EA035727B1 - Ингибиторы бромодомена - Google Patents

Ингибиторы бромодомена Download PDF

Info

Publication number
EA035727B1
EA035727B1 EA201690734A EA201690734A EA035727B1 EA 035727 B1 EA035727 B1 EA 035727B1 EA 201690734 A EA201690734 A EA 201690734A EA 201690734 A EA201690734 A EA 201690734A EA 035727 B1 EA035727 B1 EA 035727B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
formula
another embodiment
embodiment relates
alkyl
Prior art date
Application number
EA201690734A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201690734A1 (ru
Inventor
Майкл Джон Беннет
Хуан Мануэль Бетанкор
Амок Болор
Стивен В. Калдор
Джеффри Алан Стэффорд
Джеймс Марвин Вил
Original Assignee
Селджен Квонтисел Рисёрч, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Селджен Квонтисел Рисёрч, Инк. filed Critical Селджен Квонтисел Рисёрч, Инк.
Publication of EA201690734A1 publication Critical patent/EA201690734A1/ru
Publication of EA035727B1 publication Critical patent/EA035727B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/94—Oxygen atom, e.g. piperidine N-oxide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к замещенным гетероциклическим соединениям общей формулы (I), композициям для лечения рака, содержащим указанные соединения, и способам лечения рака, регуляции транскрипции генов в клетке и ингибирования бромодомен-опосредованного распознавания ацетиллизиновой области белка с использованием указанных соединений.

Description

Заявка на данный патент испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США № 61/893133, поданной 18 октября 2013 г., и предварительной заявке на патент США № 61/931467, поданной 24 января 2014 г., содержание которых полностью включено в настоящее изобретение посредством отсылки.
Уровень техники
Существует потребность в данной области техники в эффективном лечении рака и неопластических заболеваний.
Краткое изложение сущности изобретения
В данном изобретении предлагаются замещенные гетероциклические соединения и фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения. Заявленные соединения и композиции полезны для эпигенетической регуляции путем ингибирования бромодомен-опосредованного распознавания ацетиллизиновых областей белков, таких как гистоны. Кроме того, предлагаемые соединения и композиции полезны для лечения онкозаболеваний, таких как NUT-карцинома средней линии, лимфома Беркитта, рак простаты, рак молочной железы, рак мочевого пузыря, рак легких и/или меланома и т.п. Замещенные гетероциклические соединения, описанные в настоящем документе, основаны на изохинолинонах и родственных им гетероциклических структурах. Указанные изохинолиноны и родственные гетероциклические структуры являются замещенными в 4 положении такой группой, как арил, гетероарил и т.п., а также на атоме азота изохинолинона или родственной гетероциклической структуры небольшой алкильной группой, такой как метильная группа.
Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли ra
° формула (I) где R2 представляет собой СН3;
Х5 представляет собой C-R5;
Х6 представляет собой C-R6 или N;
Х7 представляет собой C-R7 или N;
Х8 представляет собой C-R8; где не более двух из Х5, Х6, Х7 или Х8 могут быть N;
R5 представляет собой водород или галоген;
R6 представляет собой водород, галоген, С1-С4-алкил или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, и необязательно замещенный метилом;
R7 представляет собой водород или галоген;
R8 представляет собой водород или галоген;
Ул
Ra представляет собой Х2 r13;
Х2 представляет собой C-R12, где R12 представляет собой водород, галоген, метил или C1-C3алкокси;
R13 представляет собой -Y-Z;
Y выбран из связи, -СН2- или -СН(С1-С4-алкила)-;
Z выбран из метокси, -N(R21)(R22), CF3, -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 или -N(R22)SO3R21;
Х3 представляет собой C-R14, где R14 представляет собой водород, галоген, С1-С4-алкил или метокси;
Х4 представляет собой C-R15, где R15 представляет собой водород, галоген, С1-С4-алкил, -CN или метокси, необязательно замещенный 3-членным циклоалкилом или 6-членным арилом;
R16 представляет собой водород, галоген, -N(H)COX или -W-X, где W представляет собой связь, -О-, -S- или -NH- и X выбран из С1-С4-алкила, необязательно замещенного группой -ОН, CF3 или C1-C4алкинилом, 6-членного арила, необязательно замещенного галогеном, 6-членного циклоалкила, 3членного циклоалкил(С1-С3)алкила, С4алкинила или 5-6-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О;
каждый R21 независимо выбран из С1-С4-алкила, 3-членного циклоалкил(С1-С3)алкила, 6-членного арила, необязательно замещенного галогеном, 6-членного ар(С1-С3)алкила, 5-6-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, 5-6-членного гетероциклил(С1-С3)алкила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, или 5-6-членного гетероарил(С1-С3)алкила, содержащего 1-2 гетероатома,
- 1 035727 выбранных из N или О; и каждый R22 независимо выбран из водорода, С1-С4-алкила, моноциклического 3-6-членного циклоалкила, 6-членного ар^-^алкила, 5-6-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, 5-6-членного гетероциклил(C1-C3)αлкила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, или 5-6членного гетероарил^г^алкила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О.
В одном варианте осуществления изобретения соединение имеет структуру формулы (Ib) ra
° формула (Ib) где R2 выбран из СН3;
Х5 представляет собой С-Н;
Х6 представляет собой C-R6;
Х7 представляет собой C-R7;
Х8 представляет собой С-Н;
R6 представляет собой водород или галоген;
R7 представляет собой водород или галоген; π 16 х/л
Ra представляет собой
Х2 представляет собой С-Н;
R13 представляет собой -Y-Z;
Y выбран из связи или -CH2-;
Z выбран из -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, 22 22 22 21 22 22 22 21
-N(R )CON(R )2, -N(R )COR , -OC(O)N(R )2, -OSO2-N(R )2 или -N(R )SO3R ,
Х3 представляет собой C-R14, где R14 представляет собой водород, галоген или метокси;
Х4 представляет собой C-R15, где R15 представляет собой водород или галоген;
R16 представляет собой -W-X, где W представляет собой связь, -О-, -S- или -NH- и X выбран из C1Оталкила, 6-членного арила, 6-членного циклоалкила, 3-членного циклоαлкил(C1-C3)алкила или 5-6членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О;
каждый R21 независимо выбран из ^-^-алкила, 3-членного циклоαлкил(C1-C3)алкила, 6-членного арила, 6-членного ар^г^алкила, 5-6-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, 5-6-членного гетероциклил(C1-C3)αлкила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, или 5-6членного гетероарил(C1-C3)αлкила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О; и каждый R22 независимо выбран из водорода, ^-^-алкила, 3-членного циклоалкила, 6-членного ар^г^алкила, 5-6-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, 5-6членного гетероциклил(C1-C3)αлкила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, 5-6членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, или 5-6-членного гетероарил^г^алкила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О.
В одном варианте осуществления изобретения R6 представляет собой галоген и R7 представляет собой водород. В одном варианте осуществления изобретения R6 представляет собой водород и R7 представляет собой галоген. В одном варианте осуществления изобретения R6 представляет собой водород и R7 представляет собой водород. В одном варианте осуществления изобретения Y представляет собой -СН2-. В одном варианте осуществления изобретения Z представляет собой -SO2R21 или -N(R22)SO2R21. В одном варианте осуществления изобретения Y представляет собой связь. В одном варианте осуществления изобретения Z представляет собой -N(R22)SO2R21 или -N(R22)SO2N(R22)2. В одном варианте осуществления изобретения Z представляет собой -SO2R21. В одном варианте осуществления изобретения Z представляет собой -SO2N(R22)2. В одном варианте осуществления изобретения R21 представляет собой 56-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, или 5-6-членный гетероциклил(C1-C3)алкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N или О. В одном варианте осуществления изобретения R22 представляет собой водород или метил. В одном варианте осуществления изобретения по меньшей мере один R22 представляет собой C1-C4-алкил, 3-членный циклоалкил или 6-членный ар^г^алкил. В одном варианте осуществления изобретения R21 представляет собой C1-C4-αлкил или 3членный циклоалкил(C1-C3)алкил. В одном варианте осуществления изобретения R14 представляет собой водород и R15 представляет собой водород. В одном варианте осуществления изобретения W представляет собой связь или -NH-. В одном варианте осуществления изобретения W представляет собой -О-. В одном варианте осуществления изобретения X представляет собой Ci-Ci-алкил. В одном варианте осу
- 2 035727 ществления изобретения X представляет собой 3-членный циклоалкил(С1-С3)алкил. В одном варианте осуществления изобретения X представляет собой 6-членный арил, необязательно замещенный галогеном. В одном варианте осуществления изобретения X представляет собой 6-членный арил. В одном варианте осуществления изобретения С1-С4-алкил представляет собой метил. В одном варианте осуществления изобретения Y представляет собой связь, Z представляет собой -SO2R21, W представляет собой -Ои X представляет собой 6-членный арил, необязательно замещенный галогеном, или 3-членный циклоалкил(С|-С3Ки<ил.
В одном варианте осуществления изобретения соединение выбрано из:
Т\Г-[4-метил-3-(2-метил-1-оксоизохинолин-4-ил)фенил]метансульфонамида;
4- [2-(циклопропилметокси)-5 -метил сульф онилфенил] -2-метилизохинолин-1 -она;
4- [2-(циклопропилметокси)-5 -метил сульф онилфенил] -6-фтор-2-метилизохинолин-1 она;
4- [2-(циклопропилметокси)-5 -метил сульф онилфенил] -7-фтор-2-метилизохинолин-1 она;
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-метилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1-она;
Т\Г-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(2-метил-1-оксоизохинолин-4ил)фенил]этансульфонамида;
4- [2-(циклопропилметокси)-5 -этилсульфонилфенил] -2-метилизохинолин-1 -она;
4- [2-(циклопропилметокси)-5 -этилсульфонилфенил] -6-фтор-2-метилизохинолин-1 она;
2-метил-4-[5-метилсульфонил-2-(оксолан-3-илокси)фенил]изохинолин-1-она;
2-метил-4-[5-метилсульфонил-2-(оксан-4-илокси)фенил]изохинолин-1-она;
4-(2-этокси-5 -метил сул ьфонилфенил)-2-метилизохинолин-1 -она;
2-метил-4-(5-метилсульфонил-2-пропоксифенил)изохинолин-1-она;
2-метил-4-[5-метилсульфонил-2-(оксан-3-илокси)фенил]изохинолин-1-она;
4-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)окси-5-метилсульфонилфенил]-2метилизохинолин-1 -она;
4-[5-этилсульфонил-2-(транс-4-гидроксициклогексил)оксифенил]-2метилизохинолин-1 -она;
4-[2-(транс-4-аминоциклогексил)окси-5-метилсульфонилфенил]-2метилизохинолин-1 -она;
4- [2-(цис-4-аминоциклогексил)окси-5 -метил сульфонилфенил] -2-метилизохинолин-1 она;
- 3 035727
4-(2-бут-2-инокси-5-метилсульфонилфенил)-2-метилизохинолин-1-она;
4-(2-бут-2-инокси-5-этилсульфонилфенил)-2-метилизохинолин-1-она;
6-фтор-4-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)окси-5-метилсульфонилфенил]-2метилизохинолин-1 -она;
7-фтор-4-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)окси-5-метилсульфонилфенил]-2метилизохинолин-1 -она;
4-[5-этилсульфонил-2-(транс-4-гидроксициклогексил)оксифенил]-6-фтор-2метилизохинолин-1 -она;
4-[5-этилсульфонил-2-(транс-4-гидроксициклогексил)оксифенил]-7-фтор-2метилизохинолин-1 -она;
2-метил-4-[5-метилсульфонил-2-(оксолан-3-иламино)фенил]изохинолин-1-она;
2-метил-4-[5-метилсульфонил-2-(оксан-4-иламино)фенил]изохинолин-1-она;
4-[2-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-5-метилсульфонилфенил]-2метилизохинолин-1 -она;
4-[2-(циклопропилметиламино)-5-этилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1-она;
4-[2-(циклопропилметиламино)-5-метилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1-она;
4-[2-(циклопропилметиламино)-5-этилсульфонилфенил]-7-фтор-2-метилизохинолин1-она;
4-[2-(циклопропилметиламино)-5-метилсульфонилфенил]-7-фтор-2метилизохинолин-1 -она;
4- [2-(циклопропилметокси)-5 -метил сульфонилф енил] -2-метил-6(трифторметил)изохинолин-1 -она;
4- [2-(циклопропилметокси)-5 -метил сульфонилф енил] -6-метокси-2метилизохинолин-1 -она;
[4-(циклопропилметокси)-3-(2-метил-1 -оксоизохинолин-4-ил)фенил] сульфамата;
М-[2-(2-метил-1-оксоизохинолин-4-ил)-4-метилсульфонилфенил]циклопропанкарбоксамида;
М-[2-(2-метил-1-оксоизохинолин-4-ил)-4-метилсульфонилфенил]пропанамида;
М-[2-(2-метил-1-оксоизохинолин-4-ил)-4-метилсульфонилфенил]ацетамида;
2-метил-4-(5-метилсульфонил-2-пропилфенил)изохинолин-1-она;
4-(2-этил-5-метилсульфонилфенил)-2-метилизохинолин-1-она;
4-(2-бутил-5 -метил сульфонилф енил)-2-метилизохинолин-1 -она;
4- [2-(2-циклопропилэтил)-5 -метил сульфонилфенил] -2-метилизохинолин-1 -она;
4- [2-(циклопропилметокси)-5 -пропан-2-ил сульф онилфенил] -2-метилизохинолин-1 она;
4- [2-(циклопропилметокси)-5 -пропан-2-ил сульф онилфенил] -6-метокси-2метилизохинолин-1 -она;
4-[5-(этилсульфонилметил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-метилизохинолин-1она; и
2-метил-4-[5-(метилсульфонилметил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]изохинолин-1она.
Один вариант осуществления относится к фармацевтической композиции для лечения рака, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Один вариант осуществления относится к способу лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
- 4 035727
В одном варианте осуществления изобретения рак представляет собой NUT -карциному средней линии, лимфому Беркитта, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак мочевого пузыря, рак легкого или меланому.
Один вариант осуществления относится к способу регуляции транскрипции генов в клетке, включающему воздействие соединения формулы (I) на бромодомен-содержащий белок.
Один вариант осуществления относится к способу ингибирования бромодомен-опосредованного распознавания ацетиллизиновой области белка, включающий воздействие соединения формулы (I) на бромодомен.
Включение путем ссылки
Все публикации, патенты и заявки на патент, упомянутые в данном описании, включены путем ссылки в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация, патент или заявка на патент была конкретно и индивидуально указана как включенная путем ссылки.
Подробное описание изобретения
Использованные в данном описании и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают формы множественного числа, если из контекста явно не следует иное. Таким образом, например, ссылка на термин агент включает множество таких агентов, и ссылка на термин клетка включает ссылку на одну или более клетку (или на множество клеток) и их эквивалентов, известных специалистам в данной области, и так далее. В том случае, когда в данном изобретении используются диапазоны для описания физических свойств, таких как молекулярная масса, или химических свойств, таких как химические формулы, подразумевается, что включены все комбинации и подкомбинации диапазонов и конкретные соответствующие им варианты осуществления изобретения. Термин около, когда речь идет о числе или числовом диапазоне, означает, что упомянутое число или числовой диапазон является приблизительным в пределах экспериментальной вариабельности (или в пределах статистической погрешности эксперимента), и, таким образом, число или числовой диапазон может варьироваться от 1 до 15% от указанного числа или диапазона числовых значений. Термин содержащий (и связанные с ним термины, такие как содержат или содержит либо имеющий или включающий) не предназначен для исключения в других некоторых вариантах осуществления, например, вариант осуществления любого химического соединения, композиции, методики или способа, или т.п., описанный в данном документе, может включать или по существу состоять из описанных признаков.
Определения.
Используемые в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения следующие термины имеют значения, указанные ниже, если не указано иное.
Амино относится к -NH2 радикалу.
Циано относится к -CN радикалу.
Нитро относится к -NO2 радикалу.
Окса относится к -О- радикалу.
Оксо относится к =O радикалу.
Тиоксо относится к =S радикалу.
Имино относится к =N-H радикалу.
Оксимо относится к =N-OH радикалу.
Гидразино относится к =N-NH2 радикалу.
Алкил относится к радикалу с прямой или разветвленной цепью, состоящему только из атомов углерода и водорода, не содержащему ненасыщенных связей и имеющему от одного до пятнадцати атомов углерода (например, Ci-C^-алкил). В некоторых вариантах осуществления алкил содержит от одного до тринадцати атомов углерода (например, Q-CB-алкил). В некоторых вариантах осуществления алкил содержит от одного до восьми атомов углерода (например, Ц-^-алкил). В других вариантах осуществления алкил содержит от одного до пяти атомов углерода (например, Ц-^-алкил). В других вариантах осуществления алкил содержит от одного до четырех атомов углерода (например, Ц^-алкил). В других вариантах осуществления алкил содержит от одного до трех атомов углерода (например, Ц-^-алкил). В других вариантах осуществления алкил содержит от одного до двух атомов углерода (например, C1-C2алкил). В других вариантах осуществления алкил содержит один атом углерода (например, С1алкил). В других вариантах осуществления алкил содержит от пяти до пятнадцати атомов углерода (например, C5C.'15-алкил). В других вариантах осуществления алкил содержит от пяти до восьми атомов углерода (например, ^-^-алкил). В других вариантах осуществления алкил содержит от двух до пяти атомов углерода (например, ^-^-алкил). В других вариантах осуществления алкил содержит от трех до пяти атомов углерода (например, ^-^-алкил). В других вариантах осуществления алкильная группа выбрана из метила, этила, 1-пропил (н-пропил), 1-метилэтил (изопропил), 1-бутил (н-бутил), 1-метилпропил (вторбутил), 2-метилпропил (изобутил), 1,1-диметилэтил (трет-бутил), 1-пентил (н-пентил). Алкил присоединен к остальной части молекулы одинарной связью. Если конкретно не указано иное в описании, алкильная группа необязательно замещена одним или более из следующих заместителей: галогеном, циано, нитро, оксо, тиоксо, имино, оксимо, триметилсиланилом, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)- N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (где t имеет значения
- 5 035727 или 2), -S(O)tORa (где t имеет значения 1 или 2), -S(O)tRa (где t имеет значения 1 или 2) и -S(O)tN(Ra)2 (где t имеет значения 1 или 2), где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), фторалкил, карбоциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), карбоциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), арил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), аралкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероарил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом) или гетероарилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом).
Алкокси относится к радикалу, присоединенному через атом кислорода, формулы -О-алкил, где алкил представляет собой алкильную цепь, как определено выше.
Алкенил относится к радикальной группе с прямой или разветвленной цепью, состоящей только из атомов углерода и водорода, содержащей по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, и имеющую от одного до двенадцати атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкенил содержит от двух до восьми атомов углерода. В других вариантах осуществления алкенил содержит от двух до четырех атомов углерода. Алкенил присоединен к остальной части молекулы одинарной связью, например, этенил (т.е. винил), проп-1-енил (т.е. аллил), бут-1-енил, пент-1-енил, пента-1,4-диенил и т.п. Если конкретно не указано иное в описании, алкенильная группа необязательно замещена одним или более из следующих заместителей: галогеном, циано, нитро, оксо, тиоксо, имино, оксимо, триметилсилаaa a a a a a a a a нилом, -OR , -SR , -OC(O)-R , -N(R )2, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)N(R )2, -N(R )C(O)OR , -OC(O)-N(R )2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (где t имеет значения 1 или 2), -S(O)tORa (где t имеет значения 1 или 2), -S(O)tRa (где t имеет значения 1 или 2) и -S(O)tN(Ra)2 (где t имеет значения 1 или 2), где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), фторалкил, карбоциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), карбоциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), арил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), аралкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероарил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом) или гетероарилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом).
Алкинил относится к радикальной группе с прямой или разветвленной цепью, состоящей только из атомов углерода и водорода, содержащей по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, имеющую от одного до двенадцати атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкинил содержит от двух до восьми атомов углерода. В других вариантах осуществления алкинил содержит от двух до четырех атомов углерода. Алкинил присоединен к остальной части молекулы одинарной связью, например, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и т.п. Если конкретно не указано иное в описании, алкинильная группа необязательно замещена одним или более из следующих заместителей: галогеном, циано, нитро, оксо, тиоксо, имино, оксимо, триметилсиланилом, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, rvrAAPa ГУ ГААГА T?a ΓΥίΆΑΝΓΓΡ^ NTrPaACi^ArAPa ClCiCl) ΝΤΓΡ% NTrPaACirAYPa ΝΤΓΡ%^ίΓΑΑ Pa (Vtta t ttmaat -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)N(R )2, -N(R )C(O)OR , -OC(O)- N(R )2, -N(R )C(O)R , -N(R )S(O)tR (где t имеет значения 1 или 2), -S(O)tORa (где t имеет значения 1 или 2), -S(O)tRa (где t имеет значения 1 или 2) и -S(O)tN(Ra)2 (где t имеет значения 1 или 2), где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), фторалкил, карбоциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), карбоциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), арил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), аралкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероарил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом) или гетероарилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом).
Термин алкилен или алкиленовая цепь относится к линейной или разветвленной двухвалентной углеводородной цепи, соединяющей остальную часть молекулы с радикальной группой, состоящей только из атомов углерода и водорода, не содержащей ненасыщенность и имеющей от одного до двенадцати атомов углерода, например, метилен, этилен, пропилен, н-бутилен и т.п. Алкиленовая цепь присоединена к остальной части молекулы через простую связь и к радикальной группе через простую связь. Места присоединения алкиленовой цепи к остальной части молекулы и радикальной группе могут проходить через один атом углерода в алкиленовой цепи или через любые два атома углерода в цепи. В некоторых вариантах осуществления алкилен содержит от одного до восьми атомов углерода (например, C1-C5алкилен). В других вариантах осуществления алкилен содержит от одного до пяти атомов углерода (на- 6 035727 пример, С1-С5-алкилен). В других вариантах осуществления алкилен содержит от одного до четырех атомов углерода (например, Cj-C-i-алкилен). В других вариантах осуществления алкилен содержит от одного до трех атомов углерода (например, C1-C3-алкилен). В других вариантах осуществления алкилен содержит от одного до двух атомов углерода (например, ^-^-алкилен). В других вариантах осуществления алкилен содержит один атом углерода (например, С1алкилен). В других вариантах осуществления алкилен содержит от пяти до восьми атомов углерода (например, C5-C8-алкилен). В других вариантах осуществления алкилен содержит от двух до пяти атомов углерода (например, C2-C5-алкилен). В других вариантах осуществления алкилен содержит от трех до пяти атомов углерода (например, C3-C5-алкилен). Если конкретно не указано иное в описании, алкиленовая цепь необязательно замещена одним или более из следующих заместителей: галогеном, циано, нитро, оксо, тиоксо, имино, оксимо, триметилсиланилом, ПР'1 <РН ΠΓΥΠ1 T?a ΝΤΓΡΠ ΓΥΠ1Ρ'1 ΓΥΠιΠΡ'1 ΜίΡ'ΛΓΥΠιΠΡ'1 ΠΓΥΠ>. ΝΥΡ'Ί
-OR , —SR , —UC(U)_K , -N(R )2, -C(O)R , —C(U)UK , -C(O)N(R )2, -N(R )C(U)UK , —UC(U)— N(R )2,
-N(Ra)C(O)Ra, —N(Ra)S(O)tRa (где t имеет значения 1 или 2), -S(O)tORa (где t имеет значения 1 или 2), -S(O)tRa (где t имеет значения 1 или 2) и -S(O)tN(Ra)2 (где t имеет значения 1 или 2), где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), фторалкил, карбоциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), карбоциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), арил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), аралкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероарил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом) или гетероарилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом).
Термин алкинилен или алкиниленовая цепь относится к линейной или разветвленной двухвалентной углеводородной цепи, соединяющей остальную часть молекулы с радикальной группой, состоящей только из атомов углерода и водорода, содержащей по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь и имеющей от одного до двенадцати атомов углерода. Алкиленовая цепь присоединена к остальной части молекулы через простую связь и к радикальной группе через простую связь. В некоторых вариантах осуществления алкинилен содержит от двух до восьми атомов углерода (например, C2-C8алкинилен). В других вариантах осуществления алкинилен содержит от двух до пяти атомов углерода (например, C2-C5-алкинилен). В других вариантах осуществления алкинилен содержит от двух до четырех атомов углерода (например, C2-C4-алкинилен). В других вариантах осуществления алкинилен содержит от двух до трех атомов углерода (например, C2-C3-алкинилен). В других вариантах осуществления алкинилен содержит два атома углерода (например, С2алкинилен). В других вариантах осуществления алкинилен содержит от пяти до восьми атомов углерода (например, C5-C8-алкинилен). В других вариантах осуществления алкинилен содержит от двух до пяти атомов углерода (например, C2-C5-алкинилен). В других вариантах осуществления алкинилен содержит от трех до пяти атомов углерода (например, C3-C5алкинилен). Если конкретно не указано иное в описании, алкиниленовая цепь необязательно замещена одним или более из следующих заместителей: галогеном, циано, нитро, оксо, тиоксо, имино, оксимо, триметилсиланилом, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)- N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (где t имеет значения 1 или 2), -S(O)tORa (где t имеет значения 1 или 2), -S(O)tRa (где t имеет значения 1 или 2) и -S(O)tN(Ra)2 (где t имеет значения 1 или 2), где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), фторалкил, карбоциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), карбоциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), арил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), аралкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероарил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом) или гетероарилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом).
Термин арил относится к радикалу, образованному из ароматической моноциклической или полициклической углеводородной кольцевой системы путем удаления атома водорода от кольцевого атома углерода. Ароматическая моноциклическая или полициклическая углеводородная кольцевая система содержит только водород и от пяти до восьми атомов углерода, где по меньшей мере одно из колец в кольцевой системе является полностью ненасыщенным, т.е. оно содержит циклическую делокализованную (4n+2) π-электронную систему в соответствии с теорией Хюккеля. Кольцевая система, из которой получены арильные группы, включает, но не ограничивается ими, такие группы, как бензол, флюорен, индан, инден, тетралин и нафталин. Если конкретно не указано иное в описании, термин арил или префикс ар- (такой как в аралкил) предназначен для включения арильных радикалов, независимо замещенных одним или более заместителями, независимо выбранными из алкила, алкенила, алкинила, галогена, фторалкила, циано, нитро, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного аралкинила, необязательно за
- 7 035727 мещенного карбоциклила, необязательно замещенного карбоциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-Oc(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -RbN(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (где t имеет значения 1 или 2), -Rb-S(O)tRa (где t имеет значения 1 или 2), -Rb-S(O)tORa (где t имеет значения 1 или 2) и -Rb-S(O)tN(Ra)2 (где t имеет значения 1 или 2), где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), фторалкил, циклоалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), циклоалкилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), арил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), аралкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероарил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом) или гетероарилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), каждый Rb независимо представляет собой прямую связь или прямую или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, и Rc представляет собой прямую или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, и где каждый из вышеуказанных заместителей является незамещенным, если не указано иное.
Термин аралкил относится к радикалу формулы -Rc-арил, где Rc представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше, например, метилен, этилен и т.п. Алкиленовая цепь аралкильного радикала является необязательно замещенной, как описано выше для алкиленовой цепи. Арильная часть аралкильного радикала является необязательно замещенной, как описано выше для арильной группы.
Термин аралкенил относится к радикалу формулы -Rd-арил. где Rd представляет собой алкениленовую цепь, как определено выше. Арильная часть аралкенильного радикала является необязательно замещенной, как описано выше для арильной группы. Алкениленовая цепь аралкенильного радикала является необязательно замещенной, как определено выше для алкениленовой группы.
Термин аралкинил относится к радикалу формулы -Ие-арил, где Re представляет собой алкиниленовую цепь, как определено выше. Арильная часть аралкинильного радикала является необязательно замещенной, как описано выше для арильной группы. Алкиниленовая цепь аралкинильного радикала является необязательно замещенной, как определено выше для алкиниленовой цепи.
Термин аралкокси относится к радикалу, присоединенному через атом кислорода, формулы -ОИ^арил, где Rc представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше, например, метилен, этилен и т.п. Алкиленовая цепь аралкильного радикала является необязательно замещенной, как описано выше для алкиленовой цепи. Арильная часть аралкильного радикала является необязательно замещенной, как описано выше для арильной группы.
Термин карбоциклил относится к стабильному неароматическому моноциклическому или полициклическому углеводородному радикалу, состоящему только из атомов углерода и водорода, который включает конденсированные или мостиковые кольцевые системы, имеющие от трех до пятнадцати атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления карбоциклил содержит от трех до десяти атомов углерода. В других вариантах осуществления карбоциклил содержит от пяти до семи атомов углерода. Карбоциклил присоединен к остальной части молекулы одинарной связью. Карбоциклил может быть насыщенным (т.е. содержащим только одинарные С-С связи) или ненасыщенным (т.е. содержащим одну или более двойных или тройных связей). Полностью насыщенный карбоциклильный радикал также упоминается как циклоалкил. Примеры моноциклических циклоалкилов включают, например, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептил и циклооктил. Ненасыщенный карбоциклил также упоминается как циклоалкенил. Примеры моноциклических циклоалкенилов включают, например, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Полициклические карбоциклильные радикалы включают, например, адамантил, норборнил (т.е. бицикло[2.2.1]гептанил), норборненил, декалинил, 7,7-диметил-бицикло[2.2.1]гептанил и т.п. Если иное конкретно не указано в описании, термин карбоциклил предназначен для включения карбоциклильных радикалов, которые являются необязательно замещенными одним или более заместителями, независимо выбранными из алкила, алкенила, алкинила, галогена, фторалкила, оксо, тиоксо, циано, нитро, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного аралкинила, необязательно замещенного карбоциклила, необязательно замещенного карбоциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, Rb HCim CVPa Rb ΓΊΡίΓΊλ NTiP^ nb NTiPaA nb ΓίΛΊΡ3 Pb CiCHCVPa Pb nb M nc
-OC(O)-OR , -R -OC(O)-N(R )2, -R -N(R )2, -R -C(O)R , -R -C(O)OR , -R -C(O)N(R )2, -R -O-R C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (где t имеет значения 1 или 2), -RbS(O)tRa (где t имеет значения 1 или 2), -Rb-S(O)tORa (где t имеет значения 1 или 2) и -Rb-S(O)tN(Ra)2 (где t имеет значения 1 или 2), где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), фторалкил, циклоалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), циклоалки
- 8 035727 лалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), арил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), аралкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероарил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом) или гетероарилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), каждый Rb независимо представляет собой непосредственно связь или прямой или разветвленный алкилен или алкениленовую цепь, и Rc представляет собой прямой или разветвленный алкилен или алкениленовую цепь, и где каждый из вышеуказанных заместителей является незамещенным, если не указано иное.
Термин карбоциклилалкил относится к радикалу формулы ^-карбоциклил, где Rc представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше. Алкиленовая цепь и карбоциклильный радикал являются необязательно замещенными, как определено выше.
Карбоциклилалкокси относится к радикалу, присоединенному через атом кислорода, формулы -О^-карбоциклил, где Rc представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше. Алкиленовая цепь и карбоциклильный радикал являются необязательно замещенными, как определено выше.
Термин карбоциклилалкинил относится к радикалу формулы ^-карбоциклил, где Rc представляет собой алкиниленовую цепь, как определено выше. Карбоциклильная часть карбоциклилалкинильного радикала является необязательно замещенной, как определено выше для карбоциклильной группы. В некоторых вариантах осуществления карбоциклильная группа представляет собой циклоалкильную группу. Алкиниленовая часть цепи карбоциклилалкинильного радикала является необязательно замещенной, как определено выше для алкиниленовой цепи.
Используемый в настоящем описании биоизостер карбоновой кислоты относится к функциональной группе или фрагменту, которые демонстрируют сходные физические, биологические и/или химические свойства как фрагмент карбоновой кислоты. Примеры биоизостеров карбоновой кислоты включают, но не ограничиваются ими,
и т.п.
Гало или галоген относится к заместителям бром, хлор, фтор или йод.
Фторалкил относится к алкильному радикалу, как определено выше, который замещен одним или более радикалами фтора, как определено выше, например, трифторметил, дифторметил, фторметил, 2,2,2-трифторэтил, 1-фторметил-2-фторэтил и т.п. Алкильная часть фторалкильного радикала может быть необязательно замещенной, как определено выше для алкильной группы.
Гетероциклил относится к стабильному от 3- до 18-членному неароматическому кольцевому радикалу, который содержит от двух до двенадцати атомов углерода и от одного до шести гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Если конкретно не указано иное в описании, гетероциклильный радикал представляет собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированную или мостиковую кольцевые системы. Гетероатомы в гетероциклильном радикале необязательно могут быть окислены. Один или более атомов азота, если присутствуют, необязательно кватернизированы. Гетероциклильный радикал является частично или полностью насыщенным. Гетероциклил может быть присоединен к остальной части молекулы через атом кольца (колец). Примеры таких гетероциклильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, диоксоланил, тиенил[1,3]дитианил, декагидроизохинолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, 2оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолидинил, хинуклидинил, тиазолидинил, тетрагидрофурил, тритианил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, 1-оксотиоморфолинил и 1,1диоксотиоморфолинил. Если конкретно не указано иное в описании, термин гетероциклил предназначен для включения гетероциклильных радикалов, как определено выше, которые являются необязательно замещенными одним или более заместителями, выбранными из алкила, алкенила, алкинила, галогена, фторалкила, оксо, тиоксо, циано, нитро, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного аралкинила, необязательно замещенного карбоциклила, необязательно замещенного карбоциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rbxi/paA Pb NTn?aA Pb c/GiPa pb rvcurwa pb rvrA\w/pa\ pb pc rvrA\w/pa\ Pb
OC(O)-N(R )2, -R -N(R )2, -R -C(O)R , -R -C(O)OR , -R -C(O)N(R )2, -R -O-R -C(O)N(R )2, -R
- 9 035727
N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (где t имеет значения 1 или 2), -Rb-S(O)tRa (где t имеет значения 1 или 2), -Rb-S(O)tORa (где t имеет значения 1 или 2) и -Rb-S(O)tN(Ra)2 (где t имеет значения 1 или 2), где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), фторалкил, циклоалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), циклоалкилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), арил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), аралкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероарил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом) или гетероарилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), каждый Rb независимо представляет собой прямую связь, или прямую или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, и Rc представляет собой прямую или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, и где каждый из вышеуказанных заместителей является незамещенным, если не указано иное.
N-гетероциклил или N-присоединенный гетероциклил относится к гетероциклильному радикалу, как определено выше, содержащему по меньшей мере один атом азота, и в котором точка присоединения гетероциклильного радикала к остальной части молекулы проходит через атом азота в гетероциклильном радикале. N-гетероциклильный радикал является необязательно замещенным, как определено выше для гетероциклильных радикалов. Примеры таких N-гетероциклильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, 1-морфолинил, 1-пиперидинил, 1-пиперазинил, 1-пирролидинил, пиразолидинил, имидазолинил и имидазолидинил.
С-гетероциклил или С-присоединенный гетероциклил относится к гетероциклильному радикалу, как определено выше, содержащему по меньшей мере один гетероатом, и в котором точка присоединения гетероциклильного радикала к остальной части молекулы проходит через атом углерода в этом гетероциклильном радикале. С-гетероциклильный радикал является необязательно замещенным, как описано выше для гетероциклильных радикалов. Примеры таких С-гетероциклильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, 2-морфолинил, 2-, или 3-, или 4-пиперидинил, 2-пиперазинил, 2- или 3пирролидинил и т.п.
Гетероциклилалкил относится к радикалу формулы -К-гетероциклил, где Rc представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше. Если гетероциклил представляет собой азотсодержащий гетероциклил, этот гетероциклил необязательно присоединен к алкильному радикалу у атома азота. Алкиленовая цепь гетероциклилалкильного радикала является необязательно замещенной, как определено выше для алкиленовой цепи. Гетероциклильная часть гетероциклилалкильного радикала является необязательно замещенной, как определено выше для гетероциклильной группы.
Гетероциклилалкокси относится к радикалу, присоединенному через атом кислорода, формулы О-КАгетероциклил, где Rc представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше. Если гетероциклил представляет собой азотсодержащий гетероциклил, этот гетероциклил необязательно присоединен к алкильному радикалу у атома азота. Алкиленовая цепь радикала гетероциклилалкокси является необязательно замещенной, как определено выше для алкиленовой цепи. Гетероциклильная часть радикала гетероциклилалкокси является необязательно замещенной, как определено выше для гетероциклильной группы.
Гетероарил относится к радикалу, образованному из от 3- до 18-членного ароматического кольцевого радикала, который содержит от двух до семнадцати атомов углерода и от одного до шести гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Используемый в настоящем описании, гетероарильный радикал может быть моноциклической, бициклической, трициклической или тетрациклической кольцевой системой, где по меньшей мере одно из колец в кольцевой системе является полностью ненасыщенным, то есть, оно содержит циклическую делокализованную (4n+2) π-электронную систему в соответствии с теорией Хюккеля. Гетероарил включает конденсированную или мостиковую кольцевые системы. Гетероатом(ы) в гетероарильном радикале является необязательно окисленным. Один или более атомов азота, если присутствуют, необязательно кватернизированы. Гетероарил присоединен к остальной части молекулы через атом кольца (колец). Примеры гетероарилов включают, но не ограничиваются ими, азепинил, акридинил, бензимидазолил, бензиндолил, 1,3-бензодиоксолил, бензофуранил, бензооксазолил, бензоЩтиазолил, бензотиадиазолил, бензо|Ъ][1,4]диоксепинил, бензо|Ъ][1,4]оксазинил, 1,4бензодиоксанил, бензонафтофуранил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензодиоксинил, бензопиранил, бензопиранонил, бензофуранил, бензофуранонил, бензотиенил (бензотиофенил), бензотиено|3,2d]пиримидинил, бензотриазолил, бензо[4,6]имидазо[1,2-а]пиридинил, карбазолил, циннолинил, циклопентаЩпиримидинил, 6,7-дигидро-5Н-циклопента[4,5]тиено[2,3Д]пиримидинил, 5,6-дигидробензо[Щхиназолинил, 5,6-дигидробензо|11|циннолинил, 6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2с]пиридазинил, дибензофуранил, дибензотиофенил, фуранил, фуранонил, фуро[3,2-с]пиридинил, 5,6,7,8,9,10-гексагидроциклооктаЩ|пиримидинил, 5,6,7,8,9,10-гексагидроциклооктаЩ|пиридазинил, 5,6,7,8,9,10-гексагидроциклооктаЩ|пиридинил, изотиазолил, имидазолил, индазолил, индолил, индазо- 10 035727 лил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолил, индолизинил, изоксазолил, 5,8-метано-5,6,7,8тетрагидрохиназолинил, нафтиридинил, 1,6-нафтиридинонил, оксадиазолил, 2-оксоазепинил, оксазолил, оксиранил, 5.6.6а.7.8.9.10.1()а-октагидробензо[11|хиназолинил. 1-фенил- 1Н-пирролил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пирролил, пиразолил, пиразоло[3,4d]пиримидинил, пиридинил, пиридо[3,2Д]пиримидинил, пиридо[3,4Д]пиримидинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пирролил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохиназолинил, 5.6.7.8-тетрагидробензо[4.5|тиено[2.3Л|пиримидинил. 6.7.8.9-тетрагидро-5Н-циклогепта[4.5|тиено[2.3Д|пиримидинил. 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,5с]пиридазинил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазинил, тиено[2.3Л|пиримидинил. тиено[3.2Л|пиримидинил. тиено[2.3-с|пиридинил и тиофенил (т.е. тиенил). Если конкретно не указано иное в описании, термин гетероарил предназначен для включения гетероарильных радикалов, как определено выше, которые являются необязательно замещенными одним или более заместителями, выбранными из алкила, алкенила, алкинила, галогена, фторалкила, галоалкенила, галоалкинила, оксо, тиоксо, циано, нитро, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного аралкинила, необязательно замещенного карбоциклила, необязательно замещенного карбоциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, Rb rtfYWa nb rrninDa Pb nb M nc Pb NFiPa^CimrVPa Pb ЫСР%С/СШ?а Pb
-C(O)R , -R -C(O)OR , -R -C(O)N(R )2, -R -O-R -C(O)N(R )2, -R -N(R )C(O)OR , -R -N(R )C(O)R , -R N(Ra)S(O)tRa (где t имеет значения 1 или 2), -Rb-S(O)tRa (где t имеет значения 1 или 2), -Rb-S(O)tORa (где t имеет значения 1 или 2) и -Rb-S(O)tN(Ra)2 (где t имеет значения 1 или 2), где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), фторалкил, циклоалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), циклоалкилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), арил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), аралкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероциклилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), гетероарил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом) или гетероарилалкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, метокси или трифторметилом), каждый Rb независимо представляет собой прямую связь, или прямую или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, и Rc представляет собой прямую или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, и где каждый из вышеуказанных заместителей является незамещенным, если не указано иное.
N-гетероарил относится к гетероарильному радикалу, как определено выше, содержащему по меньшей мере один атом азота, и где точка присоединения гетероарильного радикала к остальной части молекулы проходит через атом азота в гетероарильном радикале. N-гетероарильный радикал является необязательно замещенным, как определено выше для гетероарильных радикалов.
С-гетероарил относится к гетероарильному радикалу, как определено выше, и где точка присоединения гетероарильного радикала к остальной части молекулы проходит через атом углерода в гетероарильном радикале. С-гетероарил радикал является необязательно замещенным, как определено выше для гетероарильных радикалов.
Гетероарилалкил относится к радикалу формулы -Кс-гетероарил. где Rc представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше. Если гетероарил представляет собой азотсодержащий гетероарил, этот гетероарил необязательно присоединен к алкильному радикалу через атом азота. Алкиленовая цепь гетероарилалкильного радикала является необязательно замещенной, как определено выше для алкиленовой цепи. Гетероарильная часть гетероарилалкильного радикала является необязательно замещенной, как определено выше для гетероарильной группы.
Гетероарилалкокси относится к радикалу, присоединенному через атом кислорода, формулы -ОRc-гетероарил, где Rc представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше. Если гетероарил представляет собой азотсодержащий гетероарил, этот гетероарил необязательно присоединен к алкильному радикалу через атом азота. Алкиленовая цепь радикала гетероарилалкокси является необязательно замещенной, как определено выше для алкиленовой цепи. Гетероарильная часть радикала гетероарилалкокси является необязательно замещенной, как определено выше для гетероарильной группы.
Соединения, описанные в настоящем документе, могут содержать один или несколько асимметрических центров и могут, таким образом, приводить к возникновению энантиомеров, диастереомеров и другие стереоизомерных форм, которые могут быть определены, в терминах абсолютной стереохимии, как (R)- или (S)-. Если не указано иное, предполагается, что все стереоизомерные формы соединений, описанных в данном документе, предусмотрены настоящим описанием. Когда описанные здесь соединения содержат алкеновые двойные связи, и если не указано иное, предполагается, что данное описание включает как Е, так и Z геометрические изомеры (например, цис- или транс-). Аналогичным образом, все возможные изомеры, а также их рацемические и оптически чистые формы, и все таутомерные формы также предназначены для включения. Термин геометрический изомер относится к Е или Z геометриче- 11 035727 ским изомерам (например, цис- или транс-) алкеновой двойной связи. Термин позиционный изомер относится к структурным изомерам вокруг центрального кольца, таким как орто-, мета- и параизомеры вокруг бензольного кольца.
Термин таутомер относится к молекуле, в которой возможен протоновый сдвиг от одного атома молекулы к другому атому той же молекулы. Соединения, представленные в настоящем документе, могут, в некоторых вариантах осуществления, существовать в виде таутомеров. В случаях, когда таутомеризация возможна, будет существовать химическое равновесие таутомеров. Точное соотношение таутомеров зависит от нескольких факторов, в том числе физического состояния, температуры, растворителя и рН. Некоторые примеры таутомерного равновесия включают:
Термин необязательный или необязательно означает, что в дальнейшем описанное событие или условие может или не может иметь место, и что описание включает случаи, когда событие или условие имеет место, и случаи, в которых это не так. Например, необязательно замещенный арил означает, что арильный радикал может быть или не быть замещенным, и что описание включает как замещенные арильные радикалы, так и арильные радикалы, не имеющие заместитель.
Термин фармацевтически приемлемая соль включает соли присоединения как кислоты, так и основания. Фармацевтически приемлемая соль любого из замещенных гетероциклических производных соединений, описанных в данном документе, предназначена для охвата любых и всех форм фармацевтически приемлемых солей. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений, описанных в настоящем изобретении, являются фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты и фармацевтически приемлемые соли присоединения основания.
Термин фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты относится к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований, которые не являются биологически или иным образом нежелательными, и которые образованы неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, иодистоводородная кислота, фтористоводородная кислота, фосфористая кислота и т.п. Также включенными являются соли, которые образованы органическими кислотами, такими как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенил-замещенные алкановые кислоты, гидроксильные алкановые кислоты, алкандионовые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты и т.д., и включают, например, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, р-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и т.п. Приведенные в качестве примера соли, таким образом, включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, нитраты, фосфаты, моногидрогенфосфаты, дигидрогенфосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, йодиды, ацетаты, трифторацетаты, пропионаты, каприлаты, изобутираты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себакаты, фумараты, малеаты, манделаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, фталаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты, фенилацетаты, цитраты, лактаты, манаты, тартраты, метансульфонаты и т.п. Рассматриваются также соли аминокислот, такие как аргинаты, глюконаты и галактуронаты (см., например, Berge S.M. et al., Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)). Соли присоединения кислоты основных соединений могут быть получены взаимодействием форм свободного основания с достаточным количеством желаемой кислоты с получением соли в соответствии со способами и методиками, с которыми знаком специалист в данной области.
Термин фармацевтически приемлемая соль присоединения основания относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных кислот, которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Эти соли получают добавлением неорганического
- 12 035727 основания или органического основания к свободной кислоте. Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания могут быть образованы металлами или аминами, такими как щелочные и щелочноземельные металлы или органические амины. Соли, полученные из неорганических оснований, включают, но не ограничиваются ими, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.п. Соли, полученные из органических оснований, включают, но не ограничиваются ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая замещенные амины природного происхождения, циклические амины и основные ионообменные смолы, например, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, диэтаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, N.N-дибензилэтилендиамин. хлорпрокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, этилендианилин, N-метилглюкамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиаминовые смолы и т.п. См. Berge et al., выше.
Используемые в настоящем описании термины лечение или лечить, или временно облегчать или уменьшать интенсивность симптомов заболевания используются здесь как взаимозаменяемые. Эти термины относятся к подходу для получения полезных или желаемых результатов, включая, но не ограничиваясь ими, терапевтический эффект и/или профилактическое действие. Под термином терапевтический эффект понимается ликвидация или ослабление симптомов основного заболевания, которое подвергается лечению. Кроме того, терапевтический эффект достигается при ликвидации или облегчении одного или более физиологических симптомов, связанных с основным расстройством, вследствие чего наблюдается улучшение у пациента, несмотря на то, что пациент может все еще страдать от основного расстройства. Для профилактического воздействия композиции могут быть введены пациенту с риском развития определенного заболевания, или пациенту, жалующемуся на один или несколько физиологических симптомов заболевания, даже если диагноз этого заболевания, возможно, не был поставлен.
Термин пролекарство предназначен для обозначения соединения, которое может быть преобразовано в физиологических условиях или путем сольволиза в биологически активное соединение, описанное в данном документе. Таким образом, термин пролекарство относится к предшественнику биологически активного соединения, которое является фармацевтически приемлемым. Пролекарство может быть неактивным при введении субъекту, но превращается in vivo в активное соединение, например, путем гидролиза. Пролекарственное соединение часто обеспечивает преимущества в растворимости, совместимости тканей или замедленном высвобождении в организме млекопитающего (см., например, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), p. 7-9, 21-24 Elsevier, Amsterdam).
Обсуждение пролекарств приводится в Higuchi, Т., et al., Pro-drugs as Novel Delivery Systems, A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, и в Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Термин пролекарство также предназначен для включения любых ковалентно связанных носителей, которые высвобождают активное соединение in vivo, когда такое пролекарство введено млекопитающему. Пролекарства активного соединения, как описано в настоящем документе, могут быть получены путем модификации функциональных групп, присутствующих в активном соединении, таким образом, что модификации расщепляются либо обычной манипуляцией, или in vivo до исходного активного соединения. Пролекарства включают соединения, в которых гидроксильная, амино или меркапто группа связана с любой группой, которая, когда пролекарство активного соединения вводят субъектумлекопитающему, расщепляется с образованием свободной гидроксильной, свободной амино или свободной меркаптогруппы, соответственно. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются ими, ацетат, формиат и бензоат производные спиртовых или аминовых функциональных групп в активных соединениях и т.п.
Если не указано иное, структуры, изображенные здесь, предназначены для включения соединений, которые отличаются только присутствием одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие представленные структуры, за исключением замены водорода дейтерием или тритием, или замены углерода на 13С- или 14С-обогащенный углерод, находятся в пределах объема настоящего изобретения.
Соединения по настоящему изобретению необязательно содержат несвойственные пропорции атомных изотопов одного или более атомов, образующих такие соединения. Например, соединения мо2 2 2 ζ2τΤΧ 3 ζ3τ 1 1 z125т\ гут быть помечены изотопами, такими как, например, дейтерий ( Н), тритий ( Н), йод-125 ( 1) или углерод-14 (14С). Рассматриваются все изотопные замещения 2Н, С 13С, 14С, 15С, 12N, 13N, 15N, 16N, 16O, 17O, 14F, 15F, 16F, 17F, 18F, 33S, 34S, 35S, 36S, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 1251. Все изотопные варианты соединений по настоящему изобретению, как радиоактивные, так и нет, включены в объем настоящего изобретения.
В некоторых вариантах осуществления в соединениях, описанных здесь, некоторые или все атомы 1Н заменены атомами 2Н. Способы синтеза для дейтерийсодержащих замещенных гетероциклических производных соединений известны в данной области и включают, только в качестве неограничивающего примера, приведенные ниже способы синтеза.
Дейтерированные исходные материалы легко доступны и подвергаются способам синтеза, описанным в данном документе, с получением для синтеза дейтерий-содержащих замещенных гетероцикличе- 13 035727 ских производных соединений. Большое количество дейтерийсодержащих реагентов и компонентов коммерчески доступны от химических поставщиков, таких, как Aldrich Chemical Co.
Реагенты переноса дейтерия, пригодные для использования в реакциях нуклеофильного замещения, такие, как метил йодистый^3 (CD3I), легко доступны и могут быть использованы для переноса дейтерийзамещенного атома углерода при условиях реакции нуклеофильного замещения на реакционный субстрат. Использование CD3I проиллюстрировано, только же.
в качестве примера, на реакционных схемах ни-
Реагенты переноса дейтерия, такие как литий-алюминий дейтерид (LiAlD4), используются для переноса дейтерия в восстановительных условиях на реакционный субстрат. Использование LiAlD4 проиллюстрировано, только в качестве примера, на реакционных схемах ниже.
Газообразный дейтерий и палладиевый катализатор используют для восстановления ненасыщенных связей углерод-углерод и для проведения восстановительного замещения связей углерод-галоген в арилах, как проиллюстрировано, только в качестве примера, на реакционных схемах ниже.
В одном варианте осуществления соединение, описанное в настоящем документе, содержит один атом дейтерия. В другом варианте осуществления соединение, описанное в настоящем документе, содержит два атома дейтерия. В другом варианте осуществления соединение, описанное в настоящем документе, содержит три атома дейтерия. В другом варианте осуществления соединение, описанное в настоящем документе, содержит четыре атома дейтерия. В другом варианте осуществления соединение, описанное в настоящем документе, содержит пять атомов дейтерия. В другом варианте осуществления соединение, описанное в настоящем документе, содержит шесть атомов дейтерия. В другом варианте осуществления соединение, описанное в настоящем документе, содержит более чем шесть атомов дейтерия. В другом варианте осуществления соединение, описанное в данном документе, полностью замещено атомами дейтерия и не содержит незаменяемых атомов водорода 1H. В одном варианте осуществления уровень включения дейтерия определяется способами синтеза, в которых дейтерированный синтетический компонент используется в качестве исходного материала.
Замещенные гетероциклические соединения.
В данном документе описаны замещенные гетероциклические соединения, которые являются ингибиторами бромодомена. Эти соединения и композиции, содержащие эти соединения, могут быть использованы для лечения онкозаболевания и новообразования. Соединения, описанные здесь, могут, следовательно, быть полезными для лечения NUT-карциномы средней линии, лимфомы Беркитта, рака проста- 14 035727 ты, рака молочной железы, рака мочевого пузыря, рака легких и/или меланомы и т.п.
Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли
Х7- .N.
Х8 V R2 ° Формула (I) где R2 выбран из СН3, СН2СН3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 или CD3;
X5 представляет собой C-R5 или N;
X6 представляет собой C-R6 или N;
X7 представляет собой C-R7 или N;
X8 представляет собой C-R8 или N; где не более двух из Х5, Х6, Х7 или Х8 могут быть N;
R5 представляет собой водород, галоген, -ОН, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждый R61 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;
R6 представляет собой водород, галоген, -ОН, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждый R61 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;
R7 представляет собой водород, галоген, -ОН, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждый R61 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;
R8 представляет собой водород, галоген или алкил;
Rlys3
Ra представляет собой Х2 R ;
Х2 представляет собой N или C-R12, где R12 представляет собой водород, галоген, алкил или алкокси;
R13 представляет собой -Y-Z;
Y выбран из связи, -CH2-, -СН(С1-С4-алкил)-;
Z выбран из -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, 22 22 22 21 21 22 22 22 21
-N(R )CON(R )2, -N(R )COR , -COR , -OC(O)N(R )2, -OSO2N(R )2 или -N(R )SO3R ;
Х3 представляет собой N или C-R14, где R14 представляет собой водород, галоген, -CN, алкил, циклоалкил или алкокси;
Х4 представляет собой N или C-R15, где R15 представляет собой водород, галоген, алкил, -CN или алкокси;
R16 представляет собой водород, галоген или -W-X, где W представляет собой связь, -О-, -S- или -NH- и X выбран из алкила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкинила, циклоалкилалкинила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;
каждый R21 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила; и каждый R22 независимо выбран из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), где R2 представляет собой СН3. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), где R2 представляет собой CD3. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), где Х5 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), где Х6 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), где Х7 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), где Х8 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), где ни один из Х5, Х6, Х7 или Х8 не представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), где R5 и R8 представляют собой водород. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), где R5, R6, R7 и R8 представляют собой водород. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), где R7 представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), где R6 представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), где R6 представляет собой гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), где R6 представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соедине- 15 035727 нию формулы (I), где R6 представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), где R6 представляет собой арил.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), где Y представляет собой связь. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), где Y представляет собой -CH2-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), где Z представляет собой -SO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), где Z представляет собой -N(R22)SO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), где Z представляет собой -SO2N(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), где Z представляет собой -N(R22)SO2N(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), где Z представляет собой -CON(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), где Z представляет собой -N(R22)CO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), где Z представляет собой -N(R22)CON(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), где R21 представляет собой алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), где R21 представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), где R14 представляет собой водород, галоген или алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), где Х4 представляет собой C-R15. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), где W представляет собой О-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), где W представляет собой -NH. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), где X представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), где X представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), где X представляет собой циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), где W представляет собой -О- и X представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), где W представляет собой -О- и X представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), где W представляет собой -О- и X представляет собой циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), где R5 и R8 представляют собой водород. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), где R5 и R8 представляют собой водород, и R6 представляет собой гетероарил.
Один вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемой соли ra
° Формула (1а) где R2 выбран из СН3, СН2СН3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 или CD3;
X5 представляет собой C-R5 или N;
X6 представляет собой C-R6 или N;
X7 представляет собой C-R7 или N;
X8 представляет собой C-R8 или N; где не более двух из Х5, Х6, Х7 или Х8 могут быть N;
R5 представляет собой водород, галоген, -ОН, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, алкил, циклоалкил, цик лоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждый R61 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;
R6 представляет собой водород, галоген, -ОН, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждый R61 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;
R7 представляет собой водород, галоген, -ОН, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждый R61 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;
R8 представляет собой водород, галоген или алкил;
r1jxS3
Ra представляет собой Х2 R >
Х2 представляет собой N или C-R12, где R12 представляет собой водород, галоген, алкил или алкокси;
R13 представляет собой -Y-Z;
Y выбран из связи или -СН2-;
- 16 035727 olitoviu U'l Τ?21 ΜΥΤ?22λ^Γ> T?21 NTH?2^ ЮТ22^Л ют22\ слм/т?22\ юв-т τ?21
Z выбран ИЗ -SO2K , -N(R )SO2R , 0U2N(R )2, -N(R JjVNR )2, CUN(R )2, -N(R JIVR ,
-N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 или -N(R22)SO3R21;
Х3 представляет собой N или C-R14, где R14 представляет собой водород, галоген, -CN, алкил, циклоалкил или алкокси;
Х4 представляет собой N или C-R15, где R15 представляет собой водород, галоген, алкил, -CN или алкокси;
R16 представляет собой водород, галоген или -W-X, где W представляет собой связь, -О-, -S- или -NH- и X выбран из алкила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;
каждый R21 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила; и каждый R22 независимо выбран из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), где R2 представляет собой СН3. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), где R2 представляет собой CD3. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), где Х5 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), где Х6 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), где Х7 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), где Х8 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), где ни один из Х5, Х6, Х7 или Х8 не представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), где R5 и R8 представляют собой водород. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), где R5, R6, R7 и R8 представляют собой водород. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), где R7 представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), где R6 представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), где R6 представляет собой гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), где R6 представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), где R6 представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), где R6 представляет собой арил.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), где Y представляет собой связь. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), где Y представляет собой -CH2-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), где Z представляет собой -SO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), где Z представляет собой -N(R22)SO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), где Z представляет собой -SO2N(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), где Z представляет собой -N(R22)SO2N(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), где Z представляет собой -CON(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), где Z представляет собой -N(R22)CO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), где Z представляет собой -N(R22)CON(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), где R21 представляет собой алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), где R21 представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), где R14 представляет собой водород, галоген или алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), где Х4 представляет собой C-R15. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), где W представляет собой -О-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), где W представляет собой -NH-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), где X представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), где X представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), где X представляет собой циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), где W представляет собой -О- и X представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), где W представляет собой -О- и X представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), где W представляет собой -О- и X представляет собой циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), где R5 и R8 представляют собой водород. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia), где R5 и R8 представляют собой водород и R6 представляет собой гетероарил.
Один вариант осуществления относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему структуру формулы (Ib)
- 17 035727 где R2 выбран из СН3;
Х5 представляет собой С-Н;
Х6 представляет собой C-R6;
Х7 представляет собой C-R7;
ra
° Формула (Ib)
Х8 представляет собой С-Н;
R6 представляет собой водород или галоген;
R7 представляет собой водород или галоген;
Ra представляет собой
Х2 представляет собой С-Н;
R13 представляет собой -Y-Z;
Y выбран из связи или -СН2-;
Z выбран из -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R)2, -N(R22)SO2N(R)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 или -N(R22)SO3R21;
Х3 представляет собой C-R14, где R14 представляет собой водород, галоген, ^-^-алкил, или C1-C3 алкокси;
Х4 представляет собой C-R15, где R15 представляет собой водород или галоген;
R16 представляет собой -W-X, где W представляет собой связь, -O-, -S- или -NH- и X выбран из алкила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;
каждый R21 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила; и каждый R22 независимо выбран из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила.
Другой вариант осуществления относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему структуру формулы (Ib), где R6 представляет собой галоген, и R7 представляет собой водород.
Другой вариант осуществления относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему структуру формулы (Ib), где R6 представляет собой водород, и R7 представляет собой галоген.
Другой вариант осуществления относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему структуру формулы (Ib), где R6 представляет собой водород, и R7 представляет собой водород.
Другой вариант осуществления относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему структуру формулы (Ib), где Y представляет собой -CH2-. Другой вариант осуществления относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему структуру формулы (Ib), где Y представляет собой -CH2-, и Z представляет собой -SO2R21 или -N(R22)SO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему структуру формулы (Ib), где R22 представляет собой водород или метил.
Другой вариант осуществления относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему структуру формулы (Ib), где Y представляет собой связь. Другой вариант осуществления относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему структуру формулы (Ib), где Y представляет собой связь и Z представляет собой -N(R22)SO2R21 или -N(R22)SO2N(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему структуру формулы (Ib), где Y представляет собой связь и Z представляет собой -SO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему структуру формулы (Ib), где Y представляет собой связь, Z представляет собой -SO2R21, и R21 представляет собой гетероциклил или гетероциклилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему структуру формулы (Ib), где Y представляет собой связь, Z представляет собой -SO2R21 и R21 представляет собой алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему структуру формулы (Ib), где Y представляет собой связь, Z представляет собой -SO2R21, R21 представляет собой алкил, и указанный алкил представляет собой C1-C4-αлкил.
- 18 035727
Другой вариант осуществления относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему структуру формулы (Ib), где Y представляет собой связь и Z представляет собой -SO2N(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему структуру формулы (Ib), где R22 представляет собой водород или метил. Другой вариант осуществления относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему структуру формулы (Ib), где Y представляет собой связь, Z представляет собой -SO2N(R22)2 и по меньшей мере один R22 представляет собой алкил, циклоалкил или аралкил.
Другой вариант осуществления относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему структуру формулы (Ib), где R21 представляет собой гетероциклил или гетероциклилалкил.
Другой вариант осуществления относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему структуру формулы (Ib), где R22 представляет собой водород или метил. Другой вариант осуществления относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему структуру формулы (Ib), где по меньшей мере один R22 представляет собой алкил, циклоалкил или аралкил.
Другой вариант осуществления относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему структуру формулы (Ib), где R21 представляет собой алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил.
Другой вариант осуществления относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему структуру формулы (Ib), где указанный алкил представляет собой C’i-C-i-алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему структуру формулы (Ib), где указанный С1-С4-алкил представляет собой С1алкил.
Другой вариант осуществления относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему структуру формулы (Ib), где R14 представляет собой водород, и R15 представляет собой водород.
Другой вариант осуществления относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему структуру формулы (Ib), где W представляет собой -NH-. Другой вариант осуществления относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему структуру формулы (Ib), где W представляет собой -S-. Другой вариант осуществления относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему структуру формулы (Ib), где W представляет собой связь. Другой вариант осуществления относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему структуру формулы (Ib), где W представляет собой -О-.
Другой вариант осуществления относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему структуру формулы (Ib), где X представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему структуру формулы (Ib), где W представляет собой -NH- и X представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему структуру формулы (Ib), где W представляет собой -О- и X представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему структуру формулы (Ib), где W представляет собой связь и X представляет собой алкил.
Другой вариант осуществления относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему структуру формулы (Ib), где X представляет собой циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему структуру формулы (Ib), где W представляет собой -NH- и X представляет собой циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему структуру формулы (Ib), где W представляет собой -О- и X представляет собой циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему структуру формулы (Ib), где W представляет собой связь и X представляет собой циклоалкилалкил.
Другой вариант осуществления относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему структуру формулы (Ib), где X представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему структуру формулы (Ib), где W представляет собой -NH- и X представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему структуру формулы (Ib), где W представляет собой -О- и X представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему структуру формулы (Ib), где W представляет собой связь и X представляет собой арил.
Другой вариант осуществления относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему структуру формулы (Ib), где Y представляет собой связь, Z представляет собой -SO2R21, W представляет собой -О- и X представляет собой арил или циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему структуру формулы (Ib), где Y представляет собой связь, Z представляет собой -SO2R21, W представляет собой -О- и X представляет собой циклоалкилалкил.
Один вариант осуществления относится к соединению формулы (II) или его фармацевтически при- 19 035727 емлемой соли ra
° Формула (II) где R2 представляет собой алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклилалкил, аралкил или гетероарилалкил;
Х6 представляет собой С-Н или N;
Х5 представляет собой C-R5 или N; при условии, что если Х6 представляет собой N, тогда Х5 представляет собой C-R5, и если Х5 представляет собой N, тогда Х6 представляет собой СН;
R5 представляет собой водород, галоген, -ОН, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждый R61 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;
R6 представляет собой водород, галоген, -ОН, -CN, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, амино, алкиламино, диалкиламино, циклоалкилалкиламино, алкокси, -S-алкил, циклоалкилалкокси, гетероциклил, аралкокси, гетероарилокси, арилокси, алкинилокси, или -М(Н)СОалкил;
Ry-X3
Ra представляет собой Х2 R ;
Х2 представляет собой N или C-R12, где R12 представляет собой водород, галоген, алкил или алкокси;
R13 представляет собой -Y-Z;
Y выбран из связи, -СН2- или -СН(С1-С4-алкил)-;
Z выбран из -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, 22 22 22 21 21 22 22 22 21
-N(R )CON(R )2, -N(R )COR , -COR , -OC(O)N(R )2, -OSO2N(R )2 или -N(R )SO2R ;
Х3 представляет собой N или C-R14, где R14 представляет собой водород, галоген, -CN, алкил, циклоалкил или алкокси;
Х4 представляет собой N или C-R15, где R15 представляет собой водород, галоген, -CN, алкил, алкокси, арилокси, аралкилокси, циклоалкилалкилокси, гетероциклилокси, гетероарилалкилокси или алкинилокси;
R16 представляет собой водород, галоген, -N(H)COX или -W-X, где W представляет собой связь, -О-, -S- или -NH- и X выбран из алкила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкинила, циклоалкилалкинила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;
каждый R21 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила; и каждый R22 независимо выбран из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила; и при условии, что когда Х6 представляет собой N, тогда R5 и R6 не являются водородом.
Один вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемой соли ra
Х5 ^Х6
ДД
R6 [< R2 0 Формула (Па) где R2 представляет собой СН3, СН2СН3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 или CD3;
X6 представляет собой С-Н или N;
Х5 представляет собой C-R5 или N; при условии, что если Х6 представляет собой N, тогда Х5 представляет собой C-R5, и если Х5 представляет собой N, тогда Х6 представляет собой СН;
R5 представляет собой водород, галоген, -ОН, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждый R61 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;
R6 представляет собой водород, галоген, -ОН, -CN, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, амино, алкиламино, диалкиламино, циклоалкилалкиламино, алкокси или циклоалкилалкокси;
- 20 035727
Ra представляет собой
Х2 представляет собой N или C-R12, где R12 представляет собой водород, галоген, алкил или алкокси;
R13 представляет собой -Y-Z;
Y выбран из связи или -СН2-;
22 21 22 22 22 22 22 21
Z выбран из -SO2R , -N(R )Sv2R , -sU2N(R )2, -N(R )SO2N(R )2, -CUN(R )2, -N(R )Co2R , -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 или -N(R22)SO3R21;
Х3 представляет собой N или C-R14, где R14 представляет собой водород, галоген, -CN, алкил, циклоалкил или алкокси;
Х4 представляет собой N или C-R15, где R15 представляет собой водород, галоген, -CN, алкил или алкокси;
R16 представляет собой водород, галоген или -W-X, где W представляет собой связь, -О-, -S- или -NH- и X выбран из алкила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;
каждый R21 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила; и каждый R22 независимо выбран из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила; и при условии, что когда Х6 представляет собой N, тогда R5 и R6 не являются водородом.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), где Х2 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), где Х3 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), где Х4 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), где Х2 и Х3 представляют собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), где Х2 представляет собой CR12, Х3 представляет собой C-R14 и Х4 представляет собой C-R15.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), где R2 представляет собой СН3. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), где Х6 представляет собой С-Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), где Х6 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), где Х5 представляет собой CR5. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), где Х5 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), где R5 представляет собой водород, галоген или алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), где R6 представляет собой водород, галоген или алкил.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), где Y представляет собой связь. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), где Y представляет собой -CH2-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), где Z представляет собой -SO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), где Z представляет собой -N(R22)SO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), где Z представляет собой -SO2N(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), где Z представляет собой -N(R22)SO2N(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), где Z представляет собой -CON(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), где Z представляет собой -N(R22)CO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), где Z представляет собой -N(R22)CON(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), где R21 представляет собой алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), где R21 представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), где R14 представляет собой водород, галоген или алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), где Х4 представляет собой C-R15. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), где W представляет собой -О-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), где W представляет собой -NH-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), где X представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), где X представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), где X представляет собой циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), где W представляет собой -О- и X представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), где W представляет собой -О- и X представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), где W представляет собой О- и X представляет собой циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIa), где R6 представляет собой CD3.
Один вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb) или его фармацевтически
- 21 035727 приемлемой соли ra
° Формула (IIb) где R2 представляет собой СН3;
Х6 представляет собой С-Н;
Х5 представляет собой C-R5;
R5 представляет собой водород;
R6 представляет собой галоген или алкил;
Ra представляет собой
Х2 представляет собой N;
R13 представляет собой -Y-Z;
Y выбран из связи или -CH2-; _ _ _ О1 ОО. _ _ О1 _ _ ОО. ОО. _ _ ОО. _ _ ОО. ДО. _ _ О1
ZtZ ~ _ С/Л г>21 λΤ/Γ)22\θΛ\ ТА 21 О/Ά КТ/Т>22\ λΤ/η2^^ FX χ Τ/Τ> 22\ τ/Τ> 22\ χ τ/Τ> 22χ Τ>21 выбран из -SO2R , -N(R )SO2R , -SO2N(R )2, -N(R )SO2N(R )2, -CON(R )2, -N(R )CO2R , 22 22 22 21 22 22 22 21
-N(R )CON(R )2, -N(R )COR , -OC(O)N(R )2, -OSO2N(R )2 или -N(R )SO3R ;
Х3 представляет собой N;
X4 представляет собой C-R15, где R15 представляет собой водород, галоген, -CN, алкил или алкокси;
R16 представляет собой -W-X, где W представляет собой связь, -О-, -S- или -NH- и X выбран из алкила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;
каждый R21 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила; и каждый R22 независимо выбран из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), где R6 представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), где R6 представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), где R6 представляет собой ^-О^алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), где R6 представляет собой С1алкил.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), где Y представляет собой связь. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), где Y представляет собой -СН2-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), где Z представляет собой -SO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), где Z представляет собой -N(R22)SO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), где Z представляет собой -SO2N(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), где Z представляет собой -N(R22)SO2N(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), где Z представляет собой -CON(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), где Z представляет собой -N(R22)CO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), где Z представляет собой -N(R22)CON(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), где R21 представляет собой алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), где R21 представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), где R21 представляет собой ^-^-алкил.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), где W представляет собой -О-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), где W представляет собой -NH-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), где W представляет собой связь. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), где X представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), где X представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), где X представляет собой циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), где W представляет собой -О- и X представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), где W представляет собой -О- и X представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), где W представляет собой -О- и X представляет собой циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), где W представляет собой связь и X представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), где W представляет собой связь и X представляет собой арил. Другой вариант
- 22 035727 осуществления относится к соединению формулы (IIb), где W представляет собой связь и X представляет собой циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IIb), где R6 представляет собой CD3.
Один вариант осуществления относится к соединению формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли ra
R2
О
Формула (III) где R2 представляет собой СН3, СН2СН3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 или CD3;
X1 представляет собой С-Н или N;
кольцо В представляет собой необязательно замещенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один атом кислорода или азота;
Ra представляет собой
Х2 представляет собой N или C-R12, где R12 представляет собой водород, галоген, алкил или алкокси;
R13 представляет собой -Y-Z;
Y выбран из связи, -СН2- или -CH(C1-C4-αлкил)-;
Z выбран из -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 или -N(R22)SO3R21;
Х3 представляет собой N или C-R14, где R14 представляет собой водород, галоген, -CN, алкил, циклоалкил или алкокси; или, необязательно, когда Х4 представляет собой С-R15, R14 и R15 соединяются с образованием кольца;
Х4 представляет собой N или C-R15, где R15 представляет собой водород, галоген, -CN, алкил или алкокси;
R16 представляет собой водород, галоген или -W-X, где W представляет собой связь, -О-, -S- или -NH- и X выбран из алкила, алкинила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкилалкинила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила; или, необязательно, когда Х4 представляет собой С-R15, R16 и R15 соединяются с образованием кольца;
каждый R21 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила; и каждый R22 независимо выбран из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), где Х2 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), где Х3 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), где Х4 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), где Х2 и Х3 представляют собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), где Х2 представляет собой CR12, Х3 представляет собой C-R14 и Х4 представляет собой C-R15.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), имеющему структуру формулы (IIIa)
где кольцо В представляет собой 6-членное кольцо, имеющее один атом азота;
R23 выбран из алкила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, -COR24, -CO2R24, -CONH(R24), -CON(R24)2 или SO2R24; и каждый R24 независимо выбран из алкила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), где R2 представляет собой СН3. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), где X1 представляет собой С-Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), где X1 представляет собой N.
- 23 035727
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), где Y представляет собой связь. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), где Y представляет собой -СН2-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), где Z представляет собой -SO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), где Z представляет собой -N(R22)SO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), где Z представляет собой -SO2N(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), где Z представляет собой -N(R22)SO2N(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), где Z представляет собой -CON(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), где Z представляет собой -N(R22)CO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), где Z представляет собой -N(R22)CON(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), где R21 представляет собой алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), где R21 представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), где R14 представляет собой водород, галоген или алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), где Х4 представляет собой C-R15. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), где W представляет собой -О-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), где W представляет собой -NH-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), где X представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), где X представляет собой алкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), где X представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), где X представляет собой циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), где X представляет собой циклоалкилалкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), где W представляет собой -О- и X представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), где W представляет собой -О- и X представляет собой алкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), где W представляет собой -О- и X представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), где W представляет собой -О- и X представляет собой циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (III), где W представляет собой -О- и X представляет собой циклоалкилалкинил.
Один вариант осуществления относится к соединению формулы (IV) или его фармацевтически приемлемой соли
где Q представляет собой N и Т представляет собой С или Q представляет собой С и Т представляет собойN;
Кольцо В представляет собой необязательно замещенное 5-членное ароматическое азотсодержащее гетероарильное кольцо, имеющее один или более атомов азота;
R2 выбран из СН3, СН2СН3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 или CD3;
X1 представляет собой С-Н или N;
I АО A Jk
Ra представляет собой Х2 R ’
Х2 представляет собой N или C-R12, где R12 представляет собой водород, галоген, алкил или алкок си;
R13 представляет собой -Y-Z;
Y выбран из связи или -СН2-;
Z выбран из -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 или -N(R22)SO3R21;
Х3 представляет собой N или C-R14, где R14 представляет собой водород, галоген, -CN, алкил, циклоалкил или алкокси;
Х4 представляет собой N или C-R15, где R15 представляет собой водород, галоген, -CN, алкил или алкокси;
R16 представляет собой водород, галоген или -W-X, где W представляет собой связь, -О-, -S- или -NH- и X выбран из алкила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;
каждый R21 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила; и
- 24 035727 каждый R22 независимо выбран из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), где Х2 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), где Х3 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), где Х4 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), где Х2 и Х3 представляют собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), где Х2 представляет собой CR12, Х3 представляет собой C-R14 и Х4 представляет собой C-R15.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), где соединение формулы (IV) выбрано из группы:
ra ra ra ra ra
о о о о о ra ra ra
о , О и О .
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), где соединение формулы (IV) имеет структуру:
или
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), где Q представляет собой N и Т представляет собой С. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), где Q представляет собой С и Т представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), где R2 представляет собой СН3. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), где X1 представляет собой С-Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), где X1 представляет собой N.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), где Y представляет собой связь. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), где Y представляет собой -CH2-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), где Z представляет собой -SO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), где Z представляет собой -N(R22)SO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), где Z представляет собой -SO2N(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), где Z представляет собой -N(R22)SO2N(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), где Z представляет собой -CON(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), где Z представляет собой -N(R22)CO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), где Z представляет собой -N(R22)CON(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), где R21 представляет собой алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), где R21 представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), где R14 представляет собой водород, галоген или алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), где Х4 представляет собой C-R15. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), где W представляет собой -О-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), где W представляет собой -NH-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), где X представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), где X представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), где X представляет собой циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), где W представляет собой -О- и X представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), где W представляет собой -О- и X представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), где W представляет собой -О- и X представляет собой циклоалкилалкил.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V) или его фармацевтически приемлемой соли
- 25 035727 ra
° Формула (V) где R2 выбран из СН3, СН2СН3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 или CD3;
X5 представляет собой C-R5 или N;
X6 представляет собой C-R6 или N;
X7 представляет собой C-R7 или N;
X8 представляет собой C-R8 или N; где не более двух из Х5, Х6, Х7 или Х8 могут быть N;
R5 представляет собой водород, галоген, -ОН, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, алкил, циклоалкил, цик лоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждый R61 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;
R6 представляет собой водород, галоген, -Он, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждый R61 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;
R7 представляет собой водород, галоген, -Он, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждый R61 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;
R8 представляет собой водород, галоген или алкил;
r1^XSs
Ra представляет собой Х2 R Х2 представляет собой N или C-R12, где R12 представляет собой водород, галоген, алкил или алкокси;
R13 представляет собой -Y-Z;
Y выбран из связи или -СН2-;
Z выбран из -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 или -N(R22)SO3R21;
Х3 представляет собой N или C-R14, где R14 представляет собой водород, галоген, алкил, циклоалкил или алкокси;
Х4 представляет собой N или C-R15, где R15 представляет собой водород, галоген, алкил или алкокси;
R16 представляет собой водород, галоген или -W-X, где W представляет собой связь, -О-, -S- или -NH- и X выбран из алкила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;
каждый R21 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила; и каждый R22 независимо выбран из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), где Х2 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), где Х3 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), где Х4 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), где Х2 и Х3 представляют собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), где Х2 представляет собой CR12, Х3 представляет собой C-R14 и Х4 представляет собой C-R15.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), где R2 представляет собой СН3. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), где R2 представляет собой CD3. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), где Х5 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), где Х6 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), где Х7 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), где Х8 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), где ни один из Х5, Х6, Х7 или Х8 не представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), где R5 и R8 представляют собой водород. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), где R5, R6, R7 и R8 представляют собой водород. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), где R7 представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соедине- 26 035727 нию формулы (V), где R6 представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), где R6 представляет собой гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), где R6 представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), где R6 представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), где R6 представляет собой арил.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), где Y представляет собой связь. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), где Y представляет собой -СН2-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), где Z представляет собой -SO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), где Z представляет собой -N(R22)SO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), где Z представляет собой -SO2N(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), где Z представляет собой -N(R22)SO2N(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), где Z представляет собой -CON(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), где Z представляет собой -N(R22)CO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), где Z представляет собой -N(R22)CON(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), где R21 представляет собой алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), где R21 представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), где R14 представляет собой водород, галоген или алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), где Х4 представляет собой C-R15. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), где W представляет собой -О-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), где W представляет собой -NH-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), где X представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), где X представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), где X представляет собой циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), где W представляет собой -О- и X представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), где W представляет собой -О- и X представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), где W представляет собой -О- и X представляет собой циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), где R5 и R8 представляют собой водород. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (V), где R5 и R8 представляют собой водород и R6 представляет собой гетероарил.
Один вариант осуществления относится к соединению формулы (Via) или его фармацевтически приемлемой соли й R6 R2 ° Формула (Via) где R2 представляет собой СН3 или CD3;
R5 представляет собой водород или СН3;
R6 представляет собой водород, СН3, Cl, F, Br, NH2, N(CH3)2, ЫН(алкил) или CD3;
R1<x^^R14
Ra представляет собой ;
R13 представляет собой -Y-Z;
Y выбран из связи или -CH2-;
Z представляет собой -SO2R21;
R14 представляет собой водород, F или Cl;
R16 представляет собой -W-X, где W представляет собой -О- или -NH- и X выбран из СН3, CH2CH3,
CH2CH2CH3, СН(СН3)2, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, СН2-(циклопропил), C6H5, 4-фтор(С6Н4), 2,4-дифтор(С6Н3), 2-фтор(С6Н4), 4-тетрагидропиранила, 3-тетрагидропиранила, оксолан-3-ила, 4,4-дифторциклогексила и 4-гидроксициклогексила; и каждый R21 представляет собой СН3 или СН2СН3.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIa), где Y представляет собой связь. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIa), где Y представляет собой -CH2-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIa), где W представляет собой -О-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIa), где W представляет собой -NH-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIa), где R2 представляет собой СН3. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIa), где R2 представляет собой CD3.
- 27 035727
Один вариант осуществления относится к соединению формулы (VIb) или его фармацевтически приемлемой соли
О
R6 R2 ° Формула (VIb) где R2 представляет собой СН3 или CD3;
R5 представляет собой водород или СН3;
R6 представляет собой водород, СН3, Cl, F, Br, NH2, N(CH3)2, ΝΗ(βλκήλ) или CD3;
IR1tx^xR14 XX 13
X . . ’
R13 представляет собой -NHSO2R21;
R14 представляет собой водород, F или Cl;
R16 представляет собой -W-X, где W представляет собой -О- или -NH- и X выбран из СН3, CH2CH3, CH2CH2CH3, СН(СН3)2, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, СН2-(циклопропил), C6H5, 4-Фтор(С6Н4), 2,4-дифтор(С6Н3), 2-Фтор(С6Н4), 4-тетрагидропиранила, 3-тетрагидропиранила, оксолан-3-ила, 4,4-дифторциклогексила и 4-гидроксициклогексила; и каждый R21 представляет собой СН3 или CH2CH3.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIb), где W представляет собой -О-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIb), где W представляет собой -NH-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIb), где R2 представляет собой СН3. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIb), где R2 представляет собой CD3.
Один вариант осуществления относится к соединению формулы (VIc) или его фармацевтически приемлемой соли
С
R6 R2 ° Формула (VIc) где R2 представляет собой СН3 или CD3;
R5 представляет собой водород или СН3;
R6 представляет собой водород, СН3, Cl, F, Br, NH2, N(CH3)2, ΝΗ^λκ^) или CD3;
R16 I N'S, il R13
X · ’
R13 представляет собой -Y-Z;
Y выбран из связи или -CH2-;
Z представляет собой -SO2R21;
R16 представляет собой -W-X, где W представляет собой -О- или -NH- и X выбран из СН3, CH2CH3, CH2CH2CH3, СН(СН3)2, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, СН2-(циклопропил), C6H5, 4-фтор(С6Н4), 2,4-дифтор(С6Н3), 2-фтор(С6Н4), 4-тетрагидропиранила, 3-тетрагидропиранила, оксолан-3-ила, 4,4-дифторциклогексила и 4-гидроксициклогексила; и каждый R21 представляет собой СН3 или СН2СН3.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIc), где Y представляет собой связь. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIc), где Y представляет собой -CH2-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIc), где W представляет собой -О-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIc), где W представляет собой -NH-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIc), где R2 представляет собой СН3. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIc), где R2 представляет собой CD3.
Один вариант осуществления относится к соединению формулы (VId) или его фармацевтически приемлемой соли
- 28 035727
Формула (Vid) где R2 представляет собой СН3 или CD3;
R5 представляет собой водород или СН3;
R6 представляет собой водород, СН3, Cl, F, Br, NH2, N(CH3)2, ИН(алкил) или CD3;
R1\
Ra представляет собой ’
R13 представляет собой -NHSO2R21;
R16 представляет собой -W-X, где W представляет собой -О- или -NH- и X выбран из СН3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, СН2-(циклопропил), С6Н5, 4-фтор(С6Н4), 2,4-дифтор(С6Н3), 2-фтор(С6Н4), 4-тетрагидропиранила, 3-тетрагидропиранила, оксолан-3-ила, 4,4-дифторциклогексила и 4-гидроксициклогексила; и каждый R21 представляет собой СН3 или CH2CH3.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VId), где W представляет собой -О-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VId), где W представляет собой -NH-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VId), где R2 представляет собой СН3. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VId), где R2 представляет собой CD3.
Один вариант осуществления относится к соединению формулы (VIe) или его фармацевтически приемлемой соли
Формула (Vie) где R2 представляет собой водород, СН3 или CHF2;
R6 представляет собой СН3, CF3, циклопропил, NH(CH3), NH(CH2CH3), F или Cl;
R1\^X9^R14
Ra представляет собой ;
R13 представляет собой -Y-Z;
Y выбран из -NH- или -СН2-;
Z выбран из -SO2R21;
R14 представляет собой водород, СН3 или F;
Х9 представляет собой N или СН;
R16 представляет собой -W-X, где W представляет собой -О- или -NH- и X выбран из СН3, СН2СН3, СН2СН2СН3, СН2-(циклопропил), CH2CH2CFH2, 2,4-дифтор(С6Н3), 2,3-дифтор(С6Н3), 2-хлор-4фтор(С6Н3), 2-фтор(C6H4) и 2-хлор(С6Н4); и каждый R21 независимо выбран из СН3, СН2СН3, СН2СН2СН3, CH2CH2CHF2, CH2-(циклопропил) и циклопропила.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIe), где Y представляет собой -NH-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIe), где Y представляет собой -CH2-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIe), где W представляет собой -О-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIe), где W представляет собой -NH-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIe), где Х9 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIe), где Х9 представляет собой СН. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIe), где R2 представляет собой водород. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIe), где R2 представляет собой СН3. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIe), где R2 представляет собой CHF2.
Один вариант осуществления относится к соединению формулы (VII) или его фармацевтически приемлемой соли
- 29 035727 ra
° Формула (VII) где R2 представляет собой СНз, СН2СН3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 или CD3;
X6 представляет собой С-Н или N;
Х5 представляет собой C-R5 или N; при условии, что если Х6 представляет собой N, тогда Х5 представляет собой C-R5, и если Х5 представляет собой N, тогда Х6 представляет собой СН;
R5 представляет собой водород, галоген, -ОН, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждый R61 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;
R6 представляет собой водород, галоген, -ОН, -CN, алкил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкинил, амино, алкиламино, диалкиламино, гетероциклил, циклоалкилалкиламино, алкокси, циклоалкилокси, циклоалкилалкокси, алкил-S-, циклоалкил-S- и циклоалкилалкил-S-;
Rly4-X3
Ra представляет собой ’
Х2 представляет собой N или C-R12, где R12 представляет собой водород, галоген, алкил или алкокси;
R13 представляет собой -Y-Z;
Y выбран из связи, -СН2- или -CH(C1-C4-αлкил)-;
Z выбран из -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 или -N(R22)SO3R21;
Х3 представляет собой N или C-R14, где R14 представляет собой водород, галоген, -CN, алкил, циклоалкил или алкокси; или, необязательно, когда Х4 представляет собой С-R15, R14 и R15 соединяются с образованием кольца;
Х4 представляет собой N или C-R15, где R15 представляет собой водород, галоген, -CN, алкил или алкокси;
R16 представляет собой водород, галоген или -W-X, где W представляет собой связь, -О-, -S- или -NH- и X выбран из алкила, алкинила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкилалкинила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила; или, необязательно, когда Х4 представляет собой С-R15, R16 и R15 соединяются с образованием кольца;
каждый R21 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила; и каждый R22 независимо выбран из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VII), где Х2 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VII), где Х3 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VII), где Х4 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VII), где Х2 и Х3 представляют собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VII), где Х2 представляет собой CR12, Х3 представляет собой C-R14 и Х4 представляет собой C-R15.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VII), где R2 представляет собой СН3. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VII), где Х6 представляет собой С-Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VII), где Х6 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VII), где Х5 представляет собой CR5. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VII), где Х5 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VII), где R5 представляет собой водород, галоген или алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VII), где R6 представляет собой водород, галоген или алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VII), где R6 представляет собой гетероциклил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VII), где R6 представляет собой циклоалкилалкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VII), где R6 представляет собой алкокси, циклоалкилокси или циклоалкилалкокси.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VII), где Y представляет собой связь. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VII), где Y представляет собой -CH2-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VII), где Z представляет собой -SO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VII), где Z представляет со
- 30 035727 бой -N(R22)SO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VII), где Z представляет собой -SO2N(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VII), где Z представляет собой -N(R22)SO2N(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VII), где Z представляет собой -CON(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VII), где Z представляет собой -N(R22)CO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VII), где Z представляет собой -N(R22)CON(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VII), где R21 представляет собой алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VII), где R21 представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VII), где R14 представляет собой водород, галоген или алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VII), где Х4 представляет собой C-R15. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VII), где W представляет собой -О-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VII), где W представляет собой -NH-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VII), где X представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VII), где X представляет собой алкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VII), где X представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VII), где X представляет собой циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VII), где X представляет собой циклоалкилалкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VII), где W представляет собой -О- и X представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VII), где W представляет собой -О- и X представляет собой алкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VII), где W представляет собой -О- и X представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VII), где W представляет собой -О- и X представляет собой циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VII), где W представляет собой -О- и X представляет собой циклоалкилалкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VII), где R6 представляет собой CD3.
Один вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIa) или его фармацевтически приемлемой соли ra
° Формула (Vila) где R2 представляет собой СН3, СН2СН3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 или CD3;
X6 представляет собой С-Н или N;
Х5 представляет собой C-R5 или N; при условии, что если Х6 представляет собой N, тогда Х5 представляет собой C-R5, и если Х5 представляет собой N, тогда Х6 представляет собой СН;
R5 представляет собой водород, галоген, -ОН, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждый R61 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;
R6 представляет собой водород, галоген, -ОН, -CN, алкил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкинил, амино, алкиламино, диалкиламино, гетероциклил, циклоалкилалкиламино, алкокси, циклоалкилокси, циклоалкилалкокси, алкил-S-, циклоалкил-S- и циклоалкилалкил-S-;
Rly4-X3
Ra представляет собой Х2 R ,
Х2 представляет собой N или C-R12, где R12 представляет собой водород, галоген, алкил или алкокси;
R13 представляет собой -Y-Z;
Y выбран из связи, -СН2- или -СН(С1-С4-алкил)-;
Z выбран из -N(R22)SO2R21, -N(R22)CO2R21, -N(R22)COR21 или -N(R22)SO3R21;
Х3 представляет собой N или C-R14, где R14 представляет собой водород, галоген, -CN, алкил, циклоалкил или алкокси; или, необязательно, когда Х4 представляет собой С-R15, R14 и R15 соединяются с образованием кольца;
Х4 представляет собой N или C-R15, где R15 представляет собой водород, галоген, -CN, алкил или алкокси;
R16 представляет собой водород, галоген или -W-X, где W представляет собой связь, -О-, -S- или -NH- и X выбран из алкила, алкинила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкилалкинила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила; или, необязательно,
- 31 035727 когда Х4 представляет собой С-R15, R16 и R15 соединяются с образованием кольца;
каждый R21 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила; или необязательно, когда R21 и R22 представляют собой алкил, R21 и R22 соединяются с образованием кольца; и каждый R22 независимо выбран из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIa), где Х2 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIa), где Х3 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIa), где Х4 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIa), где Х2 и Х3 представляют собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIa), где Х2 представляет собой C-R12, Х3 представляет собой C-R14 и Х4 представляет собой C-R15.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIa), где R2 представляет собой СН3. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIa), где Х6 представляет собой С-Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIa), где Х6 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIa), где Х5 представляет собой C-R5. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIa), где Х5 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIa), где R5 представляет собой водород, галоген или алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIa), где R6 представляет собой водород, галоген или алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIa), где R6 представляет собой гетероциклил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIa), где R6 представляет собой циклоалкилалкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIa), где R6 представляет собой алкокси, циклоалкилокси или циклоалкилалкокси.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIa), где Y представляет собой связь. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIa), где Y представляет собой -CH2-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIa), где Z представляет собой -N(R22)SO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIa), где Z представляет собой -N(R22)CO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIa), где R21 представляет собой алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIa), где R21 представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIa), где R22 представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIa), где оба R21 и R22 представляют собой алкил и соединяются с образованием кольца. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIa), где R14 представляет собой водород, галоген или алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIa), где Х4 представляет собой С-R15. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIa), где W представляет собой -О-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIa), где W представляет собой -NH-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIa), где X представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIa), где X представляет собой алкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIa), где X представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIa), где X представляет собой циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIa), где X представляет собой циклоалкилалкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIa), где W представляет собой -О- и X представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIa), где W представляет собой -О- и X представляет собой алкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIa), где W представляет собой -О- и X представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIa), где W представляет собой -О- и X представляет собой циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIa), где W представляет собой -О- и X представляет собой циклоалкилалкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIa), где R6 представляет собой CD3.
Один вариант осуществления относится к соединению формулы (VIII) или его фармацевтически приемлемой соли ra
° Формула (VIII) где R2 выбран из СН3, СН2СН3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 или CD3;
- 32 035727
X5 представляет собой C-R5 или N;
X6 представляет собой C-R6 или N;
Х7 представляет собой C-R7 или N;
Х8 представляет собой C-R8 или N; где не более двух из Х5, Х6, Х7 или Х8 могут быть N;
R5 представляет собой водород, галоген, -ОН, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждый R61 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;
R6 представляет собой водород, галоген, -ОН, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждый R61 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;
R7 представляет собой водород, галоген, -ОН, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждый R61 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;
R8 представляет собой водород, галоген или алкил;
R1%>X4-V, А J-k
Ra представляет собой Х2 R ;
Х2 представляет собой N или C-R12, где R12 представляет собой водород, галоген, алкил или алкокси;
R13 представляет собой -Y-Z;
Y выбран из связи, -СН2- или -CH(C1-C4-алкил)-;
22 21 22 22 22 22 22 21
Z выбран из -SO2R , -N(R )sO2R , -SO2N(R )2, -N(R )SO2N(R )2, -CON(R )2, -N(R )CO2R , -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 или -N(R22)SO3R21;
Х3 представляет собой N или C-R14, где R14 представляет собой водород, галоген, -CN, алкил, циклоалкил или алкокси; или, необязательно, когда Х4 представляет собой С-R15, R14 и R15 соединяются с образованием кольца;
Х4 представляет собой N или C-R15, где R15 представляет собой водород, галоген, -CN, алкил или алкокси;
R16 представляет собой водород, галоген или -W-X, где W представляет собой связь, -О-, -S- или -NH- и X выбран из алкила, алкинила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкилалкинила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила; или, необязательно, когда Х4 представляет собой С-R15, R16 и R15 соединяются с образованием кольца;
каждый R21 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила; и каждый R22 независимо выбран из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIII), где R2 представляет собой СН3. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIII), где R2 представляет собой CD3. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIII), где Х5 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIII), где Х6 представляет собой
N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIII), где Х7 представляет собой
N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIII), где Х8 представляет собой
N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIII), где ни один из Х5, Х6, Х7 или Х8 не представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIII), где R5 и R8 представляют собой водород. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIII), где R5, R6, R7 и R8 представляют собой водород. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIII), где R7 представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIII), где R6 представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIII), где R6 представляет собой гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIII), где R6 представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIII), где R6 представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIII), где R6 представляет собой арил.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIII), где Y представляет собой связь. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIII), где Y представляет собой -CH2-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIII), где Z представляет собой -SO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIII), где Z представляет собой -N(R22)SO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIII), где Z представляет собой -SO2N(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы
- 33 035727 (VIII), где Z представляет собой -N(R22)SO2N(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIII), где Z представляет собой -CON(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIII), где Z представляет собой -N(R22)CO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIII), где Z представляет собой -N(R22)CON(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIII), где R21 представляет собой алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIII), где R21 представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIII), где R14 представляет собой водород, галоген или алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIII), где Х4 представляет собой C-R15. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIII), где W представляет собой -О-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIII), где W представляет собой -NH-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIII), где X представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIII), где X представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIII), где X представляет собой циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIII), где W представляет собой -О- и X представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIII), где W представляет собой -О- и X представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIII), где W представляет собой -О- и X представляет собой циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIII), где R5 и R8 представляют собой водород. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIII), где R5 и R8 представляют собой водород, и R6 представляет собой гетероарил.
