616, 1587 cm·1 Mass (ESI) : 359 (M+Na)+ hNMR (DMSO-d6, δ) : 0·74 (3H, t，J=7.15Hz)，3·67 (2H，q, J=7.15 Hz) , 6.97 (1H, d, J-9,64 Hz) , 7.39 (5Hf s) , 7.7-8.1 (2H, br-peak), 7·72 (1H, brs), 8·21 (1H, d, J=9.64 Hz)' 8.27 11H, brs) 實施例1 5 5-(1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒畊基）-6-苯基-2,3-吡畊 二甲腈 標題化合物係類似實施例4之方式獲得。 m.p· : 2 10-2 12t：(丙酮懸浮液） IR (KBr) : 2247, 1672, 1591, 1514 cnf1 Mass (ESI) : 315 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-d6, δ) : 3.39 (3H, s) , 7.04 (1H, d, J=9.68 Hz), 7.44-7.61 (5H, m), 7.78 (1H, d, J=9.68 Hz) -61- 200536545 實施例1 6 3-[(4-甲氧基苄基）胺基]-6-(1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-3_ 嗒哄基）-5-苯基-2-吡畊甲腈 標題化合物係類似實施例5之方式獲得。 m.p.·· 1 66.5- 1 6 8 t：(丙酮-正己烷） IR (KBr) : 3361, 2218, 1672, 1574 crrf1
Mass (ESI) : 871 (2M+Na)+, 447 (M+Na〉+, 425 (M+H) + NMR (CDC13/ δ) : 3.54 (3Hf s) , 3.82 (3Hf s), 4.72 (2Hf d, φ J=5.42 Hz) r 5.75 (1H, t, J=5.42 Hz), 6.85-6.93 (3Hf m), 7.26-7.49 (8Hf m) 實施例1 7 3 -胺基- 6- (1-甲基-6 -酮基-1，6 -二氫-3-塔畊基）-5 -苯基 -2-吡阱甲腈 標題化合物係類似實施例6之方式獲得。 m.p. : >2 5 0°C (丙酮懸浮液） IR (KBr) : 3330, 3172, 2222, 1649, 1626, 1579, 1531 cnf1 ® Mass (ESI) : 631 (2M+Na)+, 327 (M+Na)、305 (M+H) + lH NMR (DMSO-d6f δ) : 3.33 (3Hf s) , 6.91 (1H, d, J=9.62 Hz)*f. 7·41 (5H, s), 7·55 (1H, d, J=9.62 Hz), 7·75 (2H, brs) 實施例1 8 3 -胺基- 6- (1-甲基-6-酮基-1,6 -二氫-3_嗒阱基-苯基 -2-吡畊羧醯胺 標題化合物係類似實施例7之方式獲得。 m.p. : >25 0°C (丙酮懸浮液） -62- 200536545 IR (KBr) : 3367, 3269, 3219, 1658, 1591 crrf1 Mass (ESI) : 345 (M+Na)+, 323 (M+H)+ 4 NMR (DMS〇-d6, δ) : 3·33 (3H， s), 6,94 (1H, d, J=9.70 Hz), 7.39 (5H, s) r 7.7-8.1 (2Hr br-peak> , 7.73 (1H, brs) , 8.14(1H/ d, J=9.70 Hz), 8.26 (1H, brs) 實施例1 9 3 -胺基-6-(1-甲基-6-酮基-1，6 -二氫-3-塔哄基卜5 -苯基 -2-吡阱羧酸 ® 標題化合物係類似實施例1 〇之方式獲得。 m.p· ·· 23 8 t (分解）（水） IR (KBr) : 3417, 3275, 3178, 1693, 1643, 1624, 1572, 1545, 1512 cm'1
Mass (ESI, Neg) : 322 (M-H)~ ， 4 匪（DMSOδ) : 3·32 (3H, s), 6·95 (1H，d, J=9.62 Hz)， 7·41 (5H, s), 7·73 (2H, brs), 7.78 (1H, d, J=9.62 Hz), 13·21 (1H, brs) 實施例2 0 6-(5-胺基-3-苯基-2-吡畊基）-2-甲基-3 (2H)-嗒阱酮 標題化合物係類似實施例9之方式獲得。 m.p·: 202-204 °C (乙酸乙酯） •63- 200536545 IR (KBr) : 3431, 3330, 3219, 1650, 1620, 1568, 1535 crrf1
Mass (ESI) : 581 . (2M+Na)+, 302 (M+Na)+, 280 (M+H) + XH NMR (CDC13, δ) : 3.65 (3H, s) , 4.92 (2H, brs) , 6·7 8 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.24 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.33-7.44 (5H, m) r 8-04 (1H, s) . ^HIWR (DMS〇-d6, δ) : 3.34 (3H, s), 6·87 (1H, d, J=9.6> Hz), 6·90 (2H, brs) , 7·35 (5H, s) , 7·52 (1H, d, J=9.62 Hz)，7·93 (1H, s) • 實施例2 1 5-(1-異丙基-6-酮基-1，6 -二氫-3-嗒畊基）-6 -苯基-2,3 -毗 畊二甲腈（1 ·〇〇克）於2 8 %水性氨（1毫升）與THF (3毫升）之混 合物之懸浮液於25 -3 0°C攪拌40小時。於加水後，混合物於 氯仿萃取，以硫酸鎂脫水，於減壓下濃縮及於矽膠，以正己 烷與乙酸乙酯之混合物（5 0:5 0 v/v)洗提接受管柱層析術。極 性較小値爲3_胺基-6-(1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒阱 基）-5-苯基-2-吡畊甲腈（3 50毫克）以及極性較大値爲3-胺基 φ -5-(1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒畊基）-6-苯基-2-吡阱甲 腈（51毫克）。 3 -胺基- 6- (1-異丙基-6-酮基-1,6 -二氫-3-喀畊基）-5 -苯基 -2-吡阱甲腈 ηι·ρ·: 23 1 -23 3 °C (丙酮-正己烷） -64- 200536545 IR (KBr) : 3410, 3325, 3305, 2227, 1639, 1583, 1543, 1525 cm"1 Mass (ESI) : 355 (M+Na)+ ΧΗ NMR (CDC13, δ) : 0.81 (6Hf d, J=6.60 Hz) f 5.06 (1H, 7-pletr J=6.60 Hz), 5·44 (2H, brs), 6.98 (lHr d, J=9.58 Hz〉，7·39 (5Hr s), 7.78 (1H, d, J=9.58 Hz)
WlWIR (DMS〇-d6r6) : 0·72 (6H, d, J=6.60Hz), 4·88 (1HA 7-plet, CT=6,60 Hz), 6·97 (1H, d, J=9.65 Hz)' 7·39 (5H, s), 7·73 (2H, brs), 7·80 (1H, d, J=9.65 Hz) • 3 -胺基-異丙基-6-酮基-1，6 -二氫-3·嗒畊基）-6 -苯基 -2-吡阱甲腈 m.p· : 23 8-24 1 °C (丙酮-正己烷） IR (KBr) : 3354, 3313, 3294, 3199, 2220, 1651, 1628, 1583, 1552, 1525 cm·1
Mass (ESI) : 355 (M+Na)+ 1H NMR (CDCl3r δ) : 0.82 (6H, df J=6.60 Hz), 5.06 (1H, 7-plet, J-6.60 Hz), 5.33 (2H, brs) , 6.97 (1H, d, J=9.58 Hz), 7.28-7.40 φ (5H, m), 7·77 (1H, d, J=9.58 Hz) 實施例2 2 5-(1-異丙基-6-酬基-1,6 -二氮-3-塔哄基）-6 -苯基-2,3 -口比 阱二甲腈（100毫克）於2M氨於甲醇之溶液（3毫升）之懸浮液 於密封管內於25-3 5 °C攪拌30小時。混合物於減壓下濃縮， 於矽膠以正己烷與乙酸乙酯（60:40 v/v)之混合物洗提，接受 管柱層析術，獲得6-(1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒阱 基）-3-甲氧基-5-苯基-2-吡畊甲腈，呈固體（32毫克） -65- 200536545 m.p. : 1 70- 1 72 t：(丙酮-正己烷） IR (KBr) : 2227, 1664, 1591, 1541, 1508 cttT1
Mass (ESI) : 717 (2M+Na)+, 370 (M+Na)' 348 (M+H) + hiiMR (CDC13, δ〉： 0.83 (6H, d, J=6.60Hz), 4·20 (3H, s)r 5.08 (lHf 7-plet, J=6.60Hz), 7.01 (1H, d, J=9.58Hz), 7.38-7.50 ,(5Hf m) , 7.80 (1H, d, J=9.58 Hz) lH NMR (DMSO-d6, δ) : 0.75 (6H, d, J=6.60 Hz), 4.15 (3Hf s) r 4.91 (1H, 7-pletf J=6.60Hz)/ 7.05 (lHf d, J=9.70Hz), 7.43-7.57 • (5H, m), 7·86 (1H, d, J=9.7〇 Hz) 實施例2 3 於5-(1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒阱基）-6-苯基-2,3-吡畊二甲腈（343毫克）於乙醇（10毫升）之溶液逐滴加入鉬酸 鈉二水合物（12.1毫克）於30%過氧化氫於水溶液（0.57毫升） 與乙醇（1.5毫升）之混合物之溶液，混合物於40-4 5°C攪拌3 小時。於以冰冷卻後，藉過濾收集沉澱，獲得3-氰基-5-(1-異丙基-6-酮基-1,6-二氫-3-嗒畊基）-6-苯基-2-吡阱羧醯胺， φ 呈固體（171毫克）。 飽和硫代硫酸鈉溶液於水添加至濾液。於減壓下去除乙 醇後，混合物以氯仿萃取，以硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮獲 得殘餘物。殘餘物於矽膠以正己烷與乙酸乙酯（5 0:5 0 v/v)之 混合物洗提，接受管柱層析術，獲得3-氰基-6-(1-異丙基-6-酮基-1，6 -二氫-3-嗒畊基）-5 -苯基-2-吡阱羧醯胺，呈固體（78 毫克），以及以乙酸乙酯洗提，獲得3-氰基- 5-(^異丙基 酮基-1，6-二氫-3-嗒阱基）-6-苯基-2-吡阱羧醯胺，呈固體（22 毫克）。 -66- 200536545 3-氰基- 5-(1-異丙基酮基_ι，6_二氫嗒阱基卜6_苯基
-2-吡畊羧醯胺 rn.p. : >250°C IR (KBr) : 3352, 3161,· 2233, 1709, 1666, 1593 cirf1 Mass (ESI) : 743 (2M+Na)% 383 (M+Na)+ lR NMR (CDC13, δ) : 0.85 (6H, d, J=6.60 Hz) , 5.10 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz) , 6·13 (1H, brs) , 7·06 (1ΗΓ d, J=9.60 Hz) Γ 7·42-7·56 (6H, m), 7.89 (1H, d, J=9.60 Hz) hlSIMR (DMSO-d6, δ) : 0·71 (6H, d, J=6.57Hz), 4·90 (1H, 7-plet, J=6.57 Hz)f 7.11 (1H, d, J=9.80 Hz), 7.45-7.61 (5H, m), 8.21 (1H, brs), 8·50 (1H, d, J=9.80 Hz), 8.66 (1H, brs)
3-氰基- 6-(1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒畊基）-5-苯基 -2-吡畊羧醯胺 m.p. : 195-197°C IR (KBr) : 3483f 3344f 2233f 1707, 1655/ 1585, 1523 cm"
Mass (ESI) : 743 (2M+Na)+, 383 (M+Na) + XH NMR (DMSO-dg^ δ) : 0.75 (6H, d, J==6.60Hz)f 4.92 (lHf 7-pletf J=6.60 Hz), 7.1Ό (1H, dr J=9.62 Hz)f 7.44-7-50 (3Hf m), 7.68-7.74 (2H, m)f 8.01 (1H, d, J=9.62Hz), 8.20 (1H, brs) , 8.46 (1H, brs) 實施例2 4 於甲氧化鈉（81.5毫克）於甲醇（3毫升）之溶液內，加入 5-(1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒畊基）-6-苯基-2,3-吡哄二 甲腈（172毫克），混合物於2 5-3 0 °C攪拌1〇小時。加入濃鹽 酸（1·5毫升）後，反應混合物於25 -3 0 °C攪拌20小時。水及 -67- 200536545 氯仿添加至混合物。有機層經收集，以硫酸鎂脫水，於減壓 下濃縮，及於矽膠接受管柱層析術。以正己烷與乙酸乙酯之 混合物（70 ; 30 Wv)洗提，獲得6-(1-異丙基-6-酮基-1,6-二氫 -3-嗒阱基）-3-甲氧基-5-苯基-2-吡畊甲腈，呈固體（43毫克） 以及以正己烷與乙酸乙酯之混合物（50 ; 50 v/v)洗提，獲得 6-(1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒阱基）-3-[(4-甲氧基苄基） 胺基]-3-甲氧基-5-苯基-2-毗阱羧酸甲酯，呈固體（67毫克）。 6-(1-異丙基-6-酮基-1,6-二氫-3-嗒畊基）-3-[(4-甲氧基 ® 苄基）胺基l·3-甲氧基-5-苯基-2-吡阱甲腈 πι·ρ·: 1 70- 1 72°C (丙酮-正己烷） IR (KBr〉： 2227, 1664, 1591, 1541, 1508 cm1
Mass (ESI) ; 717 (2M+Na)+, 370 (M+Na)+f 348 (M+H) + XH NMR (CDCI3, δ) : 0.83 (6H, d, J=6.60Hz), 4.20 (3H, s) , 5.08 (lHf 7-plet, J=6.60Hz), 7.01 (1H, d, J=9.58Hz), 7.38-7.50 (5Hf m) r 7.80 (1H, d, J=9.58 Hz) NMR (DMSO~d6, δ) : 0.75 (6Hf d, J=6.60 Hz)f 4.15 (3Hf s) r Φ 4.91 (lHr 7~pletf J=6.60Hz)f 7.05 (1H, d, J=9.70Hz), 7.43-7.57 (5H/m), 7.86 (lHf d, J=9.70 Hz) 6-(1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒阱基）-3-[ (4-甲氧基 苄基）胺基]-3-甲氧基苯基-2-吡畊羧酸甲酯 ηι·ρ_ : 170-17TC (丙酮-正己烷） IR (KBr) : 1734, 1662, 1593, 1541 citf1
Mass (ESI) : 403 (M+Na)+f 381 (M+H) + XH NMR (CDCI3, δ) : 0.84 (6H, d, J=6.60 Hz), 4.02 (3Hr s) f 4.17 (3Hf s) , 5.09 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz) , 7.00 (1H, d. J=9.56 Hz), -68- 200536545 7.34-7.51 (5H, m) , 7.85 (1H, d, J=9.56 Hz) 實施例2 5 5-(1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒阱基）-6-苯基-2,3-吡 阱二甲腈（343毫克）及二甲醯胺鈉（190毫克）於DMA (1毫升） 之懸浮液於1 00- 1 05 t加熱1小時。加水後，反應混合物以 氯仿萃取，以硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮，於矽膠接受管柱 層析術。以正己烷與乙酸乙酯之混合物（50 ; 50 v/v)洗提， 獲得[3 -氰基- 5- (1-異丙基-6-酮基-1，6 -二氫-3-嗒阱基）-6 -苯 _ 基-2-吡阱基]甲醯胺，呈固體（30毫克），以正己烷與乙酸乙 酯之混合物（30; 70 v/v)洗提，獲得[3-氰基-6-(1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒阱基）-5-苯基-2-吡阱基]甲醯胺，呈固體 (22毫克）。 [3-氰基- 5-(1-異丙基-6-酮基-1,6-二氫-3-嗒阱基）-6-苯 基-2-吡畊基]曱醯胺 m.p·: 1 98-200°C (丙酮-正己烷） IR (KBr) : 2227, 1703, 1662, 1556，1539 cirf1
Mass (ESI) : 383 (M+Na)+, 361 (M+H)+ hNMR (CDC13, δ) : 0·82 (6H, d, J=6.60 Hz), 5·07 (1H, 7-plet' J=6,60 Hz) r 7.02 (lHf d, J=9.58 Hz), 7.38-7.50 (5Hf m) , 7.84 (1H, df J=9.58 Hz) , 8.27 (ΙΗ,-d, J=9.05 Hz) f 9.59 (1H, d, J=9.05 Hz) [3-氰基- 5-(1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒阱基）-6-苯 基-2 -吡畊基]甲醯胺 m.p·: 206-208 °C (丙酮-正己烷） -69- 200536545 IR (KBr) : 2233A 1707, 1655, 1558 cnf1
Mass (ESI) : 383 (M+Na)+, 361 (M+H)+ aH NMR (CDCl3f δ) : 0.87 (βΗ, ά, J=6.60 Hz), 5.09 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 7·02 (1H, d, J=9.62 Hz), 7·41 (5H, s), 7·82 (1H, d, J=9-62 Hz)f 8.39 (1H, brs)f 9.54 (1H, brs) 賨施例2 6 於 3-胺基- 6-(1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒阱基）-5-苯基-2-吡畊甲腈（665毫克）及硫基乙醯胺（451毫克）於DMF • (3.2毫升）之懸浮液添加4N二氧己環之鹽酸鹽溶液（3.2毫 升），混合物於1 00- 1 05 °c攪拌2小時。加水（65毫升）至混合 物而獲得沉澱。藉過濾收集沉澱，於矽膠以正己烷與乙酸乙 酯之混合物（40:60 v/v)洗提，接受管柱層析術，獲得固體。 固體以丙酮濕磨及藉過濾收集，獲得3-胺基-6-(1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒阱基）-5-苯基-2-吡阱甲硫醯胺，呈固體 (417毫克）。 m.p· : >250°C (丙酮懸浮液） ❿ IR (KBr) : 3363, 3261, 3159, 1660，1585, 1533 cirf1
Mass (ESI) : 389 (M+Na)+ ^NMR (DMSO-d6/ δ) : 0.70 (6Hf d, J-6.61Hz), 4.87 (1H, 7-plet, J=6.61 Hz), 6.98 (lHf df J=9.62 Hz) f 7.40-7.48 (5H, m) f 8.29 (1H, d, J=9.62 Hz), 8.57 (2H,. brs) f 9.85 (1H, brs), 10.00 (1H, brs) 實施例2 7
3-胺基-6-(1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒阱基）-5-苯基 -2-吡畊甲硫醯胺（100毫克）及卜氯丙酮（37.9毫克）於DMF -70- 200536545 (0.27毫升）之溶液於100-1〇5 °C加熱10小時。冷卻後，添加 飽和水性碳酸氫鈉溶液（0.5毫升）及水（1毫升）至混合物，獲 得沉澱。藉過濾收集沉澱，溶解於氯仿，以硫酸鎂脫水及於 減壓下濃縮獲得殘餘物。殘餘物於矽膠以正己烷與乙酸乙酯 (60:40 v/v)之混合物洗提，接受管柱層析術，獲得6-[5-胺基 -6-(4 -甲基-噻唑-2-基）-3-苯基-2-吡阱基]-2-異丙基- 3(2H)-嗒阱酮，呈固體（58毫克）。 m.p. : 23 8-240°C (丙酮-正己烷） 鲁 IR (KBr) : 3325, 1668, 1628, 1589 citf1
Mass (ESI) : 831 (2M+Na)+, 427 (M+Na)+, 405 (M+H) + XH NMR (CDC13, δ) : 0-83 (6H, df J=6.65Hz), 2.54 (3H, s) , 5.08 (lHr 7-plet/ J=6.65 Hz) f 6.96-7.02 (2H, m) f 7.28-7*45 (6H, in) f 7.90 (1H, d, J-9.64 Hz) 實施例2 8 6-[5-胺基-3-苯基- 6-(4-苯基-噻唑-2-基）-2-吡畊基]-2-異丙基-3(2H)-嗒阱酮 ® 標題化合物係類似實施例2 7之方式獲得。 m.p. : 240-242°C (甲醇懸浮液） IR (KBr) : 3386, 3278, 1660, 1612, 1587 cm**1 Mass (ESI) : 489 (M+Na)+. 467 (M+H)+ XH NMR (CDCI3, δ) : 0.76 (6H, d, J=6.60 Hz), 4.91 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 7.06 (1H, dr J=9.65 Hz), Ί .32-1.51 (8H, m) f 8.02 (1H, df J=9-65 Hz) f 8.04-8.09 (2H, m) , 8.21 (2H, brs) , 8.35 (1H, s) - -71 - 200536545 製備例29 3-胺基-5-(1-異丙基-6-酮基-1，6_二氫-3-嗒阱基）_6_苯基 -2-吡阱羧醯胺 標題化合物係類似實施例7之方式獲得。 m.p· : 2 1 7-220°C (丙酮-正己烷） IR (KBr) : 3442, 3305, 1658A 1589 cnf1
Mass (ESI) : 723 (2M+Na)+f 373 (M+Na)+, 351 (M+H) + himR (CDC13, δ) : 0.83〈6H, d, J=6.60 Hz), 5·07 (1H, 7-plet, φ J=6.60 Hz) , 5.60 (1H, brs) , 6.97 (1H, d, J=9.56 Hz) , 7.26-7.40 (5Hr m), 7·77 (1H, brs), 7·80 (1H, d, J=9.56 Hz). 製備例30 {[1-(1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒阱基）-2-酮基-2-苯 乙基]胺基}乙酸乙酯（14.0克）及乙酸銨（21.0克）於乙酸（60 毫升）之混合物回流攪拌2小時。水、水性碳酸氫鈉及乙酸 乙酯添加至反應混合物。有機層經分離，以硫酸鎂脫水。真 空去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析術純化以正己烷與乙酸 ® 乙酯之混合物洗提。洗提分經真空濃縮，獲得6-(5 _羥基-3-苯基-2-吡畊基）-2-異丙基-3(2H)_嗒阱酮（3.0克），呈白色粉 末。 4 丽R (DMS〇-d6, δ) : 〇·7 3 (6H，d, J=6.6Hz), 4·87 (1H，7-plet, J=6.6 Hz), 6.95 (lHf d, J=9.6 Hz), 7.2-7.5 (5H, rn) , 7.77 (lHf df J=9.6Hz), 8.12 (1H, s), 12-13 (lHr br)
Mass (ESI, Neg) : 307 (M-H)+ -72- 200536545 實施例3 1 6-(5-胺基-3-苯基-2-吡阱基）-2-異丙基- 3(2 Η)-嗒畊酮 標題化合物係類似實施例3之方式獲得。 XH NMR (DMSO-d6/ δ) : 0.73 (6Hr d, J=6.6Hz), 4.88 (1H, 7-plet, j=6.6Hz), 6.89 (2H,-br)f 6.95 (lHf df J-9.6 Hz) , 7.2-7.4 (5H, m) r 7.80. (1H, d, J=9.6 Hz), 7.93 (1H, s)
Mass (ESI) : 308 (M+H)+, 330 (M+Na)+ 實施例32 6-(5-胺基-3-苯基-2-吡畊基）-2-異丙基-3(2 H)-嗒阱酮 (50毫克），N-氯丁二醯亞胺（23.9毫克）於DMF (1.5毫升）之 混合物於60°C攪拌2小時。水及乙酸乙酯添加至反應混合 物。有機層經分離，及以硫酸鈉脫水。溶劑經真空去除。殘 餘物藉矽膠管柱層析術純化以氯仿與甲醇之混合物洗提。洗 提分經真空濃縮，獲得6-(5-胺基-6-氯-3-苯基-2-吡哄基）-2- 異丙基_3(2H)-嗒阱酮（3〇毫克），呈白色粉末。 ΧΗ NMR (DMSO-de, δ) : 0.74 (6Hf d, J=6.6Hz)f 4.88 (lHf 7-pletf J=6.6Hz)f 6.95 (lHf d, J=9.6Hz), 7.26 (2H, br) , 7.3-7.5 (5H, m) , 7·76 (1H, d, J=9.6 Hz)
Mass (ESI) : 364 (M+Na)+ 實施例3 3 6-(5-胺基-6-溴-3-苯基-2·吡畊基）-2-異丙基- 3(2H)-嗒 畊酮 標題化合物係類似實施例32之方式獲得。 200536545 hNMR (DMS〇-d6, δ〉： 〇·7 3 (6H' J=6-6Hz〉，4·88 (1H，7一plet， J=6.6Hz), 6.95 (1H, d, J=9.6Hz), 7.18 (2H, br) , 7.3-7·5 (5H, m) , 7.76 (1H; d, J=9.6 Hz)
Mass (ESI) : 408 (M+Na)' 410 (M+Na+2) + 實施例3 4 6-(5-胺基-6-碘-3-苯基-2-毗畊基）-2-異丙基-3(2 H)-嗒 阱酮 標題化合物係類似實施例32之方式獲得。 籲 4 NMR (DMSO-d6, δ) : 0·7 3 (6H,山 J=6.6 Hz)，4.88 (1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6·8-7·〇 (3H, m), 7·2-7·4 (5H, m), 7·76 (1H, d, J=9.6Hz)
Mass (ESI) : 456 (M+Na)+ 實施例3 5 6-[3-(4-氟苯基）_5_羥基-2-吡畊基]-2-異丙基- 3(2H)-嗒 阱酮 標題化合物係類似實施例30之方式獲得。 ^ ΧΗ NMR (DMSO-d6f δ) ： 0.77 (6Η, dr J=6.6Hz), 4.91 (1Η, 7-pletr J=6.6Hz), 5.0-6.0 (1H, br) , 6.94 (lHf d, J=9.6Hz), 7.1-7.5 (4Hf m)f 7.80 (lHf df J-9.6 Hz), 7.97 (1H, s)
Mass (ESI, Neg) : 325 (m-H)+ 實施例3 6 6-[5-胺基-3_(4-氟苯基）-2-吡畊基]-2-異丙基-3(211)-嗒 阱酮 標題化合物係類似實施例3之方式獲得。 -74- 200536545 4 丽R (DMS〇_d6, δ) : 〇·77 (6H, d, J=L6Hz), 4·91 (1H，7-plet, J=6.6 Hz) , 6.91 (2H, br) , 6·95 (1H, d, J=9.6 Hz) , 7.1-7.5 (4H, m), 7.80 (1H, d, J=9.6,Hz)a 7.92 (1H, s)
Mass (ESI) ·· 326 (M+H)+ , 330 (M+Na)十 實施例3 7 6-[5-胺基-6-氯-3-(4-氟苯基）-2-吡阱基]-2-異丙基 -3(2H)-嗒阱酮 標題化合物係類似實施例32之方式獲得。 _ ^ NMR (DMSO-d6/ δ) : 0.77 (6Η, d, J=6.6Hz), 4·91 (1Η, 7-pletf J=6.6 Hz), 6.96 (lHf d, J=9.6 Hz), 7.1-7.5 (6Hf m) , 7.75 (lHf d, J=9·6 Hz)
