BR112016008593B1 - Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica e uso de um composto - Google Patents

Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica e uso de um composto Download PDF

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Michael John Bennett
Amogh Boloor
Stephen W. Kaldor
Juan Manuel Betancort
James Marvin Veal
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Abstract

INIBIDORES DE BROMODOMÍNIO. A presente invenção se refere a compostos de derivado heterocíclico substituído, composições compreendendo os ditos compostos, e o uso dos ditos compostos e composições para a regulação epigenética pela inibição de reconhecimento mediado por bromodomínio de regiões de acetil lisina de proteínas, tais como histonas. As ditas composições e métodos são úteis para o tratamento de câncer e doença neoplásica.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA
Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório US N° 61/893,133, depositado em 18 de outubro de 2013, e Pedido Provisório US N° 61/931,467, depositado em 24 de janeiro de 2014, os conteúdos dos quais são pelo presente documento incorporados por referência nas suas totalidades.
ANTECEDENTES
Uma necessidade existe na técnica de um tratamento eficaz de câncer e doença neoplásica.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
São proporcionados no presente documento compostos de derivado heterocíclico substituído e composições farmacêuticas compreendendo os ditos compostos. Os compostos e composições do assunto são úteis para a regulação epigenética pela inibição de reconhecimento mediado por bromodomínio de regiões de acetil lisina de proteínas, tais como histonas. Além disso, os compostos e composições do assunto são úteis para o tratamento de câncer, tal como carcinoma de linha média de tipo NUT, linfoma de Burkitt, câncer de próstata, câncer de mama, câncer de bexiga, câncer de pulmão e/ou melanoma e semelhantes. Os compostos de derivado heterocíclico substituído descritos no presente documento são baseados em isoquinolinonas e estruturas heterocíclicas relacionadas. As ditas isoquinolinonas e estruturas heterocíclicas relacionadas são substituídas na posição 4 com um grupo tal como uma arila, uma heteroarila e semelhantes, e no átomo de nitrogênio da isoquinolinona ou estrutura heterocíclica relacionada com um pequeno grupo alquila, tal como um grupo metila.
Uma modalidade proporciona um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
Figure img0001
em que, R2 é selecionado a partir de CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ou CD3; X5 é C-R5 ou N; X6 é C-R6 ou N; X7 é C-R7 ou N; X8 é C-R8 ou N; em que não mais de dois de X5, X6, X7, ou X8 podem ser N; R5 é hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila, em que cada R61 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; R6 é hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila, em que cada R61 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; R7 é hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila, em que cada R61 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; R8 é hidrogênio, halogênio, ou alquila;
Figure img0002
X2 é N ou C-R12, em que R12 é hidrogênio, halogênio, alquila, ou alcoxi; R13 é -Y-Z; Y é selecionado a partir de uma ligação, -CH2-, -CH(C1-C4 alquil)-; Z é selecionado a partir de -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, N 22 22 22 22 21 22 22 (R )SO2N(R )2, -CON(R )2, -N(R )CO2R , -N(R )CON(R )2, - N 22 21 21 22 22 22 21 (R )COR , -COR , -OC(O)N(R )2, -OSO2N(R )2, ou -N(R )SO3R ; X3 é N ou C-R14, em que R14 é hidrogênio, halogênio, -CN, alquila, cicloalquila, ou alcoxi; X4 é N ou C-R15, em que R15 é hidrogênio, halogênio, alquila, -CN, ou alcoxi; R16 é hidrogênio, halogênio, ou -W-X, em que W é uma ligação, -O-, -S-, ou -NH-, e X é selecionado a partir de alquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, alquinila, cicloalquilalquinila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; cada R21 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; e cada R22 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila.
Uma modalidade proporciona um composto da Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
Figure img0003
em que, R2 é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclilalquila, aralquila, ou heteroarilalquila; X6 é C-H ou N; X5 é C-R5 ou N; com a condição de que se X6 for N, então X5 é C-R5, e se X5 for N, então X6 é CH; R5 é hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila, em que cada R61 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; R6 é hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilalquilamino, alcoxi, -S-alquila, cicloalquilalcoxi, heterociclila, aralcoxi, heteroariloxi, ariloxi, alquiniloxi, ou -N(H)COalquila;
Figure img0004
X2 é N ou C-R12, em que R12 é hidrogênio, halogênio, alquila, ou alcoxi; R13 é -Y-Z; Y é selecionado a partir de uma ligação, -CH2-, ou -CH(C1- C4alquil)-; Z é selecionado a partir de -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, N 22 22 22 22 21 22 22 (R )SO2N(R )2, -CON(R )2, -N(R )CO2R , -N(R )CON(R )2, - N 22 21 21 22 22 22 21 (R )COR , -COR , -OC(O)N(R )2, -OSO2N(R )2, ou -N(R )SO3R ; X3 é N ou C-R14, em que R14 é hidrogênio, halogênio, -CN, alquila, cicloalquila, ou alcoxi; X4 é N ou C-R15, em que R15 é hidrogênio, halogênio, -CN, alquila, alcoxi, ariloxi, aralquiloxi, cicloalquilalquiloxi, heterocicliloxi, heteroarilalquiloxi, ou alquiniloxi; R16 é hidrogênio, halogênio, -N(H)COX, ou -W-X, em que W é uma ligação, -O-, -S-, ou -NH-, e X é selecionado a partir de alquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, alquinila, cicloalquilalquinila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; cada R21 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; e cada R22 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; e com a condição de que quando X6 é N, então R5 e R6 não são hidrogênio.
Uma modalidade proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Uma modalidade proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Uma modalidade proporciona um método de tratamento de câncer em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Uma modalidade proporciona um método de tratamento de câncer em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente um composto da Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA
Todas as publicações, patentes, e pedidos de patente mencionados neste relatório descritivo são no presente documento incorporados por referência na mesma extensão como se cada publicação, patente, ou pedido de patente individual fosse especificamente e individualmente indicado para ser incorporado por referência.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Como usado no presente documento e nas reivindicações anexas, as formas em singular “um,” “e,” e “a/o” incluem referências em plural a não ser que o contexto claramente dite de outro modo. Assim, por exemplo, a referência a “um agente” inclui uma pluralidade de tais agentes, e a referência a “a célula” inclui a referência a uma ou mais células (ou a uma pluralidade de células) e equivalentes das mesmas conhecidas aos técnicos no assunto, e assim por diante. Quando faixas são usadas no presente documento para propriedades físicas, tais como peso molecular, ou propriedades químicas, tais como fórmulas químicas, todas as combinações e subcombinações de faixas e modalidades específicas no mesmo são destinadas a serem incluídas. O termo “cerca de” ao se referir a um número ou uma faixa numérica significa que o número ou faixa numérica referida é uma aproximação dentro da variabilidade experimental (ou dentro do erro experimental estatístico), e assim o número ou faixa numérica pode variar entre 1 % e 15 % do número indicado ou faixa numérica. O termo “compreendendo” (e termos relacionados tais como “compreendem” ou “compreende” ou “que tem” ou “incluindo”) não é destinado a excluir que em outras certas modalidades, por exemplo, uma modalidade de qualquer composição do assunto, composição, método, ou processo, ou semelhantes, descrita no presente documento, pode “consistir em” ou “consistir essencialmente em” as características descritas.
Definições
Como usado no relatório descritivo e reivindicações anexas, a não ser que especificado ao contrário, os seguintes termos têm o significado indicado a seguir. “Amino” se refere ao radical -NH2. “Ciano” se refere ao radical -CN. “Nitro” se refere ao radical -NO2. “Oxa” se refere ao radical -O-. “Oxo” se refere ao radical =O. “Tioxo” se refere ao radical =S. “Imino” se refere ao radical =N-H. “Oximo” se refere ao radical =N-OH. “Hidrazino” se refere ao radical =N-NH2. “Alquila” se refere a um radical de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada consistindo unicamente em átomos de carbono e hidrogênio, não contendo insaturação, que tem de um a quinze átomos de carbono (por exemplo, C1-C15 alquila). Em certas modalidades, uma alquila compreende um a treze átomos de carbono (por exemplo, C1-C13 alquila). Em certas modalidades, uma alquila compreende um a oito átomos de carbono (por exemplo, C1-C8 alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende um a cinco átomos de carbono (por exemplo, C1-C5 alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende um a quatro átomos de carbono (por exemplo, C1-C4 alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende um a três átomos de carbono (por exemplo, C1-C3 alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende um a dois átomos de carbono (por exemplo, C1-C2 alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende um átomo de carbono (por exemplo, C1 alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende cinco a quinze átomos de carbono (por exemplo, C5C15 alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende cinco a oito átomos de carbono (por exemplo, C5-C8 alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende dois a cinco átomos de carbono (por exemplo, C2-C5 alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende três a cinco átomos de carbono (por exemplo, C3-C5 alquila). Em outras modalidades, a grupo alquila é selecionado a partir de metila, etila, 1-propila (n-propila), 1-metiletila (iso-propila), 1-butila (n-butila), 1-metilpropila (s-butila), 2-metilpropila (iso- butila), 1,1-dimetiletila (terc-butila), 1-pentila (n- pentila). A alquila é unida ao resto da molécula por uma ligação simples. A não ser que indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, um grupo alquila é opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanila, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)- N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tORa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tRa (onde t é 1 ou 2) e -S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2) onde cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), fluoroalquila, carbociclila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), carbociclilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), arila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), aralquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), heterociclila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), heterociclilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), heteroarila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), ou heteroarilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila). “Alcoxi” se refere a um radical ligado através de um átomo de oxigênio da fórmula -O-alquila, onde alquila é uma cadeia de alquila como definido acima. “Alquenila” se refere a um grupo de radical de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada consistindo unicamente em átomos de carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, e que tem de dois a doze átomos de carbono. Em certas modalidades, uma alquenila compreende dois a oito átomos de carbono. Em outras modalidades, uma alquenila compreende dois a quatro átomos de carbono. A alquenila é unida ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, etenila (isto é, vinila), prop-1-enila (isto é, alila), but-1-enila, pent-1-enila, penta-1,4-dienila, e semelhantes. A não ser que indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, um grupo alquenila é opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanila, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, Na a a a aa (R)2, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR , -OC(O)- N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tORa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tRa (onde t é 1 ou 2) e -S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2) onde cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), fluoroalquila, carbociclila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), carbociclilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), arila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), aralquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), heterociclila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), heterociclilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), heteroarila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), ou heteroarilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila). “Alquinila” se refere a um grupo de radical de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada consistindo unicamente em átomos de carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, que tem de dois a doze átomos de carbono. Em certas modalidades, uma alquinila compreende dois a oito átomos de carbono. Em outras modalidades, uma alquinila tem dois a quatro átomos de carbono. A alquinila é unida ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila, e semelhantes. A não ser que indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, um grupo alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanila, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, N a a a a aa (R)2, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR , -OC(O)- N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tORa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tRa (onde t é 1 ou 2) e -S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2) onde cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), fluoroalquila, carbociclila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), carbociclilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), arila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), aralquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), heterociclila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), heterociclilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), heteroarila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), ou heteroarilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila). “Alquileno” ou “cadeia de alquileno” se refere a uma cadeia de hidrocarboneto divalente linear ou ramificada ligando o resto da molécula a um grupo de radical, consistindo unicamente em carbono e hidrogênio, não contendo insaturação e que tem de um a doze átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno, e semelhantes. A cadeia de alquileno é unida ao resto da molécula através de uma ligação simples e ao grupo de radical através de uma ligação simples. Os pontos de união da cadeia de alquileno ao resto da molécula e ao grupo de radical podem ser através de um carbono na cadeia de alquileno ou através de quaisquer dois carbonos dentro da cadeia. Em certas modalidades, um alquileno compreende um a oito átomos de carbono (por exemplo, C1-C8 alquileno). Em outras modalidades, um alquileno compreende um a cinco átomos de carbono (por exemplo, C1-C5 alquileno). Em outras modalidades, um alquileno compreende um a quatro átomos de carbono (por exemplo, C1-C4 alquileno). Em outras modalidades, um alquileno compreende um a três átomos de carbono (por exemplo, C1-C3 alquileno). Em outras modalidades, um alquileno compreende um a dois átomos de carbono (por exemplo, C1-C2 alquileno). Em outras modalidades, um alquileno compreende um átomo de carbono (por exemplo, C1 alquileno). Em outras modalidades, um alquileno compreende cinco a oito átomos de carbono (por exemplo, C5-C8 alquileno). Em outras modalidades, um alquileno compreende dois a cinco átomos de carbono (por exemplo, C2-C5 alquileno). Em outras modalidades, um alquileno compreende três a cinco átomos de carbono (por exemplo, C3-C5 alquileno). A não ser que indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, uma cadeia de alquileno é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanila, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, N a a a a aa (R)2, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR , -OC(O)- N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tORa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tRa (onde t é 1 ou 2) e -S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2) onde cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), fluoroalquila, carbociclila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), carbociclilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), arila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), aralquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), heterociclila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), heterociclilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), heteroarila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), ou heteroarilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila). “Alquinileno” ou “cadeia de alquinileno” se refere a uma cadeia de hidrocarboneto divalente linear ou ramificada ligando o resto da molécula a um grupo de radical, consistindo unicamente em carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono e que tem de dois a doze átomos de carbono. A cadeia de alquinileno é unida ao resto da molécula através de uma ligação simples e ao grupo de radical através de uma ligação simples. Em certas modalidades, um alquinileno compreende dois a oito átomos de carbono (por exemplo, C2-C8 alquinileno). Em outras modalidades, um alquinileno compreende dois a cinco átomos de carbono (por exemplo, C2-C5 alquinileno). Em outras modalidades, um alquinileno compreende dois a quatro átomos de carbono (por exemplo, C2-C4 alquinileno). Em outras modalidades, um alquinileno compreende dois a três átomos de carbono (por exemplo, C2-C3 alquinileno). Em outras modalidades, um alquinileno compreende dois átomos de carbono (por exemplo, C2 alquinileno). Em outras modalidades, um alquinileno compreende cinco a oito átomos de carbono (por exemplo, C5-C8 alquinileno). Em outras modalidades, um alquinileno compreende dois a cinco átomos de carbono (por exemplo, C2-C5 alquinileno). Em outras modalidades, um alquinileno compreende três a cinco átomos de carbono (por exemplo, C3-C5 alquinileno). A não ser que indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, uma cadeia de alquinileno é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanila, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, N a a a a aa (R)2, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR , -OC(O)- N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tORa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tRa (onde t é 1 ou 2) e -S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2) onde cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), fluoroalquila, carbociclila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), carbociclilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), arila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), aralquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), heterociclila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), heterociclilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), heteroarila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), ou heteroarilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila). “Arila” se refere a um radical derivado de um sistema de anel de hidrocarboneto monocíclico ou multicíclico aromático por meio da remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono do anel. O sistema de anel de hidrocarboneto monocíclico ou multicíclico aromático contém somente hidrogênio e carbono de cinco a dezoito átomos de carbono, onde pelo menos um dos anéis no sistema de anel é completamente insaturado, isto é, contém um sistema de π- elétron (4n+2) deslocalizado cíclico de acordo com a teoria de Hückel. O sistema de anel do qual os grupos arila são derivados incluem, mas não são limitados a, grupos tais como benzeno, fluoreno, indano, indene, tetralina e naftaleno. A não ser que indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, o termo “arila” ou o prefixo “ar-“ (tal como em “aralquila”) pretende incluir radicais arila opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, alquenila, alquinila, halo, fluoroalquila, ciano, nitro, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, aralquenila opcionalmente substituída, aralquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroarilalquila opcionalmente ba b a b a substituída, -R-OR, -R -OC(O)-R, -R -OC(O)-OR, R b a ba b a b a - OC(O)-N(R)2, -R -N(R)2, -R -C(O)R , -R -C(O)OR , Rb a bc a ba a - C(O)N(R)2, -R -O-R -C(O)N(R)2, -R -N(R)C(O)OR , Rba aba a b a - N(R)C(O)R , -R -N(R)S(O)tR (onde t é 1 ou 2), -R -S(O)tR (onde t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tORa (onde t é 1 ou 2) e -Rb-S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), onde cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), fluoroalquila, cicloalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), cicloalquilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), arila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), aralquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), heterociclila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), heterociclilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), heteroarila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), ou heteroarilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), cada Rb é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia de alquenileno ou alquileno linear ou ramificada, e Rc é uma cadeia de alquenileno ou alquileno linear ou ramificada, e onde cada um dos substituintes acima é não substituído a não ser que de outro modo indicado. “Aralquila” se refere a um radical da fórmula -Rc-arila onde Rc é uma cadeia de alquileno como definido acima, por exemplo, metileno, etileno, e semelhantes. A parte de cadeia de alquileno do radical aralquila é opcionalmente substituída como descrito acima por uma cadeia de alquileno. A parte arila do radical aralquila é opcionalmente substituída como descrito acima por um grupo arila. “Aralquenila” se refere a um radical da fórmula - Rd-arila onde Rd é uma cadeia de alquenileno como definido acima. A parte arila do radical aralquenila é opcionalmente substituída como descrito acima por um grupo arila. A parte de cadeia de alquenileno do radical aralquenila é opcionalmente substituída como definido acima por um grupo alquenileno. “Aralquinila” se refere a um radical da fórmula -Re-arila, onde Re é uma cadeia de alquinileno como definido acima. A parte arila do radical aralquinila é opcionalmente substituída como descrito acima por um grupo arila. A parte de cadeia de alquinileno do radical aralquinila é opcionalmente substituída como definido acima por uma cadeia de alquinileno. “Aralcoxi” se refere a um radical ligado através de um átomo de oxigênio da fórmula -O-Rc-arila onde Rc é uma cadeia de alquileno como definido acima, por exemplo, metileno, etileno, e semelhantes. A parte de cadeia de alquileno do radical aralquila é opcionalmente substituída como descrito acima por uma cadeia de alquileno. A parte arila do radical aralquila é opcionalmente substituída como descrito acima por um grupo arila. “Carbociclila” se refere a um radical de hidrocarboneto monocíclico ou policíclico não-aromático estável consistindo unicamente em átomos de carbono e hidrogênio, que inclui sistemas de anel fusionado ou unido por ponte, que têm de três a quinze átomos de carbono. Em certas modalidades, uma carbociclila compreende três a dez átomos de carbono. Em outras modalidades, uma carbociclila compreende cinco a sete átomos de carbono. A carbociclila é unida ao resto da molécula por uma ligação simples. A carbociclila pode ser saturada, (isto é, contendo ligações simples C-C somente) ou insaturada (isto é, contendo um ou mais ligações duplas ou ligações triplas). Um radical carbociclila completamente saturado é também denominado como “cicloalquila.” Exemplos de cicloalquilas monocíclicas incluem, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, e ciclooctila. Uma carbociclila insaturada é também denominada como “cicloalquenila.” Exemplos de cicloalquenilas monocíclicas incluem, por exemplo, ciclopentenila, ciclohexenila, cicloheptenila, e ciclooctenila. Radicais carbociclila policíclicos incluem, por exemplo, adamantila, norbornila (isto é, biciclo[2.2.1]heptanila), norbornenila, decalinila, 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanila, e semelhantes. A não ser que de outro modo indicado especificamente no relatório descritivo, o termo “carbociclila” pretende incluir radicais carbociclila que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, alquenila, alquinila, halo, fluoroalquila, oxo, tioxo, ciano, nitro, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, aralquenila opcionalmente substituída, aralquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroarilalquila opcionalmente substituída, -Rb-ORa, R b a b a b a ba - OC(O)-R , -R -OC(O)-OR , -R -OC(O)-N(R)2, -R -N(R)2, Rb a b a b a bc a - C(O)R, -R -C(O)OR, -R -C(O)N(R)2, -R -O-R -C(O)N(R)2, Rba aba aba a - N(R)C(O)OR , -R -N(R)C(O)R , -R -N(R)S(O)tR (onde t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tORa (onde t é 1 ou 2) e -Rb-S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), onde cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), fluoroalquila, cicloalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), cicloalquilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), arila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), aralquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), heterociclila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), heterociclilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), heteroarila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), ou heteroarilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), cada Rb é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia de alquenileno ou alquileno linear ou ramificada, e Rc é uma cadeia de alquenileno ou alquileno linear ou ramificada, e onde cada um dos substituintes acima é não substituído a não ser que de outro modo indicado. “Carbociclilalquila” se refere a um radical da fórmula - Rc-carbociclila onde Rc é uma cadeia de alquileno como definido acima. A cadeia de alquileno e o radical carbociclila são opcionalmente substituídos como definido acima. “Carbociclilalcoxi” se refere a um radical ligado através de um átomo de oxigênio da fórmula -O-Rc-carbociclila onde Rc é uma cadeia de alquileno como definido acima. A cadeia de alquileno e o radical carbociclila são opcionalmente substituídos como definido acima. “Carbociclilalquinila” se refere a um radical da fórmula -Rc-carbociclila, onde Rc é uma cadeia de alquinileno como definido acima. A carbociclila parte do radical carbociclilalquinila é opcionalmente substituída como descrito acima por um grupo carbociclila. Em algumas modalidades o grupo carbociclila é um grupo cicloalquila. A parte de cadeia de alquinileno do radical carbociclilalquinila é opcionalmente substituída como definido acima por uma cadeia de alquinileno. Como usado no presente documento, “bioisóstero de ácido carboxílico” se refere a um grupo ou fração funcional que exibe propriedades físicas, biológicas e/ou químicas similares como uma fração de ácido carboxílico. Exemplos de bioisósteros de ácido carboxílico incluem,
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“Halo” ou “halogênio” se refere a substituintes de bromo, cloro, fluoro ou iodo. “Fluoroalquila” se refere a um radical alquila, como definido acima, que é substituído por um ou mais radicais de fluoro, como definido acima, por exemplo, trifluorometila, difluorometila, fluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 1-fluorometil-2-fluoroetila, e semelhantes. A parte alquila do radical fluoroalquila pode ser opcionalmente substituída como definido acima por um grupo alquila. “Heterociclila” se refere a um radical de anel não aromático estável de 3- a 18-membros que compreende dois a doze átomos de carbono e de um a seis heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. A não ser que indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, o radical heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas de anel fusionado ou unido por ponte. Os heteroátomos no radical heterociclila podem ser opcionalmente oxidados. Um ou mais átomos de nitrogênio, se presente, são opcionalmente quaternizados. O radical heterociclila é parcialmente ou completamente saturado. A heterociclila pode ser unida ao resto da molécula através de qualquer átomo do(s) anel(éis). Exemplos de tais radicais heterociclila incluem, mas não são limitados a, dioxolanila, tienil[1,3]ditianila, decahidroisoquinolila, imidazolinila, imidazolidinila, isotiazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, octahidroindolila, octahidroisoindolila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinila, oxazolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-piperidonila, pirrolidinila, pirazolidinila, quinuclidinila, tiazolidinila, tetrahidrofurila, tritianila, tetrahidropiranila, tiomorfolinila, tiamorfolinila, 1-oxo-tiomorfolinila, e 1,1-dioxo-tiomorfolinila. A não ser que indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, o termo “heterociclila” pretende incluir radicais heterociclila como definido acima que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de alquila, alquenila, alquinila, halo, fluoroalquila, oxo, tioxo, ciano, nitro, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, aralquenila opcionalmente substituída, aralquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroarilalquila opcionalmente substituída, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, R b a b a ba b a - OC(O)-OR , -R -OC(O)-N(R)2, -R -N(R)2, -R -C(O)R , Rb a b a bc a - C(O)OR , -R -C(O)N(R)2, -R -O-R -C(O)N(R)2, R ba aba aba a - N(R)C(O)OR , -R -N(R)C(O)R , -R -N(R)S(O)tR (onde t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tORa (onde t é 1 ou 2) e -Rb-S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), onde cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), fluoroalquila, cicloalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), cicloalquilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), arila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), aralquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), heterociclila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), heterociclilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), heteroarila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), ou heteroarilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), cada Rb é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia de alquenileno ou alquileno linear ou ramificada, e Rc é uma cadeia de alquenileno ou alquileno linear ou ramificada, e onde cada um dos substituintes acima é não substituído a não ser que de outro modo indicado. “N-heterociclila” ou “heterociclila unida a N” se refere a um radical heterociclila como definido acima contendo pelo menos um nitrogênio e onde o ponto de união do radical heterociclila ao resto da molécula é através de um átomo de nitrogênio no radical heterociclila. Um radical N-heterociclila é opcionalmente substituído como descrito acima para radicais heterociclila. Exemplos de tais radicais N-heterociclila incluem, mas não são limitados a, 1- morfolinila, 1-piperidinila, 1-piperazinila, 1-pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolinila, e imidazolidinila. “C-heterociclila” ou “heterociclila unida a C” se refere a um radical heterociclila como definido acima contendo pelo menos um heteroátomo e onde o ponto de união do radical heterociclila ao resto da molécula é através de um átomo de carbono no radical heterociclila. Um radical C-heterociclila é opcionalmente substituído como descrito acima para radicais heterociclila. Exemplos de tais radicais C-heterociclila incluem, mas não são limitados a, 2-morfolinila, 2- ou 3- ou 4-piperidinila, 2-piperazinila, 2- ou 3-pirrolidinila, e semelhantes. “Heterociclilalquila” se refere a um radical da fórmula -Rc-heterociclila onde Rc é uma cadeia de alquileno como definido acima. Se a heterociclila for uma heterociclila contendo nitrogênio, a heterociclila é opcionalmente unida ao radical alquila no átomo de nitrogênio. A cadeia de alquileno do radical heterociclilalquila é opcionalmente substituída como definido acima por uma cadeia de alquileno. A parte heterociclila do radical heterociclilalquila é opcionalmente substituída como definido acima por um grupo heterociclila. “Heterociclilalcoxi” se refere a um radical ligado através de um átomo de oxigênio da fórmula -O- Rc-heterociclila onde Rc é uma cadeia de alquileno como definido acima. Se a heterociclila for uma heterociclila contendo nitrogênio, a heterociclila é opcionalmente unida ao radical alquila no átomo de nitrogênio. A cadeia de alquileno do radical heterociclilalcoxi é opcionalmente substituída como definido acima por uma cadeia de alquileno. A parte heterociclila do radical heterociclilalcoxi é opcionalmente substituída como definido acima por um grupo heterociclila. “Heteroarila” se refere a um radical derivado de um radical de anel aromático de 3 a 18 membros que compreende dois a dezessete átomos de carbono e de um a seis heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Como usado no presente documento, o radical heteroarila pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, em que pelo menos um dos anéis no sistema de anel é completamente insaturado, isto é, contém um sistema de n-elétron (4n+2) deslocalizado cíclico de acordo com a teoria de Hückel. Heteroarila inclui sistemas de anel fusionado ou unido por ponte. O(s) heteroátomo(s) no radical heteroarila é opcionalmente oxidado. Um ou mais átomos de nitrogênio, se presente, são opcionalmente quaternizados. A heteroarila é unida ao resto da molécula através de qualquer átomo do(s) anel(éis). Exemplos de heteroarilas incluem, mas não são limitados a, azepinila, acridinila, benzimidazolila, benzindolila, 1,3-benzodioxolila, benzofuranila, benzooxazolila, benzo[d]tiazolila, benzotiadiazolila, benzo[b][1,4]dioxepinila, benzo[b][1,4]oxazinila, 1,4-benzodioxanila, benzonaftofuranila, benzoxazolila, benzodioxolila, benzodioxinila, benzopiranila, benzopiranonila, benzofuranila, benzofuranonila, benzotienila (benzotiofenila), benzotieno[3,2-d]pirimidinila, benzotriazolila, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinila, carbazolila, cinolinila, ciclopenta[d]pirimidinila, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinila, 5,6-dihidrobenzo[h]quinazolinila, 5,6-dihidrobenzo[h]cinolinila, 6,7-dihidro-5H- benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazinila, dibenzofuranila, dibenzotiofenila, furanila, furanonila, furo[3,2-c]piridinila, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]pirimidinila, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]piridazinila, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]piridinila, isotiazolila, imidazolila, indazolila, indolila, indazolila, isoindolila, indolinila, isoindolinila, isoquinolila, indolizinila, isoxazolila, 5,8-metano-5,6,7,8-tetrahidroquinazolinila, naftiridinila, 1,6-naftiridinonila, oxadiazolila, 2-oxoazepinila, oxazolila, oxiranila, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-octahidrobenzo[h]quinazolinila, 1-fenil-1H-pirrolila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, pirrolila, pirazolila, pirazolo[3,4-d]pirimidinila, piridinila, pirido[3,2-d]pirimidinila, pirido[3,4-d]pirimidinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, pirrolila, quinazolinila, quinoxalinila, quinolinila, isoquinolinila, tetrahidroquinolinila, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolinila, 5,6,7,8-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinila, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinila , 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,5-c]piridazinila, tiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, triazinila, tieno[2,3-d]pirimidinila, tieno[3,2-d]pirimidinila, tieno[2,3-c]pridinila, e tiofenila (isto é, tienila). A não ser que indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, o termo “heteroarila” pretende incluir radicais heteroarila como definido acima que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de alquila, alquenila, alquinila, halo, fluoroalquila, haloalquenila, haloalquinila, oxo, tioxo, ciano, nitro, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, aralquenila opcionalmente substituída, aralquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, carbociclilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroarilalquila opcionalmente ba b a b a substituída, -R-OR, -R -OC(O)-R, -R -OC(O)-OR, Rb a ba b a b a - OC(O)-N(R)2, -R -N(R)2, -R -C(O)R , -R -C(O)OR , Rb a bc a ba a - C(O)N(R)2, -R -O-R -C(O)N(R)2, -R -N(R)C(O)OR , Rba aba a b a - N(R)C(O)R , -R -N(R)S(O)tR (onde t é 1 ou 2), -R -S(O)tR (onde t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tORa (onde t é 1 ou 2) e -Rb-S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), onde cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), fluoroalquila, cicloalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), cicloalquilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), arila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), aralquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), heterociclila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), heterociclilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), heteroarila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), ou heteroarilalquila (opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, metoxi, ou trifluorometila), cada Rb é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia de alquenileno ou alquileno linear ou ramificada, e Rc é uma cadeia de alquenileno ou alquileno linear ou ramificada, e onde cada um dos substituintes acima é não substituído a não ser que de outro modo indicado. “N-heteroarila” se refere a uma radical heteroarila como definido acima contendo pelo menos um nitrogênio e onde o ponto de união do radical heteroarila ao resto da molécula é através de um átomo de nitrogênio no radical heteroarila. Um radical N-heteroarila é opcionalmente substituído como descrito acima para radicais heteroarila. “C-heteroarila” se refere a uma radical heteroarila como definido acima e onde o ponto de união do radical heteroarila ao resto da molécula é através de um átomo de carbono no radical heteroarila. Um radical C-heteroarila é opcionalmente substituído como descrito acima para radicais heteroarila. “Heteroarilalquila” se refere a um radical da fórmula - Rc-heteroarila, onde Rc é uma cadeia de alquileno como definido acima. Se a heteroarila for uma heteroarila contendo nitrogênio, a heteroarila é opcionalmente unida ao radical alquila no átomo de nitrogênio. A cadeia de alquileno do radical heteroarilalquila é opcionalmente substituída como definido acima por uma cadeia de alquileno. A heteroarila parte do radical heteroarilalquila é opcionalmente substituída como definido acima por um grupo heteroarila. “Heteroarilalcoxi” se refere a um radical ligado através de um átomo de oxigênio da fórmula -O-Rc-heteroarila, onde Rc é uma cadeia de alquileno como definido acima. Se a heteroarila for uma heteroarila contendo nitrogênio, a heteroarila é opcionalmente unida ao radical alquila no átomo de nitrogênio. A cadeia de alquileno do radical heteroarilalcoxi é opcionalmente substituída como definido acima por uma cadeia de alquileno. A parte heteroarila do radical heteroarilalcoxi é opcionalmente substituída como definido acima por um grupo heteroarila.
Os compostos revelados no presente documento podem conter um ou mais centros assimétricos e podem assim dar lugar a enantiômeros, diastereômeros, e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidos, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)-. A não ser que indicado de outro modo, é pretendido que todas as formas estereoisoméricas dos compostos revelados no presente documento sejam contempladas por esta revelação. Quando os compostos descritos no presente documento contêm ligações duplas de alceno, e a não ser que especificado de outro modo, é pretendido que esta revelação inclua ambos os isômeros geométricos E e Z (por exemplo, cis ou trans.) De modo similar, todos os isômeros possíveis, bem como suas formas racêmicas e opticamente puras, e todas as formas tautoméricas também se pretende que sejam incluídas. O termo “isômero geométrico” se refere a isômeros geométricos E ou Z (por exemplo, cis ou trans) de uma ligação dupla de alceno. O termo “isômero posicional” se refere a isômeros estruturais ao redor de um anel central, tais como isômeros orto-, meta-, e para- ao redor de um anel benzeno.
Um “tautômero” se refere a uma molécula em que um deslocamento de próton de um átomo de uma molécula a outro átomo da mesma molécula é possível. Os compostos apresentados no presente documento podem, em certas modalidades, existir como tautômeros. Em circunstâncias onde a tautomerização é possível, um equilíbrio químico dos tautômeros existirá. A proporção exata dos tautômeros depende de diversos fatores, incluindo estado físico, temperatura, solvente, e pH. Alguns exemplos de equilíbrio tautomérico incluem:
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“Opcional” ou “opcionalmente” significa que um evento ou circunstância subsequentemente descrito pode ou pode não ocorrer e que a descrição inclui casos quando o evento ou circunstância ocorre e casos em que não ocorre. Por exemplo, “arila opcionalmente substituída” significa que o radical arila pode ou pode não ser substituído e que a descrição inclui ambos os radicais arila substituídos e radicais arila que não têm substituição. “Sal farmaceuticamente aceitável” inclui ambos os sais de adição de ácido e base. Um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos de derivado heterocíclico substituído descritos no presente documento é destinado a abranger qualquer e todas as formas de sal farmaceuticamente adequadas. Sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos dos compostos descritos no presente documento são sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis. “Sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável” se refere àqueles sais que retêm a eficácia biológica e propriedades das bases livres, que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis, e que são formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido iodídrico, ácido fluorídrico, ácido fosforoso, e semelhantes. Também estão incluídos sais que são formados com ácidos orgânicos tais como a ácidos alifáticos mono e dicarboxílicos, ácidos alcanoicos fenil-substituídos, ácidos hidroxi alcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfônicos alifáticos e aromáticos, etc. e incluem, por exemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico, e semelhantes. Sais exemplares assim incluem sulfatos, pirossulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, nitratos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, caprilatos, isobutiratos, oxalatos, malonatos, suberatos de succinato, sebacatos, fumaratos, maleatos, mandelatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, ftalatos, benzenossulfonatos, toluenosulfonatos, fenilacetatos, citratos, lactatos, malatos, tartratos, metanossulfonatos, e semelhantes. Também são contemplados sais de aminoácidos, tais como arginatos, gluconatos, e galacturonatos (ver, por exemplo, Berge S.M. et al., “Pharmaceutical Salts,” Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)). Sais de adição de ácido dos compostos básicos podem ser preparados por meio do contato das formas de base livre com uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir o sal de acordo com métodos e técnicas com os quais um técnico no assunto está familiazado. “Sal de adição de base farmaceuticamente aceitável” se refere a aqueles sais que retêm a eficácia biológica e propriedades dos ácidos livres, que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Estes sais são preparados a partir de adição de uma base inorgânica ou uma base orgânica ao ácido livre. Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com metais ou aminas, tais como metais alcalinos e alcalino-terrosos ou aminas orgânicas. Sais derivados de bases inorgânicas incluem, mas não são limitados a, sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e semelhantes. Sais derivados de bases orgânicas incluem, mas não são limitados a, sais de aminas primária, secundária, e terciária, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de troca iônica básicas, por exemplo, resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, N,N-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, etilenodianilina, N-metilglucamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, poliamina e semelhantes. Ver Berge et al., supra.
Como usado no presente documento, “tratamento” ou “tratar,” ou “paliar” ou “melhorar” são usados de modo intercambiável no presente documento. Estes termos se referem a uma abordagem para obter resultados benéficos ou desejados incluindo, mas não limitado a benefício terapêutico e/ou um benefício profilático. Por “benefício terapêutico” é entendido erradicação ou melhora do transtorno subjacente sendo tratado. Também, um benefício terapêutico é alcançado com a erradicação ou melhora de um ou mais dos sintomas fisiológicos associados com o transtorno subjacente tal que uma melhora é observada no paciente, não obstante, o paciente pode ainda ser afligido com o transtorno subjacente. Para benefício profilático, as composições podem ser administradas a um paciente em risco de desenvolver uma doença particular, ou a um paciente que relata um ou mais dos sintomas fisiológicos de uma doença, mesmo embora um diagnóstico desta doença pode não ter sido feito. “Pró-fármaco” se entende como indicando um composto que pode ser convertido sob condições fisiológicas ou por solvólise a um composto biologicamente ativo descrito no presente documento. Assim, o termo “pró-fármaco” se refere a um precursor de um composto biologicamente ativo que é farmaceuticamente aceitável. Um pró-fármaco pode ser inativo quando administrado a um indivíduo, mas é convertido in vivo a um composto ativo, por exemplo, por meio de hidrólise. O composto de pró-fármaco com frequência oferece vantagens de solubilidade, compatibilidade de tecido ou liberação retardada em um organismo de mamífero (ver, por exemplo, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam).
Uma discussão de pró-fármacos é proporcionada em Higuchi, T., et al., “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987.
O termo “pró-fármaco” também significa que inclui quaisquer carreadores covalentemente ligados, que liberam o composto ativo in vivo quando tal pró-fármaco é administrado a um indivíduo mamífero. Os pró-fármacos de um composto ativo, como descrito no presente documento, podem ser preparados por meio da modificação de grupos funcionais presentes no composto ativo de tal modo que as modificações são clivadas, em manipulação de rotina ou in vivo, ao composto ativo parental. Os pró-fármacos incluem compostos em que um grupo hidroxi, amino ou mercapto é ligado a qualquer grupo que, quando o pró-fármaco do composto ativo é administrado a um indivíduo mamífero, cliva para formar um grupo hidroxi livre, amino livre ou mercapto livre, respectivamente. Exemplos de pró-fármacos incluem, mas não são limitados a, derivados de acetato, formato e benzoato de grupos funcionais de álcool ou amina nos compostos ativos e semelhantes.
A não ser que de outro modo indicado, as estruturas representadas no presente documento são destinadas a incluir compostos que diferem somente na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, os compostos que têm as presentes estruturas exceto para a substituição de um hidrogênio por um deutério ou trítio, ou a substituição de um carbono por carbono enriquecido com 13C- ou 14C- estão dentro do escopo da presente revelação.
Os compostos da presente revelação opcionalmente contêm proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais átomos que constituem tais compostos. Por exemplo, os compostos podem ser marcados com isótopos, tais como, por exemplo, deutério (2H), trítio (3H), iodo-125 (125I) ou carbono-14 (14C). A substituição isotópica com 2H, 11C, 13C, 14C 15C 12N 13N 15N 16N 16O 17O 14F 15F 16F 17F 18F 33S C, C, N, N, N, N, O, O, F, F, F, F, F, S, Q A Q c Q r Q c -yi r7O Q-I IOC 34 35 36 35 37 79 81 125 S, S, S, Cl, Cl, Br, Br, I são todas contempladas. Todas as variações isotópicas dos compostos da presente invenção, sejam radioativas ou não, estão abrangidas dentro do escopo da presente invenção.
Em certas modalidades, os compostos revelados no presente documento têm alguns ou todos os átomos de 1H substituídos com átomos de 2H. Os métodos de síntese para compostos contendo deutério de derivado heterocíclico substituído são conhecidos na técnica e incluem, por meio de exemplo não limitativo somente, os seguintes métodos de síntese.
Materiais de partida deuterados estão prontamente disponíveis e são submetidos aos métodos de síntese descritos no presente documento para proporcionar a síntese dos compostos contendo deutério de derivado heterocíclico substituído. Grandes números de reagentes contendo deutério e blocos de construção estão disponíveis comercialmente junto a vendedores de produtos químicos, tais como Aldrich Chemical Co.
Reagentes de transferência de deutério adequados para uso em reações de substituição nucleofílica, tais como iodometano-d3 (CD3I), estão prontamente disponíveis e podem ser utilizados para transferir um átomo de carbono substituído por deutério sob condições de reação de substituição nucleofílica ao substrato de reação. O uso de CD3I é ilustrado, por meio de exemplo somente, nos esquemas de reação a seguir.
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Reagentes de transferência de deutério, tais como deuterida de alumínio e lítio (LiAlD4), são utilizados para transferir deutério sob condições de redução ao substrato de reação. O uso de LiAlD4 é ilustrado, por meio de exemplo somente, nos esquemas de reação a seguir. XO2H L iAlD<. DyD R R"OH
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Gás deutério e catalisador de paládio são utilizados para reduzir ligações carbono-carbono insaturadas e para realizar uma substituição redutora de ligações carbono- halogênio de arila como ilustrado, por meio de exemplo somente, nos esquemas de reação a seguir.
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Em uma modalidade, os compostos revelados no presente documento contêm um átomo de deutério. Em uma outra
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modalidade, os compostos revelados no presente documento contêm dois átomos de deutério. Em uma outra modalidade, os compostos revelados no presente documento contêm três átomos de deutério. Em uma outra modalidade, os compostos revelados no presente documento contêm quatro átomos de deutério. Em uma outra modalidade, os compostos revelados no presente documento contêm cinco átomos de deutério. Em uma outra modalidade, os compostos revelados no presente documento contêm seis átomos de deutério. Em uma outra modalidade, os compostos revelados no presente documento contêm mais de seis átomos de deutério. Em uma outra modalidade, o composto revelado no presente documento é completamente substituído com átomos de deutério e não contém átomos de hidrogênio 1H não permutáveis. Em uma modalidade, o nível de incorporação de deutério é determinado por métodos de síntese em que um bloco de construção sintético deuterado é usado como um material de partida.
Compostos de Derivado Heterocíclico Substituído
Os compostos de derivado heterocíclico substituído são descritos no presente documento os quais são inibidores de bromodomínio. Estes compostos, e composições compreendendo estes compostos, são úteis para o tratamento de câncer e doença neoplásica. Os compostos descritos no presente documento podem, portanto, ser úteis para tratar carcinoma de linha média de tipo NUT, linfoma de Burkitt, câncer de próstata, câncer de mama, câncer de bexiga, câncer de pulmão e/ou melanoma e semelhantes.
Uma modalidade proporciona um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
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(I) em que, R2 é selecionado a partir de CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ou CD3; X5 é C-R5 ou N; X6 é C-R6 ou N; X7 é C-R7 ou N; X8 é C-R8 ou N; em que não mais de dois de X5, X6, X7, ou X8 podem ser N; R5 é hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila, em que cada R61 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; R6 é hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila, em que cada R61 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; R7 é hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila, em que cada R61 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; R8 é hidrogênio, halogênio, ou alquila;
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X2 é N ou C-R12, em que R12 é hidrogênio, halogênio, alquila, ou alcoxi; R13 é -Y-Z; Y é selecionado a partir de uma ligação, -CH2-, -CH(C1-C4 alquil)-; Z é selecionado a partir de -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, N 22 22 22 22 21 22 22 (R )SO2N(R )2, -CON(R )2, -N(R )CO2R , -N(R )CON(R )2, - N 22 21 21 22 22 22 21 (R )COR , -COR , -OC(O)N(R )2, -OSO2N(R )2, ou -N(R )SO3R ; X3 é N ou C-R14, em que R14 é hidrogênio, halogênio, -CN, alquila, cicloalquila, ou alcoxi; X4 é N ou C-R15, em que R15 é hidrogênio, halogênio, alquila, -CN, ou alcoxi; R16 é hidrogênio, halogênio, ou -W-X, em que W é uma ligação, -O-, -S-, ou -NH-, e X é selecionado a partir de alquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, alquinila, cicloalquilalquinila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; cada R21 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; e cada R22 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (I), em que R2 é CH3. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (I), em que R2 é CD3. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (I), em que X5 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (I), em que X6 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (I), em que X7 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (I), em que X8 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (I), em que nenhum de X5, X6, X7, ou X8 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (I), em que R5 e R8 são hidrogênio. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (I), em que R5, R6, R7 eR8 são hidrogênio. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (I), em que R7 é um halogênio. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (I), em que R6 é um halogênio. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (I), em que R6 é uma heteroarila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (I), em que R6 é uma arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (I), em que R6 é uma alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (I), em que R6 é uma arila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (I), em que Y é uma ligação. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (I), em que Y é um -CH2-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (I), em que Z é -SO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (I), em que Z é -N(R22)SO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (I), em que Z é - SO2N(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (I), em que Z é -N(R22)SO2N(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (I), em que Z é -CON(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (I), em que Z é -N(R22)CO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (I), em que Z é -N(R22)CON(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (I), em que R21 é alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (I), em que R21 é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (I), em que R14 é hidrogênio, halogênio, ou alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (I), em que X4 é C-R15. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (I), em que W é -O-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (I), em que W é -NH-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (I), em que X é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (I), em que X é arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (I), em que X é cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (I), em que W é -O- e X é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (I), em que W é -O- e X é arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (I), em que W é -O- e X é cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (I), em que R5 e R8 são hidrogênio. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (I), em que R5 eR8 são hidrogênio, e R6 é heteroarila.
Uma modalidade proporciona um composto da Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
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em que, R2 é selecionado a partir de CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ou CD3; X5 é C-R5 ou N; X6 é C-R6 ou N; X7 é C-R7 ou N; X8 é C-R8 ou N; em que não mais de dois de X5, X6, X7, ou X8 podem ser N; R5 é hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila, em que cada R61 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; R6 é hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila, em que cada R61 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; R7 é hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila, em que cada R61 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; R8 é hidrogênio, halogênio, ou alquila;
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X2 é N ou C-R12, em que R12 é hidrogênio, halogênio, alquila, ou alcoxi; R13 é -Y-Z; Y é selecionado a partir de uma ligação, ou -CH2-; Z é selecionado a partir de -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, N 22 22 22 22 21 22 22 (R )SO2N(R )2, -CON(R )2, -N(R )CO2R , -N(R )CON(R )2, - N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2, ou -N(R22)SO3R21; X3 é N ou C-R14, em que R14 é hidrogênio, halogênio, -CN, alquila, cicloalquila, ou alcoxi; X4 é N ou C-R15, em que R15 é hidrogênio, halogênio, alquila, -CN, ou alcoxi; R16 é hidrogênio, halogênio, ou -W-X, em que W é uma ligação, -O-, -S-, ou -NH-, e X é selecionado a partir de alquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; cada R21 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; e cada R22 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (Ia), em que R2 é CH3. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (Ia), em que R2 é CD3. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (Ia), em que X5 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (Ia), em que X6 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (Ia), em que X7 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (Ia), em que X8 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (Ia), em que nenhum de X5, X6, X7, ou X8 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (Ia), em que R5 e R8 são hidrogênio. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (Ia), em que R5, R6, R7 eR8 são hidrogênio. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (Ia), em que R7 é um halogênio. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (Ia), em que R6 é um halogênio. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (Ia), em que R6 é uma heteroarila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (Ia), em que R6 é uma arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (Ia), em que R6 é uma alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (Ia), em que R6 é uma arila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (Ia), em que Y é uma ligação. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (Ia), em que Y é um -CH2-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (Ia), em que Z é -SO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (Ia), em que Z é -N(R22)SO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (Ia), em que Z é -SO2N(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (Ia), em que Z é -N(R22)SO2N(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (Ia), em que Z é -CON(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (Ia), em que Z é -N(R22)CO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (Ia), em que Z é - N(R22)CON(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (Ia), em que R21 é alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (Ia), em que R21 é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (Ia), em que R14 é hidrogênio, halogênio, ou alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (Ia), em que X4 é C-R15. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (Ia), em que W é -O-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (Ia), em que W é -NH-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (Ia), em que X é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (Ia), em que X é arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (Ia), em que X é cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (Ia), em que W é -O- e X é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (Ia), em que W é -O- e X é arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (Ia), em que W é -O- e X é cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (Ia), em que R5 e R8 são hidrogênio. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (Ia), em que R5 e R8 são hidrogênio, e R6 é heteroarila.
Uma modalidade proporciona um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que tem a estrutura da Fórmula (Ib),
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em que, R2 é selecionado a partir de CH3; X5 é C-H; X6 é C-R6; X7 é C-R7; X8 é C-H; R6 é hidrogênio, ou halogênio; R7 é hidrogênio, ou halogênio; R1>>X4-Xo I X3 RA é X2 *R R13; X2 é C-H; R13 é -Y-Z; Y é selecionado a partir de uma ligação, ou -CH2-; Z é selecionado a partir de -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2 N 22 22 22 22 21 22 22 (R )SO2N(R )2, -CON(R )2, -N(R )CO2R , -N(R )CON(R )2, - N22 21 22 22 22 21 (R )COR , -OC(O)N(R )2, -OSO2N(R )2, ou -N(R )SO3R ; X3 é C-R14, em que R14 é hidrogênio, halogênio, C1-C3 alquila, ou C1-C3 alcoxi; X4 é C-R15, em que R15 é hidrogênio, ou halogênio; R16 é -W-X, em que W é uma ligação, -O-, -S-, ou -NH-, e X é selecionado a partir de alquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; cada R21 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; e cada R22 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila.
Uma outra modalidade proporciona um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que tem a estrutura da Fórmula (Ib), em que R6 é halogênio, e R7 é hidrogênio.
Uma outra modalidade proporciona um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que tem a estrutura da Fórmula (Ib), em que R6 é hidrogênio, e R7 é halogênio.
Uma outra modalidade proporciona um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que tem a estrutura da Fórmula (Ib), em que R6 é hidrogênio, e R7 é hidrogênio.
Uma outra modalidade proporciona um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que tem a estrutura da Fórmula (Ib), em que Y é -CH2-. Uma outra modalidade proporciona um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que tem a estrutura da Fórmula (Ib), em que Y é -CH2-, e Z é -SO2R21, ou -N(R22)SO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que tem a estrutura da Fórmula (Ib), em que R22 é hidrogênio ou metila.
Uma outra modalidade proporciona um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que tem a estrutura da Fórmula (Ib), em que Y é uma ligação. Uma outra modalidade proporciona um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que tem a estrutura da Fórmula (Ib), em que Y é uma ligação, e Z é -N(R22)SO2R21, ou -N(R22)SO2N(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que tem a estrutura da Fórmula (Ib), em que Y é uma ligação, e Z é -SO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que tem a estrutura da Fórmula (Ib), em que Y é uma ligação, Z é -SO2R21, e R21 é heterociclila, ou heterociclilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que tem a estrutura da Fórmula (Ib), em que Y é uma ligação, Z é -SO2R21, e R21 é alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que tem a estrutura da Fórmula (Ib), em que Y é uma ligação, Z é -SO2R21, R21 é alquila, e a alquila é uma C1-C4 alquila.
Uma outra modalidade proporciona um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que tem a estrutura da Fórmula (Ib), em que Y é uma ligação, e Z é -SO2N(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que tem a estrutura da Fórmula (Ib), em que R22 é hidrogênio ou metila. Uma outra modalidade proporciona um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que tem a estrutura da Fórmula (Ib), em que Y é uma ligação, Z é -SO2N(R22)2, e pelo menos um R22 é alquila, cicloalquila, ou aralquila.
Uma outra modalidade proporciona um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que tem a estrutura da Fórmula (Ib), em que R21 é heterociclila, ou heterociclilalquila.
Uma outra modalidade proporciona um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que tem a estrutura da
Fórmula (Ib), em que R22 é hidrogênio ou metila. Uma outra modalidade proporciona um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que tem a estrutura da Fórmula (Ib), em que pelo menos um R22 é alquila, cicloalquila, ou aralquila.
Uma outra modalidade proporciona um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que tem a estrutura da Fórmula (Ib), em que R21 é alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila.
Uma outra modalidade proporciona um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que tem a estrutura da Fórmula (Ib), em que a alquila é uma C1-C4 alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que tem a estrutura da Fórmula (Ib), em que a C1-C4 alquila é uma C1 alquila.
Uma outra modalidade proporciona um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que tem a estrutura da Fórmula (Ib), em que R14 é hidrogênio, e R15 é hidrogênio.
Uma outra modalidade proporciona um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que tem a estrutura da Fórmula (Ib), em que W é -NH-. Uma outra modalidade proporciona um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que tem a estrutura da Fórmula (Ib), em que W é -S-. Uma outra modalidade proporciona um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que tem a estrutura da Fórmula (Ib), em que W é uma ligação. Uma outra modalidade proporciona um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que tem a estrutura da Fórmula (Ib), em que W é -O-.
Uma outra modalidade proporciona um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que tem a estrutura da Fórmula (Ib), em que X é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que tem a estrutura da Fórmula (Ib), em que W é -NH-, e X é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que tem a estrutura da Fórmula (Ib) , em que W é -O- e X é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que tem a estrutura da Fórmula (Ib), em que W é uma ligação, e X é alquila.
Uma outra modalidade proporciona um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que tem a estrutura da Fórmula (Ib), em que X é cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que tem a estrutura da Fórmula (Ib), em que W é -NH-, e X é cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que tem a estrutura da Fórmula (Ib), em que W é -O- e X é cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que tem a estrutura da Fórmula (Ib), em que W é uma ligação, e X é cicloalquilalquila.
Uma outra modalidade proporciona um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que tem a estrutura da Fórmula (Ib), em que X é arila. Uma outra modalidade proporciona um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que tem a estrutura da Fórmula (Ib), em que W é -NH-, e X é arila. Uma outra modalidade proporciona um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que tem a estrutura da Fórmula (Ib), em que W é -O-, e X é arila. Uma outra modalidade proporciona um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que tem a estrutura da Fórmula (Ib), em que W é uma ligação, e X é arila.
Uma outra modalidade proporciona um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que tem a estrutura da Fórmula (Ib), em que Y é uma ligação, Z é -SO2R21, W é -O-, e X é arila ou cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que tem a estrutura da Fórmula (Ib), em que Y é uma ligação, Z é -SO2R21, W é -O-, e X é cicloalquilalquila.
Uma modalidade proporciona um composto da Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
Figure img0016
em que, R2 é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclilalquila, aralquila, ou heteroarilalquila; X6 é C-H ou N; X5 é C-R5 ou N; com a condição de que se X6 for N, então X5 é C-R5, e se X5 for N, então X6 é CH; R5 é hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila, em que cada R61 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; R6 é hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilalquilamino, alcoxi, -S-alquila, cicloalquilalcoxi, heterociclila, aralcoxi, heteroariloxi, ariloxi, alquiniloxi, ou -N(H)COalquila; em que R12 é hidrogênio, halogênio, alquila, a partir de uma ligação, -CH2-, ou -CH(C1- a partir de -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, - N 22 21 21 22 22 22 21 (R )COR , -COR , -OC(O)N(R )2, -OSO2N(R )2, ou -N(R )SO3R ; X3 é N ou C-R14, em que R14 é hidrogênio, halogênio, -CN, alquila, cicloalquila, ou alcoxi; X4 é N ou C-R15, em que R15 é hidrogênio, halogênio, -CN, alquila, alcoxi, ariloxi, aralquiloxi, cicloalquilalquiloxi, heterocicliloxi, heteroarilalquiloxi, ou alquiniloxi; R16 é hidrogênio, halogênio, -N(H)COX, ou -W-X, em que W é uma ligação, -O-, -S-, ou -NH-, e X é selecionado a partir de alquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, alquinila, cicloalquilalquinila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; cada R21 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; e cada R22 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; e com a condição de que quando X6 é N, então R5 e R6 não são hidrogênio.
Uma modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
Figure img0017
em que, R2 é CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ou CD3; X6 é C-H ou N; X5 é C-R5 ou N; com a condição de que se X6 for N, então X5 é C-R5, e se X5 for N, então X6 é CH; R5 é hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila, em que cada R61 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; R6 é hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilalquilamino, alcoxi, ou cicloalquilalcoxi;
Figure img0018
X2 é N ou C-R12, em que R12 é hidrogênio, halogênio, alquila, ou alcoxi; R13 é -Y-Z; Y é selecionado a partir de uma ligação, ou -CH2-; Z é selecionado a partir de -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, N 22 22 22 22 21 22 22 (R )SO2N(R )2, -CON(R )2, -N(R )CO2R , -N(R )CON(R )2, - N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2, ou -N(R22)SO3R21; X3 é N ou C-R14, em que R14 é hidrogênio, halogênio, -CN, alquila, cicloalquila, ou alcoxi; X4 é N ou C-R15, em que R15 é hidrogênio, halogênio, -CN, alquila, ou alcoxi; R16 é hidrogênio, halogênio, ou -W-X, em que W é uma ligação, -O-, -S-, ou -NH-, e X é selecionado a partir de alquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; cada R21 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; e cada R22 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; e com a condição de que quando X6 é N, então R5 e R6 não são hidrogênio.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIa), em que X2 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIa), em que X3 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIa), em que X4 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIa), em que X2 e X3 são N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIa), em que X2 é C-R12, X3 é C-R14, e X4 é C-R15.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIa), em que R2 é CH3. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIa), em que X6 é C-H. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIa), em que X6 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIa), em que X5 é C-R5. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIa), em que X5 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIa), em que R5 é hidrogênio, halogênio, ou alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIa), em que R6 é hidrogênio, halogênio, ou alquila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIa), em que Y é uma ligação. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIa), em que Y é um -CH2- . Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIa), em que Z é -SO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIa), em que Z é -N(R22)SO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIa), em que Z é -SO2N(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIa), em que Z é -N(R22)SO2N(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIa), em que Z é -CON(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIa), em que Z é -N(R22)CO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIa), em que Z é - N(R22)CON(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIa), em que R21 é alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIa), em que R21 é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIa), em que R14 é hidrogênio, halogênio, ou alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIa), em que X4 é C-R15.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (Ila), em que W é -O-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIa), em que W é -NH-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIa), em que X é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIa), em que X é arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIa), em que X é cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIa), em que W é -O- e X é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIa), em que W é -O- e X é arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIa), em que W é -O- e X é cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIa), em que o R6 é CD3.
Uma modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIb), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que,
Figure img0019
R2 é CH3; X6 é C-H; X5 é C-R5; R5 é hidrogênio; R6 é halogênio ou alquila; R1>>X4-Xo I X3
Figure img0020
RA é X2 *R R13; X2 é N; R13 é -Y-Z; Y é selecionado a partir de uma ligação, ou -CH2-; Z é selecionado a partir de -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2 N 22 22 22 22 21 22 22 (R )SO2N(R )2, -CON(R )2, -N(R )CO2R , -N(R )CON(R )2, - N 22 21 22 22 22 21 (R )COR , -OC(O)N(R )2, -OSO2N(R )2, ou -N(R )SO3R ; X3 é N; X4 é C-R15, em que R15 é hidrogênio, halogênio, -CN, alquila, ou alcoxi; R16 é -W-X, em que W é uma ligação, -O-, -S-, ou -NH-, e X é selecionado a partir de alquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; cada R21 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; e cada R22 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIb), em que R6 é halogênio. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIb), em que R6 é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIb), em que R6 é C1-C3 alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIb), em que R6 é C1 alquila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIb), em que Y é uma ligação. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIb), em que Y é um -CH2- . Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIb), em que Z é -SO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIb), em que Z é -N(R22)SO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIb), em que Z é -SO2N(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIb), em que Z é -N(R22)SO2N(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIb), em que Z é -CON(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIb), em que Z é -N(R22)CO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIb), em que Z é - N(R22)CON(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIb), em que R21 é alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIb), em que R21 é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIb), em que R21 é C1-C2 alquila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (Ilb), em que W é -O-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIb), em que W é -NH-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIb), em que W é uma ligação. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIb), em que X é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIb), em que X é arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIb), em que X é cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIb), em que W é -O- e X é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIb), em que W é -O- e X é arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIb), em que W é -O- e X é cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIb), em que W é uma ligação e X é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIb), em que W é uma ligação e X é arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIb), em que W é uma ligação e X é cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IIb), em que o R6 é CD3.
Uma modalidade proporciona um composto da Fórmula (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
Figure img0021
em que, R2 é CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ou CD3; X1 é C-H ou N; anel B é um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído contendo pelo menos um átomo de oxigênio ou nitrogênio;
Figure img0022
X2 é N ou C-R12, em que R12 é hidrogênio, halogênio, alquila, ou alcoxi; R13 é -Y-Z; Y é selecionado a partir de uma ligação, -CH2-, ou -CH(C1-C4 alquil)-; Z é selecionado a partir de -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, N 22 22 22 22 21 22 22 (R )SO2N(R )2, -CON(R )2, -N(R )CO2R , -N(R )CON(R )2, - N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2, ou -N(R22)SO3R21; X3 é N ou C-R14, em que R14 é hidrogênio, halogênio, -CN, alquila, cicloalquila, ou alcoxi; ou opcionalmente quando X4 é C-R15, R14 e R15 se ligam para formar um anel; X4 é N ou C-R15, em que R15 é hidrogênio, halogênio, -CN, alquila, ou alcoxi; R16 é hidrogênio, halogênio, ou -W-X, em que W é uma ligação, -O-, -S-, ou -NH-, e X é selecionado a partir de alquila, alquinila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquinila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; ou opcionalmente quando X4 é C-R15, R16 e R15 se ligam para formar um anel; cada R21 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; e cada R22 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (III), em que X2 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (III), em que X3 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (III), em que X4 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (III), em que X2 e X3 são N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (III), em que X2 é C-R12, X3 é C-R14, e X4 é C-R15.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (III), que tem a estrutura da Fórmula (IIIa):
Figure img0023
em que, anel B é um anel de 6 membros que tem um átomo de nitrogênio; R23 é selecionado a partir de alquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, -COR24, -CO2R24, -CONH(R24), -CON(R24)2, ou SO2R24; e cada R24 é independentemente selecionado a partir de alquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (III), em que R2 é CH3. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (III), em que X1 é C-H. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (III), em que X1 é N.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (III), em que Y é uma ligação. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (III), em que Y é um -CH2- . Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (III), em que Z é -SO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (III), em que Z é -N(R22)SO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (III), em que Z é -SO2N(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (III), em que Z é -N(R22)SO2N(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (III), em que Z é -CON(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (III), em que Z é -N(R22)CO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (III), em que Z é - N(R22)CON(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (III), em que R21 é alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (III), em que R21 é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (III), em que R14 é hidrogênio, halogênio, ou alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (III), em que X4 é C-R15. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (III), em que W é -O-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (III), em que W é -NH-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (III), em que X é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (III), em que X é alquinila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (III), em que X é arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (III), em que X é cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (III), em que X é cicloalquilalquinila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (III), em que W é -O- e X é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (III), em que W é -O- e X é alquinila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (III), em que W é -O- e X é arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (III), em que W é -O- e X é cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (III), em que W é -O- e X é cicloalquilalquinila.
Uma modalidade proporciona um composto da Fórmula (IV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
Figure img0024
em que, Q é N e T é C, ou Q é C e T é N;
Anel B é um anel heteroarila contendo nitrogênio aromático de 5 membros opcionalmente substituído contendo um ou mais átomos de nitrogênio; R2 é selecionado a partir de CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ou CD3;
Figure img0025
X2 é N ou C-R12, em que R12 é hidrogênio, halogênio, alquila, ou alcoxi; R13 é -Y-Z; Y é selecionado a partir de uma ligação, ou -CH2-; Z é selecionado a partir de -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, N 22 22 22 22 21 22 22 (R )SO2N(R )2, -CON(R )2, -N(R )CO2R , -N(R )CON(R )2, - N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2, ou -N(R22)SO3R21; X3 é N ou C-R14, em que R14 é hidrogênio, halogênio, -CN, alquila, cicloalquila, ou alcoxi; X4 é N ou C-R15, em que R15 é hidrogênio, halogênio, -CN, alquila, ou alcoxi; R16 é hidrogênio, halogênio, ou -W-X, em que W é uma ligação, -O-, -S-, ou -NH-, e X é selecionado a partir de alquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; cada R21 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; e cada R22 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IV), em que X2 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IV), em que X3 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IV), em que X4 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IV), em que X2 e X3 são N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IV), em que X2 é C-R12, X3 é C-R14, e X4 é C-R15. proporciona um composto da Fórmula (IV), em que o composto da Fórmula partir do grupo:
Figure img0026
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IV), em que o composto da Fórmula (IV) tem a estrutura:
Figure img0027
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IV), em que Q é N e T é C. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IV), em que Q é C e T é N. Uma outra um composto da Fórmula (IV), em que R2 é CH3. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IV), em que X1 é C-H. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IV), em que X1 é N.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IV), em que Y é uma ligação. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IV), em que Y é um -CH2-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IV), em que Z é -SO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IV), em que Z é -N(R22)SO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IV), em que Z é -SO2N(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IV), em que Z é -N(R22)SO2N(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IV), em que Z é -CON(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IV), em que Z é -N(R22)CO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IV), em que Z é - N(R22)CON(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IV), em que R21 é alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IV), em que R21 é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IV), em que R14 é hidrogênio, halogênio, ou alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IV), em que X4 é C-R15. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IV), em que W é -O-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IV), em que W é -NH-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IV), em que X é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IV), em que X é arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IV), em que X é cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IV), em que W é -O- e X é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IV), em que W é -O- e X é arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IV), em que W é -O- e X é cicloalquilalquila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (V), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
Figure img0028
em que, R2 é selecionado a partir de CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ou CD3; X5 é C-R5 ou N; X6 é C-R6 ou N; X7 é C-R7 ou N; X8 é C-R8 ou N; em que não mais de dois de X5, X6, X7, ou X8 podem ser N; R5 é hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila, em que cada R61 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; R6 é hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila, em que cada R61 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; R7 é hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila, em que cada R61 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; R8 é hidrogênio, halogênio, ou alquila;
Figure img0029
X2 é N ou C-R12, em que R12 é hidrogênio, halogênio, alquila, ou alcoxi; R13 é -Y-Z; Y é selecionado a partir de uma ligação, ou -CH2-; Z é selecionado a partir de -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, N 22 22 22 22 21 22 22 (R )SO2N(R )2, -CON(R )2, -N(R )CO2R , -N(R )CON(R )2, - N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2, ou -N(R22)SO3R21; X3 é N ou C-R14, em que R14 é hidrogênio, halogênio, alquila, cicloalquila, ou alcoxi; X4 é N ou C-R15, em que R15 é hidrogênio, halogênio, alquila, ou alcoxi; R16 é hidrogênio, halogênio, ou -W-X, em que W é uma ligação, -O-, -S-, ou -NH-, e X é selecionado a partir de alquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; cada R21 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; e cada R22 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (V), em que X2 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (V), em que X3 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (V), em que X4 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (V), em que X2 e X3 são N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (V), em que X2 é C-R12, X3 é C-R14, e X4 é C-R15.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (V), em que R2 é CH3. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (V), em que R2 é CD3. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (V), em que X5 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (V), em que X6 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (V), em que X7 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (V), em que X8 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (V), em que nenhum de X5, X6, X7, ou X8 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (V), em que R5 e R8 são hidrogênio. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (V), em que R5, R6, R7 eR8 são hidrogênio. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (V), em que R7 é um halogênio. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (V), em que R6 é um halogênio. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (V), em que R6 é uma heteroarila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (V), em que R6 é uma arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (V), em que R6 é uma alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (V), em que R6 é uma arila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (V), em que Y é uma ligação. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (V), em que Y é um -CH2-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (V), em que Z é -SO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (V), em que Z é -N(R22)SO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (V), em que Z é - SO2N(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (V), em que Z é -N(R22)SO2N(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (V), em que Z é -CON(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (V), em que Z é -N(R22)CO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (V), em que Z é -N(R22)CON(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (V), em que R21 é alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (V), em que R21 é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (V), em que R14 é hidrogênio, halogênio, ou alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (V), em que X4 é C-R15. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (V), em que W é -O-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (V), em que W é -NH-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (V), em que X é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (V), em que X é arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (V), em que X é cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (V), em que W é -O- e X é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (V), em que W é -O- e X é arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (V), em que W é -O- e X é cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (V), em que R5 e R8 são hidrogênio. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (V), em que R5 eR8 são hidrogênio, e R6 é heteroarila.
Uma modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
Figure img0030
em que, R2 é CH3 ou CD3; R5 é hidrogênio ou CH3; R6 é hidrogênio, CH3, Cl, F, Br, NH2, N(CH3)2, NH(alquila), ou
Figure img0031
Y é selecionado a partir de uma ligação ou -CH2-; Z é -SO2R21; R14 é hidrogênio, F, ou Cl; R16 é -W-X, em que W é -O- ou -NH-, e X é selecionado a partir de CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, CH2-(ciclopropila), C6H5, 4-fluoro(C6H4), 2,4-difluoro(C6H3), 2-fluoro(C6H4), 4- tetrahidropiranila, 3-tetrahidropiranila, oxolan-3-ila, 4,4- difluorociclohexila, e 4-hidroxiciclohexila; e cada R21 é CH3 ou CH2CH3.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIa), em que Y é uma ligação. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIa), em que Y é -CH2-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIa), em que W é -O-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIa), em que W é -NH-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIa), em que R2 é CH3. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIa), em que R2 é CD3.
Uma modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIb), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
Figure img0032
em que, R2 é CH3 ou CD3; R5 é hidrogênio ou CH3; R6 é hidrogênio, CH3, Cl, F, Br, NH2, N(CH3)2, NH(alquila), ou
Figure img0033
R13 é -NHSO2R21; R14 é hidrogênio, F, ou Cl; R16 é -W-X, em que W é -O- ou -NH-, e X é selecionado a partir de CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, CH2-(ciclopropila), C6H5, 4-fluoro(C6H4), 2,4-difluoro(C6H3), 2-fluoro(C6H4), 4- tetrahidropiranila, 3-tetrahidropiranila, oxolan-3-ila, 4,4- difluorociclohexila, e 4-hidroxiciclohexila; e cada R21 é CH3 ou CH2CH3.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIb), em que W é -O-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIb), em que W é -NH-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIb), em que R2 é CH3. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIb), em que R2 é CD3.
Uma modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIc), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
Figure img0034
em que, R2 é CH3 ou CD3; R5 é hidrogênio ou CH3; R6 é hidrogênio, CH3, Cl, F, Br, NH2, N(CH3)2, NH(alquila), ou CD3;
Figure img0035
RA é ; R13 é -Y-Z; Y é selecionado a partir de uma ligação ou -CH2-; Z é -SO2R21; R16 é -W-X, em que W é -O- ou -NH-, e X é selecionado a partir de CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, CH2-(ciclopropila), C6H5, 4-fluoro(C6H4), 2,4-difluoro(C6H3), 2-fluoro(C6H4), 4- tetrahidropiranila, 3-tetrahidropiranila, oxolan-3-ila, 4,4- difluorociclohexila, e 4-hidroxiciclohexila; e cada R21 é CH3 ou CH2CH3.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIc), em que Y é uma ligação. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIc), em que Y é -CH2-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIc), em que W é -O-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIc), em que W é -NH-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIc), em que R2 é CH3. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIc), em que R2 é CD3.
Uma modalidade proporciona um composto da Fórmula (VId), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
Figure img0036
em que, R2 é CH3 ou CD3; R5 é hidrogênio ou CH3; R6 é hidrogênio, CH3, Cl, F, Br, NH2, N(CH3)2, NH(alquila), ou
Figure img0037
R16 é -W-X, em que W é -O- ou -NH-, e X é selecionado a partir de CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, CH2-(ciclopropila), C6H5, 4-fluoro(C6H4), 2,4-difluoro(C6H3), 2-fluoro(C6H4), 4- tetrahidropiranila, 3-tetrahidropiranila, oxolan-3-ila, 4,4- difluorociclohexila, e 4-hidroxiciclohexila; e cada R21 é CH3 ou CH2CH3.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VId), em que W é -O-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VId), em que W é -NH-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VId), em que R2 é CH3. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VId), em que R2 é CD3.
Uma modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIe), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
Figure img0038
em que, R2 é hidrogênio, CH3, ou CHF2; R6 é CH3, CD3, ciclopropila, NH(CH3), NH(CH2CH3), F, ou Cl;
Figure img0039
RA é R13 é -Y-Z; Y é selecionado a partir de -NH- ou -CH2-; Z é selecionado a partir de -SO2R21; R14 é hidrogênio, CH3, ou F; X9 é N ou CH; R16 é -W-X, em que W é -O- ou -NH-, e X é selecionado a partir de CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2-(ciclopropila), CH2CH2CFH2, 2,4-difluoro(C6H3), 2,3-difluoro(C6H3), 2-cloro-4- fluoro(C6H3), 2-fluoro(C6H4), e 2-cloro(C6H4); e cada R21 é independentemente selecionado a partir de CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH2CHF2, CH2-(ciclopropila), e ciclopropila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIe), em que Y é -NH-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIe), em que Y é -CH2-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIe), em que W é -O-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIe), em que W é -NH-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIe), em que X9 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIe), em que X9 é CH. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIe), em que R2 é hidrogênio. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIe), em que R2 é CH3.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIe), em que R2 é CHF2.
Uma modalidade proporciona um composto da Fórmula (VII), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
Figure img0040
em que, R2 é CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ou CD3; X6 é C-H ou N; X5 é C-R5 ou N; com a condição de que se X6 for N, então X5 é C-R5, e se X5 for N, então X6 é CH; R5 é hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila, em que cada R61 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; R6 é hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, alquila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquinila, amino, alquilamino, dialquilamino, heterociclila, cicloalquilalquilamino, alcoxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalcoxi, alquil-S-, cicloalquil-S-, e cicloalquilalquil-S-;
Figure img0041
X2 é N ou C-R12, em que R12 é hidrogênio, halogênio, alquila, ou alcoxi; R13 é -Y-Z; Y é selecionado a partir de uma ligação, -CH2-, ou -CH(C1-C4 alquil)-; Z é selecionado a partir de -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, N 22 22 22 22 21 22 22 (R )SO2N(R )2, -CON(R )2, -N(R )CO2R , -N(R )CON(R )2, - N22 21 22 22 22 21 (R )COR , -OC(O)N(R )2, -OSO2N(R )2, ou -N(R )SO3R ; X3 é N ou C-R14, em que R14 é hidrogênio, halogênio, -CN, alquila, cicloalquila, ou alcoxi; ou opcionalmente quando X4 é C-R15, R14 e R15 se ligam para formar um anel; X4 é N ou C-R15, em que R15 é hidrogênio, halogênio, -CN, alquila, ou alcoxi; R16 é hidrogênio, halogênio, ou -W-X, em que W é uma ligação, -O-, -S-, ou -NH-, e X é selecionado a partir de alquila, alquinila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquinila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; ou opcionalmente quando X4 é C-R15, R16 e R15 se ligam para formar um anel; cada R21 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; e cada R22 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VII), em que X2 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VII), em que X3 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VII), em que X4 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VII), em que X2 e X3 são N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VII), em que X2 é C-R12, X3 é C-R14, e X4 é C-R15.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VII), em que R2 é CH3. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VII), em que X6 é C-H. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VII), em que X6 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VII), em que X5 é C-R5. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VII), em que X5 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VII), em que R5 é hidrogênio, halogênio, ou alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VII), em que R6 é hidrogênio, halogênio, ou alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VII), em que R6 é heterociclila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VII), em que R6 é cicloalquilalquinila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VII), em que R6 é alcoxi, cicloalquiloxi, ou cicloalquilalcoxi.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VII), em que Y é uma ligação. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VII), em que Y é um -CH2- . Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VII), em que Z é -SO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VII), em que Z é -N(R22)SO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VII), em que Z é -SO2N(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VII), em que Z é -N(R22)SO2N(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VII), em que Z é -CON(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VII), em que Z é -N(R22)CO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VII), em que Z é - N(R22)CON(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VII), em que R21 é alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VII), em que R21 é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VII), em que R14 é hidrogênio, halogênio, ou alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VII), em que X4 é C-R15. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VII), em que W é -O-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VII), em que W é -NH-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VII), em que X é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VII), em que X é alquinila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VII), em que X é arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VII), em que X é cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VII), em que X é cicloalquilalquinila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VII), em que W é -O- e X é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VII), em que W é -O- e X é alquinila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VII), em que W é -O- e X é arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VII), em que W é -O- e X é cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VII), em que W é -O- e X é cicloalquilalquinila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VII), em que o R6 é CD3.
Uma modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
Figure img0042
em que, R2 é CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ou CD3; X6 é C-H ou N; X5 é C-R5 ou N; com a condição de que se X6 for N, então X5 é C-R5, e se X5 for N, então X6 é CH; R5 é hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila, em que cada R61 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; R6 é hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, alquila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquinila, amino, alquilamino, dialquilamino, heterociclila, cicloalquilalquilamino, alcoxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalcoxi, alquil-S-, cicloalquil-S-, e cicloalquilalquil-S-;
Figure img0043
em que R12 é hidrogênio, halogênio, alquila, ou alcoxi; R13 é -Y-Z; Y é selecionado a partir de uma ligação, -CH2-, ou -CH(C1-C4 alquil)-; Z é selecionado a partir de -N(R22)SO2R21, -N(R22)CO2R21, - N(R22)COR21, ou -N(R22)SO3R21; X3 é N ou C-R14, em que R14 é hidrogênio, halogênio, -CN, alquila, cicloalquila, ou alcoxi; ou opcionalmente quando X4 é C-R15, R14 e R15 se ligam para formar um anel; X4 é N ou C-R15, em que R15 é hidrogênio, halogênio, -CN, alquila, ou alcoxi; R16 é hidrogênio, halogênio, ou -W-X, em que W é uma ligação, -O-, -S-, ou -NH-, e X é selecionado a partir de alquila, alquinila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquinila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; ou opcionalmente quando X4 é C-R15, R16 e R15 se ligam para formar um anel; cada R21 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; ou opcionalmente quando R21 e R22 são alquila, R21 e R22 se ligam para formar um anel; e cada R22 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIa), em que X2 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIa), em que X3 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIa), em que X4 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIa), em que X2 e X3 são N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIa), em que X2 é C-R12, X3 é C-R14, e X4 é C-R15.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIa), em que R2 é CH3. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIa), em que X6 é C-H. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIa), em que X6 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIa), em que X5 é C-R5. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIa), em que X5 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIa), em que R5 é hidrogênio, halogênio, ou alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIa, em que R6 é hidrogênio, halogênio, ou alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIa), em que R6 é heterociclila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIa), em que R6 é cicloalquilalquinila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIa), em que R6 é alcoxi, cicloalquiloxi, ou cicloalquilalcoxi.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIa), em que Y é uma ligação. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIa) , em que Y é um - CH2-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIa), em que Z é -N(R22)SO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIa), em que Z é - N(R22)CO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIa), em que R21 é alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIa), em que R21 é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIa), em que R22 é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIa), em que ambos R21 e R22 são alquila e se ligam para formar um anel. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIa), em que R14 é hidrogênio, halogênio, ou alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIa), em que X4 é C-R15. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIa), em que W é -O-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIa), em que W é -NH-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIa), em que X é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIa), em que X é alquinila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIa), em que X é arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIa), em que X é cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIa), em que X é cicloalquilalquinila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIa), em que W é -O- e X é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIa), em que W é -O- e X é alquinila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIa), em que W é -O- e X é arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIa), em que W é -O- e X é cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIa), em que W é -O- e X é cicloalquilalquinila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIa), em que o R6 é CD3. Uma modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIII), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
Figure img0044
em que, R2 é selecionado a partir de CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ou CD3; X5 é C-R5 ou N; X6 é C-R6 ou N; X7 é C-R7 ou N; X8 é C-R8 ou N; em que não mais de dois de X5, X6, X7, ou X8 podem ser N; R5 é hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila, em que cada R61 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; R6 é hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila, em que cada R61 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; R7 é hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila, em que cada R61 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; R8 é hidrogênio, halogênio, ou alquila;
Figure img0045
X2 é N ou C-R12, em que R12 é hidrogênio, halogênio, alquila, ou alcoxi; R13 é -Y-Z; Y é selecionado a partir de uma ligação, -CH2-, ou -CH(C1-C4 alquil)-; Z é selecionado a partir de -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, N 22 22 22 22 21 22 22 (R )SO2N(R )2, -CON(R )2, -N(R )CO2R , -N(R )CON(R )2, - N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2, ou -N(R22)SO3R21; X3 é N ou C-R14, em que R14 é hidrogênio, halogênio, -CN, alquila, cicloalquila, ou alcoxi; ou opcionalmente quando X4 é C-R15, R14 e R15 se ligam para formar um anel; X4 é N ou C-R15, em que R15 é hidrogênio, halogênio, -CN, alquila, ou alcoxi; R16 é hidrogênio, halogênio, ou -W-X, em que W é uma ligação, -O-, -S-, ou -NH-, e X é selecionado a partir de alquila, alquinila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquinila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; ou opcionalmente quando X4 é C-R15, R16 e R15 se ligam para formar um anel; cada R21 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; e cada R22 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIII), em que R2 é CH3. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIII), em que R2 é CD3. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIII), em que X5 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIII), em que X6 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIII), em que X7 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIII), em que X8 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIII), em que nenhum de X5, X6, X7, ou X8 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIII), em que R5 e R8 são hidrogênio. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIII), em que R5, R6, R7 e R8 são hidrogênio. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIII), em que R7 é um halogênio. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIII), em que R6 é um halogênio. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIII), em que R6 é uma heteroarila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIII), em que R6 é uma arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIII), em que R6 é uma alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIII), em que R6 é uma arila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIII), em que Y é uma ligação. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIII) , em que Y é um - CH2-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIII), em que Z é -SO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIII), em que Z é -N(R22)SO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIII), em que Z é -SO2N(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIII), em que Z é -N(R22)SO2N(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIII), em que Z é -CON(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIII), em que Z é -N(R22)CO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIII), em que Z é -N(R22)CON(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIII), em que R21 é alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIII), em que R21 é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIII), em que R14 é hidrogênio, halogênio, ou alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIII), em que X4 é C-R15. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIII), em que W é -O-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIII), em que W é -NH-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIII), em que X é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIII), em que X é arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIII), em que X é cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIII), em que W é -O- e X é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIII) , em que W é -O- e X é arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIII), em que W é -O- e X é cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIII), em que R5 eR8 são hidrogênio. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIII), em que R5 e R8 são hidrogênio, e R6 é heteroarila.