Один вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIIa) или его фармацевтически приемлемой соли
Х7<- Ax/N4 Х8 R2 ° Формула (Villa) где R2 выбран из СН3, СН2СН3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 или CD3;
X5 представляет собой C-R5 или N;
X6 представляет собой C-R6 или N;
X7 представляет собой C-R7 или N;
X8 представляет собой C-R8 или N; где не более двух из Х5, Х6, Х7 или Х8 могут быть N;
R5 представляет собой водород, галоген, -ОН, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждый R61 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;
R6 представляет собой водород, галоген, -ОН, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждый R61 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;
R7 представляет собой водород, галоген, -ОН, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждый R61 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;
R8 представляет собой водород, галоген или алкил;
R1VX4-X3
Л л 1з
Ra представляет собой ’
Х2 представляет собой N или C-R12, где R12 представляет собой водород, галоген, алкил или алкокси;
R13 представляет собой -Y-Z;
Y выбран из связи, -СН2- или -СН(С1-С4-алкил)-;
Z выбран из -N(R22)SO2R21, -N(R22)CO2R21, -N(R22)COR21 или -N(R22)SO3R21;
Х3 представляет собой N или C-R14, где R14 представляет собой водород, галоген, -CN, алкил, циклоалкил или алкокси; или, необязательно, когда Х4 представляет собой С-R15, R14 и R15 соединяются с образованием кольца;
Х4 представляет собой N или C-R15, где R15 представляет собой водород, галоген, -CN, алкил или алкокси;
R16 представляет собой водород, галоген или -W-X, где W представляет собой связь, -О-, -S- или
- 34 035727
-NH- и X выбран из алкила, алкинила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкилалкинила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила; или, необязательно, когда Х4 представляет собой С-R15, R16 и R15 соединяются с образованием кольца;
каждый R21 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила; или, необязательно, когда R21 и R22 представляют собой алкил, R21 и R22 соединяются с образованием кольца; и каждый R22 независимо выбран из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIIa), где R2 представляет собой СН3. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIIa), где R2 представляет собой CD3. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIIa), где Х5 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIIa), где Х6 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIIa), где Х7 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIIa), где Х8 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIIa), где ни один из Х5, Х6, Х7 или Х8 не представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIIa), где R5 и R8 представляют собой водород. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIIa), где R5, R6, R7 и R8 представляют собой водород. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIIa), где R7 представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIIa), где R6 представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIIa), где R6 представляет собой гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIIa), где R6 представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIIa), где R6 представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIIa), где R6 представляет собой арил.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIIa), где Y представляет собой связь. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIIa), где Y представляет собой -CH2-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIIa), где Z представляет собой -N(R22)SO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIIa), где Z представляет собой -N(R22)CO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIIa), где R21 представляет собой алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIIa), где R21 представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIIa), где R22 представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIIa), где оба R21 и R22 представляют собой алкил и соединяются с образованием кольца. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIIa), где R14 представляет собой водород, галоген или алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIIa), где Х4 представляет собой C-R15. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIIa), где W представляет собой -О-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIIa), где W представляет собой -NH-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIIa), где X представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIIa), где X представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIIa), где X представляет собой циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIIa), где W представляет собой -О- и X представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIIa), где W представляет собой -О- и X представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIIa), где W представляет собой -О- и X представляет собой циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIIa), где R5 и R8 представляют собой водород. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (VIIIa), где R5 и R8 представляют собой водород, и R6 представляет собой гетероарил.
Один вариант осуществления относится к соединению формулы (IX) или его фармацевтически приемлемой соли ra
° Формула (IX) где Q представляет собой N и Т представляет собой С или Q представляет собой С и Т представляет собой N;
кольцо В представляет собой необязательно замещенное 5-членное ароматическое азотсодержащее гетероарильное кольцо, имеющее один или более атомов азота;
R2 выбран из СН3, СН2СН3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 или CD3;
- 35 035727
X1 представляет собой С-Н или N;
R1^X4-X3
Ra представляет собой Х2 R Х2 представляет собой N или C-R12, где R12 представляет собой водород, галоген, алкил или алкок си;
R13 представляет собой -Y-Z;
Y выбран из связи, -СН2-, или -СЦСгС^алкил)-;
Z выбран из -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R)2, -N(R22)SO2N(R)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 или -N(R22)SO3R21;
Х3 представляет собой N или C-R14, где R14 представляет собой водород, галоген, -CN, алкил, циклоалкил или алкокси; или, необязательно, когда Х4 представляет собой С-R15, R14 и R15 соединяются с образованием кольца;
Х4 представляет собой N или C-R15, где R15 представляет собой водород, галоген, -CN, алкил или алкокси;
R16 представляет собой водород, галоген или -W-X, где W представляет собой связь, -О-, -S- или -NH- и X выбран из алкила, алкинила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкилалкинила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила; или, необязательно, когда Х4 представляет собой С-R15, R16 и R15 соединяются с образованием кольца;
каждый R21 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила; и каждый R22 независимо выбран из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арал кила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IX), где Х2 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IX), где Х3 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IX), где Х4 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IX), где Х2 и Х3 представляют собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IX), где Х2 представляет собой CR12, Х3 представляет собой C-R14 и Х4 представляет собой C-R15.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IX), где соединение формулы (IX) выбрано из группы:
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IX), где Q представляет собой N и Т представляет собой С. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IX), где Q представляет собой С и Т представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IX), где R2 представляет собой СН3. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IX), где X1 представляет собой С-Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IX), где X1 представляет собой N.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IX), где Y представляет собой связь. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IX), где Y представляет собой -CH2-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IX), где Z представляет собой -SO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IX), где Z представляет собой -N(R22)SO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IX), где Z представляет собой -SO2N(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IX), где Z представляет собой -N(R22)SO2N(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IX), где Z представляет собой -CON(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IX), где Z представляет собой -N(R22)CO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IX), где Z представляет собой -N(R22)CON(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IX), где R21 представляет собой алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IX), где R21 представляет собой алкил.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IX), где R14 представляет собой
- 36 035727 водород, галоген или алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IX), где Х4 представляет собой C-R15. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IX), где W представляет собой -О-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IX), где W представляет собой -NH-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IX), где X представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IX), где X представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IX), где X представляет собой циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IX), где W представляет собой -О- и X представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IX), где W представляет собой -О- и X представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (IX), где W представляет собой -О- и X представляет собой циклоалкилалкил.
Один вариант осуществления относится к соединению формулы (XII) или его фармацевтически приемлемой соли ra
° Формула (XII) где R2 выбран из СН3, СН2СН3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 или CD3;
X5 представляет собой C-R5 или N;
X6 представляет собой C-R6 или N;
X7 представляет собой C-R7 или N;
X8 представляет собой C-R8 или N; где не более двух из Х5, Х6, Х7 или Х8 могут быть N;
R5 представляет собой водород, галоген, -ОН, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждый R61 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;
R6 представляет собой водород, галоген, -ОН, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждый R61 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;
R7 представляет собой водород, галоген, -ОН, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждый R61 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероцик лила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;
R8 представляет собой водород, галоген или алкил;
или
Ra представляет собой
Х2 представляет собой N или C-R12, где R12 представляет собой водород, галоген, алкил или алкок си;
R13 представляет собой -Y-Z;
Y выбран из связи, -СН2- или -CH(C1-C4-алкил)-;
Z выбран из -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, 22 22 22 21 22 22 22 21
-N(R )CON(R )2, -N(R )COR , -OC(O)N(R )2, -OSO2N(R )2 или -N(R )SO3R ;
Х3 представляет собой S;
X4 представляет собой N или C-R14, где R14 представляет собой водород, галоген, алкил или алкокси;
R16 представляет собой водород, галоген или -W-X, где W представляет собой связь, -О-, -S- или -NH- и X выбран из алкила, алкинила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкилалкинила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;
каждый R21 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гете роциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила; и каждый R22 независимо выбран из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XII), где R2 представляет собой СН3. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XII), где R2 представляет собой CD3. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XII), где Х5 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XII), где Х6 представляет собой N.
- 37 035727
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XII), где Х7 представляет собой N.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XII), где Х8 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XII), где ни один из Х5, Х6, Х7 или
Х8 не представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XII), где R5 и R8 представляют собой водород. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XII), где R5, R6, R7 и R8 представляют собой водород. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XII), где R7 представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XII), где R6 представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XII), где R6 представляет собой гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XII), где R6 представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XII), где R6 представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XII), где R6 представляет собой арил.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XII), где Y представляет собой связь. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XII), где Y представляет собой -CH2-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XII), где Z представляет собой -SO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XII), где Z представляет собой -N(R22)SO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XII), где Z представляет собой -SO2N(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XII), где Z представляет собой -N(R22)SO2N(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XII), где Z представляет собой -CON(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XII), где Z представляет собой -N(R22)CO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XII), где Z представляет собой -N(R22)CON(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XII), где R21 представляет собой алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XII), где R21 представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XII), где W представляет собой -О-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XII), где W представляет собой -NH-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XII), где X представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XII), где X представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XII), где X представляет собой циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XII), где W представляет собой -О- и X представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XII), где W представляет собой -О- и X представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XII), где W представляет собой -О- и X представляет собой циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XII), где R5 и R8 представляют собой водород. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XII), где R5 и R8 представляют собой водород, и R6 представляет собой гетероарил.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XII), где
Ra
представляет собой
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XII), где
и Х2 представляет собой N.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XII), где
и Х2 представляет собой C-R12
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XII), где
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XII), где
и Х4 представляет собой N.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XII), где
Ra представляет собой
Ra представляет собой
Ra представляет собой
Ra представляет собой
Ra представляет собой
- 38 035727
и Х4 представляет собой C-R14.
Один вариант осуществления относится к соединению формулы (XIII) или его фармацевтически приемлемой соли ra i6''X5jfS
Х7х Ух rb , , Х8 R2 ° Формула (XIII) где R2 выбран из СН3, СН2СН3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 или CD3;
X5 представляет собой C-R5 или N;
X6 представляет собой C-R6 или N;
X7 представляет собой C-R7 или N;
X8 представляет собой C-R8 или N; где не более двух из Х5, Х6, Х7 или Х8 могут быть N;
R5 представляет собой водород, галоген, -ОН, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, алкил, циклоалкил, цик лоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждый R61 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;
R6 представляет собой водород, галоген, -Он, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждый R61 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;
R7 представляет собой водород, галоген, -ОН, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждый R61 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;
R8 представляет собой водород, галоген или алкил;
Ra представляет собой r12 ’
R12 представляет собой водород или ^-Д-алкил;
R13 представляет собой -Y-Z;
Y выбран из -СН2- или -CH(C1-C4-αлкил)-;
Z выбран из -SO2R21, -SO2N(R22)2 или -CON(R22b;
R15 представляет собой водород, галоген или ^-Д-алкил;
R16 представляет собой водород, галоген или -W-X, где W представляет собой связь, -О-, -S- или NH- и X выбран из алкила, алкинила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкилалкинила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила; или, необязательно, R16 и R15 соединяются с образованием кольца;
каждый R21 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила; и каждый R22 независимо выбран из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIII), где R2 представляет собой СН3. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIII), где R2 представляет собой CD3. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIII), где Х5 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIII), где Х6 представляет собой
N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIII), где Х7 представляет собой
N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIII), где Х8 представляет собой
N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIII), где ни один из Х5, Х6, Х7 или Х8 не представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIII), где R5 и R8 представляют собой водород. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIII), где R5, R6, R7 и R8 представляют собой водород. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIII), где R7 представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIII), где R6 представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIII), где R6 представляет собой гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIII), где R6 представляет собой арил. Другой вариант
- 39 035727 осуществления относится к соединению формулы (XIII), где R6 представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIII), где R6 представляет собой арил.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIII), где Y представляет собой -CH2-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIII), где Z представляет собой -SO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIII), где Z представляет собой -SO2N(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIII), где Z представляет собой -CON(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIII), где R21 представляет собой алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIII), где R21 представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIII), где W представляет собой -О-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIII), где W представляет собой -NH-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIII), где X представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIII), где X представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIII), где X представляет собой циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIII), где W представляет собой -О- и X представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIII), где W представляет собой -О- и X представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIII), где W представляет собой -О- и X представляет собой циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIII), где R5 и R8 представляют собой водород. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIII), где R5 и R8 представляют собой водород, и R6 представляет собой гетероарил.
Один вариант осуществления относится к соединению формулы (XIV) или его фармацевтически приемлемой соли
Ra
R6
Хб
N\ R2 ° Формула (XIV) где R2 представляет собой СН3, СН2СН3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 или CD3;
X6 представляет собой С-Н или N;
Х5 представляет собой C-R5 или N; при условии, что если Х6 представляет собой N, тогда Х5 представляет собой C-R5, и если Х5 представляет собой N, тогда Х6 представляет собой СН;
R5 представляет собой водород, галоген, -ОН, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, алкил, циклоалкил, цик лоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждый R61 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;
R6 представляет собой водород, галоген, -ОН, -CN, алкил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкинил, амино, алкиламино, диалкиламино, гетероциклил, циклоалкилалкиламино, алкокси, циклоалкилокси, циклоалкилалкокси, алкил-S-, циклоалкил-S- и циклоалкилалкил-S-;
R15 ч\%13
Ra представляет собой R ’
R12 представляет собой водород или С1-С4-алкил;
R13 представляет собой -Y-Z;
Y выбран из -СН2- или -СН(С1-С4-алкил)-;
Z выбран из -SO2R21, -SO2N(R22)2 или -CON(R22)2;
R15 представляет собой водород, галоген или С1-С4-алкил;
R16 представляет собой водород, галоген или -W-X, где W представляет собой связь, -О-, -S- или -NH- и X выбран из алкила, алкинила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкилалкинила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила; или, необязательно, R16 и R15 соединяются с образованием кольца;
каждый R21 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила; и каждый R22 независимо выбран из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIV), где R2 представляет собой СН3. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIV), где Х6 представляет собой С-Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIV), где Х6 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIV), где Х5 представляет собой
- 40 035727
C-R5. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIV), где Х5 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIV), где R5 представляет собой водород, галоген или алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIV), где R6 представляет собой водород, галоген или алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIV), где R6 представляет собой гетероциклил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIV), где R6 представляет собой циклоалкилалкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIV), где R6 представляет собой алкокси, циклоалки локси или циклоалкилалкокси.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIV), где Y представляет собой -CH2-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIV), где Z представляет собой -SO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIV), где Z представляет собой -SO2N(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIV), где Z представляет собой -CON(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIV), где R21 представляет собой алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIV), где R21 представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIV), где W представляет собой -О-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIV), где W представляет собой -NH-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIV), где X представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIV), где X представляет собой алкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIV), где X представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIV), где X представляет собой циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIV), где X представляет собой циклоалкилалкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIV), где W представляет собой -О- и X представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIV), где W представляет собой -О- и X представляет собой алкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIV), где W представляет собой -О- и X представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIV), где W представляет собой -О- и X представляет собой циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIV), где W представляет собой -О- и X представляет собой циклоалкилалкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIV), где R6 представляет собой CD3.
Один вариант осуществления относится к соединению формулы (XV) или его фармацевтически приемлемой соли ra
° Формула (XV) где кольцо В представляет собой необязательно замещенное 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее по меньшей мере один атом кислорода или серы;
R2 выбран из СН3, СН2СН3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 или CD3;
X1 представляет собой С-Н или N;
I АО A Jk
Ra представляет собой Х2 R ;
Х2 представляет собой N или C-R12, где R12 представляет собой водород, галоген, алкил или алкокси;
R13 представляет собой -Y-Z;
Y выбран из связи, -СН2- или -CH(C1-C4-алкил)-;
Z выбран из -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, 22 22 22 21 22 22 22 21
-N(R )CON(R )2, -N(R )COR , -OC(O)N(R )2, -OSO2N(R )2 или -N(R )SO3R ;
Х3 представляет собой N или C-R14, где R14 представляет собой водород, галоген, -CN, алкил, циклоалкил или алкокси; или, необязательно, когда Х4 представляет собой С-R15, R14 и R15 соединяются с образованием кольца;
Х4 представляет собой N или C-R15, где R15 представляет собой водород, галоген, -CN, алкил или алкокси;
R16 представляет собой водород, галоген или -W-X, где W представляет собой связь, -О-, -S- или -NH- и X выбран из алкила, алкинила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкилалкинила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила; или, необязательно, когда Х4 представляет собой С-R15, R16 и R15 соединяются с образованием кольца;
каждый R21 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гете- 41 035727 роциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила; и каждый R22 независимо выбран из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XV), где Х2 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XV), где Х3 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XV), где Х4 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XV), где Х2 и Х3 представляют собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XV), где Х2 представляет собой CR12, Х3 представляет собой C-R14 и Х4 представляет собой C-R15.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XV), где соединение формулы (XV) имеет формулу, выбранную из:
где каждый R30 независимо выбран из водорода, галогена, -CN, ^-^-алкила, -ОН, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -CONHR31, -CON(R31)2; и R31 представляет собой ^-^-алкил.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XV), где соединение формулы (XV) имеет формулу, выбранную из:
и где каждый R30 независимо выбран из водорода, галогена, -CN, ^-^-алкила, -ОН, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -CONHR31, -CON(R31)2; и R31 представляет собой ^-^-алкил.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XV), где соединение формулы (XV) имеет формулу, выбранную из:
и где каждый R30 независимо выбран из водорода, галогена, -CN, ^-^-алкила, -ОН, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -CONHR31, -CON(R31)2; и R31 представляет собой ^-^-алкил.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XV), где R2 представляет собой СН3. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XV), где X1 представляет собой С-Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XV), где X1 представляет собой N.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XV), где Y представляет собой связь. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XV), где Y представляет собой -CH2-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XV), где Z представляет собой -SO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XV), где Z представляет собой -N(R22)SO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XV), где Z представляет собой -SO2N(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XV), где Z представляет собой -N(R22)SO2N(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XV), где Z представляет собой -CON(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XV), где Z представляет собой -N(R22)CO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XV), где Z представляет собой -N(R22)CON(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XV), где R21 представляет собой алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XV), где R21 представляет собой алкил.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XV), где Х3 представляет собой C-R14. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XV), где R14 представляет собой водород, галоген или алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XV), где Х4 представляет собой C-R15. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XV), где W представляет собой -О-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XV), где W представляет собой -NH-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XV), где X представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XV), где X представляет собой алкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XV), где X представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению
- 42 035727 формулы (XV), где X представляет собой циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XV), где X представляет собой циклоалкилалкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XV), где W представляет собой -О- и X представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XV), где W представляет собой -О- и X представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XV), где W представляет собой -О- и X представляет собой алкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XV), где W представляет собой -О- и X представляет собой циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XV), где W представляет собой -О- и X представляет собой циклоалкилалкинил.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVI) или его фармацевтически приемлемой соли ra
° Формула (XVI) где R2 выбран из СН3, СН2СН3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 или CD3;
X5 представляет собой C-R5 или N;
X6 представляет собой C-R6 или N;
X7 представляет собой C-R7 или N;
X8 представляет собой C-R8 или N; где не более двух из Х5, Х6, Х7 или Х8 могут быть N;
R5 представляет собой водород, галоген, -ОН, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждый R61 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;
R6 представляет собой водород, галоген, -ОН, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждый R61 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;
R7 представляет собой водород, галоген, -ОН, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждый R61 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;
R8 представляет собой водород, галоген или алкил;
R1^X4J3
Ra представляет собой Х2 R ;
Х2 представляет собой N или C-R12, где R12 представляет собой водород, галоген, алкил или алкокси;
R13 представляет собой -Y-Z;
Y выбран из связи, -СН2- или -CH(C1-C4-αлкил)-;
Z выбран из -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 или -N(R22)SO3R21;
Х3 представляет собой N или C-R14, где R14 представляет собой водород, галоген, -CN, алкил, циклоалкил или алкокси; или, необязательно, когда Х4 представляет собой С-R15, R14 и R15 соединяются с образованием кольца;
Х4 представляет собой N или C-R15, где R15 представляет собой водород, галоген, -CN, алкил или алкокси;
R16 представляет собой водород, галоген или -W-X, где W представляет собой связь, -О-, -S- или -NH- и X выбран из алкила, алкинила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкилалкинила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила; или, необязательно, когда Х4 представляет собой С-R15, R16 и R15 соединяются с образованием кольца;
каждый R21 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила; и каждый R22 независимо выбран из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVI), где Х2 представляет собой
N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVI), где Х3 представляет собой
N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVI), где Х4 представляет собой
N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVI), где Х2 и Х3 представляют
- 43 035727 собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVI), где Х2 представляет собой C-R12, Х3 представляет собой C-R14 и Х4 представляет собой C-R15.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVI), где R2 представляет собой СН3. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVI), где R2 представляет собой CD3. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVI), где Х5 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVI), где Х6 представляет собой
N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVI), где Х7 представляет собой
N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVI), где Х8 представляет собой
N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVI), где ни один из Х5, Х6, Х7 или Х8 не представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVI), где R5 и R8 представляют собой водород. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVI), где R5, R6, R7 и R8 представляют собой водород. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVI), где R7 представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVI), где R6 представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVI), где R6 представляет собой гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVI), где R6 представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVI), где R6 представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVI), где R6 представляет собой арил.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVI), где Y представляет собой связь. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVI), где Y представляет собой -CH2-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVI), где Z представляет собой -SO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVI), где Z представляет собой -N(R22)SO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVI), где Z представляет собой -SO2N(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVI), где Z представляет собой -N(R22)SO2N(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVI), где Z представляет собой -CON(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVI), где Z представляет собой -N(R22)CO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVI), где Z представляет собой -N(R22)CON(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVI), где R21 представляет собой алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVI), где R21 представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVI), где R14 представляет собой водород, галоген или алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVI), где Х4 представляет собой C-R15. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVI), где W представляет собой -О-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVI), где W представляет собой -NH-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVI), где X представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVI), где X представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVI), где X представляет собой циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVI), где W представляет собой -О- и X представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVI), где W представляет собой -О- и X представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVI), где W представляет собой -О- и X представляет собой циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVI), где R5 и R8 представляют собой водород. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVI), где R5 и R8 представляют собой водород, и R6 представляет собой гетероарил.
Один вариант осуществления относится к соединению формулы (XVII) или его фармацевтически приемлемой соли ra
о Формула (XVII) где R2 представляет собой СН3, СН2СН3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 или CD3;
X6 представляет собой С-Н или N;
Х5 представляет собой C-R5 или N; при условии, что если Х6 представляет собой N, тогда Х5 представляет собой C-R5, и если Х5 представляет собой N, тогда Х6 представляет собой СН;
R5 представляет собой водород, галоген, -ОН, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждый R61 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;
R6 представляет собой водород, галоген, -ОН, -CN, алкил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил,
- 44 035727 циклоалкилалкинил, амино, алкиламино, диалкиламино, гетероциклил, циклоалкилалкиламино, алкокси, циклоалкилокси, циклоалкилалкокси, алкил-S-, циклоалкил-S- и циклоалкилалкил-S-;
Ra представляет собой
или
Х2 представляет собой N или C-R12, где R12 представляет собой водород, галоген, алкил или алкокси;
R13 представляет собой -Y-Z;
Y выбран из связи, -СН2- или -CH^-^^km)-;
22 21 22 22 22 22 22 21
Z выбран из -SO2R , -N(R )So2R , -SO2N(R )2, -N(R )SO2N(R )2, -CON(R )2, -N(R )Cv2R , -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 или -N(R22)SO3R21;
Х3 представляет собой S;
X4 представляет собой N или C-R14, где R14 представляет собой водород, галоген, алкил или алкокси;
R16 представляет собой водород, галоген или -W-X, где W представляет собой связь, -О-, -S- или -NH- и X выбран из алкила, алкинила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкилалкинила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;
каждый R21 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила; и каждый R22 независимо выбран из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила.
Другой вариант осуществления относится бой бой бой
соединению формулы (XVII), где RA представляет соДругой вариант осуществления относится бой
и Х2 представляет собой N.
Другой вариант осуществления относится
R13 хзу
и и Х2 представляет собой C-R12. Другой вариант осуществления относится бой
Другой вариант осуществления относится ,R13 . и Х4 представляет собой N.
Другой вариант осуществления относится
R13 соединению соединению соединению соединению соединению формулы (XVII), где RA формулы (XVII), где RA формулы (XVII), где RA формулы (XVII), где RA формулы (XVII), где RA представляет представляет представляет представляет представляет сососососои Х4 представляет собой C-R14.
Другой вариант осуществления относится бой СН3. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVII), где Х6 представляет собой С-Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVII), где Х6 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVII), где Х5 представляет собой С-R5. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVII), где Х5 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVII), где R5 представляет собой водород, галоген или алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVII), где R6 представляет собой водород, галоген или алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVII), где R6 представляет собой гетероциклил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVII), где R6 представляет собой циклоалкилалкинил.
бой соединению формулы (XVII), где R2 представляет со- 45 035727
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVII), где R6 представляет собой алкокси, циклоалкилокси или циклоалкилалкокси.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVII), где Y представляет собой связь. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVII), где Y представляет собой -CH2-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVII), где Z представляет собой -SO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVII), где Z представляет собой -N(R22)SO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVII), где Z представляет собой -SO2N(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVII), где Z представляет собой -N(R22)SO2N(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVII), где Z представляет собой -CON(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVII), где Z представляет собой -N(R22)CO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVII), где Z представляет собой -N(R22)CON(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVII), где R21 представляет собой алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVII), где R21 представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVII), где W представляет собой -О-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVII), где W представляет собой -NH-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVII), где X представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVII), где X представляет собой алкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVII), где X представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVII), где X представляет собой циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVII), где X представляет собой циклоалкилалкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVII), где W представляет собой -О- и X представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVII), где W представляет собой -О- и X представляет собой алкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVII), где W представляет собой -О- и X представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVII), где W представляет собой -О- и X представляет собой циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVII), где W представляет собой -О- и X представляет собой циклоалкилалкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XVII), где R6 представляет собой CD3.
Один вариант осуществления относится к соединению формулы (XVIII) или его фармацевтически приемлемой соли
Формула (XVIII) где R2 представляет собой СН3, СН2СН3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 или CD3;
X1 представляет собой С-Н или N;
кольцо В представляет собой необязательно замещенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один атом кислорода или азота;
я13
R16A?X2
R16A/X3
Ra представляет собой или '>
Х2 представляет собой N или C-R12, где R12 представляет собой водород, галоген, алкил или алкокси;
R13 представляет собой -Y-Z;
Y выбран из связи, -СН2- или -СН(С1-С4-алкил)-;
Z выбран из -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 или -N(R22)SO3R21;
Х3 представляет собой S;
X4 представляет собой N или C-R14, где R14 представляет собой водород, галоген, алкил или алкокси;
R16 представляет собой водород, галоген или -W-X, где W представляет собой связь, -О-, -S- или -NH- и X выбран из алкила, алкинила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкилалкинила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;
каждый R21 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила; и каждый R22 независимо выбран из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арал- 46 035727 кила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила.
Один вариант осуществления относится к соединению формулы (XIX) или его фармацевтически приемлемой соли ra
Формула (XIX) где Q представляет собой N и Т представляет собой С или Q представляет собой С и Т представляет собой N;
кольцо В представляет собой необязательно замещенное 5-членное ароматическое азотсодержащее гетероарильное кольцо, имеющее один или более атомов азота;
R2 выбран из СН3, СН2СН3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 или CD3;
X1 представляет собой С-Н или N;
Ra представляет собой
или
Х2 представляет собой N или C-R12, где R12 представляет собой водород, галоген, алкил или алкок си;
R13 представляет собой -Y-Z;
Y выбран из связи, -СН2- или -CH(C1-C4-алкил)-;
Z выбран из -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 или -N(R22)SO3R21;
Х3 представляет собой S;
X4 представляет собой N или C-R14, где R14 представляет собой водород, галоген, алкил или алкокси;
R16 представляет собой водород, галоген или -W-X, где W представляет собой связь, -О-, -S- или
-NH- и X выбран из алкила, алкинила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкилал кинила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;
каждый R21 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гете роциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила; и каждый R22 независимо выбран из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арал кила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIX), где Х2 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIX), где Х4 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIX), где Х2 представляет собой C-R12. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIX), где Х4 представляет собой С-R14.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIX), где соединение формулы (XIX) выбрано из группы:
ra
и 0
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIX), где Q представляет собой N и Т представляет собой С. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIX), где Q представляет собой С и Т представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIX), где R2 представляет собой СН3. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIX), где X1 представляет собой С-Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIX), где X1 представляет собой N.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIX), где Y представляет собой связь. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIX), где Y представляет собой -CH2-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIX), где Z представляет собой -SO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIX), где Z представляет
- 47 035727 собой -N(R22)SO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIX), где Z представляет собой -SO2N(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIX), где Z представляет собой -N(R22)SO2N(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIX), где Z представляет собой -CON(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIX), где Z представляет собой -N(R22)CO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIX), где Z представляет собой -N(R22)CON(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIX), где R21 представляет собой алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIX), где R21 представляет собой алкил.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIX), где W представляет собой -О-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIX), где W представляет собой -NH-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIX), где X представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIX), где X представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIX), где X представляет собой циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIX), где W представляет собой -О- и X представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIX), где W представляет собой -О- и X представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XIX), где W представляет собой -О- и X представляет собой циклоалкилалкил.
Один вариант осуществления относится к соединению формулы (XX) или его фармацевтически приемлемой соли
где кольцо В представляет собой необязательно замещенное 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее по меньшей мере один атом кислорода или серы;
R2 выбран из СН3, СН2СН3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 или CD3;
X1 представляет собой С-Н или N;
Ra представляет собой или ,
Х2 представляет собой N или C-R12, где R12 представляет собой водород, галоген, алкил или алкок си;
R13 представляет собой -Y-Z;
Y выбран из связи, -СН2- или -СНСгС^элкил)-;
Z(Z „ _ с/-\ т)21 xt/d22xq\s~\ т>21 ο/ά ·ντ/τ>22\ т<т/т>2^^^^ч ·χτ/τ>22\ /ΐ/-\χτ/τ>2^ τ<τ/τ·>2^^^^·\ τ->21 выбран из -SO2R , -N(R )SO2R , -SO2N(R )2, -N(R )SO2N(R )2, -CON(R )2, -N(R )CO2R , -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 или -N(R22)SO3R21;
Х3 представляет собой S;
X4 представляет собой N или C-R14, где R14 представляет собой водород, галоген, алкил или алкокси;
R16 представляет собой водород, галоген или -W-X, где W представляет собой связь, -О-, -S- или -NH- и X выбран из алкила, алкинила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкилалкинила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;
каждый R21 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила; и каждый R22 независимо выбран из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XX), где Х2 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XX), где Х4 представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XX), где Х2 представляет собой CR12 Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XX), где Х4 представляет собой C-R14.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XX), где соединение формулы (XX) имеет формулу, выбранную из:
- 48 035727
где каждый R30 независимо выбран из водорода, галогена, -CN, С1-С4-алкила, -ОН, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -CONHR31, -CON(R31)2; и R31 представляет собой ^-^-алкил,
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XX), где соединение формулы (XX) имеет формулу, выбранную из:
0 . и · о и о где каждый R30 независимо выбран из водорода, галогена, -CN, C1-C4-αлкила, -ОН, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -CONHR31, -CON(R31)2; и R31 представляет собой ^-^-алкил,
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XX), где соединение формулы (XX) имеет формулу, выбранную из:
R30 ra rA r30 rA rA
ЭХ уф,. νφ„ о R30 о , i R30 о .
’ и >
где каждый R30 независимо выбран из водорода, галогена, -CN, ^-^-алкила, -ОН, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -CONHR31, -CON(R31)2; и R31 представляет собой ^-^-алкил,
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XX), где R2 представляет собой СН3, Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XX), где X1 представляет собой С-Н, Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XX), где X1 представляет собой N.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XX), где Y представляет собой связь, Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XX), где Y представляет собой -СН2-, Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XX), где Z представляет собой -SO2R21, Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XX), где Z представляет собой -N(R22)SO2R21, Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XX), где Z представляет собой -SO2N(R22)2, Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XX), где Z представляет собой -N(R22)SO2N(R22)2, Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XX), где Z представляет собой -CON(R22)2, Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XX), где Z представляет собой -N(R22)CO2R21, Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XX), где Z представляет собой -N(R22)CON(R22)2, Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XX), где R21 представляет собой алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XV), где R21 представляет собой алкил,
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XX), где W представляет собой -О-, Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XX), где W представляет собой -NH-, Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XX), где X представляет собой алкил, Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XX), где X представляет собой алкинил, Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XX), где X представляет собой арил, Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XX), где X представляет собой циклоалкилалкил, Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XX), где X представляет собой циклоалкилалкинил, Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XX), где W представляет собой -О- и X представляет собой алкил, Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XX), где W представляет собой -О- и X представляет собой арил, Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XX), где W представляет собой -О- и X представляет собой алкинил, Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XX), где W представляет собой -О- и X представляет собой циклоалкилалкил, Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XX), где W представляет собой -О- и X представляет собой циклоал килалкинил,
Один вариант осуществления относится к соединению формулы (XXI) или его фармацевтически приемлемой соли
- 49 035727
Формула (XXI) где R2 представляет собой СН3, СН2СН3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 или CD3;
X1 представляет собой С-Н или N;
кольцо В представляет собой необязательно замещенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один атом кислорода или азота;
Ra представляет собой R ;
R12 представляет собой водород или ^-^-алкил;
R13 представляет собой -Y-Z;
Y выбран из -СН2- или -CH(C1-C4-алкил)-;
Z выбран из -SO2R21, -SO2N(R22)2 или -CON(R22h;
R15 представляет собой водород, галоген или ^-^-алкил;
R16 представляет собой водород, галоген или -W-X, где W представляет собой связь, -О-, -S- или -NH- и X выбран из алкила, алкинила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкилалкинила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила; или, необязательно, R16 и R15 соединяются с образованием кольца;
каждый R21 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила; и каждый R22 независимо выбран из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила. Один вариант осуществления относится к соединению формулы (XXII) или его фармацевтически приемлемой соли 'Q Х1
Формула (XXII) где Q представляет собой N и Т представляет собой С или Q представляет собой С и Т представляет собой N;
кольцо В представляет собой необязательно замещенное 5-членное ароматическое азотсодержащее гетероарильное кольцо, имеющее один или более атомов азота;
R2 выбран из СН3, СН2СН3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 или CD3;
X1 представляет собой С-Н или N;
Ra представляет собой R ;
R12 представляет собой водород или ^-^-алкил;
R13 представляет собой -Y-Z;
Y выбран из -СН2- или -CH(C1-C4-алкил)-;
Z выбран из -SO2R21, -SO2N(R22)2 или -CON(R22)2;
R15 представляет собой водород, галоген или ^-^-алкил;
R16 представляет собой водород, галоген или -W-X, где W представляет собой связь, -О-, -S- или -NH- и X выбран из алкила, алкинила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкилалкинила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила; или, необязательно, R16 и R15 соединяются с образованием кольца;
каждый R21 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила; и каждый R22 независимо выбран из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXII), где соединение формулы (XXII) выбрано из группы:
- 50 035727
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXII), где Q представляет собой N и Т представляет собой С. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXII), где Q представляет собой С и Т представляет собой N. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXII), где R2 представляет собой СН3. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXII), где X1 представляет собой С-Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXII), где X1 представляет собой N.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXII), где Y представляет собой -СН2-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXII), где Z представляет собой -SO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXII), где Z представляет собой -SO2N(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXII), где Z представляет собой -CON(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXII), где R21 представляет собой алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXII), где R21 представляет собой алкил.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXII), где W представляет собой -О-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXII), где W представляет собой -NH-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXII), где X представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXII), где X представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXII), где X представляет собой циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXII), где W представляет собой -О- и X представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXII), где W представляет собой -О- и X представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXII), где W представляет собой -О- и X представляет собой циклоалкилалкил.
Один вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIII) или его фармацевтически приемлемой соли ra ° Формула (XXIII) где кольцо В представляет собой необязательно замещенное 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее по меньшей мере один атом кислорода или серы;
R2 выбран из СН3, СН2СН3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 или CD3;
X1 представляет собой С-Н или N;
r15
R1\J\^O
Ra представляет собой R ;
R12 представляет собой водород или С1-С4-алкил;
R13 представляет собой -Y-Z;
Y выбран из -СН2- или -СН(С1-С4-алкил)-;
Z выбран из -SO2R21, -SO2N(R22)2 или -CON(R22h;
R15 представляет собой водород, галоген или С1-С4-алкил;
R16 представляет собой водород, галоген или -W-X, где W представляет собой связь, -О-, -S- или -NH- и X выбран из алкила, алкинила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкилалкинила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила; или, необязательно, R16 и R15 соединяются с образованием кольца;
каждый R21 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила; и каждый R22 независимо выбран из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила.
- 51 035727
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIII), где соединение формулы (XXIII) имеет формулу, выбранную из:
где каждый R30 независимо выбран из водорода, галогена, -CN, ^-^-алкила, -ОН, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -CONHR31, -CON(R31)2; и R31 представляет собой C1-C4-алкил.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIII), где соединение формулы (XXIII) имеет формулу, выбранную из:
и . и , о и 0 где каждый R30 независимо выбран из водорода, галогена, -CN, ^-^-алкила, -ОН, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -CONHR31, -CON(R31)2; и R31 представляет собой C1-C4-алкил.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIII), где соединение формулы (XXIII) имеет формулу, выбранную из:
и где каждый R30 независимо выбран из водорода, галогена, -CN, ^-^-алкила, -ОН, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -CONHR31, -CON(R31)2; и R31 представляет собой C1-C4-алкил.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIII), где R2 представляет собой СН3. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIII), где X1 представляет собой С-Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIII), где X1 представляет собой N.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIII), где Y представляет собой -CH2-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIII), где Z представляет собой -SO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIII), где Z представляет собой -SO2N(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIII), где Z представляет собой -CON(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIII), где R21 представляет собой алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIII), где R21 представляет собой алкил.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIII), где W представляет собой -О-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIII), где W представляет собой -NH-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIII), где X представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIII), где X представляет собой алкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIII), где X представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIII), где X представляет собой циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIII), где X представляет собой циклоалкилалкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIII), где W представляет собой -О- и X представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIII), где W представляет собой -О- и X представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIII), где W представляет собой -О- и X представляет собой алкинил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIII), где W представляет собой -О- и X представляет собой циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIII), где W представляет собой -Ои X представляет собой циклоалкилалкинил.
Один вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIV) или его фармацевтически приемлемой соли
RB
Формула (XXIV)
- 52 035727 где R13 представляет собой -Y-Z;
Y выбран из связи или -СН2-;
Z выбран из -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21,
-N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2, -N(R22)SO3R21 или -N(R22)2;
R14 представляет собой водород, галоген, С1-С3-алкил или С1-С3-алкокси;
R15 представляет собой галоген или U-V, где U представляет собой связь, -О- или -СН2-; и
V представляет собой -CN, алкил, алкинил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетеро циклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил;
R16 представляет собой водород;
каждый R21 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;
каждый R22 независимо выбран из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;
RB представляет собой о ;
где R2 представляет собой СН3;
Х5 представляет собой С-Н;
Х6 представляет собой C-R6;
Х7 представляет собой C-R7;
Х8 представляет собой С-Н;
R6 представляет собой водород или галоген;
R7 представляет собой водород или галоген; или
RB представляет собой 0 ’ где R2 представляет собой СН3;
Х6 представляет собой С-Н;
Х5 представляет собой C-R5;
R5 представляет собой водород или галоген;
R6 представляет собой водород, алкил, алкокси или галоген; или
RB представляет собой о >
где кольцо В представляет собой необязательно замещенное 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее по меньшей мере один атом кислорода или серы;
R2 представляет собой СН3; и
X1 представляет собой С-Н.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIV) или его фармацевтически приемлемой соли, где Y представляет собой -CH2-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIV) или его фармацевтически приемлемой соли, где Y представляет собой связь.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIV) или его фармацевтически приемлемой соли, где Z представляет собой -SO2R21, -N(R22)SO2R21 или -N(R22)2.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIV) или его фармацевтически приемлемой соли, где Z представляет собой -SO2R21 или -N(R22)SO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIV) или его фармацевтически приемлемой соли, где Z представляет собой -N(R22)SO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIV) или его фармацевтически приемлемой соли, где Z представляет собой -SO2R21.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIV) или его фармацевтически приемлемой соли, где R21 представляет собой гетероциклил или гетероциклилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIV) или его фармацевтически приемлемой соли, где R21 представляет собой алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIV) или его фармацевтически приемлемой соли, где R21 представляет собой алкил, и указанный алкил представляет собой С1-С4-алкил.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIV) или его фармацевтически
- 53 035727 приемлемой соли, где R22 представляет собой алкил, циклоалкил или аралкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIV) или его фармацевтически приемлемой соли, где R22 представляет собой водород или метил.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIV) или его фармацевтически приемлемой соли, где R14 представляет собой водород.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIV) или его фармацевтически приемлемой соли, где U представляет собой связь. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIV) или его фармацевтически приемлемой соли, где U представляет собой -О-.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIV) или его фармацевтически приемлемой соли, где U представляет собой -CH2-.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIV) или его фармацевтически приемлемой соли, где V представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIV) или его фармацевтически приемлемой соли, где V представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIV) или его фармацевтически приемлемой соли, где V представляет собой аралкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIV) или его фармацевтически приемлемой соли, где V представляет собой циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIV) или его фармацевтически приемлемой соли, где V представляет собой гетероциклилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIV) или его фармацевтически приемлемой соли, где V представляет собой гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIV) или его фармацевтически приемлемой соли, где V представляет собой гетероарилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIV) или его фармацевтически приемлемой соли, где V представляет собой алкинил.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIV) или его фармацевтически приемлемой соли, где Y представляет собой связь, Z представляет собой -N(R22)SO2R21, U представляет собой -О-, и V представляет собой арил, аралкил или циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIV) или его фармацевтически приемлемой соли, где Y представляет собой связь, Z представляет собой -SO2R21, U представляет собой -О- и V представляет собой арил, аралкил или циклоалкилалкил.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIV) или его фармацевтически
приемлемой соли, где RB представляет собой
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIV) или его фармацевтически приемлемой соли, где R6 представляет собой галоген, и R7 представляет собой водород. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIV) или его фармацевтически приемлемой соли, где R6 представляет собой водород, и R7 представляет собой галоген. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIV) или его фармацевтически приемлемой соли, где R6 представляет собой водород, и R7 представляет собой водород.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIV) или его фармацевтически
приемлемой соли, где RB представляет собой . Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIV) или его фармацевтически приемлемой соли, где R5 представляет собой водород, и R6 представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIV) или его фармацевтически приемлемой соли, где R6 представляет собой метил.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIV) или его фармацевтически
Г
R2 приемлемой соли, где RB представляет собой ° Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXIV) или его фармацевтически приемлемой соли, где кольцо В представляет собой необязательно замещенное 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее один атом кислорода.
Один вариант осуществления относится к соединению формулы (XXV) или его фармацевтически приемлемой соли
- 54 035727
ra
О Формула (XXV) где кольцо В представляет собой необязательно замещенное 5-, 6- или 7-членное неароматическое карбоциклическое кольцо;
R2 выбран из СНз, СН2СН3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 или CD3;
Х3 представляет собой С-Н или N;
R^X4Jk
Ra представляет собой Х2 R ;
Х2 представляет собой N или C-R12, где R12 представляет собой водород, галоген, алкил или алкокси;
R13 представляет собой -Y-Z;
Y выбран из связи или -СН2-;
Z выбран из -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 или -N(R22)SO3R21;
Х3 представляет собой N или C-R14, где R14 представляет собой водород, галоген, -CN, алкил, циклоалкил или алкокси;
Х4 представляет собой N или C-R15, где R15 представляет собой водород, галоген, -CN, алкил или алкокси;
R16 представляет собой водород, галоген или -W-X, где W представляет собой связь, -О-, -S- или -NH- и X выбран из алкила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;
каждый R21 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила; и каждый R22 независимо выбран из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXV) или его фармацевтически приемлемой соли, где кольцо В представляет собой необязательно замещенное 5-членное неароматическое карбоциклическое кольцо. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXV) или его фармацевтически приемлемой соли, где кольцо В представляет собой необязательно замещенное 6-членное неароматическое карбоциклическое кольцо. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXV) или его фармацевтически приемлемой соли, где кольцо В представляет собой необязательно замещенное 7-членное неароматическое карбоциклическое кольцо.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXV) или его фармацевтически приемлемой соли, где R2 представляет собой СН3.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXV) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х3 представляет собой С-Н. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXV) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х3 представляет собой N.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXV) или его фармацевтически приемлемой соли, где Y представляет собой связь. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXV) или его фармацевтически приемлемой соли, где Y представляет собой -CH2-.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXV) или его фармацевтически приемлемой соли, где Z представляет собой -SO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXV) или его фармацевтически приемлемой соли, где Z представляет собой -N(R22)SO2R21.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXV) или его фармацевтически приемлемой соли, где Z представляет собой -SO2N(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXV) или его фармацевтически приемлемой соли, где Z представляет собой -N(R22)SO2N(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXV) или его фармацевтически приемлемой соли, где Z представляет собой -CON(R22)2. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXV) или его фармацевтически приемлемой соли, где Z представляет собой -N(R22)CO2R21. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXV) или его фармацевтически приемлемой соли, где Z представляет собой -N(R22)CON(R22)2.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXV) или его фармацевтически приемлемой соли, где R21 представляет собой алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXV) или его фармацевтически приемлемой соли, где R21 представляет собой алкил.
- 55 035727
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXV) или его фармацевтически приемлемой соли, где R14 представляет собой водород, галоген или алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXV) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х4 представляет собой C-R15. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXV) или его фармацевтически приемлемой соли, где W представляет собой -О-. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXV) или его фармацевтически приемлемой соли, где W представляет собой -NH-.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXV) или его фармацевтически приемлемой соли, где X представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXV) или его фармацевтически приемлемой соли, где X представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXV) или его фармацевтически приемлемой соли, где X представляет собой циклоалкилалкил.
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXV) или его фармацевтически приемлемой соли, где W представляет собой -О- и X представляет собой алкил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXV) или его фармацевтически приемлемой соли, где W представляет собой -О- и X представляет собой арил. Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (XXV) или его фармацевтически приемлемой соли, где W представляет собой -О- и X представляет собой циклоалкилалкил.
В некоторых вариантах осуществления замещенное гетероциклическое соединение, описанное в настоящем документе, имеет структуру, представленную в табл. 1.
Таблица 1
Пример химического синтеза Структура Наименование
2 1 Y пЛ О 4-(3 -метоксифенил)-2метилизохинолин-1 -он
3 О 4-(2-фторфенил)-2- метилизохинолин-1 -он
4 0^0° о 4-(2-метоксифенил)-2- метилизохинолин-1 -он
5 О'™’ С$. 0 4-(3 -аминофенил)-2- метилизохинолин-1 -он
6 Υο HN. /S. -хч. 0 Тг П с$. 0 N-циклопропил-З -(2-метил-1 - ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)бензолсульфонамид
7 пА 0 2-метил-4-(3 -пирролидин-1 илсульфонилфенил)изохинолин- 1-он
- 56 035727
8 %' / NH с?. 0 ЬЬ[[3-(2-метил-1- ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)фенил] метил] метансульфона МИД
9 0 ods— т Γγο О ТЧ-[3-(2-метил-1- ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)фенил] метансульфонамид
10 /=\ О Z N-этил-З -(2-метил-1 - ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)бензолсульфонамид
И °Ό CQ, О 4-(3 -этилсульфонилфенил)-2метилизохинолин-1 -он
12 O=S=O ΗΝχ^χ т CQ, О 4-[3- (диметилсульфамоиламино)фен ил] -2-метил-1 -оксоизохинолин
13 0=S-0 Ό Cq, О Т4-[3-(2-метил-1- оксоизохинолин-4- ил)фенил]этансульфонамид
- 57 035727
14 /=3 θ Ο=(Δ_Μ Ζ.—/ \^=/ / 2-метил-4-(3 -морфолин-4илсульфонилфенил)изохинолин- 1-он
15 ο \_τ Ο'\ / Х-бензил-2-метокси-5-(2-метил- 1 -оксоизохинолин-4ил)бензолсульфонамид
16 V ο^\__ / °Of>° ο 2-метокси-5 -(2-метил-1 ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)бензолсульфонамид
17 °ΐ'Α “GWl?0 Ο Х-[2-метил-5-(2-метил-1- ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)фенил] метансульфонамид
18 /=\ ο 7 о ο=Ο·Ό“°χ / Х-бензил-2-метокси-5-(2-метил1 -оксоизохинолин-4ил)бензамид
19 ΗΝ.Α. τ Οζλ 0 4-(3,4-д игидро-2Н-1,4бензоксазин-6-ил)-2метилизохинолин-1 -он
- 58 035727
20 V cd 0 2-метил-4-(2-оксо-1,3- дигидроиндол-6-ил)изохинолин- 1-он
21 η^ν'5? °Ό о 3 -(2-метил-1 -оксоизохинолин-4ил)бензолсульфонамид
22 /=\ о О J7° ζ —f \=/ / Х-(2-гидроксиэтил)-3-(2-метил- 1 -оксоизохинолин-4ил)бензолсульфонамид
23 ЛЛ 5=\ °<М> f 4-(5-амино-2-фторфенил)-2метилизохинолин-1 -он
24 F ,x4s^NH2 Fv cq. о 4-(5-амино-2,4-дифторфенил)-2метилизохинолин-1 -он
25 О _7 ο=ζ~Δ— ζ 4-(3-амино-5-фторфенил)-2- метилизохинолин-1 -он
26 F H2N^xk τ CQ< 0 4-(3-амино-4-фторфенил)-2метилизохинолин-1 -он
- 59 035727
27 HN. 0 S' 0 Т4-бензил-3-(2-метил-1- ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)бензолсульфонамид
28 o=s=o ~O nA 0 Т\Г-[3-(2-метил-1ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)фенил] пропан-1 сульфонамид
29 ^0=1=0 Τ ТЧ-[3-(2-метил-1- ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)фенил] бутан-1 -сульфонамид
30 О ζ-ωο I II о Т\Г-[2-метокси-5-(2-метил-1- ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)фенил] метансульфонамид
31 /=\ . 0—1— 7^ У—7 ( о ο/ΊηΠ 7 трет-бутил Т\Г-метил-М-[3-(2- метил-1 -оксоизохинолин-4ил)фенил] карбамат
32 Τ nA 2-метил-4-[3- (метил амино)ф енил ] изохинолин -1-он
- 60 035727
33 0 o=s— A C& Η 0 Ν-μ6τηπ-Ν-[3-(2-метил-1- ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)фенил] метансульфонамид
34 0 o=s— Ύλ Οζλ 0 N- [4-фтор-З -(2-метил-1 - ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)фенил] метансульфонамид
35 ο Ρ — Sko J\,NH γ Οςλ ο Х-[2,4-дифтор-5-(2-метил-1- ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)фенил] метансульфонамид
36 0 o=s— ΗΝ<ΖΚΓ ψ Ρρι 0 ТЧ-[3-фтор-5-(2-метил-1- ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)фенил] метансульфонамид
37 0 F — Sk0 ёг а/ 0 Ν- [2-фтор-5 -(2-метил-1 - ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)фенил] метансульфонамид
38 0 —s=o ГТ aA ГТ-[4-хлор-3-(2-метил-1- ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)фенил] метансульфонамид
- 61 035727
39 о o=s— γ CQ. о N- [4-метил-З -(2-метил-1 - ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)фенил] метансульфонамид
40 0 O=S— F HN^\AF Ϋ F Т4-[3-(2-метил-1оксоизохинолин-4-ил)-5(трифторметил)фенил]метансуль фонамид
41 OzSL- ' XI IN Nk jL T 0 Х-[4-фтор-3-[2-метил-6-(1метилпиразол-4-ил)-1 ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил ] ф енил ] метансульфонамид
42 o=s— ' hno N^. NkTl X iQQ, N-[3 -[2-метил-6-( 1 метилпиразол-4-ил)-1 ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил ] ф енил ] метансульфонамид
43 О F — S=O NH ' ХУ N\ 11 I О Т4-[2,4-дифтор-5-[2-метил-6-(1метилпиразол-4-ил)-1 ОКСОИЗОХИНОЛИН-4- ил ] ф енил ] метансульфонамид
44 к 0 л °Ό N^. n\J1 I U/s 4-(3 -этилсульфонилфенил)-2метил-6-( 1 -метилпиразол-4ил)изохинолин-1 -он
- 62 035727
45 Г o=s=o Νν\ Il 1 N- [4-хлор-З - [2-метил-6-( 1 метилпиразол-4-ил)-1 ОКСОИЗОХИНОЛИН-4- ил ] ф енил ]этансул ьф онамид
46 ' 'Xjl ·νΊ1 V·^ N0VA ν 4- [2-(циклопропилметокси)-5 метилсульфонилфенил]-2метил-6-( 1 -метилпиразол-4ил)изохинолин-1 -он
47 / /=л Λζ 0-0=° Ο J>-z VV ο χ ^=/ Ν- [3 -(6-фтор-2-метил-1 - ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)фенил] метансульфонамид
48 H2N's^^\ °Ό XQ, 0 3 -(6-фтор-2-метил-1 ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)бензолсульфонамид
49 ΗΝ4 0 S' °Ό РтУ 0 N-этил-З -(6-фтор-2-метил-1 - ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)бензолсульфонамид
50 ^x^NHSO2Et c,V fyyS О Ν- [4-хлор-З -(6-фтор-2-метил-1 - ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)фенил]этансульфонамид
- 63 035727
51 0 o=s— T liNrD 0 N- [3 -(2-метил-1 -оксо-2,7 нафтиридин-4- ил)фенил] метансульфонамид
52 / o Q~C/° /—И-Z // V ГЪ * V/ N- [3 -(2-метил-1 -оксо-2,7 нафтиридин-4ил)фенил]этансульфонамид
53 z=\ OJ^ О J7° o=O^O /H N-этил-З -(2-метил-1 -оксо-2,7 нафтиридин-4ил)бензолсульфонамид
54 . rO ϊ vnh к Y'° 0 Т\Г-бензил-2-метокси-5-(2-метил1 -оксо-2,7-нафтирид ин-4ил)бензолсульфонамид
55 h2n,s° °O iTV7 ΝχΑ/Ч 0 3 -(2-метил-1 -оксо-2,7нафтиридин-4ил)бензолсульфонамид
56 JY z \7 2-метокси-5-(2-метил-1 -оксо- 2,7-нафтиридин-4ил)бензолсульфонамид
- 64 035727
57 o=s=o ЧмХ о М-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(2метил-1 -оксо-2,7-нафтиридин-4ил)фенил]этансульфонамид
58 О ο=έ— τ Γ=Α 0 Ν- [3 -(7-фтор-2-метил-1 - ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)фенил] метансульфонамид
59 z/ Ш?° °ω< n a N-этил-З -(7-фтор-2-метил-1 - ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)бензолсульфонамид
60 . rO ? oJh AX у ° Ρ·ΌζΧ о М-бензил-5-(7-фтор-2-метил-1оксоизохинолин-4-ил)-2метоксибензолсульфонамид
61 _/ 0-0=° °»< г\ 5 ° 4=/ 3 -(7-фтор-2-метил-1 ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)бензолсульфонамид
62 0=1=0 ΗΝΧζί<\ T 0 N- [3 -(7-фтор-2-метил-1 - ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)фенил]этансульфонамид
- 65 035727
63 °Ό 0 4-(3-этилсульфонилфенил)-7- фтор-2-метилизохинолин-1 -он
64 Э ο CO S' ο^\ / \ /=\ π~\ νζ 5-(7-фтор-2-метил-1 оксоизохинолин-4-ил)-2метоксибензолсульфонамид
65 Ν—Ν πΛ 0 2-метил-4-( 1 -метилпиразол-4ил)изохинолин-1 -он
66 ίι^ Ο 4-(фуран-2-ил)-2- метилизохинолин-1 -он
67 Ο^χΝ ρΑ 0 2-метил-4-( 1,3 -оксазол-2ил)изохинолин-1 -он
68 /=Ν %ζ'ΝΗ ρΑ Π 0 2-метил-4-( 1 Н-пиразол-5 ил)изохинолин-1 -он
69 Гк ρΑ 0 2-метил-4-( 1 -метилимид азол-2ил)изохинолин-1 -он
- 66 035727
70 CQ cA 0 2-метил-4-пиридин-2- ИЛИ30ХИН0ЛИН-1 -OH
71 CQ n^n fOA 0 2-метил-4-пиримидин-2- ИЛИ30ХИН0ЛИН-1 -OH
72 o=s=o %?, 0 ЬЬ[3-[2-метил-6-(6метилпирид ин-3 -ил)-1 оксоизохинолин-4ил ] ф енил ]этансул ьф онамид
73 / o CHX° /— ω - z и \8 Г о T \=/ О N- [3 -(2-метил-1 -оксо-6фенилизохинолин-4ил)фенил]этансульфонамид
74 1° oJs— CQ A® ^ιπΑ WvN4 N- [3 -(2-метил-1 -оксо-6фенилизохинолин-4ил)фенил] метансульфонамид
75 9i fHQ° l— <Л -Z U X) r 8 1 y=/ N-[3 -(2,6-диметил-1 - оксоизохинолин-4ил)фенил]этансульфонамид
- 67 035727
76 0=1=0 τ Ν- [3 -(б-этил-2-метил-1 - ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)фенил]этансульфонамид
77 ο:ω-ζ у/ Ν- [3 -(б-этил-2-метил-1 - ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)фенил] метансульфонамид
78 ο o=s— Τ ΌςΧ ο Ν-[3 -(2,6-диметил-1 - ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)фенил] метансульфонамид
79 Α° ' °Τ1 -Ν~Π 4-(5 -этил сульфонил-2метоксифенил)-2-метил-6-( 1 метилпиразол-4-ил)изохинолин- 1-он
80 к? ' °'Τι ΝΧ II I tXX 0 4-(5 -этилсульфонил-2гидроксифенил)-2-метил-6-(1метилпиразол-4-ил)изохинолин- 1-он
81 ' °ui л ι£ΧΧ 0 4-(2-этокси-5- этилсульфонилфенил)-2-метил6-( 1 -метилпиразол-4- ил)изохинолин-1 -он
82 ' °Τ1 л LT1 4- [2-(циклопропилметокси)-5 этилсульфонилфенил]-2-метил- 6-( 1 -метилпиразол-4- ил)изохинолин-1 -он
- 68 035727
83 4-(5 -этил сульфонил-2пропоксифенил)-2-метил-6-(1метилпиразол-4-ил)изохинолин- 1-он
84 ч °XV^ N\ 11 1 0 4- [5 -этилсульфонил-2-(2гидроксиэтокси)фенил]-2-метил- 6-( 1 -метилпиразол-4- ил)изохинолин-1 -он
85 9° ' 0 ΤΙ J-η 4Χ0^-ΝΗ> ννΤ JL 4- [2-(2-аминоэтокси)-5 этилсульфонилфенил]-2-метил- 6-( 1 -метилпиразол-4- ил)изохинолин-1 -он
86 Г F O=S=O ν n< 11 1 N- [2-фтор-4-метокси-5 - [2-метил6-( 1 -метилпиразол-4-ил)-1 ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил ] ф енил ]этансул ьф онамид
87 / „ YY rft о Cv N- [3 -(2-метил-1 -оксо-6пиридин-2-илизохинолин-4ил)фенил]этансульфонамид
88 F -'SzO ' ЛЛ -N^ xo^r N\ 11 1 |QQ' 4-[4-фтор-2-метокси-5- (метил сульфонил метил)ф енил ] 2-метил-6-( 1 -метилпиразол-4- ил)изохинолин-1 -он
89 О C^C?0 °7 d'^ \==/ 4- [2-(циклопропилметокси)-5 метилсульфонилфенил]-2метилизохинолин-1 -он
- 69 035727
90 'V-v 0 4- [2-(циклопропилметокси)-5 метилсульфонилфенил]-6-фтор2-метилизохинолин-1 -он
91 /~—л /7~^ vH?° o' x \--/ LL 4- [2-(циклопропилметокси)-5 метилсульфонилфенил]-7-фтор2-метилизохинолин-1 -он
92 /=4 о W Jr° o=O-O z о 4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5метилсульфонилфенил]-2метилизохинолин-1 -он
93 /=д у ? Г ° 4=/ ' о TI Ь1-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(2метил-1 -оксоизохинолин-4ил)фенил]этансульфонамид
94 о —s=o ? 0 N- [3 -(1 -метил-6-оксопирид ин-3 ил)фенил] метансульфонамид
95 0 o=s— HN^^\ T V' 0 N- [3 -(1,4-диметил-6оксопиридин-3ил)фенил] метансульфонамид
- 70 035727
96 J° —*s=o ? N- [3 -(1,5 -диметил-6оксопиридин-3ил)фенил] метансульфонамид
97 J° o=!s— 0 М-[3-(1,4,5-триметил-6оксопиридин-3 ил)фенил] метансульфонамид
98 0 5 - [2-(циклопропилметокси)-5 метилсульфонилфенил]-1 метилпиридин-2-он
99 p °<w ( о g-fA о ' Т\Г-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(1метил-6-оксопирид ин-3 ил)фенил]этансульфонамид
100 0 —s=o 0 Т\Г-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(1метил-6-оксопирид ин-3 ил)фенил] метансульфонамид
101 Aо d<>° .1 / r~^ O-ω-ζ ' ά·x Т4-[4-(2,4-дифторфенокси)-3(1,4-диметил-6-оксопир идин-3 ил)фенил] метансульфонамид
- 71 035727
102 .° τ ο'“'\__ / 0-hQ=0 γ ll. Ь1-[4-(2,4-дифторфенокси)-3(1,5 -диметил-6-оксопир идин-3 ил)фенил] метансульфонамид
103 0 oJs— XMX χχ F О Ь1-[4-(2,4-дифторфенокси)-3(1,4,5 -триметил-6-оксопиридин3 -ил)ф енил] метансульф онамид
104 %? ? h2n^V% о 3 -амино-1 -метил-5-(3 - метилсульфонилфенил)пиразин2-он
105 I/° s h2n^V% 0 3-амино-5-(3этилсульфонилфенил)-1 метилпиразин-2-он
106 о o' —s=o h2n\N о N- [5 -(6-амино-4-метил-5 оксопиразин-2-ил)-2метоксифенил] метансульф онами д
107 z X о 3 -амино-1 -метил-5-(3 - метилсульфонилфенил)пиридин2-он
- 72 035727
108 °< J Cr· H.N'V'- 0 3-амино-5-(3этилсульфонилфенил)-1 метилпиридин-2-он
109 X O=S— 0 T h2n Aa о Ν- [5 -(5 -амино-1 -метил-6оксопиридин-3 -ил)-2метоксифенил] метансульф онами д
110 0 O=S—XO / hnAtN- 1 о Г«Г-[2-метокси-5-[1-метил-5(метиламино)-б-оксопир идин-3 ил ] ф ени л ] метансульфонамид
111 0 o=s—xo HN^JL T Λ ηιψ γ x 9 ° Г1-[5-[5-(этиламино)-1-метил-6оксопирид ин-3 -ил] -2метоксифенил] метансульф онами д
112 <X\ I x ? '—z ζ-ω о )=\ /=( 1 o=(JyZz ° / N-[5-[5- (циклопропилметиламино)-1 метил-6-оксопирид ин-3 -ил] -2метоксифенил] метансульф онами д
- 73 035727
из о o=s— хо '/γ' 1 О Х-[5-[5-(диметиламино)-1метил-6-оксопирид ин-3 -ил] -2метоксифенил] метансульф онами д
114 О OzS^-^O т л ' N тГ х > 0 Т4-[5-[5-(диэтиламино)-1-метил6-оксопирид ин-3 -ил] -2метоксифенил] метансульф онами д
115 \_° т (Л - Z о ? 0 LL. Т4-[3-(5-амино-1-метил-6оксопиридин-3-ил)-4-(2,4дифторфенокси)фенил]этансуль фонамид
116 Л о=СХО 3-амино-5-[2- (циклопропилметокси)-5 метилсульфонилфенил]-1 метилпиридин-2-он
117 X о ω <- О^\__ / ОХХ° о < 4-этокси-З -(1 -метил-6оксопиридин-3 ил)бензолсульфонамид
118 О*п. / Q-0=° О 0“ 4-(2,4-д ифторфенокси)-3 -(1 метил-6-оксопирид ин-3 ил)бензолсульфонамид
- 74 035727
119 ^Js'° Il ίΓ λ° дх о 5 - [2-(циклопропилметокси)-5 метилсульфонилфенил]-3 -φτορ- 1 -метилпиридин-2-он
120 0 -Π о °=р-^о сл 5-[2-(2,4-дифторфенокси)-5метилсульфонилфенил]-3 -фтор1 -метилпиридин-2-он
121 ο=0^0 / νο 5-[2-(2,4-дифторфенокси)-5этилсульфонилфенил] -3 -фтор-1 метилпиридин-2-он
122 г o=s=o Υχ зСГ ' $ Х-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(5фтор-1 -метил-6-оксопир идин-3 ил)фенил]этансульфонамид
123 0=1=0 т 0 У1-[3-(2-метил-1-оксо-2,6нафтиридин-4ил)фенил]этансульфонамид
124 ΗΝ. /0 /А °Ό 0 N-этил-З -(2-метил-1 -оксо-2,6нафтиридин-4ил)бензолсульфонамид
- 75 035727
125 0 o=s— T о Х-[3-(2-метил-1-оксо-2,6нафтиридин-4- ил)фенил] метансульфонамид
126 °Ό Nx<:!5rzZ!:^1 О 4-(3 -этилсульфонилфенил)-2метил-2,6-нафтиридин-1 -он
127 X o=s=o XX jQr Т4-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(2метил-1 -оксо-2,6-нафтиридин-4ил)фенил]этансульфонамид
128 %?_ 'XI Ζ=ϊΝ Χ^γχθ'^γ-7 'Хр О 4- [2-(циклопропилметокси)-5 метилсульфонилфенил]-2метил-6-(4-метилпиразол-1 ил)изохинолин-1 -он
129 Г o=s=o хмх F /А О М-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(7метил-8-оксоимидазо[1,5а]пиразин-5ил)фенил]этансульфонамид
130 Iff N^A Χ^<ζΝχ. О 5 - [2-(циклопропилметокси)-5метилсульфонилфенил]-7метилимидазо[1,5-а]пиразин-8- он
- 76 035727
131 A ./A 0 7-метил-5-(3- метилсульфонилфенил)имидазо[ 1,5-а]пиразин-8-он
132 о O=S— Y n^A Π О М-[2-метокси-5-(7-метил-8оксоимидазо[1,5-а]пиразин-5ил)фенил] метансульфонамид
133 °u &· n^A 0 5 -(3 -этилсульфонилфенил)-7 метилимидазо[1,5-а]пиразин-8- он
134 H XWX- 0 М-[3-(5-хлор-1-метил-6оксопиридин-3-ил)-4-(2,4дифторфенокси)фенил]этансуль фонамид
135 г о {М?° %< о _/ о \ / 4- [2-(циклопропилметокси)-5 этилсульфонилфенил]-2метилизохинолин-1 -он
136 An AA 0 6-[2-(циклопропилметокси)-5метилсульфонилфенил]-2,4д иметилпиридазин-3 -он
- 77 035727
137 V 0 6-[2-(циклопропилметокси)-5метилсульфонилфенил]-2,5 д иметилпиридазин-3 -он
138 O=S=C) F 0 Ь1-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-[ 1 метил-6-оксо-5(трифторметил)пир идин-3 ил] ф енил ]этансул ьф онамид
139 O=S=O r 0 Ь1-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(4фтор-1 -метил-6-оксопир идин-3 ил)фенил]этансульфонамид
140 °=O“O Z z—' X—< о / \ II ζ-ω—v 1 '6^ N-[3 -(5-циклопропил-1 -метил-6оксопиридин-3-ил)-4-(2,4дифторфенокси)фенил]этансуль фонамид
141 G .. A N- {4-(2,4-дифторфенокси)-3 -[ 1 (2Нз)метил-6-оксопирид ин-3 ил ] ф енил } этансул ьфонамид
142 C) ο=θ_^Η ° Ь1-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(2метил-1-оксо-5,6,7,8-тетрагидро2,6-нафтиридин-4ил)фенил]этансульфонамид
143 0 o=s— V-v c& 0 4- [5 -(циклопропилметокси)-2(метилсульфонилметил)пиримид ин-4-ил] -2-метилизохинолин-1 - он
- 78 035727
144 _N. -zs/θ ΑΧ 0 5 - [5 -(циклопропилметокси)-2(метилсульфонилметил)пиримид ин-4-ил] -1,3 -д иметилпирид ин-2он
145 0 o=s— 0 4- [5 -(циклопропилметокси)-2(метилсульфонилметил)пиримид ин-4-ил] -2-метил-6-( 1 - метилпиразол-4-ил)изохинолин1-он
146 -ο ο о=0Чу , / \ L- >— ω·ο £ 5-[5-(2,4-дифторфенокси)-2- (метилсульфонилметил)пиримид ин-4-ил] -3 -метокси-1 - метилпиридин-2-он
147 °и—. , d~ u_ 5-[5-(2,4-дифторфенокси)-2(метилсульфонилметил)пиримид ин-4-ил] -1,3 -д иметилпирид ин-2он
148 OzS- Уу ГТ 0 4-[5-(2,4-дифторфенокси)-2(метилсульфонилметил)пиримид ин-4-ил] -2-метилизохинолин-1 - он
149 у °=&' 4° 5-(5-(2,4-дифторфенокси)-2метилсульфонилпиримидин-4ил] -1,3 -д иметилпиридин-2-он
150 у -о о °=О~0 ГW о 5-(5-(2,4-дифторфенокси)-2- метилсульфонилпиримидин-4ил] -3 -метокси-1 -метилпирид ин- 2-он
- 79 035727
151 о?, ’ 0 4-[5-(2,4-дифторфенокси)-2метилсульфонилпиримидин-4ил] -2-метилизохинолин-1 -он
152 0 o=s— ΗΝ. ^Ν. Χλ-χ CQ, 0 Х-[5-(циклопропилметокси)-4(2-метил-1 -оксоизохинолин-4ил)пиримидин-2ил ] метансульф онамид
153 ο/ ”MQo Ο ' ί Т4-[5-(циклопропилметокси)-4(1,5 -диметил-6-оксопир идин-3 ил)пиримидин-2ил ] метансульф онамид
154 o^s- ΗΝγΝ Т4-[5-(циклопропилметокси)-4[2-метил-6-( 1 -метилпиразол-4ил)-1 -оксоизохинолин-4ил]пиримидин-2ил ] метансульф онамид
155 0=3=0 HlY .Ν. CQ, 0 Т4-[5-(циклопропилметокси)-4(2-метил-1 -оксоизохинолин-4ил)пиримидин-2ил]этансульфонамид
156 °6ο ь |] N^-Jk____ 0 \Ύ Oy, 4- [5 -(циклопропилметокси)-2(1,1 -диоксо-1,2-тиазолидин-2ил)пиримидин-4-ил]-2- метил изохинолин-1 -он
- 80 035727
157 Ί o=s=o ΗΝ. .Ν. 0 \7 0 Х-[5-(циклопропилметокси)-4(б-фтор-2-метил-1 ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)пиримидин-2ил]этансульфонамид
158 0 O-S- ΗΝ. .Ν. fjcY 0 Х-[5-(циклопропилметокси)-4(7-фтор-2-метил-1 ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)пиримидин-2ил ] метансульф онамид
159 0 o=s— ΗΝ. .Ν. fo5.. 0 Х-[5-(циклопропилметокси)-4(6-фтор-2-метил-1 ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)пиримидин-2ил ] метансульф онамид
160 O=S=O ΗΝ. .Ν. τι 1 0 \7 αΑ 0 Т\Г-[5-(циклопропилметокси)-4(7-фтор-2-метил-1 ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)пиримидин-2ил]этансульфонамид
161 ods- XI__ 0 \7 ОД 0 Т4-[5-(циклопропилметокси)-4(2-метил-1 -оксоизохинолин-4ил)пиримидин-2-ил]-Мэтилметансульфонамид
162 5 \ ° °=ρΥ 6'° Т\Г-[5-(циклопропилметокси)-4(1,5 -диметил-6-оксопир идин-3 ил)пиримидин-2-ил]-Мэтилметансульфонамид
- 81 035727
163 0 o=s— HN. .N. Οςί Х-[5-(циклопропилметокси)-4(2-метил-1-оксо-5,6,7,8тетрагидроизохинолин-4ил)пиримидин-2ил ] метансульф онамид
164 o=s=o HN. .N. 0 0 ТЧ-[5-(циклопропилметокси)-4(2-метил-1-оксо-5,6,7,8тетрагидроизохинолин-4ил)пиримидин-2ил]этансульфонамид
165 o=s— HN. .N. F Φ F М-[5-(2,4-дифторфенокси)-4-(2метил-1 -оксоизохинолин-4ил)пиримидин-2ил ] метансульф онамид
166 0 —s=o .N4___, NH Av aX 0 М-[5-(2,4-дифторфенокси)-4(1,5 -диметил-6-оксопир идин-3 ил)пиримидин-2ил ] метансульф онамид
167 У -о о Αχ ζ-ω·ο I II О М-[5-(2,4-дифторфенокси)-4-(5метокси-1 -метил-6- оксопирид ин-3 -ил)пиримидин-2ил ] метансульф онамид
168 У -о о А;. 5ί?-\ о ' М-[5-(2,4-дифторфенокси)-4-(5метокси-1 -метил-6- оксопирид ин-3 -ил)пиримидин-2ил]этансульфонамид
- 82 035727
169 o=s=o F.^?\ W ax Г4-[5-(2,4-дифторфенокси)-4- (1,5 -диметил-6-оксопир идин-3 ил)пиримидин-2ил]этансульфонамид
170 o=s=o HN\/NK F XX JU cr γ ca F Х-[5-(2,4-дифторфенокси)-4-(2метил-1 -оксоизохинолин-4ил)пиримидин-2ил]этансульфонамид
171 aX F 0 4-[5-(2,4-дифторфенокси)-2-(1,1 диоксо- 1,2-тиазолид ин-2ил)пиримидин-4-ил] -2метилизохинолин-1 -он
172 OzS— Hrv% jQF O?' ' Т4-[5-(2,4-дифторфенокси)-4-(2метил-1-оксо-5,6,7,8тетрагидроизохинолин-4ил)пиримидин-2ил ] метансульф онамид
173 X o-s-o HN. .N. F νΊ1 ΓΎ JL><J γ ο^ у офч F Т4-[5-(2,4-дифторфенокси)-4-(2метил-1-оксо-5,6,7,8тетрагидроизохинолин-4ил)пиримидин-2ил]этансульфонамид
174 к'° Fca 4- [2-(циклопропилметокси)-5 этилсульфонилфенил]-6-фтор-2метилизохинолин-1 -он
- 83 035727
175 Γι*1 о 2-метил-4-[ 5 -метилсульфонил-2- (оксолан-3- илокси)фенил] изохинолин-1 -он