Mass (ESI) : 360 (M+H)\ 382 (M+Na) + 實施例3 8 2-異丙基- 6-(3-苯基-2-吡畊基）-3(2 H)-嗒畊酮 標題化合物係類似實施例4之方式獲得。 XH NMR (DMSO-de, δ) : 0.85 (6Η, df J=6.6Hz)f 5.01 (1H, 7-pletf • J=6.6 Hz), 7·00 (1H, Hz), 7.2-7.5 (6H，m), 7·87 (1H, d, J=9.6 Hz), 8·58 (1H, d, J=2.5 Hz), 8·67 (1H，d, J=2.5 Hz) Mass (ESI) : 293 (M+H)' 315 (M+Na)+ 賨施例3 9 6-(5 -羥基-3·苯基-2-吡阱基）_2_異丙基-3(2η)·嗜哄晒 (200毫克）’ 2,6 -二甲基吡啶（139毫克）及三氟甲院磺酐（257 毫克）於二氯甲烷（8毫升）之混合物於〇t：攪拌4小時。水及 乙酸乙酯添加至反應混合物。有機層以1N鹽酸、水性碳酸 -75- 200536545 氫鈉及食鹽水洗滌。有機層經分離，以硫酸鎂經脫水。經真 空去除溶劑。殘餘物以正己烷與乙酸乙酯之混合物洗提，藉 石夕膠管柱層析術純化。洗提分經真空濃縮，獲得5 - (1 -異丙 基-6-酮基-1，6 -二氫-3-塔畊基）-6 -苯基-卩比阱基三氟甲院擴酸 鹽（174.3毫克），呈白色粉末。 NMR (DMSO-d6, δ) : 0.76 (6Η, dr J=6.6Hz), 4.91 (lHf 7 pletf J=6.6 Hz) r 7.09 (1H, d, J-9.6 Hz) f 7.3-7.6 (5H, m) , 7.94 (lHf d, J=9.6 Hz), 9.09(1H, s) • Mass (ESI) : 441 (M+H)+, 463 (M+Na) + 實施例4 0 5-(1-異丙基-6 -酮基-1，6 -二氫-3-塔哄基）-6-苯基-卩比哄 基三氟甲烷磺酸鹽（1.0克），甲醇（5.98毫升），乙酸鈀（102 毫克）及1，3-貳（二苯基膦基）丙烷（187毫克）於DMF (10毫升） 之混合物於2 0 °C通入一氧化碳氣體攪拌3 0分鐘。然後反應 混合物於6(TC於一氧化碳氣體下攪拌6小時。加水及乙酸乙 I 酯至反應混合物。有機層以1N鹽酸、水性碳酸氫鈉及食鹽 水洗滌。有機層經分離，以硫酸鎂經脫水。經真空去除溶劑。 殘餘物以正己烷與乙酸乙酯之混合物洗提，藉矽膠管柱層析 術純化。洗提分經真空濃縮，獲得5-(卜異丙基-6-酮基-1,6-二氫-3-嗒阱基）-6-苯基-2-吡阱羧酸甲酯（6 8毫克），呈白色粉 末。 hNMR (DMSO-d6, δ) : 〇·74 (6H, d，J=6.6Hz)，3·97 (3H, s) ’ 4·8 5·1 (1Η, m), 7.08 (1H, d, J=9.6 Hz) f 7,3-7.6 (5H, m) , 8.02 (1H, d, J=9.6 Hz)f 9.23 (1H, s)
Mass (ESI) : 351 (M+H)+, 373 (M+Na) + r? -76 - 200536545 奮施例4 1 Ν’-[3-氰基- 6-(4-氟苯基）-5-(1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫 - 3-嗒阱基）-2-吡阱基-N，N-二甲基醯亞胺基甲醯胺（100毫克） 於4N鹽酸於二氧己環（2毫升）及水（2毫升）之溶液於25 °C攪 拌1 5小時。水、水性碳酸氫鈉及乙酸乙酯添加至反應混合 物。有機層經分離，以硫酸鎂經脫水。經真空去除溶劑。殘 餘物以正己烷與乙酸乙酯之混合物洗提，藉矽膠管柱層析術 純化。洗提分經真空濃縮，獲得3-胺基-5-(4-氟苯基）-6-(1-_ 異丙基-6-酮基-1,6-二氫-3-嗒阱基）-2-吡畊甲腈（60克），呈 白色粉末。 hNMR (DMS〇-d6，δ) : 0·76 (6H，d，J=6.6Hz)，4.91 (1H，7-plet' J=6.6 Hz) r 6.99 (1H, d, J=9.6 Hz) , 7.0-7.5 (4H, m) r 7.7-7.9 (2Hf m)
Mass (ESI) ： 351 (M+H)% 373 (M+Na) + 實施例42 3 -胺基- 5- (4-氟苯基）-6-(1-異丙基-6-酮[基-1，6-二氬-3-® 嗒阱基）-2-吡畊甲腈（30毫克）於28%溴化氫之乙酸溶液（2毫 升）之溶液於2 5 °C攪拌3小時。水、水性碳酸氫鈉及乙酸乙 酯添加至反應混合物。有機層經分離，以硫酸鎂經脫水。經 真空去除溶劑。殘餘物以氯仿與甲醇之混合物洗提，藉矽膠 管柱層析術純化。洗提分經真空濃縮，獲得3-胺基-5-(4-氟 苯基）-6-(1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒畊基）-2-吡阱羧醯 胺（30克），呈白色粉末。 77- 200536545 hNMR (DMSO-d6, δ) ·· 0·90 (6H, d, J=6.6Hz), 5·11 (lH,.7-plet, J=6.6Hz), 5.55 (1H, br) , 6.98 (1H, d, J-9.6Hz)f 7.0-7.5 (6H, m), 7.5-7.65 (lHr br), 7.69 (1H, d, J-9.6 Hz)
Mass (ESI) : 391 (M+Na)+ 、 實施例4 3 3-胺基- 5-(3-氟苯基）-6-(1-異丙基-6-酮基q，6_二氫 嗒阱基）-2-吡阱羧醯胺 標題化合物係類似實施例4 1之方式獲得。 _ 4 1SIMR (CDC13, δ) : 0·84 (6H, d, J=6.6 Ηζ)，5·〇9 .(1H, 7-plet, J=6.6 Hz) , 5.4 9 (2H, br) , 7.00 (1H, d, J=9.6 Hz) , 7.0-7.5 (4Hf m), 7·81 (1H, d, J=9.6 Hz)
Mass (ESI) : 373 (M+Na)+ 竇施例4 4 3-胺基- 5-(3-氟苯基）-6-(1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒阱基）-2-吡阱羧醯胺 | 標題化合物係類似實施例42之方式獲得。 hlSIMR (DMSO-dU, δ) : 〇·88 (6H, d, J=6.6Hz), 5·11 (1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 5·55 (1H, br), 6·99 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.0-7.5 (6H, m), 7.60 (1H, br), 7·72 (1H, d, J=9.6 Hz)
Mass (ESI) : 391 (M+Na)+ 實施例4 5 1-(1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒畊基）-2-苯基-1，2-乙 二酮（3 00毫克），胺基乙脒二氫溴酸鹽（259毫克）及甲氧化鈉 (23 8毫克）於甲醇（3毫升）之混合物攪拌1.5小時。添加水及 -78- 200536545 乙酸乙酯至反應混合物。有機層經分離，以硫酸鎂經脫水。 經真空去除溶劑。殘餘物以氯仿與甲醇之混合物洗提，藉矽 膠管柱層析術純化。洗提分經真空濃縮，獲得6-(6-胺基-3-苯基-2-吡阱基）-2-異丙基- 3(2H)-嗒畊酮（2 5.6毫克），呈白色 粉末。 NMR (DMSO-d6, δ) : 0.77 (6Η, d, J=6.6Hz), 4.91 (1H, 7~pletf j=6.6Hz), 6.74 (2H, br) , 6.98 (1H, d, J=9.6Hz)A 7.1-7.5 (5H, m), 7·76.(1Η, d, J=9.6Hz), 8.01 (1H，s) ® Mass (ESI) : 308 (M+H)+, 330 (M+Na) + 實施例46 6-(1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒哄基）-3-[(4-甲氧基 苄基）胺基]-5-苯基-2-吡阱甲腈（3.88克）於5N水性氫氧化鈉 (20毫升）與乙醇（40毫升）之混合物之溶液回流加熱50小 時。冷卻後，於減壓下去除乙醇，殘餘物以1 N鹽酸調整至 pH 4。混合物以氯仿萃取，以硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮獲 | 得固體。固體與丙酮回流濕磨3 0分鐘，及藉過濾收集，獲 得6-(1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒阱基）-3-[(4-甲氧基苄 基）胺基]-5-苯基-2-吡阱羧酸，呈固體（3.15克）。 m.p· : 2 16.5-217°C (丙酮懸浮液） -7 9- 200536545 IR (KBr) : 3327, 1720r 1643, 1570, 1512 crrf1 Mass (ESI, Neg) : 470 (M-H)" · aH NMR (CDC13, δ) : 0.87 (6H, d, J=6.60Hz), 3.81 (3H, s) , 4.77 (2H, d, J=5.72 Hz) f 5.10 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz) f 6.89 (2Hf d, J=8.57 Hz), 6·98 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.28 (2H, d, J=8.57 Hz), 7/30-7.66 (5H, m) f 7.63 (1H, d, J=9*60 Hz) , 8.42 (1H, t, J=5.72 Hz), 10-11 (1H, br-peak) 實施例47 • 5-(1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒阱基）-6-苯基-2,3-吡 阱二甲腈（51.51克）及（4-甲氧基苄基）胺（19.7毫升）於DMA (155毫升）之混合物於80-85t加熱90小時。於添加0.5N水 性氫氧化鈉後，藉過濾收集沉澱，溶解於乙酸乙酯，以0.1 N 水性氫氧化鈉及水洗滌，以硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮獲得 殘餘物。殘餘物於矽膠藉管柱層析術純化，以正己烷與乙酸 乙酯之混合物（70:30 v/v)之混合物洗提，獲得6-(1-異丙基 -6-酮基-1，6-二氫-3-嗒哄基）-3-[ (4-甲氧基苄基）胺基]-5-苯 ® 基-2-吡阱甲腈與 5-(1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒畊 基）-3-[(4-甲氧基苄基）胺基]-6-苯基-2-吡阱甲腈之混合物， 呈不定形固體（3 7.5 3克）。固體由乙醇結晶獲得6-(1-異丙基 -6-酮基-1，6-二氫-3-嗒阱基）-3-[(4-甲氧基苄基）胺基]-5-苯 基-2-吡阱甲腈。 6-(1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒畊基）-3-[(4-甲氧基 苄基）胺基]-5-苯基_2-吡阱甲腈 -80- 200536545
ιη.ρ. : 89-93°C IR (KBr) : 2220, 1655, 1562, 1510 cnT1
Mass (ESI) : 927 (2M4-Na)\ 475 (M+Na) + 4 1SIMR (CDC13, δ) : 0.82 (6H,山 J=6.60 Hz), 3·82 (3H, s)f 4.72 (2H, d, J=5.42Hz), 5·06 (1H, 7-plet, J=6.60Hz)r 5.70 (1H, t, J=5.42 Hz), 6.89-7·00 (3H, m), 7·26-7·43 (7H, n\), 7·76 (1H, d, J=9.70 Hz〉 基 基 ，6_ 甲 乙 除 濾 基 吡 甲 36 基 5- (1-異丙基-6-嗣基-1，6 - 一氣-3-塔哄基）-3-[(4~甲氧 _ 革基）胺基]-6-苯基-2-卩比哄甲腈 NMR (CDC13,5) : 4.69 (2H，d，J = 5.02 Hz) 實施例4 8 6- (1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒畊基）-3-[(4-甲氧 苄基）胺基]-5-苯基-2-吡阱甲腈與5-(卜異丙基酮基-i 二氫-3-嗒阱基）-3-[(4-甲氧基苄基）胺基]-6-苯基-2-吡哄 腈之混合物（1 : 1 )( 9 · 3 4克）於5 N水性氫氧化鈉（3 8毫升）及 醇（38毫升）之溶液回流加熱5小時。冷卻後，於減壓下去 # 乙醇，殘餘物以1N鹽酸調整至pH 4獲得固體。固體藉過 收集，以水洗滌及於減壓下脫水獲得6-(卜異丙基-6-酮 -1，6-二氫-3-嗒畊基）-3-[ (4-甲氧基苄基）胺基]-5-苯基-2-畊羧酸與5-(1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒畊基）-3-[ (4-氧基苄基）胺基]-6-苯基-2-吡阱羧酸之混合物，呈固體（9· 克）。 6-(1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒畊基）-3-[(4-甲氧 苄基）胺基l·5·苯基_2·吡畊羧酸 m.p. : 216.5-217°C (丙酮懸浮液） -81 - 200536545 IR (KBr) : 3327, 1720: 1643, 1570, 1512 cm-1 Mass (ESI, Neg) : 470 (M-H)' XH NMR. (CDCl3f δ) : 0.87 (6Hr d, J=6.60Hz), 3.81 (3H, s) , 4.77 (2H, dr J=5.72 Hz), 5.10 (lHf 7-plet, J=6.60 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.57 Hz), 6.98 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.28 (2H, df J=8·57 Hz) r 7.30-7.66 (5H, m) , 7.63 (1H, d, J=9.60 Hz), 8.42 (1H, t, J=5.72 Hz), 10-11 (1H, br-peak) 5- (1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒畊基）-3-[ (4-甲氧基 # 苄基）胺基卜6_苯基-2-吡阱羧酸 lH NMR (CDC13?6) ： 0.74 (6H, d? J = 6.60 Hz), 4.59 (2H, d, J = 5.12 Hz) 實施例4 9 6- (1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒阱基）-3-[(4-甲氧基 苄基）胺基]-5-苯基-2_吡阱羧酸與5-(1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒畊基）-3-[ (4-甲氧基苄基）胺基]-6-苯基-2-吡阱羧 ® 酸之混合物（9.34克）於鄰二氯苯（37毫升）之懸浮液於 1 75· 180°C加熱5小時。冷卻後，反應混合物於矽膠藉管柱 層析術純化。經由以正己烷與乙酸乙酯之混合物（50:50 v/v) 洗提，獲得2-異丙基-6-{6-[(4-甲氧基苄基）胺基]-3-苯基-2-吡阱基}-3(2H)-嗒阱酮，呈固體（4·41克）；以及經由以正己 烷與乙酸乙酯（40:60 ν/ν)之混合物洗提，獲得2-異丙基 _6-{5_[(4-甲氧基苄基）胺基]-3-苯基-2-吡哄基}-3(211)-嗒阱 酮，呈固體（2.38克）。 2_異丙基-6-{5-[(4-甲氧基苄基）胺基]-3-苯基-2-吡畊 -82- 200536545
m:p· ·· 138 - 140oC IR (KBr) : 3294, 1651, 1574, 1562, 1514 cnf1 Mass (ESI) : 877 (2M+Na)% 450 (M+Na)+, 428(M+H)+ XH NMR (CDC13, δ) : 0.86 (6H, d, J=6.60 Hz) f 3.81 (3H, s) , 4.59 (2H, d, J=5 · 24 Hz) , 5 · 07 (1H, .7-plet, J=6 · 60 Hz) , 5 · 33 (1H, brs), 6.87-6·95 (3H, m), 7·26-7·41 (7H, m), 7·71 (1H, d, J=9.54 Hz), 7·88 (1H, s)·
2-異丙基-6-{6-[(4-甲氧基苄基）胺基]苯基-2fc吡阱
基}-3(2H)-嗒阱酮 m.p· : 173-174〇C IR (KBr) : 3330, 1653, 1587, 1514 cirf1
Mass (ESI) : 877 (2M+Na)+, 450 (M+Na)+, 428 (M+H)+ XH NMR (CDCl3f δ) : 0.87 (6Hf d, J=6.62 Hz), 3.82 (3Hf s) f 4.58 (2H, s), 5·08 (1H, 7-plet, J=6.62Hz)' 5·18 (1H, brs), 6·87-6·97 (3H, m), 7.21-7.35 (5H, m) , 7.73 (1H, dr J=9.58 Hz), 8.02 (1H, s) 實施例5 0 2-異丙基_6_{6-[(4-甲氧基苄基）胺基]-3-苯基-2-吡阱 基}-3 (2H)-嗒畊酮（2.01克）於甲苯（1毫升）及濃鹽酸（6毫升） 之混合物之懸浮液回流4小時。冷郤後，去除有機層，水層 以8N水性氫氧化鈉調整至pH 8，獲得沉澱。沉澱藉過濾收 集及於減壓下脫水及於矽膠藉管柱層析術純化，以正己烷與 乙酸乙酯之混合物（30:70 v/v)洗提，獲得6-(6-胺基-3-苯基 -2-吡阱基）-2-異丙基-3(2H)-嗒畊酮，呈固體（680毫克）。 -83- 200536545 m.p· : 214-217X：(丙酮） IR (KBr) : 3423, 3327, 3217, 1645, 1624, 1577, 1566, 1531 Mass (ESI) : 330 (M+Na)' 308 (M+H)+ 1H NMR (CDC13, δ) : 0.88 (6H, d, J=6.60 Hz), 4.85 (2H, brs)f 5.09 (1H, 7-plet, J=6.60Hz), 6·95 (1H, d, J=9.60Hz)/ 7.23-7.35 (5Hf m)f 7.71 (lHf d, J-9.60 Hz)r 8.11 (lHf s) 實施例5 1 6-(1-異丙基-6-酬基·1，6 - 一氨-3-塔哄基）-3-[(4-甲氧基 苄基）胺基]-5-苯基-2-吡阱甲腈（14.61克）添加至氫化鈉（60% 於油之懸浮液）（1.36克）於DMA (36.5毫升）之懸浮液，混合 物於20-25°C攪拌1小時。於添加1-(氯甲基）-4-甲氧基苯 (4· 82毫升）後，混合物於同溫攪拌20小時。於反應混合物 加水（1 8 3毫升），過濾收集沉澱。沉澱於矽膠（只使用乙酸乙 酯）藉管柱層析術純化獲得固體。固體由正己烷與氯仿之混 合物結晶，獲得3-[貳（心甲氧基苄基）胺基]-6-(1-異丙基_6_ 酮基-1，6-二氫-3-嗒畊基）-5-苯基-2-吡畊甲腈（16.58克）。 m.p·: 207-209°C(CHCl3-正己烷） IR (KBr) : 2222, 1657, 1545, 1514 cm"1 Mass (ESI) : 595 (M+Na)+f 573 (M4-H) + XH NMR (CDC13/ δ) : 0.83 (6H, df J=6.60Hz), 3.81 (6H, s) , 4.97 (4H, s〉r 5·04 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6·86-7·〇2 (5H，rr〇， 7.17-7.22 (4H, m) , 7·33-7·46 (5H, m) , 7·92 (1H, d, J=9.58 Hz) 實施例5 2 3-[貳（4-甲氧基苄基）胺基]-6-(1-異丙基-6-酮基-1，6-二 -84- 200536545 氫-3-嗒阱基）-5-苯基-2-吡畊甲腈（3.00克）於2N水性氫氧化 鈉（30毫升）與二氧己環（21毫升）之混合物之懸浮液回流36 小時。冷卻後，混合物以乙酸乙酯萃取，以硫酸鎂脫水，於 減壓下濃縮及於矽膠藉管柱層析術純化，以正己烷與乙酸乙 酯之混合物（20:80 v/v)洗提獲得固體，固體由正己烷與丙酮 之混合物結晶，獲得[貳（4_甲氧基苄基）胺基]-6-(1-異丙基 -6-酮基-1，6-二氫-3-嗒畊基）-5-苯基-2-吡阱羧醯胺（2· 56 克）。 m.p·: 1 20- 1 22.5°C (丙酮-正己烷） .IR (KBr) : 1651, 1585, 1539, 1510 citT1
Mass (ESI) : 613 (M+Na)\ 591 (M+H) + 4 丽R (CDC13, δ) : 0·87 (6H, d, J=6.62 Hz〉，3·78 (6H, s), 4·76 (4H, s), 5.09 (1H, 7-plet), 5.49 (1H, brs) r 6.83 (4H, d, J=8.6〇 Hz), 6,99 (1H, d, J=9.60Hz), 7.13 (4H, d, J=8.60Hz), 7.26 (1H, brs), 7.31-7.34 (3Hf m) r 7.47-7.50 (2H, m), 7.92 (1H, df J=9.6〇 Hz) 籲實施例5 3 N-溴丁二醯亞胺（875毫克）添加至6-(5-胺基-3-苯基 吡阱基）-2-異丙基-3(2H)-嗒畊酮（1.51克）於DMF (15毫升） 之溶液。混合物於5 0-5 5 °C攪拌1小時及倒入水中（150毫 升）。藉過濾收集沉，溶解於氯仿，以硫酸鎂脫水及於減壓 下濃縮獲得固體。固體懸浮於丙酮及藉過濾收集，獲得6-(5-胺基-6-溴-3-苯基-2-吡阱基）-2-異丙基-3(2H)-嗒畊酮，呈固 體（1.26 克）。 m.p·: 204-206 °C (丙酮） -85- 200536545 IR (KBr) : 3465, 3267, 3145, 1657, 1614, 1587, 1518 cm-1 Mass (ESI) : 797 and 7 95 (2M+Na)+, 408 and 410 (M+Na)+, 386 and 388 (M+H)+ .，· 4 刪R (CDC13, δ) : 0.82 (6H, d, J=6.62 Hz), 5·06 (1H, 7-plet, J=6.62 Hz) f 5.32 (2H, brs) , 6.94 (1H, df J=9.58 Hz) f 7.30-7.40 (5H, m), 7·76 (1H, df J=9.58 Hz) 實施例5 4 6-(5-胺基-6-溴-3-苯基-2-吡阱基）-2-異丙基-3(2H卜塔 ® 阱酮（11.35克）與硫基甲氧化鈉（4.12克）於1，3 -二甲基-2-咪 唑啶酮（17毫升）之混合物於1 00- 1 05 °C加熱1小時。混合物 倒入水（170毫升）中。沉澱藉過濾收集，溶解於氯仿，以硫 酸鎂脫水，於減壓下濃縮獲得殘餘物。殘餘物於矽膠藉管柱 層析術純化，以正己烷與乙酸乙酯之混合物（5 0:50 v/v)洗 提，獲得6-[5-胺基-6-(甲硫基）-3-苯基-2-吡畊基]-2-異丙基 -3(2H)-嗒畊酮，呈固體（4.32克）。 6-[5 -胺基-6-(甲硫基）-3 -苯基-2 -卩比哄基]-2-異丙基 ® -3(2H)-塔哄酮 m.p. ·· 21 l-214t：(丙酮-己烷） IR (KBr) : 3464, 3323, 1660, 1612, 1585 cnf1
Mass (ESI) : 729 (2M+Na)+, 376 (M+Na)' .354 (M+H) + hlSIMR (CDC13, δ〉·· 0.84 (6H, d, J=6.60Hz), 2·7〇 (3H, 5.00 (2Hf brs)f 5.08 (1H, 7-pletf J=6.60 Hz), 6.94 (1H, df J=9.58 Hz), 7.26-7.37 (5Hf m)f 7.79 (1H, d, J=9-58 Hz) 實施例5 5 於以冰冷卻下，間氯過苯甲酸（70-75 %純度）（2.09克）添 -86- 200536545 加至 6-[5-胺基-6-(甲硫基）-3-苯基-2-吡畊基]-2-異丙基 -3(2H)-嗒阱酮（3.00克）於二氯甲烷（30毫升）之混合物，於同 溫攪拌1小時。混合物以飽和水性硫代硫酸鈉、飽和水性碳 酸氫鈉及食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮獲得殘 餘物。殘餘物於矽膠藉管柱層析術純化。以正己烷與乙酸乙 酯之混合物（3 0:70 v/v)洗提，獲得6-[5-胺基-6-(甲基磺醯 基）-3-苯基-2-吡畊基]-2-異丙基- 3(2H)-嗒畊酮，呈固體（0.69 克）；以及經由以正己烷與乙酸乙酯之混合物（20:80 v/v)洗 1 提，獲得6-[5·胺基-6-(甲基亞磺醯基）-3-苯基-2-吡阱基]-2-異丙基-3(2H)-嗒畊酮，呈固體（2.32克）。 6-[5-胺基- 6-(甲基亞磺醯基）-3-苯基-2-吡畊基]-2-異丙 基-3(2H)-嗒阱酮 m.p··· 225-227°C (CHC13-正己烷） IR (KBr) : 3375f 3282, 3184, 1666, 1653, 1618,. 1583, 1520 cm'1 Mass (ESI) : 392 (M+Na)+, 370 (M+H) + 1H NMR (CDCI3, δ) : 0.79 (3H, d, J=6.60Hz), 0.86 (3Hf df J=6.60 • Hz) , 3·03 (3H, s) , 5·06 (1H, 7—plet, J=6.60 Hz) , 6.39 (2H, brs)， 6.94 (1H, d, J=9.60.Hz)/7.33-7.41 (5H, m) , 7.68 (lHf d, J-9.60 Hz) 6-[5-胺基- 6-(甲基磺醯基）-3-苯基-2-吡阱基]-2-異丙基 -3(2H)-嗒阱酮 m.p··· 249-25 1 °C (CHC13·正己烷）
-87 - 200536545 IR (KBr) : 3477, 3373, 1666, 1591, 1527 cm-l
Mass (ESI) : 408 (M+Na)+, 386 (M+H)+ iHNMR (CDCI3, δ) : 〇·82 (6H, d, J=6.60Hz), 3·34 (3H, s), 5·07 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6·20 (2H, brs), 6·98 (1H, d, J=9.58
Hz), 7·39 (5H, in), 7·76 (1H, d, J=9.58 Hz) 實施例5 6 於以冰冷卻下，間氯過苯甲酸（70-75%純度）（53 0毫克） 添加至6-[5-胺基- 6-(甲基亞磺醯基）-3-苯基-2-吡畊基]-2-異 • 丙基-3(2H)-嗒阱酮（75〇毫克）於二氯甲烷（7.5毫升）之混合 物。混合物於25-30 °C攪拌5小時，以飽和水性硫代硫酸鈉、 飽和水性碳酸氫鈉及食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及於減壓下 濃縮獲得殘餘物。殘餘物於矽膠藉管柱層析術純化。以正己 烷與乙酸乙酯之混合物（3 0:70 v/v)洗提，獲得6-[5·胺基 -6-(甲基磺醯基）-3-苯基-2-吡畊基]-2-異丙基-3(2H) -嗒阱 酮，呈固體（524毫克）。 m.p. : 249-25 1 °C (CHC13-己烷） • IR (KBr) : 3477, 3373, 1666, 1591, 1527 cm"1 Mass (ESI) : 408 (M+Na)% 386 (M+H) + 2H NMR (CDCI3, δ) : 0.82 (6H, d, J=6.60Hz), 3.34 (3Hr s) , 5.07 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz)\ 6·20 (2H, brs), 6·98 (1H, d, J=9.58
Hz), 7·39 (5H, m), 7·76 (1H, dr J=9.58 Hz) 實施例5 7 6-(1-乙基-6-酮基_1，6-二氫·3_嗒阱基卜3_[(4_甲氧基苄 基）0女基]-5 -本基-2 -卩比畊甲腈（1 · 〇 〇克）於5 Ν水性氫氧化鈉（4 毫升）及乙醇（4毫升）之混合物之溶液回流5小時。於 -88- 200536545
40-5 0 °C ,混合物以IN鹽酸調整至PH 4，及攪拌一小時獲 得沉澱。沉澱藉過濾收集，及於減壓下脫水，獲得6-(1-乙 基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒阱基）-3-[ (4-甲氧基苄基）胺基]-5-苯基-2 -吡畊羧酸（1 · 0 3克）。 m.p. : >250°C IR (KBr) : 1655, 1637, 1568, 1514 cm'1 Mass (ESI) ： 480 (M+Na)+, 458 (M+H) + XH NMR (DMSO-de, δ) : 0.81 (3H, tf J=7.16 Hz) f 3.72-3.79 (5Hf φ m), 4.63 (2H, d, J=5.52Hz), 6.89-6.94 (3H, m) , 7.30-7.40 (7Hf m) , 1.11 (1H, d, J=9.58 Hz), 9.61 (1H, brs) 實施例5 8 6-(1-乙基-6-酮基-1，6-二氫-3_嗒阱基）-3-[(4-甲氧基苄 基）胺基]-5-苯基-2-吡阱羧酸（1.02克）於1，2-二氯苯（20毫 升）之混合物回流3小時。混合物於矽膠藉管柱層析術純化 以正己烷與乙酸乙酯之混合物（40·· 60 v/v)洗提，獲得2-乙基 -6-{5-[(4·甲氧基苄基）胺基卜3-苯基-2-吡阱基}-3-(2H)-嗒阱 酮，呈固體（7 8 3毫克）。 m.p·: 148-150 °C (丙酮-正己烷） IR (KBr) : 3265, 1645，1570, 1514 cirf1