Uma modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
Figure img0046
em que, R2 é selecionado a partir de CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ou CD3; X5 é C-R5 ou N; X6 é C-R6 ou N; X7 é C-R7 ou N; X8 é C-R8 ou N; em que não mais de dois de X5, X6, X7, ou X8 podem ser N; R5 é hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila, em que cada R61 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; R6 é hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila, em que cada R61 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; R7 é hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila, em que cada R61 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; R8 é hidrogênio, halogênio, ou alquila;
Figure img0047
X2 é N ou C-R12, em que R12 é hidrogênio, halogênio, alquila, ou alcoxi; R13 é -Y-Z; Y é selecionado a partir de uma ligação, -CH2-, ou -CH(C1-C4 alquil)-; Z é selecionado a partir de -N(R22)SO2R21, -N(R22)CO2R21, - N(R22)COR21, ou -N(R22)SO3R21; X3 é N ou C-R14, em que R14 é hidrogênio, halogênio, -CN, alquila, cicloalquila, ou alcoxi; ou opcionalmente quando X4 é C-R15, R14 e R15 se ligam para formar um anel; X4 é N ou C-R15, em que R15 é hidrogênio, halogênio, -CN, alquila, ou alcoxi; R16 é hidrogênio, halogênio, ou -W-X, em que W é uma ligação, -O-, -S-, ou -NH-, e X é selecionado a partir de alquila, alquinila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquinila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; ou opcionalmente quando X4 é C-R15, R16 e R15 se ligam para formar um anel; cada R21 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; ou opcionalmente quando R21 e R22 são alquila, R21 e R22 se ligam para formar um anel; e cada R22 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIIa), em que R2 é CH3. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIIa), em que R2 é CD3. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIIa), em que X5 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIIa), em que X6 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIIa), em que X7 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIIa), em que X8 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIIa), em que nenhum de X5, X6, X7, ou X8 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIIa), em que R5 e R8 são hidrogênio. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIIa), em que R5, R6, R7 e R8 são hidrogênio. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIIa), em que R7 é um halogênio. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIIa), em que R6 é um halogênio. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIIa), em que R6 é uma heteroarila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIIa), em que R6 é uma arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIIa), em que R6 é uma alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIIa), em que R6 é uma arila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIIa), em que Y é uma ligação. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIIa) , em que Y é um - CH2-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIIa), em que Z é -N(R22)SO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIIa), em que Z é - N(R22)CO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIIa), em que R21 é alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIIa), em que R21 é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIIa), em que R22 é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIIa), em que ambos R21 e R22 são alquila e se ligam para formar um anel. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIIa), em que R14 é hidrogênio, halogênio, ou alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIIa), em que X4 é C-R15. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIIa), em que W é -O-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIIa), em que W é -NH-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIIa), em que X é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIIa), em que X é arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIIa), em que X é cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIIa), em que W é -O- e X é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIIa), em que W é -O- e X é arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIIa), em que W é -O- e X é cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIIa), em que R5 e R8 são hidrogênio. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (VIIIa), em que R5 eR8 são hidrogênio, e R6 é heteroarila.
Uma modalidade proporciona um composto da Fórmula (IX), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
Figure img0048
em que, Q é N e T é C, ou Q é C e T é N; Anel B é um anel heteroarila contendo nitrogênio aromático de 5 membros opcionalmente substituído contendo um ou mais átomos de nitrogênio; R2 é selecionado a partir de CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ou CD3; X1 é C-H ou N;
Figure img0049
X2 é N ou C-R12, em que R12 é hidrogênio, halogênio, alquila, ou alcoxi; R13 é -Y-Z; Y é selecionado a partir de uma ligação, -CH2-, ou -CH(C1-C4 alquil)-; Z é selecionado a partir de -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, N 22 22 22 22 21 22 22 (R )SO2N(R )2, -CON(R )2, -N(R )CO2R , -N(R )CON(R )2, - N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2, ou -N(R22)SO3R21; X3 é N ou C-R14, em que R14 é hidrogênio, halogênio, -CN, alquila, cicloalquila, ou alcoxi; ou opcionalmente quando X4 é C-R15, R14 e R15 se ligam para formar um anel; X4 é N ou C-R15, em que R15 é hidrogênio, halogênio, -CN, alquila, ou alcoxi; R16 é hidrogênio, halogênio, ou -W-X, em que W é uma ligação, -O-, -S-, ou -NH-, e X é selecionado a partir de alquila, alquinila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquinila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; ou opcionalmente quando X4 é C-R15, R16 e R15 se ligam para formar um anel; cada R21 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; e cada R22 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IX), em que X2 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IX), em que X3 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IX), em que X4 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IX), em que X2 e X3 são N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IX), em que X2 é C-R12, X3 é C-R14, e X4 é C-R15.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IX), em que o composto da Fórmula (IX) é selecionado a partir do grupo:
Figure img0050
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula em que Q é N e T é C. Uma outra modalidade proporciona (IX), em que Q é C e T é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IX), em que R2 é CH3. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IX), em que X1 é C-H. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IX), em que X1 é N.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IX), em que Y é uma ligação. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IX), em que Y é um -CH2-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IX), em que Z é -SO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IX), em que Z é -N(R22)SO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IX), em que Z é -SO2N(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IX), em que Z é -N(R22)SO2N(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IX), em que Z é -CON(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IX), em que Z é -N(R22)CO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IX), em que Z é - N(R22)CON(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IX), em que R21 é alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IX), em que R21 é alquila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IX), em que R14 é hidrogênio, halogênio, ou alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IX), em que X4 é C-R15. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IX), em que W é -O-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IX), em que W é -NH-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IX), em que X é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IX), em que X é arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IX), em que X é cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IX), em que W é -O- e X é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IX), em que W é -O- e X é arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (IX), em que W é -O- e X é cicloalquilalquila.
Uma modalidade proporciona um composto da Fórmula (XII), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
Figure img0051
em que, R2 é selecionado a partir de CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ou CD3; X5 é C-R5 ou N; X6 é C-R6 ou N; X7 é C-R7 ou N; X8 é C-R8 ou N; em que não mais de dois de X5, X6, X7, ou X8 podem ser N; R5 é hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila, em que cada R61 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; R6 é hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila, em que cada R61 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; R7 é hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila, em que cada R61 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; R8 é hidrogênio, halogênio, ou alquila;
Figure img0052
X2 é N ou C-R12, em que R12 é hidrogênio, halogênio, alquila, ou alcoxi; R13 é -Y-Z; Y é selecionado a partir de uma ligação, -CH2-, ou -CH(C1-C4 alquil)-; Z é selecionado a partir de -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, N 22 22 22 22 21 22 22 (R )SO2N(R )2, -CON(R )2, -N(R )CO2R , -N(R )CON(R )2, - N 22 21 22 22 22 21 (R )COR , -OC(O)N(R )2, -OSO2N(R )2, ou -N(R )SO3R ; X3 é S; X4 é N ou C-R14, em que R14 é hidrogênio, halogênio, alquila, ou alcoxi; R16 é hidrogênio, halogênio, ou -W-X, em que W é uma ligação, -O-, -S-, ou -NH-, e X é selecionado a partir de alquila, alquinila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquinila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; cada R21 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; e cada R22 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XII), em que R2 é CH3. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XII), em que R2 é CD3. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XII), em que X5 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XII), em que X6 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XII), em que X7 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XII), em que X8 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XII), em que nenhum de X5, X6, X7, ou X8 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XII), em que R5 e R8 são hidrogênio. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XII), em que R5, R6, R7 e R8 são hidrogênio. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XII), em que R7 é um halogênio. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XII), em que R6 é um halogênio. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XII), em que R6 é uma heteroarila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XII), em que R6 é uma arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XII), em que R6 é uma alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XII), em que R6 é uma arila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XII), em que Y é uma ligação. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XII), em que Y é um -CH2- . Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XII), em que Z é -SO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XII), em que Z é -N(R22)SO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XII), em que Z é -SO2N(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XII), em que Z é -N(R22)SO2N(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XII), em que Z é -CON(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XII), em que Z é -N(R22)CO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XII), em que Z é - N(R22)CON(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XII), em que R21 é alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XII), em que R21 é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XII), em que W é -O-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XII), em que W é -NH-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XII), em que X é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XII), em que X é arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XII), em que X é cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XII), em que W é -O- e X é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XII), em que W é -O- e X é arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XII), em que W é -O- e X é cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XII), em que R5 eR8 são hidrogênio. Uma outra modalidade proporciona um composto da
Figure img0053
(XII), em que RA é
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XII), em que RA é
Figure img0054
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XII), em que RA é
Figure img0055
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XII), em que RA é
Figure img0056
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XII), em que RA é
Figure img0057
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XII), em que RA é
Figure img0058
Uma modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIII), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
Figure img0059
R2 é selecionado a partir de CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ou CD3; X5 é C-R5 ou N; X6 é C-R6 ou N; X7 é C-R7 ou N; X8 é C-R8 ou N; em que não mais de dois de X5, X6, X7, ou X8 podem ser N; R5 é hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila, em que cada R61 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; R6 é hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila, em que cada R61 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; R7 é hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila, em que cada R61 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; R8 é hidrogênio, halogênio, ou alquila;
Figure img0060
RA é R12 ; R12 é hidrogênio ou C1-C4 alquila; R13 é -Y-Z; Y é selecionado a partir de -CH2-, ou -CH(C1-C4 alquil)-; Z é selecionado a partir de -SO2R21, -SO2N(R22)2, ou -CON(R22)2; R15 é hidrogênio, halogênio ou C1-C4 alquila; R16 é hidrogênio, halogênio, ou -W-X, em que W é uma ligação, -O-, -S-, ou -NH-, e X é selecionado a partir de alquila, alquinila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquinila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; ou opcionalmente, R16 e R15 se ligam para formar um anel; cada R21 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; e cada R22 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIII), em que R2 é CH3. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIII), em que R2 é CD3. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIII), em que X5 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIII), em que X6 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIII), em que X7 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIII), em que X8 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIII), em que nenhum de X5, X6, X7, ou X8 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIII), em que R5 e R8 são hidrogênio. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIII), em que R5, R6, R7 e R8 são hidrogênio. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIII), em que R7 é um halogênio. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIII), em que R6 é um halogênio. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIII), em que R6 é uma heteroarila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIII), em que R6 é uma arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIII), em que R6 é uma alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIII), em que R6 é uma arila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIII), em que Y é um -CH2-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIII), em que Z é -SO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIII), em que Z é -SO2N(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIII), em que Z é -CON(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIII), em que R21 é alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIII), em que R21 é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIII), em que W é -O-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIII), em que W é -NH-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIII), em que X é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIII), em que X é arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIII), em que X é cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIII), em que W é -O- e X é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIII), em que W é -O- e X é arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIII), em que W é -O- e X é cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIII), em que R5 eR8 são hidrogênio. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIII), em que R5 eR8 são hidrogênio, e R6 é heteroarila.
Uma modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
Figure img0061
em que, R2 é CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ou CD3; X6 é C-H ou N; X5 é C-R5 ou N; com a condição de que se X6 for N, então X5 é C-R5, e se X5 for N, então X6 é CH; R5 é hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila, em que cada R61 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; R6 é hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, alquila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquinila, amino, alquilamino, dialquilamino, heterociclila, cicloalquilalquilamino, alcoxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalcoxi, alquil-S-, cicloalquil-S-, e cicloalquilalquil-S-;
Figure img0062
RA é R12 ; R12 é hidrogênio ou C1-C4 alquila; R13 é -Y-Z; Y é selecionado a partir de -CH2-, ou -CH(C1-C4 alquil)-; Z é selecionado a partir de -SO2R21, -SO2N(R22)2, ou -CON(R22)2; R15 é hidrogênio, halogênio ou C1-C4 alquila; R16 é hidrogênio, halogênio, ou -W-X, em que W é uma ligação, -O-, -S-, ou -NH-, e X é selecionado a partir de alquila, alquinila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquinila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; ou opcionalmente, R16 e R15 se ligam para formar um anel; cada R21 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; e cada R22 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIV), em que R2 é CH3. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIV), em que X6 é C-H. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIV), em que X6 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIV), em que X5 é C-R5. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIV), em que X5 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIV), em que R5 é hidrogênio, halogênio, ou alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIV), em que R6 é hidrogênio, halogênio, ou alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIV), em que R6 é heterociclila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIV), em que R6 é cicloalquilalquinila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIV), em que R6 é alcoxi, cicloalquiloxi, ou cicloalquilalcoxi.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIV), em que Y é um -CH2-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIV), em que Z é -SO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIV), em que Z é -SO2N(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIV), em que Z é -CON(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIV), em que R21 é alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIV), em que R21 é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIV) , em que W é -O-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIV) , em que W é -NH- . Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIV), em que X é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIV), em que X é alquinila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIV), em que X é arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIV), em que X é cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIV), em que X é cicloalquilalquinila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIV), em que W é -O- e X é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIV), em que W é -O- e X é alquinila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIV), em que W é -O- e X é arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIV), em que W é -O- e X é cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIV), em que W é -O- e X é cicloalquilalquinila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIV), em que o R6 é CD3.
Uma modalidade proporciona um composto da Fórmula (XV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
Figure img0063
em que, Anel B é um anel heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído contendo pelo menos um átomo de oxigênio ou enxofre; R2 é selecionado a partir de CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ou CD3; X1 é C-H ou N;
Figure img0064
RA é X2 *R R13; X2 é N ou C-R12, em que R12 é hidrogênio, halogênio, alquila, ou alcoxi; R13 é -Y-Z; Y é selecionado a partir de uma ligação, -CH2-, ou -CH(C1-C4 alquil)-; Z é selecionado a partir de -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, N 22 22 22 22 21 22 22 (R )SO2N(R )2, -CON(R )2, -N(R )CO2R , -N(R )CON(R )2, - N 22 21 22 22 22 21 (R )COR , -OC(O)N(R )2, -OSO2N(R )2, ou -N(R )SO3R ; X3 é N ou C-R14, em que R14 é hidrogênio, halogênio, -CN, alquila, cicloalquila, ou alcoxi; ou opcionalmente quando X4 é C-R15, R14 e R15 se ligam para formar um anel; X4 é N ou C-R15, em que R15 é hidrogênio, halogênio, -CN, alquila, ou alcoxi; R16 é hidrogênio, halogênio, ou -W-X, em que W é uma ligação, -O-, -S-, ou -NH-, e X é selecionado a partir de alquila, alquinila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquinila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; ou opcionalmente quando X4 é C-R15, R16 e R15 se ligam para formar um anel; cada R21 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; e cada R22 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XV), em que X2 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XV), em que X3 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XV), em que X4 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XV), em que X2 e X3 são N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XV), em que X2 é C-R12, X3 é C-R14, e X4 é C-R15.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XV), em que o composto da Fórmula (XV) tem uma fórmula selecionada a partir de:
Figure img0065
em que cada R30 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, -CN, C1-C4 alquila, -OH, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -CONHR31, -CON(R31)2; e R31 é C1-C4 alquila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XV), em que o composto da Fórmula (XV) tem uma fórmula selecionada a partir de:
Figure img0066
em que cada R30 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, -CN, C1-C4 alquila, -OH, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -CONHR31, -CON(R31)2; e R31 é C1-C4 alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XV), em que o composto da Fórmula (XV) tem uma fórmula selecionada a partir de:
Figure img0067
em que cada R30 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, -CN, C1-C4 alquila, -OH, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -CONHR31, -CON(R31)2; e R31 é C1-C4 alquila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XV), em que R2 é CH3. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XV), em que X1 é C-H. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XV), em que X1 é N.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XV), em que Y é uma ligação. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XV), em que Y é um –CH2-.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XV), em que Z é -SO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XV), em que Z é -N(R22)SO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XV), em que Z é -SO2N(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XV), em que Z é -N(R22)SO2N(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XV), em que Z é -CON(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XV), em que Z é -N(R22)CO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XV), em que Z é - N(R22)CON(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XV), em que R21 é alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XV), em que R21 é alquila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XV), em que X3 é C-R14. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XV), em que R14 é hidrogênio, halogênio, ou alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XV), em que X4 é C-R15. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XV), em que W é -O-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XV), em que W é -NH-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XV), em que X é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XV), em que X é alquinila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XV), em que X é arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XV), em que X é cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XV), em que X é cicloalquilalquinila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XV), em que W é -O- e X é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XV), em que W é -O- e X é arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XV), em que W é -O- e X é alquinila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XV), em que W é -O- e X é cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XV), em que W é -O- e X é cicloalquilalquinila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVI), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
Figure img0068
em que, R2 é selecionado a partir de CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ou CD3; X5 é C-R5 ou N; X6 é C-R6 ou N; X7 é C-R7 ou N; X8 é C-R8 ou N; em que não mais de dois de X5, X6, X7, ou X8 podem ser N; R5 é hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila, em que cada R61 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; R6 é hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila, em que cada R61 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; R7 é hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila, em que cada R61 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; R8 é hidrogênio, halogênio, ou alquila;
Figure img0069
A X RA é X2 X2 Rl3; X2 é N ou C-R12, em que R12 é hidrogênio, halogênio, alquila, ou alcoxi; R13 é -Y-Z; Y é selecionado a partir de uma ligação, -CH2-, ou -CH(C1-C4 alquil)-; Z é selecionado a partir de -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, N 22 22 22 22 21 22 22 (R )SO2N(R )2, -CON(R )2, -N(R )CO2R , -N(R )CON(R )2, - N 22 21 22 22 22 21 (R )COR , -OC(O)N(R )2, -OSO2N(R )2, ou -N(R )SO3R ; X3 é N ou C-R14, em que R14 é hidrogênio, halogênio, -CN, alquila, cicloalquila, ou alcoxi; ou opcionalmente quando X4 é C-R15, R14 e R15 se ligam para formar um anel; X4 é N ou C-R15, em que R15 é hidrogênio, halogênio, -CN, alquila, ou alcoxi; R16 é hidrogênio, halogênio, ou -W-X, em que W é uma ligação, -O-, -S-, ou -NH-, e X é selecionado a partir de alquila, alquinila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquinila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; ou opcionalmente quando X4 é C-R15, R16 e R15 se ligam para formar um anel; cada R21 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; e cada R22 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVI), em que X2 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVI), em que X3 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVI), em que X4 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVI), em que X2 e X3 são N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVI), em que X2 é C-R12, X3 é C-R14, e X4 é C-R15.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVI), em que R2 é CH3. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVI), em que R2 é CD3. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVI), em que X5 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVI), em que X6 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVI), em que X7 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVI), em que X8 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVI), em que nenhum de X5, X6, X7, ou X8 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVI), em que R5 e R8 são hidrogênio. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVI), em que R5, R6, R7 e R8 são hidrogênio. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVI), em que R7 é um halogênio. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVI), em que R6 é um halogênio. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVI), em que R6 é uma heteroarila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVI), em que R6 é uma arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVI), em que R6 é uma alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVI), em que R6 é uma arila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVI), em que Y é uma ligação. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVI), em que Y é um -CH2- . Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVI), em que Z é -SO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVI), em que Z é -N(R22)SO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVI), em que Z é -SO2N(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVI), em que Z é -N(R22)SO2N(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVI), em que Z é -CON(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVI), em que Z é -N(R22)CO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVI), em que Z é - N(R22)CON(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVI), em que R21 é alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVI), em que R21 é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVI), em que R14 é hidrogênio, halogênio, ou alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVI), em que X4 é C-R15. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVI), em que W é -O-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVI), em que W é -NH-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVI), em que X é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVI), em que X é arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVI), em que X é cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVI), em que W é -O- e X é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVI), em que W é -O- e X é arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVI), em que W é -O- e X é cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVI), em que R5 eR8 são hidrogênio. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVI), em que R5 eR8 são hidrogênio, e R6 é heteroarila.
Uma modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVII), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
Figure img0070
em que, R2 é CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ou CD3; X6 é C-H ou N; X5 é C-R5 ou N; com a condição de que se X6 for N, então X5 é C-R5, e se X5 for N, então X6 é CH; R5 é hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila, em que cada R61 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; R6 é hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, alquila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquinila, amino, alquilamino, dialquilamino, heterociclila, cicloalquilalquilamino, alcoxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalcoxi, alquil-S-, cicloalquil-S-,
Figure img0071
-SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, - N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2, ou -N(R22)SO3R21; X3 é S; X4 é N ou C-R14, em que R14 é hidrogênio, halogênio, alquila, ou alcoxi; R16 é hidrogênio, halogênio, ou -W-X, em que W é uma ligação, -O-, -S-, ou -NH-, e X é selecionado a partir de alquila, alquinila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquinila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; cada R21 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; e cada R22 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVII), em que RA é
Figure img0072
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVII), em que RA é
Figure img0073
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVII), em que RA é
Figure img0074
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVII), em que RA é
Figure img0075
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVII), em que RA é
Figure img0076
e X4 é C-R14
Figure img0077
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVII), em que R2 é CH3. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVII), em que X6 é C-H. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVII), em que X6 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVII), em que X5 é C-R5. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVII), em que X5 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVII), em que R5 é hidrogênio, halogênio, ou alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVII), em que R6 é hidrogênio, halogênio, ou alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVII), em que R6 é heterociclila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVII), em que R6 é cicloalquilalquinila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVII), em que R6 é alcoxi, cicloalquiloxi, ou cicloalquilalcoxi.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVII), em que Y é uma ligação. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVII) , em que Y é um - CH2-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVII), em que Z é -SO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVII), em que Z é -N(R22)SO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVII), em que Z é -SO2N(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVII), em que Z é -N(R22)SO2N(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVII), em que Z é -CON(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVII), em que Z é -N(R22)CO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVII), em que Z é -N(R22)CON(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVII), em que R21 é alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVII), em que R21 é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVII), em que W é -O-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVII), em que W é -NH-.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVII), em que X é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVII), em que X é alquinila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVII), em que X é arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVII), em que X é cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVII), em que X é cicloalquilalquinila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVII), em que W é -O- e X é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVII), em que W é -O- e X é alquinila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVII), em que W é -O- e X é arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVII), em que W é -O- e X é cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVII), em que W é -O- e X é cicloalquilalquinila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVII), em que o R6 é CD3.
Uma modalidade proporciona um composto da Fórmula (XVIII), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
Figure img0078
R13 é -Y-Z; Y é selecionado a partir de uma ligação, -CH2-, ou -CH(C1-C4 alquil)-; Z é selecionado a partir de -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, N 22 22 22 22 21 22 22 (R )SO2N(R )2, -CON(R )2, -N(R )CO2R , -N(R )CON(R )2, -
Figure img0079
] (R )COR , -OC(O)N(R )2, -OSO2N(R )2, ou -N(R )SO3R ; X3 é S; X4 é N ou C-R14, em que R14 é hidrogênio, halogênio, alquila, ou alcoxi; R16 é hidrogênio, halogênio, ou -W-X, em que W é uma ligação, -O-, -S-, ou -NH-, e X é selecionado a partir de alquila, alquinila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquinila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; cada R21 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; e cada R22 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila.
Uma modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIX), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
Figure img0080
em que, Q é N e T é C, ou Q é C e T é N; Anel B é um anel heteroarila contendo nitrogênio aromático de 5 membros opcionalmente substituído contendo um ou mais átomos de nitrogênio; R2 é selecionado a partir de CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ou CD3; X1 é C-H ou N;
Figure img0081
X2 é N ou C-R12, em que R12 é hidrogênio, halogênio, alquila, ou alcoxi; R13 é -Y-Z; N 22 21 22 22 22 21 (R )COR , -OC(O)N(R )2, -OSO2N(R )2, ou -N(R )SO3R ; X3 é S; X4 é N ou C-R14, em que R14 é hidrogênio, halogênio, alquila, ou alcoxi; R16 é hidrogênio, halogênio, ou -W-X, em que W é uma ligação, -O-, -S-, ou -NH-, e X é selecionado a partir de alquila, alquinila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquinila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; cada R21 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; e cada R22 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIX), em que X2 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIX), em que X4 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIX), em que X2 é C-R12. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIX), em que X4 é C-R14. Uma outra modalidade proporciona (XIX), em que o composto da Fórmula partir do grupo:
Figure img0082
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIX), em que Q é N e T é C. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIX), em que Q é C e T é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIX), em que R2 é CH3. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIX), em que X1 é C-H. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIX), em que X1 é N.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIX), em que Y é uma ligação. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIX), em que Y é um -CH2- . Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIX), em que Z é -SO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIX), em que Z é -N(R22)SO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIX), em que Z é -SO2N(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIX), em que Z é -N(R22)SO2N(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIX), em que Z é -CON(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIX), em que Z é -N(R22)CO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIX), em que Z é - N(R22)CON(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIX), em que R21 é alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIX), em que R21 é alquila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIX) , em que W é -O- . Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIX) , em que W é -NH- . Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIX), em que X é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIX), em que X é arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIX), em que X é cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIX), em que W é -O- e X é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIX), em que W é -O- e X é arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XIX), em que W é -O- e X é cicloalquilalquila. Uma modalidade proporciona um composto da Fórmula (XX), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
Figure img0083
em que, Anel B é um anel heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído contendo pelo menos um átomo de oxigênio ou enxofre; R2 é selecionado a partir de CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2 CF3, CH2D, CHD2, ou CD3; X1 é C-H ou N;
Figure img0084
X2 é N ou C-R12, em que R12 é hidrogênio, halogênio, alquila, ou alcoxi; R13 é -Y-Z; Y é selecionado a partir de uma ligação, -CH2-, ou -CH(C1-C4 alquil)-; Z é selecionado a partir de -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2 N 22 22 22 22 21 22 22 (R )SO2N(R )2, -CON(R )2, -N(R )CO2R , -N(R )CON(R )2, - N 22 21 22 22 22 21 (R )COR , -OC(O)N(R )2, -OSO2N(R )2, ou -N(R )SO3R ; X3 é S; X4 é N ou C-R14, em que R14 é hidrogênio, halogênio, alquila, ou alcoxi; R16 é hidrogênio, halogênio, ou -W-X, em que W é uma ligação, -O-, -S-, ou -NH-, e X é selecionado a partir de alquila, alquinila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquinila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; cada R21 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; e cada R22 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XX), em que X2 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XX), em que X4 é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XX), em que X2 é C-R12. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XX), em que X4 é C-R14.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula em que cada R30 é independentemente selecionado a partir de
Figure img0085
hidrogênio, halogênio, -CN, C1-C4 alquila, -OH, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -CONHR31, -CON(R31)2; e R31 é C1-C4 alquila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula
Figure img0086
em que cada R30 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, -CN, C1-C4 alquila, -OH, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -CONHR31, -CON(R31)2; e R31 é C1-C4 alquila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula em que cada R30 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, -CN, C1-C4 alquila, -OH, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -CONHR31, -CON(R31)2; e R31 é C1-C4 alquila.
Figure img0087
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XX), em que R2 é CH3. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XX), em que X1 é C-H. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XX), em que X1 é N.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XX), em que Y é uma ligação. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XX), em que Y é um -CH2-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XX), em que Z é -SO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XX), em que Z é -N(R22)SO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XX), em que Z é -SO2N(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XX), em que Z é -N(R22)SO2N(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XX), em que Z é -CON(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XX), em que Z é -N(R22)CO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XX), em que Z é - N(R22)CON(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XX), em que R21 é alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XV), em que R21 é alquila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XX) , em que W é -O- . Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XX), em que W é -NH-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XX), em que X é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XX), em que X é alquinila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XX), em que X é arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XX), em que X é cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XX), em que X é cicloalquilalquinila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XX), em que W é -O- e X é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XX), em que W é -O- e X é arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XX), em que W é -O- e X é alquinila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XX), em que W é -O- e X é cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XX), em que W é -O- e X é cicloalquilalquinila.
Uma modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXI), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
Figure img0088
em que, R2 é CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ou CD3; X1 é C-H ou N; anel B é um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído contendo pelo menos um átomo de oxigênio ou nitrogênio;
Figure img0089
RA é R12 é hidrogênio ou C1-C4 alquila; R13 é -Y-Z; Y é selecionado a partir de -CH2-, ou -CH(C1-C4 alquil)-; Z é selecionado a partir de -SO2R21, -SO2N(R22)2, ou -CON(R22)2; R15 é hidrogênio, halogênio ou C1-C4 alquila; R16 é hidrogênio, halogênio, ou -W-X, em que W é uma ligação, -O-, -S-, ou -NH-, e X é selecionado a partir de alquila, alquinila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquinila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; ou opcionalmente, R16 e R15 se ligam para formar um anel; cada R21 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; e cada R22 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila.
Uma modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXII), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
Figure img0090
em que, Q é N e T é C, ou Q é C e T é N; Anel B é um anel heteroarila contendo nitrogênio aromático de 5 membros opcionalmente substituído contendo um ou mais átomos de nitrogênio; R2 é selecionado a partir de CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ou CD3; X1 é C-H ou N;
Figure img0091
RA é R12 ; R12 é hidrogênio ou C1-C4 alquila; R13 é -Y-Z; Y é selecionado a partir de -CH2-, ou -CH(C1-C4 alquil)-; Z é selecionado a partir de -SO2R21, -SO2N(R22)2, ou -CON(R22)2; R15 é hidrogênio, halogênio ou C1-C4 alquila; R16 é hidrogênio, halogênio, ou -W-X, em que W é uma ligação, -O-, -S-, ou -NH-, e X é selecionado a partir de alquila, alquinila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquinila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; ou opcionalmente, R16 e R15 se ligam para formar um anel; cada R21 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; e cada R22 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila,
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXII), em que Q é N e T é C. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXII), em que Q é C e T é N. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXII), em que R2 é CH3. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXII), em que X1 é C-H. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXII), em que X1 é N.
Figure img0092
Figure img0093
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXII), em que Y é um -CH2- . Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXII), em que Z é -SO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXII), em que Z é -SO2N(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXII), em que Z é -CON(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXII), em que R21 é alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXII), em que R21 é alquila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXII), em que W é -O-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXII), em que W é -NH-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXII), em que X é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXII), em que X é arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXII), em que X é cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXII), em que W é -O- e X é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXII), em que W é -O- e X é arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXII), em que W é -O- e X é cicloalquilalquila.
Uma modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIII), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
Figure img0094
em que, Anel B é um anel heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído contendo pelo menos um átomo de oxigênio ou enxofre; R2 é selecionado a partir de CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ou CD3;
Figure img0095
R12 é hidrogênio ou C1-C4 alquila; R13 é -Y-Z; Y é selecionado a partir de -CH2-, ou -CH(C1-C4 alquil)-; Z é selecionado a partir de -SO2R21, -SO2N(R22)2, ou -CON(R22)2; R15 é hidrogênio, halogênio ou C1-C4 alquila; R16 é hidrogênio, halogênio, ou -W-X, em que W é uma ligação, -O-, -S-, ou -NH-, e X é selecionado a partir de alquila, alquinila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquinila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; ou opcionalmente, R16 e R15 se ligam para formar um anel; cada R21 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; e cada R22 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila.
Figure img0096
em que cada R30 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, -CN, C1-C4 alquila, -OH, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -CONHR31, -CON(R31)2; e R31 é C1-C4 alquila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula selecionada a partir de:
Figure img0097
em que cada R30 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, -CN, C1-C4 alquila, -OH, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -CONHR31, -CON(R31)2; e R31 é C1-C4 alquila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIII), em que o composto da Fórmula (XXIII) tem uma fórmula selecionada a partir de: em que cada R30 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, -CN, C1-C4 alquila, -OH, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -CONHR31, -CON(R31)2; e R31 é C1-C4 alquila.
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Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIII), em que R2 é CH3. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIII), em que X1 é C-H. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIII), em que X1 é N.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIII), em que Y é um -CH2-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIII), em que Z é - SO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIII), em que Z é -SO2N(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIII), em que Z é - CON(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIII), em que R21 é alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIII), em que R21 é alquila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIII), em que W é -O-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIII) , em que W é -NH- . Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIII), em que X é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIII), em que X é alquinila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIII), em que X é arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIII), em que X é cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIII), em que X é cicloalquilalquinila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIII), em que W é -O- e X é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIII), em que W é -O- e X é arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIII), em que W é -O- e X é alquinila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIII), em que W é -O- e X é cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIII), em que W é -O- e X é cicloalquilalquinila.
Uma modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
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em que, R13 é -Y-Z; Y é selecionado a partir de uma ligação, ou -CH2-; Z é selecionado a partir de -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, N 22 22 22 22 21 22 22 (R )SO2N(R )2, -CON(R )2, -N(R )CO2R , -N(R )CON(R )2, -
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22 21 21 22 22 22 21 (R )COR , -COR , -OC(O)N(R )2, -OSO2N(R )2, -N(R )SO3R , ou -N(R22)2; R14 é hidrogênio, halogênio, C1-C3 alquila, ou C1-C3 alcoxi; R15 é halogênio ou U-V, em que U é uma ligação, -O-, ou -CH2-; e V é -CN, alquila, alquinila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; R16 é hidrogênio; cada R21 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; cada R22 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila;
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em que R2 é CH3; X5 é C-H; X6 é C-R6; X7 é C-R7; X8 é C-H; R6 é hidrogênio, ou halogênio; R7 é hidrogênio, ou halogênio; ou
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em que R2 é CH3; X6 é C-H; X5 é C-R5; R5 é hidrogênio, ou halogênio; em que Anel B é um anel heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído contendo pelo menos um átomo de oxigênio ou enxofre;
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Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Y é -CH2-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Y é uma ligação.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Z é -SO2R21, -N(R22)SO2R21, ou -N(R22)2.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Z é -SO2R21 ou -N(R22)SO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Z é - N(R22)SO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Z é -SO2R21.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R21 é heterociclila ou heterociclilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R21 é alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R21 é alquila, e a alquila é uma C1-C4 alquila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R22 é alquila, cicloalquila, ou aralquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R22 é hidrogênio ou metila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R14 é hidrogênio.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que U é uma ligação. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que U é -O-.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que U é -CH2- .
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que V é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que V é arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que V é aralquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que V é cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que V é heterociclilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que V é heteroarila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que V é heteroarilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que V é alquinila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Y é uma ligação, Z é -N(R22)SO2R21, U é -O-, e V é arila, aralquila ou cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Y é uma ligação, Z é -SO2R21, U é -O-, e V é arila, aralquila ou cicloalquilalquila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em
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que RB é
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R6 é halogênio, e R7 é hidrogênio. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R6 é hidrogênio, e R7 é halogênio. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R6 é hidrogênio, e R7 é hidrogênio.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em
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Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R5 é hidrogênio, e R6 é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R6 é metila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em X1
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXIV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Anel B é um anel heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído contendo um oxigênio.
Uma modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
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em que, Anel B é um anel carbociclila não aromático de 5, 6, ou 7 membros opcionalmente substituído; R2 é selecionado a partir de CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ou CD3; X3 é C-H ou N; R1^X4-Xo
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X2 é N ou C-R12, em que R12 é hidrogênio, halogênio, alquila, ou alcoxi; R13 é -Y-Z; Y é selecionado a partir de uma ligação, ou -CH2-; Z é selecionado a partir de -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, N 22 22 22 22 21 22 22 (R )SO2N(R )2, -CON(R )2, -N(R )CO2R , -N(R )CON(R )2, - N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2, ou -N(R22)SO3R21; X3 é N ou C-R14, em que R14 é hidrogênio, halogênio, -CN, alquila, cicloalquila, ou alcoxi; X4 é N ou C-R15, em que R15 é hidrogênio, halogênio, -CN, alquila, ou alcoxi; R16 é hidrogênio, halogênio, ou -W-X, em que W é uma ligação, -O-, -S-, ou -NH-, e X é selecionado a partir de alquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; cada R21 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; e cada R22 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Anel B é um anel carbociclila não aromático de 5 membros opcionalmente substituído. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Anel B é um anel carbociclila não aromático de 6 membros opcionalmente substituído. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Anel B é um anel carbociclila não aromático de 7 membros opcionalmente substituído.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é CH3.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X3 é C-H. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X3 é N.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Y é uma ligação. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Y é um -CH2-.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Z é -SO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Z é -N(R22)SO2R21.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Z é -SO2N(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Z é -N(R22)SO2N(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Z é -CON(R22)2. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Z é -N(R22)CO2R21. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Z é -N(R22)CON(R22)2.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R21 é alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R21 é alquila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R14 é hidrogênio, halogênio, ou alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X4 é C-R15. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é -O-. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é -NH-.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é cicloalquilalquila.
Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é -O- e X é alquila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é -O- e X é arila. Uma outra modalidade proporciona um composto da Fórmula (XXV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é -O- e X é cicloalquilalquila. Em algumas modalidades, o composto de derivado heterocíclico substituído revelado no presente documento tem a estrutura proporcionada na Tabela 1.
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Preparação dos compostos de derivado heterocíclico substituído
Os compostos usados nas reações descritas no presente documento são feitos de acordo com técnicas de síntese orgânica conhecidas aos técnicos no assunto, partindo de produtos químicos comercialmente disponíveis e/ou a partir dos compostos descritos na literatura química. “Produtos químicos comercialmente disponíveis” são obtidos a partir de fontes comerciais padrão incluindo Acros Organics (Pittsburgh, PA), Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, incluindo Sigma Chemical e Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, RU), Avocado Research (Lancashire, RU), BDH Inc. (Toronto, Canada), Bionet (Cornwall, RU), Chemservice Inc. (West Chester, PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester, NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, RU), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, RU), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, RU), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Alemanha), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD), e Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond, VA).
Os métodos conhecidos a um técnico ordinário no assunto são identificados através de vários livros de referência e bases de dados. Livros e tratados de referência adequados que detalham a síntese de reagentes úteis na preparação dos compostos descritos no presente documento, ou proporcionam referências a artigos que descrevem a preparação, incluem, por exemplo, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., Nova York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2a Ed., Academic Press, Nova York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2a Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2a Ed., John Wiley & Sons, Nova York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4a Ed., Wiley-Interscience, Nova York, 1992. Livros e tratados de referência adequados adicionais que detalham a síntese de reagentes úteis na preparação dos compostos descritos no presente documento, ou proporcionam referências a artigos que descrevem a preparação, incluem, por exemplo, Fuhrhop, J. e Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Segunda Edição Revisada e Ampliada (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2a Edição (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4a Edição (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7a Edição (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-47119095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2a Edição (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, em 8 volumes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, em mais de 55 volumes; and "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, em 73 volumes.
Reagentes específicos e análogos podem também ser identificados através dos índices de produtos químicos conhecidos preparados pelo Chemical Abstract Service da American Chemical Society, que estão disponíveis na maioria das bibliotecas públicas e universitárias, bem como através de bases de dados on-line (the American Chemical Society, Washington, D.C., pode ser contatada para mais detalhes). Os produtos químicos que são conhecidos, mas não estão comercialmente disponíveis em catálogos podem ser preparados por firmas de síntese química de costume, onde muitas das firmas fornecedoras de produtos químicos padrão (por exemplo, aquelas listadas acima) proporcionam serviços de síntese de costume. Uma referência para a preparação e seleção de sais farmacêuticos dos compostos de derivado heterocíclico substituído descritos no presente documento é P. H. Stahl & C. G. Wermuth “Handbook of Pharmaceutical Salts”, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002.
Métodos gerais para a síntese de derivados heterocíclicos substituídos são proporcionados em, mas não limitado a, as seguintes referências: WO 2009/158396; WO 2005/63768; WO 2006/112666; Briet et al., Tetrahedron (2002), 58(29), 5761-5766; WO 2008/77550; WO 2008/77551; WO 2008/77556; WO 2007/12421; WO 2007/12422; US 2007/99911; WO 2008/77550; Havera et al., J. Med. Chem. (1999), 42, 3860-3873; WO 2004/29051; e US 2009/0054434. Exemplos adicionais da síntese de derivados heterocíclicos substituídos são encontrados nas seguintes referências: WO 2012/171337; WO 2011/044157; WO 2009/097567; WO 2005/030791; EP 203216; Becknell et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2011), 21(23), 7076-7080; Svechkarev et al., Visnik Kharkivs'kogo Natsional'nogo Universitetu im. V. N. Karazina (2007), 770, 201-207; Coskun et al., Synthetic Communications (2005), 35(18), 2435-2443; Alvarez et al., Science of Synthesis (2005), 15, 839-906; Kihara et al., Heterocycles (2000), 53(2), 359-372; Couture et al., Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio- Organic Chemistry (1999), (7), 789-794; Kihara et al., Heterocycles (1998), 48(12), 2473-2476; Couture et al., Tetrahedron (1996), 52(12), 4433-48; Couturre et al., Tetrahedron Letters (1996), 37(21), 3697-3700; Natsugari et al., Journal of Medicinal Chemistry (1995), 38(16), 3106-20; Moehrle et al., Archiv der Pharmazie (Weinheim, Alemanha) (1988), 321(10), 759-64; Gore et al., Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999) (1988), (3), 481-3; Narasimhan et al., Journal of the Chemical Society, Chemical Communications (1987), (3), 191-2; Henry et al., Journal of Organic Chemistry (1975), 40(12), 1760-6; Berti, Gazzetta Chimica Italiana (1960), 90, 559-72; Berti et al., Annali di Chimica (Rome, Italy) (1959), 49, 2110-23; Berti et al., Annali di Chimica (Rome, Italy) (1959), 49, 1253-68; WO 2012/000595; Couture et al., Tetrahedron (1996), 52(12), 4433-48; WO 2010/069504; WO 2010/069504; WO 2006/030032; WO 2005/095384; US 2005/0222159; WO 2013/064984; Mishra et al., European Journal of Organic Chemistry (2013), 2013(4), 693-700; Vachhani et al., Tetrahedron (2013), 69(1), 359-365; Xie et al., European Journal of Medicinal Chemistry (2010), 45(1), 210-218; Mukaiyama et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry (2007), 15(2), 868-885; JP 2005/089352; Wang et al., Molecules (2004), 9(7), 574-582; WO 2000/023487; US 2006/0287341; CN 103183675 ; Hares et al., Egyptian Journal of Pharmaceutical Sciences (1991), 32(1-2), 303-14; DE 2356005 ; DE 2133898 ; DE 2133998; US 3816422; DE 2011970; e Staehle et al., Justus Liebigs Annalen der Chemie (1973), (8), 1275-81.
Em algumas modalidades, os compostos de derivado heterocíclico substituído revelados no presente documento são preparados pelas vias de síntese geral descritas a seguir nos Esquemas 1-6. Estes esquemas são destinados a servir de exemplo para um técnico no assunto e não para limitar. Métodos adicionais para a síntese dos compostos de derivado heterocíclico substituído revelados no presente documento estão prontamente disponíveis a um técnico no assunto. Esquema 1
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Um método para preparar os compostos da Fórmula (I) é proporcionado no Esquema 1. 6-Bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)- ona (1-1) é submetida a uma reação de acoplamento cruzado catalisado por paládio para proporcionar isoquinolinona 1-2. A bromação sob condições ácidas proporciona o composto 1-3. Posterior reação de acoplamento cruzado catalisado por paládio com um ácido borônico, ou éster, proporciona a isoquinolinona 1-4. Alternativamente, o acoplamento cruzado catalisado por paládio de composto 1-3 com 4,4,5,5- tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2- dioxaborolano sob as condições descritas por Miyaura (Ishiyama et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 7508-7510) proporciona o éster de boro 1-5. Posterior reação de acoplamento cruzado catalisado por paládio de composto 1-5 com um haleto adequado proporciona a isoquinolinona 1-6. Esquema 2
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Um método para preparar os compostos da Fórmula (I) é proporcionado no Esquema 2. 6-Bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)- ona (2-1) é submetida a uma reação de acoplamento cruzado catalisado por paládio com 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano para proporcionar éster de boro 2-2. Posterior reação de acoplamento cruzado catalisado por paládio de composto 2-2 com um haleto adequado proporciona o composto 2-3. A bromação sob condições ácidas proporciona o composto 2-4. Posterior reação de acoplamento cruzado catalisado por paládio com um ácido borônico, ou éster, proporciona a isoquinolinona 2-5. Esquema 3
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Um método para preparar os compostos da Fórmula (II) é proporcionado no Esquema 3. O derivado de 5-bromopiridin-2-ol (3-1) é submetido a alquilação com iodeto de metila sob condições básicas para proporcionar o derivado de 5-bromo-1- metilpiridin-2(1H)-ona relacionado (3-2). Posterior reação de acoplamento cruzado catalisado por paládio de composto 3-2 com um haleto adequado proporciona o composto 3-3.
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Um método para preparar os compostos da Fórmula (II) é proporcionado no Esquema 4. Derivado de 3-amino- 5-bromo-1- metilpiridin-2(1H)-ona 4-1 é usado como um material de partida para diversas vias. Em uma via, o composto 4-1 é diretamente submetido a uma reação de acoplamento cruzado catalisado por paládio para proporcionar piridona 4-3. O grupo amino de composto 4-3 é submetido a uma aminação redutora com um aldeído e um agente redutor, tal como cianoborohidreto de sódio, para proporcionar o composto de derivado de amino substituído 4-7. Uma segunda via envolvendo a alquilação seletiva do grupo amino de composto 4-1 começa com a proteção do grupo amino como o carbamato de BOC. A alquilação do carbamato sob condições básicas seguido de remoção do carbamato de BOC sob condições ácidas proporciona o composto de amina secundária 4-5. O tratamento de 4-5 com um haleto adequado sob condições de acoplamento cruzado catalisado por paládio propicia o Esquema 5
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proporcionado no Esquema 5. 5-Bromo-1-metilpirazin-2(1H)-ona (5-1) é submetida a um reação de anulação de imidazol por meio do tratamento com tosilmetisocianeto (TosMIC) sob condições básicas (Hoogenboom et al., Organic Syntheses, Coll. Vol. 6, p. 987 (1988)) para proporcionar 5-bromo-7- metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (5-2). A reação de acoplamento cruzado catalisado por paládio de composto 5-2 com um haleto adequado proporciona o composto 5-3. Esquema 6
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Um método para preparar os compostos da Fórmula (III) é proporcionado no Esquema 6. 2,6-Naftiridin-1-ol (6-1) é submetido a alquilação com iodeto de metila sob condições básicas para proporcionar 2-metil-2,6-naftiridin-1(2H)-ona (6-2). Cloração de 6-2 com N-clorosuccinimida proporciona o composto de cloro 6-3. O tratamento de 6-3 sob condições de acoplamento cruzado catalisado por paládio com um haleto adequado proporciona o composto 6-4. A redução seletiva do derivado de 2,6-naftiridinona proporciona o derivado 5,6,7,8- tetrahidro-2,6-naftiridin-1(2H)-ona 6-5.
Em cada um dos procedimentos ou esquemas de reação acima, os vários substituintes podem ser selecionados a partir de entre os vários substituintes de outro modo ensinados no presente documento.
Composições farmacêuticas
Em certas modalidades, o composto de derivado heterocíclico substituído como descrito no presente documento é administrado como um produto químico puro. Em outras modalidades, o composto de derivado heterocíclico substituído descrito no presente documento é combinado com um carreador farmaceuticamente adequado ou aceitável (também denominado no presente documento como um excipiente farmaceuticamente adequado (ou aceitável), excipiente fisiologicamente adequado (ou aceitável), ou carreador fisiologicamente adequado (ou aceitável)) selecionado com base em uma via de administração escolhida e prática farmacêutica padrão como descrito, por exemplo, em Remington: Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21a Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).
Consequentemente, é proporcionada no presente documento uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de derivado heterocíclico substituído, ou um estereoisômero, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, ou N-óxido do mesmo, juntamente com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. O(s) carreador(es) (ou excipiente(s)) é/são aceitáveis ou adequados se o carreador for compatível com os outros ingredientes da composição e não prejudicial ao destinatário (isto é, o indivíduo) da composição.
Uma modalidade proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (I), (Ia), ou (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Uma modalidade proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (II), (IIa), ou (IIb), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Uma modalidade proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (III), ou (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Uma modalidade proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (IV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Uma modalidade proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (V), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Uma modalidade proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (VIa), (VIb), (VIc), (VId), ou (VIe), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Uma modalidade proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (VII), ou (VIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Uma modalidade proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (VIII), ou (VIIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Uma modalidade proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (IX), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Uma modalidade proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (XII), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Uma modalidade proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (XIII), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Uma modalidade proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (XIV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Uma modalidade proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (XV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Uma modalidade proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (XVI), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Uma modalidade proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (XVII), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Uma modalidade proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (XVIII), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Uma modalidade proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (XIX), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Uma modalidade proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (XX), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Uma modalidade proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (XXI), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Uma modalidade proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (XXII), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Uma modalidade proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (XXIII), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Uma modalidade proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (XXIV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Uma modalidade proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (XXV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em certas modalidades, o composto de derivado heterocíclico substituído como descrito no presente documento é substancialmente puro, em que contém menos de cerca de 5 %, ou menos de cerca de 1 %, ou menos de cerca de 0,1 %, de outras moléculas pequenas orgânicas, tais como intermediários contaminantes ou subprodutos que são criados, por exemplo, em uma ou mais das etapas de um método de síntese. Formas farmacêuticas orais adequadas incluem, por exemplo, comprimidos, pílulas, sachês, ou cápsulas de gelatina dura ou mole, metilcelulose ou de um outro material adequado facilmente dissolvido no trato digestivo. Carreadores sólidos não tóxicos adequados que são usados incluem, por exemplo, graus farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina de sódio, talco, celulose, glucose, sacarose, magnésio carbonato, e semelhantes. (Ver, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21a Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).
A dose da composição compreendendo pelo menos um composto de derivado heterocíclico substituído como descrito no presente documento pode diferir, dependendo da condição do paciente (por exemplo, ser humano), isto é, estágio da doença, estado de saúde geral, idade, e outros fatores que um técnico na técnica médica usarão para determinar a dose.
As composições farmacêuticas podem ser administradas de uma maneira apropriada à doença a ser tratada (ou prevenida) como determinado por técnicos na técnica médica. Uma dose apropriada e uma duração adequada e frequência de administração serão determinadas por tais fatores como a condição do paciente, o tipo e gravidade da doença do paciente, a forma particular do ingrediente ativo, e o método de administração. Em geral, uma dose e regime de tratamento apropriados proporciona a(s) composição(ões) em uma quantidade suficiente para proporcionar benefício terapêutico e/ou profilático (por exemplo, um resultado clínico melhorado, tais como remissões mais frequentes completas ou parciais, ou mais tempo livre da doença e/ou sobrevivência global, ou uma diminuição da gravidade dos sintomas. Doses ótimas podem geralmente ser determinadas usando modelos experimentais e/ou ensaios clínicos. A dose ótima pode depender da massa corporal, peso, ou volume sanguíneo do paciente.
Doses orais tipicamente variam de cerca de 1,0 mg a cerca de 1000 mg, uma a quatro vezes, ou mais, por dia. Inibição do Bromodomínio
Cromatina é o complexo de DNA e proteína que constitui os cromossomas. Histonas são o componente de proteína principal de cromatina, agindo como colheres ao redor das quais se enrola o DNA. As alterações na estrutura da cromatina são afetadas pelas modificações covalentes de proteínas histona e por proteínas de ligação não histona. Diversas classes de enzimas são conhecidas as quais modificam histonas em vários sítios.
Epigenética é o estudo de alterações hereditárias em expressão genética causadas pelos mecanismos diferentes da sequência de DNA subjacente. Os mecanismos moleculares que desempenham um papel na regulação da epigenética incluem metilação do DNA e modificações de cromatina/histona.
Os genomas de organismos eucarióticos são altamente organizados dentro do núcleo da célula. A compactação tremenda é necessária para empacotar os 3 mil milhões de nucleotídeos do genoma humano para o núcleo de uma célula.
As histonas são os componentes principais de proteínas de cromatina. Há um total de seis classes de histonas (H1, H2A, H2B, H3, H4 e H5) organizadas em duas classes: histonas nucleares (H2A, H2B, H3 e H4) e histonas ligantes (H1 e H5). A unidade básica da cromatina é o nucleossoma, que consiste em cerca de 147 pares de bases de ADN em volta do octâmero de histona nucleares, consistindo em duas cópias de cada uma das histonas nucleares H2A, H2B, H3, e H4.
Unidades básicas de nucleossomas são então ainda mais organizadas e condensadas pela agregação e dobragem de nucleossomas de modo a formar uma estrutura de cromatina altamente condensada. Uma série de diferentes estados de condensação é possível, e o aperto da estrutura da cromatina varia durante o ciclo celular, sendo mais compacto durante o processo de divisão celular.
A estrutura da cromatina desempenha um papel crítico na regulação da transcrição do gene, que não pode ocorrer de forma eficiente a partir da cromatina altamente condensada. A estrutura da cromatina é controlada por uma série de modificações pós-traducionais às proteínas histonas, nomeadamente as histonas H3 e H4, e mais geralmente nas caudas das histonas que se estendem além da estrutura de nucleossoma de núcleo. Estas modificações incluem acetilação, metilação, fosforilação, sumoilação ribosilação, ubiquitinação, citrulinação, desiminação, e biotinilação. O núcleo das histonas H2A e H3 também pode ser modificado. As modificações de histonas são parte integrante de diversos processos biológicos, como a regulação genética, reparo do DNA, e condensação de cromossoma.
Acetilação de Histona e Bromodomínios
A acetilação de histona está geralmente associada com a ativação da transcrição de genes, uma vez que a modificação é conhecida para soltar a interação do ADN e o octâmero de histona, alterando a eletrostática. Em adição a esta mudança física, as proteínas específicas são conhecidas por se ligarem a resíduos de lisina acetilados dentro de histonas, a fim de ler o código epigenético. Bromodomínios são domínios distintos pequenos (~ 110 aminoácidos) dentro de proteínas que são conhecidas por se ligarem a resíduos de lisina acetilados geralmente, mas não exclusivamente, no contexto das histonas. Cerca de 50 proteínas são conhecidas por conter bromodomínios, e têm uma série de funções no interior da célula.
A família BET de proteínas contendo bromodomínio compreende 4 proteínas (BRD2, BRD3, BRD4 e BRD-t) que contêm bromodomínios em tandem capazes de se ligarem a dois resíduos de lisina acetilada em estreita proximidade, aumentando a especificidade da interação.
Proteínas contendo bromodomínio que reconhecem lisinas acetiladas em histonas (tais como proteínas BET e proteínas não-BET) têm sido implicadas na doença proliferativa. Camundongos knockout Brd4 morrem logo após o implante e estão comprometidos na sua capacidade de manter uma massa celular interna e os heterozigotos exibem defeitos de crescimento pré e pós-natais associados a taxas de proliferação reduzidas. BRD4 regula genes expressos durante M/Gl, incluindo genes associados ao crescimento, e permanece ligado a cromatina ao longo do ciclo celular (Dey, et al. (2009) Mol. Biol. Cell 20:4899-4909). BRD4 também se associa fisicamente com Mediador e P-TEFb (CDK9/ciclina Tl) para facilitar o alongamento da transcrição (Yang, et al. (2005) Oncogene 24:1653-1662; Yang, et al. (2005) Mol. Cell 19:535-545). CDK9 é um alvo validado na leucemia linfocítica crônica (LLC), e está ligado à transcrição dependente de c-Myc (Phelps, et al. Blood 113:2637-2645; Rahl, et al. (2010) Cell 141:432-445). BRD4 é translocado para a proteína NUT em pacientes com carcinoma da linha média letal, uma forma agressiva de carcinoma escamoso humano (French, et al. (2001) Am. J. Pathol. 159:1987-1992; French, et al. (2003) Cancer Res. 63:304-307). A análise in vitro com RNAi suporta um papel causal para BRD4 nesta translocação cromossômica t (15; 19) recorrente. Além disso, foi encontrado que a inibição dos bromodomínios de BRD4 resulta na paragem do crescimento/diferenciação de linhagens de células BRD4- NUT in vitro e in vivo (Filippakopoulos, et al. “Selective Inhibition of BET Bromodomains,” Nature (publicado online em 24 de setembro de 2010)).
Proteínas contendo bromodomínio (tais como proteínas BET) também têm sido implicadas em doenças inflamatórias. As proteínas BET (por exemplo, BRD2, BRD3, BRD4, e BRDT) regulam a montagem de complexos de cromatina dependente de acetilação de histonas que controlam a expressão de gene inflamatório (Hargreaves, et al. (2009) Cell 138:129-145; LeRoy, et al. (2008) Mol. Cell 30:51-60; Jang, et al. (2005) Mol. Cell 19:523-534; Yang, et al. (2005) Mol. Cell 19:535-545). Genes inflamatórios chave (genes de resposta secundária) são regulados negativamente mediante a inibição de bromodomínio da subfamília BET, e os genes não-responsivos (genes de resposta primária) estão preparados para a transcrição. A inibição de bromodomínio de BET protege contra o choque endotóxico induzido por LPS e sepse induzida por bactérias in vivo (Nicodeme, et al. “Suppression of Inflammation by a Synthetic Histone Mimic,” Nature (publicado online em 10 de novembro de 2010)).
Também foi encontrado que as proteínas contendo bromodomínio (tais como proteínas BET) desempenham um papel na infecção viral. Por exemplo, BRD4 está implicado na fase primária da infecção pelo vírus do papiloma humano (HPV), em que o genoma viral é mantido em um epissoma extracromossômico nos epitélios basais. Em algumas cepas de HPV, a ligação de BRD4 à proteína VPH E2 funciona para amarrar o genoma viral aos cromossomas. E2 é crítico, tanto para a repressão de E6/E7 como para a ativação de genes virais de HPV. A disrupção de BRD4 ou a interação de BRD4-E2 bloqueia a ativação de gene dependente de E2. BRD4 também funciona para amarrar outras classes de genomas virais para hospedar cromatina (por exemplo, vírus do Herpes, vírus do Epstein- Barr).
Também foi encontrado que as proteínas contendo bromodomínio se ligam a resíduos de lisina acetilados em outras histonas do que proteínas. Por exemplo, o bromodomínio de coativador de transcrição de proteína de ligação a CREB (CBP) permite o reconhecimento de p53 com Lys382 acetilado. A interação entre o bromodomínio e acetil-p53 segue danos no ADN e promove a ativação de transcrição induzida por p53 do inibidor de CDK p21 e paragem do ciclo celular.
Uma outra nova proteína contendo bromodomínio é BAZ2B, cuja função biológica, acredita-se que funcione de forma semelhante a ACF1, o ortólogo de Drosophila BAZ2B. Os complexos de ACF desempenham um papel no estabelecimento de espaçamento de nucleossoma regulares durante a montagem da cromatina e influenciando diferentes resultados de remodelação em loci alvo.
Uma modalidade proporciona um método de regulação de transcrição gênica em uma célula compreendendo expor uma proteína contendo bromodomínio a um composto da Fórmula (I), (Ia), ou (Ib). Uma modalidade proporciona um método de regulação de transcrição gênica em uma célula compreendendo expor uma proteína contendo bromodomínio a um composto da Fórmula (II), (IIa), ou (IIb). Uma modalidade proporciona um método de regulação de transcrição gênica em uma célula compreendendo expor uma proteína contendo bromodomínio a um composto da Fórmula (III), ou (IIIa). Uma modalidade proporciona um método de regulação de transcrição gênica em uma célula compreendendo expor uma proteína contendo bromodomínio a um composto da Fórmula (IV). Uma modalidade proporciona um método de regulação de transcrição gênica em uma célula compreendendo expor uma proteína contendo bromodomínio a um composto da Fórmula (V). Uma modalidade proporciona um método de regulação de transcrição gênica em uma célula compreendendo expor uma proteína contendo bromodomínio a um composto da Fórmula (VIa), (VIb), (VIc), (VId), ou (VIe). Uma modalidade proporciona um método de regulação de transcrição gênica em uma célula compreendendo expor uma proteína contendo bromodomínio a um composto da Fórmula (VII) ou (VIIa). Uma modalidade proporciona um método de regulação de transcrição gênica em uma célula compreendendo expor uma proteína contendo bromodomínio a um composto da Fórmula (VIII), ou (VIIIa). Uma modalidade proporciona um método de regulação de transcrição gênica em uma célula compreendendo expor uma proteína contendo bromodomínio a um composto da Fórmula (IX). Uma modalidade proporciona um método de regulação de transcrição gênica em uma célula compreendendo expor uma proteína contendo bromodomínio a um composto da Fórmula (XII). Uma modalidade proporciona um método de regulação de transcrição gênica em uma célula compreendendo expor uma proteína contendo bromodomínio a um composto da Fórmula (XIII). Uma modalidade proporciona um método de regulação de transcrição gênica em uma célula compreendendo expor uma proteína contendo bromodomínio a um composto da Fórmula (XIV). Uma modalidade proporciona um método de regulação de transcrição gênica em uma célula compreendendo expor uma proteína contendo bromodomínio a um composto da Fórmula (XV). Uma modalidade proporciona um método de regulação de transcrição gênica em uma célula compreendendo expor uma proteína contendo bromodomínio a um composto da Fórmula (XVI). Uma modalidade proporciona um método de regulação de transcrição gênica em uma célula compreendendo expor uma proteína contendo bromodomínio a um composto da Fórmula (XVII). Uma modalidade proporciona um método de regulação de transcrição gênica em uma célula compreendendo expor uma proteína contendo bromodomínio a um composto da Fórmula (XVIII). Uma modalidade proporciona um método de regulação de transcrição gênica em uma célula compreendendo expor uma proteína contendo bromodomínio a um composto da Fórmula (XIX). Uma modalidade proporciona um método de regulação de transcrição gênica em uma célula compreendendo expor uma proteína contendo bromodomínio a um composto da Fórmula (XX). Uma modalidade proporciona um método de regulação de transcrição gênica em uma célula compreendendo expor uma proteína contendo bromodomínio a um composto da Fórmula (XXI). Uma modalidade proporciona um método de regulação de transcrição gênica em uma célula compreendendo expor uma proteína contendo bromodomínio a um composto da Fórmula (XXII). Uma modalidade proporciona um método de regulação de transcrição gênica em uma célula compreendendo expor uma proteína contendo bromodomínio a um composto da Fórmula (XXIII). Uma modalidade proporciona um método de regulação de transcrição gênica em uma célula compreendendo expor uma proteína contendo bromodomínio a um composto da Fórmula (XXIV). Uma modalidade proporciona um método de regulação de transcrição gênica em uma célula compreendendo expor uma proteína contendo bromodomínio a um composto da Fórmula (XXV).
Uma modalidade proporciona um método de inibição de reconhecimento mediado por bromodomínio de uma região de acetil lisina de uma proteína compreendendo expor o bromodomínio a um composto da Fórmula (I), (Ia), ou (Ib). Uma modalidade proporciona um método de inibição de reconhecimento mediado por bromodomínio de uma região de acetil lisina de uma proteína compreendendo expor o bromodomínio a um composto da Fórmula (II), (IIa), ou (IIb). Uma modalidade proporciona um método de inibição de reconhecimento mediado por bromodomínio de uma região de acetil lisina de uma proteína compreendendo expor o bromodomínio a um composto da Fórmula (III), ou (IIIa). Uma modalidade proporciona um método de inibição de reconhecimento mediado por bromodomínio de uma região de acetil lisina de uma proteína compreendendo expor o bromodomínio a um composto da Fórmula (IV). Uma modalidade proporciona um método de inibição de reconhecimento mediado por bromodomínio de uma região de acetil lisina de uma proteína compreendendo expor o bromodomínio a um composto da Fórmula (V). Uma modalidade proporciona um método de inibição de reconhecimento mediado por bromodomínio de uma região de acetil lisina de uma proteína compreendendo expor o bromodomínio a um composto da Fórmula (VIa), (VIb), (VIc), (VId), ou (VIe). Uma modalidade proporciona um método de inibição de reconhecimento mediado por bromodomínio de uma região de acetil lisina de uma proteína compreendendo expor o bromodomínio a um composto da Fórmula (VII), ou (VIIa). Uma modalidade proporciona um método de inibição de reconhecimento mediado por bromodomínio de uma região de acetil lisina de uma proteína compreendendo expor o bromodomínio a um composto da Fórmula (VIII), ou (VIIIa). Uma modalidade proporciona um método de inibição de reconhecimento mediado por bromodomínio de uma região de acetil lisina de uma proteína compreendendo expor o bromodomínio a um composto da Fórmula (IX). Uma modalidade proporciona um método de inibição de reconhecimento mediado por bromodomínio de uma região de acetil lisina de uma proteína compreendendo expor o bromodomínio a um composto da Fórmula (XII). Uma modalidade proporciona um método de inibição de reconhecimento mediado por bromodomínio de uma região de acetil lisina de uma proteína compreendendo expor o bromodomínio a um composto da Fórmula (XIII). Uma modalidade proporciona um método de inibição de reconhecimento mediado por bromodomínio de uma região de acetil lisina de uma proteína compreendendo expor o bromodomínio a um composto da Fórmula (XIV). Uma modalidade proporciona um método de inibição de reconhecimento mediado por bromodomínio de uma região de acetil lisina de uma proteína compreendendo expor o bromodomínio a um composto da Fórmula (XV). Uma modalidade proporciona um método de inibição de reconhecimento mediado por bromodomínio de uma região de acetil lisina de uma proteína compreendendo expor o bromodomínio a um composto da Fórmula (XVI). Uma modalidade proporciona um método de inibição de reconhecimento mediado por bromodomínio de uma região de acetil lisina de uma proteína compreendendo expor o bromodomínio a um composto da Fórmula (XVII). Uma modalidade proporciona um método de inibição de reconhecimento mediado por bromodomínio de uma região de acetil lisina de uma proteína compreendendo expor o bromodomínio a um composto da Fórmula (XVIII). Uma modalidade proporciona um método de inibição de reconhecimento mediado por bromodomínio de uma região de acetil lisina de uma proteína compreendendo expor o bromodomínio a um composto da Fórmula (XIX). Uma modalidade proporciona um método de inibição de reconhecimento mediado por bromodomínio de uma região de acetil lisina de uma proteína compreendendo expor o bromodomínio a um composto da Fórmula (XX). Uma modalidade proporciona um método de inibição de reconhecimento mediado por bromodomínio de uma região de acetil lisina de uma proteína compreendendo expor o bromodomínio a um composto da Fórmula (XXI). Uma modalidade proporciona um método de inibição de reconhecimento mediado por bromodomínio de uma região de acetil lisina de uma proteína compreendendo expor o bromodomínio a um composto da Fórmula (XXII). Uma modalidade proporciona um método de inibição de reconhecimento mediado por bromodomínio de uma região de acetil lisina de uma proteína compreendendo expor o bromodomínio a um composto da Fórmula (XXIII). Uma modalidade proporciona um método de inibição de reconhecimento mediado por bromodomínio de uma região de acetil lisina de uma proteína compreendendo expor o bromodomínio a um composto da Fórmula (XXIV). Uma modalidade proporciona um método de inibição de reconhecimento mediado por bromodomínio de uma região de acetil lisina de uma proteína compreendendo expor o bromodomínio a um composto da Fórmula (XXV).
Uma modalidade proporciona um método de regulação de transcrição gênica em uma célula compreendendo expor uma proteína contendo bromodomínio a um composto da Fórmula (X), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, RA
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em que, R2 é selecionado a partir de CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ou CD3; X5 é C-R5 ou N; X6 é C-R6 ou N; X7 é C-R7 ou N; X8 é C-R8 ou N; em que não mais de dois de X5, X6, X7, ou X8 podem ser N; R5 é hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila, em que cada R61 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; R6 é hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila, em que cada R61 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; R7 é hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila, em que cada R61 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; R8 é hidrogênio, halogênio, ou alquila; e RA é um grupo arila ou um grupo heteroarila.
Uma outra modalidade proporciona o método de regulação de transcrição gênica em uma célula, em que o composto da Fórmula (X) tem a estrutura em que RA é um grupo fenila substituído.
Uma outra modalidade proporciona um método de inibição de reconhecimento mediado por bromodomínio de uma região de acetil lisina de uma proteína compreendendo expor o bromodomínio a um composto da Fórmula (X). Uma outra modalidade proporciona o método de inibição de reconhecimento mediado por bromodomínio de uma região de acetil lisina de uma proteína, em que o composto da Fórmula (X) tem a estrutura em que RA é um grupo fenila substituído.
Uma modalidade proporciona um método de regulação de transcrição gênica em uma célula compreendendo expor uma proteína contendo bromodomínio a um composto da Fórmula (XI), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
Figure img0227
O Fórmula (XI) em que, R2 é CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ou CD3; X3 é C-H ou N; X5 é C-R5 ou N; com a condição de que se X3 é N, então X5 é C-R5, e se X5 for N, então X3 é CH; R5 é hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila, em que cada R61 é independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquila; R6 é hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilalquilamino, alcoxi, ou cicloalquilalcoxi; e RA é um grupo arila ou um grupo heteroarila.
Uma outra modalidade proporciona o método de regulação de transcrição gênica em uma célula, em que o composto da Fórmula (XI) tem a estrutura em que RA é um grupo fenila substituído.
Uma outra modalidade proporciona um método de inibição de reconhecimento mediado por bromodomínio de uma região de acetil lisina de uma proteína compreendendo expor o bromodomínio a um composto da Fórmula (XI). Uma outra modalidade proporciona o método de inibição de reconhecimento mediado por bromodomínio de uma região de acetil lisina de uma proteína, em que o composto da Fórmula (XI) tem a estrutura em que RA é um grupo fenila substituído.
Métodos de Tratamento
Os compostos e composições descritos no presente documento são geralmente úteis para a inibição de atividade de uma ou mais proteínas envolvidas na regulação epigenética. Assim, uma modalidade proporciona um método de modulação de regulação epigenética mediada por uma ou mais proteínas contendo motivos de reconhecimento de acetil-lisina, também conhecidos como bromodomínios (por exemplo, proteínas BET, tais como BRD2, BRD3, BRD4, e/ou BRDT, e proteínas não-BET, tais como CBP, ATAD2A, GCN5L, BAZ2B, FALZ, TAF1, e/ou BRPF1), por meio da administração de um composto de derivado heterocíclico substituído como descrito no presente documento.
Em algumas modalidades, os compostos de derivado heterocíclico substituído como descrito no presente documento são capazes de inibição da atividade de uma proteína contendo bromodomínio, tal como uma proteína BET (BRD2, BRD3, BRD4 e/ou BRDT), proteínas não-BET (tal como CBP, ATAD2A, GCN5L, BAZ2B, FALZ, TAF1, e/ou BRPF1) ou um mutante das mesmas, em uma amostra biológica de uma maneira útil para uma variedade de propósitos que são conhecidos a um técnico no assunto. Exemplos de tais propósitos incluem, mas não são limitados a, transfusão sanguínea, transplantação de órgãos, armazenamento de espécime biológico, e ensaios biológicos.
Em algumas modalidades é proporcionado um método de inibição da atividade de uma proteína contendo bromodomínio, tal como uma proteína BET (BRD2, BRD3, BRD4 e/ou BRDT), proteínas não-BET (tal como CBP, ATAD2A, GCN5L, BAZ2B, FALZ, TAF1, e/ou BRPF1) ou um mutante das mesmas, em um paciente compreendendo a etapa de administrar ao dito paciente um composto de derivado heterocíclico substituído como descrito no presente documento, ou uma composição compreendendo o dito composto.
Em algumas modalidades é proporcionado um método de inibição da atividade de uma proteína contendo bromodomínio, tal como uma proteína BET (BRD2, BRD3, BRD4 e/ou BRDT), proteínas não-BET (tal como CBP, ATAD2A, GCN5L, BAZ2B, FALZ, TAF1, e/ou BRPF1) ou um mutante das mesmas, em uma amostra biológica compreendendo a etapa de colocar em contato a dita amostra biológica com um composto de derivado heterocíclico substituído como descrito no presente documento. Em algumas modalidades, a proteína contendo bromodomínio é uma proteína BET. Em algumas modalidades, a proteína BET é BRD4.
Em algumas modalidades é proporcionado um método de inibição da atividade de uma proteína contendo bromodomínio, tal como uma proteína BET (BRD2, BRD3, BRD4 e/ou BRDT), proteínas não-BET (tal como CBP, ATAD2A, GCN5L, BAZ2B, FALZ, TAF1, e/ou BRPF1) ou um mutante das mesmas, em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo a etapa de administrar ao dito paciente um composto de derivado heterocíclico substituído como descrito no presente documento. Em algumas modalidades, a proteína contendo bromodomínio é uma proteína BET. Em algumas modalidades, a proteína BET é BRD4.
As doenças e condições tratáveis de acordo com os métodos desta invenção incluem câncer, doença neoplásica e outros transtornos proliferativos. Assim, um aspecto é um método de tratamento de um indivíduo que tem câncer, uma doença neoplásica e outro transtorno proliferativo, o método compreendendo administração de um composto de derivado heterocíclico substituído como descrito no presente documento ao indivíduo. Em uma modalidade, um paciente humano é tratado com um composto de derivado heterocíclico substituído como descrito no presente documento e um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que o dito composto é presente em uma quantidade para inibir de modo mensurável a atividade da proteína contendo bromodomínio (tal como BRD2, BRD3, BRD4, e/ou BRDT) no paciente.
A invenção proporciona ainda um método de tratamento de um indivíduo, tal como um ser humano, que sofre de câncer, uma doença neoplásica e outro transtorno proliferativo. O método compreende administrar a um indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de derivado heterocíclico substituído como descrito no presente documento, que funcionam por meio da inibição de um bromodomínio e, em geral, por meio da modulação de expressão genética, para induzir vários efeitos celulares, em particular indução ou repressão de expressão genética, paragem da proliferação celular, indução da diferenciação celular e/ou indução da apoptose.
A invenção proporciona ainda um método terapêutico de modulação de proteína metilação, expressão genética, célula proliferação, diferenciação celular e/ou apoptose in vivo em condições, enfermidades, transtornos ou doenças revelados no presente documento, em particular câncer, doença inflamatória, e/ou doença viral compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade de tal terapia uma quantidade farmacologicamente ativa e terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de derivado heterocíclico substituído como descrito no presente documento.
A invenção proporciona ainda um método de regulação de atividade de promotor endógeno ou heterólogo por meio do contato de uma célula com um composto de derivado heterocíclico substituído como descrito no presente documento.
A invenção se refere ainda a um método para tratar ou melhorar câncer, doença neoplásica, ou um outro transtorno proliferativo por meio da administração de uma quantidade eficaz de um composto de derivado heterocíclico substituído como descrito no presente documento, a um mamífero, em particular um ser humano, em necessidade de tal tratamento. Em alguns aspectos da invenção, a doença a ser tratada pelos métodos da presente invenção é câncer.
Em certas modalidades, o câncer é carcinoma de linha média de tipo NUT, câncer de próstata, câncer de mama, câncer de bexiga, câncer de pulmão, ou melanoma. Em uma outra modalidade o câncer é linfoma de Burkitt.
Uma modalidade proporciona um método de tratamento de câncer em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente um composto da Fórmula (I), (Ia), ou (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Uma modalidade proporciona um método de tratamento de câncer em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente um composto da Fórmula (II), (IIa), ou (IIb), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Uma modalidade proporciona um método de tratamento de câncer em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente um composto da Fórmula (III), ou (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Uma modalidade proporciona um método de tratamento de câncer em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente um composto da Fórmula (IV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Uma modalidade proporciona um método de tratamento de câncer em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente um composto da Fórmula (V), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Uma modalidade proporciona um método de tratamento de câncer em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente um composto da Fórmula (VIa), (VIb), (VIc), (VId), ou (VIe), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Uma modalidade proporciona um método de tratamento de câncer em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente um composto da Fórmula (VII), ou (VIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Uma modalidade proporciona um método de tratamento de câncer em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente um composto da Fórmula (VIII), ou (VIIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Uma modalidade proporciona um método de tratamento de câncer em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente um composto da Fórmula (IX), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Uma modalidade proporciona um método de tratamento de câncer em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente um composto da Fórmula (XII), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Uma modalidade proporciona um método de tratamento de câncer em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente um composto da Fórmula (XIII), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Uma modalidade proporciona um método de tratamento de câncer em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente um composto da Fórmula (XIV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Uma modalidade proporciona um método de tratamento de câncer em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente um composto da Fórmula (XV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Uma modalidade proporciona um método de tratamento de câncer em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente um composto da Fórmula (XVI), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Uma modalidade proporciona um método de tratamento de câncer em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente um composto da Fórmula (XVII), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Uma modalidade proporciona um método de tratamento de câncer em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente um composto da Fórmula (XVIII), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Uma modalidade proporciona um método de tratamento de câncer em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente um composto da Fórmula (XIX), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Uma modalidade proporciona um método de tratamento de câncer em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente um composto da Fórmula (XX), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Uma modalidade proporciona um método de tratamento de câncer em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente um composto da Fórmula (XXI), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Uma modalidade proporciona um método de tratamento de câncer em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente um composto da Fórmula (XXII), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Uma modalidade proporciona um método de tratamento de câncer em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente um composto da Fórmula (XXIII), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Uma modalidade proporciona um método de tratamento de câncer em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente um composto da Fórmula (XXIV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Uma modalidade proporciona um método de tratamento de câncer em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente um composto da Fórmula (XXV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Outras modalidades e usos serão evidentes a um técnico no assunto em vista das presentes descrições. Os seguintes exemplos são proporcionados meramente como ilustrativos de várias modalidades e não devem ser interpretados como limitação da invenção de modo algum. EXEMPLOS
I. Síntese Química
A não ser que de outro modo indicado, reagentes e solventes foram usados conforme recebidos de fornecedores comerciais. Solventes anidros e vidraria seca em estufa foram usados para transformações sintéticas sensíveis a umidade e/ou oxigênio. Os rendimentos não foram otimizados. Os tempos de reação são aproximados e não foram otimizados. Cromatografia em coluna e cromatografia de camada fina (TLC) foram realizadas em sílica gel a não ser que de outro modo indicado. Os espectros são dados em ppm (δ) e as constantes de acoplamento (J) são relatadas em Hertz. Para os espectros 1H RMN, o pico de solvente foi usado como o pico de referência. Exemplo de Química 1 é 2-metil-4-fenilisoquinolin-1-ona que foi comprada de um vendedor comercial. Exemplo 2: 4-(3-metoxifenil)-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure img0228
Uma mistura de 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona (100 mg, 0,42 mmol), e ácido (3-metoxifenil)borônico (70 mg, 0,46 mmol), PPh3 (66 mg, 0,25 mmol), Na2CO3 (133 mg, 1,26 mmol), e Pd(dppf)Cl2 (62 mg,0,084 mmol) em dioxano (2,5 ml) e água (0,5 ml) foi aquecido durante a noite a 90 0C. O tratamento final extrator com acetato de etila seguido de TLC preparativa (PE:EA=1:1) deu o composto do título (18 mg, 0,07 mmol) como um sólido branco em 17 % de rendimento. 1H RMN (DMSO, 400 MHz): δ 8,30 (d, 1H, J = 7,68), 7,68 (t, 1H, J = 7,56), 7,50-7,55 (m, 3H), 7,40 (t, 1H, J = 7,44), 6,97-7,00 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,54 (s, 3H). MS (m/z, intensidade relativa): 266 (M+, 1).