176 X·. 'XXO CQ. 2-метил-4-[ 5 -метилсульфонил-2(оксан-4- илокси)фенил] изохинолин-1 -он
177 'XT. ССд 0 4-(2 -этокси-5 - метилсульфонилфенил)-2- метилизохинолин-1 -он
178 %?,. '3^ СцХ о 2-метил-4-(5 -метилсульфонил-2пропоксифенил)изохинолин-1- он
179 X. ζχτα Οζλ 2-метил-4-[ 5 -метилсульфонил-2(оксан-3- илокси)фенил] изохинолин-1 -он
180 °\/° НО,, ПП оф. о 4-[2-(транс-4- гидроксициклогексил)окси-5метилсульфонилфенил]-2- метилизохинолин-1 -он
181 ΥΡ ~α.χχ а). 0 4- [5 -этилсульфонил-2-(транс-4гидроксициклогексил)оксифени л] -2-метилизохинолин-1 -он
- 84 035727
182 Т j X Ύ х° Од 0 4-[2-(транс-4- аминоциклогексил)окси-5метилсульфонилфенил]-2- метилизохинолин-1 -он
183 У ayJ\X / & \ 4-[2-(цис-4- аминоциклогексил)окси-5метилсульфонилфенил]-2- метилизохинолин-1 -он
184 0 4-(2-бут-2-инокси-5 метилсульфонилфенил)-2метилизохинолин-1 -он
185 /=\ ^Г~ /о о=0^0 о 4-(2-бут-2-инокси-5 этилсульфонилфенил)-2метилизохинолин-1 -он
186 Ч ,° н0' ММ /МЧ 0 6-фтор-4-[2-(транс-4- гидроксициклогексил)окси-5метилсульфонилфенил]-2метилизохинолин-1 -он
187 X о нр O=\j~\X / Vc° / О 7-фтор-4-[2-(транс-4- гидроксициклогексил)окси-5метилсульфонилфенил]-2метилизохинолин-1 -он
188 X о нР Qyj\X / \t° Р° 4- [5 -этилсульфонил-2-(транс-4гидроксициклогексил)оксифени л] -6-фтор-2-метилизохинолин-1 - он
- 85 035727
189 о, p ,Υ. 0 4- [5 -этилсульфонил-2-(транс-4гидроксициклогексил)оксифени л] -7-фтор-2-метилизохинолин-1 - он
190 Ύ-ο СЦ 0 2-метил-4-[ 5 -метилсульфонил-2(оксолан-3- ил амино)ф енил] изохинол ин-1 - он
191 Ύ1 Xj° 1 и Сф. 2-метил-4-[ 5 -метилсульфонил-2(оксан-4- ил амино)ф енил] изохинол ин-1 - он
192 Οχ W о+ о 4-[2-[(транс-4гидроксициклогексил)амино] -5 метилсульфонилфенил]-2метилизохинолин-1 -он
193 *4 ? N^V7 1 н V Сф. 4- [2-(циклопропилметиламино)5 -этилсульфонилфенил] -2метилизохинолин-1 -он
194 'Х1^_ n \~7 сф,н 0 4-[2-(циклопропилметиламино)5 -метилсульфонилфенил] -2метилизохинолин-1 -он
195 1 н V χφ. ο 4- [2-(циклопропилметиламино)- 5 -этилсульфонилфенил] -7-фтор- 2-метилизохинолин-1 -он
- 86 035727
196 1 и V 0 4- [2-(циклопропилметиламино)5 -метил сульфонилфенил] -7фтор-2-метилизохинолин-1 -он
197 0 4- [2-(циклопропилметокси)-5 метилсульфонилфенил]-2метил-6- (трифторметил)изохинолин-1 -он
198 г z \ л~ z \JriY° о x о \ 4- [2-(циклопропилметокси)-5 метилсульфонилфенил]-6- метокси-2-метилизохинолин-1 - он
199 г о Ο—O=° °<ζ /А ο \=/ 4- [3 -(циклопропилметокси)-бметилсульфонилпиридин-2-ил] 2-метилизохинолин-1 -он
200 W' оу 0 4-[5-(циклопропилметокси)-2метилсульфонилпиридин-4-ил] - 2-метилизохинолин-1 -он
201 'Χλ^ FA<iA^N 4 0 4- [3 -(циклопропилметокси)-бметилсульфонилпиридин-2-ил] 7-фтор-2-метилизохинолин-1 -он
202 0:s? 'XV-v ΤΎ^ 4- [3 -(циклопропилметокси)-бметилсульфонилпиридин-2-ил] 6-фтор-2-метилизохинолин-1 -он
- 87 035727
203 W 0 4-[5-(циклопропилметокси)-2метилсульфонилпиридин-4-ил] 7-фтор-2-метилизохинолин-1 -он
204 г- X о /Г \ 1 /)—(( >=о ω \__/ -3 о 4-(2-этокси-5- этилсульфонилтиофен-3 -ил)-2метилизохинолин-1 -он
205 ОС? / \ /х сл о=( /)—g 1 / >“ о' 4- [2-(циклопропилметиламино)5 -этилсульфонилтиофен-3 -ил] -2метилизохинолин-1 -он
206 г о О^Су0 °»<н /л —/ ° \=/ 4- [3 -(циклопропилметокси)-бэтилсульфонилпиридин-2-ил] -2метилизохинолин-1 -он
207 О ‘О3 “νΧΟ 4-[5-(циклопропилметокси)-2этилсульфонилпиридин-4-ил] -2метилизохинолин-1 -он
208 но I/O ,3. ' °п -Ν·|1 V^o- nx Π 1 0 4-[5-(2- гидроксиэтилсульфонил)-2- метоксифенил] -2-метил-6-( 1 метилпиразол-4-ил)изохинолин- 1-он
- 88 035727
209 F o=s=o V A?* % к V N\ 11 1 iXX 0 Х-[4-(циклопропилметокси)-2фтор-5 - [2-метил-6-( 1 метилпиразол-4-ил)-1 ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил ] ф енил ]этансул ьф онамид
210 0 Yjl .N^ 4^0' HN 1 bay 0 4-(5 -этилсульфонил-2метоксифенил)-2-метил-6-( 1Нпиразол-4-ил)изохинолин-1 -он
211 < z /=\ n~~^· 0-0=° Г' О .о 4-(2 -этокси-5 - метилсульфонилфенил)-2метил-6-( 1 -метилпиразол-4ил)изохинолин-1 -он
212 ' 'XX N^-| n\ IL I bay 2-метил-6-( 1 -метилпиразол-4ил)-4-(5-метилсульфонил-2пропоксифенил)изохинолин-1- он
213 o=s=o HN-xx v Хм N\ jl ΊΓ MV 0 ТЧ-[2-[2-метил-6-( 1 - метилпиразол-4-ил)-1 - оксоизохинолин-4-ил] пиридин- 4-ил]этансульфонамид
214 0 0=SlNH2 Y1 ΟζΧ 0 [4-(циклопропилметокси)-3-(2метил-1 -оксоизохинолин-4ил)фенил] сульфамат
- 89 035727
215 V ^°χΝΗ2 1 Ji J ό' 'о ДХ 0 [4-(циклопропилметокси)-3 -(1,5д иметил-6-оксопирид ин-3 - ил)фенил] сульфамат
216 %?. 'Xv QQ, 4-(2-этокси-5метилсульфонилфенил)-2метил-5,6,7,8- тетрагидроизохинолин-1 -он
217 %?. 4- [2-(циклопропилметокси)-5 метилсульфонилфенил]-2метил-5,6,7,8- тетрагидроизохинолин-1 -он
218 77 ΐ H Y Λν к Λ J 0 b O O\X 0 М-[4-(циклопропилметокси)-2фтор-5-(2-метил-1-оксо-5,6,7,8тетрагидроизохинолин-4ил)фенил] метансульфонамид
219 k,?- \A/4 4-[2-(циклопропилметокси)-5этилсульфонилфенил]-2-метил5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1- он
220 «a? 'Xa a N \“7 1 h V (Пр*1 о ТЧ-[2-(2-метил-1- оксоизохинолин-4-ил)-4метилсульфонилфенил]циклопр опанкарбоксамид
221 'Xa.v Л н ΓΥ4 0 N- [2-(2-метил-1 оксоизохинолин-4-ил)-4метилсульфонилфенил]пропана МИД
- 90 035727
222 'Хал 1 н pA Ν- [2-(2-метил-1 - оксоизохинолин-4-ил)-4метилсульфонилфенил]ацетамид
223 <? Άυ7 JL Η ν 4-[2-(циклопропилметиламино)5 -метилсульфонилфенил] -2метил-5,6,7,8- тетрагидроизохинолин-1-он
224 Α ζ ^-Q=° Υ ζ 1 8- [2-(циклопропилметокси)-5 метилсульфонилфенил]-6метил-2-( 1 -метилпиразол-4ил)пирид о[4,3 -d] пиримидин-5 - он
225 ο 4° / Q-O=o Υ ζ 1 8-(5-этилсульфонил-2пропоксифенил)-6-метил-2-(1метилпиразол-4-ил)пиридо[4,3d] пиримидин- 5 -он
226 ο ο A / θ-θ=ο >5ρ Η 'ζ 1 8- [2-(циклопропилметокси)-5 этилсульфонилфенил]-6-метил2-( 1 -метилпиразол-4- ил)пирид о[4,3 -d] пиримидин-5 - он
227 ο Λ__ / 0^0° -V_Q η Ζ ι 8-(2-этокси-5- этилсульфонилфенил)-6-метил2-( 1 -метилпиразол-4- ил)пирид о[4,3 -d] пиримидин-5 - он
- 91 035727
228 o?K / 0-/3=° Α ζ 1 6-метил-2-( 1 -метилпиразол-4ил)-8-(5-метилсульфонил-2пропоксифенил)пирид o[4,3 <1]пиримидин-5-он
229 ο / °τΚ , Ο ' Α LL. Х-[4-(2,4-дифторфенокси)-3(1,5 -диметил-6-оксопир идин-3 ил)фенил]-Мметил метансульф онамид
230 —S=0 Ί3 jl A3 0 Т\Г-[4-(2,4-дифторфенокси)-3(1,5 -диметил-6-оксопир идин-3 ил)фенил]-Х-(оксетан-3ил)метансульфонамид
231 W* N^JA-,Ν^ 0 8- [2-(циклопропилметокси)-5 метилсульфонилфенил]-6метилпиридо[4,3-с1]пиримидин- 5-он
232 Д Τι 0 8- [2-(циклопропилметокси)-5 этилсульфонилфенил]-6- метилпиридо[4,3-с1]пиримидин5-он
233 ^Js’° Ejl jfj ' F NVXzNx 0 8-[2-(2,4-дифторфенокси)-5метилсульфонилфенил]-6метилпиридо[4,3-с1]пиримидин- 5-он
234 MUM 0 F A 0 8-[2-(2,4-дифторфенокси)-5этилсульфонилфенил]-6метилпиридо[4,3-с1]пиримидин5-он
- 92 035727
235 W' мА Ν=4^Ν4 0 5 - [2-(циклопропилметокси)-5метилсульфонилфенил]-7метил-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-8-он
236 o=s=o w νΠ^Ι 0 М-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(7метил-8-оксо- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-5ил)фенил]этансульфонамид
237 V /U:° UX 0 7 - [2-(циклопропилметокси)-5 метилсульфонилфенил]-5метил-[1,3]оксазоло[4,5с]пиридин-4-он
238 2Д0 о о 7 - [2-(циклопропилметокси)-5метилсульфонилфенил]-2,5 диметил- [1,3] оксаз оло[4,5 с]пиридин-4-он
239 о —s=o у У о 5-метил-7-[5- (метилсульфонилметил)-2(2,2,2-трифторэтокси)фенил]- [1,3] оксазоло[4,5 -с] пиридин-4- он
240 \ ° '—ω-ζ О \—К у— И ОА?° о & Х-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(5метил-4-оксо- [1,3] оксазоло[4,5 с]пиридин-7ил)фенил]этансульфонамид
- 93 035727
241 Υ Υ Ο ο °\Μ) / --\ 1? ζ-ω—ч 1 Х-[4-(2,4-дифторфенокси)-3(2,5 -диметил-4-оксо- [1,3] оксазоло[4,5 -с] пиридин-7 ил)фенил]этансульфонамид
242 ° Ο X, χω< /--<] <w^O=o Ο ' 1 5 - [2-(циклопропилметокси)-5 метилсульфонилфенил]-1 (циклопропилметил)-З метилпиридин-2-он
243 V Η 0-0=° ο ' 1 5 - [2-(циклопропилметокси)-5 метилсульфонилфенил]-3 метил-1-(2- метилпропил)пиридин-2-он
244 ν-0 ΑΧ 0 к Ό 5 - [2-(циклопропилметокси)-5 метилсульфонилфенил]-1 -(2метоксиэтил)-3 -метилпиридин2-он
245 Ьн&о Ο ' 5 - [2-(циклопропилметокси)-5 метилсульфонилфенил]-3 метил-1 -(оксетан-3 илметил)пиридин-2-он
246 Υ: = Д όΝ 5 - [2-(циклопропилметокси)-5 метилсульфонилфенил]-3 метил-1-(1,3 -оксазол-4илметил)пиридин-2-он
- 94 035727
247 o=s=o A У Х-[3-[1-(циклопропилметил)-5метил-6-оксопирид ин-3 -ил] -4(2,4дифторфенокси)фенил]этансуль фонамид
248 У ГУ, |А—' ζ - ω ο Х-[4-[1-(циклопропилметил)-5метил-6-оксопирид ин-3 -ил] -5 (2,4-дифторфенокси)пиримидин2-ил] метансульфонамид
249 Г o=s=o W У Х-[4-[1-(циклопропилметил)-5метил-6-оксопирид ин-3 -ил] -5 (2,4-дифторфенокси)пиримидин2-ил]этансульфонамид
250 V Μ 0 -s-о 1 -(циклопропилметил)-5 - [4-(2,4дифторфенокси)-1- (метилсульфонилметил)-боксопирид ин-3 -ил] -3 - метилпиридин-2-он
251 c? j> •Tpy о ' 1-циклопропил-5-[2(циклопропилметокси)-5 этилсульфонилфенил]-3метилпиридин-2-он
252 о ОП? / θ_θ=° 4- [2-(циклопропилметокси)-5 этилсульфонилфенил]-6метилфуро[2,3-с]пиридин-7-он
- 95 035727
253 o=s=o Цл jCT М-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6метил-7-оксофуро[2,3с]пиридин-4ил)фенил]этансульфонамид
254 W' 0 4- [2-(циклопропилметокси)-5 метилсульфонилфенил]-6метилфуро[2,3-с]пиридин-7-он
255 o=s=o w ztA <V 0 N- [4-(циклопропилметокси)-3 (6-метил-7-оксофуро[2,3с]пиридин-4ил)фенил]этансульфонамид
256 o^s tfY \____/ / 1 ί /—\ /=( ° 7 Ο -π d ΊΊ М-[6-(2,4-дифторфенокси)-5-(6метил-7-оксофуро[2,3с]пиридин-4-ил)пир идин-3 ил]этансульфонамид
257 OzSzO HN. V-y ал 0 N- [6-(циклопропилметокси)-5 (6-метил-7-оксофуро[2,3с]пиридин-4-ил)пир идин-3 ил]этансульфонамид
258 Ο:ω—v 'Tq° i 6-метил-4-[5- (метилсульфонилметил)-2- (2,2,2- трифторэтокси)фенил]фуро[2,3с]пиридин-7-он
- 96 035727
259 v A? AX 0 4- [3 -(циклопропилметокси)-бметилсульфонилпиридин-2-ил] 6-метилфуро[2,3-с]пиридин-7-он
260 5 z A 8 T ю Q ф 2-хлор-4-[2- (циклопропилметокси)-5 метилсульфонилфенил]-6метилфуро[2,3-с]пиридин-7-он
261 0=S-0 HN. II I °Άζ 0 Ν- [6-(циклопропилметокси)-5 (2-фтор-6-метил-7-оксофуро[2,3 с]пиридин-4-ил)пир идин-3 ил]этансульфонамид
262 о —s=o Ac о М-[5-(2,4-дифторфенокси)-4-(6метил-7-оксофуро[2,3с]пиридин-4-ил)пиримидин-2ил ] метансульф онамид
263 yi O % О ?1 ϊ·ΐ-\ о ' М-[5-(2,4-дифторфенокси)-4-(6метил-7-оксофуро[2,3с]пиридин-4-ил)пиримидин-2ил]этансульфонамид
264 oXo Цт Y, 0 М-[5-(циклопропилметокси)-4(6-метил-7-оксофуро[2,3с]пиридин-4-ил)пиримидин-2ил]этансульфонамид
- 97 035727
265 “V о ω o^V__ / СУО z o т 4- [2-(циклопропилметокси)-5 этилсульфонилфенил]-6-метил7-оксотиено[2,3-с]пиридин-2карбоксамид
266 o=s=o γ AAjZ H2N с/Чз^-Цу 0 4-[2-(циклопропилметокси)-5(этилсульфониламино)фенил] -6метил-7-оксотиено[2,3с]пиридин-2-карбоксамид
267 I О Ζ °<М) ' л о 4- [2-(циклопропилметокси)-5 метилсульфонилфенил]-6метил-7-оксотиено[2,3с]пиридин-2-карбоксамид
268 I С) Ζ 1 -Г- О . Z~'h~ /~\ /=( θ 4>у/ о 4- [2-(циклопропилметокси)-5 (этилсульфониламино)пиридин3 -ил] -6-метил-7-оксотиено[2,3 с]пиридин-2-карбоксамид
269 \ ° I ω-ζ II \ / о У--^. /—ζ ОА>° 0^<о LL ЬТ-[4-(2,4-дифторфенокси)-3(2,6-диметил-7-оксофуро[2,3 с]пиридин-4ил)фенил]этансульфонамид
270 ~λ о О'\ / ΟΌ° о 4-[2-(циклопропилметокси)-5этилсульфонилфенил] -2,6диметилфуро[2,3-с]пиридин-7- он
- 98 035727
271 О . II χ ° ΐ'ζ\__ / М LL. Х-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(5фтор-1 -метил-6-оксопир идин-3 ил)фенил] метансульфонамид
272 ш CXJ / ом° 3-хлор-5-[2- (циклопропилметокси)-5 этил сульфонил ф енил] -1 метилпиридин-2-он
273 <: CD / ° —< W j>=\ /=/ -П 5-[5-(2,4-дифторфенокси)-2метилсульфонилпиримидин-4ил] -1 -метил-3 -пропан-2 илпиридин-2-он
274 % -П о °<м> °7 5 - [2-(циклопропилметокси)-5 этилсульфонилфенил] -3 -фтор-1 метилпиридин-2-он
275 °-v~ 0 3-хлор-5-[2- (циклопропилметиламино)-5этил сульфонил ф енил] -1 - метилпиридин-2-он
276 Η2ΧΧ-\ΧΝΧ н> H2 О 5-[2-(2,4-дифторфенокси)-5(метансу л ьф онил метил)ф енил ] 3 -(2Н3 )метил-1 -метил-1,2дигидропиридин-2-он
277 1 ^^NHSO2Me м 2 Н2 0 Т\Г-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-[5(2Н3 )метил-1 -метил-6-оксо-1,6дигидропир идин-3 ил ] ф енил ] метансульфонамид
- 99 035727
278 и Т-У О / Z I ω О Ш М-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-[5(2Н3 )метил-1 -метил-6-оксо-1,6дигидропир идин-3 ил]фенил]этан-1 -сульфонамид
279 о —SzO V о N-[3 -(5-циклопропил-1 -метил-6оксопиридин-3-ил)-4-(2,4дифторфенокси)фенил]метансул ьфонамид
280 _ ДУV '1 3-циклопропил-5-[2(циклопропилметокси)-5 этил сульфонил ф енил] -1 метилпиридин-2-он
281 0 —s=o v# Г'М'У \__1 о М-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(1метил-6-оксо-5-пирролидин-1 илпиридин-3- ил)фенил] метансульфонамид
282 ίΙ ίΓ λ° αΎ' 5 - [2-(циклопропилметокси)-5 этилсульфонилфенил] -1 -метил- 3 -пирролидин-1 -илпиридин-2-он
283 0=3=0 Λ 0 М-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(5этинил-1 -метил-6-оксопиридин3 -ил)фенил]этансульфонамид
284 . U Γ и О 5 - [2-(циклопропилметокси)-5 этилсульфонилфенил]-3-этинил- 1 -метилпиридин-2-он
- 100 035727
285 . A’ A 0 5 - [2-(циклопропилметокси)-5 метилсульфонилфенил]-3 этинил-1 -метилпиридин-2-он
286 VA Jv' 0 N- [4-(2,4-дифторфенокси)-3 -(5этинил-1 -метил-6-оксопиридин3-ил)фенил]метансульфонамид
287 Co ο ω\ / O-O=° /° °ί > 5 - [2-(циклопропилметокси)-5 этилсульфонилфенил]-3(дифтор метокси)-1 метилпиридин-2-он
288 A F J 0 5 - [2-(циклопропилметокси)-5 этилсульфонилфенил]-1 -метил3-(2,2,2- трифторэтокси)пиридин-2-он
289 \ 1? T '° о оД A УТ-[3-[5-(дифторметокси)-1метил-6-оксопирид ин-3 -ил] -4(2,4дифторфенокси)фенил]этансуль фонамид
290 \_ 11 1 ω-ζ II \ / 0-^Q=o A УГ-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-[ 1 метил-6-оксо-5-(2,2,2трифторэтокси)пир идин-3 ил]фенил]этансульфонамид
- 101 035727
291 \ ? ω—w О v -z. p °-( LL 3-(дифторметокси)-5-[2-(2,4- дифторфенокси)-5(этилсульфонилметил)фенил] -1 - метилпиридин-2-он
292 o=s=o Ό,ΧΧ 4 F \Л 0 5-[2-(2,4-дифторфенокси)-5(этилсульфонилметил)фенил] -1 метил-3-(2,2,2- трифторэтокси)пиридин-2-он
293 1 /2-° о z^y \__ \__ °<w ' Y 5 - [2-(циклопропилметокси)-5 метилсульфонилфенил]-1 метил-3 -(1 -метилпиразол-4ил)оксипиридин-2-он
294 AX A0 N-N Γ 5 - [2-(циклопропилметокси)-5 метилсульфонилфенил]-1 метил-3 -(1 -пропан-2-илпиразол4-ил)оксипиридин-2-он
295 ^Y AX 0° 5 - [2-(циклопропилметокси)-5 метилсульфонилфенил]-1 метил-3 -феноксипиридин-2-он
296 о i— II T / Ο;ω-ζ >--f 1 ΥΥγ* Х-[4-(1-бутил-5-метил-6оксопиридин-3-ил)-5-(2,4дифторфенокси)пиримидин-2ил ] метансульф онамид
- 102 035727
297 \ ° ppXp —' о ' ^[4-(1-бутил-5-метил-6оксопиридин-3-ил)-5-(2,4дифторфенокси)пиримидин-2ил]этансульфонамид
298 ° I ο ω-ζ τ—< \ Ί & LL Ν- [4- [ 1 -(цикл обутил метил)- 5 метил-6-оксопирид ин-3 -ил] -5 (2,4-дифторфенокси)пиримидин2-ил] метансульфонамид
299 \_θ X /\ '— ω-ζ у—/ \ °0-Q° ο ' X LL Ν- [4- [ 1 -(цикл обутил метил)- 5 метил-6-оксопирид ин-3 -ил] -5 (2,4-дифторфенокси)пиримидин2-ил]этансульфонамид
300 0=S=0 ΗΝ. _|\к XX Си. τι 0 М-[5-этил-4-(2-метил-1- ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)пиримидин-2ил]этансульфонамид
301 С0' 2-метил-4-(2-метилсульфонил-5 пропилпиримидин-4ил)изохинолин-1 -он
302 ο JLT ° Π ο 5-(5-этил-2- метилсульфонилпиримидин-4ил)-1,3 -д иметилпиридин-2-он
- 103 035727
303 о /ТД ° Ζ τ' о 1,3-диметил-5-(2метил сульфонил-5 пропилпиримидин-4ил)пиридин-2-он
304 ?· X Z CO __гг° ,QO о 4-(5-бутил-2- метилсульфонилпиримидин-4ил)-2-метилизохинолин-1 -он
305 о д! о 5-(5-бутил-2- метилсульфонилпиримидин-4ил)-1,3 -д иметилпиридин-2-он
306 o=s=o HN. .Ν. ΧΙ^ CQ. Ν- [4-(2-метил-1 оксоизохинолин-4-ил)-5пропилпиримидин-2ил]этансульфонамид
307 o-s-o .Ν. .NH дх 0 Ν-[4-( 1,5-диметил-6оксопирид ин-3 -ил)-5 этилпиримидин-2ил]этансульфонамид
308 Г?|-\ о ' Ν-[4-( 1,5-диметил-6оксопирид ин-3 -ил)-5 пропилпиримидин-2ил]этансульфонамид
- 104 035727
309 o=s=o Н|К CQ. 0 М-[5-бутил-4-(2-метил-1ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)пиримидин-2ил]этансульфонамид
310 H /° x/XX»-· Ν- [5 -бутил-4-( 1,5 -диметил-6оксопирид ин-3 -ил)пиримидин-2ил]этансульфонамид
311 /=\ xA M 4° О f о к 4- [5 -(циклопропилметокси)-2метилсульфонилпиримидин-4ил] -2-метилизохинолин-1 -он
312 о 'ωχ Ο'\__ / 5-(2-этил-5метилсульфонилфенил)-1 метилпиридин-2-он
313 сэ о А.__ / 0^0° 1 -метил-5 -(5 -метилсульфонил-2пропилфенил)пиридин-2-он
314 °=зГ. 'Ou. Οςχ 0 2-метил-4-(5 -метилсульфонил-2пропилфенил)изохинолин-1 -он
- 105 035727
315 ^J==° О 5 - [2-(2-циклопропилэтил)-5 метилсульфонилфенил] -1 метилпиридин-2-он
316 /==\ >° w 7 / 4-(2-этил-5- метилсульфонилфенил)-2- метилизохинолин-1 -он
317 [Γ ηρ 'о Οχ τι 0 5-(2-бутил-5метилсульфонилфенил)-1 метилпиридин-2-он
318 ;8χχ^. 4-(2-бутил-5- метилсульфонилфенил)-2- метилизохинолин-1 -он
319 О~С>о °< Ο ο \--/ 4-[2-(2-циклопропилэтил)-5метилсульфонилфенил] -2метилизохинолин-1 -он
320 o=s^o V7 xss. .NH Lcr 0 Ν- [6-(циклопропилметокси)-5 (2-метил-1 -оксоизохинолин-4ил)пиридин-3ил]этансульфонамид
- 106 035727
321 О ж О 4- [2-(циклопропилметокси)-5 метилсульфонилпиридин-3 -ил] 2-метилизохинолин-1 -он
322 о о Υ / си> о 4- [2-(циклопропилметокси)-5 этилсульфонилпир идин-3 -ил] -2метилизохинолин-1 -он
323 Хнг>° u — о 5 - [3 -[(4-метоксифенил)метокси] 5-метилсульфонилфенил]-1,3диметилпиридин-2-он
324 о \ О—/ °<НХ ° о 1,3 - диметил- 5 -(3 - метил сульфонил-5 - фенилметоксифенил)пиридин-2- он
325 кг° 5 - [3 -(циклопропилметокси)-5 метилсульфонилфенил]-1,3диметилпиридин-2-он
326 . ? 1,3 - диметил- 5 - [3 - метил сульфонил-5 -(2- фенилэтокси)фенил]пиридин-2- он
- 107 035727
327 A' 5 - [3 -(2-циклопропилэтокси)-5 метилсульфонилфенил]-1,3диметилпиридин-2-он
328 ° о 1,3-диметил-5-[3метилсульфонил-5-(2,2,2трифторэтокси)фенил]пиридин2-он
329 А0 1,3 - диметил- 5 - [3 - [(3 метилоксетан-3 -ил)метокси] -5метилсульфонилфенил]пиридин- 2-он
330 А , X 0 1,3 - диметил- 5 - [3 - метил сульфонил-5 -(пир идин-2- илметокси)фенил] пиридин-2-он
331 А . O'1· А 5-[3-[(2,6- д иметилфенил)метокси] -5 метилсульфонилфенил]-1,3диметилпиридин-2-он
332 °Ότ А 0 5-[3-[(2-хлорфенил)метокси]-5метилсульфонилфенил]-1,3диметилпиридин-2-он
- 108 035727
333 'X / LL 5-[3-[[2- (дифторметокси)фенил]метокси] - 5 -метил сульф онил ф енил] -1,3диметилпиридин-2-он
334 'N ΥΎ'° AX 2- [ [3 -(1,5 -д иметил-6оксопирид ин-3 -ил)-5 метилсульфонилфенокси] метил] бензонитрил
335 θ_θ=ο & ’ 5-[3-[(2,4- д ифторфенил)метокси] -5 метилсульфонилфенил]-1,3диметилпиридин-2-он
336 A 1,3-диметил-5-[3- метил сульфонил-5 -(1 - фенилэтокси)фенил]пиридин-2- он
337 Cl 1' 0 5-[3-[(2,3- дихлорфенил)метокси]-5метилсульфонилфенил]-1,3диметилпиридин-2-он
- 109 035727
338 Ok ϊ Aa 0 1,3-диметил-5-[3- метилсульфонил-5 -(пиридин-3 илметокси)фенил] пирид ин-2-он
339 Xk 1 к х0 'А Да 0 3 - [ [3 -(1,5 -д иметил-6оксопирид ин-3 -ил)-5 метилсульфонилфенокси] метил] бензонитрил
340 by’ А О 5 -(3 -бут-2-инокси-5 метилсульфонилфенил)-1,3диметилпиридин-2-он
341 Ос °ХС Да 1,3 - диметил- 5 - [3 - метил сульфонил-5 -(1 - фенилэтокси)фенил]пиридин-2- он
342 А О М-[3-(2,4-дифторфенокси)-5(1,5 -диметил-6-оксопир идин-3 ил)фенил]этансульфонамид
- 110 035727
343 лз ;<rr cd·. 0 4- [3 -[(4-метоксифенил)метокси] 5 -метилсульфонилфенил] -2метилизохинолин-1 -он
344 ... Λ .о 'ХУ Οζχ О 2-метил-4-(3 -метилсульфонил-5 ф енил метоксиф енил)изохинол и н-1-он
345 Ύ сф. 4- [3 -(циклопропилметокси)-5 метилсульфонилфенил]-2метилизохинолин-1 -он
346 %7 г М-[4-(2,4-дифторфенокси)-6(1,5 -диметил-6-оксопир идин-3 ил)пиримидин-2ил]этансульфонамид
347 Со о \ °Унф л_ ' Q\j- М-[2-(2,4-дифторфенокси)-6(1,5 -диметил-6-оксопир идин-3 ил)пиримидин-4ил]этансульфонамид
- 111 035727
348 Ά-θ Ο\ΖΧ 0—7 ο=0~Ο ' УХ о 4-[3-[[2- (дифторметокси)фенил]метокси] -5-метилсульфонилфенил]-6- метилфуро[2,3-с]пиридин-7-он
349 Ok 0' СХ/м 0 6-метил-4-(3 -метилсульфонил-5 фенилметоксифенил)фуро[2,3 с]пиридин-7-он
350 Xj ' 0 4- [3 -(циклопропилметокси)-5 метилсульфонилфенил]-6метилфуро[2,3-с]пиридин-7-он
351 0 /0 J'S’ 044/=4 ΙΨ у--v< /=° 1 -метил-5 -(2-метилсульфонил-5 пропилпиримидин-4- ил)пиридин-2-он
352 %O —s 0\4/=\ isr у—2=0 \=< '—N 5-(5-бутил-2- метилсульфонилпиримидин-4ил)-1 -метилпиридин-2-он
353 о 7 °g a—ζ ,z / ω О 2 ф 3 -хлор-1 -метил-5 -(2метилсульфонил-5 пропилпиримидин-4ил)пиридин-2-он
- 112 035727
354 φ Ξ OJ ο ω\ 7 Ζ ρ—(4 2=0 / θ 5-(5-бутил-2- метилсульфонилпиримидин-4ил)-3 -хлор-1 -метилпирид ин-2-он
355 ΟγΟ -Ν. .s' _СГ λ 3 -метокси-1 -метил-5 -(2метилсульфонил-5 пропилпиримидин-4ил)пиридин-2-он
356 ω< / ° 5-(5-бутил-2- метилсульфонилпиримидин-4- ил)-3 -метокси-1 -метилпирид ин- 2-он
357 O=S=O τΝχ^-ΝΗ .....α 0 Ν- [4-( 1 -метил-6-оксопирид ин-3 ил)-5 -пропилпиримид ин-2ил]этансульфонамид
358 Η ^-Ν Ν4 θ °,Χ^ Т4-[5-бутил-4-(1 -метил-6оксопирид ин-3 -ил)пиримидин-2ил]этансульфонамид
359 N^NHSO2Et cA ο Ν- [4-(5 -хлор-1 -метил-6оксопирид ин-3 -ил)-5 пропилпиримидин-2ил]этансульфонамид
360 Ν NHSO2Et “АХ 0 Ν- [5 -бутил-4-(5 -хлор-1 -метил-6оксопирид ин-3 -ил)пиримидин-2ил]этансульфонамид
- 113 035727
361 o=s=o .Ν. .NH ^XX Хд 1 0 N-[4-(5-m6tokch- 1 -метил-6оксопирид ин-3 -ил)-5 пропилпиримидин-2ил]этансульфонамид
362 H .IX A /° A 0 II 4 N- [5 -бутил-4-(5 -метокси-1 метил-6-оксопирид ин-3 ил)пиримидин-2ил]этансульфонамид
363 H .N. .|\L /° ЦХ Ло JQ- N- [5 -бутил-4-( 1,5 -диметил-6оксопирид ин-3 -ил)пиримидин-2ил ] метансульф онамид
364 г о /=\ /Г~^ \γυγ° <7\> <° 4- [2-(циклопропилметокси)-5 пропан-2-илсульфонилфенил]-2метилизохинолин-1 -он
365 Xl^x оВД н 0 8-[2-(циклопропилметокси)-5этилсульфонилфенил]-6-метил4Н-пиридо[4,3-Ь][1,4]оксазин3,5-дион
366 ks? V-v ci. н о 8-[2-(циклопропилметокси)-5этилсульфонилфенил]-6-метил3,4-дигидро-2Н-пирид о[4,3 Ь][1,4]оксазин-5-он
367 ?j т Ο ω-ζ с М-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(7метил-8-оксоимидазо[1,5а]пиразин-5ил)фенил] метансульфонамид
- 114 035727
368 vV Νχ Ο 5 - [2-(циклопропилметокси)-5 этил сульфонил ф енил] -7метилимидазо[1,5-а]пиразин-8- он
369 г o=s=o w Al Άκ/'α 0 5-[2-(2,4-дифторфенокси)-5(этилсу льфонилметил)фенил] -Ίметилимидазо[1,5-а]пиразин-8он
370 —s=o ггА $£££<. Νχ 7-метил-5-[5- (метилсульфонилметил)-2- (2,2,2- трифторэтокси)фенил]имидазо[ 1 ,5-а]пиразин-8-он
371 ω —к Ά-?· ,р° У 5 - [5 -(этилсульфонилметил)-2(2,2,2-трифторэтокси)фенил] -7метилимидазо[1,5-а]пиразин-8- он
372 о о ω—к W Ν' 5-[2-(2,4-дифторфенокси)-5(метил сульфонил метил)ф енил ] 7-метилимидазо[1,5-а]пиразин8-он
373 А (Л ° \_ 5-[2-(4,4- дифторциклогексил)окси-5этил сульфонил ф енил] -7метилимидазо[1,5-а]пиразин-8- он
- 115 035727
374 a χΧ ТА 0 5 -(2-циклопентилокси-5 этилсульфонилфенил)-7метилимидазо[1,5-а]пиразин-8- он
375 NrA 0 5 - [2-(циклопропилметиламино)- 5 -этил сульфонил ф енил] -7метилимидазо[1,5-а]пиразин-8- он
376 Αχ 0· Ll_ 5-[2-(2,4-дифторфенокси)-5этил сульфонил ф енил] -7метилимидазо[1,5-а]пиразин-8- он
377 o“\ / Α-Ο° 7 - [2-(циклопропилметокси)-5 метилсульфонилфенил]-5метилфуро[3,2-с]пиридин-4-он
378 “λ ο Ο'\ / ΟΧΙΧ0 __Ο Ο 7 - [2-(циклопропилметокси)-5 этилсульфонилфенил] -5 - метилфуро[3,2-с]пиридин-4-он
379 ν ο ω-ζ Ο --1 ι— / М-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(5метил-4-оксофуро[3,2с]пиридин-7ил)фенил]этансульфонамид
380 -s=o F^xi\ .ΝΗ чмх V-J-k^N^ 0 М-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(5метил-4-оксофуро[3,2с]пиридин-7ил)фенил] метансульфонамид
- 116 035727
381 '0 Υΐ υ — s-o 4-(циклопропилметокси)-5 -(1 метил-6-оксопирид ин-3 -ил)-1 (метилсульфонилметил)пиридин -2-он
382 χ 0 —s=o о 5 - [4-(циклопропилметокси)-1 (метилсульфонилметил)-боксопирид ин-3 -ил] -1,3диметилпиридин-2-он
383 А° А О (л—f ' О 4- [4-(циклопропилметокси)-1 (метилсульфонилметил)-боксопирид ин-3 -ил] -7-фтор-2метилизохинолин-1 -он
384 А° о ;£К> о 4- [4-(циклопропилметокси)-1 (метилсульфонилметил)-боксопирид ин-3 -ил] -2метилизохинолин-1 -он
385 л 0 —s=o о 5-[4-(2,4-дифторфенокси)-1(метилсульфонилметил)-боксопирид ин-3 -ил] -1,3диметилпиридин-2-он
386 '0 ххА, 0 —s=o ό 4-(2,4-дифторфенокси)-5-(1метил-6-оксопирид ин-3 -ил)-1 (метилсульфонилметил)пиридин -2-он
- 117 035727
387 .г о r<Xr 0:0)—/ ' (Π 4- [4-(2,4-дифторфенокси)-1 (метилсульфонилметил)-боксопирид ин-3 -ил] -2метилизохинолин-1 -он
388 °«о 0~0° о х к 5-(2-бут-2-инокси-5метилсульфонилфенил)-1,3диметилпиридин-2-он
389 А 5-(2-бут-2-инокси-5этилсульфонилфенил)-3 метокси-1 -метилпиридин-2-он
390 -о о о=0~0 3 5-(5-этилсульфонил-2-пент-2иноксифенил)-3 -метокси-1 метилпиридин-2-он
391 1 о 5- [2-(3 -циклопропилпроп-2инокси)-5- этилсульфонилфенил]-3метокси-1 -метилпиридин-2-он
392 ν У °рн^о о 5-[2-(2,4-дифторфенокси)-5этилсульфонилфенил] -1 -метил3 -(трифтор метил)пиридин-2-он
393 υζλ 4- [2-(циклопропилметокси)-5 пропан-2-илсульфонилфенил]-6метокси-2-метилизохинолин-1 - он
- 118 035727
394 A ΑΧ 5 - [2-(циклопропилметокси)-5 пропан-2-илсульфонилфенил]1,3 -диметилпиридин-2-он
395 о / co с Ν- [3 -(1,5 -диметил-6оксопирид ин-3 -ил)-5 фенилметоксифенил]этансульфо намид
396 “λ о °“< / (YQ° u_ 5 - [2-(2,4-дифторанилино)-5 этил сульфонил ф енил] -1,3диметилпиридин-2-он
397 _.p· o=A~t^ °v 5-[2-[(4,4- д ифторциклогексил)амино] -5 этил сульфонил ф енил] -1,3диметилпиридин-2-он
398 °<ш 5 - [2-(2,4-дифторанилино)-5 метилсульфонилфенил]-1,3диметилпиридин-2-он
399 A о Ду N- 5 - [2-(циклопропилметокси)-5 этилсульфонилфенил]-3метокси-1 -метилпиридин-2-он
400 О Ο·ω—ч Ύο- 5-[2-(2,4-дифторфенокси)-5(метил сульфонил метил)ф енил ] - 3 -метокси-1 -метилпиридин-2-он
- 119 035727
401 о P χ^·0Η 0 5-[2-(транс-4- гидроксициклогексил)окси-5метилсульфонилфенил]-1,3диметилпиридин-2-он
402 \ X '—ω-ζ o /—zZ O-A>° Ο ω — d LL К-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(1метил-5-метилсульфанил-6оксопиридин-3 ил)фенил]этансульфонамид
403 °W A 0 5-[2-(цис-4- аминоциклогексил)окси-5метилсульфонилфенил]-1,3диметилпиридин-2-он
404 О О ,SA\ - о 5-[2-(транс-4- аминоциклогексил)окси-5метилсульфонилфенил]-1,3диметилпиридин-2-он
405 °« о / no о ' LL 1,3-диметил-5-[5метилсульфонил-2-(3,3,3трифторпропокси)фенил] пир иди н-2-он
406 i° —s=o X 0 L NOH 5-[2-(2,4-дифторфенокси)-5- (метил сульфонил метил)ф енил ] - 1 -(2-гидроксиэтил)-3 - метилпиридин-2-он
407 o3 , c 0-0°° 5 -[5-(этилсульфонилметил)-2(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1 (2-гидроксиэтил)-3 метилпиридин-2-он
- 120 035727
408 ίο ο ω\__ / ζ τ ζ- V 5 - [2-(циклопропилметиламино)- 5 -этил сульфонил φ енил] -1 метил-3 -(метиламино)пиридин- 2-он
409 ίο ο “χ__ / θ-θ=ο Ο Ζ- ν1 5 - [2-(циклопропилметокси)-5 этилсульфонилфенил] -1 -метил- 3 -(метиламино)пиридин-2-он
410 . rf -ζ ο / '—\ ° ο ' Т4-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-[ 1 метил-5-(метиламино)-6оксопиридин-3- ил ] ф енил ]этансул ьф онамид
411 ___/0 г Λ Γ/Γ? -' ДХ 5 - [5 -(этилсульфонилметил)-2(2,2,2-трифторэтокси)фенил]1,3 -диметилпиридин-2-он
412 ?, I Ο·ω-ζ 1 Ο Ζ- 0^ LL Т\Г-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-[ 1 метил-5-(метиламино)-6оксопиридин-3- ил ] ф енил ] метансульфонамид
413 <Χψ' Η JL ДХ ο 5-[2-[(4,4- д ифторциклогексил)амино] -5 метилсульфонилфенил]-1,3диметилпиридин-2-он
414 ίο ω Ο \___ / 0-0° X 5 - [2-(циклопропилметиламино)- 5 -этил сульфонил ф енил] -3 метокси-1 -метилпиридин-2-он
- 121 035727
415 σ о °=оЧэ о 5-[2-(4,4- дифторциклогексил)окси-5метилсульфонилфенил]-1,3диметилпиридин-2-он
416 Р I Z °<М) ° л_ 5 - [2-(циклопентиламино)-5 этил сульфонил ф енил] -1,3диметилпиридин-2-он
417 смУ X 0 5 - [2-(циклопентиламино)-5 метилсульфонилфенил]-1,3диметилпиридин-2-он
418 0 о=ё- С|Х?- 0 3-хлор-1-метил-5-[5- (метилсульфонилметил)-2- (2,2,2- трифторэтокси)фенил]пиридин- 2-он
419 о о'К / О-О=° о ' о 5 -(2-циклопентилокси-5 метилсульфонилфенил)-1,3диметилпиридин-2-он
420 ο'ω Знх>° о ' б 1,3-диметил-5-[5- метилсульфонил-2-(оксан-4- илокси)фенил]пиридин-2-он
421 F jQTX < 0 3 -фтор-1 -метил-5 - [5 (метилсульфонилметил)-2(2,2,2- трифторэтокси)фенил]пиридин-
- 122 035727
2-он
422 ?' 5 - [2-(циклопропилметиламино)- 5 -метилсульфонилфенил] -1,4диметилпиридин-2-он
423 ?' 0 5 - [2-(циклопропилметиламино)- 5 -этил сульфонил ф енил ] -1,4диметилпиридин-2-он
424 ,SsO HN It? 0 Ν- [4-( 1 -метил-6-оксопирид ин-3 ил)-5-фенилтиофен-2ил]этансульфонамид
425 αχό A 0 1,3-диметил-5-[5метилсульфонил-2-(оксол ан-3 иламино)фенил]пиридин-2-он
426 AX 0 1,3 - диметил- 5 - [5 метилсульфонил-2-(оксол ан-3 илокси)фенил]пиридин-2-он
427 Чи° ^-hQo А 1,3-диметил-5-[5- (метилсульфонилметил)-2(2,2,2- трифторэтокси)фенил]пиридин- 2-он
- 123 035727
428 V <0-0° 5 - [2-(циклопропилметиламино)- 5 -метилсульфонилфенил] -1 этил-3 -метилпиридин-2-он
429 о АА /— θ^0=ο о ' 0 и_ 5-[2-(2,4-дифторфенокси)-5(метил сульфонил метил)ф енил ] 1 -этил-3 -метилпирид ИН-2-0Н
430 Ί o=s=o Η<α..σοΗ Ό 0 N- [3 -(1,5 -диметил-6оксопирид ин-3 -ил)-4-(транс-4гидроксициклогексил)оксифени л]этансульфонамид
431 оХо ΗύΌ.0Ό0Η -V' 0 N- [3 -(1,5 -диметил-6оксопирид ин-3 -ил)-4-(цис-4гидроксициклогексил)оксифени л]этансульфонамид
432 ο:λ ΗΝ Xs \ ιθ 0 N- [4-( 1 -метил-6-оксопирид ин-3 ил)-5 -(2-метилфенил)тиофен-2ил]этансульфонамид
433 о o=s— /М»0Н 0 N- [3 -(1,5 -диметил-6оксопирид ин-3 -ил)-4-(транс-4гидроксициклогексил)оксифени л] метансульфонамид
- 124 035727
434 1 o=s=o НЛоВ'°Н A 0 Ν- [3 -(1,5 -диметил-6оксопирид ин-3 -ил)-4-(цис-4гидроксициклогексил)оксифени л] метансульф онамид
435 о.) ,50 ΗΝ ✓ HAL IW V- 0 N- [5 -(2-этилфенил)-4-( 1 -метил6-оксопиридин-З -ил)тиофен-2ил]этансульфонамид
436 о, xA H JL о 1,3 - диметил- 5 - [5 метилсульфонил-2-(оксан-4иламино)фенил]пиридин-2-он
437 A -η О ФА '—CO ; О О 5-[2-(2,4-дифторфенокси)-5(метил сульфонил метил)ф енил ] 3 -фтор-1 -метилпиридин-2-он
438 А 1 0 5 - [2-(циклопропилметиламино)- 5 -метилсульфонилфенил] -3 - (д иметиламино)-1 - метилпиридин-2-он
439 ,?ι т Οω-ζ 1 d ” N- [3 -(1,5 -диметил-6оксопирид ин-3 -ил)-4-(оксан-4ил окси)ф енил] метансульф онами д
- 125 035727
440 0 л ij'° V и I ,Λ Ν 4 1 0 5 - [2-(циклопропилметиламино)- 5 -этил сульфонил φ енил] -3 - (д иметиламино)-1 метилпиридин-2-он
441 ω-ζ (1 \ / ο )—\ /—ζ ο ' ύ Ν- [3 -(1,5 -диметил-6оксопирид ин-3 -ил)-4-(оксан-4илокси)фенил]этансульфонамид
442 0Α , ζ-συο Τ II ο Т4-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(5метокси-1 -метил-6оксопиридин-3 ил)фенил] метансульфонамид
443 -ο ο ο=0~0 '“С ° / \ II ξ-ί?^ Ο ' Ь1-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(5метокси-1 -метил-6оксопиридин-3ил)фенил]этансульфонамид
444 —SzO A Ν- [3 -(1,5 -диметил-6оксопирид ин-3 -ил)-4-(оксолан3- ил окси)ф енил] метансульф онами д
445 Ρ \ ° / '—\ ° Ν- [3 -(1,5 -диметил-6оксопирид ин-3 -ил)-4-(оксолан3- илокси)фенил]этансульфонамид
- 126 035727
446 _ ?ι τ d Ν- [3 -(1,5 -диметил-6оксопирид ин-3 -ил)-4-(оксан-3 ил окси)ф енил] метансульф онами д
447 0 —s=o ax 0 N-[4-(4,4- д ифторциклогексил)окси-3 -(1,5- д иметил-6-оксопирид ин-3 ил)фенил] метансульфонамид
448 r o-s-o ? Ar'4 о N- [3 -(1,5 -диметил-6оксопирид ин-3 -ил)-4-(оксан-3 илокси)фенил]этансульфонамид
449 \ X '—ω-ζ О i 7— ZZ 0-£>o о ' .0 LL N-[4-(4,4- д ифторциклогексил)окси-3 -(1,5- д иметил-6-оксопирид ин-3 ил)фенил]этансульфонамид
450 Co GO О \___ / O-0>° о ' c 5 - [2-(циклопропилметокси)-5этил сульфонил ф енил] -1,3диметилпиридин-2-он
451 .0 о о °ί>-0 o М-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(5гидрокси-1 -метил-6оксопиридин-3ил)фенил]этансульфонамид
- 127 035727
452 A 0 4-(циклопропилметиламино)-3 (1,5 -диметил-6-оксопиридин-З ил)бензолсульфонамид
453 5_ °00 4-(циклопропилметиламино)-3 (1 -метил-6-оксопирид ин-3 ил)бензолсульфонамид
454 0 o=s— r 5-[2-(2,4-дифторфенокси)-5(метил сульфонил метил)ф енил ] 1,4-диметилпиридин-2-он
455 у ΑΑ· CO'O 5-[2-(2,4-дифторфенокси)-5(метил сульфонил метил)ф енил ] 1,3 -диметилпиридин-2-он
456 o. C~ __/ __/ωΟ 7>=Cj—jz 0X о о о \ 5-(2-этокси-5- этилсульфонилфенил)-1 (2Н3 )метил-4-метилпир идин-2 - он
457 w X X 0 D 5 - [2-(циклопропилметокси)-5 этил сульфонил ф енил] -1 - (2Н3 )метил-4-метилпир идин-2 - он
- 128 035727
458 J 0 5-(2-этокси-5 этилсульфонилфенил)-1,4диметилпиридин-2-он
459 A 5 - [2-(цикл обутил метокси)- 5 метил сульфонилфенил] -1,3диметилпиридин-2-он
460 °.....c 0 5 - [2-(цикл обутил метокси)- 5 метил сульфонилфенил] -1 метилпиридин-2-он
461 о /_ о=СмЭ / \ о °'V_ 5 -(5 -этилсульфонил-2метоксифенил)-3 -гидрокси-1 метилпиридин-2-он
462 A 0 5 - [2-(циклопропилметиламино)5-метилсульфонилфенил]-1,3диметилпиридин-2-он
463 ?I T ’^Qo A Z LL М-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-[5(д иметиламино)-1 -метил-6оксопиридин-3- ил ] ф енил ] метансул ьфонамид
- 129 035727
464 \ 1? τ ω-ζ 1 I \ / О ) ν /—z 0 ' Т4-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-[5(д иметиламино)-1 -метил-6оксопиридин-3- ил ] ф енил ]этансул ьф онамид
465 Co οω / Хусу X 5 - [2-(циклопропилметиламино)- 5 -этил сульфонил ф енил] -1,3диметилпиридин-2-он
466 О ϊ · 0 5 - [2-(циклопропилметокси)-5 этилсульфонилф енил] -1,4диметилпиридин-2-он
467 Ό / \ I. ζ-ω·ο Τ II ο Ν- [3 -(5 -гидрокси-1 -метил-6оксопиридин-3 - ил)фенил] метансульфонамид
468 Ν. ο 5 - [2-(циклопропилметиламино)- 5 -метилсульфонилфенил] -1 метилпиридин-2-он
469 χ Δ ry 3 -(диметиламино)-5 -(2-этокси-5 этилсульфонилф енил)-1 метилпиридин-2-он
- 130 035727
470 У о '—(ЛО О 5-[2-(2,4-дифторфенокси)-5(метил сульфонил метил)ф енил ] - 1 -метилпиридин-2-он
471 1° —!s=o сг у0 N- [3 -(1 -метил-6-оксо-5 фенилметоксипиридин-3 ил)фенил] метансульфонамид
472 o=s=o FsQ, jCt“ ? М-[4-(2,4-дифторфенокси)-3(1,5 -диметил-6-оксопир идин-3 ил)фенил]этансульфонамид
473 Со '(f) о \__ / по° X 5 - [2-(циклопропилметиламино)- 5 -этил сульфонил ф енил] -1 метилпиридин-2-он
474 , 5 -Z О 5 - [2-(циклопропилметокси)-5 метилсульфонилфенил]-3 - (д иметиламино)-1 - метилпиридин-2-он
475 0 o=s— F 0 5 - [4-фтор-2-метокси-5 - (метил сульфонил метил)ф енил ] - 1 -метилпиридин-2-он
- 131 035727
476 А 5 - [2-(циклопропилметокси)-5 метилсульфонилфенил]-1,3диметилпиридин-2-он
477 %' с 5 - [2-(циклопропилметокси)-5 метилсульфонилфенил]-1,4диметилпиридин-2-он
478 o=[s— όφ A HN τΓ 0 N-[6-[3- (метансу л ьф онамид о)ф енил ] -4- метил-3 -оксопиразин-2- ил] ацетамид
479 o=s=o σ A N- [3 -(1,4-диметил-6оксопир ид азин-3 ил)фенил]этансульфонамид
480 o=s=o σ'rf 0 N- [3 -(1,5 -диметил-6оксопир ид азин-3 ил)фенил]этансульфонамид
481 о II I °η __ / λ=\ у О z— N-[5-[3- (метансу л ьф онамид о)ф енил ] -1 метил-2-оксопирид ин-3 - ил]пропанамид
- 132 035727
482 0 —rs=o X N-[5-[3- (метансу л ьф онамид о)ф енил ] -1 метил-2-оксопирид ин-3 - ил] ацетамид
483 ν Ρ 0-hQ=o о ' А 1 -циклобутил-5 - [2(циклопропилметокси)-5 метилсульфонилфенил]-3 метилпиридин-2-он
484 —s=o FTX jQT X N- [3 -(1 -циклобутил-5 -метил-6оксопиридин-3-ил)-4-(2,4дифторфенокси)фенил]метансул ьфонамид
485 ^-V'f A '0 1-бензил-5-[2- (циклопропилметокси)-5 метилсульфонилфенил]-3 метилпиридин-2-он
486 'Χχν 1,3-диметил-5-(2-метил-5метил сульфонил-2,3 -дигидро-1 бензофуран-7-ил)пиридин-2-он
487 0=1=0 XOx Ca F 0 4- [5 -(этилсульфонилметил)-2(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2метилизохинолин-1 -он
- 133 035727
488 0 ο=έ— 0 2-метил-4-[5- (метилсульфонилметил)-2- (2,2,2- трифторэтокси)фенил]изохинол ин-1-он
489 ο% co** Ο'\___ / ζΑΟ° 1,3 - диметил- 5-(7- метил сульфонил-2,3 -д игидро- 1,4-бензодиоксин-5-ил)пиридин- 2-он
490 o=s— CQ». М-[2-этил-8-(2-метил-1 оксоизохинолин-4-ил)-3,4дигидро-2Н-хромен-6ил ] метансульф онамид
491 \ ° / Ο ,-άΥ <Ο> Γ ο \=/ М-[2-этил-8-(2-метил-1 оксоизохинолин-4-ил)-3,4дигидро-2Н-хромен-6ил]этансульфонамид
492 °=0-^ ? ΑΑ ο ' М-[8-(1,5-диметил-6оксопирид ин-3 -ил)-2-этил-3,4дигидро-2Н-хромен-6ил]этансульфонамид
493 ΖΧΧΑ Οςχ 4-(2-циклопропил-5- метил сульфонил-2,3 -дигидро-1 бензофуран-7-ил)-2- метилизохинолин-1 -он
494 'ΧΥΡ-. οςχ ο 4-(2-этил-5-метилсульфонил-2,3д игидро-1 -бензофуран-7-ил)-2метилизохинолин-1 -он
- 134 035727
495 Η ол° LL /— ψ 0 A Ν- [7-( 1,5 -диметил-6оксопирид ин-3 -ил)-2-пропил2,3-дигидро-1-бензофуран-5 ил]этансульфонамид
496 H 'Χ'ΠγΥλ, °л° L LL /—XI AL^Ns, 0 Ν- [2-цикл опропил-7-( 1,5 д иметил-6-оксопирид ин-3 -ил)2,3-дигидро-1-бензофуран-5ил]этансульфонамид
497 A CQ. 0 4- [3 -(метоксиметил)-7метил сульфонил-2,3 -д игидро1,4-бензодиоксин-5-ил]-2метилизохинолин-1 -он
498 A j ' 5 - [3 -(метоксиметил)-7метил сульфонил-2,3 -д игидро- 1,4-бензодиоксин-5-ил]-1,3диметилпиридин-2-он
499 О >?o οΖΛ-Μ Z-Ζ \=z ' о о г о / 4- [3 -(метоксиметил)-7метил сульфонил-2,3 -д игидро1,4-бензодиоксин-5-ил]-2метилизохинолин-1 -он
500 о . о о ο=θΑ5 ' х° о 5 - [3 -(метоксиметил)-7метил сульфонил-2,3 -д игидро- 1,4-бензодиоксин-5-ил]-1,3диметилпиридин-2-он
501 Ау Ах о 4-[2-(метоксиметил)-7- метил сульфонил-2,3 -д игидро1,4-бензодиоксин-5-ил]-2- метилизохинолин-1 -он
- 135 035727
502 О ο^\ / OAA о о ' о / 5 - [2-(метоксиметил)-7метил сульфонил-2,3 -д игидро- 1,4-бензодиоксин-5-ил]-1,3диметилпиридин-2-он
503 η лу ΟζΧ 0 4- [2-(метоксиметил)-7метил сульфонил-2,3 -д игидро1,4-бензодиоксин-5-ил]-2метилизохинолин-1 -он
504 0 0 ХХ ОфХ 0 4- [2-(циклопропилметокси)-5 метилсульфонилфенил]-2метил-6,7-дигидро-5Нциклопента[с] пиридин-1 -он
505 оо ХгА ο^γ СфХ 0 4- [2-(циклопропилметокси)-5 этилсульфонилфенил]-2-метил- 6,7-дигидро-5Н- циклопента[с] пиридин-1 -он
506 Χ/Χ jCX °/z θ СфХ 0 ТЧ-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(2метил-1 -оксо-6,7-дигидро-5Нциклопента[с] пиридин-4ил)фенил] метансульфонамид
507 H χχ^Ν UL JU °ь CyX О ТЧ-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(2метил-1 -оксо-6,7-дигидро-5Нциклопента[с] пиридин-4ил)фенил]этансульфонамид
- 136 035727
508 2 0 О \ w _γ\,ζ=/ 5-(5-бутил-2- метилсульфонилпиримидин-4ил)-3 -метил-1 -пропан-2илпиридин-2-он
509 m О со ΞΕ \ Z )=\,z=< - '{ М-[5-(2,4-дифторфенокси)-4-(5метил-6-оксо-1 -пропан-2илпир идин-3 -ил)пиримидин-2ил]этансульфонамид
510 Й V ω х см о (D 2= 5-[5-(2,4-дифторфенокси)-2метилсульфонилпиримидин-4ил] -3 -метил-1 -пропан-2илпиридин-2-он
511 ГЛ О ω ΞΕ \ ~Ζ. _)=\?=< °ХН/ М-[5-бутил-4-(5-метил-6-оксо-1пропан-2-илпирид ин-3 ил)пиримидин-2ил]этансульфонамид
512 EtO2SHN Ν Ύ ί АД 1 О Н-[5-бутил-4-(1-метил-6-оксо-5пропан-2-илпирид ин-3 ил)пиримидин-2ил]этансульфонамид
513 MeO2S Ν Η Ί NjA\Z АД 1 О 5-(5-бутил-2- метилсульфонилпиримидин-4ил)-1 -метил-3 -пропан-2илпиридин-2-он
514 m О / —( ~z. J)=\,z=< М-[5-(2,4-дифторфенокси)-4-(1метил-6-оксо-5-пропан-2илпир идин-3 -ил)пиримидин-2ил]этансульфонамид
В некоторых вариантах осуществления замещенное гетероциклическое соединение, описанное в настоящем документе, имеет структуру, представленную в табл. 2.
- 137 035727
Таблица 2
- 138 035727
0 0 Π 0 0T0' \ AJ о о FX0 0
0 0 0S\ JU ρΟφΧ 0 :000 ZK A J 00 ΖΌ γ Fx/χ/χ kjC^bk 0
[0ДЖГ ξΑ ο γ FX\X 0 ПАХ ^Оу f\^xaL ΑΑγΝ\ 0
UYUsd к A J о о oy^ fjC\X 0 [ГДДС X. 11 /J 0 0 Α^ο^γ CI\zd^A τΛγΝ^ 0
/-. YY о о Oxx^xk τΑγΝ^ 0 [ГДДХх \ xAxA о о o^T С'хА^До ^CXyN-x 0
:000 . Ji J о о ο XjyN\ 0 ov,o AoJS\ X Y A^o^y^ С'хА^До Α>ΪγΝ\ 0
- 139 035727
- 140 035727
- 141 035727
о о F\z^^F τχ X T fyaY 0 V ζχΧ W xJll kUC^N^ О
FxzX/F z^.NHSO2Me Υ Υ χ Υ Fs^X/q. ^ΑγΝ\ 0 АР к Υγί ν. II 1 ^Тп О
%/?χ% ^^.NHSO2Et Υ Υ ί Υ ^^ο^χ F^/xX ^ΛγΝ\ 0 О О W ,Νη м II 1 tYYG ^Ρχ<Ν\ О
Υ ΥΥΥ W χΑΙ X-jyN\ 0 АР X ί Υ ζ ΝΧι Ν. II 1 4Υ\χΝ\ 0
°WO X^xx's\ \ ί Υ Ν-Τι Ν. II 1 γΠμ ο qwp ь АА Ν ίΑα Ο
- 142 035727
- 143 035727
qwp hAf N tgA 0 owo .Si Ά 0
o4 0 aa ν N A N yyA 0 °w° no Ί j T Ъ 0 I N tAA A0YN\ 0
c> о N ТПА ОДа 0 qwp nc ί Ύ Xy X'O'Xy FNYp AA\/n\ 0
z—1 f5 °' °4ZaO / 'и'{° / '° °w° A AAasX NC Ί 1 J Ъ 0 τ Ν' ΎΟί Mvn\ 0
owo N ΙΤΙΑ1 v\/N\ 0 C) 0 V Y NC Ϊ Jf T )=η \'nxAA MvN 4 0
qwp AA N ίΓίΑ Vk/\ 0 °ч/° Z4zs\ NC 1 / J >=i VAX 4z\zN\ 0
- 144 035727
Z* ο440 / Χί° / Ό оЛ 'ω / £У^>° ~/° 0 Г— Z чу
yf Ζ—1 ! <(~~^ ο °440 / 'и?° / '° О О \ хчАк Ί (ГТ ν'νΑ'Α''1 444/Ν\ О
0χ/0 NC jf J Τη νΝγΑΑ] 444^-^ 0 °χ УУ Ум///Ц 4/Α/Ν^ О
ο„ρ NC 1 jfX >=η 44\/Ν\ 0 С> О /ч48к лх X Ύ О
(D 0 \^ζ NC L 1 J Τη \-ΝγΑΧ 44\/Ν\ 0 °ч,° ιγ Hi 444/N\ О
00 V -X nc\ 1 ХУ Ъ 0 т Ν' ΤΠΓί 444/Ν\ О qs/p ' xTs^° !Ч ''сГ'Г ν. II 1 444/Ν\ ο
- 145 035727
0 0 0 0 F
QA
JL j \ J J
N-д 'O-rff
v^a. n JI 1 ^τ^Αί
AJA A k^AA
0 0
qwp F
L Λ J \ φ XX °z'o
Ny,
V^A, N JI 1 ^τΑΑί
AJA A AJA A
0 0
qwp qwp
Ί ΓΎ ,+Q JX
V^yA AA
AJA A AJA A
0 0
owo
//
Y iiAK A 1 ίι ίΓ
AM \xn. LAA
/=η ο АЛ- >
VyyA ΑΛ
AAA AJA A
0 о
°w° 0 0
L Ji T V
/=η Ό^ηΑ ΎΊ k°V
νγΊΛ AA
A^A A AJA A
0 0
ov p 0 0
r--7 *'f
Y xySa XC?/S\
\ ϊ Ji J ,Ν-n VY Y Lo О
N\X JL rYr^ XlyyJ
AJAxn AJA/n
0 0
- 146 035727
00 ^oz 0 4/° X^XS\ у Φί YN\ 0
\ Ν--1 £XS^F [Afu 0
F qwp
Y iT
\ Ν— к £J °Zz ° >Τγ U u
ΈΎ Ί
kXkX^ UJk >6N\
0 0
F °w°
v
\ ν-~ί к £Л °z'° u
νΧ Yr4! ί
kXk^X kY·
0 0
0 0 0 0
4\Z/
/xA f| ii ίΓ
\/Ν 1^ II J X '° 1 C^o'
II | γΥΓί To
0 0
0 0 0 0
's' 'sz
\^Ν l£X^ T X XX
Τ ι Ί ο XY^o
XX rYfo fn^ yS
kAyxX JAY
0 0
ΟνΡ qwp
и \ £3 Ί O^Y £ X
гПти 4A/n\ ex N^
0 ( 3
- 147 035727
0 0 °4 ο
Y гЛ 1 ίι ίΓ
\,n L JLT 1 II \
ΧλχΎ
хХд ΤΤί
0 Ο
0 0 °κ,°
1 fl Υ ί№'^
X___NL L ДХ L JU
Ύ il 0 i ο
AyU) ΤϊΊ
0 Ο
owo °w°
IJ L°V
ΤΥί
0 0
owo °w°
ι fX^ Г 1 ί J
ΤϊΔ
ДД^Д Ν<α\<Ν\
0 0
°w° °ч/°
> AfSx/
1 II Ί τ χ ί τ
Ό^γ γ^ο^γ
1
Ν^ιΑ ΤΥί
NyY\/N\
0 0
ο ο 4/°
Υ γυκ
L° 1 II X
ϊΠό XyS
Ν<αα<Ν\
0 0
- 148 035727
°ч/° Ί JT Τ 0 °<· / °' Γ-Β pH V/
Ο Ο Ε X' 'wο ο. / xW / ° ου>° Β° у
0 Ο ]Γ τ Of7 0 Xx0 αχΡ U0
Ο ν” °\)ν) / k° с °νΡ 4αζ Ν-, ^О'У 0
Ο °м”/О / ί»ΐ° г A \ } °z ° \~/O / b';° C
0 0 Ϊ U ΝΜΜΜ<Ν\ 0 qwp 0
- 149 035727
- 150 035727
- 151 035727
F- F T 0 0 An 0 F F Ό' A- Ac V A 0
°ч/° ^As^ fl ίΓ / °v,° fl ίΓ
F x II \ έ cry Ό'
F' А Π Д4 Αχ A
0 0
°w° /А'ч fl ίΓ \ z N °w° ^ASX 1 Η Ί
\ 11 J Ν--, nOl k° I υΑί
кДД AAn\
0 0
°w° zys\ fl ίΓ h2n 4/° 1 fl Ί
J F \ II \ о oA^ ΛνΑί N-~. JL YAa
F' AC A
0 0
°s/° rNH °w°
^As^ fl ίΓ Q fl ίΓ
0 4 II J N-~. N01 II \ Αϊα
AAA
0 о
- 152 035727
- 153 035727
- 154 035727
- 155 035727
. 5 о о 7 Ο=ω—X ΟΖ \ <ο (Ζ< χζΓ° 7 аМ2У° ο ο Д-s
Ρ3ΟΟ/χ[χΝ^ 0 \ ^ο χζ\ ° / £У^>° ο ο х?ч
Η XIX X a < 0 \ ^Ο ωΧ / ο \ 7 £У^>° Ο ο Д-S LL
. Γ Ο ο ° 43^0 / \ ο. / Ο- \ 'pxs?i X дА. F 0 ]< 0
ο ο Γ Ύ Τ V^0^! 0 Η Γ II Τ j''X . X X Г οο ο 0
°' 7 Χχ Γ \ 1 °Ζ )--κ )=( ДдГХ° /О \ 0 0 χγ ΧΧχχ 0
- 156 035727
- 157 035727
- 158 035727
- 159 035727
°X / ° Y\ 7~\_ Чн ° Q _рт \ О / у д/ uy Д -Ύ 0
°ч/° V /N 's' шг 0 ^^.SO2Me X J О
Y N,N SO2Me 10aJ U 0 ш о АА ω \ / tnY
V N'N^NHS°2Me VJ U 0 Y n,N NHSO2Et V/ ,Д О
Y N NHSO2Me Uy U CyT 0 Y N'Nx.NHSO2Et ζγ ГТЛ ^ΝΑ</ О
N,N NHSO2Et V°V F Ύ> zNy 0 NzN NHSO2Et г'. О
- 160 035727
V N^AS°2Me ил V Nx<VNHS°2Et Uy γΥΑ 0
0
V N^VNHS°2Et V N'xUxNHS°2Et
ι°Ύ °Ύ
ГП ζΝγΧ ,yO
О 0
/X/O^/Xz NHSO2Me /Ч^°х/Ач/ NHSO2Me
JI F Η XF N.J II F UF у
γΥ4] /NxAa
О О
/X/O^X/NHS^Me ζΧ/Οχ/Χκ/ΝΗδ^Μθ
JI F А у II F Др у
О О
[ F /<x^°\XN/NHSO2Et Лех J ^Ск j| SO2Me у
nyC
О О
J ^CL ηΧ ^1 ηφ SO2Me J| ^Ск /X ХА ф| /Г SO2Me
xAf nA F^ хАр кк
V- мП> ^Νγ^οΖ
О О
- 161 035727
.0. 'Ί AC ХАСгМе Q
ν' 'Y 0 Г SO2Me гл
F A о
F, A A NHSO2Me F^ A 1 (\ NHSO2Et
11 J II \ ' χ Q V F X %
0 0
A rSO2Me (\ >/SO2Et
X° I II N
? C /N О
0 0
F, A A NHSO2Me F^ A 1 Ii NHSO2Et
|l II J ' χ ^N F /N X i-
0 0
Π ^SO2Me i| Ά ^SO2Me
X° I II X
? /N' 1 Q
0 о
ΓΊ xSO2Me X ί ί Q^SO2Me
-V N oz 9 F /n- c-
0 о
- 162 035727
- 163 035727
0 0
Y ff 'о'ТзА Vdl iSW
YA 0 0 ЧТ 1. J 0b
ίΐ Т F co A
II xo^ χ/Ν\ 0
0 0
0 0
Υ ιί Υά A ίι ΌΧ
YA у 0 0 YjAo'
/°Αί о
Μ ΥΝ C V-
0 0
0 ^х^хБОгМе
ъ ι A Ύ .Τ 0 0 У cd \ ιϊ цД
Ci\ Ά г η ΟγΤ
о4 χχΝ\ 0
0
H 11 T /ЛЛ ____/ || Η Τ /ЛЛ
J Х° A z 4 A ДХ 0 0 /--\ A A 0 0 0 Τχ
Xtn\ О 4<Ν\
0 0
H Η
Т/МТ
СГ Ίι T а о ΛΑ 0 0 Ο0Ί cT 1 Ά\ χΤ 0 0
гТ4 V- b οαν\
0 0
- 164 035727
Получение замещенных гетероциклических соединений.
Соединения, используемые в реакциях, описанных в настоящем документе, получали в соответствии с методиками органического синтеза, известными специалистам в данной области техники, исходя из коммерчески доступных химических реагентов и/или соединений, описанных в химической литературе. Коммерчески доступные химические реагенты получали из стандартных коммерческих источников,
- 165 035727 включая Acros Organics (Pittsburgh, PA), Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, включая Sigma Chemical и Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, UK), Avocado Research (Lancashire, U.K.), BDH Inc. (Toronto, Canada), Bionet (Cornwall, U.K.), Chemservice Inc. (West Chester, PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester, NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, UK), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, U.K.), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, U.K.), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Germany), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCIAmerica (Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD) и Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond, VA).
Способы, известные любому специалисту в данной области, определяются с помощью различных справочников и баз данных. Подходящие справочники и научные труды, в которых подробно излагается синтез реагентов, используемый для получения соединений, описанных здесь, или приводятся ссылки на статьи, которые описывают получение, включают, например, Synthetic Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Inc., New York; S.R. Sandier et al., Organic Functional Group Preparations, 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, Modern Synthetic Reactions, 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, Heterocyclic Chemistry, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992. Дополнительные подходящие справочники и научные труды, в которых подробно излагается синтез реагентов, используемый для получения соединений, описанных здесь, или приводятся ссылки на статьи, которые описывают получение, включают, например, Fuhrhop, J. and Penzlin G. Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials, Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. Organic Chemistry, An Intermediate Text (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. С. Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-601802; Otera, J. (editor) Modern Carbonyl Chemistry (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. Organic Chemistry 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., Intermediate Organic Chemistry 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, в 8 томах; Organic Reactions (1942-2000) John Wiley & Sons, в 55 томах; и Chemistry of Functional Groups John Wiley & Sons, в 73 томах.
Конкретные и аналогичные реагенты могут быть также определены с помощью индексов известных химических веществ, разработанных Реестром химических соединений Американского химического общества, которые доступны в большинстве публичных и университетских библиотек, а также с помощью интерактивных баз данных (the American Chemical Society, Washington, D.C., можно связаться для получения более подробной информации). Химические вещества, которые известны, но не являются коммерчески доступными в каталогах, могут быть получены от компаний, занимающихся химическим синтезом, поскольку многие фирмы-поставщики стандартных химикатов (например, те, которые перечислены выше) предлагают услуги синтеза под заказ. Ссылка для получения и отбора фармацевтических солей замещенных гетероциклических соединений, описанных здесь, представляет собой P. H. Stahl & С. G. Wermuth Handbook of Pharmaceutical Salts, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002.
Общие способы синтеза замещенных гетероциклических производных представлены, но не ограничиваются ими, в следующих ссылках: WO 2009/158396; WO 2005/63768; WO 2006/112666; Briet et al., Tetrahedron (2002), 58(29), 5761-5766; WO 2008/77550; WO 2008/77551; WO 2008/77556; WO 2007/12421; WO 2007/12422; US 2007/99911; WO 2008/77550; Havera et al., J. Med. Chem. (1999), 42, 3860-3873; WO 2004/29051; и US 2009/0054434. Дополнительные примеры синтеза замещенных гетероциклических производных представлены в следующих ссылках: WO 2012/171337; WO 2011/044157; WO 2009/097567; WO 2005/030791; ЕР 203216; Becknell et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2011), 21(23), 70767080; Svechkarev et al., Visnik Kharkivs'kogo Natsional'nogo Universitetu im. V. N. Karazina (2007), 770, 201207; Coskun et al., Synthetic Communications (2005), 35(18), 2435-2443; Alvarez et al., Science of Synthesis (2005), 15, 839-906; Kihara et al., Heterocycles (2000), 53(2), 359-372; Couture et al., Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1999), (7), 789-794; Kihara et al., Heterocycles (1998), 48(12), 2473-2476; Couture et al., Tetrahedron (1996), 52(12), 4433-48; Couturre et al., Tetrahedron Letters (1996), 37(21), 3697-3700; Natsugari et al., Journal of Medicinal Chemistry (1995), 38(16), 310620; Moehrle et al., Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany) (1988), 321(10), 759-64; Gore et al., Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999) (1988), (3), 4813; Narasimhan et al., Journal of the Chemical Society, Chemical Communications (1987), (3), 191-2; Henry et al., Journal of Organic Chemistry (1975), 40(12), 1760-6; Berti, Gazzetta Chimica Italiana (1960), 90, 559-72; Berti et al., Annali di Chimica (Rome, Italy) (1959), 49, 2110-23; Berti et al., Annali di Chimica (Rome, Italy) (1959), 49, 1253-68; WO 2012/000595; Couture et al., Tetrahedron (1996), 52(12), 4433-48; WO 2010/069504;
- 166 035727
WO 2010/069504; WO 2006/030032; WO 2005/095384; US 2005/0222159; WO 2013/064984; Mishra et al., European Journal of Organic Chemistry (2013), 2013(4), 693-700; Vachhani et al., Tetrahedron (2013), 69(1), 359-365; Xie et al., European Journal of Medicinal Chemistry (2010), 45(1), 210-218; Mukaiyama et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry (2007), 15(2), 868-885; JP 2005/089352; Wang et al., Molecules (2004), 9(7), 574-582; WO 2000/023487; US 2006/0287341; CN 103183675; Hares et al., Egyptian Journal of Pharmaceutical Sciences (1991), 32(1-2), 303-14; DE 2356005; DE 2133898; DE 2133998; US 3816422; DE 2011970; and Staehle et al., Justus Liebigs Annalen der Chemie (1973), (8), 1275-81. В некоторых вариантах осуществления замещенные гетероциклические соединения, описанные в данном документе, получены с помощью общих путей синтеза, описанных ниже на схемах 1-6. Эти схемы приведены в качестве примера для специалиста в данной области и не являются ограничивающими. Дополнительные способы синтеза замещенных гетероциклических соединений, описанные здесь, легко доступны специалистам в данной об ласти техники.
Схема 1
Способ получения соединений формулы (I) приведен на схеме 1. 6-Бром-2-метилизохинолин-1(2Н)он (1-1) подвергают катализируемой палладием реакции кросс-сочетания с получением изохинолинона 1-2. Бромированием в кислых условиях получают соединение 1-3. Далее путем катализируемой палладием реакции кросс-сочетания с бороновой кислотой или сложным эфиром получают изохинолинон 1-4. В качестве альтернативы, катализируемое палладием кросс-сочетание соединения 1-3 с 4,4,5,5-тетраметил2-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксабороланом в условиях, описанных Мияура (Ishiyama et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 7508-7510) дает бороновый сложный эфир 1-5. Далее путем катализируемой палладием реакции кросс-сочетания соединения 1-5 с подходящим галогенидом получают изохинолинон 1-6.
Схема 2
Способ получения соединений формулы (I) приведен на схеме 2. 6-Бром-2-метилизохинолин-1(2Н)он (2-1) подвергают катализируемой палладием реакции кросс-сочетания с 4,4,5,5-тетраметил-2(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксабороланом для получения боронового сложного эфира 2-2. Далее путем катализируемой палладием реакции кросс-сочетания соединения 2-2 с подходящим галогенидом получают соединение 2-3. Бромированием в кислых условиях получают соединение 2-4. Далее с помощью катализируемой палладием реакции кросс-сочетания с бороновой кислотой или сложным эфиром получают изохинолинон 2-5.
- 167 035727
Схема 3
Способ получения соединений формулы (II) приведен на схеме 3. Производное 5-бромпиридин-2ола (3-1) подвергают алкилированию йодистым метилом в основных условиях с получением соответствующего производного 5-бром-1-метилпиридин-2(Ш)-она (3-2). Далее с помощью катализируемой палладием реакции кросс-сочетания соединения 3-2 с подходящим галогенидом получают соединение 3-3.
Схема 4
Вг
R
(Вос)2О
Сузуки ki
NaH
Способ получения соединений формулы (II) приведен на схеме 4. Производное 3-амино-5-бром-1метилпиридин-2(1Н)-она 4-1 используется в качестве исходного материала для нескольких путей синтеза. В одном способе соединение 4-1 непосредственно подвергают катализируемой палладием реакции кросс-сочетания с получением пиридона 4-3. Аминогруппу соединения 4-3 подвергают восстановительному аминированию альдегидом и восстановителем, таким как цианоборогидрид натрия, с получением замещенного аминопроизводного соединения 4-7. Второй способ, включающий селективное алкилирование аминогруппы соединения 4-1, начинается с защиты аминогруппы в качестве карбамата ВОС. Алкилированием карбамата в основных условиях с последующим удалением карбамата ВОС в кислых условиях получают соединение 4-5 как вторичный амин. Обработкой 4-5 подходящим галогенидом в условиях катализируемого палладием кросс-сочетания получают соединение 4-6.
Схема 5
5-1 5-2 5-3
Способ получения соединений формулы (IV) приведен на схеме 5. 5-Бром-1-метилпиразин-2(1Н)он (5-1) подвергают реакции аннелирования имидазола путем обработки тозилметилизоцианидом (TosMIC) в основных условиях (Hoogenboom et al., Organic Syntheses, Coll. Vol. 6, p. 987 (1988)) с получением 5-бром-7-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7Н)-она (5-2). Катализируемой палладием реакцией кросссочетания соединения 5-2 с подходящим галогенидом получают соединение 5-3.
- 168 035727
Схема 6
Способ получения соединений формулы (III) приведен на схеме 6. 2,6-Нафтиридин-1-ол (6-1) подвергают алкилированию йодистым метилом в основных условиях с получением 2-метил-2,6-нафтиридин1(2Н)-она (6-2). Хлорированием 6-2 N-хлорсукцинимидом получают соединение хлора 6-3. Обработкой 6-3 в условиях катализируемого палладием кросс-сочетания подходящим галогенидом получают соединение 6-4. Селективным восстановлением производного 2,6-нафтиридинона получают 5,6,7,8тетрагидро-2,6-нафтиридин-1 (2Н)-он 6-5.
В каждом из приведенных выше способов или схемах реакций различные заместители могут быть выбраны из числа различных заместителей, описанных здесь в других примерах.
Фармацевтические композиции.
В некоторых вариантах осуществления замещенное гетероциклическое соединение, как описано в данном документе, вводится в виде чистого химического вещества. В других вариантах осуществления это замещенное гетероциклическое соединение, описанное в настоящем документе, объединено с фармацевтически пригодным или приемлемым носителем (также называемым здесь как фармацевтически пригодное (или приемлемое) вспомогательное вещество, физиологически пригодное (или приемлемое) вспомогательное вещество или физиологически пригодный (или приемлемый) носитель), выбранным на основании выбранного способа введения и стандартной фармацевтической практики, как это описано, например, в Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).
Таким образом, в данном документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно замещенное гетероциклическое соединение или его стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват или N-оксид, вместе с одним или более фармацевтически приемлемым носителем. Носитель (носители) (или вспомогательное вещество(а)) является приемлемым или подходящим, если этот носитель является совместимым с другими ингредиентами композиции и безвредным для реципиента (т.е. субъекта) композиции.
Один вариант осуществления относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Один вариант осуществления относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (II), (IIa) или (IIb) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Один вариант осуществления относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (III) или (IIIa) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Один вариант осуществления относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Один вариант осуществления относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (V) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Один вариант осуществления относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (VIa), (VIb), (VIc), (VId) или (VIe) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Один вариант осуществления относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (VII) или (VIIa) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Один вариант осуществления относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (VIII) или (VIIIa) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Один вариант осуществления относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (IX) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Один вариант осуществления относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (XII) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Один вариант осуществления относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (XIII) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспо
- 169 035727 могательное вещество. Один вариант осуществления относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (XIV) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Один вариант осуществления относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (XV) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Один вариант осуществления относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (XVI) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Один вариант осуществления относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (XVII) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Один вариант осуществления относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (XVIII) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Один вариант осуществления относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (XIX) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Один вариант осуществления относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (XX) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Один вариант осуществления относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (XXI) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Один вариант осуществления относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (XXII) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Один вариант осуществления относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (XXIII) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Один вариант осуществления относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (XXIV) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Один вариант осуществления относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (XXV) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В некоторых вариантах осуществления замещенное гетероциклическое соединение, как описано в настоящем документе, является, по существу, чистым, так как оно содержит менее чем около 5%, или менее чем около 1%, или менее чем около 0,1% других органических малых молекул, таких как загрязняющие промежуточные продукты или побочные продукты, которые образовываются, например, на одной или более стадии синтеза.
Подходящие пероральные лекарственные формы включают, например, таблетки, пилюли, саше или капсулы из твердого или мягкого желатина, метилцеллюлозы или другого пригодного материала, легко растворяющегося в желудочно-кишечном тракте. Используются подходящие нетоксичные твердые носители, которые включают, например, фармацевтически чистые маннит, лактозу, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, тальк, целлюлозу, глюкозу, сахарозу, карбонат магния и тому подобное (см., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).
Доза композиции, содержащая по меньшей мере одно замещенное гетероциклическое соединение, описанное в данном документе, может отличаться в зависимости от состояния пациента (например, человека), а именно, стадии заболевания, общего состояния здоровья, возраста и других факторов, которые специалист в области медицины будет использовать для определения дозы.
Фармацевтические композиции могут быть введены в форме, соответствующей заболеванию, подлежащему лечению (или предупреждению), как определено специалистами в данной области медицины. Соответствующая доза и подходящие продолжительность и частота введения будет определяться такими факторами, как состояние пациента, тип и степень тяжести заболевания пациента, конкретная форма активного ингредиента и способ введения. В общем, подходящая доза и режим лечения определяют композицию(и) в количестве, достаточном для обеспечения терапевтического и/или профилактического эффекта (например, улучшенный клинический исход болезни, как, например, более частые полные или частичные ремиссии, или более длительная продолжительность жизни без рецидивов и/или общая выживаемость, или уменьшение степени тяжести симптомов). Оптимальные дозы могут быть, как правило, определены с использованием экспериментальных моделей и/или клинических испытаний.
Оптимальная доза может зависеть от массы тела, веса или объема циркулирующей крови пациента.
Пероральные дозы обычно находятся в диапазоне от около 1,0 до около 1000 мг от одного до четырех раз или более в день.
Ингибирование бромодоменов.
Хроматин представляет собой комплекс ДНК и белка, из которого формируются хромосомы. Гистоны являются основным белковым компонентом хроматина, действуя как шпули, вокруг которых наматываются молекулы ДНК. Изменения в структуре хроматина зависят от ковалентных модификаций гистоновых белков и связывающих негистоновых белков. Известны несколько классов ферментов, которые модифицируют гистоны на различных сайтах.
Эпигенетика представляет собой исследование наследуемых изменений экспрессии генов, вызываемых другими механизмами, чем те, которые обусловлены последовательностью ДНК. Молекулярные
- 170 035727 механизмы, которые играют важную роль в эпигенетической регуляции, включают метилирование ДНК и хроматин/гистоновые модификации.
Геномы эукариотических организмов являются высокоорганизованными структурами внутри ядра клетки. Для компактизации 3 миллиардов нуклеотидов человеческого генома в ядре клетки необходимо огромное уплотнение.
Гистоны являются главными белковыми компонентами хроматина. Всего существует шесть классов гистонов (H1, Н2А, Н2В, Н3, Н4 и Н5), которые подразделяются на два класса: коровые гистоны (Н2А, Н2В, Н3 и Н4) и линкерные гистоны (H1 и Н5). Основная единица хроматина представляет собой нуклеосому, которая включает около 147 пар оснований ДНК, закрученных вокруг корового гистонового октамера, состоящего из двух копий каждого из коровых гистонов Н2А, Н2В, Н3 и Н4.
Основные нуклеосомные единицы затем дополнительно организуются и конденсируются в результате группировки и сложения нуклеосом таким образом, чтобы образовать чрезвычайно конденсированную структуру хроматина. Возможен некоторый диапазон различных состояний конденсации, так что степень плотности структуры хроматина изменяется во время клеточного цикла, являясь наиболее компактной во время процесса деления клеток.
Структура хроматина играет определяющую роль в регуляции транскрипции генов, которая не может эффективно происходить вследствие высоко конденсированного хроматина. Структура хроматина регулируется посредством серии пост-трансляционных модификаций гистоновых белков, в частности гистонов Н3 и Н4, и наиболее часто в гистоновых хвостах, которые выходят за пределы структуры нуклеосомного кора. Эти модификации включают ацетилирование, метилирование, фосфорилирование, рибозилирование, сумоилирование, убиквитинирование, цитруллинирование, деиминирование и биотинилирование. Кор из гистонов Н2А и Н3 также может быть модифицирован. Модификации гистонов являются неотъемлемой частью различных биологических процессов, таких как регуляция генов, ДНКрепарация и конденсация хромосом.
Ацетилирование гистонов и бромодомены.
Ацетилирование гистонов обычно ассоциируется с активацией транскрипции генов, так как эта модификация, как известно, ослабляет взаимодействие ДНК и гистонового октамера вследствие изменения электростатики. В дополнение к этому физическому изменению, как известно, с ацетилированными остатками лизина в пределах гистонов связываются специфические белки для того, чтобы считывать эпигенетический код. Бромодомены представляют собой небольшие (~110 аминокислот) особые домены в белках, которые, как известно, обычно связываются с ацетилированными лизиновыми остатками, но не исключительно, в области гистонов. Как известно, существует около 50 белков, которые содержат бромодомены и которые обладают целым рядом функций в клетке.
Семейство бромодомен-содержащих белков BET включает 4 белка (BRD2, BRD3, BRD4 и BRD-t), которые содержат тандемные бромодомены, способные связываться с двумя ацетилированными остатками лизина в непосредственной близости, увеличивая специфичность взаимодействия.
Бромодомен-содержащие белки, которые распознают ацетилированные лизины на гистонах (такие как белки BET и белки не-ВЕТ), вовлечены в пролиферативное заболевание. BRD4 дефицитные мыши погибают вскоре после имплантации и находятся под угрозой в способности поддерживать свою внутреннюю клеточную массу, а гетерозиготы демонстрируют дефекты до- и постнатального роста, ассоциированные со сниженными скоростями пролиферации. BRD4 регулирует гены, экспрессируемые во время M/Gl, включая гены, ассоциированные с ростом, и остается связанным с хроматином в течение клеточного цикла (Dey, et al. (2009), Mol. Biol. Cell 20:4899-4909). BRD4 также физически ассоциируется с медиатором и P-TEFb (СПК9/циклин Tl), чтобы облегчить элонгацию транскрипции (Yang, et al. (2005), Oncogene 24:1653-1662; Yang, et al. (2005), Mol. Cell 19:535-545). CDK9 является прогностической мишенью при хроническом лимфолейкозе (CLL) и связана с с-Мус-зависимой транскрипцией (Phelps, et al. Blood 113:2637-2645; Rahl, et al. (2010), Cell 141:432-445).
BRD4 транслоцируется к белку NUT у больных со смертельной срединной карциномой, агрессивной формой плоскоклеточной карциномы человека (French, et al. (2001), Am. J. Pathol. 159:1987-1992; French, et al. (2003), Cancer Res. 63:304-307). Анализ in vitro с RNAi поддерживает причинную роль BRD4 в этой повторяющейся t(15;19) хромосомной транслокации. Кроме того, ингибирование BRD4, как было установлено, приводит к увеличению блокировки/дифференцировки клеточных линий BRD4-NUT in vitro и in vivo (Filippakopoulos, et al. Selective Inhibition of BET Bromodomains, Nature (published online September 24, 2010)).
Бромодомен-содержащие белки (такие как белки BET) вовлечены также в воспалительные заболевания. BET белки (например, BRD2, BRD3, BRD4 и BRDT) регулируют зависимую от ацетилирования гистонов сборку хроматиновых комплексов, которые регулируют экспрессию воспалительных генов (Hargreaves, et al. (2009), Cell 138:129-145; LeRoy, et al. (2008) Mol. Cell 30:51-60; Jang, et al. (2005), Mol. Cell 19:523-534; Yang, et al. (2005), Mol. Cell 19:535-545). Основные воспалительные гены (гены вторичного иммунного ответа) подавляются при ингибировании бромодоменов подсемейства BET, и нереагирующие гены (гены первичного ответа) стабилизируются для транскрипции. Ингибирование бромодомена BET защищает от LPS-индуцированного эндотоксического шока и бактериально индуцированного
- 171 035727 сепсиса in vivo (Nicodeme, et al. Suppression of Inflammation by a Synthetic Histone Mimic, Nature (published online November 10, 2010)).
Бромодомен-содержащие белки (такие как белки BET), как было обнаружено, также играют определенную роль в развитии вирусной инфекции. Например, бромодомен-содержащий белок 4 вовлекается в первичную фазу вирусной инфекции папилломы человека (HPV), в которой вирусный геном содержится в экстрахромосомной эписоме в базальном эпителии. В некоторых штаммах HPV связывание BRD4 с Е2 белком HPV приводит к связыванию вирусного генома с хромосомами. Е2 имеет решающее значение как для репрессии Е6/Е7, так и для активации HPV вирусных генов. Разрушение BRD4 или взаимодействие BRD4-E2 блокирует Е2-зависимую генную активацию. BRD4 также функционирует, связывая другие классы вирусных геномов с хроматином хозяина (например, вирус герпеса, вирус Эпштейна-Барр).
Бромодомен-содержащие белки, как также было установлено, связываются с ацетилированными остатками лизина в белках, отличных от гистонов. Например, бромодомен CREB связывающего белка, транскрипционного коактиватора (СВР), позволяет распознавать р53 с ацетилированным Lys382. После повреждения ДНК происходит взаимодействие между бромодоменом и ацетил-р53, способствуя р53индуцированной транскрипционной активации ингибитора CDK р21 и аресту клеточного цикла.
Другой новый бромодомен-содержащий белок представляет собой BAZ2B, биологическая функция которого, как полагают, является подобной ACF1, ортологу BAZ2B Drosophila. ACF комплексы играют роль в установлении регулярного расстояния между нуклеосомами во время сборки хроматина и влиянии на различные результаты ремоделирования на целевых локусах.
Один вариант осуществления изобретения относится к способу регуляции транскрипции генов в клетке, в котором бромодомен-содержащий белок подвергается воздействию соединения формулы (I), (Ia) или (Ib). Один вариант осуществления изобретения относится к способу регуляции транскрипции генов в клетке, в котором бромодомен-содержащий белок подвергается воздействию соединения формулы (II), (IIa) или (IIb). Один вариант осуществления изобретения относится к способу регуляции транскрипции генов в клетке, в котором бромодомен-содержащий белок подвергается воздействию соединения формулы (III) или (IIIa). Один вариант осуществления изобретения относится к способу регуляции транскрипции генов в клетке, в котором бромодомен-содержащий белок подвергается воздействию соединения формулы (IV). Один вариант осуществления изобретения относится к способу регуляции транскрипции генов в клетке, в котором бромодомен-содержащий белок подвергается воздействию соединения формулы (V). Один вариант осуществления изобретения относится к способу регуляции транскрипции генов в клетке, в котором бромодомен-содержащий белок подвергается воздействию соединения формулы (VIa), (VIb), (VIc), (VId) или (VIe). Один вариант осуществления изобретения относится к способу регуляции транскрипции генов в клетке, в котором бромодомен-содержащий белок подвергается воздействию соединения формулы (VII) или (VIIa). Один вариант осуществления изобретения относится к способу регуляции транскрипции генов в клетке, в котором бромодомен-содержащий белок подвергается воздействию соединения формулы (VIII) или (VIIIa). Один вариант осуществления изобретения относится к способу регуляции транскрипции генов в клетке, в котором бромодомен-содержащий белок подвергается воздействию соединения формулы (IX). Один вариант осуществления изобретения относится к способу регуляции транскрипции генов в клетке, в котором бромодомен-содержащий белок подвергается воздействию соединения формулы (XII). Один вариант осуществления изобретения относится к способу регуляции транскрипции генов в клетке, в котором бромодомен-содержащий белок подвергается воздействию соединения формулы (XIII).
Один вариант осуществления изобретения относится к способу регуляции транскрипции генов в клетке, в котором бромодомен-содержащий белок подвергается воздействию соединения формулы (XIV). Один вариант осуществления изобретения относится к способу регуляции транскрипции генов в клетке, в котором бромодомен-содержащий белок подвергается воздействию соединения формулы (XV). Один вариант осуществления изобретения относится к способу регуляции транскрипции генов в клетке, в котором бромодомен-содержащий белок подвергается воздействию соединения формулы (XVI). Один вариант осуществления изобретения относится к способу регуляции транскрипции генов в клетке, в котором бромодомен-содержащий белок подвергается воздействию соединения формулы (XVII). Один вариант осуществления изобретения относится к способу регуляции транскрипции генов в клетке, в котором бромодомен-содержащий белок подвергается воздействию соединения формулы (XVIII). Один вариант осуществления изобретения относится к способу регуляции транскрипции генов в клетке, в котором бромодомен-содержащий белок подвергается воздействию соединения формулы (XIX). Один вариант осуществления изобретения относится к способу регуляции транскрипции генов в клетке, в котором бромодомен-содержащий белок подвергается воздействию соединения формулы (XX). Один вариант осуществления изобретения относится к способу регуляции транскрипции генов в клетке, в котором бромодомен-содержащий белок подвергается воздействию соединения формулы (XXI). Один вариант осуществления изобретения относится к способу регуляции транскрипции генов в клетке, в котором бромодомен-содержащий белок подвергается воздействию соединения формулы (XXII). Один вариант осуществления изобретения относится к способу регуляции транскрипции генов в клетке, в котором бромодомен-содержащий белок подвергается воздействию соединения формулы (XXIII). Один вариант
- 172 035727 осуществления изобретения относится к способу регуляции транскрипции генов в клетке, в котором бромодомен-содержащий белок подвергается воздействию соединения формулы (XXIV). Один вариант осуществления изобретения относится к способу регуляции транскрипции генов в клетке, в котором бромодомен-содержащий белок подвергается воздействию соединения формулы (XXV).
Один вариант осуществления изобретения относится к способу ингибирования бромодоменопосредованного распознавания ацетиллизиновой области белка, в котором бромодомен подвергается действию соединения формулы (I), (Ia) или (Ib). Один вариант осуществления изобретения относится к способу ингибирования бромодомен-опосредованного распознавания ацетиллизиновой области белка, в котором бромодомен подвергается действию соединения формулы (II), (IIa) или (IIb). Один вариант осуществления изобретения относится к способу ингибирования бромодомен-опосредованного распознавания ацетиллизиновой области белка, в котором бромодомен подвергается действию соединения формулы (III) или (IIIa). Один вариант осуществления изобретения относится к способу ингибирования бромодомен-опосредованного распознавания ацетиллизиновой области белка, в котором бромодомен подвергается действию соединения формулы (IV). Один вариант осуществления изобретения относится к способу ингибирования бромодомен-опосредованного распознавания ацетиллизиновой области белка, в котором бромодомен подвергается действию соединения формулы (V). Один вариант осуществления изобретения относится к способу ингибирования бромодомен-опосредованного распознавания ацетиллизиновой области белка, в котором бромодомен подвергается действию соединения формулы (VIa), (VIb), (VIc), (VId) или (VIe). Один вариант осуществления изобретения относится к способу ингибирования бромодомен-опосредованного распознавания ацетиллизиновой области белка, в котором бромодомен подвергается действию соединения формулы (VII) или (VIIa). Один вариант осуществления изобретения относится к способу ингибирования бромодомен-опосредованного распознавания ацетиллизиновой области белка, в котором бромодомен подвергается действию соединения формулы (VIII) или (VIIIa). Один вариант осуществления изобретения относится к способу ингибирования бромодомен-опосредованного распознавания ацетиллизиновой области белка, в котором бромодомен подвергается действию соединения формулы (IX). Один вариант осуществления изобретения относится к способу ингибирования бромодомен-опосредованного распознавания ацетиллизиновой области белка, в котором бромодомен подвергается действию соединения формулы (XII). Один вариант осуществления изобретения относится к способу ингибирования бромодомен-опосредованного распознавания ацетил-лизинового региона белка, в котором бромодомен подвергается действию соединения формулы (XIII). Один вариант осуществления изобретения относится к способу ингибирования бромодомен-опосредованного распознавания ацетиллизиновой области белка, в котором бромодомен подвергается действию соединения формулы (XIV). Один вариант осуществления изобретения относится к способу ингибирования бромодомен-опосредованного распознавания ацетиллизиновой области белка, в котором бромодомен подвергается действию соединения формулы (XV). Один вариант осуществления изобретения относится к способу ингибирования бромодомен-опосредованного распознавания ацетиллизиновой области белка, в котором бромодомен подвергается действию соединения формулы (XVI). Один вариант осуществления изобретения относится к способу ингибирования бромодомен-опосредованного распознавания ацетиллизиновой области белка, в котором бромодомен подвергается действию соединения формулы (XVII). Один вариант осуществления изобретения относится к способу ингибирования бромодомен-опосредованного распознавания ацетиллизиновой области белка, в котором бромодомен подвергается действию соединения формулы (XVIII). Один вариант осуществления изобретения относится к способу ингибирования бромодоменопосредованного распознавания ацетиллизиновой области белка, в котором бромодомен подвергается действию соединения формулы (XIX). Один вариант осуществления изобретения относится к способу ингибирования бромодомен-опосредованного распознавания ацетиллизиновой области белка, в котором бромодомен подвергается действию соединения формулы (XX). Один вариант осуществления изобретения относится к способу ингибирования бромодомен-опосредованного распознавания ацетиллизиновой области белка, в котором бромодомен подвергается действию соединения формулы (XXI). Один вариант осуществления изобретения относится к способу ингибирования бромодомен-опосредованного распознавания ацетиллизиновой области белка, в котором бромодомен подвергается действию соединения формулы (XXII). Один вариант осуществления изобретения относится к способу ингибирования бромодомен-опосредованного распознавания ацетиллизиновой области белка, в котором бромодомен подвергается действию соединения формулы (XXIII). Один вариант осуществления изобретения относится к способу ингибирования бромодомен-опосредованного распознавания ацетиллизиновой области белка, в котором бромодомен подвергается действию соединения формулы (XXIV). Один вариант осуществления изобретения относится к способу ингибирования бромодомен-опосредованного распознавания ацетиллизиновой области белка, в котором бромодомен подвергается действию соединения формулы (XXV).
Один вариант осуществления относится к способу регуляции транскрипции генов в клетке, включающему подвергание бромодомен-содержащего белка действию соединения формулы (X) или его фармацевтически приемлемой соли
- 173 035727
где R2 выбран из СН3, СН2СН3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 или CD3;
X5 представляет собой C-R5 или N;
Х6 представляет собой C-R6 или N;
Х7 представляет собой C-R7 или N;
Х8 представляет собой C-R8 или N; где не более двух из Х5, Х6, Х7 или Х8 могут быть N;
R5 представляет собой водород, галоген, -ОН, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, алкил, циклоалкил, цик лоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждый R61 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;
R6 представляет собой водород, галоген, -ОН, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждый R61 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;
R7 представляет собой водород, галоген, -ОН, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждый R61 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;
R8 представляет собой водород, галоген или алкил; и
Ra представляет собой арильную группу или гетероарильную группу.
Еще один вариант осуществления относится к способу регуляции транскрипции гена в клетке, где соединение формулы (X) имеет структуру, в которой RA представляет собой замещенную фенильную группу.
Еще один вариант осуществления относится к способу ингибирования бромодоменопосредованного распознавания ацетиллизиновой области белка, включающему подвергание бромодомена действию соединения формулы (X).
Другой вариант осуществления относится к способу ингибирования бромодомен-опосредованного распознавания ацетиллизиновой области белка, где соединение формулы (X) имеет структуру, в которой RA представляет собой замещенную фенильную группу.
Один вариант осуществления относится к способу регуляции транскрипции генов в клетке, включающему подвергание бромодомен-содержащего белка действию соединения формулы (XI) или его фармацевтически приемлемой соли ra
° Формула (XI) где R2 представляет собой СН3, СН2СН3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 или CD3;
Х3 представляет собой С-Н или N;
Х5 представляет собой C-R5 или N; при условии, что если Х3 представляет собой N, тогда Х5 представляет собой C-R5, и если Х5 представляет собой N, тогда Х3 представляет собой СН;
R5 представляет собой водород, галоген, -ОН, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждый R61 независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила;
R6 представляет собой водород, галоген, -ОН, -CN, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, амино, алкиламино, диалкиламино, циклоалкилалкиламино, алкокси или циклоалкилалкокси; и RA представляет собой арильную группу или гетероарильную группу.
Другой вариант осуществления относится к способу регуляции транскрипции гена в клетке, где соединение формулы (XI) имеет структуру, в которой RA представляет собой замещенную фенильную группу.
Еще один вариант осуществления относится к способу ингибирования бромодоменопосредованного распознавания ацетиллизиновой области белка, включающему подвергание бромодомена действию соединения формулы (XI). Другой вариант осуществления относится к способу ингибирования бромодомен-опосредованного распознавания ацетиллизиновой области белка, где соединение
- 174 035727 формулы (XI) имеет структуру, в которой RA представляет собой замещенную фенильную группу.
Способы обработки.
Соединения и композиции, описанные здесь, как правило, полезны для ингибирования активности одного или более белков, участвующих в эпигенетической регуляции. Таким образом, один вариант осуществления относится к способу модуляции эпигенетической регуляции, опосредованной одним или более белками, содержащими ацетиллизиновые мотивы распознавания, также известные как бромодомены (например, белки BET, такие как BRD2, BRD3, BRD4 и/или BRDT, и не-ВЕТ белки, такие как СВР, ATAD2A, GCN5L, BAZ2B, FALZ, TAF1 и/или BRPF1), путем введения замещенного гетероциклического соединения, как описано здесь.
В некоторых вариантах осуществления замещенные гетероциклические соединения, как описано здесь, способны ингибировать активность бромодомен-содержащего белка, такого как белок BET (BRD2, BRD3, BRD4 и/или BRDT), не-ВЕТ белки (такие как СВР, ATAD2A, GCN5L, BAZ2B, FALZ, TAF1 и/или BRPF1) или его мутанта, в биологическом образце, способом, подходящим для различных целей, которые известны специалисту в данной области техники. Примеры таких целей включают, но не ограничиваются ими, переливание крови, трансплантацию органов, хранение биологических образцов и биологические исследования.
В некоторых вариантах осуществления предложен способ ингибирования активности бромодоменсодержащего белка, такого как белок BET (BRD2, BRD3, BRD4 и/или BRDT), не-ВЕТ белки (такие как СВР, ATAD2A, GCN5L, BAZ2B, FALZ, TAF1 и/или BRPF1) или его мутанта, у пациента, включающий стадию введения указанному пациенту замещенного гетероциклического соединения, как описано в настоящем документе, или композиции, содержащей указанное соединение.
В некоторых вариантах осуществления предложен способ ингибирования активности бромодоменсодержащего белка, такого как белок BET (BRD2, BRD3, BRD4 и/или BRDT), не-ВЕТ белки (такие как СВР, ATAD2A, GCN5L, BAZ2B, FALZ, TAF1 и/или BRPF1) или его мутанта, в биологическом образце, включающий стадию контактирования указанного биологического образца с замещенным гетероциклическим соединением, как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления бромодомен-содержащий белок представляет собой белок BET. В некоторых вариантах осуществления белок BET представляет собой BRD4.
В некоторых вариантах осуществления предложен способ ингибирования активности бромодоменсодержащего белка, такого как белок BET (BRD2, BRD3, BRD4 и/или BRDT), не-ВЕТ белки (такие как СВР, ATAD2A, GCN5L, BAZ2B, FALZ, TAF1 и/или BRPF1) или его мутанта, у пациента, нуждающегося в этом, включающий стадию введения указанному пациенту замещенного гетероциклического соединения, как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой белок BET. В некоторых вариантах осуществления белок BET представляет собой BRD4.
Болезни и состояния, поддающиеся лечению в соответствии со способами по настоящему изобретению, включают рак, неопластическое заболевание и другие пролиферативные процессы. Таким образом, один аспект представляет собой способ лечения пациента, имеющего рак, неопластическое заболевание и другое пролиферативное расстройство, при этом указанный способ включает введение замещенного гетероциклического соединения, согласно настоящему описанию, этому пациенту. В одном варианте осуществления пациент-человек подвергается лечению замещенным гетероциклическим соединением, согласно настоящему описанию, и фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, где указанное соединение присутствует в измеримом количестве для ингибирования активности бромодоменсодержащего белка (такого как BRD2, BRD3, BRD4 и/или BRDT) у пациента.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения субъекта, такого как человек, страдающего от рака, неопластического заболевания и другого пролиферативного процесса. Способ включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества одного или более замещенного гетероциклического соединения, как описано здесь, которое действует путем ингибирования бромодомена и, в общем, путем модуляции экспрессии гена, чтобы индуцировать различные клеточные эффекты, в частности, индукцию или репрессию экспрессии гена, арест пролиферации клеток, индуцирование дифференцировки клеток и/или индукцию апоптоза.
Настоящее изобретение также относится к терапевтическому способу модулирования метилирования белка, экспрессии генов, клеточной пролиферации, дифференцировки клеток и/или апоптоза in vivo при состояниях, болезнях, расстройствах или заболеваниях, описанных здесь, в частности, рака, воспалительного заболевания и/или вирусного заболевания, включающий введение субъекту, нуждающемуся в такой терапии, фармакологически активного и терапевтически эффективного количества одного или более замещенного гетероциклического соединения согласно настоящему описанию.
Настоящее изобретение также относится к способу регулирования активности эндогенного или гетерологичного промотора путем контакта клетки с замещенным гетероциклическим соединением согласно настоящему описанию.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения или уменьшения интенсивности симптомов рака, неопластического заболевания или другого пролиферативного процесса путем введения
- 175 035727 эффективного количества замещенного гетероциклического соединения, как описано здесь, млекопитающему, в частности, человеку, нуждающемуся в таком лечении. В некоторых аспектах настоящего изобретения заболевание, подлежащее лечению с помощью способов по настоящему изобретению, представляет собой рак.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой NUT-карциному средней линии, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак мочевого пузыря, рак легкого или меланому. В другом варианте осуществления рак представляет собой лимфому Беркитта.
Один вариант осуществления относится к способу лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту соединения формулы (I), (Ia) или (Ib), или его фармацевтически приемлемой соли. Один вариант осуществления относится к способу лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту соединения формулы (II), (IIa) или (IIb), или его фармацевтически приемлемой соли. Один вариант осуществления относится к способу лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту соединения формулы (III) или (IIIa), или его фармацевтически приемлемой соли. Один вариант осуществления относится к способу лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту соединения формулы (IV), или его фармацевтически приемлемой соли. Один вариант осуществления относится к способу лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту соединения формулы (V), или его фармацевтически приемлемой соли. Один вариант осуществления относится к способу лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту соединения формулы (VIa), (VIb), (VIc), (VId) или (VIe), или его фармацевтически приемлемой соли. Один вариант осуществления относится к способу лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту соединения формулы (VII) или (VIIa), или его фармацевтически приемлемой соли. Один вариант осуществления относится к способу лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту соединения формулы (VIII) или (VIIIa), или его фармацевтически приемлемой соли. Один вариант осуществления относится к способу лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту соединения формулы (IX), или его фармацевтически приемлемой соли. Один вариант осуществления относится к способу лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту соединения формулы (XII), или его фармацевтически приемлемой соли. Один вариант осуществления относится к способу лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту соединения формулы (XIII), или его фармацевтически приемлемой соли. Один вариант осуществления относится к способу лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту соединения формулы (XIV), или его фармацевтически приемлемой соли. Один вариант осуществления относится к способу лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту соединения формулы (XV), или его фармацевтически приемлемой соли. Один вариант осуществления относится к способу лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту соединения формулы (XVI), или его фармацевтически приемлемой соли. Один вариант осуществления относится к способу лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту соединения формулы (XVII), или его фармацевтически приемлемой соли. Один вариант осуществления относится к способу лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту соединения формулы (XVIII), или его фармацевтически приемлемой соли. Один вариант осуществления относится к способу лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту соединения формулы (XIX), или его фармацевтически приемлемой соли. Один вариант осуществления относится к способу лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту соединения формулы (XX), или его фармацевтически приемлемой соли. Один вариант осуществления относится к способу лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту соединения формулы (XXI), или его фармацевтически приемлемой соли. Один вариант осуществления относится к способу лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту соединения формулы (XXII), или его фармацевтически приемлемой соли. Один вариант осуществления относится к способу лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту соединения формулы (XXIII), или его фармацевтически приемлемой соли. Один вариант осуществления относится к способу лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту соединения формулы (XXIV), или его фармацевтически приемлемой соли. Один вариант осуществления относится к способу лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту соединения формулы (XXV), или его фармацевтически приемлемой соли.
Другие варианты осуществления и применения будут очевидны специалистам в данной области техники в свете настоящего раскрытия. Следующие примеры приведены лишь в качестве иллюстрации различных вариантов осуществления и не должны истолковываться как ограничивающие каким-либо образом данное изобретение.