Mass (ESI) : 849 (2M+Na)+, 436 (M+Na)+, 414 (MfH) + hl^MR (CDC13, δ) : 1·〇4 (3H, t, >7·17 Hz), 3·81 (3H, s), 3·98 (2H, qf J=7.17 Hz) , 4.58 (2H, d, J=5.32 Hz) , 5.34 (lHf t, J=5.32
Hz), 6.81-6.92 (3Hf m), 7.26-7.48 (8H, m), 7.90 (1H, s) 實施例5 9 -89- 200536545 2 -乙基-6-{5-[(4-甲氧基卡基）胺基]-3 -本基-2 -卩比哄 基}-3-(211)-嗒阱酮（500毫克）於濃鹽酸（1.5毫升）與甲苯（0.5 毫升）之混合物之懸浮液回流4小時。去除有機層後，水層 於以冰冷卻下以6N水性氫氧化鈉調整爲pH 4。沉澱於矽膠 藉管柱層析術純化，以正己烷與乙酸乙酯之混合物（20:80 v/v)洗提，獲得6-(5-胺基-3-苯基-2-吡阱基）-2-乙基 嗒阱酮 （213毫克）。 m.p. : 227-229°C (EtOAc) IR (KBr) : 3392, 3323, 1650, 1587, 1570, 1533 citT1 Mass (ESI) : 609* (2M+Na)+, 316 (M+Na)+f 294 (M+H) +
WlSIMR (CDC13, δ) : 1.03 (3H, t, J=7.17Hz), 3·97 (2H, q, J=7.17 Hz), 4.98( 2H, brs)f 6.86 (1H, d; J=9.60 Hz), 7.33-7.41 (5H, m), 7·49 (1H, d, J=9.60 Hz), 8.02 (1H, s) ΧΗ NMR (DMSO-d6, δ) :0.78 (3H, t, J=7.20Hz), 3.73 (2H, ig, J=7.20 Hz), 6.89 (2H, brs), 6·9.2 (1H, d, J=9.60Hz), 7·34 (5H, s), 7.69 (1H, d, J=9.60 Hz), 7·93 (1H, s)
實施例6 0 6-(5-胺基-6-溴-3-苯基-2-吡畊基）-2 -甲基- 3(2 H)-嗒阱 酮 標題化合物係類似實施例5 3之方式獲得。
m,p. : 220-222°C IR (KBr) : 3417, 3396, 3292, 3194，1649, 1630f 157 9, 1543 cirf1 Mass (ESI) : 382 and 380 (M+Na)+ ΧΗ NMR (DMSO-d6, δ) : 3.39 (3H, s), 6.87 (1H, df J=9.60 Hz), 7.19 (2H, brs), 7.37 (5H, s), 7.44 (1H, dr J=9-60 Hz) -90- 200536545 實施例6 1 6-[5 -胺基- 6- (甲硫基）-3 -苯基-2-吡阱基]-2 -甲基- 3(2H)- 嗒哄酮 標題化合物係類似實施例5 4之方式獲得。
ιπ·ρ· : 204 - 205.5oC IR (KBr) : 3305, 3188, 1653, 1577, 1523, 1506 cm·1 Mass (ESI) : 673 (2M+Na)+, 348 (M+Na)+, 326 (M+H) +
XH NMR (DMSO-de, δ) :2.59 (3Hr s) , 3.31 (3H, s) , 6.73 (2H, brs), 6.93 (1H, d, J=9.58 Hz) f 7·34 (5H, s), 7.74 (1H, d, J=9,58 Hz) 實施例62 6-[5-胺基- 6-(甲基亞磺醯基）-3-苯基-2-吡阱基]-2-甲基 -3(2H) -塔哄酮以及6-[5 -胺基- 6- (甲基磺醯基）-3«苯基-2-口比 阱基]-2-甲基-3(2H)-嗒阱酮 標題化合物係類似實施例55之方式獲得。
6-[5-胺基- 6-(甲基亞磺醯基）-3-苯基-2-吡畊基]-2-甲基 -3(2H)-嗒阱酮 τη·ρ. : 209-210.5°C IR (KBr) :.3361, 3257, 3180, 3149, 1657, 1620, 1583, 1522 cirf1 Mass (ESI) : 364(M+Na)+ NMR (CDC13, δ) : 3.03 (3H, s) f 3.53 (3H, s) , 6.45 (2H, brs), 6.85 (1H, d, J=9.65 Hz), 7.37-7.44 (6Hf m) 6-[5·胺基-6-(甲基磺醯基）-3 -苯基-2 -啦哄基]_2 -甲基 200536545
m.p. : 231-233°C IR (KBr) : 3427f 327 8, 1672, 1666, 1612, 1589 cirf1
Mass (ESI) : 380 (M+Na)4 NMR (CDC13, δ) : 3.33 (3H, s), 3.48 (3H, s) , 6.22 (2H, brs), 6.91 (1H, d"J=9.60 Hz) , 7.44-7.48 (5H, m) , 7.58 (1H, d, J=9.60 Hz) 實施例6 3 6-[5 -胺基-6-(甲基磺醯基）-3 -苯基-2-吡阱基卜2-甲基 # -3(2H)-嗒阱酮 標題化合物係類似實施例5 6之方式獲得。
ιη·ρ· : 231 -2330C IR (KBr) : 3427, 3278, 1672, 1666, 1612Λ 1589 cirf1
Mass (ESI) : 380 (M+Na)+ hNMR (CDCI3, δ) : 3·33 (3H, s), 3·48 (3H，s), 6·22 (2H, brs), 6.91 (1H, df J=9.60 Hz) f 7.4 4-7.48 (5H, m) f 7.58 (1H, d, J=9.60 Hz) • 實施例6 4 6-[5-胺基- 6-(甲基磺醯基）-3-苯基-2-吡畊基]-2-異丙基 -3 (2H)-嗒畊酮（200毫克）於1N水性氫氧化鈉（1毫升）與二氧 己烷（2毫升）之混合物之溶液回流6小時。冷卻後，混合物 以1N鹽酸調整至pH 4獲得沉澱。沉澱藉過濾收集，及由 DMS0及水結晶，獲得6-(5-胺基-6·酮基-3-苯基- l，6-二氫- 2-吡阱基）-2-異丙基(2H)-嗒阱酮（123毫克）。 -92 - 200536545 irup. : >250°C (DMSO - H2〇） IR (KBr) : 3431, 3315, 1664, 1645, 1608, 1585, 1522 cirf1
Mass (ESI) : 346 (M+Na)+, 324 (M+H)+ XH NMR (DMSO-de, δ) : 1-11 (6Hf d, J=6.60Hz), 5.02 (1H, 7-pletf J=6.60 Hz), 6.75 (1H, dr J=9.58 Hz), 7.03-7.35 (8H, m) , 11.90 (1H, s) 實施例6 5 於6-(5-胺基-3-苯基-2-吡阱基）-2-異丙基- 3(2H)·嗒阱酮 參 （1·〇1克）之懸浮液內，於-5t加入二甲基硫化物（0.263毫升） 及N -氯丁二醯亞胺（435毫克）。混合物於-5 °C攪拌30分鐘及 於2 0-2 5 °C攪拌20小時。28%甲氧化鈉於甲醇之溶液（1.13 毫升）添加至混合物，溶液於同溫攪拌1小時。於加水（1 0毫 升）後，有機層經收集，以硫酸鎂脫水，於減壓下濃縮及於 矽膠藉管柱層析術純化，以甲醇與乙酸乙酯之混合物（1:99 v/v)洗提’獲得6-{5-[(一甲基- λ〜4〜-亞硫院基）胺基]-3-苯 基-2-吡阱基}2-異丙基-3(2Η)-嗒哄酮，呈固體（0.80克）。
# m.p. ： 190-194°C IR (KBr) : 1662, 1657, 1589, 1547, 1547, 1502 cirf1
Mass (ESI) ·· 390 (M+Na)' 368 (M+H)+ . XH NMR (CDCl3f δ) : 0.85 (6Hf d, J-6.70Hz), 2.81 (6H, s) f 5.07 (1H, 7-plet), 6.92 (1H, d, J=9.58 Hz), 7.27-7.42 (5H, m) , 7.74 (1H, d), 8.07 (1H, s) 實施例66 於DMSO (0.75毫升）於二氯甲烷（5毫升）之溶液內於氮 下於低於-75 °C逐滴加入三甲烷磺酐（1·5毫升）。6-(5-胺基- 6- -93- 200536545 溴-3-苯基-2-吡畊基）-2-異丙基- 3(2H)-嗒哄酮（3.00克）於 DMSO (5毫升）與二氯甲烷（6毫升）之混合物之懸浮液經添加 入其中，及於-6 5 °C攪拌2小時及於-5 5 t攪拌1小時。反應 混合物以1 N水性氫氧化鈉（2 0毫升）淬熄，於1 5 t：攪拌1 〇 分鐘。有機層經收集’以硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮獲得固 體。固體懸浮於丙酮及藉過濾收集，獲得6 - { 6 -溴-5 -[(二甲 基-λ〜4〜-亞硫烷基）胺基]-3 -苯基-2 -吡阱基}2 -異丙基
·3(2Η)-嗒阱酮（3.16 克）。 m.p. : 220~224°C IR (KBr) : 1651, 1585Λ 1537 cnf1
Mass (ESI) : 470 and 468 (M+Na)+, 448 and 446 (M+H) + hNMR (CDC13, δ) : 0·82 (6H, d, J=6.66Hz), 2·88 (6H, s), 5·05 (1H, 7-plet, J=6.66Hz), 6·92 (1H, d, J=9.56Hz), 9.27-9·38 (5H' m)f 7.78 (1ΗΓ d, J=9.58 Hz) XH NMR (DMSO-d6, δ) : 0.73 (6H, d, J=6.60 Hz)f 2.86 (6H, s), 4.88 (lHf 7-pletf J=6.60 Hz) f 6.93 (lHf d, J=9.68 Hz) , 7.30-7.42 (5H, m), 7·73 (1H, d, J=9.68 Hz) 實施例6 7 於間氯過苯甲酸（70_75°C純度）（1.66克）於二氯甲烷（40 毫升）之溶液內於-10〜-5 °C加入6-{6-溴- 5·[(二甲基- λ〜4〜 -亞硫烷基）胺基]-3-苯基-2-吡阱基}2-異丙基- 3(2Η)-嗒阱酮 (2.0 1克）於二氯甲烷（20毫升）之溶液，混合物於同溫攪拌1 小時。於加入二甲基硫化物（0.2 5毫升）後，溶液於同溫攪拌 3 0分鐘，然後添加飽和水性碳酸鈉（5 0毫升）至混合物。有 機層經收集，以硫酸鎂脫水，於減壓下濃縮獲得殘餘物及於 -94- 200536545 矽膠藉管柱層析術純化，以正己烷與乙酸乙酯之混合物 (70:30 v/v)洗提，獲得 6-(6-溴-5-亞硝基-3-苯基-2-吡阱 基）-2-異丙基-3(2H)-嗒哄酮，呈固體（0.896克）。
m.p. : 164-166°C IR (KBr) : 1666, 1591, 1514 cm-1
Mass (ESI) : 424 and 422 (M+Na)+, 402 and 400 (M+H) + lH NMR (CDCI3' δ) : 0.79 (6Hf d, J=6.60 Hz) A 5.06 (lHf 7-plet, J=6.60 Hz) r 7.05 (1H, d, J=9.66 Hz), 7.37 (5H, s) , 8.11 (1H, d, J=9.66 Hz) 實施例6 8
(2-{[l-(l-異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒阱基）-2-酮基 -2-苯乙基]-胺基}-2 _酮基乙基）胺基甲酸第三丁酯（310毫克） 於10%鹽酸於甲醇（3毫升）之溶液於20-25 °C攪拌18小時， 混合物於減壓下濃縮獲得殘餘物。殘餘物溶解於吡啶（1.5毫 升）及於8 0-8 5 °C加熱10小時。蒸發去除吡啶後，混合物溶 解於氯仿，以1 N鹽酸、飽和水性碳酸氫鈉及食鹽水洗滌， ^ 以硫酸鎂脫水，及於減壓下濃縮獲得糖漿狀物。糖漿狀物於 矽膠藉管柱層析術純化，以正己烷與乙酸乙酯（40:60 v/v)之 混合物洗提，獲得 6-(6-羥基-3-苯基-2-吡畊基）-2-異丙基 -3(2H)-嗒哄酮，呈固體（65毫克）。 m.p. ： 198-200 〇C -95- 200536545 IR (KBr) : 1664Γ 1593, 1533 cirf1
Mass (ESI) : 639 (2M+Na)+; 331 (M+Na)+, 309 (M+H) + hNMR (CDC13, δ〉： 1.43 d, J=6.60 Hz), 5·34 (1H, 7-plet, J=G ,60 Hz) , 6.66 (1H, d, J=9.75 Hz) f 6.79 (1H, d, J=9.75 Hz), 7·41 (5H, s), 8·$1 (1H, s) aH NMR (DMSO-d6/ δ) : 0.83 (6H, d, J=6.6〇Hz), 4.94 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 7·00 (1H, d, J=9.63 Hz), 7·23-7·41 (5H, m), 7.72 (1H, d, J=9.63 Hz), 8·25 (1H, s), 12·19 (1H, brs) • 實施例69 於碘化銅（1)(25毫克）及二氯貳（三苯基膦）鈀（11)(91毫 克）存在下於以冰冷卻下將三乙基胺（0.397毫升）逐滴添加至 6-(5 -胺基-6-溴-3 -苯基-2-吡哄基）-2-異丙基- 3(2H)·嗒阱酮 (1·〇〇克）及乙炔基（三甲基）矽烷（0.716毫升）於1，2-二氯乙烷 (20毫升）之混合物。混合物於同溫攪拌丨小時及於25 -3 0°C 攪拌1 8小時。於加水後，有機層經收集，以飽和水性氯化 鈉洗滌，以硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮獲得殘餘物。殘餘物 ® 於矽膠藉管柱層析術純化，以正己烷與乙酸乙酯之混合物 (80:20 v/v)洗提，獲得固體。固體由丙酮與正己烷之混合物 結晶，獲得6-{5-胺基-3-苯基-6-[(三甲基矽烷基）乙炔基]-2-吡畊基}-2-異丙基- 3(2H)-嗒哄酮（431毫克）。 m.p. : 213-215°C (丙酮-正己烷） -96 - 200536545 IR (KBr) : 3464, 3276, 3176, 3147, 2966, 2143, 1662f 1618, 1591 cm'1
Mass (ESI) : 426 (M+Na)+, 404 (M+H) + XH NMR (CDCl3f 6) : 0.33 (9H, s) f 0.82 (6H, dr J=6.60Hz), 5.06 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 5·34 (2H, brs)，6·94 (1ΗΓ d, J=9.56
Hz)r 7·30-7·38 (5H, m), 7·78 (1H, d, J=9.56 Hz) 實施例7 0 於碘化銅（1)(5毫克）及二氯貳（三苯基膦）鈀毫 &克）存在下於60 °C將三乙基胺（0.0794毫升）逐滴添加至6-(5-胺基-6-溴-3-苯基-2-吡阱基）-2-異丙基-3 (2H)-嗒阱酮（200毫 克）及乙炔基苯（0.0626毫升）於1,2-二氯乙烷（2毫升）之混合 物。混合物回流2小時。混合物冷卻後獲得沉澱。沉澱藉過 濾收集及懸浮於甲醇，獲得6 - [ 5 ·胺基-3 -苯基-6 -(苯基乙炔 基）-2-吡阱基]-2-異丙基- 3(2H)-嗒阱酮（104毫克）。 ηι·Ρ· : 239-24 1 °C (甲醇懸浮液） IR (KBr) : 347 7·, 3267, 3126, 2195, 1660, 1624，1587，1502 crrf1 ’ Mass (ESI) : 837 (2M+Na)+, 430 (M+Na)+, 408 (M+H) + αΗ NMR (DMSO-d6f δ) : 0.74 (6Hf df J=6.60Hz), 4.89 (1H, 7-plet, J=6.60Hz),6.97(lH,d,J=9.60Hz),7.19(2H，brs),7.36-7.40 (5H, m)f 7,44-7.51 (3H, m) , 7.7-5-7.81 (2H, *m) f 7.84 (lHf d, J=9.60 Hz) 實施例7 1 於碘化銅（1)(7.5毫克）及二氯貳（三苯基膦）鈀（n)(27.4 毫克）存在下於60 °C將三乙基胺（0.1192毫升）逐滴添加至 6-(5-胺基-6-溴-3-苯基-2-吡畊基）-2-異丙基- 3(2H)·嗒阱酮 -97- 200536545 (300笔;克）及乙诀基（_*甲基）砂院（85.6毫克）於2 -二氯乙院 (3笔升）之混合物。混合物回流2小時。於加水後，有機層 經收集，以飽和水性氯化鈉洗滌，以硫酸鎂脫水及於減壓下 濃縮獲得殘餘物。殘餘物於矽膠藉管柱層析術純化，以正己 烷與乙酸乙酯之混合物（80:20 v/v)洗提，獲得固體。固體由 丙酮與正己烷之混合物結晶，獲得6 - { 5 _胺基-3 _苯基 甲氧基甲氧基丙炔基卜3 -苯基_2 -吡阱基卜厂異 丙基-3(2 H)-嗒阱酮（23 3毫克）。
ΓΠ·Ρ· : 133- 135〇C IR (KBr) : 3471" 3275, 3113, 2969, 1662, 1628, 1589, 1506 cnf1 Mass (ESI) : 428 (M+Na)+, 406 (M+H) + XH NMR (CDC13/ 6) : 0.82 (6H, d, J=6.60 Hz) f 3.45 (3H, s) r 4.56 (2H, s)，4·82 (2H, s), 5·06 (1H, 7-plet，J=6.60 Hz)f 5.40 (2H， brs)^ 6.94 (1ΗΛ J=9.58 Hz) , 7.31-7.39 (5H, m) f 7.78 (lHf df J=9.58 Hz) 以下兩種化合物係以類似實施例7 1之方式獲得。 ®實施倒」^ 6~[5_胺基-6-(1-環己烯-1-基乙炔基）-3-苯基-2-吡阱 基異丙基- 3(2H)-嗒阱酮 -98- 200536545
m.p. : 231-233°C IR (KBr) : 3471, 3275, 3138, 2181, 1662, 1626, 1591 crrf1 Mass (ESI) : 434 (M+Na)+, 412 (M+H) + XH NMR (CDC13, δ) : 0/82 (6H, df J=6*60 Hz) f 1· 63-1.76 (4H, m) r 2.17-2.30 (4H, m) , 5.06 (1H, 7-plet, J-6.60 Hz) , 5.27 (2H, brs), 6.38-6.43 (1H, m), 6.93 (1H, d, J=9 · 56 Hz) , 7.27-7.38 (5H, m), 7.78 (1H, d, J=9.56 Hz) 實施例7 3
6-[5-胺基-6-[(l-羥基環己基）乙炔基]苯基-八吡阱 基卜2-異丙基- 3(2H)-嗒阱酮 m.p. : 238-240°C IR (KBr) : 3471, 3261, 3178, 2220, 16.47, 1614, 1579, 1508 crrf1 Mass (ESI) : 452 (M+Na)+, 430 (M+H) + XH NMR <CDC13/ δ) : 0.82 (6H, dr J=6.62 Hz), 1.22-2.18 (10H, m), 5·06 (1H, 7-plet, J=6_62Hz), 5·32 (2H, brs), 6·96 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.27-7.38 (5H, m) , 7.78 (1H, d, J=9.56 Hz) XH NMR (DMSO-de, δ) : 0.73 (6H, d, J=6.60 Hz), 1.17-1.99 (10H, m), 4·88 (1H, 7-plet, J=6.60Hz), 5·68 (1H, s)，6·92 (2H，brs), 6·94 (1H, d, J=9.60 Hz) , 7.33-7.41 (5H, m)，7·79 (1H，d，J=9.60
Hz) 實施例74 於碘化銅（I) (3.7毫克）及二氯貳（三苯基膦）鈀（11)(13.7 毫克）存在下於3 0-3 5 °C將三乙基胺（0.05 96毫升）逐滴添加至 6-(5-胺基-6-溴-3-苯基-2-吡畊基）-2-異丙基- 3(2 H)-嗒阱酮 (150毫克）及2-乙炔基吡啶（0.043 1毫升）於1，2-二氯乙烷（1.5 -99- 200536545 毫升）之混合物。混合物於同溫攪拌1 8小時。加水至反應混 合物獲得固體。固體於矽膠（只使用乙酸乙酯）藉管柱層析術 純化，獲得固體。固體懸浮於丙酮，獲得6-[5-胺基-3-苯基 -6-(2-P比卩定基乙炔基）-2-P比畊基]-2-異丙基- 3(2H)-塔哄酮（88 毫克）。
m.p. ： 245.5-247°C IR (KBr) : 3469, 3261, 3134, 3124, 2208, 1658, 1621， 1585， 1558， 1531> 1504 cm"1 φ Mass (ESI) : 431 (M+Na)+ ^ NMR (DMSO-d6r δ) : 0.74 (6Hf d, J=6.64Hz)f 4.89 (lHf 7-plet, J=6.64 Hz), 6.97 (1H, d, J=9.57 Hz), 7.26 (2H, brs) r 7.35-7.51 (6H, m), 7.85 (1H, d, J=9.57 Hz), 7.87-7.96 (2H, m) , 8.64-8.68 (1H, m) 實施例7 5 於碘化銅（Ι)(3·7毫克）及二氯貳（三苯基膦）鈀（II) (13.7 毫克）存在下於50°C將三乙基胺（〇·〇5 96毫升）逐滴添加至 ® 6-(5-胺基-6-溴-3-苯基-2-吡阱基）-2-異丙基-3 (2 Η)·嗒阱酮 (150毫克）及5-乙炔基-1-甲基-1Η-咪唑（45·5毫克）於THF (1.5毫升）之混合物。混合物回流2小時。加水至反應混合 物獲得固體。固體於矽膠藉管柱層析術純化，以甲醇與乙酸 乙酯之混合物（2:98 ν/ν)洗提，獲得6-{5-胺基-6-[(1-甲基 -1Η-咪唑-5-基）乙炔基]-3-苯基-2_吡阱基}-2-異丙基- 3(2Η)-嗒阱酮，呈固體（135毫克）。 -100· 200536545
m.p. : >250°C IR (KBr) : 3473, 3275, 3141, 3074, 2195, 1658, 1630, 1587, 1518 crrT1
Mass (ESI) : 845 (2M+Na)' 434 (M+Na)+, 412 (M+H) + XH NMR (CDC13, δ) : 0.83 (6H, d7 J==6,64 Hz), 3.86 (3H, s) , 5.07 (1H, 7-plet, J=6,64 Ηζ)Γ 5·36 (2H, brs〉，6·96 (1H, d, J=9.60 Hz), 7·28-7·41 (5H, ru), 7·6 (1H, brs), 7·7 9 (1H, d, J=9.60Hz), 7·86 (1H, brs)
1H NMR (DMSO~d6, δ) : 0.74 (6H, d, J=6»60 Hz)f 3.77 (3H, s), 4.89 (1H, 7~pletf J=6.60Hz)f 6.96 (lHf J=9.61Hz)r 7*14 (2H, brs), 7·34-7·42 (5H, m), 7·51 (1H, brs), 7·82 (1H, d, J=9.61
Hz), 7.84 (1H, brs) 實施例76 於以冰冷卻下逐滴加入水性氫氧化鈉（0·9毫升）至6-{5-胺基-3-苯基-6-[(三甲基矽烷基）乙炔基]-2-吡阱基}-2-異丙 基- 3(2Η)-嗒阱酮（908毫克）於乙腈（0.9毫升）及THF (1.8毫 • 升）之混合物之溶液。混合物於25-3(TC攪拌1小時，以6Ν 鹽酸中和，以氯仿萃取，以硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮獲得 糖漿狀物。糖漿狀物於矽膠藉管柱層析術純化，以正己烷及 乙酸乙酯之混合物（3 0:70 v/v)，獲得6-(5-胺基-6-乙炔基-3-苯基-2-吡哄基）-2-異丙基-3(2H)-嗒畊酮，呈固體 （196毫 克）。 m.p. : 217°C (dec·)(丙酮-正己烷） -101- 200536545 IR (KBr) : 3469, 3297, 3140, 2102, 1657, 1620, 1585 cnrf1
Mass (ESI) : 685 (2M+Na)+, 354 (M+Na〉+, 332 (M+H)+ XH NMR (CDC13, δ) : 0.81 (6H, d, J=6.63Hz)f 3.59 (lHr s) , 5.06 (1H, 7-plet, J-6.63 Hz), 5.33 (2H, brs), 6.94 (1H, d, J=9.56 Hz), 7·30-7·39 (5H, in), 7.79 (1H, d，J=9.56 Hz) 實施例7 7
於碘化銅（1)(4.3毫克）及二氯貳（三苯基膦）鈀（Π)(15·7 毫克）存在下於75-80 °C將三乙基胺（0.0685毫升）逐滴添加至 6-(5_胺基-6-溴-3-苯基-2-吡畊基）-2-異丙基- 3(2H)-嗒阱酮 (150毫克）及乙炔基苯（0.0054毫升）於DMF (1.5毫升）之混合 物。混合物於同溫攪拌2小時。加水至反應混合物獲得固體。 固體於矽膠以管柱層析術純化，以正己烷與乙酸乙酯之混合 物（40 : 60 v/v)洗提，獲得固體。固體懸浮於丙酮，獲得6-[5 _ 胺基-3-苯基- 6-(苯乙炔基）-2-吡阱基]-2-異丙基- 3(2 H)-嗒畊 酮（96毫克）。 m.p. : 234-236°C IR (KBr) : 3465, 3278, 2195, 1666, 1626, 1587 cm"1 Mass (ESI) : 402 (M+Na)+ ^ NMR (DMS〇_d6, δ) : 3·46 (3H, s), 6·90 (1H, dA J=9.68 Hz)' 1.20 (2H, brs), 7.39 (5Hf s) , 7.43-7.57 (4H, m), 7.74-7.82 (2H, m) 實施例7 8 於氮氣氣氛下，碳酸鈉（22 0毫克）於水（1.6毫升）之溶液 添加至 6-(5-胺基-6-溴-3-苯基-2-吡阱基）-2-異丙基- 3(2H)- -102- 200536545 嗒畊酮（200毫克），苯基二羥基硼酸（158毫克）及肆（三苯基 膦）鈀（18毫克）於二氧己環（6毫升）之懸浮液，混合物於 1 00- 1 05 t攪拌2小時。於加水（6毫升）後，沉澱藉過濾收集， 及於矽膠藉管柱層析術純化，以正己烷與乙酸乙酯之混合物 (60: 40 v/v)洗提，獲得固體。固體懸浮於丙酮及藉過濃收 集獲得6-(5-胺基-3,6-二苯基-2-吡畊基）-2-異丙基- 3(2 H)-嗒
阱酮（150毫克）。 m.p. : 225-226°C IR (KBr) : 3489, 3105, 1660, 1624, 15191, 1506 cm^
Mass (ESI) : 406 (M+Na)+, 384 (M+H〉+ XH NMR (CDC13, δ) : 0.84 (6H, d, J=6.70Hz), 4.97-5.17 (3H, m), 6·94 (1H, d, J=9.56 Hz), 7·32-7·55 (8H, m〉，7·80-7·90 (3H, m) 下列1 1種化合物係以類似實施例78之方式獲得。 實施例7 9 6-[5-胺基-3_苯基-6-(3-噻吩基）·2-吡阱基]-2-異丙基
-3(2Η)-嗒阱酮 m.p. : 228-230°C IR (KBr) : 3479, 3124, 2979, 1657, 162钆 1591, 1527，1504 crrf1
Mass (ESI) : 412 (M+Na)% 390 (M+H) + αΗ NMR (CDCI3, δ) :0.84 (6Hf d, J=6.60 Hz), 5.08 (1H, 7-pletf J=6.60 Hz) , 5.16 (2H, brs) , 6.95 (1H,山 J=9 · 54 Hz) , 7.33-7.44 (5H, m), 7.49-7.53 (1H, m) , 7.64-7.68 (1H, m) , 7.67-7.90 (2Hr m) 實施例8 0 6-[5-胺基-3-苯基-6-(2-噻吩基）-2-吡阱基]-2-異丙基 -103- 200536545
-3(2H)-嗒阱酮 m.p. : 181-183〇C IR (KBr) : 3168, 1630, 1576, 1523, 1504 crrf1 Mass (ESI) : 801 (2M+Na)+, 412 (M+Na)% 390 (M+H) + NMR (CDCl3f δ) : 0.83 (6H, d, J=6.65 Hz), 5.07 (1H, 7-pletf J=6.65 Hz) , 6.21 (2H, brs) , 6.98 (1H, d, J=9.63 Hz) f 7·20 (1H, ddf J=3.71, 5.12 Hz), 7.33-7.43 (5H, m), 7.48-7.52 (1H, m), 7.64-7.67 (lRr m), 7.91 (lHf d, J=9.63 Hz) _ 實施例8 1
6-[5-胺基-6-(3-呋喃基）-3-苯基-2-吡阱基]-2-異丙基 -3(2H)-嗒阱酮 m.p. : 233-235°C 工R (KBr) : 3494, 3267, 3113, 2979, 1657, 1622, 1589, 1514 cm*1 Mass (ESI) : 396 (M+Na)+, 374 (M+H〉+
XH NMR (CDC13, δ) : 0.84 (6H, d, J-6.60 Hz) , 4.99-5.16 (3Hf m), 6.96 (lHf d, J=9.56 Hz), 7.02 (1H, s), 7.30-7.44 (5Hf m) r 7.58-7.61 (1H, m) , 7.86 (1H, d, J=9.56Hz)f 8.0.5 (1H, s) 實施例8 2