Os Exemplos 3-14 na Tabela 3 foram preparados a partir de 4- bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona e o éster/ácido borônico apropriado de um modo similar ao do Exemplo 2.
Figure img0229
Figure img0230
Figure img0231
Exemplo 15: N-benzil-2-metoxi-5-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-
Figure img0232
Por cerca de 3 min, N2 foi borbulhado através da mistura de 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona (56 mg, 0,24 mmol), ácido [3-(benzilsulfamoil)-4-metoxifenil]borônico (83 mg, 0,26 mmol), Na2CO3 aquoso a 2 M (0,375 ml) e Pd(dppf)Cl2 (9 mg,0,001 mmol) em dioxano (1,5 ml) que foi então submetido a micro-ondas a 120 0C por 1 h e então filtrado através de um plugue de Na2SO4 anidro usando acetato de etila para transferir e enxaguar. A cromatografia em sílica gel, eluindo com 0-60 % de EA em hexano ao longo de 6 min e continuando 60 % de EA isocrático deu o composto do título (60 mg, 0,14 mmol) como um sólido branco em 58 % de rendimento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,57 (s, 3 H), 3,89 (s, 3 H), 4,11 (d, J = 6,32 Hz, 2 H), 7,16 - 7,23 (m, 6 H), 7,34 (d, J = 8,08 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,53 - 7,59 (m, 2 H), 7,65 (d, J = 2,27 Hz, 1 H), 7,72 - 7,77 (m, 1 H), 7,94 (t, J = 6,32 Hz, 1 H), 8,34 (d, J = 7,33 Hz, 1 H). LCMS (M+H)+ 435.
Os Exemplos 16-17 na Tabela 4 foram preparados a partir de 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona e o éster/ácido borônico apropriado de um modo similar ao do Exemplo 15.
Figure img0233
Figure img0234
Exemplo 18: N-benzil-2-metoxi-5-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4- il)benzamida Etapa 1: N-benzil-5-bromo-2-metoxibenzamida
Figure img0235
A uma mistura resfriada em banho com gelo de ácido 5- bromo-2-metoxibenzoico (439 mg, 1,9 mmol) em 1:1 CH2Cl2:DMF (4 ml) foi adicionada benzilamina (0,228 ml, 2,1 mmol), EDCI (438mg, 2,3 mmol), HOBt (311 mg, 2,3 mmol) e NEtiPr2 (0,496 ml, 2,85 mmol). A mistura foi então agitada à temperatura ambiente até que a reação se completasse. O tratamento final extrator com acetato de etila, lavando com NaHCO3 saturado aquoso, H2O, KHSO4 saturado aquoso e salmoura, deu o composto do título (550 mg) após isolamento que foi levado adiante sem purificação. LCMS (M+H)+ 320, 322. Etapa 2: N-benzil-2-metoxi-5-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzamida
Figure img0236
Por cerca de 3 min, N2 foi borbulhado através de uma mistura do composto do título de N-benzil-5-bromo-2- metoxibenzamida (174 mg, 0,54 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2- (tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (166 mg, 0,65 mmol), acetato de potássio (159 mg, 1,62 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (20 mg,0,03 mmol) em DMF anidra (4,2 ml). Após aquecimento a 90 0C por cerca de 2 h sob N2, cromatografia em sílica gel, eluindo com 0-40 % de EA em hexano ao longo de 7 min e continuando 40 % de EA isocrático deu o composto do título (138 mg, 0,38 mmol) como um sólido branco em 70 % de rendimento. LCMS (M+H)+ 368. Etapa 3: N-benzil-2-metoxi-5-(2-metil-1-oxoisoquinolin- 4-il)benzamida
Figure img0237
Por cerca de 3 min, N2 foi borbulhado através de uma mistura de N-benzil-2-metoxi-5-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzamida (51 mg, 0,14 mmol), 4-bromo-2- metilisoquinolin-1(2H)-ona (30 mg, 0,13 mmol), K3PO4 aquoso a 1 M (0,3 ml) e Pd(dppf)Cl2 (10 mg,0,013 mmol) em dioxano (1,15 ml) que foi então submetido a micro-ondas a 100 0C por 1 h. O tratamento final similar ao do Exemplo 15 e purificação por meio de cromatografia em sílica gel, eluindo com 5-50 % de EA em hexano ao longo de 4 min e continuando 50 % de EA isocrático deu o composto do título (37 mg, 0,14 mmol) como um sólido ocre em 71 % de rendimento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,57 (s, 3 H), 3,97 (s, 3 H), 4,52 (d, J = 6,06 Hz, 2 H), 7,21 - 7,37 (m, 6 H), 7,47 - 7,51 (m, 2 H), 7,56 (td, J = 5,37, 2,15 Hz, 2 H), 7,68 - 7,73 (m, 1 H), 7,79 (d, J = 2,27 Hz, 1 H), 8,33 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 8,79 (t, J = 6,06 Hz, 1 H). LCMS (M+H)+ 399.
Os Exemplos 19-31 na Tabela 5 foram preparados a partir de 4-
Figure img0238
Figure img0239
Figure img0240
Figure img0241
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Exemplo 32: cloridrato de 2-metil-4-[3- (metilamino)fenil]isoquinolin-1-ona
Figure img0244
Ao composto do título do Exemplo 31 (48 mg, 0,13 mmol) foi adicionado HCl a 4 M em dioxano (3 ml). Após agitação cerca de 1 h, os componentes voláteis foram removidos sob vácuo. Hexano foi adicionado e evaporado (x2). O sólido branco resultante foi seco sob vácuo para dar o composto do título (39 mg, 0,13 mmol) em rendimento quantitativo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,85 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 7,10 (s l, 3 H), 7,44 (s l, 1 H), 7,51 - 7,60 (m, 3 H), 7,68 - 7,74 (m, 1 H), 8,34 (d, J = 7,58 Hz, 1 H). LCMS (M+H)+ 265. Exemplo 33: N-metil-N-[3-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4- il)fenil]metanossulfonamida
Figure img0245
Ao composto do título do Exemplo 32 (35 mg, 0,12 mmol) em CH2Cl2 anidro (0,3 ml), piridina (0,1 ml) e NEtiPr2 (0,021 ml, 0,12 mmol) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,011 ml, 0,14 mmol). Após 0,5-1 h, gelo foi adicionado à mistura seguido de água e acetato de etila. O tratamento final extrator, lavando com H2O, uma mistura 1:1 de KHSO4 aquoso saturado:H2O, e salmoura, e purificação em sílica gel eluindo com 35-80 % de EA em hexano ao longo de 6 min e continuando 80 % de EA isocrático deu o composto do título (22 mg, 0,06 mmol) como um cream sólido em 54 % de rendimento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,00 (s, 3 H), 3,30 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 7,40 (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 7,45 - 7,61 (m, 6 H), 7,71 (td, J = 7,58, 1,26 Hz, 1 H), 8,34 (dd, J = 8,21, 1,14 Hz, 1 H). LCMS (M+H)+ 343. Os Exemplos 34-40 na Tabela 6 foram preparados em uma etapa por meio de sulfonilação da anilina dos Exemplos 23-26 da Tabela 5 usando cloreto de metanossulfonila de um modo similar ao do Exemplo 33 (1 etapa do Exemplo N° indicado) ou em duas etapas a partir de 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)- ona e o éster/ácido borônico de anilina apropriado de um modo similar ao do Exemplo 23 seguido de sulfonilação da anilina com cloreto de metanossulfonila de um modo similar ao do Exemplo 33 (2 etapas).
Figure img0246
Figure img0247
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Exemplo 41: N-[4-fluoro-3-[2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-1- oxoisoquinolin-4-il]fenil]metanossulfonamida Etapa 1: 2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1- ona
Figure img0250
Uma mistura de 6-bromo-2-metilisoquinolin-1-ona (3,8 g, 16 mmol), 1-metil-4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol (6,69 g, 32 mmol), CsF (7,29 g, 48 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0,4 g, 1mmol) em dioxano/H2O (60 /10 ml) foi agitada a 90 oC por 12 h sob N2. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (PE:EA = 2:1) para dar o composto do título (3,1 g, 81 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,40 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,59-7,56 (dt, J1 = 4 Hz, J2 = 8 Hz, 2 H), 7,07 (d, J = 4 Hz, 1 H), 6,48 (d, J = 8 Hz, 1 H) 3,98 (s, 3 H), 3,61 (s, 3 H). LCMS: 240,0 (M+H)+ Etapa 2: 4-bromo-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin- 1-ona
Figure img0251
Bromo (1,8 g, 11,25 mmol) em HOAc (6 ml) foi adicionado ao composto do título de 2-metil-6-(1-metilpirazol-4- il)isoquinolin-1-ona (3 g, 12,5 mmol) em HOAc (24 ml) a 0 oC. A mistura foi agitada a 30 oC por 15 min, extinta com H2O (100 ml), e o sólido amarelo resultante foi coletado por meio de filtração para dar o composto do título (2,04 g, 56 %). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,42 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 28,8 Hz, 2 H), 7,82(d, J = 15,6 Hz, 2 H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,38 (s, 1 H), 4,00 (s, 3 H), 3,61 (s, 3 H). LCMS: 318,0 (M+H) + Etapa 3: 4-(5-amino-2-fluorofenil)-2-metil-6-(1-metilpirazol- 4-il)isoquinolin-1-ona
Figure img0252
4-Bromo-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona (35 mg, 0,11 mmol), 4-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)anilina (29 mg, 0,12 mmol), Pd(dppf)Cl2 (8 mg, 0,01 mmol) e K3PO4 aquoso a 1 M (0,3 ml) em dioxano (1,2 ml) foram submetidos a micro-ondas a 120 °C por 1,25 h. O tratamento final foi similar a esse descrito para o Exemplo 18, etapa 3. A cromatografia em sílica gel, eluindo com 100 % de EA seguido de 10 % de metanol em EA, deu o composto do título (25 mg, 0,07 mmol) como um sólido creme em 64 % de rendimento. LCMS (M+H)+ 349. Etapa 4: N-[4-fluoro-3-[2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-1- oxoisoquinolin-4-il]fenil]metanossulfonamida
Figure img0253
4-(5-Amino-2-fluorofenil)-2-metil-6-(1-metilpirazol-4- il)isoquinolin-1-ona (25 mg, 0,07 mmol) em piridina (0,1 ml) e CH2Cl2 anidro (0,3 ml) foi tratada com cloreto de metanossulfonila (0,007 ml, 0,09 mmol) de um modo similar ao do Exemplo 33. Após um tratamento final similar, cromatografia em sílica gel, eluindo com 50-100 % de EA em hexano ao longo de 4 min e continuando isocrático 100 % de EA, deu o composto do título (24 mg, 0,06 mmol) como um sólido branco em 78 % de rendimento. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 3,06 (s, 3 H), 3,56 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 7,22 - 7,45 (m, 4 H), 7,59 (s, 1 H), 7,76 (dd, J = 8,34, 1,52 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 9,82 (s, 1 H). LCMS (M+H)+ 427.
Os Exemplos 42-45 na Tabela 7 foram preparados a partir do composto do título do Exemplo 41, etapa 2, em uma etapa usando o éster/ácido borônico de fenila apropriado de um modo similar ao do Exemplo 18, etapa 3, (1 etapa) ou em duas etapas a partir do éster/ácido borônico de anilina seguido de sulfonilação da anilina com o cloreto de metanossulfonila ou cloreto de etanossulfonila de um modo similar ao do Exemplo 41, etapas 3 e 4, (2 etapas).
Figure img0254
Figure img0255
Figure img0256
Exemplo 46: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-2- metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure img0257
Uma mistura de 2-bromo-4-metanossulfonilfenol (7,2 g, 29 mmol), (clorometil)ciclopropano (4,3 g, 32 mmol) e K2CO3 (8 g, 58 mmol) em acetona (80 ml) foi agitada a 80 oC por 5 h. A mistura foi extinta com água (40 ml). O tratamento final extrator com acetato de etila e purificação por meio de HPLC preparativa deu o composto do título (2,5 g, 28,6 %). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,12 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J1 = 2,3 Hz, J2 = 8,7 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,99 (d, J = 6,7 Hz, 2 H), 3,05 (s, 3 H), 1,23-1,43 (m, 1 H), 0,70 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 0,44 (d, J = 5,4 Hz, 2 H). Etapa 2: 2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona
Figure img0258
Uma mistura do composto do título do Exemplo 41, etapa 2 (1,4 g, 4,41 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (2,24 g, 8,83 mmol), KOAc (1,08 g, 11,08mmol), Pd(dppf)Cl2 (100 mg, 0,137 mmol) em dioxano (50 ml) foi agitada a 90 oC por 12 h sob N2. A purificação por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (PE:EA = 3:1) deu o composto do título (200 mg, 12 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,55 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,40 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,90 (s,1 H), 7,71 (d, J = 16,8 Hz, 2 H), 4,00 (s, 3 H), 3,63 (s, 3 H), 1,40 (s, 12 H) Etapa 3: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-2- metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure img0259
Uma mistura de 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4- metanossulfonilbenzeno (20,8 mg, 0,068 mmol), 2-metil-6-(1- metilpirazol-4-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)isoquinolin-1-ona (30 mg, 0,08 mmol), NaHCO3 (14,28 mg, 0,17 mmol), e Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 0,014 mmol) em dioxano (2,0 ml) e H2O (0,5 ml) foi submetido a micro-ondas sob N2 a 100 oC por 30 min. A purificação por meio de HPLC preparativa deu o composto do título (11 mg, 28 %) como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,48 (d, J =8,4 Hz, 1 H), 7,98-8,04 (m, 1 H), 7,89 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,58-7,62 (m, 1 H), 7,19-7,21 (m, 1 H), 7,11-7,15 (m, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,83-3,91 (m, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 3,12 (s, 3 H), 0,94-1,04 (m, 1 H), 0,30-0,40 (m, 2 H), 0,00-0,12 (m, 2 H). LCMS: 464,1 (M+H) + Exemplo 47: N-[3-(6-fluoro-2-metil-1-oxoisoquinolin-4- il)fenil]metanossulfonamida Etapa 1: 6-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure img0260
Hidreto de sódio (60 % em óleo mineral) (211 mg, 5,27 mmol) foi adicionado até 6-fluoro-1,2-dihidroisoquinolin-1- ona (716 mg, 4,39 mmol) em DMF anidra (6 ml) resfriado em um banho com gelo. A mistura foi agitada por cerca de 30 min à temperatura ambiente e iodeto de metila (0,328 ml, 5,27 mmol) foi adicionado gota a gota. Após 1 h, a reação foi julgada como estando cerca de 60 % completa e iodeto de metila adicional (0,2 ml, 3,2 mmol) foi adicionado. Após cerca de 1 h, gelo e água e acetato de etila foram adicionados à mistura. Após tratamento final extrator com acetato de etila, o composto do título (836 mg) foi obtido como um sólido creme e levado sem purificação. Etapa 2: 4-bromo-6-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure img0261
acético (7,0 ml) sob N2 e resfriado em um banho com gelo. O banho com gelo foi removido e a suspensão espessa foi agitada por 10 min à temperatura ambiente. Gelo e água e acetato de etila foram adicionados. O tratamento final extrator com acetato de etila, lavando com NaOH aquoso a 0,5 N , H2O, KHSO4 saturado aquoso e salmoura, deu o composto do título como um sólido creme (313 mg) que foi levado sem purificação. Etapa 3: N-[3-(6-fluoro-2-metil-1-oxoisoquinolin-4- il)fenil]metanossulfonamida
Figure img0262
Por cerca de 3 min N2 foi borbulhado através de uma mistura de 4-bromo-6-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona (41 mg, 0,16 mmol), ácido (3-metanossulfonamidofenil) borônico (38 mg, 0,18 mmol), K3PO4 aquoso a 1 M (0,3 ml) e Pd(dppf)Cl2 (12 mg,0,016 mmol) em dioxano (1,2 ml) que foi então submetido a micro-ondas por 1 h a 120 0C. O tratamento final foi similar a esse descrito para o Exemplo 18, etapa 3. A purificação usando cromatografia em sílica gel, eluindo com 40-80 % de EA em hexano ao longo de 5 min e continuando 80 % de EA isocrático deu o composto do título (28 mg, 0,08 mmol) como um sólido creme em um rendimento combinado de 38 % ao longo das etapas 1-3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,06 (s, 3 H), 3,56 (s, 3 H), 7,15 - 7,22 (m, 2 H), 7,25 - 7,31 (m, 2 H), 7,41 (td, J = 8,65, 2,65 Hz, 1 H), 7,45 - 7,52 (m, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 8,40 (dd, J = 9,09, 6,06 Hz, 1 H), 9,88 (s, 1 H). LCMS (M+H)+ 347.
Os Exemplos 48-50 na Tabela 8 foram preparados a partir do composto do título do Exemplo 47, etapa 2, em uma etapa usando o éster/ácido borônico de fenila apropriado de um modo similar ao do Exemplo 47, etapa 3 (1 etapa) ou em duas etapas a partir do éster/ácido borônico de anilina apropriado de um modo similar ao do Exemplo 47, etapa 3 seguido de sulfonilação da anilina com cloreto de metanossulfonila ou cloreto de etanossulfonila de um modo similar ao do Exemplo 41, etapa 4 (2 etapas).
Figure img0263
Figure img0264
Exemplo 51: N-[3-(2-metil-1-oxo-2,7-naftiridin-4- il)fenil]metanossulfonamida Etapa 1: 2-metil-2,7-naftiridin-1-ona
Figure img0265
Hidreto de sódio (2,9 g, 72,5 mmol, 60 % em óleo) foi adicionado em porções até 2H-2,7-naftiridin-1-ona (3,5 g, 24,0 mmol) em DMF seca (50 ml) a 0 oC. Após agitação a 0 oC por 30 min, MeI (17,0 g, 118,7 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante mais 30 min. NH4Cl saturado aquoso (250 ml) e acetato de etila (100 ml) foram adicionados. O tratamento final extrator com acetato de etila e purificação por meio de cromatografia em sílica gel (DCM:MeOH = 100:1 até 10:1) deu o composto do título (0,5 g, 13,1 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 9,54 (1 H, s), 8,64-8,62 (1 H, d, J = 5,6 Hz), 7,27-7,26 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 7,22-7,20 (1 H, d, J = 5,6 Hz), 6,37-6,35 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 3,54 (3 H, s). Etapa 2: 4-bromo-2-metil-2,7-naftiridin-1-ona
Figure img0266
Bromo (1,1 g, 6,87 mmol) em ácido acético (10 ml) foi adicionado gota a gota to2-metil-2,7-naftiridin-1-ona (1,1 g, 6,87 mmol) em ácido acético (60 ml) a 10-15 oC. Após agitação a 15 oC por 1 h, a mistura foi concentrada sob vácuo. A purificação por meio de cromatografia em sílica gel (DCM: MeOH = 50:1 até 10:1) deu o composto do título (0,45 g, 27,4 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 9,61 (1 H, s), 8,86-8,85 (1 H, d, J = 5,6 Hz), 7,62-7,60 (1 H, d, J = 5,6 Hz), 7,56 (1 H, s), 3,63 (3 H, s). Etapa 3: N-[3-(2-metil-1-oxo-2,7-naftiridin-4- il)fenil]metanossulfonamida
Figure img0267
Uma mistura de 4-bromo-2-metil-2,7-naftiridin-1-ona (50 mg, 0,21 mmol), ácido [3-(metanossulfonamido)fenil] borônico (68 mg, 0,31 mmol), Pd(dppf)Cl2 (15,3 mg, 0,021 mmol) e K3PO4 aquoso (1 M, 0,3 ml, 0,3 mmol) em dioxano (3 ml) foi submetida a micro-ondas a 90 oC por 40 min. A purificação por meio de cromatografia em sílica gel (PE:EA = 100:1 até 1:1) seguido de HPLC preparativa deu o composto do título (48,1 mg, 69,8 %) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, Metanol- d4) δ 9,56 (s, 1 H), 8,68 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 3,03 (s, 3 H). LCMS: 330,0 (M+H) +
Os Exemplos 52-56 na Tabela 9 foram preparados a partir do composto do título do Exemplo 51, etapa 2, em uma etapa usando o éster/ácido borônico de fenila apropriado de um modo similar ao do Exemplo 51, etapa 3.
Figure img0268
Figure img0269
Figure img0270
Exemplo 57: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(2-metil-1-oxo-2,7- naftiridin-4-il)fenil]etanossulfonamida Etapa 1: 4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)anilina
Figure img0271
Uma mistura de 3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)anilina (300 mg, 1 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (518 mg, 2 mmol), KOAc (300 mg, 3 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (73,2 mg, 0,1 mmol) em dioxano (6 ml) foi submetida a micro-ondas a 100 oC por 2 h. A purificação por meio de cromatografia em sílica gel (PE:EA = 10:1 até 5:1) deu o composto do título (200 mg, 56 %). LCMS: 348,0 (M+H) + Etapa 2: 4-[5-amino-2-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-2-metil-2,7- naftiridin-1-ona
Figure img0272
Por 5 min, N2 foi borbulhado através de uma mistura de 4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)anilina (64,8 mg, 0,187 mmol), o composto do título do Exemplo 51, etapa 2 (30,0 mg, 0,124 mmol), K2CO3 (51,6 mg, 0,374 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (18,3 mg, 0,025 mmol) em dioxano (2,0 ml) e água (0,2 ml) que foi então submetido a micro-ondas a 100 oC por 1 h. A purificação por meio de TLC preparativa (DCM:MeOH = 20: 1, Rf = 0,5) deu o composto do título (25,0 mg, 53 %) como goma amarela. LCMS: 380,0 (M+H) + Etapa 3: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(2-metil-1-oxo-2,7- naftiridin-4-il)fenil]etanossulfonamida
Figure img0273
Cloreto de etanossulfonila (25,4 mg, 0,198 mmol) foi adicionado até 4-[5-amino-2-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-2- metil-2,7-naftiridin-1-ona (25,0 mg, 0,066 mmol) e TEA (20,0 mg, 0,198 mmol) em DCM (5 ml) a 0 oC. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 h e então purificado por meio de HPLC preparativa para dar o composto do título (8,5 mg, 27,4 %) como goma amarela. 1H RMN (Metanol-d4, 400 MHz) δ 9,54 (s, 1 H), 8,68 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,38 - 7,33 (m, 2 H), 7,09 - 6,99 (m, 2 H), 6,96 - 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,91 - 6,85 (m, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 3,15 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,35 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). LCMS: 472,1 (M+H) + Exemplo 58: N-[3-(7-fluoro-2-metil-1-oxoisoquinolin-4- il)fenil]metanossulfonamida Etapa 1: 7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure img0274
Sob N2, hidreto de sódio (710 mg, 29,4 mmol) foi adicionado até 7-fluoro-2H-isoquinolin-1-ona (4 g, 24,55 mmol) em DMF seca (40 ml) a 0 oC. Após agitação a 0 oC por 20 min, CH3I (5,2 g, 36,7 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 26 oC por 2 h. NH4Cl saturado aquoso (20 ml) foi adicionado e após tratamento final extrator com acetato de etila, purificação por meio de cromatografia em sílica gel (PE:EA = 10:1) deu o composto do título (2,2 g, 50 %) como um sólido branco pérola. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,06 (dd, J1 = 9,6 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1 H), 7,50 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 5,2 Hz, 1 H), 7,38-7,36 (m, 1 H), 7,03 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,48 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,61 (s, 3 H). LCMS: 178,1 [M+H]+ Etapa 2: 4-bromo-7-fluoro-2H-isoquinolin-1-ona
Figure img0275
Bromo (3,8 g, 24 mmol) em ácido acético (6 ml) foi adicionado lentamente a uma mistura de 7-fluoro-2- metilisoquinolin-1-ona (4 g, 22,4 mmol) em ácido acético (8 ml) a 0 oC. Após agitação a 26 oC por 2 h, a mistura foi vertida em água (100 ml) e o sólido foi coletado por meio de filtração. A purificação por meio de cromatografia em sílica gel (PE:EA = 20:1) deu o composto do título (1,4 g, 44 %) como um sólido branco pérola. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,11 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J1 = 9,6 Hz, J2 = 4,8 Hz, 1 H), 7,49-7,45 (m, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 3,62 (3 H, s). LCMS: 255,9 [M+H]+ Etapa 3: N-[3-(7-fluoro-2-metil-1-oxoisoquinolin-4- il)fenil]metanossulfonamida
Figure img0276
4-Bromo-7-fluoro-2H-isoquinolin-1-ona foi tratada com ácido [3-(metanossulfonamido)fenil]borônico de um modo similar ao do Exemplo 51, etapa 3. Isolamento e purificação também de um modo similar deu o composto do título (18 mg, 26,5 %) um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,17 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J1 = 8,0 Hz, J2 = 4,0 Hz 1 H), 7,50-7,45 (m, 1 H), 7,38-7,32 (m, 1 H), 7,317,27 (m, 2 H), 7,26-7,21 (m, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 6,72 (s l, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 3,09 (s, 3 H). LCMS: 347,0 (M+H) +.
Os Exemplos 59-64 na Tabela 10 foram preparados a partir do composto do título do Exemplo 58, etapa 2 usando o éster/ácido borônico de fenila apropriado de um modo similar ao do Exemplo 18, etapa 3.
Figure img0277
Figure img0278
Figure img0279
Exemplo 65: 2-metil-4-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure img0280
Por 3 min, N2 foi borbulhado através de uma mistura de 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona (54 mg, 0,23 mmol), ácido (1-metilpirazol-4-il)borônico (31 mg, 0,25 mmol), Na2CO3 aquoso a 2 M (0,375 ml) e Pd(dppf)Cl2 (8 mg, 0,01 mmol) em 1,4-dioxano (1,5 ml) que foi então submetida a micro-ondas a 120 oC por 1 h. O tratamento final de um modo similar ao do Exemplo 18, etapa 3, e duas cromatografias em sílica gel sucessivas, eluindo com 15-80 % de EA em hexano ao longo de 6 min e continuando 80 % de EA isocrático seguido de uma segunda cromatografia 15-100 % de EA em hexano ao longo de 6 min e continuando 100 % de EA isocrático deu o composto do título (28 mg, 0,12 mmol) como um sólido creme em 51 % de rendimento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,54 (s, 3 H) 3,92 (s, 3 H) 7,50 (s, 1 H) 7,55 (ddd, J = 8,02, 5,87, 2,27 Hz, 1 H) 7,60 - 7,64 (m, 1 H) 7,70 - 7,80 (m, 2 H) 7,95 (s, 1 H) 8,31 (d, J = 7,83 Hz, 1 H). LCMS (M+H)+ 240.
Os Exemplos 66-71 na Tabela 11 foram preparados a partir de 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona de um modo similar ao do Exemplo 65 usando ésteres/ácidos comercialmente disponíveis ou a partir dos compostos de estanho comercialmente disponíveis usando condições de acoplamento do tipo Stille padrão.
Figure img0281
Figure img0282
Exemplo 72: N-[3-[2-metil-6-(6-metilpiridin-3-il)-1- oxoisoquinolin-4-il]fenil]etanossulfonamida 2-metil-6-(6-metilpiridin-3-il)isoquinolin-1-ona
Figure img0283
Uma mistura de 6-bromo-2-metilisoquinolin-1-ona (160 mg, 0,67 mmol), ácido (6-metilpiridin-3-il)borônico (166 mg, 0,32 mmol), Pd(dppf)Cl2 (60 mg, 0,08 mmol) e NaHCO3 saturado aquoso (0,6 ml) em dioxano (6,5 ml) foi submetida a micro-ondas a 110 oC por 1,5 h. A purificação usando cromatografia em sílica gel (PE:EA = 3:1 até 2:3) deu o composto do título (160 mg, 95,2 %) como um sólido amarelo. LCMS: 251,2 (M+H) + Etapa 2: 4-bromo-2-metil-6-(6-metilpiridin-3-il)isoquinolin- 1-ona
Figure img0284
Bromo (97 mg, 0,61 mmol) em ácido acético (0,61 ml) foi adicionado gota a gota até 2-metil-6-(6-metilpiridin-3- il)isoquinolin-1-ona (160 mg, 0,64 mmol) em ácido acético (6 ml) a 0 oC. Após agitação à temperatura ambiente por 17 min, água (22 ml) foi adicionada e o pH foi ajustado até 7-8 com NaOH a 1 M. O tratamento final extrator com acetato de etila e purificação por meio de cromatografia em sílica gel (PE:EA = 2:1 até 3:2) deu o composto do título (135 mg, 64,3 %) como um sólido amarelo. LCMS: 329,0 (M+H) + Etapa 3: N-[3-[2-metil-6-(6-metilpiridin-3-il)-1- oxoisoquinolin-4-il]fenil]etanossulfonamida
Figure img0285
Uma mistura de 4-bromo-2-metil-6-(6-metilpiridin-3- il)isoquinolin-1-ona (135 mg, 0,41 mmol), ácido [3- (etilsulfonilamino)fenil]borônico (141 mg, 0,62 mmol), Pd(dppf)Cl2 (35 mg, 0,05 mmol) e K3PO4 aquoso a 1 M (1,03 ml) em dioxano (6 ml) foi submetida a micro-ondas a 100 oC por 1 h. A purificação por meio de cromatografia em sílica gel (PE:EA = 3:1 até 1:2) seguido de HPLC preparativa deu o composto do título (25 mg, 14,1 %) como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,74 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,41 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,47 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,59 (s, 3 H), 3,59 (s, 3 H), 3,15 (q, J= 7,2 Hz, 2 H), 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS: 434,1 (M+H) +. Os Exemplos 73-74 na Tabela 12 foram preparados a partir de 6-bromo-2-metilisoquinolin-1-ona e ácido fenilborônico em três etapas de um modo similar ao do Exemplo 72, etapas 1-3. Para o Exemplo 74, o ácido [3- (metanossulfonamido)fenil]borônico foi substituído por ácido [3-(etilsulfonilamino)fenil]borônico na etapa 3.
Figure img0286
Figure img0287
Exemplo 75: N-[3-(2,6-dimetil-1-oxoisoquinolin-4- il)fenil]etanossulfonamida Etapa 1: 2,6-dimetilisoquinolin-1-ona
Figure img0288
Uma mistura de 6-bromo-2-metilisoquinolin-1-ona (200,0 mg, 0,84 mmol), ácido metilborônico (251,0 mg, 4,2 mmol), Pd(PPh3)4 (93,0 mg, 0,08 mmol), K2CO3 (232,0 mg, 1,68 mmol) e H2O (2 gotas) em dioxano (10,0 ml) foi submetida a micro-ondas a 120 oC por 1 h. A purificação por meio de cromatografia em sílica gel (PE:EA = 5:1) deu o composto do título (120,0 mg, 82,8 %) como um sólido amarelo claro. LCMS: 174,3 (M+H) +. Etapa 2: 4-bromo-2,6-dimetilisoquinolin-1-ona
Figure img0289
2,6-Dimetilisoquinolin-1-ona (120,0 mg, 0,60 mmol) em ácido acético (4 ml) foi tratada com Br2 (96 mg, 0,6 mmol) em ácido acético (0,6 ml) a 0 oC de um modo similar ao do Exemplo 72, etapa 2. O isolamento, também de um modo similar, deu o composto do título (145,0 mg, 82,9 %) como um sólido amarelo-branco. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 3,60 (s, 3 H), 2,54 (s, 3 H). LCMS: 252,1 (M+H) + Etapa 3: N-[3-(2,6-dimetil-1-oxoisoquinolin-4- il)fenil]etanossulfonamida
Figure img0290
4-Bromo-2,6-dimetilisoquinolin-1-ona (75,0 mg, 0,30 mmol), ácido [3-(etilsulfonilamino)fenil]borônico (82,0 mg, 0,36 mmol), Pd(dppf)Cl2 (22 mg, 0,03 mmol) e K3PO4 aquoso a 1 M (0,75 ml) em dioxano (4 ml) foram feitos reagir de um modo similar ao do Exemplo 72, etapa 3. O isolamento, também de um modo similar, deu o composto do título (60,0 mg, 48,1 %) como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,42 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,29-7,27 (m, 2 H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 6,68 (s, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 3,21 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,42 (s, 3 H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS: 357,0 (M+H) + Os Exemplos 76-78 na Tabela 13 foram preparados em três etapas de um modo similar ao do Exemplo 75 etapas 1-3. Para os Exemplos 76 e 77, o ácido etilborônico foi substituído por ácido metilborônico na etapa 1. Para os Exemplos 77 e 78, o ácido [3-(metanossulfonamido)fenil]borônico foi substituído por ácido [3-(etilsulfonilamino)fenil]borônico na etapa 3.
Figure img0291
Figure img0292
Exemplo 79: 4-(5-etilsulfonil-2-metoxifenil)-2-metil-6-(1- metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona Etapa 1: 2-bromo-4-etilsulfanil-1-fluorobenzeno
Figure img0293
A uma mistura de 3-bromo-4-fluorobenzenotiol (2,07 g, 10 mmol) e K2CO3 (4,14 g, 30 mmol) em acetona (20 ml) foi adicionado EtI (3,12 g, 20 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 12 h, filtrada, e os componentes voláteis foram removidos sob vácuo para dar o composto do título (2,34 g) como óleo amarelo claro que foi levado sem purificação. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): d 7,54 (dd, J 1 = 6,4 Hz, J 2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,26-7,25 (m, 1 H), 7,05 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 2,91 (q, J= 7,6 Hz, 2 H), 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). Etapa 2: 2-bromo-4-etilsulfonil-1-fluorobenzeno
Figure img0294
Ao 2-bromo-4-etilsulfanil-1-fluorobenzeno (2,2 g, 9,36 mmol) em DCM (20 ml) foi adicionado m-CPBA (6,47 g, 37,4 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 12 h. Na2S2O3 aquoso saturado (100 ml) foi adicionado, e o tratamento final extrator com CH2Cl2 deu o composto do título (1,5 g, 50 %) como um sólido amarelo que foi levado sem purificação. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,15 (dd, J1 = 6,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,88-7,85 (m, 1 H), 7,32 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,14 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,31 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). Etapa 3: 2-bromo-4-etilsulfonil-1-metoxibenzeno
Figure img0295
Uma mistura de 2-bromo-4-etilsulfonil-1-fluorobenzeno (0,6 g, 2,25 mmol) e metóxido de sódio (1,2 g, 22,2 mmol) em THF (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Água (30 ml) foi adicionada e o tratamento final extrator com acetato de etila seguido de cromatografia em sílica gel (PE:EA = 10:1 até 1:1) deu o composto do título (0,5 g, 79,4 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,08 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,87-7,84 (dd, J1 = 8,6 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 3,11 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 1,30 (t, J = 7,4 Hz, 3 H). Etapa 4: 4-(5-etilsulfonil-2-metoxifenil)-2-metil-6-(1- metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure img0296
Por 5 min N2 foi borbulhado em uma mistura de 2-bromo-4- etilsulfonil-1-metoxibenzeno (300 mg, 1,07 mmol), o composto do título do Exemplo 46, etapa 2 (300 mg, 0,82 mmol), K3PO4 (435,6 mg, 2,05 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (120,2 mg, 0,16 mmol) em dioxano (8 ml) e água (0,8 ml) que foi então submetido a micro-ondas a 110 oC por 30 min. A purificação por meio de cromatografia em sílica gel (DCM:MeOH = 100:0 até 20:1) deu o composto do título (200 mg, 55,7 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,51 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,03 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,63-7,61 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,68 (s, 3 H), 3,18 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,35 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). LCMS: 438,1 (M+H) + Exemplo 80: 4-(5-etilsulfonil-2-hidroxifenil)-2-metil-6-(1- metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure img0297
A -78 oC, uma solução a 4 M de BBr3 (2,3 ml, 9,2 mmol) em CH2Cl2 foi adicionada ao composto do título do Exemplo 79 (200,0 mg, 0,458 mmol) em CH2Cl2 seco (8 ml). A mistura foi submetida a refluxo por 18 h. O tratamento final extrator com CH2Cl2 e purificação por meio de cromatografia em sílica gel (DCM:MeOH = 100:1 até 20:1) deu o composto do título (70 mg, 36,1 %) como um sólido marrom. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,39 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,87 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,35 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 3,25 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). LCMS: 424,0 (M+H) + Exemplo 81: 4-(2-etoxi-5-etilsulfonilfenil)-2-metil-6-(1- metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure img0298
Uma mistura do composto do título do Exemplo 80 (25,0 mg, 0,059 mmol), iodeto de etila (27,7 mg, 0,177 mmol), e K2CO3 (24,5 mg, 0,177 mmol) em acetona (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Após tratamento final extrator com CH2Cl2, purificação por meio de TLC preparativa (PE:EA = 2:1) deu o composto do título (15,8 mg, 60 %) como um sólido branco. 1H RMN: (CDCl3, 400 MHz) δ 8,48 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,97 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,61 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 1,6 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 4,3 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,94 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 3,17 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,35 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS: 452,1 (M+H) + Os Exemplos 82-84 na Tabela 14, o composto do título do Exemplo 80 foi O-alquilado com o haleto de alquila apropriado de um modo similar ao do Exemplo 81. O Exemplo 85 na Tabela 14 foi preparado em duas etapas por meio de O-alquilação com N-(2-bromoetil)carbamato de terc-butila de um modo similar ao do Exemplo 81 seguido de desproteção do grupo Boc de um modo similar ao do Exemplo 32.
Figure img0299
Figure img0300
Figure img0301
Exemplo 86: N-[2-fluoro-4-metoxi-5-[2-metil-6-(1- metilpirazol-4-il)-1-oxoisoquinolin-4- il]fenil]etanossulfonamida Etapa 1: 1-bromo-4-fluoro-2-metoxi-5-nitrobenzeno e 1-bromo- 2-fluoro-4-metoxi-5-nitrobenzeno
Figure img0302
A 0 oC, metóxido de sódio (344 mg, 6,3 mmol) em MeOH seco (7 ml) foi adicionado gota a gota até 1-bromo-2,4- difluoro-5-nitrobenzeno (1 g, 4,2 mmol) em MeOH seco (18 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 h e então submetida a refluxo por 8 h. Após tratamento final extrator, a purificação por meio de cromatografia em sílica gel (PE:EA = 1:0 até 10:1) deu uma mistura dos dois compostos do título (765 mg, 72,9 %) em cerca de uma proporção 2:1 como um sólido amarelo. LCMS: 249,9 (M+H) + Etapa 2: 5-bromo-2-fluoro-4-metoxianilina
Figure img0303
Poeira de zinco (0,95 g, 14,5 mmol) foi adicionada à mistura dos dois compostos do título da etapa 1 (725 mg, 2,9 mmol) em 2:1 de MeOH: NH4Cl saturado aquoso (10 ml) a 0 oC. Após agitação à temperatura ambiente por 30 min, tratamento final extrator com acetato de etila e purificação por meio de cromatografia em sílica gel (PE:EA = 1:0 até 10:1) deu o composto do título (260 mg, 41 %) como um sólido amarelo livre do regioisômero correspondente. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,00 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,88 (s, 2 H), 3,72 (s, 3 H). LCMS: 219,9 (M+H) + Etapa 3: N-(5-bromo-2-fluoro-4-metoxifenil)etanossulfonamida NHSO2Et
Figure img0304
A 0 oC, etansulfonilcloreto (1,4 g, 10,9 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 5-bromo-2-fluoro-4- metoxianilina (3,5 g, 24,0 mmol) em piridina (1,3 g, 16,4 mmol) e CH2Cl2 seco (20 ml). Após agitação à temperatura ambiente por 10 h, o tratamento final extrator com CH2Cl2 e purificação por meio de cromatografia em sílica gel (PE:EA = 10:0 até 3:1) deu o composto do título (2,5 g, 73,5 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 6,27 (s, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,10 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,40 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). LCMS: 334,0 (M+Na) + Etapa 4: N-[2-fluoro-4-metoxi-5-[2-metil-6-(1-metilpirazol-4- il)-1-oxoisoquinolin-4-il]fenil]etanossulfonamida
Figure img0305
Uma mistura de N-(5-bromo-2-fluoro-4- metoxifenil)etanossulfonamida (63 mg, 0,20 mmol), o composto do título do Exemplo 46, etapa 2 (75 mg, 0,21 mmol), Pd(dppf)Cl2 (19 mg, 0,03 mmol) e K3PO4 aquoso (1 M, 0,5 ml, 0,5 mmol) em dioxano (3 ml) foi submetida a micro-ondas a 100 oC por 1 h. A purificação por meio de cromatografia em sílica gel (PE:EA = 1:1 até 1:4) seguido de HPLC preparativa deu o composto do título (25 mg, 26,3 %) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,48 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 6,85 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 6,37 (s, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,75 (s, 3 H), 3,65 (s, 3 H), 3,17 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,46 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS: 471,1 (M+H) + Exemplo 87: N-[3-(2-metil-1-oxo-6-piridin-2-ilisoquinolin-4- il)fenil]etanossulfonamida Etapa 1: 2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)isoquinolin-1-ona
Figure img0306
Por 5 min, N2 foi borbulhado através de uma mistura de 6-bromo-2-metilisoquinolin-1-ona (0,5 g, 2,1 mmol), 4,4,5,5- tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2- dioxaborolano (0,8 g, 3,1 mmol), Pd(dppf)Cl2 (153,6 mg, 0,21 mmol) e KOAc (0,51 g, 5,2 mmol) em dioxano (5 ml) que foi então submetida a micro-ondas a 110 oC por 40 min. A purificação por meio de cromatografia em sílica gel (PE:EA = 20:1 até 5:1) deu o composto do título (0,45 g, 75,0 %) como goma amarela. Etapa 2: 2-metil-6-piridin-2-ilisoquinolin-1-ona
Figure img0307
Uma mistura de 2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona (420 mg, 1,47 mmol), 2- bromopiridina (698 mg, 4,42 mmol), Pd(dppf)Cl2 (107 mg, 0,15 mmol) e NaHCO3 saturado aquoso (3,5 ml) em DMSO (25 ml) foi submetida a micro-ondas a 150 oC por 45 min. Após tratamento final extrator com acetato de etila, a purificação por meio de cromatografia em sílica gel (PE:EA = 3:1 até 3:2) deu o composto do título (160 mg, 46,0 %) como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,76 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,53 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,07 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 1,6 Hz, 1 H), 7,85- 7,82 (m, 2 H), 7,34- 7,30 (m, 1 H), 7,11 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,6 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,64 (s, 3 H). LCMS: 237,2 (M+H) + Etapa 3: 4-bromo-2-metil-6-piridin-2-ilisoquinolin-1-ona
Figure img0308
A 0 oC, bromo (78 mg, 0,49 mmol) em ácido acético (0,3 ml) foi adicionado gota a gota até 2-metil-6-piridin-2- ilisoquinolin-1-ona (115 mg, 0,49 mmol) em ácido acético (20 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20 min. O tratamento final extrator com CH2Cl2 e purificação por meio de cromatografia em sílica gel (PE:EA = 5:1~1:1) deu o composto do título (73,0 mg, 47,7 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,79 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,55 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,85 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,36-7,34 (m, 1 H), 3,64 (s, 3 H). LCMS: 314,9 (M+H) + Etapa 4: N-[3-(2-metil-1-oxo-6-piridin-2-ilisoquinolin-4- il)fenil]etanossulfonamida
Figure img0309
Por 5 min, N2 foi borbulhado através de uma mistura de 4-bromo-2-metil-6-piridin-2-ilisoquinolin-1-ona (48,1 mg, 0,153 mmol), o ácido [3-(etilsulfonilamino)fenil]borônico (35,0 mg, 0,153 mmol), Pd(dppf)Cl2 (22,3 mg, 0,03 mmol) e K3PO4 aquoso a 1 M (0,38 ml, 0,38 mmol, 1 M) em dioxano (5 ml) que foi então submetida a micro-ondas a 80 oC por 20 min. A purificação por meio de cromatografia em sílica gel (PE:EA = 3:1 até 1:2) seguido de HPLC preparativa deu o composto do título (2,5 mg, 3,9 %) como um sólido branco. 1H RMN (Metanol-d4, 400 MHz) δ 8,69 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,59 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,15-8,22 (m, 1 H), 8,10 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 1,6 Hz, 2 H ), 7,65-7,62 (m, 1 H), 7,50-7,45 (m, 3 H), 7,38-7,30 (m, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 3,16 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS: 420,1 (M+H) + Exemplo 88: 4-[4-fluoro-2-metoxi-5- (metilsulfonilmetil)fenil]-2-metil-6-(1-metilpirazol-4- il)isoquinolin-1-ona Etapa 1: 4-[4-fluoro-2-metoxi-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-2- metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure img0310
A 0-10 oC, Br2 (24 g, 150 mmol) em ácido acético (100 ml) foi adicionado gota a gota a uma solução de 2-fluoro-4- hidroxibenzoato de metila (25,5 g, 150 mmol) em ácido acético (600 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O tratamento final extrator com acetato de etila e purificação por meio de cromatografia em sílica gel (100 % DCM) deu o composto do título (32,0 g, 86,5 %) como um sólido branco. 1H RMN (Metanol-d4, 400 MHz) δ 8,03 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,68 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 3,86 (s, 3 H). LCMS: 249,1 (M+H)+ Etapa 2: 5-bromo-2-fluoro-4-metoxibenzoato de 5- metila
Figure img0311
Iodeto de metila (10,6 g, 74,9 mmol) foi adicionado gota a gota a 4-[4-fluoro-2-metoxi-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-2- metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona (6,0 g, 24,1 mmol) e K2CO3 (9,98 g, 72,3 mmol) em MeCN (120 ml). A mistura foi aquecida a 80 oC durante a noite. O tratamento final extrator com acetato de etila e purificação por meio de cromatografia em sílica gel (PE:EA = 60:1 até 40:1) deu o composto do título (5,1 g, 80,4 %) como um sólido branco que foi levado sem purificação. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,15 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,66 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,91 (s, 3 H). LCMS: 263,0 (M+H)+ Etapa 3: (5-bromo-2-fluoro-4-metoxifenil)metanol
Figure img0312
DIBAL-H (45,6 ml, 1 M em tolueno) foi adicionado gota a gota a uma solução de 5-bromo-2-fluoro-4-metoxibenzoato de 5- metila (5,0 g, 19,0 mmol) em CH2Cl2 anidro (300 ml) a -78 oC. A mistura foi agitada a -78 oC por 3 h e então extinta com MeOH e água. A mistura foi filtrada e o bolo de filtro enxaguado com CH2Cl2. O filtrado foi lavado com salmoura, seco em Na2SO4, filtrado, e concentrado para dar o composto do título (4,18 g, 94,4 %) como um sólido branco que foi levado sem purificação. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,02 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 5,25 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,45 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,84 (s, 3 H). Etapa 4: 1-bromo-5-(bromometil)-4-fluoro-2-metoxibenzeno
Figure img0313
PBr3 (4,7 g, 17,4 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de (5-bromo-2-fluoro-4-metoxifenil)metanol (4,1 g, 17,4 mmol) em CH2Cl2 anidro (40 ml) a 0 oC. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 h e vertida em gelo água. O pH foi ajustado até 8 com NaHCO3 saturado aquoso. O tratamento final extrator com CH2Cl2 deu o composto do título (4,9 g, 94,8 %) como um sólido branco que foi levado sem purificação. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,65 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 4,46 (s, 2 H), 3,89 (s, 3 H). Etapa 5: 1-bromo-4-fluoro-2-metoxi-5- (metilsulfanilmetil)benzeno
Figure img0314
Tiometóxido (1,19 g, 17,0 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-bromo-5-(bromometil)-4-fluoro-2-metoxibenzeno (4,9 g, 16,4 mmol) em DMF anidra (25 ml) a 0 oC. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 h, e então vertida em água (40 ml). O tratamento final extrator com acetato de etila deu o composto do título (4,3 g, 99,0 %) como óleo incolor que foi levado sem purificação. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,64 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,63 (s, 2 H), 2,04 (s, 3 H). Etapa 6: 1-bromo-4-fluoro-2-metoxi-5- (metilsulfonilmetil)benzeno
Figure img0315
Oxônio (20,9 g, 34,1 mmol) em H2O (100 ml) foi adicionado gota a gota a uma solução de 1-bromo-4-fluoro-2- metoxi-5-(metilsulfanilmetil)benzeno (4,3 g, 16,2 mmol) em MeOH (100 ml) a 0 oC. A mistura foi então agitada à temperatura ambiente por 3 h e então vertida em água. O tratamento final extrator com acetato de etila, lavando com Na2SO3 saturado aquoso (40 ml) e salmoura, deu um sólido que foi triturado com 1:10/EA:MTBE para dar o composto do título (4,40 g, 93,0 %) como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 4,22 (s, 2 H), 3,92 (s, 3 H), 2,83 (s, 3 H). LCMS: 318,9 (M+Na) + Etapa 7: 4-[4-fluoro-2-metoxi-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-2- metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure img0316
1-Bromo-4-fluoro-2-metoxi-5-(metilsulfonilmetil)benzeno (34,0 mg, 0,114 mmol), o composto do título do Exemplo 46, etapa 2 (50,0 mg, 0,137 mmol), Pd(dppf)Cl2 (20,0 mg, 0,027 mmol) e K3PO4 aquoso a 1 M (0,47 ml, 0,47 mmol) em dioxano (3,0 ml) foram submetidos a micro-ondas a 100 oC por 40 min. HPLC preparativa deu o composto do título (10,0 mg, 18 %) como um sólido amarelo claro. 1H RMN: (CDCl3, 400 MHz) δ 8,47 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 6,85 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 4,32 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 3,77 (s, 3 H), 3,64 (s, 3 H), 2,93 (s, 3 H). LCMS: 456,1 (M+H) +. Exemplo 89: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-2- metilisoquinolin-1-ona Etapa 1: 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)isoquinolin-1-ona
Figure img0317
Uma suspensão de 4-bromo-2-metilisoquinolin-1-ona (100 mg, 0,42 mmol), bis(pinacolato)diboro (214 mg, 0,84 mmol), Pd(dppf)Cl2 (31 mg, 0,04 mmol) e acetato de potássio (104 mg, 1,05 mmol) em dioxano (2 ml) sob nitrogênio foi aquecido até 90 °C por 135 minutos. Foi então resfriado até a temperatura ambiente e diluído com acetato de etila (8 ml). A mistura foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (8 ml) e salmoura (8 ml). A fase orgânica foi separada, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em fase normal (10-90 % de EtOAc/Hexanos) para dar o composto do título (44 mg, 37 %). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,43 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,40 (dd, J = 8,2 Hz, 0,9 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,65 (ddd, J = 8,2, 8,2, 1,1 Hz, 1 H), 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 3,63 (s, 3H), 1,38 (s, 12H). LCMS (M+H)+ 286. Etapa 2: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-2- metilisoquinolin-1-ona
Figure img0318
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 18, etapa 3, substituindo 2-bromo-1- (ciclopropilmetoxi)-4-metilsulfonilbenzeno por 4-bromo-2- metilisoquinolin-1(2H)-ona e 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona por N-benzil-2- metoxi-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0,09 (m, 2 H), 0,29 (m, 1H), 0,35 (m, 1H), 0,94 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 7,16 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,65 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H). LCMS (M+H)+ 384. Alternativamente, 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5- metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona pode ser preparada como descrito a seguir. Etapa 1: 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)isoquinolin-1-ona
Figure img0319
Uma mistura de 4-bromo-2-metilisoquinolin-1-ona (8,0 g, 33,6 mmol), bis(pinacolato)diboro (17,1 g, 67,2 mmol), KOAc (6,6 g, 67,2 mmol), Pd2(dba)3 (3,1 g, 3,36 mmol) e X-Phos (1,6 g, 3,36 mmol) em dioxano anidro (200 ml) foi agitada a 60 oC por 12 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (PE : EA = 15 : 1) para dar o composto do título (6,0 g, 62 %) como um sólido. Etapa 2: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-2- metilisoquinolin-1-ona
O composto do título da etapa 1 (5,0 g, 17,5 mmol), 2- bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4-metilsulfonilbenzeno (6,4 g, 21 mmol), K3PO4 (9,3 g, 43,9 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (1,4 g, 1,75 mmol) em um dioxano/água (100 ml / 10 ml) mistura foram agitados a 60 oC por 12 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (EA : DCM = 1 : 4). Frações apropriadas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O sólido resultante foi recristalizado a partir de DCM / MTBE (1 : 1, 50 ml) para dar o composto do título (4,0 g, 60 %) como um sólido branco. 1H RMN: (CDCl3, 400 MHz) δ 8,51 (dd, J1 = 8,0 Hz, J2 = 0,8 Hz, 1 H), 7,98 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,53 (m, 2 H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,10 (m, 2 H), 3,88 (m, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 3,09 (s, 3 H), 1,02-0,98 (m, 1 H), 0,44-0,38 (m, 2 H), 0,11-0,09 (m, 2 H). LCMS: 384,1 (M+H)+ Exemplo 90: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-6- fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona Etapa 1: 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Figure img0320
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 89, etapa 1, substituindo 2-bromo-1- (ciclopropilmetoxi)-4-metilsulfonilbenzeno por 4-bromo-2- metilisoquinolin-1-ona. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 0,46 (m, 2 H), 0,60 (m, 2H), 1,24 (m, 1H), 1,35 (s, 12H), 3,02 (s, 3H), 3,97 (d, J = 6,0, 2H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H). LCMS (M+H)+ 353. Etapa 2: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-6- fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure img0321
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 18, etapa 3, substituindo o composto do título do Exemplo 47, etapa 2 por 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona e 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por N-benzil-2-metoxi-5- (tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida. 1H RMN (DMSO- d6, 400 MHz) δ 0,12 (m, 2 H), 0,32 (m, 1H), 0,39 (m, 1H), 0,99 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,97 (m, 2H), 6,82 (dd, J = 10,5, 2,4 Hz, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,82 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,74, 2,4 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,9, 6,1 Hz, 1H). LCMS (M+H)+ 402. Exemplo 91: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-7- fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure img0322
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 18, etapa 3, substituindo o composto do título do Exemplo 58, etapa 2 por 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona e 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por N-benzil-2-metoxi-5- (tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida. 1H RMN (DMSO- d6, 400 MHz) δ 0,10 (m, 2 H), 0,30 (m, 1H), 0,39 (m, 1H), 0,94 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 7,24 (dd, J = 9, 5,3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,96 (m, 2H). LCMS (M+H)+ 402. Exemplo 92: 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5- metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure img0323
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 18, etapa 3, substituindo 1-(2-bromo-4- metilsulfonilfenoxi)-2,4-difluorobenzeno por 4-bromo-2- metilisoquinolin-1(2H)-ona e 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona por N-benzil-2- metoxi-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3,27 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 7,03 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,54 (t, J = 7,5, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,1, 1H). LCMS (M+H)+ 442. Exemplo 93: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(2-metil-1- oxoisoquinolin-4-il)fenil]etanossulfonamida
Figure img0324
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 18, etapa 3, substituindo N-[3-bromo-4-(2,4- difluorofenoxi)fenil]etanossulfonamida por 4-bromo-2- metilisoquinolin-1(2H)-ona e 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona por N-benzil-2- metoxi-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,23 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 3,13 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 3,53 (s, 3H), 6,95 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,51 (m, 2H), 7,65 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 9,83 (s, 1H). LCMS (M+H)+ 471. Exemplo 94: N-[3-(1-metil-6-oxopiridin-3- il)fenil]metanossulfonamida
Figure img0325
Uma mistura de 5-bromo-1-metilpiridin-2-ona (100 mg, 0,532 mmol), o ácido [3-(metanossulfonamido)fenil]borônico (171,1 mg, 0,798 mmol), KOAc (130,0 mg, 1,326 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (38,9 mg, 0,05 mmol) em dioxano/H2O (2 ml/0,5 ml) foi agitada a 90 oC por 20 min. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (PE:EA = 1:1) para dar o composto do título (30,0 mg, 20 %) como um sólido marrom. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,65-7,60 (dd, J1 = 7,6 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,41 (t, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,86 (s l, 1 H), 6,67 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 3,05 (s, 3 H). LCMS (M+H)+ 279. Exemplo 95: N-[3-(1,4-dimetil-6-oxopiridin-3- il)fenil]metanossulfonamida Etapa 1: 5-bromo-1,4-dimetilpiridin-2-ona
Figure img0326
A uma solução de 5-bromo-4-metilpiridin-2-ol (1,12 g, 6,0 mmol) em THF anidro (20 ml) foi adicionado NaH (288,0 mg, 12,0 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 0 oC por 30 min. Então, iodeto de metila (1,7 g, 12,0 mmol) foi adicionado e agitado à temperatura ambiente por 3 h. NH4Cl saturado (100 ml) foi adicionado e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas em Na2SO4 anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (PE:EA = 10:1 até 2:1) para dar o composto do título (1,0 g, 83,3 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,44 (s, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 3,51 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H). LCMS (M+H)+ 202. Etapa 2: N-[3-(1-metil-6-oxopiridin-3- il)fenil]metanossulfonamida
Figure img0327
5-Bromo-1,4-dimetilpiridin-2-ona foi tratada com ácido [3-(metanossulfonamido)fenil]borônico de um modo similar ao do Exemplo 94 para dar o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 3,07 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H). LCMS (M+H)+ 293. Exemplo 96: N-[3-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3- il)fenil]metanossulfonamida Etapa 1: 5-bromo-1,3-dimetilpiridin-2-ona
Figure img0328
O composto do título da etapa 1 foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 95, etapa 1 usando 5-bromo-3- metilpiridin-2-ol ao invés de 5-bromo-4-metilpiridin-2-ol para dar 5-bromo-1,3-dimetilpiridin-2-ona. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): 7,30 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H). LCMS (M+H)+ 202. Etapa 2: N-[3-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3- il)fenil]metanossulfonamida
Figure img0329
5-Bromo-1,3-dimetilpiridin-2-ona foi tratada com ácido [3-(metanossulfonamido)fenil]borônico de um modo similar ao do Exemplo 94 para dar o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,74 (s, 1 H), 7,91 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,29 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,52 (s, 3 H), 3,02 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H). LCMS (M+H)+ 293. Exemplo 97: N-[3-(1,4,5-trimetil-6-oxopiridin-3- il)fenil]metanossulfonamida Etapa 1: 5-bromo-3,4-dimetil-1H-piridin-2-ona
Figure img0330
A uma mistura de 5-bromo-3,4-dimetilpiridin-2-amina (0,6 g, 3,0 mmol) e H2SO4 (98 %, 1,62 ml) e H2O (18 ml) é adicionada uma solução de NaNO2 (243,6 mg, 4,2 mmol) em H2O (1,6 ml) gota a gota a 0 oC. Então, foi agitada a 31 oC por 30 minutos e filtrada. O sólido resultante é lavado com água para proporcionar o composto do título (375,0 mg, 62 %) como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,48 (s, 1 H), 2,32 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H). LCMS (M+H)+ 202. Etapa 2: 5-bromo-1,3,4-trimetilpiridin-2-ona
Figure img0331
A uma solução de 5-bromo-3,4-dimetil-1H-piridin-2-ona (402,0 mg, 2,0 mmol) em THF anidro (20 ml) foi adicionado NaH (96,0 mg, 2,4 mmol). A mistura resultante foi agitada a 0 oC por 30 min. Iodeto de metila (568,0 mg, 4,0 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 32 oC por 3 h. Então, NH4Cl saturado aquoso (100 ml) foi adicionado e a mistura extraída com acetato de etila (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (PE:EA = 10:1 até 2:1) para dar o composto do título (350,0 mg, 80 %) como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,38 (s, 1 H), 3,52 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H). LCMS (M+H)+ 216. Etapa 3: N-[3-(1,4,5-trimetil-6-oxopiridin-3-
Figure img0332
5-Bromo-1,3,4-trimetilpiridin-2-ona foi tratada com ácido [3-(metanossulfonamido)fenil]borônico de um modo similar ao do Exemplo 94 para dar o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,42 (s, 1 H), 7,39 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,59 (s, 3 H), 3,06 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H). LCMS (M+H)+ 307. Exemplo 98: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-1- metilpiridin-2-ona Etapa 1: 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridin-2-ona
Figure img0333
Uma solução de 5-bromo-1-metilpiridin-2-ona (200,0 mg, 1,06 mmol), bis(pinacolato)diboro (410,0 mg, 1,61 mmol), acetato de potássio (270 mg, 2,67 mmol), Pd (dppf)Cl2 (80 mg, 0,11 mmol) em dioxano (5 ml) foi aquecida a 100 oC por 2 h sob micro-ondas. A mistura foi filtrada, lavada com água e extraída com acetato de etila (20 ml x 3). Os orgânicos combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados para dar o composto do título bruto (59,0 mg, 23,6 %). LCMS (M+H)+ 236. Etapa 2: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-1- metilpiridin-2-ona
Figure img0334
1-Metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridin-2-ona foi tratada com 2-bromo-1- (ciclopropilmetoxi)-4-metilsulfonilbenzeno de um modo similar ao do Exemplo 94 para dar o composto do título. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 7,86 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,68-765 (m, 2 H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,66 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,95 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,64 (s, 3 H), 3,07 (s, 3 H), 1,28-1,25 (m, 1 H), 0,690,65 (m, 2 H), 0,34-0,38 (m, 2 H). LCMS (M+H)+ 334. Exemplo 99: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(1-metil-6- oxopiridin-3-il)fenil]etanossulfonamida Etapa 1: 5-[5-amino-2-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1- metilpiridin-2-ona
Figure img0335
Uma mistura do composto do título da etapa 1 no Exemplo 57 (100 mg, 0,289 mmol), 5-bromo-1-metilpiridin-2-ona (45,27 mg, 0,240 mmol), K3PO4 (127,6 mg, 0,60 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (20 mg, 0,027 mmol) em dioxano/H20 (4/0,5 ml) foi agitada a 100 oC por 40 min sob micro-ondas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (PE:EA =1:2) para dar o composto do título (60 mg, 76 %). LCMS (M+H)+ 328. Etapa 2: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(1-metil-6-oxopiridin-3- il)fenil]etanossulfonamida
Figure img0336
A uma solução de 5-[5-amino-2-(2,4- difluorofenoxi)fenil]-1-metilpiridin-2-ona (30 mg, 0,09 mmol) em DCM (4 ml) foi adicionado TEA (27,3 mg, 0,27 mmol) e EtSO2Cl (35,39 mg, 0,27 mmol). A mistura foi agitada a 30 oC por 12 h. Água (4 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com DCM (4 ml x 3). A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de HPLC prep para dar o composto do título (10 mg, 26 %) como goma amarela clara. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ7,68-7,66 (m, 2 H), 7,28 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,13-7,10 (m, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,00-6,92 (m, 2 H), 6,84-6,86 (m, 1 H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 3,14 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (M+H)+ 421. Exemplo 100: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(1-metil-6- oxopiridin-3-il)fenil]metanossulfonamida
Figure img0337
A preparação foi levada a cabo de um modo similar ao do Exemplo 99, substituindo cloreto de metanossulfonila por cloreto de etanossulfonila na etapa 2 para dar o composto do título como uma goma amarela clara. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,64-7,62 (m, 2 H), 7,29 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,13-7,12 (m, 1 H), 6,69-6,95 (m, 2 H), 6,79 (m, 1 H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,62 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 3,61 (s, 3 H), 3,04 (s, 3 H). LCMS (M+H)+ 407. Exemplo 101: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(1,4-dimetil-6- oxopiridin-3-il)fenil]metanossulfonamida
Figure img0338
A preparação foi levada a cabo de um modo similar ao do Exemplo 100, substituindo 5-bromo-1,4-dimetilpiridin-2-ona por 5-bromo-1-metilpiridin-2-ona na etapa 1 para dar o composto do título. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,21-7,16 (m, 4 H), 6,95-6,93 (m, 2 H), 6,86-6,80 (m, 1 H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 3,57 (s, 3 H), 3,04 (s, 3 H), 2,10 (s, 3 H). LCMS (M+H)+ 421. Exemplo 102: N-[4-( 2,4-difluorofenoxi)-3-(1,5-dimetil-6- oxopiridin-3-il)fenil]metanossulfonamida
Figure img0339
A preparação foi levada a cabo de um modo similar ao do Exemplo 100, substituindo 5-bromo-1,3-dimetilpiridin-2-ona por 5-bromo-1-metilpiridin-2-ona para dar o composto do título. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,53 (s, 2 H), 7,40 (s., 1 H), 7,31 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 6,99-6,90 (m, 2 H), 6,87-6,80 (m, 1 H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 1 H ), 3,63 (s, 3 H), 3,03 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H). LCMS (M+H)+ 421. Exemplo 103: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(1,4,5-trimetil-6- oxopiridin-3-il)fenil]metanossulfonamida
Figure img0340
a cabo de um modo similar ao do Exemplo 100, substituindo 5-bromo-1,3,4-trimetilpiridin-2-ona por 5-bromo-1-metilpiridin-2-ona para dar o composto do título. 1H RMN (Metanol-d4, 400 MHz) δ 7,65 (dd, J 1 = 8,8 Hz, J 2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,05-7,01 (m, 2 H), 6,94-6,91 (m, 2 H), 3,55 (s, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 2,13 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H). LCMS (M+18+H)+ 453. Exemplo 104: 3-amino-1-metil-5-(3-metilsulfonilfenil)pirazin- 2-ona Etapa 1: 3-amino-5-bromo-1-metilpirazin-2-ona Br
Figure img0341
Uma solução de 3,5-dibromo-1-metilpirazin-2-ona (500,0 mg, 2,46 mmol), NH3H2O (5,0 ml) em dioxano (30,0 ml) foi aquecido a 105 oC por 20 h. A mistura foi concentrada, diluída com EtOAc (50 ml) e filtrada para dar o composto do título (300,0 mg, 79,0 %) que foi levado sem purificação. LCMS (M+H)+ 204. Etapa 2: 3-amino-1-metil-5-(3-metilsulfonilfenil)pirazin-2- ona
Figure img0342
Uma solução de 3-amino-5-bromo-1-metilpirazin-2-ona (81,0 mg, 0,4 mmol), ácido (3-metilsulfonilfenil) borônico (120,0 mg, 0,6 mmol), Cs2CO3 (391,0 mg, 1,2 mmol), Pd(PPh3) 4 (20,0 mg, 0,017 mmol) em dioxano (20,0 ml) e água (2,0 ml) foi agitada a 95 oC por 12 h sob N2. A mistura foi concentrada e purificada por meio de cromatografia em sílica gel (PE: EA = 3:2) para dar o composto do título (20,0 mg, 18 %). 1H RMN (DMSO-d6 400 MHz): δ 8,35 (s, 1 H), 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,66 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,93 (s l, 2 H), 3,50 (s, 3 H), 3,24 (s, 3 H).. LCMS (M+H)+ 280. Exemplo 105: 3-amino-5-(3-etilsulfonilfenil)-1-metilpirazin- 2-ona
Figure img0343
A preparação foi levada a cabo de um modo similar ao do Exemplo 104, etapa 2, substituindo ácido (3- etilsulfonilfenil) borônico por ácido (3-metilsulfonilfenil) borônico para dar o composto do título. 1H RMN (DMSO-d6 400 MHz): δ 8,30 (t, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,65 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,90 (s l, 2 H), 3,48 (s, 3 H), 3,29 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (M+H)+ 294. Exemplo 106: N-[5-(6-amino-4-metil-5-oxopirazin-2-il)-2- metoxifenil]metanossulfonamida
Figure img0344
A preparação foi levada a cabo de um modo similar ao do Exemplo 104, etapa 2, substituindo ácido [3- (metanossulfonamido)-4-metoxifenil] borônico por ácido (3- metilsulfonilfenil) borônico para dar o composto do título. 1H RMN (DMSO-d6 400 MHz): δ 8,91 (s, 1 H), 7,68 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,88-6,64 (m, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,46 (s, 3 H), 2,95 (s, 3 H). LCMS (M+H)+ 325. Exemplo 107: 3-amino-1-metil-5-(3-metilsulfonilfenil)piridin- 2-ona
Figure img0345
A preparação foi levada a cabo de um modo similar ao do Exemplo 104, etapa 2, substituindo 3-amino-5-bromo-1- metilpiridin-2-ona por 3-amino-5-bromo-1-metilpirazin-2-ona para dar o composto do título. 1H RMN (Metanol-d4, 400 MHz) δ 8,06 (t, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,89-7,85 (m, 2 H), 7,67 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 2,0 Hz ,1 H), 7,03 (d, J = 2,4 Hz ,1 H), 3,67 (s, 3 H), 3,17 (s, 3 H). LCMS (M+H)+ 279. Exemplo 108: 3-amino-5-(3-etilsulfonilfenil)-1-metilpiridin- 2-ona
Figure img0346
A preparação foi levada a cabo de um modo similar ao do Exemplo 105, substituindo 3-amino-5-bromo-1-metilpiridin-2- ona por 3-amino-5-bromo-1-metilpirazin-2-ona para dar o composto do título. 1H RMN (Metanol-d4, 400 MHz) δ 8,01 (t, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,88-7,83 (m, 2 H), 7,68 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 2,0 Hz ,1 H), 7,03 (d, J = 2,4 Hz ,1 H), 3,67 (s, 3 H), 3,26 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). LCMS (M+H)+ 293. Exemplo 109: N-[5-(5-amino-1-metil-6-oxopiridin-3-il)-2- metoxifenil]metanossulfonamida
Figure img0347
A preparação foi levada a cabo de um modo similar ao do Exemplo 106, substituindo 3-amino-5-bromo-1-metilpiridin-2- ona por 3-amino-5-bromo-1-metilpirazin-2-ona para dar o composto do título. 1H RMN (Metanol-d4, 400 MHz) δ 7,53 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 3,64 (s, 3 H), 2,94 (s, 3 H). LCMS (M+H)+ 324. Exemplo 110: N-[2-metoxi-5-[1-metil-5-(metilamino)-6- oxopiridin-3-il]fenil]metanossulfonamida Etapa 1: N-(5-bromo-1-metil-2-oxopiridin-3-il)carbamato de terc-butila
Figure img0348
A uma solução de 3-amino-5-bromo-1-metilpiridin-2-ona (404,0 mg, 2,0 mmol) em DCM (30 ml) foi adicionado (Boc)2O (654,0 mg, 3,0 mmol), Et3N (606,0 mg, 6,0 mmol) gota a gota e DMAP (123,0 mg, 1,0 mmol). A mistura de reação foi agitada por 12 h a 30 oC, extinta com NH4Cl saturado aquoso (50 ml), extraída com EA (50 ml), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. A cromatografia em sílica gel (PE:EA = 2:1) deu o composto do título impuro (400,0 mg) como um sólido verde, que foi levado à seguinte etapa. LCMS (M-55)+ 247. Etapa 2: N-(5-bromo-1-metil-2-oxopiridin-3-il)-N- metilcarbamato de terc-butila
Figure img0349
A uma solução de N-(5-bromo-1-metil-2-oxopiridin-3- il)carbamato de terc-butila (150,0 mg, impuro) em DMF (10 ml) foi adicionado NaH (60,0 mg, 1,5 mol, 60 % em óleo) em porções a 0 oC. Foi agitado por 30 min. Então CH3I (231,0 mg, 1,5 mmol) foi adicionado gota a gota a 0 oC. A mistura de reação foi agitada por 2 h a 30 oC. A reação foi extinta com NH4Cl saturado aquoso (15 ml), extraída com EA (20 ml), lavada com salmoura (20 ml), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o composto do título (120,0 mg, bruto) como um sólido verde, que foi usado diretamente na seguinte etapa sem purificação. Etapa 3: 5-bromo-1-metil-3-(metilamino)piridin-2-ona
Figure img0350
A uma solução de N-(5-bromo-1-metil-2-oxopiridin-3-il)- N-metilcarbamato de terc-butila (94,8 mg, bruto) em DCM (10 ml) foi adicionado HCl/dioxano (1 ml, 4 M) gota a gota com agitação a 30 oC. A mistura de reação foi agitada a 30 oC por 30 min. A mistura foi filtrada e o bolo de filtro coletado. O filtrado foi ajustado até o pH = 9 com NaHCO3 saturado aquoso, extraído com acetato de etila (20 ml), seco em Na2SO4, filtrado e concentrado para dar um sólido verde que foi combinado com o bolo de filtro para dar o composto do título (43,2 mg). 1H RMN (CDCl3 400 MHz): δ 6,74 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,18 (d, J =2,4 Hz, 1 H), 5,15 (s, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 2,83 (s, 3 H). LCMS (M+H)+ 217. Etapa 4: N-[2-metoxi-5-[1-metil-5-(metilamino)-6-oxopiridin- 3-il]fenil]metanossulfonamida
Figure img0351
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 106, substituindo o composto do título da etapa 3 por 3-amino-5-bromo-1-metilpirazin-2-ona. 1H RMN (Metanol-d4, 400 MHz): δ 7,55 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J1 = 8,8, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,13-7,08 (m, 2 H), 6,52 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,63 (s, 3 H), 2,94 (s, 3 H), 2,88 (s, 3 H).. LCMS (M+H)+ 338. Exemplo 111: N-[5-[5-(etilamino)-1-metil-6-oxopiridin-3-il]- 2-metoxifenil]metanossulfonamida Etapa 1: N-(5-bromo-1-metil-2-oxopiridin-3-il)-N- etilcarbamato de terc-butila
Figure img0352
A uma solução do composto do título do Exemplo 110, etapa 1 (150,0 mg, bruto) em DMF (10 ml) foi adicionado NaH (60,0 mg, 1,5 mmol, 60 % em óleo) em porções a 0 oC e agitado por 30 min. Então iodoetano (234,0 mg, 1,5 mmol) foi adicionado gota a gota a 0 oC. A mistura de reação foi agitada por 2 h a 30 oC. Foi então extinta com NH4Cl saturado aquoso (15 ml), extraída com acetato de etila (20 ml), lavada com salmoura (20 ml), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o composto do título (120,0 mg, bruto) como um sólido verde claro que foi levado adiante sem purificação. Etapa 2: 5-bromo-3-(etilamino)-1-metilpiridin-2-ona
Figure img0353
A uma solução de N-(5-bromo-1-metil-2-oxopiridin-3-il)- N-etilcarbamato de terc-butila (99,0 mg, bruto) em DCM (10 ml) foi adicionado HCl/dioxano (1 ml, 4 M) gota a gota com agitação a 30 oC. A mistura de reação foi agitada por 30 min a 30 oC. Então a mistura foi filtrada e o bolo de filtro coletado. O filtrado foi ajustado até o pH = 9 com NaHCO3 saturado aquoso, extraído com EA (20 ml), seco em Na2SO4, filtrado e concentrado para dar um sólido verde claro que é combinado com o bolo de filtro para dar o composto do título (46,0 mg) que foi levado adiante sem purificação. 1H RMN (CDCl3 400 MHz): δ 6,72 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,20 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 3,51 (s, 3 H), 3,09 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (M+H)+ 231. Etapa 3: N-[5-[5-(etilamino)-1-metil-6-oxopiridin-3-il]-2- metoxifenil]metanossulfonamida
Figure img0354
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 106, substituindo o composto do título da etapa 2 por 3-amino-5-bromo-1-metilpirazin-2-ona. 1H RMN (CDCl3 400 MHz): δ 7,63 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,16 (dd, J1 = 8,4 Hz, J1 = 2,4 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,82-6,80 (m, 1 H), 6,39 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,64 (s, 3 H), 3,19 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,98 (s, 3 H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (M+H)+ 352. Exemplo 112: N-[5-[5-(ciclopropilmetilamino)-1-metil-6- oxopiridin-3-il]-2-metoxifenil]metanossulfonamida
Figure img0355
A uma solução de composto do Exemplo 109 (64,6 mg, 0,2 mmol) em MeOH (3 ml) e AcOH (0,3 ml) foi adicionado ciclopropanocarbaldeído (14,0 mg, 0,2 mmol) gota a gota com agitação a 30 oC. NaBH3CN (24,5 mg, 0,4 mol) foi adicionado em porções a 30 oC. A mistura de reação foi agitada por 2 h a 30 oC. Foi então extinta com NH4Cl saturado aquoso (5 ml), extraída com EtOAc (20 ml), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep para dar o composto do título (10,0 mg, 13,2 %) como um sólido verde claro. 1H RMN (Metanol-d4 400 MHz): δ 7,55 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 7,16-7,07 (m, 2 H), 6,61 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 3,05 (s, 2 H), 2,95 (s, 3 H), 1,21-1,14 (m, 1 H), 0,640,56 (m, 2 H), 0,35-0,28 (m, 2 H). LCMS (M+H)+ 378. Exemplo 113: N-[5-[5-(dimetilamino)-1-metil-6-oxopiridin-3- il]-2-metoxifenil]metanossulfonamida
Figure img0356
A uma solução de composto do Exemplo 109 (64,6 mg, 0,2 mmol) em MeOH (3 ml) e AcOH (0,3 ml) foi adicionado HCHO (30,0 mg, 1,0 mmol) gota a gota com agitação a 30 oC. NaBH3CN (61 mg, 1,0 mol) foi adicionado em porções a 30 oC. A mistura de reação foi agitada por 2 h a 30 oC. Foi então extinta com NH4Cl saturado aquoso (5 ml), extraída com EtOAc (20 ml), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (PE:EA = 2:3) para dar o composto do título (30 mg , 43 %) como um sólido verde claro. 1H RMN (Metanol-d4 400 MHz): δ 7,54 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J1 = 2,4, J2 = 8,4 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,63 (s, 3 H), 2,94 (s, 3 H), 2,86 (s, 6 H). LCMS (M+H)+ 352. Exemplo 114: N-[5-[5-(dietilamino)-1-metil-6-oxopiridin-3- il]-2-metoxifenil]metanossulfonamida
Figure img0357
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 113, substituindo acetaldeído por formaldeído. 1H RMN (Metanol-d4 400 MHz): δ 7,55 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2=2,4 Hz, 1 H), 7,17-7,11 (m, 1 H), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 3,65 (s, 3 H), 3,34 (m, 4H), 2,97 (s, 3 H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 6 H). LCMS (M+H)+ 380. Exemplo 115: N-[3-(5-amino-1-metil-6-oxopiridin-3-il)-4-(2,4- difluorofenoxi)fenil]etanossulfonamida Etapa 1: 3-amino-5-[5-amino-2-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1- metilpiridin-2-ona
Figure img0358
O composto do título da etapa 1 foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 107, substituindo o composto do título do Exemplo 57, etapa 1 por ácido (3-metilsulfonilfenil) borônico. LCMS (M+H)+ 344. Etapa 2: N-[3-(5-amino-1-metil-6-oxopiridin-3-il)-4-(2,4- difluorofenoxi)fenil]etanossulfonamida
Figure img0359
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 99, etapa 2. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,78 (s, 1 H), 7,45-7,39 (m, 1 H), 7,23-7,22 (m, 2 H), 7,14 (dd, J1 = 7,2 Hz, J2 = 1,6 Hz, 1 H), 7,10-7,02 (m, 2 H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 2,0 Hz , 1 H), 3,49 (s, 3 H), 3,09 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). LCMS (M+H)+ 436. Exemplo 116: 3-amino-5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5- metilsulfonilfenil]-1-metilpiridin-2-ona
Figure img0360
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 107, substituindo o composto do título do Exemplo 90, etapa 1 por ácido (3-metilsulfonilfenil) borônico. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,84-7,81 (m, 2 H), 7,11 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,02 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 3,95 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 3,06 (s, 3 H), 1,31-1,27 (m, 1 H), 0,68 (q, J = 5,6 Hz, 2 H), 0,37 (q, J =5,2 Hz, 2 H). LCMS (M+H)+ 349. Exemplo 117: 4-etoxi-3-(1-metil-6-oxopiridin-3- il)benzenossulfonamida
Figure img0361
Uma mistura do composto do título do Exemplo 98, etapa 1 (40 mg, 0,17 mmol), Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 8 %) e 3-bromo-4- etoxibenzeno-1-sulfonamida (48 mg, 0,17 mmol) foi suspensa em 1,4-dioxano (880 μ L) e solução de bicarbonato saturado (aq) (220 μ L). A mistura foi aquecida até 95 °C usando irradiação de micro-ondas (normal) por 60 min. A mistura de reação bruta foi filtrada através de um plugue curto de celite, o plugue foi lavado com 1,4-dioxano adicional (1 ml), e o filtrado combinado foi purificado por meio de HPLC prep. As frações foram combinadas e liofilizadas para dar o composto do título (14 mg, 27 %) como um sólido branco. 1HRMN (DMSO, 400 MHz): δ 1,33 (t, J = 6,9, 3 H), 3,49 (s, 3H), 4,15 (q, J = 6,9, 2H), 6,45 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,20-7,23 (m, 3H), 7,64 (dd, J = 2,6, 9,4 Hz, 1 H), 7,72-7,74 (m, 2 H), 7,89 (d, J = 2,6 Hz, 1 H). LCMS (M+H)+ = 309. Exemplo 118: 4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(1-metil-6-oxopiridin- 3-il)benzenossulfonamida Etapa 1: 3-bromo-4-fluorobenzenossulfonamida ^^/SO2NH2
Figure img0362
Uma solução de cloreto de 3-bromo-4- fluorobenzenossulfonila (1g, 3,3 mmol, 90 % puro) agitada a 0 °C em THF (15 ml) e DCM (5 ml) foi tratada com hidróxido de amônio aquoso (28 %) por meio de adição gota a gota ao longo de 15 min. Após agitação a 0 °C por 210 min, a mistura foi acidificada (pH = 1) por meio da adição de HCl a 1 N (aq). Após a mistura ter sido concentrada a vácuo até quase a secura, foi tratada com água (50 ml), sonicada por 3 min e filtrada. Após o bolo de filtro foi lavado sequencialmente com água (50 ml) e hexanos (100 ml), foi seco a vácuo para propiciar o composto do título (503 mg, 60 %) como um sólido branco que foi levado adiante sem purificação. LCMS (M-H)- = 253. Etapa 2: 3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)benzenossulfonamida
Figure img0363
Uma solução de 3-bromo-4-fluorobenzenossulfonamida (400 mg, 1,6 mmol) e 2,4-difluorofenol (228 mg, 1,76 mmol) em DMSO (16 ml) foi tratado com carbonato de césio (1 g, 3,2 mmol). A mistura resultante foi aquecida até 120 °C por 20 min por meio de irradiação de micro-ondas (normal). A mistura foi tratada com água (100 ml) e extraída com EtOAc (3 X 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de bicarbonato saturado (aq), secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo para propiciar um sólido ocre. O sólido foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (12 g de ISCO, 30 % de EtOAc em hexanos 30 ml/min) para dar o composto do título (340 mg, 58 %) como um sólido ocre LCMS (M-H)- = 362. Etapa 3: 4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(1-metil-6-oxopiridin-3- il)benzenossulfonamida
Figure img0364
3-Bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)benzenossulfonamida (1 eq., 62 mg), o composto do título do Exemplo 98, etapa 1 (40 mg, 0,17 mmol), Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 8 %) em 1,4-dioxano (880 μ L) e solução de bicarbonato saturado (aq) (220 μ L) foram feitos reagir a 105 °C por 30 min de um modo similar ao do Exemplo 117. O tratamento final e HPLC preparativa, também de um modo similar, deu o composto do título (12 mg, 18 %) como um sólido branco. 1H RMN (DMSO, 400 MHz): δ3,51 (s, 3 H), 6,49 (d, J = 9,4, 1H), 4,15 (q, J = 6,9, 2H), 6,45 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,20-7,23 (m, 3H), 7,64 (dd, J = 2,6, 9,4 Hz, 1 H), 7,72-7,74 (m, 2 H), 7,89 (d, J = 2,6 Hz, 1 H). LCMS (M+H)+ = 393. Exemplo 119: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]- 3-fluoro-1-metilpiridin-2-ona Etapa 1: 5-bromo-3-fluoro-1-metilpiridin-2-ona
Figure img0365
Uma mistura de 5-bromo-3-fluoropiridin-2-ol (1 g, 5,2 mmol), iodometano (356 mg, 5,7 mmol) e K2CO3 (1,4 g, 10,4 mmol) em DMF (10 ml) foi agitada à ta por 12 h. A mistura foi tratada com água (70 ml) e extraída com EtOAc (3 X 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de bicarbonato saturado (aq), secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo para propiciar o composto do título (1 g, 93 %) como um sólido branco que foi levado adiante sem purificação. LCMS (M+H)+ = 207. Etapa 2: 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona
Figure img0366
Uma mistura de 5-bromo-3-fluoro-1-metilpiridin-2-ona (1 g, 4,9 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (2,5 g, 9,8 mmol), KOAc (1,2 g, 12,3 mmol), e Pd(dppf)Cl2 (286 mg, 8 %) foi suspensa em 1,4-dioxano (15 ml). Após purgar o vial de reação com nitrogênio por 5 min, o vial capeado foi agitado a 80 oC por 1 h. A mistura foi tratada com água (70 ml) e extraída com EtOAc (3 X 40 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo para propiciar um resíduo escuro. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (12 g de ISCO, gradiente 05-75 % de EtOAc em hexanos) para dar o composto do título (682 mg, 55 %) como um sólido marrom avermelhado. Etapa 3: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-3- fluoro-1-metilpiridin-2-ona
Figure img0367
3-Fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona (40 mg, 0,16 mmol), 2-bromo- 1-(ciclopropilmetoxi)-4-metanossulfonilbenzeno (49 mg, 0,16mmol), e Pd(dppf)Cl2 (12 mg, 10 %) em 1,4-dioxano (880 μ L) e solução de bicarbonato saturado (aq) (220 μ L) foram feitos reagir, submetidos a tratamento final, e purificados de um modo similar ao do Exemplo 117. O composto do título (22 mg, 46 %) foi obtido como um sólido ocre. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,31 - 0,42 (m, 2 H) 0,53 - 0,63 (m, 2 H) 1,17 - 1,34 (m, 1 H) 3,20 (s, 3 H) 3,58 (s, 3 H) 3,95 - 4,06 (m, 2 H) 7,24 - 7,33 (m, 1 H) 7,72 - 7,79 (m, 1 H) 7,80 - 7,87 (m, 1 H) 7,84 (s, 1 H) 7,88 - 7,93 (m, 1 H) LCMS (M+H)+ = 351. Exemplo 120: 5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-metilsulfonilfenil]- 3-fluoro-1-metilpiridin-2-ona
Figure img0368
O composto do 0,16 mmol), difluorobenzeno (58 I 1 ÍJ F 0 título do Exemplo 119, etapa 2 (40 mg, 1-(2-bromo-4-metilsulfonilfenoxi)-2,4- mg, 0,16mmol) e Pd(dppf)Cl2 (12 mg, 10 %) em 1,4-dioxano (880 μ L) e solução de bicarbonato saturado (aq) (220 μ L) foram feitos reagir, submetidos a tratamento final e purificados de um modo similar ao do Exemplo 117. O composto do título (26 mg, 46 %) foi obtido como um sólido ocre. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,25 (s, 3 H) 3,60 (s, 3 H) 6,91 - 6,99 (m, 1 H) 7,16 - 7,30 (m, 1 H) 7,49 - 7,62 (m, 2 H) 7,76 - 7,86 (m, 2 H) 8,00 (m, 2 H) LCMS (M+H)+ = 410. Exemplo 121: 5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-etilsulfonilfenil]- 3-fluoro-1-metilpiridin-2-ona
Figure img0369
O composto do título do Exemplo 119, etapa 2 (40 mg, 0,16 mmol), 1-(2-bromo-4-etilsulfonilfenoxi)-2,4- difluorobenzeno (60 mg, 0,16mmol), e Pd(dppf)Cl2 (12 mg, 10 %) em 1,4-dioxano (880 μ L) e solução de bicarbonato saturado (aq) (220 μ L) foram feitos reagir, submetidos a tratamento final e purificados de um modo similar ao do Exemplo 117. O composto do título (18 mg, 27 %) foi obtido como um sólido ocre. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,13 (t, J = 7,33 Hz, 3 H) 3,34 (q, J = 7,33 Hz, 2 H) 3,59 (s, 3 H) 6,92 - 6,98 (m, 1 H) 7,19 - 7,27 (m, 1 H) 7,50 - 7,61 (m, 2 H) 7,76 - 7,84 (m, 2 H) 7,92 - 7,96 (m, 1 H) 7,97 - 8,01 (m, 1 H)LCMS (M+H)+ = 424. Exemplo 122: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(5-fluoro-1-metil-6- oxopiridin-3-il)fenil]etanossulfonamida Etapa 1: N-[3-bromo-4-(2,4- difluorofenoxi)fenil]etanossulfonamida
Figure img0370
Cloreto de etilsulfonila (177 mg, 1,4 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada de 3-bromo-4- (2,4-difluorofenoxi)anilina (328 mg, 1,1 mmol) e piridina (178 μ L, 2,2 mmol) em diclorometano (2 ml) a 0 °C sob nitrogênio. Após a mistura foi deixada a aquecer até a ta e em agitação durante a noite, foi tratada com HCl a 1 N (10 ml) e extraída com diclorometano (3 X 10 ml); os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de bicarbonato saturado (aq), secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo para dar o composto do título (430 mg, 99 %) como um sólido ocre que foi levado adiante sem purificação. LCMS (M-H)- = 391. Etapa 2: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(5-fluoro-1-metil-6- oxopiridin-3-il)fenil]etanossulfonamida
Figure img0371
N-[3-Bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanossulfonamida (77 mg, 0,2 mmol), o composto do título do Exemplo 119, etapa 2 (50 mg, 0,2 mmol), e Pd(dppf)Cl2 (14 mg, 10 %) em 1,4- dioxano (1 ml) e solução de bicarbonato saturado (aq) (333 μ L) foram feitos reagir, submetidos a tratamento final e purificados de um modo similar ao do Exemplo 117. O composto do título (31 mg, 27 %) foi obtido como um sólido ocre. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,22 (t, J = 7,3, 3 H) 3,11 (q, J = 7,3 Hz, 2 H) 3,55 (s, 3 H) 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) 7,02 - 7,12 (m, 1 H) 7,13 - 7,23 (m, 2 H) 7,26 (d, J = 2,8 Hz, 1 H) 7,35 - 7,52 (m, 1 H) 7,60 (m, 1 H) 7,79 (s, 1 H) 9,48 - 9,96 (m, 1 H). LCMS (M+H)+ = 439. Exemplo 123: N-[3-(2-metil-1-oxo-2,6-naftiridin-4- il)fenil]etanossulfonamida Etapa 1: 4-cloro-2-metil-2,6-naftiridin-1-ona
Figure img0372
N-clorosuccinimida (0,8 g, 6,2 mmol) foi adicionada em porções a uma solução de 2-metil-2,6-naftiridin-1-ona (1,0 g, 6,2 mmol) em acetonitrila (25 ml) que foi então aquecida a 65 oC por 18 h. O tratamento final extrator com acetato de etila e purificação por meio de cromatografia em sílica gel (PE: EA = 5:1~1:1) deu o composto do título da etapa 1 (0,6 g, 56 %) como um sólido amarelo. 1H RMN: (CDCl3, 400 MHz) δ 9,29 (s, 1 H), 8,81 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 3,63 (s, 3 H). LCMS: 195,0 (M+H)+. Etapa 2: N-[3-(2-metil-1-oxo-2,6-naftiridin-4- il)fenil]etanossulfonamida
Figure img0373
Uma mistura de 4-cloro-2-metil-2,6-naftiridin-1-ona (50,0 mg, 0,26 mmol), o ácido [3- (etilsulfonilamino)fenil]borônico (88,0 mg, 0,38 mmol), Pd(dppf)Cl2 (15,3 mg, 0,026 mmol) e K3PO4 (190 mg, 0,9 mmol) em dioxano (3 ml) e água (0,5 ml) foi submetida a micro-ondas a 120 oC sob micro-ondas por 2 h. A purificação por meio de cromatografia em sílica gel (PE:EA = 10:1 até 1:1) seguido de HPLC preparativa deu o composto do título (5,9 mg, 6,8 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (Metanol-d4, 400 MHz) δ 8,99 (s l, 1 H), 8,71 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 8,39 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,62 (s, 1 H), 7,51 (t, J = 8,0 Hz,1 H), 7,41-7,40 (m, 1 H), 7,36 (dd, J1 = 8,0 Hz, J2 = 1,2 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,17 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,35 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). LCMS: 344,1 (M+H) +. Os Exemplos 124-126 na Tabela 15 foram preparados a partir do composto do título do Exemplo 123, etapa 1, usando o éster/ácido borônico de fenila apropriado de um modo similar ao do Exemplo 123, etapa 2. O Exemplo 127 na Tabela 15 foi preparado em duas etapas a partir do composto do título do Exemplo 123, etapa 1, e o composto do título do Exemplo 57, etapa 1, por meio do acoplamento do éster borônico de anilina de um modo similar ao do Exemplo 123, etapa 1, exceto que a temperatura foi elevada de 120 °C até 150 °C e NMP foi usado ao invés de dioxano (etapa 1), seguido de sulfonilação da anilina de um modo similar ao do Exemplo 57, etapa 3 (etapa 2).