- 176 035727
Примеры
I. Химический синтез.
Если не указано иное, были использованы реагенты и растворители, полученные от коммерческих поставщиков. Для преобразований синтеза были использованы безводные растворители и высушенная в сушильном шкафу лабораторная посуда, чувствительные к воздействию влаги и/или кислорода. Выход соединений не был оптимизирован. Время реакции является приблизительным и не было оптимизировано. Колоночную хроматографию и тонкослойную хроматографию (TLC) проводили на силикагеле, если не указано иное. Спектры приведены в миллионных долях (δ), и константы связывания (J) указаны в герцах. Для 1Н ЯМР спектров пик растворителя использовали в качестве эталонного пика.
Химическая структура примера 1 представляет собой 2-метил-4-фенилизохинолин-1-он, который был приобретен у коммерческих поставщиков.
Пример 2: 4-(3-метоксифенил)-2-метилизохинолин-1-он
Смесь 4-бром-2-метилизохинолин-1(2Н)-она (100 мг, 0.42 ммоль) и (3-метоксифенил)бороновой кислоты (70 мг, 0.46 ммоль), PPh3 (66 мг, 0.25 ммоль), Na2CO3 (133 мг, 1.26 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (62 мг, 0.084 ммоль) в диоксане (2.5 мл) и воде (0.5 мл) нагревали на протяжении ночи при 90°С. Экстракцией этилацетатом с последующей препаративной TLC (РЕ:ЕА=1:1) получали указанное в заголовке соединение (18 мг, 0.07 ммоль) в виде белого твердого вещества с выходом 17%.
1H ЯМР (DMSO, 400 МГц) δ 8.30 (d, 1Н, J=7.68), 7.68 (t, 1Н, J=7.56), 7.50-7.55 (m, 3Н), 7.40 (t, 1Н, J=7.44), 6.97-7.00 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.54 (s, 3H).
MC (m/z, относительная интенсивность): 266 (М+, 1).
Примеры 3-14 в табл. 3 получали из 4-бром-2-метилизохинолин-1(2Н)-она и соответствующих бороновой кислоты/сложного эфира способом, аналогичным описанному в примере 2.
- 177 035727
Таблица 3
При мер No. R1 Наименование Ή ЯМР (ppm (δ), 400 МГц) MS (M+H)
3 А F 4-(2-фторфенил)- 2- метилизохинолин- 1-он (DMSO-Тб) 3.57 (s, 3 Η) 7.20 (d, 2=7.42 Гц, 1 Η) 7.31 7.41 (m, 2 Η) 7.42-7.61 (m, 4 Η) 7.64 - 7.73 (m, 1 Η) 8.32 (d, 7=7.81 Гц, 1 Η) 254
4 ОМе 4-(2- метоксифенил)-2- метилизохинолин- 1-он (DMSO-Тб) 3.54 (s, 3 Η) 3.67 (s, 3 Η) 7.00 -7.11 (m, 2 Η) 7.15 (d, 7=8.20 Гц, 1 Η) 7.25 (d, 7=6.83 Гц, 1 Η) 7.40 (s, 1 Η) 7.48 (dt, 7=15.91, 7.86 Гц, 2 Η) 7.61 (d, 7=7.42 Гц, 1 Η) 8.28 (d, 7=8.20 Гц, 1 Η) 266
5 А V nh2 4-(3 -аминофенил)- 2- метилизохинолин- 1-он (DMSO-Тб) 3.55 (s, 3 Η) 5.19 (br. s., 2 Η) 6.55 (d, 7=7.33 Гц, 1 Η) 6.60 - 6.64 (m, 2 Η) 7.12 (t, 7=7.83 Гц, 1 Η) 7.43 (s, 1 Η) 7.51 - 7.62 (m, 2 Η) 7.66-7.72 (m, 1 Η) 8.31 (d, 7=7.83 Гц, 1 Η) 251
6 jY Η Μα ο ο ν N-циклопропил-З (2-метил-1 оксоизохинолин4ил)бензолсульфон амид (DMSO-Тб) 0.36 - 0.41 (m, 2 Η) 0.47 - 0.52 (m, 2 Η) 2.16 (br. s., lH)3.57(s, 3 H) 7.44 (d, 7=8.20 Гц, 1 H) 7.54 7.61 (m, 2 H) 7.68 - 7.77 (m, 3 H) 7.83 - 7.88 (m, 2 H) 7.96 (br. s., 1 H) 8.34 (d, 7=7.81 Гц, 1 H) 355
- 178 035727
7 /0 ίω °ZQ 2-метил-4-(3пирролидин-1илсульфонилфени л)изохинолин-1 -он (DMSO-Te) 1.67(1,7=6.64 Гц, 4 Н) 3.18 (t, 7=6.44 Гц, 4 Н) 3.57 (s, ЗН) 7.42 (d, 7=8.20 Гц, 1 Н) 7.56 (t, 7=7.61 Гц, 1 Н) 7.61 (s, 1 Н) 7.68 - 7.80 (m, 4 Н) 7.85 (d, 7=6.83 Гц, 1 Н) 8.33 (d, 7=8.20 Гц, 1 Н). 369
8 A] H ДДг 0 0 N-[[3 -(2-метил-1 - ОКСОИЗОХИНОЛИН- 4- ил)ф енил] метил] м етансульфонамид (DMSO-Te) 2.87 (s, 3 Н) 3.56 (s, 3 Н) 4.22 (d, 7=6.05 Гц, 2 Н)7.31 - 7.44 (ш, 3 Н) 7.45 7.62 (m, 5 Н) 7.64 - 7.72 (ш, 1 Н) 8.32 (d, 7=7.61 Гц, 1 Н) 343
9 rYl °w° к 11 A h N-[3-(2-метил-1- оксоизохинолин- 4- ил)ф енил] метансу льфонамид (DMSO-Тб) 3.03 (s, 3 Н)3.55 (s, ЗН) 7.16 (d, 7=7.61 Гц, 1 Н) 7.23 - 7.28 (m, 2 Н) 7.45 (t, 7=8.30 Гц, 1 Н) 7.48 7.57 (ш, 3 Н) 7.67 - 7.72 (ш, 1Н)8.31 (d, 7=7.03 Гц, 1 Н) 9.88 (br. s., 1 Н) 329
10 01 h \AAa^z A о о Т4-этил-3-(2метил-1оксоизохинолин- 4ил)бензолсульфон амид (DMSO-Te) 0.92 - 1.02 (ш, 3 Н) 2.76 - 2.86 (m, 2 Н) 3.56 (s, 3 Н) 7.43 (d, 7=8.20 Гц, 1 Н) 7.53 - 7.60 (m, 2 Н) 7.64 (1,7=5.66 Гц, 1 Н) 7.68 7.75 (ш, 3 Н) 7.80 - 7.88 (ш, 2 Н) 8.29 - 8.36 (m, 1 Н) 343
- 179 035727
11 XX О О 4-(3этилсульфонилфе нил)-2- метилизохинолин- 1-он (ХЛОРОФОРМ-ό/) 1.33 (t, 7=7.42 Гц, 3 Н) 3.18 (q, 7=7.42 Гц, 2 Н) 3.65 -3.69 (ш, 3H)7.10(s, 1 Н) 7.43 (d, 7=8.01 Гц, 1 Н)7.51 7.57 (ш, 1 Н) 7.60 - 7.76 (ш, ЗН) 7.93 -7.98 (ш,2Н) 8.53 (dd, 7=8.01, 0.98 Гц, 1 Н) 328
12 YX1 о о zSs л Ν N Н Me 4-[3- (д имети л сул ьф амо ил амино)фенил] 2-метил-1- оксоизохинолин (DMSO-Тб) 2.71 (s, 6 Н) 3.55 (s, 3 Н) 7.10 (d, 7=7.03 Гц, 1 Н) 7.22-7.25 (т, 2Н)7.41 (t, 7=7.71 Гц, 1 Н) 7.48 (s, 1 Н) 7.50 - 7.56 (т, 2 Н) 7.677.72 (т, 1 Н) 8.31 (d, 7=7.81 Гц, 1 Н) 10.02 (br. s., 1 Н) 358
13 X ζθ (7) С < ° Ы-[3-(2-метил-1- оксоизохинолин- 4- ил)фенил]этансуль фонамид (DMSO-Тб) 1.20 (1, 7=7.13 Гц, 3 Н) 3.13 (q, 7=7.29 Гц, 2H)3.55(s, 3H)7.14(d, 7=7.03 Гц, 1 Н) 7.25 (br. s., 2 Η) 7.38 -7.59 (т, 4 Η) 7.69 (t, 7=7.61 Гц, lH)8.31(d, 7=8.01 Гц, 1 Η) 9.92 (s, 1 Η) 343
14 χνο О О 2-метил-4-(3морфолин-4илсульфонилфени л)изохинолин-1 -он (DMSO-Тб) 3.02 -3.09 (m, 4 Η) 3.68 (s, 3 Η) 3.73 - 3.80 (m, 4 Η) 7.09 (s, 1 Η) 7.43 (d, 7=7.81 Гц, 1 Η) 7.53 7.58 (т, 1 Η) 7.61 - 7.73 (т, 3 Η) 7.78 -7.84 (т,2Н) 8.55 (d, 7=7.03 Гц, 1 Η) 385
Пример 15: №бензил-2-метокси-5-(2-метил-1-оксоизохинолин-4-ил)бензолсульфонамид
МеО о О
X. 'si N Ph
I J н
О
На протяжении около 3 мин N2 барботировали через смесь 4-бром-2-метилизохинолин-1(2Н)-она (56 мг, 0.24 ммоль), [3-(бензилсульфамоил)-4-метоксифенил]бороновой кислоты (83 мг, 0.26 ммоль), водного 2 М Na2CO3 (0.375 мл) и Pd(dppf)Cl2 (9 мг, 0.001 ммоль) в диоксане (1.5 мл), которую затем подвергали воздействию микроволн при 120°С в течение 1 ч и затем фильтровали через слой безводного Na2SO4, используя этилацетат для переноса и прополаскивания. Хроматографией на силикагеле, элюируя 0-60% ЕА в гексане на протяжении 6 мин и продолжая изократическое элюирование 60% ЕА, получали указанное в заголовке соединение (60 мг, 0.14 ммоль) в виде белого твердого вещества с выходом 58%.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3.57 (s, 3Н), 3.89 (s, 3Н), 4.11 (d, J=6.32 Гц, 2Н), 7.16-7.23 (m, 6Н), 7.34 (d, J=8.08 Гц, 1Н), 7.47 (s, 1Н), 7.53-7.59 (m, 2Н), 7.65 (d, J=2.27 Гц, 1Н), 7.72-7.77 (m, 1Н), 7.94 (t, J=6.32 Гц, 1Н), 8.34 (d, J=7.33 Гц, 1Н).
ЖХ-МС (М+Н)+ 435.
Примеры 16-17 в табл. 4 получали из 4-бром-2-метилизохинолин-1(2Н)-она и соответствующей бороновой кислоты/сложного эфира способом, аналогичным описанному в примере 15.
- 180 035727
Таблица 4
При мер No. R1 Наименование Ή ЯМР (ppm (δ), 400 МГц) MS (M+H)
16 X 8 g со I ΓΌ 2-метокси-5-(2метил-1- оксоизохинолин -4- ил)бензолсульф онамид (DM SOU) 3.57 (s, 3 Η) 3.97 (s, 3H)7.18(s, 2 H) 7.35 (d, 7=8.59 Гц, 1 H) 7.44 (d, 7=8.08 Гц, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.57 (t, 7=7.45 Гц, 1 H) 7.65 (dd, 7=8.46, 2.15 Гц, 1 H) 7.71 (t, 7=7.58 Гц, 1 H) 7.76 (d, 7=2.27 Гц, 1 H) 8.34 (d, 7=8.34 Гц, 1 H) 345
17 XX -N- NHSO2Me К-[2-метил-5(2-метил-1 оксоизохинолин -4- ил)фенил] метан сульфонамид (DMSO-Тб) 2.38 (s, 3 H) 3.02 (s, 3 H) 3.57 (s, 3H) 7.24 (dd, 7=7.83, 1.77 Гц, 1 H) 7.34 (d, 7=1.52 Гц, 1 H) 7.38 (d, 7=7.83 Гц, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.53 - 7.58 (m, 2 H) 7.67 - 7.72 (m, 1 H) 8.30 - 8.36 (m, lH)9.18(s, 1H) 343
Пример 18: №бензил-2-метокси-5-(2-метил-1 -оксоизохинолин-4-ил)бензамид.
Стадия 1: №бензил-5-бром-2-метоксибензамид
Вг
К охлажденной на ледяной бане смеси 5-бром-2-метоксибензойной кислоты (439 мг, 1.9 ммоль) в 1:1 CH2Cl2:DMF (4 мл) добавляли бензиламин (0.228 мл, 2.1 ммоль), EDCI (438 мг, 2.3 ммоль), HOBt (311 мг, 2.3 ммоль) и NEtiPr2 (0.496 мл, 2.85 ммоль). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции. Экстрагированием этилацетатом, промывая насыщенным водным NaHCO3, H2O, насыщенным водным KHSO4 и рассолом, после выделения получали указанное в заголовке соединение (550 мг), которое переносили далее без очистки. ЖХ-МС (М+Н)+ 320, 322.
Стадия 2: №бензил-2-метокси-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид
На протяжении около 3 мин N2 барботировали через смесь указанного в заголовке соединения Nбензил-5-бром-2-метоксибензамид (174 мг, 0.54 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (166 мг, 0.65 ммоль), ацетата калия (159 мг, 1.62 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (20 мг, 0.03 ммоль) в безводном DMF (4.2 мл). После нагревания при 90°С в течение около 2 ч в атмосфере N2 хроматографией на силикагеле, элюируя 0-40% ЕА в гексане на протяжении 7 мин и продолжая изократически 40% ЕА, получали указанное в заголовке соединение (138 мг, 0.38 ммоль) в виде белого твердого вещества с выходом 70%. ЖХ-МС (М+Н)+ 368.
Стадия 3: №бензил-2-метокси-5-(2-метил-1 -оксоизохинолин-4-ил)бензамид
- 181 035727
На протяжении около 3 мин N2 барботировали через смесь №бензил-2-метокси-5-(тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бензамида (51 мг, 0.14 ммоль), 4-бром-2-метилизохинолин-1(2Н)-она (30 мг, 0.13 ммоль), водного 1 М K3PO4 (0.3 мл) и Pd(dppf)Cl2 (10 мг, 0.013 ммоль) в диоксане (1.15 мл), которую затем подвергали воздействию микроволн при 100°С в течение 1 ч. Обработкой, аналогичной описанной в примере 15, и очисткой с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 5-50% ЕА в гексане на протяжении 4 мин и продолжая изократически 50% ЕА, получали указанное в заголовке соединение (37 мг, 0.14 ммоль) в виде рыжевато-коричневого твердого вещества с выходом 71%.
1H ЯМР (400 МГц, DMSC-d6) δ 3.57 (s, 3Н), 3.97 (s, 3Н), 4.52 (d, J=6.06 Гц, 2Н), 7.21-7.37 (m, 6Н), 7.47-7.51 (m, 2Н), 7.56 (td, J=5.37, 2.15 Гц, 2Н), 7.68-7.73 (m, 1Н), 7.79 (d, J=2.27 Гц, 1Н), 8.33 (d, J=7.83 Гц, 1Н), 8.79 (t, J=6.06 Гц, 1Н).
ЖХ-МС (М+Н)+ 399.
Примеры 19-31 в табл. 5 получали из 4-бром-2-метилизохинолин-1(2Н)-она и соответствующей бороновой кислоты/сложного эфира способом, аналогичным описанному в примере 18, стадия 3. Для примеров 20-26 температуру реакции при воздействии СВЧ-излучения увеличивали до 120°С. Гидрохлориды анилина получали обработкой анилина безводной HCl в метаноле в виде конечной стадии.
Таблица 5
О
Me
При мер No. R1 Наименование Ή ЯМР (ppm (δ), 400 МГц) MS (M+H)
19 О ZI А 4-(3,4-дигидро- 2Н-1,4- бензоксазин-6- ил)-2- метилизохиноли н-1-он (DMSO-Тб) 3.50 - 3.59 (m, 3 Η) 4.14-4.19 (m, 2 Η) 5.87 (br. s., 1 H)6.51 (dd, 7=8.08, 2.02 Гц, 1 H) 6.61 (d, 7=2.02 Гц, 1 H) 6.74 (d, 7=8.08 Гц, 1 H) 7.38 (s, 1 H) 7.50 - 7.55 (m, 1 H) 7.58 (d, 7=7.83 Гц, 1 H) 7.66 7.72 (m, 1 H) 8.30 (d, 7=8.08 Гц, 1 H) 293
20 о 2-метил-4-(2оксо-1,3дигидроиндол-6ил)изохинолин- 1-он (DMSO-Te) 3.55 (s, 2 H) 3.56 (s, 3 H) 6.85 (s, 1 H) 7.00 (dd, 7=7.58, 1.52 Гц, 1 H) 7.32 (d, 7=7.58 Гц, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 7.53 - 7.58 (m, 2 H) 7.67 - 7.72 (m, 1 H) 8.31-8.35 (m, 1 H) 10.47 (s, 1 H) 291
- 182 035727
21 Xi -Υ SO2NH2 3-(2-метил-1- ОКСОИЗОХИНОЛИН- 4- ил)бензолсульфо намид (DMSO-T6) 3.59 (s, 3 Η) 7.43 (s, 2 Η) 7.48 (d, 7=8.08 Гц, 1 Η) 7.56 - 7.61 (m, 2 Η) 7.67 - 7.75 (m, 3 Η) 7.87 - 7.92 (m, 2 Η) 8.36 (d, 7=8.08 Гц, 1 Η) 315
22 Al н -Νχ/4 //S\ О О N-(2гидроксиэтил)-3 (2-метил-1 оксоизохинолин4ил)бензолсульфо намид (DMSO-Тб) 2.85 (q, 7=6.06 Гц, 2 Η) 3.39 (q, 7=6.06 Гц, 2 Η) 3.59 (s, 3 Η) 4.70 (t, 7=5.56 Гц, 1 Η) 7.47 (d, 7=8.08 Гц, 1 Η) 7.56-7.59 (m, 1 Η) 7.61 (s, 1 Η) 7.66 7.77 (m, 4 Η) 7.83 -7.88 (m, 2 Η) 8.36 (d, 7=8.08 Гц, 1Н) 359
23 11 4^^NH2 HCl 4-(5-амино-2фторфенил)-2- метилизохиноли н-1-он гидрохлорид (DMSO-Тб) 3.57 (s, 3 Η частично закрытый) 7.08 7.22 (m, 2 Η) 7.24 (d, 7=9.60 Гц, 1 Η) 7.32 (t, 7=9.09 Гц, 1 Η) 7.54-7.60 (m, 2 Η) 7.67 - 7.73 (m, 1 Η) 8.32 (d, 7=7.83 Гц, 1 Η) 269
24 IT 4^^NH2 HCl 4-(5-амино-2,4дифторфенил)-2- метилизохиноли н-1-он гидрохлорид (DMSO-Тб) 3.55 (s, 3 Η) 6.83 (dd, 7=9.73, 7.96 Гц, 1 Η) 7.19 - 7.28 (m, 2 Η) 7.51 - 7.58 (m, 2 Η) 7.67 - 7.72 (m, 1 Η) 8.30 (d, 7=8.08 Гц, 1H) 287
25 F A n^^nh2 HCl 4-(3-амино-5фторфенил)-2- метилизохиноли н-1-он гидрохлорид (DMSO-Тб) 3.55 (s, 3 H) 6.47 - 6.56 (m, 2 H) 6.59 (s, 1 H)7.51 (s, 1 H) 7.52 7.62 (m, 2 H) 7.69-7.75 (m, 1 H) 8.32 (d, 7=8.08 Гц, 1H) 269
- 183 035727
26 jQY a^^nh2 hci 4-(3-амино-4фторфенил)-2- метилизохиноли н-1-он гидрохлорид (DMSO-Д) 3.55 (s, 3 Н) 6.64 (d, 7=2.53 Гц, 1 Н) 6.89 (dd, 7=8.59, 2.02 Гц, 1 Н)7.13 (dd, 7=11.49, 8.21 Гц, 1 Н) 7.45 (s, 1 Н) 7.52 7.58 (m, 2 Н) 7.67-7.74 (m, 1 Н) 8.32 (d, 7=7.07 Гц, 1Н) 269
27 Hl h чАЛ. xN^/PI x Λ о о Т\Г-бензил-3-(2метил-1- оксоизохинолин4- ил)бензолсульфо намид (DMSO-Te) 3.59 (s, 3 Н) 4.08 (d, 7=6.06 Гц, 2 Н) 7.17 - 7.29 (m, 5 Н) 7.40 (d, 7=7.83 Гц, 1 Н) 7.54 (s, 1 Н) 7.58 (t, 7=7.58 Гц, 1 Н) 7.68 - 7.76 (ш, 3 Н) 7.80 (s, 1 Н) 7.85 (td, 7=4.48, 1.89 Гц, 1 Н) 8.26 (t, 7=6.32 Гц, 1Н) 8.35 (d, 7=8.08 Гц, 1 Н) 405
28 A)] °w° •A Ν Η ТЧ-[3-(2-метил-1оксоизохинолин- 4ил)фенил]пропа н-1сульфонамид (DMSO-Д) 0.96 (t, 7=7.45 Гц, ЗН) 1.72 (sxt, 7=7.48 Гц, 2 Н) 3.10 -3.15 (ш, 2 H)3.57(s, 3H)7.16(d, 7=7.58 Гц, 1 Н) 7.26-7.30 (m, 2 Н) 7.43 -7.59 (ш, 4 Н) 7.68 - 7.73 (m, 1 Н) 8.34 (d, 7=7.83 Гц, 1 Н) 9.91 (s, 1Н) 357
29 Д|| О, Ό ( -ski А N Н ТЧ-[3-(2-метил-1- оксоизохинолин- 4- ил)ф енил] бутан- 1-сульфонамид (DMSO-Д) 0.84 (t, 7=7.33 Гц, ЗН) 1.37 (sxt, 7=7.38 Гц, 2Н) 1.67 (dt, 7=15.35, 7.61Гц, 2Н) 3.10-3.18 (m, 2H)3.57(s, ЗН)7.16 (d, 7=7.58 Гц, 1 Н) 7.247.33 (m, 2 Н) 7.41 -7.60 (m, 4 Н) 7.64 - 7.74 (m, 1 371
- 184 035727
Н) 8.34 (d, 7=8.08 Гц, 1 Н) 9.91 (s, 1 Н)
30 ХА N NHSO2Me N-[2-MeTOKCH-5(2-метил-1оксоизохинолин- 4ил)ф енил] метане ульфонамид (DM SOX) 3.00 (s, 3 Н) 3.57 (s, 3 Н) 3.90 (s, ЗН) 7.18-7.23 (m, 1 Н) 7.247.30 (m, 1 Н) 7.33 (d, 7=2.27 Гц, 1 Н) 7.47 (s, 1 Н) 7.55 (dd, 7=7.58, 5.05 Гц, 2 Н) 7.65 - 7.73 (m, 1 Н)8.31 - 8.37 (m, 1 Н) 9.04 (s, 1 Н) 359
31 vQ % N(Me)CO2 трет-бутил Nметил-М-[3-(2метил-1оксоизохинолин4ил)фенил]карбам ат (DMSOX) 1.41 (s, 9 Н) 3.24 (s, 3H)3.57(s, 3 Н) 7.25 (d, 7=7.33 Гц, 1 Н) 7.32 - 7.38 (m, 2 Н) 7.447.60 (m, 4 Н) 7.67-7.73 (m, 1Н) 8.34 (d, 7=7.83 Гц, 1Н) 365
Пример 32: 2-метил-4-[3-(метиламино)фенил]изохинолин-1-он гидрохлорид
К указанному в заголовке соединению примера 31 (48 мг, 0.13 ммоль) добавляли 4 М HCl в диоксане (3 мл). После перемешивания в течение около 1 ч летучие компоненты удаляли под вакуумом. Гексан добавляли и выпаривали (х2). Полученное в результате белое твердое вещество высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (39 мг, 0.13 ммоль) с количественным выходом.
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2.85 (s, 3Н), 3.57 (s, 3Н), 7.10 (br. s., 3H), 7.44 (br. s., 1H), 7.517.60 (m, 3H), 7.68-7.74 (m, 1H), 8.34 (d, J=7.58 Гц, 1H).
ЖХ-МС (M+H)+ 265.
Пример 33: №метил-М-[3-(2-метил-1-оксоизохинолин-4-ил)фенил]метансульфонамид
К указанному в заголовке соединению примера 32 (35 мг, 0.12 ммоль) в безводном CH2Cl2 (0.3 мл), пиридину (0.1 мл) и NEtiPr2 (0.021 мл, 0.12 ммоль) добавляли метансульфонилхлорид (0.011 мл, 0.14 ммоль). Через 0.5-1 ч к смеси добавляли лед с последующим добавлением воды и этилацетата. Экстракцией, промывая H2O, 1:1 водным насыщенным KHSO4:H2O и рассолом, и очисткой на силикагеле, элюируя 35-80% ЕА в гексане на протяжении 6 мин и продолжая изократически 80% ЕА, получали указанное в заголовке соединение (22 мг, 0.06 ммоль) в виде твердого вещества кремового цвета с выходом 54%.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 3.00 (s, 3Н), 3.30 (s, 3Н), 3.58 (s, 3Н), 7.40 (d, J=7.58 Гц, 1H), 7.45-7.61 (m, 6Н), 7.71 (td, J=7.58, 1.26 Гц, 1H), 8.34 (dd, J=8.21, 1.14 Гц, 1Н).
ЖХ-МС (М+Н)+ 343.
Примеры 34-40 в табл. 6 получали в одну стадию путем сульфонилирования анилина примеров 2326 из табл. 5, используя метансульфонилхлорид, способом, аналогичным описанному в примере 33 (1 стадия из указанного примера No.), или в две стадии из 4-бром-2-метилизохинолин-1(2Н)-она и соответствующей анилинбороновой кислоты/сложного эфира способом, аналогичным описанному в примере 23, с последующим сульфонилированием анилина метансульфонилхлоридом способом, аналогичным описанному в примере 33 (2 стадии).
- 185 035727
Таблица 6 оф.
о
При мер No. R1 Наименова ние Номер стадии (из Приме ра No.) Ή ЯМР (ppm (δ), 400 МГц) MS (M+H)
34 Fx ΥΊ%° 'Me Η Ν-[4-φτορ-3(2-метил-1оксоизохино лин-4ил)фенил]ме тансульфона МИД 1 стадия (из Приме ра 23) Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б) δ ppm 3.04 (s, 3 Η) 3.57 (s, 3 Η) 7.227.27 (m, 2 Η) 7.30 - 7.40 (m, 2 Η) 7.53 - 7.59 (m, 1 Η) 7.61 (s, 1 Η) 7.66 7.74 (m, 1 Η) 8.32 (d, 7=8.08 Гц, 1 Η) 9.83 (s, 1 Η) 347
35 F\ ζχ + A if С) о N Me Η Ν-[2,4дифтор-5-(2метил-1 оксоизохино лин-4ил)фенил]ме тансульфона МИД 1 стадия (из Приме ра 24) Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б) δ ppm 3.08 (s, 3 H) 3.57 (s,3H) 7.24 (d, 7=8.08 Гц, 1 H) 7.45 (t, 7=8.21 Гц, 1 H) 7.53 7.60 (m, 2 H) 7.62 (s, 1 H) 7.70 (t, 7=7.58 Гц, 1 H) 8.32 (d, 7=7.83 Гц, 1 H) 9.70 (s, 1 H) 365
36 Да N Me Η Ν-[3-φτορ-5(2-метил-1оксоизохино лин-4ил)фенил]ме тансульфона МИД 1 стадия (из Приме ра 25) 1НЯМР(400 МГц, DMSO-Тб) δ ppm 3.12 (s, 3 H) 3.57 (s,3H) 7.01 7.13 (m, 3H) 7.54 -7.63 (m, 3 H) 7.70 - 7.77 (m, 1 H) 8.33 (d, 7=8.08 Гц, 1 H) 10.16 (s, 1 H) 347
- 186 035727
37 zC\,F rf if О О % A 'Me H Ν-[2-φτορ-5(2-метил-1оксоизохино лин-4ил)фенил]ме тансульфона МИД 1 стадия (из Приме ра 26) Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб) δ ppm 3.09 (s, 3 Η) 3.57 (s, 3 Η) 7.287.36 (m, 1 Η) 7.39 - 7.48 (m, 2 Η) 7.49 - 7.60 (m, 3 Η) 7.67 - 7.74 (m, 1 Η) 8.34 (d, 7=8.08 Гц, 1 Η) 9.75 (s, 1 Η) 347
38 XX •C nhso2m Я-[4-хлор-3(2-метил-1оксоизохино лин-4ил)фенил]ме тансульфона МИД 2 стадии Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб) δ ppm 3.08 (s, 3 H) 3.56 (s, ЗН) 7.07 (d, 7=7.83 Гц, 1 H) 7.23 (d, 7=2.78 Гц, 1 H) 7.33 (dd, 7=8.72, 2.65 Гц, 1 H)7.51 - 7.62 (m, 3 H) 7.64 - 7.70 (m, 1 H) 8.28 - 8.36 (m, 1 H) 10.04 (s, 1 H) 363, 365
39 XX Λ NHSO2Me М-[4-метил- 3-(2-метил- 1- оксоизохино лин-4ил)фенил]ме тансульфона МИД 2 стадии 1НЯМР(400 МГц, DMSO-Тб) δ ppm 2.01 (s, 3H)3.00 (s, 3H)3.56(s, 3 H) 7.02 (d, 7=8.08 Гц, 1 H) 7.06 (d, 7=2.53 Гц, 1 H) 7.22 (dd, 7=8.21, 2.40 Гц, 1 H) 7.33 (d, 7=8.34 Гц, 1 H) 7.45 (s, 1H)7.51 - 7.56 (m, 1 H) 7.63 - 7.68 (m, 1 H) 8.32 (d, 7=8.08 Гц, 1 H) 9.71 (s, 1 H) 343
40 CF3 A Л- NHSO2Me N-[3-(2метил-1- оксоизохино лин-4-ил)-5(трифтормет ил)фенил]ме тансульфона МИД 2 стадии 'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб) δ ppm 3.14 (s, 3H)3.58(s,3H)7.497.52 (m, 2 Η) 7.54-7.61 (m, 3 H) 7.64 (s, 1 H) 7.70 - 7.76 (m, 1 H) 8.35 (d, 7=8.08 Гц, 1H) 10.29 (s, 1H) 397
Пример 41: №[4-фтор-3-[2-метил-6-(1-метилпиразол-4-ил)-1-оксоизохинолин-4-ил]фенил]метансульфонамид.
Стадия 1: 2-метил-6-(1-метилпиразол-4-ил)изохинолин-1-он \
Смесь 6-бром-2-метилизохинолин-1-она (3.8 г, 16 ммоль), 1-метил-4-(тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразола (6.69 г, 32 ммоль), CsF (7.29 г, 48 ммоль), Pd(PPh3)2Cl2 (0.4 г, 1 ммоль) в диоксане/H2O (60/10 мл) перемешивали при 90°С в течение 12 ч в атмосфере N2. Смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (3.1 г, 81%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.40 (d, J=12 Гц, 1Н), 7.87 (s, 1Н), 7.74 (s, 1Н), 7.59-7.56 (dt, J1=4 Гц,
- 187 035727
J2=8 Гц, 2Н), 7.07 (d, J=4 Гц, 1Н), 6.48 (d, J=8 Гц, 1Н), 3.98 (s, 3Н), 3.61 (s, 3Н).
ЖХ-МС: 240.0 (М+Н)+.
Стадия 2: 4-бром-2-метил-6-(1-метилпиразол-4-ил)изохинолин-1-он
Бром (1.8 г, 11.25 ммоль) в НОАс (6 мл) добавляли к указанному в заголовке соединению 2-метил6-(1-метилпиразол-4-ил)изохинолин-1-он (3 г, 12.5 ммоль) в НОАс (24 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 30°С в течение 15 мин, быстро охлаждали H2O (100 мл), и полученное в результате желтое твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (2.04 г, 56%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.42 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.87 (d, J=28.8 Гц, 2Н), 7.82 (d, J=15.6 Гц, 2Н), 7.65 (d, J=8 Гц, 2Н), 7.38 (s, 1Н), 4.00 (s, 3Н), 3.61 (s, 3Н).
ЖХ-МС: 318.0 (М+Н)+.
Стадия 3: 4-(5-амино-2-фторфенил)-2-метил-6-( 1 -метилпиразол-4-ил)изохинолин-1 -он
4-Бром-2-метил-6-(1-метилпиразол-4-ил)изохинолин-1-он (35 мг, 0.11 ммоль), 4-фтор-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (29 мг, 0.12 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (8 мг, 0.01 ммоль) и водный 1 М K3PO4 (0.3 мл) в диоксане (1.2 мл) подвергали воздействию микроволн при 120°С в течение 1.25 ч. Эксперимент проводили способом, аналогичным описанному для примера 18, стадия 3. Хроматографией на силикагеле, элюируя 100% ЕА с последующим 10% метанолом в ЕА, получали указанное в заголовке соединение (25 мг, 0.07 ммоль) в виде твердого вещества кремового цвета с выходом 64%. ЖХ-МС (М+Н)+ 349.
Стадия 4: К-[4-фтор-3-[2-метил-6-(1-метилпиразол-4-ил)-1-оксоизохинолин-4-ил]фенил]метансульфонамид
4-(5-Амино-2-фторфенил)-2-метил-6-(1-метилпиразол-4-ил)изохинолин-1-он (25 мг, 0.07 ммоль) в пиридине (0.1 мл) и безводном CH2Cl2 (0.3 мл) обрабатывали метансульфонилхлоридом (0.007 мл, 0.09 ммоль) способом, аналогичным описанному в примере 33. После аналогичной обработки, хроматографией на силикагеле, элюируя 50-100% ЕА в гексане на протяжении 4 мин и продолжая изократически 100% ЕА, получали указанное в заголовке соединение (24 мг, 0.06 ммоль) в виде белого твердого вещества с выходом 78%.
1H ЯМР (400 МГц, DMSC-d6) δ 3.06 (s, 3Н), 3.56 (s, 3Н), 3.85 (s, 3Н), 7.22-7.45 (m, 4H), 7.59 (s, 1H), 7.76 (dd, J=8.34, 1.52 Гц, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.29 (d, J=8.34 Гц, 1H), 9.82 (s, 1H).
ЖХ-МС (М+Н)+ 427.
Примеры 42-45 в табл. 7 получали из указанного в заголовке соединения примера 41, стадия 2, в одну стадию, используя соответствующие фенилбороновую кислоту/сложный эфир, способом, аналогичным описанному в примере 18, стадия 3 (1 стадия), или в две стадии из анилинбороновой кислоты/сложного эфира с последующим сульфонилированием анилина или метансульфонилхлоридом, или этансульфонилхлоридом способом, аналогичным описанному в примере 41, стадии 3 и 4 (2 стадии).
- 188 035727
Таблица 7 о
При мер No. R1 Наименование No. стадий (из Приме ра No.) Ή ЯМР (ppm (δ), 400 МГц) MS (M+H)
42 ДД] с> р L 11 V X N 'Ме н Х-[3-[2-метил- 6-(1- метилпиразол- 4-ил)-1- оксоизохиноли н-4- ил]фенил]мета нсульфонамид 1 стадия (DMSO-Тб) 3.07 (s, 3 Η) 3.56 (s, 3 Η) 3.85 (s, 3 Η) 7.23 (d, 7=7.83 Гц, 1 Η) 7.28 (d, 7=8.08 Гц, 1 Η) 7.34 (s, 1 Η) 7.41 7.54 (m, 2 Η) 7.66 (s, 1 Η) 7.72 - 7.80 (m, 1 Η) 7.86 (s, lH)8.16(s, 1 H) 8.30 (d, 7=8.34 Гц, 1 H) 9.87 (s, 1 H) 409
43 FYYF 4^^^NHSO2Me Х-[2,4-дифтор5-[2-метил-6(iметилпиразол4-ил)-1оксоизохиноли н-4- ил] фенил] мета нсульфонамид 2 стадии (DMSO-Te) 3.10 (s, 3 Н)3.55 (s, 3 Н)3.85 (s, 3 Н) 7.33 (s, 1 Н) 7.44 7.63 (ш, 3 Н) 7.77 (dd, 7=8.59, 1.52 Гц, 1 Н) 7.89 (s, lH)8.19(s, 1 Н) 8.28 (d, 7=8.34 Гц, 1 Н) 9.71 (s, 1 Н) 445
44 Xjl %X^Y02Et 4-(3этилсульфонил фенил)-2метил-6-(1метилпиразол- 4ил)изохинолин1-он 1 стадия (DMSO-Тб) 1.17 (t, 7=7.33 Гц, ЗН) 3.40 (q, 7=7.41 Гц, 2H)3.58(s, 3 Н)3.85 (s, 3 Н) 7.56 (s, 1 Н) 7.63 (s, 1 Н) 7.75 - 8.00 (m, 6 Н) 8.16 (s, 1 Н) 8.32 (d, 7=8.34 Гц, 1 Н) 409
45 Ή X^^'NHSO2Et Ν-[4-χπορ-3-[2метил-6-(1метилпиразол4-ил)-1оксоизохиноли н-4ил]фенил]этанс ульфонамид 2 стадии (DMSO-Te) 1.14-1.28 (ш, ЗН)З.П -3.28 (ш, 2 Н) 3.55 (s, 3 Н)3.84 (s, 3H)7.13(s, 1Н) 7.26 (d, 7=2.53 Гц, 1 Н) 7.36 (dd, 7=8.72, 2.65 Гц, 1 Н) 7.54 (s, 1 Н) 7.61 (d, 7=8.84 Гц, 1 Н) 7.72 - 7.77 (m, 1 Н) 7.81 (s, lH)8.12(s, 1 Н) 8.28 (d, 7=8.34 Гц, 1 Н) 10.08 (s, 1 Н) 457, 459
Пример 46: 4-[2-(циклопропилметокси)-5 -метилсульфонилфенил] -2-метил-6-( 1 -метилпиразол-4ил)изохинолин-1 -он.
Стадия 1: 2-бром-1-(циклопропилметокси)-4-метансульфонилбензол
- 189 035727
Смесь 2-бром-4-метансульфонилфенола (7.2 г, 29 ммоль), (хлорметил)циклопропана (4.3 г, 32 ммоль) и K2CO3 (8 г, 58 ммоль) в ацетоне (80 мл) перемешивали при 80°С в течение 5 ч. Смесь быстро охлаждали водой (40 мл). Экстракцией этилацетатом и очисткой с помощью препаративной ВЭЖХ получали указанное в заголовке соединение (2.5 г, 28.6%).
1H ЯМР (CDC13, 400 МГц) δ 8.12 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 7.84 (dd, J1=2.3 Гц, J2=8.7 Гц, 1Н), 6.97 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 3.99 (d, J=6.7 Гц, 2Н), 3.05 (s, 3Н), 1.23-1.43 (m, 1Н), 0.70 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 0.44 (d, J=5.4 Гц, 2Н).
Стадия 2: 2-метил-6-(1-метилпиразол-4-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)изохинолин-1 -он
Смесь указанного в заголовке соединения примера 41, стадия 2 (1.4 г, 4.41 ммоль), 4,4,5,5тетраметил-2-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (2.24 г, 8.83 ммоль), KOAc (1.08 г, 11.08 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (100 мг, 0.137 ммоль) в диоксане (50 мл) перемешивали при 90°С в течение 12 ч в атмосфере N2. Очисткой с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=3:1) получали указанное в заголовке соединение (200 мг, 12%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDC13, 400 МГц) δ 8.55 (d, J=1.5 Гц, 1Н), 8.40 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.90 (s, 1Н), 7.71 (d, J=16.8 Гц, 2Н), 4.00 (s, 3Н), 3.63 (s, 3Н), 1.40 (s, 12Н).
Стадия 3: 4-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-2-метил-6-(1-метилпиразол-4ил)изохинолин-1 -он
Хч \ Т 1 ,Ν-ϊ| АА ν II I V ''[Ап о
Смесь 2-бром-1-(циклопропилметокси)-4-метансульфонилбензола (20.8 мг, 0.068 ммоль), 2-метил6-(1-метилпиразол-4-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изохинолин-1-она (30 мг, 0.08 ммоль), Nal 1CO3 (14.28 мг, 0.17 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (10 мг, 0.014 ммоль) в диоксане (2.0 мл) и Н2О (0.5 мл) подвергали воздействию микроволн в атмосфере N2 при 100°С в течение 30 мин. Очисткой с помощью препаративной ВЭЖХ получали указанное в заголовке соединение (11 мг, 28%) в виде белого твер дого вещества.
1H ЯМР (CDCI3, 400 МГц) δ 8.48 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.98-8.04 (m, 1H), 7.89 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.68 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.19-7.21 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.09 (s, 1Н), 3.93 (s, 3Н), 3.83-3.91 (m, 2Н), 3.66 (s, 3Н), 3.12 (s, 3Н), 0.94-1.04 (m, 1H), 0.30-0.40 (m, 2Н), 0.00-0.12 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 464.1 (М+Н)+.
Пример 47: №[3-(6-фтор-2-метил-1-оксоизохинолин-4-ил)фенил]метансульфонамид.
Стадия 1: 6-фтор-2-метилизохинолин-1-он
Гидрид натрия (60% в минеральном масле) (211 мг, 5.27 ммоль) добавляли к 6-фтор-1,2дигидроизохинолин-1-ону (716 мг, 4.39 ммоль) в безводном DMF (6 мл), охлажденному на ледяной бане. Смесь перемешивали в течение около 30 мин при комнатной температуре и добавляли по каплям метилиодид (0.328 мл, 5.27 ммоль). Через 1 ч, по оценке, реакция должна была быть завершена на около 60%, и добавляли дополнительное количество метилиодида (0.2 мл, 3.2 ммоль). Через около 1 ч к смеси добавляли лед, воду и этилацетат. После экстрагирования этилацетатом, указанное в заголовке соединение (836 мг) получали в виде твердого вещества кремового цвета и использовали без очистки.
- 190 035727
Стадия 2: 4-бром-6-фтор-2-метилизохинолин-1-он
Вг
О
Бром (232 мг, 1.45 ммоль, 0.097 мл) в уксусной кислоте (1.0 мл) быстро добавляли по каплям к 6фтор-2-метилизохинолин-1-ону (283 мг, 1.61 ммоль) в уксусной кислоте (7.0 мл) в атмосфере N2 и охлаждали на ледяной бане. Ледяную баню удаляли, и густую суспензию перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Добавляли лед, воду и этилацетат. Экстрагированием этилацетатом, промывая водным 0.5н. NaOH, H2O, насыщенным водным KHSO4 и рассолом, получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества кремового цвета (313 мг), которое использовали без очистки.
Стадия 3: №[3-(6-фтор-2-метил-1-оксоизохинолин-4-ил)фенил]метансульфонамид
На протяжении около 3 мин N2 барботировали через смесь 4-бром-6-фтор-2-метилизохинолин-1-она (41 мг, 0.16 ммоль), (3-метансульфонамидофенил)бороновой кислоты (38 мг, 0.18 ммоль), водного 1 М K3PO4 (0.3 мл) и Pd(dppf)Cl2 (12 мг, 0.016 ммоль) в диоксане (1.2 мл), которую затем подвергали воздействию микроволн в течение 1 ч при 120°С. Эксперимент проводили способом, аналогичным описанному для примера 18, стадия 3. Очисткой, используя хроматографию на силикагеле, элюируя 40-80% ЕА в гексане на протяжении 5 мин и продолжая изократически 80% ЕА, получали указанное в заголовке соединение (28 мг, 0.08 ммоль) в виде твердого вещества кремового цвета с общим выходом 38% на стадиях 13.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3.06 (s, 3Н), 3.56 (s, 3Н), 7.15-7.22 (m, 2Н), 7.25-7.31 (m, 2Н), 7.41 (td, J=8.65, 2.65 Гц, 1Н), 7.45-7.52 (m, 1Н), 7.61 (s, 1H), 8.40 (dd, J=9.09, 6.06 Гц, 1Н), 9.88 (s, 1H).
ЖХ-МС (М+Н)+ 347.
Примеры 48-50 в табл. 8 получали из указанного в заголовке соединения примера 47, стадия 2, в одну стадию, используя соответствующие фенилбороновую кислоту/сложный эфир, способом, аналогичным описанному в примере 47, стадия 3 (1 стадия), или в две стадии из соответствующей анилинбороновой кислоты/сложного эфира способом, аналогичным описанному в примере 47, стадия 3, с последующим сульфонилированием анилина или метансульфонилхлоридом, или этансульфонилхлоридом способом, аналогичным описанному в примере 41, стадия 4 (2 стадии).
- 191 035727
Таблица 8
R1
J Me
О
При мер No. R1 Наименова ние No. стадий (из Приме ра No.) Ή ЯМР (ppm (δ), 400 МГц) MS (M+H)
48 -+ SO2NH2 3-(6-фтор-2метил-1- оксоизохино лин-4ил)бензолсу льфонамид 1 (DMSO-Тб) 3.58 (s, 3 Η) 7. И (dd, 7=10.61, 2.53 Гц, 1 Η) 7.41 7.49 (m, 3 Η) 7.65 7.76 (m, 3 Η) 7.87 7.93 (m, 2 Η) 8.42 (dd, 7=8.84, 6.06 Гц, 1 Η) 333
49 Al н х А о о М-этил-3-(6фтор-2метил-1оксоизохино лин-4ил)бензолсу льфонамид 1 (DMSOU) 1.00 (t, 7=7.33 Гц, 3 Η) 2.81 2.89 (m, 2 Η) 3.58 (s, 3 Η) 7.09 (dd, 7=10.36, 2.53 Гц, 1 Η) 7.44 (td, 7=8.65, 2.40 Гц, 1 Η) 7.65 (t, 7=5.68 Гц, 1 Η) 7.69 (s, 1 Η) 7.72 - 7.79 (m, 2 Η) 7.82-7.90 (m, 2 Η) 8.42 (dd, 7=9.09, 6.06 Гц, 1 Η) 361
50 т 1 4^^NHSO2E М-[4-хлор-3(6-фтор-2метил-1- оксоизохино лин-4ил)фенил]эт ансульфона МИД 2 (DMSOU) 1.22 (t, 7=7.33 Гц, 3 Η) 3.163.24 (m, 2 Η) 3.56 (s, 3 Η) 6.72 (dd, 7=10.23, 2.40 Гц, 1 Η) 7.24 (d, 7=2.53 Гц, 1 Η) 7.34 (dd, 7=8.59, 2.78 Гц, 1 Η) 7.40 (td, 7=8.72, 2.53 Гц, 1 Η) 7.60 (d, 7=8.84 Гц, 1 Η) 7.65 (s, 1 Η) 8.38 (dd, 7=8.84, 5.81 Гц, 1 Η) 9.8610.28 (m, 1 Η) 395, 397
Пример 51: №[3-(2-метил-1-оксо-2,7-нафтиридин-4-ил)фенил]метансульфонамид.
Стадия 1: 2-метил-2,7-нафтиридин-1-он ίίΥΑ1
О
Гидрид натрия (2.9 г, 72.5 ммоль, 60% в масле) добавляли порциями к 2Н-2,7-нафтиридин-1-ону (3.5 г, 24.0 ммоль) в сухом DMF (50 мл) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 30 мин добавляли MeI (17.0 г, 118.7 ммоль), и смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин. Добавляли насыщенный водный NH4Cl (250 мл) и этилацетат (100 мл). Экстракцией этилацетатом и очисткой с помощью хроматографии на силикагеле (DCM:MeOH=от 100:1 до 10:1) получали указанное в заголовке соединение (0.5 г, 13.1%) в виде желтого твердого вещества.
- 192 035727 ‘H ЯМР (CDC13, 400 МГц) δ 9.54 (1Н, s), 8.64-8.62 (1Н, d, J=5.6 Гц), 7.27-7.26 (1Н, d, J=5.2 Гц), 7.227.20 (1Н, d, J=5.6 Гц), 6.37-6.35 (1Н, d, J=7.2 Гц), 3.54 (3Н, s).
Стадия 2: 4-бром-2-метил-2,7-нафтиридин-1-он
Бром (1.1 г, 6.87 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) добавляли по каплям к 2-метил-2,7нафтиридин-1-ону (1.1 г, 6.87 ммоль) в уксусной кислоте (60 мл) при 10-15°С. После перемешивания при 15°С в течение 1 ч смесь концентрировали под вакуумом. Очисткой с помощью хроматографии на силикагеле (DCM: МеОН=от 50:1 до 10:1) получали указанное в заголовке соединение (0.45 г, 27.4%) в виде желтого твердого вещества.
'll ЯМР (CDClj, 400 МГц) δ 9.61 (1Н, s), 8.86-8.85 (1Н, d, J=5.6 Гц), 7.62-7.60 (1Н, d, J=5.6 Гц), 7.56 (1Н, s), 3.63 (3Н, s).
Стадия 3: №[3-(2-метил-1 -оксо-2,7-нафтиридин-4-ил)фенил]метансульфонамид
Смесь 4-бром-2-метил-2,7-нафтиридин-1-она (50 мг, 0.21 ммоль), [3(метансульфонамидо)фенил]бороновой кислоты (68 мг, 0.31 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (15.3 мг, 0.021 ммоль) и водного K3PO4 (1 M, 0.3 мл, 0.3 ммоль) в диоксане (3 мл) подвергали воздействию микроволн при 90°С в течение 40 мин. Очисткой с помощью хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=от 100:1 до 1:1) с последующей препаративной ВЭЖХ получали указанное в заголовке соединение (48.1 мг, 69.8%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, МетанолТ) δ 9.56 (s, 1Н), 8.68 (d, J=6.4 Гц, 1Н), 7.96 (s, 1Н), 7.81 (d, J=6.4 Гц, 1Н), 7.51 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 7.37 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.34 (d, J=1.6 Гц, 1Н), 7.26 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 3.71 (s, 3Н), 3.03 (s, 3Н).
ЖХ-МС: 330.0 (М+Н)+.
Примеры 52-56 в табл. 9 получали из указанного в заголовке соединения примера 51, стадия 2, в одну стадию, используя соответствующие фенилбороновую кислоту/сложный эфир способом, аналогичным описанному в примере 51, стадия 3.
Таблица 9
Пример No. R1 Наименова ние 1Н ЯМР (ppm (δ), 400 МГц) MS (M+H)
52 Η Ν-[3-(2- метил-1- оксо-2,7нафтиридин- 4- ил)фенил]эт ансульфона МИД 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 9.71 (s, 1 Η), 8.72 (d, J = 6.0 Гц, 1 Η), 7.48 (t, J = 7.6 Гц, 1 Η), 7.37 (d, J = 6.0 Гц, 1 Η), 7.29-7.26 (m, 3 Η), 7.20 (d, J = 7.6 Гц, 1 Η), 6.74 (s, 1 Η), 3.69 (s, ЗН), 3.21 (q, J = 7.6 Гц, 2 Η), 1.43 (t, J = 7.6 Гц, 3 Η) 344
- 193 035727
53 н х О О 14-этил-3-(2метил-1оксо-2,7нафтиридин- 4ил)бензолсу льфонамид Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 9.72 (s, 1 Η), 8.73 (d, J = 5.6 Гц, 1 Η), 7.95 (d, J = 7.2 Гц, 1 Η), 7.92 (s, 1 Η), 7.67-7.62 (m, 2 Η), 7.33 (s, 1 Η), 7.30 (d, J = 5.6 Гц, 1H), 4.48 (s, 1 H), 3.70 (s, 3H), 3.13-3.12 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.2 Гц, 3 H) 344
54 ^у\/ОМе ί Т н о о М-бензил-2метокси-5(2-метил-1оксо-2,7нафтиридин4ил)бензолсу льфонамид 'H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 9.72 (s, 1 H), 8.74 (d, J = 5.6 Гц, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.54 (dd, Ji = 8.4 Гц, J2 = 2.4 Гц, 1 H), 7.27-7.26 (s, 6H), 7.19 (d, J = 3.2 Гц, 1 H) 7.06 (d, J = 8.4 Гц, 1 H), 5.26 (s, 1 H), 4.20 (d, J = 5.2 Гц, 2 H), 3.96 (s, 3H), 3.70 (s, 3 H) 436
55 -+- so2nh2 3-(2-метил1-оксо-2,7нафтиридин- 4- ил)бензолсу льфонамид 1НЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ 9.46 (d, J = 9.2 Гц,1 H), 8.73 (d, J = 5.6 Гц, 1 H), 7.89-7.88 (m, 3 H), 7.73-7.69 (m, 2 H), 7.39-7.38 (d, J = 5.2 Гц, 1 H), 3.60 (s, 3H) 316
56 CXJ T <D S o ο ω X 2-метокси-5(2-метил-1оксо-2,7нафтиридин- 4ил)бензолсу льфонамид Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 1 Η), 8.72 (d, J = 5.6 Гц, 1 Η), 7.80 (s, 1 Η), 7.77 (d, J = 2.4 Гц, 1 Η), 7.65-7.63 (dd, Ji = 8.4 Гц, J2 = 2.4 Гц, 1 Η), 7.34 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7.33 (d, J = 5.2 Гц, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.59 (s,3H) 346
Пример 57: №[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(2-метил-1-оксо-2,7-нафтиридин-4-ил)фенил]этансульфонамид.
Стадия 1: 4-(2,4-дифторфенокси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин
Смесь 3-бром-4-(2,4-дифторфенокси)анилина (300 мг, 1 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (518 мг, 2 ммоль), KOAc (300 мг, 3 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (73.2 мг, 0.1 ммоль) в диоксане (6 мл) подвергали воздействию микроволн при 100°С в течение 2 ч. Очисткой с помощью хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=от 10:1 до 5:1) получали указанное в заголовке соединение (200 мг, 56%).
- 194 035727
ЖХ-МС: 348.0 (М+Н)+.
Стадия 2: 4-[5-амино-2-(2,4-дифторфенокси)фенил]-2-метил-2,7-нафтиридин-1-он
В течение 5 мин N2 барботировали через смесь 4-(2,4-дифторфенокси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)анилина (64.8 мг, 0.187 ммоль), указанного в заголовке соединения примера 51, стадия 2 (30.0 мг, 0.124 ммоль), K2CO3 (51.6 мг, 0.374 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (18.3 мг, 0.025 ммоль) в диоксане (2.0 мл) и воде (0.2 мл), которую затем подвергали воздействию микроволн при 100 °С в течение 1 ч. Очисткой с помощью препаративной TLC (DCM:MeOH=20:1, Rf=0.5) получали указанное в заголовке соединение (25.0 мг, 53%) в виде желтой смолы. ЖХ-МС: 380.0 (М+Н)+.
Стадия 3: №[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(2-метил-1-оксо-2,7-нафтиридин-4-ил)фенил]этансульфонамид
Этансульфонил хлорид (25.4 мг, 0.198 ммоль) добавляли к 4-[5-амино-2-(2,4дифторфенокси)фенил]-2-метил-2,7-нафтиридин-1-ону (25.0 мг, 0.066 ммоль) и TEA (20.0 мг, 0.198 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (8.5 мг, 27.4%) в виде желтой смолы.
1H ЯМР (метанол-d^ 400 МГц) δ 9.54 (s, 1Н), 8.68 (d, J=4.4 Гц, 1Н), 8.00 (s, 1Н), 7.66 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.38-7.33 (m, 2Н), 7.09-6.99 (m, 2Н), 6.96-6.94 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 6.91-6.85 (m, 1Н), 3.70 (s, 3Н), 3.15 (q, J=7.6 Гц, 2Н), 1.35 (t, J=7.6 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: 472.1 (М+Н)+.
Пример 58:№[3-(7-фтор-2-метил-1-оксоизохинолин-4-ил)фенил]метансульфонамид.
Стадия 1: 7-фтор-2-метилизохинолин-1-он
О
В атмосфере N2 гидрид натрия (710 мг, 29.4 ммоль) добавляли к 7-фтор-2Н-изохинолин-1-ону (4 г, 24.55 ммоль) в сухом DMF (40 мл) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 20 мин добавляли CH3I (5.2 г, 36.7 ммоль). Смесь перемешивали при 26°С в течение 2 ч. Добавляли насыщенный водный NH4Cl (20 мл), и после экстрагирования этилацетатом очисткой с помощью хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=10:1) получали указанное в заголовке соединение (2.2 г, 50%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.06 (dd, J1=9.6 Гц, J2=2.8 Гц, 1Н), 7.50 (dd, J1=8.8 Гц, J2=5.2 Гц, 1Н), 7.38-7.36 (m, 1Н), 7.03 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 6.48 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 3.61 (s, 3Н).
ЖХ-МС: 178.1 [М+Н]+.
Стадия 2: 4-бром-7-фтор-2Н-изохинолин-1-он
Br
Бром (3.8 г, 24 ммоль) в уксусной кислоте (6 мл) медленно добавляли к смеси 7-фтор-2метилизохинолин-1-она (4 г, 22.4 ммоль) в уксусной кислоте (8 мл) при 0°С. После перемешивания при 26°С в течение 2 ч смесь выливали в воду (100 мл) и твердое вещество собирали фильтрованием. Очисткой с помощью хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=20:1) получали указанное в заголовке соединение (1.4 г, 44%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.11 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 7.84 (dd, J1=9.6 Гц, J2=4.8 Гц, 1Н), 7.49-7.45 (m, 1Н), 7.34 (s, 1Н), 3.62 (3Н, s).
ЖХ-МС: 255.9 [М+Н]+.
- 195 035727
Стадия 3: К-[3-(7-фтор-2-метил-1-оксоизохинолин-4-ил)фенил]метансульфонамид
4-Бром-7-фтор-2Н-изохинолин-1-он обрабатывали [3-(метансульфонамидо)фенил]бороновой кислотой способом, аналогичным описанному в примере 51, стадия 3. Выделением и очисткой также аналогичным способом получали указанное в заголовке соединение (18 мг, 26.5%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.17 (dd, 11=9.2 Гц, J2=2.8 Гц, 1Н), 7.52 (dd, 11=8.0 Гц, J2=4.0 Гц, 1Н), 7.50-7.45 (m, 1Н), 7.38-7.32 (m, 1Н), 7.31-7.27 (m, 2Н), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.03 (s, 1Н), 6.72 (brs, 1Н), 3.67 (s, 3Н), 3.09 (s, 3Н).
ЖХ-МС: 347.0 (М+Н)+.
Примеры 59-64 в табл. 10 получали из указанного в заголовке соединения примера 58, стадия 2, используя соответствующие фенилбороновую кислоту/сложный эфир, способом, аналогичным описанному в примере 18, стадия 3.
Таблица 10
При мер No. R1 Наименование Ή ЯМР (ppm (δ), 400 МГц) MS (M+H)
59 XX V^-^SC^NHEt N-этил-З -(7-фтор2-метил-1- оксоизохинолин- 4ил)бензолсульфон амид (CDCh) 8.17 (dd, Ji = 9.6 Гц, J2 = 2.4 Гц, 1 Η), 7.937.92 (m, 2 Η), 7.64-7.63 (s, 2 Η), 7.46-7.45 (m, 1 Η), 7.36-7.35 (m, 1 Η), 7.06 (s, 1 Η), 4.58 (brs, 1Η), 3.143.07 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.2 Гц, 3 H) 361
60 XX 4^/^SO2NHBn Н-бензил-5-(7фтор-2-метил-1оксоизохинолин4-ил)-2метоксибензолсул ьфонамид (CDCh) 8.20 (dd, Ji = 9.3 Гц, J2 = 2.8 Гц, 1 H), 7.96 (d, J = 2.4 Гц, 1H), 7.54 (dd, Ji = 8.5 Гц, 12 = 2.3 Гц, 1 Η), 7.47-7.44 (m, 1 Η), 7.41-7.36 (m, 1 Η), 7.30-7.25 (m, 3 Η), 7.227.20 (m, 2 Η), 7.06 (d, J = 8.5 Гц, 1 Η), 7.04 (s, 1 Η), 5.34 (t, J = 6.0 Гц, 1 Η), 4.21 (d, J = 6.3 Гц, 2 Η), 3.97 (s, ЗН), 3.70 (s, ЗН) 453
- 196 035727
61 4^^SO2NH2 3-(7-фтор-2- метил-1- оксоизохинолин- 4- ил)бензолсульфон амид (CDCh) 7.13 (dd, Ji = 9.6 Гц, J2 = 2.8 Гц, 1 Η), 7.037.01 (m, 2 Η), 6.84-6.82 (m, 2 Η), 6.76-6.74 (m, 1 Η), 6.69 (s, 1 Η), 6.676.66 (m, 1 Η), 6.58-6.56 (m, 2 Η), 2.71 (s, ЗН) 333
62 Xj] X^-^NHSOjEt Ν-[3-(7-φτορ-2метил-1- оксоизохинолин- 4ил)фенил]этансул ьфонамид (CDCh) 8.17 (dd, Ji = 9.2 Гц, J2 = 2.8 Гц, 1 H), 7.53 (dd, Л = 8.8Гц, J2 = 3.6 Гц, 1 H), 7.44 (t, J = 8.4 Гц, 1 H), 7.28-7.27 (m, 3 H), 7.20 (d, J = 7.6 Гц, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 3.67 (s, 3H), 3.20 (q, J = 7.2 Гц, 2 H), 1.43 (t, J = 7.2 Гц, 3 H) 361
63 jOl Y^^SO2Et 4-(3- этилсульфонилфе нил)-7-фтор-2- метилизохинолин- 1-он (CDCh) 1.15 (t, 7=7.45 Гц, 3H) 3.38 (q, 7=7.41 Гц, 2 H) 3.60 (s, 3 H) 7.52 - 7.57 (m, 1 H) 7.61 - 7.67 (m, 2 H) 7.78 -7.87 (m, 2 H) 7.91 - 8.03 (m, 3 H) 346
64 VY-XtyNH, 5-(7-фтор-2метил-1- оксоизохинолин4-ил)-2метоксибензолсул ьфонамид (DMSO-d6) 7.98 (d, J = 7.2 Гц, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.517.48 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7.18 (s, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 3.57 (s, 3 H) 363
Пример 65: 2-метил-4-(1-метилпиразол-4-ил)изохинолин-1-он
В течение 3 мин N2 барботировали через смесь 4-бром-2-метилизохинолин-1(2Н)-она (54 мг, 0.23 ммоль), (1-метилпиразол-4-ил)бороновой кислоты (31 мг, 0.25 ммоль), водного 2 М Na2CO3 (0.375 мл) и Pd(dppf)Cl2 (8 мг, 0.01 ммоль) в 1,4-диоксане (1.5 мл), которую затем подвергали воздействию микроволн при 120°С в течение 1 ч. Проводя эксперимент способом, аналогичным описанному в примере 18, стадия 3, и последовательно хроматографируя на силикагеле два раза, элюируя 15-80% ЕА в гексане на протяжении 6 мин и продолжая изократически 80% ЕА, с последующей второй хроматографией 15-100% ЕА в гексане на протяжении 6 мин и продолжая изократически 100% ЕА, получали указанное в заголовке соединение (28 мг, 0.12 ммоль) в виде твердого вещества кремового цвета с выходом 51%.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 3.54 (s, 3Н), 3.92 (s, 3Н), 7.50 (s, 1Н), 7.55 (ddd, J=8.02, 5.87, 2.27 Гц, 1H), 7.60-7.64 (m, 1Н), 7.70-7.80 (m, 2Н), 7.95 (s, 1Н), 8.31 (d, J=7.83 Гц, 1H).
ЖХ-МС (М+Н)+ 240.
Примеры 66-71 в табл. 11 получали из 4-бром-2-метилизохинолин-1(2Н)-она аналогичным способом, как в примере 65, используя коммерчески доступные бороновые кислоты/сложные эфиры, или из коммерчески доступных соединений олова, с использованием стандартных условий реакции типа сочетания Стилле.
- 197 035727
Таблица 11
Π)
При мер No. R1 Наименование Ή ЯМР (ppm (δ), 400 МГц) MS (M+H)
66 X 4-(фуран-2-ил)-2- метилизохинолин- 1-он (ХЛОРОФОРМ-7) 3.61 3.70 (m, 3 Η) 6.50 - 6.57 (m, 2 Η) 7.37 (s, 1 Η) 7.50-7.58 (m, 2 Η) 7.69 (ddd, 7=8.30, 7.03, 1.46 Гц, 1 Η) 7.93 (d, 7=8.20 Гц, 1 Η) 8.51 (dd, 7=8.01, 0.98 Гц, 1 Η) 226
67 И? 2-метил-4-(1,3- оксазол-2ил)изохинолин-1 - он (ХЛОРОФОРМ-7) 3.72 (s, 3 Η) 7.30 (s, 1 Η) 7.56-7.61 (m, 1 Η) 7.74 (s, 1 Η) 7.79 (ddd, 7=8.40, 7.03, 1.37 Гц, 1 Η) 7.99 (s, 1 Η) 8.52 (dd, 7=8.01, 0.98 Гц, 1 Η) 8.93 (d, 7=8.40 Гц, 1 Η) 227
68 X Η 2-метил-4-(1Нпиразол-5ил)изохинолин-1 - он (ХЛОРОФОРМ-7) 3.61 3.71 (m, 3 Η) 6.66 (br. s., 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.57 (t, 7=7.42 Гц, 1 H) 7.68 (t, 7=7.52 Гц, 1 H) 7.76 (d, 7=8.01 Гц, 1 H) 7.83 (br. s., 1 H) 8.52 (d, 7=7.81 Гц, 1 H) 226
69 X Me 2-метил-4-(1метилимидазол-2ил)изохинолин-1 - он (МЕТАНОЛ-74) 3.55 (s, 3 H) 3.65 (s, 3 H)7.10(br. s., 1 H) 7.17 (br. s., 1 H) 7.28 (s, 1 H) 7.54 - 7.62 (m, 2 H) 7.71 (t, 7=7.61 Гц, 1 H) 8.41 (d, 7=8.20 Гц, 1 H) 240
70 2-метил-4-пиридин2-илизохинолин-1 - он (МЕТАНОЛ-74) 3.69 (s, 3 H) 7.48 (d, 7=5.86 Гц, 1 H) 7.58 (br. s., 2 H) 7.65 (d, 7=7.81 Гц, 1 H) 7.71 (t, 7=7.22 Гц, 1 H) 7.76 - 7.80 (m, 1 H) 7.98 (t, 7=7.03 Гц, 1 H) 8.42 (d, 7=7.81 Гц, 1 H) 8.68 (d, 7=3.32 Гц, 1 H) 237
71 ГУ 2-метил-4- пиримидин-2- илизохинолин-1 -он (METАНОЛ-1/4) 3.73 (s, 3 H) 7.41 (t, 7=4.88 Гц, 1 H) 7.59 (t, 7=7.71 Гц, 1 H) 7.76 (t, 7=7.71 Гц, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.42 (d, 7=8.20 Гц, 1 H) 8.82 (d, 7=8.40 Гц, 1 H) 8.90 (d, 7=4.88 Гц, 2 H) 238
- 198 035727
Пример 72: №[3-[2-метил-6-(6-метилпиридин-3-ил)-1-оксоизохинолин-4-ил]фенил]этансульфонамид.
Стадия 1: 2-метил-6-(6-метилпиридин-3-ил)изохинолин-1-он Ύ1 о
Смесь 6-бром-2-метилизохинолин-1-она (160 мг, 0.67 ммоль), (6-метилпиридин-3-ил)бороновой кислоты (166 мг, 0.32 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (60 мг, 0.08 ммоль) и насыщенного водного NaHCO3 (0.6 мл) в диоксане (6.5 мл) подвергали воздействию микроволн при 110°С в течение 1.5 ч. Очисткой, используя хроматографию на силикагеле (РЕ:ЕА=3:1 до 2:3), получали указанное в заголовке соединение (160 мг, 95.2%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: 251.2 (М+Н)+.
Стадия 2: 4-бром-2-метил-6-(6-метилпиридин-3-ил)изохинолин-1-он о
Бром (97 мг, 0.61 ммоль) в уксусной кислоте (0.61 мл) добавляли по каплям к 2-метил-6-(6метилпиридин-3-ил)изохинолин-1-ону (160 мг, 0.64 ммоль) в уксусной кислоте (6 мл) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 17 мин добавляли воду (22 мл), и рН доводили до значения 7-8 1 М NaOH. Экстракцией этилацетатом и очисткой с помощью хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=2:1 до 3:2) получали указанное в заголовке соединение (135 мг, 64.3%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: 329.0 (М+Н)+.
Стадия 3: ^[3-[2-метил-6-(6-метилпиридин-3-ил)-1-оксоизохинолин-4-ил]фенил]этансульфонамид
Смесь 4-бром-2-метил-6-(6-метилпиридин-3-ил)изохинолин-1-она (135 мг, 0.41 ммоль), [3(этилсульфониламино)фенил]бороновой кислоты (141 мг, 0.62 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (35 мг, 0.05 ммоль) и водного 1 М K3PO4 (1.03 мл) в диоксане (6 мл) подвергали воздействию микроволн при 100°С в течение 1 ч. Очисткой с помощью хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=3:1 до 1:2) с последующей препаративной ВЭЖХ получали указанное в заголовке соединение (25 мг, 14.1%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.74 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 8.41 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.96 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.86 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.75 (s, 1Н), 7.58 (s, 1Н), 7.47 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 7.39 (s, 1Н), 7.35 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.30 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.24 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 3.59 (s, 3Н), 3.59 (s, 3Н), 3.15 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 1.19 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: 434.1 (М+Н)+.
Примеры 73-74 в табл. 12 получали из 6-бром-2-метилизохинолин-1-она и фенилбороновой кислоты в три стадии способом, аналогичным описанному в примере 72, стадии 1-3. В примере 74 [3(метансульфонамидо)фенил]бороновая кислота была заменена на [3-(этилсульфониламино)фенил]бороновую кислоту на стадии 3.
- 199 035727
Таблица 12
При мер No. R1 Наименование Ή ЯМР (ppm (δ), 400 МГц) MS (M+H)
73 Этил Ν- [3 -(2-метил-1 -оксо-6фенилизохинолин-4ил)фенил]этансульфона МИД (DMSO-dd) 9.94 (brs, 1 Η), 8.41 (d, J = 8.4 Гц, 1 Η), 7.85 (d, J = 8.4 Гц, 1 Η), 7.74 (s, 1 Η), 7.67 (d, J = 7.6 Гц, 2 Η), 7.57 (s, 1 Η), 7.507.45 (m, 3 Η), 7.42 (d, J = 7.6 Гц, 1 Η), 7.38 (s, 1Η), 7.30 (d, J = 8.0 Гц, 1 H), 7.23 (d, J = 7.6 Гц, 1 H), 3.59 (s, 3 H), 3.14 (q, J = 7.2 Гц, 2 H), 1.19 (t, J = 7.2 Гц, 3H) 419
74 Метил Ν- [3 -(2-метил-1 -оксо-6фенилизохинолин-4ил)фенил] метансульфо намид (ХЛОРОФОРМ-7) 8.60 (d, J = 8.4 Гц, 1 H), 7.78 (dd, Ji = 8.4 Гц, J2 = 1.6 Гц, 1H), 7.72 (d, J =1.2 Гц, 1 H), 7.60-7.58 (m, 2 H), 7.49-7.36 (m, 5 H), 7.31 (d, J = 7.6 Гц, 1 H), 7.26-7.23 (m, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.08 (s, 3H) 405
Пример 75: N-[3-(2,6-диметил-1 -оксоизохинолин-4-ил)фенил] этансульфонамид.
Стадия 1: 2,6-диметилизохинолин-1-он
Смесь 6-бром-2-метилизохинолин-1-она (200.0 мг, 0.84 ммоль), метилбороновой кислоты (251.0 мг, 4.2 ммоль), Pd(PPh3)4 (93.0 мг, 0.08 ммоль), K2CO3 (232.0 мг, 1.68 ммоль) и Н2О (2 капли) в диоксане (10.0 мл) подвергали воздействию микроволн при 120 °С в течение 1 ч. Очисткой с помощью хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=5:1) получали указанное в заголовке соединение (120.0 мг, 82.8%) в виде светложелтого твердого вещества. ЖХ-МС: 174.3 (М+Н)+.
Стадия 2: 4-бром-2,6-диметилизохинолин-1-он
2,6-Диметилизохинолин-1-он (120.0 мг, 0.60 ммоль) в уксусной кислоте (4 мл) обрабатывали Br2 (96 мг, 0.6 ммоль) в уксусной кислоте (0.6 мл) при 0°С способом, аналогичным описанному в примере 72, стадия 2. Выделением также аналогичным способом получали указанное в заголовке соединение (145.0 мг, 82.9%) в виде бело-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.33 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.60 (s, 1Н), 7.37 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.35 (s, 1Н), 3.60 (s, 3Н), 2.54 (s, 3Н).
ЖХ-МС: 252.1 (М+Н)+.
- 200 035727
Стадия 3: №[3-(2,6-диметил-1-оксоизохинолин-4-ил)фенил]этансульфонамид •гх.МН5О2Е1 ί J
О
4-Бром-2,6-диметилизохинолин-1-он (75.0 мг, 0.30 ммоль), [3-(этилсульфониламино)фенил]бороновую кислоту (82.0 мг, 0.36 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (22 мг, 0.03 ммоль) и водный 1 М K3PO4 (0.75 мл) в диоксане (4 мл) подвергали взаимодействию способом, аналогичным описанному в примере 72, стадия 3. Выделением, также аналогичным способом, получали указанное в заголовке соединение (60.0 мг, 48.1%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.42 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.46 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 7.34 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.297.27 (m, 2Н), 7.24 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.03 (s, 1Н), 6.68 (s, 1Н), 3.65 (s, 3Н), 3.21 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 2.42 (s, 3Н), 1.43 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: 357.0 (М+Н)+.
Примеры 76-78 в табл. 13 получали в три стадии аналогичным способом, как в примере 75, стадии 1-3. В примерах 76 и 77 этилбороновую кислоту заменяли на метилбороновую кислоту на стадии 1. В примерах 77 и 78 [3-(метансульфонамидо)фенил]бороновую кислоту заменяли на [3(этилсульфониламино)фенил]бороновую кислоту на стадии 3.
Таблица 13 /^^/NHSO2R2 IO
Uyk о
При мер No. R1 R2 Наименование '11 ЯМР (ppm (δ), 400 МГц) MS (M+H)
76 Этил Этил Ν-[3-(6-3τιτπ-2метил-1оксоизохинолин- 4ил)фенил]этансу льфонамид (CDCh) 8.41 (d, J = 8.4 Гц, 1 Η), 7.42 (t, J = 8.4 Гц, 1 Η), 7.38 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7.297.25 (m, 2 Η), 7.19 (d, J = 7.6 Гц, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 3.61 (s, 3 H), 3.17 (q, J = 7.6 Гц, 2 H), 2.67 (q, J = 7.6 Гц, 2 H), 1.39 (t, J = 7.6 Гц, 3H), 1.19 (t, J = 7.6 Гц, 3 H) 371
77 Этил Метил Ν-[3-(6-3τιτπ-2метил-1оксоизохинолин- 4ил)ф енил] метане ульфонамид (CDCh) 8.45 (d, J = 8.4 Гц, 1 H), 7.48 (t, J = 8.0 Гц, 1 H), 7.38 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.327.26 (m, 5 H), 7.04 (s, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 3.10 (s, 3H), 2.70 (q, J = 7.6 Гц, 2H), 1.23 (t, J = 7.6 Гц, 3 H) 357
78 Метил Метил Ν-[3-(2,6диметил-1оксоизохинолин4- ил)ф енил] метане ульфонамид (DMSO-dd) 9.88 (brs, 1 H), 8.23 (d, J = 8.0 Гц, 1 H), 7.497.45 (m, 2 H), 7.39 (d, J = 8.4 Гц, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.287.24 (m, 2 H), 7.19 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 3.55 (s,3H), 3.06 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H) 343
- 201 035727
Пример 79: 4-(5-этилсульфонил-2-метоксифенил)-2-метил-6-(1-метилпиразол-4-ил)изохинолин-1 он.
Стадия 1: 2-бром-4-этилсульфанил-1-фторбензол
К смеси 3-бром-4-фторбензолтиола (2.07 г, 10 ммоль) и K2CO3 (4.14 г, 30 ммоль) в ацетоне (20 мл) добавляли EtI (3.12 г, 20 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, фильтровали, и летучие компоненты удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (2.34 г) в виде светло-желтого масла, которое использовали без очистки.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): d 7.54 (dd, J,=6.4 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.26-7.25 (m, 1Н), 7.05 (t, J=8.4 Гц, 1Н), 2.91 (q, J=7.6 Гц, 2Н), 1.30 (t, J=7.6 Гц, 3Н).
Стадия 2: 2-бром-4-этилсульфонил-1-фторбензол
К 2-бром-4-этилсульфанил-1-фторбензолу (2.2 г, 9.36 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли т-СРВА (6.47 г, 37.4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Добавляли водный насыщенный Na2S2O3 (100 мл), и экстракцией CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (1.5 г, 50%) в виде желтого твердого вещества, которое использовали без очистки.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.15 (dd, J1=6.4 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.88-7.85 (m, 1Н), 7.32 (t, J=8.4 Гц, 1Н), 3.14 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 1.31 (t, J=7.6 Гц, 3Н).
Стадия 3: 2-бром-4-этилсульфонил-1-метоксибензол
Смесь 2-бром-4-этилсульфонил-1-фторбензола (0.6 г, 2.25 ммоль) и метоксида натрия (1.2 г, 22.2 ммоль) в THF (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли воду (30 мл), и экстракцией этилацетатом с последующей хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=10:1 до 1:1) получали указанное в заголовке соединение (0.5 г, 79.4%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.08 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.87-7.84 (dd, J1=8.6 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.04 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 3.99 (s, 3Н), 3.11 (q, J=7.4 Гц, 2Н), 1.30 (t, J=7.4 Гц, 3Н).
Стадия 4: 4-(5-этилсульфонил-2-метоксифенил)-2-метил-6-(1-метилпиразол-4-ил)изохинолин-1-он
В течение 5 мин N2 барботировали через смесь 2-бром-4-этилсульфонил-1-метоксибензола (300 мг, 1.07 ммоль), указанного в заголовке соединения примера 46, стадия 2 (300 мг, 0.82 ммоль), K3PO4 (435.6 мг, 2.05 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (120.2 мг, 0.16 ммоль) в диоксане (8 мл) и воде (0.8 мл), которую затем подвергали воздействию микроволн при 110°С в течение 30 мин. Очисткой с помощью хроматографии на силикагеле (DCM:MeOH=100:0 до 20:1) получали указанное в заголовке соединение (200 мг, 55.7%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.51 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 8.03 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.8 Гц, 1Н), 7.86 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.72 (s, 1Н), 7.64 (s, 1Н), 7.63-7.61 (m, 1Н), 7.19 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.15 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 7.09 (s, 1H), 3.97 (s, 3Н), 3.85 (s, 3Н), 3.68 (s, 3Н), 3.18 (q, J=7.6 Гц, 2Н), 1.35 (t, J=7.6 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: 438.1 (М+Н)+.
Пример 80: 4-(5-этилсульфонил-2-гидроксифенил)-2-метил-6-(1-метилпиразол-4-ил)изохинолин-1он
- 202 035727
При -78°С 4 М раствор BBr3 (2.3 мл, 9.2 ммоль) в CH2Cl2 добавляли к указанному в заголовке соединению примера 79 (200.0 мг, 0.458 ммоль) в сухом CH2Cl2 (8 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Экстракцией CH2Cl2 и очисткой с помощью хроматографии на силикагеле (DCM:MeOH=100:1 до 20:1) получали указанное в заголовке соединение (70 мг, 36.1%) в виде коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.39 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.99 (s, 1Н), 7.87 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.80 (s, 1Н), 7.79 (s, 1Н), 7.76 (d, J=1.6 Гц, 1Н), 7.39 (s, 1Н), 7.35 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 7.18 (d, J=8.8 Гц, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.25 (q, J=7.6 Гц, 2H), 1.27 (t, J=7.6 Гц, 3H).
ЖХ-МС: 424.0 (М+Н)+.
Пример 81: 4-(2-этокси-5 -этилсульфонилфенил)-2-метил-6-( 1 -метилпиразол-4-ил)изохинолин-1 -он
Смесь указанного в заголовке соединения примера 80 (25.0 мг, 0.059 ммоль), этилиодида (27.7 мг, 0.177 ммоль) и K2CO3 (24.5 мг, 0.177 ммоль) в ацетоне (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. После экстракции CH2Cl2 очисткой с помощью препаративной TLC (РЕ:ЕА=2:1) получали указанное в заголовке соединение (15.8 мг, 60%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.48 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.97 (dd, Ji=8.4 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.86 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.68 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.61 (dd, Ji=8.4 Гц, J2=1.6 Гц, 1Н), 7.17 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 7.15 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.08 (s, 1Н), 4.3 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 3.94 (s, 3Н), 3.66 (s, 3Н), 3.17 (q, J=7.6 Гц, 2Н), 1.35 (t, J=7.6 Гц, 3Н), 1.18 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: 452.1 (М+Н)+.
Примеры 82-84 в табл. 14, указанное в заголовке соединение примера 80 было О-алкилировано с помощью соответствующего алкилгалида аналогичным способом, как в примере 81. Пример 85 в табл. 14 получали в две стадии путем О-алкилирования трет-бутил А(2-бромэтил)карбамата аналогичным способом, как в примере 81, с последующим снятием защитной Вос-группы способом, аналогичным описанному в примере 32.
- 203 035727
Таблица 14
При мер No. R1 Наименование Ή ЯМР (ppm (δ), 400 МГц) MS (M+H)
82 4-[2- (циклопропилметок си)-5- этилсульфонилфен ил] -2-метил-6-( 1 метилпиразол-4ил)изохинолин-1 - он (CDCh) 8.51 (d, J = 8.4 Гц, 1 Η), 7.97 (dd, Ji = 8.4 Гц, J2 = 2.4 Гц, 1H), 7.88 (d, J = 2.8 Гц, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.62 (dd, Г = 8.4Гц, J2= 1.6 Гц, 1H), 7.21 (d, J = 1.6 Гц, 1 H), 7.13 (d, J = 8.8 Гц, 1 H), 7.11 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.913.86 (m, 2H), 3.67 (s, 3 H), 3.17 (q, J = 7.6 Гц, 2 H), 1.34 (t, J = 7.6 Гц, 3 H), 0.99-0.96 (m, 1 H), 0.38-0.35 (m, 2 H), 0.10-0.02 (m, 2 H). 478
83 4-(5- этилсульфонил-2пропоксифенил)-2метил-6-(1метилпиразол-4ил)изохинолин-1 - он (CDCh) 8.51 (d, J = 8.4 Гц, 1 H), 7.97 (dd, Ji = 8.4 Гц, J2 = 2.4 Гц, 1H), 7.88 (d, J = 2.8 Гц, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.62 (dd, Г = 8.4Гц, J2= 1.6 Гц, 1H), 7.21 (d, J = 1.6 Гц, 1 H), 7.13 (d, J = 8.8 Гц, 1 H), 7.11 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.913.86 (m, 2H), 3.67 (s, 3 H), 3.17 (q, J = 7.6 Гц, 2 H), 1.34 (t, J = 7.6 Гц, 3 H), 0.99-0.96 (m, 1 H), 0.38-0.35 (m, 2 H), 0.10-0.02 (m, 2 H). 466
- 204 035727
84 4-[5- этилсульфонил-2(2- гидроксиэтокси)фе нил] -2-метил-6-( 1 метилпиразол-4ил)изохинолин-1 - он (CDCh) 8.51 (d, J = 8.4 Гц, 1 Η), 7.97 (dd, Ji = 8.4 Гц, J2 = 2.4 Гц, 1 Η), 7.88 (d, J = 2.8 Гц, 1 Η), 7.70 (s, 1 Η), 7.64 (s, 1 Η), 7.62 (dd, Ji = 8.4 Гц, J2= 1.6 Гц, 1 Η), 7.21 (d, J= 1.6 Гц, 1 Η), 7.13 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.913.86 (m, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 3.17 (q, J = 7.6 Гц, 2 H), 1.34 (t, J = 7.6 Гц, 3 H), 0.99-0.96 (m, 1 H), 0.38-0.35 (m, 2 H), 0.10-0.02 (m, 2 H). 468
85 Z^nh2 4-(2-(2- аминоэтокси)-5этилсульфонилфен ил] -2-метил-6-( 1 метилпиразол-4ил)изохинолин-1 - он (Метанол^4) 8.38 (d, J = 8.4 Гц, 1 H), 8.06 (dd, Ji = 8.4 Гц, J2 = 2.4 Гц, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 2.4 Гц, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.76 (dd, Ji = 8.4 Гц, J2 = 1.2 Гц, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Гц, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.27 (d, J = 1.2 Гц, 1 H), 4.46-4.32 (m, 2 H), 3.92 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.27 (q, J = 7.2 Гц, 2 H), 3.25-3.17 (m, 1 H), 3.04-2.96 (m, 1 H), 1.28 (t, J = 7.2 Гц, 3H)
Пример 86: №[2-фтор-4-метокси-5-[2-метил-6-(1-метилпиразол-4-ил)-1-оксоизохинолин-4ил]фенил]этансульфонамид.
Стадия 1: 1-бром-4-фтор-2-метокси-5-нитробензол и 1-бром-2-фтор-4-метокси-5-нитробензол
При 0°С метоксид натрия (344 мг, 6.3 ммоль) в сухом МеОН (7 мл) добавляли по каплям к 1-бром2,4-дифтор-5-нитробензолу (1 г, 4.2 ммоль) в сухом МеОН (18 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч и затем нагревали с обратным холодильником в течение 8 ч. После экстракции, очисткой с помощью хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=1:0 до 10:1) получали смесь двух указанных в заголовке соединений (765 мг, 72.9%) в соотношении около 2:1 в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: 249.9 (М+Н)+.
Стадия 2: 5-бром-2-фтор-4-метоксианилин
ХА
МеСГу Вг
Цинковую пыль (0.95 г, 14.5 ммоль) добавляли к смеси двух указанных в заголовке соединений со стадии 1 (725 мг, 2.9 ммоль) в смеси 2:1 МеОН:насыщенный водный NH4Cl (10 мл) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин, экстракцией этилацетатом и очисткой с помощью хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=1:0 до 10:1) получали указанное в заголовке соединение (260 мг, 41%) в виде желтого твердого вещества, очищенного от соответствующих региоизомеров.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.00 (d, J=9.6 Гц, 1Н), 6.94 (d, J=13.2 Гц, 1Н), 4.88 (s, 2Н), 3.72 (s, 3Н).
ЖХ-МС: 219.9 (М+Н)+.
- 205 035727
Стадия 3:№(5-бром-2-фтор-4-метоксифенил)этансульфонамид
F
X^HSO2Et
МеСГу Вг
При 0°С этансульфонилхлорид (1.4 г, 10.9 ммоль) добавляли по каплям к раствору 5-бром-2-фтор-4метоксианилина (3.5 г, 24.0 ммоль) в пиридине (1.3 г, 16.4 ммоль) и сухом CH2Cl2 (20 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 ч, экстракцией CH2Cl2 и очисткой с помощью хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=10:0 до 3:1) получали указанное в заголовке соединение (2.5 г, 73.5%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δδ 7.77 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 6.73 (d, J=11.6 Гц, 1Н), 6.27 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.10 (q, J=7.6 Гц, 2H), 1.40 (t, J=7.6 Гц, 3H).
ЖХ-МС: 334.0 (M+Na)+.
Стадия 4: №[2-фтор-4-метокси-5-[2-метил-6-(1-метилпиразол-4-ил)-1-оксоизохинолин-4-ил]фенил]этансульфонамид
Смесь №(5-бром-2-фтор-4-метоксифенил)этансульфонамида (63 мг, 0.20 ммоль), указанного в заголовке соединения примера 46, стадия 2 (75 мг, 0.21 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (19 мг, 0.03 ммоль) и водного K3PO4 (1 M, 0.5 мл, 0.5 ммоль) в диоксане (3 мл) подвергали воздействию микроволн при 100°С в течение 1 ч. Очисткой с помощью хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=1:1 до 1:4) с последующей препаративной ВЭЖХ получали указанное в заголовке соединение (25 мг, 26.3%) в виде белого твердого веще ства.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δδ 8.48 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.72 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 7.49 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 7.25 (s, 1Н), 7.04 (s, 1Н), 6.85 (d, J=12.0 Гц, 1Н), 6.37 (s, 1Н), 3.94 (s, 3Н), 3.75 (s,
3Н), 3.65 (s, 3Н), 3.17 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 1.46 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: 471.1 (М+Н)+.
Пример 87: №[3-(2-метил-1-оксо-6-пиридин-2-илизохинолин-4-ил)фенил]этансульфонамид.
Стадия 1: 2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изохинолин-1-он
В течение 5 мин N2 барботировали через смесь 6-бром-2-метилизохинолин-1-она (0.5 г, 2.1 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (0.8 г, 3.1 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (153.6 мг, 0.21 ммоль) и KOAc (0.51 г, 5.2 ммоль) в диоксане (5 мл), которую затем подвергали воздействию микроволн при 110°С в течение 40 мин. Очисткой с помощью хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=20:1 до 5:1) получали указанное в заголовке соединение (0.45 г, 75.0%) в виде желтой смолы.
Стадия 2: 2-метил-6-пиридин-2-илизохинолин-1-он
Смесь 2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изохинолин-1-она (420 мг, 1.47 ммоль), 2-бромпиридина (698 мг, 4.42 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (107 мг, 0.15 ммоль) и насыщенного водного NaHCO3 (3.5 мл) в DMSO (25 мл) подвергали воздействию микроволн при 150°С в течение 45 мин. После экстрагирования этилацетатом, очисткой с помощью хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=3:1 до 3:2) получали указанное в заголовке соединение (160 мг, 46.0%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.76 (d, J=4.8 Гц, 1Н), 8.53 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 8.20 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 8.07 (dd, J1=8.4 Гц, J2=1.6 Гц, 1Н), 7.85-7.82 (m, 2Н), 7.34-7.30 (m, 1Н), 7.11 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 6.6 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 3.64 (s, 3Н).
ЖХ-МС: 237.2 (М+Н)+.
- 206 035727
Стадия 3: 4-бром-2-метил-6-пиридин-2-илизохинолин-1-он
При 0°С бром (78 мг, 0.49 ммоль) в уксусной кислоте (0.3 мл) добавляли по каплям к 2-метил-6пиридин-2-илизохинолин-1-ону (115 мг, 0.49 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Экстракцией CH2Cl2 и очисткой с помощью хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=5:1~1:1) получали указанное в заголовке соединение (73.0 мг, 47.7%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.79 (d, J=4.4 Гц, 1Н), 8.55 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 8.44 (s, 1H), 8.19 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.90 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.85 (t, J=7.2 Гц, 1Н), 7.42 (s, 1H), 7.36-7.34 (m, 1Н), 3.64 (s, 3Н).
ЖХ-МС: 314.9 (М+Н)+.
Стадия 4: №[3-(2-метил-1-оксо-6-пиридин-2-илизохинолин-4-ил)фенил]этансульфонамид
В течение 5 мин N2 барботировали через смесь 4-бром-2-метил-6-пиридин-2-илизохинолин-1-она (48.1 мг, 0.153 ммоль), [3-(этилсульфониламино)фенил]бороновой кислоты (35.0 мг, 0.153 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (22.3 мг, 0.03 ммоль) и водного 1 М K3PO4 (0.38 мл, 0.38 ммоль, 1 М) в диоксане (5 мл), которую затем подвергали воздействию микроволн при 80°С в течение 20 мин. Очисткой с помощью хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=3:1 до 1:2) с последующей препаративной ВЭЖХ получали указанное в заголовке соединение (2.5 мг, 3.9%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (метанол^, 400 МГц) δ 8.69 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 8.59 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 8.23 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 8.15-8.22 (m, 1Н), 8.10 (dd, J1=8.4 Гц, J2=1.6 Гц, 2Н), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 3Н), 7.38-7.30 (m, 2Н), 3.71 (s, 3Н), 3.16 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 1.32 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: 420.1 (М+Н)+.
Пример 88: 4-[4-фтор-2-метокси-5-(метилсульфонилметил)фенил]-2-метил-6-(1-метилпиразол-4ил)изохинолин-1-он.
Стадия 1: 4-[4-фтор-2-метокси-5-(метилсульфонилметил)фенил]-2-метил-6-(1-метилпиразол-4ил)изохинолин-1 -он
F /к^СО2Ме hoV
Br
При 0-10°С Br2 (24 г, 150 ммоль) в уксусной кислоте (100 мл) добавляли по каплям к раствору метил 2-фтор-4-гидроксибензоата (25.5 г, 150 ммоль) в уксусной кислоте (600 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Экстракцией этилацетатом и очисткой с помощью хроматографии на силикагеле (100% DCM) получали указанное в заголовке соединение (32.0 г, 86.5%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (метанол^, 400 МГц) δ 8.03 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 6.68 (d, J=12.0 Гц, 1Н), 3.86 (s, 3Н).
ЖХ-МС: 249.1 (М+Н)+.
Стадия 2: 5-метил 5-бром-2-фтор-4-метоксибензоат
F
Дх.СО2Ме
А
Вг
Метилиодид (10.6 г, 74.9 ммоль) добавляли по каплям к 4-[4-фтор-2-метокси-5(метилсульфонилметил)фенил]-2-метил-6-(1-метилпиразол-4-ил)изохинолин-1-ону (6.0 г, 24.1 ммоль) и K2CO3 (9.98 г, 72.3 ммоль) в MeCN (120 мл). Смесь нагревали при 80°С на протяжении ночи. Экстракцией этилацетатом и очисткой с помощью хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=60:1 до 40:1) получали указанное в заголовке соединение (5.1 г, 80.4%) в виде белого твердого вещества, которое использовали без очистки.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.15 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 6.66 (d, J=12.0 Гц, 1Н), 3.94 (s, 3Н), 3.91 (s, 3Н).
ЖХ-МС: 263.0 (М+Н)+.
- 207 035727
Стадия 3: (5-бром-2-фтор-4-метоксифенил)метанол
DIBAL-H (45.6 мл, 1 Mb толуоле) добавляли по каплям к раствору 5-метил 5-бром-2-фтор-4метоксибензоата (5.0 г, 19.0 ммоль) в безводном CH2Cl2 (300 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при -78 °С в течение 3 ч и затем быстро охлаждали МеОН и водой. Смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали CH2Cl2. Фильтрат промывали рассолом, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (4.18 г, 94.4%) в виде белого твердого вещества, которое использовали без очистки.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 7.59 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.02 (d, J=12.4 Гц, 1Н), 5.25 (t, J=5.6 Гц, 1Н), 4.45 (d, J=5.6 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н).