6 - [ 5 -胺基-3 -苯基-6 - (4 -吡啶基）-2 -吡阱基]-2 -異丙基 -3(2H)-嗒阱酮 m.p. : 222-224°C IR (KBr) : 3325, 3197, 1658, 1653, 1641, 1587, 1556, 1531, 1506 cm"1
Mass (ESI) : 791 (2M+Na)、407 (M+Na)' 385 (M+H) + -104- 200536545 丽 R (CDC13, δ) : 0·84 (6H, d, J=6.60Hz), 5·08 (1H, 7- plet， J=6.60Hz),5.15(2H,br.s〉，6.97(lH,d,J=9.58Hz〉，7.30-7.48 (5H, m), 7.88-7.93 (3H, m), 8·77-8·81 (2H, m) 實施例8 3
6-[5-胺基- 6-(6 -甲氧基-3-吡啶基）-3-苯基-2-吡阱基]-2-異丙基-3(2H)-嗒畊酮 m.p. : 230-232.5°C IR (KBr) : 3425, 3329, 3201, 2974, 1657, 1626, 1585, 1539, 1506
cm
Mass (ESI) : 851 (2M+Na)+f 437 (M+Na)+f 415 (M+H) + aH NMR (CDC13, δ) : 0.84 (6H, d, J=6.60 Hz), 4.02 (3Hf s), 4·99-5·15 (3H, m) , 6.91 (1H, d, J=8.58 Hz) , 6.94 (1H, dr J=9.56 Hz), 7.30-7.46 (5H, m) r 7.84 (1H, df J=9.56Hz)7 8.06 (1H, ddf J=2.48, 8.58 Hz), 8 · 68 (1H, d, J=2..48 Hz) 實施例8 4 6 - [ 5 -胺基-3 -苯基-6 _ ( 3 -吡啶基）-2 -吡阱基]-2 -異丙基
-3(2H)-嗒阱酮 m.p. : 224-225.5°C IR (KBr) : 3394, 3330, 3167, 1647, 1585, 1531, 1506 cnf1 Mass (ESI) : 791 (2M+Na)+, 407 (M+Na)+, 385 (M+H〉+ 4 刪R (DMS〇-d6, δ) : 0·74 (6H, d, J=6.60Hz), 4·90 (1H, 7-plet, J=6· 60 Hz) , 6· 83 (2H, brs) , 6· 96 (1H，d, J=9.65Hz)r 7·32-7·42 (5H, m)r 7·54 (1H, dd, J二4·75, 7·95 Hz), 7·92 (1H, d, J=9.65 Hz), 8.17-8.24 (1H, m) , 8.65 (1H, ddf J=1.65, 4.75 Hz), 9.00 (1H, d, J=1.65 Hz) -105- 200536545 實施例8 5 6-(5-胺基-3,6-二苯基-2-吡阱基）-2·甲基- 3(2H)-嗒畊酮
m.p. : 220-221.5°C IR (KBr) : 3494, 3477, 3269, 3143, 1662, 1618, 1585, 1508 cirf1 Mass (ESI) ·· 733 (2M+Na)+, 378 (M+Na)+, 356 (M+H) + XH NMR (CDC13, δ) : 3.55 (3H, s) , 5.11 (2H, brs) , 6.85 (1H, d, J=9.68 Hz), 7.36-7*58 (9Hf m), 7.57-7.84 (2H, m) 實施例8 6
6-[5 -胺基-3 -苯基-6-(2-噻吩基）-2 -卩比胼基]-2-甲基 -3(2H)-嗒阱酮 m.p. : 177°C (dec.) IR (KBr) : 3417, 3303, 3188, 1645, 1574, 1525f 1502 cm'1 Mass (ESI) : 745 (2M+Na)+f 384 (M+Na)+, 362 (M+H)+ ' lH NMR (DMS〇-d6, δ) : 3.34 (3H, s) , 6.88 (2H, brs), 6.97 (lHf d, J=9.62 Hz) f 7.22 (1H, dd, J=3.75, 5.05 Hz) f 7.35-7.47 (5Hf m), 7.68-7.74 (2H, m), 7.82 (1H, m)
6-{5-胺基-3-苯基- 6-[(E)-2-苯基乙烯基]_2-吡阱基卜2·
異丙基-3(2H)·嗒阱酮 m.p· : 244.5-245°C IR (KBr) ·· 3334, 3207, 1633, 1576, 1531, 1506 cm-1 Mass (ESI) : 432 (M+Na)+f 410 (M+H)+ hl^MR (DMS〇-d6, δ) : 0·74 (6H, d, J=6.60Hz), 4·90 (1H, 7-plet, J=6.60Hz)f 6· 98-7.03 (3H, m) , 7.29-7.4 7 (8H, m), 7.60-7.7 9 (4Hf m), 8.01 (1H, d, J=9.56 Hz) -106- 200536545 實施例8 8
6-[5 -胺基-6-(2-呋喃基）-3-苯基-2 -D比阱基]-2-異丙基 -3(2H)-嗒畊酮 m.p. : 211-213°C IR (KBr) : 3475, 3134, 1662, 1630, 1591, 1535, 150.6 cnf1 Mass (ESI) : 396 (M+Na)+, 374 (M+H)+
αΗ NMR (CDC13, δ) :0·84 (6H, d, J=6.60 Hz). r 5.08 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz)f 5.87 (2H, brs)r 6.63-6.65 (lHf m)f 6.97 (1H, d, J=9.58 Hz) , 7·20-7·23 (1H, m) , 7.32-7.41 (5H, m) , 7·61-7·63 (1H, m), 7.86 (lHr d, J=9.58 Hz) 實施例8 9 ό-[5 -胺基-6-(2-呋喃基）-3 -苯基-2 -卩比哄基]-2 -甲基 -3(2H)-嗒阱酮 m.p. : 186-188°C · IR (KBr) : 3471, 3290, 3155, 1658, 1626, 1583,. 1535, 1512 cm"1 Mass (ESI) : 713 (2M+Na)+, 368 (M+Na)+, 346 (M+H) + XH NMR (DMSO-de, δ) : 3·36 (3H, s), 6· 72 — 6· 7 6 (1H, m) , 6.93 (1H, d, J=9.58 Hz) , 6.96 (2H, brs) , 7.20-7.23 (1H, m) , 7.35-7.44 (5Hf m), 7.71 (1H, d, J=9.58 Hz), 7.90-7*91 (1H, m) 實施例9 0 於氮氣氣氛下，碳酸鈉（3 30毫克）於水（2.4毫升）之溶液 添加至6-(5 -胺基-6-溴-3-苯基-2-卩比哄基]-2-異丙基- 3(2H)-晤哄酮（3 00毫克），4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧雜硼戊環-2_ 基）-1Η-吡唑-1-羧酸第三丁酯（573毫克）及肆（三苯基膦）鈀 (27毫克）於二氧己環（6毫升）之懸浮液，混合物於i〇〇-1〇5t： •107- 200536545
攪拌4小時。於加水（30毫升）後，沉澱藉過濾收集，及於石夕 膠藉管柱層析術純化，以正己烷與乙酸乙酯之混合物（1 〇 : 90 Wv)洗提，獲得固體。固體懸浮於丙酮及藉過濾收集獲得 6-[5-胺基-3-苯基-6-(1 H-吡唑-4-基）-2-吡阱基]-2-異丙基 -3(2H)-嗒畊酮（21 1毫克）。 ηι·ρ· ·· >250oC IR (KBr) : 3384，3305, 3209，1657, 1591 cm 1 ·
Mass (ESI) : 769 (2M4*Na)+, 396 (M+Na)+, 374 (M+H) + • 4 丽R (DMSO-de, δ) :〇·7 4 (6H，d，J=6.60Hz), 4.90 (1H, 7-plet, J=6,60 Hz) , 6.57 (2Hr brs) , 6.97 (1H, d, J=9.60 Hz) , 7,26-7.38 (5H, m) r 7 · 98 (1H, d，J=9· 60 Hz) f 8 · 15 (1H，brs)，8 · 41 (lHr brs) ’ 13.23 (1H, brs) 實施例9 1 於以冰冷卻下，硼氫化鈉（30.7毫克）添加至4-[3-胺基 -6-(1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒畊基）-5-苯基-2-吡哄 基]-1-甲基碘化吡啶鑰（142毫克）於甲醇（4.26毫升）之溶 • 液，混合物於同溫攪拌30分鐘。加入1N鹽酸（0.6毫升）後， 甲醇於減壓下蒸發去除獲得殘餘物。殘餘物溶解於氯仿，以 硫酸鎂脫水及於矽膠藉管柱層析術純化，以甲醇與乙酸乙酯 之混合物（5:95 v/v)洗提獲得固體。固體懸浮於丙酮及藉過 濾收集獲得6-[ 5-胺基- 6-(1-甲基-1，2,3,6-四氫-4-吡啶基）-3-苯基-2-吡畊基]-2-異丙基-3 (2H)-嗒阱酮，呈固體（15毫克）。 -108- 200536545
m.p. : 209-2110C IR (KBr〉： 3411, 3323, 297 8, 1662, 1630, 1585, 1527, 1502 cirf1 Mass (ESI) : 403 ' (M+H) + ΊΗ NMR (CDC13, δ) : 0-82 (6H, d, J=6.60 Hz〉，2·60 (3H, s), 2.90-2.96 (4H, m) , 3,64-3.40 (2H, m) , 5.06 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 5.24 (2Hr brs), 6.35 (1H, brs) , 6.93 (1H, d, J=9.60Hz), 7.26- 7.40 (5H, m)r 7,78 (1H, d, J=9.60 Hz) 、實施例92 ® 6_[ 5-胺基-6-(1甲基-1,2,5，6-四氫-3-吡啶基）-3-苯基-2- 吡阱基]-2-異丙基- 3(2H)-嗒阱酮 標題化合物係類似實施例9 1之方式獲得。
m.p. ： 191~193°C IR (KBr) : 3433, 3271, 3159, 2780, 1657, 1622, 1587, 1529f 1506 cm"1
Mass (ESI) : 403 (M+H)+ 4 1SIMR (CDCI3' δ) : 0·82 (6H, d, J=6.60 Hz)’ 2·60 (3H' s), 9 2.90-2.96 (4Hf m) f 3.64-3.40 (2Hf m), 5.06 (1H, 7-plet, J-6.60
Hz), 5·24 (2H, birs〉，6·35 (1H, brs)r 6·93 (1H, d, J=9.60 Hz〉， 7.26- 7.40 (5H, m), 7.78 (1H, df J=9.60 Hz) 實施例93 於氮氣氣氛下，6 - [ 5 ·胺基-6 - (1 H -吡唑-4 -基）-2 -吡阱 基]-2-異丙基-3 (2H)-嗒畊酮（120毫克）添加至氫化鈉（60%於 油）之懸浮液（14.2毫克），混合物於25-30°C攪拌30分鐘。 混合物於冰浴冷卻，及加入碘甲烷（〇· 1毫升）。混合物於同 溫攪拌30分鐘，及於20-3 0 °C攪拌1小時。於加水（3.6毫升） -109- 200536545 後’沉澱藉過濾收集，及於矽膠（只使用乙酸乙酯）藉管柱層 析術純化’獲得固體。固體懸浮於丙酮及藉過濾收集獲得 6-[5 -胺基- 6- (卜甲基-1H -吡唑-4-基）-3 -苯基-2-吡阱基卜2 -異 丙基-3(2H)-嗒阱酮（70毫克）。
ιη·ρ· : 201 -203oC IR (KBr) : 3444, 3346, 1657, 1581, 1568, 1504 crrf1
Mass (ESI) : 797 (2M+Na)+, 410 (M+Na)% 388 (M+H) + hNMR (CDCI3, δ) : 0.84 (6H, d, J=6.60Hz), 4.02 (3Hf s), 5.07 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz) f 5.23 (2H, brs) , 6.96 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.30-7.47 (5H, m) , 7.84 (1H, d, J-9.60 Hz), 7.99 (1H, s), 8.05 (1H, s) . 實施例9 4 於乙酸鈀（8.7毫克），1，3-貳（二苯基膦基）丙烷（35.3毫 克）及碳酸鉀（215毫克）存在下，6-(5-胺基-6-溴-3-苯基-2-吡 阱基）-2-異丙基- 3(2H)-嗒阱酮（501毫克）於丁基乙烯基醚 (1 · 5毫升）之混合物回流2 0小時。加水後，混合物以氯仿萃 取，以硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮獲得糖漿狀物。糖漿狀物 藉於矽膠藉管柱層析術純化，以正己烷及乙酸乙酯之混合物 (5 0:5 0 v/v)洗提，獲得固體。固體懸浮於丙酮及藉過濾收集 獲得 6-(6-乙釀基-5 -胺基-3 -苯基-2 -卩比哄基）-2 -異丙基 -3(2H)-嗒畊酮，呈糖漿狀物（28毫克）。 200536545
m.p. : 234-236.5°C IR (KBr) : 3419, 3278, 1672, 1662, 1591, 1537, 1508 cirT1
Mass (ESI) : 721 (2M+Na)% 372 (M+Na)% 350 (M+H) + aH NMR (CDC13, δ) : 0.82 (6H, d, J=6.70Hz), 2.76 (3H, s) , 5·07 (1H, 7-plet, J=6.70Hz), 7·00 (1H, d, J=9.60Hz), 7·35-7·46 (5H, m) , 7.85 (1H, d, J=9.60 Hz)
XH NMR (DMSO-de, δ) : 0.73 (6H, d, J=6.61 Hz), 2.67 (3H, s), 4,89 (1H, 7-plet, J=6.61 Hz), 7·03 (1H, d, J=9.65 Hz), 7.35-7.44 (5H, m), 7.97 (1H, d, J=9.65 Hz), 8·01 (2H, brs) 實施例9 5 於乙酸鈀（14.6毫克）及三苯基膦（34.0毫克）存在下，二 異丙基乙基胺（0.687毫升）添加至6-(5-胺基-6-溴-3-苯基-2-吡畊基）-2-異丙基-3(2H)-嗒阱酮（501毫克）於DMF (2毫升） 之混合物，混合物於1 00- 1 05 °C加熱20小時。加水後，藉過 濾收集沉澱，及於矽膠藉管柱層析術純化，以正己烷及乙酸 乙酯之混合物（50:50 v/v)洗提獲得固體。固體懸浮於丙酮及 ® 藉過濾收集獲得3-[3-胺基- 6-(1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫- 3-嗒阱基）-5-苯基-2-吡阱基）丙烯酸乙酯（9 5毫克）。 200536545
m.p. ： 233-236°C IR (KBr) : 3421, 3319, 3197, 1697, 1653, 1581, 1541 era1 Mass (ESI) : 833 (2M+Na)+, 428 (M+Na)4* ΧΗ NMR (CDCI3, δ) : E-isomer ; 0.8.2 (6Hf d, J=6.56 Hz), 1.36 (3H, t, J=7.18 Hz), 4.29 (2H, q, J=7.18 Hz) f 4.97-5.12 (3H, m), 6.98 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.04 (1H, d, J=15.36Hz), 7.30-7.49 (5Ha m), 7.73 (1H, d, J=15.36'Hz), 7.88 (1ΗΓ dr J=9-56 Hz) Z-isomer ; 6·85 (1H, d, J=9,54 Hz〉 實施例9 6 6-(5-胺基-6-溴-3-苯基-2-吡畊基）-2-異丙基-3 (2H)-嗒 畊酮（1〇〇毫克）及苄基胺（0.085毫升）於DMA (0.2毫升）之混 合物於1 20- 1 25 °C加熱50小時。加水（4毫升）後，水層藉傾 析去除獲得殘餘物。殘餘物溶解於氯仿，以硫酸鎂脫水，於 減壓下濃縮，於矽膠（只使用氯仿）藉製備性TLC純化。極性 較低之帶獲得6-[5-胺基- 6-(二甲基胺基）-2-吡哄基]-3-苯基 -2-異丙基-3(2H)-嗒畊酮，呈固體（18毫克）；以及極性較高 之帶獲得6-[5-胺基-6-(苄基胺基）-2-吡阱基]-3-苯基-2-異丙 基-3(2H)-嗒阱酮，呈固體（67毫克）。 6-[5-胺基-6-(苄基胺基）-2-吡阱基]-3-苯基異丙基 -3(2H)-嗒阱酮 200536545
m.p, : 181-183.5°C IR (KBr) : 3375, 3332, 3249, 3203, 1645, 1579, 1552, 1518 cnf1 Mass (ESI) : 847 (2M+Na)+, 435 (M+Na)' 413 (M+H〉+ 2H NMR (CDC13, δ) : 0.83 (6H, d, J=6.60Hz), 4.68 (2H, d, J=5.24 Hz), 4.93-5.18 (1H, m) , 6.84 (1H, d, J=9.56Hz)f 7.17-7.45 (5H, m), 7.66 (1H, d, J=9.56 Hz)
6_[5-胺基_6_(二甲基胺基）_2 -吡阱基]-3 -苯基-2 -異丙基 -3(2H)-嗒阱酮 m.p. : 174-176°C IR (KBr) : 3494, 3255, 3155, 3122, 2979, 1660, 1614, 1589, 1500 crrf1
Mass (ESI) : 723 (2M+Na)+, 373 (M+Na)+, 351 (M+H) + XH NMR (CDC13, δ) : 0.83 (6H, d, J=6.60Hz)f 2-91 (6H, s), 4.97 (2Hf brs), 5.06 (1ΗΓ 7-pletf J=6.60 Hz), 6.93 (lHf dr J=9.56 Hz), 7·23-7·35 (5H, m), 7·81 (1H, d, J=9.56 Hz)
下列化合物係以類似實施例96之方式獲得。 實施例9 7
ό-{5-胺基-6-[(4-甲氧基苄基）胺基]_3•苯基-2·吡畊 基}-2-異丙基- 3(2Η)-嗒阱酮 m.p. : 188.5-191.5°C IR (KBr) : 3398, 3313, 3249, 3199, 1647, 1581, 1547, 1512 cnf1 Mass (ESI) : 907 (2M+Na)' 465 (M+Na)+, 443 (M+H) + 2H NMR (CDCI3, δ) : 0-84 (6Hr df J=6.60Hz)f 3.80 (3Hf s) r 4.61 (2H, d； J=5.18 Hz), 4*95-5.13 (4Hf m), 6.84-6.93 (3H, m), 7.17-7..36 (7H, rr〇, 7·71 (1H, d, J=9.58 Hz) -113- 200536545 實施例9 8 6 - { 5 -胺基-3 -苯基-6 - [ (2 -卩j± Π定基甲基）胺基卜2 -卩比哄 基}-2-異丙基- 3(2Η)-嗒畊酮以及 6-[5-胺基- 6-(二甲基胺基）-3-苯基-2-吡阱基卜2-異丙基 -3(2H)-嗒哄酮 6-{5 -胺基-3 -苯基-6-[(2 -吡啶基甲基）胺基]-卩比哄 基}-2-異丙基-3(2H)-嗒阱酮
m · p . : 1 9 2 - 1 9 4 °C
IR (KBr) : 3396, 3334, 3251, 3211, 1645, 1576, 1522 cxrf1 Mass (ESI) : 849 (2M+Na)+, 436 (M+Na)+, 414 (M+H) + XH NMR (CDC13, δ) : 0.86 (6H, d, J=6.62Hz), 4.84 (2HT d, J=3.94 Hz), 5.06 (1H, 7-plet, J=6.62Hz)/ 6.26 (1H, brs) f 6·89 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.18-7.45 (9H, m) r 7.65 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.70-7.80 (1H, m)f 8.51 (1H, d, J=4.42 Hz)
6-[5 -胺基- 6- (二甲基胺基）-3 -苯基-2-卩比哄基]-2 -異丙基 -3(2H)-嗒畊酮 m.p. : 174-176°C IR (KBr) : 3494, 3255, 3155, 3122, 2979, 1660, 1614, 1589, 1500 cm"1
Mass (ESI) : 723 (2M+Na)+, 373 (M+Na)' 351 (M+H) + XH NMR (CDC13, δ) : 0.83(6H, d, J=6.60 Hz) / 2.91 (6H, s) , 4.97 (2H, brs), 5·06 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz〉，6·93 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.23-7.35 (5H, m), 7.81 (lHf d, J-9.56 Hz) 實施例9 9 於密封管內，6-(5-胺基-6-溴-3-苯基-2-吡阱基])-2-異丙 -114- 200536545 基- 3(2H)-嗒阱酮（150毫克）及丁基胺（0.116毫升）於丨，3_二甲 基-2-咪唑啶酮（〇.3毫升）之混合物於120-125°C加熱50小 時。加水（3毫升）後，沉澱藉過濾收集，及於矽膠藉柱層析 術純化，以正己烷與乙酸乙酯之混合物（50 : 50 v/v)之洗提獲 得固體。固體懸浮於丙酮，獲得6-[5-胺基-6-( 丁基胺基）-3-
本基-2 -卩];[;哄基]-2 -異丙基·3(2Η)-塔哄嗣（71毫克）。 m.p. : 200-202°C IR (KBr) : 3379, 3286, 3240, 3194, 1653, 1576, 1554, 1518 crrT1 i Mass (ESI) : 779 (2M+Na)+, 401 (M+Na)+, 379 (M+H) +
AlSIMR (CDC13, δ) : 0.85 (6H, d, J=6.60Hz)，0·99 (3H, t, J=7.22 Hz) , 1-37-1.77 (4H, m) , 3.45-3.57 (2Hf. m) , 4.54 (1H, brs) , 4.73 (2H, brs)f 5,07 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.92 (1H, d, J=9.54 Hz), 7.19-7.33 (5H, m), 7.78 (1H, df J=9,54 Hz) 實施例1 0 0 6-[5-胺基-6-( 丁基胺基）-3-苯基-2-吡阱基]-2 -甲基 -3(2H)-嗒阱酮 •標題化合物係類似實施例99之方式獲得。 m.p· : 253-255¾ IR (KBr) : 3450r 3363, 3224, 1649, 1581, 1574，· 1550, 1520, 1508 cirT1
Mass (ESI) : 373 (M+Na)+, 351 (M+H)+ 4 NMR (DMSO-d6, δ) : 〇·93 (3H, t, J=7.21 Hz)' 1·30-1·50 (2H, m), 1.54-1.69 (2Hf in), 3.33 (3H, s) , 3.32-3,45 (2H, m), 6.36-6.44 (3Hf m) , 6.89 (1H, df J=9.58 Hz), 7.18-7.29 (5H, m), 7.59 (1H, d, J=9.58 Hz) 200536545 實施例1 〇 1 6-(5 -胺基-6-漠-3 -苯基-2 -卩比哄基）-2-異丙基-3(2Η) -塔 阱酮（150毫克）及烯丙基胺（0.0881毫升）於1，3-二甲基-2-咪 唑啶酮（0.3毫升）之混合物於1 20- 1 25 °C加熱50小時。加水 (3毫升）後，水層藉傾析去除獲得殘餘物。殘餘物溶解於氯 仿，以硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮獲得糖漿狀物。糖漿狀物 由丙酮與己烷之混合物結晶獲得6- {6-(烯丙基胺基）-5-胺基
-3-苯基-2·吡阱基]-2-異丙基- 3(2H)_嗒畊酮（71毫克）。 m.p. : 208-210°C IR (KBr) : 3398, 3340, 3182, 1645, 1583, 1554, 1525 cirf1
Mass (ESI) : 747 (2M+Na)+, 385 (M+Na)+, 363 (M+H) + ΧΗ NMR (CDC13^ δ) : 0.84 (6Hf d, J=6.60Hz), 4.11-4.20 (2Hf m) f 4.73-4.88 (3H, m) r 5.06 (lHf 7-plet, · J=6 · 60 Hz) , 5.15-5.37 (2Hf m) ； 5.95-6.15 (1H, m)f 6.92 (1H, d, J=9-56Hz), 7.20-7.33 (5H, m), 7.78 (1H, d, J=9.56 Hz) 下列3 0個化合物係以類似實施例1 〇 1之方式獲得。 實施例1 0 2
6-{5 -胺基-6-[(2 -甲氧基乙基）胺基]-3 -苯基-2-卩比哄 基卜2-異丙基-3(2H)-嗒阱酮 m.p. ： 208-209.5 °C 200536545 IR (KBr) : 3398, 3340, 3180, 1651, 157 9, 1554, 1525 cirf1 Mass (ESI) : 403 (M+Na)' 381 (M+H) + lH NMR (CDC13, δ) : 0.86 (6H, d, J=6.62 Hz), 3.41 (3Hf s), 3.63-3.77 (4H, m), 4.78 (2H, brs), 4.91 (1H, brs), 5.07 (1H, 7 一 plet, J=6.62 Hz), 6 · 92 (1H, d, J=9 · 54 Hz) , 7 · 18-7 · 33 (5Hr m), 7.74 (1H, d, J=9.54 Hz) 實施例1 0 3 6-(5-胺基-3-苯基-6-{[2-(1-哌啶基）乙基]胺基卜2·吡畊
Φ 基}-2-異丙基- 3(2 H)-嗒畊酮 m.p. : 204.5-207°C IR (KBr) : 3398, 3342f 3238f 3203Γ 2933, 1653, 1579, 1552, 1522, 1512 cm"1
Mass (ESI) : 889 (2M+Na)' 456 (M+Na)+f 434 (M+H) + XH NMR (CDC13, δ) : 0.85 (6H, d, J=6-60Hz), 1.48-1.72 (6H, m), 2·47-2·55 (4H, m), 2·67_2·80 (2H, m), 3·53-3·65 (2H, m), 4·83 (2H, brs), 5.07 (1H, 7-plet, J-6.60Hz), 5.42 (1H, t, J=4*33 Hz), 6.90 (1H, d, J=9.54 Hz), 7·15-7·34 (5H, n〇, 7·75 (1H, d, J=9.54 Hz) 實施例 104
6-(5-胺基-6-{[2-(4-嗎啉基）乙基]胺基卜3-苯基-2-吡阱 基}-2-異丙基-3(2H)-嗒阱酮 m.p. : 230-232.5°C IR (KBr) : 3394, 3363, 3211, 3188, 16449, 1579, 1554, 1525 cirf1 Mass (ESI) : 458 (M+Na)+, 436 (M+H)+ -117- 200536545 XH NMR (CDC13, δ) : 0.85 (6H, df J=6.62 Hz), 2.58-2,71 (4H, m), 2·7 9 (2H, t, J=5.81 Hz) f 3.57-3.68 (2H, m), 3 · 75—3 · 82 (4H, m), 4.74 (2H, brs), 5.07 (1H, 7-plet, J=6.62 Hz), 5.24 (lHf t, J=4.39 Hz), 6.91 (1H, d, J=9.56 Hz) f 7·15—7·32 (5H, m) , 7.74 (1H, d, J=9.56 Hz) ' 實施例1 0 5
6-{5-胺基- 6-[(環己基甲基）胺基]-3-苯基-2-吡阱基卜2-異丙基-3(2H)-嗒阱酮 irup: : 219-221°C IR (KBr) : 3373, 3319, 3232, 3197, 2925, 1651, 1577, 1550, 1512 cm'1
Mass (ESI) : 859 (2M+Na)+, 441 (M+Na)+, 419 (M+H) + lH NMR (CDC13, δ) : 0·86 (6.H, d, J=6.62 Hz) , 0.84-2·30 (11H, m), 3.31-3.39 (2H, m), 4.79 (1H, brs), 4.89 (2H, brs), 5.07 (1H, 7-plet, J=6.62 Hz) , 6.93 (1H, d, J=9.56 Hz), 7·17-7·33 (5H, m), 7.76 (1H, d, J=9:56 Hz)