Figure img0374
Figure img0375
Exemplo 128: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]- 2-metil-6-(4-metilpirazol-1-il)isoquinolin-1-ona Etapa 1: 2-metil-6-(4-metilpirazol-1-il)isoquinolin-1-ona
Figure img0376
6-Bromo-2-metilisoquinolin-1-ona (300,0 mg, 1,27 mmol), 4-metil-1H-pirazol (210,0 mg, 2,54 mmol), CuI (30,0 mg, 0,127 mmol) e K2CO3 (360,0 mg, 2,54 mmol) em NMP (3,0 ml) foram submetidos a micro-ondas a 195 oC por 5 h. O tratamento final extrator com acetato de etila seguido de cromatografia em sílica gel (PE:EA = 5:1) deu o composto do título da etapa 1 (160,0 mg, 52 %) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,49 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,83 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,52 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,62 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H). LCMS: 240,0 (M+H)+. Etapa 2: 4-bromo-2-metil-6-(4-metilpirazol-1-il)isoquinolin- 1-ona
Figure img0377
Bromo (94 mg, 0,59 mmol) em ácido acético (2 ml) foi adicionado gota a gota a uma solução de 2-metil-6-(4- metilpirazol-1-il)isoquinolin-1-ona (140,0 mg, 0,583 mmol) em ácido acético (4 ml) a 0 oC. A mistura foi então agitada à temperatura ambiente por 17 min e extinta com água (10 ml). O pH foi ajustado a cerca de 7-8 com NaOH aquoso a 1 M. O tratamento final extrator com acetato de etila seguido de purificação usando cromatografia em sílica gel (PE:EA = 1:1) deu o composto do título da etapa 2 (120,0 mg, 56 %) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,51 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,87 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 3,62 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H). LCMS: 319,8 (M+H)+. Etapa 3: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-2- metil-6-(4-metilpirazol-1-il)isoquinolin-1-ona
Figure img0378
4-Bromo-2-metil-6-(4-metilpirazol-1-il)isoquinolin-1-ona (40,0 mg, 0,126 mmol), o composto do título do Exemplo 90, etapa 1 (53,2 mg, 0,152 mmol), Pd(dppf)Cl2 (200,0 mg, 0,05 mmol) e K3PO4 aquoso a 1 M (0,38 ml, 0,38 mmol) em dioxano (3 ml) foram aquecidos em um micro-ondas a 100 oC por 1 h. A purificação por meio de HPLC preparativa deu o composto do título (15,0 mg, 25 %) como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,57 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,75 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,12 (s, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,96-3,83 (m, 2 H), 3,68 (s, 3 H), 3,13 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 1,01-0,94 (m, 1 H), 0,38-0,28 (m, 2 H), 0,08 0,02 (m, 2 H). LCMS: 464,1 (M+H)+. Exemplo 129: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(7-metil-8- oxoimidazo[1,5-a]pirazin-5-il)fenil]etanossulfonamida Etapa 1: 5-bromo-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona
Figure img0379
A uma solução de 5-bromo-1-metilpirazin-2-ona (500,0 mg, 2,65 mmol) e isocianeto de (p-tolilsulfonil)metila (573,0 mg, 2,94 mmol) em THF (4 ml) foi adicionada uma suspensão de NaH (235,0 mg, 5,9 mmol) em THF (2 ml) a 0 °C sob N2. Após agitação a 0 °C por 30 min, a mistura foi agitada a 30 °C for uma outra 1,5 h. A mistura de reação foi extinta com H2O (20 ml) a 0 °C, e extraída com EtOAc (30 ml x 2). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (30 ml), secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna (PE:EA = 1/1) para dar o composto do título (300,0 mg, 50 %) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (CDCl3 400 MHz) δ 8,06 (d, J = 4,4 Hz ,1 H), 6,61 (s, 1 H), 3,48 (s, 3 H). LCMS (M+H)+ 228. Etapa 2: 5-[5-amino-2-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-7- metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona
Figure img0380
Uma solução de 5-bromo-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8- ona (114,0 mg, 0,5 mmol), o composto do título do Exemplo 57, etapa 1 (208,0 mg, 0,6 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (37,0 mg, 0,05 mmol), NaHCO3 (126,0 mg, 1,5 mmol) em dioxano (10 ml) e H2O (1 ml) foi agitada em micro-ondas a 110 °C com atmosfera de N2 por 3 horas. O solvente foi evaporado para dar o produto bruto, que foi purificado por meio de cromatografia em coluna (PE:EA = 3/1) para dar o composto do título (110 mg, 60 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (CDCl3 400 MHz) δ 7,94 (s, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 6,93-6,82 (m, 2 H), 6,79-6,74 (m, 4 H), 6,41 (s, 1 H), 3,50 (s, 3 H). LCMS (M+H)+ 369. Etapa 3: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(7-metil-8- oxoimidazo[1,5-a]pirazin-5-il)fenil]etanossulfonamida
Figure img0381
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 99, etapa 2, substituindo o composto do título da etapa 2 pelo composto do título do Exemplo 99, etapa 1. 1H RMN (CDCl3 400 MHz) δ 8,57 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 7,50 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4, 1 H), 7,207,16 (m, 1 H), 6,99-6,87 (m, 2 H), 6,83 (s, 1 H), 6,55 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,59 (s, 3 H), 3,13 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (M+H)+ 461. Exemplo 130: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]- 7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona
Figure img0382
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 129, etapa 2, substituindo 2-[2- (ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano por 4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina para dar o composto do título. 1H RMN (CDCl3 400 MHz) δ 8,08 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 3,97 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,54 (s, 3 H), 3,11 (s, 3 H), 1,15-1,02 (m, 1 H), 0,59-0,49 (m, 2 H), 0,26 -0,17 (m, 2 H). LCMS (M+H)+ 374. Exemplo 131: 7-metil-5-(3-metilsulfonilfenil)imidazo[1,5- a]pirazin-8-ona
Figure img0383
Uma solução de composto do Exemplo 129, etapa 1 (80 mg, 0,35 mmol), (3-metilsulfonilfenil)ácido borônico (77 mg, 0,6 mmol), Na2CO3 (106 mg, 1 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (30,0 mg) em dioxano (3 ml) e água (0,5 ml) foi agitado a 120 oC por 18 h sob N2. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada, concentrada e purificada por meio de HPLC prep para dar o composto do título (20,0 mg, 20 %). 1H RMN (Metanol-d4 400 MHz): δ 8,70-8,65 (m, 1 H), 8,30-8,20 (m, 2 H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,88 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 3,56 (s, 3 H), 3,24 (s, 3 H). LCMS (M+H)+ 304. Exemplo 132: N-[2-metoxi-5-(7-metil-8-oxoimidazo[1,5- a]pirazin-5-il)fenil]metanossulfonamida
Figure img0384
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 131, substituindo ácido [3-(metanossulfonamido)-4- metoxifenil] borônico por ácido (3-metilsulfonilfenil) borônico para dar o composto do título. 1H RMN (Metanol-d4 400 MHz): δ 8,81 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,50 (m, 2 H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 4,01 (s, 3 H), 3,56 (s, 3 H), 3,08 (s, 3 H). LCMS (M+H)+ 349. Exemplo 133: 5-(3-etilsulfonilfenil)-7-metilimidazo[1,5- a]pirazin-8-ona
Figure img0385
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 131, substituindo ácido (3-etilsulfonilfenil) borônico por ácido (3-metilsulfonilfenil) borônico para dar o composto do título. 1H RMN (Metanol-d4 400 MHz): δ 8,83 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 8,10 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,89 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 3,56 (s, 3 H), 3,31 (q, J= 7,6 Hz, 2 H), 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). LCMS (M+H)+ 318. Exemplo 134: N-[3-(5-cloro-1-metil-6-oxopiridin-3-il)-4-(2,4- difluorofenoxi)fenil]etanossulfonamida
Figure img0386
O composto do título foi do Exemplo 122, substituindo 3-cloro-1-metil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona por 3- fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridin-2-ona. LCMS (M+H)+ 455. Exemplo 135: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-2- metilisoquinolin-1-ona
Figure img0387
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 89, substituindo 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4- etilsulfonilbenzeno por 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4- metilsulfonilbenzeno. LCMS (M+H)+ 398. Exemplo 136: 6-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]- 2,4-dimetilpiridazin-3-ona
Figure img0388
O composto do título foi do Exemplo 90, substituindo ona por 4-bromo-6-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona. (M+H)+ 349. Exemplo 137: 6-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]- 2,5-dimetilpiridazin-3-ona
Figure img0389
O composto do título foi do Exemplo 90, substituindo ona por 4-bromo-6-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona. (M+H)+ 349. Exemplo 138: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-[1-metil-6-oxo-5- (trifluorometil)piridin-3-il]fenil]etanossulfonamida
Figure img0390
O composto do título foi do Exemplo 122, substituindo 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-ona por 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridin-2-ona. LCMS (M+H)+ 489. Exemplo 139: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4-fluoro-1-metil-6- oxopiridin-3-il)fenil]etanossulfonamida
Figure img0391
Etapa 1: 2-cloro-5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-nitrofenil]-4- fluoropiridina
Figure img0392
Uma mistura de 2-cloro-4-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (170 mg, 0,66 mmol), 2- bromo-1-(2,4-difluorofenoxi)-4-nitrobenzeno (326 mg, 0,98 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 5 %), e triciclohexilfosfina (280 mg, 10 %) foi suspenso em 1,4-dioxano (4 ml) e K3PO4 aquoso a 1 M (2 ml). A mistura foi aquecida até 70 °C usando irradiação de micro-ondas (normal) por 45 min. A mistura de reação bruta foi filtrada através de um plugue curto de celite e o plugue de celite foi lavado com EtOAc (~ 50 ml). O filtrado foi lavado com água (2 x 30 ml), salmoura, seco em sulfato de sódio, filtrado e concentrado a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel em coluna (12 g de ISCO, gradiente 05-75 % de EtOAc em hexanos) para propiciar a base livre do produto desejado, 2- cloro-5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-nitrofenil]-4- fluoropiridina como um sólido amarelo (144 mg, 57 %). LCMS (M+H)+ = 381. Etapa 2: 5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-nitrofenil]-4-fluoro-1- metilpiridin-2-ona
Figure img0393
Uma mistura de 2-cloro-5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5- nitrofenil]-4-fluoropiridina (140 mg, 0,37 mmol), KOH (62 mg, 1,11 mmol), Pd2(dba)3 (17 mg, 5 %), e XPhos (18 mg, 10 %) foi suspenso em 1,4-dioxano (1,9 ml) e água (316 μ L). Após purgar o vial de reação com nitrogênio por 5 min, o vial capeado foi agitado a 100 oC por 1 h. Após a mistura ter sido resfriada até a ta, foi tratada com HCl a 1 N (aq) (1 ml) e EtOAc (5 ml). A mistura bifásica foi filtrada através de um plugue curto de celite e o plugue de celite foi lavado com EtOAc (~ 50 ml). O filtrado foi lavado com água (2 x 30 ml), salmoura, seco em sulfato de sódio, filtrado e concentrado a vácuo para propiciar um sólido laranja, 5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5- nitrofenil]-4-fluoropiridin-2-ol ( LCMS (M+H)+ = 363). Após o sólido ter sido diluído com DMF (2,4 ml), foi tratado com K2CO3 (112 mg) e MeI (23 μ L). Após agitação à ta por 5 h, a mistura foi tratada com água (10 ml) e extraída com EtOAc (3 x 10 ml); os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de bicarbonato saturado (aq), secos em sulfato de sódio, filtrados, concentrados a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel em coluna (4 g de ISCO, gradiente 05-95 % de EtOAc em hexanos) para propiciar o produto desejado, 5-[2-(2,4-difluorofenoxi)- 5-nitrofenil]-4-fluoro-1-metilpiridin-2-ona como um sólido ocre (95 mg). LCMS (M+H)+ = 377. Etapa 3: 5-[5-amino-2-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-4-fluoro-1- metilpiridin-2-ona
Figure img0394
Uma mistura de 5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-nitrofenil]- 4-fluoro-1-metilpiridin-2-ona (90 mg, 0,24 mmol), cloreto de amônio (26 mg, 0,48 mmol), pó de ferro (67 mg, 1,2 mmol) suspenso em THF (500 μ L), água (180 μ L) e etanol (500 μ L) foi aquecida até 100 °C usando irradiação de micro-ondas (normal) por 3 h. A mistura de reação bruta foi filtrada através de um plugue curto de celite e o plugue de celite foi lavado com MeOH (~ 10 ml) aquecido (50 °C). O filtrado resultante foi concentrado a vácuo. O resíduo resultante foi diluído com EtOAc (20 ml) e lavado com solução de bicarbonato saturado (aq), seco em sulfato de magnésio anidro, filtrado, e concentrado a vácuo para propiciar o produto desejado, 5-[5- amino-2-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-4-fluoro-1-metilpiridin-2- ona (75 mg, 90 %). LCMS (M+H)+ = 347. O material foi levado adiante sem qualquer purificação adicional. Etapa 4: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4-fluoro-1-metil-6- oxopiridin-3-il)fenil]etanossulfonamida
Figure img0395
Cloreto de etilsulfonila (177 mg, adicionado gota a gota a uma solução agitada de 5-[5-amino-2- (2,4-difluorofenoxi)fenil]-4-fluoro-1-metilpiridin-2-ona (72 mg, 0,21 mmol) e piridina (50 μ L, 0,63 mmol) em diclorometano (500 μ L) a 0 °C sob nitrogênio. Após a mistura foi deixada a aquecer até a ta e em agitação por 2 h, foi tratada com HCl a 1 N (3 ml) e extraída com diclorometano (3 x 10 ml); os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de bicarbonato saturado (aq), secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel em coluna (4 g de ISCO, gradiente 0-10 % de MeOH em diclorometano) para propiciar o produto desejado, N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4- fluoro-1-metil-6-oxopiridin-3-il)fenil]etanossulfonamida (66 mg, 72 %) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,18 - 1,26 (m, 3 H), 3,07 - 3,16 (m, 2 H), 3,45 (s, 3 H), 6,22 - 6,33 (m, 1 H), 6,82 - 6,93 (m, 1 H), 7,01 - 7,16 (m, 2 H), 7,18 - 7,28 (m, 2 H), 7,38 - 7,49 (m, 1 H), 7,95 - 8,05 (m, 1 H), 9,77 - 9,87 (s, 1 H). LCMS (M+H)+ = 439. Exemplo 140: N-[3-(5-ciclopropil-1-metil-6-oxopiridin-3-il)- 4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanossulfonamida
Figure img0396
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 122, substituindo 3-ciclopropil-1-metil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona por 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridin-2-ona. LCMS (M+H)+ 461. Exemplo 141: N-{4-(2,4-difluorofenoxi)-3-[1-(2H3)metil-6- oxopiridin-3-il]fenil}etanossulfonamida H
Figure img0397
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 122, substituindo 1-(2H3)metil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona por 3- fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridin-2-ona. LCMS (M+H)+ 424. Exemplo 142: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(2-metil-1-oxo- 5,6,7,8-tetrahidro-2,6-naftiridin-4- il)fenil]etanossulfonamida
Figure img0398
O composto do título do Exemplo 127 (240 mg, 0,5 mmol) foi hidrogenado (50 psi) à temperatura ambiente em anidro EtOH (30 ml) por 18 h usando PtO2 (0,1 g). A purificação por meio de HPLC preparativa deu o composto do título (40 mg, 16,7 %) como um sólido branco. 1H RMN (Metanol-d4, 400 MHz) δ 7,36 (s., 1 H), 7,23 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,8 Hz 1 H), 7,14 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,06-6,96 (m, 2 H), 6,91-6,86 (m, 2 H), 3,83-3,49 (m, 2 H), 3,53 (s, 3 H), 3,16-2,89 (m, 2 H), 3,08 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,55 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,55 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (M+H)+ 476. (metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il]-2-metilisoquinolin-1-ona Etapa 1: 5-(ciclopropilmetoxi)-2- (metilsulfonilmetil)pirimidin-4-ol
Figure img0399
Ao composto do título do Exemplo 152, etapa 1 (5,00 g, 31,6 mmol) em THF (50 ml) a 0 °C foi adicionado NaH (1,26 g, 31,6 mmol, 60 % em óleo mineral). Formato de etila (2,57 g, 34,76 mmol) foi adicionado a 0 °C e a mistura foi aquecida a 70 °C por 2 h. A mistura foi então resfriada até a ta e uma solução pré-misturada de 2-(metilsulfonil)-etanimidamida (6,44 g 47,4 mmol) e EtONa (4,3 g, 63,2 mmol) em etanol (50 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura foi aquecida a 90 °C por 12 h, resfriada até a temperatura ambiente, e o solvente foi removido sob vácuo. Água (50 ml) foi adicionada ao resíduo e o pH foi ajustado até 5 com HCl a 1 M. O precipitado resultante foi coletado e lavado com água (100 ml), etanol (50 ml) e metanol (30 ml) para dar o composto do título (1,9 g, rendimento: 23,4 %) como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,49 (s, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 6,49 (s, 2 H), 3,63 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,04 (s, 3 H), 1,14-1,10 (m, 1 H), 0,52-0,49 (m,2 H), 0,27-0,24 (m, 2 H). LCMS: 259,0 (M+1)+ Etapa 2: 4-cloro-5-(ciclopropilmetoxi)-2- (metilsulfonilmetil)pirimidina
Figure img0400
Ao composto do título da etapa 1 (1,9 g, 7,36 mmol) em MeCN (30 ml) foi adicionado Me4NCl (1,6 g, 14,72 mmol) e POCl3 (6,8 g, 44,16 mmol). A mistura foi aquecida a 80 °C por 6 h. Após concentração sob vácuo, o resíduo foi submetido a tratamento final extrator com EA. A trituração com metanol (20 ml) deu o composto do título (1 g, rendimento: 49,3 %) como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,60 (s, 1 H), 5,50 (s, 2 H), 3,85 (d, J = 6,8 H z, 2 H), 3,09 (s, 3 H), 1,31-1,28 (m, 1 H), 0,70-0,65 (m, 2 H), 0,39-0,36 (m, 2 H). LCMS: 277,1 (M+1)+ Etapa 3: 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-2- (metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure img0401
O composto do título da etapa 2 (100 mg, 0,36 mmol), o composto do título do Exemplo 89, etapa 1 (124 mg, 0,43 mmol), Pd(dppf)Cl2 (27 mg, 0,03 mmol ) e K3PO4 (154 mg, 0,72 mmol) em dioxano (5 ml) e água (5 gotas) foram purgados com N2 e aquecidos até 70 oC por 18 h. Após concentração sob vácuo, o resíduo foi purificado usando cromatografia em sílica gel seguido de HPLC prep para dar o composto do título (61,7 mg, 42,7 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,29 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,69-7,65(m, 3 H), 7,53(t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,76 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,58 (s, 3 H), 3,26 (s, 3 H), 0,94-0,88 (m, 1 H), 0,35-0,31 (m, 2 H), 0,10-0,08 (m, 2 H). LCMS: 400,1 (M+1) + Exemplo 144: 5-[5-(ciclopropilmetoxi)-2- (metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il]-1,3-dimetilpiridin-2-ona
Figure img0402
O composto do título do Exemplo 143, etapa 2 foi feito reagir com 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona de um modo similar ao do Exemplo 143, etapa 3 para dar o composto do título. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,49 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 3,86 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 3,11 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 1,29-1,27 (m, 1 H), 0,72-0,67 (m, 2 H), 0,39-0,35 (m, 2 H). LCMS: 364,1(M+1)+ Exemplo 145: 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-2- (metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il]-2-metil-6-(1- metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure img0403
O composto do título do Exemplo 143, etapa 2 foi feito reagir com o composto do título do Exemplo 46, etapa 2 de um modo similar ao do Exemplo 143, etapa 3 para dar o composto do título. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,5 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,85-3,80 (m, 4 H), 3,57 (s, 3 H), 3,28 (s, 3 H), 0,88-0,87 (m, 1 H), 0,30-0,25 (m, 2 H), 0,07-0,04 (m, 2 H). LCMS: 480,2 (M+1) + Exemplo 146: 5-[5-(2,4-difluorofenoxi)-2- (metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il]-3-metoxi-1-metilpiridin- 2-ona Etapa 1: 5-(2,4-difluorofenoxi)-2- (metilsulfonilmetil)pirimidin-4-ol
Figure img0404
A um agitado suspensão de NaH (960 mg, 24 mmol, 60 % em óleo mineral) em THF anidro (33 ml) foi adicionado formato de etila (1,8 g, 24,3 mmol) e éster etílico do ácido 2-(2,4- difluorofenoxi) acético (4,3 g, 19,9 mmol) em THF anidro (10 ml). A suspensão foi agitada à temperatura ambiente por 0,5 h e então submetida a refluxo por 3 h, resfriada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOH (50 ml) e 2- (metilsulfonil)-etanimidamida (3,0 g, 22,1 mmol) foi adicionada e a mistura foi submetida a refluxo por 18 h. Após concentração sob vácuo, água (50 ml) foi adicionada e o pH foi ajustado até 5 com ácido acético. Após tratamento final extrator com EA, o resíduo foi dissolvido em EA (20 ml) e PE (150 ml) foi adicionado. O precipitado resultante (3,0 g, bruto) foi coletado como um sólido cinza para dar o composto do título. LCMS: 317,1 (M+1)+ Etapa 2: 4-cloro-5-(2,4-difluorofenoxi)-2- (metilsulfonilmetil)pirimidina
Figure img0405
Ao composto do título da etapa 1 (3,0 g) e N(CH3)4Cl (1,6 g, 14,2 mmol) em MeCN anidro (30 ml), POCl3 (8,7 g, 56,9 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada à ta por 0,5 h e então a 70 °C por 6 h. Após concentração sob vácuo, água foi adicionada e o tratamento final extrator com EA foi levado a cabo para dar o composto do título (3,0 g) como um sólido amarelo claro. LCMS: 335,1 (M+1)+ Etapa 3: 5-[5-(2,4-difluorofenoxi)-2- (metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il]-3-metoxi-1-metilpiridin- 2-ona
Figure img0406
O composto do título do Exemplo 287, etapa 1 foi tratado com 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1,3,2-dioxaborolano de um modo similar a esse delineado para o Exemplo 119, etapa 2 para dar 3-metoxi-1-metil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona que foi então feita reagir com o composto do título da etapa 2 de um modo similar ao do Exemplo 143, etapa 3 para dar o composto do título. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,37 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,60-7,54 (m, 1 H), 7,51-7,45 (m, 1 H), 7,22-7,18 (m, 1 H), 4,78 (s, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 3,56 (s, 3 H), 3,20 (s, 3 H). LCMS: 438,1 (M+1)+ Exemplo 147: 5-[5-(2,4-difluorofenoxi)-2- (metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il]-1,3-dimetilpiridin-2-ona
Figure img0407
O composto do título do Exemplo 146, etapa 2 foi feito reagir com 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona de um modo similar ao do Exemplo 143, etapa 3 para dar o composto do título. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,58 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,60-7,54 (m, 1 H), 7,52-7,46 (m, 1 H), 7,22-7,17 (m, 1 H), 4,76 (s, 2 H), 3,56 (s, 3 H), 3,18 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H). LCMS: 422,1 (M+1)+ Exemplo 148: 4-[5-(2,4-difluorofenoxi)-2- (metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure img0408
O composto do título do Exemplo 146, etapa 2 foi feito reagir com o composto do título do Exemplo 89, etapa 1 de um modo similar ao do Exemplo 143, etapa 3 para dar o composto do título. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,62 (s, 1 H), 8,28 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,69-7,68 (m, 2 H), 7,58-7,54 (m, 1 H), 7,45-7,34 (m, 2 H), 7,07-7,03 (m, 1 H), 4,83 (s, 2 H), 3,58 (s, 3 H), 3,17 (s, 3 H). LCMS: 458,1 (M+1)+ Exemplo 149: 5-[5-(2,4-difluorofenoxi)-2- metilsulfonilpirimidin-4-il]-1,3-dimetilpiridin-2-ona Etapa 1: 5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metilsulfanilpirimidin-4-ol
Figure img0409
A uma solução de éster etílico do ácido 2-(2,4- difluorofenoxi) acético (8,0 g, 37,01 mmol) e formato de etila (4,11 g, 55,51 mmol) em THF seco (200 ml) foi adicionado NaH (1,55 g, 38,75 mmol) lentamente a 0 °C. A mistura foi então submetida a refluxo por 2 h. Em um frasco separado, etóxido de sódio (3,02 g, 44,41 mmol) e hemissulfato de S-metiltiopseudoureia (6,17 g, 44,41 mmol) em EtOH (100 ml) foram agitados a 20 oC por 2 h e então a mistura resultante foi adicionada à solução de THF acima. A mistura combinada foi submetida a refluxo por 12 h. Após concentração sob vácuo, água (20 ml) e HCl (10 ml, aq. a 1 N) foram adicionados. Os sólidos suspensos foram coletados e lavados com água (50 ml x 3) e EtOH (50 ml x 3) e secos para dar o composto do título (6,0 g, 60,0 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,84 (s, 1H), 7,42-7,34 (m, 1H), 7,04-7,01 (m, 1H), 6,95 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H). LCMS: 271,1 (M+1)+ Etapa 2: 4-cloro-5-(2,4-difluorofenoxi)-2- metilsulfanilpirimidina
Figure img0410
O composto do título da etapa 1 (5,30 g, 19,63 mmol), POCl3 (18,06 g, 117,78 mmol), (Me)4NCl (3,23 g, 29,47 mmol) em CH3CN seco (60 ml) foi submetido a refluxo por 12 h. A mistura foi vertida em gelo-água (50 ml) e submetida a tratamento final extrator com EA. A concentração sob vácuo deu o composto do título impuro (4,0 g), que foi levado à seguinte etapa. LCMS: 288,99 (M+1)+ Etapa 3: 4-cloro-5-(2,4-difluorofenoxi)-2- metilsulfonilpirimidina
Figure img0411
l
A uma solução do composto do título da etapa 2 (4,60 g, 15,93 mmol) em CH2Cl2 (200 ml) foi adicionado mCPBA (13,75 g, 79,68 mmol) lentamente a 0 °C. A mistura foi agitada a 20 °C por 12 h e então Na2SO3 sat. aq. (200 ml) foi adicionado. O tratamento final extrator com EA e cromatografia em sílica gel deu o composto do título (2,0 g, 39,1 % de rendimento) como um sólido amarelo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,18 (s, 1 H), 7,31-7,27 (m, 1 H), 7,10-7,01 (m, 2 H), 3,36 (s, 3 H). LCMS: 320,8 (M+1)+ Etapa 4: 5-[5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metilsulfonilpirimidin- 4-il]-1,3-dimetilpiridin-2-ona
Figure img0412
Uma mistura do composto do título da etapa 3 (100 mg, 0,31 mmol), 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona (93 mg, 0,37 mmol), Pd(dppf)Cl2 (23 mg, 0,31 mmol) e K3PO4 (199 mg, 0,94 mmol) em dioxano/água (3 ml/0,5 ml) foi purgada com N2 e aquecida a 70 oC por 12 h. A concentração sob vácuo e cromatografia em sílica gel (PE: EA= 3:1~0:1) seguido de HPLC prep deu o composto do título (45 mg, 35,4 %).1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,57 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 7,25-7,24 (m, 1 H), 7,12-7,07 (m, 1 H), 7,03 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 3,38 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H). LCMS: 407,9 (M+1)+ Exemplo 150: 5-[5-(2,4-difluorofenoxi)-2- metilsulfonilpirimidin-4-il]-3-metoxi-1-metilpiridin-2-ona
Figure img0413
O composto do título do Exemplo 149, etapa 3 foi feito reagir com 3-metoxi-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona (ver Exemplo 146, etapa 3) de um modo similar ao do Exemplo 149, etapa 4 para dar o composto do título. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,35 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,70 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,25-7,22 (m, 1 H), 7,12-7,08 (m, 1 H), 7,08-7,04 (m, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,70 (s, 3 H), 3,38 (s, 3 H). LCMS: 423,9 (M+1) + Exemplo 151: 4-[5-(2,4-difluorofenoxi)-2- metilsulfonilpirimidin-4-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure img0414
O composto do título do Exemplo 149, etapa 3 foi feito reagir com o composto do título do Exemplo 89, etapa 1 de um modo similar ao do Exemplo 149, etapa 4 para dar o composto do título. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,52 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,68 (s, 3 H), 7,59-7,56 (m, 1 H), 7,14-7,08 (m, 1 H), 7,05-7,00 (m, 1 H), 6,96-6,92 (m, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,39 (s, 3 H). LCMS: 443,9 (M+1)+ Exemplo 152: N-[5-(ciclopropilmetoxi)-4-(2-metil-1- oxoisoquinolin-4-il)pirimidin-2-il]metanossulfonamida Etapa 1: 2-(ciclopropilmetoxi)acetato de etila o
Figure img0415
Éster etílico do ácido diazo acético (80,00 g, 0,70 mol) foi adicionado gota a gota a ciclopropanometanol (60,66 g, 0,84 mol) e [Rh(Ac2O)2]2 (3,1 g, 7,02 mmol) em CH2Cl2 anidro (800 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C por 30 min e à temperatura ambiente por 4 h. O tratamento final extrator com CH2Cl2 e cromatografia em sílica gel (PE: EA = 100:1~50:1) deu o composto do título (100 g, 90,4 % de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN: (CDCl3, 400 MHz) δ 4,23-4,19 (m, 2 H), 4,09 (s, 2 H), 3,38-3,36 (m, 2 H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,10-1,07 (m, 1 H), 0,57-0,52 (m, 2 H), 0,24-0,20 (m, 2 H). Etapa 2: 5-(ciclopropilmetoxi)-2-metilsulfanilpirimidin-4-ol
Figure img0416
A uma suspensão agitada de NaH (35,20 g, 0,88 mol, 60 % em óleo mineral) em THF anidro (1000 ml) foi adicionado formato de etila (88,80 g, 0,90 mol) e o composto do título da etapa 1 (126,0 g, 0,80 mol) em THF anidro (100 ml). A mistura foi agitada à ta por 0,5 hora e submetida a refluxo por 3 h. Em um frasco separado, hemissulfato de S- metiltiopseudoureia (133,44 g, 0,96 mol) e etóxido de sódio (65,28 g, 0,96 mol) em EtOH (200 ml) foram agitados à ta por 1 h, após o qual esta mistura foi adicionada à mistura acima. A mistura combinada foi submetida a refluxo por 15 h, resfriada, e o pH foi ajustado até 5 com ácido acético. Após concentração sob vácuo, a cromatografia em sílica gel (DCM: MeOH=50/1~10/1) deu o composto do título (30,00 g, 17,7 % de rendimento) como um sólido amarelo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 12,08 (s, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 3,83-3,80 (m, 2 H), 2,55 (s, 3 H), 1,37-1,28 (m, 1 H), 0,65-0,62 (m, 2 H), 0,37-0,34 (m, 2 H). Etapa 3: 4-cloro-5-(ciclopropilmetoxi)-2- metilsulfanilpirimidina
Figure img0417
Ao composto do título da etapa 2 (29,00 g, 136,79 mmol) e N(CH3)4Cl (22,47 g, 205,19 mmol) em MeCN anidro (300 ml), foi adicionado POCl3 (123,93 g, 820,74 mmol). A mistura foi agitada à ta por 30 min e a 70 °C por 1 h. Após concentração sob vácuo, o tratamento final extrator com EA e cromatografia em sílica gel (PE: EA = 50:1~5:1) deu o composto do título (20 g, 63,6 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,16 (s, 1 H), 3,95 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,56 (s, 3 H), 1,33-1,28 (m, 1 H), 0,72-0,70 (m, 2 H), 0,410,37 (m, 2 H). LCMS: 230,9 (M+1)+ Etapa 4: 4-cloro-5-(ciclopropilmetoxi)-2- metilsulfonilpirimidina
Figure img0418
Ao composto do título da etapa 3 (19,0 g, 82,60 mmol) em CH2Cl2 seco (200 ml) a 0 °C, m-CPBA (42,62 g, 247,80 mmol) foi adicionado ao longo de 15 min. A mistura foi agitada a 0 °C por 30 min e à ta durante a noite. Na2SO3 sat. aq. (100 ml) foi adicionado e o tratamento final extrator com CH2Cl2 foi levado a cabo. A trituração com MTBE (300 ml) deu o composto do título (17 g, 78,3 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,37 (s, 1 H), 4,13 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,33 (s, 3 H), 1,39-1,35 (m, 1 H), 0,79-0,74 (m, 2 H), 0,49-0,45 (m, 2 H). LCMS: 263,0 (M+1)+ Etapa 5: 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4- il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure img0419
O composto do título da etapa 4 (5,00 g, 19,08 mmol), o composto do título do Exemplo 89, etapa 1 (5,98 g, 20,99 mmol), K3PO4 (12,13 g, 57,24mmol), e Pd(dppf)Cl2 (1,40 g, 1,91 mmol) em dioxano/H2O (50 ml / 5 ml) foram purgados com N2 e aquecidos a 80 oC por 8 h. A cromatografia em sílica gel (PE: EA=10/1~1/1) deu o composto do título (5,01 g, rendimento: 68 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ8,53 (s, 2 H), 7,67-7,63 (m, 2 H), 7,57-7,52 (m, 2 H), 4,06 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 3,37 (s, 3 H), 1,17 (m, 1 H), 0,61 (m, 2 H), 0,30 (m, 2 H). LCMS: 386,1 (M+1)+ Etapa 6: N-[5-(ciclopropilmetoxi)-4-(2-metil-1- oxoisoquinolin-4-il)pirimidin-2-il]metanossulfonamida
Figure img0420
Hidreto de sódio (0,93 g, 23,37 mmol, 60 % em óleo mineral) foi adicionado a MeSO2NH2 (2,22 g, 23,37 mmol) em DMF seca (30 ml) a 0 °C ao longo de 15 min. A mistura foi agitada a 0 °C por 1 h e o composto do título da etapa 5 (3,00 g, 7,79 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 60 oC por 6 h. Após resfriamento, água com gelo foi adicionada e o pH foi ajustado até 5 com ácido acético. Os sólidos suspensos foram coletados e lavados com MTBE (50 ml) para propiciar o composto do título (3 g, rendimento: 96,7 %) como um sólido branco pérola. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 9,80 (s, 1 H), 8,53 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,70 (m, 2 H), 7,56 (t, J = 7,6 Hz , 1 H), 3,87 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 3,39 (s, 3 H), 1,12 (m, 1 H), 0,58 (m, 2 H), 0,24 (m, 2 H). LCMS: 401,1 (M+1) + Exemplo 153: N-[5-(ciclopropilmetoxi)-4-(1,5-dimetil-6- oxopiridin-3-il)pirimidin-2-il]metanossulfonamida
Figure img0421
O composto do título do Exemplo 152, etapa 4 foi feito reagir com 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona de um modo similar ao do Exemplo 152, etapa 5 e o produto resultante foi tratado com MeSO2NH2 de um modo similar ao do Exemplo 152, etapa 6 para dar o composto do título. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,97 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 4,03 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,54 (s, 3 H), 3,35 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H), 1,33-1,31 (m, 1 H), 0,63-0,61 (m, 2 H), 0,38-0,37 (m, 2 H). LCMS: 365,0 (M+1)+ Exemplo 154: N-[5-(ciclopropilmetoxi)-4-[2-metil-6-(1- metilpirazol-4-il)-1-oxoisoquinolin-4-il]pirimidin-2- il]metanossulfonamida
Figure img0422
O composto do título do Exemplo 152, etapa 4 foi feito reagir com o composto do título do Exemplo 46 etapa 2 de um modo similar ao do Exemplo 152, etapa 5 e o produto resultante foi tratado com MeSO2NH2 de um modo similar ao do Exemplo 152, etapa 6 para dar o composto do título. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 11,15 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,25 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 3,95 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 3,32 (s, 3 H), 1,000,99 (m, 1 H), 0,37-0,32 (m, 2 H), 0,14-0,12 (m, 2 H). LCMS: 481,0 (M+1)+ Exemplo 155: N-[5-(ciclopropilmetoxi)-4-(2-metil-1- oxoisoquinolin-4-il)pirimidin-2-il]etanossulfonamida
Figure img0423
O composto do título do Exemplo 152, etapa 5 foi tratado com EtSO2NH2 ao invés de MeSO2NH2 de um modo similar ao do Exemplo 152, etapa 6 para dar o composto do título. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 9,00 (s, 1 H), 8,53 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,69 (m, 2 H), 7,57 (t, J = 7,6 Hz , 1 H), 3,86 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 3,63 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,13 (m, 1 H), 0,57 (m, 2 H), 0,25 (m, 2 H). LCMS: 415,0 (M+1) + Exemplo 156: 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-(1,1-dioxo-1,2- tiazolidin-2-il)pirimidin-4-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure img0424
O composto do título do Exemplo 152, etapa 5 foi tratado com 1,1-dioxidoisotiazolidina ao invés de MeSO2NH2 de um modo similar ao do Exemplo 152, etapa 6 para dar o composto do título. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,56 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,67 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,55 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,93-3,91 (m, 4 H), 3,59 (s, 3 H), 2,38-2,31 (m, 2 H), 1,06-1,01 (m, 1 H), 0,44-0,39 (m, 2 H), 0,20-0,16 (m, 2 H). LCMS: 427,1 (M+H)+ Exemplo 157: N-[5-(ciclopropilmetoxi)-4-(6-fluoro-2-metil-1- oxoisoquinolin-4-il)pirimidin-2-il]etanossulfonamida
Figure img0425
O composto do título do Exemplo 47, etapa 2 foi tratado com 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1,3,2-dioxaborolano de um modo similar ao do Exemplo 89, etapa 1 e a 6-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona resultante foi acoplada ao composto do título do Exemplo 152, etapa 4 de um modo similar ao do Exemplo 152, etapa 5 e a 4-[5- (ciclopropilmetoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-6-fluoro- 2-metilisoquinolin-1-ona resultante foi tratada com EtSO2NH2 ao invés de MeSO2NH2 de um modo similar ao do Exemplo 152, etapa 6 para dar o composto do título. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,04 (s l, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,36 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,65 (dd, J1 = 11,2 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,45-7,38 (m, 1 H), 3,95 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,58 (s, 3 H), 3,48 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,16-1,04 (m, 1 H), 0,50-0,42 (m, 2 H), 0,270,20 (m, 2 H). LCMS: 433,0 (M+1)+ Exemplo 158: N-[5-(ciclopropilmetoxi)-4-(7-fluoro-2-metil-1- oxoisoquinolin-4-il)pirimidin-2-il]metanossulfonamida
Figure img0426
O composto do título do Exemplo 58, etapa 2 foi tratado com 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1,3,2-dioxaborolano de um modo similar ao do Exemplo 89, etapa 1 e a 7-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona resultante foi acoplado ao composto do título do Exemplo 152, etapa 4 de um modo similar ao do Exemplo 152, etapa 5 e a 4-[5- (ciclopropilmetoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-7-fluoro- 2-metilisoquinolin-1-ona resultante foi tratada com MeSO2NH2 de um modo similar ao do Exemplo 152, etapa 6 para dar o composto do título. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,15 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,36 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 6,0 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,60 (dd, J1 = 11,2 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,44-7,37 (m, 1 H), 3,95 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,58 (s, 3 H), 3,32 (s, 3 H), 1,15-1,03 (m, 1 H), 0,49-0,42 (m, 2 H), 0,260,20 (m, 2 H). LCMS: 419,0 (M+1)+ Exemplo 159: N-[5-(ciclopropilmetoxi)-4-(6-fluoro-2-metil-1- oxoisoquinolin-4-il)pirimidin-2-il]metanossulfonamida
Figure img0427
O composto do título do Exemplo 47, etapa 2 foi tratado com 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1,3,2-dioxaborolano de um modo similar ao do Exemplo 89, etapa 1 e a 6-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona resultante foi acoplado ao composto do título do Exemplo 152, etapa 4 de um modo similar ao do Exemplo 152, etapa 5 e a 4-[5- (ciclopropilmetoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-6-fluoro- 2-metilisoquinolin-1-ona resultante foi tratada com MeSO2NH2 de um modo similar ao do Exemplo 152, etapa 6 para dar o composto do título. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,14 (s l, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 7,96 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 3,2 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,85 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 3,6 Hz, 1 H), 7,62-7,55 (m, 1 H), 3,94 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 3,32 (s, 3 H), 1,11-0,99 (m, 1 H), 0,47-0,40 (m, 2 H), 0,230,16 (m, 2 H). LCMS: 419,0 (M+1)+ Exemplo 160: N-[5-(ciclopropilmetoxi)-4-(7-fluoro-2-metil-1- oxoisoquinolin-4-il)pirimidin-2-il]etanossulfonamida
Figure img0428
O composto do título do Exemplo 58, etapa 2 foi tratado com 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1,3,2-dioxaborolano de um modo similar ao do Exemplo 89, etapa 1 e a 7-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona resultante foi acoplado ao composto do título do Exemplo 152, etapa 4 de um modo similar ao do Exemplo 152, etapa 5 e a 4-[5- (ciclopropilmetoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-7-fluoro- 2-metilisoquinolin-1-ona resultante foi tratada com EtSO2NH2 ao invés de MeSO2NH2 de um modo similar ao do Exemplo 152, etapa 6 para dar o composto do título. 1H RMN (CDCl3 400 MHz) δ 8,53 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 6,0 Hz, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,69 (dd, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,27-7,23 (m, 1 H), 3,88 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 3,60 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,16-1,13 (m, 1 H), 0,62-0,56 (m, 2 H), 0,27-0,26 (m, 2 H). LCMS: 433,2 (M+1)+ Exemplo 161: N-[5-(ciclopropilmetoxi)-4-(2-metil-1- oxoisoquinolin-4-il)pirimidin-2-il]-N-etilmetanossulfonamida
Figure img0429
Iodeto de etila (95 mg, 0,6 mmol) e K2CO3 (55 mg, 0,4 mmol) foram adicionados a uma solução do composto do título do Exemplo 152 (80 mg, 0,2 mmol) em MeCN (5 ml). Após submeter a refluxo por 1 h, a mistura foi resfriada, concentrada sob vácuo e submetida a tratamento final extrator com CH2Cl2. A purificação por HPLC deu o composto do título (13,42 mg, rendimento: 15,2 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,63 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,69 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,56 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,02 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,97 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,60 (s, 3 H), 3,43 (s, 3 H), 1,25 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 1,10-1,07 (m, 1 H), 0,46-0,42 (m, 2 H), 0,24-0,20 (m, 2 H). LCMS: 429,1 (M+H) + Exemplo 162: N-[5-(ciclopropilmetoxi)-4-(1,5-dimetil-6- oxopiridin-3-il)pirimidin-2-il]-N-etilmetanossulfonamida
Figure img0430
O composto do título do Exemplo 153 foi tratado com iodeto de etila de um modo similar ao do Exemplo 161 para dar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,360,42 (m, 2 H) 0,60-0,66 (m, 2 H) 1,25 (t, J = 6,82 Hz, 3 H) 1,29-1,40 (m, 1 H) 2,09 (s, 3 H) 3,48 (s, 3 H) 3,56 (s, 3 H) 3,88 - 4,20 (m, 4 H) 8,13 (s, 1 H) 8,49 (s, 1 H) 8,69 (s, 1 H). ). LCMS: 393 (M+H) + Exemplo 163: N-[5-(ciclopropilmetoxi)-4-(2-metil-1-oxo- 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-il)pirimidin-2- il]metanossulfonamida Etapa 1: 2-metil-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-1-ona
Figure img0431
O composto do título foi preparado a partir de a N- metilação de 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-1(2H)-ona de um modo similar ao do Exemplo 47, etapa 1. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 7,02 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 5,90 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,49 (s, 3 H), 2,54-2,45 (m, 4H), 1,74-1,69 (m, 4H). Etapa 2: 4-bromo-2-metil-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-1-ona Br
Figure img0432
O composto do título foi preparado a partir da bromação do composto do título da etapa 1 de um modo similar ao do Exemplo 47, etapa 2. LCMS: 241,9(M+H)+ Etapa 3: 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-1-ona
Figure img0433
O composto do título da etapa 2 (3,3 g, 13,7 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1,3,2-dioxaborolano (6,96 g, 27,4 mmol), Pd2(dba)3 (400 mg, 0,43 mmol), X-phos (400 mg, 0,84 mmol) e anidro KOAc (1,02 g, 41,1 mmol) em dioxano anidro (50 ml) foram aquecidos a 50 oC sob N2 por 12 h. A cromatografia em sílica gel (PE: EA = 5:1) deu o composto do título (1,5 g, rendimento: 38 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 7,62 (s, 1 H), 5,28 (s, 3 H), 2,82-2,76 (m, 2 H), 2,55-2,33 (m, 2 H), 1,72-1,70 (m, 4 H), 1,31 (s, 12 H). LCMS: 290,0(M+H)+ Etapa 4: 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4- il]-2-metil-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-1-ona
Figure img0434
O composto do título da etapa 3 (200 mg, 0,69 mmol), o composto do título do Exemplo 152, etapa 4 (218 mg, 0,83 mmol), K3PO4 (440 mg, 2,07 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (51 mg, 0,7 mmol) em 6:1 dioxano/água (7 ml) foram purgados com nitrogênio e aquecidos a 70 oC por 8 h. Após cromatografia em sílica gel (PE: EA=1:1), o composto do título (180 mg, rendimento: 67 %) foi obtido como um sólido amarelo claro. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 8,42 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 4,04 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 3,35 (s, 3 H), 2,65-2,62 (m, 2 H), 2,54-2,50 (m, 2 H), 1,80-1,78 (m, 2 H), 1,77-1,67 (m, 2H), 1,28-1,25 (m, 1 H), 0,73-0,71 (m, 2 H), 0,41-0,38 (m, 2 H). Etapa 5: N-[5-(ciclopropilmetoxi)-4-(2-metil-1-oxo-5,6,7,8- tetrahidroisoquinolin-4-il)pirimidin-2-il]metanossulfonamida
Figure img0435
O composto do título da etapa 4 foi tratado com MeSO2NH2 de um modo similar ao do Exemplo 152, etapa 6 para dar o composto do título. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 8,18 (s, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 3,74 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,51 (s, 3 H), 3,28 (s, 3 H), 2,60-2,53 (m, 2H), 2,50-2,46 (m, 2 H), 1,74-1,71 (m, 2 H), 1,64-1,59 (m, 2 H), 1,13-1,10 (m, 1 H), 0,60-0,58 (m, 2 H), 0,25-0,24 (m, 2 H). LCMS: 405,1(M+H)+ Exemplo 164: N-[5-(ciclopropilmetoxi)-4-(2-metil-1-oxo- 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-il)pirimidin-2- il]etanossulfonamida
Figure img0436
O composto do título do Exemplo 163, etapa 4 foi tratado com tratado com EtSO2NH2 ao invés de MeSO2NH2 de um modo similar ao do Exemplo 152, etapa 6 para dar o composto do título. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,32 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 3,83 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,44 (s, 3 H), 3,30-3,20 (m, 2 H), 2,47-2,41 (m, 4 H), 1,67-1,57 (m, 4 H), 1,19-1,13 (m, 4 H), 0,51-0,49 (m, 2 H), 0,24-0,22 (m, 2 H). LCMS: 419,1(M+H)+ Exemplo 165: N-[5-(2,4-difluorofenoxi)-4-(2-metil-1- oxoisoquinolin-4-il)pirimidin-2-il]metanossulfonamida
Figure img0437
O composto do título do Exemplo 151 foi tratado com MeSO2NH2 de um modo similar ao do Exemplo 152, etapa 6 para dar o composto do título. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,50 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,25 (s, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,67 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,54 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,34-7,28 (m, 1 H), 7,20-7,13 (m, 1 H), 6,90 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,54 (s, 3 H), 3,35 (s, 3 H). LCMS: 459,0 (M+1)+ Exemplo 166: N-[5-(2,4-difluorofenoxi)-4-(1,5-dimetil-6- oxopiridin-3-il)pirimidin-2-il]metanossulfonamida
Figure img0438
O composto do título do Exemplo 149, etapa 4 foi tratado com MeSO2NH2 de um modo similar ao do Exemplo 152, etapa 6 para dar o composto do título. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,42 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 8,10-8,12 (m, 2 H), 6,98-7,05 (m, 2 H), 6,87-6,92 (m, 1 H), 3,64 (s, 3 H), 3,45 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H). LCMS: 423,0 (M+1) + Exemplo 167: N-[5-(2,4-difluorofenoxi)-4-(5-metoxi-1-metil-6- oxopiridin-3-il)pirimidin-2-il]metanossulfonamida
Figure img0439
O composto do título do Exemplo 150 foi tratado com MeSO2NH2 de um modo similar ao do Exemplo 152, etapa 6 para dar o composto do título. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,37 (s, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,54-7,50 (m, 1 H), 7,28-7,23 (m, 1 H), 7,10-7,06 (m, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,52 (s, 3 H), 3,39 (s, 3 H). LCMS: 439,0 (M+1)+ Exemplo 168: N-[5-(2,4-difluorofenoxi)-4-(5-metoxi-1-metil-6- oxopiridin-3-il)pirimidin-2-il]etanossulfonamida
Figure img0440
O composto do título do Exemplo 150 foi tratado com EtSO2NH2 ao invés de MeSO2NH2 de um modo similar ao do Exemplo 152, etapa 6 para dar o composto do título. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,35 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,70 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,25-7,22 (m, 1 H), 7,12-7,07 (m, 1 H), 7,047,01 (m, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,70 (s, 3 H), 3,38 (s, 3 H). LCMS: 423,9 (M+1) + Exemplo 169: N-[5-(2,4-difluorofenoxi)-4-(1,5-dimetil-6- oxopiridin-3-il)pirimidin-2-il]etanossulfonamida
Figure img0441
O composto do título do Exemplo 149, etapa 4 foi tratado com EtSO2NH2 ao invés de MeSO2NH2 de um modo similar ao do Exemplo 152, etapa 6 para dar o composto do título. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,07 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,03-6,97 (m, 1 H), 6,91-6,87 (m, 1 H), 3,66-3,61 (m, 5 H), 2,22 (s, 3 H), 1,44 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). LCMS: 437,0 (M+1)+ Exemplo 170: N-[5-(2,4-difluorofenoxi)-4-(2-metil-1- oxoisoquinolin-4-il)pirimidin-2-il]etanossulfonamida
Figure img0442
O composto do título do Exemplo 151 foi tratado com EtSO2NH2 ao invés de MeSO2NH2 de um modo similar ao do Exemplo 152, etapa 6 para dar o composto do título. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 9,15 (s, 1 H), 8,49 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,71-7,67 (m, 2 H), 7,54 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,92-6,86 (m, 2 H), 6,79-6,75 (m, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 3,58 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,39 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). LCMS: 473,0 (M+1)+ Exemplo 171: 4-[5-( 2,4-difluorofenoxi)-2-(1,1-dioxo-1,2- tiazolidin-2-il)pirimidin-4-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure img0443
O composto do título do Exemplo 151 foi tratado com 1,1- dioxidoisotiazolidina ao invés de MeSO2NH2 de um modo similar ao do Exemplo 152, etapa 6 para dar o composto do título. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,63 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,65 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,53 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,31-7,26 (m, 1 H), 7,13-7,07 (m, 1 H), 6,89-6,87 (m, 1 H), 3,97 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,57 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,54 (s, 3 H), 2,40-2,33 (m, 2 H). LCMS: 485,2 (M+H) + Exemplo 172: N-[5-(2,4-difluorofenoxi)-4-(2-metil-1-oxo- 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-il)pirimidin-2- il]metanossulfonamida
Figure img0444
O composto do título do Exemplo 149, etapa 3 foi feito reagir com o composto do título do Exemplo 163, etapa 3 de um modo similar ao do Exemplo 163, etapa 4 e o produto resultante foi tratado com MeSO2NH2 de um modo similar ao do Exemplo 163, etapa 5 para dar o composto do título. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,16 (s, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,25-7,20 (m, 1 H), 6,90-6,84 (m, 2 H), 3,34 (s, 3 H), 2,80 (s, 3 H), 2,41-2,29 (m, 4 H), 1,60-1,48 (m, 4 H). LCMS: 463,1(M+H)+ Exemplo 173: N-[5-(2,4-difluorofenoxi)-4-(2-metil-1-oxo- 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-il)pirimidin-2- il]etanossulfonamida
Figure img0445
O composto do título do Exemplo 149, etapa 3 foi feito reagir com o composto do título do Exemplo 163, etapa 3 de um modo similar ao do Exemplo 163, etapa 4 e a 4-[5-(2,4- difluorofenoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-2-metil- 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-1-ona resultante foi tratada com EtSO2NH2 ao invés de MeSO2NH2 de um modo similar ao do Exemplo 163, etapa 5 para dar o composto do título. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,38 (s, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,35-7,31 (m, 1 H), 7,04-6,95 (m, 2 H), 3,41 (s, 3 H), 3,30-3,20 (m, 2 H), 2,42-2,40 (m, 2 H), 2,32-2,30 (m, 2 H), 1,61-1,51 (m, 4 H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS: 477,1(M+H)+ Exemplo 174: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-6- fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure img0446
Uma mistura de 4-bromo-6-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona (500,00 mg, 1,95 mmol), 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5- etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,07 g, 2,92 mmol), K3PO4 (1,24 g, 5,85 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (0,1 g, cat.) em dioxano/H2O (30 ml / 4 ml) foi agitada a 70 oC por 12 h sob Ar. A mistura foi concentrada e o resíduo purificado por meio de cromatografia em coluna (PE: EA = 1:1) para dar um sólido rosa. O sólido rosa foi purificado adicionalmente por meio de cromatografia em coluna (DCM : EA = 4:1) para propiciar o composto do título (0,13 g, 16 %) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,54 (s l, 1 H), 7,96 (dd, J 1 = 8,8 Hz, J 2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,22-7,20 (m,1 H), 7,15-7,13 (m, 1 H), 7,1 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,78 (dd, J 1 = 10,4 Hz, J 2 = 2,4 Hz, 1 H), 3,90 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 3,68 (s, 3 H), 3,15 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,33 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,06 - 1,02 (m, 1 H), 0,50-0,43 (m, 2 H), 0,15-0,14 (m, 2 H). LCMS (M+H)+ = 416,0 (M+1) + Exemplo 175: 2-metil-4-[5-metilsulfonil-2-(oxolan-3- iloxi)fenil]isoquinolin-1-ona Etapa 1: 4-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-2- metilisoquinolin-1-ona
Figure img0447
Uma mistura de composto 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona (4,1 g, 14,5 mmol), 2-bromo-4-metilsulfonil-1-fluorobenzeno (3,5 g, 13,8 mmol) preparada de um modo similar ao do Exemplo 79 etapas 1-2, CsF (6,3 g, 41,3 mmol), e Pd(dppf)Cl2 (1,0 g, 1,38 mmol) em DME (70 ml) e MeOH (35 ml) foi agitada a 70 oC por 12 h sob N2. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (PE: EA = 2:1~0:1) para dar o composto do título (3,4 g, 74,4 %) como um sólido vermelho. LCMS (M+H)+ = 331,9 (M+1)+ Etapa 2: 2-metil-4-[5-metilsulfonil-2-(oxolan-3- iloxi)fenil]isoquinolin-1-ona
Figure img0448
A uma solução de oxolan-3-ol (175,0 mg, 1,99 mmol) em DMF anidra (3 ml) foi adicionado NaH (66,0 mg, 1,65 mmol, 60 % em óleo mineral) a 0 oC e então agitado a 0 oC por 0,5 h. 4-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-2-metilisoquinolin-1-ona (110,0 mg, 0,33 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada a 0 oC por 0,5 h e então à ta por 3 h. Foi então extinta com NH4Cl aquoso sat. (20 ml) e extraída com EA (20 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 ml), secas em Na2SO4, e concentradas sob pressão reduzida para propiciar um produto bruto que foi purificado por meio de HPLC prep para dar o composto do título (62,0 mg, 39,7 %) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,51 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,00 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,58-7,51 (m, 2 H), 7,11-7,03 (m, 3 H), 5,01-4,98 (m, 1 H), 3,97 (dd, J1 = 10,4 Hz, J2 = 4,8 Hz, 1 H), 3,76-3,70 (m, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 3,61-3,42 (m, 1 H), 3,11 (s, 3 H), 2,18-1,88 (m, 2 H). LCMS (M+H)+ = 400,0 (M+1)+ Exemplo 176: 2-metil-4-[5-metilsulfonil-2-(oxan-4- iloxi)fenil]isoquinolin-1-ona
Figure img0449
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 175, por meio da substituição de oxan-4-ol por oxolan-3-ol na etapa 2. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,52 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,00 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,63-7,50 (m, 2 H), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 4,654,61 (m, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 3,53-3,45 (m, 4 H), 3,11 (s, 3 H), 1,92-1,88 (m, 2 H), 1,62-1,54 (m, 2 H). LCMS (M+H)+ = 414,1 (M+1)+ Exemplo 177: 4-(2-etoxi-5-metilsulfonilfenil)-2- metilisoquinolin-1-ona
Figure img0450
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 175, por meio da substituição de etanol por oxolan-3-ol na etapa 2. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,52 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,01 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,57 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,52 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,13 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,08 (s, 1 H), 4,12-4,09 (m, 2 H), 3,68 (s, 3 H), 3,10 (s, 3 H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 1 H). LCMS (M+H)+ = 358,0 (M+1) + Exemplo 178: 2-metil-4-(5-metilsulfonil-2- propoxifenil)isoquinolin-1-ona
Figure img0451
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 175, por meio da substituição de propan-1-ol por oxolan-3-ol na etapa 2. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,51 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,00 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,56 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,50 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 4,00-3,94 (m, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 3,10 (s, 3 H), 1,60-1,52 (m, 2 H), 0,68 (t, J = 7,2 Hz, 1 H). LCMS (M+H)+ = 372,0 (M+1)+ Exemplo 179: 2-metil-4-[5-metilsulfonil-2-(oxan-3- iloxi)fenil]isoquinolin-1-ona
Figure img0452
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 175, por meio da substituição de oxan-3-ol por oxolan-3-ol na etapa 2. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,51 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,98 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,56 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,52 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,12-7,06 (m, 2 H), 4,43-4,41 (m, 1 H), 3,79-3,78 (m, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 3,66-3,63 (m, 1 H), 3,39-3,34 (m, 2 H), 3,10 (s, 3 H), 2,02-1,93 (m, 2 H), 1,59-1,48 (m, 2 H). LCMS (M+H)+ = 414,1 (M+1) + Exemplo 180: 4-[2-(trans-4-hidroxiciclohexil)oxi-5- metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona Etapa 1: 4-[2-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oxiciclohexil]oxi- 5-metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure img0453
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 175, por meio da substituição de trans-4-[terc- butil(dimetil)silil]oxiciclohexan-1-ol por oxolan-3-ol na etapa 2. LCMS (M+H)+ = 542,2 (M+1)+ Etapa 2: 4-[2-(trans-4-hidroxiciclohexil)oxi-5- metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure img0454
A uma solução do composto do título da etapa 1 (180,0 mg, 0,33 mmol) em MeOH seco (5 ml) e DCM (3 ml) foi adicionado gota a gota HCl/MeOH (0,3 ml, 1,2 mmol, 4M) a 0 oC e então agitado à ta por 20 min. A TLC mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de HPLC prep para propiciar o composto do título (130,0 mg, 97,8 %) como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,50 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,98 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,55 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,51 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 4,42-4,35 (m, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 3,65-3,62 (m, 1 H), 3,10 (s, 3 H), 2,01-1,89 (m, 2 H), 1,71-1,65 (m, 2 H), 1,36-1,34 (m, 4 H). LCMS (M+H)+ = 428,1 (M+1)+ Exemplo 181: 4-[5-etilsulfonil-2-(trans-4- hidroxiciclohexil)oxifenil]-2-metilisoquinolin-1-ona Etapa 1: 4-[2-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oxiciclohexil]oxi- 5-etilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure img0455
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 175 por meio da substituição de 2-bromo-4- etilsulfonil-1-fluorobenzeno por 2-bromo-4-metilsulfonil-1- fluorobenzeno na etapa 1. LCMS (M+H)+ = 345,9 (M+1)+ Etapa 2: 4-[5-etilsulfonil-2-(trans-4- hidroxiciclohexil)oxifenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure img0456
A uma solução de trans-1,4-ciclohexanodiol (504,0 mg, 4,34 mmol) em DMF anidra (4 ml) foi adicionado NaH (139,0 mg, 3,47 mmol, 60 % em óleo mineral) a 0 oC e então agitado a 0 oC por 1 h. O composto da etapa 1 (100,0 mg, 0,29 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 0 oC por 0,5 h e então à ta 18 h. Foi então extinta com MeOH (4 ml) e filtrada. O filtrado foi purificado por meio de HPLC prep para dar o composto do título (37,0 mg, 30,0 %) como um sólido branco pérola. 1H RMN (CDCl3, 40 MHz) δ 8,51 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,94 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,56 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,51 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 4,43-4,18 (m, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 3,65-3,62 (m, 1 H), 3,16 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,00-1,90 (m, 2 H), 1,71-1,65 (m, 2 H), 1,42-1,30 (m, 7 H). LCMS (M+H)+ = 442,0 (M+1)+ Exemplo 182: 4-[2-(trans-4-aminociclohexil)oxi-5- metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure img0457
Uma mistura de 4-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-2- metilisoquinolin-1-ona (200 mg, 0,60 mmol), trans-4- aminociclohexan-1-ol (278 mg, 2,42 mmol) e Cs2CO3 (591 mg, 1,81 mmol) em DMSO (4 ml) foi agitada a 120 oC por 12 h. Água (20 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep para dar o composto do título (103,15 mg, 36,9 %) como seu sal cloridrato. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,28 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,10 (s, 3 H), 7,95 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 2,4 Hz, 1 H ), 7,63 (t, J = 7,2 Hz, 1 H ), 7,51-7,49 (m, 3 H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,50-4,44 (m, 1 H), 3,56 (s, 3 H), 3,22 (s, 3 H), 2,95-2,85 (m, 1 H), 2,00-1,94 (m, 2 H), 1,84 (d, J = 11,2 Hz, 2 H), 1,47-1,41 (m, 2 H), 1,20-1,12 (m, 2 H). LCMS (M+H)+ = 427,1 (M+H) + Exemplo 183: 4-[2-(cis-4-aminociclohexil)oxi-5- metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure img0458
A composto cis-4-aminociclohexan-1-ol (275 mg, 1,81 mmol) em DMF (3 ml), foi adicionado NaH (127 mg, 3,17 mmol, 60 % em óleo mineral) em uma porção a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C por 30 min, 4-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)- 2-metilisoquinolin-1-ona (150,00 mg, 0,45 mmol) foi adicionada em uma porção e a mistura agitada a 0 °C por 2 h. A reação foi diluída com água (20 ml) e extraída com EA (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada (2 x 20 ml), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep para dar o composto do título como seu sal cloridrato (91,01 mg, 47,1 %). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,29 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,00 (s, 3 H), 7,95 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1 H ), 7,64 (t, J = 7,2 Hz, 1 H ), 7,56 (s, 1 H), 7,51 (t, J = 7,2 Hz, 1 H ), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,70 (s, 1 H), 3,59 (s, 3 H), 3,22 (s, 3 H), 2,96-2,94 (m, 1 H), 1,85-1,82 (m, 1 H), 1,64-1,46 (m, 5 H), 1,32-1,26 (m, 1 H), 1,04-0,98 (m, 1 H). LCMS (M+H)+ = 427,0 (M+H)+ Exemplo 184: 4-(2-but-2-inoxi-5-metilsulfonilfenil)-2- metilisoquinolin-1-ona
Figure img0459
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 175, por meio da substituição de but-2-in-1-ol por oxolan-3-ol na etapa 2. 1H RMN: (CDCl3, 400 MHz) δ: 8,52 (d, J = 7,6 Hz, 1 H ), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1 H ), 7,87 (s, 1 H),7,59-7,50 (m, 2 H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1 H ), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1 H ), 7,64 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 4,68 (s, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 3,11 (s, 1 H), 1,85 (s, 1 H). LCMS (M+H)+ = 382,1 (M+H)+ Exemplo 185: 4-(2-but-2-inoxi-5-etilsulfonilfenil)-2- metilisoquinolin-1-ona
Figure img0460
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 181, por meio da substituição de but-2-in-1-ol por trans-1,4-ciclohexanodiol na etapa 2. 1H RMN: (CDCl3, 400 MHz) δ: 8,51 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,00 (dd, J1=8,8 Hz, J2=2,0 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 4,68 (s, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 3,17 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,85 (s, 3 H), 1,34(t, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (M+H)+ = 396,0 (M+H)+ Exemplo 186: 6-fluoro-4-[2-(trans-4-hidroxiciclohexil)oxi-5- metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona Etapa 1: 6-fluoro-4-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-2- metilisoquinolin-1-ona
Figure img0461
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 174, por meio da substituição de 2-(2-fluoro-5- metilsulfonilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. LCMS (M+H)+ = 349,9 (M+H) + Etapa 2: 4-[2-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oxiciclohexil]oxi- 5-metilsulfonilfenil]-6-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure img0462
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 180 etapa 1, por meio da substituição de 6-fluoro- 4-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-2-metilisoquinolin-1-ona por 4-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-2-metilisoquinolin-1- ona. O produto bruto foi usado diretamente na seguinte etapa sem purificação adicional. LCMS (M+H)+ = 560,3 (M+H) + Etapa 3: 6-fluoro-4-[2-(trans-4-hidroxiciclohexil)oxi-5- metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure img0463
O terc-butil(dimetil)silil éter foi desprotegido de um modo similar ao do Exemplo 180 etapa 2. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,53-8,49 (m, 1 H), 7,99 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,21-7,18 (m, 1 H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 6,78 (dd, J1 = 10,0 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 4,46-4,44 (m, 1 H), 3,66-3,65 (m, 4 H), 3,10 (s, 3 H), 2,02-1,99 (m, 2 H), 1,73-1,71 (m, 2 H), 1,43-1,37 (m, 4 H). LCMS (M+H)+ = 446,0 (M+H) + Exemplo 187: 7-fluoro-4-[2-(trans-4-hidroxiciclohexil)oxi-5- metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure img0464
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 186, por meio da substituição de 4-bromo-7-fluoro- 2-metilisoquinolin-1-ona por 4-bromo-6-fluoro-2- metilisoquinolin-1-ona na etapa 1. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,16-8,14 (m, 1 H), 7,99 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,28-7,27 (m, 1 H), 7,18-7,12 (m, 2 H), 7,01 (s, 1 H), 4,43-4,42 (m, 1 H), 3,67-3,66 (m, 4 H), 3,10 (s, 3 H), 1,98-1,97 (m, 2 H), 1,72-1,71 (m, 2 H), 1,39 1,32 (m, 4 H). LCMS (M+H)+ = 446,0 (M+H) + Exemplo 188: 4-[5-etilsulfonil-2-(trans-4- hidroxiciclohexil)oxifenil]-6-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure img0465
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 186, por meio da substituição de 2-(5- etilsulfonil-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano por 2-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano na etapa 1. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,53-8,50 (m, 1 H), 7,97-7,94 (m, 1 H), 7,82 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,22-7,18 (m, 1 H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 6,79-6,76 (m, 1 H), 4,46-4,44 (m, 1 H), 3,703,64 (m, 4 H), 3,16 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,00-1,88 (m, 3 H), 1,72-1,71 (m, 2 H), 1,40-1,30 (m, 7 H). LCMS (M+H)+ = 460,1 (M+H) + Exemplo 189: 4-[5-etilsulfonil-2-(trans-4- hidroxiciclohexil)oxifenil]-7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona Etapa 1: 4-(5-etilsulfonil-2-fluorofenil)-7-fluoro-2- metilisoquinolin-1-ona
Figure img0466
Uma mistura de 4-bromo-7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona (100 mg, 0,39 mmol), 2-(5-etilsulfonil-2-fluorofenil)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (148 mg, 0,47 mmol), Pd(dppf)Cl2 (29 mg, 0,04 mmol) e K3PO4 (207 mg, 0,98 mmol) em dioxano (6 ml) e H2O (1 ml) foi aquecido até 70 oC por 18 h sob N2. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (PE: EA=1:1) para dar composto 12 (70 mg, rendimento: 49 %) como um sólido amarelo. LCMS (M+H)+ = 364,1 (M+H) + Etapa 2: 4-[2-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oxiciclohexil]oxi- 5-etilsulfonilfenil]-7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure img0467
A uma solução de trans-4-[terc- butil(dimetil)silil]oxiciclohexan-1-ol (87 mg, 0,38 mmol) em DMF seca (2 ml) foi adicionado NaH (15 mg, 0,38 mmol, 60 % em óleo mineral) em porções sob N2 a 0oC e a mistura foi agitada a 20 oC por 1 h. Então o composto do título da etapa 1 (70 mg, 0,19 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 20 oC por 4 h. A mistura foi extinta com H2O (5 ml) e extraída com EtOAc (3 x 5 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas para dar o composto do título como uma goma amarela (65 mg) que foi usada diretamente na seguinte etapa sem purificação adicional. LCMS (M+H)+ = 574,3 (M+H) + Etapa 3: 4-[5-etilsulfonil-2-(trans-4- hidroxiciclohexil)oxifenil]-7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure img0468
O terc-butil(dimetil)silil éter foi desprotegido de um modo similar ao do Exemplo 180 etapa 2. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,16 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), δ 7,96 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,32-7,29 (m, 1 H), 7,18-7,11 (m, 2 H), 7,01 (s, 1 H), 4,424,42 (m, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 3,18 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,97-1,88 (m, 3 H), 1,72-1,71 (m, 2 H), 1,40-1,32 (m, 7 H). LCMS (M+H)+ = 460,1 (M+H) + Exemplo 190: 2-metil-4-[5-metilsulfonil-2-(oxolan-3- ilamino)fenil]isoquinolin-1-ona Etapa 1: N-(2-bromo-4-metilsulfonilfenil)oxolan-3-amina
Figure img0469
Uma mistura de 2-bromo-1-fluoro-4-metilsulfonilbenzeno (0,8 g, 3,16 mmol), oxolan-3-amina (1,38 g, 15,8 mmol) e K2CO3 (0,87 g, 6,32 mmol) em DMSO (15 ml) foi agitada a 100 oC por 5 h. Foi resfriada até a ta e água (50 ml) foi adicionada. A mistura foi extraída com EtOAc (50 ml x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna (PE: EA= 50:1~3:1) para dar o composto do título (0,7 g, rendimento: 69,16 %).1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,00 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,67 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,03 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,23-4,13 (m, 1 H), 4,07-3,98 (m, 2 H), 3,96-3,87 (m, 1 H), 3,83-3,76 (m, 1 H), 3,03 (s, 3 H), 2,432,32 (m, 1 H), 1,98-1,88 (m, 1 H). LCMS (M+H)+ = 320,0 (M+H)+, 322,0 Etapa 2: 2-metil-4-[5-metilsulfonil-2-(oxolan-3- ilamino)fenil]isoquinolin-1-ona
Figure img0470
Uma mistura de 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona (100 mg, 0,35 mmol), o composto da etapa 1 (102 mg, 0,32 mmol), K3PO4 (186 mg, 0,88 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (29 mg, 0,04 mmol) em dioxano (5 ml) e H2O (1 ml) foi purgado 3 vezes com nitrogênio e então agitado a 70 oC por 18 h sob N2. A mistura foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep para dar o composto do título (56,02 mg, rendimento: 40,1 %) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,54 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,64-7,52 (m, 2 H), 7,13 (s, 1 H), 7,137,08 (m, 1 H), 6,78 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 5,6 Hz, 1 H), 4,17 (s, 2 H), 3,94-3,86 (m, 1 H), 3,79-3,72 (m, 1 H), 3,72-3,64 (m, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 3,58-3,49 (m, 1 H), 3,07 (s, 3 H), 2,32-2,18 (m, 1 H), 1,76-1,63 (m, 1 H). LCMS (M+H)+ = 399,1 (M+H) + Exemplo 191: 2-metil-4-[5-metilsulfonil-2-(oxan-4- ilamino)fenil]isoquinolin-1-ona Etapa 1: N-(2-bromo-4-metilsulfonilfenil)oxan-4-amina
Figure img0471
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 190 etapa 1, por meio da substituição de oxan-3- amina por oxolan-3-amina. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,98 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1 H), 6,70 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,85 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,083,99 (m, 2 H), 3,69-3,60 (m, 1 H), 3,60-3,52 (m, 2 H), 3,03 (s, 3 H), 2,10-2,02 (m, 2 H), 1,68-1,55 (m, 2 H). LCMS (M+H)+ = 334,0 (M+H) +, 336,0 Etapa 2: 2-metil-4-[5-metilsulfonil-2-(oxan-4- ilamino)fenil]isoquinolin-1-ona
Figure img0472
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 190 etapa 2, por meio da substituição de N-(2- bromo-4-metilsulfonilfenil)oxan-4-amina por N-(2-bromo-4- metilsulfonilfenil)oxolan-3-amina. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,52 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,85 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,63-7,52 (m, 2 H), 7,16-7,11 (m, 2 H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,00 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,93-3,82 (m, 2 H), 3,64 (s, 3 H), 3,63-3,54 (m, 1 H), 3,51-3,42 (m, 2 H), 3,06 (s, 3 H), 1,95-1,87 (m, 2 H), 1,37-1,24 (m, 1 H). LCMS (M+H)+ = 413,0 (M+H) + Exemplo 192: 4-[2-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-5- metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure img0473
Uma mistura de 4-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-2- metilisoquinolin-1-ona (150 mg, 0,45 mmol) e trans-4- aminociclohexan-1-ol (417 mg, 3,62 mmol) em NMP (0,2 ml) foi aquecida por 20 min a 200-300 °C. O resíduo amarronzado resfriado foi purificado por meio de HPLC prep para dar o composto do título (55,64 mg, 28,8 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,54 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,86 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 2,4 Hz, 1 H ), 7,60-7,55 (m, 2 H ), 7,15-7,13 (m, 2 H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,91-3,85 (m, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 3,63-3,55 (m, 1 H), 3,37-3,34 (m, 1 H), 3,06 (s, 3 H), 2,04-1,92 (m, 5 H), 1,44-1,35 (m, 2 H), 1,11-1,02 (m, 2 H). LCMS (M+H)+ = 427,1 (M+H) + Exemplo 193: 4-[2-(ciclopropilmetilamino)-5- etilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure img0474
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 190 etapa 2, por meio da substituição de 2-bromo- N-(ciclopropilmetil)-4-etilsulfonilanilina por N-(2-bromo-4- metilsulfonilfenil)oxolan-3-amina. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,51 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), 7,61-7,51 (m, 3 H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,32 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,62 (s, 3 H), 3,09 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,01 (m, 2 H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,95-0,89 (m, 1 H), 0,46-0,38 (m, 2 H), 0,12-0,05 (m, 2 H). LCMS (M+H)+ = 397,1 (M+H) + Exemplo 194: 4-[2-(ciclopropilmetilamino)-5- metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure img0475
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 190 etapa 2, por meio da substituição de 2-bromo- N-(ciclopropilmetil)-4-metilsulfonilanilina por N-(2-bromo-4- metilsulfonilfenil)oxolan-3-amina. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,54 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,60-7,55 (m, 2 H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,24-4,23 (m, 1 H), 3,66 (s, 3 H), 3,06 (s, 3 H), 3,032,99 (m, 2 H), 0,93-0,91 (m, 1 H), 0,45-0,37 (m, 2 H), 0,120,054 (m, 2 H). LCMS (M+H)+ = 383,1 (M+H) + Exemplo 195: 4-[2-(ciclopropilmetilamino)-5- etilsulfonilfenil]-7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona Etapa 1: 7-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona
Figure img0476
Uma mistura de composto 4-bromo-7-fluoro-2- metilisoquinolin-1-ona (1,2 g, 4,69 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,38 g, 9,37 mmol), AcOK (1,38 g, 14,07 mmol), Pd2(dba)3 (429 mg, 0,47 mmol) e X-phos (224 mg, 0,47 mmol) em dioxano (20 ml) foi agitado a 70 oC por 18 h sob N2. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna para dar o composto do título (0,8 g, rendimento: 56,3 %). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,42 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 4,2 Hz, 1 H), 8,06 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,42-7,35 (m, 1 H), 3,64 (s, 3 H), 1,38 (s, 12 H). LCMS (M+H)+ = 304,1 (M+H) + Etapa 2: 4-[2-(ciclopropilmetilamino)-5-etilsulfonilfenil]-7- fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure img0477
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 193, por meio da substituição de 7-fluoro-2-metil- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1- ona por 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)isoquinolin-1-ona. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,387,29 (m, 1 H), 7,21-7,13 (m, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 3,11 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,01 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,990,85 (m, 1 H), 0,51-0,36 (m, 2 H), 0,17-0,02 (m, 2 H). LCMS (M+H)+ = 415,1 (M+H) + Exemplo 196: 4-[2-(ciclopropilmetilamino)-5- metilsulfonilfenil]-7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure img0478