Стадия 4: 1-бром-5-(бромметил)-4-фтор-2-метоксибензол
PBr3 (4.7 г, 17.4 ммоль) добавляли по каплям к раствору (5-бром-2-фтор-4-метоксифенил)метанола (4.1 г, 17.4 ммоль) в безводном CH2Cl2 (40 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и выливали в ледяную воду. рН доводили до значения 8 насыщенным водным NaHCO3. Экстракцией CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение (4.9 г, 94.8%) в виде белого твердого вещества, которое использовали без очистки.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 7.56 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 6.65 (d, J=11.6 Гц, 1Н), 4.46 (s, 2Н), 3.89 (s, 3Н).
Стадия 5: 1-бром-4-фтор-2-метокси-5-(метилсульфанилметил)бензол
Тиометоксид (1.19 г, 17.0 ммоль) добавляли к раствору 1-бром-5-(бромметил)-4-фтор-2метоксибензола (4.9 г, 16.4 ммоль) в безводном DMF (25 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч и затем выливали в воду (40 мл). Экстракцией этилацетатом получали указанное в заголовке соединение (4.3 г, 99.0%) в виде бесцветного масла, которое использовали без очистки.
1H ЯМР (CDClj, 400 МГц) δ 7.50 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 6.64 (d, J=11.2 Гц, 1Н), 3.88 (s, 3Н), 3.63 (s, 2Н), 2.04 (s, 3Н).
Стадия 6: 1-бром-4-фтор-2-метокси-5-(метилсульфонилметил)бензол
Оксон (20.9 г, 34.1 ммоль) в H2O (100 мл) добавляли по каплям к раствору 1-бром-4-фтор-2метокси-5-(метилсульфанилметил)бензола (4.3 г, 16.2 ммоль) в МеОН (100 мл) при 0°С. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем выливали в воду. Экстрагированием этилацетатом, промывая насыщенным водным Na2SO3 (40 мл) и рассолом, получали твердое вещество, которое растирали с 1:10/ЕА:МТВЕ с получением указанного в заголовке соединения (4.40 г, 93.0%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.66 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 6.72 (d, J=11.2 Гц, 1Н), 4.22 (s, 2Н), 3.92 (s, 3Н), 2.83 (s, 3Н).
ЖХ-МС: 318.9 (M+Na)+.
Стадия 7: 4-[4-фтор-2-метокси-5-(метилсульфонилметил)фенил]-2-метил-6-(1-метилпиразол-4ил)изохинолин-1 -он
1-Бром-4-фтор-2-метокси-5-(метилсульфонилметил)бензол (34.0 мг, 0.114 ммоль), указанное в заго- 208 035727 ловке соединение примера 46, стадия 2 (50.0 мг, 0.137 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (20.0 мг, 0.027 ммоль) и 1 М водный K3PO4 (0.47 мл, 0.47 ммоль) в диоксане (3.0 мл) подвергали воздействию микроволн при 100°С в течение 40 мин. Препаративной ВЭЖХ получали указанное в заголовке соединение (10.0 мг, 18%) в виде светло-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.47 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.74 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.42 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.27 (s, 1Н), 7.05 (s, 1Н), 6.85 (d, J=12.0 Гц, 1Н), 4.32 (d, J=6.4 Гц, 2Н), 3.93 (s, 3Н), 3.77 (s, 3Н), 3.64 (s, 3Н), 2.93 (s, 3Н).
ЖХ-МС: 456.1 (М+Н)+.
Пример 89: 4-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1-он.
Стадия 1: 2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изохинолин-1-он
R о. χθ в о
Суспензию 4-бром-2-метилизохинолин-1-она (100 мг, 0.42 ммоль), бис-(пинаколато)диборона (214 мг, 0.84 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (31 мг, 0.04 ммоль) и ацетата калия (104 мг, 1.05 ммоль) в диоксане (2 мл) в атмосфере азота нагревали до 90°С в течение 135 мин. Затем суспензию охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (8 мл). Смесь промывали водным насыщенным раствором NaHCO3 (8 мл) и рассолом (8 мл). Органическую фазу отделяли, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с нормальной фазой (10-90% EtOAc/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (44 мг, 37%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.43 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 8.40 (dd, J=8.2 Гц, 0.9 Гц, 1Н), 7.68 (s, 1Н), 7.65 (ddd, J=8.2, 8.2, 1.1 Гц, 1Н), 7.46 (t, J=7.5 Гц, 1Н), 3.63 (s, 3Н), 1.38 (s, 12H).
ЖХ-МС (М+Н)+ 286.
Стадия 2: 4-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 18, стадия 3, заменяя 2-бром-1-(циклопропилметокси)-4-метилсульфонилбензол на 4-бром-2метилизохинолин-1(2Н)-он и 2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изохинолин-1-он на №бензил-2-метокси-5 -(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 0.09 (m, 2Н), 0.29 (m, 1H), 0.35 (m, 1Н), 0.94 (m, 1Н), 3.22 (s, 3Н), 3.57 (s, 3Н), 3.95 (m, 2Н), 7.16 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 7.37 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.65 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.81 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.97 (dd, J=8.8, 2.4 Гц, 1H), 8.30 (d, J=8.1 Гц, 1Н).
ЖХ-МС (M+H)+ 384.
В качестве альтернативы, 4-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-2метилизохинолин-1-он может быть получен, как описано ниже.
Стадия 1: 2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изохинолин-1-он
Смесь 4-бром-2-метилизохинолин-1-она (8.0 г, 33.6 ммоль), бис-(пинаколато)диборона (17.1 г, 67.2 ммоль), KOAc (6.6 г, 67.2 ммоль), Pd2(dba)3 (3.1 г, 3.36 ммоль) и X-Phos (1.6 г, 3.36 ммоль) в безводном диоксане (200 мл) перемешивали при 60°С в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (6.0 г, 62%) в виде твердого вещества.
Стадия 2: 4-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1-он.
Смесь указанного в заголовке соединения со стадии 1 (5.0 г, 17.5 ммоль), 2-бром-1(циклопропилметокси)-4-метилсульфонилбензола (6.4 г, 21 ммоль), K3PO4 (9.3 г, 43.9 ммоль) и
- 209 035727
Pd(dppf)Cl2 (1.4 г, 1.75 ммоль) в диоксане/воде (100 мл/10 мл) перемешивали при 60°С в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EA:DCM=1:4). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали под пониженным давлением. Полученное в результате твердое вещество перекристаллизовывали из DCM/MTBE (1:1, 50 мл) с получением указанного в заголовке соединения (4.0 г, 60%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.51 (dd, 11=8.0 Гц, J2=0.8 Гц, 1Н), 7.98 (dd, 11=8.4 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.86 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.53 (m, 2Н), 7.16 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.10 (m, 2Н), 3.88 (m, 2Н), 3.66 (s, 3Н), 3.09 (s, 3Н), 1.02-0.98 (m, 1Н), 0.44-0.38 (m, 2Н), 0.11-0.09 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 384.1 (М+Н)+.
Пример 90: 4-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-6-фтор-2-метилизохинолин-1-он.
Стадия 1: 2-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 89, стадия 1, заменяя 2-бром-1-(циклопропилметокси)-4-метилсульфонилбензол на 4-бром-2метилизохинолин-1-он.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 0.46 (m, 2Н), 0.60 (m, 2Н), 1.24 (m, 1Н), 1.35 (s, 12Н), 3.02 (s, 3Н), 3.97 (d, J=6.0, 2Н), 6.91 (d, J=8.7 Гц, 1H), 7.92 (dd, J=8.7, 2.5 Гц, 1H), 8.15 (d, J=2.4 Гц, 1H).
ЖХ-МС (М+Н)+ 353.
Стадия 2: 4-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-6-фтор-2-метилизохинолин-1-он
О
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 18, стадия 3, заменяя указанное в заголовке соединение примера 47, стадия 2, на 4-бром-2-метилизохинолин1(2Н)-он и 2-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан на К-бензил-2-метокси-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 0.12 (m, 2Н), 0.32 (m, 1н), 0.39 (m, 1Н), 0.99 (m, 1Н), 3.22 (s, 3Н), 3.56 (s, 3Н), 3.97 (m, 2Н), 6.82 (dd, J=10.5, 2.4 Гц, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.82 (d, J=2.3 Гц, 1H), 7.98 (dd, J=8.74, 2.4 Гц, 1H), 8.36 (dd, J=8.9, 6.1 Гц, 1Н).
ЖХ-МС (M+H)+ 402.
Пример 91: 4-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-7-фтор-2-метилизохинолин-1-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 18, стадия 3, заменяя указанное в заголовке соединение примера 58, стадия 2, на 4-бром-2-метилизохинолин1(2Н)-он и 2-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан на К-бензил-2-метокси-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 0.10 (m, 2Н), 0.30 (m, 1н), 0.39 (m, 1Н), 0.94 (m, 1Н), 3.22 (s, 3Н), 3.58 (s, 3Н), 3.95 (m, 2Н), 7.24 (dd, J=9, 5.3 Гц, 1Н), 7.38 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.54 (s, 1Н), 7.56 (m, 1Н), 7.81 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.96 (m, 2H).
ЖХ-МС (М+Н)+ 402.
- 210 035727
Пример 92: 4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-метилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 18, стадия 3, заменяя 1-(2-бром-4-метилсульфонилфенокси)-2,4-дифторбензол на 4-бром-2метилизохинолин-1(2Н)-он и 2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изохинолин-1-он на №бензил-2-метокси-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид.
1H ЯМР (DMSO-d6’ 400 МГц) δ 3.27 (s, 3Н), 3.58 (s, 3Н), 7.03 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.54 (t, J=7.5, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.30 (d, J=8.1, 1H).
ЖХ-МС (M+H)+ 442.
Пример 93: №[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(2-метил-1-оксоизохинолин-4-ил)фенил]этансульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 18, стадия 3, заменяя №[3-бром-4-(2,4-дифторфенокси)фенил]этансульфонамид на 4-бром-2метилизохинолин-1(2Н)-он и 2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изохинолин-1-он на №бензил-2-метокси-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 1.23 (t, J=7.3 Гц, 3Н), 3.13 (q, J=7.8 Гц, 2Н), 3.53 (s, 3Н), 6.95 (m, 2Н), 7.09 (m, 1Н), 7.28 (m, 3Н), 7.51 (m, 2Н), 7.65 (t, J=6.9 Гц, 1Н), 8.26 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 9.83 (s, 1H).
ЖХ-МС (М+Н)+ 471.
Пример 94: №[3-(1-метил-6-оксопиридин-3-ил)фенил]метансульфонамид
Смесь 5-бром-1-метилпиридин-2-она (100 мг, 0.532 ммоль), [3-(метансульфонамидо)фенил]бороновой кислоты (171.1 мг, 0.798 ммоль), KOAc (130.0 мг, 1.326 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (38.9 мг, 0.05 ммоль) в диоксане/^O (2 мл/0.5 мл) перемешивали при 90°С в течение 20 мин. Смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (30.0 мг, 20%) в виде коричневого твердого вещества.
’H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.65-7.60 (dd, Jj=7.6 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.54 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.41 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 7.33 (s, 1Н), 7.24 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.17 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 6.86 (brs, 1Н), 6.67 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 3.65 (s, 3Н), 3.05 (s, 3Н).
ЖХ-МС (М+Н)+ 279.
Пример 95: №[3-(1,4-диметил-6-оксопиридин-3-ил)фенил]метансульфонамид.
Стадия 1: 5-бром-1,4-диметилпиридин-2-он
К раствору 5-бром-4-метилпиридин-2-ола (1.12 г, 6.0 ммоль) в безводном THF (20 мл) добавляли NaH (288.0 мг, 12.0 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем добавляли метилиодид (1.7 г, 12.0 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли насыщенный NH4Cl (100 мл) и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (100 млх3). Объединенные органические слои промывали рассолом (100 мл), высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=10:1 до 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (1.0 г, 83.3%) в виде желтого твер дого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.44 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.51 (s, 3Н), 2.24 (s, 3Н).
- 211 035727
ЖХ-МС (М+Н)+ 202.
Стадия 2: №[3-(1-метил-6-оксопиридин-3-ил)фенил]метансульфонамид
5-Бром-1,4-диметилпиридин-2-он обрабатывали [3-(метансульфонамидо)фенил]бороновой кислотой способом, аналогичным описанному в примере 94, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.43 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 7.20 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.16 (s, 1Н), 7.07 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 6.71 (s, 1Н), 6.69 (s, 1Н), 3.67 (s, 3Н), 3.07 (s, 3Н), 2.16 (s, 3Н).
ЖХ-МС (М+Н)+ 293.
Пример 96: №[3-(1,5-диметил-6-оксопиридин-3-ил)фенил]метансульфонамид.
Стадия 1: 5-бром-1,3-диметилпиридин-2-он
Указанное в заголовке соединение со стадии 1 получали способом, аналогичным описанному в примере 95, стадия 1, используя 5-бром-3-метилпиридин-2-ол вместо 5-бром-4-метилпиридин-2-ола с получением 5 -бром-1,3-диметилпиридин-2-она.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 7.30 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.26 (d, J=1.6 Гц, 1Н), 3.53 (s, 3Н), 2.16 (s, 3Н).
ЖХ-МС (М+Н)+ 202.
Стадия 2: N-[3-(1,5 -диметил-6-оксопиридин-3 -ил)фенил]метансульфонамид
5-Бром-1,3-диметилпиридин-2-он обрабатывали [3-(метансульфонамидо)фенил]бороновой кислотой способом, аналогичным описанному в примере 94, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 9.74 (s, 1Н), 7.91 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.62 (s, 1H), 7.37 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 7.32 (s, 1Н), 7.29 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.13 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 3.52 (s, 3Н), 3.02 (s, 3Н), 2.08 (s, 3Н).
ЖХ-МС (М+Н)+ 293.
Пример 97: №[3-(1,4,5-триметил-6-оксопиридин-3-ил)фенил]метансульфонамид.
Стадия 1: 5-бром-3,4-диметил-Ш-пиридин-2-он
К смеси 5-бром-3,4-диметилпиридин-2-амина (0.6 г, 3.0 ммоль), H2SO4(98%, 1.62 мл) и H2O (18 мл) добавляли раствор NaNO2 (243.6 мг, 4.2 ммоль) в H2O (1.6 мл) по каплям при 0°С. Затем смесь перемешивали при 31 °С в течение 30 мин и фильтровали. Полученное в результате твердое вещество промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (375.0 мг, 62%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.48 (s, 1Н), 2.32 (s, 3Н), 2.19 (s, 3Н).
ЖХ-МС (М+Н)+ 202.
Стадия 2: 5-бром-1,3,4-триметилпиридин-2-он
К раствору 5-бром-3,4-диметил-1Н-пиридин-2-она (402.0 мг, 2.0 ммоль) в безводном THF (20 мл) добавляли NaH (96.0 мг, 2.4 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 30
- 212 035727 мин. Добавляли метилиодид (568.0 мг, 4.0 ммоль), и реакцию перемешивали при 32°С в течение 3 ч. Затем добавляли насыщенный водный NH4Cl (100 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (100 млх3). Объединенные органические слои промывали рассолом (100 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=10:1 до 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (350.0 мг, 80%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.38 (s, 1Н), 3.52 (s, 3Н), 2.27 (s, 3Н), 2.20 (s, 3Н).
ЖХ-МС (М+Н)+ 216.
Стадия 3: №[3-(1,4,5-триметил-6-оксопиридин-3-ил)фенил]метансульфонамид
5-Бром-1,3,4-триметилпиридин-2-он обрабатывали [3-(метансульфонамидо)фенил]бороновой кислотой способом, аналогичным описанному в примере 94, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.42 (s, 1Н), 7.39 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 7.24 (s, 1H), 7.16 (s, 1Н), 7.08 (s, 1Н), 7.05 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 3.59 (s, 3Н), 3.06 (s, 3Н), 2.19 (s, 3Н), 2.06 (s, 3Н).
ЖХ-МС (М+Н)+ 307.
Пример 98: 5-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-1-метилпиридин-2-он.
Стадия 1: 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-он
Раствор 5-бром-1-метилпиридин-2-она (200.0 мг, 1.06 ммоль), бис-(пинаколато)диборона (410.0 мг, 1.61 ммоль), ацетата калия (270 мг, 2.67 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (80 мг, 0.11 ммоль) в диоксане (5 мл) нагревали при 100°С в течение 2 ч под воздействием микроволн. Смесь фильтровали, промывали водой и экстрагировали этилацетатом (20 млх3). Объединенные органические вещества высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (59.0 мг, 23.6%).
ЖХ-МС (М+Н)+ 236.
Стадия 2: 5-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-1-метилпиридин-2-он
-Метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-он обрабатывали 2-бром-1 (циклопропилметокси)-4-метилсульфонилбензолом способом, аналогичным описанному в примере 94, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.86 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.81 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.68-765 (m, 2Н), 7.03 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 6.66 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 3.95 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 3.64 (s, 3Н), 3.07 (s, 3Н), 1.28-1.25 (m, 1Н), 0.69-0.65 (m, 2Н), 0.34-0.38 (m, 2Н).
ЖХ-МС (М+Н)+ 334.
Пример 99: №[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(1-метил-6-оксопиридин-3-ил)фенил]этансульфонамид.
Стадия 1: 5-[5-амино-2-(2,4-дифторфенокси)фенил]-1-метилпиридин-2-он
Смесь указанного в заголовке соединения, стадия 1 в примере 57 (100 мг, 0.289 ммоль), 5-бром-1- 213 035727 метилпиридин-2-она (45.27 мг, 0.240 ммоль), K3PO4 (127.6 мг, 0.60 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (20 мг, 0.027 ммоль) в диоксане/Н2О (4/0.5 мл) перемешивали при 100°С в течение 40 мин под воздействием микроволн. Смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=1:2) с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 76%).
ЖХ-МС (М+Н)+ 328.
Стадия 2: N- [4-(2,4-дифторфенокси)-3 -(1 -метил-6-оксопиридин-3 -ил)фенил]этансульфонамид
К раствору 5-[5-амино-2-(2,4-дифторфенокси)фенил]-1-метилпиридин-2-она (30 мг, 0.09 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли TEA (27.3 мг, 0.27 ммоль) и EtSO2Cl (35.39 мг, 0.27 ммоль). Смесь перемешивали при 30°С в течение 12 ч. Добавляли воду (4 мл), и смесь экстрагировали DCM (4 млх3). Органический слой концентрировали, и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 26%) в виде светло-желтой смолы.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ7.68-7.66 (m, 2Н), 7.28 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.13-7.10 (m, 1Н), 7.09 (s, 1Н), 7.00-6.92 (m, 2Н), 6.84-6.86 (m, 1H), 6.78 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 6.73 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 3.65 (s, 3Н), 3.14 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 1.41 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
ЖХ-МС (М+Н)+ 421.
Пример 100: N- [4-(2,4-дифторфенокси)-3 -(1 -метил-6-оксопиридин-3 -ил)фенил]метансульфонамид
F NHSO2Me
о
Соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 99, заменяя метансульфонилхлорид на этансульфонил хлорид на стадии 2, с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтой смолы.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.64-7.62 (m, 2Н), 7.29 (d, J=4.8 Гц, 1Н), 7.13-7.12 (m, 1Н), 6.69-6.95 (m, 2Н), 6.79 (m, 1H), 6.79 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 6.62 (d, J=9.4 Гц, 1Н), 3.61 (s, 3Н), 3.04 (s, 3Н).
ЖХ-МС (М+Н)+ 407.
Пример 101: №[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(1,4-диметил-6-оксопиридин-3-ил)фенил]метансульфонамид
Соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 100, заменяя 5-бром-1,4диметилпиридин-2-он на 5-бром-1-метилпиридин-2-он на стадии 1, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.21-7.16 (m, 4Н), 6.95-6.93 (m, 2Н), 6.86-6.80 (m, 1Н), 6.77 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 6.53 (s, 1Н), 3.57 (s, 3Н), 3.04 (s, 3Н), 2.10 (s, 3Н).
ЖХ-МС (М+Н)+ 421.
Пример 102: N- [4-(2,4-дифторфенокси)-3 -(1,5-диметил-6-оксопиридин-3 -ил)фенил]метансульфонамид
Соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 100, заменяя 5-бром-1,3диметилпиридин-2-он на 5-бром-1-метилпиридин-2-он, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.53 (s, 2Н), 7.40 (s., 1H), 7.31 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.17 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.4 Гц, 1H), 6.99-6.90 (m, 2H), 6.87-6.80 (m, 1H), 6.80 (d, J=8.8 Гц, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
ЖХ-МС 421 (М+Н)+.
- 214 035727
Пример 103: №[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(1,4,5-триметил-6-оксопиридин-3-ил)фенил]метансульфонамид
Соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 100, заменяя 5-бром-1,3,4триметилпиридин-2-он на 5-бром-1-метилпиридин-2-он, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (метанол^, 400 МГц) δ 7.65 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.58 (d, J=2.8 Гц, 1Н), 7.39 (s, 1Н), 7.05-7.01 (m, 2Н), 6.94-6.91 (m, 2Н), 3.55 (s, 3Н), 3.31 (s, 3Н), 2.13 (s, 3Н), 2.08 (s, 3Н).
ЖХ-МС (М+18+Н)+ 453.
Пример 104: 3-амино-1-метил-5-(3-метилсульфонилфенил)пиразин-2-он.
Стадия 1: 3-амино-5-бром-1-метилпиразин-2-он
Раствор 3,5-дибром-1-метилпиразин-2-она (500.0 мг, 2.46 ммоль), NH3H2O (5.0 мл) в диоксане (30.0 мл) нагревали при 105°С в течение 20 ч. Смесь концентрировали, разбавляли EtOAc (50 мл) и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (300.0 мг, 79.0%), которое использовали без очистки. ЖХ-МС (М+Н)+ 204.
Стадия 2: 3-амино-1-метил-5-(3-метилсульфонилфенил)пиразин-2-он
Раствор 3-амино-5-бром-1-метилпиразин-2-она (81.0 мг, 0.4 ммоль), (3-метилсульфонилфенил)бороновой кислоты (120.0 мг, 0.6 ммоль), CS2CO3 (391.0 мг, 1.2 ммоль), Pd(PPh3)4 (20.0 мг, 0.017 ммоль) в диоксане (20.0 мл) и воде (2.0 мл) перемешивали при 95°С в течение 12 ч в атмосфере N2. Смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=3:2) с получением указанного в заголовке соединения (20.0 мг, 18%).
1H ЯМР (DMSO-d6 400 МГц) δ 8.35 (s, 1Н), 8.11 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.80 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.73 (s, 1Н), 7.66 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 6.93 (brs, 2Н), 3.50 (s, 3Н), 3.24 (s, 3Н).
ЖХ-МС (М+Н)+ 280.
Пример 105: 3-амино-5-(3-этилсульфонилфенил)-1 -метилпиразин-2-он
Соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 104, стадия 2, заменяя (3этилсульфонилфенил)бороновую кислоту на (3-метилсульфонилфенил)бороновую кислоту, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6 400 МГц) δ 8.30 (t, J=1.6 Гц, 1Н), 8.11 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.74 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.71 (s, 1Н), 7.65 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 6.90 (brs, 2Н), 3.48 (s, 3Н), 3.29 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 1.11 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
ЖХ-МС (М+Н)+ 294.
- 215 035727
Пример 106: №[5-(6-амино-4-метил-5-оксопиразин-2-ил)-2-метоксифенил]метансульфонамид
о
Соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 104, стадия 2, заменяя [3(метансульфонамидо)-4-метоксифенил]бороновую кислоту на (3-метилсульфонилфенил)бороновую ки слоту, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6 400 МГц) δ 8.91 (s, 1Н), 7.68 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.61 (dd, 11=8.8 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.38 (s, 1Н), 7.08 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 6.88-6.64 (m, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.46 (s, 3Н), 2.95 (s, 3Н).
ЖХ-МС (М+Н)+ 325.
Пример 107: 3-амино-1 -метил-5-(3-метилсульфонилфенил)пиридин-2-он
Соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 104, стадия 2, заменяя 3амино-5-бром-1-метилпиридин-2-он на 3-амино-5-бром-1-метилпиразин-2-он, с получением указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (метанол-d^ 400 МГц) δ 8.06 (t, J=2.0 Гц, 1Н), 7.89-7.85 (m, 2Н), 7.67 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 7.39 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.03 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 3.67 (s, 3Н), 3.17 (s, 3Н).
ЖХ-МС (М+Н)+ 279.
Пример 108: 3-амино-5-(3-этилсульфонилфенил)-1 -метилпиридин-2-он
Соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 105, заменяя 3-амино-5-бром1-метилпиридин-2-он на 3-амино-5-бром-1-метилпиразин-2-он, с получением указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (метанол^, 400 МГц) δ 8.01 (t, J=2.0 Гц, 1Н), 7.88-7.83 (m, 2Н), 7.68 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 7.39 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.03 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 3.67 (s, 3Н), 3.26 (q, J=7.6 Гц, 2Н), 1.25 (t, J=7.6 Гц, 3Н).
ЖХ-МС (М+Н)+ 293.
Пример 109: №[5-(5-амино-1-метил-6-оксопиридин-3-ил)-2-метоксифенил]метансульфонамид
Соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 106, заменяя 3-амино-5-бром1-метилпиридин-2-он на 3-амино-5-бром-1-метилпиразин-2-он, с получением указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (метанол^, 400 МГц) δ 7.53 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.34 (dd, Ji=8.8 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.18 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.09 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 6.96 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 3.92 (s, 3Н), 3.64 (s, 3Н), 2.94 (s, 3Н).
ЖХ-МС (М+Н)+ 324.
- 216 035727
Пример 110: №[2-метокси-5-[1-метил-5-(метиламино)-6-оксопиридин-3-ил]фенил]метансульфонамид.
Стадия 1: трет-бутил №(5-бром-1-метил-2-оксопиридин-3-ил)карбамат
О \ Jk /NHBoc V
Br
К раствору 3-амино-5-бром-1-метилпиридин-2-она (404.0 мг, 2.0 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли (Вос)2О (654.0 мг, 3.0 ммоль), Et3N (606.0 мг, 6.0 ммоль) по каплям и DMAP (123.0 мг, 1.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при 30°С, быстро охлаждали насыщенным водным NH4Cl (50 мл), экстрагировали ЕА (50 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=2:1) получали неочищенное указанное в заголовке соединение (400.0 мг) в виде твердого вещества зеленого цвета, которое переносили на следующую стадию. ЖХ-МС (М-55)+ 247.
Стадия 2: трет-бутил №(5-бром-1-метил-2-оксопиридин-3-ил)-М-метилкарбамат
К раствору трет-бутил №(5-бром-1-метил-2-оксопиридин-3-ил)карбамата (150.0 мг, неочищенный) в DMF (10 мл) добавляли NaH (60.0 мг, 1.5 моль, 60% в масле) порциями при 0°С. Раствор перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли по каплям CH3I (231.0 мг, 1.5 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 30°С. Реакцию быстро охлаждали насыщенным водным NH4Cl (15 мл), экстрагировали ЕА (20 мл), промывали рассолом (20 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (120.0 мг, неочищенное) в виде твердого вещества зеленого цвета, которое сразу использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия 3: 5-бром-1-метил-3-(метиламино)пиридин-2-он
К раствору трет-бутил №(5-бром-1-метил-2-оксопиридин-3-ил)-М-метилкарбамата (94.8 мг, неочищенное) в DCM (10 мл) добавляли HCl/диоксан (1 мл, 4 М) по каплям с перемешиванием при 30°С. Реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 30 мин. Смесь фильтровали, и осадок на фильтре собирали. Фильтрат доводили до рН 9 насыщенным водным NaHCO3, экстрагировали этилацетатом (20 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением твердого вещества зеленого цвета, которое объединяли с фильтрационным осадком с получением указанного в заголовке соединения (43.2 мг).
1H ЯМР (CDCl3 400 МГц) δ 6.74 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 6.18 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 5.15 (s, 1H), 3.53 (s, 3Н), 2.83 (s, 3Н).
ЖХ-МС (М+Н)+ 217.
Стадия 4: №[2-метокси-5-[1-метил-5-(метиламино)-6-оксопиридин-3-ил]фенил]метансульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 106, заменяя указанное в заголовке соединение со стадии 3 на 3-амино-5-бром-1-метилпиразин-2-он.
1H ЯМР (метанолХ4, 400 МГц) δ 7.55 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.38 (dd, J1=8.8, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.13-7.08 (m, 2Н), 6.52 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 3.93 (s, 3Н), 3.63 (s, 3Н), 2.94 (s, 3Н), 2.88 (s, 3Н).
ЖХ-МС (М+Н)+ 338.
Пример 111: №[5-[5-(этиламино)-1-метил-6-оксопиридин-3-ил]-2-метоксифенил]метансульфонамид.
Стадия 1: трет-бутил №(5-бром-1-метил-2-оксопиридин-3-ил)-М-этилкарбамат
- 217 035727
К раствору указанного в заголовке соединения из примера 110, стадия 1, (150.0 мг, неочищенное) в DMF (10 мл) добавляли NaH (60.0 мг, 1.5 ммоль, 60% в масле) порциями при 0°С и перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли иодэтан (234.0 мг, 1.5 ммоль) по каплям при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 30°С. Смесь затем быстро охлаждали насыщенным водным NH4Cl (15 мл), экстрагировали этилацетатом (20 мл), промывали рассолом (20 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (120.0 мг, неочищенное) в виде твердого вещества светло-зеленого цвета, которое переносили далее без очистки.
Стадия 2: 5-бром-3-(этиламино)-1-метилпиридин-2-он
К раствору трет-бутил №(5-бром-1-метил-2-оксопиридин-3-ил)-№этилкарбамата (99.0 мг, неочищенное) в DCM (10 мл) добавляли HCl/диоксан (1 мл, 4 М) по каплям с перемешиванием при 30°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 30°С. Затем смесь фильтровали, и осадок на фильтре собирали. Фильтрат доводили до рН 9 насыщенным водным NaHCO3, экстрагировали ЕА (20 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением твердого вещества светлозеленого цвета, которое объединяли с фильтрационным осадком с получением указанного в заголовке соединения (46.0 мг), которое переносили далее без очистки.
1H ЯМР (CDCl3 400 МГц) δ 6.72 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 6.20 (d, J=1.6 Гц, 1Н), 3.51 (s, 3Н), 3.09 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 1.27 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
ЖХ-МС (М+Н)+ 231.
Стадия 3: №[5-[5-(этиламино)-1-метил-6-оксопиридин-3-ил]-2-метоксифенил]метансульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 106, заменяя указанное в заголовке соединение со стадии 2 на 3-амино-5-бром-1-метилпиразин-2-он.
1H ЯМР (CDCl3 400 МГц) δ 7.63 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 6.16 (dd, J1=8.4 Гц, J1=2.4 Гц, 1Н), 6.95 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 6.82-6.80 (m, 1Н), 6.39 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 3.93 (s, 3Н), 3.64 (s, 3Н), 3.19 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 2.98 (s, 3Н), 1.32 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
ЖХ-МС (М+Н)+ 352.
Пример 112: №[5-[5-(циклопропилметиламино)-1-метил-6-оксопиридин-3-ил]-2-метоксифенил]метансульфонамид
К раствору соединения из примера 109 (64.6 мг, 0.2 ммоль) в МеОН (3 мл) и АсОН (0.3 мл) добавляли циклопропанкарбальдегид (14.0 мг, 0.2 ммоль) по каплям с перемешиванием при 30°С. Добавляли порциями NaBH3CN (24.5 мг, 0.4 моль) при 30°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 30°С. Реакционную смесь затем быстро охлаждали насыщенным водным NH4Cl (5 мл), экстрагировали EtOAc (20 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (10.0 мг, 13.2%) в виде твердого вещества светло-зеленого цвета.
1H ЯМР (меганол-ф, 400 МГц) δ 7.55 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.36 (dd, J=8.4, 2.4 Гц, 1Н), 7.16-7.07 (m, 2Н),
- 218 035727
6.61 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 3.94 (s, 3Н), 3.66 (s, 3Н), 3.05 (s, 2Н), 2.95 (s, 3Н), 1.21-1.14 (m, 1Н), 0.64-0.56 (m,
2Н), 0.35-0.28 (m, 2Н).
ЖХ-МС (М+Н)+ 378.
Пример 113: №[5-[5-(диметиламино)-1-метил-6-оксопиридин-3-ил]-2-метоксифенил]метансульфонамид
К раствору соединения из примера 109 (64.6 мг, 0.2 ммоль) в МеОН (3 мл) и АсОН (0.3 мл) добавляли НСНО (30.0 мг, 1.0 ммоль) по каплям с перемешиванием при 30°С. Добавляли порциями NaBH3CN (61 мг, 1.0 моль) при 30°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 30°С. Реакционную смесь затем быстро охлаждали насыщенным водным NH4Cl (5 мл), экстрагировали EtOAc (20 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=2:3) с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 43%) в виде твердого вещества светло-зеленого цвета.
1Н ЯМР (метанол^, 400 МГц) δ 7.54 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.47 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.37 (dd, J1=2.4, J2=8.4 Гц, 1H), 7.11 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.04 (d, J=2.4 Гц, 1H), 3.93 (s, 3Н), 3.63 (s, 3Н), 2.94 (s, 3Н), 2.86 (s, 6Н).
ЖХ-МС (М+Н)+ 352.
Пример 114: №[5-[5-(диэтиламино)-1-метил-6-оксопиридин-3-ил]-2-метоксифенил]метансульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 113, заменяя ацетальдегид на формальдегид.
1H ЯМР (метанол^, 400 МГц) δ 7.55 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.49 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.37 (dd, J1=8.4 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.17-7.11 (m, 1Н), 7.06 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 3.95 (s, 3Н), 3.65 (s, 3Н), 3.34 (m, 4H), 2.97 (s, 3Н), 1.11 (t, J=7.2 Гц, 6Н).
ЖХ-МС (М+Н)+ 380.
Пример 115: №[3-(5-амино-1-метил-6-оксопиридин-3-ил)-4-(2,4-дифторфенокси)фенил]этансульфонамид.
Стадия 1: 3-амино-5-[5-амино-2-(2,4-дифторфенокси)фенил]-1-метилпиридин-2-он
Указанное в заголовке соединение со стадии
107, заменяя указанное в заголовке получали способом, аналогичным описанному в примере 107, заменяя указанное в заголовке соединение примера 57, стадия 1, на (3метилсульфонилфенил)бороновую кислоту. ЖХ-МС (М+Н)+ 344.
Стадия 2: №[3-(5-амино-1-метил-6-оксопиридин-3-ил)-4-(2,4-дифторфенокси)фенил]этансульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 99,
- 219 035727 стадия 2.
Ή ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 9.78 (s, 1Н), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.23-7.22 (m, 2Н), 7.14 (dd, Ji=7.2 Гц, J2=1.6 Гц, 1Н), 7.10-7.02 (m, 2Н), 6.85 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 6.79 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 3.49 (s, 3Н), 3.09 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 1.21 (t, J=7.6 Гц, 3Н).
ЖХ-МС (М+Н)+ 436.
Пример 116: 3-амино-5-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-1-метилпиридин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 107, заменяя указанное в заголовке соединение примера 90, стадия 1, на (3-метилсульфонилфенил)бороновую кислоту.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.84-7.81 (m, 2Н), 7.11 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.02 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 6.84 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 3.95 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 3.65 (s, 3Н), 3.06 (s, 3Н), 1.31-1.27 (m, 1Н), 0.68 (q, J=5.6 Гц, 2Н), 0.37 (q, J=5.2 Гц, 2Н).
ЖХ-МС (М+Н)+ 349.
Пример 117: 4-этокси-3-(1-метил-6-оксопиридин-3-ил)бензолсульфонамид ^x,SO2NH2 о
Смесь указанного в заголовке соединения примера 98, стадия 1 (40 мг, 0.17 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (10 мг, 8%) и 3-бром-4-этоксибензол-1-сульфонамида (48 мг, 0.17 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (880 мкл) и насыщенном растворе бикарбоната (водн.) (220 мкл). Смесь нагревали до 95°С, используя микроволновое излучение (стандартное) в течение 60 мин. Неочищенную реакционную смесь фильтровали через короткую пробку целита, пробку промывали дополнительным 1,4-диоксаном (1 мл), и объединенный фильтрат очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Фракции объединяли и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (14 мг, 27%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (DMSO, 400 МГц) δ 1.33 (t, J=6.9, 3Н), 3.49 (s, 3Н), 4.15 (q, J=6.9, 2Н), 6.45 (d, J=9.4 Гц, 1Н), 7.20-7.23 (m, 3Н), 7.64 (dd, J=2.6, 9.4 Гц, 1Н), 7.72-7.74 (m, 2Н), 7.89 (d, J=2.6 Гц, 1Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=309.
Пример 118: 4-(2,4-дифторфенокси)-3-(1-метил-6-оксопиридин-3-ил)бензолсульфонамид.
Стадия 1: 3-бром-4-фторбензолсульфонамид
^.so2nh2 Г Вг
Раствор 3-бром-4-фторбензолсульфонил хлорида (1 г, 3.3 ммоль, чистота 90%) перемешивали при 0°С в THF (15 мл) и DCM (5 мл), обрабатывали водным гидроксидом аммония (28%) путем добавления по каплям на протяжении 15 мин. После перемешивания при 0°С в течение 210 мин смесь подкисляли (рН=1) добавлением 1н. HCl (водн). После того как смесь концентрировали под вакуумом почти досуха, ее обрабатывали водой (50 мл), ультразвуком в течение 3 мин и фильтровали. После того как осадок на фильтре последовательно промывали водой (50 мл) и гексанами (100 мл), его высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (503 мг, 60%) в виде белого твердого вещества, которое переносили далее без очистки. ЖХ-МС (М-Н)-=253.
Стадия 2: 3-бром-4-(2,4-дифторфенокси)бензолсульфонамид
f.^^ t^^so2nh2
W
F Br
Раствор 3-бром-4-фторбензолсульфонамида (400 мг, 1.6 ммоль) и 2,4-дифторфенола (228 мг, 1.76 ммоль) в DMSO (16 мл) обрабатывали карбонатом цезия (1 г, 3.2 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали до 120°С в течение 20 мин с помощью микроволнового излучения (стандартное). Смесь обрабатывали водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором бикарбоната (водн.), высушивали над сульфатом натрия, фильтрова- 220 035727 ли и концентрировали под вакуумом с получением рыжевато-коричневого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (12 г ISCO, 30% EtOAc в гексанах, 30 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения (340 мг, 58%) в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. ЖХ-МС (М-Н)-=362.
Стадия 3: 4-(2,4-дифторфенокси)-3-(1-метил-6-оксопиридин-3-ил)бензолсульфонамид
3-Бром-4-(2,4-дифторфенокси)бензолсульфонамид (1 экв., 62 мг), указанное в заголовке соединение примера 98, стадия 1 (40 мг, 0.17 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (10 мг, 8%) в 1,4-диоксане (880 мкл) и насыщенный раствор бикарбоната (водн.) (220 мкл) подвергали взаимодействию при 105°С в течение 30 мин способом, аналогичным описанному в примере 117. Обработкой и препаративной ВЭЖХ, также аналогичным образом, получали указанное в заголовке соединение (12 мг, 18%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ3.51 (s, 3Н), 6.49 (d, J=9.4, 1H), 4.15 (q, J=6.9, 2Н), 6.45 (d, J=9.4 Гц, 1H), 7.20-7.23 (m, 3Н), 7.64 (dd, J=2.6, 9.4 Гц, 1H), 7.72-7.74 (m, 2Н), 7.89 (d, J=2.6 Гц, 1Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=393.
Пример 119: 5-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-3-фтор-1-метилпиридин-2-он.
Стадия 1: 5-бром-3-фтор-1-метилпиридин-2-он
Смесь 5-бром-3-фторпиридин-2-ола (1 г, 5.2 ммоль), подметана (356 мг, 5.7 ммоль) и K2CO3 (1.4 г, 10.4 ммоль) в DMF (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь обрабатывали водой (70 мл) и экстрагировали EtOAc (3x50 мл).
Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором бикарбоната (водн.), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (1 г, 93%) в виде белого твердого вещества, которое переносили далее без очистки. ЖХ-МС (М+Н)+=207.
Стадия 2: 3-фтор-1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-он 'аГА в А о
Смесь 5-бром-3-фтор-1-метилпиридин-2-она (1 г, 4.9 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (2.5 г, 9.8 ммоль), KOAc (1.2 г, 12.3 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (286 мг, 8%) суспендировали в 1,4-диоксане (15 мл). После продувания реакционной виалы азотом в течение 5 мин, смесь в закрытой виале перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Смесь обрабатывали водой (70 мл) и экстрагировали EtOAc (3x40 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением темного остатка. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (12 г ISCO, градиент 05-75% EtOAc в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (682 мг, 55%) в виде красноватокоричневого твердого вещества.
Стадия 3: 5-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-3-фтор-1-метилпиридин-2-он
3-Фтор-1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-он (40 мг, 0.16 ммоль), 2-бром-1-(циклопропилметокси)-4-метансульфонилбензол (49 мг, 0.16 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (12 мг, 10%) в 1,4-диоксане (880 мкл) и насыщенный раствор бикарбоната (водн.) (220 мкл) подвергали взаимодействию, обрабатывали и очищали способом, аналогичным описанному в примере 117. Указанное в заголовке соединение (22 мг, 46%) получали в виде рыжевато-коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0.31-0.42 (m, 2Н), 0.53-0.63 (m, 2Н), 1.17-1.34 (m, 1Н), 3.20 (s, 3Н),
- 221 035727
3.58 (s, 3H), 3.95-4.06 (m, 2H), 7.24-7.33 (m, 1H), 7.72-7.79 (m, 1H), 7.80-7.87 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.887.93 (m, 1H).
ЖХ-МС (М+Н)+=351.
Пример 120: 5-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-метилсульфонилфенил]-3-фтор-1-метилпиридин-2-он
Указанное в заголовке соединение примера
119, стадия 2 (40 мг, 0.16 ммоль), 1-(2-бром-4метилсульфонилфенокси)-2,4-дифторбензол (58 мг, 0.16 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (12 мг, 10%) в 1,4-диоксане (880 мкл) и насыщенный раствор бикарбоната (водн.) (220 мкл) подвергали взаимодействию, обрабатывали и очищали способом, аналогичным описанному в примере 117. Указанное в заголовке соединение (26 мг, 46%) получали в виде рыжевато-коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3.25 (s, 3Н), 3.60 (s, 3Н), 6.91-6.99 (m, 1H), 7.16-7.30 (m, 1H), 7.497.62 (m, 2Н), 7.76-7.86 (m, 2Н), 8.00 (m, 2Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=410.
Пример 121: 5-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-этилсульфонилфенил]-3-фтор-1-метилпиридин-2-он
Указанное в заголовке соединение примера
119, стадия 2 (40 мг, 0.16 ммоль), 1-(2-бром-4этилсульфонилфенокси)-2,4-дифторбензол (60 мг, 0.16 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (12 мг, 10%) в 1,4-диоксане (880 мкл) и насыщенный раствор бикарбоната (водн.) (220 мкл) подвергали взаимодействию, обрабатывали и очищали способом, аналогичным описанному в примере 117. Указанное в заголовке соединение (18 мг, 27%) получали в виде рыжевато-коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1.13 (t, J=7.33 Гц, 3Н), 3.34 (q, J=7.33 Гц, 2Н), 3.59 (s, 3Н), 6.92-6.98 (m, 1H), 7.19-7.27 (m, 1H), 7.50-7.61 (m, 2Н), 7.76-7.84 (m, 2Н), 7.92-7.96 (m, 1H), 7.97-8.01 (m, 1H).
ЖХ-МС (М+Н)+=424.
Пример 122: Щ4-(2,4-дифторфенокси)-3-(5-фтор-1-метил-6-оксопиридин-3-ил)фенил]этансульфонамид.
Стадия 1: №[3-бром-4-(2,4-дифторфенокси)фенил]этансульфонамид
Этилсульфонилхлорид (177 мг, 1.4 ммоль) добавляли по каплям к перемешанному раствору 3-бром4-(2,4-дифторфенокси)анилина (328 мг, 1.1 ммоль) и пиридина (178 мкл), 2.2 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при 0°С в атмосфере азота. После того как смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали на протяжении ночи, ее обрабатывали 1н. HCl (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x10 мл); объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором бикарбоната (водн.), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (430 мг, 99%) в виде рыжевато-коричневого твердого вещества, которое переносили далее без очистки. ЖХ-МС (М-Н)-=391.
Стадия 2: №[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(5-фтор-1-метил-6-оксопиридин-3-ил)фенил]этансульфонамид
№[3-Бром-4-(2,4-дифторфенокси)фенил]этансульфонамид (77 мг, 0.2 ммоль), указанное в заголовке соединение примера 119, стадия 2 (50 мг, 0.2 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (14 мг, 10%) в 1,4-диоксане (1 мл) и насыщенный раствор бикарбоната (водн.) (333 мкл) подвергали взаимодействию, обрабатывали и очищали способом, аналогичным описанному в примере 117. Указанное в заголовке соединение (31 мг, 27%)
- 222 035727 получали в виде рыжевато-коричневого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1.22 (t, J=7.3, 3Н), 3.11 (q, J=7.3 Гц, 2H), 3.55 (s, 3Н), 6.86 (d, J=8.6 Гц, 1H), 7.02-7.12 (m, 1Н), 7.13-7.23 (m, 2Н), 7.26 (d, J=2.8 Гц, 1H), 7.35-7.52 (m, 1Н), 7.60 (m, 1Н), 7.79 (s, 1Н), 9.48-9.96 (m, 1Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=439.
Пример 123:А-[3-(2-метил-1-оксо-2,6-нафтиридин-4-ил)фенил]этансульфонамид.
Стадия 1: 4-хлор-2-метил-2,6-нафтиридин-1-он ci
N-хлорсукцинимид (0.8 г, 6.2 ммоль) добавляли порциями к раствору 2-метил-2,6-нафтиридин-1она (1.0 г, 6.2 ммоль) в ацетонитриле (25 мл), который затем нагревали при 65°С в течение 18 ч. Экстракцией этилацетатом и очисткой с помощью хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=5:1-1:1) получали указанное в заголовке соединение со стадии 1 (0.6 г, 56%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9.29 (s, 1H), 8.81 (d, J=3.6 Гц, 1Н), 8.21 (d, J=5.2 Гц, 1Н), 7.31 (s, 1Н), 3.63 (s, 3Н).
ЖХ-МС: 195.0 (М+Н)+.
Стадия 2:№[3-(2-метил-1-оксо-2,6-нафтиридин-4-ил)фенил]этансульфонамид
Смесь 4-хлор-2-метил-2,6-нафтиридин-1-она (50.0 мг, 0.26 ммоль), [3(этилсульфониламино)фенил]бороновой кислоты (88.0 мг, 0.38 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (15.3 мг, 0.026 ммоль) и K3PO4 (190 мг, 0.9 ммоль) в диоксане (3 мл) и воды (0.5 мл) подвергали воздействию микроволн при 120°С в течение 2 ч. Очисткой с помощью хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=10:1 до 1:1) с последующей препаративной ВЭЖХ получали указанное в заголовке соединение (5.9 мг, 6.8%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (метанолХ, 400 МГц) δ 8.99 (brs, 1Н), 8.71 (d, J=6.0 Гц, 1Н), 8.39 (d, J=5.6 Гц, 1Н), 7.62 (s, 1Н), 7.51 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 7.41-7.40 (m, 1Н), 7.36 (dd, J1=8.0 Гц, J2=1.2 Гц, 1Н), 7.29 (d, J=5.6 Гц, 1Н), 3.72 (s, 3Н), 3.17 (q, J=7.6 Гц, 2Н), 1.35 (t, J=7.6 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: 344.1 (М+Н)+.
Примеры 124-126 в табл. 15 получали из указанного в заголовке соединения примера 123, стадия 1, используя соответствующую фенилбороновую кислоту/сложный эфир, способом, аналогичным описанному в примере 123, стадия 2. Пример 127 в табл. 15 получали в две стадии из указанного в заголовке соединения примера 123, стадия 1, и указанного в заголовке соединения примера 57, стадия 1, путем сочетания сложного эфира анилинбороновой кислоты способом, аналогичным описанному в примере 123, стадия 1, за исключением того, что температуру повышали от 120 до 150°С и NMP использовали вместо диоксана (стадия 1), с последующим сульфонилированием анилина способом, аналогичным описанному в примере 57, стадия 3 (стадия 2).
- 223 035727
Таблица 15
R1
О
Me
При мер No. R1 Наименование Ή ЯМР (ppm (δ), 400 МГц) MS (М+Н)
124 н х А о о N-этил-З -(2-метил-1 оксо-2,6-нафтиридин4ил)бензолсульфонам ид (Метанол-04) 8.86 (d, J = 0.8 Гц, 1 Н), 8.70 (d, J = 5.6 Гц, 1 Н), 8.28 (dd, Ji = 5.6 Гц, Н = 0.8Гц, 1 Н), 7.98-7.95 (m, 2 Н), 7.787.75 (m, 2 Н), 7.60 (s, 1 Н), 3.71 (s, ЗН), 2.98 (q, J = 7.2 Гц, 2Н), 1.10 (t,J = 7.2 Гц, 3 Н) 344
125 XjL V Η Ν-[3 -(2-метил-1 -оксо2,6-нафтиридин-4ил)ф енил] метансу л ь фонамид (CD3OD) 8.98 (s, 1 Н), 8.70 (d, J = 5.2 Гц, 1Н), 8.34 (d, J = 5.2 Гц, 1Н), 7.60 (s, 1 Н), 7.52 (t, J = 8.0 Гц, 1 Н), 7.40 (s, 1 Н), 7.36 (d, J = 8.0 Гц, 1 Н), 7.31 (d, 1 = 8.0Гц, 1Н), 3.71 (s, ЗН), 3.04 (s, ЗН) 330
126 О О 4-(3- этилсульфонилфенил )-2-метил-2,6нафтиридин-1 -он (CD3OD) 9.02 (s, 1 Н), 8.78 (d, 1 = 5.2Гц, 1 Н), 8.57 (d, J = 5.2 Гц, 1 Н), 8.09 (s, 1 Н), 8.06 (d, J = 7.6 Гц, 1 Н), 7.93 (d, J = 7.6 Гц, 1Н), 7.85 (t,J = 7.6 Гц, 1 Н), 7.80 (s, 1 Н), 3.74 (s, ЗН), 3.33 (q, J = 7.6 Гц, 2 Η), 1.29 (t, J = 7.6 Гц, 3 Η) 329
127 Ο=ω-ζ —1 т Ν-[4-(2,4- д ифторф енокси)-3 -(2метил-1 -оксо-2,6нафтиридин-4- ил)фенил]этансульфо намид (CD3OD) 9.02 (s, 1 Η), 8.78 (d, J = 5.2 Гц, 1 Η), 8.57 (d, J = 5.2 Гц, 1 Η), 8.09 (s, 1 Η), 8.06 (d, J = 7.6 Гц, 1 Η), 7.93 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.85 (t, J = 7.6 Гц, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 3.74 (s, 3H), 3.33 (q, J = 7.6 Гц, 2 H), 1.29 (t, J = 7.6 Гц, 3 H) 472
Пример 128: 4-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-2-метил-6-(4-метилпиразол-1ил)изохинолин-1 -он.
Стадия 1: 2-метил-6-(4-метилпиразол-1-ил)изохинолин-1-он
- 224 035727
6-Бром-2-метилизохинолин-1-он (300.0 мг, 1.27 ммоль), 4-метил-1Н-пиразол (210.0 мг, 2.54 ммоль), CuI (30.0 мг, 0.127 ммоль) и K2CO3 (360.0 мг, 2.54 ммоль) в NMP (3.0 мл) подвергали воздействию микроволн при 195°С в течение 5 ч. Экстракцией этилацетатом с последующей хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=5:1) получали указанное в заголовке соединение со стадии 1 (160.0 мг, 52%) в виде светло желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.49 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.84 (s, 1Н), 7.83 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.74 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.0 Гц, 1Н), 7.59 (s, 1Н), 7.10 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 6.52 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 3.62 (s, 3Н), 2.19 (s, 3Н).
ЖХ-МС: 240.0 (М+Н)+.
Стадия 2: 4-бром-2-метил-6-(4-метилпиразол-1-ил)изохинолин-1-он
Бром (94 мг, 0.59 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) добавляли по каплям к раствору 2-метил-6-(4метилпиразол-1-ил)изохинолин-1-она (140.0 мг, 0.583 ммоль) в уксусной кислоте (4 мл) при 0°С. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 17 мин и быстро охлаждали водой (10 мл). рН доводили до значения около 7-8 водным 1 М NaOH. Экстракцией этилацетатом с последующей очисткой, используя хроматографию на силикагеле (РЕ:ЕА=1:1) получали указанное в заголовке соединение со стадии 2 (120.0 мг, 56%) в виде светло-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.51 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 8.06 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.89 (s, 1Н), 7.87 (dd, 11=8.8 Гц, J2=2.0 Гц, 1Н), 7.63 (s, 1Н), 7.42 (s, 1Н), 3.62 (s, 3Н), 2.20 (s, 3Н).
ЖХ-МС: 319.8 (М+Н)+.
Стадия 3: 4-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-2-метил-6-(4-метилпиразол-1ил)изохинолин-1 -он
4-Бром-2-метил-6-(4-метилпиразол-1-ил)изохинолин-1-он (40.0 мг, 0.126 ммоль), указанное в заголовке соединение примера 90, стадия 1 (53.2 мг, 0.152 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (200.0 мг, 0.05 ммоль) и водный 1 М K3PO4 (0.38 мл, 0.38 ммоль) в диоксане (3 мл) нагревали в микроволнах при 100°С в течение 1 ч. Очисткой с помощью препаративной ВЭЖХ получали указанное в заголовке соединение (15.0 мг, 25%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.57 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 8.00 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.90 (s, 1Н), 7.75 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.73 (s, 1Н), 7.54 (s, 1Н), 7.50 (s, 1Н), 7.14 (s, 1Н), 7.12 (s, J=9.2 Гц, 1Н), 3.96-3.83 (m, 2Н), 3.68 (s, 3Н), 3.13 (s, 3Н), 2.15 (s, 3Н), 1.01-0.94 (m, 1Н), 0.38-0.28 (m, 2Н), 0.08-0.02 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 464.1 (М+Н)+.
Пример 129: №[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(7-метил-8-оксоимидазо[1,5-а]пиразин-5ил)фенил]этансульфонамид.
Стадия 1: 5-бром-7-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8-он
Br
О
К раствору 5-бром-1-метилпиразин-2-она (500.0 мг, 2.65 ммоль) и (р-толилсульфонил)метил изоцианида (573.0 мг, 2.94 ммоль) в THF (4 мл) добавляли суспензию NaH (235.0 мг, 5.9 ммоль) в THF (2 мл) при 0°С в атмосфере N2. После перемешивания при 0°С в течение 30 мин, смесь перемешивали при 30°С в течение еще 1.5 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали H2O (20 мл) при 0°С и экстрагировали EtOAc (30 млх2). Органические фазы объединяли, промывали рассолом (30 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (РЕ:ЕА=1/1) с получением указанного в заголовке соединения (300.0 мг, 50%) в виде светло-желтого
- 225 035727 твердого вещества.
1Н ЯМР (CDC13, 400 МГц) δ 8.06 (d, J=4.4 Гц, 1Н), 6.61 (s, 1Н), 3.48 (s, 3Н).
ЖХ-МС (М+Н)+ 228.
Стадия 2: 5-[5-амино-2-(2,4-дифторфенокси)фенил]-7-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8-он
Раствор 5-бром-7-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8-она (114.0 мг, 0.5 ммоль), указанного в заголовке соединения примера 57, стадия 1 (208.0 мг, 0.6 ммоль), Pd(dppf)2C12 (37.0 мг, 0.05 ммоль), NaHCO3 (126.0 мг, 1.5 ммоль) в диоксане (10 мл) и Н2О (1 мл) перемешивали под воздействием микроволн при 110°С в атмосфере N2 в течение 3 ч. Растворитель выпаривали с получением неочищенного вещества, которое очищали с помощью колоночной хроматографии (РЕ:ЕА=3/1) с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, 60%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (CDC13 400 МГц) δ 7.94 (s, 1Н), 7.82 (s, 1Н), 6.93-6.82 (m, 2Н), 6.79-6.74 (m, 4Н), 6.41 (s, 1H), 3.50 (s, 3Н).
ЖХ-МС (М+Н)+ 369.
Стадия 3:
ил)фенил]этансульфонамид
Д-|4-(2.4-дифторфе11Окси)-3-(7-метил-(8-окс'ои\1идазо|1.5-а|11ирази11-5-
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 99, стадия 2, заменяя указанное в заголовке соединение со стадии 2 на указанное в заголовке соединение примера 99, стадия 1.
1Н ЯМР (CDCI3, 400 МГц) δ 8.57 (s, 1H), 8.14 (s, 1Н), 7.50 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.30 (dd, Ji=8.8 Гц, J2=2.4, 1Н), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.99-6.87 (m, 2Н), 6.83 (s, 1Н), 6.55 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 3.59 (s, 3Н), 3.13 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 1.39 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
ЖХ-МС (М+Н)+ 461.
Пример 130: 5-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-7-метилимидазо[1,5-а]пиразин8-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 129, стадия 2, заменяя 2-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан на 4-(2,4-дифторфенокси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCI3, 400 МГц) δ 8.08 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.4, 1Н), 8.03 (s, 1H), 7.98 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.58 (s, 1H), 7.16 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 6.50 (s, 1H), 3.97 (d, J=7.2 Гц, 2Н), 3.54 (s, 3Н), 3.11 (s, 3Н), 1.15-1.02 (m, 1Н), 0.59-0.49 (m, 2Н), 0.26-0.17 (m, 2Н).
ЖХ-МС (М+Н)+ 374.
Пример 131: 7-метил-5-(3-метилсульфонилфенил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-он
- 226 035727
Раствор соединения из примера 129, стадия 1 (80 мг, 0.35 ммоль), (3метилсульфонилфенил)бороновой кислоты (77 мг, 0.6 ммоль), Na2CO3 (106 мг, 1 ммоль), Pd(PPh3)2Cl2 (30.0 мг) в диоксане (3 мл) и воде (0.5 мл) перемешивали при 120°С в течение 18 ч в атмосфере N2. После охлаждения до комнатной температуры, смесь фильтровали, концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (20.0 мг, 20%).
1H ЯМР (метанолТ, 400 МГц) δ 8.70-8.65 (m, 1Н), 8.30-8.20 (m, 2Н), 8.16 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 8.05 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.88 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 7.22 (s, 1Н), 3.56 (s, 3Н), 3.24 (s, 3Н).
ЖХ-МС (М+Н)+ 304.
Пример 132: №[2-метокси-5-(7-метил-8-оксоимидазо[1,5-а]пиразин-5-ил)фенил]метансульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 131, заменяя [3-(метансульфонамидо)-4-метоксифенил]бороновую кислоту на (3-метилсульфонилфенил)бороновую кислоту, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (метанол^, 400 МГц) δ 8.81 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50 (m, 2Н), 7.28 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.12 (s, 1Н), 4.01 (s, 3Н), 3.56 (s, 3Н), 3.08 (s, 3Н).
ЖХ-МС (М+Н)+ 349.
Пример 133: 5-(3-этилсульфонилфенил)-7-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 131, заменяя (3-этилсульфонилфенил)бороновую кислоту на (3-метилсульфонилфенил)бороновую кислоту, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (метанолТ, 400 МГц) δ 8.83 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.10 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 8.05 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.89 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 7.24 (s, 1Н), 3.56 (s, 3Н), 3.31 (q, J=7.6 Гц, 2Н), 1.28 (t, J=7.6 Гц, 3Н).
ЖХ-МС (М+Н)+ 318.
Пример 134: №[3-(5-хлор-1-метил-6-оксопиридин-3-ил)-4-(2,4-дифторфенокси)фенил]этансульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 122, заменяя 3-хлор-1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-он на 3-фтор-1метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-он. ЖХ-МС (М+Н)+ 455.
Пример 135: 4-[2-(циклопропилметокси)-5-этилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 89, заменяя 2-бром-1-(циклопропилметокси)-4-этилсульфонилбензол на 2-бром-1-(циклопропилметокси)-4метилсульфонилбензол. ЖХ-МС (М+Н)+ 398.
- 227 035727
Пример 136: 6-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-2,4-диметилпиридазин-3-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 90, заменяя 6-хлор-2,4-диметилпиридазин-3-он на 4-бром-6-фтор-2-метилизохинолин-1-он. ЖХ-МС (М+Н)+ 349.
Пример 137: 6-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-2,5-диметилпиридазин-3-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 90, заменяя 6-хлор-2,5-диметилпиридазин-3-он на 4-бром-6-фтор-2-метилизохинолин-1-он. ЖХ-МС (М+Н)+ 349.
Пример 138: №[4-(2,4-дифторфенокси)-3-[1-метил-6-оксо-5-(трифторметил)пиридин-3ил]фенил]этансульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 122, заменяя 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-он на 3фтор-1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-он. ЖХ-МС (М+Н)+ 489.
Пример 139: Щ4-(2,4-дифторфенокси)-3-(4-фтор-1-метил-6-оксопиридин-3-ил)фенил]этансульфонамид
Стадия 1: 2-хлор-5-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-нитрофенил]-4-фторпиридин
Смесь 2-хлор-4-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (170 мг, 0.66 ммоль), 2-бром-1-(2,4-дифторфенокси)-4-нитробензола (326 мг, 0.98 ммоль), Pd2(dba)3 (30 мг, 5%) и трициклогексилфосфина (280 мг, 10%) суспендировали в 1,4-диоксане (4 мл) и водном 1 М K3PO4 (2 мл). Смесь нагревали до 70°С, используя микроволновое излучение (стандартное) в течение 45 мин. Неочищенную реакционную смесь фильтровали через короткую пробку целита, и пробку целита промывали EtOAc (~ 50 мл). Фильтрат промывали водой (2x30 мл), рассолом, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (12 г ISCO, градиент 05-75% EtOAc в гексанах) с получением свободного основания целевого соединения, 2-хлор-5-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-нитрофенил]-4фторпиридина, в виде желтого твердого вещества (144 мг, 57%).
- 228 035727
ЖХ-МС (М+Н)+=381.
Стадия 2: 5-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-нитрофенил]-4-фтор-1-метилпиридин-2-он
Смесь 2-хлор-5-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-нитрофенил]-4-фторпиридина (140 мг, 0.37 ммоль), KOH (62 мг, 1.11 ммоль), Pd2(dba)3 (17 мг, 5%) и XPhos (18 мг, 10%) суспендировали в 1,4-диоксане (1.9 мл) и воде (316 мкл). После продувания реакционной виалы азотом в течение 5 мин, смесь в закрытой виале перемешивали при 100°С в течение 1 ч. После охлаждения смеси до комнатной температуры, ее обрабатывали 1н. HCl (водн.) (1 мл) и EtOAc (5 мл). Двухфазную смесь фильтровали через короткую пробку целита, и пробку целита промывали EtOAc (~50 мл). Фильтрат промывали водой (2x30 мл), рассолом, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением оранжевого твердого вещества, 5-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-нитрофенил]-4-фторпиридин-2-ола (ЖХ-МС (М+Н)+=363). После разбавления твердого вещества DMF (2.4 мл), его обрабатывали K2CO3 (112 мг) и MeI (23 мкл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 ч, смесь обрабатывали водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3x10 мл); объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором бикарбоната (водн.), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали под вакуумом. Полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (4 г ISCO, градиент 05-95% EtOAc в гексанах) с получением целевого соединения, 5[2-(2,4-дифторфенокси)-5-нитрофенил]-4-фтор-1-метилпиридин-2-она, в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (95 мг).
ЖХ-МС (М+Н)+=377.
Стадия 3: 5-[5-амино-2-(2,4-дифторфенокси)фенил]-4-фтор-1-метилпиридин-2-он
UP ν'' о
Смесь 5-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-нитрофенил]-4-фтор-1-метилпиридин-2-она (90 мг, 0.24 ммоль), хлорида аммония (26 мг, 0.48 ммоль), железного порошка (67 мг, 1.2 ммоль) суспендированную в THF (500 мкл), воде (180 мкл) и этаноле (500 мкл), нагревали до 100°С, используя микроволновое излучение (стандартное) в течение 3 ч. Неочищенную реакционную смесь фильтровали через короткую пробку целита, и пробку целита промывали нагретым (50°С) МеОН (~ 10 мл). Полученный в результате фильтрат концентрировали под вакуумом. Полученный в результате остаток разбавляли EtOAc (20 мл) и промывали насыщенным раствором бикарбоната (водн.), высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением целевого соединения, 5-[5-амино-2-(2,4дифторфенокси)фенил]-4-фтор-1-метилпиридин-2-она (75 мг, 90%).
ЖХ-МС (М+Н)+=347. Это вещество переносили далее без дополнительной очистки.
Стадия 4: №[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(4-фтор-1-метил-6-оксопиридин-3-ил)фенил]этансульфонамид н °ьрор о
Этилсульфонилхлорид (177 мг, 1.4 ммоль) добавляли по каплям к перемешанному раствору 5-[5амино-2-(2,4-дифторфенокси)фенил]-4-фтор-1-метилпиридин-2-она (72 мг, 0.21 ммоль) и пиридина (50 мкл, 0.63 ммоль) в дихлорметане (500 мкл) при 0°С в атмосфере азота. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч, после этого ее обрабатывали 1н. HCl (3 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x10 мл); объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором бикарбоната (водн.), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (4 г ISCO, градиент 0-10% МеОН в дихлорметане) с получением целевого соединения, N-[4(2,4-дифторфенокси)-3-(4-фтор-1-метил-6-оксопиридин-3-ил)фенил]этансульфонамида (66 мг, 72%), в
- 229 035727 виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1.18-1.26 (m, 3Н), 3.07-3.16 (m, 2Н), 3.45 (s, 3Н), 6.22-6.33 (m, 1H), 6.82-6.93 (m, 1H), 7.01-7.16 (m, 2Н), 7.18-7.28 (m, 2Н), 7.38-7.49 (m, 1H), 7.95-8.05 (m, 1H), 9.77-9.87 (s, 1Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=439.
Пример 140: Х[3-(5-циклопропил-1-метил-6-оксопиридин-3-ил)-4-(2,4-дифторфенокси)фенил]этансульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 122, заменяя 3-циклопропил-1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-он на 3фтор-1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-он. ЖХ-МС (М+Н)+ 461.
Пример 141: Х{4-(2,4-дифторфенокси)-3-[1-(2Н3)метил-6-оксопиридин-3-ил]фенил}этансульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 122, заменяя 1-(2Н3)метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-он на 3-фтор-1-метил-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-он. ЖХ-МС (М+Н)+ 424.
Пример 142: Х[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(2-метил-1-оксо-5,6,7,8-тетрагид.ро-2,6-нафтиридин-4ил)фенил]этансульфонамид
Указанное в заголовке соединение примера 127 (240 мг, 0.5 ммоль) гидрировали (50 psi) при комнатной температуре в безводном EtOH (30 мл) в течение 18 ч, применяя PtO2 (0.1 г). Очисткой с помощью препаративной ВЭЖХ получали указанное в заголовке соединение (40 мг, 16.7%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (метанол^, 400 МГц) δ 7.36 (s., 1Н), 7.23 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.8 Гц, 1Н), 7.14 (d, J=2.8 Гц, 1Н), 7.06-6.96 (m, 2H), 6.91-6.86 (m, 2H), 3.83-3.49 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.16-2.89 (m, 2H), 3.08 (q, J=7.2 Гц, 2H), 2.55 (t, J=6.0 Гц, 2H), 2.55 (t, J=7.2 Гц, 3H).
ЖХ-МС (М+Н)+ 476.
Пример 143: 4-[5-(циклопропилметокси)-2-(метилсульфонилметил)пиримидин-4-ил]-2метилизохинолин-1-он.
Стадия 1: 5-(циклопропилметокси)-2-(метилсульфонилметил)пиримидин-4-ол
К указанному в заголовке соединению примера 152, стадия 1 (5.00 г, 31.6 ммоль), в THF (50 мл) при 0°С добавляли NaH (1.26 г, 31.6 ммоль, 60% в минеральном масле). Этилформиат (2.57 г, 34.76 ммоль) добавляли при 0°С, и смесь нагревали при 70°С в течение 2 ч. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры, и добавляли по каплям предварительно смешанный раствор 2(метилсульфонил)этанимидамида (6.44 г, 47.4 ммоль) и EtONa (4.3 г, 63.2 ммоль) в этаноле (50 мл). Смесь нагревали при 90°С в течение 12 ч, охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли под вакуумом. Воду (50 мл) добавляли к остатку, и рН доводили до значения 5 с помощью 1 М HCl. По- 230 035727 лученный в результате осадок собирали и промывали водой (100 мл), этанолом (50 мл) и метанолом (30 мл) с получением указанного в заголовке соединения (1.9 г, выход: 23.4%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 11.49 (s, 1H), 6.83 (s, 1Н), 6.49 (s, 2Н), 3.63 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 3.04 (s, 3Н), 1.14-1.10 (m, 1H), 0.52-0.49 (m, 2Н), 0.27-0.24 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 259.0 (М+1)+.
Стадия 2: 4-хлор-5 -(циклопропилметокси)-2-(метилсульфонилметил)пиримидин
Xpj
Cl
К указанному в заголовке соединению со стадии 1 (1.9 г, 7.36 ммоль) в MeCN (30 мл) добавляли Me4NCl (1.6 г, 14.72 ммоль) и POCl3 (6.8 г, 44.16 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение 6 ч. После концентрирования под вакуумом, остаток экстрагировали ЕА. Растиранием с метанолом (20 мл) получали указанное в заголовке соединение (1 г, выход: 49.3%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCi3, 400 МГц) δ 7.60 (s, 1H), 5.50 (s, 2Н), 3.85 (d, J=6.8 Н z, 2Н), 3.09 (s, 3Н), 1.31-1.28 (m, 1Н), 0.70-0.65 (m, 2Н), 0.39-0.36 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 277.1 (м+1)+.
Стадия 3: 4-[5-(циклопропилметокси)-2-(метилсульфонилметил)пиримидин-4-ил]-2метилизохинолин-1-он
Указанное в заголовке соединение со стадии 2 (100 мг, 0.36 ммоль), указанное в заголовке соединение примера 89, стадия 1 (124 мг, 0.43 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (27 мг, 0.03 ммоль) и K3PO4 (154 мг, 0.72 ммоль) в диоксане (5 мл) и воду (5 капли) продували N2 и нагревали до 70°С в течение 18 ч. После концентрирования под вакуумом, остаток очищали, используя хроматографию на силикагеле с последующей препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (61.7 мг, 42.7%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 8.29 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 7.69-7.65 (m, 3Н), 7.53 (t, J=7.2 Гц, 1Н), 7.44 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 3.76 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 3.58 (s, 3Н), 3.26 (s, 3Н), 0.94-0.88 (m, 1Н), 0.35-0.31 (m, 2Н), 0.100.08 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 400.1 (М+1)+.
Пример 144: 5-[5-(циклопропилметокси)-2-(метилсульфонилметил)пиримидин-4-ил]-1,3диметилпиридин-2-он
Цгл
-У' о
Указанное в заголовке соединение примера 143, стадия 2, подвергали взаимодействию с 1,3диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-оном способом, аналогичным описанному в примере 143, стадия 3, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCi3, 400 МГц) δ 8.49 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 8.18 (s, 1Н), 7.60 (s, 1Н), 3.86 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 3.67 (s, 3Н), 3.11 (s, 3Н), 2.24 (s, 3Н), 1.29-1.27 (m, 1Н), 0.72-0.67 (m, 2Н), 0.39-0.35 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 364.1 (М+1)+.
Пример 145: 4-[5-(циклопропилметокси)-2-(метилсульфонилметил)пиримидин-4-ил]-2-метил-6-(1 метилпиразол-4 -ил)изохинолин- 1-он
Указанное в заголовке соединение примера 143, стадия 2, подвергали взаимодействию с указанным
- 231 035727 в заголовке соединением примера 46, стадия 2, способом, аналогичным описанному в примере 143, стадия 3, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 8.26 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 8.23 (s, 1H), 7.91 (s, 1Н), 7.5 (d, J=8.4 Гц, 1Н),
7.70 (s, 1Н), 7.66 (s, 1Н), 7.52 (s, 1Н), 3.87 (s, 3Н), 3.85-3.80 (m, 4Н), 3.57 (s, 3Н), 3.28 (s, 3Н), 0.88-0.87 (m,
1Н), 0.30-0.25 (m, 2Н), 0.07-0.04 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 480.2 (М+1)+.
Пример 146: 5-[5-(2,4-дифторфенокси)-2-(метилсульфонилметил)пиримидин-4-ил]-3-метокси-1метилпиридин-2-он.
Стадия 1: 5-(2,4-дифторфенокси)-2-(метилсульфонилметил)пиримидин-4-ол
О О N
он
К перемешанной суспензии NaH (960 мг, 24 ммоль, 60% в минеральном масле) в безводном THF (33 мл) добавляли этилформиат (1.8 г, 24.3 ммоль) и 2-(2,4-дифторфенокси)уксусной кислоты этиловый эфир (4.3 г, 19.9 ммоль) в безводном THF (10 мл). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 ч, и затем нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждали и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в EtOH (50 мл) и добавляли 2-(метилсульфонил)этанимидамид (3.0 г, 22.1 ммоль), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. После концентрирования под вакуумом, добавляли воду (50 мл) и рН доводили до значения 5 уксусной кислотой. После экстрагирования ЕА, остаток растворяли в ЕА (20 мл) и добавляли РЕ (150 мл). Полученный в результате осадок (3.0 г, неочищенный) собирали в виде серого твердого вещества с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: 317.1 (М+1)+.
Стадия 2: 4-хлор-5-(2,4-дифторфенокси)-2-(метилсульфонилметил)пиримидин
О О N
CI
К указанному в заголовке соединению со стадии 1 (3.0 г) и N(CH3)4Cl (1.6 г, 14.2 ммоль) в безводном MeCN (30 мл) добавляли по каплям POCl3 (8.7 г, 56.9 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 ч и затем при 70°С в течение 6 ч. После концентрирования под вакуумом, добавляли воду и экстрагировали ЕА с получением указанного в заголовке соединения (3.0 г) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС: 335.1 (М+1)+.
Стадия 3: 5-[5-(2,4-дифторфенокси)-2-(метилсульфонилметил)пиримидин-4-ил]-3-метокси-1 метилпиридин-2-он
Указанное в заголовке соединение примера
287, стадия 1, обрабатывали 4,4,5,5-тетраметил-2(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксабороланом аналогичным способом, как в примере 119, стадия 2, с получением 3-метокси-1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин2-она, которое затем подвергали взаимодействию с указанным в заголовке соединением со стадии 2 способом, аналогичным описанному в примере 143, стадия 3, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 8.37 (s, 1Н), 8.36 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.62 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.60-7.54 (m, 1Н), 7.51-7.45 (m, 1Н), 7.22-7.18 (m, 1Н), 4.78 (s, 2Н), 3.77 (s, 3Н), 3.56 (s, 3Н), 3.20 (s, 3Н).
ЖХ-МС: 438.1 (М+1)+.
Пример 147: 5-[5-(2,4-дифторфенокси)-2-(метилсульфонилметил)пиримидин-4-ил]-1,3диметилпиридин-2-он
Указанное в заголовке соединение примера
146, стадия 2, подвергали взаимодействию с 1,3диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-оном способом, аналогичным описанному в примере 143, стадия 3, с получением указанного в заголовке соединения.
- 232 035727
Ή ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 8.58 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 8.35 (s, 1Н), 8.13 (s, 1Н), 7.60-7.54 (m, 1Н),
7.52-7.46 (m, 1Н), 7.22-7.17 (m, 1Н), 4.76 (s, 2Н), 3.56 (s, 3Н), 3.18 (s, 3Н), 2.08 (s, 3Н).
ЖХ-МС: 422.1 (М+1)+.
Пример 148: 4-[5-(2,4-дифторфенокси)-2-(метилсульфонилметил)пиримидин-4-ил]-2метилизохинолин-1 -он
о
Указанное в заголовке соединение примера 146, стадия 2, подвергали взаимодействию с указанным в заголовке соединением примера 89, стадия 1, способом, аналогичным описанному в примере 143, стадия 3, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 8.62 (s, 1Н), 8.28 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.91 (s, 1Н), 7.69-7.68 (m, 2Н), 7.58-7.54 (m, 1Н), 7.45-7.34 (m, 2Н), 7.07-7.03 (m, 1Н), 4.83 (s, 2Н), 3.58 (s, 3Н), 3.17 (s, 3Н).
ЖХ-МС: 458.1 (М+1)+.
Пример 149: 5-[5-(2,4-дифторфенокси)-2-метилсульфонилпиримидин-4-ил]-1,3-диметилпиридин-2он.
Стадия 1: 5-(2,4-дифторфенокси)-2-метилсульфанилпиримидин-4-ол
ОН
К раствору этилового эфира 2-(2,4-дифторфенокси)уксусной кислоты (8.0 г, 37.01 ммоль) и этилформиата (4.11 г, 55.51 ммоль) в сухом THF (200 мл) медленно добавляли NaH (1.55 г, 38.75 ммоль) при 0°С. Смесь затем нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. В отдельной колбе перемешивали этоксид натрия (3.02 г, 44.41 ммоль) и S-метилтиопсевдомочевины гемисульфат (6.17 г, 44.41 ммоль) в EtOH (100 мл) при 20°С в течение 2 ч, и затем полученную в результате смесь добавляли к полученному выше раствору THF. Объединенную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. После концентрирования под вакуумом добавляли воду (20 мл) и HCl (10 мл, водн., 1 н.). Суспендированные твердые вещества собирали, промывали водой (50 млх3) и EtOH (50 млх3) и высушивали с получением указанного в заголовке соединения (6.0 г, выход 60.0%) в виде светло-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 7.84 (s, 1Н), 7.42-7.34 (m, 1Н), 7.04-7.01 (m, 1Н), 6.95 (t, J=9.6 Гц, 1Н), 2.47 (s, 3H).
ЖХ-МС: 271.1 (М+1)+.
Стадия 2: 4-хлор-5-(2,4-дифторфенокси)-2-метилсульфанилпиримидин
ci
Указанное в заголовке соединение со стадии 1 (5.30 г, 19.63 ммоль), POCl3 (18.06 г, 117.78 ммоль), (Me)4NCl (3.23 г, 29.47 ммоль) в сухом CH3CN (60 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. Смесь выливали в ледяную воду (50 мл) и экстрагировали ЕА. Концентрированием под вакуумом получали неочищенное указанное в заголовке соединение (4.0 г), которое переносили на следующую стадию. ЖХ-МС: 288.99 (М+1)+.
Стадия 3: 4-хлор-5-(2,4-дифторфенокси)-2-метилсульфонилпиримидин
α
К раствору указанного в заголовке соединения со стадии 2 (4.60 г, 15.93 ммоль) в CH2Cl2 (200 мл) медленно добавляли mCPBA (13.75 г, 79.68 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч и затем добавляли насыщенный водный Na2SO3 (200 мл). Экстракцией ЕА и хроматографией на силикагеле получали указанное в заголовке соединение (2.0 г, выход 39.1%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.18 (s, 1Н), 7.31-7.27 (m, 1Н), 7.10-7.01 (m, 2Н), 3.36 (s, 3Н).
ЖХ-МС: 320.8 (м+1)+.
Стадия 4: 5-[5-(2,4-дифторфенокси)-2-метилсульфонилпиримидин-4-ил]-1,3-диметилпиридин-2-он
- 233 035727
Смесь указанного в заголовке соединения со стадии 3 (100 мг, 0.31 ммоль), 1,3-диметил-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-она (93 мг, 0.37 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (23 мг, 0.31 ммоль) и K3PO4 (199 мг, 0.94 ммоль) в диоксане/воде (3 мл/0.5 мл) продували N2 и нагревали при 70°С в течение 12 ч. Концентрированием под вакуумом и хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=3:1~0:1) с последующей препаративной ВЭЖХ получали указанное в заголовке соединение (45 мг, 35.4%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.57 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.25-7.24 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 7.03 (t, J=8.0 Гц, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
ЖХ-МС: 407.9 (M+l)+.
Пример 150: 5 -[5-(2,4-дифторфенокси)-2-метилсульфонилпиримидин-4-ил] -3 -метокси-1 метилпиридин-2-он
Указанное в заголовке соединение примера 149, стадия 3, подвергали взаимодействию с 3-метокси1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-оном (см. пример 146, стадия 3) способом, аналогичным описанному в примере 149, стадия 4, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.35 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 8.18 (s, 1Н), 7.70 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 1Н), 7.08-7.04 (m, 1Н), 3.93 (s, 3Н), 3.70 (s, 3Н), 3.38 (s, 3Н).
ЖХ-МС: 423.9 (М+1)+.
Пример 151: 4-[5-(2,4-дифторфенокси)-2-метилсульфонилпиримидин-4-ил]-2-метилизохинолин-1он
Указанное в заголовке соединение примера 149, стадия 3, подвергали взаимодействию с указанным в заголовке соединением примера 89, стадия 1, способом, аналогичным описанному в примере 149, стадия 4, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.52 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 8.32 (s, 1Н), 7.68 (s, 3Н), 7.59-7.56 (m, 1Н), 7.147.08 (m, 1Н), 7.05-7.00 (m, 1Н), 6.96-6.92 (m, 1Н), 3.72 (s, 3Н), 3.39 (s, 3Н).
ЖХ-МС: 443.9 (М+1)+.
Пример 152: №[5-(циклопропилметокси)-4-(2-метил-1-оксоизохинолин-4-ил)пиримидин-2ил]метансульфонамид.
Стадия 1: этил 2-(циклопропилметокси)ацетат
Диазоуксусной кислоты этиловый эфир (80.00 г, 0.70 моль) добавляли по каплям к циклопропанметанолу (60.66 г, 0.84 моль) и [Rh(Ac2O)2]2 (3.1 г, 7.02 ммоль) в безводном CH2Cl2 (800 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 4 ч. Экстракцией CH2Cl2 и хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=100:1~50:1) получали указанное в заголовке соединение (100 г, выход 90.4%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 4.23-4.19 (m, 2Н), 4.09 (s, 2Н), 3.38-3.36 (m, 2Н), 1.27 (t, J=7.2 Гц, 3Н), 1.10-1.07 (m, 1Н), 0.57-0.52 (m, 2Н), 0.24-0.20 (m, 2Н).
Стадия 2: 5-(циклопропилметокси)-2-метилсульфанилпиримидин-4-ол
- 234 035727
К перемешанной суспензии NaH (35.20 г, 0.88 моль, 60% в минеральном масле) в безводном THF (1000 мл) добавляли этилформиат (88.80 г, 0.90 моль) и указанное в заголовке соединение со стадии 1 (126.0 г, 0.80 моль) в безводном THF (100 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 ч и нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. В отдельной колбе Sметилтиопсевдомочевины гемисульфат (133.44 г, 0.96 моль) и этоксид натрия (65.28 г, 0.96 моль) в EtOH (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего эту смесь добавляли к полученной ранее смеси. Эту объединенную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 15 ч, охлаждали, и рН доводили до 5 уксусной кислотой. После концентрирования под вакуумом, хроматографией на силикагеле (DCM:MeOH=50/1~10/1) получали указанное в заголовке соединение (30.00 г, выход 17.7%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDC13, 400 МГц) δ 12.08 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.83-3.80 (m, 2Н), 2.55 (s, 3Н), 1.37-1.28 (m, 1Н), 0.65-0.62 (m, 2Н), 0.37-0.34 (m, 2Н).
Стадия 3: 4-хлор-5-(циклопропилметокси)-2-метилсульфанилпиримидин
К указанному в заголовке соединению со стадии 2 (29.00 г, 136.79 ммоль) и N(CH3)4C1 (22.47 г, 205.19 ммоль) в безводном MeCN (300 мл) добавляли POC13 (123.93 г, 820.74 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и при 70°С в течение 1 ч. После концентрирования под вакуумом экстракцией ЕА и хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=50:1~5:1) получали указанное в заголовке соединение (20 г, выход 63.6%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDC13, 400 МГц) δ 8.16 (s, 1Н), 3.95 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 2.56 (s, 3Н), 1.33-1.28 (m, 1H), 0.720.70 (m, 2Н), 0.41-0.37 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 230.9 (М+1)+.
Стадия 4: 4-хлор-5-(циклопропилметокси)-2-метилсульфонилпиримидин
К указанному в заголовке соединению со стадии 3 (19.0 г, 82.60 ммоль) в сухом CH2C12 (200 мл) при 0°С добавляли m-СРВА (42.62 г, 247.80 ммоль) на протяжении 15 мин. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре на протяжении ночи. Добавляли насыщенный водный Na2SO3 (100 мл) и экстрагировали CH2C12. Растиранием с МТВЕ (300 мл) получали указанное в заголовке соединение (17 г, выход 78.3%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDC13, 400 МГц) δ 8.37 (s, 1H), 4.13 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 3.33 (s, 3Н), 1.39-1.35 (m, 1Н), 0.790.74 (m, 2Н), 0.49-0.45 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 263.0 (М+1)+.
Стадия 5: 4- [5-(циклопропилметокси)-2-метилсульфонилпиримидин-4-ил] -2-метилизохинолин- 1-он
Указанное в заголовке соединение со стадии 4 (5.00 г, 19.08 ммоль), указанное в заголовке соединение примера 89, стадия 1 (5.98 г, 20.99 ммоль), K3PO4 (12.13 г, 57.24 ммоль) и Pd(dppf)C12 (1.40 г, 1.91 ммоль) в диоксане/Л^ (50 мл/5 мл) продували N2 и нагревали при 80°С в течение 8 ч. Хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=10/1~1/1) получали указанное в заголовке соединение (5.01 г, выход: 68%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDC13, 400 МГц) δ 8.53 (s, 2Н), 7.67-7.63 (m, 2Н), 7.57-7.52 (m, 2Н), 4.06 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 3.71 (s, 3Н), 3.37 (s, 3Н), 1.17 (m, 1Н), 0.61 (m, 2Н), 0.30 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 386.1 (М+1)+.
Стадия 6: №[5-(циклопропилметокси)-4-(2-метил-1-оксоизохинолин-4-ил)пиримидин-2ил]метансульфонамид
- 235 035727
Гидрид натрия (0.93 г, 23.37 ммоль, 60% в минеральном масле) добавляли к MeSO2NH2 (2.22 г, 23.37 ммоль) в сухом DMF (30 мл) при 0°С на протяжении 15 мин. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и добавляли указанное в заголовке соединение со стадии 5 (3.00 г, 7.79 ммоль). Смесь нагревали при 60°С в течение 6 ч. После охлаждения добавляли ледяную воду, и рН доводили до значения 5 уксусной кислотой. Суспендированные твердые вещества собирали и промывали МТВЕ (50 мл) с получением указанного в заголовке соединения (3 г, выход: 96.7%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9.80 (s, 1Н), 8.53 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 8.42 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.70 (m, 2Н), 7.56 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 3.87 (d, J=7.2 Гц, 2Н), 3.70 (s, 3Н), 3.39 (s, 3Н), 1.12 (m, 1Н), 0.58 (m, 2Н), 0.24 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 401.1 (М+1)+.
Пример 153: К-[5-(циклопропилметокси)-4-(1,5-диметил-6-оксопиридин-3-ил)пиримидин-2ил]метансульфонамид н
V
LoJOT °''°
ДА о
Указанное в заголовке соединение примера 152, стадия 4, подвергали взаимодействию с 1,3диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-оном способом, аналогичным описанному в примере 152, стадия 5, и полученный в результате продукт обрабатывали MeSO2NH2 способом, аналогичным описанному в примере 152, стадия 6, с получением указанного в заголовке соедине ния.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 10.97 (s, 1Н), 8.67 (s, 1Н), 8.42 (s, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 4.03 (d, J=6.4 Гц, 2Н), 3.54 (s, 3Н), 3.35 (s, 3Н), 2.08 (s, 3Н), 1.33-1.31 (m, 1Н), 0.63-0.61 (m, 2Н), 0.38-0.37 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 365.0 (М+1)+.
Пример 154: Ы-[5-(циклопропилметокси)-4-[2-метил-6-(1-метилпиразол-4-ил)-1-оксоизохинолин-4ил]пиримидин-2-ил]метансульфонамид
о
Указанное в заголовке соединение примера 152, стадия 4, подвергали взаимодействию с указанным в заголовке соединением примера 46, стадия 2, способом, аналогичным описанному в примере 152, стадия 5, и полученный в результате продукт обрабатывали MeSO2NH2 способом, аналогичным описанному в примере 152, стадия 6, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 11.15 (s, 1H), 8.56 (s, 1Н), 8.27 (s, 1Н), 8.25 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.98 (s, 1Н), 7.79 (s, 1Н), 7.77 (d, J=9.6 Гц, 1Н), 7.70 (s, 1Н), 3.95 (d, J=7.2 Гц, 2Н), 3.85 (s, 3Н), 3.57 (s, 3Н), 3.32 (s, 3Н), 1.00-0.99 (m, 1Н), 0.37-0.32 (m, 2Н), 0.14-0.12 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 481.0 (М+1)+.
Пример 155: N- [5-(циклопропилметокси)-4-(2-метил-1 -оксоизохинолин-4-ил)пиримидин-2ил]этансульфонамид
о
Указанное в заголовке соединение примера 152, стадия 5, обрабатывали EtSO2NH2 вместо MeSO2NH2 способом, аналогичным описанному в примере 152, стадия 6, с получением указанного в заголовке соединения.
- 236 035727
Ή ЯМР (CDC13, 400 МГц) δ 9.00 (s, 1H), 8.53 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 8.38 (s, 1Н), 7.97 (d, J=8.0 Гц, 1Н),
7.69 (m, 2Н), 7.57 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 3.86 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 3.70 (s, 3Н), 3.63 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 1.43 (t, J=7.2
Гц, 3Н), 1.13 (m, 1Н), 0.57 (m, 2H), 0.25 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 415.0 (М+1)+.
Пример 156: 4-[5-(циклопропилметокси)-2-(1,1-диоксо-1,2-тиазолид ин-2-ил)пиримидин-4-ил]-2метилизохинолин-1 -он
Указанное в заголовке соединение примера 152, стадия 5, обрабатывали 1,1диоксидоизотиазолидином вместо MeSO2NH2 способом, аналогичным описанному в примере 152, стадия 6, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 8.56 (s, 1Н), 8.30 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.86 (s, 1Н), 7.77 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.67 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 7.55 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 3.93-3.91 (m, 4Н), 3.59 (s, 3Н), 2.38-2.31 (m, 2Н), 1.06-1.01 (m, 1Н), 0.44-0.39 (m, 2Н), 0.20-0.16 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 427.1 (М+Н)+.
Пример 157: №[5-(циклопропилметокси)-4-(6-фтор-2-метил-1-оксоизохинолин-4-ил)пиримидин-2ил]этансульфонамид _ н
V к0ДД °ь
Та
О
Указанное в заголовке соединение примера 47, стадия 2, обрабатывали 4,4,5,5-тетраметил-2(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксабороланом способом, аналогичным описанному в примере 89, стадия 1, и полученный в результате 6-фтор-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)изохинолин-1-он связывали с указанным в заголовке соединением примера 152, стадия 4, способом, аналогичным описанному в примере 152, стадия 5, и полученный в результате 4-[5(циклопропилметокси)-2-метилсульфонилпиримидин-4-ил]-6-фтор-2-метилизохинолин-1-он обрабатывали EtSO2NH2 вместо MeSO2NH2 способом, аналогичным описанному в примере 152, стадия 6, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 11.04 (brs, 1Н), 8.54 (s, 1Н), 8.36 (dd, J1=9.2 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 8.01 (s, 1Н), 7.65 (dd, J1=11.2 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.45-7.38 (m, 1Н), 3.95 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 3.58 (s, 3Н), 3.48 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 1.22 (t, J=7.2 Гц, 3Н), 1.16-1.04 (m, 1H), 0.50-0.42 (m, 2Н), 0.27-0.20 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 433.0 (М+1)+.
Пример 158: А[5-(циклопропилметокси)-4-(7-фтор-2-метил-1-оксоизохинолин-4-ил)пиримидин-2ил]метансульфонамид
Указанное в заголовке соединение примера 58, стадия 2, обрабатывали 4,4,5,5-тетраметил-2(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксабороланом способом, аналогичным описанному в примере 89, стадия 1, и полученный в результате 7-фтор-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)изохинолин-1-он связывали с указанным в заголовке соединением примера 152, стадия 4, способом, аналогичным описанному в примере 152, стадия 5, и полученный в результате 4-[5(циклопропилметокси)-2-метилсульфонилпиримидин-4-ил]-7-фтор-2-метилизохинолин-1-он обрабатывали MeSO2NH2 способом, аналогичным описанному в примере 152, стадия 6, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 11.15 (s, 1Н), 8.55 (s, 1Н), 8.36 (dd, J1=9.2 Гц, J2=6.0 Гц, 1Н), 8.00 (s, 1Н), 7.60 (dd, J1=11.2 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.44-7.37 (m, 1Н), 3.95 (d, J=7.2 Гц, 2Н), 3.58 (s, 3Н), 3.32 (s, 3Н), 1.15-1.03 (m, 1Н), 0.49-0.42 (m, 2Н), 0.26-0.20 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 419.0 (М+1)+.
- 237 035727
Пример 159: №[5-(циклопропилметокси)-4-(6-фтор-2-метил-1-оксоизохинолин-4-ил)пиримидин-2ил]метансульфонамид
Указанное в заголовке соединение примера 47, стадия 2, обрабатывали 4,4,5,5-тетраметил-2(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксабороланом способом, аналогичным описанному в примере 89, стадия 1, и полученный в результате 6-фтор-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)изохинолин-1-он связывали с указанным в заголовке соединением примера 152, стадия 4, способом, аналогичным описанному в примере 152, стадия 5, и полученный в результате 4-[5(циклопропилметокси)-2-метилсульфонилпиримидин-4-ил]-6-фтор-2-метилизохинолин-1-он обрабатывали MeSO2NH2 способом, аналогичным описанному в примере 152, стадия 6, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 11.14 (brs, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.96 (dd, Ji=9.2 Гц, J2=3.2 Гц, 1Н), 7.88 (s, 1H), 7.85 (dd, Ji=9.2 Гц, J2=3.6 Гц, 1Н), 7.62-7.55 (m, 1Н), 3.94 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 3.60 (s, 3Н), 3.32 (s, 3Н), 1.11-0.99 (m, 1H), 0.47-0.40 (m, 2Н), 0.23-0.16 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 419.0 (М+1)+.