實施例1 0 6 6-(5-胺基-3-苯基-6-{[2-(2-吡啶基）乙基]胺基卜2-吡阱 基;]}-2-異丙基-3(2H)-嗒阱酮 m.p· : 204-206。。 IR (KBr) : 3396, 3342, 3251, 3205, 1647, 1577, 1523 cirf1
Mass (ESI) : 877 (2M+Na)\ 450 (M+Na)% 428 (M+H) + 丽R (CDC13, δ) : 0.85 (6H, d, J=6.60Hz), 3.21 (2H, t, J=6.14 Hz), 3.90 (2H, t, J=6.14 Hz), 4.77 (2Hf brs) f 5.06 (1H, 7-plet,
-118- 200536545 J=6.60 Hz), 6.80 (1H, brs), 6.91 (1H, d, J=9.54 Hz), 7.16-7.35 (7H, m), 7·64-7·74 (1H, m), 7·76 (1H, d, J=9.54 Hz), 8·54 (1H, d, J=4.28 Hz) 實施例1 0 7
6-{5_胺基-6-[(1-苄基_4_哌啶基）胺基]-3-苯基-2-吡阱 基]}-2-異丙基- 3(2H)-嗒阱酮 m.p.: 214-216.5°C IR (KBr) : 3369, 3190, 2939, 1643, 1576, 1547, 1523 crti-1
Mass (ESI) : 518 (M+Na)+, 496 (M+H) + aH NMR (CDC13, δ) : 0.86 (6Hf d, J=6.60 Hz), 1.52-2.32 (6H, m) r 2.88-3.02 (2H, m) f 3.58 (2H, s) r 3.94-4.06 (1H, m) f 4.48 (lHf d, J=6.84 Hz), 4·63 (2H, brs), 5,07 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.91 (1H, d, J=9.55 Hz) , 7.17-7.36 (10Hf m) , 7.67 (lHf dF J=9.55 Hz) 實施例1 0 8
6-[5 -胺基-3 -苯基-6-(1-峨卩定基）-2 -卩比哄基]-2-異丙基 -3(2H)-嗒畊酮 m.p. : 183-185°C IR (KBr) : 3450, 3265, 3161, 2935, 1666, 1614, 1589, 1502 crtf1 Mass (ESI) : 803 (2M+Na)+, 413 (M+Na)+, 391 (M+H) + XH NMR (CDC13, δ) : 0.83 (6Hr d, J=6.60Hz〉，1.67-1.80 (6Hf m), 3·16-3·24 (4H, m〉，4· 98 r(2H, brs) , 5· 06 (1H, 7-plet, J=6· 60 Hz), 6.93 (1ΗΓ df J=9.56Hz)f 7.21-7.35 (5H, m) f 7.80 (1H, d, J=9.56 Hz)
200536545 實施例1 0 9
6-{5-胺基-6-[(3-二甲基胺基）-1-吡咯啶基]-3-苯基-2_ 吡阱基卜2-異丙基- 3(2Η)-嗒阱酮 m.p· : 150-152°C IR (KBr) : 3448, 3286, 3185, 2974, 1657, 1622, 1589, 1529 cm'1 Mass (ESI) : 442 (M+Na)+, 420 (M+H)+ 、 NMR (CDCl3f δ) : 0.82 (3H, d, J=6· 60 Hz) , 0 · 87 (3H, d, J=6.60 Hz), 1·90-2·10 (1H, m), 2·15-2.30 (1H, m), 2·4〇 (6H, s), 2.83-2.97 (lHr m), 3.50-3.75 (4Hf m) y 4.79 (2Hf brs) , 5.06 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz) , 6.91 (1H, d, J=9· 56 Hz) , 7 · 17-7 · 37 (5H, m), 7.77 (1H, d, J=9.56 Hz) 實施例 1 1 0 6-[5-胺基- 6-(4 -甲氧基-1-哌啶基）-3-苯基-2-吡畊基]-2-
異丙基-3(2H)-嗒阱酮 m.p. : 179-181°C IR (KBr) : 3487, 3248, 3113, 1660, 1589, 1506 cm'1 Mass (ESI) : 863 (2M+Na〉+, 443 (M+Na)+, 421 (M+H) + lH NMR (CDC13, δ) : 0.83 (6H, dr J=6.62 Hz), 1.70-1.85 (2H, m), 2.05-2.17 (2H, m), 2,96-3.09 (2H, m) r 3.41 (3H, s) f 3.41-3.61 (3H, m), 4.96-5·14 (3H, πι)Λ 6·92 (1H, d, J=9.54 Hz), 7.23-7.37 (5H, m)/ 7·78 (1H, d, J=9.54 Hz) 實施例1 1 1 N-{l-[3-胺基-6-(1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒阱 基）-5-苯基-2-吡阱基]-4-哌啶基}甲烷磺醯胺 -120- 200536545
m.p. : 220~222°C
IR (KBr) : 3411, 3257, 3156, 1662, 1626, 1593, 1506 cirf1 Mass (ESI) : 989 (2M+Na)+f 506 (M+Na)% 484 (M+H) + lH NMR (CDC13, δ) : 0.83 (6H, df J=6.60 Hz), 1.65-1.85 (2H, m) r 2·14-2·23 (2H, m), 2·91-3·04 (2ΗΛ m), 3·04 (3H, s), 3·48-3·68 (3H, m), 4·68 (1H, d, J=7.58 Hz), 4·96-5·11 (3H, η), 6·94 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.22-7.36 (5H, m)f 7.75 (1H, df J=9-60 Hz) lE NMR (DMSO-d6f δ) : 0.73 (6Hf d, J=6.60 Hz), 1.65-1.81 (2H, m) f 1.91-2.00 (2H, m) , 2.78-2.93 (2Hf in), 2.96 (3Hf s), 3.31-3.45 (1H, m), 3.54-3.64 (2H, in) , 4.88 (1H, 7 - plet, J=6.60 Hz), 6·41 (2H, brs), 6.95 (1H, dr J=9.56Hz〉·，7·16-7·37 (5H, m), 7.83 (1H, d, J=9,56Hz) 實施例1 1 2
6-[5 -胺基-3 -苯基-6-(1-哌阱基）-2-吡畊基]-2-異丙基 -3(2H)-嗒畊酮 m.p. : 157~159°C IR (KBr) : 3446, 3321, 1651, 1579, 1541, 1506 crrf1 /
Mass (ESI) : 805 (2M-hNa)+jf 414 (M+Na)+, 392 (M+H) + 4 NMR (CDC13, δ> : 0·86 (6H,山 J=6.60 Hz〉，3·07-3·16 (4H, m)， 3.22-3.30 (4Hf m) f 4.86 (2H, brs) , 5.06 (1H, 7-plet, J=6-60Hz)/ 6.93 (1H, d, J=9.54 Hz), 7.23-7.35 (5H, m) , 7.79 (1H, d, J=9.54
Hz) 實施例1 1 3 6-[5-胺基- 6-(4 -甲基-1-哌畊基）-3-苯基]-2-吡阱基]-2-異丙基-3(2H)-嗒阱酮
200536545
m.p. : 155-1.57°C IR (KBr) : 3440, 3261, 3132, 2968, 1664, 1622, 1587, 1506 crrf1 Mass (ESI) : 833 (2M+Na)+, 428 (M+Na)' 406 (M+H) + ^ NMR (CDC13, δ) : 0.83 (6H, d, J=6.60 Hz) , 2.43 (3H, s), 2.64-2.71 (4H, m) , 3.32-3.39 (4H, m)., 4.84 (2H, brs) , 5.06 .(1H, 7-plet, J=6.60 Hz) , 6· 93 (1H, d, J=9.56 Hz) , 7 · 22-7 · 36 (5H, n〇 , 7.78 (lHf d, J=9.56 Hz) 實施例1 1 4 6· {5-胺基-3-苯基- 6-[4-(2-吡啶基甲基）-1-哌阱基]-2-吡
阱基}-2-異丙基- 3(2H)-嗒哄酮 πι·ρ· : 88 - 910C IR (KBr) : 3384, 3294, 3136, 1660, 1633, 1587, 1504 cm*"1 Mass (ESI) : 505 (M+Na)+, 483 (M+H)+ 0.83 (6H, d, J=6.60 Hz) f 2.75-2.82 (4H, m), 3.32-3.42 (4H, m),. 3.82 (2Hf s) f 4.85 (2H, brs) f 5.06 (lHy 7-pletf J=6.60 Hz) , 6.92 (1H, d, J=9.62 Hz), 7.18-7.36 (6H, m), 7.48-7.54 (1H, m), 7·65-7·75 (1H, m), 7·78 (1H, d, J=9.62 Hz), 8·58-8·62 (1H, m) 實施例1 1 5 6-[5-胺基-3-苯基-6-(4-苯基-1-哌阱基）-2-吡阱基]-2-異
丙基-3(2H)-嗒畊酮 m.p. : 193-195°C IR (KBr) : 3404, 3278, 3182, 1652, 1624, 1583, 1558, 1539 cm"1 -122- 200536545
Mass (ESI) : 490 (M+Na)+, 468 (M+H) + 0.84 (6H, d, J=6.60Hz), 3·36-3·51 (8H, m), 4·93 (2H, brs), 5·06 (lH,7-plet,J=6.60Hz),6.87-7.07(4H,m),7.26-7.39 (7H,in), 7.80 (1H, d, J=9.60 Hz) 實施例1 1 6 6-{5 -胺基- 6- [4-(4 -甲氧基苯基）-1-哌阱基]苯基-2-吡
畊基卜2-異丙基- 3(2H)-嗒阱酮 m.p. : 194-196°C
IR (KBr) : 3437, 3261, 3130, 2974, 2835, 1672, 1618, 1593, 1510 cirf1
Mass (ESI) : 520 (M+Na)+, 498 (M+H)+ ΧΗ NMR (CDC13, δ) : 0.83 (6ΗΛ d, J=6,60 Hz) , 3.25-3.33 (4H, m), 3.44 — 3.51(4H,m),3.78(3H,s),4.91(2H,brs),5.07(lH,7-pletr J=6.60 Hz), 6.85-7.05 (5H, m) , 7.23-7.39 (5H, m) , 7.80 (1H, d, J=9.54 Hz) 竇施例11 7 6-[6-(4 -乙醯基-1-哌畊基）·5·胺基-3-苯基-6_(1-哌啶 基）-2 -吡阱基卜2 -異丙基- 3(2H) -嗒阱酮 m.p. : 221-225°C . IR (KBr> : 3359, 3290, 3170, 1664, 1649, 1626, 1591, 1541, 1504 cm"1
Mass (ESI) : 456 (M+Na)+, 434 (M+H〉+ hNMR (CDC13, δ) : 0·83 (6H, d, J=6.60 Hz), 2·17 (3H, s), 3.21 -3·34 (4H, m), 3·61‘3·71 (2t n\), 3:7 9-3·85 (2H, ru), 4.96-5·15 (3H, m) , 6·93 (1H, d, J=9.56 Hz) , 7.28-7.37‘（5H, m)， 7.74 (lHf d, J-9.56 Hz) -123- 200536545 實施例1 1 8 6-[5-胺基-6-(六氫吡咯并[Ha]哌阱_2(1H卜基）_3_苯基
-2-吡哄基]-2-異丙基- 3(2H)-嗒阱酮 m.p. : 205-207.5°C IR (KBr) : 3477, 3444r 3267, 3132, 1662Λ 1620, 1589, 1504 cnf1 Mass (ESI) : 885 (2M+Na)' 454 (M+Na)+, 432 (M+H) +
^ NMR (CDC13, δ) : 0.83 (3H, dr J=6.60Hz), 0^84 (3H, d, J=6.60 Hz)f 1.50-1.62 (1H, m) , 1.80-2.00 (3H, m) , 2.27-2.90 (3H, m), 2.78-2.90 (1H, m) 7 3.06-3.25 (3Hf m) , 3.63-3.80 (2H, m) , 4.84 (2H, brs), 5 · 06 (1H, 7-plet, J=6· 60 Hz), 6· 93 (1H, d, J=9· 56 Hz), 7.20-7.35 (5Hf m) f 7.77 (1H, d, J=9.56 Hz) 實施例1 1 9 6-[5-胺基-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]十碳-3-基）-3-
苯基-2-吡阱基]-2-異丙基- 3(2H)-嗒哄酮 m.p. : 235-238°C IR (KBr) : 3469, 3261, 3157, 3130, 1664, 1616，1593，1506 cnf1 Mass (ESI) : 441 (M+Na)+, 419 (M+H) + h.NMR (DMS〇-d6, δ) : 0.73 (6H, d, J=6.60 Hz), 1.79-1·86 (2H, m), 2·08-2·20 (2H, m), 2·95-3·02 (2H, m), 3·32-3·4Ό (2H, m), 4·39 (2Η, brs), 4·88 (1Η, 7-plet, J=6.60 Hz), 6·16 (2Η, brs), 6.95 (1H, d, J=9.60 Hz) , 7.21-7.38 (5H, m) , 7.84 (1H, df J=9.60 Hz) 實施例1 2 0 6-{5 -胺基-6 - [(2 -甲氧基乙基）胺基]-3 -苯基-2_吡阱 基卜2-甲基-3(2H)-嗒阱酮 -124- 200536545
m.p. : 231-232.5°C IR (KBr) : 3383, 3313, 3201, 1649, 1585, 1576f 1548 cm"1 Mass (ESI) : 375 (M+Na) % 353 (M+H) + aH NMR (CDC13, δ) : 3·42 (3H, s) , 3·57 (3H, s) , 3·61·~3.77 (4H, m) f 4·74 (2H, brs〉，4.85 (1H, brs), 6.82 (1H, d, J=9’.56 Hz), 7.26-7.36 (5H, m), 7.43 (1H, d, J=9.56Hz) XH NMR (DMSO-d6, δ) : 3*30 (3H, s), 3.32 (3H, s) , 3.55-3.63 (4H, m), 6.48 (2H, brs), 6.57 (1H, brs), 6.88 (1H, df J=9.60 Hz) f 7.20-7.31 (5H, m), 7.59 (1H, df J=9.60 Hz)
實施例1 2 1 6-(5 -胺基-3 -苯基- 6- {[2-(l -哌Π定基）乙基]胺基}·2·吡阱 基}-2 -甲基- 3(2Η) -塔哄嗣 m.p. : 155-157°C · IR (KBr) : 3396, 3249, 317 4, 2933, 1645, 1579, 1556 cnT1 Mass (ESI) : 428 (M+Na)% 406 (M+H) + XH NMR (CDC13, δ) : 1·47-1.73 (6H, m) r 2.38-2.51 (4H, m) , 2.68 (2H, t, J=5.7 9 Hz), 3·55-3·65 (2H, m), 3·58 (3H, s), 4·88 (2H/ brs), 5·44 (1H, t, J=4.45Hz), 6·79 (1H, d, J=9.56Hz), 7·26_7’·36 (5H, m), 7·40 (1H, d, J=9.56 Hz) 實施例1 2 2 6-(5-胺基-6-{[2-(4-嗎啉基）乙基]胺基卜3-苯基-2-吡阱 基卜2-甲基-3(2H)-嗒阱酮 -125- 200536545
m.p. : 226~229°C IR (KBr) : 3388, 3330, 3307, 3215, 1649, 1577, 157.2, 1545, 1516 cm'1 . · ·
Mass (ESI) : 430 (M+Na)+f 408 (M+H)+ 2H NMR (CDC13, δ) : 2.61-2.69 (2H, m), 2.77-2.86 (2H, m), 3.52-3.71 (4Hf m) f 3.58 (3H, s)f 3.78-3.85 (4H, m) , 4.79 (2H, brs), 5.35 (1H, brs), 6.80 (1H, d, J=9-58 Hz), 7.26-7.42 (6H, xn)
實施例1 2 3 6-{5-胺基-6_[ (2-苯胺基乙基）胺基卜3-苯基-2-吡畊
基}-2-甲基-3(2H)-嗒畊酮 m.p. : 181-183°C IR (KBr) : 3394, 3327, 3188, 1645, 1572, 1506 cirf1 Mass (ESI) : 849 (2M+Na)+, 436 (M+Na)+, 414 (M+H) + XH NMR (CDC13, δ) : 3.47 (2H, t, J=5.64 Hz), 3.59 (3H, s), 3.75-3.86 (2H, m) Λ 5.02 (2H, brs) , 5.27 (1H, brs) , 6.64-6.82 (4Hr m), 7.12-7.20 (2H, m), 7.27-7·46 (7H, m) 實施例1 2 4
6-{5-胺基-6-[(2-呋喃基甲基）胺基]-3-苯基-2-吡阱 基}-2-甲基-3(2H)-嗒阱酮 m.p. : 249-252°C IR (KBr) : 3438, 3348, 1647, 1574, 1554, 1522, 1504 cnf1 Mass (ESI) : 397 (M+Na)+, 375 (M+H)+ -126- 200536545 lR NMR (CDCl3f δ) : 3.53 (3H, s) , 4.69 (2H, d, J==5.26 Hz) f 4.86 (1H, brs) , 5·19 (2H, brs) , 6.31-6.37 (1H, in) , 6.84 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.26-7.38 (7H, m), 7·50 (1H, d, J=9.56 Hz〉 2H NMR (DMSO~d6, δ) : 3.32 (3Hf s) r 4.61 (2H, d, J=5.10 Hz) f 6.36-6.44 (2H, m), 6.49 (2H, brs) , 6.86-6.94 (2H, m) , 7 · 25-7 · 30 (5H, m), 7.58-7.64 (2H, m) 實施例1 2 5 6-{5-胺基-3-苯基- 6-[(2-苯乙基）胺基]-2-吡畊基卜2-甲 φ 基-3(2H)-嗒畊酮
m.p. : 232-234°C IR (KBr) : 33.75, 3311, 3251, 3157, 1643, 1572, 1547, 1527 cm-1 Mass (ESI) : 819 (2M+Na)+, 421 (M+Na) t/ 399 (M+H) + XH NMR (CDC13, δ) : 3.01 (2H, tf J=7.02 Hz), 3.58 (3H, s), 3.74-3.85 (2H, m) , 4.65 (1H, brs), 4.75 (2Hf brs), 6.83 (1H, d, J=9.58 Hz), 7·19-7·37 (10H, m), 7·50 (1H, d, J=9.58 Hz) 實施例1 2 6 • 6-{5-胺基-3-苯基-6-[(3-苯丙基）胺基]-2-吡畊基}-2-甲 基-3(2H)-嗒阱酮 m.p. : 196-197.5°C · IR (KBr) : 3429, 3365, 1651, 1583, 1568, 1543, 1520 cm-1 Mass (ESI〉： 847 (2M+Na)+, 435 (M+Na)+, 413 (M+H〉+ lH NMR (CDCI3, δ) : 1.96-2.19 (2H, m) , 2.78 (2H, t, J=7.41 Hz), 3.51-3.73 (2H, m), 3.56 (3H, s), 4:52 (1H, brs), 4·62 (2H, brs), 6.82 (1H, d, J=9.60 Hz) , 7.17-7.40 (10H, m) r 7.4 4 (1H, d, J=9.60 Hz) -127-
200536545 實施例1 2 7
6-(5-胺基-3-苯基-6-{[2-(2-吡啶基）乙基]胺基}-2-吡阱 基]}-2-甲基-3(2H)-嗒畊酮 m.p. : 224-227°C IR (KBr) : 3404, 3356, 3188, 1651, 1585, 1570, 1543 cirf1 Mass (ESI) : 422 (M+Na)+, 400 (M+H)+ XH NMR (CDC13/ δ) : 3·18 (2H, t, J=6.18 Hz), 3·56 (3H, s), 3.85-3.94 (2H, m) , 4.79 (2Hf brs), 5.86 (1H, brs)f 6.81 (lHf d, J=9.6 Hz), 7.14-7.34 (7H, m), 7.45 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.62-7.71 (1H, m) , 8.51-8·56 (1H, m) 實施例1 2 8
6-{5-胺基-6-[(l-;基-3-吡咯啶基）胺基]-3-苯基-2-吡 阱基}-2-甲基-3(2H)-嗒哄酮 m.p. : 183-185°C IR (KBr) : 3384, 3226, 1647, 1576, 1550，1520 cirf1 Mass (ESI) : 476 (M+Na)+, 454 (M+H) + aH NMR (CDC13, δ) : 1.75-1.83 (1H, m) , 2.36-2.52 (2Hf m), 2.76-2.82 (2Hr m) r 2.91-3.02 (1H, m), 3.51 (3H, s) , 3*70 (2H, s), 4.63-4.73 (3H, m) ,· 5.05 (1H, dr J=7.42 Hz), 6.83 (lHr d, J=9.60 Hz), 7.26-7.41 (10H, m) , 7.48 (1H, d, J=9.60 Hz) 實施例1 2 9 6 _{5·胺基_6· [(1-苄基-4-哌啶基）胺基]-3-苯基-2-吡阱 基]}-2-甲基-3(2H)-嗒阱酮 -128- 200536545
m.p. : 191-194°C IR (KBr) : 3373, 3238, 2943, 1649, 157 6, 1549, 1520, 1508 cm"1 Mass (ESI) : 490 (M+Na)+, 468 (M+H)+ lH NMR (CDCls, δ) : 0.82-0.91 (1H, m) , 1·55-1·77 (2H, rr〇 , 2·12-2·49 (3H, m), 2·90-2·99 (2H,’m), 3·52 (3H, s)A 3·60 (2H, s) r 3· 94 — 4.07 (1H, m), 4·60 (1H, d, J=6· 84 Hz) , 4 · 71 (2H, brs), 6·84 (1H, d, J=9.60 Hz) , 7·26-7·42 (10H, m) , 7·47 (1H, d, J=9.60 Hz)
6-[5-胺基-3-苯基- 6- (4-苯基-1-峨阱基）-2-吡畊基]-2 -甲 基-3(2H)-嗒阱酮 fc.p. : 155-157°C IR (KBr) : 3454, 3292, 3182, 3126, 2841, 1655, 1599, 1579， 1508 cm"1
Mass (ESI) : 901 (2M+Na)+, 462 (M+Na)' 440 (M+H) + αΗ NMR (CDCl3f δ) :.3.35-3.52 (8H, τη), 3.54 (3H, s), 4.95 (2H, brs), 6·84-7·05 (4H, m), 7·26-7.39 (7H, m), 7·57 (1H, d, J=9.58
Hz) 實施例1 3 1 6-[5-胺基- 6-(六氫吡咯并[l，2-a]哌畊- 2(1H)-基）-3-苯基
-2-吡阱基]-2-甲基- 3(2H)-嗒阱酮 Vp. : 177 - 1790C IR (KBr) : 3491, 3373, 3126, 2952, 1668, 1657, 1616, 1583, 1508 cnf1
-129- 200536545
Mass (ESI) : 404 (M+H)+ iHiJMR (CDCl；^ δ) : 1·53-2·02 (4H, m), 2·27-2·63 (3H, m), 2.77-2.91 (1H, m) , 3.05-3.27 (3H, m) ^ 3,49 (3H, s), 3.63-3.80 (2H，m) , 4 · 85 (2H, brs) , 6· 87 (1H, d, J=9· 60 Hz) , 7 · 26-7 · 38 (5H, m), 7·57 (1H, d, J=9.60 Hz) 實施例1 3 2 6-(5 -胺基-6 -溴-3 -苯基-2-卩比哄基）-2-異丙基_3(2H)_塔 畊酮（150毫克）及N，N-二甲基-1，2-乙二胺（〇·127毫升）於1,2- • 二甲基-2-咪唑啶酮（0.3毫升）之混合物於丨，2_二甲基_2_咪唑 啶酮（0.3毫升）於1 20- 1 25 °C加熱50小時。加水（3毫升）後， 混合物以氯仿萃取，以硫酸鎂脫水，於減壓下濃縮，及於矽 膠[可馬托瑞斯（Chromatorex®) NH]藉管柱層析術純化，以正 己烷與乙酸乙酯之混合物（60·· 40 v/v)洗提，獲得糖漿狀物。 糖漿狀物由丙酮與正己烷之混合物結晶，獲得6-(5-胺基 -6-{[2-(二甲基胺基）乙基]胺基}-3-苯基-2-吡哄基}-2-異丙 基-3(2H)-嗒阱酮（36毫克）。
• m.p· : 188-189〇C IR (KBr) : 3415, 3342, 2974, 1649, 1577, 1508 cnf1 Mass (ESI) : 416 (M+Na)+, 394 (M+H) + ΧΗ NMR (CDCl3r δ) : 0·86 (6H, d, J=6.60 Hz) , 2.40 (6H, s), 2.17-2.7 8 (2H, t, J=5.69 Hz) , 3.55-3.68 (2H, m) , 4.82 (2H, brs), 5.07 (1H, 7-plet, J=6.60Hz), 5.35 (1H, t, J=4.56Hz), 6.90 (1H, d, J=9.56 Hz)f 7.18-7.32 (5H, m) , 7.74 (lHf d, J=9.56 Hz) ♦ 實施例1 3 3 6-(5-胺基-6-溴-3-苯基-2-吡阱基）-2-異丙基-3(2H)-嗒 -130- 200536545 畊酮（150毫克）及Ν·(2-胺基乙基）乙醯胺（0.112毫升）於1，2-二甲基-2-咪唑啶酮（0.3毫升）之混合物於1 20- 1 25 °C加熱50 小時。加水（3毫升）後，水層藉傾析去除獲得殘餘物。殘餘 物溶解於氯仿，以硫酸鎂脫水，於減壓下濃縮及於矽膠藉管 柱層析術純化，以甲醇與乙酸乙酯之混合物（3:97 Wv)洗 提，獲得固體。固體懸浮於丙酮獲得N-(2-{[3-胺基-6-(1-異 丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒阱基）-5-苯基-2-吡阱基]胺基}乙
基）乙醯胺（28毫克）。 m.p· : 147-149〇C IR (KBr) : 3433, 3369, 3253, 1645, 1577, 1550, 1525 cnf1
Mass (ESI) : 430 (M+Na)' 408 (M+H)+ ， 4 NMR (CDCl3r δ) : 0·84 (6H, d, J=6,60 Hz)' 1·94 (3H, s), 3· 48-3·66 (4H, m) , 5·06 (1H, 7-plet, J=6· 60 Hz) , 6· 63 (1H, brs)， 6·80 (lH,.br§) , 6·91 (1H, d, J=9.56 Hz) , 7·26-7·38 (5H, m) , 7·70 (1H, d, J=9,56 Hz) h NMR (DMS〇-d6, δ) : 0.74 (6H,山 J=6.60 Hz), 1·81 (3H, s),
3·28-3·48 (4H, m) , 4·88 (1H, 7_plet, J=6· 60 Hz) , 6· 39 (2H, brs)， 6.58 (lHf t, J=5.03 Hz) f 6.92 (lHf dr J=9.58 Hz) , 7.12-7.33 (5H, m), 7·83 (1H, d, J=9.58 Hz), 7.98 (1H, t' J=5.30 Hz) 下列1 〇個化合物係以類似實施例1 3 3之方式製備。 實施例1 3 4 6-{5 -胺基-6-[(2 -呋喃基曱基）胺基]-3 -苯基-2 -吡阱 基}-2-異丙基-3(2H)-嗒阱酮 200536545