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 195, por meio da substituição de 2-bromo-N- (ciclopropilmetil)-4-metilsulfonilanilina por 2-bromo-N- (ciclopropilmetil)-4-etilsulfonilanilina na etapa 2. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,19 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1 H), 7,86 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,37 - 7,30 (m, 1 H), 7,18 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 4,8 Hz, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 3,06 (s, 3 H), 3,01 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 0,98 - 0,84 (m, 1 H), 0,51 - 0,37 (m, 2 H), 0,16 - 0,02 (m, 2 H). LCMS (M+H)+ = 401,1 (M+H) + Exemplo 197: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]- 2-metil-6-(trifluorometoxi)isoquinolin-1-ona
Figure img0479
Uma mistura de 4-bromo-2-metil-6- (trifluorometil)isoquinolin-1-ona (40 mg, 0,13 mmol), 2-[2- (ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano (46 mg, 0,13 mmol), K3PO4 (68 mg, 0,33 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 0,01 mmol) em dioxano (0,9 ml) e H2O (0,09 ml) foi desgaseificada com N2 por dez minutos e então agitada a 60 oC por 1,6 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (5 ml), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel em fase normal para dar o composto do título (27 mg, 46 %). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,51 (d, J1 = 8,4 Hz, 1 H), 8,0 (dd, J1 = 8,7 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,85 (m, 1 H), 7,72 (s, 1H), 7,39 (m, 2 H), 4,02 (m, 1 H), 3,86 (m, 1H), 3,61 (s, 3 H), 3,23 (s, 3 H), 0,90 (m, 1 H), 0,31 (m, 2 H), 0,09 (m, 2 H). LCMS (M+H)+ = 452,2 Exemplo 198: 4-(2-(ciclopropilmetoxi)-5- (metilsulfonil)fenil)-6-metoxi-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona
Figure img0480
O composto do título do Exemplo 90, etapa 2 (30 mg, 0,075 mmol) em N,N-dimetilacetamida foi tratada com excesso de 25 % de metóxido de sódio em metanol e aquecido a 85 °C até completa. A cromatografia em sílica gel (40-80 % de EA em hexano ao longo de 8 min, em seguida isocrático) deu o composto do título 23 mg, 0,056 mmol, 74 %) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,06-0,20 (m., 2 H) 0,27-0,43 (m, 2 H) 0,83 - 1,05 (m, 1 H) 3,22 (s, 3 H) 3,53 (s, 3 H) 3,73 (s, 3 H) 3,83 - 4,16 (m, 2 H) 6,47 (s, 1 H) 7,04 - 7,20 (m, 1 H) 7,36 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,50 (s, 1 H) 7,81 (s, 1 H) 7,96 (d, J = 6,82 Hz, 1 H) 8,23 (d, J = 8,59 Hz, 1 H). LCMS: 414(M+H)+ Exemplo 199: 4-[3-(ciclopropilmetoxi)-6-metilsulfonilpiridin- 2-il]-2-metilisoquinolin-1-ona Etapa 1: 6-metilsulfonilpiridin-3-ol
Figure img0481
Uma mistura de 6-cloropiridin-3-ol (2,00 g, 15,44 mmol), MeSO2Na (2,36 g, 23,16 mmol), CuI (882,16 mg, 4,63 mmol), L- prolina (533,28 mg, 4,63 mmol), e K2CO3 (640,19 mg, 4,63 mmol) em DMSO (20 ml) foram carregados em um tubo de microondas. O tubo vedado foi aquecido a 140 oC por 3 h sob microondas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, água (100 ml) foi adicionada. A mistura foi extraída com EtOAc (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas em Na2SO4 , filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna para dar o composto do título (1,2 g, 44,8 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (Metanol-d4, 400 MHz) δ 8,24 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1 H), 3,15 (s, 3 H). Etapa 2: 2-iodo-6-metilsulfonilpiridin-3-ol e 4-iodo-6- metilsulfonilpiridin-3-ol
Figure img0482
Uma mistura do composto do título da etapa 1 (3,0 g, 17,34 mmol), I2 (6,6 g, 26,01 mmol), NaHCO3 (2,2 g, 26,20 mmol) e KI (0,72 g, 4,34 mmol) em THF (30 ml) e H2O (30 ml) foi agitada a 60 oC por 18 h. Água (100 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para dar 4-iodo-6-metilsulfonilpiridin-3-ol (700,0 mg) e 2-iodo-6-metilsulfonilpiridin-3-ol (700,0 mg). 2-iodo-6-metilsulfonilpiridin-3-ol: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 12,08 (s l, 1 H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,19 (s, 3 H). 4-iodo-6-metilsulfonilpiridin-3-ol: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 12,0 (s l, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 3,20 (s, 3 H). Etapa 3: 3-(ciclopropilmetoxi)-2-iodo-6-metilsulfonilpiridina
Figure img0483
Uma mistura de 2-iodo-6-metilsulfonilpiridin-3-ol (500,0 mg, 1,67 mmol), bromometilciclopropano (248,4 mg, 1,84 mmol) e K2CO3 (461,3 mg, 33,4 mmol) em ACN (15 ml) foi agitada a 80 oC por 4 h. Água (30 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas para dar o composto do título (500,0 mg, 84,8 %). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,09 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,22 (s, 3 H), 1,36-1,22 (m, 1 H), 0,69-0,57 (m, 2 H), 0,43-0,37 (m, 2 H). LCMS: 354,0 (M+1)+ Etapa 4:
Figure img0484
Uma mistura de 3-(ciclopropilmetoxi)-2-iodo-6- metilsulfonilpiridina (140,0 mg, 0,40 mmol), 2-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona (136,5 mg, 0,48 mmol), K3PO4 (252,7 mg, 1,19 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (29,2 mg, 0,04 mmol) em dioxano (5 ml) e H2O (1 ml) foi agitada a 70 oC por 18 h sob N2. A mistura foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep para dar o composto do título (81,0 mg, 53,1 %). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,33 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 1,2 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,67 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,55 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,01 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 3,25 (s, 3 H), 1,10-0,98 (m, 1 H), 0,45 0,37 (m, 2 H), 0,23-0,17 (m, 2 H). LCMS: 385,1 (M+1)+ Exemplo 200: 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metilsulfonilpiridin- 4-il]-2-metilisoquinolin-1-ona Etapa 1: 5-(ciclopropilmetoxi)-4-iodo-2-metilsulfonilpiridina
Figure img0485
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 199 Etapa 3, por meio da substituição de 4-iodo-6- metilsulfonilpiridin-3-ol por 2-iodo-6-metilsulfonilpiridin- 3-ol. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,35 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 4,20 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,23 (s, 3 H), 1,36-1,25 (m, 1 H), 0,67-0,58 (m, 2 H), 0,44-0,37 (m, 2 H). LCMS: 354,0 (M+1)+ Etapa 2: 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metilsulfonilpiridin-4- il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure img0486
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 199 Etapa 4, por meio da substituição de 5- (ciclopropilmetoxi)-4-iodo-2-metilsulfonilpiridina por 3- (ciclopropilmetoxi)-2-iodo-6-metilsulfonilpiridina. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,66 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,70-7,66 (m, 2 H), 7,57-7,54 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,12 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,57 (s, 3 H), 3,28 (s, 3 H), 1,05-0,92 (m, 1 H), 0,43-0,27 (m, 2 H), 0,18-0,10 (m, 2 H). LCMS: 385,1 (M+1)+ Exemplo 201: 4-[3-(ciclopropilmetoxi)-6-metilsulfonilpiridin- 2-il]-7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure img0487
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 199 Etapa 4, por meio da substituição de 7-fluoro- 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)isoquinolin-1-ona por 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,65-7,45 (m, 2 H), 4,01 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,61 (s, 3 H), 3,25 (s, 3 H), 1,11-0,98 (m, 1 H), 0,48-0,35 (m, 2 H), 0,27-0,15 (m, 2 H). LCMS: 403,1 (M+1)+ Exemplo 202: 4-[3-(ciclopropilmetoxi)-6-metilsulfonilpiridin- 2-il]-6-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure img0488
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 199 Etapa 4, por meio da substituição de 6-fluoro- 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)isoquinolin-1-ona por 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,37 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 6,4 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,457,36 (td, J1 = 10,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,18 (dd, J1 = 10,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 4,03 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,59 (s, 3 H), 3,25 (s, 3 H), 1,15-1,03 (m, 1 H), 0,48-0,39 (m, 2 H), 0,28-0,20 (m, 2 H). LCMS: 403,1 (M+1)+ Exemplo 203: 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metilsulfonilpiridin- 4-il]-7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure img0489
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 200 Etapa 2, por meio da substituição de 7-fluoro- 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)isoquinolin-1-ona por 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,97 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,627,55 (td, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,50 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 5,2 Hz, 1 H), 4,01 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,61 (s, 3 H), 3,25 (s, 3 H), 1,11-0,99 (m, 1 H), 0,46-0,39 (m, 2 H), 0,24-0,18 (m, 2 H). LCMS: 403,2 (M+1)+ Exemplo 204: 4-(2-etoxi-5-etilsulfoniltiofen-3-il)-2- metilisoquinolin-1-ona
Figure img0490
Uma mistura de 3-bromo-2-etoxi-5-etilsulfoniltiofeno (18,0 mg, 0,06 mmol), 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona (24 mg, 0,08 mmol), K3PO4 (42 mg, 0,20 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (6 mg, 0,008 mmol) em dioxano (0,5 ml) e H2O (0,05 ml) foi agitado a 60 oC por 1,5 h. A mistura de reação foi então vertida em água (6 ml) e extraída com EtOAc (2 x 5 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel em fase normal para dar o composto do título (10,5 mg, 46 %). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,29 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1 H), 7,57 (m, 3H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,25 (m, 2 H), 3,54 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 1,24 (m, 6 H). LCMS: 378,05 (M+1)+ Exemplo 205: 4-[2-(ciclopropilmetilamino)-5- etilsulfoniltiofen-3-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure img0491
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 204, por meio da substituição de 3-bromo-N- (ciclopropilmetil)-5-etilsulfoniltiofen-2-amina por 3-bromo- 2-etoxi-5-etilsulfoniltiofeno. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,30 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,70 (m, 1 H), 7,53 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1 H), 7,5 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,91 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,25 (m, 2 H), 2,95 (m, 2H), 1,20 (dd, J = 7,3, 7,3 Hz, 3 H), 1,05 (m, 1H), 0,43 (m, 2H), 0,18 (m, 2 H). LCMS: 403,1 (M+1)+ Exemplo 206: 4-[3-(ciclopropilmetoxi)-6-etilsulfonilpiridin- 2-il]-2-metilisoquinolin-1-ona Etapa 1: 5-bromo-2-etilsulfanilpiridina s\^
A uma solução de 2,5-dibromopiridina (25 g, 105,5 mmol) em DMSO anidro (50 ml) à temperatura ambiente foi adicionado NaSEt (13,3 g, 158,3 mmol) em uma porção. A mistura foi agitada por 18 h. Foi então diluída com água (500 ml) e extraída com acetato de etila (200 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas por salmoura e secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna (PE:EA= 20:1~10:1) para propiciar o composto do título como óleo amarelo claro (21 g rendimento: 91,3 %).1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,49 (dd, J1 = 2,0 Hz, J2 = 0,4 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,08 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 0,8 Hz, 1 H), 3,16 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,38 (t, 3 H). LCMS: 217,8 (M+1)+; 219,8 Etapa 2: 5-bromo-2-etilsulfonilpiridina
Figure img0492
A uma solução do composto do título da Etapa 1 (21 g, 96,3 mmol) em DCM (200 ml) foi adicionado m-CPBA (58,2 g, 289 mmol, 85 % de pureza) lentamente a 0 °C e então agitado a 20 °C por 3 h. A mistura de reação foi extinta com Na2SO3 sat. aq. (200 ml) e então extraída com DCM (200 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 sat. aq. (200 ml), água (200 ml), e salmoura (200 ml), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar 22 g do composto do título bruto (~90 % de pureza) como um sólido branco que foi usado na seguinte etapa sem purificação adicional. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,82 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,13 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz), 3,43 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS: 249,8 (M+1)+; 251,8 Etapa 3: 2-etilsulfonil-5-metoxipiridina
Figure img0493
A uma solução do composto do título da Etapa 2 (21 g, 84 mmol) em MeOH (150 ml) foi adicionado MeONa (11,3 g, 210 mmol). A mistura foi submetida a refluxo por 5 horas. Foi então resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com isopropil éter e filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título (4,5 g, rendimento, 23 % duas etapas.) como óleo amarelo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,42 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz 1 H), 7,37 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1 H), 3,97 (s, 1 H), 3,38 (q, J = 7,2 Hz, 2 H),1,30 (t, J = 7,2 Hz,3 H). Etapa 4: 6-etilsulfonilpiridin-3-ol
Figure img0494
O composto do título da Etapa 3 (4,5 g, 22,4 mmol) e cloridrato de piridínio (26 g, 224 mmol) foi aquecido até 160 oC por 4 horas. Foi resfriado até a temperatura ambiente, diluído com água (100 ml) e extraído com EtOAc (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 ml), secas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna para propiciar o composto do título (3 g, 72 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8,87 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,45 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,93 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 3,82 (q, J = 7,2 Hz, 2 H),1,72 (t, J = 7,2 Hz,3 H). LCMS: 187,9 (M+1)+ Etapa 5: 6-etilsulfonil-2-iodopiridin-3-ol e 6-etilsulfonil- 4-iodopiridin-3-ol
Figure img0495
A uma solução do composto do título da etapa 4 (3 g, 16 mmol) em uma mistura de THF (20 ml) e H2O (20 ml) foi adicionado KI (662 mg, 4 mmol) e iodo (6,1 g, 24 mmol). A reação foi agitada à ta por 1 hora e então aquecida até 60 oC por umas outras 17 horas. A mistura de reação foi então resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para remover a THF. A mistura foi diluída com água (100 ml) e extraída com DCM (10 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep para propiciar 6-etilsulfonil-2- iodopiridin-3-ol e 6-etilsulfonil-4-iodopiridin-3-ol como sólidos brancos. 6-etilsulfonil-2-iodopiridin-3-ol: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,30 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz 3 H). LCMS: 313,8 (M+1)+; 6-etilsulfonil-4-iodopiridin-3-ol: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,23 (s, 1H), 8,18 (s, 1 H), 3,31 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, sobreposto com pico de solvente), 1,10 (t, J = 7,2 Hz 3 H). LCMS: 313,8 (M+1)+ Etapa 6: 3-(ciclopropilmetoxi)-6-etilsulfonil-2-iodopiridina o o
Figure img0496
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 199 Etapa 3, por meio da substituição de 6- etilsulfonil-2-iodopiridin-3-ol por 2-iodo-6- metilsulfonilpiridin-3-ol. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz 1 H), 4,02 (d, J = 6,8 Hz 2 H), 3,40 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,38-1,26 (m, 4 H), 0,770,73 (m, 2 H), 0,49-0,46 (m, 2 H). LCMS: 367,8 (M+1)+ Etapa 7: 4-[3-(ciclopropilmetoxi)-6-etilsulfonilpiridin-2- il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure img0497
A uma solução do composto do título da etapa 6 (45 mg, 0,12 mmol) e 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona (50 mg, 0,16 mmol) em dioxano (2,5 ml) e H2O (0,5 ml) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (9 mg, 0,013 mmol) e K3PO4 (86 mg, 0,4 mmol) em uma porção à ta sob N2. A mistura foi agitada por 12 horas a 90 °C sob N2. Água (15 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com DCM (30 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas, concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep para dar o composto do título (16 mg, rendimento: 32 %) como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,52 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 8,8 Hz 1 H), 7,61-7,56 (m, 1 H), 7,53-7,49 (m, 1 H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,34 (d, J = 7,6 Hz 1 H), 3,92 (d, J = 7,2 Hz 2 H), 3,68 (s, 3 H), 3,41 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,33 (t, 3 H), 1,08-1,02 (m, 1 H), 0,54-0,48 (m, 2 H), 0,22-0,21 (m, 2 H). LCMS: 399,1 (M+1)+ Exemplo 207: 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-etilsulfonilpiridin- 4-il]-2-metilisoquinolin-1-ona Etapa 1: 5-(ciclopropilmetoxi)-2-etilsulfonil-4-iodopiridina
Figure img0498
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 199 Etapa 3, por meio da substituição de 6- etilsulfonil-4-iodopiridin-3-ol por 2-iodo-6- metilsulfonilpiridin-3-ol. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,48 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 4,12 (d, J = 6,8 Hz 2 H), 3,37 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,39-1,27 (m, 4 H), 0,76-0,73 (m, 2 H), 0,480,46 (m, 2 H). LCMS: 367,8 (M+1)+ Etapa 2: 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-etilsulfonilpiridin-4- il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure img0499
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 206 Etapa 7, por meio da substituição de 6- etilsulfonil-4-iodopiridin-3-ol por 3-(ciclopropilmetoxi)-6- etilsulfonil-2-iodopiridina. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ8,54- 8,52 (m, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,63-7,58 (m, 1 H), 7,56-7,52 (m, 1 H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz 1 H), 4,01 (d, J = 7,2 Hz 2 H), 3,68 (s, 3 H), 3,44 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,36 (t, 3 H), 1,09-1,05 (m, 1 H), 0,50-0,48 (m, 2 H), 0,19-0,18 (m, 2 H). LCMS: 399,1 (M+1)+ Exemplo 208: 4-[5-(2-hidroxietilsulfonil)-2-metoxifenil]-2- metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona Etapa 1: 2-(4-metoxifenil)sulfanilacetato de etila
Figure img0500
4-metoxibenzeno-1-tiol (15,7 g, 0,11 mol), 2- bromoacetato de etila (18,8 g, 0,11 mol), e K2CO3 (46,6 g, 0,34 mol) em acetona (200 ml) foram agitados à temperatura ambiente por 12 h. Então a mistura foi filtrada. Após tratamento final extrator com CH2Cl2 e cromatografia em sílica gel cromatografia (PE: EA = 1:0 ~ 10:1) o composto do título (21,1 g, 83,3 %) foi obtido como um óleo incolor. 1H RMN: (CDCl3, 400 MHz) δ 7,40 (dd, J1 = 6,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 2 H), 6,86 (dd, J1 = 6,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 2 H), 4,18 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,02 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,03 (s, 3 H). LCMS: 139,0 (M-87)+ Etapa 2: 2-(4-metoxifenil)sulfonilacetato de etila
Figure img0501
M-CPBA (80,3 g, 467 mmol) foi adicionado ao composto do título da etapa 1 (21,1 g, 93,4 mmol) em CH2Cl2 (500 ml). Após agitação à ta por 12 h, a mistura foi submetida a tratamento final extrator com CH2Cl2 & cromatografia em sílica gel (PE: EA = 1:0 ~ 1:1) para dar o composto do título (20,0 g, 83,3 %) como um óleo incolor. 1H RMN: (CDCl3, 400 MHz) δ 7,85 (dd, J1 = 6,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 2 H), 7,04 (dd, J1 = 6,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 2 H), 4,39 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,43 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 1,89 (s, 3 H). LCMS: 280,9 (M+Na)+ Etapa 3: 2-(3-bromo-4-metoxifenil)sulfoniletanol
Figure img0502
Br2 (25 g, 155,0 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo de 30 min ao composto do título da etapa 2 (8,0 g, 31,0 mmol) em ácido acético (100 ml) a 0oC. A mistura foi aquecida a 50 oC por 12 h. Na2SO3 aquoso (200 ml) foi adicionado e o pH foi ajustado até 8 com NaHCO3 sat. aq.. A mistura foi submetida a tratamento final extrator com EA e cromatografia em sílica gel (PE: EA = 1:0 ~ 1:1) para dar o composto do título (2,7 g, 27,3 %) como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,11 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,87 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,05-4,00 (m, 5 H), 3,34-3,67 (m, 3 H). LCMS: 316,9, 318,9 (M+Na) + Etapa 4: 2-[2-(3-bromo-4-metoxifenil)sulfoniletoxi]oxano
Figure img0503
Ao composto do título da etapa 3 (1,0 g, 3,4 mmol) em CH2Cl2 (10 ml) foi adicionado 3,4-dihidro-2H-piran (1,4 g, 17,0 mmol) seguido de p-toluenossulfonato de piridínio (64,6 mg, 0,34 mmol). Após agitação à ta 12 h, a mistura foi submetida a tratamento final extrator com CH2Cl2 & cromatografia em sílica gel (PE: EA = 1:0 ~ 5:1) para dar o composto do título (1,1 g, 85,6 %) como um óleo amarelo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,11 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,86 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,51 (dd, J1 =4,0 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 4,09-4,03(m, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 3,84-3,79 (m, 1 H), 3,79-3,74 (m, 1 H), 3,50- 3,46(m, 1 H), 3,45-3,42 (m, 2 H), 1,58-1,37 (m, 6 H). LCMS: 401,0, 403,0 (M+Na)+. Etapa 5: 2-[2-metoxi-5-[2-(oxan-2-iloxi)etilsulfonil]fenil]- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Figure img0504
O composto do título da etapa 4 (700 mg, 1,8 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1,3,2-dioxaborolano (938 mg, 3,6mmol) Pd(dppf)Cl2 (263 mg, 0,36 mmol) e AcOK (1,05 g,10,8 mmol) em 1,4-dioxano (7 ml) foi agitado a 70 oC por 12 h. Após cromatografia em sílica gel em coluna (PE: EA = 1:0 ~ 1:1) o composto do título (300 mg, 39,2 %) foi obtido como um óleo amarelo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,20 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,94 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,52 (t, J = 4,0 Hz, 1 H), 4,08-4,01 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 3,82-3,74 (m, 2 H), 3,43(t, J = 2,4 Hz, 2 H), 1,58-1,42 (m, 6 H), 1,35 (s, 12 H). LCMS: 343,0 (M+H-THP)+. Etapa 6: 4-[2-metoxi-5-[2-(oxan-2-iloxi)etilsulfonil]fenil]- 2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure img0505
O composto do título da etapa 5 (325 mg, 0,76 mmol), o composto do título do Exemplo 41, etapa 2 (201 mg, 0,64 mmol), Pd(dppf)Cl2 (66 mg, 0,08 mmol) e AcOK (125 mg, 1,28 mmol) em 1,4-dioxano (6 ml) foram aquecidos a 70 oC por 12 h. Após cromatografia em sílica gel em coluna (PE: EA = 5:1~0:1) o composto do título (80 mg, 23,6 %) foi obtido como um sólido cinza. 1H RMN: (CDCl3, 400 MHz) δ 8,48 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,03 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H) , 7,88 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) ,7,58-7,69 (m, 2 H), 7,14-7,18 (m, 2 H), 7,06 (s, 1 H), 4,50 (t, J = 4,4 Hz, 2 H), 4,06-4,15 (m, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,84-3,90 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,71-3,80 (m, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 3,49 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,41-3,47(m, 1 H), 1,25-1,67 (m, 6 H). LCMS: 538,2 (M+H)+; 454,1 (M+H-THP) +. Etapa 7: 4-[5-(2-hidroxietilsulfonil)-2-metoxifenil]-2-metil- 6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure img0506
O composto do título da etapa 6 (80 mg, 0,15 mmol) e p- toluenossulfonato de piridínio (59 mg , 0,31 mmol) em DCM (2 ml) foram agitados à temperatura ambiente por 5 h. Após purificação por meio de TLC prep (DCM: MeOH = 10:1), o composto do título (16,47 mg, 24,4 %) foi obtido como um sólido branco pérola. 1H RMN: (CDCl3, 400 MHz) δ8,49 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,05 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,59-7,62 (m, 2 H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 4,03-4,11 (m, 2 H), 3,94 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 4,16(t, J = 5,2 Hz, 2 H), 2,72 (t, J = 6,4 Hz, 1 H). LCMS: 454,1 (M+H) + Exemplo 209: N-[4-(ciclopropilmetoxi)-2-fluoro-5-[2-metil-6- (1-metilpirazol-4-il)-1-oxoisoquinolin-4- il]fenil]etanossulfonamida
Figure img0507
O composto do título foi preparado em 4 etapas de um modo similar como o do Exemplo 86 exceto que o alcóxido de ciclopropilmetanol foi substituído por metóxido de sódio na etapa 1. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,46 (s,1 H), 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,84 (s,1 H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,42 (s,1 H), 7,27-7,25 (m, 1 H), 7,16 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 3,97-3,96 (m, 2 H, sobreposto com pico de solvente), 3,85 (s, 3 H), 3,54 (s, 3 H), 3,13-3,07 (m, 2 H), 1,30-1,26 (m, 2 H), 0,91-0,90 (m, 1 H), 0,27-0,22 (m, 2 H), 0,04-0,09 (m, 2 H). LCMS: 511,1 (M+1) + Exemplo 210: 4-(5-etilsulfonil-2-metoxifenil)-2-metil-6-(1H- pirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure img0508
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 79 usando 4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol ao invés de 1-metil-4-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,02 (s, 2 H), 7,97-8,00 (m, 1 H), 7,75-7,79 (m, 2 H), 7,50 (s, 1 H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,54 (s, 3 H), 3,31 (q, J = 7,2, 2 H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 424,0 (M+1) + Exemplo 211: 4-(2-etoxi-5-metilsulfonilfenil)-2-metil-6-(1- metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure img0509
2-(2-etoxi-5-metanossulfonilfenil)-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 90, etapa 1 e acoplado ao composto do título do Exemplo 41, etapa 2 de um modo similar ao do Exemplo 90, etapa 2 para dar o composto do título. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,48 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,06-8,02(m, 1 H), 7,89 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,62 (s, 1H), 7,61 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,94 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 3,12 (s, 3 H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS: 438,1 (M+1) + Exemplo 212: 2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-4-(5- metilsulfonil-2-propoxifenil)isoquinolin-1-ona
Figure img0510
2-(5-metanossulfonil-2-propoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 90, etapa 1 e acoplado ao composto do título do Exemplo 41, etapa 2 de um modo similar ao do Exemplo 90, etapa 2 para dar o composto do título. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,49 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,02 (s, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,68 (s,1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,18 (s,1 H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 4,00 (m, 2 H) 3,93 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 3,12 (s, 3 H), 1,56 (m, 2 H), 0,65 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS: 452,0 (M+1) + Exemplo 213: N-[2-[2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-1- oxoisoquinolin-4-il]piridin-4-il]etanossulfonamida
Figure img0511
O composto do título foi preparado após 2-cloropiridin- 4-amina ter sido sufonilada com cloreto de etanossulfonila e o produto resultante foi acoplado ao composto do título do Exemplo 46, etapa 2. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 10,65 (s l,1 H), 8,56 (s,1 H),8,29 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,22 (s,1 H), 8,01-7,73 (m, 4 H), 7,37 (s,1 H), 7,18 (s,1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,59 (s, 3 H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS: 424,0 (M+1) + Exemplo 214: [4-(ciclopropilmetoxi)-3-(2-metil-1- oxoisoquinolin-4-il)fenil] sulfamato Etapa 1: [3-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)fenil] sulfamato
Figure img0512
3-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)fenol (970 mg, 4,0 mmol) e cloreto de sulfamoila (1,95 g, 16,0 mmol) em DMA (15 ml) foram agitados à temperatura ambiente por 5 h. O tratamento final extrator a partir de EA e água deu o composto do título (1,0 g, rendimento: 78,0 %) que foi levado sem purificação. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,28 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,24 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 3,89 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,35-1,25 (m, 1 H), 0,70-0,63 (m, 2 H), 0,43-0,36 (m, 2 H). LCMS: 322,0 (M+1)+. Etapa 2: [4-(ciclopropilmetoxi)-3-(2-metil-1-oxoisoquinolin- 4-il)fenil] sulfamato
Figure img0513
O composto do título da etapa 1 (300 mg, 0,935 mmol), o composto do título do Exemplo 89, etapa 1 (293 mg, 1,028 mmol), K3PO4 (595 mg, 2,805 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (15 mg) em dioxano (5 ml) e H2O (1 ml) foram aquecidos a 70 oC por 18 h sob N2 após o qual foi descoberto que o grupo sulfamoila tinha sido clivado ao fenol. A purificação por HPLC deu o fenol (59 mg, 0,184 mmol) que foi de novo tratado com cloreto de sulfamoila (100 mg, 0,87 mmol) em DMA (3 ml) de um modo similar à etapa 1. HPLC preparativa deu o composto do título (64,21 mg, rendimento: 87,02 %) como sólido cinza. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,48 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,56 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,30-7,27 (m, 1 H), 7,26-7,22 (m, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 6,98 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,14 (s, 2 H), 3,82-3,73 (m, 2 H), 3,62 (s, 3 H), 1,03-1,90 (m, 1 H), 0,450,32 (m, 2 H), 0,13-0,03 (m, 2 H). LCMS: 401,0 (M+1) + Exemplo 215: [4-(ciclopropilmetoxi)-3-(1,5-dimetil-6- oxopiridin-3-il)fenil] sulfamato
Figure img0514
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 214, etapa 2 exceto que 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2(1H)-piridinona foi substituído pelo composto do título do Exemplo 89, etapa 1. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,23-7,18 (m, 2 H), 6,92-6,87 (m, 1 H), 5,20 (s, 2 H), 3,84 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,61 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 1,25-1,17 (m, 1 H), 0,66-0,59 (m, 1 H), 0,36-0,29 (m, 1 H). LCMS: 365,1 (M+1) +
Figure img0515
Exemplo 216: 4-(2-etoxi-5-metilsulfonilfenil)-2-metil- 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-1-ona
2-bromo-1-etoxi-4-metanossulfonilbenzeno foi preparado de um modo similar como o do Exemplo 46, etapa 1 exceto que iodoetano foi substituído por (clorometil)ciclopropano. O composto do título do Exemplo 163, etapa 3 e 2-bromo-1-etoxi- 4-metanossulfonilbenzeno foram feitos reagir de um modo similar como no Exemplo 89, etapa 2 para dar o composto do título. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 7,92 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,59 (s, 3 H), 3,08 (s, 3 H), 2,70-2,60 (m, 2 H), 2,33-2,18 (m, 2 H), 1,65-1,61 (m, 4 H), 1,45-1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS: 362,0(M+H)+ Exemplo 217: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]- 2-metil-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-1-ona
Figure img0516
O composto do título do Exemplo 163, etapa 3 e 2-bromo- 1-(ciclopropilmetoxi)-4-metilsulfonilbenzeno foram feitos reagir de um modo similar como no Exemplo 89, etapa 2 para dar o composto do título. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 7,92 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,92-3,87 (m, 2 H), 3,62 (s, 3 H), 3,08 (s, 3 H), 2,70-2,60 (m, 2 H), 2,40-2,30 (m, 2 H), 1,77-1,64 (m, 4 H), 1,21-1,17 (m, 1 H), 0,63-0,61 (m, 2 H), 0,29-0,27 (m, 2 H). LCMS: 388,1(M+H)+ Exemplo 218: N-[4-(ciclopropilmetoxi)-2-fluoro-5-(2-metil-1- oxo-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4- il)fenil]metanossulfonamida
Figure img0517
N-[5-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)-2- fluorofenil]metanossulfonamida foi preparado em 3 etapas de um modo similar como o do Exemplo 86 exceto que o alcóxido de ciclopropilmetanol foi substituído por metóxido de sódio na etapa 1 e metanossulfonilcloreto foi substituído por etansulfonilcloreto na etapa 3. O composto do título do Exemplo 163, etapa 3 e N-[5-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)-2- fluorofenil]metanossulfonamida foram feitos reagir de um modo similar como no Exemplo 89, etapa 2 para dar o composto do título. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 7,29 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 6,70 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,21 (s, 1 H), 3,76-3,75 (m, 2 H), 3,56 (s, 3 H), 3,02 (s, 3 H), 2,70-2,60 (m, 2 H), 2,36-2,17 (m, 2 H), 1,80-1,70 (m, 2 H), 1,69-1,64 (m, 2 H), 1,20-1,10 (m, 1 H), 0,60-0,50 (m, 2 H), 0,27-0,25 (m, 2 H). LCMS: 421,1(M+H)+ Exemplo 219: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-2- metil-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-1-ona
Figure img0518
2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4-(etanossulfonil)benzeno foi preparado de um modo similar como o do Exemplo 79, etapa 3 exceto que o alcóxido de ciclopropilmetanol foi substituído por metóxido de sódio. O composto do título do Exemplo 163, etapa 3 e 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4- (etanossulfonil)benzeno foram feitos reagir de um modo similar como no Exemplo 89, etapa 2 para dar o composto do título. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,83 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,02-3,90 (m, 2 H), 3,43 (s, 3 H), 3,29-3,23 (m, 2 H), 2,49-2,44 (m, 4 H), 1,61-1,50 (m, 4 H), 1,15-1,08 (m, 5 H), 0,53-0,51 (m, 2 H), 0,29-0,27 (m, 2 H). LCMS: 402,0(M+H)+ Exemplo 220: N-[2-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)-4- metilsulfonilfenil]ciclopropanocarboxamida
Figure img0519
2-bromo -4-metanossulfonilanilina foi acoplado ao composto do título do Exemplo 89, etapa 1 de um modo similar ao do Exemplo 89, etapa 2. O produto resultante foi feito reagir com cloreto de ciclopropanocarbonila usando diisopropiletilamina em THF para preparar o composto do título. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 9,38 (s, 1 H), 8,34 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,53 - 7,64 (m, 3 H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,59 (s, 3 H), 3,25 (m, 3 H), 1,64 (s l, 1 H), 0,52 - 0,75 (m, 4 H). LCMS: 397,0 (M+1) + Exemplo 221: N-[2-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)-4- metilsulfonilfenil]propanamida
Figure img0520
O composto do título foi preparado do mesmo modo que o do Exemplo 220 exceto que cloreto de propanoila foi substituído por cloreto de ciclopropanocarbonila. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,70 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,57 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 8,04 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,55-7,65 (m, 2 H), 7,19 (s, 1 H), 7,01-7,20 (m, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 3,11 (s, 3 H), 2,00-2,21 (m, 2 H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS: 385,0 (M+1) + Exemplo 222: N-[2-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)-4- metilsulfonilfenil]acetamida
Figure img0521
O composto do título foi preparado do mesmo modo que o do Exemplo 220 exceto que cloreto de acetila foi substituído por cloreto de ciclopropanocarbonila. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,67 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,51 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,03 (dd, J = 2,0, 6,8 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,627,67 (m, 1 H), 7,57-7,62 (m, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,16 (s, 1 H),7,07-7,10 (m, 1 H), 3,54 (s, 3 H), 3,10 (s, 3 H), 1,96 (s, 3 H). LCMS: 371,0 (M+1) + Exemplo 223: 4-[2-(ciclopropilmetilamino)-5- metilsulfonilfenil]-2-metil-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-1- ona
Figure img0522
O composto de sulfonila do Exemplo 194 foi acoplado como descrito no Exemplo 163 para dar o composto do título. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 7,89 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 6,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,62 (s, 3 H), 3,04-3,02 (m, 5 H), 2,67-2,62 (m, 2 H), 2,26-2,24 (m, 2 H), 1,78-1,76 (m, 2 H), 1,75-1,74 (m, 2 H), 1,05-1,02 (m, 1 H), 0,58-0,54 (m, 2 H), 0,23-0,21 (m, 2 H). LCMS: 387,0(M+H)+ Exemplo 224: 8-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]- 6-metil-2-(1-metilpirazol-4-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona Etapa 1: 4-metil-2-(1-metilpirazol-4-il)pirimidina-5- carboxilato de etila
Figure img0523
2-Cloro-4-metilpirimidina-5-carboxilato de etila (1,0 g, 5,0 mmol), 1-metil-4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol (1,24 g, 6,0 mmol), K3PO4 (3,18 mg, 15,0 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (100 mg) em dioxano (15 ml) e H2O (3 ml) foram aquecidos a 120 oC por 18 h sob N2. A cromatografia em sílica gel (PE: EA=3:1 até 1:1) deu o composto do título (72 mg, rendimento: 32,0 %).1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 9,08 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 4,40 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,98 (s, 3 H), 2,82 (s, 3 H),1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS: 247,1 (M+1) +. Etapa 2: 4-[(E)-2-(dimetilamino)etenil]-2-(1-metilpirazol-4- il)pirimidina-5-carboxilato de etila e 2-(1-metilpirazol-4- il)-4-[(E)-2-pirrolidin-1-iletenil]pirimidina-5-carboxilato de etila
Figure img0524
O composto do título da etapa 1 (800 mg, 3,22 mmol), DMF-DMA (15,0 ml) e pirrolidina (3,0 ml) foram aquecidos a 120 oC por 5 h. O tratamento final extrator com EA deu uma mistura dos compostos do título (500 mg, ~70:30 por LCMS) que foram levados sem purificação. LCMS: 328,1 (M+1) +. 6-metil-2-(1-metilpirazol-4-il)pirido[4,3- d]pirimidin-5-ona
Figure img0525
A mistura dos compostos do título da etapa 2 (500 mg) foi tratada com metilamina etanólica (15 ml, 30 % de CH3NH2 em EtOH) e aquecida a 80 oC por 5 h. Após concentração, os sólidos resultantes foram triturados com hexano (10 ml) e coletados para dar o composto do título (220 mg, 55,0 %).1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 9,57 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,46 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,59 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,00 (s, 3 H), 3,61 (s, 3 H). LCMS: 242,0 (M+1) +. Etapa 4: 8-bromo-6-metil-2-(1-metilpirazol-4-il)pirido[4,3- d]pirimidin-5-ona
Figure img0526
O composto do título da etapa 3 (220 mg, 0,912 mmol) e Br2 (146 mg, 0,912 mmol) em HOAc (15 ml) foram agitados à temperatura ambiente por 2 h. Água (150 ml) foi adicionada, e o sólido resultante foi coletado e triturado com DCM: PE=10:1 (10 ml) para dar o composto do título (200 mg, rendimento: 69,0 %).1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 9,54 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 4,01 (s, 3 H), 3,62 (s, 3 H). Etapa 5: 8-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-6- metil-2-(1-metilpirazol-4-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Figure img0527
O composto do título da etapa 4 (200 mg, 0,627 mmol), o composto do título do Exemplo 90, etapa 1 (266 mg, 0,752 mmol), K3PO4 (400 mg, 1,881 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (10 mg) em dioxano (4 ml) e H2O (1 ml) foram aquecidos a 70 oC por 18 h sob N2. Após HPLC preparativa, o composto do título (104,5 mg, 35,8 %) foi obtido como um sólido branco pérola. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 9,64 (s, 1 H), 8,24-8,18 (m, 2 H), 8,07 (s, 1 H), 7,96 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 3,91(d, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,68 (s, 3 H), 3,12 (s, 3 H), 1,13-1,01 (m, 1 H), 0,54-0,44 (m, 2 H), 0,21-0,14 (m, 1 H). LCMS: 466,1 (M+1)+ Exemplo 225: 8-(5-etilsulfonil-2-propoxifenil)-6-metil-2-(1- metilpirazol-4-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona Etapa 1: 2-bromo-4-etilsulfonil-1-propoxibenzeno
Figure img0528
A uma solução de n-propanol (224 mg, 3,74 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado NaH (112 mg, 2,80 mmol, 60 % em óleo mineral) a 0 oC. Após agitação a 0 oC por 30 min, 2-bromo-4- (etanossulfonil)-1-fluorobenzeno (500 mg, 1,87 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. Adição de NH4Cl saturado (10 ml) seguido de tratamento final extrator com EA deu o composto do título (300 mg, rendimento: 52,3 %) que foi levado diretamente. Etapa 2: 2-(5-etilsulfonil-2-propoxifenil)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano o o
Figure img0529
O composto do título da etapa 1 (300 mg, 0,98 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1,3,2-dioxaborolano (622 mg, 2,45 mmol), KOAc (288 mg, 2,94 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,10 mmol), e X-Phos(62 mg, 0,13 mmol) em dioxano (5 ml) foram purgados com Ar e aquecido a 70oC por 12 h. O tratamento final extrator com CH2Cl2 e cromatografia em sílica gel (PE:EA=20:1~5:1) deu o composto do título (200 mg, rendimento: 57,7 %) como um sólido cinza. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,13 (s, 1 H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz,1 H), 4,02 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,13 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,89 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,361,25 (m, 15 H), 1,12 (t, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS: 272,9 (M+1)+. Etapa 3: 8-(5-etilsulfonil-2-propoxifenil)-6-metil-2-(1- metilpirazol-4-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Figure img0530
O composto do título da etapa 2 (60 mg, 0,17 mmol), o composto do título do Exemplo 224, etapa 4 (64 mg, 0,20 mmol), K3PO4 (108 mg, 0,51 mmol), e Pd(dppf)Cl2 (15 mg, 0,02 mmol) em dioxano (8 ml) foram purgados com N2 e aquecidos a 70oC por 18 h. O tratamento final extrator com CH2Cl2 e HPLC preparativa deu o composto do título (66,11 mg, rendimento: 83,3 %) como um sólido cinza. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 9,64 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,96 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,03-3,95 (m, 5 H), 3,67 (s, 3 H), 3,20 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,67-1,60 (m, 2 H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,81 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS: 468,2 (M+1)+ Exemplo 226: 8-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-6- metil-2-(1-metilpirazol-4-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Figure img0531
O composto do título foi preparado em três etapas de um modo similar como o do Exemplo 225 exceto que ciclopropilmetanol foi substituído por n-propanol na etapa 1. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 9,64 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,92 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H ), 7,77 (s, 1 H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz,1 H), 3,96 (s, 3 H), 3,90 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,68 (s, 3 H), 3,17 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,08-1,06 (m, 1 H), 0,52-0,47 (m, 2 H), 0,21-0,17 (m, 2 H). LCMS: 480,2 (M+H)+ Exemplo 227: 8-(2-etoxi-5-etilsulfonilfenil)-6-metil-2-(1- metilpirazol-4-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Figure img0532
O composto do título foi preparado em três etapas de um modo similar como o do Exemplo 225 exceto que etanol foi substituído por n-propanol na etapa 1. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 9,64 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,13 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 3,17 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,81 (t, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS: 454,1 (M+H)+ Exemplo 228: 8-(2-etoxi-5-etilsulfonilfenil)-6-metil-2-(1- metilpirazol-4-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Figure img0533
2-bromo-4-metilsulfonil-1-propoxibenzeno foi preparado de um modo similar como o do Exemplo 46, etapa 1 exceto que 1-cloropropano foi substituído por (clorometil)ciclopropano e o produto resultante foi usado para preparar 4,4,5,5- tetrametil-2-(5-metilsulfonil-2-propoxifenil)-1,3,2- dioxaborolano de um modo similar ao do Exemplo 225, etapa 2 que foi então usado para preparar o composto do título de um modo similar como o do Exemplo 225, etapa 3. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 9,64 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,16 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,99 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,01 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,96 (s, 3 H), 3,68 (s, 3 H), 3,12 (s, 3 H), 1,67-1,61 (m, 2 H), 0,78 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS: 454,1 (M+H)+ Exemplo 229: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(1,5-dimetil-6- oxopiridin-3-il)fenil]-N-metilmetanossulfonamida
Figure img0534
O composto do título do Exemplo 102 (56 mg, 0,13 mmol) em DMF (0,2 ml) foi tratado com NaH (60 % de dispersão em óleo, 6 mg, 0,16 mmol). Após cerca de 15 min, iodeto de metila (0,012 ml, 0,2 mmol) foi adicionado. Após a reação estar completa, a cromatografia em sílica gel deu o composto do título (55 mg, 0,13 mmol) como um sólido de cor creme. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,96 - 2,17 (s, 3 H) 2,98 (s, 3 H) 3,25 (s, 3 H) 3,49 (s, 3 H) 6,82 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) 7,21 - 7,40 (m, 3 H) 7,40 - 7,54 (m, 2 H) 7,59 (s, 1 H) 7,82 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) LCMS (M+H)+ 435 Exemplo 230: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(1,5-dimetil-6- oxopiridin-3-il)fenil]-N-(oxetan-3-il)metanossulfonamida
Figure img0535
O composto do título do Exemplo 102 (46 mg, 0,11 mmol), Cs2CO3 (150 mg, 0,46 mmol), KI (10 mg, 0,06 mmol) e oxetan-3- ila 4-metilbenzenossulfonato (30 mg, 0,13 mmol) em DMF (0,9 ml) foram submetidos a micro-ondas a 130 °C por 2 h. 4- metilbenzenossulfonato de oxetan-3-ila adicional (65 mg, 0,29 mmol) e Cs2CO3 (126 mg, 0,39 mmol) foram adicionados e microondas reiniciado a 130 °C por 2 h mais. A mistura foi purificada por meio de cromatografia em sílica gel (EA) para dar o composto do título (20 mg, 0,04 mmol) como sólidos cor de creme em 38 % de rendimento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,03 (s, 3 H) 2,98 (s, 3 H) 3,50 (s, 3 H) 4,41 (t, J = 6,82 Hz, 2 H) 4,58 (t, J = 6,95 Hz, 2 H) 5,30 (quin, J = 7,01 Hz, 1 H) 6,83 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) 7,06 - 7,20 (m, 1 H) 7,22 - 7,35 (m, 2 H) 7,39 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 7,43 - 7,57 (m, 1 H) 7,60 (s, 1 H) 7,83 (d, J = 2,27 Hz, 1 H). LCMS (M+H)+ 477 Exemplo 231: 8-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]- 6-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5-ona Etapa 1: 6H-pirido[4,3- d]pirimidin-5-ona
Figure img0536
Sob N2, 3-oxobutanoato de etila (40,12 g, 0,31mol) e 1,3,5-triazina (25,00 g, 0,31 mol) em EtOH seco (90 ml) foram aquecidos a 80 °C por 2 h e EtONa (8,39 g, 0,12 mol) foi adicionado e o aquecimento continuado a 80 °C por 18 h. A mistura foi concentrada e água (300 ml) foi adicionada. A acidificação com HCl concentrado (50 ml) resultou em um precipitado que foi coletado e lavado com acetona fria (20 ml) e seco sob vácuo para dar o composto do título (1,20 g, rendimento: 2,6 %) como um sólido marrom. 1H RMN: (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11,92 (s l, 1 H), 9,41 (s, 1 H), 9,32 (s, 1 H), 7,72 (dd, J1=7,6 Hz, J2=6,4 Hz, 1 H), 6,57 (d, J = 7,6 Hz, 1 H). Etapa 2: 8-bromo-6H-pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Figure img0537
Ao composto do título da etapa 1 (200 mg, 1,36 mmol) em DMF (20 ml) foi adicionado NBS (242 mg, 1,36 mmol) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada a 15 °C por 2 h e então concentrada e tratada com acetona (20 ml). O sólido resultante foi coletado para dar o composto do título (220 mg, rendimento: 71,6 %) como um sólido amarelo. 1H RMN: (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 12,25 (s l, 1 H), 9,46 (s, 1 H), 9,42 (s, H), 8,12 (d, J = 6,0 Hz, 1 H). Etapa 3: 8-bromo-6-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5-ona Br
Figure img0538
Hidreto de sódio (21 mg, 0,53 mmol, 60 % em óleo mineral) foi adicionado ao composto do título da etapa 2 (100 mg, 0,44 mmol) em DMF (10 ml) a 0 °C. Após agitação por 0,5 h, MeI (126 mg, 0,88 mmol) foi adicionado e a agitação continuada a 0 °C por 2 h. Em seguida ao tratamento final extrator com EA, o composto do título (80 mg, rendimento: 75,3 %) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN: (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9,47 (s, 1 H), 9,46 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 3,54 (s, 3 H). LCMS: 240,0, 242,0 (M+H) +. Etapa 4: 8-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-6- metilpirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Figure img0539
O composto do título da etapa 3 (100 mg, 0,42 mmol), o composto do título do Exemplo 90, etapa 1 (147 mg, 0,42 mmol), Pd(dppf)Cl2 (62 mg, 0,08 mmol), K3PO4 (221 mg, 1,04 mmol) em dioxano (4 ml) e H2O (0,5 ml) foi purgado com N2 e aquecido a 100 oC por 18 h. Em seguida ao tratamento final extrator com CH2Cl2, cromatografia em sílica gel (PE:EA=2:1~0:1) e HPLC preparativa, o composto do título (54,57 mg, rendimento: 34,2 %) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN: (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9,54 (s, 1 H), 9,30 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,93 (dd, J1=8,8 Hz, J2=2,4 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,91 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,61 (s, 3 H), 3,20 (s, 3 H), 0,94-0,92 (m, 1 H), 0,35-0,30 (m, 2 H), 0,10-0,06 (m, 2 H). LCMS: 386,0 (M+H) + Exemplo 232: 8-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-6- metilpirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Figure img0540
2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como preparado no Exemplo 226 foi feito reagir com o composto do título de 231, etapa 3 de um modo similar até 231, etapa 4 para dar o composto do título. 1H RMN: (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9,54 (s, 1 H), 9,30 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,88 (dd, J1=8,8 Hz, J2=2,4 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,92 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,61 (s, 3 H), 3,27 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,94-0,93 (m, 1 H), 0,34-0,32 (m, 2 H), 0,10-0,08 (m, 2 H). LCMS: 400,0 (M+H) +
Exemplo 233: 8-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-metilsulfonilfenil]- 6-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5-ona Etapa 1: 8-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-6-metilpirido[4,3- d]pirimidin-5-ona
Figure img0541
2-Bromo-1-fluoro-4-metilsulfonilbenzeno foi substituído pelo composto do título do Exemplo 225, etapa 1 e foi convertido a 2-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano de um modo similar ao do Exemplo 225, etapa 2 e então feito reagir com o composto do título do Exemplo 231, etapa 3 de um modo similar ao do Exemplo 231, etapa 4. LCMS: 333,9 (M+H) +. Etapa 2: 8-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-metilsulfonilfenil]-6- metilpirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Figure img0542
O composto do título da etapa 2 (60 mg, bruto), 2,4- difluorofenol (35 mg, 0,27 mmol) e Cs2CO3 (176 mg, 0,54 mmol) em DMSO (2 ml) foi aquecido a 100oC por 12 h. O tratamento final extrator com EA e HPLC preparativa deu o composto do título (10,04 mg, rendimento: 13,6 % por duas etapas) como um sólido amarelo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 9,73 (s, 1 H), 9,34 (s, 1 H), 8,02 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,92 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,19-7,17 (m, 1 H), 6,976,89 (m, 3 H), 3,72 (s, 3 H), 3,12 (s, 3 H). LCMS: 444,1 (M+H) + Exemplo 234: 8-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-etilsulfonilfenil]- 6-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5-ona Etapa 1: 1-(2-bromo-4-etilsulfonilfenoxi)-2,4-difluorobenzeno
Figure img0543
2-bromo-1-fluoro-4-etilsulfonilbenzeno (130 mg, 0,49 mmol), 2,4-difluorofenol (78 mg, 0,60 mmol) e Cs2CO3 (478 mg, 1,47 mmol) em DMSO (5 ml) foram aquecidos a 100 oC por 12 h. O tratamento final extrator com EA deu o composto do título (150 mg, rendimento: 80,5 %) como um sólido cinza. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), δ 7,75 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 1,6 Hz, 1 H), 7,22-7,16 (m, 1 H), 7,06-6,95 (m, 2 H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,16 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,33 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). LCMS: 395,8 (M+NH4) +. Etapa 2: 2-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-etilsulfonilfenil]- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Figure img0544
O composto do título da etapa 1 foi substituído pelo composto do título do Exemplo 225, etapa 1 e feito reagir de um modo similar como o do Exemplo 225, etapa 2. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,11 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), δ 7,95 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,55-7,50 (m, 1 H), 7,29-7,23 (m, 1 H), 7,16-7,12 (m, 1 H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,32 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,26 (s, 12 H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS: 342,8 (M+H) (livre ácido borônico) + Etapa 3: 8-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-etilsulfonilfenil]-6- metilpirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Figure img0545
O composto do título da etapa 2 foi substituído pelo composto do título do Exemplo 225, etapa 2 e o composto do título do Exemplo 231, etapa 3 foi substituído pelo composto do título do Exemplo 224, etapa 4 e feito reagir de um modo similar como o do Exemplo 225, etapa 3. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 9,60 (s, 1 H), 9,27 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,02 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,94 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), 7,32-7,25 (m, 1 H), 7,15-7,09 (m, 1 H), 7,03-6,97 (m, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 3,27 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS: 458,0 (M+H) + Exemplo 235: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]- 7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-ona Etapa 1: 5-bromo-7H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-ona
Figure img0546
A uma solução de 5-bromo-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazine (Borchardt documento WO2011/112766) (500 mg, 2,18 mmol) em HOAc (3 ml) foi adicionado HCl (1 N, 5,00 ml). A mistura foi aquecida a 110 °C por 4 h e concentrado para dar o composto do título (400 mg, rendimento: 85 %) como um sólido amarelo que foi levado sem purificação. 1H RMN (DMSO- d6, 400 MHz): δ 11,78 (s, 1 H), 9,25 (s, 1 H), 7,25 (d, J = 6,0 Hz, 1 H). LCMS: 214,9(M+H)+ Etapa 2: 5-bromo-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-ona
Figure img0547
A uma solução de do composto do título da etapa 1 (400 mg, 1,86 mmol) em DMF (4 ml) foi adicionado NaH (149 mg, 3,72 mmol, 60 % em óleo mineral) em porções a 0 oC sob N2. A mistura foi agitada a 20 oC por 1 h, e iodeto de metila (792 mg, 5,58 mmol) foi adicionado. Após agitação a 20 oC por 5 h, água foi adicionada. Tratamento final extrator com cloreto de metileno:2-propanol (10:1) deu o composto do título (200 mg, rendimento: 47 %) como um sólido amarelo claro que foi levado sem purificação. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,26 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 3,42 (s, 3 H). LCMS: 228,9(M+H)+ Etapa 3: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-7- metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-ona
Figure img0548
O composto do título da etapa 2 (40 mg, 0,175 mmol), o composto do título do Exemplo 90, etapa 1(62 mg, 0,175 mmol), K3PO4 (93 mg, 0,438 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (13 mg, 0,018 mmol) em dioxano (2 ml) e H2O (1 ml) foi purgado com N2 e submetido a micro-ondas a 70 oC por 2 h. A cromatografia em sílica gel (PE : EA = 1 : 4) seguido de HPLC preparativa deu o composto do título (31,89 mg, rendimento: 48,6 %) como um sólido branco pérola. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,91 (s, 1 H), 8,06 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,43-7,04 (m, 2 H), 4,04 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,52 (s, 3 H), 3,23 (s, 3 H), 0,99-0,96 (m, 1 H), 0,41-0,36 (m, 2 H), 0,23-0,20 (m, 2 H). LCMS: 375,0(M+H)+
Exemplo 236: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(7-metil-8-oxo- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-5-il)fenil]etanossulfonamida
Figure img0549
O composto do título do Exemplo 235, etapa2 (40 mg, 0,175 mmol), N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanossulfonamida (77 mg, 0,175 mmol), K3PO4 (93 mg, 0,438 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (13 mg, 0,018 mmol) em dioxano (2 ml) e H2O (1 ml) foi purgado com N2 e submetido a micro-ondas a 70 oC por 2 h. HPLC preparativa deu o composto do título (38,75 mg, rendimento: 49,3 %) como um sólido branco pérola. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 8,60 (s, 1 H), 7,64 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1 H), 7,10-7,05 (m, 1 H), 6,99-6,88 (m, 3 H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 3,18 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS: 462,0(M+H)+ Exemplo 237: 7-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]- 5-metil-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-4-ona Etapa 1: 3-nitro-4-hidroxi-1-metilpiridin-2-ona
Figure img0550
A 4-hidroxi-3-nitro-1H-piridin-2-ona (300 mg, 1,9 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado NaH (176 mg, 4,4 mmol, 60 % em óleo mineral) a 0 oC sob N2. Após agitação a 0 oC por 30 min, CH3I (272 mg, 1,9 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado gota a gota, e a mistura foi agitada por 2 h a 25 oC. NH4Cl saturado aquoso foi adicionado, o pH foi ajustado até ~3 com HCl a 1 N e o tratamento final extrator com EA deu um resíduo que foi triturado com MeOH (0,5 ml) : EA (10 ml) : PE (5 ml). Após filtração, o triturado foi evaporado para dar o composto do título (300 mg, 91 %) como um sólido amarelo. 1H RMN: (CDCl3, 400 MHz) δ: 7,75 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,17 (d, J = 7,2 Hz, 1 H) 3,54 (s, 3 H). LCMS: 171,0 (M+1)+ Etapa 2: 1-metil-3-nitro-4-fenilmetoxipiridin-2-ona
Figure img0551
Ao composto do título da etapa 1 (300 mg, 1,7 mmol) em CH3CN (15 ml) foi adicionado K2CO3 (726 mg, 5,2 mmol) a 25 °C sob N2. Após agitação por 30 min, brometo de benzila (450 mg, 2,6 mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida a 50 °C por 20 h. Em seguida ao tratamento final extrator com CH2Cl2, o resíduo foi triturado com PE:EA (3:1) para dar o composto do título (250 mg, 54 %) como um sólido amarelo. 1H RMN: (CDCl3, 400 MHz) δ: 7,43-7,29(m, 6 H), 6,12 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 5,27(s, 2H), 3,57(s, 3 H). LCMS: 261,0 (M+1)+ Etapa 3: cloridrato de 3-amino-4-hidroxi-1-metilpiridin-2-ona
Figure img0552
Ao composto do título da etapa 2 (2,00 g, 7,69 mmol, 1,00 Eq) em MeOH (50 ml) / EtOH (50 ml) / DMF (10 ml) foi adicionado Pd-C (10 %, 0,2 g) sob N2. A suspensão foi purgada com H2 três vezes e hidrogenada sob um balão por 5 h. O catalisador foi removido por meio de filtração, e HCl anidro em metanol (10 ml, 1,25 M) foi adicionado. A concentração deixou um resíduo que foi tratado uma segunda vez com HCl em metanol. A evaporação dos componentes voláteis e trituração com DCM (30 ml) / hexano (30 ml) deu o composto do título (1,29 g, 7,30 mmol, rendimento: 95 %) como um sal HCl rosa após secagem. 1H RMN: (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9,45-8,02 (l, 3H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,27 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,43 (s, 3H). LCMS: 163,0 (M +Na)+ Etapa 4: 5-metil-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-4-ona
Figure img0553
O composto do título da etapa 3 (500 mg, 2,8 mmol) em ortoformato de trietila (10 ml) foi aquecido até o refluxo por 5 h. A mistura foi concentrada a vácuo a 55 °C e purificada por meio de cromatografia em sílica gel (PE: EA=1:1) para dar o composto do título (130 mg, rendimento: 30 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,99 (s, 1 H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,60 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,69 (s, 3 H). Etapa 5: 7-bromo-5-metil-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-4-ona
Figure img0554
Ao composto do título da etapa 4 (100 mg, 0,7 mmol) em CH3CN (5 ml) foi adicionado NBS (154 mg, 0,8 mmol) a 20 °C. Após 2 h, a mistura foi concentrada a vácuo a 45 °C. A purificação por meio de cromatografia em sílica gel (PE: EA=5:1~2:1) deu o composto do título (70 mg, rendimento: 45 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,04 (s, 1 H ), 7,52 (s, 1 H), 3,69 (s, 3 H). Etapa 6: 7-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-5- metil-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-4-ona
Figure img0555
O composto do título da etapa 5 (60 mg, 0,3 mmol) em dioxano (2 ml) e H2O (0,4 ml) foi agitado a 15 °C sob N2 por 30 min. Pd(dppf)Cl2 (19 mg, 0,026 mmol), o composto do título do Exemplo 90, etapa 1 (120 mg, 0,3 mmol) e K3PO4 (166 mg, 0,8 mmol,) foram adicionados a 15 °C sob N2. A mistura de reação foi aquecida a 60 °C por 12 h. A purificação por meio de cromatografia em sílica gel (EA) e HPLC preparativa deu o composto do título (20,63 mg, 20 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,03 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,96 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,96 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 3,1(s, 3 H), 1,18(m, 1 H), 0,60(m, 2 H), 0,30(m, 2 H). LCMS: 375,1 (M+H)+ Exemplo 238: 7-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]- 2,5-dimetil-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-4-ona
Figure img0556
O composto do título foi preparado a partir do composto do título do Exemplo 237, etapa 3 de um modo similar como o do Exemplo 237, etapas 4-6 exceto que ortoacetato de trietila foi substituído por ortoformato de trietila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,25 (q, J = 4,72 Hz, 2 H) 0,48 (q, J = 5,89 Hz, 2 H) 1,11 (m, 1 H) 2,54 (s, 3 H) 3,21 (s, 3 H) 3,60 (s, 3 H) 4,00 (d, J = 6,82 Hz, 2 H) 7,34 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,88 - 7,98 (m, 3 H). LCMS: 389 (M+H)+
Exemplo 239: 5-metil-7-[5-(metilsulfonilmetil)-2-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil]-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-4-ona
Figure img0557
O composto do título do Exemplo 237, etapa 5 e o composto do título do Exemplo 370, etapa 1 foram feitos reagir de um modo similar ao do Exemplo 237, etapa 6 para dar o composto do título. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,00 (s, 1H), 7,62 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,42(q, J = 8,0 Hz, 2 H), 4,28 (s, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 2,87 (s, 3 H). LCMS: 417,0(M+H)+ Exemplo 240: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(5-metil-4-oxo- [1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-7-il)fenil]etanossulfonamida
Figure img0558
N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]etanossulfonamida foi preparada a partir do composto do título do Exemplo 122, etapa 1 e 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1,3,2-dioxaborolano de um modo similar ao do Exemplo 208, etapa 5 e feito reagir com o composto do título do Exemplo 237, etapa 5 de um modo similar ao do Exemplo 237, etapa 6. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,01 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,48 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J1=8,8 Hz, J2=2,4 Hz, 1 H), 7,18 (m, 1 H), 7,03 (m, 1 H), 6,84 (m, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 3,17 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS: 462,1 (M+H)+ Exemplo 241: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(2,5-dimetil-4-oxo- [1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-7-il)fenil]etanossulfonamida
Figure img0559
7-bromo-2,5-dimetil-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-4-ona preparada no Exemplo 238 e N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]etanossulfonamida preparada no Exemplo 240 foram feitas reagir de um modo similar ao do Exemplo 237, etapa 6 para dar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,23 (t, J = 6,95 Hz, 3 H) 2,45 (s, 3 H) 3,13 (d, J = 7,83 Hz, 2 H) 3,58 (s, 3 H) 6,95 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,03 - 7,30 (m, 3 H) 7,30 - 7,48 (m, 2 H) 7,91 (s, 1 H) 9,86 (s, 1 H). LCMS: 476 (M+H)+
Exemplo 242: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]- 1-(ciclopropilmetil)-3-metilpiridin-2-ona Etapa 1: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-3- metil-1H-piridin-2-ona
Figure img0560
5-bromo-3-metil-1H-piridin-2-ona (950 mg, 5,05 mmol), o composto do título do Exemplo 90, etapa 1 (2,93 g, 5,95 mmol), Pd(dppf)Cl2 (365 mg, 0,5 mmol) e K3PO4 (2,14 g, 10,1 mmol) em dioxano (30 ml) e água (5 ml) foi purgada com N2 e aquecida a 70 oC por 12 h. A cromatografia em sílica gel (PE:DCM:EA= 3:0:1 até 0:1:3) deu o composto do título impuro (990 mg) como um sólido amarelo que foi usado diretamente na seguinte etapa. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 12,57 (s l, 1 H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz,1 H), 3,96 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,07 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 1,40-1,25 (m, 1 H), 0,67-0,65 (m, 2 H), 0,37-0,36 (m, 2 H). LCMS: 334,1 (M+1) + Etapa 2: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-1- (ciclopropilmetil)-3-metilpiridin-2-ona
Figure img0561
O composto do título da etapa 1 (80 mg), K2CO3 (77 mg, 0,56 mmol) bromometilciclopropano (62 mg, 0,46 mmol) em DMF (2 ml) foram aquecidos a 70 °C por 4 h. O tratamento final extrator com EA e HPLC preparativa deu o composto do título (17 mg) como um sólido amarelo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,85-7,83 (m, 2 H), 7,67 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,03 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,95 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,89 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,07 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 1,34-1,26 (m, 2 H), 0,68-0,65 (m, 2 H), 0,65-0,61 (m, 2 H), 0,44-0,43 (m, 2 H), 0,38-0,37 (m, 2 H). LCMS: 388,2 (M+1) + Exemplo 243: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]- 3-metil-1-(2-metilpropil)piridin-2-ona
Figure img0562
O composto do título do Exemplo 242, etapa 1 foi feito reagir de um modo similar ao do Exemplo 242, etapa 2 exceto que 1-bromo-2-metilpropano foi substituído por bromometilciclopropano para dar o composto do título. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,85-7,82 (m, 2 H), 7,56 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,94 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,83 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,07 (s, 3 H), 2,30-2,26 (m, 1 H), 2,23 (s, 3 H), 1,28-1,27 (m, 1 H), 1,00 (s, 3 H), 0,98 (s, 3 H), 0,69-0,65 (m, 2 H), 0,38-0,35 (m, 2 H). LCMS: 390,2 (M+1) + Exemplo 244: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]- 1-(2-metoxietil)-3-metilpiridin-2-ona
Figure img0563
O composto do título do Exemplo 242, etapa 1 foi feito reagir de um modo similar ao do Exemplo 242, etapa 2 exceto que 1-bromo-2-metoxietano foi substituído por bromometilciclopropano para dar o composto do título. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,86-7,83 (m, 2 H), 7,65 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,22 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,96 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,74 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,34 (s, 3 H), 3,07 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 1,30-1,27 (m, 1 H), 0,70-0,66 (m, 2 H), 0,40-0,36 (m, 2 H). LCMS: 392,2 (M+1) + Exemplo 245: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]- 3-metil-1-(oxetan-3-ilmetil)piridin-2-ona
Figure img0564
Hidreto de sódio (42 mg, 1,04 mmol, 60 % em óleo mineral) foi adicionado ao composto do título do Exemplo 242, etapa 1 (80 mg) em DMF anidra (4 ml) Após agitação 1 h, metanossulfonato de oxetan-3-ilmetila (173 mg, 1,04 mmol) foi adicionado e agitação continuado por 18 h. O tratamento final extrator com EA a partir de HCl a 1 M e HPLC preparativa purificação deu o composto do título (24,0 mg) como um sólido branco pérola. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,83 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,57 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,30 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,95 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,62-3,56 (m, 1 H), 3,07 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 1,321,27 (m, 1 H), 0,72-0,68 (m, 2 H), 0,40-0,36 (m, 2 H). LCMS: 404,1 (M+1) + Exemplo 246: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]- 3-metil-1-(1,3-oxazol-4-ilmetil)piridin-2-ona
Figure img0565
O composto do título do Exemplo 242, etapa 1 foi feito reagir de um modo similar ao do Exemplo 245 exceto que metanossulfonato de 1,3-oxazol-4-ilmetila foi substituído por metanossulfonato de oxetan-3-ilmetila para dar o composto do título. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,82 (s, 5 H), 7,52 (s, 1 H), 7,01 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,11 (s, 2 H), 3,94 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,06 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 1,27-1,24 (m, 1 H), 0,68-0,65 (m, 2 H), 0,37-0,36 (m, 2 H). LCMS: 415,1 (M+1)+ Exemplo 247: N-[3-[1-(ciclopropilmetil)-5-metil-6-oxopiridin- 3-il]-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanossulfonamida
Figure img0566
5-bromo-3-metil-1H-piridin-2-ona foi N-alquilada com bromometilciclopropano para dar 5-bromo-1-(ciclopropilmetil)- 3-metilpiridin-2-ona. 5-bromo-1-(ciclopropilmetil)-3- metilpiridin-2-ona (100 mg, 0,41 mmol), ácido [2-(2,4- difluorofenoxi)-5-(etilsulfonilamino)fenil] borônico (217 mg, 0,5 mol), K3PO4 (263 mg, 1,24 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (30 mg, 41,3 umol) em dioxano (8 ml)/água (1 ml) foram purgados com N2 e aquecidos a 70-80 °C por 12 h. HPLC preparativa deu o composto do título (56,0 mg, 28,6 % de rendimento) como semissólido vermelho mate. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 7,74 (s, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,28 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,10-7,15(m, 1 H), 6,92-7,00 (m, 2 H), 6,82-6,89 (m, 1 H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,71 (s l, 1 H), 3,93 (d, J = 7,2 Hz, 3 H), 3,12-3,21 (m, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,22-1,33 (m, 1 H), 0,57-0,67 (m, 2 H), 0,36-0,43 (m, 2 H). LCMS: 475,1 (M+1) + Exemplo 248: N-[4-[1-(ciclopropilmetil)-5-metil-6-oxopiridin- 3-il]-5-(2,4-difluorofenoxi)pirimidin-2-il]metanossulfonamida Etapa 1: 5-bromo-1-(ciclopropilmetil)-3-metilpiridin-2-ona
Figure img0567
Carbonato de potássio (1,32 g, 9,57 mmol) foi adicionado a 5-bromo-3-metil-2-hidroxipiridina (600 mg, 3,19 mmol) e bromometilciclopropano (861 mg, 6,38 mmol) em DMF (6 ml). Após aquecimento a 70 °C por 3 h, o tratamento final extrator com EA e cromatografia em sílica gel (PE: EA=30:1~10:1), o composto do título (510 mg, rendimento: 66,0 %) foi obtido como um sólido branco. 1H RMN: (CDCl3, 400 MHz) δ: 7,39 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 3,77 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,15 (s, 3 H), 0,65-0,60 (m, 2 H), 0,40-0,37 (m, 2 H). LCMS: 242,1; 244,1 (M+H)+ Etapa 2: 1-(ciclopropilmetil)-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona
Figure img0568
O composto do título da etapa 1 (480 mg, 1,98 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1,3,2-dioxaborolano (1,01 g, 3,96 mmol), KOAc (582 mg, 5,94 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (146 mg, 0,20 mmol) em dioxano (9 ml) foi purgado com N2 e aquecido até 70 oC por 8 h. Após cromatografia em sílica gel (PE: EA=30:1~10:1) o composto do título (415 mg, ~70 % de pureza em 1H RMN, rendimento: 55,1 %) foi obtido como óleo amarelo claro. 1H RMN: (CDCl3, 400 MHz) δ: 7,69 (s, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 3,82 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,14 (s, 3 H), 1,32 (s, 12 H), 1,27-1.1.16 (m, 1 H), 0,61 -0,56 (m, 2 H), 0,42 -0,39 (m, 2 H). LCMS: 290,3 (M+H)+ Etapa 3: 1-(ciclopropilmetil)-5-[5-(2,4-difluorofenoxi)-2- metilsulfonilpirimidin-4-il]-3-metilpiridin-2-ona
Figure img0569
O composto do título do Exemplo 149, etapa 3 (200 mg, 0,62 mmol), o composto do título da etapa 2 (250 mg, 0,69 mmol, 70 % de pureza), Pd(dppf)Cl2 (88 mg, 0,12 mmol) e K3PO4 (3 M, 0,6 ml) em dioxano (6 ml) foram purgados com N2 e aquecidos até 70 oC por 4 h. Após cromatografia em sílica gel (PE: EA=3:1~1:1) o composto do título (220 mg, rendimento: 78,8 %) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,45 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,24-7,22 (m, 1 H), 7,12-7,10 (m, 1 H), 7,10-7,03 (m, 1 H), 3,92 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,38 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 1,27-1,21 (m, 1 H), 0,65-0,60 (m, 2 H), 0,42-0,38 (m, 2 H). LCMS: 448,1 (M+H)+ Etapa 4: N-[4-[1-(ciclopropilmetil)-5-metil-6-oxopiridin-3- il]-5-(2,4-difluorofenoxi)pirimidin-2-il]metanossulfonamida Metanossulfonamida (68 mg, 0,71 mmol), NaH (28 mg, 0,7 mmol, 60 % em óleo mineral) e o composto do título da etapa 3 (80 mg, 0,18 mmol) em DMF (2 ml) foram feitos reagir de um modo similar como o do Exemplo 152, etapa 6 para dar o composto do título (45,00 mg, rendimento: 54,4 %) como um sólido branco pérola. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,81 (s, 1 H), 8,60 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,05-6,98 (m, 2 H), 6,91-6,89 (m, 1 H), 3,87 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,45 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 1,25-1,22 (m, 1 H), 0,640,59 (m, 2 H), 0,40-0,37 (m, 2 H). LCMS: 463,1 (M+H)+ Exemplo 249: N-[4-[1-(ciclopropilmetil)-5-metil-6-oxopiridin- 3-il]-5-(2,4-difluorofenoxi)pirimidin-2-il]etanossulfonamida
Figure img0570
O composto do título do Exemplo 248, etapa 3 foi tratado com EtSO2NH2 ao invés de MeSO2NH2 de um modo similar ao do Exemplo 248, etapa 4 para dar o composto do título. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 9,09 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,04-6,96 (m, 2 H), 6,91-6,89 (m, 1 H), 3,87 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,64 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,25-1,23 (m, 1 H), 0,62-0,60 (m, 2 H), 0,38-0,37 (m, 2 H). LCMS: 477,2 (M+H)+ Exemplo 250: 1-(ciclopropilmetil)-5-[6-(2,4-difluorofenoxi)- 3-(metilsulfonilmetil)-4-oxociclohexa-1,5-dien-1-il]-3- metilpiridin-2-ona
Figure img0571
O composto do título do Exemplo 248, etapa 2 foi feito reagir com o composto do título do Exemplo 381, etapa 4 de um modo similar ao do Exemplo 248, etapa 3 para dar o composto
Figure img0572
do título. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,47 (s, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,18-7,16 (m, 1 H), 7,04-7,02 (m, 1 H), 7,01-6,98 (m, 1 H), 5,69 (s, 1 H), 5,17 (s, 2 H), 3,86 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,99 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 1,28-1,27 (m, 1 H), 0,65-0,60 (m, 2 H), 0,42-0,39 (m, 2 H). LCMS: 477,1 (M+H)+
Exemplo 251: 1-ciclopropil-5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5- etilsulfonilfenil]-3-metilpiridin-2-ona Etapa 1: 5-bromo-1-ciclopropil-3-metilpiridin-2-ona
Figure img0573
À temperatura ambiente, NBS (63 mg, 0,35 mmol) foi adicionado até 1-ciclopropil-3-metilpiridin-2-ona (Racine, et al. Chemical Communications 2013, 49, 67, 7412-7414) (53 mg, 0,36 mmol) em CH3CN (0,7 ml). Após 1 h, o tratamento final extrator com EA a partir de NaHCO3 saturado, aquoso deu o composto do título como sólidos amarelos em rendimento quantitativo. Etapa 2: 1-ciclopropil-5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5- etilsulfonilfenil]-3-metilpiridin-2-ona
Figure img0574
O composto do título da etapa 1 foi feito reagir com 2- [2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano de um modo similar ao do Exemplo 224, etapa 5. A cromatografia em sílica gel (40-75 % de EA em hexano) deu o composto do título (31 mg, 0,08 mmol, 42 %) como uma espuma ocre que se tornou um vidro após repousar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,36-0,42 (m, 2 H) 0,60 - 0,75 (m, 2 H) 0,81 - 1,02 (m, 1 H, parcialmente escurecido) 1,05 - 1,37 (m, 7 H, parcialmente escurecido) 2,22 (s, 3 H) 3,12 (q, J = 7,41 Hz, 2 H) 3,43 (s l, 1 H) 3,94 (d, J = 6,82 Hz, 2 H) 7,01 (d, J = 9,35 Hz, 1 H) 7,45 - 7,53 (m, 1 H) 7,62 (s l, 1 H) 7,72 - 7,83 (m, 2 H). ). LCMS: 388 (M+1) + Exemplo 252: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-6- metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona Etapa 1: 4-bromo-6H-furo[2,3-c]piridin-7-ona