Пример 160: №[5-(циклопропилметокси)-4-(7-фтор-2-метил-1-оксоизохинолин-4-ил)пиримидин-2ил]этансульфонамид
Указанное в заголовке соединение примера 58, стадия 2, обрабатывали 4,4,5,5-тетраметил-2(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксабороланом способом, аналогичным описанному в примере 89, стадия 1, и полученный в результате 7-фтор-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)изохинолин-1-он связывали с указанным в заголовке соединением примера 152, стадия 4, способом, аналогичным описанному в примере 152, стадия 5, и полученный в результате 4-[5(циклопропилметокси)-2-метилсульфонилпиримидин-4-ил]-7-фтор-2-метилизохинолин-1-он обрабатывали EtSO2NH2 вместо MeSO2NH2 способом, аналогичным описанному в примере 152, стадия 6, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3 400 МГц) δ 8.53 (dd, Ji=8.8 Гц, J2=6.0 Гц, 1Н), 8.40 (s, 1Н), 7.77 (s, 1Н), 7.69 (dd, J=8.8 Гц, 1Н), 7.27-7.23 (m, 1Н), 3.88 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 3.69 (s, 3Н), 3.60 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 1.43 (t, J=7.2 Гц, 3Н), 1.16-1.13 (m, 1Н), 0.62-0.56 (m, 2Н), 0.27-0.26 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 433.2 (М+1)+.
Пример 161: №[5-(циклопропилметокси)-4-(2-метил-1-оксоизохинолин-4-ил)пиримидин-2-ил]-№ этилметансульфонамид
Этилиодид (95 мг, 0.6 ммоль) и K2CO3 (55 мг, 0.4 ммоль) добавляли к раствору указанного в заголовке соединения примера 152 (80 мг, 0.2 ммоль) в MeCN (5 мл). После кипячения с обратным холодильником в течение 1 ч смесь охлаждали, концентрировали под вакуумом и экстрагировали CH2Cl2. Очисткой с помощью ВЭЖХ получали указанное в заголовке соединение (13.42 мг, выход: 15.2%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 8.63 (s, 1Н), 8.32 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.90 (s, 1Н), 7.77 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.69 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 7.56 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 4.02 (q, J=6.8 Гц, 2Н), 3.97 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 3.60 (s, 3Н), 3.43 (s, 3Н), 1.25 (t, J=6.8 Гц, 1Н), 1.10-1.07 (m, 1H), 0.46-0.42 (m, 2Н), 0.24-0.20 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 429.1 (М+Н)+.
Пример 162: №[5-(циклопропилметокси)-4-(1,5-диметил-6-оксопиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]-№ этилметансульфонамид
- 238 035727
Указанное в заголовке соединение примера 153 обрабатывали этилиодидом способом, аналогичным описанному в примере 161, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (400 МГц, DMSC-d6) δ ppm 0.36-0.42 (m, 2Н), 0.60-0.66 (m, 2Н), 1.25 (t, J=6.82 Гц, 3H), 1.291.40 (m, 1Н), 2.09 (s, 3Н), 3.48 (s, 3Н), 3.56 (s, 3Н), 3.88-4.20 (m, 4Н), 8.13 (s, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.69 (s, 1Н).
ЖХ-МС: 393 (М+Н)+.
Пример 163: №[5-(циклопропилметокси)-4-(2-метил-1 -оксо-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4ил)пиримидин-2-ил]метансульфонамид.
Стадия 1: 2-метил-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1-он
Ύ о
Указанное в заголовке соединение получали путем N-метилирования 5,6,7,8тетрагидроизохинолин-1(2Н)-она способом, аналогичным описанному в примере 47, стадия 1.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.02 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 5.90 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 3.49 (s, 3Н), 2.54-2.45 (m, 4H), 1.74-1.69 (m, 4H).
Стадия 2: 4-бром-2-метил-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1-он
Br о
Указанное в заголовке соединение получали путем бромирования указанного в заголовке соединения со стадии 1 способом, аналогичным описанному в примере 47, стадия 2. ЖХ-МС: 241.9 (М+Н)+.
Стадия 3: 2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1он
Указанное в заголовке соединение со стадии 2 (3.3 г, 13.7 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (6.96 г, 27.4 ммоль), Pd2(dba)3 (400 мг, 0.43 ммоль), Xphos (400 мг, 0.84 ммоль) и безводный KOAc (1.02 г, 41.1 ммоль) в безводном диоксане (50 мл) нагревали при 50°С в атмосфере N2 в течение 12 ч. Хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=5:1) получали указанное в заголовке соединение (1.5 г, выход: 38%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.62 (s, 1Н), 5.28 (s, 3Н), 2.82-2.76 (m, 2Н), 2.55-2.33 (m, 2Н), 1.72-1.70 (m, 4Н), 1.31 (s, 12Н).
ЖХ-МС: 290.0 (М+Н)+.
Стадия 4: 4-[5-(циклопропилметокси)-2-метилсульфонилпиримидин-4-ил]-2-метил-5,6,7,8тетрагидроизохинолин-1 -он
Указанное в заголовке соединение со стадии 3 (200 мг, 0.69 ммоль), указанное в заголовке соединение примера 152, стадия 4 (218 мг, 0.83 ммоль), K3PO4 (440 мг, 2.07 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (51 мг, 0.7 ммоль) в 6:1 диоксане/воде (7 мл) продували азотом и нагревали при 70°С в течение 8 ч. После хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=1:1) получали указанное в заголовке соединение (180 мг, выход: 67%) в виде светло-желтого твердого вещества.
- 239 035727
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.42 (s, 1Н), 7.48 (s, 1Н), 4.04 (d, J=7.2 Гц, 2Н), 3.60 (s, 3Н), 3.35 (s, 3Н),
2.65-2.62 (m, 2Н), 2.54-2.50 (m, 2Н), 1.80-1.78 (m, 2Н), 1.77-1.67 (m, 2Н), 1.28-1.25 (m, 1Н), 0.73-0.71 (m,
2Н), 0.41-0.38 (m, 2Н).
Стадия 5: №[5-(циклопропилметокси)-4-(2-метил-1-оксо-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4ил)пиримидин-2-ил]метансульфонамид о
Указанное в заголовке соединение со стадии 4 обрабатывали MeSO2NH2 способом, аналогичным описанному в примере 152, стадия 6, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.18 (s, 1Н), 7.38 (s, 1Н), 3.74 (d, J=6.4 Гц, 2Н), 3.51 (s, 3Н), 3.28 (s, 3Н), 2.60-2.53 (m, 2Н), 2.50-2.46 (m, 2Н), 1.74-1.71 (m, 2Н), 1.64-1.59 (m, 2Н), 1.13-1.10 (m, 1Н), 0.60-0.58 (m, 2Н), 0.25-0.24 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 405.1 (М+Н)+.
Пример 164: №[5-(циклопропилметокси)-4-(2-метил-1-оксо-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4ил)пиримидин-2-ил]этансульфонамид
Указанное в заголовке соединение примера 163, стадия 4, обрабатывали EtSO2NH2 вместо MeSO2NH2 способом, аналогичным описанному в примере 152, стадия 6, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 8.32 (s, 1Н), 7.64 (s, 1Н), 3.83 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 3.44 (s, 3Н), 3.30-3.20 (m, 2Н), 2.47-2.41 (m, 4Н), 1.67-1.57 (m, 4Н), 1.19-1.13 (m, 4Н), 0.51-0.49 (m, 2Н), 0.24-0.22 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 419.1 (м+Н)+.
Пример 165: N-[5-(2,4 -дифторфенокси)-4-(2 -метил-1 -оксоизохинолин-4-ил)пиримидин-2 ил]метансульфонамид
Указанное в заголовке соединение примера 151 обрабатывали MeSO2NH2 способом, аналогичным описанному в примере 152, стадия 6, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 11.50 (s, 1Н), 8.59 (s, 1Н), 8.25 (s, J=8.0 Гц, 1Н), 7.87 (s, 1Н), 7.77 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.67 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 7.54 (t, J=7.2 Гц, 1Н), 7.34-7.28 (m, 1Н), 7.20-7.13 (m, 1Н), 6.90 (t, J=8.8 Гц, 1Н), 3.54 (s, 3Н), 3.35 (s, 3Н).
ЖХ-МС: 459.0 (м+1)+
Пример 166: №[5-(2,4-дифторфенокси)-4-(1,5-диметил-6-оксопиридин-3-ил)пиримидин-2ил]метансульфонамид
Указанное в заголовке соединение примера 149, стадия 4, обрабатывали MeSO2NH2 способом, аналогичным описанному в примере 152, стадия 6, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.42 (s, 1Н), 8.36 (s, 1Н), 8.10-8.12 (m, 2Н), 6.98-7.05 (m, 2Н), 6.87-6.92 (m, 1Н), 3.64 (s, 3Н), 3.45 (s, 3Н), 2.22 (s, 3Н).
ЖХ-МС: 423.0 (М+1)+.
Пример 167: №[5-(2,4-дифторфенокси)-4-(5-метокси-1-метил-6-оксопиридин-3-ил)пиримидин-2- 240 035727 ил]метансульфонамид
Указанное в заголовке соединение примера 150 обрабатывали MeSO2NH2 способом, аналогичным описанному в примере 152, стадия 6, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 11.37 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.58 (s, 1Н), 7.54-7.50 (m, 1Н),
7.28- 7.23 (m, 1Н), 7.10-7.06 (m, 1Н), 3.74 (s, 3Н), 3.52 (s, 3Н), 3.39 (s, 3Н).
ЖХ-МС: 439.0 (М+1)+.
Пример 168: №[5-(2,4-дифторфенокси)-4-(5-метокси-1-метил-6-оксопиридин-3-ил)пиримидин-2ил]этансульфонамид
О
Указанное в заголовке соединение примера 150 обрабатывали EtSChNtb вместо MeSChNlHh способом, аналогичным описанному в примере 152, стадия 6, с получением указанного в заголовке соедине ния.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.35 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 8.18 (s, 1Н), 7.70 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 7.04-7.01 (m, 1Н), 3.93 (s, 3Н), 3.70 (s, 3Н), 3.38 (s, 3Н).
ЖХ-МС: 423.9 (М+1)+.
Пример 169: №[5-(2,4-дифторфенокси)-4-(1,5-диметил-6-оксопиридин-3-ил)пиримидин-2ил]этансульфонамид
О
Указанное в заголовке соединение примера 149, стадия 4, обрабатывали EtSO2NH2 вместо MeSO2NH2 способом, аналогичным описанному в примере 152, стадия 6, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 9.07 (s, 1Н), 8.42 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.03-6.97 (m, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 3.66-3.61 (m, 5Н), 2.22 (s, 3Н), 1.44 (t, J=7.6 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: 437.0 (М+1)+.
Пример 170: ^[5-(2,4-дифторфенокси)-4-(2-метил-1-оксоизохинолин-4-ил)пиримидин-2ил]этансульфонамид
о
Указанное в заголовке соединение примера 151 обрабатывали EtSO2NH2 вместо MeSO2NH2 способом, аналогичным описанному в примере 152, стадия 6, с получением указанного в заголовке соедине ния.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9.15 (s, 1Н), 8.49 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 8.34 (s, 1Н), 8.02 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.71-7.67 (m, 2Н), 7.54 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 6.92-6.86 (m, 2H), 6.79-6.75 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.58 (q, J=7.6 Гц, 2H), 1.39 (t, J=7.6 Гц, 3H).
ЖХ-МС: 473.0 (M+l)+.
- 241 035727
Пример 171: 4-[5-(2,4-дифторфенокси)-2-(1,1-диоксо-1,2-тиазолидин-2-ил)пиримидин-4-ил]-2метилизохинолин- 1-он
Указанное в заголовке соединение примера 151 обрабатывали 1,1-диоксидоизотиазолидином вместо MeSOiNTb способом, аналогичным описанному в примере 152, стадия 6, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 8.63 (s, 1Н), 8.24 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.86 (s, 1Н), 7.83 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.65 (t, J=7.2 Гц, 1Н), 7.53 (t, J=7.2 Гц, 1Н), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 6.89-6.87 (m, 1Н), 3.97 (t,
J=6.4 Гц, 2Н), 3.57 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 3.54 (s, 3Н), 2.40-2.33 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 485.2 (М+Н)+.
Пример 172: №[5-(2,4-дифторфенокси)-4-(2-метил-1-оксо-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4ил)пиримидин-2-ил]метансульфонамид
Указанное в заголовке соединение примера 149, стадия 3, подвергали взаимодействию с указанным в заголовке соединением примера 163, стадия 3, способом, аналогичным описанному в примере 163, стадия 4, и полученный в результате продукт обрабатывали MeSO2NH2 способом, аналогичным описанному в примере 163, стадия 5, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 8.16 (s, 1Н), 7.46 (s, 1Н), 7.25-7.20 (m, 1Н), 6.90-6.84 (m, 2Н), 3.34 (s, 3Н), 2.80 (s, 3Н), 2.41-2.29 (m, 4Н), 1.60-1.48 (m, 4Н).
ЖХ-МС: 463.1 (М+Н)+.
Пример 173: №[5-(2,4-дифторфенокси)-4-(2-метил-1-оксо-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4ил)пиримидин-2-ил]этансульфонамид
Указанное в заголовке соединение примера 149, стадия 3, подвергали взаимодействию с указанным в заголовке соединением примера 163, стадия 3, способом, аналогичным описанному в примере 163, стадия 4, и полученный в результате 4-[5-(2,4-дифторфенокси)-2-метилсульфонилпиримидин-4-ил]-2-метил5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1-он обрабатывали EtSO2NH2 вместо MeSO2NH2 способом, аналогичным описанному в примере 163, стадия 5, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 8.38 (s, 1Н), 7.61 (s, 1Н), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.04-6.95 (m, 2Н), 3.41 (s, 3Н), 3.30-3.20 (m, 2Н), 2.42-2.40 (m, 2Н), 2.32-2.30 (m, 2Н), 1.61-1.51 (m, 4Н), 1.18 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: 477.1 (М+Н)+.
Пример 174: 4-[2-(циклопропилметокси)-5-этилсульфонилфенил]-6-фтор-2-метилизохинолин-1-он
Смесь 4-бром-6-фтор-2-метилизохинолин-1-она (500.00 мг, 1.95 ммоль), 2-[2(циклопропилметокси)-5-этилсульфонилфенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1.07 г, 2.92 ммоль), K3PO4 (1.24 г, 5.85 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (0.1 г, кат.) в диоксане/Н2О (30 мл/4 мл) перемешивали при 70°С в течение 12 ч в атмосфере Аг. Смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью коло- 242 035727 ночной хроматографии (РЕ:ЕА=1:1) с получением розового твердого вещества. Это розовое твердое вещество дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии (DCM : ЕА=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (0.13 г, 16%) в виде светло-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.54 (brs, 1Н), 7.96 (dd, J i=8.8 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.81 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.22-7.20 (т, 1Н), 7.15-7.13 (m, 1Н), 7.1 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 6.78 (dd, J i=10.4 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 3.90 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 3.68 (s, 3Н), 3.15 (q, J=7.6 Гц, 2Н), 1.33 (t, J=7.6 Гц, 3Н), 1.06-1.02 (m, 1Н), 0.50-0.43 (m, 2Н), 0.150.14 (m, 2Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=416.0 (М+1)+.
Пример 175: 2-метил-4-[5-метилсульфонил-2-(оксолан-3-илокси)фенил]изохинолин-1-он.
Стадия 1: 4-(2-фтор-5-метилсульфонилфенил)-2-метилизохинолин-1-он
Смесь соединения 2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изохинолин-1-он (4.1 г, 14.5 ммоль), 2-бром-4-метилсульфонил-1-фторбензола (3.5 г, 13.8 ммоль), полученную аналогичным способом, как в примере 79, стадии 1-2, CsF (6.3 г, 41.3 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (1.0 г, 1.38 ммоль) в DME (70 мл) и МеОН (35 мл) перемешивали при 70°С в течение 12 ч в атмосфере N2. Смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=2:1~0:1) с получением указанного в заголовке соединения (3.4 г, 74.4%) в виде красного твердого вещества. ЖХ-МС (М+Н)+=331.9 (М+1)+.
Стадия 2: 2-метил-4-[5-метилсульфонил-2-(оксолан-3-илокси)фенил]изохинолин-1-он
К раствору оксолан-3-ола (175.0 мг, 1.99 ммоль) в безводном DMF (3 мл) добавляли NaH (66.0 мг, 1.65 ммоль, 60% в минеральном масле) при 0°С и затем перемешивали при 0°С в течение 0.5 ч. Добавляли 4-(2-фтор-5-метилсульфонилфенил)-2-метилизохинолин-1-он (110.0 мг, 0.33 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 0.5 ч и затем при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь затем быстро охлаждали водным насыщенным NH4Cl (20 мл) и экстрагировали ЕА (20 млх3). Объединенные органические слои промывали рассолом (40 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (62.0 мг, 39.7%) в виде светло-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.51 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 8.00 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.89 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.58-7.51 (m, 2Н), 7.11-7.03 (m, 3Н), 5.01-4.98 (m, 1H), 3.97 (dd, J1=10.4 Гц, J2=4.8 Гц, 1Н), 3.763.70 (m, 2Н), 3.67 (s, 3Н), 3.61-3.42 (m, 1H), 3.11 (s, 3Н), 2.18-1.88 (m, 2Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=400.0 (М+1)+.
Пример 176: 2-метил-4-[5-метилсульфонил-2-(оксан-4-илокси)фенил]изохинолин-1-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 175, путем замены оксан-4-ола на оксолан-3-ол на стадии 2.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.52 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 8.00 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.89 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.63-7.50 (m, 2Н), 7.19 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.11 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.09 (s, 1H), 4.65-4.61 (m, 1Н), 3.71
- 243 035727 (s, 3Н), 3.53-3.45 (m, 4Н), 3.11 (s, 3Н), 1.92-1.88 (m, 2Н), 1.62-1.54 (m, 2Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=414.1 (М+1)+.
Пример 177: 4-(2-этокси-5-метилсульфонилфенил)-2-метилизохинолин-1-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 175, путем замены: этанола на оксолан-3-ол на стадии 2.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.52 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 8.01 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.86 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.57 (t, J=7.2 Гц, 1Н), 7.52 (t, J=7.2 Гц, 1Н), 7.13 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 7.08 (s, 1H), 4.12-4.09 (m, 2Н), 3.68 (s, 3Н), 3.10 (s, 3Н), 1.18 (t, J=7.2 Гц, 1Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=358.0 (М+1)+.
Пример 178: 2-метил-4-(5-метилсульфонил-2-пропоксифенил)изохинолин-1-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 175, путем замены: пропан-1-ола на оксолан-3-ол на стадии 2.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.51 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 8.00 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.86 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.56 (t, J=7.2 Гц, 1Н), 7.50 (t, J=7.2 Гц, 1Н), 7.14 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 7.12 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.07 (s, 1Н), 4.00-3.94 (m, 2Н), 3.67 (s, 3Н), 3.10 (s, 3Н), 1.60-1.52 (m, 2Н), 0.68 (t, J=7.2 Гц, 1Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=372.0 (М+1)+.
Пример 179: 2-метил-4-[5-метилсульфонил-2-(оксан-3-илокси)фенил]изохинолин-1-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 175, путем замены: оксан-3-ола на оксолан-3-ол на стадии 2.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.51 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.98 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.88 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.56 (t, J=7.2 Гц, 1Н), 7.52 (t, J=7.2 Гц, 1Н), 7.18 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.12-7.06 (m, 2Н), 4.43-4.41 (m, 1Н), 3.79-3.78 (m, 1Н), 3.67 (s, 3Н), 3.66-3.63 (m, 1Н), 3.39-3.34 (m, 2Н), 3.10 (s, 3Н), 2.02-1.93 (m, 2Н), 1.59-1.48 (m, 2Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=414.1 (М+1)+.
Пример 180: 4-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)окси-5-метилсульфонилфенил]-2метилизохинолин-1-он.
Стадия 1: 4-[2-[4-[трет-бутил(диметил)силил]оксициклогексил]окси-5-метилсульфонилфенил]-2метилизохинолин-1-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 175, путем замены! транс-4-[трет-бутил(диметил)силил]оксициклогексан-1-ола на оксолан-3-ол на стадии 2.
- 244 035727
ЖХ-МС (М+Н)+=542.2 (М+1)+.
Стадия 2: 4-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)окси-5-метилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1он
К раствору указанного в заголовке соединения со стадии 1 (180.0 мг, 0.33 ммоль) в сухом МеОН (5 мл) и DCM (3 мл) добавляли по каплям HCl/МеОН (0.3 мл, 1.2 ммоль, 4 М) при 0°С и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. TLC показала, что исходные материалы израсходованы полностью. Смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (130.0 мг, 97.8%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.50 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.98 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.8 Гц, 1Н), 7.86 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.55 (t, J=6.8 Гц, 1Н), 7.51 (t, J=6.8 Гц, 1Н), 7.16 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.11 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.05 (s, 1Н), 4.42-4.35 (m, 1Н), 3.67 (s, 3Н), 3.65-3.62 (m, 1Н), 3.10 (s, 3Н), 2.01-1.89 (m, 2Н), 1.71-1.65 (m, 2Н), 1.36-1.34 (m, 4Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=428.1 (М+1)+.
Пример 181: 4-[5-этилсульфонил-2-(транс-4-гидроксициклогексил)оксифенил]-2-метилизохинолин1-он.
Стадия 1: 4-[2-[4-[трет-бутил(диметил)силил]оксициклогексил]окси-5-этилсульфонилфенил]-2метилизохинолин-1-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 175, путем замены 2-бром-4-этилсульфонил-1-фторбензола на 2-бром-4-метилсульфонил-1-фторбензол на стадии 1. ЖХ-МС (М+Н)+=345.9 (М+1)+.
Стадия 2: 4-[5-этилсульфонил-2-(транс-4-гидроксициклогексил)оксифенил]-2-метилизохинолин-1он
К раствору транс-1,4-циклогександиола (504.0 мг, 4.34 ммоль) в безводном DMF (4 мл) добавляли NaH (139.0 мг, 3.47 ммоль, 60% в минеральном масле) при 0°С и затем перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Добавляли соединение со стадии 1 (100.0 мг, 0.29 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 0.5 ч и затем при комнатной температуре 18 ч. Смесь затем быстро охлаждали МеОН (4 мл) и фильтровали. Фильтрат очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (37.0 мг, 30.0%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 40 МГц) 5 8.51 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.94 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.83 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.56 (t, J=6.8 Гц, 1Н), 7.51 (t, J=6.8 Гц, 1Н), 7.16 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.11 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.05 (s, 1Н), 4.43-4.18 (m, 1Н), 3.67 (s, 3Н), 3.65-3.62 (m, 1Н), 3.16 (q, J=7.6 Гц, 2Н), 2.00-1.90 (m, 2Н), 1.71-1.65 (m, 2Н), 1.42-1.30 (m, 7Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=442.0 (М+1)+.
- 245 035727
Пример 182: 4-[2-(транс-4-аминоциклогексил)окси-5-метилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1он
Смесь 4-(2-фтор-5-метилсульфонилфенил)-2-метилизохинолин-1-она (200 мг, 0.60 ммоль), транс-4аминоциклогексан-1-ола (278 мг, 2.42 ммоль) и CS2CO3 (591 мг, 1.81 ммоль) в DMSO (4 мл) перемешивали при 120°С в течение 12 ч. Добавляли воду (20 мл), и смесь экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (103.15 мг, 36.9%) в виде его солянокислой соли.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 8.28 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 8.10 (s, 3Н), 7.95 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.80 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.63 (t, J=7.2 Гц, 1Н), 7.51-7.49 (m, 3Н), 7.14 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 4.50-4.44 (m, 1Н), 3.56 (s, 3Н), 3.22 (s, 3Н), 2.95-2.85 (m, 1Н), 2.00-1.94 (m, 2Н), 1.84 (d, J=11.2 Гц, 2Н), 1.47-1.41 (m, 2Н), 1.20-1.12 (m, 2Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=427.1 (М+Н)+.
Пример 183: 4-[2-(цис-4-аминоциклогексил)окси-5-метилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1он
Ях/
H2N. /S,
Ύ 11J 0
О
К соединению цис-4-аминоциклогексан-1-ол (275 мг, 1.81 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли NaH (127 мг, 3.17 ммоль, 60% в минеральном масле) одной порцией при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, добавляли 4-(2-фтор-5-метилсульфонилфенил)-2-метилизохинолин-1-он (150.00 мг, 0.45 ммоль) одной порцией, и смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакцию разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали ЕА (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным рассолом (2x20 мл), высушивали безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде его солянокислой соли (91.01 мг, 47.1%).
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 8.29 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 8.00 (s, 3Н), 7.95 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.0 Гц, 1Н), 7.81 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.64 (t, J=7.2 Гц, 1Н), 7.56 (s, 1H), 7.51 (t, J=7.2 Гц, 1Н), 7.40 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.40 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 4.70 (s, 1Н), 3.59 (s, 3Н), 3.22 (s, 3Н), 2.96-2.94 (m, 1Н), 1.85-1.82 (m, 1Н), 1.64-1.46 (m, 5Н), 1.32-1.26 (m, 1H), 1.04-0.98 (m, 1Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=427.0 (М+Н)+.
Пример 184: 4-(2-бут-2-инокси-5-метилсульфонилфенил)-2-метилизохинолин-1-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 175, путем замены бут-2-ин-1-ола на оксолан-3-ол на стадии 2.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.52 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 8.03 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.87 (s, 1Н), 7.59-7.50 (m, 2Н), 7.32 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.15 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.64 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 7.08 (s, 1H), 4.68 (s, 2Н), 3.67 (s, 3Н), 3.11 (s, 1Н), 1.85 (s, 1Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=382.1 (М+Н)+.
- 246 035727
Пример 185: 4-(2-бут-2-инокси-5 -этилсульфонилфенил)-2-метилизохинолин- 1-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 181, путем замены бут-2-ин-1-ола на транс-1,4-циклогександиол на стадии 2.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.51 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 8.00 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.0 Гц, 1Н), 7.83 (s, 1Н), 7.61 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.55 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.33 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.18 (d, J=8.0 Гц, 1н), 7.12 (s, 1Н), 4.68 (s, 2Н), 3.72 (s, 3Н), 3.17 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 1.85 (s, 3Н), 1.34 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=396.0 (М+Н)+.
Пример 186: 6-фтор-4-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)окси-5-метилсульфонилфенил]-2метилизохинолин-1-он.
Стадия 1: 6-фтор-4-(2-фтор-5-метилсульфонилфенил)-2-метилизохинолин-1-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 174, путем замены 2-(2-фтор-5-метилсульфонилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана на 2-[2(циклопропилметокси)-5-этилсульфонилфенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан. ЖХ-МС (м+Н)+=349.9 (М+Н)+.
Стадия 2: 4-[2-[4-[трет-бутил(диметил)силил]оксициклогексил]окси-5-метилсульфонилфенил]-6фтор-2-метилизохинолин- 1-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 180, стадия 1, путем замены 6-фтор-4-(2-фтор-5-метилсульфонилфенил)-2-метилизохинолин-1-она на 4-(2фтор-5-метилсульфонилфенил)-2-метилизохинолин-1-он. Неочищенное вещество сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (М+Н)+=560.3 (М+Н)+.
Стадия 3: 6-фтор-4-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)окси-5-метилсульфонилфенил]-2метилизохинолин-1-он
С трет-бутил(диметил)силилового эфира снимали защитные группы способом, аналогичным описанному в примере 180, стадия 2.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.53-8.49 (m, 1Н), 7.99 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.85 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.12 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.08 (s, 1Н), 6.78 (dd, J1=10.0 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 4.46-4.44 (m, 1Н), 3.66-3.65 (m, 4Н), 3.10 (s, 3Н), 2.02-1.99 (m, 2Н), 1.73-1.71 (m, 2Н), 1.43-1.37 (m, 4Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=446.0 (М+Н)+.
- 247 035727
Пример 187: 7-фтор-4-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)окси-5-метилсульфонилфенил]-2метилизохинолин-1-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 186, путем замены 4-бром-7-фтор-2-метилизохинолин-1-она на 4-бром-6-фтор-2-метилизохинолин-1-он на стадии 1.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.16-8.14 (m, 1H), 7.99 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.86 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.28-7.27 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 2Н), 7.01 (s, 1Н), 4.43-4.42 (m, 1Н), 3.67-3.66 (m, 4Н), 3.10 (s, 3Н), 1.98-1.97 (m, 2Н), 1.72-1.71 (m, 2Н), 1.39-1.32 (m, 4Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=446.0 (М+Н)+.
Пример 188: 4-[5-этилсульфонил-2-(транс-4-гидроксициклогексил)оксифенил]-6-фтор-2метилизохинолин-1-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 186, путем замены 2-(5-этилсульфонил-2-фторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана на 2-(2-фтор5-метилсульфонилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан на стадии 1.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.53-8.50 (m, 1H), 7.97-7.94 (m, 1Н), 7.82 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.22-7.18 (m, 1Н), 7.13 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.08 (s, 1H), 6.79-6.76 (m, 1Н), 4.46-4.44 (m, 1Н), 3.70-3.64 (m, 4Н), 3.16 (q, J=7.6 Гц, 2Н), 2.00-1.88 (m, 3Н), 1.72-1.71 (m, 2Н), 1.40-1.30 (m, 7Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=460.1 (М+Н)+.
Пример 189: 4-[5-этилсульфонил-2-(транс-4-гидроксициклогексил)оксифенил]-7-фтор-2метилизохинолин-1-он.
Стадия 1: 4-(5-этилсульфонил-2-фторфенил)-7-фтор-2-метилизохинолин-1-он
Смесь 4-бром-7-фтор-2-метилизохинолин-1-она (100 мг, 0.39 ммоль), 2-(5-этилсульфонил-2фторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (148 мг, 0.47 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (29 мг, 0.04 ммоль) и K3PO4 (207 мг, 0.98 ммоль) в диоксане (6 мл) и Н2О (1 мл) нагревали до 70°С в течение 18 ч в атмосфере N2. Смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=1:1) с получением соединения 12 (70 мг, выход: 49%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (М+Н)+=364.1 (М+Н)+.
Стадия 2: 4-[2-[4-[трет-бутил(диметил)силил]оксициклогексил]окси-5-этилсульфонилфенил]-7фтор-2-метилизохинолин-1-он
К раствору транс-4-[трет-бутил(диметил)силил]оксициклогексан-1-ола (87 мг, 0.38 ммоль) в сухом
- 248 035727
DMF (2 мл) добавляли NaH (15 мг, 0.38 ммоль, 60% в минеральном масле) порциями в атмосфере N2 при 0°С и смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Затем добавляли указанное в заголовке соединение со стадии 1 (70 мг, 0.19 ммоль), и смесь перемешивали при 20°С в течение 4 ч. Смесь быстро охлаждали H2O (5 мл) и экстрагировали EtOAc (3 х5 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой смолы (65 мг), которую сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (М+Н)+=574.3 (М+Н)+.
Стадия 3:
метилизохинолин-1-он
4-[5-этилсульфонил-2-(транс-4-гидроксициклогексил)оксифенил]-7-фтор-2-
С трет-бутил(диметил)силилового эфира снимали защиту способом, аналогичным описанному в примере 180, стадия 2.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.16 (dd, Ji=9.2 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 5 7.96 (dd, Ji=8.4 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.82 (d, J=2.4 Гц, 1н), 7.32-7.29 (m, 1Н), 7.18-7.11 (m, 2Н), 7.01 (s, 1Н), 4.42-4.42 (m, 1Н), 3.67 (s, 3Н), 3.18 (q, J=7.6 Гц, 2Н), 1.97-1.88 (m, 3Н), 1.72-1.71 (m, 2Н), 1.40-1.32 (m, 7Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=460.1 (М+Н)+.
Пример 190: 2-метил-4-[5-метилсульфонил-2-(оксолан-3-иламино)фенил]изохинолин-1-он.
Стадия 1: №(2-бром-4-метилсульфонилфенил)оксолан-3-амин
Смесь 2-бром-1-фтор-4-метилсульфонилбензола (0.8 г, 3.16 ммоль), оксолан-3-амина (1.38 г, 15.8 ммоль) и K2CO3 (0.87 г, 6.32 ммоль) в DMSO (15 мл) перемешивали при 100°С в течение 5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (50 млх3), и объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (РЕ:ЕА=50:1~3:1) с получением указанного в заголовке соединения (0.7 г, выход: 69.16%).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.00 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 7.74 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 6.67 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 5.03 (d, J=6.4 Гц, 1Н), 4.23-4.13 (m, 1Н), 4.07-3.98 (m, 2Н), 3.96-3.87 (m, 1Н), 3.83-3.76 (m, 1Н), 3.03 (s, 3Н), 2.43-2.32 (m, 1Н), 1.98-1.88 (m, 1Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=320.0 (М+Н)+, 322.0.
Стадия 2: 2-метил-4-[5-метилсульфонил-2-(оксолан-3-иламино)фенил]изохинолин-1-он
Смесь 2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изохинолин-1-она (100 мг, 0.35 ммоль), соединения со стадии 1 (102 мг, 0.32 ммоль), K3PO4 (186 мг, 0.88 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (29 мг, 0.04 ммоль) в диоксане (5 мл) и H2O (1 мл) продували азотом 3 раза и затем перемешивали при 70°С в течение 18 ч в атмосфере N2. Смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (56.02 мг, выход: 40.1%) в виде светло-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.54 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.89 (dd, 11=8.4 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.69 (s, 1Н), 7.64-7.52 (m, 2Н), 7.13 (s, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.78 (dd, J1=8.8 Гц, J2=5.6 Гц, 1Н), 4.17 (s, 2Н), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.79-3.72 (m, 1H), 3.72-3.64 (m, 1Н), 3.67 (s, 3Н), 3.58-3.49 (m, 1Н), 3.07 (s, 3Н), 2.32-2.18 (m, 1Н), 1.76-1.63 (m, 1Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=399.1 (М+Н)+.
Пример 191: 2-метил-4-[5-метилсульфонил-2-(оксан-4-иламино)фенил]изохинолин-1-он.
Стадия 1: №(2-бром-4-метилсульфонилфенил)оксан-4-амин
- 249 035727
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 190, стадия 1, путем замены оксан-3-амина на оксолан-3-амин.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.98 (d, J=1.8 Гц, 1H), 7.70 (dd, J1=8.8 Гц, J2=1.8 Гц, 1H), 6.70 (d, J=8.8 Гц, 1H), 4.85 (d, J=7.2 Гц, 1H), 4.08-3.99 (m, 2Н), 3.69-3.60 (m, 1Н), 3.60-3.52 (m, 2Н), 3.03 (s, 3Н), 2.10
2.02 (m, 2Н), 1.68-1.55 (m, 2Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=334.0 (М+Н)+, 336.0.
Стадия 2: 2-метил-4-[5-метилсульфонил-2-(оксан-4-иламино)фенил]изохинолин-1-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 190, стадия 2, путем замены Х-(2-бром-4-метилсульфонилфенил)оксан-4-амина на Х-(2-бром-4метилсульфонилфенил)оксолан-3-амин.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.52 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.85 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.0 Гц, 1Н), 7.67 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.63-7.52 (m, 2Н), 7.16-7.11 (m, 2Н), 6.81 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 4.00 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 3.93-3.82 (m, 2Н), 3.64 (s, 3Н), 3.63-3.54 (m, 1Н), 3.51-3.42 (m, 2Н), 3.06 (s, 3Н), 1.95-1.87 (m, 2Н), 1.37-1.24 (m, 1Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=413.0 (М+Н)+.
Пример 192: 4-[2-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-5-метилсульфонилфенил]-2метилизохинолин-1-он
Смесь 4-(2-фтор-5-метилсульфонилфенил)-2-метилизохинолин-1-она (150 мг, 0.45 ммоль) и транс4-аминоциклогексан-1-ола (417 мг, 3.62 ммоль) в NMP (0.2 мл) нагревали в течение 20 мин при 200300°С. Охлажденный коричневатый остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (55.64 мг, 28.8%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.54 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.86 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.66 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.60-7.55 (m, 2Н), 7.15-7.13 (m, 2Н), 6.79 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 3.91-3.85 (m, 1Н), 3.67 (s, 3Н), 3.633.55 (m, 1Н), 3.37-3.34 (m, 1Н), 3.06 (s, 3Н), 2.04-1.92 (m, 5Н), 1.44-1.35 (m, 2Н), 1.11-1.02 (m, 2Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=427.1 (М+Н)+.
Пример 193: 4-[2-(циклопропилметиламино)-5-этилсульфонилфенил] -2-метилизохинолин-1 -он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 190, стадия 2, путем замены 2-бром-Х(циклопропилметил)-4-этилсульфониланилина на Х(2-бром-4метилсульфонилфенил)оксолан-3-амин.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.51 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.80 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.0 Гц, 1Н), 7.61-7.51 (m, 3Н), 7.15 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.13 (s, 1Н), 6.76 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 4.32 (t, J=4.8 Гц, 1Н), 3.62 (s, 3Н), 3.09 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 3.01 (m, 2Н), 1.29 (t, J=7.2 Гц, 3Н), 0.95-0.89 (m, 1Н), 0.46-0.38 (m, 2Н), 0.12-0.05 (m, 2Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=397.1 (М+Н)+.
Пример 194: 4-[2-(циклопропилметиламино)-5-метилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1-он
- 250 035727
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 190, стадия 2, путем замены 2-бром-М-(циклопропилметил)-4-метилсульфониланилина на N-(2-6pom-4метилсульфонилфенил)оксолан-3-амин.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.54 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.80 (dd, 31=8.8 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.67 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.60-7.55 (m, 2Н), 7.17 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.15 (s, 1Н), 6.77 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 4.24-4.23 (m, 1Н), 3.66 (s, 3Н), 3.06 (s, 3Н), 3.03-2.99 (m, 2Н), 0.93-0.91 (m, 1H), 0.45-0.37 (m, 2Н), 0.12-0.054 (m, 2Н).
ЖХ-МС (м+Н)+=383.1 (М+Н)+.
Пример 195: 4-[2-(циклопропилметиламино)-5-этилсульфонилфенил]-7-фтор-2-метилизохинолин-1он.
Стадия 1: 7-фтор-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изохинолин-1-он
Смесь соединения 4-бром-7-фтор-2-метилизохинолин-1-он (1.2 г, 4.69 ммоль), бис(пинаколато)диборона (2.38 г, 9.37 ммоль), AcOK (1.38 г, 14.07 ммоль), Pd2(dba)3 (429 мг, 0.47 ммоль) и X-phos (224 мг, 0.47 ммоль) в диоксане (20 мл) перемешивали при 70°С в течение 18 ч в атмосфере N2. Смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (0.8 г, выход: 56.3%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.42 (dd, J1=9.2 Гц, J2=4.2 Гц, 1Н), 8.06 (dd, J1=9.2 Гц, J2=2.8 Гц, 1Н), 7.65 (s, 1Н), 7.42-7.35 (m, 1Н), 3.64 (s, 3Н), 1.38 (s, 12Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=304.1 (М+Н)+.
Стадия 2: 4-[2-(циклопропилметиламино)-5-этилсульфонилфенил]-7-фтор-2-метилизохинолин-1-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 193, путем замены 7-фтор-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изохинолин-1-она на 2метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изохинолин-1-он.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.17 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.82 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.61 (s, 1Н), 7.38-7.29 (m, 1Н), 7.21-7.13 (m, 1Н), 7.11 (s, 1Н), 6.77 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 3.67 (s, 3Н), 3.11 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 3.01 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 1.31 (t, J=7.2 Гц, 3Н), 0.99-0.85 (m, 1Н), 0.51-0.36 (m, 2Н), 0.17-0.02 (m, 2Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=415.1 (м+Н)+.
Пример 196: 4-[2-(циклопропилметиламино)-5-метилсульфонилфенил]-7-фтор-2-метилизохинолин1-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 195, путем замены 2-бром-М-(циклопропилметил)-4-метилсульфониланилина на 2-6pom-N- 251 035727 (циклопропилметил)-4-этилсульфониланилин на стадии 2.
Ή ЯМР (CDC13, 400 МГц) δ 8.19 (dd, J1=9.2 Гц, J2=2.8 Гц, 1Н), 7.86 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.0 Гц, 1Н), 7.66 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.18 (dd, J1=8.8 Гц, J2=4.8 Гц, 1Н), 7.11 (s, 1H), 6.77 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 4.14 (s, 1Н), 3.68 (s, 3Н), 3.06 (s, 3Н), 3.01 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 0.98-0.84 (m, 1Н), 0.51-0.37 (m, 2Н), 0.160.02 (m, 2Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=401.1 (М+Н)+.
Пример 197: 4-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-2-метил-6-(трифторметокси)изохинолин-1 -он
Смесь 4-бром-2-метил-6-(трифторметил)изохинолин-1-она (40 мг, 0.13 ммоль), 2-[2(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (46 мг, 0.13 ммоль), K3PO4 (68 мг, 0.33 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (10 мг, 0.01 ммоль) в диоксане (0.9 мл) и H2O (0.09 мл) дегазировали N2 в течение 10 мин и затем перемешивали при 60°С в течение 1.6 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (5 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с нормальной фазой с получением указанного в заголовке соединения (27 мг, 46%).
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 8.51 (d, J1=8.4 Гц, 1Н), 8.0 (dd, J1=8.7 Гц, J2=2.5 Гц, 1Н), 7.87 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.39 (m, 2Н), 4.02 (m, 1Н), 3.86 (m, 1Н), 3.61 (s, 3Н), 3.23 (s, 3Н), 0.90 (m, 1H), 0.31 (m, 2Н), 0.09 (m, 2Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=452.2.
Пример 198:
метилизохинолин-1(2Н)-он
4-(2-(циклопропилметокси)-5-(метилсульфонил)фенил)-6-метокси-2-
Указанное в заголовке соединение примера 90, стадия 2 (30 мг, 0.075 ммоль) в N,Nдиметилацетамиде обрабатывали избытком 25% метоксида натрия в метаноле и нагревали при 85°С до завершения реакции. Хроматографией на силикагеле (40-80% ЕА в гексане на протяжении 8 мин, затем изократический режим) получали указанное в заголовке соединение 23 мг, 0.056 ммоль, 74%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0.06-0.20 (m., 2Н), 0.27-0.43 (m, 2Н), 0.83-1.05 (m, 1Н), 3.22 (s, 3Н), 3.53 (s, 3Н), 3.73 (s, 3Н), 3.83-4.16 (m, 2Н), 6.47 (s, 1Н), 7.04-7.20 (m, 1Н), 7.36 (d, J=8.59 Гц, 1Н), 7.50 (s, 1Н), 7.81 (s, 1Н), 7.96 (d, J=6.82 Гц, 1Н), 8.23 (d, J=8.59 Гц, 1Н).
ЖХ-МС: 414 (М+Н)+.
Пример 199: 4-[3-(циклопропилметокси)-6-метилсульфонилпиридин-2-ил]-2-метилизохинолин-1он.
Стадия 1: 6-метилсульфонилпиридин-3-ол
Смесь 6-хлорпиридин-3-ола (2.00 г, 15.44 ммоль), MeSO2Na (2.36 г, 23.16 ммоль), CuI (882.16 мг, 4.63 ммоль), L-пролина (533.28 мг, 4.63 ммоль) и K2CO3 (640.19 мг, 4.63 ммоль) в DMSO (20 мл) загружали в пробирку для микроволновой печи. Герметично закрытую пробирку нагревали при 140°С в течение 3 ч под воздействием микроволн. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду (100 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (100 млх3). Объединенные органические слои промывали рассолом (100 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (1.2 г, 44.8%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (метанол-d^ 400 МГц) δ 8.24 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.94 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.37 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.8 Гц, 1Н), 3.15 (s, 3Н).
Стадия 2: 2-йод-6-метилсульфонилпиридин-3-ол и 4-йод-6-метилсульфонилпиридин-3-ол
- 252 035727
Смесь указанного в заголовке соединения со стадии 1 (3.0 г, 17.34 ммоль), I2 (6.6 г, 26.01 ммоль), NaHCO3 (2.2 г, 26.20 ммоль) и KI (0.72 г, 4.34 ммоль) в THF (30 мл) и Н2О (30 мл) перемешивали при 60°С в течение 18 ч. Добавляли воду (100 мл), и смесь экстрагировали EtOAc (100 млх3). Объединенные органические слои промывали рассолом (100 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 4йод-6-метилсульфонилпиридин-3-ола (700.0 мг) и 2-йод-6-метилсульфонилпиридин-3-ола (700.0 мг).
2-Йод-6-метилсульфонилпиридин-3-ол:
1НЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 12.08 (brs, 1Н), 7.86 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.31 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 3.19 (s, 3Н).
4-Йод-6-метилсульфонилпиридин-3-ол:
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 12.0 (brs, 1Н), 8.24 (s, 1Н), 8.17 (s, 1Н), 3.20 (s, 3Н).
Стадия 3: 3-(циклопропилметокси)-2-йод-6-метилсульфонилпиридин
Смесь 2-йод-6-метилсульфонилпиридин-3-ола (500.0 мг, 1.67 ммоль), бромметилциклопропана (248.4 мг, 1.84 ммоль) и K2CO3 (461.3 мг, 33.4 ммоль) в ACN (15 мл) перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Добавляли воду (30 мл), и смесь экстрагировали EtOAc (30 млх3). Объединенные органические слои промывали рассолом (30 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (500.0 мг, 84.8%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.96 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.52 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 4.09 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 3.22 (s, 3Н), 1.36-1.22 (m, 1Н), 0.69-0.57 (m, 2Н), 0.43-0.37 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 354.0 (М+1)+.
Стадия 4:
Смесь 3-(циклопропилметокси)-2-йод-6-метилсульфонилпиридина (140.0 мг, 0.40 ммоль), 2-метил4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изохинолин-1-она (136.5 мг, 0.48 ммоль), K3PO4 (252.7 мг, 1.19 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (29.2 мг, 0.04 ммоль) в диоксане (5 мл) и H2O (1 мл) перемешивали при 70°С в течение 18 ч в атмосфере N2. Смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (81.0 мг, 53.1%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.33 (dd, J1=8.4 Гц, J2=1.2 Гц, 1Н), 8.07 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.83 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.74 (s, 1Н), 7.67 (t, J=8.4 Гц, 1Н), 7.55 (t, J=8.4 Гц, 1Н), 7.39 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 4.01 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 3.60 (s, 3Н), 3.25 (s, 3Н), 1.10-0.98 (m, 1Н), 0.45-0.37 (m, 2Н), 0.23-0.17 (m, 2H).
ЖХ-МС: 385.1 (М+1)+.
Пример 200: 4-[5-(циклопропилметокси)-2-метилсульфонилпиридин-4-ил]-2-метилизохинолин-1 он.
Стадия 1: 5-(циклопропилметокси)-4-йод-2-метилсульфонилпиридин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 199, стадия 3, путем замены 4-йод-6-метилсульфонилпиридин-3-ола на 2-йод-6-метилсульфонилпиридин-3ол.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.35 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 4.20 (d, J=7.2 Гц, 2Н), 3.23 (s, 3Н), 1.36-1.25 (m, 1Н), 0.67-0.58 (m, 2Н), 0.44-0.37 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 354.0 (М+1)+.
- 253 035727
Стадия 2: 4-[5-(циклопропилметокси)-2-метилсульфонилпиридин-4-ил]-2-метилизохинолин-1-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 199, стадия 4, путем замены 5-(циклопропилметокси)-4-йод-2-метилсульфонилпиридина на 3(циклопропилметокси)-2-йод-6-метилсульфонилпиридин.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.66 (s, 1Н), 8.31 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.96 (s, 1Н), 7.70-7.66 (m, 2Н), 7.577.54 (t, J=7.2 Гц, 1Н), 7.22 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 4.12 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 3.57 (s, 3Н), 3.28 (s, 3Н), 1.05-0.92 (m, 1Н), 0.43-0.27 (m, 2Н), 0.18-0.10 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 385.1 (М+1)+.
Пример 201: 4-[3-(циклопропилметокси)-6-метилсульфонилпиридин-2-ил]-7-фтор-2метилизохинолин-1-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 199, стадия 4, путем замены 7-фтор-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изохинолин-1она на 2 -метил-4 -(4,4,5,5 -тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2 -ил)изохинолин- 1-он.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 8.07 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.97 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.83 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.75 (s, 1Н), 7.65-7.45 (m, 2Н), 4.01 (d, J=6.4 Гц, 2Н), 3.61 (s, 3Н), 3.25 (s, 3Н), 1.11-0.98 (m, 1Н), 0.48-0.35 (m, 2Н), 0.27-0.15 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 403.1 (м+1)+.
Пример 202: 4-[3-(циклопропилметокси)-6-метилсульфонилпиридин-2-ил]-6-фтор-2метилизохинолин-1-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 199, стадия 4, путем замены 6-фтор-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изохинолин-1она на 2 -метил-4 -(4,4,5,5 -тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2 -ил)изохинолин- 1-он.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 8.37 (dd, Ji=8.8 Гц, J2=6.4 Гц, 1Н), 8.07 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.84 (s, 1Н), 7.82 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.45-7.36 (td, Ji=10.8 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.18 (dd, Ji=10.8 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 4.03 (d, J=7.2 Гц, 2Н), 3.59 (s, 3Н), 3.25 (s, 3Н), 1.15-1.03 (m, 1Н), 0.48-0.39 (m, 2Н), 0.28-0.20 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 403.1 (м+1)+.
Пример 203: 4-[5-(циклопропилметокси)-2-метилсульфонилпиридин-4-ил]-7-фтор-2метилизохинолин-1-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 200, стадия 2, путем замены 7-фтор-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изохинолин-1она на 2 -метил-4 -(4,4,5,5 -тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2 -ил)изохинолин- 1-он.
- 254 035727
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 8.08 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.97 (dd, Ji=9.2 Гц, J2=2.8 Гц, 1Н), 7.83 (d,
J=8.4 Гц, 1Н), 7.75 (s, 1H), 7.62-7.55 (td, Ji=9.2 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.50 (dd, Ji=9.2 Гц, J2=5.2 Гц, 1Н), 4.01 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 3.61 (s, 3Н), 3.25 (s, 3Н), 1.11-0.99 (m, 1Н), 0.46-0.39 (m, 2Н), 0.24-0.18 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 403.2 (М+1)+.
Пример 204: 4-(2-этокси-5-этилсульфонилтиофен-3-ил)-2-метилизохинолин-1-он О
О. II s~~\ /X Η λ оТ/ ο
Смесь 3-бром-2-этокси-5-этилсульфонилтиофена (18.0 мг, 0.06 ммоль), 2-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изохинолин-1-она (24 мг, 0.08 ммоль), K3PO4 (42 мг, 0.20 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (6 мг, 0.008 ммоль) в диоксане (0.5 мл) и Н2О (0.05 мл) перемешивали при 60°С в течение 1.5 ч. Реакционную смесь затем заливали водой (6 мл) и экстрагировали EtOAc (2x5 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с нормальной фазой с получением указанного в заголовке соединения (10.5 мг, 46%).
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 8.29 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 7.71 (dd, J=7.6, 7.6 Гц, 1Н), 7.57 (m, 3Н), 7.35 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 4.25 (m, 2Н), 3.54 (s, 3Н), 3.38 (m, 2Н), 1.24 (m, 6Н).
ЖХ-МС: 378.05 (М+1)+.
Пример 205: 4-[2-(циклопропилметиламино)-5-этилсульфонилтиофен-3-ил]-2-метилизохинолин-1он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 204, путем замены 3-бром-Ы-(циклопропилметил)-5-этилсульфонилтиофен-2-амина на 3-бром-2-этокси-5этилсульфонилтиофен.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 8.30 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.70 (m, 1Н), 7.53 (dd, J=7.6, 7.6 Гц, 1Н), 7.5 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.26 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 6.91 (m, 1Н), 3.53 (s, 3Н), 3.25 (m, 2Н), 2.95 (m, 2Н), 1.20 (dd, J=7.3, 7.3 Гц, 3Н), 1.05 (m, 1Н), 0.43 (m, 2Н), 0.18 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 403.1 (М+1)+.
Пример 206: 4-[3-(циклопропилметокси)-6-этилсульфонилпиридин-2-ил]-2-метилизохинолин-1-он.
Стадия 1: 5-бром-2-этилсульфанилпиридин /Χχδ^ ДД
К раствору 2,5-дибромпиридина (25 г, 105.5 ммоль) в безводном DMSO (50 мл) при комнатной температуре добавляли NaSEt (13.3 г, 158.3 ммоль) одной порцией. Смесь перемешивали в течение 18 ч. Смесь затем разбавляли водой (500 мл) и экстрагировали этилацетатом (200 млх3). Объединенные органические слои промывали рассолом и высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (РЕ:ЕА=20:1~10:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (21 г, выход: 91.3%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.49 (dd, J1=2.0 Гц, J2=0.4 Гц, 1Н), 7.59 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.08 (dd, J1=8.4 Гц, J2=0.8 Гц, 1Н), 3.16 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 1.38 (t, 3Н).
ЖХ-МС: 217.8 (М+1)+; 219.8.
Стадия 2: 5-бром-2-этилсульфонилпиридин
- 255 035727
К раствору указанного в заголовке соединения со стадии 1 (21 г, 96.3 ммоль) в DCM (200 мл) медленно добавляли m-СРВА (58.2 г, 289 ммоль, чистота 85%) при 0°С и затем перемешивали при 20°С в течение 3 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали насыщенным водным Na2SO3 (200 мл) и затем экстрагировали DCM (200 млх2).
Объединенные органические слои промывали насыщенным водным NaHCO3 (200 мл), водой (200 мл) и рассолом (200 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением 22 г неочищенного (чистота ~90%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.82 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 8.13 (dd, J1=8.4 Гц, J2=2.0 Гц, 1Н), 8.01 (d, J=8.0 Гц), 3.43 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 1.33 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: 249.8 (М+1)+; 251.8.
Стадия 3: 2-этилсульфонил-5-метоксипиридин
К раствору указанного в заголовке соединения со стадии 2 (21 г, 84 ммоль) в МеОН (150 мл) добавляли MeONa (11.3 г, 210 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под пониженным давлением. Остаток растирали с изопропиловым эфиром и фильтровали. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (4.5 г, выход 23% за две стадии) в виде желтого масла.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.42 (d, J=2.8 Гц, 1Н), 8.07 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.37 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.8 Гц, 1Н), 3.97 (s, 1Н), 3.38 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 1.30 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
Стадия 4: 6-этилсульфонилпиридин-3-ол
Указанное в заголовке соединение со стадии 3 (4.5 г, 22.4 ммоль) и пиридиний гидрохлорид (26 г, 224 ммоль) нагревали до 160°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (100 млх3). Объединенные органические слои промывали рассолом (200 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (3 г, 72%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 8.87 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.45 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.93 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 3.82 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 1.72 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: 187.9 (М+1)+.
Стадия 5: 6-этилсульфонил-2-иодпиридин-3-ол и 6-этилсульфонил-4-иодпиридин-3-ол
К раствору указанного в заголовке соединения со стадии 4 (3 г, 16 ммоль) в смеси THF (20 мл) и H2O (20 мл) добавляли KI (662 мг, 4 ммоль) и иод (6.1 г, 24 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем нагревали до 60°С в течение еще 17 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под пониженным давлением для удаления THF. Смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали DCM (10 млх3). Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 6-этилсульфонил-2-иодпиридин-3-ола и 6этилсульфонил-4-иодпиридин-3-ола в виде белых твердых веществ.
6-Этилсульфонил-2-иодпиридин-3-ол:
1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 7.85 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.31 (d, J=8.4 Гц, 1H), 3.30 (q, J=7.2 Гц, 2H), 1.11 (t, J=7.2 Гц, 3H).
ЖХ-МС: 313.8 (М+1)+;
6-этилсульфонил-4-иодпиридин-3-ол:
1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 8.23 (s, 1Н), 8.18 (s, 1Н), 3.31 (q, J=7.2 Гц, 2 Н, перекрывание с пиком растворителя), 1.10 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: 313.8 (М+1)+.
- 256 035727
Стадия 6: 3-(циклопропилметокси)-6-этилсульфонил-2-иодпиридин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 199, стадия 3, путем замены 6-этилсульфонил-2-иодпиридин-3-ола на 2-йод-6-метилсульфонилпиридин-3-ол.
1H ЯМР (CDCls, 400 МГц) δ 7.98 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.06 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 4.02 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 3.40 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 1.38-1.26 (m, 4Н), 0.77-0.73 (m, 2Н), 0.49-0.46 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 367.8 (М+1)+.
Стадия 7: 4-[3-(циклопропилметокси)-6-этилсульфонилпиридин-2-ил]-2-метилизохинолин-1-он
К раствору указанного в заголовке соединения со стадии 6 (45 мг, 0.12 ммоль) и 2-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изохинолин-1-она (50 мг, 0.16 ммоль) в диоксане (2.5 мл) и H2O (0.5 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (9 мг, 0.013 ммоль) и K3PO4 (86 мг, 0.4 ммоль) одной порцией при комнатной температуре в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 12 ч при 90°С в атмосфере N2. Добавляли воду (15 мл), и смесь экстрагировали DCM (30 млх3). Объединенные органические фазы высушивали над Na2SO4, фильтровали, концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (16 мг, выход: 32%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.52 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 8.11 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 1Н), 7.42 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.38 (s, 1Н), 7.34 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 3.92 (d, J=7.2 Гц, 2Н), 3.68 (s, 3Н), 3.41 (q, J=6.8 Гц, 2Н), 1.33 (t, 3Н), 1.08-1.02 (m, 1Н), 0.54-0.48 (m, 2Н), 0.22-0.21 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 399.1 (М+1)+.
Пример 207: 4-[5-(циклопропилметокси)-2-этилсульфонилпиридин-4-ил]-2-метилизохинолин-1-он.
Стадия 1: 5-(циклопропилметокси)-2-этилсульфонил-4-иодпиридин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 199, стадия 3, путем замены 6-этилсульфонил-4-иодпиридин-3-ола на 2-йод-6-метилсульфонилпиридин-3-ол.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.48 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 4.12 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 3.37 (q, J=7.6 Гц, 2Н), 1.39-1.27 (m, 4Н), 0.76-0.73 (m, 2Н), 0.48-0.46 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 367.8 (М+1)+.
Стадия 2: 4-[5-(циклопропилметокси)-2-этилсульфонилпиридин-4-ил]-2-метилизохинолин-1-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 206, стадия 7, путем замены 6-этилсульфонил-4-иодпиридин-3-ола на 3-(циклопропилметокси)-6этилсульфонил-2-иодпиридин.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.54-8.52 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.16 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 4.01 (d, J=7.2 Гц, 2Н), 3.68 (s, 3Н), 3.44 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 1.36 (t, 3Н), 1.091.05 (m, 1H), 0.50-0.48 (m, 2Н), 0.19-0.18 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 399.1 (М+1)+.
- 257 035727
Пример 208: 4-[5-(2-гидроксиэтилсульфонил)-2-метоксифенил]-2-метил-6-(1-метилпиразол-4ил)изохинолин-1-он.
Стадия 1: 2-(4-метоксифенил)сульфанилэтилацетат
4-Метоксибензол-1-тиол (15.7 г, 0.11 моль), 2-бромэтилацетат (18.8 г, 0.11 моль) и K2CO3 (46.6 г, 0.34 моль) в ацетоне (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч., затем смесь фильтровали. После экстракции CH2Cl2 и хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=1:0-10:1) указанное в заголовке соединение (21.1 г, 83.3%) получали в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.40 (dd, J1=6.8 Гц, J2=2.0 Гц, 2Н), 6.86 (dd, J1=6.8 Гц, J2=2.0 Гц, 2Н), 4.18 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 3.80 (s, 3Н), 3.02 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 2.03 (s, 3Н).
ЖХ-МС: 139.0 (М-87)+.
Стадия 2: 2-(4-метоксифенил)сульфонилэтилацетат
m-СРВА (80.3 г, 467 ммоль) добавляли к указанному в заголовке соединению, стадия 1, (21.1 г, 93.4 ммоль) в CH2Cl2 (500 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 ч, смесь подвергали экстракции CH2Cl2 и хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=1:0-1:1) с получением указанного в заголовке соединения (20.0 г, 83.3%) в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.85 (dd, J1=6.8 Гц, J2=2.0 Гц, 2Н), 7.04 (dd, J1=6.8 Гц, J2=2.0 Гц, 2Н), 4.39 (t, J=6.0 Гц, 2Н), 3.90 (s, 3Н), 3.43 (t, J=6.0 Гц, 2Н), 1.89 (s, 3Н).
ЖХ-МС: 280.9 (M+Na)+.
Стадия 3: 2-(3-бром-4-метоксифенил)сульфонилэтанол
Br2 (25 г, 155.0 ммоль) добавляли по каплям на протяжении 30 мин к указанному в заголовке соединению со стадии 2 (8.0 г, 31.0 ммоль) в уксусной кислоте (100 мл) при 0°С. Смесь нагревали при 50°С в течение 12 ч. Добавляли водный NaiSO3 (200 мл), и рН доводили до значения 8 насыщенным водным NaHCO3. Смесь подвергали экстракции ЕА и хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=1:0-1:1) с получением указанного в заголовке соединения (2.7 г, 27.3%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.11 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.87 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.04 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 4.05-4.00 (m, 5Н), 3.34-3.67 (m, 3Н).
ЖХ-МС: 316.9, 318.9 (M+Na)+.
Стадия 4: 2-[2-(3-бром-4-метоксифенил)сульфонилэтокси]оксан
К указанному в заголовке соединению со стадии 3 (1.0 г, 3.4 ммоль) в CH2C12 (10 мл) добавляли 3,4дигидро-2Н-пиран (1.4 г, 17.0 ммоль) с последующим добавлением р-толуолсульфоната пиридиния (64.6 мг, 0.34 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 ч смесь подвергали экстракции CH2Cl2 и хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=1:0~5:1) с получением указанного в заголовке соединения (1.1 г, 85.6%) в виде желтого масла.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.11 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.86 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.00 (d, J=8.8
- 258 035727
Гц, 1Н), 4.51 (dd, J1=4.0 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 4.09-4.03 (m, 1Н), 3.98 (s, 3Н), 3.84-3.79 (m, 1Н), 3.79-3.74 (m,
1H), 3.50-3.46 (m, 1H), 3.45-3.42 (m, 2Н), 1.58-1.37 (m, 6Н).
ЖХ-МС: 401.0, 403.0 (M+Na)+.
Стадия 5:
диоксаборолан
2-[2-метокси-5- [2-(оксан-2-илокси)этилсульфонил]фенил] -4,4,5,5 -тетраметил-1,3,2-
заголовке соединение со стадии 4 (700 мг, 1.8 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2Указанное в (тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (938 мг, 3.6 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (263 мг, 0.36 ммоль) и AcOK (1.05 г, 10.8 ммоль) в 1,4-диоксане (7 мл) перемешивали при 70°С в течение 12 ч. После проведения колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=1:0 ~ 1:1) указанное в заголовке соединение (300 мг, 39.2%) получали в виде желтого масла.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.20 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.94 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.8 Гц, 1Н), 6.95 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 4.52 (t, J=4.0 Гц, 1Н), 4.08-4.01 (m, 2Н), 3.91 (s, 3Н), 3.82-3.74 (m, 2Н), 3.43 (t, J=2.4 Гц, 2Н), 1.581.42 (m, 6Н), 1.35 (s, 12Н).
ЖХ-МС: 343.0 (М+Н-ТНР)+.
Стадия 6: 4-[2-метокси-5-[2-(оксан-2-илокси)этилсульфонил]фенил]-2-метил-6-(1-метилпиразол-4ил)изохинолин-1 -он
Указанное в заголовке соединение со стадии 5 (325 мг, 0.76 ммоль), указанное в заголовке соединение примера 41, стадия 2 (201 мг, 0.64 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (66 мг, 0.08 ммоль) и AcOK (125 мг, 1.28 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) нагревали при 70°С в течение 12 ч. После проведения колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=5:1~0:1) получали указанное в заголовке соединение (80 мг, 23.6%) в виде серого твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.48 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 8.03 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.88 (d, J=2.4 Гц, 1Н),7.58-7.69 (m, 2Н), 7.14-7.18 (m, 2Н), 7.06 (s, 1H), 4.50 (t, J=4.4 Гц, 2Н), 4.06-4.15 (m, 1Н), 3.93 (s, 3Н), 3.84-3.90 (m, 1Н), 3.84 (s, 3Н), 3.71-3.80 (m, 2Н), 3.65 (s, 3Н), 3.49 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 3.41-3.47 (m, 1Н), 1.25-1.67 (m, 6Н).
ЖХ-МС: 538.2 (М+Н)+; 454.1 (М+Н-ТНР)+.
Стадия 7: 4-[5-(2-гидроксиэтилсульфонил)-2-метоксифенил]-2-метил-6-(1-метилпиразол-4ил)изохинолин-1 -он
Указанное в заголовке соединение со стадии 6 (80 мг, 0.15 ммоль) и р-толуолсульфонат пиридиния (59 мг, 0.31 ммоль) в DCM (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. После очистки с помощью препаративной TLC (DCM: МеОН=10:1) указанное в заголовке соединение (16.47 мг, 24.4%) получали в виде не совсем белого твердого вещества.
1HЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.49 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 8.05 (dd, Ji=8.8 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.88 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.68 (s, 1H), 7.59-7.62 (m, 2Н), 7.20 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.12 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 7.07 (s, 1Н), 4.03-4.11 (m, 2Н), 3.94 (s, 3Н), 3.86 (s, 3Н), 3.66 (s, 3Н), 4.16 (t, J=5.2 Гц, 2Н), 2.72 (t, J=6.4 Гц, 1Н).
ЖХ-МС: 454.1 (М+Н)+.
Пример 209: №[4-(циклопропилметокси)-2-фтор-5-[2-метил-6-(1-метилпиразол-4-ил)-1оксоизохинолин-4-ил]фенил]этансульфонамид
- 259 035727
Указанное в заголовке соединение получали за 4 стадии способом, аналогичным описанному в примере 86, за исключением того, что алкоксид циклопропилметанола заменяли на метоксид натрия на стадии 1.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 9.46 (s, 1Н), 8.26 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 8.17 (s, 1Н), 7.84 (s, 1Н), 7.34 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.42 (s, 1Н), 7.27-7.25 (m, 1Н), 7.16 (d, J=12.4 Гц, 1Н), 3.97-3.96 (m, 2 Н, overlapped with solvent peak), 3.85 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.13-3.07 (m, 2H), 1.30-1.26 (m, 2H), 0.91-0.90 (m, 1H), 0.27-0.22 (m, 2H), 0.04-0.09 (m, 2H).
ЖХ-МС: 511.1 (M+l)+.
Пример 210: 4-(5-этилсульфонил-2-метоксифенил)-2-метил-6-( 1 Н-пиразол-4-ил)изохинолин-1 -он
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, как в примере 79, используя 4(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол вместо 1 -метил-4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-1 H-пиразола.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 8.26 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 8.02 (s, 2Н), 7.97-8.00 (m, 1Н), 7.75-7.79 (m, 2Н), 7.50 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.16 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 3.82 (s, 3Н), 3.54 (s, 3Н), 3.31 (q, J=7.2, 2Н), 1.13 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: 424.0 (М+1)+.
Пример 211: 4-(2-этокси-5-метилсульфонилфенил)-2-метил-6-(1-метилпиразол-4-ил)изохинолин-1он
2-(2-Этокси-5-метансульфонилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан получали аналогичным способом, как в примере 90, стадия 1, и связывали с указанным в заголовке соединением примера 41, стадия 2, способом, аналогичным описанному в примере 90, стадия 2, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.48 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 8.06-8.02 (m, 1Н), 7.89 (d, J=2.8 Гц, 1Н), 7.68 (s, 1H), 7.62 (s, 1Н), 7.61 (d, J=1.6 Гц, 1Н), 7.18 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 7.14 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.08 (s, 1Н), 4.12 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 3.94 (s, 3Н), 3.66 (s, 3Н), 3.12 (s, 3Н), 1.17 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: 438.1 (М+1)+.
Пример 212: 2-метил-6-(1-метилпиразол-4-ил)-4-(5-метилсульфонил-2-пропоксифенил)изохинолин1-он
2-(5-Метансульфонил-2-пропоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан получали аналогичным способом, как в примере 90, стадия 1, и связывали с указанным в заголовке соединением примера 41, стадия 2, способом, аналогичным описанному в примере 90, стадия 2, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.49 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 8.02 (s, J=6.8 Гц, 1Н), 7.90 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.68
- 260 035727 (s, 1Н), 7.61 (s, 1Н), 7.60 (d, J=6.8 Гц, 1Н), 7.18 (s, 1Н), 7.15 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.08 (s, 1Н), 4.00 (m, 2Н),
3.93 (s, 3Н), 3.66 (s, 3Н), 3.12 (s, 3Н), 1.56 (m, 2Н), 0.65 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: 452.0 (М+1)+.
Пример 213: №[2-[2-метил-6-(1-метилпиразол-4-ил)-1-оксоизохинолин-4-ил]пиридин-4ил]этансульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали сульфонилированием 2-хлорпиридин-4-амина этансульфонилхлоридом, и полученный в результате продукт связывали с указанным в заголовке соединением примера 46, стадия 2.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 10.65 (brs, 1Н), 8.56 (s, 1Н),8.29 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 8.22 (s, 1Н), 8.01-7.73 (m, 4Н), 7.37 (s, 1Н), 7.18 (s, 1Н), 3.87 (s, 3Н), 3.59 (s, 3Н), 1.25 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: 424.0 (М+1)+.
Пример 214: [4-(циклопропилметокси)-3 -(2-метил-1 -оксоизохинолин-4-ил)фенил] сульфамат.
Стадия 1: [3-бром-4-(циклопропилметокси)фенил]сульфамат ΐχχBr
3-Бром-4-(циклопропилметокси)фенол (970 мг, 4.0 ммоль) и сульфамоил хлорид (1.95 г, 16.0 ммоль) в DMA (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Экстракцией из ЕА и воды получали указанное в заголовке соединение (1.0 г, выход: 78.0%), которое использовали без очист ки.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.28 (d, J=2.8 Гц, 1Н), 7.24 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.8 Гц, 1Н), 6.88 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 5.07 (s, 2Н), 3.89 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 1.35-1.25 (m, 1Н), 0.70-0.63 (m, 2Н), 0.43-0.36 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 322.0 (М+1)+.
Стадия 2: [4-(циклопропилметокси)-3-(2-метил-1-оксоизохинолин-4-ил)фенил]сульфамат
Указанное в заголовке соединение со стадии 1 (300 мг, 0.935 ммоль), указанное в заголовке соединение примера 89, стадия 1 (293 мг, 1.028 ммоль), K3PO4 (595 мг, 2.805 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (15 мг) в диоксане (5 мл) и H2O (1 мл) нагревали при 70°С в течение 18 ч в атмосфере N2, после чего было обнаружено, что сульфамоильная группа была расщеплена до фенола. Очисткой с помощью ВЭЖХ получали фенол (59 мг, 0.184 ммоль) который снова обрабатывали сульфамоил хлоридом (100 мг, 0.87 ммоль) в DMA (3 мл) способом, аналогичным описанному для стадии 1. Препаративной ВЭЖХ получали указанное в заголовке соединение (64.21 мг, выход: 87.02%) в виде серого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.48 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.56 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 7.49 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.35 (dd, J1=9.2 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 1Н), 7.04 (s, 1Н), 6.98 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 5.14 (s, 2Н), 3.82-3.73 (m, 2Н), 3.62 (s, 3Н), 1.03-1.90 (m, 1Н), 0.45-0.32 (m, 2Н), 0.13-0.03 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 401.0 (М+1)+.
Пример 215: [4-(циклопропилметокси)-3-(1,5-диметил-6-оксопиридин-3-ил)фенил]сульфамат
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, как в примере 214, стадия 2, за исключением того, что 1,3-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2(1Н)-пиридинон заменяли на указанное в заголовке соединение примера 89, стадия 1.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.54 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.50 (s, 1H), 7.23-7.18 (m, 2Н), 6.92-6.87 (m, 1Н),
- 261 035727
5.20 (s, 2Н), 3.84 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 3.61 (s, 3Н), 2.20 (s, 3Н), 1.25-1.17 (m, 1H), 0.66-0.59 (m, 1H), 0.36-0.29 (m, 1H).
ЖХ-МС: 365.1 (М+1)+.
Пример 216: 4-(2-этокси-5-метилсульфонилфенил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1-он
2-Бром-1-этокси-4-метансульфонилбензол получали способом, аналогичным описанному в примере 46, стадия 1, за исключением того, что иодэтан заменяли на (хлорметил)циклопропан. Указанное в заголовке соединение примера 163, стадия 3, и 2-бром-1-этокси-4-метансульфонилбензол подвергали взаимодействию аналогичным способом, как в примере 89, стадия 2, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.92 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.0 Гц, 1Н), 7.68 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.03 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 6.69 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 4.20 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 3.59 (s, 3Н), 3.08 (s, 3h), 2.70-2.60 (m, 2Н), 2.33-2.18 (m, 2Н), 1.65-1.61 (m, 4Н), 1.45-1.02 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: 362.0 (м+Н)+.
Пример 217: 4-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-2-метил-5,6,7,8тетрагидроизохинолин-1 -он
Указанное в заголовке соединение примера 163, стадия 3, и 2-бром-1-(циклопропилметокси)-4метилсульфонилбензол подвергали взаимодействию аналогичным способом, как в примере 89, стадия 2, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.92 (dd, J1=8.4 Гц, J2=2.0 Гц, 1Н), 7.70 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.06 (s, 1Н), 7.02 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 3.92-3.87 (m, 2Н), 3.62 (s, 3Н), 3.08 (s, 3Н), 2.70-2.60 (m, 2Н), 2.40-2.30 (m, 2Н), 1.771.64 (m, 4Н), 1.21-1.17 (m, 1H), 0.63-0.61 (m, 2Н), 0.29-0.27 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 388.1 (М+Н)+.
Пример 218: №[4-(циклопропилметокси)-2-фтор-5-(2-метил-1-оксо-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин4-ил)фенил]метансульфонамид
№[5-бром-4-(циклопропилметокси)-2-фторфенил]метансульфонамид получали в 3 стадии способом, аналогичным описанному в примере 86, за исключением того, что алкоксид циклопропилметанола заменяли на метоксид натрия на стадии 1 и метансульфонилхлорид заменяли на этансульфонилхлорид на стадии 3. Указанное в заголовке соединение примера 163, стадия 3, и N-[5-6pom-4(циклопропилметокси)-2-фторфенил]метансульфонамид подвергали взаимодействию аналогичным способом, как в примере 89, стадия 2, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.29 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 6.96 (s, 1Н), 6.70 (d, J=12.0 Гц, 1Н), 6.21 (s, 1H), 3.76-3.75 (m, 2Н), 3.56 (s, 3Н), 3.02 (s, 3Н), 2.70-2.60 (m, 2Н), 2.36-2.17 (m, 2Н), 1.80-1.70 (m, 2Н), 1.691.64 (m, 2Н), 1.20-1.10 (m, 1Н), 0.60-0.50 (m, 2Н), 0.27-0.25 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 421.1 (М+Н)+.
- 262 035727
Пример 219:
тетрагидроизохинолин-1 -он
4-[2-(циклопропилметокси)-5-этилсульфонилфенил]-2-метил-5,6,7,8-
2-Бром-1-(циклопропилметокси)-4-(этансульфонил)бензол получали способом, аналогичным описанному в примере 79, стадия 3, за исключением того, что алкоксид циклопропилметанола заменяли на метоксид натрия. Указанное в заголовке соединение примера 163, стадия 3, и 2-бром-1(циклопропилметокси)-4-(этансульфонил)бензол подвергали взаимодействию аналогичным способом, как в примере 89, стадия 2, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 7.83 (dd, 11=8.8 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.56 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.43 (s, 1Н), 7.65 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 4.02-3.90 (m, 2Н), 3.43 (s, 3Н), 3.29-3.23 (m, 2Н), 2.49-2.44 (m, 4Н), 1.61-1.50 (m, 4Н), 1.15-1.08 (m, 5Н), 0.53-0.51 (m, 2Н), 0.29-0.27 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 402.0 (М+Н)+.
Пример 220: №[2-(2-метил-1-оксоизохинолин-4-ил)-4-метилсульфонилфенил]циклопропанкарбоксамид
2-Бром-4-метансульфониланилин связывали с указанным в заголовке соединением примера 89, стадия 1, способом, аналогичным описанному в примере 89, стадия 2. Полученный в результате продукт подвергали взаимодействию с циклопропанкарбонил хлоридом, используя диизопропилэтиламин в THF с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9.38 (s, 1Н), 8.34 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 8.23 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.96 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.83 (s, 1Н), 7.53-7.64 (m, 3Н), 6.94 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 3.59 (s, 3Н), 3.25 (m, 3Н), 1.64 (brs, 1Н), 0.520.75 (m, 4Н).
ЖХ-МС: 397.0 (М+1)+.
Пример 221: №[2-(2-метил-1-оксоизохинолин-4-ил)-4-метилсульфонилфенил]пропанамид о
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, как в примере 220, за исключением того, что пропаноилхлорид заменяли на циклопропанкарбонил хлорид.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.70 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 8.57 (d, J=6.4 Гц, 1Н), 8.04 (dd, J=2.0, 8.8 Гц, 1Н), 7.88 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.55-7.65 (m, 2Н), 7.19 (s, 1H), 7.01-7.20 (m, 2Н), 3.67 (s, 3Н), 3.11 (s, 3Н), 2.00-2.21 (m, 2Н), 0.93 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: 385.0 (М+1)+.
Пример 222: №[2-(2-метил-1-оксоизохинолин-4-ил)-4-метилсульфонилфенил]ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, как в примере 220, за исключением того, что ацетилхлорид заменяли на циклопропанкарбонил хлорид.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.67 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 8.51 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 8.03 (dd, J=2.0, 6.8 Гц, 1Н), 7.86 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.62-7.67 (m, 1H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.16 (s, 1Н), 7.07-7.10 (m, 1Н), 3.54
- 263 035727 (s, 3Н), 3.10 (s, 3Н), 1.96 (s, 3Н). ЖХ-МС: 371.0 (М+1)+.
Пример 223: тетрагидроизохинолин-1 -он
4-[2-(циклопропилметиламино)-5-метилсульфонилфенил]-2-метил-5,6,7,8-
Сульфонильное соединение примера 194 связывали, как описано в примере 163, с получением ука занного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.89 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.10 (s, 1Н), 6.69 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 3.62 (s, 3Н), 3.04-3.02 (m, 5Н), 2.67-2.62 (m, 2Н), 2.26-2.24 (m, 2Н), 1.78-1.76 (m, 2Н), 1.75-1.74 (m, 2Н), 1.05-1.02 (m, 1Н), 0.58-0.54 (m, 2Н), 0.23-0.21 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 387.0 (М+Н)+.
Пример 224: 8-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-6-метил-2-(1-метилпиразол-4ил)пиридо [4,3-d] пиримидин-5-он.
Стадия 1: этил 4-метил-2-(1-метилпиразол-4-ил)пиримидин-5-карбоксилат
Этил 2-хлор-4-метилпиримидин-5-карбоксилат (1.0 г, 5.0 ммоль), 1-метил-4-(тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразол (1.24 г, 6.0 ммоль), K3PO4 (3.18 мг, 15.0 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (100 мг) в диоксане (15 мл) и H2O (3 мл) нагревали при 120°С в течение 18 ч в атмосфере N2. Хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=3:1 до 1:1) получали указанное в заголовке соединение (72 мг, выход: 32.0%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9.08 (s, 1Н), 8.22 (s, 1Н), 8.15 (s, 1Н), 4.40 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 3.98 (s, 3Н), 2.82 (s, 3Н), 1.42 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: 247.1 (М+1)+.
Стадия 2: этил 4-[(Е)-2-(диметиламино)этенил]-2-(1-метилпиразол-4-ил)пиримидин-5-карбоксилат и этил 2-(1-метилпиразол-4-ил)-4-[(Е)-2-пирролидин-1-илэтенил]пиримидин-5-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение со стадии 1 (800 мг, 3.22 ммоль), DMF-DMA (15.0 мл) и пирролидин (3.0 мл) нагревали при 120°С в течение 5 ч. Экстракцией ЕА получали смесь указанных в заголовке соединений (500 мг, ~70:30 с помощью ЖХ-МС), которые использовали без очистки. ЖХ-МС: 328.1 (М+1)+.
Стадия 3: 6-метил-2-(1-метилпиразол-4-ил)пиридо[4,3^]пиримидин-5-он \
Д-п о
Смесь указанных в заголовке соединений со стадии 2 (500 мг) обрабатывали этанольным раствором метиламина (15 мл, 30% CH3NH2 в EtOH) и нагревали при 80°С в течение 5 ч. После концентрирования, полученные в результате твердые вещества растирали с гексаном (10 мл) и собирали с получением указанного в заголовке соединения (220 мг, 55.0%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9.57 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.46 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 6.59 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 4.00 (s, 3Н), 3.61 (s, 3Н).
ЖХ-МС: 242.0 (М+1)+.
Стадия 4: 8-бром-6-метил-2-( 1 -метилпиразол-4-ил)пиридо [4,3^]пиримидин-5-он
- 264 035727
Указанное в заголовке соединение со стадии 3 (220 мг, 0.912 ммоль) и Br2 (146 мг, 0.912 ммоль) в НОАс (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч.
Добавляли воду (150 мл), и полученное в результате твердое вещество собирали и растирали с DCM:PE=10:1 (10 мл) с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, выход: 69.0%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9.54 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.62 (s, 3H).
Стадия 5: 8-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-6-метил-2-(1-метилпиразол-4ил)пиридо [4,3-d] пиримидин-5 -он
Указанное в заголовке соединение со стадии 4 (200 мг, 0.627 ммоль), указанное в заголовке соединение примера 90, стадия 1 (266 мг, 0.752 ммоль), K3PO4 (400 мг, 1.881 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (10 мг) в диоксане (4 мл) и H2O (1 мл) нагревали при 70°С в течение 18 ч в атмосфере N2. После препаративной ВЭЖХ получали указанное в заголовке соединение (104.5 мг, 35.8%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCh, 400 МГц) δ 9.64 (s, 1Н), 8.24-8.18 (m, 2Н), 8.07 (s, 1Н), 7.96 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.77 (s, 1Н), 7.10 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 3.95 (s, 3Н), 3.91 (d, J=7.2 Гц, 2Н), 3.68 (s, 3Н), 3.12 (s, 3Н), 1.131.01 (m, 1Н), 0.54-0.44 (m, 2Н), 0.21-0.14 (m, 1H).
ЖХ-МС: 466.1 (М+1)+.
Пример 225: 8-(5-этилсульфонил-2-пропоксифенил)-6-метил-2-(1-метилпиразол-4-ил)пиридо[4,3d] пиримидин- 5-он.
Стадия 1: 2-бром-4-этилсульфонил-1-пропоксибензол
Вг
К раствору п-пропанола (224 мг, 3.74 ммоль) в THF (10 мл) добавляли NaH (112 мг, 2.80 ммоль, 60% в минеральном масле) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 30 мин добавляли 2-бром4-(этансульфонил)-1-фторбензол (500 мг, 1.87 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавлением насыщенного NH4Cl (10 мл) с последующей экстракцией ЕА получали указанное в заголовке соединение (300 мг, выход: 52.3%), которое сразу использовали.
Стадия 2: 2-(5-этилсульфонил-2-пропоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
Указанное в заголовке соединение со стадии 1 (300 мг, 0.98 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (622 мг, 2.45 ммоль), KOAc (288 мг, 2.94 ммоль), Pd2(dba)3 (92 мг, 0.10 ммоль) и X-Phos (62 мг, 0.13 ммоль) в диоксане (5 мл) продували Ar и нагревали при 70°С в течение 12 ч. Экстракцией CH2Cl2 и хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=20:1-5:1) получали указанное в заголовке соединение (200 мг, выход: 57.7%) в виде серого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCh, 400 МГц) δ 8.13 (s, 1Н), 7.91 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 6.95 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 4.02 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 3.13 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 1.89 (q, J=6.8 Гц, 2Н), 1.36-1.25 (m, 15Н), 1.12 (t,J=6.8 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: 272.9 (М+1)+.
Стадия 3: 8-(5-этилсульфонил-2-пропоксифенил)-6-метил-2-(1-метилпиразол-4-ил)пиридо[4,3d]пиримидин-5-он
- 265 035727
Указанное в заголовке соединение со стадии 2 (60 мг, 0.17 ммоль), указанное в заголовке соединение примера 224, стадия 4 (64 мг, 0.20 ммоль), K3PO4 (108 мг, 0.51 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (15 мг, 0.02 ммоль) в диоксане (8 мл) продували N2 и нагревали при 70°С в течение 18 ч. Экстракцией CH2Cl2 и препаративной ВЭЖХ получали указанное в заголовке соединение (66.11 мг, выход: 83.3%) в виде серого
твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9.64 (s, 1Н), 8.19 (s, 1Н), 8.12 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 8.06 (s, 1H), 7.96 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.70 (s, 1Н), 7.15 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 4.03-3.95 (m, 5Н), 3.67 (s, 3Н), 3.20 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 1.67-1.60 (m, 2Н), 1.36 (t, J=7.2 Гц, 3Н), 0.81 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: 468.2 (М+1)+.
Пример 226: 8-[2-(циклопропилметокси)-5-этилсульфонилфенил]-6-метил-2-(1-метилпиразол-4ил)пиридо [4,3-d] пиримидин- 5-он
Указанное в заголовке соединение получали в три стадии способом, аналогичным описанному в примере 225, за исключением того, что циклопропилметанол заменяли на n-пропанол на стадии 1.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9.64 (s, 1Н), 8.22 (s, 1Н), 8.17 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 8.07 (s, 1Н), 7.92 (dd, J1=8.4 Гц, J2=2.0 Гц, 1Н), 7.77 (s, 1Н), 7.10 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 3.96 (s, 3Н), 3.90 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 3.68 (s, 3Н),
3.17 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 1.33 (t, J=7.2 Гц, 3Н), 1.08-1.06 (m, 1Н), 0.52-0.47 (m, 2Н), 0.21-0.17 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 480.2 (М+Н)+.
Пример 227: 8-(2-этокси-5-этилсульфонилфенил)-6-метил-2-(1-метилпиразол-4-ил)пиридо[4,3d]пиримидин-5-он
Указанное в заголовке соединение получали в три стадии способом, аналогичным описанному в примере 225, за исключением того, что этанол заменяли на n-пропанол на стадии 1.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9.64 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.69 (s, 1Н), 7.13 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 4.13 (q, J=6.8 Гц, 2Н), 3.95 (s, 3Н), 3.67 (s, 3Н), 3.17 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 1.34 (t, J=7.2 Гц, 3Н), 0.81 (t, J=6.8 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: 454.1 (М+Н)+.
Пример 228: 8-(2-этокси-5-этилсульфонилфенил)-6-метил-2-(1-метилпиразол-4-ил)пиридо[4,3d]пиримидин-5-он
2-Бром-4-метилсульфонил-1-пропоксибензол получали способом, аналогичным описанному в примере 46, стадия 1, за исключением того, что 1-хлорпропан заменяли на (хлорметил)циклопропан, и полученный в результате продукт использовали для получения 4,4,5,5-тетраметил-2-(5-метилсульфонил-2пропоксифенил)-1,3,2-диоксаборолана способом, аналогичным описанному в примере 225, стадия 2, который затем использовали с получением указанного в заголовке соединения аналогичным способом, как
- 266 035727 в примере 225, стадия 3.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9.64 (s, 1H), 8.19 (s, 1Н), 8.16 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 8.07 (s, 1Н), 7.99 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.70 (s, 1H), 7.14 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 4.01 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 3.96 (s, 3Н), 3.68 (s, 3Н), 3.12 (s, 3Н), 1.67-1.61 (m, 2Н), 0.78 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: 454.1 (М+Н)+.
Пример 229: №[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(1,5-диметил-6-оксопиридин-3-ил)фенил]-№ метилметансульфонамид
Указанное в заголовке соединение примера 102 (56 мг, 0.13 ммоль) в DMF (0.2 мл) обрабатывали NaH (60% дисперсия в масле, 6 мг, 0.16 ммоль). Через около 15 мин добавляли метилиодид (0.012 мл, 0.2 ммоль). После завершения реакции хроматографией на силикагеле получали указанное в заголовке соединение (55 мг, 0.13 ммоль) в виде твердого вещества кремового цвета.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1.96-2.17 (s, 3Н), 2.98 (s, 3Н), 3.25 (s, 3Н), 3.49 (s, 3Н), 6.82 (d, J=8.84 Гц, 1H), 7.21-7.40 (m, 3Н), 7.40-7.54 (m, 2Н), 7.59 (s, 1Н), 7.82 (d, J=2.53 Гц, 1H).
ЖХ-МС (М+Н)+ 435.
Пример 230: №[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(1,5-диметил-6-оксопиридин-3-ил)фенил]-№(оксетан-3ил)метансульфонамид wx
Ха о
Указанное в заголовке соединение примера 102 (46 мг, 0.11 ммоль), CS2CO3 (150 мг, 0.46 ммоль), KI (10 мг, 0.06 ммоль) и оксетан-3-ил 4-метилбензолсульфонат (30 мг, 0.13 ммоль) в DMF (0.9 мл) подвергали воздействию микроволн при 130°С в течение 2 ч. Добавляли дополнительный оксетан-3-ил 4метилбензолсульфонат (65 мг, 0.29 ммоль) и CS2CO3 (126 мг, 0.39 ммоль) и возобновляли воздействие микроволн при 130°С в течение еще 2 ч. Смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ЕА) с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 0.04 ммоль) в виде твердого вещества кремового цвета с выходом 38%.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2.03 (s, 3Н), 2.98 (s, 3Н), 3.50 (s, 3Н), 4.41 (t, J=6.82 Гц, 2H), 4.58 (t, J=6.95 Гц, 2H), 5.30 (quin, J=7.01 Гц, 1Н), 6.83 (d, J=8.84 Гц, 1Н), 7.06-7.20 (m, 1Н), 7.22-7.35 (m, 2Н), 7.39 (d, J=2.53 Гц, 1Н), 7.43-7.57 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.83 (d, J=2.27 Гц, 1Н).
ЖХ-МС (М+Н)+ 477.
Пример 231: 8-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-6-метилпиридо[4,3d]пиримидин-5-он.
Стадия 1: 6Н-пиридо[4,3^]пиримидин-5-он iiVY о
В атмосфере N2 этил 3-оксобутаноат (40.12 г, 0.31 моль) и 1,3,5-триазин (25.00 г, 0.31 моль) в сухом EtOH (90 мл) нагревали при 80°С в течение 2 ч, добавляли EtONa (8.39 г, 0.12 моль) и продолжали нагревание при 80°С в течение 18 ч. Смесь концентрировали и добавляли воду (300 мл). Подкислением концентрированной HCl (50 мл) получали осадок, который собирали и промывали холодным ацетоном (20 мл) и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (1.20 г, выход: 2.6%) в виде коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 11.92 (brs, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.32 (s, 1Н), 7.72 (dd, J1=7.6 Гц, J2=6.4 Гц, 1Н), 6.57 (d, J=7.6 Гц, 1Н).
Стадия 2: 8-бром-6Н-пиридо[4,3^]пиримидин-5-он
- 267 035727
К указанному в заголовке соединению со стадии 1 (200 мг, 1.36 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли NBS (242 мг, 1.36 ммоль) при 0°С. Полученную в результате смесь перемешивали при 15°С в течение 2 ч, и затем концентрировали и обрабатывали ацетоном (20 мл). Полученное в результате твердое вещество собирали с получением указанного в заголовке соединения (220 мг, выход: 71.6%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 12.25 (brs, 1Н), 9.46 (s, 1Н), 9.42 (s,H), 8.12 (d, J=6.0 Гц, 1Н).
Стадия 3: 8-бром-6-метилпиридо[4,3^]пиримидин-5-он
Гидрид натрия (21 мг, 0.53 ммоль, 60% в минеральном масле) добавляли к указанному в заголовке соединению со стадии 2 (100 мг, 0.44 ммоль) в DMF (10 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 0.5 ч добавляли MeI (126 мг, 0.88 ммоль) и продолжали перемешивание при 0°С в течение 2 ч. Последующей экстракцией ЕА получали указанное в заголовке соединение (80 мг, выход: 75.3%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 9.47 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.53 (s, 1Н), 3.54 (s, 3Н).
ЖХ-МС: 240.0, 242.0 (М+Н)+.
Стадия 4: 8-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-6-метилпиридо[4,3^]пиримидин-5он
Указанное в заголовке соединение со стадии 3 (100 мг, 0.42 ммоль), указанное в заголовке соединение примера 90, стадия 1 (147 мг, 0.42 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (62 мг, 0.08 ммоль), K3PO4 (221 мг, 1.04 ммоль) в диоксане (4 мл) и H2O (0.5 мл) продували N2 и нагревали при 100°С в течение 18 ч. Последующей экстракцией CH2Cl2, хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=2:1~0:1) и препаративной ВЭЖХ получали указанное в заголовке соединение (54.57 мг, выход: 34.2%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 9.54 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.93 (dd, 11=8.8 Гц, J2=2.4 Гц, 1H), 7.85 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.31 (d, J=8.8 Гц, 1H), 3.91 (d, J=6.8 Гц, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 0.94-0.92 (m, 1H), 0.35-0.30 (m, 2H), 0.10-0.06 (m, 2H).
ЖХ-МС: 386.0 (М+Н)+.
Пример 232: 8-[2-(циклопропилметокси)-5-этилсульфонилфенил]-6-метилпиридо[4,3^]пиримидин5-он
2-[2-(Циклопропилметокси)-5-этилсульфонилфенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан, полученный в примере 226, подвергали взаимодействию с указанным в заголовке соединением из примера 231, стадия 3, аналогичным способом, как в примере 231, стадия 4, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 9.54 (s, 1Н), 9.30 (s, 1Н), 8.17 (s, 1Н), 7.88 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.80 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.31 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 3.92 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 3.61 (s, 3Н), 3.27 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 1.14 (t, J=7.2 Гц, 3Н), 0.94-0.93 (m, 1Н), 0.34-0.32 (m, 2Н), 0.10-0.08 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 400.0 (М+Н)+.
Пример 233: 8-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-метилсульфонилфенил]-6-метилпиридо[4,3^]пиримидин5-он.
Стадия 1: 8-(2-фтор-5-метилсульфонилфенил)-6-метилпиридо[4,3^]пиримидин-5-он
- 268 035727
2-Бром-1-фтор-4-метилсульфонилбензол заменяли на указанное в заголовке соединение примера 225, стадия 1, и преобразовывали в 2-(2-фтор-5-метилсульфонилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан способом, аналогичным описанному в примере 225, стадия 2, и затем подвергали взаимодействию с указанным в заголовке соединением примера 231, стадия 3, способом, аналогичным описанному в примере 231, стадия 4. ЖХ-МС: 333.9 (М+Н)+.