m.p. : 206.5-209°C IR (KBr) : 3396, 3336, 3251, 3205, 1647Λ 1577, 1523 crrf1 Mass (ESI) : 827 (2M+Na)+, 425 (M+Na)+, 403 (M+H) + 2H NMR (CDC13, δ) : 0.85 (6H, d, J=6.62 Hz) , 4.69 <2H, d, J=5.26 Ήζ), 4·96-5·21 .(4H, m) , 6.29-6.37 (2H, m) , 6.91 (lHf dr J=9-54
Hz), 7·18-7·38 (6H, m), 7·76 (1H, d, J=9.54 Hz) 實施例1 3 5
6-{5-胺基-3-苯基- 6-[(2-苯乙基）胺基]吡阱基}_2-異 φ 丙基-3(2Η)-嗒畊酮 m.p, : 204.5-207°C IR (KBr) : 3394, 3356, 3199, 1647, 1577, 1550, 1523 3369, 3334, 3240, 3197, 1647, 1576, 1554, 1523, 1508 cm"1 Mass (ESI) : 875 (2M+Na)+, 449 (M+Na)' 427 (M+H) + XH NMR (CDC13/ δ) : 0.85 (6H, d, J=6.62Hz), 3.01 (2H, t, J=7.06
Hz), 3·73-3·83 (2H, m), 4.82-5.14 (4H, m), 6·91 (1H, d, J=9.56
Hz), 7·17-7·38 (10H, m), 7·78 (1H, d, J=9.56 Hz) • 實施例1 3 6 6-{5-胺基-3-苯基- 6-[(3-苯丙基）胺基]-2-吡阱基}-2-異 丙基-3(2H)-嗒阱酮 -132-
200536545 m.p. : 185.5-187°C . IR (KBr〉： 3394, 3356, 3199, 1647, 1577, 1550, 1523 cirf1 Mass (ESI) : 903 (2M+Na)+, 463 (M+Na)+, 441 (M+H) + lH NMR (CDC13, δ) : 0.83 (6H, d, J=6.60Hz), 1.98-2.18 (2H, m), 2.78 (2H, t, J=7.39 Hz) f 3.50-3.62 (2H, m) f 4.71 (1H, brs) f 4.86 (2H, brs), 5·05 (lHf 7-plet, J=6.60 Hz), 6.90 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.17-7.35 (10H, m) f 7.68 (1H, d, J=9.56 Hz) 實施例1 3 7
6-[5-胺基- 6-(環己基胺基）-2-吡畊基]-3-苯基-2-異丙基 -3(2H)-嗒阱酮 m.p. : 227-228.5°C IR (KBr) : 3396, 3367, 3340, 3178, 1649, 1579, 1547, 1522 cm-1 Mass (ESI) : 831 (2M+Na)+, 427 (M+Na)+, 405 (M+H) + XH NMR (CDC13, δ) : 0.86 (6H, d, J=6.60 Hz), 1.14-2.18 (10H, m) f 3,90-4.05 (1H, m) , 4.60-4.75 (1H, m) f 4.95-5.15 (3Hf m) f 6.92 (1ΗΓ d, J-9.56Hz)f 7.18-7.33 (5H, m) , 7.71 (lHf d, J=9.56 Hz) 實施例1 3 8 6_{5_胺基-6-[(l-苄基-3_吡咯啶基）胺基]-3-苯基-2-吡 阱基卜2-異丙基- 3(2H)-嗒阱酮 -133- 200536545
m.p. : 86-91°C IR (KBr) : 3363, 3240, 2970, 2792, 1645, 1576, 1550, 1516 cm'1 Mass (ESI) : 985 (2M+Na)+, 504 (M+Na)' 482 (M+H) + XH NMR (CDC13, δ) : 0.84 (3H, d, J=6.60 Hz) , 0.86 (3H, d, J=6.60 Hz) , 2.35-3.10 (7H, m) , 3 · 75 (2H, s) , 4 · 75 (2H, brs) , 4.95-5.25 •(2H, 2) , 6.89 (1H,山 J=9 · 54 Hz) , 7 · 18-7 · 46 (10H, m) , 7.69 (lHf d, J=9.54 Hz) 實施例1 3 9
6-(5 -胺基-6-苯胺基-3 -苯基-2-吡畊基）-2-異丙基 -3(2H)-嗒阱酮 Λ.ρ. ： > 250〇C IR (KBr) : 3371, 3273, 3197, 1643, 1602, 1577, 1552, 1500 cm'1 Mass (ESI) : 421 (M+Na)+, 399 (M+H) + h NMR (DMS〇-d6, δ) : 0.83 (6H, d, J=6.60 Hz) , 4.93 (lHf 7-plet, J=6· 60 Hz) , 6.80 (2H, brs) , 6.90-7.02 (2H, m) , 7.20-7.36 (7H, m) , 7.67 (1H,. d, J=9 · 57 Hz) , 7 · 81 (2H, d, J=7.82 Hz) , 8.47 (1H, s) ' 實施例1 4 0 6 - [ 5 -胺基_ 6 - ( 4 -嗎啉基）-3 ·苯基-2 -吡畊基]-2 -異丙基
-3(2H)-嗒畊酮 m.p. : 212-214.5°C IR (KBr) : 3487, 3253, 3114, 2978, 2852, 1664, 1616, 1591, 1535, 1502 cm'1
Mass (ESI) : 807 (2M+Na)' 415 (M+Na)\ 393 (M+H) + XH NMR (CDC13, δ) : 0.83 (6H, d, J=6.60 Hz) , 3.28 (4H, t, J=4.67 -134- 200536545
Hz) , 3.90 (4H, t, J-4.67 Hz) , 4.89 (2H, brs) , 5.06 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.94 (1H, df J=9.58 Hz), 7.24-7.36 (5H, m) , 7.79 (1H, df J=9.58 Hz) 實施例1 4 1
6 - [ 5 -胺基_ 3 -本基-6 - ( 1 -吡咯u定基）-2 -毗畊基]_ 2 -異丙基 -3(2H)-嗒阱酮 m.p. : 192-194.5°C IR (KBr) : 3487, 3269, 3122, 2964, 1657, 1622, 1589, 1533, 1504
Mass (ESI) : 399 (M+Na〉+, 377 (M+H) + 4 NMR (CDCI3, δ) : 0.84 (6Hf df J=6.60Hz)' 1.95-2 · 05 (4H, m), 3.55-3.65 (4H, m) r 4.91 (2H, brs) f 5.06 (1H, 7-plet) / 6.91 (lHf d, J=9.55 Hz) r 7.18-7.37 (5Hr m), 7.79 (1H, d, J=9.55 Hz) 實施例1 4 2
“{5-胺基-3-苯基-6-[4-(2-吡啶基）-l-哌畊基；|_2_吡阱 基}-2-異丙基- 3(2H)-嗒阱酮 m.p. : 163-165°C IR (KBr) : 3458, 3292, 3182, 1654, 1612, 1585, 1504 cnf1
Mass (ESI) : 491 (M+Na)+f 469 (M+H) + XH NMR (CDCI3, δ) : 0.83 (6Hf d7 J=6.62 Hz), 3.38-3.44 (4H, m) f 3·73-3·79 (4H, τη), 4·92 (2H, brs), 5.06 (1H, 7-plet〉' 6·66-6·78 (2H, m), 6.93 (1H, d, J=9.56Hz)r 7.24-7.36 (5H, m) , 7.51-7.61 (1H, m), 7.78 (1H, d, J=9.56 Hz), 8.22-8.26 (1H, m) 實施例1 4 3 6-{5-胺基- 6-[(苄基（2-羥基乙基）胺基]-3_苯基比阱 -135- 200536545
基}-2-甲基-3(2H)-嗒畊酮 m.p. : 210-212°C IR (KBr) : 3417, 3323, 3161, 1653, 1587, 1537 cm"1 Mass (ESI) : 87 9· (2M+Na)+, 451 (M+Na)+, 429 (M+H) + ΧΗ NMR (CDCI3, δ) : 3.57 (3Hf s)f 4.67 (2Hf s), 6.77 (lHf dr J=9.60 Hz), 7·15 (1H, d, J=9.60 Hz) 實施例1 4 4 6_(5-胺基-6·溴-3-苯基-2-吡阱基）-2-異丙基-3(2H)-嗒 阱酮（150毫克）及苄基胺（0.138毫升）於DMA (0.3毫升）之混 合物於1 2 0 - 1 2 5 °C加熱5 0小時。加水（4毫升）後，藉傾析去 除水層獲得殘餘物。殘餘物溶解於氯仿，以硫酸鎂脫水，於 減壓下濃縮及於矽膠藉管柱層析術純化。以正己烷與乙酸乙 酯之混合物（60:40 v/v)洗提，獲得6-[5-胺基-6-(二甲基胺 基）-3-苯基-2-吡阱基]-2-甲基-3(2H)-嗒阱酮，呈固體（83毫 克）；以及以正己烷與乙酸乙酯之混合物（20:80 v/v)洗提，獲 得6-[ 5-胺基- 6-(苄基胺基）-3-苯基-2-吡阱基]—2-甲基_3(2H)-嗒阱酮，呈固體（48毫克）。 6-[5 -胺基-6-(;基胺基）-3 -苯基-2-吡畊基甲基 -3(2H)-嗒阱酮，呈固體 200536545
m-p. : >250°C IR (KBr) : 3433, 3344, 3188, 1647, 1576, 1518 cirf1 Mass (ESI) : 791 (2M+Na)+, 407 (M+Na)+, 385 (M+H) + lR NMR (DMSO-d6f δ) : 3.30 (3H, s) r 4.62 (2H,山 J=5 · 30 Hz), 6.50 (2H, brs), 6.86* (1H, d, J=9.60 Hz), 7.00 (1H, t, J=5.30 Hz), 7·19-7·55 (10H, in), 7·65 (1H, d, J=9.60 ΐίζ)
6-[5-胺基-6-(二甲基胺基）-3 -苯基-；2-吡畊基]-2 -甲基 -3(2H)-嗒阱酮 m.p. : 150-152°C IR (KBr) : 3423, 3400, 3313, 3205, 1647， 1620， 1577, 1539, 1504 cirf1
Mass (ESI) : 667 (2M+Na)+, 345 (M+Na)' 323 (M+H〉+ XH NMR (CDC13, δ) : 2.91 (6H, s) , 3.51 (3H, s), 4.88 (2H, brs) f 6.84 (lHf d, J=9.60Hz)f 7.26-7.45 (5Hf m) , 7.54 (1H, d, J=9.60
Hz) 下列化合物係以類似實施例1 44之方式獲得。 實施例1 4 5 6_ {5 -胺基-6-[(4-甲氧基苄基）胺基]·3_苯基-2 -吡阱 基}-2-甲基- 3(2H)-嗒畊酮以及 6-[5-胺基-6-(二甲基胺基）-3-苯基-2-吡阱基]-2 -甲基 -3(2H)-嗒畊酮 6-{5 -胺基-6-[(4-甲氧基；基）胺基]-3 -苯基-2 -卩比哄 基} -2-甲基-3(2H)-嗒畊酮 -137- 200536545 m.p. : >250°C · IR (KBr) : 3396, 3309, 3163, 1651, 1576, 1549, 1514 cnf1 Mass (ESI) : 851 (2M+Na〉+, 437 (M+Na)+, 415 (M+H) + 4 丽R (DMS〇-d6, δ) : 3·32 (3H, s), 3·73 (3H, s), 4·54 (2H, d, J=5.11 Hz), 6.47 (2H, brs) f 6.84-6.94 (4H, m) f 7.18-7.31 (5H; m), 7.33 (2H, d, J=8.61 Hz), 7.55 (1H, d, J=9.58 Hz)
6-[5-fe基-6-(一甲基胺基）-3 -苯基-2-卩比哄基]-2 -甲基 -3(2H)-嗒阱酮 m.p. : 150-152°C IR (KBr) : 3423, 3400f 3313f 3205f 1647f 1620/ 1577f 1539, 1504 cm"1 ·
Mass (ESI) : 667 (2M+Na)+f 345 (M+Na)+, 323 (M+H) +
WiiMR (CDC13, δ) : 2·91 (6H, s), 3.51 (3H, s), 4·88 (2H, brs〉， 6.84 (1H, dr J=9.60 Hz) f 7.26-7.45 (5Hf m) , 7.54 (1H, d, J=9.60
Hz) 實施例1 4 6 6-{5 -胺基-3 -苯基-6-[(2-吡啶基甲基）胺基吡畊 基}-2-甲基- 3(2Η)-嗒阱酮以及 6-[5·胺基-6-(二甲基胺基）-3 -苯基-2 -卩比哄基]-2 -甲基 -3(2H)-嗒阱酮
6-{5-胺基-3-苯基-6-[(2-吡啶基甲基）胺基]-2_吡畊 基}-2-甲基-3(2H)-嗒畊酮 m.p. ： >250〇C -138- 200536545 IR (KBr). : 3433, 3359, 3192, 1647, 157 6, 1554, 1522 cnf1 Mass (ESI) : 795 (2M+Na)+, 408 (M+Na)+, 386 (M+H) + lti NMR (CDC13, δ) : 3.28 (3H, s)f 4.71 (2H, df J=5.40Hz), 6.55 (2Η,)3]：3),6·83(1Η,€},：Γ=9·58Ηζ)Γ7·13-7·32(7Η,πι),7·39-7·.4 6 (2H, m), 7.71-7·81 (1H, m), 8·54 (1H, d, J=5.10 Hz)
6-[5-胺基-6-(二甲基胺基）_3_苯基吡阱基]_2_甲基 -3(2H)-嗒阱酮 πι·ρ· : 150 - 152°C
IR (KBr) : 3423, 3400, 3313, 3205f 1647, 1620, 1577, 1539, 1504 cm"1
Mass (ESI) : 667 (2M+Na)+, 345 (M+Na)+, 323 (M+H) + 2H NMR (CDCI3, δ) : 2.91 (6Hf s) , 3.51 (3Hf s) , 4.88 (2H, brs), 6·84 (1H, d, J=9,60 Hz), 7.26-7.45 (5H, ), 7·54 (1H, d, J=9.60
Hz) 實施例147 於氫化鈉（6 0 %於油懸浮液）（7 7 · 7毫克）於二氧己環（0 · 6 φ 毫升）之懸浮液加入1 Η -吡咯（〇 · 1 6 1毫升），混合物於2 5 - 3 0 °C 攪拌30分鐘。加入6-(5-胺基-6-溴-3-苯基-2-吡畊基）-2-異 丙基-3(2H)-嗒阱酮（150毫克），混合物於i〇〇-i〇5°C加熱2 小時。水與氯仿之混合物添加至反應混合物。有機層經收 集，以硫酸鎂脫水，於減壓下濃縮，及於矽膠藉管柱層析術 純化，以正己烷與乙酸乙酯之混合物（75:25 v/v)洗提，獲得 固體。固體由異丙醇與正己烷之混合物結晶，獲得6-[5-胺 基-3-苯基- 6-(1Η-吡咯-1-基）-2-吡阱基]-2·異丙基- 3(2H)-嗒 畊酮（38毫克）。 -139- 200536545
πι·ρ· : 132 - 136〇C IR (KBr) : 3475, 3280, 3193, 3167, 3124, 2862, 1693, 1660, 1624, 1589, 1558, 1506 cnf1 Mass (ESI) : 395 (M+Na)+ 4 NMR (CDC13, δ〉： 0·84 (6HA d, J=6.6p Hz), 5·07 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 5.14 (2Hf brs), 6.43-6.56 (2H, m), 6.94 (1H, d, J=9.60 Hz)f 7.30-7.44 (7H, m), 7.80 (1H, d, J=9.60 Hz) 實施例1 4 8 _ 6_[5_胺基·3 -苯基-吡咯-1-基）-3 -苯基-2_吡畊 基]-2-甲基- 3(2H)-嗒阱酮
標題化合物係類似製備例147之方式獲得。 m.p. : 202-205°C IR (KBr) : 3367, 3336, 3303, 3273, 3193, 1695, 1657, 1624, 1585, 1560, 1508 cm"1
Mass (ESI) : 711 (2M+Na)+, 367 (M+Na) + ΧΗ NMR (CDC13, δ) : 3.53 (3H, s), 5.19 (2Hf brs)f 6.43-6.46 (2Hf φ m), 6.86 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.28-7.47 (7Hf m)f 7.53 (1H, d, J=9·60 Hz) 賨施例1 4 9 於氫化鈉（60%於油之懸浮液）（23.3毫克）於1,2-二甲基 -2-咪唑啶酮（0.3毫升）之懸浮液內加入1N-吡唑（42.3毫 克），混合物於25-3 0°C攪拌30分鐘。於加入6-(5-胺基-6-溴-3-苯基-2-吡畊基）-2-異丙基_3(2H)-嗒畊酮（150毫克） 後，混合物於1 20- 1 25 °C加熱15小時。於反應混合物加水（3 毫升）來獲得沉澱。沉澱溶解於氯仿，以硫酸鎂脫水及於減 -140- 200536545 壓下濃縮獲得固體。固體懸浮於丙酮，及藉過濾收集，獲得 6 - [ 5 -胺基-3 -苯基_ 6 - (1 Η -吡唑_ 1 -基）-2 -吡阱基]-2 -異丙基 -3(2Η)-嗒阱酮（66毫克）
m.p· : 210-212oC IR (KBr) : 3386, 3342, 3261, 3143, 2979f 1660, 1616Γ 1591f 1508 cirf1
Mass (ESI) ·· 769 (2M+Na)+, 396 (M+Na)% 374 (M+H) + hNMR (CDC13, δ) : 0.87 (6Hr d, J=6.64 Hz), 5.09 (1H，7-plet,
J二6.64 Hz〉r 6.53-6.57 (1H, m), 6·97 (1H, d, J«9.60Hz)f 7·01 (2H, brs), 7·30-7·44 (5H, m)，7·72-7·79 (2Hr 8·63 (1H, d， J-3.16 Hz) ^HNIMR (DMS〇-d6, δ) : 0.75 (6H,山 J=6.60Hz〉，4.90 (1H, 7-plet， J-6.60 Hz), 6.68-6.71 (1ΗΓ m) r 6.99 (1H, d, J=9.60 Hz), 7·32-7·42 (5H, in), 7·83 (2H, brs), 7·94-7·96 (1H, m), 8.05 (1H, d, J=9.60 Hz), 8.79-8.82 (1H, m) 下列化合物係以類似實施例1 49之方式獲得。 實施例1 5 0
6-[5 -胺基- 6- (1Η -咪Π坐-1-基）-3 -苯基-2-卩比哄基]-2 -異丙 基-3(2H)-嗒阱酮 m.p. : >250°C IR (KBr〉： 3303, 3：Π0, 1643, 1585, 1560, 1508 cnf1
Mass (ESI) : 769 (2M+Na)+, 396 (M+Na)+, 374 (M+H) + XH NMR (CDC13, δ) : 0.84 (6H, d, J-6.65Hz), 5.08 (1H, 7-plet, J=6.65 Hz) , 5.21 (2H, brs) , 6.95 (1H, d, J=9.60 Hz) , 7.30-7.43 (6H, m), 7.53-7.55 (1H, m) , 7.75 (1H, df J=9.60 Hz), 8-24 (lHf s) -141 - 200536545 賨施例1 5 1 6-[5-胺基-3-苯基- 6-(1Η-1，2,4-三唑_1-基卜2-吡阱基]_2
異丙基-3(2H)-嗒哄酮 m.p. ： 240-241.5°C IR (KBr) : 3446, 3286, 3161, 1651, 1581, 1533, 1504 cm"1 Mass (ESI) : 771 (2M+Na)+, 397 (M+Na) +
lH NHR (CDC13, δ) : 0·87 (6H, df J=6.62Hz), 5.10 (1H, 7-plet, J=6.62 Hz), 6.82 (2H, brs), 6.99 (1H, d, J=9.54 Hz), 7·33-7·45(5Η, ), 7.72 (1H, d, J=9.54 Hz), 8.20 (1H, s), 9·21 (1H, s) 實施例1 5 2
6-[5-胺基- 6-(lH-苯并咪唑-l-基）-3_苯基_2·吡畊基]-2-異丙基-3(2H)-嗒阱酮 m.p. : >250°C IR (KBr) :.3454, 3271, 3143, 3114f 3099f 2976, 1658, 1626f 1587, 15556, 1506 cm"1
Mass (ESI) : 869 (2M+Na)+, 446 (M+Na)+，424 (M+H) + ΧΗ NMR (CDCl3f δ) :.0.85 (6ΗΛ dr J=6-60 Hz), 5.08 (1H, 7-plet； J=6.60.Hz), 5·20 (2H, brs), 6·93 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.36-7.74 (8H, m), 7·74 (1H, d, J=9.60Hz), 7·86-7·94 (1H，m)，8·40 (1H， s) 賨施例1 5 3 6-[5-胺基-3-苯基-6-( 1H-吡唑-1-基）-2-吡阱基]-2-甲基 -3(2H)-嗒阱酮 200536545
m.p. : 187-189.5°C IR (KBr) : 3404, 3383, 3261, 3153, 1657, 1620, 1587, 1518, crrf1 Mass (ESI) : 368 (M+Na)+, 346 (M+H) + XH NMR (CDCI3, δ) : 3.56 (3H, s) r 6 · 53-6.56 (1H, π〇 r 6· 88 (1H, d, J=9.60 Hz) , 7.00 (2H, brs) f 7 · 35 — 7 · 46 (5H, m) , 7.50 (1H, d, J=9.60 Hz) , 7.78 (1H, d, J=2.06 Hz), 8.64 (1H, d, J=3.16 Hz) 實施例1 5 4 6-[5-胺基- 6-(lH-咪唑-1-基）-3-苯基-2_吡阱基]_2_甲基 • -3(2H)-塔畊酮
m.p. ： > 2 5 0 °C IR (KBr) : 3357, 3307, 3159, 1645, 1587, 1560, 1508 cirf1 Mass (ESI) : 713 (2M+Na〉+, 368 (M+Na)' 346 (M+H> + XH NMR (CDCI3, δ) : 3.55 (3H, s) r 5.21 (2H, brs) f 6.86 (1H, d, J=9.70 Ηζ)Λ 7·30 (1H, s), 7·40-7·53 (7H, m), 8·17 (1H, s) 實施例1 5 5
6-[5 -胺基-3-苯基 _6_(1H-1，2,4-三唑-1-基）-2 -吡阱基]-2-
甲基-3(2H)-嗒畊酮 m.p. : >250°C IR (KBr) : 3425, 3294, 3099, 1660, 1649, 1614, 1601, 1579, 1508 cm-1
Mass (ESI) : 369 (M+Na).+ αΗ NMR (CDCI3, δ) : 3.58 (3H, s) , 6.74 (2H, brs) f 6·89 (1H, df J=9.56 Hz), 7.35-7.48 (6H, m), 8.20 (1H, s), 9.23 (1H, s) 實施例1 5 6 143- 200536545
6-[5-胺基- 6- (1Η-苯并咪唑·ι_基）_3_苯基-2-吡畊基]-2-甲基-3(2Η)-嗒阱酮 m.p. : >250°C IR (KBr) : 3317, 3176, 1670, 1655, 1587, 1556, 1504 crrf1 Mass (ESI) : 813 (2M+Na)+, 418 (M+Na)% 396 (M+H) + lH NMR (CDC13, δ) : 3.54 (3H, s) , 5.26 (2H, brs) , 6.85 (1H, d, J=9.58 Hz), 7.39-7.56 (9H, m) , 7.88-7.93 (1H, m) , 8*48 (1H, s) 實施例1 5 7 I 6-[5-胺基- 6-(甲基磺醯基）-3-苯基-2-吡阱基]_2-異丙基 -3(2H)-嗒畊酮（205毫克）及甲氧化鈉（57·7毫克）於甲醇（〇·6 毫升）之懸浮液回流24小時。加水（3毫升）至反應混合物獲 得沉澱。沉澱藉過濾收集，於矽膠藉管柱層析術純化，以正 己烷與乙酸乙酯之混合物（60: 4〇 ν/ν)洗提獲得固體。固體懸 浮於丙酮及藉過濾收集獲得6-(5 -胺基-6-甲氧基-3-苯基- 2-吡阱基）-2-異丙基- 3(2H)-嗒阱酮（154毫克）。 m.p.: 211-214 °C (丙酮-正己烷） IR (KBr) : 3464, 3323, 1660, 1612, 1585, 1520 cm 丄
Mass (ESI) : 729 (2M+Na)+, 376 (M+Na)+f 354 (M+H) + 2H NMR (CDCl3f δ) : 0.84 (6H, d, J=6.60Hz)f 2.70 (3Hf s) r 5-〇〇 (2H, brs)f 5.08 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz) r 6.94 (lHf d, J=9.58 Hz), 7.26—7·37 (5H, m), 7·79 (1H, dr J=9.58 Hz) 實施例1 5 8 於氫化鈉（6 0 %於油懸浮液）（3 1 · 1毫克）於d M F (0 · 6毫 升）之懸浮液加入4 -氟酚（8 7 · 3毫克），混合物於2 5 - 3 0 °C攪拌 -144- 200536545
30分鐘。加入 6-[5-胺基-6-(甲基磺醯基）-3-苯基-2-吡阱 基]-2-異丙基- 3(2H)-嗒畊酮（150毫克），混合物於100-105 °C 加熱15小時。添加〇· IN鹽酸（3毫升）後，水層藉傾析去除 獲得殘餘物。殘餘物於矽膠藉管柱層析術純化，以正己烷與 乙酸乙酯之混合物（60:40 v/v)洗提，獲得固體。固體由丙酮 與正己烷之混合物結晶，獲得6-[5-胺基-6-(4-氟苯氧基）-3_ 苯基-2_吡阱基]-2-異丙基- 3(2H)-嗒畊酮（70毫克）。 πι·ρ· : 173- 175°C IR (KBr) : 3483, 3294, 3163, 1660, 1626, 1587，1504 crrf1
Mass (ESI) : 857 (2M+Na)+f 440 (M+Na)+f 418 (M+H) + XH NMR (CDC13, δ) : 0.81 (6Hf df J=6.60 Hz), 5.03 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 5.35 (2H, brs)f 6.79 (1H, df J=9.58 Hz), 7.08-7.40 (10H, mj 實施例1 5 9 6-{5-胺基- 6-[(4-氟苯基）硫基]-3-苯基-2-吡阱基}-2-異 丙基-3(2H)·嗒阱酮
標題化合物係類似製備例1 5 8之方式獲得。 m.p. : 148-150°C IR (KBr) : 3275, 3138, 1653, 1624f 1583, 1523 cm-1 Mass (ESI) : 889 (2M+Na)+, 456 (M+Na)+, 434 (M+H) + XH NMR (CDCI3, δ) : 0.80 (6H, d, J=6.60 Hz), 5.03 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz) , 5.28 (2H, brs) , 6.83 (1H, d, J=9.60 Hz) , 7.08-7.59 (10H, m) 實施例1 6 0 -145 - 200536545 於密封管內，氫化鈉（6 0 %於油懸浮液）（3 1 · 1毫克）添加 2-丙醇（0·6毫升），混合物於2 5-3 0°C攪拌30分鐘。加入6-[5-胺基- 6-(甲基磺醯基）-3-苯基-2-吡阱基]-2-異丙基-3 (2H)-嗒 哄_ (1 5 0毫克），混合物於1 〇 〇 -1 〇 5 °c加熱1 5小時。添加0 . 1 N 鹽酸（3毫升）後，水層藉傾析去除獲得殘餘物。殘餘物於矽 膠藉管柱層析術純化，以正己烷與乙酸乙酯之混合物（70:30 v/v)洗提，獲得固體。固體由丙酮與正己烷之混合物結晶， 獲得 6-(5-胺基-6·異丙氧基-3-苯基-2-吡阱基）-2-異丙基
• -3(2H)-嗒哄酮（102毫克）。 m.p. ： 1.98-200°C IR (KBr) : 3491, 3267f 3143, 2979, 1666, 1620, 1591, 1508 cnf1