Figure img0575
Uma mistura de 6H-furo[2,3-c]piridin-7-ona (1,0 g, 7,4 mmol) em DMF (30 ml) foi tratada com NBS (1,32 g, 7,4 mmol) em três porções iguais a 0 °C. Após a mistura resultante ter sido agitada a 15 °C por 2 h, foi tratada com água (100 ml) e extraída com EtOAc (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas em Na2SO4, filtradas, e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (PE/EtOAc = 3:1) para dar o composto do título (600 mg, 38 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,92 (s, 1H), 8,23 (s, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 6,88 (m, 1 H), 6,88 (s, 1 H). Etapa 2: 4-bromo-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Figure img0576
A uma solução do composto do título da etapa 1 (500 mg, 2,3 mmol) agitado a 0 oC em DMF (5 ml) foi adicionado NaH (68 mg, 2,81 mmol, 60 % em óleo mineral). Após agitação a 0 oC por 30 min, iodeto de metila (400 mg, 2,8 mmol) foi adicionado gota a gota. O banho com gelo foi removido, e mistura foi agitada à ta por 4 h. A mistura de reação foi tratada com NH4Cl saturado (aq. 30 ml) e extraída com EtOAc (30 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas em Na2SO4, filtradas, e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (PE/EtOAc = 10:1) para dar o composto do título (500 mg, 94 %). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,78 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 6,70 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 3,66 (s, 3 H). LCMS (M+H)+ = 229. Etapa 3: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-6- metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Figure img0577
Uma mistura do composto do título da etapa 2 (150 mg, 0,66 mmol), 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (336 mg, 1,0 mmol), NaHCO3 (167 mg, 1,99 mmol), Pd(dppf)Cl2 (35 mg, 0,048 mmol) em dioxano/H2O (10 ml/2,5 ml) foi borbulhado com argônio por 5 min. O vial vedado foi agitado a 80 oC por 18 h. A mistura de reação foi concentrada, tratada com DCM (30 ml), lavada com água (30 ml) e salmoura (30 ml), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por meio de HPLC prep para dar o composto do título (63 mg, 25 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,90-7,86 (m, 2 H), 7,75 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,57 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 3,95 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 3,18-3,12 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,34 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,16-1,15 (m, 1 H), 0,61-0,55 (m, 2 H), 0,31-0,27 (m, 2 H). LCMS (M+H)+ = 388. Exemplo 253: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7- oxofuro[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etanossulfonamida
Figure img0578
O composto do título foi preparado de um modo similar à etapa 3 do Exemplo 252, por meio da substituição de N-[4- (2,4-difluorofenoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]etanossulfonamida por 2-[2- (ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,74 (s, 1 H) 7,38 (m, 2 H) 7,15 (m, 1 H) 6,93-9,92 (m, 2 H) 6,82-6,76 (m, 3 H) 6,44 (s, 1 H) 3,72 (s, 3 H) 3,19-3,16 (q, J = 7,2 Hz, 2 H) 1,45 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (M+H)+ = 461. Exemplo 254: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]- 6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Figure img0579
Uma mistura de 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5- metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (115 mg, 0,33 mmol), 4-bromo-6-metil-6H,7H-furo[2,3- c]piridin-7-ona (75 mg, 0,33 mmol), K3PO4 (175 mg, 0,83 mmol), Pd(dppf)Cl2 (24 mg, 10 %) em dioxano/H2O (2,2 ml/200 uL) foi borbulhado com nitrogênio por 5 min. O vial vedado foi agitado a 70 oC por 90 min. A mistura de reação foi filtrada através de um plugue curto de celite; o plugue de celite foi lavado com EtOAc (15 ml). O filtrado foi lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo para propiciar um resíduo marrom. O resíduo resultante foi purificado por meio de HPLC prep para propiciar o composto do título (60 mg, 49 %) como um sólido branco. LCMS (M+H)+ = 374. Exemplo 255: N-[4-(ciclopropilmetoxi)-3-(6-metil-7- oxofuro[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etanossulfonamida Etapa 1: 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4-nitrobenzeno
Figure img0580
Uma solução a 0,2 M de ciclopropil metanol (441 uL, 5,5 mmol) em THF agitada a 0 °C sob uma atmosfera de nitrogênio foi tratada com 2 porções iguais de KOtBu (579 mg, 5,2 mmol). Após 5 min, o banho com gelo foi removido; a mistura foi agitada por 30 min à ta antes de voltar a submergir no banho com gelo e resfriar até 0 °C. Uma solução de 2-bromo-1- fluoro-4-nitrobenzeno (1 g, 4,5 mmol) em THF (3 ml) foi adicionada gota a gota. Após 20 min, o banho com gelo foi removido e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi extinta com água (50 ml) e extraída com EtOAc (3 X 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel em coluna usando um gradiente de EtOAc (5 até 50 %) em hexanos para propiciar o composto do título (1,07 g, 88 %) como um sólido amarelo. Etapa 2: 3-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)anilina
Figure img0581
Uma mistura de 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4- nitrobenzeno (1,07 g, 3,9 mmol), cloreto de amônio (421 mg, 7,8 mmol), e pó de ferro (1,1 g, 20 mmol) suspenso em THF (6,5 ml), água (2,5 ml) e etanol (6,5 ml) foi aquecida até 95 °C usando irradiação de micro-ondas (normal) por 3 h. A mistura de reação bruta foi filtrada através de um plugue curto de celite; o plugue de celite foi lavado com MeOH (~ 10 ml). O filtrado resultante foi concentrado a vácuo. O resíduo resultante foi diluído com EtOAc (50 ml) e lavado com solução de bicarbonato saturado (aq), seco em sulfato de magnésio anidro, filtrado, e concentrado a vácuo para propiciar o composto do título, (939 mg, 90 %). O material foi levado adiante sem qualquer purificação adicional. LCMS (M+H)+ = 242. Etapa 3: N-[3-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)fenil]etano-1-
Figure img0582
Cloreto de etilsulfonila (233 uL, 2,4 mmol) foi adicionada a uma solução agitada de 3-bromo-4- (ciclopropilmetoxi)anilina (520 mg, 2,2 mmol) e piridina (520 uL, 6,5 mmol) em DCM (4 ml) a 0 °C sob nitrogênio. Após a mistura foi deixada a aquecer até a ta e em agitação por 12 h, foi tratada com HCl a 1 N (15 ml) e extraída com DCM (3 X 15 ml); os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de bicarbonato saturado (aq), secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel em coluna usando um gradiente de EtOAc (10 até 100 %) em hexanos para propiciar o composto do título (711 mg, 98 %) como um sólido amarelo. LCMS (M+H)+ = 335. Etapa 4: N-[4-(ciclopropilmetoxi)-3-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]etano-1-sulfonamida _NHSO2Et
Figure img0583
(ciclopropilmetoxi)fenil]etano-1-sulfonamida (711 mg, 2,1 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1,3,2-dioxaborolano (1,1 g, 4,3 mmol), KOAc (470 mg, 4,8 mmol), Pd2(dba)3 (59 mg. 3 %), e 1,3,5,7-Tetrametil-6-fenil- 2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano (62 mg, 10 %) foi suspensa em dioxano anidro (14 ml). A mistura agitada foi capeada e purgada com nitrogênio por 6 min usando um borbulhador de óleo como uma saída. Após a entrada e saída de nitrogênio foram removidas, o frasco capeado foi agitado a 70 oC por 3 h. Após resfriamento a cerca de 35 oC, a mistura de reação foi filtrada através de um plugue curto de celite; o plugue de celite foi lavado com EtOAc (75 ml). O filtrado foi tratado com água e extraído com EtOAc; as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas a vácuo para propiciar um resíduo ocre. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel em coluna usando um gradiente de EtOAc (5 a 100 % ) em hexanos para propiciar o composto do título (527 mg, 65 %). LCMS (M+H)+ = 382. Etapa 5: N-[4-(ciclopropilmetoxi)-3-(6-metil-7-oxofuro[2,3- c]piridin-4-il)fenil]etanossulfonamida
Figure img0584
Uma mistura de N-[4-(ciclopropilmetoxi)-3-(tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etano-1-sulfonamida (138 mg, 0,38 mmol), 4-bromo-6-metil-6H,7H-furo[2,3-c]piridin-7-ona (75 mg, 0,33 mmol), K3PO4 (175 mg, 0,83 mmol), Pd(dppf)Cl2 (24 mg, 10 %) em dioxano (2,2 ml) e H2O (200 uL) foi borbulhada com nitrogênio por 5 min. O vial vedado foi agitado a 70 oC por 4 h. Após a mistura de reação ter sido filtrada através de um plugue curto de celite, o plugue de celite foi lavado com EtOAc (15 ml). O filtrado foi lavado com água e salmoura; a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo para propiciar um resíduo ocre. O resíduo resultante foi purificado por meio de HPLC prep para propiciar o composto do título (21 mg, 16 %) como um sólido ocre. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,15 - 0,28 (m, 2 H) 0,35 - 0,52 (m, 2 H) 0,95 - 1,13 (m, 1 H) 1,14 - 1,26 (m, 3 H) 2,98 - 3,09 (m, 2 H) 3,57 - 3,65 (m, 3 H) 3,77 - 3,87 (m, 2 H) 7,04 - 7,22 (m, 3 H) 7,55 - 7,64 (m, 1 H) 8,05 - 8,17 (m, 1 H) 9,49 - 9,57 (m, 1 H). LCMS (M+H)+ = 403. Exemplo 256: N-[6-(2,4-difluorofenoxi)-5-(6-metil-7- oxofuro[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-il]etanossulfonamida 3-bromo-2-(2,4-difluorofenoxi)-5-nitropiridina
Figure img0585
Uma solução de 3-bromo-2-cloro-5-nitropiridina (2,4 g, 10 mmol) e 2,4-difluorofenol (1 ml, 11 mmol) em NMP (20 ml) foi tratada com carbonato de césio (3,9 g, 12 mmol). A mistura resultante foi aquecida até 60 °C por 12 h. A mistura foi tratada com água (100 ml) e extraída com EtOAc (3 X 50 ml); os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de bicarbonato saturado (aq), secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo para propiciar um sólido amarelo. O sólido foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel em coluna (gradiente de 5 até 30 % de EtOAc em hexanos) para propiciar a base livre do composto do título (2 g, 59 %) como um sólido amarelo. LCMS (M+H)+ = 332. Etapa 2: 5-bromo-6-(2,4-difluorofenoxi)piridin-3-amina
Figure img0586
Uma mistura de 3-bromo-2-(2,4-difluorofenoxi)-5- nitropiridina (1,9 g, 5,9 mmol), cloreto de amônio (637 mg, 11,8 mmol), e pó de ferro (1,65 g, 30 mmol) suspenso em THF (10 ml), água (3 ml) e etanol (10 ml) foi aquecida até 90 °C usando irradiação de micro-ondas (normal) por 5 h. A mistura de reação bruta foi filtrada através de um plugue curto de celite; o plugue de celite foi lavado com MeOH (~ 50 ml) aquecido (50 °C). O filtrado resultante foi concentrado a vácuo. O resíduo resultante foi diluído com EtOAc (100 ml) e lavado com solução de bicarbonato saturado (aq), seco em sulfato de magnésio anidro, filtrado, e concentrado a vácuo para propiciar o composto do título, (824 mg, 46 %). LCMS (M+H)+ = 302. Etapa 3: 6-(2,4-difluorofenoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-3-amina
Figure img0587
Uma mistura de 5-bromo-6-(2,4-difluorofenoxi)piridin-3- amina (400 mg, 1,33 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (675 mg, 2,7 mmol), KOAc (325 mg, 3,3 mmol), Pd2(dba)3 (36 mg, 3 %), e 1,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano (38 mg, 10 %) foi suspensa em dioxano (9 ml). A mistura agitada de reação foi capeada e purgada com nitrogênio por 5 até 7 min usando um borbulhador de óleo como uma saída. Após a entrada e saída de nitrogênio terem sido removidas, o vial capeado foi agitado a 80 oC por 3 h. Após resfriamento até a ta, a mistura de reação foi filtrada através de um plugue curto de celite; o plugue de celite foi lavado com EtOAc (50 ml). O filtrado foi tratado com água e extraído com EtOAc; as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas a vácuo para propiciar um resíduo ocre. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel em coluna usando um gradiente (20-70 %) de EtOAc em hexanos para propiciar o composto do título (163 mg, 35 %). LCMS (M+H)+ = 349. Etapa 4: N-[6-(2,4-difluorofenoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il]etanossulfonamida
Figure img0588
Cloreto de etilsulfonila (50 uL, 52 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 6-(2,4-difluorofenoxi)-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-amina (163 mg, 0,5 mmol) e piridina (113 uL) em DCM (2,4 ml) a 0 °C sob nitrogênio. Após a mistura ter sido deixada a aquecer até a ta e em agitação por 12 h, foi tratada com água (15 ml) e extraída com DCM (3 X 15 ml); os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de bicarbonato saturado (aq), secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel em coluna usando um gradiente de EtOAc (0 até 100 %) em DCM para propiciar o composto do título (181 mg, 88 %) como um sólido ocre. LCMS (M+H)+ = 441. Etapa 5: N-[6-(2,4-difluorofenoxi)-5-(6-metil-7-oxofuro[2,3- c]piridin-4-il)piridin-3-il]etanossulfonamida
Figure img0589
Uma mistura de N-[6-(2,4-difluorofenoxi)-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3- il]etanossulfonamida (145 mg, 0,38 mmol), 4-bromo-6-metil- 6H,7H-furo[2,3-c]piridin-7-ona (75 mg, 0,33 mmol), K3PO4 (175 mg, 0,83 mmol), Pd(dppf)Cl2 (24 mg, 10 %) em dioxano/H2O (2,2 ml/200 uL) foi borbulhado com nitrogênio por 5 min. O vial vedado foi agitado a 70 oC por 4 h. Após a mistura de reação ter sido filtrada através de um plugue curto de celite, o plugue foi lavado com EtOAc (15 ml). O filtrado foi lavado com água e salmoura, a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo para propiciar um resíduo ocre. O resíduo resultante foi purificado por meio de HPLC prep para propiciar o composto do título (50 mg, 33 %) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,18 - 1,28 (m, 3 H) 3,10 - 3,21 (m, 2 H) 3,59 - 3,65 (m, 3 H) 6,85 - 6,95 (m, 1 H) 7,07 - 7,19 (m, 1 H) 7,35 - 7,51 (m, 2 H) 7,73 - 7,79 (m, 1 H) 7,80 - 7,85 (m, 1 H) 7,90 - 7,97 (m, 1 H) 8,14 - 8,20 (m, 1 H) 9,78 - 10,09 (m, 1 H). LCMS (M+H)+ = 461. Exemplo 257: N-[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(6-metil-7- oxofuro[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-il]etanossulfonamida Etapa 1: 3-bromo-2-(ciclopropilmetoxi)-5-nitropiridina
Figure img0590
Uma solução de 3-bromo-2-cloro-5-nitropiridina (2,4 g, 10 mmol) e ciclopropilmetanol (970 uL, 12 mmol) em THF (50 ml) foi tratado com KOtBu (3,3 g, 15 mmol). Após agitação à ta por 12 h, a mistura foi tratada com água (150 ml) e extraído com EtOAc (3 X 50 ml); os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo para propiciar um sólido amarelo. O sólido foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel em coluna usando um gradiente de EtOAc (5 até 30 %) em hexanos para propiciar o composto do título (1,3 g, 48 %) como um sólido amarelo. LCMS (M+H)+ = 274. Etapa 2: 5-bromo-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-amina
Figure img0591
Uma mistura de 3-bromo-2-(ciclopropilmetoxi)-5- nitropiridina (1 g, 3,7 mmol), cloreto de amônio (600 mg, 11,1 mmol), e pó de ferro (1,05 g, 19 mmol) suspenso em THF (6,2 ml), água (2,3 ml) e etanol (6,2 ml) foi aquecida até 100 °C usando irradiação de micro-ondas (normal) por 5 h. A mistura de reação bruta foi filtrada através de um plugue curto de celite; o plugue de celite foi lavado com MeOH (50 ml) quente (50 °C). O filtrado resultante foi concentrado a vácuo. O resíduo resultante foi diluído com EtOAc (100 ml) e lavado com solução de bicarbonato saturado (aq), seco em sulfato de magnésio anidro, filtrado, e concentrado a vácuo para propiciar o composto do título, (539 mg, 60 %). LCMS (M+H)+ = 244. Etapa 3: N-[5-bromo-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3- il]etanossulfonamida
Figure img0592
Cloreto de etilsulfonila (170 uL, 1,8 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 5-bromo-6- (ciclopropilmetoxi)piridin-3-amina (440 mg, 1,8 mmol) e piridina (725 uL) em DCM (4,5 ml) a 0 °C sob nitrogênio. Após a mistura ter sido deixada a aquecer até a ta e em agitação por 12 h, foi tratada com HCl a 1 N (15 ml) e extraída com DCM (3 X 15 ml); os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de bicarbonato saturado (aq), secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel em coluna usando um gradiente de EtOAc (0 a 100 %) em DCM para propiciar o composto do título (181 mg, 88 %) como um sólido ocre. LCMS (M+H)+ = 336. Etapa 4: N-[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il]etanossulfonamida
Figure img0593
Uma mistura de N-[5-bromo-6-(ciclopropilmetoxi)piridin- 3-il]etanossulfonamida (150 mg, 0,45 mmol), 4,4,5,5- tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2- dioxaborolano (285 mg, 1,13 mmol), KOAc (132 mg, 1,35 mmol), e Pd(dppf)2(Cl)2 (33 mg, 10 %) foi suspensa em dioxano anidro (5 ml). A mistura agitada de reação foi capeada e purgada com nitrogênio por 5 min usando um borbulhador de óleo como uma saída. Após a entrada e saída de nitrogênio terem sido removidas, o vial capeado foi agitado a 70 oC por 3 h. Após resfriamento até a ta, a mistura de reação foi filtrada através de um plugue curto de celite; o plugue de celite foi lavado com EtOAc. O filtrado foi tratado com água e separado; após a camada aquosa ter sido lavada com EtOAC (3 X 25 ml), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas a vácuo para propiciar um resíduo ocre escuro. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel em coluna usando um gradiente de 5 até 70 % de EtOAc em hexanos para propiciar o composto do título (112 mg, 65 %). LCMS (M+H)+ = 383. Etapa 5: N-[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(6-metil-7-oxofuro[2,3- c]piridin-4-il)piridin-3-il]etanossulfonamida
Figure img0594
Uma mistura de N-[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3- il]etanossulfonamida (145 mg, 0,38 mmol), 4-bromo-6-metil- 6H,7H-furo[2,3-c]piridin-7-ona (25 mg, 0,11 mmol), K3PO4 (58 mg, 0,28 mmol), Pd(dppf)Cl2 (8 mg, 10 %) em dioxano/H2O (1 ml/100 uL) foi borbulhada com nitrogênio por 5 min. O vial vedado foi agitado a 65 oC por 12 h. A mistura de reação foi filtrada através de um plugue curto de celite; o plugue de celite foi lavado com EtOAc (15 ml). O filtrado foi lavado com água e salmoura; a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo para propiciar um resíduo ocre. O resíduo resultante foi purificado por meio de HPLC prep para propiciar o composto do título (21 mg, 48 %) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,23 - 0,32 (m, 2 H) 0,41 - 0,52 (m, 2 H) 1,08 - 1,19 (m, 1 H) 1,20 - 1,29 (m, 3 H) 3,05 - 3,16 (m, 2 H) 3,58 - 3,63 (m, 3 H) 3,64 - 3,66 (m, 1 H) 4,08 - 4,17 (m, 2 H) 6,72 - 6,82 (m, 1 H) 7,58 - 7,65 (m, 1 H) 7,67 - 7,73 (m, 1 H) 7,95 - 8,06 (m, 1 H) 8,10 - 8,18 (m, 1 H) 9,41 - 9,86 (m, 1 H). LCMS (M+H)+ = 404. Exemplo 258: 6-metil-4-[5-(metilsulfonilmetil)-2-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil]furo[2,3-c]piridin-7-ona Etapa 1: 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)furo[2,3-c]piridin-7-ona
Figure img0595
Uma solução de 4-bromo-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona (200 mg, 0,88 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (447 mg, 1,76 mmol), KOAc (259 mg, 2,64 mmol), Pd2(dba)3 (82 mg, 0,09 mmol), X- Phos(52 mg, 0,11 mmol) em dioxano (5 ml) foi borbulhada com nitrogênio por 5 minutos e então agitado a 70 oC por 12 h. A mistura de reação foi concentrada, tratada com DCM (30 ml), lavada com água (30 ml) e salmoura (30 ml), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna (PE:EA=20:1~5:1) para dar o composto do título (130 mg, 54 %) como um sólido cinza. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,73 (s, 1 H) 7,62 (s, 1 H) 7,01 (s, 1 H) 3,68 (s, 3 H) 1,35 (s, 12 H). LCMS (M+H)+ = 276. Etapa 2: 6-metil-4-[5-(metilsulfonilmetil)-2-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil]furo[2,3-c]piridin-7-ona
Figure img0596
Uma mistura de 2-bromo-4-(metilsulfonilmetil)-1-(2,2,2- trifluoroetoxi)benzeno (100 mg, 0,29 mmol), 6-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)furo[2,3- c]piridin-7-ona (96 mg, 0,35 mmol), K3PO4 (184 mg, 0,87 mmol), Pd(dppf)Cl2 (22 mg, 10 %) em dioxano/H2O (2 ml/1 ml) foi borbulhado com nitrogênio por 5 min. O vial vedado foi aquecido até 70 oC por 2 h. A mistura de reação foi filtrada através de um plugue curto de celite; o plugue de celite foi lavado com EtOAc (15 ml). O filtrado foi lavado com água e salmoura; a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por meio de HPLC prep para propiciar o composto do título (40 mg, 33 %) como um sólido branco pérola. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,76 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) 7,53 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) 7,41-7,38 (m, 1 H) 7,37 (s, 1 H) 7,02 (d, J= 8,4, 1 H) 6,72 (d, J = 2,0 Hz, 2 H) 4,37 (q, J = 8,0 Hz, 2 H) 4,27 (s, 2 H) 3,73 (s, 3 H) 2,89 (s, 3 H). LCMS (M+H)+ = 416. Exemplo 259: 4-[3-(ciclopropilmetoxi)-6-metilsulfonilpiridin- 2-il]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Figure img0597
Uma mistura de 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)furo[2,3-c]piridin-7-ona (50 mg, 0,18 mmol), 3-(ciclopropilmetoxi)-2-iodo-6-metilsulfonilpiridina (53 mg, 0,15 mmol), K3PO4 (114 mg, 0,54 mmol), Pd(dppf)Cl2 (13 mg, 0,018 mmol) em dioxano (5 ml) foi borbulhada com nitrogênio por 5 min e então agitada a 70 oC por 12 h. A mistura de reação foi concentrada, tratada com DCM (30 ml), lavada com água (30 ml) e salmoura (30 ml), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep para dar o composto do título (35 mg, rendimento: 52 %) como um sólido branco pérola. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,42 (s, 1 H) 8,10 (s, 1 H) 7,81 (d, J = 1,6 Hz, 1 H) 7,51 (s, 1 H) 6,66 (d, J = 1,6 Hz, 1 H) 4,08 (d, J = 7,6 Hz, 2 H) 3,77 (s, 3 H) 3,26 (s, 3 H) 1,26-1,19 (m, 1 H) 0,68-0,63 (m, 2 H) 0,37-0,33 (m, 2 H). LCMS (M+H)+ = 375. Exemplo 260: 2-cloro-4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5- metilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona Etapa 1: 2-cloro-7-metoxifuro[2,3-c]piridina
Figure img0598
Uma solução a 0,13 M de 7-metoxifuro[2,3-c]piridina (250 mg, 1,7 mmol) em THF agitada a -78 °C sob uma atmosfera de nitrogênio foi tratada com n-BuLi (1,6 M em hexanos, 450 uL, 5,2 mmol) gota a gota ao longo de 30 s. A mistura foi aquecida gradualmente até -15 °C ao longo de um período de 7 a 10 min. Após 1 h a -15 °C, a mistura foi resfriada até -65 °C e foi tratada com uma solução a 0,26 M de hexacloroetano (473 mg, 2 mmol) em THF por meio de adição gota a gota ao longo de 3 min. Após agitação a -65 °C por 15 min, a mistura foi deixada a aquecer gradualmente até a ta. Após a mistura ter sido deixada a agitar durante a noite, foi extinta com água (5 ml) e extraída com EtOAc (3 X 15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas salmoura (10 ml), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel em coluna usando um gradiente de EtOAc (5 até 30 %) em hexanos para propiciar o composto do título (266 mg, 87 %) como um óleo âmbar. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,99 - 4,08 (m, 3 H) 7,13 (s, 1 H) 7,25 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 7,95 (d, J = 5,31 Hz, 1 H). LCMS (M+H)+ = 184. Etapa 2: 2-clorofuro[2,3-c]piridin-7-ol
Figure img0599
Uma solução a 0,25 M de 2-cloro-7-metoxifuro[2,3- c]piridina (263 mg, 1,4 mmol) em DCM agitado a -0 °C sob uma atmosfera de nitrogênio foi tratada com BBr3 (1 M em DCM, 4,3 ml, 4,3 mmol) gota a gota ao longo de 5 min. A mistura foi deixada a aquecer gradualmente até a ta. Após a mistura ter sido deixada a agitar durante a noite, foi vertida em água com gelo e extraída com DCM (3 X 15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura (10 ml), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel em coluna usando um gradiente de EtOAc (15 a 75 %) em hexanos para propiciar o composto do título (115 mg, 47 %) como sólido amarelo claro. LCMS (M+H)+ = 170. Etapa 3: 4-bromo-2-clorofuro[2,3-c]piridin-7-ol
Figure img0600
Uma solução a 0,15 M de 2-clorofuro[2,3-c]piridin-7-ol (113 mg, 0,7 mmol) em DMF agitado no escuro a 0 °C sob uma atmosfera de nitrogênio foi tratada com NBS (120 mg, 0,7 mmol) em três porções iguais. O banho com gelo foi removido; a mistura foi agitada à ta por 3 h. A mistura de reação foi tratada com uma solução aquosa a 10 % de tiossulfato de sódio (5 ml) e foi extraída com EtOAc (3 X 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (15 ml), salmoura (20 ml), secas em Na2SO4, filtradas, e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (hexanos/EtOAc = 4:1) para propiciar o composto do título (145 mg, 87 %) como um sólido branco. LCMS (M+H)+ = 249. Etapa 4: 4-bromo-2-cloro-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona Br
Figure img0601
Uma solução a 0,2 M de 4-bromo-2-clorofuro[2,3- c]piridin-7-ol (143 mg, 0,6 mmol) e K2CO3 (200 mg, 1,45 mmol) em DMF agitado a 0 °C sob uma atmosfera de nitrogênio foi tratada com MeI (99 mg, 0,7 mmol). O banho com gelo foi removido; a mistura foi agitada à ta durante a noite. A mistura de reação foi tratada água (15 ml) e foi extraída com EtOAc (3 X 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (15 ml), salmoura (20 ml), secas em Na2SO4, filtradas, e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel usando um gradiente de EtOAc (10 até 100 %) em hexanos para propiciar o composto do título (113 mg, 85 %) como um sólido branco. LCMS (M+H)+ = 263. Etapa 5: 2-cloro-4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5- metilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Figure img0602
Uma mistura de 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5- metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (33 mg, 0,09 mmol), 4-bromo-2-cloro-6-metilfuro[2,3- c]piridin-7-ona (25 mg, 0,09 mmol), K3PO4 (50 mg, 0,24 mmol), Pd(dppf)Cl2 (7 mg, 10 %) em dioxano/H2O (700 uL/70 uL) foi borbulhado com nitrogênio por 5 min. O vial vedado foi agitado a 70 oC por 90 min. A mistura de reação foi filtrada através de um plugue curto de celite; o plugue de celite foi lavado com EtOAc (10 ml). O filtrado foi lavado com água e salmoura; a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo para propiciar um resíduo ocre. O resíduo resultante foi purificado por meio de HPLC prep para propiciar o composto do título (27 mg, 69 %) como um sólido branco pérola. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,23 - 0,34 (m, 2 H) 0,44 - 0,55 (m, 2 H) 1,00 - 1,13 (m, 1 H) 3,19 - 3,24 (m, 3 H) 3,61 (s, 3 H) 3,94 - 4,05 (m, 2 H) 6,82 - 6,89 (m, 1 H) 7,10 - 7,16 (m, 1 H) 7,26 - 7,35 (m, 1 H) 7,70 - 7,78 (m, 1 H) 7,87 - 7,94 (m, 1 H). LCMS (M+H)+ = 409. Exemplo 261: 2-fluoro-4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5- metilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona Etapa 1: 2-fluoro-7-metoxifuro[2,3-c]piridina
Figure img0603
O composto do título foi preparado de um modo similar à etapa 1 do Exemplo 260, por meio da substituição de N- Fluorobenzenossulfonamida por hexacloroetano. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,01 (s, 3 H) 6,46 (m, 1 H) 7,25 (d, J = 5,4 Hz, 1 H) 7,96 (d, J = 5,4 Hz, 1 H). LCMS (M+H)+ = 168. Etapa 2: 2-fluorofuro[2,3-c]piridin-7-ol
Figure img0604
O composto do título foi preparado de um modo similar à etapa 2 do Exemplo 260, por meio da substituição de 2-fluoro- 7-metoxifuro[2,3-c]piridina por 2-cloro-7-metoxifuro[2,3- c]piridina. LCMS (M+H)+ = 154. Etapa 3: 4-bromo-2-fluorofuro[2,3-c]piridin-7-ol
Figure img0605
O composto do título foi preparado de um modo similar à etapa 3 do Exemplo 260, por meio da substituição de 2- fluorofuro[2,3-c]piridin-7-ol por 2-clorofuro[2,3-c]piridin- 7-ol. LCMS (M+H)+ = 233. Etapa 4: 4-bromo-2-fluoro-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Figure img0606
O composto do título foi preparado de um modo similar à etapa 4 do Exemplo 260, por meio da substituição de 4-bromo- 2-fluorofuro[2,3-c]piridin-7-ol por 4-bromo-2-clorofuro[2,3- c]piridin-7-ol. LCMS (M+H)+ = 247. Etapa 5: 2-fluoro-4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5- metilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Figure img0607
Uma mistura de N-[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3- il]etanossulfonamida (31 mg, 0,08 mmol), 4-bromo-2-fluoro-6- metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona (20 mg, 0,08 mmol), K3PO4 (36 mg, 0,17 mmol), Pd(dppf)Cl2 (6 mg, 8 %) em dioxano/H2O (830 uL/100 uL) foi borbulhado com nitrogênio por 10 min. O vial vedado foi agitado a 67 oC por 90 min. A mistura de reação foi filtrada através de um plugue curto de celite; o plugue de celite foi lavado com EtOAc (15 ml). O filtrado foi lavado com água e salmoura; a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo para propiciar um resíduo ocre. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel em coluna usando um gradiente de MeOH (0 até 2 %) em DCM. As frações foram combinadas e concentradas a vácuo para propiciar um sólido branco (10 mg). O sólido teve uma impureza menor [LCMS (M+H)+= 578]; portanto, foi diluído em MeOH (1 ml) e NaOH(aq) a 1 N (500 uL) e purificado por meio de HPLC prep para propiciar o composto do título (6 mg, 17 %) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,28 (m, 2 H) 0,43 - 0,58 (m, 2 H) 0,56 - 0,58 (m, 1 H) 1,24 (m, 3 H) 3,09 (m, 2 H) 3,60 (s, 3 H) 4,12 (m, 2 H) 6,16 - 6,34 (m, 1 H) 7,52 - 7,72 (m, 1 H) 7,77 (s, 1 H) 7,90 - 8,14 (m, 1 H) 9,37 - 10,62 (bs, 1 H). LCMS (M+H)+ = 422. Exemplo 262: N-[5-(2,4-difluorofenoxi)-4-(6-metil-7- oxofuro[2,3-c]piridin-4-il)pirimidin-2-il]metanossulfonamida Etapa 1: 4-[5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metilsulfonilpirimidin- 4-il]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Figure img0608
Uma mistura de 4-cloro-5-(2,4-difluorofenoxi)-2- metilsulfonilpirimidina (155 mg, 0,48 mmol), 4-bromo-2- fluoro-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona (120 mg, 0,44 mmol), NaHCO3 (92 mg, 1,1 mmol), Pd(dppf)Cl2 (32 mg, 10 %) em dioxano/H2O (4 ml/200 uL) foi borbulhada com nitrogênio por 7 min. O vial vedado foi agitado a 70 oC por 8 h. A análise de LCMS mostrou consumo completo do reagente limitante. A mistura de reação foi filtrada através de um plugue curto de celite; o plugue de celite foi lavado com DCM. O filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel em coluna usando um gradiente de EtOAc (10 até 100 %) em DCM para propiciar o composto do título (151 mg, 79 %) como um sólido amarelo. LCMS (M+H)+ = 434. Etapa 2: N-[5-(2,4-difluorofenoxi)-4-(6-metil-7-oxofuro[2,3- c]piridin-4-il)pirimidin-2-il]metanossulfonamida
Figure img0609
Uma solução de metanossulfonamida (61 mg, 0,65 mmol) em DMF (2 ml) agitada a 0 °C sob uma atmosfera de nitrogênio foi tratada com NaH (99 mg, 0,7 mmol). Após o banho com gelo ter sido removido, a mistura foi agitada à ta por 15 min. A suspensão resultante foi tratada com uma solução de 4-[5- (2,4-difluorofenoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-6- metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona (70 mg, 0,16 mmol) em DMF (1 ml). Após a entrada de nitrogênio ter sido removida, a mistura capeada foi aquecida até 70 oC por 3 h. Após resfriamento até 0 oC, a mistura de reação foi agitada vigorosamente e tratada com água (500 uL). Após 5 min, a mistura resfriada foi tratada com HCl a 1 N(aq) (1 ml). A suspensão resultante foi filtrada; o bolo de filtro foi lavado com HCl adicional a 1 N(aq) (1 ml) e isopropil éter (5 ml) para propiciar o composto do título (50 mg, 70 %) como um sólido branco pérola. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,34 (s, 3 H) 3,60 (s, 3 H) 7,06 (m, 1 H) 7,28 (m, 1 H) 7,49 (m, 1 H) 7,80 (s, 1 H) 8,23 (s, 1 H) 8,43 (m, 2 H) 11,50 (bs, 1 H). LCMS (M+H)+ = 449. Exemplo 263: N-[5-(2,4-difluorofenoxi)-4-(6-metil-7- oxofuro[2,3-c]piridin-4-il)pirimidin-2-il]etanossulfonamida
Figure img0610
O composto do título (46 mg, 62 %) foi preparado de um modo similar à etapa 2 do Exemplo 262, por meio da substituição de etanossulfonamida por metanossulfonamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,20 - 1,27 (m, 3 H) 3,43 - 3,57 (m, 2 H) 3,57 - 3,67 (s, 3 H) 7,00 - 7,13 (m, 1 H) 7,20 - 7,37 (m, 1 H) 7,41 - 7,54 (m, 1 H) 7,72 - 7,87 (m, 1 H) 8,15 - 8,28 (m, 1 H) 8,30 - 8,49 (m, 2 H) 11,25 - 11,48 (bs, 1 H). LCMS (M+H)+ = 463. Exemplo 264: N-[5-(ciclopropilmetoxi)-4-(6-metil-7- oxofuro[2,3-c]piridin-4-il)pirimidin-2-il]etanossulfonamida Etapa 1: 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4- il]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Figure img0611
O composto do título foi preparado de um modo similar à etapa 1 do Exemplo 262, por meio da substituição de 4-cloro- 5-(ciclopropilmetoxi)-2-metilsulfonilpirimidina por 4-cloro- 5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metilsulfonilpirimidina. LCMS (M+H)+ = 376. Etapa 2: N-[5-(ciclopropilmetoxi)-4-(6-metil-7-oxofuro[2,3- c]piridin-4-il)pirimidin-2-il]etanossulfonamida
Figure img0612
O composto do título foi preparado de um modo similar à etapa 2 do Exemplo 262, por meio da substituição de substituindo etanossulfonamida por metanossulfonamida e por meio da substituição de 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-2- metilsulfonilpirimidin-4-il]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona por 4-[5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]- 6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona. LCMS (M+H)+ = 405. Exemplo 265: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-6- metil-7-oxotieno[2,3-c]piridina-2-carboxamida Etapa 1: metila 4-bromo-6-metil-7-oxotieno[2,3-c]piridina-2- carboxilato
Figure img0613
A uma solução de 4-bromo-7-hidroxitieno[2,3-c]piridina- 2-carboxilato de metila (300 mg, 1,04 mmol) agitado a 0 oC em DMF (6,6 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado K2CO3 (358 mg, 2,6 mmol). Após agitação a 0 oC por 15 min, iodeto de metila (177 mg, 1,3 mmol) foi adicionado gota a gota. O banho com gelo foi removido, e mistura foi agitada à ta por 20 min, 50 oC por 2 h, e ta por 10 h. A mistura de reação foi tratada com água (8 ml) e extraída com EtOAc (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas em Na2SO4, filtradas, e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel usando um gradiente de EtOAc (10 até 100 %) em DCM para propiciar o composto do título (284 mg, 90 %) como um sólido branco. LCMS (M+H)+ = 303. Etapa 2: 4-bromo-6-metil-7-oxotieno[2,3-c]piridina-2- carboxamida Br
Figure img0614
Usando um tubo vedado, uma solução de 4-bromo-6-metil-7- oxotieno[2,3-c]piridina-2-carboxilato de metila (250 mg, 65 mmol) em MeOH (6 ml) agitado à ta foi tratada com NH3 a 2 N em metanol (8 ml). O tubo vedado foi aquecido até 45 oC por 60 h. Após resfriamento até 0 oC, a suspensão resultante foi filtrada; o bolo de filtro foi lavado com MeOH (3 ml) resfriado (0 oC) e isopropil éter (3 ml) para propiciar o composto do título (215 mg, 95 %) como um sólido branco. LCMS (M+H)+ = 288. Etapa 3: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-6- metil-7-oxotieno[2,3-c]piridina-2-carboxamida
Figure img0615
Uma mistura de 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5- etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (77 mg, 0,22 mmol), 4-bromo-6-metil-7-oxotieno[2,3-c]piridina-2- carboxamida (50 mg, 0,18 mmol), K3PO4 (93 mg, 0,44 mmol), Pd(dppf)Cl2 (13 mg, 10 %) em dioxano/H2O (1,6 ml/160 uL) foi borbulhada com nitrogênio por 5 min. O vial vedado foi agitado a 65 oC por 3 h. A mistura de reação foi filtrada através de um plugue curto de celite; o plugue de celite foi lavado com EtOAc (15 ml). O filtrado foi lavado com água e salmoura; a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo para propiciar um resíduo ocre. O resíduo resultante foi purificado por meio de HPLC prep para propiciar o composto do título (20 mg, 26 %) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,20 (m, 2 H) 0,36 (m, 2 H) 0,98 (m, 1 H) 1,14 (m, 3 H) 3,21 - 3,31 (m, 2 H) 3,61 (s, 3 H) 3,98 (m, 2 H) 7,38 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) 7,65 - 7,75 (m, 3 H) 7,78 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) 7,91 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1 H) 8,24 (s, 1 H). LCMS (M+H)+ = 447. Exemplo 266: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5- (etilsulfonilamino)fenil]-6-metil-7-oxotieno[2,3-c]piridina- 2-carboxamida
Figure img0616
O composto do título foi preparado de um modo similar à etapa 3 do Exemplo 265, por meio da substituição de N-[4- (ciclopropilmetoxi)-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]etano-1-sulfonamida por 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5- etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,09 - 0,19 (m, 2 H) 0,27 - 0,39 (m, 2 H) 0,86 - 1,02 (m, 1 H) 1,18 - 1,27 (m, 3 H) 2,97 - 3,09 (m, 2 H) 3,59 (s, 3 H) 3,77 - 3,86 (m, 2 H) 7,07 - 7,16 (m, 2 H) 7,21 - 7,27 (m, 1 H) 7,53 - 7,58 (m, 1 H) 7,61 - 7,67 (m, 1 H) 7,67 - 7,72 (m, 1 H) 8,19 - 8,30 (m, 1 H) 9,46 - 9,60 (m, 1 H). LCMS (M+H)+ = 462. Exemplo 267: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]- 6-metil-7-oxotieno[2,3-c]piridina-2-carboxamida
Figure img0617
O composto do título foi preparado de um modo similar à etapa 3 do Exemplo 265, por meio da substituição de 2-[2- (ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano por 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5- etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,11 - 0,26 (m, 2 H) 0,27 - 0,41 (m, 2 H) 0,89 - 1,05 (m, 1 H) 3,21 (s, 3 H) 3,61 (s, 3 H) 3,91 - 4,04 (m, 2 H) 7,34 - 7,41 (m, 1 H) 7,63 - 7,76 (m, 3 H) 7,81 - 7,88 (m, 1 H) 7,92 - 7,99 (m, 1 H) 8,21 - 8,29 (m, 1 H). LCMS (M+H)+ = 433. Exemplo 268: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5- (etilsulfonilamino)piridin-3-il]-6-metil-7-oxotieno[2,3- c]piridina-2-carboxamida
Figure img0618
O composto do título foi preparado de um modo similar à etapa 3 do Exemplo 265, por meio da substituição de N-[6- (ciclopropilmetoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)piridin-3-il]etanossulfonamida por 2-[2- (ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,17 - 0,35 (m, 2 H) 0,39 - 0,57 (m, 2 H) 1,23 (m, 4 H) 3,00 - 3,17 (m, 2 H) 3,60 (s, 3 H) 4,01 - 4,26 (m, 2 H) 6,11 - 6,40 (m, 1 H) 7,52 - 7,69 (m, 1 H) 7,74 - 7,84 (m, 1 H) 7,94 - 8,09 (m, 1 H) 9,14 - 10,31 (m, 1 H). LCMS (M+H)+ = 463. Exemplo 269: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(2,6-dimetil-7- oxofuro[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etanossulfonamida Etapa 1: 7-metoxi-2-metilfuro[2,3-c]piridina
Figure img0619
A uma solução de 7-metoxifuro[2,3-c]piridina (2,9 g, 19,6 mmol) em THF (20 ml) agitada sob uma atmosfera de argônio foi adicionado n-BuLi (7,8 ml, 19,6 mmol) a -78 oC; a mistura foi transferida a um banho com gelo a -30 oC e foi agitada por 2 h. A mistura foi resfriada até -78 oC e MeI (4,2 g, 29,4 mmol) foi adicionado. Após a mistura ter sido agitada à ta por 18 h, a mistura de reação foi extinta com água (30 ml) e extraída com DCM (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml x 3), secas em Na2SO4 e concentradas a vácuo para propiciar o composto do título (3,2 g, 100 %) como um sólido amarelo. O material foi levado adiante sem qualquer purificação adicional. LCMS (M+H)+ = 164. Etapa 2: 4-bromo-7-metoxi-2-metilfuro[2,3-c]piridina
Figure img0620
Uma solução de 7-metoxi-2-metilfuro[2,3-c]piridina (3,2 g, 19,6 mmol) em ACN (30 ml) foi tratado com NBS (3,5 g, 19,7 mmol). Após a mistura ter sido agitada à ta por 18 h, foi concentrada a vácuo e purificada por meio de cromatografia em sílica gel (PE/EA = 30:1 ~ 5:1) para propiciar o composto do título (3,0 g, 64 %) como um sólido amarelo. LCMS (M+H)+ = 243. Etapa 3: 4-bromo-2-metil-6H-furo[2,3-c]piridin-7-ona
Figure img0621
A uma mistura de 4-bromo-7-metoxi-2-metilfuro[2,3- c]piridina (3,0 g, 12,4 mmol) em DCM (30 ml) foi agitado a 0 °C sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado BBr3 (15,5 g, 62,0 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada a 0 °C por 3 h. A mistura foi concentrada a vácuo para propiciar o composto do título (2,50 g, 88 %). O material foi imediatamente usado na seguinte etapa sem qualquer purificação adicional. LCMS (M+H)+ = 229. Etapa 4: 4-bromo-2,6-dimetilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Figure img0622
O composto do título foi preparado de um modo similar à etapa 2 do Exemplo 252, por meio da substituição de 4-bromo- 2-metil-6H-furo[2,3-c]piridin-7-ona por 4-bromo-6H,7H- furo[2,3-c]piridin-7-ona. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,26 (s, 1 H), 6,32 (s, 1 H), 3,64 (s, 3 H), 2,49 (s, 3 H). LCMS (M+H)+ = 243. Etapa 5: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(2,6-dimetil-7- oxofuro[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etanossulfonamida
Figure img0623
Uma mistura de 4-bromo-2,6-dimetilfuro[2,3-c]piridin-7- ona (200 mg, 0,83 mol), N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanossulfonamida (364 mg, 0,99 mmol), Pd(dppf)Cl2 (66 mg, 0,09 mmol), K3PO4 (527 mg, 2,49 mmol) em dioxano/água (4 ml/1 ml) foi borbulhado com argônio por 5 min. A mistura foi aquecida até 70 °C por 18 h. Após resfriamento até a ta, a mistura de reação foi vertida em água (10 ml) e extraído com EtOAc (40 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml x 2), secas em Na2SO4, filtradas, e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep para propiciar o composto do título (49 mg, 12 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,357,33 (m, 2 H) 7,12 (m, 1 H) 6,95-6,89 (m, 2 H) 6,81 (m, 2 H) 6,43 (s, 1 H) 6,38 (s, 1 H) 3,71 (s, 3 H) 3,16 (q, J = 7,2 Hz, 2 H) 2,47 (s, 3 H) 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (M+H)+ = 475. Exemplo 270: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]- 2,6-dimetilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Figure img0624
O composto do título foi preparado de um modo similar à etapa 5 do Exemplo 269, por meio da substituição de 2-[2- (ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano por N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanossulfonamida. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,89 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H) 7,85 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 1 H) 6,24 (s, 1 H) 3,94 (m, 2 H) 3,78 (s, 3 H) 3,14 (q, J = 7,2 Hz, 2 H) 2,48 (s, 3 H) 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) 1,181,16 (m, 1 H) 0,64-0,59 (m, 2 H) 0,32-0,28 (m, 2 H). LCMS (M+H)+ = 402. Exemplo 271: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(5-fluoro-1-metil-6- oxopiridin-3-il)fenil]metanossulfonamida
Figure img0625
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 122, substituindo N-[3-bromo-4-(2,4- difluorofenoxi)fenil]metanossulfonamida por N-[3-Bromo-4- (2,4-difluorofenoxi)fenil]etanossulfonamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,98 - 3,07 (m, 3 H) 3,52 - 3,60 (m, 3 H) 6,80 - 6,94 (m, 1 H) 7,10 (s, 1 H) 7,14 - 7,24 (m, 2 H) 7,24 - 7,28 (m, 1 H) 7,38 - 7,51 (m, 1 H) 7,57 - 7,66 (m, 1 H) 7,76 - 7,86 (m, 1 H) 9,67 - 9,76 (m, 1 H). LCMS (M+H)+ = 425. Exemplo 272: 3-cloro-5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5- etilsulfonilfenil]-1-metilpiridin-2-ona
Figure img0626
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 119, substituindo 3-cloro-1-metil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona por 3- Fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridin-2-ona e 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4- etilsulfonilbenzeno por 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4- metanossulfonilbenzeno. LCMS (M+H)+ = 382. Exemplo 273: 5-[5-(2,4-difluorofenoxi)-2- metilsulfonilpirimidin-4-il]-1-metil-3-propan-2-ilpiridin-2- ona
Figure img0627
O composto do título foi preparado em três etapas. Usando condições similares a aquelas descritas por Malhotra, et al. em Organic Letters 2013, Vol. 15, N° 14, pp. 3698-3701 (informação de suporte, compostos 4c e 3a), 3,5-dibromo-1- metilpiridin-2-ona foi alquilada à posição 3 usando brometo de isopropilmagnésio para dar 5-bromo-1-metil-3-propan-2- ilpiridin-2-ona que foi então feita reagir com 4,4,5,5- tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2- dioxaborolano usando condições similares a aquelas descritas no Exemplo 248, etapa 2 para dar o éster de pinacol, 1-metil- 3-propan-2-il-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridin-2-ona. Este éster de pinacol foi então substituído pelo éster de pinacol do Exemplo 149, etapa 4 e feito reagir do mesmo modo para obter o composto do título. LCMS (M+H)+ = 436. Exemplo 274: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-3- fluoro-1-metilpiridin-2-ona
Figure img0628
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 119, substituindo 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4- etilsulfonilbenzeno por 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4- metanossulfonilbenzeno. LCMS (M+H)+ = 366. Exemplo 275: 3-cloro-5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5- etilsulfonilfenil]-1-metilpiridin-2-ona
Figure img0629
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 119, substituindo 3-cloro-1-metil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona por 3- Fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridin-2-ona e N-(ciclopropilmetil)-4-etilsulfonil-2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina por 2- bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4-metanossulfonilbenzeno. LCMS (M+H)+ = 381. Exemplo 276: 5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5- (metanossulfonilmetil)fenil]-3-(2H3)metil-1-metil-1,2- dihidropiridin-2-ona
Figure img0630
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 119, substituindo 3-(2H3)metil-1-metil-5- (tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona por 3-Fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona e 2-bromo-1-(2,4- difluorofenoxi)-4-(metilsulfonilmetil)benzeno por 2-bromo-1- (ciclopropilmetoxi)-4-metanossulfonilbenzeno. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,93 (s, 3 H) 3,49 (s, 3 H) 4,42 - 4,52 (m, 2 H) 6,81 - 6,89 (m, 1 H) 7,04 - 7,16 (m, 1 H) 7,20 - 7,29 (m, 1 H) 7,30 - 7,35 (m, 1 H) 7,43 - 7,51 (m, 2 H) 7,53 - 7,57 (m, 1 H) 7,75 - 7,82 (m, 1 H) LCMS (M+H)+ = 423. Exemplo 277: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-[5-(2H3)metil-1- metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil]metanossulfonamida ^^NHSO2Me
Figure img0631
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 122, substituindo N-[3-bromo-4-(2,4- difluorofenoxi)fenil]metanossulfonamida por N-[3-Bromo-4- (2,4-difluorofenoxi)fenil]etanossulfonamida e 3-(2H3)metil-1- metil-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2- dihidropiridin-2-ona por 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,98 - 3,05 (m, 3 H) 3,44 - 3,50 (m, 3 H) 6,84 - 6,92 (m, 1 H) 7,01 - 7,18 (m, 3 H) 7,21 - 7,26 (m, 1 H) 7,38 - 7,47 (m, 1 H) 7,47 - 7,51 (m, 1 H) 7,73 - 7,79 (m, 1 H) 9,61 - 9,78 (bs, 1 H). LCMS (M+H)+ = 424. Exemplo 278: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-[5-(2H3)metil-1- metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil]etano-1-sulfonamida
Figure img0632
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 122, substituindo 3-(2H3)metil-1-metil-5- (tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona por 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,19 - 1,25 (m, 3 H) 3,05 - 3,16 (m, 2 H) 3,45 - 3,49 (m, 3 H) 6,85 - 6,92 (m, 1 H) 6,99 - 7,20 (m, 4 H) 7,23 (m, 1 H) 7,38 - 7,46 (m, 1 H) 7,46 - 7,50 (m, 1 H) 7,71 - 7,79 (m, 1 H) 9,60 - 9,85 (m, 1 H). LCMS (M+H)+ = 438. Exemplo 279: N-[3-(5-ciclopropil-1-metil-6-oxopiridin-3-il)- 4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]metanossulfonamida
Figure img0633
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 122, substituindo 3-ciclopropil-1-metil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona por 3-Fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridin-2-ona e N-[3-bromo-4-(2,4- difluorofenoxi)fenil]metanossulfonamida por N-[3-Bromo-4- (2,4-difluorofenoxi)fenil]etanossulfonamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,46 - 0,54 (m, 2 H) 0,77 - 0,88 (m, 2 H) 1,93 - 2,07 (m, 1 H) 2,98 - 3,05 (m, 3 H) 3,44 - 3,51 (m, 3 H) 6,89 - 6,95 (m, 1 H) 7,00 - 7,12 (m, 3 H) 7,13 - 7,19 (m, 1 H) 7,21 - 7,25 (m, 1 H) 7,39 - 7,48 (m, 1 H) 7,71 (s, 1 H) 9,56 - 9,82 (bs, 1 H). LCMS (M+H)+ = 447. Exemplo 280: 3-ciclopropil-5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5- etilsulfonilfenil]-1-metilpiridin-2-ona
Figure img0634
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 119, substituindo 3-ciclopropil-1-metil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona por 3-Fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridin-2-ona e 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4- etilsulfonilbenzeno por 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4- metanossulfonilbenzeno. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,33 - 0,41 (m, 2 H) 0,55 - 0,61 (m, 2 H) 0,63 - 0,69 (m, 2 H) 0,83 - 0,91 (m, 2 H) 1,07 - 1,14 (m, 3 H) 1,19 - 1,25 (m, 1 H) 2,01 - 2,12 (m, 1 H) 3,23 - 3,30 (m, 2 H) 3,52 (s, 3 H) 3,92 - 4,00 (m, 2 H) 7,22 - 7,29 (m, 2 H) 7,70 - 7,80 (m, 3 H). LCMS (M+H)+ = 388. Exemplo 281: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(1-metil-6-oxo-5- pirrolidin-1-ilpiridin-3-il)fenil]metanossulfonamida
Figure img0635
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 122, substituindo 1-metil-3-pirrolidin-1-il-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona por 3-Fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridin-2-ona e N-[3-bromo-4-(2,4- difluorofenoxi)fenil]metanossulfonamida por N-[3-Bromo-4- (2,4-difluorofenoxi)fenil]etanossulfonamida. LCMS (M+H)+ = 476. Exemplo 282: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-1- metil-3-pirrolidin-1-ilpiridin-2-ona
Figure img0636
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 119, substituindo 1-metil-3-pirrolidin-1-il-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona por 3-Fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridin-2-ona e 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4- etilsulfonilbenzeno por 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4- metanossulfonilbenzeno. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,33 - 0,40 (m, 2 H) 0,53 - 0,61 (m, 2 H) 1,08 - 1,14 (m, 3 H) 1,20 - 1,29 (m, 1 H) 1,81 - 1,90 (m, 4 H) 3,23 - 3,30 (m, 2 H) 3,35 - 3,35 (m, 1 H) 3,35 - 3,40 (m, 3 H) 3,48 (s, 3 H) 3,94 - 4,03 (m, 2 H) 6,60 - 6,66 (m, 1 H) 7,21 - 7,28 (m, 1 H) 7,31 - 7,38 (m, 1 H) 7,68 - 7,79 (m, 2 H). LCMS (M+H)+ = 417. Exemplo 283: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(5-etinil-1-metil-6- oxopiridin-3-il)fenil]etanossulfonamida Etapa 1: 5-bromo-3-iodo-1-metilpiridin-2-ona Br
Figure img0637
A uma solução de 5-bromo-3-iodo-1H-piridin-2-ona (12,0 g, 40,01 mmol) agitada em DMF seca (120 ml) a 0 oC sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado NaH (2,4 g, 60,02 mmol, 60 % em óleo mineral). Após a mistura ter sido agitada a 0oC por 1 h, iodometano (11,4 g, 80,03 mmol) foi adicionado gota a gota. O banho de gelo foi removido, e a reação foi agitada à ta por 1 h. A mistura foi vertida em água com gelo (200 ml); o precipitado resultante foi filtrado, coletado e seco para dar o composto do título (12 g, 95 %) como um sólido amarelo claro. O material foi usado sem qualquer purificação adicional. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 8,01 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 3,60 (s, 3 H). LCMS (M+H)+ = 315. Etapa 2: 5-bromo-1-metil-3-(2-trimetilsililetinil)piridin-2- ona
Figure img0638
Uma mistura de 5-bromo-3-iodo-1-metilpiridin-2-ona (8,0 g, 25,48 mmol), etiniltrimetilsilano (2,7 g, 27,52 mmol), CuI (485 mg, 2,55 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (1,79 g, 2,55 mmol) e trietilamina (12,9 g, 127,4 mmol) em THF seco (100 ml) foi aquecido até 60 oC sob uma atmosfera de nitrogênio por 2 h. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (PE: EA=5:1) para dar o composto do título (6 g, 82 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 7,61 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 3,54 (s, 3 H), 0,25 (s, 9H). LCMS (M+H)+ = 285. Etapa 3: 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-3-(2-trimetilsililetinil)piridin-2-ona trimetilsililetinil)piridin-2-ona (9,0 g, 31,67 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1,3,2-dioxaborolano (20,1 g, 79,16 mmol), Pd2(dba)3 (1,8 g, 3,17 mmol), X-Phos (1,5 g, 3,17 mmol) e KOAc (18,65 g, 189,99 mmol) em dioxano anidro (200 ml) foi agitado a 70 oC sob uma atmosfera de argônio por 12 h. Após a mistura ter sido concentrada a vácuo, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (PE: EA = 4:1) para dar o composto do título (3,5 g, 33 %) como um sólido branco pérola. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 7,88 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 3,56 (s, 3 H), 1,31 (s, 12 H), 0,25 (s, 9 H). LCMS (M+H)+ = 332 e 250.
Figure img0639
Etapa 4: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-[1-metil-6-oxo-5-(2- trimetilsililetinil)piridin-3-il]fenil]etanossulfonamida
Figure img0640
Uma mistura de 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-3-(2-trimetilsililetinil)piridin-2-ona (200 mg, 0,6 mmol), N-[3-Bromo-4-(2,4- difluorofenoxi)fenil]etanossulfonamida (197 mg, 0,5 mmol), Pd(dppf)Cl2 (37 mg, 0,05 mmol) e K3PO4 (267 mg, 1,26 mmol) em dioxano (6 ml) e H2O (0,6 ml) foi agitada a 70 °C sob uma atmosfera de argônio por 12 h. Após a mistura ter sido concentrada, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (PE: EA=2:1) para dar o composto do título (100 mg, 38 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 7,82 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,16-7,12 (m, 1H), 6,99-6,91 (m, 2 H), 6,87-6,83 (m, 1 H), 6,78 (m, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 3,61 (s, 3 H), 3,14 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 024 (s, 9 H). LCMS (M+H)+ = 517. Etapa 5: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(5-etinil-1-metil-6- oxopiridin-3-il)fenil]etanossulfonamida
Figure img0641
A uma mistura de N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-[1-metil-6- oxo-5-(2-trimetilsililetinil)piridin-3- il]fenil]etanossulfonamida (100 mg, 0,19 mmol) em EtOH (10 ml) foi adicionado K2CO3 (157 mg, 1,14 mmol). A reação foi agitada a 20 oC por 12 h e vertida em H2O (30 ml) e extraída com DCM (20 ml x 3). A fase orgânica foi lavada com salmoura (20 ml), seca em MgSO4 anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep para propiciar o composto do título (48 mg, 56 %) como um sólido branco pérola. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 7,90 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,147,11 (m, 1 H), 7,01-6,94 (m, 2 H), 6,89-6,86 (m, 1 H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 3,34 (s, 1 H), 3,14 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (M+H)+ = 445. Exemplo 284: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-3- etinil-1-metilpiridin-2-ona
Figure img0642
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 283, substituindo 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4- etilsulfonilbenzeno por N-[3-Bromo-4-(2,4- difluorofenoxi)fenil]etanossulfonamida na etapa 4. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 7,93 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,84-7,81 (m, 1 H), 7,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,96 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 3,35 (s, 1 H), 3,13 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,32-1,27 (m, 4 H), 0,71-0,67 (m, 2 H), 0,40-0,37 (m, 2 H). LCMS (M+H)+ = 372. Exemplo 285: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]- 3-etinil-1-metilpiridin-2-ona
Figure img0643
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 283, substituindo 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4- metilsulfonilbenzeno por N-[3-Bromo-4-(2,4- difluorofenoxi)fenil]etanossulfonamida na etapa 4. 1H RMN: (CDCl3, 400 MHz) δ: 7,92 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,69 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,96 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 3,65 (s, 3 H), 3,34 (s, 1 H), 3,07 (s, 3 H), 1,28-1,27 (m, 1 H), 0,70 - 0,68 (m, 2 H), 0,38 -0,37 (m, 2 H). LCMS (M+H)+ = 358. Exemplo 286: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(5-etinil-1-metil-6- oxopiridin-3-il)fenil]metanossulfonamida
Figure img0644
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 283, substituindo N-[3-bromo-4-(2,4- difluorofenoxi)fenil]metanossulfonamida por N-[3-Bromo-4- (2,4-difluorofenoxi)fenil]etanossulfonamida na etapa 4. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 7,89 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,26-7,25 (m, 1 H), 7,15-7,10 (m, 1 H), 7,036,94 (m, 2 H), 6,91-6,84 (m, 1 H), 6,78 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,45 (s, 1 H), 3,66 (s, 3 H), 3,35 (s, 1 H), 3,04 (s, 3 H). LCMS (M+H)+ = 431. Exemplo 287: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-3- (difluorometoxi)-1-metilpiridin-2-ona Etapa 1: 5-bromo-3-metoxi-1-metilpiridin-2-ona
Figure img0645
A uma solução de 5-bromo-3-hidroxi-1H-piridin-2-ona (5,00 g, 26,31 mmol) em DMF (100 ml) agitada a 0 °C foi adicionado NaH (2,16 g, 53,95 mmol, 60 % em óleo mineral). Após 30 min, iodometano (9,33 g, 65,78 mmol) foi adicionado ao longo de um período de 5 min. Após a mistura ter sido agitada à ta por 12 h, foi extinta com água (20 ml) e extraída com EtOAc (100 ml X 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml X 3), secas em Na2SO4, e concentradas a vácuo para dar o composto do título (5,5 g, 96 %). O material foi levado adiante sem purificação adicional. LCMS (M+H)+ = 219. Etapa 2: 5-bromo-3-hidroxi-1-metilpiridin-2-ona Br o
Figure img0646
A uma solução de 5-bromo-3-metoxi-1-metilpiridin-2-ona (5,60 g, 25,7 mmol) agitado a 0 °C em DCM (100 ml) foi adicionado BBr3 (12,87 g, 51,4 mmol). O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada à ta por 5 h. Após a mistura ter sido resfriada até 0 °C, foi extinta com MeOH (5 ml), concentrada até quase a secura e purificada por meio de cromatografia em coluna em sílica gel para dar composto do título (3 g, 57 %) como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,49 (s, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 3,44 (s, 3 H). LCMS (M+H)+ = 205. Etapa 3: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-3- hidroxi-1-metilpiridin-2-ona
Figure img0647
A uma mistura de 5-bromo-3-hidroxi-1-metilpiridin-2-ona (1,00 g, 4,9 mmol), 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5- etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,80 g, 4,9 mmol) em dioxano (30 ml) e H2O (5 ml) foi adicionado K3PO4 (3,12 g, 14,7 mmol), Pd(dppf)Cl2 (358 mg, 0,49 mmol). Após purgar a mistura com nitrogênio, a mistura foi agitada a 90 °C sob irradiação de micro-ondas por 1 h. Após a mistura ter sido filtrada, o filtrado foi concentrado até a secura. O resíduo resultante foi purificado por meio de HPLC prep para dar o composto do título (0,9 g, 51 %) como um sólido púrpura. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,81 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,16-7,15 (m, 2 H), 3,95 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 3,12 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,32-1,27 (m, 4 H), 0,70-0,67 (m, 2 H), 0,39-0,36 (m, 2 H). LCMS (M+H)+ = 364. Etapa 4: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-3- (difluorometoxi)-1-metilpiridin-2-ona
Figure img0648
Uma mistura de 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5- etilsulfonilfenil]-3-hidroxi-1-metilpiridin-2-ona (50 mg, 0,14 mmol), clorodifluoroacetato de sódio (252 mg, 1,65 mmol), K2CO3 (70 mg, 0,51 mmol) em dioxano (4 ml) foi agitado a 100 °C por 18 h. Após a mistura ter sido filtrada, o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep para dar o composto do título (16 mg, 28 %) como um light sólido rosa. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,84 (m, 1 H) 7,77 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) 7,63 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) 7,49 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) 7,04 (m, 1 H) 3,95 (m, 2 H) 3,69 (s, 3 H) 3,13 (m, 3 H) 1,33-1,26 (m, 4H) 0,72-0,67 (m, 2H) 0,39-0,36 (m, 2H). LCMS (M+H)+ = 414. Exemplo 288: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-1- metil-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-ona
Figure img0649
Uma mistura de 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5- etilsulfonilfenil]-3-hidroxi-1-metilpiridin-2-ona (50 mg, 0,14 mmol), trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (33 mg, 0,14 mmol), Cs2CO3 (134,48 mg, 0,42 mmol) em DMF (2 ml) foi agitada a 20 °C por 2 h Após a mistura ter sido filtrada, o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep para dar o composto do título (29 mg, 47 %) como um sólido branco pérola. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,84 (m, 1 H), 7,77 (m, 1 H), 7,41 (m, 2 H), 7,04 (m, 1 H), 4,58 (m, 2 H), 3,95 (m, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 3,14 (m, 2 H), 1,33-1,27 (m, 4H), 0,72-0,69 (m, 2H), 0,39-0,35 (m, 2H). LCMS (M+H)+ = 446. Exemplo 289: N-[3-[5-(difluorometoxi)-1-metil-6-oxopiridin-3- il]-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanossulfonamida Etapa 1: 5-bromo-3-(difluorometoxi)-1-metilpiridin-2-ona
Figure img0650
O composto do título foi preparado de um modo similar à etapa 4 no Exemplo 287, substituindo 5-bromo-3-hidroxi-1- metilpiridin-2-ona por 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5- etilsulfonilfenil]-3-hidroxi-1-metilpiridin-2-ona. LCMS (M+H)+ = 255. Etapa 2: N-[3-[5-(difluorometoxi)-1-metil-6-oxopiridin-3-il]- 4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanossulfonamida
Figure img0651
Uma mistura de 5-bromo-3-(difluorometoxi)-1- metilpiridin-2-ona (50 mg, 0,20 mmol), N-[4-(2,4- difluorofenoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]etanossulfonamida (88 mg, 0,18 mmol), Pd(dppf)Cl2 (11 mg) e K3PO4 (85 mg, 0,40 mmol) em dioxano (5 ml) e água (5 gotas) foi purgado com nitrogênio, capeado, e aquecido até 70 oC por 8 h. Após a mistura ter sido filtrada, o filtrado foi concentrado a vácuo e purificado por meio de HPLC prep para propiciar o composto do título (13 mg, 13 %) como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,53 (m, 2 H) 7,25 (m, 1 H) 7,05 (m, 1 H) 7,12 (m, 1 H) 7,02-6,97 (m, 2H) 6,976,95 (m, 1 H) 6,77 (m, 1 H) 6,48 (bs, 1 H) 3,67 (s, 3 H) 3,15 (q, J = 7,4 Hz, 2 H) 1,42 (t, J = 7,4 Hz, 3 H). LCMS (M+H)+ = 487. Exemplo 290: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-[1-metil-6-oxo-5- (2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]fenil]etanossulfonamida Etapa 1: 5-bromo-1-metil-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2- ona
Figure img0652
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 288, substituindo 5-bromo-3-hidroxi-1- metilpiridin-2-ona por 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5- etilsulfonilfenil]-3-hidroxi-1-metilpiridin-2-ona. LCMS (M+H)+ = 287. Etapa 2: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-[1-metil-6-oxo-5-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-3-il]fenil]etanossulfonamida
Figure img0653
Uma mistura de 5-bromo-1-metil-3-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-2-ona (50 mg, 0,18 mmol), N-[4-(2,4- difluorofenoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]etanossulfonamida (79 mg, 0,18 mmol), Pd(dppf)Cl2 (11 mg) e K3PO4 (76 mg, 0,36 mmol) em dioxano (5 ml) e água (5 gotas) foi purgado com nitrogênio, capeado, e aquecido até 70 oC por 8 h. Após a mistura ter sido filtrada, o filtrado foi concentrado a vácuo e purificado por meio de HPLC prep para propiciar o composto do título (11 mg, 11 %) como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,39 (m, 1 H) 7,32 (m, 1 H) 7,25 (d, J = 2,8 Hz, 1 H) 7,12 (dd, J1 = 2,8 Hz, J2 = 8,8 Hz, 1 H) 6,99-6,93 (m, 2 H) 6,88-6,83 (m, 1 H) 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 1 H) 6,47 (b.s., 1 H), 4,56 (m, 2 H), 3,65 (s, 3 H) 3,15 (q, J = 7,2 Hz, 2 H) 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (M+H)+ = 519. Exemplo 291: 3-(difluorometoxi)-5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5- (etilsulfonilmetil)fenil]-1-metilpiridin-2-ona
Figure img0654
Uma mistura de 5-bromo-3-(difluorometoxi)-1- metilpiridin-2-ona (50 mg, 0,20 mmol), 2-[2-(2,4- difluorofenoxi)-5-(etilsulfonilmetil)fenil]-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (79 mg, 0,18 mmol), Pd(dppf)Cl2 (11 mg) e K3PO4 (76 mg, 0,36 mmol) em dioxano (5 ml) e água (5 gotas) foi purgada com nitrogênio, capeada, e aquecida até 70 oC por 8 h. Após a mistura ter sido filtrada, o filtrado foi concentrado a vácuo e purificado por meio de HPLC prep para propiciar o composto do título (21 mg, 22 %) como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,62 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) 7,40 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) 7,29 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) 7,096,96 (m , 3 H) 6,93-6,88 (m , 1H) 6,78 (m, 1 H) 4,21 (s, 2 H) 3,70 (s, 3 H) 2,97 (q, J = 7,6 Hz, 2 H) 1,43 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). LCMS (M+H)+ = 486. Exemplo 292: 5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5- (etilsulfonilmetil)fenil]-1-metil-3-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-2-ona
Figure img0655
Uma mistura de 5-bromo-1-metil-3-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-2-ona (50 mg, 0,18 mmol), 2-[2-(2,4- difluorofenoxi)-5-(etilsulfonilmetil)fenil]-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (88 mg, 0,20 mmol), Pd(dppf)Cl2 (11 mg) e K3PO4 (85 mg, 0,40 mmol) em dioxano (5 ml) e água (5 gotas) foi purgada com nitrogênio, capeada, e aquecida até 70 oC por 8 h. Após a mistura ter sido filtrada, o filtrado foi concentrado a vácuo e purificado por meio de HPLC prep para propiciar o composto do título (21 mg, 22 %) como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,41 (m, 2 H) 7,35 (m, 1 H) 7,30 (m, 1 H) 7,076,96 (m, 2H) 6,92-6,87 (m, 1 H) 6,80 (m, 1 H), 4,51 (m, 2 H) 4,21 (s, 2 H) 3,69 (s, 3 H) 2,97 (m, 2 H) 1,44 (m, 3 H). LCMS (M+H)+ = 518. Exemplo 293: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]- 1-metil-3-(1-metilpirazol-4-il)oxipiridin-2-ona Etapa 1: 5-bromo-1-metil-3-(1-metilpirazol-4-il)oxipiridin-2- ona
Figure img0656
Uma solução a 0,3 M de 5-bromo-3-cloro-1-metilpiridin-2- ona (124 mg, 0,56 mmol) em DMF foi tratada com Cs2CO3 (546 mg, 1,7 mmol). A mistura foi sonicada por 30 s antes de aquecer até 140 °C por meio de irradiação de micro-ondas (normal) por 150 min. A suspensão resultante foi diluída com água e extraída com EtOAc (15 ml X 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, e concentradas a vácuo. O sólido resultante foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel em coluna usando um gradiente de EtOAc (5 até 60 %) em hexanos para propiciar o composto do título (33 mg, 19 %) como um sólido ocre. LCMS (M+H)+ = 285. Etapa 2: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-1- metil-3-(1-metilpirazol-4-il)oxipiridin-2-ona
Figure img0657
Uma mistura de 5-bromo-1-metil-3-(1-metilpirazol-4- il)oxipiridin-2-ona (30 mg, 0,11 mmol), 2-[2- (ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano (44 mg, 0,16 mmol), Pd(dppf)Cl2 (8 mg) e K3PO4 (57 mg, 0,26 mmol) em dioxano (1,5 ml) e água (200 uL) foi purgada com nitrogênio, capeada, e aquecida até 75 oC por 12 h. Após a mistura ter sido filtrada através de um leito curto de celite, o filtrado foi concentrado a vácuo e purificado por meio de HPLC prep para propiciar o composto do título (35 mg, 78 %) como um sólido branco pérola. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,12 - 0,36 (m, 2 H) 0,46 - 0,61 (m, 2 H) 0,99 - 1,17 (m, 1 H) 3,14 - 3,23 (m, 3 H) 3,55 - 3,60 (m, 3 H) 3,75 - 3,83 (m, 3 H) 3,88 - 3,96 (m, 2 H) 7,18 - 7,32 (m, 2 H) 7,32 - 7,40 (m, 1 H) 7,68 - 7,91 (m, 4 H). LCMS (M+H)+ = 430. Exemplo 294: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]- 1-metil-3-(1-propan-2-ilpirazol-4-il)oxipiridin-2-ona 1-propan-2-ilpirazol-4-ol
Figure img0658
Uma solução a 0,4 M de 1-propan-2-il-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (472 mg, 2 mmol) em THF agitado a 0 °C foi tratada com uma solução aquosa de NaOH a 2,5 M (1,6 ml, 4 mmol) e 30 % de H2O2 (aq) (453 μl, 4 mmol). O banho de gelo foi removido e a mistura foi deixada a agitar à ta por 1 h. Após o pH ter sido ajustado até 3 pela adição deH2SO4 aquoso a 2 N, a mistura foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas, e concentradas a vácuo. O sólido resultante foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel em coluna usando um gradiente de EtOAc (5 até 90 %) em hexanos para propiciar o composto do título (240 mg, 95 %) como um sólido branco. LCMS (M+H)+ = 127. Etapa 2: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-3- iodo-1-metilpiridin-2-ona
Figure img0659
Uma solução a 0,2 M do composto do título (264 mg, 0,8 mmol) do Exemplo 98 em DMF agitado a 0 °C foi tratada com três porções iguais de N-iodosuccinimida (187 mg, 84 mmol). Após 15 min, o banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada à ta por 2 h. A mistura de reação foi tratada com 10 % tiossulfato de sódio (aq) (5 ml) e extraída com EtOAc (20 ml X 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas em MgSO4, filtradas, e concentradas a vácuo para propiciar um sólido bruto. O sólido resultante foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel em coluna usando um gradiente de EtOAc (0 até 100 %) em DCM para propiciar o composto do título (333 mg, 91 %) como um sólido branco. LCMS (M+H)+ = 460. Etapa 3: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-1- metil-3-(1-propan-2-ilpirazol-4-il)oxipiridin-2-ona
Figure img0660
Uma mistura de 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5- metilsulfonilfenil]-3-iodo-1-metilpiridin-2-ona (91 mg, 0,2 mmol), 1-propan-2-ilpirazol-4-ol (45 mg, 0,36 mmol), CuI (4 mg, 10 %), 2,2,6,6-tetrametil-3,5-heptanodiona (8 uL, 0,04 mmol) e K3PO4 (85 mg, 0,4 mmol) em DMSO (1 ml) foi purgada com nitrogênio por 10 min, capeado, e aquecido até 110 oC por 13 h. Após a mistura ter sido filtrada através de um leito curto de celite, o filtrado foi concentrado a vácuo e purificado por meio de HPLC prep para propiciar o composto do título (36 mg, 40 %) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,18 - 0,26 (m, 2 H) 0,44 - 0,53 (m, 2 H) 1,03 - 1,10 (m, 1 H) 1,37 - 1,43 (m, 6 H) 3,17 - 3,21 (m, 3 H) 3,54 - 3,61 (m, 3 H) 3,87 - 3,93 (m, 2 H) 4,33 - 4,46 (m, 1 H) 7,20 - 7,25 (m, 1 H) 7,25 - 7,28 (m, 1 H) 7,33 - 7,36 (m, 1 H) 7,70 - 7,74 (m, 1 H) 7,76 - 7,85 (m, 4 H). LCMS (M+H)+ = 458. Exemplo 295: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]- 1-metil-3-fenoxipiridin-2-ona
Figure img0661
O composto do título foi preparado de um modo similar à etapa 3 do Exemplo 294, substituindo fenol por 1-propan-2- ilpirazol-4-ol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,23 - 0,30 (m, 2 H) 0,41 - 0,50 (m, 2 H) 1,05 - 1,16 (m, 1 H) 3,17 - 3,22 (m, 3 H) 3,54 - 3,61 (m, 3 H) 3,88 - 3,97 (m, 2 H) 6,95 - 7,01 (m, 2 H) 7,04 - 7,11 (m, 1 H) 7,21 - 7,27 (m, 1 H) 7,30 - 7,37 (m, 2 H) 7,49 - 7,54 (m, 1 H) 7,77 - 7,83 (m, 1 H) 7,83 - 7,92 (m, 2 H). LCMS (M+H)+ = 426 Exemplo 296: N-[4-(1-butil-5-metil-6-oxopiridin-3-il)-5-(2,4- difluorofenoxi)pirimidin-2-il]metanossulfonamida
Figure img0662
O composto do título foi preparado em quatro etapas de um modo similar ao do Exemplo 248 exceto que 1-iodobutano foi substituído por bromometilciclopropano na etapa 1. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,95 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,04-6,95 (m, 2 H), 6,90-6,88 (m, 1 H), 4,01 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,45 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 1,75-1,72 (m, 2 H), 1,39-1,33 (m, 2 H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS: 465,1 (M+H)+ Exemplo 297: N-[4-(1-butil-5-metil-6-oxopiridin-3-il)-5-(2,4- difluorofenoxi)pirimidin-2-il]etanossulfonamida
Figure img0663
O composto do título foi preparado em quatro etapas de um modo similar ao do Exemplo 248 exceto que 1-iodobutano foi substituído por bromometilciclopropano na etapa 1 e EtSO2NH2 foi substituído por MeSO2NH2 na etapa 4. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,83 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,04-6,95 (m, 2 H), 6,94-6,88 (m, 1 H), 4,00 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,64 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 1,751,72 (m, 2 H), 1,45 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,37-1,33 (m, 2 H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS: 479,1 (M+H)+ Exemplo 298: N-[4-[1-(ciclobutilmetil)-5-metil-6-oxopiridin- 3-il]-5-(2,4-difluorofenoxi)pirimidin-2-il]metanossulfonamida
Figure img0664
O composto do título foi preparado em quatro etapas de um modo similar ao do Exemplo 248 exceto que 1- (bromometil)ciclobutano foi substituído por bromometilciclopropano na etapa 1. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,96 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,02-6,96 (m, 2 H), 6,91-6,89 (m, 1 H), 4,03 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,44 (s, 3 H), 2,82-2,74 (m, 1 H), 2,21 (s, 3 H), 2,042,03 (m, 2 H), 1,89-1,85 (m, 2 H), 1,79-1,74 (m, 2 H). LCMS: 477,1 (M+H)+ Exemplo 299: N-[4-[1-(ciclobutilmetil)-5-metil-6-oxopiridin- 3-il]-5-(2,4-difluorofenoxi)pirimidin-2-il]etanossulfonamida
Figure img0665
O composto do título foi preparado em quatro etapas de um modo similar ao do Exemplo 248 exceto que - (bromometil)ciclobutano foi substituído por bromometilciclopropano na etapa 1 e EtSO2NH2 foi substituído por MeSO2NH2 na etapa 4. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,38 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,04-6,98 (m, 2 H), 6,97-6,88 (m, 1 H), 4,02 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,63 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,80-2,76 (m, 1 H) , 2,20 (s, 3 H), 2,04-2,03 (m, 2 H), 1,89-1,76 (m, 4 H), 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS: 491,1 (M+H)+ Exemplo 300: N-[5-etil-4-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4- il)pirimidin-2-il]etanossulfonamida Etapa 1:
Figure img0666
4-cloro-5-etil-2-metilsulfonilpirimidina foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 152, etapas 2-4 exceto que butanoato de etila foi substituído por 2- (ciclopropilmetoxi)acetato de etila na etapa 2. Assim preparado, 4-cloro-5-etil-2-metilsulfonilpirimidina e o composto do título do Exemplo 89, etapa 1 foram feitos reagir de um modo similar como o do Exemplo 152, etapa 5. A cromatografia em sílica gel (PE: EA=1:1~0:1) deu o composto do título (120 mg, rendimento: 77 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,90 (s, 1 H), 8,55 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,64-7,55 (m, 2 H), 7,28 (s, 1 H), 7,07 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3,69 (s, 3H), 3,39 (s, 3 H), 2,67 (q, J = 8 Hz, 2 H), 1,17(t, J = 8 Hz, 3 H). LCMS: 344,0 (M+1) + Etapa 2: N-[5-etil-4-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4- il)pirimidin-2-il]etanossulfonamida
Figure img0667
O composto do título da etapa 1 foi tratado com EtSO2NH2 de um modo similar ao do Exemplo 155 para dar o composto do título. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,59 (s, 1 H ), 8,53 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,63 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,55 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 3,64 (t, J = 8 Hz, 2 H), 2,52 (q, J = 8 Hz, 2 H), 1,44 (t, J = 8 Hz, 3 H), 1,09 (t, J = 8 Hz, 3 H). LCMS: 373,0 (M+1)+
Os Exemplos 301, 303-305 na Tabela 16 foram preparados de um modo de múltiplas etapas similar como o do Exemplo 300, etapa 1 em que pentanoato de etila foi convertido a 4-cloro-2- metilsulfonil-5-propilpirimidina e hexanoato de etila foi convertido a 5-butil-4-cloro-2-metilsulfonilpirimidina. Assim preparadas, ambas a 4-cloro-2-metilsulfonil-5- propilpirimidina e a 5-butil-4-cloro-2- metilsulfonilpirimidina foram, cada uma, acopladas ao composto do título do Exemplo 89, etapa 1 ou 1,3-dimetil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2(1H)-piridinona de um modo similar ao do Exemplo 152, etapa 5 para dar o compostos do título. O Exemplo 302 foi preparado a partir de 4-cloro-5-etil-2-metilsulfonilpirimidina (descrito no Exemplo 300, etapa 1) e 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-2(1H)-piridinona que foram também feitos reagir de um modo similar ao do Exemplo 152, etapa 5.