Стадия 2: 8-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-метилсульфонилфенил]-6-метилпиридо[4,3^]пиримидин-5-
Указанное в заголовке соединение со стадии 2 (60 мг, неочищенное), 2,4-дифторфенол (35 мг, 0.27 ммоль) и CS2CO3 (176 мг, 0.54 ммоль) в DMSO (2 мл) нагревали при 100°С в течение 12 ч. Экстракцией ЕА и препаративной ВЭЖХ получали указанное в заголовке соединение (10.04 мг, выход: 13.6% за две стадии) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9.73 (s, 1Н), 9.34 (s, 1Н), 8.02 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.92 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.72 (s, 1Н), 7.19-7.17 (m, 1Н), 6.97-6.89 (m, 3Н), 3.72 (s, 3Н), 3.12 (s, 3Н).
ЖХ-МС: 444.1 (М+Н)+.
Пример 234: 8-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-этилсульфонилфенил]-6-метилпиридо[4,3^]пиримидин-5он.
Стадия 1: 1-(2-бром-4-этилсульфонилфенокси)-2,4-дифторбензол
2-Бром-1-фтор-4-этилсульфонилбензол (130 мг, 0.49 ммоль), 2,4-дифторфенол (78 мг, 0.60 ммоль) и CS2CO3 (478 мг, 1.47 ммоль) в DMSO (5 мл) нагревали при 100°С в течение 12 ч. Экстракцией ЕА получали указанное в заголовке соединение (150 мг, выход: 80.5%) в виде серого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.18 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 5 7.75 (dd, J1=8.4 Гц, J2=1.6 Гц, 1Н), 7.22-7.16 (m, 1Н), 7.06-6.95 (m, 2Н), 6.80 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 3.16 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 1.33 (t, J=7.6 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: 395.8 (M+NH4)+.
Стадия 2: 2-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-этилсульфонилфенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан
Указанное в заголовке соединение со стадии 1 заменяли на указанное в заголовке соединение примера 225, стадия 1, и подвергали взаимодействию способом, аналогичным описанному в примере 225, стадия 2.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.11 (d, J=2.8 Гц, 1Н), 5 7.95 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 1Н), 6.99 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 3.32 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 1.26 (s, 12Н), 1.12 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: 342.8 (М+Н) (свободная бороновая кислота)+.
Стадия 3: 8-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-этилсульфонилфенил]-6-метилпиридо[4,3^]пиримидин-5-он
- 269 035727 <V
Указанное в заголовке соединение со стадии 2 заменяли на указанное в заголовке соединение примера 225, стадия 2, и указанное в заголовке соединение примера 231, стадия 3, заменяли на указанное в заголовке соединение примера 224, стадия 4, и подвергали взаимодействию способом, аналогичным описанному в примере 225, стадия 3.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9.60 (s, 1Н), 9.27 (s, 1Н), 8.12 (s, 1Н), 8.02 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.94 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.0 Гц, 1Н), 7.32-7.25 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 7.03-6.97 (m, 2Н), 3.70 (s, 3Н), 3.27 (q, J=7.6 Гц, 2Н), 1.30 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: 458.0 (М+Н)+.
Пример 235: 5-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-7-метил-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-8-он.
Стадия 1: 5-бром-7Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-8-он
К раствору 5-бром-8-метокси-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразина (Borchardt WO2011/112766) (500 мг, 2.18 ммоль) в НОАс (3 мл) добавляли HCl (1 н., 5.00 мл). Смесь нагревали при 110°С в течение 4 ч и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (400 мг, выход: 85%) в виде желтого твердого вещества, которое использовали без очистки.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 11.78 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.25 (d, J=6.0 Гц, 1Н).
ЖХ-МС: 214.9 (М+Н)+.
Стадия 2: 5-бром-7-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-8-он
К раствору указанного в заголовке соединения со стадии 1 (400 мг, 1.86 ммоль) в DMF (4 мл) добавляли NaH (149 мг, 3.72 ммоль, 60% в минеральном масле) порциями при 0°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч, и добавляли метилиодид (792 мг, 5.58 ммоль). После перемешивания при 20°С в течение 5 ч добавляли воду. Экстракцией метиленхлоридом:2-пропанолом (10:1) получали указанное в заголовке соединение (200 мг, выход: 47%) в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали без очистки.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 9.26 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 3.42 (s, 3Н).
ЖХ-МС: 228.9 (М+Н)+.
Стадия 3: 5- [2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил] -7-метил- [ 1,2,4]триазоло [4,3 а]пиразин-8-он
Указанное в заголовке соединение со стадии 2 (40 мг, 0.175 ммоль), указанное в заголовке соединение примера 90, стадия 1 (62 мг, 0.175 ммоль), K3PO4 (93 мг, 0.438 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (13 мг, 0.018 ммоль) в диоксане (2 мл) и H2O (1 мл) продували N2 и подвергали воздействию микроволн при 70°С в течение 2 ч. Хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=1:4) с последующей препаративной ВЭЖХ получали указанное в заголовке соединение (31.89 мг, выход: 48.6%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 8.91 (s, 1Н), 8.06 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.96 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.43-7.04 (m, 2Н), 4.04 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 3.52 (s, 3Н), 3.23 (s, 3Н), 0.99-0.96 (m, 1Н), 0.41-0.36 (m, 2Н), 0.230.20 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 375.0 (М+Н)+.
- 270 035727
Пример 236: №[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(7-метил-8-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-5ил)фенил] этансульфонамид
Указанное в заголовке соединение примера 235, стадия 2 (40 мг, 0.175 ммоль), N-[4-(2,4дифторфенокси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]этансульфонамид (77 мг, 0.175 ммоль), K3PO4 (93 мг, 0.438 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (13 мг, 0.018 ммоль) в диоксане (2 мл) и H2O (1 мл) продували N2 и подвергали воздействию микроволн при 70°С в течение 2 ч. Препаративной ВЭЖХ получали указанное в заголовке соединение (38.75 мг, выход: 49.3%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.60 (s, 1Н), 7.64 (d, J=2.8 Гц, 1Н), 7.45 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.8 Гц, 1Н), 7.10-7.05 (m, 1Н), 6.99-6.88 (m, 3Н), 6.74 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 3.67 (s, 3Н), 3.18 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 1.40 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: 462.0 (М+Н)+.
Пример 237: 7-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-5-метил-[1,3]оксазоло[4,5с]пиридин-4-он.
Стадия 1: 3-нитро-4-гидрокси-1-метилпиридин-2-он
К 4-гидрокси-3-ни1ро-Ш-пиридин-2-ону (300 мг, 1.9 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли NaH (176 мг, 4.4 ммоль, 60% в минеральном масле) при 0°С в атмосфере N2. После перемешивания при 0°С в течение 30 мин добавляли по каплям CH3I (272 мг, 1.9 ммоль) в DMF (5 мл), и смесь перемешивали в течение 2 ч при 25°С. Добавляли насыщенный водный NH4Cl, рН доводили до значения ~3 с помощью 1н. HCl и экстракцией ЕА получали остаток, который растирали с МеОН (0.5 мл):ЕА (10 мл):РЕ (5 мл). После фильтрования мелкий порошок выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, 91%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.75 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 6.17 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 3.54 (s, 3Н).
ЖХ-МС: 171.0 (М+1)+.
Стадия 2: 1-метил-3-нитро-4-фенилметоксипиридин-2-он
К указанному в заголовке соединению со стадии 1 (300 мг, 1.7 ммоль) в CH3CN (15 мл) добавляли K2CO3 (726 мг, 5.2 ммоль) при 25°С в атмосфере N2. После перемешивания в течение 30 мин добавляли бензилбромид (450 мг, 2.6 ммоль), и смесь нагревали при 50°С в течение 20 ч. После экстракции CH2Cl2 остаток растирали с РЕ:ЕА (3:1) с получением указанного в заголовке соединения (250 мг, 54%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.43-7.29 (m, 6Н), 6.12 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 5.27 (s, 2Н), 3.57 (s, 3Н).
ЖХ-МС: 261.0 (М+1)+.
Стадия 3: 3-амино-4-гидрокси-1-метилпиридин-2-он гидрохлорид
К указанному в заголовке соединению со стадии 2 (2.00 г, 7.69 ммоль, 1.00 экв.) в МеОН (50 мл)/ЕЮН (50 мл)/DMF (10 мл) добавляли Pd-C (10%, 0.2 г) в атмосфере N2. Суспензию три раза продували H2 и гидрировали баллонным водородом в течение 5 ч. Катализатор удаляли фильтрованием, и добавляли безводную HCl в метаноле (10 мл, 1.25 М). Концентрированием получали остаток, который второй раз обрабатывали HCl в метаноле. Выпариванием летучих компонентов и растиранием с DCM (30 мл)/гексаном (30 мл) получали указанное в заголовке соединение (1.29 г, 7.30 ммоль, выход: 95%) в виде розовой HCl соли после высушивания.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 9.45-8.02 (br, 3Н), 7.64 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 3.27 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 3.43 (s, 3Н).
ЖХ-МС: 163.0 (М +Na)+.
- 271 035727
Стадия 4: 5-метил-[1,3]оксазоло[4,5-с]пиридин-4-он
Указанное в заголовке соединение со стадии 3 (500 мг, 2.8 ммоль) в триэтилортоформиате (10 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь концентрировали под вакуумом при 55°С и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (130 мг, выход: 30%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.99 (s, 1Н), 7.36 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 6.60 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 3.69 (s, 3Н).
Стадия 5: 7-бром-5-метил-[1,3]оксазоло[4,5-с]пиридин-4-он
К указанному в заголовке соединению со стадии 4 (100 мг, 0.7 ммоль) в CH3CN (5 мл) добавляли NBS (154 мг, 0.8 ммоль) при 20°С. Через 2 ч смесь концентрировали под вакуумом при 45°С. Очисткой с помощью хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=5:1~2:1) получали указанное в заголовке соединение (70 мг, выход: 45%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.04 (s, 1Н), 7.52 (s, 1Н), 3.69 (s, 3Н).
Стадия 6: 7-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-5-метил-[1,3]оксазоло[4,5с]пиридин-4-он
Указанное в заголовке соединение со стадии 5 (60 мг, 0.3 ммоль) в диоксане (2 мл) и Н2О (0.4 мл) перемешивали при 15 °С в атмосфере N2 в течение 30 мин. Добавляли Pd(dppf)Cl2 (19 мг, 0.026 ммоль), указанное в заголовке соединение примера 90, стадия 1 (120 мг, 0.3 ммоль) и K3PO4 (166 мг, 0.8 ммоль) при 15°С в атмосфере N2. Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 12 ч. Очисткой с помощью хроматографии на силикагеле (ЕА) и препаративной ВЭЖХ получали указанное в заголовке соединение (20.63 мг, 20%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.03 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 8.02 (s, 1Н), 7.96 (dd, J1=8.4 Гц, J2=2.0 Гц, 1Н), 7.09 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 3.96 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 3.76 (s, 3Н), 3.1 (s, 3Н), 1.18 (m, 1Н), 0.60 (m, 2Н), 0.30 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 375.1 (М+Н)+.
Пример 238: 7-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-2,5-диметил-[1,3]оксазоло[4,5с]пиридин-4-он
Указанное в заголовке соединение получали из указанного в заголовке соединения примера 237, стадия 3, способом, аналогичным описанному в примере 237, стадии 4-6, за исключением того, что триэтилортоацетат заменяли на триэтилортоформиат.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0.25 (q, J=4.72 Гц, 2Н), 0.48 (q, J=5.89 Гц, 2Н), 1.11 (m, 1Н), 2.54 (s, 3Н), 3.21 (s, 3Н), 3.60 (s, 3Н), 4.00 (d, J=6.82 Гц, 2H), 7.34 (d, J=8.59 Гц, 1H), 7.88-7.98 (m, 3Н).
ЖХ-МС: 389 (М+Н)+.
- 272 035727
Пример 239: 5-метил-7-[5-(метилсульфонилметил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил][1,3] оксазоло [4,5 -с]пиридин-4-он
Указанное в заголовке соединение примера 237, стадия 5, и указанное в заголовке соединение примера 370, стадия 1, подвергали взаимодействию способом, аналогичным описанному в примере 237, стадия 6, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.00 (s, 1Н), 7.62 (s, 1Н), 7.60 (s, 1Н), 7.47 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.02 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 4.42 (q, J=8.0 Гц, 2Н), 4.28 (s, 2Н), 3.74 (s, 3Н), 2.87 (s, 3Н).
ЖХ-МС: 417.0 (М+Н)+.
Пример 240: №[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(5-метил-4-оксо-[1,3]оксазоло[4,5-с]пиридин-7ил)фенил] этансульфонамид н
СК О
О №[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]этансульфонамид получали из указанного в заголовке соединения примера 122, стадия 1, и 4,4,5,5-тетраметил-2(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана способом, аналогичным описанному в примере 208, стадия 5, и подвергали взаимодействию с указанным в заголовке соединением примера 237, стадия 5, способом, аналогичным описанному в примере 237, стадия 6.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.01 (s, 1Н), 7.31 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.67 (s, 1Н), 7.48 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.22 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.18 (m, 1Н), 7.03 (m, 1Н), 6.84 (m, 2Н), 3.74 (s, 3Н), 3.17 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 1.43 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: 462.1 (М+Н)+.
Пример 241: №[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(2,5-диметил-4-оксо-[1,3]оксазоло[4,5-с]пиридин-7ил)фенил] этансульфонамид
7-Бром-2,5-диметил-[1,3]оксазоло[4,5-с]пиридин-4-он, полученный в примере 238, и N-[4-(2,4дифторфенокси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]этансульфонамид, полученный в примере 240, подвергали взаимодействию способом, аналогичным описанному в примере 237, стадия 6, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1.23 (t, J=6.95 Гц, 3H), 2.45 (s, 3Н), 3.13 (d, J=7.83 Гц, 2H), 3.58 (s, 3Н), 6.95 (d, J=8.59 Гц, 1H), 7.03-7.30 (m, 3Н), 7.30-7.48 (m, 2Н), 7.91 (s, 1Н), 9.86 (s, 1Н).
ЖХ-МС: 476 (М+Н)+.
Пример 242: 5-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-1-(циклопропилметил)-3метилпиридин-2-он.
Стадия 1: 5-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-3-метил-1Н-пиридин-2-он
5-Бром-3-метил-Ш-пиридин-2-он (950 мг, 5.05 ммоль), указанное в заголовке соединение примера 90, стадия 1 (2.93 г, 5.95 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (365 мг, 0.5 ммоль) и K3PO4 (2.14 г, 10.1 ммоль) в диоксане (30 мл) и воде (5 мл) продували N2 и нагревали при 70°С в течение 12 ч. Хроматографией на силикагеле (PE:DCM:EA=3:0:1 до 0:1:3) получали неочищенное указанное в заголовке соединение (990 мг) в виде
- 273 035727 желтого твердого вещества, которое сразу использовали на следующей стадии.
1H ЯМР (CDCi3, 400 МГц) δ 12.57 (brs, 1Н), 7.84 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.82 (s, 1Н), 7.65 (s, 1Н), 7.03 (d,
J=8.8 Гц, 1Н), 3.96 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 3.07 (s, 3Н), 2.24 (s, 3Н), 1.40-1.25 (m, 1H), 0.67-0.65 (m, 2H), 0.370.36 (m, 2H).
ЖХ-МС: 334.1 (М+1)+.
Стадия 2: 5-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-1-(циклопропилметил)-3метилпиридин-2-он о о о
Указанное в заголовке соединение со стадии 1 (80 мг), K2CO3 (77 мг, 0.56 ммоль), бромметилциклопропан (62 мг, 0.46 ммоль) в DMF (2 мл) нагревали при 70°С в течение 4 ч. Экстракцией ЕА и препаративной ВЭЖХ получали указанное в заголовке соединение (17 мг) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCi3, 400 МГц) δ 7.85-7.83 (m, 2Н), 7.67 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.53 (s, 1Н), 7.03 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 3.95 (d, J=6.8 Гц, 1Н), 3.89 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 3.07 (s, 3Н), 2.23 (s, 3Н), 1.34-1.26 (m, 2Н), 0.68-0.65 (m, 2Н), 0.65-0.61 (m, 2Н), 0.44-0.43 (m, 2Н), 0.38-0.37 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 388.2 (М+1)+.
Пример 243: 5-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-3-метил-1-(2метилпропил)пиридин-2-он
Указанное в заголовке соединение из примера 242, стадия 1, подвергали взаимодействию способом, аналогичным описанному в примере 242, стадия 2, за исключением того, что 1-бром-2-метилпропан заменяли на бромметилциклопропан с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDC13, 400 МГц) δ 7.85-7.82 (m, 2Н), 7.56 (s, 1Н), 7.53 (s, 1Н), 7.03 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 3.94 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 3.83 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 3.07 (s, 3Н), 2.30-2.26 (m, 1Н), 2.23 (s, 3Н), 1.28-1.27 (m, 1Н), 1.00 (s, 3Н), 0.98 (s, 3Н), 0.69-0.65 (m, 2Н), 0.38-0.35 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 390.2 (М+1)+.
Пример 244: 5-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-1-(2-метоксиэтил)-3метилпиридин-2-он
Указанное в заголовке соединение из примера 242, стадия 1, подвергали взаимодействию способом, аналогичным описанному в примере 242, стадия 2, за исключением того, что 1-бром-2-метоксиэтан заменяли на бромметилциклопропан с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDC13, 400 МГц) δ 7.86-7.83 (m, 2Н), 7.65 (d, J=1.6 Гц, 1Н), 7.59 (s, 1Н), 7.03 (d, J=8.4 Гц,
1Н), 4.22 (t, J=4.8 Гц, 1Н), 3.96 (d, J=6.8 Гц, 1Н), 3.74 (t, J=4.8 Гц, 1Н), 3.34 (s, 3Н), 3.07 (s, 3Н), 2.23 (s, 3Н), 1.30-1.27 (m, 1Н), 0.70-0.66 (m, 2Н), 0.40-0.36 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 392.2 (М+1)+.
Пример 245: 5-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-3-метил-1-(оксетан-3илметил)пиридин-2-он
Гидрид натрия (42 мг, 1.04 ммоль, 60% в минеральном масле) добавляли к указанному в заголовке
- 274 035727 соединению из примера 242, стадия 1 (80 мг), в безводном DMF (4 мл) После перемешивания в течение 1 ч добавляли оксетан-3-илметилметансульфонат (173 мг, 1.04 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 18 ч. Экстракцией ЕА из 1 М HCl и очисткой с помощью препаративной ВЭЖХ получали указанное в заголовке соединение (24.0 мг) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.85 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.82 (s, 1Н), 7.62 (s, 1Н), 7.51 (s, 1Н), 7.03 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 4.83 (t, J=7.2 Гц, 1Н), 4.57 (t, J=6.4 Гц, 1Н), 4.30 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 3.95 (d, J=6.8 Гц, 1Н), 3.62-3.56 (m, 1Н), 3.07 (s, 3Н), 2.21 (s, 3Н), 1.32-1.27 (m, 1Н), 0.72-0.68 (m, 2Н), 0.40-0.36 (m, 2H).
ЖХ-МС: 404.1 (М+1)+.
Пример 246: 5-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-3-метил-1-(1,3-оксазол-4илметил)пиридин-2-он
Указанное в заголовке соединение из примера 242, стадия 1, подвергали взаимодействию способом, аналогичным описанному в примере 245, за исключением того, что 1,3-оксазол-4илметилметансульфонат заменяли на оксетан-3-илметилметансульфонат с получением указанного в за головке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.82 (s, 5Н), 7.52 (s, 1Н), 7.01 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 5.11 (s, 2Н), 3.94 (d, J=6.8 Гц, 1Н), 3.06 (s, 3Н), 2.21 (s, 3Н), 1.27-1.24 (m, 1Н), 0.68-0.65 (m, 2Н), 0.37-0.36 (m, 2H).
ЖХ-МС: 415.1 (М+1)+.
Пример 247: №[3-[1-(циклопропилметил)-5-метил-6-оксопиридин-3-ил]-4-(2,4-дифторфенокси)фенил]этансульфонамид
5-Бром-3-метил-1Н-пиридин-2-он N-алкилировали бромметилциклопропаном с получением 5бром-1-(циклопропилметил)-3-метилпиридин-2-она. 5-Бром-1-(циклопропилметил)-3-метилпиридин-2он (100 мг, 0.41 ммоль), [2-(2,4-дифторфенокси)-5-(этилсульфониламино)фенил]бороновую кислоту (217 мг, 0.5 моль), K3PO4 (263 мг, 1.24 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (30 мг, 41.3 мкмоль) в диоксане (8 мл)/воде (1 мл) продували N2 и нагревали при 70-80°С в течение 12 ч. Препаративной ВЭЖХ получали указанное в заголовке соединение (56.0 мг, выход 28.6%) в виде тускло-красного полутвердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.74 (s, 1Н), 7.61 (s, 1Н), 7.28 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.10-7.15 (m, 1Н), 6.927.00 (m, 2Н), 6.82-6.89 (m, 1Н), 6.80 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 6.71 (br. s., 1Н), 3.93 (d, J=7.2 Гц, 3Н), 3.12-3.21 (m, 2Н), 2.24 (s, 3Н), 1.42 (t, J=7.2 Гц, 3Н), 1.22-1.33 (m, 1Н), 0.57-0.67 (m, 2H), 0.36-0.43 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 475.1 (М+1)+.
Пример 248: N-[4-[1 -(циклопропилметил)-5 -метил-6-оксопиридин-3 -ил] -5-(2,4-дифторфенокси)пиримидин-2-ил]метансульфонамид.
Стадия 1: 5 -бром-1 -(циклопропилметил)-3 -метилпиридин-2-он
Карбонат калия (1.32 г, 9.57 ммоль) добавляли к 5-бром-3-метил-2-гидроксипиридину (600 мг, 3.19 ммоль) и бромметилциклопропану (861 мг, 6.38 ммоль) в DMF (6 мл). После нагревания при 70°С в течение 3 ч экстракцией ЕА и хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=30:1~10:1) получали указанное в заголовке соединение (510 мг, выход: 66.0%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400H МГц) δ 7.39 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.26 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 3.77 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 2.15 (s, 3Н), 0.65-0.60 (m, 2Н), 0.40-0.37 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 242.1; 244.1 (М+Н)+.
Стадия 2: 1 -(циклопропилметил)-3 -метил- 5-(4,4,5,5 -тетраметил-1, 3,2-диоксаборолан-2 -ил)пиридин2-он
- 275 035727
Указанное в заголовке соединение со стадии 1 (480 мг, 1.98 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (1.01 г, 3.96 ммоль), KOAc (582 мг, 5.94 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (146 мг, 0.20 ммоль) в диоксане (9 мл) продували N2 и нагревали до 70°С в течение 8 ч. После хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=30:1~10:1) получали указанное в заголовке соединение (415 мг, ~70% чистоты по 1Н ЯМР, выход: 55.1%) в виде светло-желтого масла.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.69 (s, 1Н), 7.49 (s, 1Н), 3.82 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 2.14 (s, 3Н), 1.32 (s, 12Н), 1.27-1.1.16 (m, 1Н), 0.61-0.56 (m, 2Н), 0.42-0.39 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 290.3 (М+Н)+.
Стадия 3: 1-(циклопропилметил)-5-[5-(2,4-дифторфенокси)-2-метилсульфонилпиримидин-4-ил]-3метилпиридин-2-он
Указанное в заголовке соединение примера 149, стадия 3 (200 мг, 0.62 ммоль), указанное в заголовке соединение со стадии 2 (250 мг, 0.69 ммоль, чистота 70%), Pd(dppf)Cl2 (88 мг, 0.12 ммоль) и K3PO4 (3 М, 0.6 мл) в диоксане (6 мл) продували N2 и нагревали до 70°С в течение 4 ч. После хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=3:1~1:1) получали указанное в заголовке соединение (220 мг, выход: 78.8%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.45 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 8.25 (s, 1H), 8.16 (s, 1Н), 7.24-7.22 (m, 1Н), 7.127.10 (m, 1Н), 7.10-7.03 (m, 1Н), 3.92 (d, J=7.2 Гц, 2Н), 3.38 (s, 3Н), 2.26 (s, 3Н), 1.27-1.21 (m, 1Н), 0.65-0.60 (m, 2Н), 0.42-0.38 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 448.1 (м+Н)+.
Стадия 4: N-[4-[1 -(циклопропилметил)-5 -метил-6-оксопиридин-3 -ил] -5 -(2,4-дифторфенокси)пиримидин-2-ил] метансульфонамид н /АД/ XX XX Λ о
Метансульфонамид (68 мг, 0.71 ммоль), NaH (28 мг, 0.7 ммоль, 60% в минеральном масле) и указанное в заголовке соединение со стадии 3 (80 мг, 0.18 ммоль) в DMF (2 мл) подвергали взаимодействию способом, аналогичным описанному в примере 152, стадия 6, с получением указанного в заголовке соединения (45.00 мг, выход: 54.4%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.81 (s, 1Н), 8.60 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 8.12 (s, 1Н), 7.05-6.98 (m, 2Н), 6.91-6.89 (m, 1H), 3.87 (d, J=7.2 Гц, 2Н), 3.45 (s, 3Н), 2.23 (s, 3Н), 1.25-1.22 (m, 1Н), 0.64-0.59 (m, 2Н), 0.40-0.37 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 463.1 (М+Н)+.
Пример 249: N-[4-[1 -(циклопропилметил)-5-метил-6-оксопиридин-3 -ил] -5-(2,4-дифторфенокси)пиримидин-2-ил]этансульфонамид
Указанное в заголовке соединение примера 248, стадия 3, обрабатывали EtSO2NH2 вместо MeSO2NH2 способом, аналогичным описанному в примере 248, стадия 4, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9.09 (s, 1H), 8.60 (s, 1Н), 8.16 (s, 1Н), 8.11 (s, 1Н), 7.04-6.96 (m, 2Н),
- 276 035727
6.91-6.89 (m, 1H), 3.87 (d, J=7.2 Гц, 2Н), 3.64 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 2.22 (s, 3Н), 1.44 (t, J=7.2 Гц, 3Н), 1.25-1.23 (m, 1H), 0.62-0.60 (m, 2Н), 0.38-0.37 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 477.2 (м+Н)+.
Пример 250: 1-(циклопропилметил)-5-[6-(2,4-дифторфенокси)-3-(метилсульфонилметил)-4оксоциклогекса-1,5-диеп-1 -ил] -3-метилпиридин-2-он
Указанное в заголовке соединение из примера 248, стадия 2, подвергали взаимодействию с указанным в заголовке соединением примера 381, стадия 4, способом, аналогичным описанному в примере 248, стадия 3, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.47 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.18-7.16 (m, 1Н), 7.04-7.02 (m, 1Н), 7.01-6.98 (m, 1Н), 5.69 (s, 1Н), 5.17 (s, 2Н), 3.86 (d, J=7.2 Гц, 2Н), 2.99 (s, 3Н), 2.20 (s, 3Н), 1.28-1.27 (m, 1Н), 0.65-0.60 (m, 2Н), 0.42-0.39 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 477.1 (м+Н)+.
Пример 251: 1-циклопропил-5-[2-(циклопропилметокси)-5-этилсульфонилфенил]-3-метилпиридин2-он.
Стадия 1: 5-бром-1-циклопропил-3-метилпиридин-2-он
При комнатной температуре NBS (63 мг, 0.35 ммоль) добавляли к 1-циклопропил-3-метилпиридин2-ону (Racine, et al. Chemical Communications 2013, 49, 67, 7412-7414) (53 мг, 0.36 ммоль) в CH3CN (0.7 мл). Через 1 ч экстракцией ЕА из насыщенного водного NaHCO3 получали указанное в заголовке соединение в виде желтых твердых веществ с количественным выходом.
Стадия 2: 1-циклопропил-5-[2-(циклопропилметокси)-5-этилсульфонилфенил]-3-метилпиридин-2он
Указанное в заголовке соединение со стадии 1 подвергали взаимодействию с 2-[2(циклопропилметокси)-5-этилсульфонилфенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом способом, аналогичным описанному в примере 224, стадия 5. Хроматографией на силикагеле (40-75% ЕА в гексане) получали указанное в заголовке соединение (31 мг, 0.08 ммоль, 42%) в виде рыжевато-коричневатой пе ны, которая превратилась в стекло при стоянии.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 0.36-0.42 (m, 2Н), 0.60-0.75 (m, 2Н), 0.81-1.02 (m, 1 Н, частично закрытый), 1.05-1.37 (m, 7 Н, частично закрытый), 2.22 (s, 3Н), 3.12 (q, J=7.41 Гц, 2Н), 3.43 (br. s., 1Н), 3.94 (d, J=6.82 Гц, 2Н), 7.01 (d, J=9.35 Гц, 1Н), 7.45-7.53 (m, 1Н), 7.62 (br. s., 1Н), 7.72-7.83 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 388 (М+1)+.
Пример 252: 4-[2-(циклопропилметокси)-5-этилсульфонилфенил]-6-метилфуро[2,3-с]пиридин-7-он.
Стадия 1: 4-бром-6Н-фуро[2,3-с]пиридин-7-он
Br
Смесь 6Н-фуро[2,3-с]пиридин-7-она (1.0 г, 7.4 ммоль) в DMF (30 мл) обрабатывали NBS (1.32 г, 7.4 ммоль) тремя равными порциями при 0°С. После перемешивания полученной в результате смеси при 15°С в течение 2 ч, ее обрабатывали водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (30 млх3). Объединенные органические слои промывали рассолом (30 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (РЕ/ЕЮАс=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (600 мг, 38%) в виде желтого твердого вещества.
- 277 035727
Ή ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 11.92 (s, 1Н), 8.23 (s, J=2.0 Гц, 1Н), 7.47 (s, 1H), 6.88 (m, 1Н), 6.88 (s,
1H).
Стадия 2: 4-бром-6-метилфуро[2,3-с]пиридин-7-он
Br А о
К раствору указанного в заголовке соединения со стадии 1 (500 мг, 2.3 ммоль), перемешанному при 0°С в DMF (5 мл), добавляли NaH (68 мг, 2.81 ммоль, 60% в минеральном масле). После перемешивания при 0°С в течение 30 мин добавляли по каплям метилиодид (400 мг, 2.8 ммоль). Ледяную баню удаляли, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным NH4Cl (водный, 30 мл) и экстрагировали EtOAc (30 млх2). Объединенные органические слои промывали рассолом (30 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (РЕ/ЕЮАс=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (500 мг, 94%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.78 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.30 (s, 1Н), 6.70 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 3.66 (s, 3Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=229.
Стадия 3: 4-[2-(циклопропилметокси)-5-этилсульфонилфенил]-6-метилфуро[2,3-с]пиридин-7-он
Смесь указанного в заголовке соединения со стадии 2 (150 мг, 0.66 ммоль), 2-[2(циклопропилметокси)-5-этилсульфонилфенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (336 мг, 1.0 ммоль), NaHCO3 (167 мг, 1.99 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (35 мг, 0.048 ммоль) в диоксане^^ (10 мл/2.5 мл) барботировали аргоном в течение 5 мин. Смесь в герметично закрытой виале перемешивали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали, обрабатывали DCM (30 мл), промывали водой (30 мл) и рассолом (30 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный в результате остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (63 мг, 25%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.90-7.86 (m, 2Н), 7.75 (d, J=1.6 Гц, 1Н), 7.31 (s, 1Н), 7.09 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 6.57 (d, J=1.6 Гц, 1Н), 3.95 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 3.74 (s, 3Н), 3.18-3.12 (q, J=7.6 Гц, 2Н), 1.34 (t, J=7.6 Гц, 3Н), 1.16-1.15 (m, 1Н), 0.61-0.55 (m, 2Н), 0.31-0.27 (m, 2Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=388.
Пример 253: №[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксофуро[2,3-с]пиридин-4ил)фенил]этансульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, как на стадии 3 примера 252, путем замены №[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил]этансульфонамида на 2-[2-(циклопропилметокси)-5-этилсульфонилфенил]-4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.74 (s, 1Н), 7.38 (m, 2Н), 7.15 (m, 1Н), 6.93-9.92 (m, 2Н), 6.82-6.76 (m, 3Н), 6.44 (s, 1H), 3.72 (s, 3Н), 3.19-3.16 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 1.45 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=461.
Пример 254: 4-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-6-метилфуро[2,3-с]пиридин-7 он
- 278 035727
Смесь 2-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолана (115 мг, 0.33 ммоль), 4-бром-6-метил-6Н,7Н-фуро[2,3-с]пиридин-7-она (75 мг, 0.33 ммоль), K3PO4 (175 мг, 0.83 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (24 мг, 10%) в диоксане/Н2О (2.2 мл/200 мкл) барботировали азотом в течение 5 мин. Смесь в герметично закрытой виале перемешивали при 70°С в течение 90 мин. Реакционную смесь фильтровали через короткую пробку целита; пробку целита промывали EtOAc (15 мл). Фильтрат промывали водой и рассолом. Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением коричневого остатка. Полученный в результате остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 49%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (М+Н)+=374.
Пример 255: №[4-(циклопропилметокси)-3-(6-метил-7-оксофуро[2,3-с]пиридин-4ил)фенил]этансульфонамид.
Стадия 1: 2-бром-1-(циклопропилметокси)-4-нитробензол
0.2 М раствор циклопропилметанола (441 мкл, 5.5 ммоль) в THF, перемешанного при 0°С в атмосфере азота, обрабатывали 2 равными порциями KOtBu (579 мг, 5.2 ммоль). Через 5 мин ледяную баню удаляли; смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре перед погружением в ледяную баню и охлаждением до 0°С. Добавляли по каплям раствор 2-бром-1-фтор-4-нитробензола (1 г, 4.5 ммоль) в THF (3 мл). Через 20 мин ледяную баню удаляли, и смесь перемешивали на протяжении ночи. Реакционную смесь быстро охлаждали водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (30 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя градиент EtOAc (от 5 до 50%) в гексанах с получением указанного в заголовке соединения (1.07 г, 88%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2: 3-бром-4-(циклопропилметокси)анилин
Смесь 2-бром-1-(циклопропилметокси)-4-нитробензола (1.07 г, 3.9 ммоль), хлорида аммония (421 мг, 7.8 ммоль) и железного порошка (1.1 г, 20 ммоль), суспендированную в THF (6.5 мл), воде (2.5 мл) и этаноле (6.5 мл), нагревали до 95°С, используя микроволновое излучение (стандартное) в течение 3 ч. Неочищенную реакционную смесь фильтровали через короткую пробку целита; пробку целита промывали МеОН (~ 10 мл). Полученный в результате фильтрат концентрировали под вакуумом. Полученный в результате остаток разбавляли EtOAc (50 мл) и промывали насыщенным раствором бикарбоната (водн.), высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (939 мг, 90%). Это вещество переносили далее без дополнительной очистки. ЖХ-МС (М+Н)+=242.
Стадия 3: ^[3-бром-4-(циклопропилметокси)фенил]этан-1-сульфонамид
Этилсульфонилхлорид (233 мкл, 2.4 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 3-бром-4(циклопропилметокси)анилина (520 мг, 2.2 ммоль) и пиридина (520 мкл, 6.5 ммоль) в DCM (4 мл) при 0°С в атмосфере азота. После этого смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч, затем обрабатывали 1н. HCl (15 мл) и экстрагировали DCM (3x15 мл); объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором бикарбоната (водн.), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя градиент EtOAc (от 10 до 100%) в гексанах с получением указанного в заголовке соединения (711 мг, 98%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (М+Н)+=335.
Стадия 4: №[4-(циклопропилметокси)-3-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]этан-1 сульфонамид
- 279 035727
Смесь №[3-бром-4-(циклопропилметокси)фенил]этан-1-сульфонамида (711 мг, 2.1 ммоль), 4,4,5,5тетраметил-2-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (1.1 г, 4.3 ммоль), KOAc (470 мг, 4.8 ммоль), Pd2(dba)3 (59 мг, 3%) и 1,3,5,7-тетраметил-6-фенил-2,4,8-триокса-6-фосфаадамантана (62 мг, 10%) суспендировали в безводном диоксане (14 мл). Перемешанную смесь закрывали и продували азотом в течение 6 мин, используя масляный барботер в качестве выпускного патрубка. После впуск и выпуск азота удаляли, и смесь в закрытой виале перемешивали при 70°С в течение 3 ч. После охлаждения до около 35 °С реакционную смесь фильтровали через короткую пробку целита; пробку целита промывали EtOAc (75 мл). Фильтрат обрабатывали водой и экстрагировали EtOAc; объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением рыжевато-коричневатого остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя градиент EtOAc (от 5 до 100%) в гексанах с получением указанного в заголовке соединения (527 мг, 65%).
ЖХ-МС (М+Н)+=382.
Стадия сульфонамид
5: №[4-(циклопропилметокси)-3-(6-метил-7-оксофуро[2,3-с]пиридин-4-ил)фенил]этан-
№[4-(циклопропилметокси)-3-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]этан-1(138 мг, 0.38 ммоль), 4-бром-6-метил-6Н,7Н-фуро[2,3-с]пиридин-7-она (75 мг, 0.33
Смесь сульфонамида ммоль), K3PO4 (175 мг, 0.83 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (24 мг, 10%) в диоксане (2.2 мл) и H2O (200 мкл) барботировали азотом в течение 5 мин. Смесь в герметично закрытой виале перемешивали при 70°С в течение 4 ч. После этого реакционную смесь фильтровали через короткую пробку целита, пробку целита промывали EtOAc (15 мл). Фильтрат промывали водой и рассолом; органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением рыжевато-коричневатого остатка. Полученный в результате остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (21 мг, 16%) в виде рыжевато-коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0.15-0.28 (m, 2Н), 0.35-0.52 (m, 2Н), 0.95-1.13 (m, 1Н), 1.14-1.26 (m, 3Н), 2.98-3.09 (m, 2Н), 3.57-3.65 (m, 3Н), 3.77-3.87 (m, 2Н), 7.04-7.22 (m, 3Н), 7.55-7.64 (m, 1Н), 8.058.17 (m, 1Н), 9.49-9.57 (m, 1Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=403.
Пример 256: №[6-(2,4-дифторфенокси)-5-(6-метил-7-оксофуро[2,3-с]пиридин-4-ил)пиридин-3ил]этансульфонамид.
Стадия 1: 3-бром-2-(2,4-дифторфенокси)-5-нитропиридин
Раствор 3-бром-2-хлор-5-нитропиридина (2.4 г, 10 ммоль) и 2,4-дифторфенола (1 мл, 11 ммоль) в NMP (20 мл) обрабатывали карбонатом цезия (3.9 г, 12 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали до 60°С в течение 12 ч. Смесь обрабатывали водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3x50 мл); объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором бикарбоната (водн.), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением желтого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент от 5 до 30% EtOAc в гексанах) с получением свободного основания указанного в заголовке соединения (2 г, 59%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (М+Н)+=332.
Стадия 2: 5-бром-6-(2,4-дифторфенокси)пиридин-3-амин
Смесь 3-бром-2-(2,4-дифторфенокси)-5-нитропиридина (1.9 г, 5.9 ммоль), хлорида аммония (637 мг,
- 280 035727
11.8 ммоль) и железного порошка (1.65 г, 30 ммоль), суспендированную в THF (10 мл), воде (3 мл) и этаноле (10 мл), нагревали до 90°С, используя микроволновое излучение (стандартное) в течение 5 ч. Неочищенную реакционную смесь фильтровали через короткую пробку целита; пробку целита промывали теплым (50°С) МеОН (~ 50 мл).
Полученный в результате фильтрат концентрировали под вакуумом. Полученный в результате остаток разбавляли EtOAc (100 мл) и промывали насыщенным раствором бикарбоната (водн.), высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (824 мг, 46%).
ЖХ-МС (М+Н)+=302.
Стадия 3: 6-(2,4-дифторфенокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-амин
Смесь 5-бром-6-(2,4-дифторфенокси)пиридин-3-амина (400 мг, 1.33 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (675 мг, 2.7 ммоль), KOAc (325 мг, 3.3 ммоль), Pd2(dba)3 (36 мг, 3%) и 1,3,5,7-тетраметил-6-фенил-2,4,8-триокса-6-фосфаадамантана (38 мг, 10%) суспендировали в диоксане (9 мл). Перемешанную реакционную смесь закрывали и продували азотом в течение от 5 до 7 мин, используя масляный барботер в качестве выпускного отверстия. После удаления впуска и выпуска азота, смесь в закрытой виале перемешивали при 80°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через короткую пробку целита; пробку целита промывали EtOAc (50 мл). Фильтрат обрабатывали водой и экстрагировали EtOAc; объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением рыжевато-коричневатого остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя градиент (20-70%) EtOAc в гексанах с получением указанного в заголовке соединения (163 мг, 35%).
ЖХ-МС (М+Н)+=349.
Стадия 4: ^[6-(2,4-дифторфенокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3ил]этансульфонамид N^4<NHS°2Et w?
Этилсульфонилхлорид (50 мкл, 52 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 6-(2,4дифторфенокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-амина (163 мг, 0.5 ммоль) и пиридина (113 мкл) в DCM (2.4 мл) при 0°С в атмосфере азота.
После этого смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч, затем обрабатывали водой (15 мл) и экстрагировали DCM (3x15 мл); объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором бикарбоната (водн.), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя градиент EtOAc (от 0 до 100%) в DCM с получением указанного в заголовке соединения (181 мг, 88%) в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. ЖХ-МС (М+Н)+=441.
Стадия 5: ^[6-(2,4-дифторфенокси)-5-(6-метил-7-оксофуро[2,3-с]пиридин-4-ил)пиридин-3ил]этансульфонамид
Смесь ^[6-(2,4-дифторфенокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3ил]этансульфонамида (145 мг, 0.38 ммоль), 4-бром-6-метил-6Н,7Н-фуро[2,3-с]пиридин-7-она (75 мг, 0.33 ммоль), K3PO4(175 мг, 0.83 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (24 мг, 10%) в диоксане/Н2О (2.2 мл/200 мкл) барботировали азотом в течение 5 мин. Смесь в герметично закрытой виале перемешивали при 70°С в течение 4 ч. После того как реакционную смесь фильтровали через короткую пробку целита, пробку промывали EtOAc (15 мл). Фильтрат промывали водой и рассолом, органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением рыжевато-коричневатого остатка.
- 281 035727
Полученный в результате остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 33%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1.18-1.28 (m, 3Н), 3.10-3.21 (m, 2Н), 3.59-3.65 (m, 3Н), 6.85-6.95 (m, 1Н), 7.07-7.19 (m, 1Н), 7.35-7.51 (m, 2Н), 7.73-7.79 (m, 1Н), 7.80-7.85 (m, 1Н), 7.90-7.97 (m, 1Н), 8.148.20 (m, 1Н), 9.78-10.09 (m, 1Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=461.
Пример 257: №[6-(циклопропилметокси)-5-(6-метил-7-оксофуро[2,3-с]пиридин-4-ил)пиридин-3ил]этансульфонамид.
Стадия 1: 3-бром-2-(циклопропилметокси)-5-нитропиридин
Раствор 3-бром-2-хлор-5-нитропиридина (2.4 г, 10 ммоль) и циклопропилметанола (970 мкл, 12 ммоль) в THF (50 мл) обрабатывали KOtBu (3.3 г, 15 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 ч, смесь обрабатывали водой (150 мл) и экстрагировали EtOAc (3x50 мл); объединенные органические экстракты промывали рассолом, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением желтого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя градиент EtOAc (от 5 до 30%) в гексанах с получением указанного в заголовке соединения (1.3 г, 48%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (М+Н)+=274.
Стадия 2: 5-бром-6-(циклопропилметокси)пиридин-3-амин
Смесь 3-бром-2-(циклопропилметокси)-5-нитропиридина (1 г, 3.7 ммоль), хлорида аммония (600 мг, 11.1 ммоль) и железного порошка (1.05 г, 19 ммоль) суспендированную в THF (6.2 мл), воде (2.3 мл) и этаноле (6.2 мл), нагревали до 100°С, используя микроволновое излучение (стандартное) в течение 5 ч. Неочищенную реакционную смесь фильтровали через короткую пробку целита; пробку целита промывали теплым (50°С) МеОН (50 мл). Полученный в результате фильтрат концентрировали под вакуумом. Полученный в результате остаток разбавляли EtOAc (100 мл) и промывали насыщенным раствором бикарбоната (водн.), высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (539 мг, 60%).
ЖХ-МС (М+Н)+=244.
Стадия 3: №[5-бром-6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил]этансульфонамид
Этилсульфонилхлорид (170 мкл, 1.8 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 5-бром-6(циклопропилметокси)пиридин-3-амина (440 мг, 1.8 ммоль) и пиридина (725 мкл) в DCM (4.5 мл) при 0°С в атмосфере азота. После того как смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч, ее обрабатывали 1н. HCl (15 мл) и экстрагировали DCM (3x15 мл); объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором бикарбоната (водн.), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя градиент EtOAc (от 0 до 100%) в DCM, с получением указанного в заголовке соединения (181 мг, 88%) в виде рыжеватокоричневого твердого вещества. ЖХ-МС (М+Н)+=336.
Стадия 4: №[6-(циклопропилметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3ил]этансульфонамид
Смесь №[5-бром-6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил]этансульфонамида (150 мг, 0.45 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (285 мг, 1.13 ммоль), KOAc (132 мг, 1.35 ммоль) и Pd(dppf)2(Cl)2 (33 мг, 10%) суспендировали в безводном диоксане (5 мл). Перемешанную реакционную смесь закрывали и продували азотом в течение 5 мин, используя масляный барботер в качестве выпускного отверстия. После удаления впуска и выпуска азота, смесь в закрытой
- 282 035727 виале перемешивали при 70°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через короткую пробку целита; пробку целита промывали EtOAc. Фильтрат обрабатывали водой и разделяли; после чего водный слой промывали EtOAc (3x25 мл), объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением темно-рыжего остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя градиент от 5 до 70% EtOAc в гексанах, с получением указанного в заголовке соединения (112 мг, 65%).
ЖХ-МС (М+Н)+=383.
Стадия 5: №[6-(циклопропилметокси)-5-(6-метил-7-оксофуро[2,3-с]пиридин-4-ил)пиридин-3ил]этансульфонамид
NHSO2Et
Смесь №[6-(циклопропилметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3ил]этансульфонамида (145 мг, 0.38 ммоль), 4-бром-6-метил-6Н,7Н-фуро[2,3-с]пиридин-7-она (25 мг, 0.11 ммоль), K3PO4 (58 мг, 0.28 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (8 мг, 10%) в диоксане/I I2O (1 мл/100 мкл) барботировали азотом в течение 5 мин. Смесь в герметично закрытой виале перемешивали при 65°С в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали через короткую пробку целита; пробку целита промывали EtOAc (15 мл).
Фильтрат промывали водой и рассолом; органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением рыжевато-коричневатого остатка. Полученный в результате остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (21 мг, 48%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0.23-0.32 (m, 2Н), 0.41-0.52 (m, 2Н), 1.08-1.19 (m, 1Н), 1.20-1.29 (m, 3Н), 3.05-3.16 (m, 2Н), 3.58-3.63 (m, 3Н), 3.64-3.66 (m, 1Н), 4.08-4.17 (m, 2Н), 6.72-6.82 (m, 1Н), 7.587.65 (m, 1Н), 7.67-7.73 (m, 1Н), 7.95-8.06 (m, 1Н), 8.10-8.18 (m, 1Н), 9.41-9.86 (m, 1Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=404.
Пример 258: 6-метил-4-[5-(метилсульфонилметил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]фуро[2,3с]пиридин-7-он.
Стадия 1: 6-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фуро[2,3-с]пиридин-7-он
Раствор 4-бром-6-метилфуро[2,3-с]пиридин-7-она (200 мг, 0.88 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (447 мг, 1.76 ммоль), KOAc (259 мг, 2.64 ммоль), Pd2(dba)3 (82 мг, 0.09 ммоль), X-Phos (52 мг, 0.11 ммоль) в диоксане (5 мл) барботировали азотом в течение 5 мин и затем перемешивали при 70°С в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали, обрабатывали DCM (30 мл), промывали водой (30 мл) и рассолом (30 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (РЕ:ЕА=20:1~5:1) с получением указанного в заголовке соединения (130 мг, 54%) в виде серого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCI3, 400 МГц) δ 7.73 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.68 (s, 3Н), 1.35 (s, 12Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=276.
Стадия 2: 6-метил-4-[5-(метилсульфонилметил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]фуро[2,3-с]пиридин7-он
SO2Me
F3C O'
Смесь 2-бром-4-(метилсульфонилметил)-1-(2,2,2-трифторэтокси)бензола (100 мг, 0.29 ммоль), 6метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фуро[2,3-с]пиридин-7-она (96 мг, 0.35 ммоль), K3PO4 (184 мг, 0.87 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (22 мг, 10%) в диоксане/^О (2 мл/1 мл) барботировали азотом в течение 5 мин. Герметично закрытую виалу нагревали до 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через короткую пробку целита; пробку целита промывали EtOAc (15 мл). Фильтрат промывали
- 283 035727 водой и рассолом; органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный в результате остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 33%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCls, 400 МГц) δ 7.76 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.53 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.41-7.38 (m, 1Н), 7.37 (s, 1Н), 7.02 (d, J=8.4, 1Н), 6.72 (d, J=2.0 Гц, 2Н), 4.37 (q, J=8.0 Гц, 2Н), 4.27 (s, 2Н), 3.73 (s, 3Н), 2.89 (s, 3Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=416.
Пример 259: 4-[3-(циклопропилметокси)-6-метилсульфонилпиридин-2-ил]-6-метилфуро[2,3с]пиридин-7-он
Смесь 6-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фуро[2,3-с]пиридин-7-она (50 мг, 0.18 ммоль), 3-(циклопропилметокси)-2-йод-6-метилсульфонилпиридина (53 мг, 0.15 ммоль), K3PO4(114 мг, 0.54 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (13 мг, 0.018 ммоль) в диоксане (5 мл) барботировали азотом в течение 5 мин и затем перемешивали при 70°С в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали, обрабатывали DCM (30 мл), промывали водой (30 мл) и рассолом (30 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, выход: 52%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.42 (s, 1Н), 8.10 (s, 1Н), 7.81 (d, J=1.6 Гц, 1Н), 7.51 (s, 1Н), 6.66 (d, J=1.6 Гц, 1H), 4.08 (d, J=7.6 Гц, 2H), 3.77 (s, 3Н), 3.26 (s, 3Н), 1.26-1.19 (m, 1H), 0.68-0.63 (m, 2Н), 0.37-0.33 (m, 2Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=375.
Пример 260: 2-хлор-4-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-6-метилфуро[2,3с]пиридин-7-он.
Стадия 1: 2-хлор-7-метоксифуро[2,3-с]пиридин
0.13 М раствор 7-метоксифуро[2,3-с]пиридина (250 мг, 1.7 ммоль) в THF перемешивали при -78°С в атмосфере азота, обрабатывали n-BuLi (1.6 М в гексанах, 450 мкл, 5.2 ммоль) по каплям на протяжении 30 с. Смесь постепенно нагревали до -15°С в течение от 7 до 10 мин. Через 1 ч при -15°С смесь охлаждали до -65 °С и обрабатывали путем добавления по каплям 0.26 М раствором гексахлорэтана (473 мг, 2 ммоль) в THF на протяжении 3 мин. После перемешивания при -65°С в течение 15 мин, смесь оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры. После того как смесь оставляли перемешиваться на протяжении ночи, ее быстро охлаждали водой (5 мл) и экстрагировали EtOAc (3x15 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя градиент EtOAc (от 5 до 30%) в гексанах, с получением указанного в заголовке соединения (266 мг, 87%) в виде янтарного масла.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 3.99-4.08 (m, 3Н), 7.13 (s, 1Н), 7.25 (d, J=5.31 Гц, 1Н), 7.95 (d, J=5.31 Гц, 1Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=184.
Стадия 2: 2-хлорфуро[2,3-с]пиридин-7-ол
он
0.25 М раствор 2-хлор-7-метоксифуро[2,3-с]пиридина (263 мг, 1.4 ммоль) в DCM, перемешанный при -0°С в атмосфере азота, обрабатывали BBr3 (1 M в DCM, 4.3 мл, 4.3 ммоль) по каплям на протяжении 5 мин. Смесь оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры. После того как смесь оставляли перемешиваться на протяжении ночи, ее выливали в ледяную воду и экстрагировали DCM (3x15 мл). Объединенные органические слои промывали водой и рассолом (10 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя градиент EtOAc (от 15 до 75%) в гексанах, с получением указанного в заголовке соединения (115 мг, 47%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (М+Н)+=170.
Стадия 3: 4-бром-2-хлорфуро[2,3-с]пиридин-7-ол
- 284 035727
0.15 М раствор 2-хлорфуро[2,3-с]пиридин-7-ола (113 мг, 0.7 ммоль) в DMF, перемешанный в темноте при 0°С в атмосфере азота, обрабатывали NBS (120 мг, 0.7 ммоль) тремя равными порциями. Ледяную баню удаляли; смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь обрабатывали 10% водным раствором тиосульфата натрия (5 мл) и экстрагировали EtOAc (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (15 мл), рассолом (20 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексаны/EtOAc=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (145 мг, 87%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (М+Н)+=249.
Стадия 4: 4-бром-2-хлор-6-метилфуро[2,3-с]пиридин-7-он
0.2 М раствор 4-бром-2-хлорфуро[2,3-с]пиридин-7-ола (143 мг, 0.6 ммоль) и K2CO3 (200 мг, 1.45 ммоль) в DMF, перемешанный при 0°С в атмосфере азота, обрабатывали MeI (99 мг, 0.7 ммоль). Ледяную баню удаляли; смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь обрабатывали водой (15 мл) и экстрагировали EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали водой (15 мл), рассолом (20 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя градиент EtOAc (от 10 до 100%) в гексанах, с получением указанного в заголовке соединения (113 мг, 85%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (М+Н)+=263.
Стадия 5: 2-хлор-4-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-6-метилфуро[2,3с]пиридин-7-он .SO2Me
О
2-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2Смесь диоксаборолана (33 мг, 0.09 ммоль), 4-бром-2-хлор-6-метилфуро[2,3-с]пиридин-7-она (25 мг, 0.09 ммоль), K3PO4 (50 мг, 0.24 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (7 мг, 10%) в диоксане/Н2О (700 мкл/70 мкл) барботировали азотом в течение 5 мин. Смесь в герметично закрытой виале перемешивали при 70°С в течение 90 мин. Реакционную смесь фильтровали через короткую пробку целита; пробку целита промывали EtOAc (10 мл). Фильтрат промывали водой и рассолом; органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением рыжевато-коричневатого остатка. Полученный в результате остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (27 мг, 69%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0.23-0.34 (m, 2Н), 0.44-0.55 (m, 2Н), 1.00-1.13 (m, 1Н), 3.19-3.24 (m, 3Н), 3.61 (s, 3Н), 3.94-4.05 (m, 2Н), 6.82-6.89 (m, 1Н), 7.10-7.16 (m, 1Н), 7.26-7.35 (m, 1Н), 7.70-7.78 (m, 1Н), 7.87-7.94 (m, 1Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=409.
Пример 261: 2-фтор-4-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-6-метилфуро[2,3с]пиридин-7-он.
Стадия 1: 2-фтор-7-метоксифуро[2,3-с]пиридин
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, как на стадии 1 примера 260, путем замены N-фторбензолсульфонамида на гексахлорэтан.
1H ЯМР (400 МГц, DMSC-d6) δ ppm 4.01 (s, 3Н), 6.46 (m, 1H), 7.25 (d, J=5.4 Гц, 1Н), 7.96 (d, J=5.4 Гц, 1Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=168.
- 285 035727
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, как на стадии 2 примера 260, путем замены 2-фтор-7-метоксифуро[2,3-с]пиридина на 2-хлор-7-метоксифуро[2,3-с]пиридин. ЖХ-МС (М+Н)+=154.
Стадия 3: 4-бром-2-фторфуро[2,3-с]пиридин-7-ол
Стадия 2: 2-фторфуро[2,3-с]пиридин-7-ол
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, как на стадии 3 примера 260, путем замены 2-фторфуро[2,3-с]пиридин-7-ола на 2-хлорфуро[2,3-с]пиридин-7-ол. ЖХ-МС (М+Н)+=233.
Стадия 4: 4-бром-2-фтор-6-метилфуро[2,3-с]пиридин-7-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, как на стадии 4 примера 260, путем замены 4-бром-2-фторфуро[2,3-с]пиридин-7-ола на 4-бром-2-хлорфуро[2,3-с]пиридин-7-ол. ЖХМС (М+Н)+=247.
Стадия 5: 2-фтор-4-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-6-метилфуро[2,3с]пиридин-7 -он ,NHSO2Et
Смесь №[6-(циклопропилметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3ил]этансульфонамида (31 мг, 0.08 ммоль), 4-бром-2-фтор-6-метилфуро[2,3-с]пиридин-7-она (20 мг, 0.08 ммоль), K3PO4 (36 мг, 0.17 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (6 мг, 8%) в диоксане/Н2О (830 мкл/100 мкл) барботировали азотом в течение 10 мин. Смесь в герметично закрытой виале перемешивали при 67°С в течение 90 мин. Реакционную смесь фильтровали через короткую пробку целита; пробку целита промывали EtOAc (15 мл). Фильтрат промывали водой и рассолом; органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением рыжевато-коричневатого остатка. Полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя градиент МеОН (от 0 до 2%) в DCM. Фракции объединяли и концентрировали под вакуумом с получением белого твердого вещества (10 мг). Твердое вещество незначительную примесь [ЖХ-МС (М+Н)+=578]; поэтому его разбавляли МеОН (1 мл) и 1н. NaOH (водн.) (500 мкл) и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (6 мг, 17%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0.28 (m, 2Н), 0.43-0.58 (m, 2Н), 0.56-0.58 (m, 1Н), 1.24 (m, 3Н), 3.09 (m, 2Н), 3.60 (s, 3Н), 4.12 (m, 2Н), 6.16-6.34 (m, 1Н), 7.52-7.72 (m, 1Н), 7.77 (s, 1Н), 7.90-8.14 (m, 1Н), 9.37-10.62 (bs, 1Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=422.
Пример 262: №[5-(2,4-дифторфенокси)-4-(6-метил-7-оксофуро[2,3-с]пиридин-4-ил)пиримидин-2ил]метансульфонамид.
Стадия 1: 4-[5-(2,4-дифторфенокси)-2-метилсульфонилпиримидин-4-ил]-6-метилфуро[2,3с]пиридин-7-он .N SO2Me
Смесь 4-хлор-5-(2,4-дифторфенокси)-2-метилсульфонилпиримидина (155 мг, 0.48 ммоль), 4-бром-2фтор-6-метилфуро[2,3-с]пиридин-7-она (120 мг, 0.44 ммоль), NaHCO3 (92 мг, 1.1 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (32 мг, 10%) в диоксане/Н2О (4 мл/200 мкл) барботировали азотом в течение 7 мин. Смесь в герметично за- 286 035727 крытой виале перемешивали при 70°С в течение 8 ч. Анализ ЖХ-МС показал полное расходование ключевого реагента реакции. Реакционную смесь фильтровали через короткую пробку целита; пробку целита промывали DCM. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя градиент EtOAc (от 10 до 100%) в DCM, с получением указанного в заголовке соединения (151 мг, 79%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (М+Н)+=434.
Стадия 2: Х-[5-(2,4-дифторфенокси)-4-(6-метил-7-оксофуро[2,3-с]пиридин-4-ил)пиримидин-2ил] метансульфонамид
N NHSO2Me
Рад
F о
Раствор метансульфонамида (61 мг, 0.65 ммоль) в DMF (2 мл), перемешанного при 0°С в атмосфере азота, обрабатывали NaH (99 мг, 0.7 ммоль). После того как ледяную баню удаляли, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Полученную в результате суспензию обрабатывали раствором 4-[5-(2,4-дифторфенокси)-2-метилсульфонилпиримидин-4-ил]-6-метилфуро[2,3-с]пиридин-7-она (70 мг, 0.16 ммоль) в DMF (1 мл). После прекращения подачи азота закрытую смесь нагревали до 70°С в течение 3 ч. После охлаждения до 0°С реакционную смесь энергично перемешивали и обрабатывали водой (500 мкл). Через 5 мин охлажденную смесь обрабатывали 1н. HCl (водн.) (1 мл). Полученную в результате суспензию фильтровали; осадок на фильтре промывали дополнительной 1н. HCl (водн.) (1 мл) и изопропиловым эфиром (5 мл) с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 70%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 3.34 (s, 3Н), 3.60 (s, 3Н), 7.06 (m, 1Н), 7.28 (m, 1Н), 7.49 (m, 1Н), 7.80 (s, 1Н), 8.23 (s, 1Н), 8.43 (m, 2Н), 11.50 (bs, 1Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=449.
Пример 263: №[5-(2,4-дифторфенокси)-4-(6-метил-7-оксофуро[2,3-с]пиридин-4-ил)пиримидин-2ил] этансуль ф онамид
Fx/X /N NHSO2Et
AV F V>
о
Указанное в заголовке соединение (46 мг, 62%) получали аналогичным способом, как на стадии 2 примера 262, путем замены этансульфонамида на метансульфонамид.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1.20-1.27 (m, 3Н), 3.43-3.57 (m, 2Н), 3.57-3.67 (s, 3Н), 7.00-7.13 (m, 1H), 7.20-7.37 (m, 1H), 7.41-7.54 (m, 1H), 7.72-7.87 (m, 1H), 8.15-8.28 (m, 1Н), 8.30-8.49 (m, 2Н), 11.2511.48 (bs, 1Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=463.
Пример 264: №[5-(циклопропилметокси)-4-(6-метил-7-оксофуро[2,3-с]пиридин-4-ил)пиримидин-2ил]этансульфонамид.
Стадия 1: 4-[5-(циклопропилметокси)-2-метилсульфонилпиримидин-4-ил]-6-метилфуро[2,3с]пиридин-7-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, как на стадии 1 примера 262, путем замены 4-хлор-5-(циклопропилметокси)-2-метилсульфонилпиримидина на 4-хлор-5-(2,4дифторфенокси)-2-метилсульфонилпиримидин. ЖХ-МС (М+Н)+=376.
Стадия 2: №[5-(циклопропилметокси)-4-(6-метил-7-оксофуро[2,3-с]пиридин-4-ил)пиримидин-2ил]этансульфонамид
- 287 035727
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, как на стадии 2 примера 262, путем замены этансульфонамида на метансульфонамид и путем замены 4-[5-(циклопропилметокси)-2метилсульфонилпиримидин-4-ил]-6-метилфуро[2,3-с]пиридин-7-она на 4-[5-(2,4-дифторфенокси)-2метилсульфонилпиримидин-4-ил]-6-метилфуро[2,3-с]пиридин-7-он. ЖХ-МС (М+Н)+=405.
Пример 265: 4-[2-(циклопропилметокси)-5-этилсульфонилфенил]-6-метил-7-оксотиено[2,3с]пиридин-2-карбоксамид.
Стадия 1: метил 4-бром-6-метил-7-оксотиено[2,3-с]пиридин-2-карбоксилат
Вг
К раствору метил 4-бром-7-гидрокситиено[2,3-с]пиридин-2-карбоксилата (300 мг, 1.04 ммоль), перемешанному при 0°С в DMF (6.6 мл), в атмосфере азота добавляли K2CO3 (358 мг, 2.6 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 15 мин добавляли по каплям метилиодид (177 мг, 1.3 ммоль). Ледяную баню удаляли, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, при 50°С в течение 2 ч, и при комнатной температуре в течение 10 ч. Реакционную смесь обрабатывали водой (8 мл) и экстрагировали EtOAc (30 млх3). Объединенные органические слои промывали рассолом (30 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя градиент EtOAc (от 10 до 100%) в DCM, с получением указанного в заголовке соединения (284 мг, 90%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (М+Н)+=303.
Стадия 2: 4-бром-6-метил-7-оксотиено[2,3-с]пиридин-2-карбоксамид
Вг АН, Xх γρ Ь ΙΝΠ2 о
В герметичной пробирке раствор метил 4-бром-6-метил-7-оксотиено[2,3-с]пиридин-2-карбоксилата (250 мг, 65 ммоль) в МеОН (6 мл), перемешанный при комнатной температуре, обрабатывали 2н. NH3 в метаноле (8 мл). Герметично закрытую пробирку нагревали до 45°С в течение 60 ч. После охлаждения до 0°С полученную в результате суспензию фильтровали; осадок на фильтре промывали охлажденным (0°С) МеОН (3 мл) и изопропиловым эфиром (3 мл) с получением указанного в заголовке соединения (215 мг, 95%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (М+Н)+=288.
Стадия 3: 4-[2-(циклопропилметокси)-5-этилсульфонилфенил]-6-метил-7-оксотиено[2,3-с]пиридин2-карбоксамид z^.SO2Et ί J nh2
О
Смесь 2-[2-(циклопропилметокси)-5-этилсульфонилфенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолана (77 мг, 0.22 ммоль), 4-бром-6-метил-7-оксотиено[2,3-с]пиридин-2-карбоксамида (50 мг, 0.18 ммоль), K3PO4 (93 мг, 0.44 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (13 мг, 10%) в диоксане/Н2О (1.6 мл/160 мкл) барботировали азотом в течение 5 мин. Смесь в герметично закрытой виале перемешивали при 65°С в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через короткую пробку целита; пробку целита промывали EtOAc (15 мл). Фильтрат промывали водой и рассолом; органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением рыжевато-коричневатого остатка. Полученный в результате остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 26%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0.20 (m, 2Н), 0.36 (m, 2Н), 0.98 (m, 1Н), 1.14 (m, 3Н), 3.21-3.31 (m, 2Н), 3.61 (s, 3Н), 3.98 (m, 2Н), 7.38 (d, J=8.6 Гц, 1H), 7.65-7.75 (m, 3Н), 7.78 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.91 (dd, J=8.6, 2.0 Гц, 1H), 8.24 (s, 1Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=447.
Пример 266: 4-[2-(циклопропилметокси)-5-(этилсульфониламино)фенил]-6-метил-7-оксотиено[2,3с]пиридин-2-карбоксамид
- 288 035727
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, как на стадии 3 примера 265, путем замены А4-(циклопропилметокси)-3-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]этан-1сульфонамида на 2-[2-(циклопропилметокси)-5-этилсульфонилфенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0.09-0.19 (m, 2Н), 0.27-0.39 (m, 2Н), 0.86-1.02 (m, 1Н), 1.18-1.27 (m, 3Н), 2.97-3.09 (m, 2Н), 3.59 (s, 3Н), 3.77-3.86 (m, 2Н), 7.07-7.16 (m, 2Н), 7.21-7.27 (m, 1Н), 7.53-7.58 (m, 1Н), 7.61-7.67 (m, 1Н), 7.67-7.72 (m, 1Н), 8.19-8.30 (m, 1Н), 9.46-9.60 (m, 1Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=462.
Пример 267: 4-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-6-метил-7-оксотиено[2,3с]пиридин-2-карбоксамид /^.SO2Me if J /Ny^S nh2 о
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, как на стадии 3 примера 265, путем замены 2-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолана на 2-[2-(циклопропилметокси)-5-этилсульфонилфенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0.11-0.26 (m, 2Н), 0.27-0.41 (m, 2Н), 0.89-1.05 (m, 1Н), 3.21 (s, 3Н), 3.61 (s, 3Н), 3.91-4.04 (m, 2Н), 7.34-7.41 (m, 1Н), 7.63-7.76 (m, 3Н), 7.81-7.88 (m, 1Н), 7.92-7.99 (m, 1н), 8.21-8.29 (m, 1Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=433.
Пример 268: 4-[2-(циклопропилметокси)-5-(этилсульфониламино)пиридин-3-ил]-6-метил-7оксотиено[2,3-с]пиридин-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, как на стадии 3 примера 265, путем замены №[6-(циклопропилметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3ил]этансульфонамида на 2-[2-(циклопропилметокси)-5-этилсульфонилфенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0.17-0.35 (m, 2H), 0.39-0.57 (m, 2H), 1.23 (m, 4H), 3.00-3.17 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 4.01-4.26 (m, 2H), 6.11-6.40 (m, 1H), 7.52-7.69 (m, 1H), 7.74-7.84 (m, 1H), 7.94-8.09 (m, 1h), 9.14-10.31 (m, 1H).
ЖХ-МС (М+Н)+=463.
Пример 269: №[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(2,6-диметил-7-оксофуро[2,3-с]пиридин-4ил)фенил]этансульфонамид.
Стадия 1: 7-метокси-2-метилфуро[2,3-с]пиридин
ОМе
К раствору 7-метоксифуро[2,3-с]пиридина (2.9 г, 19.6 ммоль) в THF (20 мл), перемешанному в атмосфере аргона, добавляли n-BuLi (7.8 мл, 19.6 ммоль) при -78°С; смесь переносили в -30°С ледяную баню и перемешивали в течение 2 ч. Смесь охлаждали до -78°С и добавляли MeI (4.2 г, 29.4 ммоль). После того как реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, ее быстро охлаждали водой (30 мл) и экстрагировали DCM (50 млх3). Объединенные органические слои промывали рассолом (30 млх3), высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (3.2 г, 100%) в виде желтого твердого вещества. Это вещество переносили далее без дополнительной очистки. ЖХ-МС (М+Н)+=164.
- 289 035727
Стадия 2: 4-бром-7-метокси-2-метилфуро[2,3-с]пиридин
Вг
ОМе
Раствор 7-метокси-2-метилфуро[2,3-с]пиридина (3.2 г, 19.6 ммоль) в ACN (30 мл) обрабатывали NBS (3.5 г, 19.7 ммоль). После того как смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, ее концентрировали под вакуумом и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (РЕ/ЕА=30:1 ~ 5:1) с получением указанного в заголовке соединения (3.0 г, 64%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (М+Н)+=243.
Стадия 3: 4-бром-2-метил-6Н-фуро[2,3-с]пиридин-7-он
К смеси 4-бром-7-метокси-2-метилфуро[2,3-с]пиридина (3.0 г, 12.4 ммоль) в DCM (30 мл), перемешанной при 0°С в атмосфере азота, добавляли BBr3 (15.5 г, 62.0 ммоль) по каплям. Смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Смесь концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (2.50 г, 88%). Вещество сразу использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. ЖХ-МС (М+Н)+=229.
Стадия 4: 4-бром-2,6-диметилфуро[2,3-с]пиридин-7-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, как на стадии 2 примера 252, путем замены 4-бром-2-метил-6Н-фуро[2,3-с]пиридин-7-она на 4-бром-6Н,7Н-фуро[2,3-с]пиридин-7-он.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.26 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.64 (s, 3Н), 2.49 (s, 3Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=243.
Стадия 5: №[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(2,6-диметил-7-оксофуро[2,3-с]пиридин-4ил)фенил]этансульфонамид
Смесь 4-бром-2,6-диметилфуро[2,3-с]пиридин-7-она (200 мг, 0.83 моль), №[4-(2,4-дифторфенокси)3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]этансульфонамида (364 мг, 0.99 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (66 мг, 0.09 ммоль), K3PO4 (527 мг, 2.49 ммоль) в диоксане/воде (4 мл/1 мл) барботировали аргоном в течение 5 мин. Смесь нагревали до 70°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду (10 мл) и экстрагировали EtOAc (40 млх3). Объединенные органические слои промывали рассолом (20 млх2), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (49 мг, 12%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.35-7.33 (m, 2Н), 7.12 (m, 1Н), 6.95-6.89 (m, 2Н), 6.81 (m, 2Н), 6.43 (s, 1Н), 6.38 (s, 1Н), 3.71 (s, 3Н), 3.16 (q, J=7.2 Гц, 2H), 2.47 (s, 3Н), 1.43 (t, J=7.2 Гц, 3H).
ЖХ-МС (М+Н)+=475.
Пример 270: 4-[2-(циклопропилметокси)-5-этилсульфонилфенил]-2,6-диметилфуро[2,3-с]пиридин7-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, как на стадии 5 примера 269, путем замены 2-[2-(циклопропилметокси)-5-этилсульфонилфенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолана на №[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил]этансульфонамид.
- 290 035727
Ή ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.89 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.85 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.34 (s, 1Н),
7.09 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 6.24 (s, 1Н), 3.94 (m, 2Н), 3.78 (s, 3Н), 3.14 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 2.48 (s, 3Н), 1.32 (t,
J=7.2 Гц, 3Н), 1.18-1.16 (m, 1Н), 0.64-0.59 (m, 2Н), 0.32-0.28 (m, 2Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=402.
Пример 271: №[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(5-фтор-1-метил-6-оксопиридин-3-ил)фенил]метансульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 122, заменяя №[3-бром-4-(2,4-дифторфенокси)фенил]метансульфонамид на N-[3-6pom-4-(2,4дифторфенокси)фенил]этансульфонамид.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2.98-3.07 (m, 3Н), 3.52-3.60 (m, 3Н), 6.80-6.94 (m, 1Н), 7.10 (s, 1Н), 7.14-7.24 (m, 2Н), 7.24-7.28 (m, 1Н), 7.38-7.51 (m, 1Н), 7.57-7.66 (m, 1Н), 7.76-7.86 (m, 1Н), 9.67-9.76 (m, 1Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=425.
Пример 272: 3-хлор-5-[2-(циклопропилметокси)-5-этилсульфонилфенил]-1-метилпиридин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 119, заменяя 3-хлор-1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-он на 3-фтор-1метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-он и 2-бром-1-(циклопропилметокси)4-этилсульфонилбензол на 2-бром-1-(циклопропилметокси)-4-метансульфонилбензол. ЖХ-МС (М+Н)+=382.
Пример 273: 5-[5-(2,4-дифторфенокси)-2-метилсульфонилпиримидин-4-ил]-1-метил-3-пропан-2илпиридин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали в три стадии. Используя условия, аналогичные описанным Malhotra, et al. в Organic Letters 2013, Vol. 15, No. 14, p. 3698-3701 (иллюстративный материал, соединения 4с и 3а), 3,5-дибром-1-метилпиридин-2-он алкилировали в 3 позиции, используя изопропилмагния бромид, с получением 5-бром-1-метил-3-пропан-2-илпиридин-2-она, который затем подвергали взаимодействию с 4,4,5,5-тетраметил-2-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксабороланом, используя условия, аналогичные описанным в примере 248, стадия 2, с получением пинаколинового эфира 1-метил-3-пропан-2-ил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-он. Этот пинаколиновый эфир затем заменяли на пинаколиновый эфир примера 149, стадия 4, и подвергали взаимодействию аналогичным образом с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС (М+Н)+=436.
Пример 274: 5-[2-(циклопропилметокси)-5-этилсульфонилфенил]-3-фтор-1-метилпиридин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 119, заменяя 2-бром-1-(циклопропилметокси)-4-этилсульфонилбензол на 2-бром-1-(циклопропилметокси)-4метансульфонилбензол. ЖХ-МС (М+Н)+=366.
- 291 035727
Пример 275: 3-хлор-5-[2-(циклопропилметокси)-5-этилсульфонилфенил]-1-метилпиридин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 119, заменяя 3-хлор-1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-он на 3-фтор-1метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-он и №(циклопропилметил)-4этилсульфонил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин на 2-бром-1-(циклопропилметокси)-4-метансульфонилбензол. ЖХ-МС (М+Н)+=381.
Пример 276: 5-[2-(2,4-д ифторфенокси)-5-(метансульфонилметил)фенил]-3-(2Н3)метил-1-метил-1,2дигидропиридин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 119, заменяя 3-(2Н3)метил-1-метил-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он на 3фтор-1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-он и 2-бром-1-(2,4-дифторфенокси)-4-(метилсульфонилметил)бензол на 2-бром-1-(циклопропилметокси)-4-метансульфонилбензол.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2.93 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 4.42-4.52 (m, 2H), 6.81-6.89 (m, 1H), 7.04-7.16 (m, 1H), 7.20-7.29 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.43-7.51 (m, 2H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.75-7.82 (m, 1H).
ЖХ-МС (M+H)+=423.
Пример 277: №[4-(2,4-дифторфенокси)-3-[5-(2Н3)метил-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3ил]фенил]метансульфонамид
Γ,χκ ^^x.NHSOsMe
XI ХУ γ'Ό'γ F JA Нг н2 о
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 122, заменяя №[3-бром-4-(2,4-дифторфенокси)фенил]метансульфонамид на Ν-[3-6ρομ-4-(2,4дифторфенокси)фенил]этансульфонамид и 3-(2Н3)метил-1-метил-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-1,2-дигидропиридин-2-он на 3-фтор-1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин-2-он.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2.98-3.05 (m, 3Н), 3.44-3.50 (m, 3Н), 6.84-6.92 (m, 1Н), 7.01-7.18 (m, 3Н), 7.21-7.26 (m, 1Н), 7.38-7.47 (m, 1Н), 7.47-7.51 (m, 1Н), 7.73-7.79 (m, 1Н), 9.61-9.78 (bs, 1Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=424.
Пример 278: №[4-(2,4-дифторфенокси)-3-[5-(2Н3)метил-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3ил] фенил]этан-1 -сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 122, заменяя 3-(2Н3)метил-1-метил-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он на 3фтор-1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-он.
1H ЯМР (400 МГц, DMSC-d6) δ ppm 1.19-1.25 (m, 3Н), 3.05-3.16 (m, 2Н), 3.45-3.49 (m, 3Н), 6.85-6.92 (m, 1Н), 6.99-7.20 (m, 4Н), 7.23 (m, 1Н), 7.38-7.46 (m, 1Н), 7.46-7.50 (m, 1Н), 7.71-7.79 (m, 1Н), 9.60-9.85 (m, 1Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=438.
- 292 035727
Пример 279: №[3-(5-циклопропил-1-метил-6-оксопиридин-3-ил)-4-(2,4-дифторфенокси)фенил]метансульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 122, заменяя 3-циклопропил-1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-он на 3фтор-1 -метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-он и N-[3 -бром-4-(2,4дифторфенокси)фенил]метансульфонамид на ^[3-бром-4-(2,4-дифторфенокси)фенил]этансульфонамид.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0.46-0.54 (m, 2Н), 0.77-0.88 (m, 2Н), 1.93-2.07 (m, 1Н), 2.98-3.05 (m, 3Н), 3.44-3.51 (m, 3Н), 6.89-6.95 (m, 1Н), 7.00-7.12 (m, 3Н), 7.13-7.19 (m, 1Н), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.397.48 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 9.56-9.82 (bs, 1H).
ЖХ-МС (М+Н)+=447.
Пример 280: 3 -циклопропил-5- [2-(циклопропилметокси)-5-этилсульфонилфенил] -1 -метилпиридин2-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 119, заменяя 3-циклопропил-1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-он на 3фтор-1 -метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-он и 2-бром-1 (циклопропилметокси)-4-этилсульфонилбензол на 2-бром-1-(циклопропилметокси)-4метансульфонилбензол.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0.33-0.41 (m, 2Н), 0.55-0.61 (m, 2Н), 0.63-0.69 (m, 2Н), 0.83-0.91 (m, 2Н), 1.07-1.14 (m, 3Н), 1.19-1.25 (m, 1Н), 2.01-2.12 (m, 1Н), 3.23-3.30 (m, 2Н), 3.52 (s, 3Н), 3.92-4.00 (m, 2Н), 7.22-7.29 (m, 2Н), 7.70-7.80 (m, 3Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=388.
Пример 281: №[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(1-метил-6-оксо-5-пирролидин-1-илпиридин-3ил)фенил]метансульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 122, заменяя 1 -метил-3 -пирролидин-1 -ил-5-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-он на 3фтор-1 -метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-он и N-[3 -бром-4-(2,4дифторфенокси)фенил]метансульфонамид на ^[3-бром-4-(2,4-дифторфенокси)фенил]этансульфонамид. ЖХ-МС (М+Н)+=476.
Пример 282: 5-[2-(циклопропилметокси)-5-этилсульфонилфенил]-1-метил-3-пирролидин-1илпиридин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 119, заменяя 1 -метил-3 -пирролидин-1 -ил-5-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-он на 3фтор-1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-он и 2-бром-1-(циклопропилметокси)-4-этилсульфонилбензол на 2-бром-1-(циклопропилметокси)-4-метансульфонилбензол.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0.33-0.40 (m, 2Н), 0.53-0.61 (m, 2Н), 1.08-1.14 (m, 3Н), 1.20-1.29 (m, 1Н), 1.81-1.90 (m, 4Н), 3.23-3.30 (m, 2Н), 3.35-3.35 (m, 1Н), 3.35-3.40 (m, 3Н), 3.48 (s, 3Н), 3.94-4.03 (m, 2Н), 6.60-6.66 (m, 1Н), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.31-7.38 (m, 1Н), 7.68-7.79 (m, 2Н).
- 293 035727
ЖХ-МС (М+Н)+=417.
Пример 283: №[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(5-этинил-1-метил-6-оксопиридин-3-ил)фенил]этансульфонамид.
Стадия 1: 5-бром-3-йод-1-метилпиридин-2-он
К раствору 5-бром-3-йод-1Н-пиридин-2-она (12.0 г, 40.01 ммоль), перемешанному в сухом DMF (120 мл) при 0°С, в атмосфере азота добавляли NaH (2.4 г, 60.02 ммоль, 60% в минеральном масле). После того как смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, добавляли по каплям иодметан (11.4 г, 80.03 ммоль). Ледяную баню удаляли, и реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь выливали в ледяную воду (200 мл); полученный в результате осадок фильтровали, собирали и высушивали с получением указанного в заголовке соединения (12 г, 95%) в виде светло-желтого твердого вещества. Это вещество использовали без какой-либо дополнительной очистки.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.01 (d, J=3.2 Гц, 1Н), 7.46 (d, J=3.2 Гц, 1Н), 3.60 (s, 3Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=315.
Стадия 2: 5-бром-1-метил-3-(2-триметилсилилэтинил)пиридин-2-он
Смесь 5-бром-3-йод-1-метилпиридин-2-она (8.0 г, 25.48 ммоль), этинилтриметилсилана (2.7 г, 27.52 ммоль), CuI (485 мг, 2.55 ммоль), Pd(PPh3)2Cl2 (1.79 г, 2.55 ммоль) и триэтиламина (12.9 г, 127.4 ммоль) в сухом THF (100 мл) нагревали до 60°С в атмосфере азота в течение 2 ч. Смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (6 г, 82%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.61 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.42 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 3.54 (s, 3Н), 0.25 (s, 9H).
ЖХ-МС (М+Н)+=285.
Стадия 3: 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-(2-триметилсилилэтинил)пиридин-2-он
Смесь 5-бром-1-метил-3-(2-триметилсилилэтинил)пиридин-2-она (9.0 г, 31.67 ммоль), 4,4,5,5тетраметил-2-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (20.1 г, 79.16 ммоль), Pd2(dba)3 (1.8 г, 3.17 ммоль), X-Phos (1.5 г, 3.17 ммоль) и KOAc (18.65 г, 189.99 ммоль) в безводном диоксане (200 мл) перемешивали при 70°С в атмосфере аргона в течение 12 ч. После того как смесь концентрировали под вакуумом, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (3.5 г, 33%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.88 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.75 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 3.56 (s, 3Н), 1.31 (s, 12Н), 0.25 (s, 9Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=332 и 250.
Стадия 4: №[4-(2,4-дифторфенокси)-3-[1-метил-6-оксо-5-(2-триметилсилилэтинил)пиридин-3ил]фенил]этансульфонамид
Смесь
1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-(2-триметилсилилэтинил)- 294 035727 пиридин-2-она (200 мг, 0.6 ммоль), К-[3-бром-4-(2,4-дифторфенокси)фенил]этансульфонамида (197 мг,
0.5 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (37 мг, 0.05 ммоль) и K3PO4 (267 мг, 1.26 ммоль) в диоксане (6 мл) и H2O (0.6 мл) перемешивали при 70°С в атмосфере аргона в течение 12 ч. После того как смесь концентрировали, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 38%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.82 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.67 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.23 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.167.12 (m, 1Н), 6.99-6.91 (m, 2Н), 6.87-6.83 (m, 1H), 6.78 (m, 1Н), 6.65 (s, 1Н), 3.61 (s, 3Н), 3.14 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 1.42 (t, J=7.2 Гц, 3Н), 024 (s, 9Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=517.
Стадия 5: К-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(5-этинил-1 -метил-6-оксопиридин-3-ил)фенил]этансульфонамид
XX/NHSO2Et ςυσ 'Τ ο
К смеси К-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-[1-метил-6-оксо-5-(2-триметилсилилэтинил)пиридин-3ил]фенил]этансульфонамида (100 мг, 0.19 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли K2CO3 (157 мг, 1.14 ммоль). Реакцию перемешивали при 20°С в течение 12 ч, выливали в H2O (30 мл) и экстрагировали DCM (20 млх3). Органическую фазу промывали рассолом (20 мл), высушивали над безводным MgSO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (48 мг, 56%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.90 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.69 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.26 (d, J=2.8 Гц, 1Н), 7.147.11 (m, 1Н), 7.01-6.94 (m, 2Н), 6.89-6.86 (m, 1Н), 6.77 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 6.55 (s, 1Н), 3.67 (s, 3Н), 3.34 (s, 1Н), 3.14 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 1.42 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=445.
Пример 284: 5-[2-(циклопропилметокси)-5-этилсульфонилфенил]-3-этинил-1-метилпиридин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 283, заменяя 2-бром-1-(циклопропилметокси)-4-этилсульфонилбензол на К-[3-бром-4-(2,4-дифторфенокси)фенил]этансульфонамид на стадии 4.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.93 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.84-7.81 (m, 1Н), 7.76 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.68 (d, J=2.8 Гц, 1Н), 7.03 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 3.96 (d, J=7.2 Гц, 2Н), 3.66 (s, 3Н), 3.35 (s, 1H), 3.13 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 1.32-1.27 (m, 4Н), 0.71-0.67 (m, 2Н), 0.40-0.37 (m, 2Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=372.
Пример 285: 5-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-3-этинил-1-метилпиридин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 283, заменяя 2-бром-1-(циклопропилметокси)-4-метилсульфонилбензол на К-[3-бром-4-(2,4-дифторфенокси)фенил]этансульфонамид на стадии 4.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.92 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.86 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.81 (s, 1Н), 7.69 (d, J=1.6 Гц, 1Н), 7.04 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 3.96 (d, J=6.8 Гц, 3Н), 3.65 (s, 3Н), 3.34 (s, 1Н), 3.07 (s, 3Н), 1.28-1.27 (m, 1Н), 0.70-0.68 (m, 2Н), 0.38-0.37 (m, 2Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=358.
- 295 035727
Пример 286: №[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(5-этинил-1-метил-6-оксопиридин-3-ил)фенил]метансульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 283, заменяя ^[3-бром-4-(2,4-дифторфенокси)фенил]метансульфонамид на N-[3-6pom-4-(2,4дифторфенокси)фенил]этансульфонамид на стадии 4.
1HЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.89 (d, J=3.2 Гц, 1Н), 7.69 (d, J=3.2 Гц, 1Н), 7.26-7.25 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 1Н), 7.03-6.94 (m, 2Н), 6.91-6.84 (m, 1Н), 6.78 (d, J=11.6 Гц, 1Н), 6.45 (s, 1Н), 3.66 (s, 3Н), 3.35 (s, 1Н), 3.04 (s, 3Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=431.
Пример 287: 5-[2-(циклопропилметокси)-5-этилсульфонилфенил]-3-(дифторметокси)-1метилпиридин-2-он.
Стадия 1: 5-бром-3-метокси-1-метилпиридин-2-он
К раствору 5-бром-3-гидрокси-Ш-пиридин-2-она (5.00 г, 26.31 ммоль) в DMF (100 мл), перемешанному при 0°С, добавляли NaH (2.16 г, 53.95 ммоль, 60% в минеральном масле). Через 30 мин добавляли иодметан (9.33 г, 65.78 ммоль) в течение 5 мин. После того как смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, ее быстро охлаждали водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (100 млх3). Объединенные органические слои промывали рассолом (100 млх3), высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (5.5 г, 96%). Материал переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. ЖХ-МС (М+Н)+=219.
Стадия 2: 5-бром-3-гидрокси-1-метилпиридин-2-он
Вг „°Ά о
К раствору 5-бром-3-метокси-1-метилпиридин-2-она (5.60 г, 25.7 ммоль), перемешанному при 0°С в DCM (100 мл), добавляли BBr3 (12.87 г, 51.4 ммоль). Ледяную баню удаляли, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. После того как смесь охлаждали до 0°С, ее быстро охлаждали МеОН (5 мл), концентрировали почти досуха и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (3 г, 57%) в виде белого твердого вещества.
1HЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.49 (s, 1Н), 6.80 (s, 1Н), 3.44 (s, 3Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=205.
Стадия 3: 5-[2-(циклопропилметокси)-5-этилсульфонилфенил]-3-гидрокси-1-метилпиридин-2-он
К смеси 5-бром-3-гидрокси-1-метилпиридин-2-она (1.00 г, 4.9 ммоль), 2-[2-(циклопропилметокси)5-этилсульфонилфенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1.80 г, 4.9 ммоль) в диоксане (30 мл) и H2O (5 мл) добавляли K3PO4 (3.12 г, 14.7 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (358 мг, 0.49 ммоль). После продувания смеси азотом, смесь перемешивали при 90°С под воздействием микроволнового излучения в течение 1 ч. После фильтрования смеси фильтрат концентрировали досуха. Полученный в результате остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (0.9 г, 51%) в виде пурпурного твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.81 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.77 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.16-7.15 (m, 2Н), 3.95 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 3.70 (s, 3Н), 3.12 (q, J=7.6 Гц, 2Н), 1.32-1.27 (m, 4Н), 0.70-0.67 (m, 2Н), 0.39- 296 035727
0.36 (m, 2Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=364.
Стадия 4: 5-[2-(циклопропилметокси)-5-этилсульфонилфенил]-3-(дифторметокси)-1-метилпиридин2-он
Смесь 5-[2-(циклопропилметокси)-5-этилсульфонилфенил]-3-гидрокси-1-метилпиридин-2-она (50 мг, 0.14 ммоль), хлордифторацетата натрия (252 мг, 1.65 ммоль), K2CO3 (70 мг, 0.51 ммоль) в диоксане (4 мл) перемешивали при 100°С в течение 18 ч. После фильтрования смеси фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (16 мг, 28%) в виде светло-розового твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.84 (m, 1H), 7.77 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.63 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.49 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.04 (m, 1Н), 3.95 (m, 2Н), 3.69 (s, 3Н), 3.13 (m, 3Н), 1.33-1.26 (m, 4H), 0.72-0.67 (m, 2H), 0.39-0.36 (m, 2H).
ЖХ-МС (М+Н)+=414.
Пример 288: 5-[2-(циклопропилметокси)-5-этилсульфонилфенил]-1-метил-3-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-он
Смесь 5-[2-(циклопропилметокси)-5-этилсульфонилфенил]-3-гидрокси-1-метилпиридин-2-она (50 мг, 0.14 ммоль), 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфоната (33 мг, 0.14 ммоль), CS2CO3 (134.48 мг, 0.42 ммоль) в DMF (2 мл) перемешивали при 20°С в течение 2 ч. После фильтрования смеси фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (29 мг, 47%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.84 (m, 1Н), 7.77 (m, 1Н), 7.41 (m, 2Н), 7.04 (m, 1Н), 4.58 (m, 2Н), 3.95 (m, 2Н), 3.70 (s, 3Н), 3.14 (m, 2Н), 1.33-1.27 (m, 4H), 0.72-0.69 (m, 2Н), 0.39-0.35 (m, 2H).
ЖХ-МС (М+Н)+=446.
Пример 289: Х-[3-[5-(дифторметокси)-1-метил-6-оксопиридин-3-ил]-4-(2,4-дифторфенокси)фенил]этансульфонамид.
Стадия 1: 5-бром-3-(дифторметокси)-1-метилпиридин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, как на стадии 4 в примере 287, заменяя 5-бром-3-гидрокси-1-метилпиридин-2-он на 5-[2-(циклопропилметокси)-5этилсульфонилфенил]-3-гидрокси-1-метилпиридин-2-он. ЖХ-МС (М+Н)+=255.
Стадия 2: Х-[3-[5-(дифторметокси)-1-метил-6-оксопиридин-3-ил]-4-(2,4-дифторфенокси)фенил]этансульфонамид
Смесь 5-бром-3-(дифторметокси)-1-метилпиридин-2-она (50 мг, 0.20 ммоль), N-[4-(2,4дифторфенокси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]этансульфонамида (88 мг, 0.18 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (11 мг) и K3PO4 (85 мг, 0.40 ммоль) в диоксане (5 мл) и воде (5 капли) продували азотом, закрывали и нагревали до 70°С в течение 8 ч. После фильтрования смеси фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соеди- 297 035727 нения (13 мг, 13%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.53 (m, 2Н), 7.25 (m, 1Н), 7.05 (m, 1Н), 7.12 (m, 1Н), 7.02-6.97 (m, 2H), 6.97-6.95 (m, 1H), 6.77 (m, 1Н), 6.48 (bs, 1Н), 3.67 (s, 3Н), 3.15 (q, J=7.4 Гц, 2Н), 1.42 (t, J=7.4 Гц, 3Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=487.
Пример 290: №[4-(2,4-дифторфенокси)-3-[1-метил-6-оксо-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3ил]фенил]этансульфонамид.
Стадия 1: 5-бром-1-метил-3-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 288, заменяя 5-бром-3-гидрокси-1-метилпиридин-2-он на 5-[2-(циклопропилметокси)-5-этилсульфонилфенил]-3-гидрокси-1-метилпиридин-2-он. ЖХ-МС (М+Н)+=287.
Стадия 2: ^[4-(2,4-дифторфенокси)-3-[1-метил-6-оксо-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3ил] ф енил] этансульфонамид
Смесь 5-бром-1-метил-3-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-она (50 мг, 0.18 ммоль), N-[4-(2,4дифторфенокси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]этансульфонамида (79 мг, 0.18 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (11 мг) и K3PO4 (76 мг, 0.36 ммоль) в диоксане (5 мл) и воде (5 капли) продували азотом, закрывали и нагревали до 70°С в течение 8 ч. После фильтрования смеси фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 11%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.39 (m, 1Н), 7.32 (m, 1Н), 7.25 (d, J=2.8 Гц, 1Н), 7.12 (dd, J1=2.8 Гц, J2=8.8 Гц, 1Н), 6.99-6.93 (m, 2Н), 6.88-6.83 (m, 1Н), 6.79 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 6.47 (b.s., 1Н), 4.56 (m, 2Н), 3.65 (s, 3Н), 3.15 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 1.42 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=519.