Mass (ESI) : 753 (2M+Na)+, 388 (M+Na)' 366 (M+H) + hlSIMR (CDCI3, δ) : 〇·71 (6H, J=6.60Hz)，0·85 (6H，d, J=6.60
Hz), 5·07 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 5·23 (2H, brs), 5·41 (1H， 7-plet, J=6.60 Hz), 6·91 (1H，d, J=9.56 Hz), 7·22-7.39 (5H, m), 7.66 (1H, d, J=9.56 Hz) • 實施例1 6 1 於氫化鈉（60%於油懸浮液）（31.1毫克）於DMF (0·6毫 升）之懸浮液加入環己醇（0.081毫升），混合物於2 5 -3 0 °C攪 拌30分鐘。加入6-[5-胺基- 6-(甲基磺醯基）-3-苯基-2-吡阱 基]-2-異丙基- 3(2H)-嗒畊酮（150毫克），混合物於100-105 °C 加熱1 5小時。添加0 · 1 N鹽酸（3毫升）後，水層藉傾析去除 獲得殘餘物。殘餘物溶解於氯仿，以硫酸鎂脫水’於減壓下 濃縮，及於矽膠藉管柱層析術純化，以正己烷與乙酸乙酯之 混合物（60:40 v/v)洗提，獲得固體。固體由丙酮與正己烷之 -146- 200536545
混e物結晶’獲得6 - [ 5 -胺基-6 -(環己氧基）-3 -苯基-2 -卩丨[:阱 基異丙基- 3(2H)-嗒畊酮（55毫克）。 ιη·ρ· : 161 - 163°C IR (KBr) : 3489, 3276, 3143, 2935, 1664, 1618, 1591 cm-1
Mass (ESI) : 833 (2M+Na)+, 428 (M+Na)+, 406 (M+H) + 4 1SIMR (CDC13, δ) : 0·86 (6H, d, J=6.60 Hz), 1·33-2·18 (10H' m) , 5.00-5.29 (4Hf m) , 6.90 (lHf d, J=9.60 Hz) f 7.22-7.40 (5Hf m), 7·62 (1H, d, J=9.60 Hz) • 下列3種化合物係以類似實施例l 6 i之方式獲得。 實施例1 6 2 6-[5-胺基-6-(苄氧基）_3·苯基-2-吡阱基]-2-異两基 -3(2H)-嗒阱酮
m.p. ： 118-120°C IR (KBr) : 3479, 328Q, 3143, 1664f 1626, 1508 citT1
Mass (ESI) : 436 (M+Na)+, 414 (M+H) + αΗ NMR (CDC13, δ) : 0.87 (6HA d, J=6.62 Hz), 5.08 (1H, 7-pletf 鲁 J=6.62 Hz), 5.15 (2H, brs) f 5.49 (2Hf s) , 6.91 (lHf dr J=9.56 Hz) f 7.22-7.51 (10Hf in·), 7.65 (lHf d, J=9.56 Hz) 實施例1 6 3 6-[ 5-胺基-3-苯基-6-(2-吡啶基甲氧基）-2-吡阱基]異 丙基-3(2H)-嗒阱酮
-147- 200536545
m.p. ： 150-151°C IR (KBr) : 3309r 1660, 1626, 1577 cm"1 Mass (ESI) : 437 (M+Na)' 415 (M+H) + (CDC13, δ) ·· 0.85 (6H, d, J=6.62 HzW 5,06 (1H，7~plet, J=6.62 Hz), 5.23 (2H, brs) , 5.64 (2Hf s) , 6.88 (lHf df J=9.56
Hz), 7·22-7·34 (6H, m), 7·49 {1H, dr J=7.82 Hz), 7.59 (1H，d' J=9.56 Hz), 7.72-7.82 (1H, m) r 8.66 (1H, d, J=5.00 Hz) 實施例1 6 4 • 6-[5·胺基- 6-(2-呋喃基甲氧基）-3-苯基-2-吡畊基]-2-異
丙基-3(2H)-嗒阱酮 m.p. : 172-174oC IR (KBr) : 3479, 3276, 3147, 166^ 1624, 1591, 1508 cnf1
Mass (ESI) : 426 (M+Na)+, 404 (M+H) + 1H NMR (CDCl3f δ) ： 0.87 (6Hf d, J==6.62 Hz) r 5.09 (lHf 7-plet, J=6.62 Hz), 5.15 (2H, brs), 5.45 (2H, s) , 6.40-6.43 (1H, m), 6.50-6.52 (1H, m) , 6.93 (1H, df J=9.56 Hz), 7.22-7.35 (5H, m) f ^ 7.47-7.49 (1H, m),.7.71 (1H, d, J=9.56Hz) 實施例1 6 5 於氫化鈉（6 0 %於油懸浮液）（3 i · i毫克）於i，2 -二甲基-2 -咪唑啶酮（0 · 6毫升）之懸浮液加入1 _ 丁醇（〇 · 〇 7 1 6毫升），混 合物於25-30 °C攪拌30分鐘。加入6-[5 -胺基-6-(甲基磺醯 基）-3-苯基-2-吡阱基]-2-異丙基- 3(2H)-嗒阱酮（150毫克）， 混合物於1 00- 1 05 °C加熱15小時。於添加〇·ιν鹽酸（3毫升） 至混合物後，藉過濾收集沉澱。沉澱溶解於氯仿，以硫酸鎂 脫水，於減壓下濃縮，及於矽膠藉管柱層析術純化，以正己 -148- 200536545 烷與乙酸乙酯之混合物（80:20 v/v)洗提，獲得固體。固體懸 浮於己烷及藉過濾收集獲得6-(5-胺基-6-丁氧基_3_苯基-2-
吡阱基）-2-異丙基- 3(2H)-嗒阱酮（83毫克）。 m.p. : 130-131.5°C IR (KBr) : 3489, 327 6, 3147, 2954，1666，1622, 1593，1510 cm 1
Mass (ESI) : 781 (2M+Na)+, 402 (M+Na)' 380 (M+H) + hlSIMR (CDC13, δ) : 0.85 (6H, d, J^.GOHz), 1·01 (3H, t, J=7.29 Hz), 1·42-1·63 (2Ηλ m) , 1.76-1.91 (2H, m) , 4.45 (2H, t, J=6.54 • Hz) , 5 · 07 (1H, 7_plet, J=6·60 Hz), 5·18 (2H, brs), 6·92 (1H， d, J=9.56 Hz), 7·21-7·38 (5H, m), 7·69 (1H, d, J=9.56 Hz) 下列8種化合物係以類似實施例l 6 5之方式獲得。 實施例1 6 6
6-[5 -胺基- 6·(2·甲氧基乙氧基）-3 -苯基-2 -卩比哄基]異 丙基-3(2H)-嗒畊酮 m.p· : 128-130oC IR (KBr) : 3487, 3278，3145f 1666, 1620，1591，1508 cirf1 _ Mass (ESI) : 785 (2M+Na)+, 404 (M+Na)+, 382 (M+H) + αΗ NMR (CDC13/ δ) : 0.85 (6H, df J=6.60 Hz)f 3.46 (3Hf s), 3·79-3·84 (2H, m), 4·59-4·65 (2H, m), 5.07 (1H, 7-plet，J=6.60 Hz), 5.22 (2H, brs)f 6.91 (1H, df J=9.58Hz)f 7.22-7.42 (5H, m) , 7,66 (1H, d, J=9.58 Hz) 實施例1 6 7 6-[5-胺基-6-(2-第三丁氧基乙氧基）·3_苯基-2_耻哄 基]-2-異丙基-3(2H)-嗒畊酮
-149-
200536545
m.p. : 163-165°C IR (KBr) : 3483, 3450, 3423, 3280, 2974, 1666, 1620, Mass (ESI) : 446 (M+Na)+, 424 (M+H)+ XH NMR (CDC13, δ) : 0.85 (6H, d, J=6.60 Hz) , 1.25 (9H, (2H, t, J=5.12Hz), 4.56 (2H, t, J-5.12 Hz) , 5.10 (1H J=6.60 Hz) f 5.18 (2H, brs), 6.91 (1H, d, J=9 · 56 Hz) , · (5H, m), 7·69 (1H, d) 實施例1 6 8 胺基- 6-[2-(韦氧基）乙氧基]-3_苯基- 2-
異丙基-3(2H)-嗒阱酮 πι·ρ· : 120 - 1220C IR (KBr) : 3483, 3463, 3327, 3134, 1655, 1624, 1585 Mass (ESI) .: 480 (M+Na)+, 458 (M+H)+ XH NMR (CDC13/ δ) : 0.85 (6H, d, J=6*60Hz), 3.90 (2H, t Hz)f 4.61-4.66 (4H, m), 5.06 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz) f 5 brs)f 6.89 (lHf df J-9.54 Hz), 7.21-7.38 (10H, m) , 7. d, J=9.54 Hz) 實施例1 6 9 6-{5-胺基-6-[4-(苄氧基）丁氧基]-3-苯基-2-¾ 異丙基-3(2H)-嗒阱酮 1591 cirf1 s) , 3·77 ,7-plet, 7.24-7.34 比阱基卜2-cirf1 ,J=9.52 .13 (2Ur 62 (1H, 阱基卜2- 200536545
m.p. : 96.5-97.5°C IR (KBr) : 3494, 3278, 3149, 2951, 1651, 1622, 1581, 1504 cm"1 Mass. (ESI) : 508 (M+Na)+, 486 (M+H) + 2H NMR (CDC13, δ) : 0.85 (6H, d, J=6.60 Hz) , 1.7 4-2.18 (4H, m), 3.57 (2H, t, J=6.13Hz), 4.47 (2H, tr J=6.13 Hz) , 4.53 (2Hr s), 5.06 (1H, 7-plet, J=6.60Hz), 5.15 (2Hr brs) , 6.89 (lHf dr J=9.60 Hz), 7.22-7.35 (10H, m) , 7.66 (ΙΗ/d, J=9.60 Hz) 實施例1 7 0 • 6-{5 -胺基-6-[2·(二甲基胺基）乙氧基卜3 -苯基-2 -吡阱
基}-2-異丙基- 3(2H)-嗒阱酮 m-p. : 136-137.5°C IR (KBr) : 3487, 3456, 3273f 3134, 2978, 1660, 1635, 1591 cm'1 Mass (ESI) : 417 (M+Na)+, 395 (M+H)+ lH NMR (CDC13, δ) : 0.86 (6H, d, J=6,62Hz), 2.41 (6H, s) , 2.85 (2Hr t, J=5.62 Hz), 4.56 (2H, tf J=5.62 Hz), 5.07 (1H, 7-plet, J=6.62 Hz) , 5.37 (2H, brs) , 6.90 (1H, d, J=9.56 Hz) , 7.24-7.34 (5H, m)f 7.67 (lHf d, J=9.56 Hz)
I 實施例1 7 1 6-[5-胺基-3-苯基-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡阱基]-2-異丙基-3(2H)-嗒畊酮 -151- 200536545
m.p. : 233-235°C IR (KBr) : 3492, 3278, 3155, 2974, 1666, 1624, 1593, 1510 crrT1 Mass (ESI) : 833 (2M+Na)+, 428 (M+Na)+, 406 (M+H) + XH NMR (CDC13, δ) : 0.85 (6H, d, J=6.60 Hz) , 4· 87 (2H, q, J=8.32 Hz), 5·08 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 5·22 (2H, brs), 6·93 (1H, d, J=9.62 Hz), 7.27-7.39 (5Hf m), 7.61 (lHf d, J=9.62 Hz) 實施例1 7 2 卜{5 -胺基-6-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]_3_苯基-2-吡阱 _ 基}-2-異丙基- 3(2H)-嗒阱酮
m.p. : 139-143°C IR (KBr) : 3483, 3450, 3305, 3195-3105, 2964, 1657, 1635, 1589 cm'1
Mass (ESI) : 459 (M+Na)、437 (M+H) + hNMR (CDCl3f δ〉： 0·86 (6H, d, J=6.60Hz), 2·60-2··72 (4Hr m)r 2·92 (2H, t, J=5.72 Hz), 3.69-3.81 (4H, m) , 4.59 (2Hr tf J==5.72
Hz), 5·07 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 5·29 (2H, brs), 6.90 (1H，
d, J=9.58 Hz), 7.22-7.41 (5H, m) r 7.65 (1H, dr J=9.58 Hz) 簠_施例173 2-(2-{[3-胺基-6-(1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒畊 基）-5-苯基-2-吡阱基]-氧基}乙基）-1Η-異吲哚·1，3(2Η)-二酮 -152- 200536545
m,p· : 208-210oC IR (KBr) : 3458, 3437, 3282, 3155, 1768, 1718, 1666, 1626f 1589 cm-1
Mass (ESI) : 519 (M+Na)+, 497 (M+H) + XH NMR (CDCl3f δ) : 0.82 (6H, df J=6.62Hz), 4.20 (2H, tf J=5.10
Hz), 4.66 (2H, tf J=5.10Hz)f 5.04 (1H, 7-plet, J=6.62Hz), 5.23 (2H, brs) , 6·89 (1H, d, J=9.60 Hz) , 7·22-7·32 (5H, m) , 7·65 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.67-7.77 (2Hf m), 7.82-7.88 (2Hf m) • 實施例1 7 4 於氫化鈉（60%於油懸浮液）（31.1毫克）於l，2-二甲基-2-咪唑啶酮（0 · 6毫升）之懸浮液加入2 -苯乙醇（〇 · 〇 9 4毫升），混 合物於25 -3 0°C攪拌30分鐘。加入6-[5-胺基-6-(甲基磺醯 基）-3-苯基-2-吡阱基]-2-異丙基- 3(2H)-嗒阱酮（150毫克）， 混合物於1 00- 1 05 °C加熱15小時。於混合物添加〇·1Ν鹽酸 (3毫升），水層藉傾析去除獲得殘餘物。殘餘物溶解於氯仿， 以硫酸鎂脫水，於減壓下濃縮，及於矽膠藉管柱層析術純 φ 化。經由以正己院與乙酸乙酯之混合物（6 0 : 4 0 ν / ν)洗提，獲 得6-[5-胺基-3-苯基^-^-苯基乙氧基卜^吡畊基卜厂異丙基 -3(2Η) -嗒畊酮，呈固體（9毫克）。經由以甲醇與乙酸乙酯之 混合物（1:99 ν/ν)洗提，獲得6-(5-胺基-6-酮基-3-苯基-1，6-二氫-2-吡畊基）-2-異丙基- 3(2Η)-嗒畊酮，呈固體（89毫克）。 6-[5-胺基-3-苯基- 6-(2-苯基乙氧基>2-吡阱基]-2-異丙 基_3(2H)-嗒阱酮
-153- 200536545
m.p. : 173-176°C IR (KBr) : 3477, 3448, 3406, 3280, 1662, 1620, 1591, 1506 cm-1 Mass (ESI) : 877 (2M+Na)+, 450 (M+Na)+, 428 (M+H) + XH NMR (CDC13. δ) : 0.85 (6H, d, J=6.60 Hz) , 3.17 (2H, t, J=6.98 Hz) , 4· 67 (2H, t, J=6.98 Hz), 5.07 (1H, 7~pletf J=6.60Hz), 5.23 (2H, brs)f 6.91 (1H, d, J=9.56 Hz), 7.23-7.39 (1〇H, m), 7·66 (1H, d, J-9.56 Hz) 6-(5-胺基-6-酮基-3-苯基-1，6-二氫-2-吡阱基）-2-異丙基 φ -3(2H)-嗒阱酮 m.p. : >250°C (DMSO - H2〇) IR (KBr) : 3431, 3315, 1664, 1645, 1608, 1585, 1522 crrf1
Mass (ESI) : 346 (M+Na)+, 324 (M+H)+ hNMR (DMSO-d6, δ) ·· 1·11 (6H, d, J=6.60Hz), 5·02 (1H，7_plet, J=6.60 Hz), 6.75 (1H, d, J=9.58 Hz), 7,03-7.35 (8H, m) , 11-90 (1H, s) 下列1 2種化合物係以類似實施例1 65之方式獲得。 • 實施例1 7 5 6-[5-胺基-3-苯基- 6-(3-苯基丙氧基）-2-吡畊基]-2-異丙 基-3(2H)-嗒阱酮
-154- 200536545
m.p. : 105-106.5°C IR (KBr) : 3483, 3269, 3143, 1666, 1622, 1591 cm'1 Mass (ESI) : 464 (M+Na)% 442. (M+H) + ΧΗ NMR (CDC13/ δ) : 0.84 (6H, d, J=6.60Hz), 2.12-2.29 (2H, m), 2.84 (2H, t, J=7.44Hz), 4.49 (2H, t, J=6.40Hz), 4.98-5.18 (3H, m), 6.91 (1H, dr J=9.58 Hz) f 7.17-7.38 (10H, m) f 7.66 (lHf d, J-9.58 Hz) 實施例1 7 6 • 6-{5-胺基-6-[(1-苄基_3_哌吡咯啶基）氧基]_3_苯基_2 吡阱基}-2-異丙基- 3(2H)-嗒阱酮
m.p. : 179-181°C IR (KBr) : 3483, 3267, 3140, 2978, 2783, 1666, 1622, 1591 cm**1 Mass (ESI) : 505 (M+Na)% 483 (M+H) + ΧΗ NMR (CDC13, δ) : 0.85 (6Rr d, J=6.60 Hz), 2.03-2.18 (1H, m), 2·40-2·64 (2H, m), 2.88-3.08 (3H, πι), 3·70 (1H, d, J=12.88 Hz), 3.79 (H d, J=12.88 Hz), 5·06 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz)，5·14 (2Hf brs) , 5.50-5-61 (1H, m) , 6.88 (1H, d, J=9.60 Hz) , 7-21-7.41 ® (10H, m), 7·60 (1H, d, J=9.60 Hz) 實施例1 7 7 6-{5-胺基-6-[(1-苄基_3_哌啶基）氧基]-3_苯基-2_吡阱 基}_2-異丙基-3(211)-嗒畊酮
-155- 200536545 IR (Neat) : 3477, 3309, 3209, 2939, 2862, 2806, 1662, 1635, 1624, 1587, 1506 cm"1
Mass (ESI) : 519 (M+Na)+, 497 (M+H) + lH NMR (CDC13, δ) : 0.81 (3H, d, J=6· 60 Hz) , 0 · 86 (3H, d, J=6.60 Hz), 5.05 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz) , 5.26 (2H, brs), 6·87 (1H, df J=9.56 Hz)f 7.22-7.34 (10H, m〉, 7.42 (1H, d, J=9.56 Hz) 實施例1 7 8
6-{5-胺基_6_[(1 •苄基^底啶基）氧基]苯基_2_吡阱 φ 基卜2·異丙基_3(2H)-嗒畊酮 m.p. : 148-150.5°C IR (KBr) : 3485, 3275, 3145, 1666, 1620, 1589 cnf1 ·
Mass (ESI) : 519 (M+Na)+, 497 (M+H〉+ lH NMR (CDC13, δ) : 0.86 (6H, d, J=6· 60 Hz) , 1· 90-2.03 (2H, m), 2.13-2.25 (2H, m) , 2.38-2.50 (2Hf m) , 2.76-2.92 (2Hf m) , 3.62 (2H, s), 4.98-5.27 (4H, m), 6·90 (1H, d, J=9.60 Hz), 7·21-7·38 (10H, s), 7·59 (1H, d, J=9.60 Hz) 齡 實施例179 , 6-(5-胺基-6-丁氧基·3·苯基-2-吡阱基卜2_甲基-3(2h)_ 嗒畊酮
m.p. : 143-144°C IR (KBr) : 3433, 3404, 3307, 3215, 2954, 1651, 1614, 1581 cnf1 Mass (ESI) : 725 (2M+Na)+, 374 (M+Na)% 352 (M+H) + -156- 200536545 2H NMR (CDC13/ δ) : 1.01 (3H, t, J=7.30 Hz) , 1.42-1.62 (2H, m), 1-76-1.91 (2H, m), 3·55 (3H, s), 4·46 (2H, t), 5.25 (2H, brs)r 6·82 (1H, d, J=9.60Hz), 7·26-7·38 (5H, m), 7·41 (1H, d, J=9.60 Hz) 實施例1 8 0
6-[5 -胺基- 6- (2-甲氧基乙氧基）_3_苯基-2_吡阱基]甲 基-3(2H)-嗒阱酮 m.p. : 139-141°C
IR (KBr) : 3494, 3471,. 3386, 3288, 3188, 1664, 1653, 1583 era1 Mass (ESI) : 376 (M+Na)+, 354 (M+H) + aH NMR (CDC13, δ) : 3.45 (3H, s), 3.55 (3H, s) , 3.78-3.84 (2H, m) , 4'60-4.66 (2H, m) , 5.26 (2H, brs) , 6.82 (1H, d, J=9 · 60 Hz), 7.29-7.38 (5Hf m), 7.39 (1H, d, J=9.60 Hz) 實施例1 8 1 6-{5 -胺基-6-[2-(4-嗎啉基）乙氧基-苯基-2 -吡阱 基}-2 -甲基- 3(2H)-塔阱酮
IR (KBr) : 3435, 3307, 3182, 1653, 1574 cm"1 Mass (ESI) : 839 (2M+Na)+, 431 (M+Na)+, 409 (M+H〉+ NMR (CDCI3, δ) : 2.63-2·70 (4H, m) , 2.92 (2H, t, J=5.70 Hz), 3·56 (3H, s), 3·74-3·84 (4H, m), 4·61 (2H, t, J=5.70 Hz), 5·37 (2H, brs), 6.80 (1H, d, J=9.70 Hz), 7.28-7.41 (6H, m) 實施例1 8 2 6-[5-胺基-6-(苄氧基卜3-苯基_2-吡阱基]-2-甲基-3(211)- 嗒阱酮 -157- 200536545
m.p. : 185-187°C IR (KBr) : 3406, 3305, 3211, 1649, 1616, 1577, 1547 cirf1 Mass (ESI) : 793 (2M+Na)+, 408 (M+Na)+f 386 (M+H) + lH NMR (CDC13, δ) : 3.56 (3H, s) , 5.27 (2H, brs) , 5·50 (2H, s) f 6.83 (1H, df J-9.60 Hz)f 7.29-7.52 (11H, m) 實施例1 8 3 6_[5_胺基-3 -苯基-6-(3-苯丙氧基）_2-吡阱基]-2 -甲基 -3(2H)-嗒畊酮
IR (KBr) : 3384, 3296, 3195, 1666, 1658, 16.24, 1585 cirf1 Mass (ESI) : 849 (2M+Na)+, 436 (M+Na)+, 414 (M+H) + NMR (CDC13, δ) : 2.13-2.27 (2H, m) , 2.83 (2H, t, J=7.45 Hz), 3.54 (3H, s), 4·49 (2H, t, J=6.38 Hz) , 5·05 (2Hr brs) , 6·81 (1H, d, J=9.62 Hz), 7.17-7.41 (11H, m) 實施例1 8 4
6-[5-胺基-6-(2_呋喃基甲氧基卜3_苯基吡阱基]_2-甲 基-3(2H)-嗒畊酮
m-p· : 158-159.50C IR (KBr) : 3471, 3284, 3151, 1664, 1631, 1587 cm"1 Mass (ESI) : 773 (2M+Na)+, 398 (M+Na)+, 376 (M+H) + XH NMR (CDCI3, δ) : 3.57 (3H, s) , 5.21 (2H, brs), 5.46 (2H, s), 6.40-6.43 (1H, m) , 6.51-6.54 (lHf m) , 6.84 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.28-7.38 (5H, m) f 7.42 (lHf d, J=9.60 Hz), 7.46-7.48 (1H, m) 實施例1 8 5 6-{5-胺基-6-[(l-苄基_4-哌啶基）氧基]苯基吡畊 -158- 200536545
基}-2 -甲基·3(2Η) -塔卩并酮 m.p· : 147-149〇Q IR (KBr) : 3491,. 327 8, 3151, 2941, 1668, 1620, 1589 citf1 Mass (ESI) : 959 (2M+Na)+f 491 (M+Na)% 469 (M+H)+' XH NMR (CDC13, δ) : 1.90-2.90 (8Hf m) r 3.53 (3H, s) , 3.64 (2Hf brs〉， 5·05 (2H, brs), 5.15-5·35 (lHr m), 6·82 (1H, d, J=9.64 Hz), 7.·28-7·40 (11H, m〉 實施例1 8 6 • 6_[5_胺基_6-(4-氟苯氧基）-3-苯基-2-吡畊基]-2 -甲基 -3(2H)-嗒阱酮
ια·ρ· : 229-2310C IR (KBr) : 3485, 3282, 3153, 1651, 1622, 1587，1504 cirf1 〆
Mass (ESI) : 801 (2M+Na)+f 412 (M+Na)+f 390 (M+H)+ ^NMR (CDCl3f δ) : 3.27 (3Hf s) , 6.83 (1H, dr J=9.58 Hz), 7.11 (2H, brs), 7.23-7.42 (10H, m) 實施例1 8 7 • 於氫化鈉（60%於油懸浮液）（33.6毫克）於1，2-二甲基-2-咪唑啶酮（0 · 6毫升）之懸浮液加入苯乙醇（〇 · 1 〇 1毫升），混合 物於25-30°C攪拌30分鐘。加入6-[5-胺基- 6-(甲基磺醯 基）-3-苯基-2-吡畊基]-2-異丙基- 3(2 H)-嗒阱酮（150毫克）， 混合物於1 0 〇 -1 〇 5 °C加熱1 5小時。於混合物加入0.1 N鹽酸 (3毫升），沉澱藉過濾收集。沉澱懸浮於氯仿，及藉過濾收 集，獲得6-(5-胺基-6-羥基-3-苯基-2-吡阱基）-2-甲基- 3(2H)-嗒阱酮（60毫克）。氯仿溶液以硫酸鎂脫水，於減壓下濃縮。 於矽膠藉管柱層析術純化，以正己烷與乙酸乙酯之混合物 -159- 200536545 (5〇:5〇 Wv)洗提，獲得固體。固體懸浮於丙_及藉過㈣ 集，獲得6-[5-胺基-3-苯基_6_(2_苯乙氧基Μ,哄基]冬甲 基-3(2H)-嗒阱酮（7毫克）。
6-[5-胺基-3-苯基-6-(2_苯乙氧基卜2_π比哄基]_2_甲基 -3(2Η)-嗒阱酮 m.p. i 156~159°C IR (KBr): 3489, 3404, 3383, 3261, 3091,.1662, 1612 cnf1 Mass (ESI) : 821 (2M+Na)+, 422 (M+Na)' 400 (M+H) +
^ NMR (CDC13/ δ) : 3.16 (2H, t, J=6.97 Hz), 3.55 (3Hr s) r 4.67 (2Hf t, J=6.97 Hz), 5-21 (2H, brs) f 6.82 (1H, df J=9.60 Hz), 7.21-7·41 (11H, m) 6-(5-胺基-6-羥基-3-苯基-2-吡阱基）-2 -甲基-3(2H)-嗒 阱酮
m.p· ： >250°C IR (KBr) : 3404, 3307, 3203, 3130, 3041, 1675, 1655, 1620, 1583, 1520 citf1