O Exemplo 302 na Tabela 16 foi preparado a partir de 4-cloro- 5-etil-2-metilsulfonilpirimidina (descrito no Exemplo 300, etapa 1) e 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-2(1H)-piridinona que foram também feitos reagir de um modo similar ao do Exemplo 152, etapa 5.
Figure img0668
Figure img0669
Os Exemplos 306-310 na Tabela 17 foram preparados de um modo similar como o do Exemplo 300, etapa 2 em que os Exemplos 301-305 foram, cada um, tratados com EtSO2NH2 para dar o composto do título.
Figure img0670
Figure img0671
Figure img0672
Exemplo 311: 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-2- metilsulfonilpirimidin-4-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure img0673
O composto do título do Exemplo 152, etapa 5 foi purificado por meio de HPLC preparativa para dar um pó de cor creme. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ8,53 (s, 2 H), 7,67-7,63 (m, 2 H), 7,57-7,52 (m, 2 H), 4,06 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 3,37 (s, 3 H), 1,17 (m, 1 H), 0,61 (m, 2 H), 0,30 (m, 2 H). LCMS: 386,1 (M+1)+ Exemplo 312: 5-(2-etil-5-metilsulfonilfenil)-1-metilpiridin- 2-ona Etapa 1: 1-etil-4-metilsulfonil-2-nitrobenzeno
Figure img0674
Bromo-4-metilsulfonil-2-nitrobenzeno (2 g, 7,0 mmol), o ácido etilborônico (0,57 g, 7,7 mmol), K2CO3 (3,0 g, 21mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,29 g, 0,35mmol) em 1,4-dioxano/água (4:1) (24 ml) foram aquecidos a 85 oC sob N2 durante a noite. A cromatografia em sílica gel (PE:EA =6:1) deu o composto do título (0,66 g, 40 %) como um sólido marrom. Etapa 2: 2-etil-5-metilsulfonilanilina
Figure img0675
O composto do título da etapa 1 (0,6 g, 2,6 mmol) e paládio em carbono (0,18 g) em CH3OH (20 ml) foi hidrogenado a 1 atm. por 6 h. A cromatografia em sílica gel (PE:EA =6:1) deu o composto do título (0,49 g, 94 %) como um líquido marrom. Etapa 3: 1-etil-2-iodo-4-metilsulfonilbenzeno
Figure img0676
Ao composto do título da etapa 2 (155 mg, 0,8 mmol) em 5M HCl (3 ml) e H2O (4 ml), resfriado até 0 oC, foi adicionado NaNO2 (66 mg, 0,96 mmol). Após agitação 0 oC por 30 min, KI (1,33 g, 8 mmol) em água (2 ml) foi adicionado e a mistura foi aquecida até a ta & agitada 1 h. A cromatografia em sílica gel (PE:EA =3:1) deu o composto do título (213 mg, 86 %) como um sólido marrom. Etapa 4: 5-(2-etil-5-metilsulfonilfenil)-1-metilpiridin-2-ona
Figure img0677
O composto do título da etapa 3 (62 mg, 0,2 mmol), 1- metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin- 2-ona (57 mg, 0,24 mmol), K2CO3 (82 mg, 0,6 mmol), Pd(dppf)Cl2 (6,2 mg) em 1,4-dioxano/água (4:1) (5 ml) foram aquecidos a 85 oC sob N2 durante a noite. A cromatografia em sílica gel (PE:EA =1:1) deu o composto do título (56,6 mg, 97 %) como um óleo marrom. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1,66 (3H, t, J = 6,0 Hz ), 2,63-2,71 (2H, m), 3,05 (3H, s), 3,60 (3H, s), 6,64 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,28-7,33 (2H, m), 7,48 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,70 (1H, s), 7,82-7,85 (1H,m). LCMS: 292 (M+1)+ Exemplo 313: 1-metil-5-(5-metilsulfonil-2- propilfenil)piridin-2-ona
Figure img0678
O composto do título foi preparado em quatro etapas de um modo similar ao do Exemplo 312, etapas 1-4 exceto que ácido propilborônico foi substituído por ácido etilborônico na etapa 1. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 7,91 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 15,2 Hz, 2H), 7,62-7,58 (m, 2H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H) , 3,16 (s, 3H), 2,74-2,78 (m, 2H), 1,63-1,58 (m, 2H), 0,93-0,90 (m, 3H). ). LCMS: 306 (M+1)+ Exemplo 314: 2-metil-4-(5-metilsulfonil-2- propilfenil)isoquinolin-1-ona
Figure img0679
O composto do título foi preparado em quatro etapas de um modo similar ao do Exemplo 312, etapas 1-4 exceto que ácido propilborônico foi substituído por ácido etilborônico na etapa 1 e o composto do título do Exemplo 89, etapa 1 foi substituído por 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona na etapa 4. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): δ 8,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,20 (dd, J1 = 1,6 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,71-7,67 (m, 2H) , 7,63-7,59 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,18 (m, 3H), 2,64-2,57 (m, 1H), 2,51-2,44 (m, 1H), 1,59-1,50 (m, 2H), 0,82-0,78 (m, 3H). ). LCMS: 356 (M+1)+ Exemplo 315: 5-[2-(2-ciclopropiletil)-5-metilsulfonilfenil]- 1-metilpiridin-2-ona Etapa 1: 2-(2-ciclopropiletinil)-5-metilsulfonilanilina
Figure img0680
Bromo-4-metilsulfonil-2-nitrobenzeno (1,5 g, 5,36 mmol), etinilciclopropano (0,7 g, 10,72 mmol), K2CO3 (1,5 g, 10,72 mmol) em CH3CN (30 ml), Pd(ACN)2Cl2 (55,5 mg, 0,21 mmol) e X- phos (128 mg, 0,27 mmol) sob N2 foram aquecidos a 45 °C por 3 h. O tratamento final extrator com EA e TLC preparativa (PE: EtOAc = 5:1) deu o composto do título (1,2 g). Etapa 2: 2-(2-ciclopropiletil)-5-metilsulfonilanilina
Figure img0681
O composto do título da etapa 1 (1,2 g) foi hidrogenado em MeOH (45 ml) de um modo similar ao do Exemplo 312, etapa 2. HPLC preparativa deu o composto do título (422 mg, 41 %). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 7,19-7,13 (m, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,60-2,56 (m, 2H), 1,50-1,44 (m, 2H) 0,68-0,65 (m, 1H), 0,430,38 (m, 2H), 0,03-0,01 (m, 2H). Etapa 3: 1-(2-ciclopropiletil)-2-iodo-4-metilsulfonilbenzeno
Figure img0682
O composto do título da etapa 2 (442 mg, 1,85 mmol) em 5M HCl (10 ml) foi tratado com NaNO2 (167 mg, 2,41 mmol) seguido de KI (3,07 g, 18,50 mmol) em H2O ( 8 ml) de um modo similar ao do Exemplo 312, etapa 3. O tratamento final extrator com EA & cromatografia em sílica gel (PE: EA=10:1) deu o composto do título (600 mg, 93 %).1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 8,27 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,74 (dd, J1 = 1,6 Hz, J2 = 6,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 2,98 (s, 3H) , 2,86- 2,82 (m, 2H), 1,47-1,41 (m, 2H), 0,69-0,64 (m, 1H), 1,42-0,37 (m, 2H), 0,04-0,01 (m, 2H). Etapa 4: 5-[2-(2-ciclopropiletil)-5-metilsulfonilfenil]-1- metilpiridin-2-ona
Figure img0683
O composto do título da etapa 3 (120 mg, 0,34 mmol), 1- metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin- 2-ona (89 mg, 0,37 mmol), Na2CO3 (72 mg,0,68 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (15 mg) em DMF/H2O (6 ml/1,5 ml) sob N2 foram aquecidos a 100 °C por 1 h. O tratamento final extrator com EA e TLC preparativa (PE: EtOAc = 0:1) deu o composto do título (62 mg, 55 %). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): δ 7,92 (dd, J1 = 2,4 Hz, J2 = 5,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,65-7,61 (m, 2H), 6,69 (m, J = 9,2 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,89-2,86 (m, 2H), 1,51-1,45 (m, 2H), 0,68-0,65 (m, 1H), 0,45-0,40 (m, 2H), 0,04-0,00 (m, 2H). LCMS: 332 (M+1)+ Exemplo 316: 4-(2-etil-5-metilsulfonilfenil)-2- metilisoquinolin-1-ona
Figure img0684
O composto do título do Exemplo 312, etapa 3 foi feito reagir com o composto do título do Exemplo 89, etapa 1 de um modo similar ao do Exemplo 312, etapa 4 para dar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1,10 (3H, t, J = 8,0 Hz ), 2,51-2,56 (2H, m), 3,10 (3H, s), 3,67 (3H, s), 6,97-7,02 (2H, m), 7,52-7,59 (3H, m), 7,80 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 8,0 Hz ), 8,54 (1H, d, J = 8,0 Hz). LCMS: 342 (M+1)+ Exemplo 317: 5-(2-butil-5-metilsulfonilfenil)-1-metilpiridin-
Figure img0685
O composto do título foi preparado em quatro etapas de um modo similar ao do Exemplo 312, etapas 1-4 exceto que ácido butilborônico foi substituído por ácido etilborônico na etapa 1. 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): δ 0,89 (3H, t, J = 8,0 Hz ), 1,28-1,35 (2H, m), 1,54-1,58 (2H, m), 2,73-2,77 (2H, m), 3,16 (3H, s), 3,67 (3H, s), 6,67 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,587,62 (2H, m), 7,78 (2H, d, J = 12,0 Hz), 7,89-7,92 (1H, m). LCMS: 320 (M+1)+ Exemplo 318: 4-(2-butil-5-metilsulfonilfenil)-2- metilisoquinolin-1-ona
Figure img0686
O composto do título foi preparado em quatro etapas de um modo similar ao do Exemplo 312, etapas 1-4 exceto que ácido butilborônico foi substituído por ácido etilborônico na etapa 1 e o composto do título do Exemplo 89, etapa 1 foi substituído por 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona na etapa 4. 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4): δ 0,73 (3H, t, J = 7,5 Hz ), 1,14-1,21 (2H, m), 1,43-1,51 (2H, m), 2,45-2,64 (2H, m), 3,17 (3H, s), 3,70 (3H, s), 7,07 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,41 (1H, s ), 7,57-7,70 (3H, m), 7,82 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,98-8,01 (1H, m), 8,44-8,47 (1H, m ). LCMS: 370 (M+1)+ Exemplo 319: 4-[2-(2-ciclopropiletil)-5-metilsulfonilfenil]-
Figure img0687
O composto do título do Exemplo 315, etapa 3 foi feito reagir com o composto do título do Exemplo 89, etapa 1 de um modo similar ao do Exemplo 315, etapa 4 para dar o composto do título. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): δ 8,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,21 (dd, J1 = 2,0 Hz, J2 = 6,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,92-7,86 (m, 2H), 7,82-7,79 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 2,94-2,89 (m, 1H), 2,83-2,77 (m, 1H), 1,64-1,55 (m, 2H), 0,75-0,71 (m, 1H), 0,51-0,47 (m, 2H), 0,01-0,00 (m, 2H). LCMS: 382 (M+1)+ Exemplo 320: N-[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(2-metil-1- oxoisoquinolin-4-il)piridin-3-il]etanossulfonamida
Figure img0688
Uma mistura de N-[5-bromo-6-(ciclopropilmetoxi)piridin- 3-il]etanossulfonamida (60 mg, 0,21 mmol), 2-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona (77 mg, 0,23 mmol), Pd2(dba)3 (7 mg), XPhos (7 mg), e K3PO4 (111 mg, 0,51 mmol) em dioxano (1,2 ml) e água (140 uL) foi purgada com nitrogênio, capeada, e aquecida até 70 oC por 2 h. Após a mistura ter sido filtrada através de um leito curto de celite, o filtrado foi concentrado a vácuo e purificado por meio de HPLC prep para propiciar o composto do título (45 mg, 52 %) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,09 - 0,15 (m, 2 H) 0,29 - 0,40 (m, 2 H) 0,97 - 1,08 (m, 1 H) 1,20 - 1,28 (m, 3 H) 3,07 - 3,16 (m, 2 H) 3,56 (s, 3 H) 4,02 - 4,18 (m, 2 H) 7,17 - 7,22 (m, 1 H) 7,52 (s, 3 H) 7,62 - 7,69 (m, 1 H) 8,06 - 8,11 (m, 1 H) 8,27 - 8,33 (m, 1 H) 9,47 - 10,31 (m, 1 H). LCMS (M+H)+ = 414. Exemplo 321: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilpiridin- 3-il]-2-metilisoquinolin-1-ona Etapa 1: 3-bromo-2-cloro-5- metilsulfonilpiridina
Figure img0689
Uma solução a 0,5 M de cloreto de 5-bromo-6- cloropiridina-3-sulfonila (1,5 g, 5,2 mmol) em THF foi adicionada gota a gota a uma mistura de NaHCO3 (521 mg) e sulfito de sódio (847 mg) agitado à ta em água (15 ml). A mistura de reação foi aquecida até 70 °C por 2 h. Após resfriamento até a ta, a mistura de reação foi tratada com iodometano (1,5 ml, 23 mmol) e então aquecida até 50 °C por 12 h. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (20 ml X 3); as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas em MgSO4, filtradas, e concentradas a vácuo. O sólido resultante foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel em coluna (20 % de EtOAc em hexanos) para propiciar o composto do título (952 mg, 68 %). LCMS (M+H)+ = 271. Etapa 2: 3-bromo-2-(ciclopropilmetoxi)-5- metilsulfonilpiridina
Figure img0690
Uma solução de ciclopropilmetanol (146 uL, 1,8 mmol) agitado em DMF (3 ml) a 0 oC foi tratada com NaH (75 mg, 1,9 mmol, 60 % em óleo mineral). Após agitação a 0 oC por 30 min, a mistura de reação foi tratada com uma solução de 3-bromo-2- cloro-5-metilsulfonilpiridina (400 mg, 1,5 mmol) em DMF (3 ml) por meio de adição gota a gota. Após o banho com gelo ter sido removido, a mistura foi agitada à ta por 14 h. A mistura de reação foi tratada com água e extraída com EtOAc (30 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas, e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel em coluna usando um gradiente de EtOAc (5 até 85 %) em hexanos para dar o composto do título (298 mg, 65 %). LCMS (M+H)+ = 307. Etapa 3: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilpiridin-3- il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure img0691
Uma mistura de 3-bromo-2-(ciclopropilmetoxi)-5- metilsulfonilpiridina (67 mg, 0,22 mmol), 2-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona (60 mg, 0,21 mmol), Pd2(dba)3 (6 mg), XPhos (7 mg), e K3PO4 (111 mg, 0,51 mmol) em dioxano (1,2 ml) e água (140 uL) foi purgada com nitrogênio, capeada, e aquecida até 70 oC por 2 h. Após a mistura ter sido filtrada através de um leito curto de celite, o filtrado foi concentrado a vácuo e purificado por meio de HPLC prep para propiciar o composto do título (58 mg, 73 %) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,12 - 0,26 (m, 2 H) 0,28 - 0,47 (m, 2 H) 1,02 - 1,15 (m, 1 H) 3,30 - 3,32 (m, 3 H) 3,54 - 3,62 (m, 3 H) 4,02 - 4,41 (m, 2 H) 7,17 - 7,27 (m, 1 H) 7,52 - 7,59 (m, 1 H) 7,60 - 7,64 (m, 1 H) 7,64 - 7,71 (m, 1 H) 8,16 - 8,22 (m, 1 H) 8,26 - 8,35 (m, 1 H) 8,70 - 8,79 (m, 1 H). LCMS (M+H)+ = 385. Exemplo 322: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilpiridin- 3-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure img0692
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 321, substituindo iodoetano por iodometano na etapa 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,09 - 0,15 (m, 2 H) 0,31 - 0,40 (m, 2 H) 0,98 - 1,07 (m, 1 H) 1,20 - 1,28 (m, 3 H) 3,07 - 3,17 (m, 2 H) 3,54 - 3,58 (m, 3 H) 3,99 - 4,16 (m, 2 H) 7,16 - 7,23 (m, 1 H) 7,50 - 7,59 (m, 3 H) 7,63 - 7,70 (m, 1 H) 8,06 - 8,11 (m, 1 H) 8,27 - 8,32 (m, 1 H) 9,40 - 10,08 (m, 1 H). LCMS (M+H)+ = 399. Exemplo 323: 5-[3-[(4-metoxifenil)metoxi]-5- metilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-ona
Figure img0693
Uma mistura de 1-bromo-3-[(4-metoxifenil)metoxi]-5- metilsulfonilbenzeno (450 mg, 1,2 mmol), 1,3-dimetil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona (300 mg, 1,2 mmol), Pd(dppf)Cl2 (88 mg) e K3PO4 (654 mg, 3 mmol) em dioxano (8 ml) e água (800 uL) foi purgada com nitrogênio por 7 min, capeada, e aquecida até 75 oC por 1 h. Após a mistura ter sido filtrada através de um leito curto de celite, o filtrado foi concentrado a vácuo e purificado por meio de cromatografia em sílica gel em coluna usando um gradiente de EtOAc (5 até 100 %) em DCM para propiciar o composto do título (416 mg, 83 %) como um sólido ocre. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,05 - 2,14 (s, 3 H) 3,25 - 3,28 (s, 3 H) 3,49 - 3,57 (s, 3 H) 3,74 - 3,81 (s, 3 H) 5,12 - 5,22 (s, 2 H) 6,93 - 7,03 (m, 2 H) 7,34 - 7,47 (m, 3 H) 7,52 - 7,59 (m, 1 H) 7,64 - 7,72 (m, 1 H) 7,82 - 7,90 (m, 1 H) 8,14 - 8,22 (m, 1 H). LCMS (M+H)+ = 414. Exemplo 324: 1,3-dimetil-5-(3-metilsulfonil-5- fenilmetoxifenil)piridin-2-ona Etapa 1: 5-(3-hidroxi-5-metilsulfonilfenil)-1,3- dimetilpiridin-2-ona
Figure img0694
Uma solução de 5-[3-[(4-metoxifenil)metoxi]-5- metilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-ona (410 mg, 1 mmol) em AcOH (10 ml) foi aquecida até 100 °C por 8 h. Após resfriamento até a ta, a mistura de reação foi evaporada até a secura a vácuo. O resíduo resultante foi diluído com água e extraído com EtOAc (50 ml X 3); as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas, e concentradas a vácuo. O sólido resultante foi suspenso em etil éter, sonicado por 3 min, e filtrado. O bolo de filtro foi coletado para propiciar o composto do título (290 mg, 68 %) como um sólido cinza. LCMS (M+H)+ = 294. Etapa 2: 1,3-dimetil-5-(3-metilsulfonil-5- fenilmetoxifenil)piridin-2-ona
Figure img0695
Uma mistura capeada de 5-(3-hidroxi-5- metilsulfonilfenil)-1,3-dimetilpiridin-2-ona (25 mg, 0,085 mmol), brometo de benzila (20 mg, 0,12 mmol), e Na2CO3 (18 mg, 0,17 mmol) em DMF (600 uL) foi aquecida até 80 oC por 90 min. A mistura foi filtrada e o bolo de filtro foi lavado com ACN (500 uL), o filtrado foi purificado por meio de HPLC prep para propiciar o composto do título (8 mg, 25 %) como um sólido ocre. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,08 - 2,13 (m, 3 H) 3,26 - 3,28 (m, 3 H) 3,51 - 3,57 (m, 3 H) 5,22 - 5,34 (m, 2 H) 7,33 - 7,47 (m, 4 H) 7,48 - 7,53 (m, 2 H) 7,54 - 7,60 (m, 1 H) 7,67 - 7,71 (m, 1 H) 7,83 - 7,88 (m, 1 H) 8,17 - 8,22 (m, 1 H). LCMS (M+H)+ = 384. Para os Exemplos 325-340 na Tabela 18, o composto do título da Etapa 1 no Exemplo 324 foi O-alquilado com o haleto de alquila apropriado de um modo similar à Etapa 2 do Exemplo 324. Para os Exemplos 332-340, Cs2CO3 é substituído por Na2CO3.
Figure img0696
Figure img0697
Figure img0698
Exemplo 341: 1,3-dimetil-5-[3-metilsulfonil-5-[(1R)-1- feniletoxi]fenil]piridin-2-ona
Figure img0699
Após a mistura de reação ter sido diluída com EtOAc (10 ml), foi lavada com água, solução de bicarbonato de sódio saturado (aq), seca em Na2SO4, filtrada, e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi diluído com ACN (1 ml) e foi purificado por meio de HPLC prep para propiciar o composto do título (21 mg, 48 %) como um sólido branco pérola. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,61 (d. J = 6,4, 3 H) 2,08 (s, 3 H) 3,20 (s, 3 H) 3,52 (s, 3 H) 5,70 - 5,80 (q. J = 6,4, 1 H) 7,23 - 7,31 (m, 2 H) 7,35 - 7,41 (m, 2 H) 7,44 - 7,51 (m, 3 H) 7,56 - 7,63 (m, 1 H) 7,73 - 7,80 (m, 1 H) 8,08 - 8,15 (m, 1 H). LCMS (M+H)+ = 398. Exemplo 342: N-[3-(2,4-difluorofenoxi)-5-(1,5-dimetil-6- oxopiridin-3-il)fenil]etanossulfonamida Etapa 1: 1-(3-bromo-5-nitrofenoxi)-2,4-difluorobenzeno F
Figure img0700
Uma mistura de 2,4-difluorofenol (286 mg, 2,2 mmol) e 1- bromo-3-fluoro-5-nitrobenzeno (440 mg, 2 mmol) em DMF (4,5 ml) foi tratada com K2CO3 (304 mg, 2,2 mmol). A mistura foi aquecida até 100 °C por meio de irradiação de micro-ondas (normal) por 5 h. A suspensão resultante foi diluída com água e extraída com EtOAc (15 ml X 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaOH a 1 N (aq) (15 ml), água (15 ml), salmoura, secas em MgSO4, e concentradas a vácuo. O sólido bruto foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel em coluna usando um gradiente de EtOAc (5 até 25 %) em hexanos para propiciar o composto do título (200 mg, 30 %) como um sólido amarelo. LCMS (M+H)+ = 339. Etapa 2: 3-bromo-5-(2,4-difluorofenoxi)anilina
Figure img0701
Uma mistura de 1-(3-bromo-5-nitrofenoxi)-2,4- difluorobenzeno (54 mg, 0,16 mmol), cloreto de amônio (18 mg, 0,32 mmol), e pó de ferro (45 mg, 0,80 mmol) suspenso em THF (300 uL), água (100 uL) e etanol (300 uL) foi aquecida até 100 °C usando irradiação de micro-ondas (normal) por 3 h. A mistura de reação bruta foi filtrada através de um plugue curto de celite; o plugue de celite foi lavado com MeOH (~ 5 ml). O filtrado resultante foi concentrado a vácuo. O resíduo resultante foi diluído com EtOAc (50 ml) e lavado com solução de bicarbonato saturado (aq), seco em sulfato de magnésio anidro, filtrado, e concentrado a vácuo. O sólido bruto foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel em coluna usando um gradiente de EtOAc (5 até 20 %) em hexanos para propiciar o composto do título (48 mg, 100 %) como um sólido amarelo. LCMS (M+H)+ = 301. Etapa 3: N-[3-bromo-5-(2,4- difluorofenoxi)fenil]etanossulfonamida
Figure img0702
Cloreto de etilsulfonila (15 uL, 0,16 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada de 3-bromo-5- (2,4-difluorofenoxi)anilina (48 mg, 0,16 mmol) e piridina (40 uL, 0,48 mmol) em DCM (320 uL) a 0 °C sob nitrogênio. Após a mistura ter sido deixada a aquecer até a ta e em agitação por 12 h, foi tratada com HCl a 1 N (1 ml) e extraída com DCM (3 X 5 ml); os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de bicarbonato saturado (aq), secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo. O sólido bruto foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel em coluna usando um gradiente de EtOAc (5 até 60 %) em hexanos para propiciar o composto do título (60 mg, 95 %) como um sólido ocre. LCMS (M+H)+ = 393. Etapa 4: N-[3-(2,4-difluorofenoxi)-5-(1,5-dimetil-6- oxopiridin-3-il)fenil]etanossulfonamida
Figure img0703
Uma mistura de N-[3-bromo-5-(2,4- difluorofenoxi)fenil]etanossulfonamida (70 mg, 0,17 mmol), 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridin-2-ona (44 mg, 0,18 mmol), Pd(dppf)Cl2 (12 mg) e K3PO4 (92 mg, 0,42 mmol) em dioxano (1 ml) e água (133 uL) foi purgada com nitrogênio, capeada, e aquecida até 75 oC por 1 h. Após a mistura ter sido filtrada através de um leito curto de celite, o filtrado foi concentrado a vácuo e purificado por meio de cromatografia em sílica gel em coluna usando um gradiente de MeOH (0 até 10 %) em DCM para propiciar o composto do título (69 mg, 94 %) como um sólido branco pérola. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 - 1,22 (m, 3 H) 2,07 (s, 3 H) 3,08 - 3,20 (m, 2 H) 3,50 (s, 3 H) 6,65 - 6,70 (m, 1 H) 6,92 - 6,96 (m, 1 H) 7,05 - 7,10 (m, 1 H) 7,12 - 7,19 (m, 1 H) 7,28 - 7,37 (m, 1 H) 7,47 - 7,55 (m, 1 H) 7,56 - 7,59 (m, 1 H) 7,87 - 7,95 (m, 1 H) 9,76 - 9,94 (m, 1 H). LCMS (M+H)+ = 435. Exemplo 343: 4-[3-[(4-metoxifenil)metoxi]-5- metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure img0704
Uma mistura de 1-bromo-3-[(4-metoxifenil)metoxi]-5- metilsulfonilbenzeno (103 mg, 0,28 mmol), 2-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona (79 mg, 0,28 mmol), Pd(dppf)Cl2 (20 mg) e K3PO4 (153 mg, 0,7 mmol) em dioxano (1,9 ml) e água (100 uL) foi purgada com nitrogênio por 10 min, capeada, e aquecida até 75 oC por 15 h. Após a mistura ter sido filtrada através de um leito curto de celite, o filtrado foi concentrado a vácuo e purificado por meio de cromatografia em sílica gel em coluna usando um gradiente de EtOAc (5 até 100 %) em DCM para propiciar o composto do título (100 mg, 80 %) como um sólido ocre. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,30 (s, 3 H) 3,58 (s, 3 H) 3,77 (s, 3 H) 5,14 - 5,28 (m, 2 H) 6,88 - 7,04 (m, 2 H) 7,32 - 7,80 (m, 9 H) 8,29 - 8,43 (m, 1 H). LCMS (M+H)+ = 450. Exemplo 344: 2-metil-4-(3-metilsulfonil-5- fenilmetoxifenil)isoquinolin-1-ona Etapa 1: 4-(3-hidroxi-5-metilsulfonilfenil)-2- metilisoquinolin-1-ona
Figure img0705
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 324, substituindo 4-[3-[(4-metoxifenil)metoxi]-5- metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona por 5-[3-[(4- metoxifenil)metoxi]-5-metilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin- 2-ona na etapa 1. LCMS (M+H)+ = 330. Etapa 2: 2-metil-4-(3-metilsulfonil-5- fenilmetoxifenil)isoquinolin-1-ona
Figure img0706
Uma mistura capeada de 4-(3-hidroxi-5- metilsulfonilfenil)-2-metilisoquinolin-1-ona (25 mg, 0,076 mmol), brometo de benzila (20 mg, 0,12 mmol), e Cs2CO3 (50 mg, 0,15 mmol) em DMF (600 uL) foi aquecido até 80 oC por 3 h. A mistura foi filtrada e o bolo de filtro foi lavado com ACN (500 uL), o filtrado foi purificado por meio de HPLC prep para propiciar o composto do título (12 mg, 38 %) como um sólido ocre. LCMS (M+H)+ = 420. Exemplo 345: 4-[3-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]- 2-metilisoquinolin-1-ona
Figure img0707
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 344, substituindo brometo de ciclopropilmetila por brometo de benzila na etapa 2. LCMS (M+H)+ = 384. Exemplo 346: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-6-(1,5-dimetil-6- oxopiridin-3-il)pirimidin-2-il]etanossulfonamida Etapa 1: 5-(2,6-dicloropirimidin-4-il)-1,3-dimetilpiridin-2- ona
Figure img0708
Uma mistura de 2,4,6-tricloropirimidina (275 mg, 1,5 mmol), 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)piridin-2-ona (246 mg, 1 mmol), Pd(OAc)2 (20 mg), trifenilfosfina (16 mg), e Na2CO3 a 2 M (1 ml, 2 mmol) em THF (6,7 ml) foi purgado com nitrogênio por 5 min, capeado, e aquecido até 80 oC por 3 h. Após a mistura ter sido filtrada através de um leito curto de celite, o filtrado foi concentrado a vácuo e purificado por meio de cromatografia em sílica gel em coluna usando um gradiente (0 até 100 %) de EtOAc em DCM para propiciar o composto do título (150 mg, 55 %) como um sólido branco. LCMS (M+H)+ = 271. Etapa 2: 5-[2-cloro-6-(2,4-difluorofenoxi)pirimidin-4-il]- 1,3-dimetilpiridin-2-ona e 5-[6-cloro-2-(2,4- difluorofenoxi)pirimidin-4-il]-1,3-dimetilpiridin-2-ona
Figure img0709
Uma mistura de 2,4-difluorofenol (2,6-dicloropirimidin-4-il)-1,3-dimetilpiridin-2-ona (50 mg, 0,19 mmol) em DMF (0,5 ml) e THF (0,5 ml) foi tratada com K2CO3 (304 mg, 0,23 mmol). A mistura foi agitada à ta por 3 h. A suspensão resultante foi diluída com água e extraída com EtOAc (10 ml X 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaOH a 1 N (aq) (5 ml), água (15 ml), salmoura, secas em MgSO4, e concentradas a vácuo. O sólido bruto foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel em coluna usando um gradiente de EtOAc (0 até 50 %) em DCM para propiciar uma mistura não separada de compostos do título regioisoméricos (66 mg, 96 % combinados) como um sólido branco. LCMS (M+H)+ = 364 por ambos os regioisômeros. Etapa 3: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-6-(1,5-dimetil-6- oxopiridin-3-il)pirimidin-2-il]etanossulfonamida
Figure img0710
Uma solução de etanossulfonamida (80 mg, 0,73 mmol) em DMF (2 ml) foi tratada com NaH (27 mg, 0,68 mmol, 60 % em peso). Após 15 min, a mistura foi tratada com uma solução de DMF (1 ml) dos compostos do título obtidos a partir da Etapa 2. A mistura de reação foi agitada a 50 °C por 14 h. A suspensão resultante foi diluída com água e extraída com EtOAc (10 ml X 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, e concentradas a vácuo. HPLC preparativa isolou ambos os regioisômeros como os Exemplos 346 e 347. O composto do título (6 mg, 8 %) foi obtido como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,08 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) 2,07 (s, 3 H) 3,11 (q, J = 7,1 Hz, 2 H) 3,54 (s, 3 H) 6,81 (s, 1 H) 7,17 (m, 1 H) 7,47 (s, 2 H) 7,79 (s, 1 H) 8,37 (s, 1 H) 11,37 (bs, 1 H). LCMS (M+H)+ = 437. Exemplo 347: N-[2-(2,4-difluorofenoxi)-6-(1,5-dimetil-6- oxopiridin-3-il)pirimidin-4-il]etanossulfonamida
Figure img0711
A HPLC preparativa do Exemplo 346, etapa 3 também isolou este regioisômero. O composto do título (2 mg, 3 %) foi obtido como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,06 - 1,13 (m, 3 H) 2,08 - 2,12 (m, 3 H) 3,11 - 3,23 (m, 2 H) 3,54 - 3,57 (m, 3 H) 7,14 - 7,28 (m, 2 H) 7,45 -7,54 (m, 2 H) 8,04 - 8,09 (m, 1 H) 8,52 - 8,57 (m, 1 H) 10,92 - 11,26 (m, 1 H), ambos como sólidos brancos. LCMS (M+H)+ = 437. Exemplo 348: 4-[3-[[2-(difluorometoxi)fenil]metoxi]-5- metilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona Etapa 1: 4-[3-[(4-metoxifenil)metoxi]-5-metilsulfonilfenil]- 6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Figure img0712
Uma mistura de 1-bromo-3-[(4-metoxifenil)metoxi]-5- metilsulfonilbenzeno (470 mg, 1,27 mmol), 6-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)furo[2,3-c]piridin-7-ona (316 mg, 1,15 mmol), Pd(dppf)Cl2 (84 mg) e K3PO4 (610 mg, 2,9 mmol) em dioxano (7 ml) e água (700 uL) foi purgada com nitrogênio por 7 min, capeada, e aquecida até 70 oC por 2 h e ta por 48 h. Após a mistura ter sido diluída com EtOAc (5 ml) e água (5 ml), foi filtrada através de um leito curto de celite. Após o filtrado ter sido separado, a camada aquosa foi lavada com EtOAc (25 ml X 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas em MgSO4, e concentradas a vácuo. O sólido bruto foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel em coluna usando um gradiente de EtOAc (0 até 100 %) em DCM para propiciar o composto do título (375 mg, 74 %) como um sólido branco. LCMS (M+H)+ = 440. Etapa 2: 4-(3-hidroxi-5-metilsulfonilfenil)-6-metilfuro[2,3- c]piridin-7-ona
Figure img0713
Uma solução de 4-[3-[(4-metoxifenil)metoxi]-5- metilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona (370 mg, 0,84 mmol) em AcOH (6 ml) foi aquecida até 100 °C por 12 h. Após resfriamento até a ta, a mistura de reação foi evaporada até a secura a vácuo. O resíduo resultante foi diluído com água e extraído com EtOAc (20 ml X 3); as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas, e concentradas a vácuo. O sólido resultante foi suspenso em uma mistura 1:1 de EtOAc e hexanos, sonicado por 1 min, e filtrado. O bolo de filtro foi coletado para propiciar o composto do título (210 mg, 78 %) como um sólido cinza. LCMS (M+H)+ = 320. Etapa 3: 4-[3-[[2-(difluorometoxi)fenil]metoxi]-5- metilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Figure img0714
Uma mistura capeada de 4-(3-hidroxi-5- metilsulfonilfenil)-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona (25 mg, 0,08 mmol), 1-(bromometil)-2- (difluorometoxi)benzeno (28 mg, 0,12 mmol), e Cs2CO3 (50 mg, 0,15 mmol) em DMF (900 uL) foi aquecida até 80 oC por 3 h. A mistura foi filtrada e o bolo de filtro foi lavado com ACN (500 uL), o filtrado foi purificado por meio de HPLC prep para propiciar o composto do título (22 mg, 58 %) como um sólido branco. LCMS (M+H)+ = 476. Exemplo 349: 6-metil-4-(3-metilsulfonil-5- fenilmetoxifenil)furo[2,3-c]piridin-7-ona
Figure img0715
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 348, substituindo brometo de benzila por 1- (bromometil)-2-(difluorometoxi)benzeno na etapa 2. LCMS (M+H)+ = 410. Exemplo 350: 4-[3-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]- 6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Figure img0716
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 348, substituindo bromometilciclopropano por 1- (bromometil)-2-(difluorometoxi)benzeno na etapa 3. LCMS (M+H)+ = 374.
Os Exemplos 351-356 na Tabela 19 foram preparados de um modo de múltiplas etapas similar como o do Exemplo 300, etapa 1 em que pentanoato de etila foi convertido a 4-cloro-2- metilsulfonil-5-propilpirimidina ou hexanoato de etila foi convertido a 5-butil-4-cloro-2-metilsulfonilpirimidina que foram então cada feito reagir com um) 3-metoxi-1-metil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona (descrito no Exemplo 146, etapa 3), b) o composto do título do Exemplo 98, etapa 1, ou c) 3-cloro-1-metil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona (descrito no Exemplo 134) de um modo similar ao do Exemplo 152, etapa 5 para dar o composto do título.
Figure img0717
Figure img0718
Os Exemplos 357-362 na Tabela 20 foram preparados de um modo similar como o do Exemplo 300, etapa 2 em que os Exemplos 351-356 foram, cada um, tratados com EtSO2NH2 para dar o composto do título. O Exemplo 363 na Tabela 20 foi preparado de um modo similar como o do Exemplo 152, etapa 6 em que Exemplo 305 foi tratado com MeSO2NH2 para dar o composto do título.
Figure img0719
Figure img0720
Figure img0721
Figure img0722
Exemplo 364: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-propan-2- ilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona Etapa 1: 5-bromo-7H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-ona
Figure img0723
O composto do título foi preparado em três etapas a partir de 3-bromo-4-fluorobenzenotiol de um modo similar ao do Exemplo 79, etapas 1-3 exceto que 2-iodopropano foi substituído por iodeto de etila na etapa 1 e o alcóxido de ciclopropilmetanol foi substituído por metóxido de sódio na etapa 3. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,05 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J1 = 2,4 Hz, J2 = 8,4, 1 H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,18 (m, 1 H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 6 H), 0,86 (m, 1 H), 0,71 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 0,45 (d, J = 5,6 Hz, 2 H). LCMS: (M+H+): 333,0; 335,0 Etapa 2: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-propan-2- ilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure img0724
O composto do título da etapa 1 foi acoplado ao composto do título do Exemplo 89, etapa 1 de um modo similar Exemplo 89, etapa 2 para dar o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,52 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J1 = 6,4 Hz, J2 = 8,4, 1 H), 7,80 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,51-7,57 (m, 2 H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,09 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,89 (s, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 3,18-3,25(m, 1 H), 1,33 (d, J = 6,8 Hz, 6 H), 0,99-1,02 (m, 1 H), 0,414 (m, 2 H), 0,11 (s, 2 H). LCMS: (M+H+): 412 Exemplo 365: 8-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-6- metil-4H-pirido[4,3-b][1,4]oxazina-3,5-diona Etapa 1: 6-metil-4H-pirido[4,3-b][1,4]oxazina-3,5-diona
Figure img0725
A uma solução do composto do título do Exemplo 237, etapa 3 (1,6 g, 9,01 mmol, 1,00 Eq) em CH2Cl2 (150 ml) a 0 oC sob N2 é adicionado cloreto de cloroacetila (0,75 ml, 9 mmol) gota a gota. Piridina (2,2 ml, 37 mmol) é então adicionada, e a mistura foi agitada por 5 h à temperatura ambiente. KHSO4 saturado aquoso (100 ml) é adicionado e a camada aquosa foi extraída um total de três vezes com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas, e então acetona (200 ml) seguido de carbonato de césio (14,6 g, 45 mmol) foram adicionados diretamente ao filtrado (250 ml). A mistura foi então aquecida a 50 oC por 2 h. O volume foi reduzido e água foi adicionada. O tratamento final extrator com 3:1 CH2Cl2 : isopropanol seguido de trituração com 1:2 EA/PE deu o composto do título (400 mg, rendimento: 24,67 %) como um sólido amarelo. 1H RMN: (CDCl3, 400 MHz) δ: 8,17-8,14 (l, 1H), 7,01 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,07 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,69 (s, 1 H), 3,59(s, 3H). LCMS: 181,0 (M +H)+ Etapa 2: 8-bromo-6-metil-4H-pirido[4,3-b][1,4]oxazina-3,5- diona
Figure img0726
À temperatura ambiente, ao composto do título da etapa 1 (90 mg, 0,5 mmol) em CH3CN anidro (1 ml) foi adicionado NBS (89 mg, 0,5 mmol). Após agitação cerca de 2 h, NBS adicional (75 mg, 0,4 mmol) foi adicionado e a reação foi completada dentro de 20 min. O tratamento final extrator com EA e cromatografia em sílica gel deu o composto do título (51 mg, 0,39 mmol) em 39 % de rendimento. Etapa 3: 8-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-6- metil-4H-pirido[4,3-b][1,4]oxazina-3,5-diona
Figure img0727
O composto do título da etapa 2 foi feito reagir com 2- [2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano de um modo similar ao do Exemplo 224, etapa 5. A cromatografia em sílica gel (40-100 % de EA em hexano ao longo de 8 min) deu o composto do título. 1H RMN: (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 0,27-0,33 (m, 2 H) 0,51-0,57 (m, 2 H) 1,11 (t, J = 7,33 Hz, 3 H) 1,14 - 1,22 (m, 1H, parcialmente escurecido) 3,22 - 3,28 (m, 2 H) 3,51 (s, 3 H) 3,96 (d, J = 7,07 Hz, 2 H) 4,54 (s, 2 H) 7,27 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) 7,52 (s, 1 H) 7,67 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,79 - 7,92 (m, 1 H) 10,10 (s, 1 H)LCMS: 419 (M +H)+ Exemplo 366: 8-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-6- metil-3,4,4a,8a-tetrahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-5-ona
Figure img0728
O composto do título do Exemplo 365, etapa 3 em THF anidro foi tratado com excesso de LAH a 1 M em THF à temperatura ambiente. Após cerca de 30 min, gelo, água, metanol e HCl a 1 M foram adicionados seguido de NaHCO3 saturado aquoso e tratamento final extrator com EA. A cromatografia em sílica gel (EA, seguido de 5 % de metanol em EA) deu o composto do título como um vidro limpo. 1H RMN: (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 0,32 (s l, 2 H) 0,54 (s l, 2 H) 1,03 - 1,30 (m, 4 H) 3,45 (s l, 3 H) 3,94 (s l, 2 H) 4,09 (s l, 2 H) 5,03 (s l, 1 H) 7,05 (s l, 1 H) 7,22 (s l, 1 H) 7,62 (s l, 1 H) 7,78 (s l, 1 H). 1H RMN: (DMSO-d6/DCl, 400 MHz) δ ppm 0,29 (s l, 2 H) 0,55 (s l, 2 H) 1,10 (s l, 4 H) 3,25 (s l, 2 H) 3,45 (s l, 2 H) 3,51 (s l, 3 H) 3,93 (s l, 2 H) 4,43 (s l, 2 H) 7,27 (s l, 1 H) 7,69 (s l, 1 H) 7,84 (s l, 2 H). LCMS: 405 (M +H)+ Exemplo 367: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(7-metil-8- oxoimidazo[1,5-a]pirazin-5-il)fenil]metanossulfonamida
Figure img0729
A uma solução do composto do título do Exemplo 129, Etapa 2 (140 mg, 0,38 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado piridina (152 mg, 1,90 mmol). Então cloreto de metanossulfonila (48 mg, 0,46 mmol) foi adicionado à solução a 0 oC. A solução foi deixada a aquecer até a temperatura ambiente e aquecida até o refluxo por durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto que foi purificado por meio de HPLC prep para dar o composto do título (75,26 mg, 44 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,60 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 7,50 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,18 (td, J = 8,8, 5,3 Hz, 1 H), 7,00-6,88 (m, 2 H), 6,83 (s, 1 H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 1 ), 3,60 (s, 3 H), 3,03 (s, 3 H). LCMS: 447,0 (M+1) +. Exemplo 368: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-7- metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona
Figure img0730
A um vial de micro-ondas contendo 5-bromo-7- metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona (150 mg, 0,66 mmol), 2-[2- (ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano (290 mg, 0,80 mmol) e NaHCO3 (1 ml, 2 M) em dioxano (3 ml) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (80 mg, 0,10 mmol). A mistura foi purgada com N2 por 2 min e vedada. A reação foi irradiada em micro-ondas a 100 oC por 2 h. Água (20 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (20 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secas com Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna (PE: EA = 5:1 até 1:1) para propiciar o composto do título (55,3 mg, 22 %) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,03 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,0 Hz, 2 H), 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 3,96 (d, J= 6,4 Hz, 2 H), 3,54 (s, 3 H), 3,16 (q, J = 7,6 Hz, 1 H), 1,33 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 1,08 (s, 1 H), 0,54 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 0,54 (d, J = 4,4 Hz, 2 H). LCMS: 388,1 (M+1) + Exemplo 369: 5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5- (etilsulfonilmetil)fenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona Etapa 1: 2-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5- (etilsulfonilmetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano
Figure img0731
Uma mistura de 2-bromo-1-(2,4-difluorofenoxi)-4- (etilsulfonilmetil)benzeno (250 mg, 0,64 mmol), bis(pinacolato)diboro (255 mg, 0,96 mmol), KOAc (189 mg, 1,92 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (44 mg, 0,06 mmol) em dioxano (5 ml) foi agitado a 70 oC por 18 h sob N2. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna para dar o composto do título (150 mg, 53,4 %) como sólido amarelo. LCMS: 439,2 (M+1) + Etapa 2: 5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5- (etilsulfonilmetil)fenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona
Figure img0732
Uma mistura do composto do título da etapa 1 (150 mg, 0,34 mmol), o composto do título do Exemplo 129 Etapa 1 (87 mg, 0,38 mmol), K3PO4 (217 mg, 1,02 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (22 mg, 0,03 mmol) em dioxano (5 ml) e H2O (1 ml) foi agitada a 70 oC por 18 h sob N2. A mistura resultante foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep para dar o composto do título (70,0 mg, 45 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,83 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 7,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,57 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), 7,53-7,41 (m, 2 H), 7,37 (s, 1 H), 7,20 -7,12 (m, 1 H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,54 (s, 2 H), 3,45 (s, 3 H), 3,09 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). LCMS: 460,1 (M+1) + Exemplo 370: 7-metil-5-[5-(metilsulfonilmetil)-2-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil]imidazo[1,5-a]pirazin-8-ona Etapa 1: 4,4,5,5-tetrametil-2-[5-(metilsulfonilmetil)-2- (2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-1,3,2-dioxaborolano
Figure img0733
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 369 Etapa 1, por meio da substituição de 2-bromo- 4-(metilsulfonilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzeno por 2- bromo-1-(2,4-difluorofenoxi)-4-(etilsulfonilmetil)benzeno. LCMS: 395,2 (M+1) + Etapa 2: 7-metil-5-[5-(metilsulfonilmetil)-2-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil]imidazo[1,5-a]pirazin-8-ona
Figure img0734
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 369 Etapa 2, por meio da substituição de 4,4,5,5- tetrametil-2-[5-(metilsulfonilmetil)-2-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil]-1,3,2 dioxaborolano por 2-[2-(2,4- difluorofenoxi)-5-(etilsulfonilmetil)fenil]-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,64 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,64 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1 H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 4,86 (q, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,53 (s, 2 H), 3,44 (s, 3 H), 2,94 (s, 3 H). LCMS: 416,1 (M+1) + Exemplo 371: 5-[5-(etilsulfonilmetil)-2-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona Etapa 1: 2-[5-(etilsulfonilmetil)-2-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Figure img0735
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 369 Etapa 1, por meio da substituição de 2-bromo- 4-(etilsulfonilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzeno por 2- bromo-1-(2,4-difluorofenoxi)-4-(etilsulfonilmetil)benzeno. LCMS: 409,2 (M+1) + Etapa 2: 5-[5-(etilsulfonilmetil)-2-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona
Figure img0736
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 369 Etapa 2, por meio da substituição de 2-[5- (etilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por 2-[2-(2,4-difluorofenoxi)- 5-(etilsulfonilmetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,99 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,52 (s, 1 H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 4,82 (q, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,48 (s, 2 H), 3,42 (s, 3 H), 3,04 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,94 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS: 430,1 (M+1) + Exemplo 372: 5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5- (metilsulfonilmetil)fenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona Etapa 1: 2-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5- (metilsulfonilmetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano
Figure img0737
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 369 Etapa 1, por meio da substituição de 2-bromo- 1-(2,4-difluorofenoxi)-4-(metilsulfonilmetil)benzeno por 2- bromo-1-(2,4-difluorofenoxi)-4-(etilsulfonilmetil)benzeno. LCMS: 442,2 (M+18) + Etapa 2: 5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5- (metilsulfonilmetil)fenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona
Figure img0738
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 369 Etapa 2, por meio da substituição de 2-[2- (2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por 2-[2-(2,4-difluorofenoxi)- 5-(etilsulfonilmetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,59 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,65 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,57 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), 7,52-7,39 (m, 2 H), 7,30 (s, 1 H), 7,18-7,11 (m, 1 H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,55 (s, 2 H), 3,44 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H). LCMS: 446,1 (M+1) + Exemplo 373: 5-[2-(4,4-difluorociclohexil)oxi-5- etilsulfonilfenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona Etapa 1: 2-(5-etilsulfonil-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano
Figure img0739
Bromo-4-etilsulfonil-1-fluorobenzeno (5,00 g, 18,72 mmol), AcOK (3,88 g, 56,16 mmol, 3 eq), éster de pinacol (9,51 g, 37,44 mmol, 2 eq), Pd2(dba)3 (17,14 g, 18,72 mmol, 1 eq) e XPhos (9,24 g, 18,72 mmol, 1 eq) em dioxano (300 ml) foi desgaseificado e então aquecido até 60 oC durante a noite sob N2. A mistura de reação foi vertida em H2O (300 ml). A mistura foi extraída com EA (3 x 250 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada (300 ml), secas em MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel em coluna para propiciar o composto do título (1,87 g, 32 %) como um sólido cinza. 1H RMN: (CDCl3, 400 MHz) δ: 8,34-8,31 (m, 1 H), 8,01-7,98 (m, 1 H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,14 (q, J = 7,6 Hz, 2H),1,37 (s, 12 H), 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Etapa 2: 5-(5-etilsulfonil-2-fluorofenil)-7-metilimidazo[1,5- a]pirazin-8-ona
Figure img0740
5-Bromo-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona (600 mg, 2,63 mmol, 0,83 Eq), o composto do título da etapa 2 (1,00 g, 3,18 mmol, 1,00 Eq), K3PO4 (2,03 g, 9,55 mmol, 3,00 Eq) e Pd(dppf)Cl2 (118 mg, 0,16 mmol, 0,05 Eq) em dioxano (20 ml) foi desgaseificado e então aquecido até 60 oC durante a noite sob N2. A mistura de reação foi vertida em água. A mistura foi extraída com EA (3 x 25 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura (30 ml), seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para dar um resíduo que foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel para propiciar o composto do título (600 mg, rendimento: 56,24 %) . 1H RMN: (CDCl3, 400 MHz) δ: 8,50 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,12-8,08 (m, 2 H), 7,50 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 3,59 (s, 3H), 3,17 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 0,89-0,83 (m, 3H). Etapa 3: 5-[2-(4,4-difluorociclohexil)oxi-5- etilsulfonilfenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona
Figure img0741
A uma solução de 4,4-difluorociclohexan-1-ol (162 mg, 1,19 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado NaH (48 mg, 1,19 mmol, 60 % em óleo mineral) em uma porção a 25oC sob N2. A mistura foi agitada a 25 oC por 30 minutos. Então o composto do título da etapa 2 (200 mg, 0,6 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 25 oC por 18 horas. Os conteúdos da reação foram vertidos em gelo-água (v/v = 1/1) (150 ml) e agitados por 20 minutos. A fase aquosa foi extraída com EA (40 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 ml x 2), seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep para propiciar o composto do título (57,35 mg, 22 %) como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,63 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,04 (dd, J1 = 8,8 Hz, J 2= 2,4 Hz 1 H), 7,95 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 4,90-4,84 (s l, 1 H), 3,44 (s, 3 H), 3,32 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,85-1,83 (m, 4 H), 1,69-1,61 (m, 4 H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS: 452,2 (M+H)+ Exemplo 374: 5-(2-ciclopentiloxi-5-etilsulfonilfenil)-7- metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona
Figure img0742
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 373, por meio da substituição de ciclopentanol por 4,4-difluorociclohexan-1-ol na etapa 3. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,34 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 5,04-5,01 (s l, 1 H), 3,43 (s, 3 H), 3,31 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,91-1,80 (m, 2 H), 1,62-1,30 (m, 6 H), 1,14 (t, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS: 402,2 (M+H)+ Exemplo 375: 5-[2-(ciclopropilmetilamino)-5- etilsulfonilfenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona
Figure img0743
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 373, por meio da substituição de ciclopropilmetanamina por 4,4-difluorociclohexan-1-ol na etapa 3. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,28-8,24 (m, 2H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,64(s, 1 H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,47-6,41 (s l, 1 H), 3,44 (s, 3 H), 3,18 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,06-3,01 (m, 2 H), 1,12 (t, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,060,98 (m, 1 H), 0,42-0,37 (m, 2 H), 0,16-0,11 (m, 2 H). LCMS: 387,2 (M+H) + Exemplo 376: 5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-etilsulfonilfenil]- 7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona
Figure img0744
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 373, por meio da substituição de 2,4-difluorofenol por 4,4-difluorociclohexan-1-ol na etapa 3. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,97 (dd, J1 = 8,8 Hz, J 2= 2,4 Hz 1 H), 7,16-7,10 (m, 1 H), 7,05-7,00 (m, 1 H), 6,98-6,93 (m, 1 H), 7,97 (dd, J1 = 8,8 Hz, J 2= 1,2 Hz 1 H), 3,55 (s, 3 H), 3,18 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS: 446,1 (M+H)+ Exemplo 377: 7-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]- 5-metilfuro[3,2-c]piridin-4-ona Etapa 1: 7-bromo-5-metilfuro[3,2-c]piridin-4-ona
Figure img0745
A uma suspensão de 7-bromo-5H-furo[3,2-c]piridin-4-ona (250 mg, 1,17 mmol) em DMF (5 ml) resfriado até 0 °C foi adicionado HNa (56 mg, 1,4 mmol, dispersão a 60 % em óleo mineral) em três porções. Após agitação à temperatura ambiente por 45 min, Mel (87 μL, 1,4 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo de cinco minutos. A reação foi deixada a aquecer até a ta agitada por 2 h. Foi então resfriada até 0 °C seguido de adição de NH4Cl sat. aq. (5 ml) gota a gota. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 5 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel em coluna para propiciar o composto do título. LCMS: 227,9 (M+H)+ Etapa 2: 5-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)furo[3,2-c]piridin-4-ona
Figure img0746
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 255, etapa 4, por meio da substituição de 7-bromo- 5-metilfuro[3,2-c]piridin-4-ona por N-[4-(ciclopropilmetoxi)- 3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etano-1- sulfonamida. LCMS: 276,1 (M+H)+ Etapa 3: 7-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-5- metilfuro[3,2-c]piridin-4-ona
Figure img0747
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 197, por meio da substituição de 5-metil-7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)furo[3,2- c]piridin-4-ona por 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5- metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano e 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4-metilsulfonilbenzeno por 4- bromo-2-metil-6-(trifluorometil)isoquinolin-1-ona. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,05 (s, 1 H), 7,92 (dd, J1 = 8,6 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1 H), 7,50 (m, 2 H), 7,07 (m, 2 H), 3,95 (d, J = 6,7 Hz, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 3,1 (s, 3 H), 1,15 (m, 1 H), 0,57 (m, 2 H), 0,28 (m, 2 H). LCMS: 374,1 (M+H)+ Exemplo 378: 7-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-5- metilfuro[3,2-c]piridin-4-ona
Figure img0748
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 197, por meio da substituição de 2-[2- (ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano por 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5- metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano e 7-bromo-5-metilfuro[3,2-c]piridin-4-ona por 4-bromo-2-metil- 6-(trifluorometil)isoquinolin-1-ona. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,88 (m, 4 H), 7,33 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 4,02 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,58 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 1,12 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,08 (m, 1H), 0,45 (m, 2H), 0,24 (m, 2H). LCMS: 388,1 (M+H)+ Exemplo 379: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(5-metil-4- oxofuro[3,2-c]piridin-7-il)fenil]etanossulfonamida
Figure img0749
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 197, por meio da substituição de N-[4-(2,4- difluorofenoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]etanossulfonamida por 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5- metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano e 7-bromo-5-metilfuro[3,2-c]piridin-4-ona por 4-bromo-2-metil- 6-(trifluorometil)isoquinolin-1-ona. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,83 (s, 1H), 7,85 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,24 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1 H), 7,14 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,97 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,54 (s, 3 H), 3,12 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 1,12 (t, J = 7,3 Hz, 3 H). LCMS: 461,2 (M+H)+ Exemplo 380: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(5-metil-4- oxofuro[3,2-c]piridin-7-il)fenil]metanossulfonamida
Figure img0750
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 197, por meio da substituição de N-[4-(2,4- difluorofenoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]metanossulfonamida por 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5- metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano e 7-bromo-5-metilfuro[3,2-c]piridin-4-ona por 4-bromo-2-metil- 6-(trifluorometil)isoquinolin-1-ona. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,77 (s, 1H), 7,85 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,25 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1 H), 7,12 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,97 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,54 (s, 3 H), 3,02 (s, 3 H). LCMS: 447,1 (M+H) + Exemplo 381: 4-(ciclopropilmetoxi)-5-(1-metil-6-oxopiridin-3- il)-1-(metilsulfonilmetil)piridin-2-ona Etapa 1: 5-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)-2-metoxipiridina
Figure img0751
A uma solução de ciclopropilmetanol (446 mg, 6,18 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado NaH (247 mg, 6,18 mmol, 60 % em óleo mineral) em uma porção a 0 oC. A mistura de reação foi aquecida até 20 oC ao longo de um período de 30 min e agitada a 20 oC por 10 min. Então 5-bromo-4-cloro-2-metoxipiridina (550 mg, 2,47 mmol) foi adicionada em uma porção e a mistura foi agitada a 70 °C por 4 horas. A mistura foi diluída com solução de amônio aquoso saturado (50 ml) e extraída por EtOAc (2 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro, filtradas, e concentradas para dar o produto bruto que foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel em coluna (PE : EA = 20 : 1 até 10 : 1) para propiciar o composto do título (450 mg, 70,6 %) como óleo incolor. 1H RMN: (CDCl3, 400 MHz) δ: 8,11 (s, 1 H), 6,18 (s, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,89-3,88 (m, 2 H), 1,39-1,27 (m, 1 H), 0,70 -0,67 (m, 2 H), 0,46 -0,43 (m, 2 H). LCMS (M+H)+ = 258,0 (M+1)+; 260,0 Etapa 2: 5-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-ol
Figure img0752
A uma solução do composto do título da etapa 1 (450 mg, 1,74 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado LiCl (370 mg, 8,72 mmol) e TsOH.H2O (1,52 g, 8,72 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida até 120 oC e agitada por 1 hora. A mistura foi diluída com água (100 ml) e extraída com EtOAc (3 x 100 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 200 ml), seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para propiciar o composto do título (380 mg, rendimento: 88,9 %) como sólido amarelo que foi usado diretamente para a seguinte etapa sem purificação adicional. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,49 (s, 1 H), 5,91 (s, 1 H), 3,87 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,36-1,22 (m, 1 H), 0,71 -0,67 (m, 2 H), 0,46 -0,42 (m, 2 H). LCMS: 244,0 (M+1)+; 246,0 Etapa 3: 5-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)-1- (metilsulfanilmetil)piridin-2-ona
Figure img0753
A uma solução do composto do título da etapa 2 (330 mg, 1,35 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado NaH (40 mg, 2 mmol, 60 % em óleo mineral) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C por 30 minutos. Então, sulfito de clorometil metila (131 mg, 1,35 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 5 horas. A mistura foi extinta com NH4Cl saturado aquoso (30 ml) e extraída com EA (10 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada (20 ml x 2), secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (PE : EA = 3 :1) para propiciar o composto do título (205 mg, 50 %) como óleo amarelo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,60 (s, 1 H), 5,86 (s, 1 H), 4,96 (s, 1 H), 3,84 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,17 (s, 3 H),1,32-1,25 (m, 1 H), 0,70 -0,67 (m, 2 H), 0,41 -0,39 (m, 2 H). Etapa 4: 5-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)-1- (metilsulfonilmetil)piridin-2-ona
Figure img0754
A uma solução do composto do título da etapa 3 (150 mg, 0,5 mmoL) em DCM (5 ml), foi adicionado mCPBA (340 mg, 1,9 mmol). A mistura foi agitada a 15 °C por 2,5 horas. Água (30 ml) foi adicionada e a mistura resultante foi extraída com EtOAc (120 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada (40 ml x 2), secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (PE : EA = 5:1 até 2:1) para propiciar o composto do título (120 mg, 72 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,60 (s, 1 H), 5,91 (s, 1 H), 5,10 (s, 2 H), 3,89 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,98 (s, 3 H),0,90-0,86 (m, 1 H), 0,75 -0,70 (m, 2 H), 0,45 -0,42 (m, 2 H). LCMS: 335,9 (M+1)+; 337 Etapa 5: 4-(ciclopropilmetoxi)-5-(1-metil-6-oxopiridin-3-il)- 1-(metilsulfonilmetil)piridin-2-ona
Figure img0755
O composto do título da etapa 4 (50 mg, 0,15 mmol), 1- metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin- 2-ona (42 mg, 0,18 mmol), Pd(dppf)Cl2 (11 mg, 14,9 umol) e K3PO4 (63 mg, 0,3 mmol) em dioxano (5 ml) e água (5 gotas) foram desgaseificados e então aquecidos até 70 oC sob N2 durante a noite. A mistura de reação foi então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna (PE : DCM : EA = 3:0:1 até 0:1:4) seguido de HPLC preparativa para propiciar o composto do título (17,09 mg, 31,5 %) como um sólido branco pérola. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,50 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,96 (s, 1 H), 5,16 (s, 2 H), 3,86 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,63 (s, 3 H), 2,99 (s, 3 H), 1,26-1,21 (m, 1 H), 0,70-0,66 (m, 2 H), 0,36-0,32 (m, 2 H). LCMS: 365,0 (M+1) + Exemplo 382: 5-[4-(ciclopropilmetoxi)-1-(metilsulfonilmetil)- 6-oxopiridin-3-il]-1,3-dimetilpiridin-2-ona
Figure img0756
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 381, por meio da substituição de 1,3-dimetil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona por 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridin-2-ona na etapa 5. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,35 (s, 1 H), 7,32 (s, 2 H), 5,97 (s, 1 H), 5,16 (s, 2 H), 3,87 (s, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,62 (s, 3 H), 2,99 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 1,25-0,24 (m, 1 H), 0,70-0,65 (m, 2 H), 0,36-0,35 (m, 2 H). LCMS: 379,0 (M+1) + Exemplo 383: 4-[4-(ciclopropilmetoxi)-1-(metilsulfonilmetil)- 6-oxopiridin-3-il]-7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure img0757
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 381, por meio da substituição de 7-fluoro-2-metil- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1- ona por 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridin-2-ona na etapa 5. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,13 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,35-7,32 (m, 1 H), 7,30-7,28 (m, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 5,99 (s, 3 H), 5,13 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,91 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 3,78 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 3,04 (s, 3 H), 1,03-0,97 (m, 1 H), 0,48-0,42 (m, 2 H), 0,11 (s, 2 H). LCMS: 433,1 (M+1) + Exemplo 384: 4-[4-(ciclopropilmetoxi)-1-(metilsulfonilmetil)- 6-oxopiridin-3-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure img0758
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 381, por meio da substituição de 2-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona por 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridin-2-ona na etapa 5. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,49 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,61 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,52 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 5,99 (s, 1 H), 5,45 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,89 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 3,79 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 3,04 (s, 3 H), 1,02-0,96 (m, 1 H), 0,46-0,39 (m, 2 H), 0,10 (s, 2 H). LCMS: 415,1 (M+1) + Exemplo 385: 5-[4-(2,4-difluorofenoxi)-1- (metilsulfonilmetil)-6-oxopiridin-3-il]-1,3-dimetilpiridin-2- ona Etapa 1: 5-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)-1- (metilsulfonilmetil)piridin-2-ona
Figure img0759
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 381 Etapas 1 a 4, por meio da substituição de 2,4- difluorofenol por ciclopropilmetanol na etapa 1. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,71 (s, 1 H), 7,21 (m, 1 H), 7,01 (m, 2 H), 5,66 (s, 1 H), 5,1 (s, 2 H), 2,96 (s, 3 H). Etapa 2: 5-[4-(2,4-difluorofenoxi)-1-(metilsulfonilmetil)-6- oxopiridin-3-il]-1,3-dimetilpiridin-2-ona
Figure img0760
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 382, por meio da substituição do composto do título da etapa 1 por 5-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)-1- (metilsulfonilmetil)piridin-2-ona. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,40 (s, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,21-7,11 (m, 1 H), 7,07-6,93 (m, 2 H), 5,68 (s, 1 H), 5,16 (s, 2 H), 3,61 (s, 3 H), 2,99 (s, 3 H) , 2,20 (s, 3 H). LCMS: 437,0 (M+1)+ Exemplo 386: 4-(2,4-difluorofenoxi)-5-(1-metil-6-oxopiridin- 3-il)-1-(metilsulfonilmetil)piridin-2-ona
Figure img0761
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 381, por meio da substituição de 5-bromo-4-(2,4- difluorofenoxi)-1-(metilsulfonilmetil)piridin-2-ona por 5- bromo-4-(ciclopropilmetoxi)-1-(metilsulfonilmetil)piridin-2- ona na etapa 5. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,53 (dd, J1 = 2,4 Hz, J2 = 9,6 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,19-7,13 (m, 1 H), 7,07-7,00 (m, 1 H), 7,00-6,93 (m, 1 H), 6,64 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,68 (s, 1 H), 5,17 (s, 2 H), 3,61 (s, 3 H), 2,98 (s, 3 H). LCMS: 423,0 (M+1)+ Exemplo 387: 4-[4-(2,4-difluorofenoxi)-1- (metilsulfonilmetil)-6-oxopiridin-3-il]-2-metilisoquinolin-1- ona
Figure img0762
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 384, por meio da substituição de 5-bromo-4-(2,4- difluorofenoxi)-1-(metilsulfonilmetil)piridin-2-ona por 5- bromo-4-(ciclopropilmetoxi)-1-(metilsulfonilmetil)piridin-2- ona. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,50 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,72-7,67 (m, 1 H), 7,57-7,52 (m, 1 H), 7,49 (d, J = 9,2 Hz, 2 H), 7,20 (s, 1 H), 7,08-7,02 (m, 1 H), 7,01-6,94 (m, 1 H), 6,93-6,86 (m, 1 H), 5,74 (s, 1 H), 5,46 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,92 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 3,05 (s, 3 H). LCMS: 473,0 (M+1)+ Exemplo 388: 5-(2-but-2-inoxi-5-metilsulfonilfenil)-1,3- dimetilpiridin-2-ona Etapa 1: dimetilpiridin-2-ona
Figure img0763
Uma mistura de 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona (2,50 g, 10,0 mmol), 2-bromo- 1-fluoro-4-metilsulfonilbenzeno (2,54 g, 10,0 mmol), CsF (3,8 g, 25,0 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,73 g, 1,0 mmol) em DME (50 ml) e MeOH (25 ml) foi agitada a 80 oC por 18 h sob N2. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (PE: EA = 2:1~0:1) para dar o composto do título (1,8 g, 61 %) como um sólido vermelho. LCMS: 295,9 (M+H) + Etapa 2: 5-(2-but-2-inoxi-5-metilsulfonilfenil)-1,3- dimetilpiridin-2-ona
Figure img0764
A uma solução de but-2-in-1-ol (191 mg, 2,72 mmol) em DMF anidra (3 ml) foi adicionado NaH (109 mg, 2,72 mmol, 60 % em óleo mineral) a 0 oC. A mistura foi agitada a esta temperatura por 1 h. O composto do título da etapa 1 (200 mg, 0,68 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 0oC por 2 h. Após este tempo, foi extinta com solução de NH4Cl sat. (20 ml) e extraída com EtOAc (20 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 ml), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas para dar um produto bruto que foi purificado por meio de HPLC prep para dar o composto do título (56,01 mg, 23,9 %) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,88 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,46 (s, 2 H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,79 (d, J = 2,0 Hz, 2 H), 3,62 (s, 3 H), 3,08 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 1,87 (s, 3 H). LCMS: 346,0 (M+H) + Exemplo 389: 5-(2-but-2-inoxi-5-etilsulfonilfenil)-3-metoxi- 1-metilpiridin-2-ona Etapa 1: 5-(5-etilsulfonil-2-fluorofenil)-3-metoxi-1- metilpiridin-2-ona
Figure img0765
A uma solução de 5-bromo-3-metoxi-1-metilpiridin-2-ona (694 mg, 3,18 mmol), 2-(5-etilsulfonil-2-fluorofenil)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1 g, 3,18 mmol), Pd(dppf)Cl2 (233 mg, 318,00 umol) em dioxano (26 ml) e H2O (2,6 ml) foi adicionado K3PO4 (2,02 g, 9,54 mmol, 3,00 Eq). A reação foi agitada a 70 °C sob N2 por 6 h. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel em coluna (PE/EA=3/1 até 1/2) para propiciar o composto do título (0,9 g, 87 %) como um sólido marrom. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,93 (dd, J1=7,2 Hz, J2=2,0 Hz, 1 H ), 7,88-7,84 (m, 1 H), 7,35 (dd, J1=10,0 Hz, J2=8,8 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 3,16 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,33 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). LCMS: 325,9 (M+H)+ Etapa 2: 5-(2-but-2-inoxi-5-etilsulfonilfenil)-3-metoxi-1- metilpiridin-2-ona
Figure img0766
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 388 Etapa 2, por meio da substituição de 5-(5- etilsulfonil-2-fluorofenil)-3-metoxi-1-metilpiridin-2-ona por 5-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-1,3-dimetilpiridin-2-ona. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 1 H ), 7,80 (s, 1 H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 4,78 (s, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 3,70 (s, 3 H), 3,15 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,87 (s, 3 H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS: 376,0 (M+H)+ Exemplo 390: 5-(5-etilsulfonil-2-pent-2-inoxifenil)-3-metoxi- 1-metilpiridin-2-ona
Figure img0767
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 389, por meio da substituição de pent-2-in-1-ol por but-2-in-1-ol na etapa 2. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,86 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 4,80 (s, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 3,15 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,24 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,32 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,14 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). LCMS: 390,2 (M+H) + Exemplo 391: 5-[2-(3-ciclopropilprop-2-inoxi)-5- etilsulfonilfenil]-3-metoxi-1-metilpiridin-2-ona
Figure img0768
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 389, por meio da substituição de 3- ciclopropilprop-2-in-1-ol por but-2-in-1-ol na etapa 2. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,22-7,20 (m, 2 H), 7,00 (s, 1 H), 4,77 (s, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,70 (s, 3 H), 3,15 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,31-1,29 (m, 1 H), 0,84-0,81 (m, 2 H), 0,69-0,67 (m, 2 H). LCMS: 402,0 (M+H)+ Exemplo 392: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-[1-metil-6-oxo-5- (trifluorometil)piridin-3-il]fenil]etanossulfonamida Etapa 1: 5-bromo-1-metil-3-(trifluorometil)piridin-2-ona
Figure img0769
A uma solução de 5-bromo-3-(trifluorometil)piridin-2-ol (6 g, 25 mmol) agitado à ta em THF (5 ml) foi adicionado NaH (1,5 g, 37 mmol, 60 % em óleo mineral). Após agitação por 30 min, iodeto de metila (7,1 g, 50 mmol) foi adicionado. Após agitação à ta por 3 h, a mistura de reação foi tratada com água (100 ml) e extraída com EtOAc (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas em Na2SO4, filtradas, e concentradas a vácuo para propiciar o composto do título (6 g, 97 %) como um sólido ocre. O sólido foi levado adiante sem qualquer purificação adicional. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 3,60 (s, 3 H). LCMS (M+H)+ = 256. Etapa 2: 1-metil-5-(3,3,4,4-tetrametilborolan-1-il)-3- (trifluorometil)piridin-2-ona
Figure img0770
Uma suspensão do composto 5-bromo-1-metil-3- (trifluorometil)piridin-2-ona (3 g, 11,8 mmol), 4,4,5,5- tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2- dioxaborolano (3,6 g, 14,1 mmol), KOAc (3 g, 30,6 mmol), e Pd(dppf)2Cl2 (200 mg) em dioxano (50 ml) foi agitada a 90 oC por 4 h. Após a mistura de reação ter sido concentrada a vácuo, o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel em coluna (PE:EA=3:1~1:1) para dar o composto do título (1,2 g, 34 %) como um sólido vermelho. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,02 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 3,60 (s, 3 H), 1,32 (s, 12 H). LCMS (M+H)+ = 304. Etapa 3: 5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-etilsulfonilfenil]-1- metil-3-(trifluorometil)piridin-2-ona
Figure img0771
Uma mistura de 1-metil-5-(3,3,4,4-tetrametilborolan-1- il)-3-(trifluorometil)piridin-2-ona (100 mg, 0,33 mmol), 1-(2-bromo-4-etilsulfonilfenoxi)- 2,4-difluorobenzeno (100 mg, 0,27 mmol), Pd(dppf)Cl2 (24 mg) e K3PO4 (107 mg, 0,80 mmol) em dioxano (4 ml) e água (1 ml) foi purgado com nitrogênio, capeado, e aquecido até 90 oC por 4 h. Após a mistura ter sido filtrada através de um leito curto de celite, o filtrado foi concentrado a vácuo e purificado por meio de HPLC prep para propiciar o composto do título (43 mg, 34 %) como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) □ ppm 8,11 (s, 1 H) 7,88 (s, 2 H) 7,80 (m, 1 H), 7,23 - 7,10 (m, 1 H) 7,09 - 6,91 (m, 2 H) 6,91 - 6,78 (m, 1 H) 6,25 (s, 1 H) 3,70 (s, 3 H) 3,15 (q, J = 7,2 Hz, 2 H) 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS (M+H)+ = 474. Exemplo 393: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-propan-2- ilsulfonilfenil]-6-metoxi-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure img0772
Bromo-6-metoxi-2-metilisoquinolin-1-ona (anteriormente preparado no documento WO 2013/142390) foi feito reagir com 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1,3,2-dioxaborolano de um modo similar ao do Exemplo 248, etapa 2 para dar 6-metoxi-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona que foi então feita reagir com o composto do título do Exemplo 364, etapa 1 de um modo similar ao do Exemplo 364, etapa 2 para dar o composto do título. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,45 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J1 = 2,0 Hz, J2 = 8,8, 1 H), 7,06-7,27 (m, 3 H), 6,53 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 3,89 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,65 (s, 3 H), 3,22 (m, 1 H), 1,33 (d, J = 6,4 Hz, 6 H), 1,03 (q, J = 6,8 Hz, 1 H), 0,45 (m, 2 H), 0,14 (s, 2 H). LCMS: 442,0(M+H+) Exemplo 394: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-propan-2- ilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-ona
Figure img0773
O composto do título do Exemplo 364, etapa 1 foi feito reagir com 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona de um modo similar ao do Exemplo 364, etapa 2 para dar o composto do título. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,75-7,79 (m, 2 H), 7,59 (s, 1 H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,96 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 3,15-3,25 (m, 1 H), 2,24 (s, 3 H), 1,31 (d, J = 7,2 Hz, 6 H), 1,27 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 0,66-0,70 (m, 2 H), 0,38 (q, J = 5,2 Hz, 2 H). LCMS: 376,0(M+H+) Exemplo 395: N-[3-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)-5- fenilmetoxifenil]etanossulfonamida Etapa 1: N-(3-bromo-5-fenilmetoxifenil)etanossulfonamida
Figure img0774
Cloreto de etilsulfonila (113 uL, 1,2 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada de 3-bromo-5- fenilmetoxianilina (284 mg, 1,0 mmol) e piridina (247 uL, 3,1 mmol) em DCM (5 ml) a 0 °C sob nitrogênio. Após a mistura ter sido deixada a aquecer até a ta e em agitação por 14 h, foi tratado com HCl a 1 N (1 ml) e extraído com DCM (3 X 5 ml); os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de bicarbonato saturado (aq), secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo. O sólido bruto foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel em coluna usando um gradiente de EtOAc (5 até 95 %) em hexanos para propiciar o composto do título (345 mg, 94 %) como um óleo âmbar que solidificou após repousar. LCMS (M+H)+ = 371. Etapa 2: N-[3-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)-5- fenilmetoxifenil]etanossulfonamida
Figure img0775
Uma mistura de N-(3-bromo-5- fenilmetoxifenil)etanossulfonamida (60 mg, 0,16 mmol), 1,3- dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridin-2-ona (40 mg, 0,16 mmol), Pd(dppf)Cl2 (12 mg) e K3PO4 (88 mg, 0,40 mmol) em dioxano (1,5 ml) e água (150 uL) foi purgada com nitrogênio, capeada, e aquecida até 75 oC por 2 h. Após a mistura ter sido filtrada através de um leito curto de celite, o filtrado foi concentrado a vácuo e purificado por meio de cromatografia em sílica gel em coluna usando um gradiente de MeOH (0 até 10 %) em DCM para propiciar o composto do título (69 mg, 94 %) como um sólido branco pérola. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,15 - 1,24 (m, 3 H) 2,04 - 2,13 (m, 3 H) 3,04 - 3,17 (m, 2 H) 3,48 - 3,54 (m, 3 H) 5,08 - 5,17 (m, 2 H) 6,74 - 6,80 (m, 1 H) 6,90 - 6,98 (m, 2 H) 7,33 - 7,49 (m, 5 H) 7,59 - 7,63 (m, 1 H) 7,90 - 7,95 (m, 1 H) 9,57 - 10,01 (b.s., 1 H). LCMS (M+H)+ = 413.