Mass (ESI) : 613 (2M+Na)% 318 ^(M+Na)+, 296 (M+H) + XH NMR (DMSO-de, δ) : 3· 67 (3H, s), 6·69 (1H, d, J=9·66 Hz)， 6·75 (1H, d, J=9.65 Hz), 7.09 (2H, brs), 7.36 (5H, s), 11.70 (1H, brs) 實施例1 8 8 於氮氣氣氛下，碳酸鈉（427毫克）於水（8.8毫升）之溶液 添加至Ν’-[6-氯-3-氰基- 5-(1-異丙基-6-酮基-1,6-二氫-3-嗒 阱基）-2-吡阱基]-N，N-二甲基醯亞胺基甲醯胺（346毫克），（2 · 溴苯基）二羥基硼酸（503毫克）及肆（三苯基膦基）鈀（35毫克） -160· 200536545 於二氧己環（22毫升）之懸浮液，混合物於loo-1〇5 °C攪拌4 小時。於減壓下蒸發去除二氧己環，獲得殘餘物。殘餘物溶 解於氯仿，以硫酸鎂脫水，於減壓下濃縮，及於矽膠藉管柱 層析術純化。以正己烷與乙酸乙酯之混合物（70:3 0 v/v)洗提 獲得3 -胺基- 5- (2 -溴苯基）-6-(1-異丙基-6-酮基-1，6 -二氫- 3-嗒阱基）-2-吡阱甲腈，呈固體（42毫克）；以及經由以正己烷 與乙酸乙酯之混合物（50:5 0 v/v)洗提，獲得n，-[6-(2-漠苯 基）-3 -氰基- 5- (1-異丙基-6-酮基-1，6 -二氫-3-塔阱基）-2 -卩比畊 Φ 基]-Ν，Ν·二甲基醯亞胺基甲醯胺，呈固體（360毫克）。
N’-[6-(2 -溴苯基）-3 -氰基- 5- (1-異丙基-6-酮基-丨，^二氫 -3-嗒阱基）-2-吡畊基]-N，N-二甲基醯亞胺基甲醯胺 m.p. ： 197-199°C IR (KBr) : 3455-3405, 2233f 1672f 1620, 1531, 1504 cm"1 Mass (ESI) : 957 and 955 (2M+Na)+f 490 and 488 (M+Na)+f 468 and 466 (M+H)+ 4 NMR (DMSO-d6, δ) ·· 〇·72 (6H，d，J=6.65 Hz), 3·17 (3H，s), • 3·21 (3Hr s), 4·89 (1H, 7— plet, J=6.65Hz), 7·00 (1H, ci, J=9.70
Hz), 7.33-7·41 (1H, m), 7.52-7.55 (2H, m), 7·67 (1H, d, J=7.96 Hz)r 7·97 (lHr dr J=9.70 Hz), 8:69 (1H， s) 3-胺基-5-(2-溴苯基）-6-(卜異丙基_6·酮基-1，6-二氫_3_ 嗒阱基）-2-吡畊甲腈 •16 1- 200536545
m.p. ·· 240-243〇C IR (KBr) : 3415, 3303, 3190-3145, 2227, 1647, 1585, 1547, 1510 cm"1
Mass (ESI) : 435 and 423 (M+Na)+f 413 and 411 (M+H)+ XH NMR (DMSO-d6f δ) : 〇·71 (6H, d, J=6.60Hz), 4.89 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6.96 (1H, d, J=9..68 Hz), 7.30-7.69 (4H, m) , 7.93 (2Hf brs), 7.90 (1H, d, J=9.68 Hz) 實施例1 8 9 >^’-[6-(2-溴苯基）-3_氰基-5-(1-異丙基_6_酮基_1，6_二氫 -3-嗒畊基）-2-吡阱基卜n，N-二甲基醯亞胺基甲醯胺（285毫 克）於水（2毫升）及4N鹽酸於二氧己環（6毫升）之混合物於 2〇-25t攪拌18小時。加水（18毫升）後，混合物以1N水性 氫氧化鈉中和獲得固體。固體藉過濾收集及於矽膠藉管柱層 析術純化’以正己烷與乙酸乙酯之混合物（5〇 : 5 〇 v/v)洗提， 獲得3-胺基-5-(2-溴苯基）-6-(1-異丙基酮基_丨，6_二氫_3- 塔哄基）-2 -卩比哄甲腈，呈固體（163毫克）。
m.p. : 240-243°C IR (KBr) : 3415, 3303, 3190-3145, 2221f 1647, 1585, 1547, 1510 cm'1
Mass (ESI) : 435 and 423 (M+Na)+, 413 and 411 (M+H)+ XH NMR (DMSO-der δ) : 0.71 (6Hf d, J=6.60Hz), 4.89 (lHf 7-plet, J=6.60 Hz), 6.96 (lHf d, J=9.68 Hz), 7.30-7.69 (4H, m) , 7.93 (2H, brs), 7·90 (1H, d, J=9.68 Hz) 實施例1 9 0 3-胺基- 5- (2-溴苯基）-6-(1-異丙基-6-酮基- i，6 -二氫-3- -162- 200536545
塔哄基卜2-吡阱甲腈（59毫克）於25%溴化氫於乙酸（0.36毫 升）之混合物於20-25 °C攪拌5小時。將二氧己環（3毫升）添 加至混合物獲得沉澱。沉澱藉過濾收集及懸浮於飽和水性碳 酸氫鈉獲得固體。固體藉過濾收集及於減壓下脫水，獲得3 _ 胺基-5-(2-溴苯基）-6-(1-異丙基·6 -酮基-1，6 -二氫·3 -嗒阱 基）-2-吡阱羧醯胺，呈固體（17毫克） m.p. ： 132-135°C IR (KBr) : 3470-3415， 3325-3295, 1655, 1581 cm ❿ Mass (ESI) : 453 and 451 (M+Na)\ 431 and 429 (M+H) + 'HNMR (DMSO-de, δ) : 0.69 (3Hf d, J=6.75Hz), 0.72 (3Hf d, J=6.75 Hz), 4.90 (1H, 7-pletf J=6.75 Hz), 6.94 (1ΗΓ d, J-9.70 Hz), 7.27-8.15 (7Hf m), 8.41 (1H, brs), 8.43 (lHf d, J-9.70 Hz) 實施例1 9 1 於氮氣氣氛下，碳酸鈉（138毫克）於水（0.8毫升）之溶液 添加至3-胺基-5-氯- 6-(1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒畊 基）-2-吡畊羧醯胺（1〇〇毫克），2_噻吩基二羥基硼酸（1〇4毫 ® 克）及肆（三苯基膦）鈀（1 1.3毫克）於二氧己環（2毫升）之懸浮 液，混合物於1 00- 1 05 °C攪拌4小時。加水（10毫升）後，藉 過濾收集沉澱，及於矽膠藉管柱層析術純化，以正己烷與乙 酸乙酯之混合物（40:60 v/v)洗提，獲得3-胺基-6-(1-異丙基 -6 -酮基-1，6 -二氫-3-嗒阱基）-5-(2 -噻吩基）-2 -吡畊羧醯胺，呈 固體（85毫克）。
-163- 200536545
m.p. : 238-240°C IR (KBr) : 3383, 3280, 1653, 1585, 1529 cirf1
Mass (ESI) : 379(M+Na)% 357(M+H) + hlSIMR (CDC13, δ) : 1.02 (6H, d, σ=6·60Ηζ),·5·08 (1H, 7-plet' J=6.60 Hz), 7.02-7.09 (3H, m), 7.65-8.15 (6H, m) 下列3種化合物係以類似實施例i 9丨之方式獲得。 實施例1 9 2
3_胺基-5-(2-溴苯基）-6-(1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3 _嗒阱基）-2 -吡阱羧醯胺 πι·ρ· : 240-243°C IR (KBr) : 3415, 3303, 3190-3145, 2227, 1647, 1585, 1547, 1510 cm"1
Mass (ESI) : 435and423(M+Na)+, 413and411(M+H)+ ' XH NMR (DMSO-der δ) : 0 · 71 (6H, d, J=6.60 Hz) , 4 · 89 (1H, 7-plet, J=6.60 Hz), 6·96 (1H, d, J=9.68 Hz), 7·30-7·69 (4H, in), 7·93 (2H, brs)Γ 7.90 (1H, d, J=9.68 Hz) φ 實施例1 9 3 3-胺基-6-(1-異丙基·6-酮基·丨，6_二氫_3_嗒哄基）_5_(4_ 毗啶基）-2-吡阱羧醯胺
Mass (ESI) : 374 (M+Na)' 352 (M+H) + XH NMR (CDC13, δ) : 0.82 (6H, d, J=6.62 Hz), 5.09 (1H, 7-pletf J=6.62 Hz) , 5.65 (1H, brs) , 7.02 (1H, d, J=9.58 Hz) f 7.38-7.43 (2H, m), 7.60 (1H, brs), 7·81 (1H, , J=9.58 Hz), 8·66-8·70 (2H, m) -164- 200536545 實施例1 9 4
3-胺基- 6-(1-異丙基_6-酮基_1，6-二氫_3-嗒阱基）-5-(6 甲氧基-3-吡啶基）-2-吡阱羧醯胺 in.p. ： 250-252°C IR (KBr) : 3390, 3251, 3167r 1664, 1591 cm-1
Mass (ESI) : 404 (M+Na)+ '· NMR (DMSO-de, δ) : 0.77 (6H, d, J=6.62 Hz), 3.85 (3H, s)r 4·92 (1H, 7_plet, J=6.62Hz), 6·87 (1H, d, J=8.62Hz)' 6·98 (1H, ^ d, J=9.62 Hz) , 7·7—8·2 (2H, br—peak) , 7 · 74 (1H, brs) , 7 · 77 (1H, ddr J=2.38,8.62 Hz) , 8.21 (lHf df J=2.38 Hz) , 8.30 (lHf d, J=9.62 Hz), 8·32 (1H, brs) 實施例1 9 5
1-(2-溴苯基）-2-(1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒哄 基）-1，2-乙二酮（5.30 克）及（2Z)-2,3-二胺基-2-丁 烯二腈（ΐ·65 克）於DMSO (0.25毫升）及甲苯（25毫升）之溶液之混合物回 流8小時。混合物於減壓下濃縮獲得殘餘物。殘餘物於矽膠 • 藉管柱層析術純化，以正己烷與乙酸乙酯之混合物（8 5 : 1 5 ν/ν)洗提，獲得5-(2-溴苯基）-6-(1-異丙基-6-酮基·1，6-二氫 -3-嗒畊基）-2,3-吡阱二甲腈，呈固體（3.58克）。 m.p. ： 15 9.5-1 6 1°C IR (KBr) ： 2227, 1 666，1 5 89，1516 cm·1 -165- 200536545
Mass (ESI) : 445 and 443 (M+Na)+, 423 and 421 (M+H) + h NMR (CI?Cl3, δ) : 〇·79 (6H, brs)，5·08 (1ΗΓ 7-plet, J=6.52
Hz) ,7.04 (1H, d, J=10.02 Hz) , 7.32-7.42 (1H, m) , 7.52-7.63 (3H, m), 8.09 (1H, d) hNMR (DMSO-d6, δ) : 〇·73 (6H,山 J=6.62Hz), 4·92 (1H, 7-plet, J=6.62 Hz)f 7.11 (lHf d, J=9.78 Hz)f 7.43-7.49 (1H, m), 7.58-7.64 (2Hf m) , 7.74-7.77 (lHf m) f 8.14 (1H, df J=9.78 Hz) 實施例1 9 6 Φ 於5-(2_溴苯基）-6-(1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒阱 基）-2,3 -η比哄二甲腈（3.00克）於1,3 -二甲基-2-咪D坐0定酮（6毫 升）之溶液’加入（4_甲氧基；基）胺（〇·96毫升），混合物於 2 5 - 3 0 °C攪拌1小時。加入0 · 5 Ν水性氫氧化鈉（1 5毫升）後， 混合物攪拌1小時，沉澱藉過濾收集獲得固體。固體溶解於 乙酸乙酯，以水洗滌，以硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮獲得殘 餘物。殘餘物於矽膠藉管柱層析術純化，以正己烷與乙酸乙 酯之混合物（70:30 v/v)洗提，獲得5-(2-溴苯基）-6-(1-異丙基 ® -6-酮基-1，6-二氫-3-嗒畊基）-3-[ (4-甲氧基苄基）胺基]-2-吡 哄甲腈，呈非晶形固體（2.58克）含有6-(2-溴苯基）-5-(1-異丙 基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒畊基）-3-[ (4-甲氧基苄基）胺基卜2-吡阱甲腈。 5-(2-溴苯基）-6-(1-異丙基-6-酮基-1,6 -二氫-3 -嗒阱 基）-3-[(4-甲氧基苄基）胺基]-2-吡阱甲腈 -166- 200536545
m.p. ： 76-78C IR (KBr) : 2217, 1658, 1570, 1512 cm
Mass (ESI) : 555 and 553 (M+Na), 533 and 531 (M+H) ΧΗ NMR (CDC13, δ) : 0.78 (6Hr brs) , 3·82 (3Hf s) , 4.66 (2H, d, J=5.50 Hz), 5.05 (lHf 7-plet, J=6.62 Hz), 5.74 (lHf tr J=5.50 Hz), 6.87-6.98 (3Hf m) , 7.25-7.31 (3H, m) , 7.40-7.60 (3H, m), 7.90 (1H, d, J=9-60 Hz) 實施例1 9 7 φ 於5-(2_溴苯基）-6-(1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒畊 基）-3-[(4-甲氧基苄基）胺基]吡哄甲腈，呈非晶形固體 (2.05克）含有6-(2 -溴苯基）-5-(1-異丙基-6-酮基-1，6 -二氫- 3-嗒阱基）-3-[(4 -甲氧基苄基）胺基]-2-吡阱甲腈於氯仿（60毫 升）之溶液內，加水（3毫升）及2,3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌 (2·63克），混合物於25-3 0°C攪拌24小時。混合物以1N水 性氫氧化鈉洗滌，以硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮獲得殘餘 物。殘餘物於矽膠藉管柱層析術純化。以正己烷與乙酸乙酯 φ 之混合物（70:30 v/v)洗提獲得3-胺基-5-(2-溴苯基）-6_(1-異 丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒阱基）-2-吡哄甲腈，呈固體（941 毫克）；以及以正己烷與乙酸乙酯之混合物（5 0:5 0 v/v)洗提， 獲得3-胺基-6-(2-溴苯基）-5-(卜異丙基-6-酮基-1，6-二氫- 3-嗒畊基）-2-吡阱甲腈，呈固體（92毫克）。 3-胺基- 5-(2-溴苯基）-6-(1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫- 3-嗒畊基）-2-吡畊甲腈 -167- 200536545
πι·ρ. : 240-243〇C IR (KBr) : 3415, 3303, 3190-3145, 2227, 1647, 1585, 1547, 1510 cm**1
Mass (ESI) : 435 and 423 (M+Na)+, 413 and 411 (M+H) + XH NMR (DMSO-de, δ) : 0.71 (6Hr d, J=6.60 Hz) , 4.89 (lHf 7—plet, J=6.60 Hz), 6.96 (1H, d, J=9.68 Hz) r 7.30-7.69 (4Hf m) , 7.93 (2H, brs), 7·90(1Η, d, J=9.68 Hz)
3-胺基-6-(2-溴苯基）-5-(1_異丙基_6-酮基二氫 嗒阱基）· 2 -吡阱甲腈 πι·ρ· : 241 -243〇C IR (KBr) : 3340, 3303, 3176, 2222, 1651, 1587, 1552, 1529 cm'1 Mass (ESI) : 847, 845 and 843 (2M+Na)+f 435 and 433 (M+Na)+, 413 and 412 (M+H)+ hNMR (DMS〇-d6, δ) : 0·71 (6H, d, J=6.60Hz), 4·89 (1H，7-plet, J556·60 Hz), 7·06 (lH，d, J= 9.72 Hz), 7·26-7·37 (1H, in)’ 7.46-7.50 (2H, m) , 7.64 (1H, d, J=7.86Hz), 7.74 (2H, brs) , 7,94 (1H, d, J=9.72 Hz) 實施例1 9 8 3 -胺基- 5- (2-溴苯基）-6-(1-異丙基-6-酮基-1，6 -二氫-3-嗒阱基）-2-吡阱羧醯胺（695毫克）於5N水性氫氧化鈉（4毫 升）與乙醇（4毫升）之混合物之溶液回流4小時。蒸發去除乙 醇後，混合物以1 N鹽酸調整至pH 4獲得沉澱。沉澱藉過濾 收集’及於減壓下脫水，獲得3-胺基-5-(2-溴苯基）-6-(1-異 丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒阱基）-2-吡阱羧酸（664毫克）。 -168- 200536545 m.p. : 237°C (dec.) IR (KBr) :. 3415, 3271, 1714, 1643, 1606, 1574 cm^1 Mass (ESI) : 454 and 452 (M+Na)+ ^ NMR (DMSO-d6, δ) : 0.72 (6H, d, J=6.60Hz)f 4.90 (1H, 7-pletf J=6.60 Hz)f 6.98 (lHf d, J=9-62 Hz), 7.29-7.38 (1H, m), 7.43-7.55 (2H, m), 7·65 (1H, d, J=7-86Hz), 7·79 (2H, brs), 8·12 (1H, d, J=9.62 Hz), 13.3 (1H, br-peak) 實施例1 9 9 3-胺基-5-(2-溴苯基）-6_(1_異丙基-6-酮基-1，6_二氫-3_ 塔哄基）-2 -吡畊羧酸（601毫克）於i，2 -二氯苯（3毫升）之混合 物回流2小時。冷卻後，混合物於砂膠（只使用乙酸乙酯）藉 管柱層析術純化，獲得固體。固體以丙酮懸浮及藉過濾收 集’獲得6-[5_胺基-3-(2 -溴苯基）-2 -吡阱基]-2 -異丙基 -3(2H)-塔阱酮，呈固體（5 54毫克）。
m.p. : 189-191°C
IR (KBr) : 3346, 3307, 3178, 1651, 1643, 1587, 1572, 1537 crtf1 Mass (ESI) : 410 and 408 (M+Na)+, 388 and 386 (M+H)+ hNMR (DMSO-d6, δ) : 〇·71 (6H, d, J=6.62Hz), 4·88 (1H，7-pletf J=6.62 Hz) , 6.92 (lHf df J=9.66 Hz) , 6.95 (2H, brs) f 7.24-7.4 6 (3H,m),7.59-7.64(lH,m),7,92(lH,d,J=9.66Hz),7.99(lH, s) 實施例2 0 0 N’-[6-氯-3-氰基- 5-(1-異丙基酮基·1，6-二氫·3-嗒畊 基）-2-吡阱基]-Ν，Ν-二甲基醯亞胺基甲醯胺（1〇〇毫克）， 苯基一羥基硼酸（122晕克），肆三苯基膦鈀（1〇毫克）及碳酸 -169- 200536545 鈉（123毫克）於二氧己環（5毫升）及水（1毫升）之混合物於 9 (TC攪拌1 5小時。水及乙酸乙酯添加至反應混合物。有機 層經分離及以硫酸鎂脫水。真空去除溶劑。殘餘物藉砂膠管 柱層析術純化，以正己烷與乙酸乙酯之混合物洗提。洗提分 經真空濃縮，獲得N’-[3-氰基-6-(4-氟苯基）-5-(1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒阱基）-2-吡畊基]-N，N-二甲基醯亞胺基 甲醯胺（121毫克），呈白色粉末。 ΧΗ NMR (DMSO-def δ) : 0.86 (6Hf d, J=6.6Hz)f 3.21 (3H, s) , 3·26 (3Hf s) , 5.09. (1H, 7-pletf J=6.6Hz), 6.98 (lHf d, J=9.6Hz), 7.0-7.5 (4H, m) f 7·86 (lHf df J=9.6 Hz), 8.72 (lHf s)
Mass (ESI) : 406 (M+H)+, 428 (M+Na)+ 實施例2 Ο 1 N’-[6-氯-3-氰基- 5-(1-異丙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒阱 基）-2-吡阱基]-N，N-二甲基醯亞胺基甲醯胺（200毫克），3-氟 苯基二羥基硼酸（243毫克），肆三苯基膦鈀（20.1毫克）及碳 酸鈉（246毫克）於二氧己環（1〇毫升）及水（2毫升）之混合物於 90°C攪拌15小時。水及乙酸乙酯添加至反應混合物。有機 層經分離，及以硫酸鎂脫水。真空去除溶劑。殘餘物藉矽膠 管柱層析術純化，以正己烷與乙酸乙酯之混合物洗提。洗提 分經真空濃縮，獲得N’-[3 -氰基-6-(3 -氟苯基）-5-(1-異丙基 -6-酮基-1，6-二氫-3-嗒畊基）-2-吡阱基]-N，N-二甲基醯亞胺 基甲醯胺（100毫克），呈白色粉末。
-170- 200536545 ,3.26 5 Hz), ^ NMR (DMS〇-d6, δ) : 0.85 (6H, d, J=6.6 Hz) , 3.22 (3H, s) (3H, s), 5.09 (1H, 7-plet, J=6.6 Hz), 6.99 (1H, d, J=9. 7.0-7.5 (4H, m), 7.89 (1H, d, J=9.6 Hz), 8.73(1H, s) Mass (ESI) : 406 (M+H)% 428 (M+Na) +
•171-

Claims (1)

  1. 200536545 十、申請專利範圍： 1· 一種下式（I)表示之吡阱化合物，
    其中 R1爲氫或選擇性經取代之低碳烷基； X爲氫、鹵原子、經基、疏基、氰基或醯基；或 • 低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、低碳烷氧基、環（低碳） 院氧基、低碳硫基、芳氧基、芳硫基、胺基、芳基、雜環 基或雜環氧基，其各自選擇性經取代； Y爲氫、鹵原子、經基、疏基、氰基或醯基；或 低碳院基、低碳院氧基、低碳院硫基、胺基、芳基、或雜 芳基，其各自選擇性經取代；以及 Z爲芳基或雜芳基，其各自選擇性經取代； 或其鹽。 • 2 ·如申請專利範圍第1項之吡畊化合物，其中 R1爲氫或低碳烷基；以及 Y爲氫、趨基、低碳院氧基、氰基、酿基、或選擇性經 取代基之胺基； 或其鹽。 3.如申請專利範圍第2項之吡阱化合物，其中 R1爲低碳烷基； Y爲氣、fee基或一甲基亞硫院基胺基；以及 -172- 200536545 Z爲苯基、吡啶基或噻吩基，其各自選擇性經取代； 或其鹽。 4·如申請專利範圍第3項之吡阱化合物，其中 X爲氫、鹵原子、羥基、氰基、羧基、低碳烷基羰基、 低碳烷氧基羰基、低碳烷基亞磺醯基、低碳烷基磺醯基； 或其鹽。 5 ·如申請專利範圍第3項之吡畊化合物，其中 X爲低碳院基、低碳烯基、低碳炔基、低碳院氧基、環（低 > 碳）烷氧基、低碳烷硫基、胺基甲醯基、硫胺基甲醯基、芳 氧基、芳硫基、胺基、芳基、雜環基或雜環氧基，其各自 選擇性經取代； 或其鹽。 6·如申請專利範圍第3項之吡畊化合物，其中 Y爲氫或胺基；以及 Z爲苯基或噻吩基其選擇性經取代； 或其鹽。 - > 7 ·如申請專利範圍第6項之吡阱化合物，其中 X爲氫、氯、溴、羥基、氰基、甲基羰基、甲硫基、胺 基甲醯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、三唑基、 苯氧基、氟苯氧基、吡咯啶基氧基、苄基吡咯啶基氧基、 噻唑基、甲基噻唑基或苯基噻唑基； 或其鹽。 8 .如申請專利範圍第6項之吡畊化合物，其中 X爲胺基乙烯基、乙炔基或低碳烷氧基，其各自選擇性 -173- 200536545 經取代； 或其鹽。 9 ·如申請專利範圍第1項之吡畊化合物’其中 R1爲甲基、乙基或異丙基； X爲氫、氯、溴、經基、氰基、甲基鑛基、胺基甲醯基、 吡唑基、三唑基、甲基噻唑基、吡啶基甲基胺基、甲氧基 乙基胺基、呋喃基甲基胺基、環己基乙炔基、三氟甲基甲 氧基或丁氧基； > γ爲胺基；以及 Z爲苯基或氟苯基； 或其鹽。 io·如申請專利範圍第1項之吡哄化合物’其中 R1爲低碳烷基； X爲氫、胺基甲醯基或三唑基； Y爲胺基；以及 Z爲苯基； >或其鹽。 11.如申請專利範圍第1 0項之吡畊化合物，該化合物係選自 由下列組成之組群 Ϊ) 3 -胺基-6-(1-異丙基-酮|基-1，6 -二氣-3 -塔哄基）-5- 苯基-2 -吡畊羧醯胺 2) 6-(5-胺基-3-苯基-2-吡阱基）-2-異丙基-3 (2H)-嗒畊酮 3) 3-胺基-6-(1-乙基-6-酮基-1，6-二氫-3-嗒阱基）-5-苯 基-2-吡阱羧醯胺 -174- 200536545 4) 3 -胺基甲基-6-酮基-1，6 -二氫-3-嗒阱基-苯 基_2-吡阱羧醯胺 5) 6-(5-胺基-3-苯基-2-吡阱基）-2-甲基- 3(2H)-嗒畊酮 6) 6-(5-胺基-3-苯基-2-吡阱基）-2-乙基- 3(2H)-嗒畊酮 7) 6·[5 -胺基-3 -苯基-6-(1Η-1，2,4 -三唑-1-基）-2 -卩比明1 基]-2-異丙基_3(2H)-嗒阱酮 8) 6-[5 -胺基-3 -苯基-6-(1Η-1，2,4 -三唑-1-基）-2 -吡拼 基]-2-甲基-3(2H)-嗒畊酮 或其鹽。 12.—種製備下式（I)吡畊化合物之方法，
    其中R1、X、Y及Z各自係如如申請專利範圍第」項定義 或其鹽； 該方法包含 (1)以N-鹵丁二醯亞胺鹵化式（Id)化合物：
    其中R1、Y及Z各自如前文定義，或其鹽而獲得式（Ie)化 合物： 200536545
    (Ie) 其中R1、Y、Z及Hal各自係如前文定義，或其鹽， (2)式（V)化合物之吡阱環之形成=
    其中R1及Z各自係如前文定義或其鹽，該式（V)化合物係 以二步驟而由式（XVII)化合物製備：
    其中Z係如前文定義或其鹽， 該式（V)化合物與2,3_二胺基-2_丁烯二腈進行吡啶環之形 成， 而獲得式（If)化合物：
    (If) 其中R1及z各自係如前文定義或其鹽， (3)式（Ig)化合物： -176- 200536545
    R1 〇 (工g) 其中r1、x及z各自係如前文定義或其鹽， 與式（VI)化合物：
    (VI) 其中R4爲低碳烷基；或其鹽進行親核取代反應
    而獲得式（Ih)化合物：
    其中R1、R4、X及Z各自係如前文定義或其鹽， (4)式（VII)化合物
    (VII) 其中R1係如前文定義或其鹽，該式（VII)化合物係以三步 驟而由式（XXI)化合物製備： (XI) 200536545
    其中R1係如前文定義或其鹽， 式（VII)化合物與式（VIII)有機硼化合物： Z-BW2 (VIII) 其中Z係如前文定義；以及
    bw2爲二羥基硼酸之成分或其鹽反應， 而獲得式（Π)化合物：
    其中R1及Z各自係如前文定義或其鹽。 1 3 · —種醫藥組成物，包含如申請專利範圍第1項之化合物或 其醫藥上可接受之鹽混合醫藥上可接受之載劑。 1 4 · 一種治療或預防下列疾病之方法，該疾病係選自由憂鬱 症、癡呆、帕金森氏病、焦慮、疼痛、腦血管病（例如中風 等）、心臟衰竭；高血壓、血循環機能不全、復甦後心臟收 縮不全、心搏過緩、機電解離、血流力學萎陷、SIRS (系 統性發炎反應症候群）、多重器官衰竭、腎衰竭（腎機能不 全）、腎毒性、腎病、腎炎、水腫、肥胖、支氣管氣喘、痛 風、筒尿酸血症、嬰兒粹死症候群、免疫抑制、糖尿病、 潰瘍、胰炎、梅尼爾氏症候群、貧血、血液透析誘生低血 -178- 200536545 壓、便秘、缺血性腸病、腸阻塞、心肌梗塞、血栓、阻塞、 阻塞性動脈硬化、血栓靜脈炎、腦梗塞、暫時性缺血性發 作及心絞痛組成之組群，該方法包含對投予如申請專利範 圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽給予人類或動 物。 15·—種治療或預防下列疾病之方法，該疾病係選自由憂鬱 症、癡呆、帕金森氏病、焦慮、腦血管病及腦梗塞組成之 組群，該方法包含對投予如申請專利範圍第i項之化合物 或其醫藥上可接受之鹽給予人類或動物。 1 6 · —種如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之 鹽用作爲藥物之用途。 1 7 · —種如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之 鹽用作爲腺苷拮抗劑之用途。 1 8 · —種如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之 鹽用作爲A!接受體及A2接受體雙重拮抗劑之用途。 1 9 · 一種製備醫藥組成物之方法，該方法包含混合如申請專利 範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽與醫藥上可接 受之載劑。 2 〇 . —種·如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽用於製造藥物組成物之用途，該醫藥組成物係用於治 療腺苷拮抗劑對其具有治療有效性之疾病。 2 1. —種評估腺苷拮抗作用之方法，該方法包含使用如申請專 利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
    -179- 200536545 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： Μ 。 j \ \\ 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:
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