Os Exemplos 396-482 na Tabela 21 foram preparados usando condições de Suzuki para anexar um grupo arila apropriadamente substituído a uma piridinona apropriadamente substituída. A manipulação química subsequente à reação de Suzuki foi também levada a cabo conforme fosse necessária para dar o composto do título.
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Exemplo 483: 1-ciclobutil-5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5- metilsulfonilfenil]-3-metilpiridin-2-ona Etapa 1: 1-ciclobutil-3-metilpiridin-1-ium cloreto
Figure img0791
Ciclobutilamina (2,3 g, 32 mmol) foi adicionada a cloreto de 1-(2,4-dinitrofenil)-3-metilpiridínio (J. Org. Chem. 1997, 62, 729-33) (8,0 g, 31 mmol) em n-butanol (120 ml) a 20 oC e a solução vermelha escura foi submetida a refluxo durante a noite. A concentração sob vácuo deixou um resíduo que foi tratado com água (20 ml) e o precipitado foi removido por meio de filtração, e a operação foi repetida duas vezes. A fase aquosa combinada foi basificada com amônia concentrada (2 ml) e lavada duas vezes com EtOAc. A evaporação da água deu o composto do título (3,2 g, 70 %) como um óleo marrom. LCMS: 148 M+ Etapa 2: 1-ciclobutil-3-metilpiridin-2-ona
Figure img0792
Uma solução agitada do composto do título da etapa 2 (2,8 g, 18,9 mmol) em água (30 ml) foi resfriada até 5 oC e K3Fe(CN)6 em água (30 ml) foi adicionado gota a gota ao longo de 1 h. Então KOH (16,7 g, 298,6 mmol) em água (5 ml) e tolueno (30 ml) foram adicionados, e a mistura foi aquecida a 40 oC por 30 min. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura e secas em Na2SO4, filtradas e concentradas. A cromatografia em sílica gel (DCM) deu o composto do título (1,9 g, 62 %) como um óleo amarelo. LCMS: 164 (M+H)+ Etapa 3: 5-bromo-1-ciclobutil-3-metilpiridin-2-ona Br o
Figure img0793
O composto do título da etapa 3(1,5 g, 9,2 mmol) em ácido acético (30 ml) foi agitado à ta por 10 min. Bromo (1,51 g, 9,5 mmol) foi então adicionado lentamente, e após cerca de 2 h, a mistura foi diluída com água e extraída com DCM. A solução orgânica foi lavada com água, salmoura e seca em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por meio de cromatografia em sílica gel (DCM) para dar o composto do título (2,0 g, 82 %) como um óleo amarelo. LCMS: 242, 244 (M+H)+ Etapa 4: 1-ciclobutil-5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5- metilsulfonilfenil]-3-metilpiridin-2-ona
Figure img0794
O composto do título da etapa 4 (27 mg, 0,11 mmol), o composto do título do Exemplo 90, etapa 1 (46 mg, 0,13 mmol), K2CO3 (46 mg, 0,33 mmol) e Pd(dppf)2Cl2 (8 mg, 0,011 mmol) em DMF (2 ml) foi purgado com N2 e submetido a micro-ondas a 100 °C. Após 2 h, a mistura foi concentrada sob vácuo e DCM foi adicionado que foi lavado com água, salmoura e seco em Na2SO4. A purificação por meio de TLC preparativa deu o composto do título (25 mg, 58 %) como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 7,85-7,81 (m, 2H), 7,79 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,275,23 (m, 1H), 3,94 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,572,50 (m, 2H), 2,32-2,24 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,93-1,84 (m, 2H), 1,31-1,25 (m, 1H), 0,70-0,65 (m, 2H), 0,40-0,36 (m, 2H). LCMS: 388 (M+H)+ Exemplo 484: N-[3-(1-ciclobutil-5-metil-6-oxopiridin-3-il)-4- (2,4-difluorofenoxi)fenil]metanossulfonamida
Figure img0795
Figure img0796
O composto do título do Exemplo 483, etapa 3 (27 mg, 0,11 mmol) , N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metanossulfonamida (55 mg, 0,13 mmol), K2CO3 (46 mg, 0,33 mmol) e Pd(dppf)2Cl2 (8 mg, 0,011 mmol) em DMF (2 ml) foram feitos reagir e purificados de um modo similar ao do Exemplo 483, etapa 4 para dar o composto do título (16 mg, 32 %) como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 7,65 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,26-7,27 (m, 1H), 7,13 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 6,97-6,89 (m, 2H), 6,83 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,54 (s, 1H), 5,09-5,18(m, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,53-2,46 (m, 2H), 2,23-2,18 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,87-1,81 (m, 2H). LCMS: 461 (M+H)+ Exemplo 485: 1-benzil-5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5- metilsulfonilfenil]-3-metilpiridin-2-ona
Figure img0797
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 483, etapas 1-4 exceto que benzilamina foi substituído por ciclobutilamina na etapa 1. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 7,79 (s, 1H), 7,62 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,49-7,51 (m, 1H), 7,34-7,38 (m, 4H), 7,29-7,32 (m, 2H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,89-3,94 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,13-1,18 (m, 1H), 0,58-0,62 (m, 2H), 0,28-0,34 (m, 2H). LCMS: 424 (M+H)+ Exemplo 486: 1,3-dimetil-5-(2-metil-5-metilsulfonil-2,3- dihidro-1-benzofuran-7-il)piridin-2-ona Etapa 1: 2-metil-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-1-benzofuran
Figure img0798
Uma mistura de 5-bromo-2-metil-2,3-dihidro-1-benzofurano (1,0 g, 4,72 mmol), CH3SO2Na (730 mg, 7,08 mmol), L-prolina (110 mg, 0,94 mmol), K2CO3 (120 mg, 0,94 mmol) e CuI (89 mg, 0,47 mmol) em DMSO (10 ml) foi irradiada a 140 °C por 2 h sob micro-ondas. A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas para dar o produto bruto que foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (PE/EA = 2/1) para dar o composto do título (500 mg, 50 %). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,71-7,70 (m, 2 H), 6,86-6,82 (m, 1 H), 5,08-5,03 (m, 1 H), 3,41-3,35 (m, 1 H), 3,02 (s, 3 H), 2,89-2,83 (m, 1 H), 1,56 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). Etapa 2: 7-bromo-2-metil-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-1- benzofuran
Figure img0799
A uma mistura do composto do título da etapa 1 (300 mg, 1,42 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado Fe (159 mg, 2,84 mmol) e Br2 (454 mg, 2,84 mmol) em uma porção sob N2. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 6 h. A mistura de reação foi lavada com Na2SO3 saturado aquoso (200 ml) e extraída com DCM (30 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml x 2), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (PE/EA = 3/1) para dar o composto do título (300 mg, 73 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 5,205,14 (m, 1 H), 3,53-3,47 (m, 1 H), 3,01-2,95 (m, 1 H), 3,04 (s, 3 H), 1,56 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). LCMS: 291,0 (M+1) +; 293,0. Etapa 3: 1,3-dimetil-5-(2-metil-5-metilsulfonil-2,3-dihidro- 1-benzofuran-7-il)piridin-2-ona
Figure img0800
Uma solução do composto do título na etapa 2 (300 mg, 1,03 mmol), 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona (309 mg, 1,24 mmol), Pd(dppf)Cl2 (76 mg, 0,103 mmol), Na2CO3 (328 mg, 3,09 mmol) em dioxano (8 ml) e H2O (1 ml) foi agitada a 80 °C sob N2 por 16 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (PE/EA = 1/2) para dar o composto do título (60,0 mg, 18 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (DMSO- d6, 400 MHz) δ 8,02 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H),7,66 (s, 1 H), 5,15-5,13 (m, 1 H), 3,51 (s, 3 H), 3,49-3,42 (m, 1 H), 3,19 (s, 3 H), 2,94-2,88 (m, 1 H), 2,07 (s, 3 H), 1,44 (d, J = 5,2 Hz, 3 H). LCMS: 334,1 (M+1) +. Exemplo 487: 4-[5-(etilsulfonilmetil)-2-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil]-2-metilisoquinolin-1-ona Etapa 1: 3-bromo-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoato de metila o
Figure img0801
A uma solução de 3-bromo-4-fluorobenzoato de metila (100 mg, 0,43 mmol) em DMF foi adicionado 2,2,2-trifluoroetanol (52 mg, 0,52 mmol), K2CO3 (119 mg, 0,86 mmol), e a mistura foi agitada a 60 oC por 2 h. A mistura foi resfriada e água (50 ml) foi adicionada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (30 ml x 3), salmoura (30 ml), secas em Na2SO4 anidro, filtradas, concentradas e purificadas por meio de cromatografia em sílica gel (PE : EA = 20 : 1) para propiciar o composto 3 (95 mg, 88 %) como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,29 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,00 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,48 (q, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,92 (s, 3 H). LCMS: 313,0 (M+1)+ Etapa 2: [3-bromo-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]metanol
Figure img0802
A solução do composto do título da etapa 1 (2,00 g, 5,85 mmol) em THF (20,0 ml) foi adicionado LiAlH4 (0,18 g, 4,68 mmol) em diversos porções a -40 oC. A mistura foi mantida a - 40 oC e agitada por 45 min. A reação foi extinta com água (0,2 ml), NaOH aquoso a 15 % (0,2 ml) e água adicional (0,6 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 min. Foi então seca em Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por meio de cromatografia em sílica gel (PE:EA=5:1~3:1) para dar o composto do título (1,62 g, 89 %) como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,55 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,31-7,28 (m, 1 H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,83 (q, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,44 (s, 2 H). Etapa 3: 2-bromo-4-(clorometil)-1-(2,2,2- trifluoroetoxi)benzeno
Figure img0803
Uma solução do composto do título da etapa 2 (300 mg, 1,05 mmol) em DCM (10 ml) foi resfriada até 0 oC e tratada com trietilamina (91 mg, 1,15 mmol) e cloreto de metanossulfonila (142 mg, 1,25 mmol). A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Foi então diluída com DCM (10 ml) e lavada com ácido clorídrico a 1 M (10 ml) e NaHCO3 sat. (10 ml). A fase orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel para propiciar o composto do título (260 mg, 82 %) como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,63 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,32 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,53 (s, 2 H), 4,42 (q, J = 8,0 Hz, 2 H) Etapa 4: 2-bromo-4-(etilsulfanilmetil)-1-(2,2,2- trifluoroetoxi)benzeno
Figure img0804
A uma solução do composto do título da etapa 3 (2,00 g, 6,59 mmol) em DCM (200 ml) foi adicionado TEA (1 g, 9,89 mmol), NaI (898 mg, 5,99 mmol) e EtSH (613 mg, 9,89 mmol). A mistura foi agitada a 30 oC por 4 h. A reação foi vertida em água (10 ml) e extraída com EtOAc (10 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas em Na2SO4 anidro e filtradas. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (PE:EA=1:0~3:1) para dar o composto do título (2,1 g, 96,8 %) como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,55 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,24 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,42 (q, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,66 (s, 2 H), 2,47-2,41 (m, 2H), 1,26-1,22 (m, 3H). Etapa 5: 2-bromo-4-(etilsulfonilmetil)-1-(2,2,2- trifluoroetoxi)benzeno
Figure img0805
A uma solução do composto do título da etapa 4 (2,10 g, 6,38 mmol) em DCM (210 ml) foi adicionado MCPBA (4,41 g, 25,53 mmol) em diversas porções. A mistura foi agitada a 25 oC por 12 h. A reação foi vertida em Na2SO3 sat. aq. (100 ml) e extraída com DCM (80 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 sat. (100 ml x 2) e salmoura (100 ml), secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (PE:EA=1:0~2:1) para dar o composto do título (2,10 g, 91 %) como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,64 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,43 (q, J = 8,0 Hz, 2 H), 4,15 (s, 2 H), 2,91 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,39 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). Etapa 6: 4-[5-(etilsulfonilmetil)-2-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure img0806
O composto do título da etapa 5 (200 mg, 0,58 mmol), 2- metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)isoquinolin-1-ona (197 mg, 0,69 mmol), Pd(PPh3)4 (67 mg, 58,0 umol) e Na2CO3 (184 mg, 1,74 mmol) em dioxano (6 ml) e água (6 gotas) foi desgaseificado e então aquecido até 70 oC por 18 horas sob N2. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna (PE:EA= 5:1~1:1) seguido de prep- purificação por HPLC para propiciar o composto do título (164,44 mg, 67 %) como um sólido branco pérola. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,52 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,58-7,48 (m, 3 H), 7,40 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,22 (d, J= 8,0, 1 H), 7,07 (t, J= 8,0, 2 H), 4,30 (q, J = 8,0 Hz, 2 H), 4,23 (s, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 2,98 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,43 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). LCMS: 440,0 (M+1)+ Exemplo 488: 2-metil-4-[5-(metilsulfonilmetil)-2-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil]isoquinolin-1-ona Etapa 1: 2-bromo-4-(metilsulfanilmetil)-1-(2,2,2- trifluoroetoxi)benzeno
Figure img0807
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 487 Etapa 4, por meio da substituição de metanotiol por etanotiol. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,56 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,25 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), 6,93-6,90 (m, 1 H), 4,44-4,35 (m, 2 H), 3,63 (s, 2 H), 2,02 (s, 3 H). Etapa 2: 2-bromo-4-(metilsulfonilmetil)-1-(2,2,2- trifluoroetoxi)benzeno
Figure img0808
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 487 Etapa 5, por meio da substituição de 2-bromo- 4-(metilsulfanilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzeno por 2- bromo-4-(etilsulfanilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzeno. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,65 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,12-7,06 (m, 1 H), 4,43 (q, J = 8,0 Hz, 2 H), 4,19 (s, 2 H), 2,82 (s, 3 H). Etapa 3: 2-metil-4-[5-(metilsulfonilmetil)-2-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil]isoquinolin-1-ona
Figure img0809
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 487 Etapa 6, por meio da substituição de 2-bromo- 4-(metilsulfonilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzeno por 2- bromo-4-(etilsulfonilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzeno. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,52 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,607,49 (m, 3 H), 7,41 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,22 (d, J= 8,0, 1 H), 7,08-7,06 (m, 2 H), 4,33-4,27 (m, 4 H), 3,67 (s, 3 H), 2,87 (s, 3 H). LCMS: 426,0 (M+1)+ Exemplo 489: 1,3-dimetil-5-(7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4- benzodioxin-5-il)piridin-2-ona
Figure img0810
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 486, por meio da substituição de 6-bromo-2,3- dihidro-1,4-benzodioxina por 5-bromo-2-metil-2,3-dihidro-1- benzofurano na etapa 1. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,51 (m, 2 H), 7,44 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,38 (m, 4 H), 3,68 (s, 3 H), 3,08 (s, 3 H), 2,24 (s, 3H). LCMS: 336,0 (M+1)+ Exemplo 490: N-[2-etil-8-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)-3,4- dihidro-2H-cromen-6-il]metanossulfonamida Etapa 1: 3,4-dihidro-2H-cromen-2-ilmetanol
Figure img0811
Uma mistura de ácido 4-oxocromeno-2- carboxílico (20,0 g, 105 mmol) e Pd/C (3,0 g, p/p = 10 %) em AcOH (200 ml) foi colocada no aparelho de hidrogenação Parr sob H2 (50 psi) e agitado por 25 h à ta. Foi então filtrado e concentrado. O resíduo foi suspenso em água (300 ml), agitado por 10 min, filtrado e seco para dar ácido 3,4-dihidro-2H-cromeno-2- carboxílico (13,5 g, 72 %) como um sólido branco. BH3 (57 ml, 114 mmol, 2,0 M em THF) foi adicionado lentamente a uma solução deste ácido carboxílico em THF (120 ml) a 0 oC. A mistura de reação foi então aquecida até a ta e agitada por 5 h a esta temperatura. THF/H2O (30 ml, 1:1) foi adicionado gota a gota enquanto mantendo a temperatura entre 0-5 °C e agitado por 20 min. K2CO3 (26,0 g, 189 mmol) foi adicionado e a reação foi vigorosamente agitada por 30 min. A camada de THF foi separada e concentrada para dar o composto do título (11,0 g, 89 %) como um óleo marrom. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,10-7,03 (m, 2H), 6,86-6,81 (m, 2H), 4,14-4,08 (m, 1H), 3,85-3,68 (m, 2H), 2,92-2,84 (m, 1H), 2,80-2,73 (m, 1H), 1,98-1,92 (m, 1H), 1,90-1,79 (m, 1H). LCMS: 165 (M+1)+ Etapa 2: trifluorometanossulfonato de 3,4-dihidro-2H-cromen- 2-ilmetila
Figure img0812
Anidrido trifluorometanossulfônico (19,6 g, 69,5 mmol) em DCM (15 ml) foi adicionado a uma solução do composto do título da etapa 1 (9,50 g, 57,9 mmol) em DCM (100 ml) e piridina (11,0 g, 139 mmol) resfriada até -5 °C. A reação foi então agitada a 0 C por 1 h. Água (150 ml) foi adicionada e a reação foi extraída com DCM (150 ml). A camada orgânica foi lavada com HCl a 1 M (180 ml), água (100 ml), e solução de NaHCO3 aquoso (100 ml). A fase orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o composto do título (13,5 g, 79 %) como um óleo marrom pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,12-7,04 (m, 2H), 6,90-6,83 (m, 2H), 4,66-4,61 (m, 2H), 4,36-4,31 (m, 1H), 2,96-2,79 (m, 2H), 2,09-2,03 (m, 1H), 1,95-1,84 (m, 1H). LCMS: 314 (M+ NH4)+ Etapa 3: 2-etil-3,4-dihidro-2H-cromeno
Figure img0813
MeMgBr (45,6 ml, 137 mmol, 3 M em éter) foi adicionado a uma mistura do composto do título da etapa 2 (13,5 g, 45,6 mmol) e CuBr-Me2S (1,61 g, 7,74 mmol) em THF (150 ml) a -5 °C. A reação foi agitada à ta por 2 h. Foi então vertida em uma solução de NH4Cl (55 g, 1,04 mol) em água (200 ml) e extraída com DCM (3 x 150 ml). A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (6,66 g, 90 %) como um óleo marrom. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,09-7,02 (m, 2H), 6,82-6,78 (m, 2H), 3,93-3,87 (m, 1H), 2,84-2,72 (m, 2H), 2,02-1,96 (m, 1H), 1,81-1,61 (m, 3H), 1,04 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 4: 2-etil-6-nitro-3,4-dihidro-2H-cromeno e 2-etil-8- nitro-3,4-dihidro-2H-cromeno
Figure img0814
O composto do título da etapa 3 (1,0 g, 6,17 mmol) foi adicionado a HNO3 (5 ml, 65-68 %) a 0 °C, aquecido até a ta e agitado por 1 h. Foi então vertido em uma mistura de gelo- água, extraído com EtOAc (50 ml), seco em Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel em coluna (PE/EA 100:1 até 50:1) para dar uma mistura dos compostos do título (600 mg) que foi usada na seguinte etapa. Etapa 5: N-(2-etil-3,4-dihidro-2H-cromen-6- il)metanossulfonamida
Figure img0815
A mistura dos compostos do título da etapa 4 (600 mg) foi suspensa em MeOH (6 ml) e solução de NH4Cl sat. (2 ml). Fe (810 mg, 14,5 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida até 85 °C por 2,5 h. Foi então filtrada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca e concentrada sob pressão reduzida para dar uma mistura bruta de 2-etil-3,4- dihidro-2H-cromen-6-amina e 2-etil-3,4-dihidro-2H-cromen-8- amina. Esta mistura foi dissolvida em DCM (10 ml) e TEA (0,8 ml) e cloreto de metanossulfonila (400 mg, 3,50 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada à ta por 1 h. Foi então extraída com DCM (45 ml x 2), seca em Na2SO4, filtrada, concentrada sob pressão reduzida e purificada por meio de cromatografia em coluna (PE/EA 50:1 até 20:1 até 10:1) para dar o composto do título (190 mg, 12 % por três etapas) como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 6,99-6,80 (m, 2H), 6,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,16 (s, 1H), 3,95-3,90 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,83-2,76 (m, 2H), 2,04-1,97 (m, 1H), 1,81-1,64 (m, 3H), 1,05 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 273 (M+ NH4)+ Etapa 6: N-(8-bromo-2-etil-3,4-dihidro-2H-cromen-6- il)metanossulfonamida
Figure img0816
A uma solução do composto do título da etapa 5 (170 mg, 0,667 mmol) em ACN (6 ml) foi adicionado NBS (156 mg, 0,867 mmol). A mistura foi agitada por 7 h à ta. Foi então extraída com DCM, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado com prep-TLC (PE/EA 3:1) para dar o composto do título (105 mg, 47 %) como um sólido cinza. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,23 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,01-3,99 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,84-2,77 (m, 2H), 2,04-1,99 (m, 1H), 1,85-1,66 (m, 3H), 1,09 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 7: N-[2-etil-8-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)-3,4- dihidro-2H-cromen-6-il]metanossulfonamida
Figure img0817
Uma mistura do composto do título da etapa 6 (105 mg, 0,315 mmol), 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona (108 mg, 0,379 mmol), K2CO3 (131 mg, 0,949 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (23,1 mg, 0,032 mmol) em dioxano/H2O (10 ml/ 3 ml) foi aquecida até 85 oC por 2 h. Foi então filtrada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel em coluna (PE/EA 50:1 até 20:1 até 10:1) para dar o composto do título (25 mg, 19 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59-7,55 (m, 1H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,31-7,23 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,95 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,77-3,71 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,95-2,75 (m, 5H), 1,95-1,92 (m, 1H), 1,66-1,54 (m, 1H), 1,38-1,22 (m, 2H), 0,59-0,55 (m, 1,25H), 0,42-0,38 (m, 1,75H). LCMS: 413,0 (M+1)+. Exemplo 491: N-[2-etil-8-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)-3,4- dihidro-2H-cromen-6-il]etanossulfonamida
Figure img0818
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 490 por meio da substituição de cloreto de etanossulfonila por cloreto de metanossulfonila na etapa 5. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,39 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,67- 7,63 (m, 1H), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,37-7,30 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,03 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,86-3,81 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,10 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,02-2,81 (m, 2H), 2,03-1,99 (m, 1H), 1,75-1,41 (m, 3H), 1,36 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,670,62 (m, 1,25H), 0,51-0,48 (m, 1,75H). LCMS: 427,0 (M+1)+. Exemplo 492: N-[8-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)-2-etil-3,4- dihidro-2H-cromen-6-il]etanossulfonamida
Figure img0819
O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 491 por meio da substituição de 1,3-dimetil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona por 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)isoquinolin-1-ona. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,69 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,0 (s, 1H), 3,96-3,93 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,07 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,93-2,82 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,08-2,04 (m, 1H), 1,72-1,66 (m, 3H), 1,34 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,04 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 391,0 (M+1)+. Exemplo 493: 4-(2-ciclopropil-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-1- benzofuran-7-il)-2-metilisoquinolin-1-ona Etapa 1: 7-bromo-2-ciclopropil-5-metilsulfonil-1-benzofuran
Figure img0820
A uma solução de 2,6-dibromo-4-metilsulfonilfenol (1 g, 3,30 mmol) em piridina (40 ml) foi adicionado etinilciclopropano (240 mg, 3,64 mmol) e Cu2O (260 mg, 1,82 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada com N2. A mistura foi aquecida até 130 oC por 3 horas. Foi então concentrada e purificada por meio de cromatografia em coluna (PE a PE/EA=3/1) para dar o produto do título (510 mg, 53 %) como um sólido cinza. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,99 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 3,07 (s, 3 H), 2,13-2,11 (m, 1 H), 1,13-1,05 (m, 4 H). Etapa 2: 7-bromo-2-ciclopropil-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-1- benzofurano
Figure img0821
A uma solução do composto do título da etapa 1 (250 mg, 0,7 9mmol) em Et3SiH (516 mg, 4,44 mmol) a 0 °C foi adicionado TFA (5,43 g, 47,59 mmol) em uma porção. A mistura de reação foi aquecida até a ta e agitada por 48 horas. Solução de NaOH aquoso (10 ml, 1 N) foi adicionada lentamente à solução acima. A mistura foi extraída com EtOAc (10 ml). A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna (PE a PE/EA=2/1) para dar o composto do título (83 mg, 33 %) como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,90 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 4,47-4,43 (m, 1 H), 3,51-3,47 (m, 1 H), 3,23-3,17 (m, 1 H), 3,04 (s, 3 H) , 1,24-1,22 (m, 1 H), 0,74~0,55 (m, 3 H), 0,44~0,41 (m, 1 H). Etapa 3: 4-(2-ciclopropil-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-1- benzofuran-7-il)-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure img0822
A uma solução do composto do título da etapa 2 (80 mg, 252 umol) em dioxano (10,00 ml) e H2O (1,00 ml) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (9 mg, 12,61 umol), K3PO4 (134 mg, 631 umol) e 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)isoquinolin-1-ona (79 mg, 278 umol) em uma porção. A mistura de reação foi desgaseificada com N2 e aquecida até 90 °C por 3 horas. Foi então concentrada e purificada por meio de HPLC prep para dar o composto do título (18,36 mg, 19 % de rendimento). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,53-8,51 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,63-7,56 (m, 2 H), 7,33-7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 4,43-4,37 (m, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 3,50-3,46 (m, 1 H), 3,32-3,16 (m, 1 H), 3,09 (s, 3 H), 1,21-1,06 (m, 1 H), 0,60-0,59 (m, 2 H), 0,390,32 (m, 2 H). LCMS: 396,0 (M+1) + Exemplo 494: 4-(2-etil-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-1- benzofuran-7-il)-2-metilisoquinolin-1-ona Etapa 1: 2-etil-7-iodo-5-metilsulfonil-1-benzofurano SO2Me
Figure img0823
A uma solução de 2,6-diiodo-4-metilsulfonilfenol (1,00 g, 2,36 mmol) em piridina (10 ml) a 25 °C foi adicionado but- 1-ino (128 mg, 2,36 mmol) e Cu2O (135 mg, 0,944 mmol). A mistura foi agitada a 130 °C por 3 h sob uma atmosfera de nitrogênio. O resíduo foi resfriado até 25 °C, diluído com HCl a 1 N (200 ml) e extraído com EtOAc (30 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas por salmoura (100 ml), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna (PE:EA=10:1 até 5:1) para propiciar o composto do título (400 mg, 48 %) como um sólido. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,14 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 3,09 (s, 3 H), 2,90 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,38 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). LCMS: 350,9 (M+H+) Etapa 2: 4-(2-etil-5-metilsulfonil-1-benzofuran-7-il)-2- metilisoquinolin-1-ona
Figure img0824
A uma solução de 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona (82 mg, 286 umol) e o composto do título da etapa 1 (100 mg, 286 umol) em H2O (2 ml) e dioxano (20 ml) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (21 mg, 28,6 umol, 0,10 Eq) e Na2CO3 (61 mg, 572 umol). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio e aquecida até 90 °C por 4 h. Foi então resfriada até a ta e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel em coluna (PE: EA=3:1 até 1:1) seguido de HPLC prep para propiciar o composto do título (35,57 mg, 33 %) como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,56 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,60 -7,57 (m, 2 H), 7,29-7,27 (m, 2 H), 6,60 (s, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 3,15 (s, 3 H) 2,75 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS: 382,0 (M+H+) Etapa 3: 4-(2-etil-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-1-benzofuran- 7-il)-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure img0825
A uma solução do composto do título da etapa 2 (130 mg, 340 umol) em MeOH (3 ml) foi adicionado Pd/C (70 mg, 10 % p/p) em uma porção. A mistura de reação foi agitada a 25 °C sob H2 atmosfera (15 psi) por 8 h. Após este tempo, a mistura foi filtrada através de celite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de HPLC prep para dar o composto do título (12,4 mg) como um sólido cinza. 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,54-8,51 (d, J = 7,5 Hz,1 H), 7,79-7,75 (m, 2 H), 7,75-7,54 (m, 2 H), 7,32-7,29 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 4,90-4,85 (m, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 3,49-3,41 (m, 1 H), 3,06-3,00 (m, 1 H), 1,85-1,70 (m, 2 H), 0,96-0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3 H). LCMS: 384,0 (M+1) Exemplo 495: N-[7-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)-2-propil- 2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]etanossulfonamida Etapa 1: 2-ciclopropil-7-iodo-5-nitro-1-benzofurano
Figure img0826
Uma solução de 2,6-diiodo-4-nitrofenol (10 g, 25,6 mmol), etinilciclopropano (1,9 g, 28,8 mmol) e Cu2O (1,9 mg, 13,2 mmol) em 100 ml de piridina seca foi submetida a refluxo por 2 h. A mistura de reação foi vertida em 1 L de água e agitada por 10 min. A mistura resultante foi filtrada. O bolo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel eluindo com EtOAc/PE (0-20 %) para dar o composto do título (6,6 g, 78 % de rendimento) como um sólido amarelo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 8,47 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 2,13-2,07 (m, 1H), 1,14-1,04 (m, 4H). Etapa 2: 2-ciclopropil-7-iodo-1-benzofuran-5-amina
Figure img0827
A uma solução do composto do título da etapa 1 (2,0 g, 6,0 mmol) e Fe (1,0 g, 18 mmol) em MeOH (80 ml) foi adicionada uma solução de NH4Cl sat. (10 ml). A mistura de reação foi submetida a refluxo por 1 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e vertida em 400 ml de DCM. A mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi lavado com água (100 ml) e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título bruto (1,5 g, 83 % de rendimento) como óleo vermelho que foi usado para a seguinte etapa diretamente. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 6,87 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 3,45 (l, 2H), 1,97-1,90 (m, 1H), 0,95-0,85 (m, 4H). LCMS: 300 (M+1)+. Etapa 3: N-(2-ciclopropil-7-iodo-1-benzofuran-5- il)etanossulfonamida
Figure img0828
A uma solução do composto do título da etapa 2 (1,0 g, 3,3 mmol) em 20 ml de seco DCM foi adicionada uma solução de piridina (793 mg, 10 mmol) em DCM (10 ml), seguido de adição de EtSO2Cl (473 mg, 3,7 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Foi diluída com DCM (20 ml) e lavada com água (20 ml x 2) e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título bruto (1,3 g, 100 % de rendimento) que foi usado diretamente na seguinte etapa. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 7,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,88 (l, 1H), 6,40 (s, 1H), 3,09 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,04-2,08 (m, 1H), 1,06-0,97 (m, 4H). LCMS: 409 (M+18)+. Etapa 4: N-[2-ciclopropil-7-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)- 1-benzofuran-5-il]etanossulfonamida
Figure img0829
A uma solução do composto do título da etapa 3 (500 mg, 1,3 mmol) e 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona (380 mg, 1,5 mmol) em 10 ml de DMF foi adicionado K2CO3 (50 mg, 3,8 mmol), água (2 ml ) e Pd(dppf)Cl2 (30 mg) sob N2. A mistura de reação foi aquecida até 100 oC por 1 h. A mistura resultante foi vertida em 100 ml de água e extraída com DCM (100 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel eluindo com EtOAc para dar o composto do título (230 mg, 47 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 7,81 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,67-7,66 (m, 1H), 7,26 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,54 (l, 1H), 6,36 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,14-3,06 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,11-2,00 (m, 1H), 1,38-1,43 (m, 3H), 1,09-0,92 (m, 4H). LCMS: 387 (M+1)+. Etapa 5: N-[7-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)-2-propil-2,3- dihidro-1-benzofuran-5-il]etanossulfonamida
Figure img0830
Uma mistura do composto do título da etapa 4 (70 mg, 0,18 mmol) e 10 mg de Pd/C em 40 ml de MeOH foi agitado sob uma atmosfera de H2 à temperatura ambiente por 1 h. A mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep para dar o composto do título (10 mg, 14 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3, 300 MHz): δ 7,77 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,26 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,88-4,84 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,34-3,26 (m, 1H), 3,09 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,902,84 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,87-1,82 (m, 1H), 1,72-1,63 (m, 1H), 1,56-1,43 (m, 2H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 3H). LCMS: 391 (M+1)+. Exemplo 496: N-[2-ciclopropil-7-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3- il)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]etanossulfonamida
Figure img0831
A uma mistura do composto do título do Exemplo 495, Etapa 4, (30 mg, 0,08 mmol) em Et3SiH (1 ml) em um tubo vedado foi adicionado TFA (0,2 ml) a 0 °C. Foi deixada a aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura resultante foi diluída com DCM (30 ml) e lavada com NaOH a 1 N, água e salmoura. A fase orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de EtOAc para dar o composto do título (3 mg, 10 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3, 300 MHz): δ 7,77 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,04 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 6,44 (s, 1H), 4,37-4,29 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,37-3,29 (m, 1H), 3,13-3,03 (m, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,26-1,14 (m, 1H), 0,71-0,33 (m, 4H). LCMS: 389 (M+1)+. Exemplo 497: 4-[3-(metoximetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro- 1,4-benzodioxin-5-il]-2-metilisoquinolin-1-ona Etapa 1: (6-bromo-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)metanol e (6-bromo-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-3-il)metanol
Figure img0832
A uma mistura de NaOH (1,6 g, 39,7 mmol) em THF (120 ml) e H2O (40 ml) foi adicionado 4-bromobenzeno-1,2-diol (5 g, 26,5 mmol). Oxiran-2-ilmetanol (7,35 g, 79,5 mmol) foi adicionado em porções à temperatura ambiente sob N2. A reação foi agitada a 100 °C por 4 h. Foi então resfriada até a ta e extraída com EtOAc (50 ml x 2). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (40 ml x 2), secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (PE/EA = 5/1) para dar uma mistura dos compostos do título (4,7 g, 73 %). LCMS: 166 (M-80)+. Etapa 2: (6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2- il)metanol e (6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-3- il)metanol
Figure img0833
A mistura da etapa 1 (1 g, 4,08 mmol) foi submetido às condições experimentais descritas no Exemplo 486, Etapa 1, para dar uma mistura dos compostos do título (650 mg, 65 %). LCMS: 245,1 (M+1)+. Etapa 3: 2-(metoximetil)-6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4- benzodioxina e 3-(metoximetil)-6-metilsulfonil-2,3-dihidro- 1,4-benzodioxina
Figure img0834
A uma solução da mistura da etapa 2 (2,5 g, 10,23 mmol) em THF (30 ml) foi adicionado NaH (614 mg, 15,35 mmol) a 0 °C. A reação foi agitada a 0 °C por 1 h. CH3I (1,45 g, 10,23 mmol) foi adicionado à mistura de reação enquanto se mantém a temperatura interna ao redor de 0 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por umas outras 3 h. Foi então extinta com gelo e extraída com EtOAc (30 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada (20 ml x 2), secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (PE/EA = 3/1) para dar uma mistura dos compostos do título (1,5 g, 57 %) como um óleo. A mistura foi separada posteriormente em nos seus quatro componentes individuais por meio de SFC de fase quiral para dar os dois enantiômeros de 2-(metoximetil)-6- metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina (200 mg cada) e os dois enantiômeros de 3-(metoximetil)-6-metilsulfonil-2,3- dihidro-1,4-benzodioxina (200 e 120 mg, respectivamente). A sua estereoquímica absoluta foi não atribuída. 2- (metoximetil)-6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,44 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,424,31 (m, 2 H), 4,10 (dd, J1 = 11,6 Hz, J2 = 7,6 Hz, 1 H), 3,71-3,58 (m, 2 H), 3,42 (s, 3 H), 3,01 (s, 3 H). LCMS: 259 (M+1)+. 3-(metoximetil)-6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4- benzodioxina 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,47 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,40-4,30 (m, 2 H), 4,18-4,10 (dd, J1 = 11,2 Hz, J2 = 7,2 Hz, 1 H), 3,70-3,58 (m, 2 H), 3,42 (s, 3 H), 3,00 (s, 3 H). LCMS: 259 (M+1)+. Etapa 4: 5-bromo-3-(metoximetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro- 1,4-benzodioxina
Figure img0835
O composto do título (enantiômero único, estereoquímica absoluta não atribuída) foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 486, Etapa 2, por meio da substituição de 2- (metoximetil)-6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina por 2-metil-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-1-benzofurano. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 4,53 (dd, J1 = 2,2 Hz, J2 = 11,4 Hz, 1 H), 4,394,34 (m, 1 H), 4,26-4,21 (m, 1 H), 3,73-3,63 (m, 2 H), 3,45 (s, 3 H), 3,03 (s, 3 H). Etapa 5: 4-[3-(metoximetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4- benzodioxin-5-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure img0836
Uma mistura do composto do título da etapa 4 (20 mg, 0,06 mmol), 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)isoquinolin-1-ona (20 mg, 0,07 mmol), Na2CO3 (19 mg, 0,18 mmol), Pd(dppf)Cl2 (7 mg, 0,01 mmol) em dioxano (2 ml) e H2O (0,2 ml) foi agitada a 80 oC por 12 h sob N2. A mistura de reação foi vertida em H2O (10 ml) e extraída com EtOAc (3 x 10 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi purificado por meio de cromatografia em coluna seguido de HPLC prep para propiciar o composto do título (12 mg, 24 %). Estereoquímica absoluta não atribuída. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,30 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,68-7,63 (m, 1 H), 7,557,52 (m, 3 H), 7,42 (s, 1 H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,43-4,35 (m, 2 H), 4,21-4,12 (m, 1 H), 3,56 (s, 3 H), 3,443,41 (m, 2H), 3,23 (s, 3 H), 3,09 (s, 3 H). LCMS: 416,0 (M+H)+ Exemplo 498: 5-[3-(metoximetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro- 1,4-benzodioxin-5-il]-1,3-dimetilpiridin-2-ona
Figure img0837
O composto do título (enantiômero único, estereoquímica absoluta não atribuída) foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 497, por meio da substituição de 1,3-dimetil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona por 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)isoquinolin-1-ona na etapa 5. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,53 (s, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,43 (m, 2 H), 4,45-4,37 (m, 2 H), 4,18-4,17 (m, 1 H), 3,68-3,62 (m, 5 H), 3,44 (s, 3 H), 3,07(s, 3 H), 2,21 (s, 3H). LCMS: 380 (M+H) + Exemplo 499: 4-[3-(metoximetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro- 1,4-benzodioxin-5-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure img0838
O composto do título (enantiômero único, estereoquímica absoluta não atribuída) foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 497, por meio da substituição do composto usado na etapa 4 pelo seu enantiômero. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,30 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,68 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,557,51 (m, 3 H), 7,42 (s, 1 H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,42-4,35 (m, 2 H), 4,21-4,14 (m, 1 H), 3,56 (s, 3 H), 3,443,39 (m, 2H), 3,24 (s, 3 H), 3,09 (s, 3 H). LCMS: 416,0 (M+H)+ Exemplo 500: 5-[3-(metoximetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro- 1,4-benzodioxin-5-il]-1,3-dimetilpiridin-2-ona
Figure img0839
O composto do título (enantiômero único, estereoquímica absoluta não atribuída) foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 498, mas usando o outro enantiômero de 5-bromo-3- (metoximetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,59 (s, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,44 (m, 2 H), 4,41-4,37 (m, 2 H), 4,20-4,18 (m, 1 H), 3,71-3,63 (m, 5 H), 3,44 (s, 3 H), 3,07 (s, 3 H), 2,24 (s, 3H). LCMS: 380,0 (M+H) + Exemplo 501: 4-[2-(metoximetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro- 1,4-benzodioxin-5-il]-2-metilisoquinolin-1-ona Etapa 1: 5-bromo-2-(metoximetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro- 1,4-benzodioxina
Figure img0840
O composto do título (enantiômero único, estereoquímica absoluta não atribuída) foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 497, Etapa 4, por meio da substituição de 2- (metoximetil)-6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina por 3-(metoximetil)-6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4- benzodioxina. LCMS: 359 (M+23) + Etapa 2: 4-[2-(metoximetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4- benzodioxin-5-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure img0841
O composto do título (enantiômero único, estereoquímica absoluta não atribuída) foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 497, Etapa 5, por meio da substituição de 5-bromo- 2-(metoximetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina por 5-bromo-3-(metoximetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4- benzodioxina. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,66-7,63 (m, 1 H), 7,56-7,51 (m, 3 H), 7,40 (s, 1 H), 7,30-7,16 (m, 1 H), 4,53-4,44 (m, 1 H), 4,36-4,28 (m, 1 H), 4,12-4,01 (m, 1 H), 3,61-3,56 (m, 5 H), 3,34 (s, 3 H), 3,24 (s, 3 H). LCMS: 416,0 (M+H) + Exemplo 502: 5-[2-(metoximetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro- 1,4-benzodioxin-5-il]-1,3-dimetilpiridin-2-ona
Figure img0842
O composto do título (enantiômero único, estereoquímica absoluta não atribuída) foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 501, por meio da substituição de 1,3-dimetil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona por 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)isoquinolin-1-ona. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,48 (m, 3 H), 7,41 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,47-4,34 (m, 2 H), 4,19-4,16 (m, 1 H), 3,71-3,65 (m, 5 H), 3,45 (s, 3 H), 3,05 (s, 3 H), 2,22 (s, 3H). LCMS: 380,0 (M+H) + Exemplo 503: 4-[2-(metoximetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro- 1,4-benzodioxin-5-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
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O composto do título (enantiômero único, estereoquímica absoluta não atribuída) foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 501, por meio da substituição do composto usado na etapa 1 pelo seu enantiômero. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ8,41 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,70 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,58-7,54 (m, 2 H), 7,48 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,33-7,30 (m, 1 H), 4,52-4,41 (m, 2 H), 4,20-4,12 (m, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 3,47 (m, 2 H), 3,19-3,15 (m, 6 H). LCMS: 416,0 (M+H) + Exemplo 504: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]- 2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-1-ona Etapa 1: 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridina-1-carboxilato de etila
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1,2,4-Triazina-3-carboxilato de etila (7 g, 45,8 mmol), ciclopentanona (4,9 ml, 55,0 mmol), e pirrolidina (4,6 ml, 55,0 mmol) em tolueno (100 ml) foram aquecidos até o refluxo por 12 h. A mistura foi purificada por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (PE/EtOAc =5:1) para dar o composto do título (2,02 g, 25 %) como um óleo marrom. LCMS: 192 (M+1)+ Etapa 2: ácido 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridina-1- carboxílico
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Uma solução a 2 N de LiOH (50 ml) em água foi lentamente adicionada ao composto do título da etapa 1 (10 g, 52,4 mmol) em MeOH (250 ml) a 0 oC. A mistura foi deixada a aquecer até a ta e agitada por 30 min. O MeOH foi reduzido sob vácuo e a solução aquosa residual foi lavada com EtOAc. A fase orgânica foi extraída de novo com água. Os extratos aquosos combinados foram acidificados até o pH = 2 com HCl a 1 N. A água foi removida e HPLC preparativa deu o composto do título (5,4 g, 63 %) como um sólido branco. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): δ 8,45 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,39 (t, J = 8,0, 7,6 Hz, 2H), 3,16 (d, t, J = 8,0, 7,6 Hz, 2H), 2,16-2,20 (m, 2H). Etapa 3: N-(6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-1- il)carbamato de terc-butila
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O composto do título da etapa 2 (1,0 g, 6,1 mmol), azida de difenilfosforila (2,64 ml 12,2 mmol), e trietilamina (1,64 ml, 12,2 mmol) em tBuOH (50 ml) sob N2 foram aquecidos a 80 oC por 2 h. A cromatografia em sílica gel (PE/EtOAc = 5:1) deu o composto do título (570 mg, 40 %) como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3, 300 MHz): δ 8,18 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 2,90-2,97 (m, 4H), 2,06-2,12 (m, 2H), 1,49 (s, 9H). LCMS: 235 (M+1)+ Etapa 4: cloridrato de 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-1- amina
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HCl anidro a 1 M em DCM (20 ml) foi adicionado lentamente ao composto do título da etapa 3 (570 mg, 2,43 mmol) em DCM (10 ml) a 0 oC. Após agitação à ta por 1,5 h, evaporação dos componentes voláteis deu o composto do título (400 mg, 96 %) como um sólido branco. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,66 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,04 (t, J = 7,8, 7,2 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 7,8, 7,2 Hz, 2H), 2,17-2,27 (m, 2H). LCMS: 135 (M+1)+ Etapa 5: 2,5,6,7-tetrahidrociclopenta[c]piridin-1-ona
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O composto do título da etapa 4 (400 mg, 2,33 mmol) foi dissolvido em água (6,5 ml) e H3PO2 (2 ml, 50 % p/p em água, 18,64 mmol) foi adicionado. A mistura foi resfriada até 0 oC e uma solução de NaNO2 (180 mg 2,68 mmol) em água (6,5 ml) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada a 0 oC por 1 h e então à temperatura ambiente durante a noite. O pH foi ajustado a cerca de 7 por adição cuidadosa de NaHCO3. O tratamento final extrator usando acetato de etila deu o composto do título (300 mg, 95 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (CDCl3, 300 MHz): δ 12,55 (s, 1H), 7,24 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 2,84-2,89 (m, 4H), 2,04-2,11 (m, 2H). LCMS: 136 (M+1)+ Etapa 6: 2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-1-ona
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O composto do título da etapa 5 (260 mg, 1,93 mmol) foi dissolvido em DMF (5 ml) e resfriado até 0 oC. NaH (94 mg, 2,31 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 30 min. Iodeto de metila (146 μ L, 2,31 mmol) foi adicionado e a mistura agitada à ta por 2 h. Os componentes voláteis foram removidos sob vácuo e cromatografia em sílica gel (PE/EtOAc = 1:1) deu o composto do título (192,6 mg, 67 %) como um óleo marrom. 1H RMN (CD3Cl, 300 MHz): δ 7,13 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,79-2,85 (m, 4H), 2,01-2,11 (m, 2H). LCMS: 150 (M+1)+ Etapa 7: 4-bromo-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin- 1-ona
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O composto do título da etapa 6 (140 mg, 1,04 mmol) foi dissolvido em ACN (5 ml) e NBS (188 mg, 1,06 mmol) foi adicionado. Após agitação à ta por 1,5 h, a purificação por meio de cromatografia em sílica gel (PE/EtOAc =1:1) deu o composto do título (196 mg, 89,5 %) como um sólido branco. 1H RMN (CD3Cl, 300 MHz): δ 7,33 (s, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,85-2,97 (m, 4H), 2,05-2,13 (m, 2H). LCMS: 228, 230 (M+1)+ Etapa 8: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-2- metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-1-ona
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A uma solução do composto do título da etapa 7 (60 mg, 0,26 mmol), o composto do título do Exemplo 90, etapa 1 (111,2 mg, 0,32 mmol) e K2CO3 (107 mg, 0,78 mmol) em dioxano (4 ml) e água (1 ml) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (6 mg) sob N2. A mistura foi aquecida a 85 °C durante a noite. O tratamento final extrator com EA seguido de TLC prep (DCM / MeOH =25:1) deu o composto do título (47 mg, 48 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,83 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,46 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,65-2,70 (m, 4H), 1,91-1,97 (m, 2H), 1,13-1,18 (m, 1H), 0,50-0,54 (m, 2H), 0,26-0,30 (m, 2H). LCMS: 374 (M+1)+ Exemplo 505: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-2- metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-1-ona
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O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 504, etapa 8 exceto que 2-[2-(ciclopropilmetoxi)- 5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano foi substituído pelo composto do título do Exemplo 90, etapa 1. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): δ 7,91 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 3,66 (s, 3H), 3,23 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,08-2,14 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,08-1,27 (m, 1H), 0,60-0,65 (m, 2H), 0,33-0,37 (m, 2H). LCMS: 388 (M+1)+ Exemplo 506: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(2-metil-1-oxo-6,7- dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-4-il)fenil]metanossulfonamida
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O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 504, etapa 8 exceto que N-[4-(2,4-difluorofenoxi)- 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]metanossulfonamida foi substituído pelo composto do título do Exemplo 90, etapa 1. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,72 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,34-7,42 (m, 1H), 7,24-7,10 (m, 2H), 7,00-7,08(m, 2H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,71 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,88-1,96 (m, 2H). LCMS: 447 (M+1)+ Exemplo 507: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(2-metil-1-oxo-6,7- dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-4-il)fenil]etanossulfonamida
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O composto do título foi preparado de um modo similar ao do Exemplo 504, etapa 8 exceto que N-[4-(2,4-difluorofenoxi)- 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]etanossulfonamida foi substituído pelo composto do título do Exemplo 90, etapa 1. 1H RMN (CD3Cl, 400 MHz): δ 7,30 (s, 1H), 7,19 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,8, 3,2 Hz, 1H), 6,89-6,96 (m, 2H), 6,79-6,85 (m, 1H); 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,15 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,02-2,06 (m, 2H), 1,41 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS: 461 (M+1)+ Exemplos 508-511
Os Exemplos 508-511 como descrito na Tabela 22 foram preparados em três etapas. Usando condições similares a aquelas descritas no documento WO2005/40151 (Preparação 6), 5-bromo-3-metilpiridin-2-ol foi N-alquilado com brometo de isopropila para dar 5-bromo-3-metil-1-propan-2-ilpiridin-2- ona que foi então feita reagir com 4,4,5,5-tetrametil-2- (tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano usando condições similares a aquelas descritas no Exemplo 248, etapa 2 para dar o éster de pinacol, 3-metil-1-propan-2- il-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2- ona. Este éster de pinacol foi então substituído pelo éster de pinacol do exemplo mostrado sob Método de Síntese na Tabela 22 e feito reagir do mesmo modo que no exemplo para obter os compostos do título.
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Exemplos 512-514
Os Exemplos 512-514 como descrito na Tabela 23 foram preparados em três etapas. Usando condições similares a aquelas descritas por Malhotra, et al. em Organic Letters 2013, Vol. 15, N° 14, pp. 3698-3701 (informação de suporte, compostos 4c e 3a), 3,5-dibromo-1-metilpiridin-2-ona foi alquilada à posição 3 usando brometo de isopropilmagnésio para dar 5-bromo-1-metil-3-propan-2-ilpiridin-2-ona que foi então feita reagir com 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano usando condições similares a aquelas descritas no Exemplo 248, etapa 2 para dar o éster de pinacol, 1-metil-3-propan-2-il-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona. Este éster de pinacol foi então substituído pelo éster de pinacol do exemplo mostrado sob Método de Síntese na Tabela 23 e feito reagir do mesmo modo que no exemplo para obter os compostos do título.
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II. Avaliação Biológica Exemplo 1: Ensaio de Inibição de Enzima In Vitro
A determinação da IC50 pelos inibidores de BRD4 de derivado heterocíclico revelados no presente documento foi realizada como a seguir. BRD4 marcado por His foi clonado, expresso e purificado até a homogeneidade (P. Filipakopoulos et al. Nature 468, 1067-1073, 2010). A ligação e inibição de BRD4 foi avaliada pelo monitoramento da interação de peptídeo de tetraacetila H4 biotinilado (AnaSpec, H4K5/8/12/16(Ac), marcado por biotina) com o alvo usando a tecnologia AlphaScreen (Life Technologies). Em uma ProxiPlate de 384 poços BRD4(BD1) (2 nM final) foi combinado com peptídeo (15 nM final) em 50 mM de HEPES (pH 7,3), 10 mM de NaCl, 0,25 mM de TCEP, 0,1 % (p/v) de BSA, e 0,005 % (p/v) de Brij-35 na presença de DMSO (final 0,4 % de DMSO) ou série de diluição de composto em DMSO. Após incubação de 20 minutos à temperatura ambiente, esferas doadoras estreptavidina Alfa e esferas aceptoras de Quelato de Níquel foram adicionadas a uma concentração final de 5 μ g/ml. Após duas horas de equilíbrio, as placas foram lidas em um instrumento Envision e a IC50 foi calculada usando um ajuste de curva não linear de quatro parâmetros. O Exemplo de Química 1 (2-metil-4- fenilisoquinolin-1-ona) teve uma IC50 de 2,782 μ M neste formato de ensaio.
A capacidade dos compostos revelados no presente documento para inibir a atividade de BRD4 foi quantificada e o respectivo valor de IC50 foi determinado. Os valores de IC50 de vários compostos revelados no presente documento são proporcionados na Tabela 24. Exemplo 2: Ensaio à base de Células In Vitro
Um ensaio colorimétrico de proliferação celular (Ensaio MTS de células) foi realizado para avaliar a capacidade dos inibidores de BRD4 de derivado heterocíclico revelados no presente documento para realizar a proliferação de linhagens de células de câncer estabelecidas.
Princípio do Ensaio
O ensaio MTS de células é um ensaio colorimétrico com base em placas de 7 dias que quantifica a quantidade de NADH recentemente gerado na presença ou ausência de composto de teste. O nível de NADH é usado para a quantificação de proliferação de células de câncer.
Método do Ensaio
As linhagens de células de câncer estabelecidas com uma variedade de mutações guiadas foram obtidas a partir da Coleção Americana de Culturas Tipo (ATCC) e rotineiramente passadas de acordo com protocolos de ATCC. Para o ensaio de rotina, estas células foram semeadas para as densidades que possibilitassem ~90 % de confluência após 7 dias de cultura. Raji, linfoma humano de células de Burkitt, (cMYC) foram semeadas a 15.000 células por 96 poços. HL-60, células de pró-leucemia humana, (NRAS, p16, p53, amplificadas por c-Myc) foram semeadas a 5.000 células por 96 poços. NCI-H460, células de câncer de pulmão de célula não pequena humano, (KRAS, PIK3CA, STLK11, p16) foram semeadas a 3.000 células por 96 poços. 24 horas após plaquear, as células receberam uma diluição de 11 pontos de composto de teste com faixas de concentração final desde 100 μ M até 2,0 nM. As células foram incubadas na presença de composto por 168 horas a 37 °C, e 5 % CO2. No final deste período de incubação, 80 μ L de meios é removido e 20 μ L de solução de Ensaio de Proliferação Celular Não Radioativo Aquoso CellTiter 96® (Promega) foi adicionado. As células foram incubadas até que a OD490 fosse >0,6. Os valores de IC50 foram calculados usando o pacote de software IDBS XLfit e incluem fundos subtraídos de valores de OD490 e normalização a controles de DMSO. Os valores de IC50 de proliferação celular foram carregados e arquivados usando a Plataforma Chem Biography.
A Tabela 24 proporciona os resultados dos experimentos de ensaio de inibição de enzima in vitro e os experimentos de ensaio à base de células in vitro realizados com os compostos revelados no presente documento.
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Nota: Os dados de IC50 são designados dentro das seguintes faixas: A: < 0,5 μM B: > 0,5 μM a < 5,0 μM C: > 5,0 μM Exemplo 3: Estudo de Xenográfico In Vivo - Eficácia Antitumoral em Modelos de Xenoenxerto de Carcinoma de linha média de NUT (NMC)
Os modelos de xenoenxerto de NMC em camundongos são usados neste estudo. Os coortes correspondidos de camundongos com tumores estabelecidos são aleatorizados a tratamento com um composto de teste ou veículo, administrado por injeção intraperitoneal diária. Antes da randomização e após 4 dias de terapia, os camundongos são avaliados por formação de imagem de PET 18F-fluorodesoxiglucose (FDG). As medições de volume de tumor são também feitas, uma vez que são medições de toxicidade ou perda de peso. Os tumores são obtidos e seccionados e examinados imunohistoquimicamente pela oncoproteína BRD4-NUT, espalhamento de células, expressão de queratina, Ki67 nuclear, e coloração de TUNEL. As amostras emparelhadas dos camundongos tratados e não tratados são preparadas e analisadas usando protocolos padronizados e software comercialmente disponível (isto é, ImageScopt; Aperio Technologies). Exemplo 4: Estudo de Xenográfico In Vivo - Eficácia Antitumoral em Modelos de Xenoenxerto de Câncer de Mama MCF-7
Os precipitados de liberação no tempo contendo 0,72 mg de 17-β Estradiol são subcutaneamente implantados em camundongos nu/nu. As células MCF-7 são crescidas em RPMI contendo 10 % de FBS a 5 % de CO2, 37 °C. As células são centrifugadas e ressuspensas em 50 % de RPMI (livre de soro) e 50 % de Matrigel a 1x107 células/ml. As células MCF-7 são subcutaneamente injetadas (100 μL/animal) no flanco direito 2-3 dias após a implantação do precipitado e o volume do tumor (comprimento x largura2/2) é monitorado bissemanalmente. Quando os tumores alcançam um volume médio de ~200 mm3 os animais são aleatorizados e o tratamento é iniciado. Os animais são tratados com um composto de teste ou veículo diariamente por 4 semanas. O volume do tumor e peso corporal são monitorados bissemanalmente ao longo de todo o estudo. Na conclusão do período de tratamento, amostras de plasma e tumor são tomadas por análises farmacocinéticas e farmacodinâmicas, respectivamente. Exemplo 5: Estudo de Xenográfico In vivo - Eficácia Antitumoral em Modelo de Xenoenxerto de Modelo de Linfoma de Burkitt de Células Raji Humanas
Procedimento: Camundongos fêmeas SCID CB17 (6-8 semanas de idade, Charles River Laboratories) foram inoculados subcutaneamente na região do flanco direito com células Raji (a 3,5 x 106 células/camundongo) e o tumor foi deixado que crescesse até aproximadamente 150 mm3. Os camundongos foram então aleatorizados em coortes de tratamento (N = 8) e tratados oralmente uma vez ao dia com controle de veículo ou composto de teste por 21 dias. O composto de teste foi administrado como uma suspensão em 1 % de Tween 80, 40 % de PEG400 e: 59 % de 0,5 % de HPMC, ou 9 % DMSO + 50 % de 0,5 % HPMC. O comprimento e largura dos tumores foram medidos em milímetros três vezes por semana. Os volumes de tumor foram calculados pela fórmula V = L x W x W/2. A inibição do crescimento do tumor (TGI) foi calculada com a fórmula: TGI = 100 - (volume de tumor mediano de grupo de tratamento / volume de tumor mediano de grupo de controle de veículo) x 100
As medições de TGI foram realizadas até que o volume de um tumor no grupo de controle alcançasse 3.000 mm3. A análise estatística foi realizada usando teste T de 2 caudas. Os valores de P <0,05 foram considerados como estatisticamente significantes. Resultados Preliminares: Sete compostos da Tabela 1 foram selecionados e administrados a doses que variam desde 5 mg/kg até 50 mg/kg. Determinou-se que a TGI varia desde 42 % até 80 %. Os resultados são preliminares e não refletem programações de dosagem otimizadas. III. Preparação de Formas Farmacêuticas
Exemplo 1: Comprimido Oral
Um comprimido é preparado por meio da mistura de 48 % em peso de um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, 45 % em peso de celulose microcristalina, 5 % em peso de hidroxipropil celulose pouco substituída, e 2 % em peso de estearato de magnésio. Os comprimidos são preparados pela compressão direta. O peso total dos comprimidos prensados é mantido a 250-500 mg.

Claims (28)

1. Composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
Figure img0928
caracterizado por R2 ser selecionado a partir de CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 ou CD3; X5 ser C-R5 ou N; X6 ser C-R6 ou N; X7 ser C-R7 ou N; X8 ser C-R8 ou N; em que não mais de dois de X5, X6, X7, ou X8 podem ser N; R5 ser hidrogênio ou halogênio; R6 ser hidrogênio, halogênio, -OR61, alquila C1-C4 opcionalmente substituída com um ou mais halogênios, arila com 6 membros ou heteroarila com 5 ou 6 membros compreendendo 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N e opcionalmente substituídos com uma ou mais metilas, em que R61 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C4; R7 ser hidrogênio ou halogênio; R8 ser hidrogênio, halogênio ou alquila C1-C4;
Figure img0929
RA ser X2 ser N ou C-R12, em que R12 é hidrogênio, halogênio, metila ou alcóxi C1-C3; R13 ser -Y-Z; Y ser selecionado a partir de uma ligação, -CH2-, ou — CH(C1-C4 alquila)-; Z ser selecionado a partir de -SO2R21, -N(R22)SO2R21, - SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, - N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2, ou -N(R22)SO3R21; X3 ser N ou C-R14, em que R14 é hidrogênio, halogênio ou metóxi; X4 ser N ou C-R15, em que R15 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-C4, -CN ou alcóxi C1-C3; R16 ser hidrogênio, halogênio, -N(H)COX, ou -W-X, em que W é uma ligação, -O-, -S-, ou -NH- e X é selecionado a partir de alquila C1-C4 opcionalmente substituída por um ou mais -OH, -CH3, CF3 e alquinila C2-C4, arila de 6 membros, monocíclica ou bicíclica, opcionalmente substituída por um ou mais halogênios, cicloalquila de 3 ou 6 membros opcionalmente substituída por um ou mais -OH e NH2, cicloalquila(C1-C3)alquila de 3 membros, alquinila C2-C4, heterociclila de 5 a 6 membros compreendendo 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N ou O; cada R21 ser independentemente selecionado a partir de alquila C1-C4, cicloalquila(C1-C3)alquila de 3 membros, arila de 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais halogênios, aralquila de 6 membros, heterociclilas de 5 a 6 membros compreendendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de N ou O, heterociclilalquila de 5 a 6 membros compreendendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de N ou O, heteroarila de 5 a 6 membros compreendendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de N ou O ou heteroarilalquila de 5 a 6 membros compreendendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de N ou O; e cada R22 ser independentemente selecionado a partir de hidrogênio, alquila C1-C4, cicloalquila de 3 membros, cicloalquilalquila, aralquila de 6 membros, heterociclila de 5 a 6 membros compreendendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de N ou O, heterociclilalquila de 5 a 6 membros compreendendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de N ou O, heteroarila de 5 a 6 membros compreendendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de N ou O, ou heteroarilalquila de 5 a 6 membros compreendendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de N ou O.
2. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por possuir a estrutura da Fórmula (Ib),
Figure img0930
em que R2 é selecionado X5 é C-H; X6 é C-R6; X7 é C-R7; X8 é C-H; R6 é hidrogênio, ou halogênio; R7 é hidrogênio, ou halogênio; R1^X4*q
Figure img0931
X2 é C-H; R13 é -Y-Z; Y é selecionado a partir de uma ligação, Z é selecionado a partir de -SO2R21, -N(R22)SO2R21, - SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, - N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2, ou - N(R22)SO3R21; X3 é C-R14, em que R14 é hidrogênio, halogênio, C1-C3 alquila, ou C1-C3 alcóxi; X4 é C-R15, em que R15 é hidrogênio, ou halogênio; R16 é -W-X, em que W é uma ligação, -O-, -S-, ou -NH-, e X é selecionado a partir de alquila C1-C4 opcionalmente substituída por um ou mais -OH, -CH3, CF3 e alquinila C2-C4, arila de 6 membros, monocíclica ou bicíclica, opcionalmente substituída por um ou mais halogênios, cicloalquila de 3 ou 6 membros opcionalmente substituída por um ou mais -OH e NH2, cicloalquila(C1-C3)alquila de 3 membros, heterociclila de 5 a 6 membros compreendendo 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N ou O; cada R21 ser independentemente selecionado a partir de alquila C1-C4, cicloalquila(C1-C3)alquila de 3 membros, arila de 6 membros substituída com um ou mais halogênios, aralquila de 6 membros, heterociclila de 5 a 6 membros compreendendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de N ou O, heterociclilalquila de 5 a 6 membros compreendendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de N ou O, heteroarila de 5 a 6 membros compreendendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de N ou O ou heteroarilalquila de 5 a 6 membros compreendendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de N ou O; e cada R22 ser independentemente selecionado a partir de hidrogênio, alquila C1-C4, cicloalquila de 3 membros, aralquila de 6 membros, heterociclila de 5 a 6 membros compreendendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, heterociclilalquila de 5 a 6 membros compreendendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de N ou O, heteroarila de 5 a 6 membros compreendendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de N ou O, ou heteroarilalquila de 5 a 6 membros compreendendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de N ou O.
3. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por (a) R6 ser halogênio, e R7 ser hidrogênio, ou (b) R6 ser hidrogênio e R7 ser halogênio, ou (c) R6 ser hidrogênio e R7 ser hidrogênio.
4. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por Y ser uma ligação.
5. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por Z ser -N(R22)SO2R21, ou -N(R22)SO2N(R22) 2.
6. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por Z ser -SO2R21.
7. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por R21 ser heterociclila de 5 a 6 membros, monocíclica ou bicíclica, compreendendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de N ou O, ou heterociclilalquila de 5 a 6 membros compreendendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de N ou O.
8. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por R22 ser hidrogênio ou metila.
9. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por R21 ser alquila C1-C4 ou cicloalquila(C1-C3)alquila de 3 membros.
10. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por W ser uma ligação, em que W é -O- ou em que W é -NH-.
11. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por X ser alquila C1-C4 opcionalmente substituída por um ou mais - OH, -CH3, CF3 e alquinila C2-C4, X ser cicloalquila(C1-C3)alquila de 3 membros ou X ser arila de 6 membros, monocíclica ou bicíclica, opcionalmente substituída com um ou mais halogênios.
12. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por a C1-C4 alquila ser uma C1 alquila.
13. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por Y ser uma ligação, Z ser -SO2R21, W ser -O-, e X ser arila de 6 membros, monocíclica ou bicíclica, opcionalmente substituída com um ou mais halogênios ou cicloalquila(C1-C3)alquila de 3 membros.
14. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado por ser selecionado a partir de: N-[4-metil-3-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)fenil] metanossulfonamida; 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metil isoquinolin-1-ona; 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-6-fluoro- 2-metilisoquinolin-1-ona; 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-7-fluoro- 2-metilisoquinolin-1-ona; 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metil isoquinolin-1-ona; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4- il)fenil]etanossulfonamida; 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-2-metil isoquinolin-1-ona; 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-6-fluoro- 2-metilisoquinolin-1-ona; 2-metil-4-[5-metilsulfonil-2-(oxolan-3-iloxi)fenil]iso quinolin-1-ona; 2-metil-4-[5-metilsulfonil-2-(oxan-4-iloxi)fenil]iso quinolin-1-ona; 4-(2-etoxi-5-metilsulfonilfenil)-2-metilisoquinolin-1- ona; 2-metil-4-(5-metilsulfonil-2-propoxifenil)isoquinolin-1- ona; 2-metil-4-[5-metilsulfonil-2-(oxan-3-iloxi)fenil]iso quinolin-1-ona; 4-[2-(trans-4-hidroxiciclohexil)oxi-5-metilsulfonil fenil]-2-metilisoquinolin-1-ona; 4-[5-etilsulfonil-2-(trans-4-hidroxiciclohexil)oxifenil] -2-metilisoquinolin-1-ona; 4-[2-(trans-4-aminociclohexil)oxi-5-metilsulfonilfenil]- 2-metilisoquinolin-1-ona; 4-[2-(cis-4-aminociclohexil)oxi-5-metilsulfonilfenil]-2- metilisoquinolin-1-ona; 4-(2-but-2-inoxi-5-metilsulfonilfenil)-2- metilisoquinolin-1-ona; 4-(2-but-2-inoxi-5-etilsulfonilfenil)-2- metilisoquinolin-1-ona; 6-fluoro-4-[2-(trans-4-hidroxiciclohexil)oxi-5- metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona; 7-fluoro-4-[2-(trans-4-hidroxiciclohexil)oxi-5- metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona; 4-[5-etilsulfonil-2-(trans-4-hidroxiciclohexil) oxifenil]-6-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona; 4-[5-etilsulfonil-2-(trans-4-hidroxiciclohexil) oxifenil]-7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona; -2-(2-metil-4-[5-metilsulfoniloxolan-3-ilamino)fenil] isoquinolin-1-ona; 2-metil-4-[5-metilsulfonil-2-(oxan-4-ilamino)fenil] isoquinolin-1-ona; 4-[2-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-5- metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona; 4-[2-(ciclopropilmetilamino)-5-etilsulfonilfenil]-2- metilisoquinolin-1-ona; 4-[2-(ciclopropilmetilamino)-5-metilsulfonilfenil]-2- metilisoquinolin-1-ona; 4-[2-(ciclopropilmetilamino)-5-etilsulfonilfenil]-7- fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona; 4-[2-(ciclopropilmetilamino)-5-metilsulfonilfenil]-7- fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona; 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metil- 6-(trifluorometil)isoquinolin-1-ona; 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metoxi- 2-metilisoquinolin-1-ona; [4-(ciclopropilmetoxi)-3-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il) fenil] sulfamato; N-[2-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)-4-metilsulfonil fenil]-ciclopropanocarboxamida; N-[2-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)-4-metilsulfonil fenil]propanamida; N-[2-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)-4-metilsulfonil fenil]acetamida; 2-metil-4-(5-metilsulfonil-2-propilfenil)isoquinolin-1- ona; 4-(2-etil-5-metilsulfonilfenil)-2-metilisoquinolin-1- ona; 4-(2-butil-5-metilsulfonilfenil)-2-metilisoquinolin-1- ona; 4-[2-(2-ciclopropiletil)-5-metilsulfonilfenil]-2- metilisoquinolin-1-ona; 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-propan-2-ilsulfonilfenil]-2- metilisoquinolin-1-ona; 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-propan-2-ilsulfonilfenil]-6- metoxi-2-metilisoquinolin-1-ona; 4-[5-(etilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]- 2-metilisoquinolin-1-ona; e 2-metil-4-[5-(metilsulfonilmetil)-2-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil]isoquinolin-1-ona.
15. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por possuir a estrutura de fórmula 4-[2-ciclopropilmetoxi)-5- metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona.
16. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por possuir a estrutura de fórmula 4-[2-ciclopropilmetoxi)-5- metilsulfonilfenil]-6-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona.
17. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por possuir a estrutura de fórmula 4-[2-ciclopropilmetoxi)-5- metilsulfonilfenil]-7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona.
18. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por possuir a estrutura de fórmula 4-[2-2,4-difluorofenoxi)-5- metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona.
19. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por possuir a estrutura de fórmula 4-[2-ciclopropilmetoxi)-5- etilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona.
20. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto da Fórmula (I), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
21. Uso de um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19 caracterizado por ser no preparo de um medicamento para o tratamento de câncer.
22. Uso, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por ser no preparo de um medicamento para o tratamento de carcinoma de linha média de tipo NUT.
23. Uso, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por ser no preparo de um medicamento para o tratamento de linfoma de Burkitts.
24. Uso, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por ser no preparo de um medicamento para o tratamento de câncer de próstata.
25. Uso, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por ser no preparo de um medicamento para o tratamento de câncer de mama.
26. Uso, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por ser no preparo de um medicamento para o tratamento de câncer de bexiga.
27. Uso, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por ser no preparo de um medicamento para o tratamento de câncer de pulmão.
28. Uso, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por ser no preparo de um medicamento para o tratamento de melanoma.
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