Пример 291: 3-(дифторметокси)-5-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(этилсульфонилметил)фенил]-1метилпиридин-2-он
Смесь 5-бром-3-(дифторметокси)-1-метилпиридин-2-она (50 мг, 0.20 ммоль), 2-[2-(2,4дифторфенокси)-5-(этилсульфонилметил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (79 мг, 0.18 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (11 мг) и K3PO4 (76 мг, 0.36 ммоль) в диоксане (5 мл) и воде (5 капли) продували азотом, закрывали и нагревали до 70°С в течение 8 ч. После фильтрования смеси фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (21 мг, 22%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.62 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.54 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.40 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.29 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.09-6.96 (m, 3Н), 6.93-6.88 (m, 1Н), 6.78 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.97 (q, J=7.6 Гц, 2H), 1.43 (t, J=7.6 Гц, 3Н).
ЖХ-МС (M+H)+=486.
Пример 292: 5-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(этилсульфонилметил)фенил]-1-метил-3-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2 - он
- 298 035727
Смесь 5-бром-1-метил-3-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-она (50 мг, 0.18 ммоль), 2-[2-(2,4дифторфенокси)-5-(этилсульфонилметил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (88 мг, 0.20 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (11 мг) и K3PO4 (85 мг, 0.40 ммоль) в диоксане (5 мл) и воде (5 капли) продували азотом, закрывали и нагревали до 70°С в течение 8 ч. После фильтрования смеси фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (21 мг, 22%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.41 (m, 2Н), 7.35 (m, 1Н), 7.30 (m, 1Н), 7.07-6.96 (m, 2H), 6.92-6.87 (m, 1Н), 6.80 (m, 1H), 4.51 (m, 2Н), 4.21 (s, 2Н), 3.69 (s, 3Н), 2.97 (m, 2Н), 1.44 (m, 3Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=518.
Пример 293: 5-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-1-метил-3-(1-метилпиразол-4ил)оксипиридин-2-он.
Стадия 1: 5-бром-1-метил-3-(1-метилпиразол-4-ил)оксипиридин-2-он
0.3 М раствор 5-бром-3-хлор-1-метилпиридин-2-она (124 мг, 0.56 ммоль) в DMF обрабатывали CS2CO3 (546 мг, 1.7 ммоль). Смесь обрабатывали ультразвуком в течение 30 с перед нагреванием до 140°С с помощью микроволнового излучения (стандартное) в течение 150 мин. Полученную в результате суспензию разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (15 млх3). Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученное в результате твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя градиент EtOAc (от 5 до 60%) в гексанах, с получением указанного в заголовке соединения (33 мг, 19%) в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. ЖХ-МС (М+Н)+=285.
Стадия 2: 5-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил] -1 -метил-3 -(1 -метилпиразол-4ил)оксипиридин-2-он
Смесь 5-бром-1-метил-3-(1-метилпиразол-4-ил)оксипиридин-2-она (30 мг, 0.11 ммоль), 2-[2(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (44 мг, 0.16 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (8 мг) и K3PO4 (57 мг, 0.26 ммоль) в диоксане (1.5 мл) и воде (200 мкл) продували азотом, закрывали и нагревали до 75°С в течение 12 ч. После фильтрования смеси через тонкий слой целита фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, 78%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0.12-0.36 (m, 2Н), 0.46-0.61 (m, 2Н), 0.99-1.17 (m, 1Н), 3.14-3.23 (m, 3Н), 3.55-3.60 (m, 3Н), 3.75-3.83 (m, 3Н), 3.88-3.96 (m, 2Н), 7.18-7.32 (m, 2Н), 7.32-7.40 (m, 1Н), 7.687.91 (m, 4Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=430.
Пример 294: 5-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-1-метил-3-(1-пропан-2илпиразол-4-ил)оксипиридин-2-он.
Стадия 1: 1-пропан-2-илпиразол-4-ол
0.4 М раствор 1-пропан-2-ил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразола (472 мг, 2 ммоль) в THF, перемешанного при 0°С, обрабатывали 2.5 М водным раствором NaOH (1.6 мл, 4 ммоль) и 30% Н2О2 (водн.) (453 мкл, 4 ммоль). Ледяную баню удаляли, и смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. После того как рН доводили до значения 3 путем добавления водной 2н. H2SO4, смесь экстрагировали DCM. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученное в результате твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя градиент EtOAc (от 5 до 90%) в гексанах, с получением указанного в заголовке соединения (240 мг, 95%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (М+Н)+=127.
Стадия 2: 5-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-3-йод-1-метилпиридин-2-он
- 299 035727
0.2 М раствор указанного в заголовке соединения (264 мг, 0.8 ммоль) из примера 98 в DMF, перемешанного при 0°С, обрабатывали тремя равными порциями N-иодсукцинимида (187 мг, 84 ммоль). Через 15 мин ледяную баню удаляли, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь обрабатывали 10% тиосульфатом натрия (водн.) (5 мл) и экстрагировали EtOAc (20 млх3). Объединенные органические слои промывали водой и рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного твердого вещества. Полученное в результате твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя градиент EtOAc (от 0 до 100%) в DCM, с получением указанного в заголовке соединения (333 мг, 91%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (М+Н)+=460.
Стадия 3: 5-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-1 -метил-3 -(1 -пропан-2-илпиразол4-ил)оксипиридин-2-он
Смесь 5-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-3-йод-1-метилпиридин-2-она (91 мг, 0.2 ммоль), 1-пропан-2-илпиразол-4-ола (45 мг, 0.36 ммоль), CuI (4 мг, 10%), 2,2,6,6-тетраметил-3,5гептандиона (8 мкл, 0.04 ммоль) и K3PO4 (85 мг, 0.4 ммоль) в DMSO (1 мл) продували азотом в течение 10 мин, закрывали и нагревали до 110°С в течение 13 ч. После фильтрования смеси через тонкий слой целита фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (36 мг, 40%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSC-d6) δ ррш 0.18-0.26 (m, 2Н), 0.44-0.53 (m, 2Н), 1.03-1.10 (m, 1H), 1.37-1.43 (m, 6Н), 3.17-3.21 (m, 3Н), 3.54-3.61 (m, 3Н), 3.87-3.93 (m, 2Н), 4.33-4.46 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.257.28 (m, 1H), 7.33-7.36 (m, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.76-7.85 (m, 4H).
ЖХ-МС (М+Н)+=458.
Пример 295: 5-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-1-метил-3-феноксипиридин-2 он
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, как на стадии 3 примера 294, заменяя фенол на 1-пропан-2-илпиразол-4-ол.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0.23-0.30 (m, 2Н), 0.41-0.50 (m, 2Н), 1.05-1.16 (m, 1Н), 3.17-3.22 (m, 3Н), 3.54-3.61 (m, 3Н), 3.88-3.97 (m, 2Н), 6.95-7.01 (m, 2Н), 7.04-7.11 (m, 1Н), 7.21-7.27 (m, 1Н), 7.307.37 (m, 2Н), 7.49-7.54 (m, 1Н), 7.77-7.83 (m, 1Н), 7.83-7.92 (m, 2Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=426.
Пример 296: №[4-(1-бутил-5-метил-6-оксопиридин-3-ил)-5-(2,4-дифторфенокси)пиримидин-2ил]метансульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали в четыре стадии аналогичным способом, как в примере 248, за исключением того, что 1-иодбутан заменяли на бромметилциклопропан на стадии 1.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.95 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.17 (s, 1Н), 8.09 (s, 1Н), 7.04-6.95 (m, 2Н), 6.90-6.88 (m, 1Н), 4.01 (t, J=6.8 Гц, 2Н), 3.45 (s, 3Н), 2.22 (s, 3Н), 1.75-1.72 (m, 2Н), 1.39-1.33 (m, 2Н), 0.93
- 300 035727 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: 465.1 (М+Н)+.
Пример 297: №[4-(1-бутил-5-метил-6-оксопиридин-3-ил)-5-(2,4-дифторфенокси)пиримидин-2ил] этансульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали в четыре стадии аналогичным способом, как в примере 248, за исключением того, что 1-иодбутан заменяли на бромметилциклопропан на стадии 1 и EtSO2NH2 заменяли на MeSO2NH2 на стадии 4.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.83 (s, 1Н), 8.38 (s, 1Н), 8.16 (s, 1Н), 8.08 (s, 1Н), 7.04-6.95 (m, 2Н), 6.94-6.88 (m, 1Н), 4.00 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 3.64 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 2.21 (s, 3Н), 1.75-1.72 (m, 2Н), 1.45 (t, J=7.2 Гц, 3Н), 1.37-1.33 (m, 2Н), 0.93 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: 479.1 (М+Н)+.
Пример 298: №[4-[1-(циклобутилметил)-5-метил-6-оксопиридин-3-ил]-5-(2,4-дифторфенокси)пиримидин-2-ил]метансульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали в четыре стадии аналогичным способом, как в примере 248, за исключением того, что 1-(бромметил)циклобутан заменяли на бромметилциклопропан на стадии 1.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.96 (s, 1H), 8.39 (s, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 8.09 (s, 1Н), 7.02-6.96 (m, 2Н), 6.91-6.89 (m, 1H), 4.03 (d, J=7.2 Гц, 2Н), 3.44 (s, 3Н), 2.82-2.74 (m, 1Н), 2.21 (s, 3Н), 2.04-2.03 (m, 2Н), 1.891.85 (m, 2Н), 1.79-1.74 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 477.1 (М+Н)+.
Пример 299: №[4-[1-(циклобутилметил)-5-метил-6-оксопиридин-3-ил]-5-(2,4-дифторфенокси)пиримидин-2-ил]этансульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали в четыре стадии аналогичным способом, как в примере 248, за исключением того, что (бромметил)циклобутан заменяли на бромметилциклопропан на стадии 1 и EtSO2NH2 заменяли на MeSO2NH2 на стадии 4.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.38 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 8.13 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.04-6.98 (m, 2Н), 6.976.88 (m, 1Н), 4.02 (d, J=7.2 Гц, 2Н), 3.63 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 2.80-2.76 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.04-2.03 (m, 2H), 1.89-1.76 (m, 4H), 1.44 (t, J=7.2 Гц, 3H).
ЖХ-МС: 491.1 (М+Н)+.
Пример 300: №[5-этил-4-(2-метил-1-оксоизохинолин-4-ил)пиримидин-2-ил]этансульфонамид.
Стадия 1:
4-Хлор-5-этил-2-метилсульфонилпиримидин получали способом, аналогичным описанному в примере 152, стадии 2-4, за исключением того, что этилбутаноат заменяли на этил 2(циклопропилметокси)ацетат на стадии 2. Полученный таким образом 4-хлор-5-этил-2метилсульфонилпиримидин и указанное в заголовке соединение примера 89, стадия 1, подвергали взаи- 301 035727 модействию способом, аналогичным описанному в примере 152, стадия 5. Хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=1:1~0:1) получали указанное в заголовке соединение (120 мг, выход: 77%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.90 (s, 1Н), 8.55 (d, J=8 Гц, 1Н), 7.64-7.55 (m, 2Н), 7.28 (s, 1H), 7.07 (d, J=8 Гц, 1Н), 3.69 (s, 3Н), 3.39 (s, 3Н), 2.67 (q, J=8 Гц, 2Н), 1.17 (t, J=8 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: 344.0 (М+1)+.
Стадия 2: Ы-[5-этил-4-(2-метил-1-оксоизохинолин-4-ил)пиримидин-2-ил]этансульфонамид
Указанное в заголовке соединение со стадии 1 обрабатывали EtSO2NH2 способом, аналогичным описанному в примере 155, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.59 (s, 1Н), 8.53 (d, J=8 Гц, 1Н), 7.63 (t, J=8 Гц, 1Н), 7.55 (t, J=8 Гц, 1Н), 7.23 (d, J=12 Гц, 1Н), 7.17 (s, 1Н), 3.68 (s, 3Н), 3.64 (t, J=8 Гц, 2Н), 2.52 (q, J=8 Гц, 2Н), 1.44 (t, J=8 Гц, 3Н), 1.09 (t, J=8 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: 373.0 (М+1)+.
Примеры 301, 303-305 в табл. 16 получали аналогичным многостадийным способом, как в примере 300, стадия 1, где этилпентаноат преобразовывали в 4-хлор-2-метилсульфонил-5-пропилпиримидин и этилгексаноат преобразовывали в 5-бутил-4-хлор-2-метилсульфонилпиримидин. Полученные таким образом и 4-хлор-2-метилсульфонил-5-пропилпиримидин, и 5-бутил-4-хлор-2-метилсульфонилпиримидин, каждый связывали с указанным в заголовке соединением примера 89, стадия 1, или 1,3-диметил-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2(Ш)-пиридиноном способом, аналогичным описанному в примере 152, стадия 5, с получением указанных в заголовке соединений. Пример 302 получали из 4хлор-5-этил-2-метилсульфонилпиримидина (описан в примере 300, стадия 1) и 1,3-диметил-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2(1H)-пиридинона, которые также взаимодействовали способом, аналогичным описанному в примере 152, стадия 5.
Пример 302 в табл. 16 получали из 4-хлор-5-этил-2-метилсульфонилпиримидина (описан в примере 300, стадия 1) и 1,3-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2(Ш)-пиридинона, которые также взаимодействовали способом, аналогичным описанному в примере 152, стадия 5.
Таблица16
При мер No. Структура Наименование '11 ЯМР (ppm (δ), 400 МГц) MS (M+H)
301 N^SO2Me % О 2-метил-4-(2метил сульф онил -5- пропилпиримид ин-4- ил)изохинолин- 1-он (CDC13, 400 МГц) δ 8.88 (s, 1 Η), 8.54 (d, J = 8 Гц, 1 Η), 7.65-7.55 (m, 2 Η), 7.06 (d, J = 8 Гц, 1 Η), 3.69 (s, 3 Η), 3.39 (s, 3 Η), 2.61 (t, J = 8 Гц, 2 Η), 1.56-1.50 (m, 2 Η), 0.83 (t, J = 7.6 Гц, 3 Η). 358
302 ф о г\_ ζ 2—\ /=° 5-(5-этил-2 метил сульф онил пиримидин-4ил)-1,3- диметилпиридин -2-он (CDC13, 400 МГц) δ 8.73 (s, 1 Η), 7.84 (s, 1 Η), 7.55 (s, 1 Η), 3.67 (s, 3 Η), 3.37 (s, 3 Η), 2.90 (q, J = 7.6 Гц, 2 Η), 2.23 (s, 3 Η), 1.33(t, J = 7.6 Гц, 3 Η) 308
- 302 035727
303 N SO2Me дХ о 1,3-диметил-5- (2- метил сульф онил -5- пропилпиримид ин-4- ил)пиридин-2-он 322
304 N___SO2Me ^гх Η1Ί О 4-(5-бутил-2 метил сульф онил пиримидин-4ил)-2- метилизохиноли Н-1-ОН 372
305 N SO2Me ^асх дХ о 5-(5-бутил-2 метил сульф онил пиримидин-4ил)-1,3- диметилпиридин -2-он (CDCh, 400 МГц) δ 8.70 (s, 1 Η), 7.84 (s, 1 Η), 7.55 (s, 1 Η), 3.67 (s, 3 Η), 3.37 (s, 3 Η), 2.84 (t, J = 8.0 Гц, 2 Η), 2.24 (s, ЗН), 1.68 (m, 2 H, перекрывание пиком воды), 1.41 (ш, 2 Н), 0.96 (t, J = 7.2 Гц, 3 Н). 336
Примеры 306-310 в табл. 17 получали способом, аналогичным описанному в примере 300, стадия 2, где примеры 301-305 каждый обрабатывали EtSO2NH2 с получением указанного в заголовке соединения.
- 303 035727
Таблица 17
При мер No. Структура Наименование Ή ЯМР (ppm (δ), 400 МГц) MS (M+H) Получен из Примера No.
306 LLJ см О СО УуХ Z р-7 \=О / о Н-[4-(2-метил-1- ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)-5пропилпиримидин-2ил]этансульфонамид (CDCh, 400 МГц) δ 8.58 (s, 1 Η), 8.54 (d, J = 8 Гц, 1 Η), 7.64 (t, 4 = 8Гц, 1Н), 7.56 (t, J = 8 Гц, 1 Η), 7.24 (s, 1 Η), 7.18 (s, 1 Η), 3.69 (s, 3 Η), 3.673.61 (m, 2 Η), 2.47 (t, J = 8 Гц, 2 Η), 1.511.47 (t, J = 8 Гц, 2 Η), 1.45-1.41 (t, J = 8 Гц, ЗН), 0.81 (t, J =8 Гц, ЗН). 387 301
307 N NHSO2Et А о Ν-[4-( 1,5-диметил-6оксопирид ин-3 -ил)5 -этилпиримидин-2ил]этансульфонамид (CDCh, 400 МГц) δ 8.47 (s, 1 Η), 7.69 (s, 1 Η), 7.55 (s, 1 Η), 3.67 (m, 5 Η), 2.75 (q, J = 8 Гц, 2 Η), 2.24 (s, 3 Η), 1.45 (t, J = 8 Гц, 3 Η), 1.26 (t, J = 8 Гц, ЗН) 337 302
- 304 035727
308 о=\ z>—ъ ,z ΣΕ со о Ν- [4-( 1,5 -диметил-6оксопирид ин-3 -ил)5 -пропилпиримидин- 2ил]этансульфонамид (CDCh, 400 МГц) δ 8.42 (s, 1 Η), 7.67 (d, 1 = 2Гц, 1 Η), 7.53 (s, 1 Η), 3.69 (t, J = 8 Гц, 2 Η), 3.65 (d, J = 8 Гц, 3 Η), 2.66 (q, J = 8 Гц, 2 Η), 2.23 (s, 3 Η), 1.62-1.60 (m, 2 Η), 1.45 (t, J=8 Гц, 3 Η), 0.98 (t, J = 8 Гц, 3 Η) 351 303
309 N NHSO2Et оД о Т4-[5-бутил-4-(2метил-1 - ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)пиримидин-2ил]этансульфонамид (CDCh, 400 МГц) δ 8.57 (s, 1 Η), 8.53 (d, J = 8 Гц, 1 Η), 7.657.61 (m, 1 Η), 7.587.53 (m, 1 Η), 7.24 (d, 1 = 8Гц, 1H), 7.17 (s, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.67-3.61 (m, 2H), 2.48 (t, J = 8 Гц, 2 H), 1.46-1.39 (m, 5 H), 1.23-1.16 (m, 2 H), 0.76 (t, J =7.2 Гц, ЗН) 401 304
310 N NHSO2Et Д' о Т4-[5-бутил-4-(1,5диметил-6оксопиридин-3ил)пиримидин-2ил]этансульфонамид (CDCh, 400 МГц) δ 8.47 (s, 1 Η), 7.71 (s, 1 Η), 7.55 (s, 1 Η), 3.68-3.62 (m, 5 Η), 2.69 (t, J = 8 Гц, 2 Η), 2.23 (s, 3 Η), 1.551.46 (m, 2 Η), 1.401.37 (m, 5 Η), 0.94 (t, J = 7.2 Гц, 3 Η) 365 305
Пример 311: 4-[5-(циклопропилметокси)-2-метилсульфонилпиримидин-4-ил]-2-метилизохинолин1-он
Указанное в заголовке соединение примера 152, стадия 5, очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением порошка кремового цвета.
Ή ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.53 (s, 2Н), 7.67-7.63 (m, 2Н), 7.57-7.52 (m, 2Н), 4.06 (d, J=6.8 Гц, 1Н), 3.71 (s, 3Н), 3.37 (s, 3Н), 1.17 (m, 1Н), 0.61 (m, 2Н), 0.30 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 386.1 (М+1)+.
Пример 312: 5-(2-этил-5-метилсульфонилфенил)-1-метилпиридин-2-он.
Стадия 1: 1-этил-4-метилсульфонил-2-нитробензол
- 305 035727
SO2Me 02n^
Бром-4-метилсульфонил-2-нитробензол (2 г, 7.0 ммоль), этилбороновую кислоту (0.57 г, 7.7 ммоль), K2CO3 (3.0 г, 21 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (0.29 г, 0.35 ммоль) в 1,4-диоксане/воде (4:1) (24 мл) нагревали при 85°С в атмосфере N2 на протяжении ночи. Хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=6:1) получали указанное в заголовке соединение (0.66 г, 40%) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 2: 2-этил-5-метилсульфониланилин
SO2Me h2n^
Указанное в заголовке соединение со стадии 1 (0.6 г, 2.6 ммоль) и палладий на угле (0.18 г) в СН3ОН (20 мл) гидрировали при давлении водорода 1 атм. в течение 6 ч. Хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=6:1) получали указанное в заголовке соединение (0.49 г, 94%) в виде коричневой жидкости.
Стадия 3: 1-этил-2-йод-4-метилсульфонилбензол
SO2Me
К указанному в заголовке соединению со стадии 2 (155 мг,0.8 ммоль) в 5 М HCl (3 мл) и H2O (4 мл), охлажденному до 0°С, добавляли NaNO2 (66 мг, 0.96 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 30 мин добавляли KI (1.33 г, 8 ммоль) в воде (2 мл), и смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=3:1) получали указанное в заголовке соединение (213 мг, 86%) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 4: 5-(2-этил-5-метилсульфонилфенил)-1-метилпиридин-2-он
Указанное в заголовке соединение со стадии 3 (62 мг, 0.2 ммоль), 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-он (57 мг, 0.24 ммоль), K2CO3 (82 мг, 0.6 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (6.2 мг) в 1,4-диоксане/воде (4:1) (5 мл) нагревали при 85°С в атмосфере N2 на протяжении ночи. Хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=1:1) получали указанное в заголовке соединение (56.6 мг, 97%) в виде коричневого масла.
1H ЯМР (300 МГц, CDCi3) δ 1.66 (3Н, t, J=6.0 Гц), 2.63-2.71 (2Н, m), 3.05 (3Н, s), 3.60 (3Н, s), 6.64 (m, d, J=9.0 Гц), 7.28-7.33 (2Н, m), 7.48 (m, d, J=9.0 Гц), 7.70 (m, s), 7.82-7.85 (1H,m).
ЖХ-МС: 292 (М+1)+.
Пример 313: 1-метил-5-(5-метилсульфонил-2-пропилфенил)пиридин-2-он о о ί J
Указанное в заголовке соединение получали в четыре стадии аналогичным способом, как в примере 312, стадии 1-4, за исключением того, что пропилбороновую кислоту заменяли на этилбороновую кислоту на стадии 1.
1H ЯМР (CDCi3, 400 МГц) δ 7.91 (d, J=6.8 Гц, 1Н), 7.77 (d, J=15.2 Гц, 2Н), 7.62-7.58 (m, 2Н), 6.66 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 3.67 (s, 3Н), 3.16 (s, 3Н), 2.74-2.78 (m, 2Н), 1.63-1.58 (m, 2Н), 0.93-0.90 (m, 3Н).
ЖХ-МС: 306 (М+1)+.
- 306 035727
Пример 314: 2-метил-4-(5-метилсульфонил-2-пропилфенил)изохинолин-1-он
Указанное в заголовке соединение получали в четыре стадии аналогичным способом, как в примере 312, стадии 1-4, за исключением того, что пропилбороновую кислоту заменяли на этилбороновую кислоту на стадии 1 и указанное в заголовке соединение примера 89, стадия 1, заменяли на 1-метил-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-он на стадии 4.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8.67 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 8.20 (dd, J1=1.6 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.84 (s, 1Н), 7.71-7.67 (m, 2H), 7.63-7.59 (m, 1Н), 7.42 (s, 1Н), 7.08 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 3.71 (s, 3Н), 3.18 (m, 3Н), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.51-2.44 (m, 1Н), 1.59-1.50 (m, 2Н), 0.82-0.78 (m, 3Н).
ЖХ-МС: 356 (М+1)+.
Пример 315: 5-[2-(2-циклопропилэтил)-5-метилсульфонилфенил]-1-метилпиридин-2-он.
Стадия 1: 2-(2-циклопропилэтинил)-5-метилсульфониланилин
Бром-4-метилсульфонил-2-нитробензол (1.5 г, 5.36 ммоль), этинилциклопропан (0.7 г, 10.72 ммоль), K2CO3 (1.5 г, 10.72 ммоль) в CH3CN (30 мл), Pd(ACN)2Cl2 (55.5 мг, 0.21 ммоль) и X-phos (128 мг, 0.27 ммоль) в атмосфере N2 нагревали при 45°С в течение 3 ч. Экстракцией ЕА и препаративной TLC (РЕ: EtOAc=5:1) получали указанное в заголовке соединение (1.2 г).
Стадия 2: 2-(2-циклопропилэтил)-5-метилсульфониланилин h2n п—SO2Me
Указанное в заголовке соединение со стадии 1 (1.2 г) гидрировали в МеОН (45 мл) способом, аналогичным описанному в примере 312, стадия 2. Препаративной ВЭЖХ получали указанное в заголовке соединение (422 мг, 41%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.19-7.13 (m, 3Н), 2.95 (s, 3Н), 2.60-2.56 (m, 2Н), 1.50-1.44 (m, 2H), 0.680.65 (m, 1H), 0.43-0.38 (m, 2Н), 0.03-0.01 (m, 2H).
Стадия 3: 1-(2-циклопропилэтил)-2-йод-4-метилсульфонилбензол λ ή—SO2Me
Указанное в заголовке соединение со стадии 2 (442 мг, 1.85 ммоль) в 5 М HCl (10 мл) обрабатывали NaNO2 (167 мг, 2.41 ммоль) с последующим KI (3.07 г, 18.50 ммоль) в Н2О (8 мл) способом, аналогичным описанному в примере 312, стадия 3. Экстракцией ЕА и хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=10:1) получали указанное в заголовке соединение (600 мг, 93%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.27 (d, J=1.6 Гц, 1Н), 7.74 (dd, 11=1.6 Гц, J2=6.4 Гц, 1Н), 7.32 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 2.98 (s, 3Н), 2.86-2.82 (m, 2Н), 1.47-1.41 (m, 2Н), 0.69-0.64 (m, 1Н), 1.42-0.37 (m, 2Н), 0.04-0.01 (m, 2H).
Стадия 4: 5-[2-(2-циклопропилэтил)-5-метилсульфонилфенил]-1-метилпиридин-2-он
Указанное в заголовке соединение со стадии 3 (120 мг, 0.34 ммоль), 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-он (89 мг, 0.37 ммоль), Na2CO3 (72 мг, 0.68 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (15 мг) в DMF/H2O (6 мл/1.5 мл) в атмосфере N2 нагревали при 100°С в течение 1 ч. Экстракцией ЕА и препаративной TLC (РЕ:ЕЮАс=0: 1) получали указанное в заголовке соединение (62 мг, 55%).
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 7.92 (dd, J1=2.4 Гц, J2=5.6 Гц, 1Н), 7.81 (d, J=2 Гц, 1Н), 7.78 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.65-7.61 (m, 2Н), 6.69 (m, J=9.2 Гц, 1Н), 3.69 (s, 3Н), 3.17 (s, 3Н), 2.89-2.86 (m, 2Н), 1.51-1.45 (m, 2Н), 0.68-0.65 (m, 1Н), 0.45-0.40 (m, 2Н), 0.04-0.00 (m, 2H).
- 307 035727
ЖХ-МС: 332 (М+1)+.
Пример 316: 4-(2-этил-5-метилсульфонилфенил)-2-метилизохинолин-1-он
Указанное в заголовке соединение примера 312, стадия 3, подвергали взаимодействию с указанным в заголовке соединением примера 89, стадия 1, способом, аналогичным описанному в примере 312, стадия 4, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.10 (3Н, t, J=8.0 Гц), 2.51-2.56 (2Н, m), 3.10 (3Н, s), 3.67 (3Н, s), 6.977.02 (2Н, m), 7.52-7.59 (3Н, m), 7.80 (1Н, s), 7.97 (1Н, d, J=8.0 Гц), 8.54 (1Н, d, J=8.0 Гц).
ЖХ-МС: 342 (М+1)+.
Пример 317: 5-(2-бутил-5-метилсульфонилфенил)-1-метилпиридин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали в четыре стадии аналогичным способом, как в примере 312, стадии 1-4, за исключением того, что бутилбороновую кислоту заменяли на этилбороновую кислоту на стадии 1.
1H ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 0.89 (3Н, t, J=8.0 Гц), 1.28-1.35 (2Н, m), 1.54-1.58 (2Н, m), 2.73-2.77 (2Н, m), 3.16 (3Н, s), 3.67 (3Н, s), 6.67 (m, d, J=4.0 Гц), 7.58-7.62 (2Н, m), 7.78 (2Н, d, J=12.0 Гц), 7.89-7.92 (m, m).
ЖХ-МС: 320 (М+1)+.
Пример 318: 4-(2-бутил-5-метилсульфонилфенил)-2-метилизохинолин-1-он
Указанное в заголовке соединение получали в четыре стадии аналогичным способом, как в примере 312, стадии 1-4, за исключением того, что бутилбороновую кислоту заменяли на этилбороновую кислоту на стадии 1 и указанное в заголовке соединение примера 89, стадия 1, заменяли на 1-метил-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-он на стадии 4.
1H ЯМР (300 МГц, МеОН-dd δ 0.73 (3Н, t, J=7.5 Гц), 1.14-1.21 (2Н, m), 1.43-1.51 (2Н, m), 2.45-2.64 (2Н, m), 3.17 (3Н, s), 3.70 (3Н, s), 7.07 (m, d, J=9.0 Гц), 7.41 (m, s), 7.57-7.70 (3Н, m), 7.82 (m, d, J=3.0 Гц), 7.98-8.01 (m, m), 8.44-8.47 (m, m).
ЖХ-МС: 370 (М+1)+.
Пример 319: 4-[2-(2-циклопропилэтил)-5-метилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1-он
о
Указанное в заголовке соединение примера 315, стадия 3, подвергали взаимодействию с указанным в заголовке соединением примера 89, стадия 1, способом, аналогичным описанному в примере 315, стадия 4, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8.67 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 8.21 (dd, J1=2.0 Гц, J2=6.0 Гц, 1Н), 8.03 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.92-7.86 (m, 2Н), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 3.91 (s, 3Н), 3.38 (s, 3Н), 2.94-2.89 (m, 1Н), 2.83-2.77 (m, 1H), 1.64-1.55 (m, 2Н), 0.75-0.71 (m, 1Н), 0.51-0.47 (m, 2Н), 0.01-0.00 (m, 2H).
- 308 035727
ЖХ-МС: 382 (М+1)+.
Пример 320: ил]этансульфонамид
Х-[6-(циклопропилметокси)-5 -(2-метил-1 -оксоизохинолин-4-ил)пиридин-3-
Смесь Х-[5-бром-6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил]этансульфонамида (60 мг, 0.21 ммоль), 2метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изохинолин-1-она (77 мг, 0.23 ммоль), Pd2(dba)3 (7 мг), XPhos (7 мг) и K3PO4 (111 мг, 0.51 ммоль) в диоксане (1.2 мл) и воде (140 мкл) продували азотом, закрывали и нагревали до 70°С в течение 2 ч. После фильтрования смеси через тонкий слой целита фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (45 мг, 52%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0.09-0.15 (m, 2Н), 0.29-0.40 (m, 2Н), 0.97-1.08 (m, 1Н), 1.20-1.28 (m, 3Н), 3.07-3.16 (m, 2Н), 3.56 (s, 3Н), 4.02-4.18 (m, 2Н), 7.17-7.22 (m, 1Н), 7.52 (s, 3Н), 7.62-7.69 (m, 1Н), 8.06-8.11 (m, 1Н), 8.27-8.33 (m, 1Н), 9.47-10.31 (m, 1H).
ЖХ-МС (М+Н)+=414.
Пример 321: 4-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилпиридин-3-ил]-2-метилизохинолин-1 он.
Стадия 1: 3-бром-2-хлор-5-метилсульфонилпиридин /X ___SOoMe
IN 2
Λ J οι
Br
0.5 М раствор 5-бром-6-хлорпиридин-3-сульфонилхлорида (1.5 г, 5.2 ммоль) в THF добавляли по каплям к смеси NaHCO3 (521 мг) и сульфита натрия (847 мг) и перемешивали при комнатной температуре в воде (15 мл). Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь обрабатывали иодметаном (1.5 мл, 23 ммоль) и затем нагревали до 50°С в течение 12 ч. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (20 млх3); объединенные органические слои промывали водой, рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученное в результате твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (20% EtOAc в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (952 мг, 68%).
ЖХ-МС (М+Н)+=271.
Стадия 2: 3-бром-2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилпиридин ,SO2Me N 2
Λ J V Br
Раствор циклопропилметанола (146 мкл, 1.8 ммоль), перемешанный в DMF (3 мл) при 0°С, обрабатывали NaH (75 мг, 1.9 ммоль, 60% в минеральном масле). После перемешивания при 0°С в течение 30 мин, реакционную смесь обрабатывали добавлением по каплям раствора 3-бром-2-хлор-5метилсульфонилпиридина (400 мг, 1.5 ммоль) в DMF (3 мл). После того как ледяную баню удаляли, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь обрабатывали водой и экстрагировали EtOAc (30 млх2). Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя градиент EtOAc (от 5 до 85%) в гексанах, с получением указанного в заголовке соединения (298 мг, 65%).
ЖХ-МС (М+Н)+=307.
Стадия 3: 4-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилпиридин-3-ил]-2-метилизохинолин-1-он
Смесь 3-бром-2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилпиридина (67 мг, 0.22 ммоль), 2-метил-4- 309 035727 (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изохинолин-1-она (60 мг, 0.21 ммоль), Pd2(dba)3 (6 мг),
XPhos (7 мг), и K3PO4 (111 мг, 0.51 ммоль) в диоксане (1.2 мл) и воде (140 мкл) продували азотом, закрывали и нагревали до 70°С в течение 2 ч. После фильтрования смеси через тонкий слой целита фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (58 мг, 73%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSC-d6) δ ppm 0.12-0.26 (m, 2Н), 0.28-0.47 (m, 2Н), 1.02-1.15 (m, 1Н), 3.30-3.32 (m, 3Н), 3.54-3.62 (m, 3Н), 4.02-4.41 (m, 2Н), 7.17-7.27 (m, 1Н), 7.52-7.59 (m, 1H), 7.60-7.64 (m, 1Н), 7.647.71 (m, 1Н), 8.16-8.22 (m, 1Н), 8.26-8.35 (m, 1Н), 8.70-8.79 (m, 1Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=385.
Пример 322: 4-[2-(циклопропилметокси)-5-этилсульфонилпиридин-3-ил]-2-метилизохинолин-1-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 321, заменяя иодэтан на иодметан на стадии 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0.09-0.15 (m, 2Н), 0.31-0.40 (m, 2Н), 0.98-1.07 (m, 1Н), 1.20-1.28 (m, 3Н), 3.07-3.17 (m, 2Н), 3.54-3.58 (m, 3Н), 3.99-4.16 (m, 2Н), 7.16-7.23 (m, 1Н), 7.50-7.59 (m, 3Н), 7.637.70 (m, 1Н), 8.06-8.11 (m, 1Н), 8.27-8.32 (m, 1Н), 9.40-10.08 (m, 1Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=399.
Пример 323: 5-[3-[(4-метоксифенил)метокси]-5-метилсульфонилфенил]-1,3-диметилпиридин-2-он
Смесь 1-бром-3-[(4-метоксифенил)метокси]-5-метилсульфонилбензола (450 мг, 1.2 ммоль), 1,3диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-она (300 мг, 1.2 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (88 мг) и K3PO4 (654 мг, 3 ммоль) в диоксане (8 мл) и воде (800 мкл) продували азотом в течение 7 мин, закрывали и нагревали до 75°С в течение 1 ч. После фильтрования смеси через тонкий слой целита фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя градиент EtOAc (от 5 до 100%) в DCM, с получением указанного в заголовке соединения (416 мг, 83%) в виде рыжевато-коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2.05-2.14 (s, 3Н), 3.25-3.28 (s, 3Н), 3.49-3.57 (s, 3Н), 3.74-3.81 (s, 3Н), 5.12-5.22 (s, 2Н), 6.93-7.03 (m, 2Н), 7.34-7.47 (m, 3Н), 7.52-7.59 (m, 1Н), 7.64-7.72 (m, 1Н), 7.82-7.90 (m, 1Н), 8.14-8.22 (m, 1H).
ЖХ-МС (М+Н)+=414.
Пример 324: 1,3-диметил-5-(3-метилсульфонил-5-фенилметоксифенил)пиридин-2-он.
Стадия 1: 5-(3-гидрокси-5-метилсульфонилфенил)-1,3-диметилпиридин-2-он
Раствор 5-[3-[(4-метоксифенил)метокси] -5-метилсульфонилфенил] -1,3 -диметилпиридин-2-она (410 мг, 1 ммоль) в АсОН (10 мл) нагревали до 100°С в течение 8 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выпаривали досуха под вакуумом. Полученный в результате остаток разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (50 млх3); объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученное в результате твердое вещество суспендировали в этиловом эфире, обрабатывали ультразвуком в течение 3 мин и фильтровали. Осадок на фильтре собирали с получением указанного в заголовке соединения (290 мг, 68%) в виде серого твердого вещества. ЖХ-МС (М+Н)+=294.
Стадия 2: 1,3-диметил-5-(3-метилсульфонил-5-фенилметоксифенил)пиридин-2-он
- 310 035727
Закрытую смесь 5-(3-гидрокси-5-метилсульфонилфенил)-1,3-диметилпиридин-2-она (25 мг, 0.085 ммоль), бензилбромида (20 мг, 0.12 ммоль) и Na2CO3 (18 мг, 0.17 ммоль) в DMF (600 мкл) нагревали до 80°С в течение 90 мин. Смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали ACN (500 мкл), фильтрат очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (8 мг, 25%) в виде рыжевато-коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2.08-2.13 (m, 3Н), 3.26-3.28 (m, 3Н), 3.51-3.57 (m, 3Н), 5.22-5.34 (m, 2Н), 7.33-7.47 (m, 4Н), 7.48-7.53 (m, 2Н), 7.54-7.60 (m, 1Н), 7.67-7.71 (m, 1Н), 7.83-7.88 (m, 1Н), 8.178.22 (m, 1Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=384.
Примеры 325-340 в табл. 18, указанное в заголовке соединение со стадии 1 примера 324 Оалкилировали соответствующим алкилгалидом аналогичным способом, как на стадии 2 примера 324. В примерах 332-340 Cs2CO3 заменен на Na2CO3.
Таблица 18
MeO2Sx^?\.OR1
Т г о
Пример No. R1 Наименование MS (М+Н)
325 5 - [3 -(циклопропилметокси)-5 метил сульф онил ф енил] -1,3диметилпиридин-2-он 348
326 Г 1,3-диметил-5-[3-метилсульфонил-5(2-фенилэтокси)фенил]пиридин-2-он 398
- 311 035727
327 5 - [3 -(2-циклопропилэтокси)-5 метил сульф онил φ енил] -1,3диметилпиридин-2-он 362
328 ζ ρ 1,3-диметил-5-[3-метилсульфонил-5(2,2,2- трифторэтокси)фенил]пиридин-2-он 376
329 λΜ>° 1,3 -диметил-5-[3 -[(3 -метилоксетан-3 ил)метокси]-5- метилсульфонилфенил]пиридин-2-он 378
330 1,3-диметил-5-[3-метилсульфонил-5(пиридин-2- илметокси)фенил]пиридин-2-он 385
331 5 - [3 - [(2,6-д иметилфенил)метокси] -5метил сульф онил ф енил] -1,3диметилпиридин-2-он 412
332 Β 5 - [3 - [(2-хлорфенил)метокси]-5метил сульф онил ф енил] -1,3диметилпиридин-2-он 419
333 fv*f Λ>0 5-[3-[[2- (дифторметокси)фенил] метокси] -5метил сульф онил ф енил] -1,3- диметилпиридин-2-он 450
- 312 035727
334 я 2-[[3-(1,5-диметил-6-оксопиридин-3ил)-5- метил сульф онилф енокси] метил ] бенз онитрил 409
335 AAjT 5 - [3 - [(2,4-д ифторфенил)метокси] -5 метил сульф онилф енил] -1,3диметилпиридин-2-он 420
336 ь 1,3-диметил-5-[3-метилсульфонил-5(1 -фенилэтокси)фенил]пиридин-2-он 398
337 ω 5 - [3 - [(2,3 -д ихлорфенил)метокси] -5 метил сульф онилф енил] -1,3диметилпиридин-2-он 453
338 1,3-диметил-5-[3-метилсульфонил-5(пир идин-3- илметокси)фенил]пиридин-2-он 385
339 О rf 3 - [[3 -(1,5 -диметил-6-оксопир идин-3 ил)-5- метил сульф онилф енокси] метил ] бенз онитрил 409
340 5 -(3 -бут-2-инокси-5 метилсульф онилф енил)-1,3диметилпиридин-2-он 346
Пример 341: 1,3-диметил-5-[3-метилсульфонил-5-[(^)-1-фенилэтокси]фенил]пиридин-2-он а
О
Раствор (^)-1-фенилэтан-1-ола (14 мг, 0.11 ммоль) в THF (1 мл), перемешанный при комнатной температуре в атмосфере азота, обрабатывали трифенилфосфином (38 мг, 0.15 ммоль) и 5-(3-гидрокси-5метилсульфонилфенил)-1,3-диметилпиридин-2-оном (33 мг, 0.11 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь обрабатывали DIAD (29 мг, 0.15 ммоль). Подачу азота прекращали, и смесь перемешивали (закрытая система) в течение 18 ч. После того как реакционную смесь разбавляли EtOAc (10 мл), ее промывали водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия (водн.), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный остаток разбавляли ACN (1 мл) и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (21 мг, 48%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1.61 (d. J=6.4, 3H), 2.08 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 5.705.80 (q. J=6.4, 1H), 7.23-7.31 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.44-7.51 (m, 3H), 7.56-7.63 (m, 1H), 7.73-7.80 (m, 1H), 8.08-8.15 (m, 1H).
ЖХ-МС (M+H)+=398.
Пример 342: №[3-(2,4-дифторфенокси)-5-(1,5-диметил-6-оксопиридин-3-ил)фенил]этансульфон амид.
Стадия 1: 1-(3-бром-5-нитрофенокси)-2,4-дифторбензол
- 313 035727
F / N°2
Br
Смесь 2,4-дифторфенола (286 мг, 2.2 ммоль) и 1-бром-3-фтор-5-нитробензола (440 мг, 2 ммоль) в DMF (4.5 мл) обрабатывали K2CO3 (304 мг, 2.2 ммоль). Смесь нагревали до 100°С с помощью микроволнового излучения (стандартное) в течение 5 ч. Полученную в результате суспензию разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (15 млх3). Объединенные органические слои промывали 1н. NaOH (водн.) (15 мл), водой (15 мл), рассолом, высушивали над MgSO4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенное твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя градиент EtOAc (от 5 до 25%) в гексанах, с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 30%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (М+Н)+=339.
Стадия 2: 3-бром-5-(2,4-дифторфенокси)анилин
F / N Н2 X Т Т J
Вг
Смесь 1-(3-бром-5-нитрофенокси)-2,4-дифторбензола (54 мг, 0.16 ммоль), хлорида аммония (18 мг, 0.32 ммоль) и железного порошка (45 мг, 0.80 ммоль), суспендированную в THF (300 мкл), воде (100 мкл) и этаноле (300 мкл), нагревали до 100°С, применяя микроволновое излучение (стандартное) в течение 3 ч. Неочищенную реакционную смесь фильтровали через короткую пробку целита; пробку целита промывали МеОН (~ 5 мл). Полученный в результате фильтрат концентрировали под вакуумом. Полученный в результате остаток разбавляли EtOAc (50 мл) и промывали насыщенным раствором бикарбоната (водн.), высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенное твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя градиент EtOAc (от 5 до 20%) в гексанах, с получением указанного в заголовке соединения (48 мг, 100%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (М+Н)+=301.
Стадия 3 ^-[3-бром-5-(2,4-дифторфенокси)фенил]этансульфонамид
Этилсульфонилхлорид (15 мкл, 0.16 ммоль) добавляли по каплям к перемешанному раствору 3бром-5-(2,4-дифторфенокси)анилина (48 мг, 0.16 ммоль) и пиридина (40 мкл, 0.48 ммоль) в DCM (320 мкл) при 0°С в атмосфере азота. После того как смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч, ее обрабатывали 1н. HCl (1 мл) и экстрагировали DCM (3 х5 мл); объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором бикарбоната (водн.), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенное твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя градиент EtOAc (от 5 до 60%) в гексанах, с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 95%) в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. ЖХ-МС (М+Н)+=393.
Стадия 4: №[3-(2,4-дифторфенокси)-5-(1,5-диметил-6-оксопиридин-3-ил)фенил]этансульфонамид
Смесь №[3-бром-5-(2,4-дифторфенокси)фенил]этансульфонамида (70 мг, 0.17 ммоль), 1,3-диметил5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-она (44 мг, 0.18 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (12 мг) и K3PO4 (92 мг, 0.42 ммоль) в диоксане (1 мл) и воде (133 мкл) продували азотом, закрывали и нагревали до 75°С в течение 1 ч. После фильтрования смеси через тонкий слой целита фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя градиент МеОН (от 0 до 10%) в DCM, с получением указанного в заголовке соединения (69 мг, 94%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1.13-1.22 (m, 3Н), 2.07 (s, 3Н), 3.08-3.20 (m, 2Н), 3.50 (s, 3Н),
- 314 035727
6.65-6.70 (m, 1Н), 6.92-6.96 (m, 1Н), 7.05-7.10 (m, 1Н), 7.12-7.19 (m, 1Н), 7.28-7.37 (m, 1Н), 7.47-7.55 (m,
1Н), 7.56-7.59 (m, 1Н), 7.87-7.95 (m, 1Н), 9.76-9.94 (m, 1Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=435.
Пример 343: 4-[3-[(4-метоксифенил)метокси]-5-метилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1-он
Смесь 1-бром-3-[(4-метоксифенил)метокси]-5-метилсульфонилбензола (103 мг, 0.28 ммоль), 2метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изохинолин-1-она (79 мг, 0.28 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (20 мг) и K3PO4 (153 мг, 0.7 ммоль) в диоксане (1.9 мл) и воде (100 мкл) продували азотом в течение 10 мин, закрывали и нагревали до 75°С в течение 15 ч. После фильтрования смеси через тонкий слой целита фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя градиент EtOAc (от 5 до 100%) в DCM, с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 80%) в виде рыжевато-коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSC-d6) δ ppm 3.30 (s, 3Н), 3.58 (s, 3Н), 3.77 (s, 3Н), 5.14-5.28 (m, 2Н), 6.88-7.04 (m, 2Н), 7.32-7.80 (m, 9Н), 8.29-8.43 (m, 1H).
ЖХ-МС (М+Н)+=450.
Пример 344: 2-метил-4-(3-метилсульфонил-5-фенилметоксифенил)изохинолин-1-он.
Стадия 1: 4-(3-гидрокси-5-метилсульфонилфенил)-2-метилизохинолин-1-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 324, заменяя 4-[3-[(4-метоксифенил)метокси]-5-метилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1-он на 5-[3-[(4метоксифенил)метокси]-5-метилсульфонилфенил]-1,3-диметилпиридин-2-он на стадии 1. ЖХ-МС (М+Н)+=330.
Стадия 2: 2-метил-4-(3-метилсульфонил-5-фенилметоксифенил)изохинолин-1-он
Закрытую смесь 4-(3-гидрокси-5-метилсульфонилфенил)-2-метилизохинолин-1-она (25 мг, 0.076 ммоль), бензилбромида (20 мг, 0.12 ммоль) и CS2CO3 (50 мг, 0.15 ммоль) в DMF (600 мкл) нагревали до 80°С в течение 3 ч. Смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали ACN (500 мкл), фильтрат очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (12 мг, 38%) в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. ЖХ-МС (М+Н)+=420.
Пример 345: 4-[3-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1-он
О
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 344, заменяя циклопропилметилбромид на бензилбромид на стадии 2. ЖХ-МС (М+Н)+=384.
Пример 346: №[4-(2,4-дифторфенокси)-6-(1,5-диметил-6-оксопиридин-3-ил)пиримидин-2ил]этансульфонамид.
- 315 035727
Стадия 1: 5-(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)-1,3-диметилпиридин-2-он
Смесь 2,4,6-трихлорпиримидина (275 мг, 1.5 ммоль), 1,3-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-она (246 мг, 1 ммоль), Pd(OAc)2 (20 мг), трифенилфосфина (16 мг) и 2 М
Na2CO3 (1 мл, 2 ммоль) в THF (6.7 мл) продували азотом в течение 5 мин, закрывали и нагревали до 80°С в течение 3 ч. После фильтрования смеси через тонкий слой целита фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя градиент (от 0 до 100%) EtOAc в DCM, с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 55%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (М+Н)+=271.
Стадия 2: 5-[2-хлор-6-(2,4-дифторфенокси)пиримидин-4-ил]-1,3-диметилпиридин-2-он и 5-[6-хлор2-(2,4-дифторфенокси)пиримидин-4-ил] -1,3-диметилпиридин-2-он
Смесь 2,4-дифторфенола (25 мг, 0.19 ммоль) и 5-(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)-1,3-диметилпиридин2-она (50 мг, 0.19 ммоль) в DMF (0.5 мл) и THF (0.5 мл) обрабатывали K2CO3 (304 мг, 0.23 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную в результате суспензию разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (10 млх3). Объединенные органические слои промывали 1н. NaOH (водн.) (5 мл), водой (15 мл), рассолом, высушивали над MgSO4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенное твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя градиент EtOAc (от 0 до 50%) в DCM, с получением неразделенной смеси региоизомерных указанных в заголовке соединений (66 мг, 96% общий выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (М+Н) =364 для двух региоизомеров.
Стадия 3:
ил] этансульфонамид №[4-(2,4-дифторфенокси)-6-(1,5-диметил-6-оксопиридин-3-ил)пиримидин-2-
Раствор этансульфонамида (80 мг, 0.73 ммоль) в DMF (2 мл) обрабатывали NaH (27 мг, 0.68 ммоль, 60% по массе). Через 15 мин смесь обрабатывали раствором в DMF (1 мл) указанных в заголовке соединений, полученных на стадии 2. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 14 ч. Полученную в результате суспензию разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (10 млх3). Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Препаративной ВЭЖХ выделяли оба региоизомера как примеры 346 и 347. Указанное в заголовке соединение (6 мг, 8%) получали в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-06) δ ppm 1.08 (t, J=7.1 Гц, 3Н), 2.07 (s, 3Н), 3.11 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 3.54 (s, 3Н), 6.81 (s, 1Н), 7.17 (m, 1Н), 7.47 (s, 2Н), 7.79 (s, 1Н), 8.37 (s, 1Н), 11.37 (bs, 1Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=437.
- 316 035727
Пример 347: ил] этансульфонамид
К-[2-(2,4-дифторфенокси)-6-(1,5-диметил-6-оксопиридин-3-ил)пиримидин-4-
С помощью препаративной ВЭЖХ примера 346, стадия 3, также выделяли этот региоизомер. Указанное в заголовке соединение (2 мг, 3%) получали в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1.06-1.13 (m, 3Н), 2.08-2.12 (m, 3Н), 3.11-3.23 (m, 2Н), 3.54-3.57 (m, 3Н), 7.14-7.28 (m, 2Н), 7.45-7.54 (m, 2Н), 8.04-8.09 (m, 1Н), 8.52-8.57 (m, 1Н), 10.92-11.26 (m, 1Н), оба в виде белых твердых веществ.
ЖХ-МС (М+Н)+=437.
Пример 348: 4-[3-[ [2-(дифторметокси)фенил] метокси] -5-метилсульфонилфенил] -6-метилфуро[2,3с]пиридин-7-он.
Стадия 1: 4-[3-[(4-метоксифенил)метокси]-5-метилсульфонилфенил]-6-метилфуро[2,3-с]пиридин-7он
Смесь 1-бром-3-[(4-метоксифенил)метокси]-5-метилсульфонилбензола (470 мг, 1.27 ммоль), 6метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фуро[2,3-с]пиридин-7-она (316 мг, 1.15 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (84 мг) и K3PO4 (610 мг, 2.9 ммоль) в диоксане (7 мл) и воде (700 мкл) продували азотом в течение 7 мин, закрывали и нагревали до 70°С в течение 2 ч и до комнатной температуры в течение 48 ч. После того как смесь разбавляли EtOAc (5 мл) и водой (5 мл), ее фильтровали через тонкий слой целита. После того как фильтрат отделяли, водный слой промывали EtOAc (25 млх3). Объединенные органические слои промывали водой и рассолом, высушивали над MgSO4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенное твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя градиент EtOAc (от 0 до 100%) в DCM, с получением указанного в заголовке соединения (375 мг, 74%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (М+Н)+=440.
Стадия 2: 4-(3-гидрокси-5-метилсульфонилфенил)-6-метилфуро[2,3-с]пиридин-7-он
О
Раствор 4-[3-[(4-метоксифенил)метокси]-5-метилсульфонилфенил]-6-метилфуро[2,3-с]пиридин-7она (370 мг, 0.84 ммоль) в АсОН (6 мл) нагревали до 100°С в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выпаривали досуха под вакуумом. Полученный в результате остаток разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (20 млх3); объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученное в результате твердое вещество суспендировали в смеси 1: 1 EtOAc и гексанов, обрабатывали ультразвуком в течение 1 мин и фильтровали. Осадок на фильтре собирали с получением указанного в заголовке соединения (210 мг, 78%) в виде серого твердого вещества. ЖХ-МС (М+Н)+=320.
Стадия 3: 4-[3-[[2-(дифторметокси)фенил]метокси]-5-метилсульфонилфенил]-6-метилфуро[2,3с]пиридин-7-он
- 317 035727
Закрытую смесь 4-(3-гидрокси-5-метилсульфонилфенил)-6-метилфуро[2,3-с]пиридин-7-она (25 мг, 0.08 ммоль), 1-(бромметил)-2-(дифторметокси)бензола (28 мг, 0.12 ммоль) и CS2CO3 (50 мг, 0.15 ммоль) в DMF (900 мкл) нагревали до 80°С в течение 3 ч. Смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали ACN (500 мкл), фильтрат очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (22 мг, 58%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (М+Н)+=476.
Пример 349: 6-метил-4-(3-метилсульфонил-5-фенилметоксифенил)фуро[2,3-с]пиридин-7-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 348, заменяя бензилбромид на 1-(бромметил)-2-(дифторметокси)бензол на стадии 2. ЖХ-МС (М+Н)+=410.
Пример 350: 4-[3-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-6-метилфуро[2,3-с]пиридин-7он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 348, заменяя бромметилциклопропан на 1-(бромметил)-2-(дифторметокси)бензол на стадии 3. ЖХ-МС (М+Н)+=374.
Примеры 351-356 в табл. 19 получали аналогичным многостадийным способом как в примере 300, стадия 1, где либо этилпентаноат преобразовывали в 4-хлор-2-метилсульфонил-5-пропилпиримидин, либо этилгексаноат преобразовывали в 5-бутил-4-хлор-2-метилсульфонилпиримидин, затем каждый из которых подвергали взаимодействию с а) 3-метокси-1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)пиридин-2-оном (описан в примере 146, стадия 3), Ь) указанным в заголовке соединением примера 98, стадия 1, или с) 3-хлор-1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-оном (описан в примере 134) способом, аналогичным описанному в примере 152, стадия 5, с получением указанного в заголовке соединения.
- 318 035727
Таблица 19
Пример химичес кого синтеза Структура Наименование Ή ЯМР (ppm (δ), 400 МГц) MS (M+H)
351 / ω о с ф 1-метил-5-(2метил сульф они л-5- пропилпиримид ин-4- ил)пиридин-2- он (CDCh, 400 МГц) δ 8.72 (s, 1 Η), 8.00 (s, 1 Η), 7.67 (q, J = 6.8 Гц, 1 Η), 6.67 (d, J = 9.6 Гц, 1 Η), 3.68 (s, 3 Η), 3.38 (s, 3 Η), 2.82 (t, J = 8.0 Гц, 2 Η), 1.73 (m, 2 Η), 1.00(t, J = 7.2 Гц, 3 Η). 308
352 N SO2Me ν4 о 5-(5-бутил-2метил сульф они лпиримидин-4ил)-1- метилпиридин2-он 322
353 N SO2Me c'Xa 0 З-хлор-1-метил5-(2метил сульф они л-5- пропилпиримид ин-4- ил)пиридин-2он 342
354 / 5-(5-бутил-2метил сульф они лпиримидин-4ил)-3-хлор-1метилпиридин2-он 356
355 N SO2Me 0 3-метокси-1метил-5-(2метил су л ьф они л-5- пропилпиримид ин-4- ил)пиридин-2он 338
356 N SO2Me 0 5-(5-бутил-2метил сульф они лпиримидин-4ил)-3-метокси- 1- метилпиридин2-он 352
Примеры 357-362 в табл. 20 получали способом, аналогичным описанному в примере 300, стадия 2,
- 319 035727 где примеры 351-356 каждый обрабатывали EtSO2NH2 с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 363 в табл. 20 получали способом, аналогичным описанному в примере 152, стадия 6, где пример
305 обрабатывали MeSO2NH2 с получением указанного в заголовке соединения.
Таблица 20
Пример химичес кого синтеза Структура Наименование Ή ЯМР (ppm (δ), 400 МГц) MS (M+H) Получен из Примера No.
357 ш О ω ζ р—σ to Х-[4-(1-метил-6оксопиридин-3ил)-5пропилпиримидин -2ил]этансульфонам ид (CDCh, 400 МГц) δ 8.45 (s, 1 Η), 7.84 (s, 1 Η), 7.68 (d, J = 9.6 Гц, 1 Η), 6.68 (d, J = 9.2 Гц, 1 Η), 3.68 (s, 3 Η), 3.64 (t, J = 7.6 Гц, 2 Η), 2.67 (t, J = 8.0 Гц, 2 Η), 1.64 (q, J = 7.6 Гц, 2 Η), 1.45 (t, J = 7.2 Гц, 3 Η), 0.98 (t, J = 7.2 Гц, 3 Η) 337 351
358 N NHSO2Et 0 М-[5-бутил-4-(1метил-6оксопирид ин-3 ил)пиримидин-2ил]этансульфонам ид (CDCh, 400 МГц) δ 8.44 (s, 1 Η), 7.84 (s, 1 Η), 7.69 (d, J = 9.6 Гц, 1 Η), 6.68 (d, J = 9.2 Гц, 1 Η), 3.68 (s, 3 Η), 3.64 (t, J = 7.6 Гц, 2 Η), 2.68 (t, J = 7.6 Гц, 2H), 1.57 (t, J = 8.0 Гц, 2 H), 1.46(d, J = 7.6 Гц, 3 H), 1.41 (t, J = 8.4 Гц, 2 H), 0.93 (t, J = 7.2 Гц, 3 H) 351 352
- 320 035727
359 .N^NHSO2E аДХ О Т4-[4-(5-хлор-1метил-6оксопиридин-3ил)-5пропилпиримидин -2ил]этансульфонам ид (CDCh, 400 МГц) δ 8.47 (s, 1 Η), 7.87 (d, J = 2.8 Гц, 1 Η), 7.78 (d, J = 2.0 Гц, 1 Η), 3.72 (s, 3 Η), 3.65 (q, J = 7.2 Гц, 2 Η), 2.67 (t, J = 8.0 Гц, 2H), 1.65 (d, J = 8.0 Гц, 2 H), 1.45 (t, J = 7.2 Гц, 3 H), 1.00 (t, J = 7.2 Гц, 3 H) 371 353
360 о / Анд ω о ΙΌ И-[5-бутил-4-(5хлор-1-метил-6оксопирид ин-3 ил)пиримидин-2ил]этансульфонам ид (CDCh, 400 МГц) δ 8.48 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 2.4 Гц, 1 H), 7.80 (d, J = 2.4 Гц, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.66 (q, J = 7.2 Гц, 2 H), 2.70 (t, J = 8.0 Гц, 2H), 1.61 (m,2H), 1.47 (t, J = 7.2 Гц, 3 H), 1.42 (q, J = 8.0 Гц, 2 H), 1.00 (t, J = 7.2 Гц, 3 H) 385 354
361 N NHSO2Et ^ТД \ДХ 0 Ν- [4-(5 -метокси-1 метил-6оксопирид ин-3 ил)-5пропилпиримидин -2ил]этансульфонам ид (CDCh, 400 МГц) δ 8.46 (s, 1 H), 7.40 (d, J = 1.6 Гц, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.68 (s, 3H), 3.65 (t, J = 8.0 Гц, 2 H), 2.69 (t, J = 8.0 Гц, 2 H), 1.67 (m, 2 H), 1.44 (t, J = 7.2 Гц, 3 H), 1.00 (t, J = 7.2 Гц, 3 H) 367 355
- 321 035727
362 О ω / /° ТЧ-[5-бутил-4-(5- метокси-1 -метил6-оксопир идин-3 ил)пиримидин-2ил]этансульфонам ид (CDCh, 400 МГц) δ 8.43 (s, 1 Η), 7.39 (d, J = 2.0 Гц, 1 Η), 7.03 (d, J = 2 Гц, 1 Η), 3.89 (s, 3 Η), 3.68 (s, 3 Η), 3.64 (d, J = 8.0 Гц, 2 Η), 2.71 (t, J = 8.0 Гц, 2H), 1.67 (m, 2 H, перекрыт пиком воды), 1.45 (t, J = 7.2 Гц, 3 Η), 1.39 (q, J = 7.2 Гц, 2 Η), 0.94 (t, J = 7.2 Гц, 3 Η) 381 356
363 Ν NHSO2N /X 0 Х-[5-бутил-4-(1,5- диметил-6- оксопирид ин-3 ил)пиримидин-2- ил ] метансульф она МИД (CDCh, 400 МГц) δ 8.47 (s, 1 Η), 7.70 (d, J = 2 Гц, 1 Η), 7.55 (s, 1 Η), 3.66 (s, 3 Η), 3.46 (s, ЗН), 2.69 (t, J = 8.0 Гц, 2 Η), 2.23 (s, ЗН), 1.56 (q, J = 8.0 Гц, 2 Η), 1.38 (q, J = 7.2 Гц, 2 Η), 0.94 (t, J = 7.2 Гц, 3 Η) 351 305
Пример 364: 4-[2-(циклопропилметокси)-5-пропан-2-илсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1-он.
Стадия 1: 5-бром-7Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-8-он
Вг
Указанное в заголовке соединение получали в три стадии из 3-бром-4-фторбензолтиола способом, аналогичным описанному в примере 79, стадии 1-3, за исключением того, что 2-иодпропан заменяли на этилиодид на стадии 1 и алкоксид циклопропилметанола заменяли на метоксид натрия на стадии 3.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.05 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.76 (dd, J1=2.4 Гц, J2=8.4, 1Н), 6.97 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 3.18 (m, 1H), 1.29 (d, J=6.8 Гц, 6Н), 0.86 (m, 1H), 0.71 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 0.45 (d, J=5.6 Гц, 2н).
ЖХ-МС: (М+Н+): 333.0; 335.0.
- 322 035727
Стадия 2: 4-[2-(циклопропилметокси)-5-пропан-2-илсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1-он
Указанное в заголовке соединение со стадии 1 связывали с указанным в заголовке соединением примера 89, стадия 1, аналогичным способом, как в примере 89, стадия 2, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCi3, 400 МГц) δ 8.52 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 7.91 (dd, 31=6.4 Гц, J2=8.4, 1Н), 7.80 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.51-7.57 (m, 2Н), 7.15 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.09 (t, J=8.4 Гц, 1Н), 3.89 (s, 2Н), 3.67 (s, 3Н), 3.18-3.25 (m, 1н), 1.33 (d, J=6.8 Гц, 6Н), 0.99-1.02 (m, 1Н), 0.414 (m, 2Н), 0.11 (s, 2Н).
ЖХ-МС: (М+Н+): 412.
Пример 365: 8-[2-(циклопропилметокси)-5-этилсульфонилфенил]-6-метил-4Н-пиридо[4,3-
b] [ 1,4]оксазин-3,5-дион.
Стадия 1: 6-метил-4Н-пиридо[4,3-Ь][1,4]оксазин-3,5-дион
К раствору указанного в заголовке соединения примера 237, стадия 3 (1.6 г, 9.01 ммоль, 1.00 экв.) в CH2C12 (150 мл) при 0°С в атмосфере N2 добавляли хлорацетилхлорид (0.75 мл, 9 ммоль) по каплям. Затем добавляли пиридин (2.2 мл, 37 ммоль), и смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. Добавляли насыщенный водный KHSO4 (100 мл) и водный слой экстрагировали в общем три раза CH2Ci2. Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали, и затем добавляли ацетон (200 мл) с последующим добавлением карбоната цезия (14.6 г, 45 ммоль) непосредственно к фильт рату (250 мл). Смесь затем нагревали при 50°С в течение 2 ч. Объем уменьшали и добавляли воду. Экстракцией 3:1 СН2С12:изопропанолом с последующим растиранием с 1:2 ЕА/РЕ получали указанное в заголовке соединение (400 мг, выход: 24.67%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDC13, 400 МГц) δ 8.17-8.14 (br, 1Н), 7.01 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 6.07 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 4.69 (s, 1H), 3.59 (s, 3Н).
ЖХ-МС: 181.0 (М+Н)+.
Стадия 2: 8-бром-6-метил-4Н-пиридо[4,3-Ь][1,4]оксазин-3,5-дион
При комнатной температуре к указанному в заголовке соединению со стадии 1 (90 мг, 0.5 ммоль) в безводном CH3CN (1 мл) добавляли NBS (89 мг, 0.5 ммоль). После перемешивания в течение около 2 ч добавляли дополнительный NBS (75 мг, 0.4 ммоль), и реакция завершилась через 20 мин. Экстракцией ЕА и хроматографией на силикагеле получали указанное в заголовке соединение (51 мг, 0.39 ммоль) с выходом 39%.
Стадия 3:
b] [ 1,4]оксазин-3,5-дион
8-[2-(циклопропилметокси)-5-этилсульфонилфенил]-6-метил-4Н-пиридо[4,3-
Указанное в заголовке соединение со стадии 2 подвергали взаимодействию с 2-[2(циклопропилметокси)-5-этилсульфонилфенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом способом, аналогичным описанному в примере 224, стадия 5. Хроматографией на силикагеле (40-100% ЕА в гексане на протяжении 8 мин) получали указанное в заголовке соединение.
1HЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ ppm 0.27-0.33 (m, 2Н), 0.51-0.57 (m, 2Н), 1.11 (t, J=7.33 Гц, 3Н), 1.141.22 (m, 1 Н, частично закрытый), 3.22-3.28 (m, 2Н), 3.51 (s, 3Н), 3.96 (d, J=7.07 Гц, 2Н), 4.54 (s, 2Н), 7.27 (d, J=8.84 Гц, 1Н), 7.52 (s, 1H), 7.67 (d, J=2.02 Гц, 1Н), 7.79-7.92 (m, 1Н), 10.10 (s, 1Н).
- 323 035727
ЖХ-МС: 419 (М +Н)+.
Пример 366: 8-[2-(циклопропилметокси)-5-этилсульфонилфенил]-6-метил-3,4,4а,8а-тетрагидро-2Нпиридо [4,3-b] [1,4] оксазин-5 -он
Указанное в заголовке соединение примера 365, стадия 3, в безводном THF обрабатывали избытком 1 М LAH в THF при комнатной температуре. Через около 30 мин добавляли лед, воду, метанол и 1 М HCl с последующим добавлением насыщенного водного NaHCO3 и экстракцией ЕА. Хроматографией на силикагеле (ЕА, с последующим 5% метанолом в ЕА) получали указанное в заголовке соединение в виде прозрачного стекла.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ ppm 0.32 (br. s., 2Н), 0.54 (br. s., 2Н), 1.03-1.30 (m, 4Н), 3.45 (br. s., 3Н), 3.94 (br. s., 2Н), 4.09 (br. s., 2Н), 5.03 (br. s., 1H), 7.05 (br. s., 1H), 7.22 (br. s., 1H), 7.62 (br. s., 1H), 7.78 (br. s., 1H).
1H ЯМР (DMSO-d6/DCl, 400 МГц) δ ppm 0.29 (br. s., 2H), 0.55 (br. s,2H), 1.10 (br. s., 4H), 3.25 (br. s.,
2H), 3.45 (br. s., 2H), 3.51 (br. s., 3H), 3.93 (br. s., 2H), 4.43 (br. s., 2H), 7.27 (br. s., 1H), 7.69 (br. s., 1H), 7.84 (br. s., 2H).
ЖХ-МС: 405 (M +H)+.
Пример 367:
ил)фенил]метансульфонамид №[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(7-метил-8-оксоимидазо[1,5-а]пиразин-5-
К раствору указанного в заголовке соединения из примера 129, стадия 2 (140 мг, 0.38 ммоль) в THF (20 мл), добавляли пиридин (152 мг, 1.90 ммоль). Затем к раствору добавляли метансульфонилхлорид (48 мг, 0.46 ммоль) при 0°С. Раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и нагревали до кипения с обратным холодильником на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с выходом неочищенного вещества, которое очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (75.26 мг, 44%) в виде желтого твердого веще ства.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.60 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.50 (d, J=2.8 Гц, 1Н), 7.30 (dd, J=8.8, 2.4 Гц, 1Н), 7.18 (td, J=8.8, 5.3 Гц, 1Н), 7.00-6.88 (m, 2Н), 6.83 (s, 1Н), 6.78 (d, J=8.8 Гц, 1), 3.60 (s, 3Н), 3.03 (s, 3Н).
ЖХ-МС: 447.0 (М+1)+.
Пример 368: 5-[2-(циклопропилметокси)-5-этилсульфонилфенил]-7-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8он
В виалу для микроволн, содержащую 5-бром-7-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8-он (150 мг, 0.66 ммоль), 2-[2-(циклопропилметокси)-5-этилсульфонилфенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (290 мг, 0.80 ммоль) и NaHCO3 (1 мл, 2 М) в диоксане (3 мл), добавляли Pd(dppf)Cl2 (80 мг, 0.10 ммоль). Смесь продували N2 в течение 2 мин и герметично закрывали. Реакцию облучали микроволнами при 100°С в течение 2 ч. Добавляли воду (20 мл), и смесь экстрагировали EtOAc (20 млх3). Объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл), высушивали Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (РЕ:ЕА=5:1 до 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (55.3 мг, 22%) в виде светло-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.03 (dd, J1=8.4 Гц, J2=2.0 Гц, 2Н), 7.94 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.56 (s, 1Н), 7.15 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 6.49 (s, 1H), 3.96 (d, J=6.4 Гц, 2Н), 3.54 (s, 3Н), 3.16 (q, J=7.6 Гц, 1Н), 1.33 (t, J=7.6
- 324 035727
Гц, 1Н), 1.08 (s, 1Н), 0.54 (d, J=7.2 Гц, 2Н), 0.54 (d, J=4.4 Гц, 2Н).
ЖХ-МС: 388.1 (М+1)+.
Пример 369: 5-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(этилсульфонилметил)фенил]-7-метилимидазо[1,5а]пиразин-8-он.
Стадия 1: 2-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(этилсульфонилметил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан
Смесь 2-бром-1-(2,4-дифторфенокси)-4-(этилсульфонилметил)бензола (250 мг, 0.64 ммоль), бис(пинаколато)диборона (255 мг, 0.96 ммоль), KOAc (189 мг, 1.92 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (44 мг, 0.06 ммоль) в диоксане (5 мл) перемешивали при 70°С в течение 18 ч в атмосфере N2. Смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 53.4%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: 439.2 (М+1)+.
Стадия 2: 5-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(этилсульфонилметил)фенил]-7-метилимидазо[1,5-а]пиразин8-он
Смесь указанного в заголовке соединения со стадии 1 (150 мг, 0.34 ммоль), указанное в заголовке соединение из примера 129, стадия 1 (87 мг, 0.38 ммоль), K3PO4 (217 мг, 1.02 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (22 мг, 0.03 ммоль) в диоксане (5 мл) и H2O (1 мл) перемешивали при 70°С в течение 18 ч в атмосфере N2. Полученную в результате смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (70.0 мг, 45%) в виде желтого твердого ве щества.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 8.83 (s, 1Н), 8.33 (s, 1Н), 7.64 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.57 (dd, 11=8.8 Гц, J2=2.0 Гц, 1Н), 7.53-7.41 (m, 2Н), 7.37 (s, 1Н), 7.20-7.12 (m, 1Н), 6.93 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 4.54 (s, 2Н), 3.45 (s,
3Н), 3.09 (q, J=7.6 Гц, 2Н), 1.23 (t, J=7.6 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: 460.1 (М+1)+.
Пример 370: 7-метил-5-[5-(метилсульфонилметил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]имидазо[1,5а]пиразин-8-он.
Стадия 1: 4,4,5,5-тетраметил-2-[5-(метилсульфонилметил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1,3,2диоксаборолан
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 369, стадия 1, путем замены 2-бром-4-(метилсульфонилметил)-1-(2,2,2-трифторэтокси)бензола на 2-бром-1(2,4-дифторфенокси)-4-(этилсульфонилметил)бензол. ЖХ-МС: 395.2 (М+1)+.
Стадия 2: 7-метил-5-[5-(метилсульфонилметил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]имидазо[1,5а]пиразин-8-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 369, стадия 2, путем замены 4,4,5,5-тетраметил-2-[5-(метилсульфонилметил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]1,3,2-диоксаборолана на 2-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(этилсульфонилметил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил- 325 035727
1,3,2-диоксаборолан.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 8.64 (s, 1Н), 8.32 (s, 1Н), 7.64 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.0 Гц, 1Н), 7.56 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.25 (s, 1Н), 4.86 (q, J=8.8 Гц, 2Н), 4.53 (s, 2Н), 3.44 (s, 3Н), 2.94 (s, 3Н).
ЖХ-МС: 416.1 (М+1)+.
Пример 371: 5-[5-(этилсульфонилметил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-7-метилимидазо[1,5а]пиразин-8-он.
Стадия 1: 2-[5-(этилсульфонилметил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 369, стадия 1, путем замены 2-бром-4-(этилсульфонилметил)-1-(2,2,2-трифторэтокси)бензола на 2-бром-1(2,4-дифторфенокси)-4-(этилсульфонилметил)бензол. ЖХ-МС: 409.2 (М+1)+.
Стадия 2: 5-[5-(этилсульфонилметил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-7-метилимидазо[1,5а]пиразин-8-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 369, стадия 2, путем замены 2-[5-(этилсульфонилметил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолана на 2-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(этилсульфонилметил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 8.99 (s, 1Н), 8.47 (s, 1Н), 7.61 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.52 (s, 1Н), 7.35 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.31 (s, 1Н), 4.82 (q, J=8.4 Гц, 2Н), 4.48 (s, 2Н), 3.42 (s, 3Н), 3.04 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 2.94 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: 430.1 (М+1)+.
Пример 372: 5- [2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонилметил)фенил] -7 -метилимидазо[ 1,5 а]пиразин-8-он.
Стадия 1: 2-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонилметил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 369, стадия 1, путем замены 2-бром-1-(2,4-дифторфенокси)-4-(метилсульфонилметил)бензола на 2-бром-1(2,4-дифторфенокси)-4-(этилсульфонилметил)бензол. ЖХ-МС: 442.2 (М+18)+.
Стадия 2: 5-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонилметил)фенил]-7-метилимидазо[1,5а]пиразин-8-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 369, стадия 2, путем замены 2-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(метилсульфонилметил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолана на 2-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-(этилсульфонилметил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил- 326 035727
1,3,2-диоксаборолан.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 8.59 (s, 1Н), 8.19 (s, 1Н), 7.65 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.57 (dd, Ji=8.8 Гц,
J2=2.0 Гц, 1Н), 7.52-7.39 (m, 2Н), 7.30 (s, 1Н), 7.18-7.11 (m, 1Н), 6.94 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 4.55 (s, 2Н), 3.44 (s,
3Н), 2.96 (s, 3Н).
ЖХ-МС: 446.1 (М+1)+.
Пример 373: 5-[2-(4,4-дифторциклогексил)окси-5-этилсульфонилфенил]-7-метилимидазо[1,5а]пиразин-8-он.
Стадия 1: 2-(5-этилсульфонил-2-фторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
Бром-4-этилсульфонил-1-фторбензол (5.00 г, 18.72 ммоль), AcOK (3.88 г, 56.16 ммоль, 3 экв.), пинаколиновый эфир (9.51 г, 37.44 ммоль, 2 экв.), Pd2(dba)3 (17.14 г, 18.72 ммоль, 1 экв.) и XPhos (9.24 г, 18.72 ммоль, 1 экв.) в диоксане (300 мл) дегазировали и затем нагревали до 60°С на протяжении ночи в атмосфере N2. Реакционную смесь выливали в H2O (300 мл). Смесь экстрагировали ЕА (3x250 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным рассолом (300 мл), высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (1.87 г, 32%) в виде серого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCI3, 400 МГц) δ 8.34-8.31 (m, 1H), 8.01-7.98 (m, 1H), 7.22 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 3.14 (q, J=7.6 Гц, 2Н),1.37 (s, 12Н), 1.27 (t, J=7.6 Гц, 3Н).
Стадия 2: 5-(5-этилсульфонил-2-фторфенил)-7-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8-он
О О AV χ Y
О
5-Бром-7-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8-он (600 мг, 2.63 ммоль, 0.83 экв.), указанное в заголовке соединение со стадии 2 (1.00 г, 3.18 ммоль, 1.00 экв.), K3PO4 (2.03 г, 9.55 ммоль, 3.00 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (118 мг, 0.16 ммоль, 0.05 экв.) в диоксане (20 мл) дегазировали и затем нагревали до 60°С на протяжении ночи в атмосфере N2. Реакционную смесь выливали в воду. Смесь экстрагировали ЕА (3x25 мл). Органическую фазу промывали рассолом (30 мл), высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (600 мг, выход: 56.24%).
1H ЯМР (CDCI3, 400 МГц) δ 8.50 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12-8.08 (m, 2Н), 7.50 (t, J=8.8 Гц, 1Н), 6.90 (s, 1Н), 3.59 (s, 3Н), 3.17 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 0.89-0.83 (m, 3Н).
Стадия 3: 5-[2-(4,4-дифторциклогексил)окси-5-этилсульфонилфенил]-7-метилимидазо[1,5а]пиразин-8-он
К раствору 4,4-дифторциклогексан-1-ола (162 мг, 1.19 ммоль) в THF (10 мл) добавляли NaH (48 мг, 1.19 ммоль, 60% в минеральном масле) одной порцией при 25°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 25°С в течение 30 мин, затем добавляли указанное в заголовке соединение со стадии 2 (200 мг, 0.6 ммоль), и смесь перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в смесь лед-вода (v/v=1/1) (150 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Водную фазу экстрагировали ЕА (40 млх3). Объединенную органическую фазу промывали рассолом (20 млх2), высушивали над безводным Na2SO4,
- 327 035727 фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (57.35 мг, 22%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 8.63 (s, 1Н), 8.26 (s, 1Н), 8.04 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.95 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.56 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.31 (s, 1Н), 4.90-4.84 (brs, 1Н), 3.44 (s, 3Н), 3.32 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 1.85-1.83 (m, 4Н), 1.69-1.61 (m, 4Н), 1.15 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: 452.2 (М+Н)+.
Пример 374: 5 -(2-циклопентилокси-5 -этилсульфонилфенил)-7-метилимидазо [1,5-а] пиразин-8-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 373, путем замены циклопентанола на 4,4-дифторциклогексан-1-ол на стадии 3.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 8.34 (s, 1Н), 8.16 (s, 1Н), 8.02 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.91 (s, 1Н), 7.42 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.24 (s, 1Н), 5.04-5.01 (brs, 1Н), 3.43 (s, 3Н), 3.31 (q, J=6.8 Гц, 2Н), 1.91-1.80 (m, 2Н), 1.621.30 (m, 6Н), 1.14 (t, J=6.8 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: 402.2 (М+Н)+.
Пример 375: 5-[2-(циклопропилметиламино)-5-этилсульфонилфенил]-7-метилимидазо[1,5а]пиразин-8-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 373, путем замены циклопропилметанамина на 4,4-дифторциклогексан-1-ол на стадии 3.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 8.28-8.24 (m, 2Н), 7.76 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.64 (s, 1Н), 6.98 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 6.47-6.41 (brs, 1Н), 3.44 (s, 3Н), 3.18 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 3.06-3.01 (m, 2Н), 1.12 (t, J=6.8 Гц, 3Н), 1.06-0.98 (m, 1Н), 0.42-0.37 (m, 2Н), 0.16-0.11 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 387.2 (М+Н)+.
Пример 376: 5-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-этилсульфонилфенил]-7-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 373, путем замены 2,4-дифторфенола на 4,4-дифторциклогексан-1-ол на стадии 3.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.05 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 8.03 (s, 1Н), 7.97 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.16-7.10 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 7.97 (dd, J1=8.8 Гц, J2=1.2 Гц, 1Н), 3.55 (s, 3Н), 3.18 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 1.36 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: 446.1 (М+Н)+.
Пример 377: 7-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-5-метилфуро[3,2-с]пиридин-4он.
Стадия 1: 7-бром-5-метилфуро[3,2-с]пиридин-4-он
К суспензии 7-бром-5Н-фуро[3,2-с]пиридин-4-она (250 мг, 1.17 ммоль) в DMF (5 мл), охлажденной
- 328 035727 до 0°С, добавляли HNa (56 мг, 1.4 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) тремя порциями. После перемешивания при комнатной температуре в течение 45 мин добавляли MeI (87 мкл, 1.4 ммоль) по каплям на протяжении 5 мин. Реакцию оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Смесь затем охлаждали до 0°С с последующим добавлением насыщенного водного NH4Cl (5 мл) по каплям. Полученную в результате смесь экстрагировали EtOAc (3x5 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: 227.9 (М+Н)+.
Стадия 2: 5-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 255, стадия 4, путем замены 7-бром-5-метилфуро[3,2-с]пиридин-4-она на №[4-(циклопропилметокси)-3(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]этан-1-сульфонамид. ЖХ-МС: 276.1 (М+Н)+.
Стадия 3: 7-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-5-метилфуро[3,2-с]пиридин-4-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 197, путем замены 5-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4-она на 2-[2(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан и 2-бром-1(циклопропилметокси)-4-метилсульфонилбензола на 4-бром-2-метил-6-(трифторметил)изохинолин-1-он.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.05 (s, 1Н), 7.92 (dd, J1=8.6 Гц, J2=1.8 Гц, 1Н), 7.50 (m, 2Н), 7.07 (m, 2Н), 3.95 (d, J=6.7 Гц, 2Н), 3.70 (s, 3Н), 3.1 (s, 3Н), 1.15 (m, 1Н), 0.57 (m, 2Н), 0.28 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 374.1 (М+Н)+.
Пример 378: 7-[2-(циклопропилметокси)-5-этилсульфонилфенил]-5-метилфуро[3,2-с]пиридин-4-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 197, 2-[2-(циклопропилметокси)-5-этилсульфонилфенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,22-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,27-бром-5-метилфуро[3,2-с]пиридин-4-она на 4-бром-2-метил-6путем замены диоксаборолана на диоксаборолан и (трифторметил)изохинолин-1-он.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 7.88 (m, 4Н), 7.33 (d, J=9.4 Гц, 1Н), 7.01 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 4.02 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 3.58 (s, 3Н), 3.28 (m, 2Н), 1.12 (t, J=7.4 Гц, 3Н), 1.08 (m, 1H), 0.45 (m, 2Н), 0.24 (m, 2H).
ЖХ-МС: 388.1 (м+Н)+.
Пример 379:
ил)фенил]этансульфонамид №[4-(2,4-дифторфенокси)-3 -(5 -метил-4-оксофуро[3,2-с]пиридин-7 -
- 329 035727
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 197, путем замены №[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил]этансульфонамида на 2-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан и 7-бром-5-метилфуро[3,2-с]пиридин-4-она на 4-бром-2-метил-6(трифторметил)изохинолин-1 -он.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 9.83 (s, 1Н), 7.85 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.78 (s, 1H), 7.37 (m, 2Н), 7.24 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.7 Гц, 1Н), 7.14 (m, 1Н), 7.03 (m, 1Н), 6.97 (d, J=2.1 Гц, 1Н), 6.93 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 3.54 (s, 3Н), 3.12 (q, J=7.3 Гц, 2Н), 1.12 (t, J=7.3 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: 461.2 (М+Н)+.
Пример 380: №[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(5-метил-4-оксофуро[3,2-с]пиридин-7ил)фенил]метансульфонамид н
XX XX Л
СО.
о
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 197, путем замены №[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил]метансульфонамида на 2-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан и 7-бром-5-метилфуро[3,2-с]пиридин-4-она на 4-бром-2-метил-6(трифторметил)изохинолин-1-он.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 9.77 (s, 1Н), 7.85 (d, J=2.1 Гц, 1Н), 7.79 (s, 1H), 7.38 (m, 2Н), 7.25 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.8 Гц, 1Н), 7.12 (m, 1Н), 7.04 (m, 1Н), 6.97 (d, J=2.1 Гц, 1Н), 6.94 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 3.54 (s, 3Н), 3.02 (s, 3Н).
ЖХ-МС: 447.1 (М+Н)+.
Пример 381: 4-(циклопропилметокси)-5-(1-метил-6-оксопиридин-3-ил)-1-(метилсульфонилметил)пиридин-2-он.
Стадия 1: 5-бром-4-(циклопропилметокси)-2-метоксипиридин
К раствору циклопропилметанола (446 мг, 6.18 ммоль) в THF (10 мл) добавляли NaH (247 мг, 6.18 ммоль, 60% в минеральном масле) одной порцией при 0°С. Реакционную смесь нагревали до 20°С на протяжении 30 мин и перемешивали при 20°С в течение 10 мин. Затем добавляли 5-бром-4-хлор-2метоксипиридин (550 мг, 2.47 ммоль) одной порцией, и смесь перемешивали при 70°С в течение 4 ч. Смесь разбавляли насыщенным водным раствором аммиака (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2x30 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного вещества, которое очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=20:1 до 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (450 мг, 70.6%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (CDCI3, 400 МГц) δ 8.11 (s, 1Н), 6.18 (s, 1Н), 3.90 (s, 3Н), 3.89-3.88 (m, 2Н), 1.39-1.27 (m, 1Н), 0.70-0.67 (m, 2Н), 0.46-0.43 (m, 2Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=258.0 (М+1)+; 260.0.
Стадия 2: 5-бром-4-(циклопропилметокси)пиридин-2-ол
ОН
К раствору указанного в заголовке соединения со стадии 1 (450 мг, 1.74 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли LiCl (370 мг, 8.72 ммоль) и TsOH^H2O (1.52 г, 8.72 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3x100 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным рассолом (2x200 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (380 мг, выход: 88.9%) в виде желтого твердого вещества, которое сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1H ЯМР (CDCI3, 400 МГц) δ 7.49 (s, 1Н), 5.91 (s, 1Н), 3.87 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 1.36-1.22 (m, 1Н), 0.71-
- 330 035727
0.67 (m, 2Н), 0.46-0.42 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 244.0 (М+1)+; 246.0.
Стадия 3: 5-бром-4-(циклопропилметокси)-1-(метилсульфанилметил)пиридин-2-он о
Г'//'’' V Вг
К раствору указанного в заголовке соединения со стадии 2 (330 мг, 1.35 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли NaH (40 мг, 2 ммоль, 60% в минеральном масле) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем добавляли хлорметил метилсульфид (131 мг, 1.35 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 ч. Смесь быстро охлаждали насыщенным водным NH4C1 (30 мл) и экстрагировали ЕА (10 млх3). Объединенные органические слои промывали насыщенным рассолом (20 млх2), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (205 мг, 50%) в виде желтого масла.
1H ЯМР (CDCI3, 400 МГц) δ 7.60 (s, 1Н), 5.86 (s, 1Н), 4.96 (s, 1Н), 3.84 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 2.17 (s, 3Н),1.32-1.25 (m, 1Н), 0.70-0.67 (m, 2Н), 0.41-0.39 (m, 2Н).
Стадия 4: 5-бром-4-(циклопропилметокси)-1-(метилсульфонилметил)пиридин-2-он
О V Br
К раствору указанного в заголовке соединения со стадии 3 (150 мг, 0.5 ммоль) в DCM (5 мл), добавляли mCPBA (340 мг, 1.9 ммоль). Смесь перемешивали при 15°С в течение 2.5 ч. Добавляли воду (30 мл), и полученную в результате смесь экстрагировали EtOAc (120 млх3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным рассолом (40 млх2), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=5:1 до 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, 72%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCI3, 400 МГц) δ 7.60 (s, 1Н), 5.91 (s, 1Н), 5.10 (s, 2Н), 3.89 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 2.98 (s, 3Н),0.90-0.86 (m, 1Н), 0.75-0.70 (m, 2Н), 0.45-0.42 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 335.9 (М+1)+; 337.
Стадия 5: 4-(циклопропилметокси)-5-( 1 -метил-6-оксопиридин-3 -ил)-1 -(метилсульфонилметил)пиридин-2-он о Τ Λ Д V у сх о
Указанное в заголовке соединение со стадии 4 (50 мг, 0.15 ммоль), 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-он (42 мг, 0.18 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (11 мг, 14.9 мкмоль) и K3PO4 (63 мг, 0.3 ммоль) в диоксане (5 мл) и воде (5 капли) дегазировали и затем нагревали до 70°С в атмосфере N2 на протяжении ночи. Реакционную смесь затем концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (PE:DCM:EA=3:0:1 до 0:1:4) с последующей препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (17.09 мг, 31.5%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCI3, 400 МГц) δ 7.50 (dd, J1=9.2 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.43 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 6.71 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 5.96 (s, 1Н), 5.16 (s, 2Н), 3.86 (d, J=6.8 Гц, 1Н), 3.63 (s, 3Н), 2.99 (s, 3Н), 1.26-1.21 (m, 1H), 0.700.66 (m, 2H), 0.36-0.32 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 365.0 (М+1)+.
- 331 035727
Пример 382: 5-[4-(циклопропилметокси)-1-(метилсульфонилметил)-6-оксопиридин-3-ил]-1,3диметилпиридин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 381, путем замены 1,3-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-она на 1-метил-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-он на стадии 5.
1H ЯМР (CDCh, 400 МГц) δ 7.35 (s, 1Н), 7.32 (s, 2Н), 5.97 (s, 1Н), 5.16 (s, 2Н), 3.87 (s, J=7.2 Гц, 2Н), 3.62 (s, 3Н), 2.99 (s, 3Н), 2.20 (s, 3Н), 1.25-0.24 (m, 1H), 0.70-0.65 (m, 2H), 0.36-0.35 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 379.0 (М+1)+.
Пример 383: 4-[4-(циклопропилметокси)-1-(метилсульфонилметил)-6-оксопиридин-3-ил]-7-фтор-2метилизохинолин-1 -он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 381, путем замены 7-фтор-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изохинолин-1-она на 1метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-он на стадии 5.
1H ЯМР (CDCh, 400 МГц) δ 8.13 (dd, J1=9.2 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.37 (s, 1Н), 7.35-7.32 (m, 1Н), 7.307.28 (m, 1Н), 7.03 (s, 1Н), 5.99 (s, 3Н), 5.13 (d, J=13.6 Гц, 1Н), 4.91 (d, J=13.6 Гц, 1Н), 3.78 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 3.65 (s, 3Н), 3.04 (s, 3Н), 1.03-0.97 (m, 1Н), 0.48-0.42 (m, 2H), 0.11 (s, 2Н).
ЖХ-МС: 433.1 (М+1)+.
Пример 384: 4-[4-(циклопропилметокси)-1-(метилсульфонилметил)-6-оксопиридин-3-ил]-2метилизохинолин-1-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 381, путем замены 2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изохинолин-1-она на 1-метил-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-он на стадии 5.
1H ЯМР (CDCh, 400 МГц) δ 8.49 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.61 (t, J=7.2 Гц, 1Н), 7.52 (t, J=7.2 Гц, 1Н), 7.38 (s, 1Н), 7.27 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.07 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.45 (d, J=14.4 Гц, 1Н), 4.89 (d, J=14.4 Гц, 1Н), 3.79 (t, J=8.0 Гц, 2Н), 3.65 (s, 3Н), 3.04 (s, 3Н), 1.02-0.96 (m, 1Н), 0.46-0.39 (m, 2Н), 0.10 (s, 2Н).
ЖХ-МС: 415.1 (М+1)+.
Пример 385: 5-[4-(2,4-дифторфенокси)-1-(метилсульфонилметил)-6-оксопиридин-3-ил]-1,3 диметилпиридин-2-он.
Стадия 1: 5-бром-4-(2,4-дифторфенокси)-1-(метилсульфонилметил)пиридин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 381, стадии 1-4, путем замены 2,4-дифторфенола на циклопропилметанол на стадии 1.
1H ЯМР (CDCh, 400 МГц) δ 7.71 (s, 1Н), 7.21 (m, 1Н), 7.01 (m, 2Н), 5.66 (s, 1Н), 5.1 (s, 2H), 2.96 (s, 3Н).
Стадия 2: 5-[4-(2,4-дифторфенокси)-1-(метилсульфонилметил)-6-оксопиридин-3-ил]-1,3- 332 035727 диметилпиридин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 382, путем замены указанного в заголовке соединения со стадии 1 на 5-бром-4-(циклопропилметокси)-1(метилсульфонилметил)пиридин-2-он.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.40 (s, 1Н), 7.37 (s, 1Н), 7.33 (s, 1Н), 7.21-7.11 (m, 1Н), 7.07-6.93 (m, 2Н), 5.68 (s, 1Н), 5.16 (s, 2Н), 3.61 (s, 3Н), 2.99 (s, 3Н), 2.20 (s, 3Н).
ЖХ-МС: 437.0 (М+1)+.
Пример 386: 4-(2,4-дифторфенокси)-5-(1-метил-6-оксопиридин-3-ил)-1-(метилсульфонилметил)пиридин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 381, путем замены 5-бром-4-(2,4-дифторфенокси)-1-(метилсульфонилметил)пиридин-2-она на 5-бром-4(циклопропилметокси)-1-(метилсульфонилметил)пиридин-2-он на стадии 5.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.53 (dd, J1=2.4 Гц, J2=9.6 Гц, 1Н), 7.46 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.44 (s, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 7.07-7.00 (m, 1Н), 7.00-6.93 (m, 1Н), 6.64 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 5.68 (s, 1Н), 5.17 (s, 2Н), 3.61 (s, 3Н), 2.98 (s, 3Н).
ЖХ-МС: 423.0 (М+1)+.
Пример 387: 4-[4-(2,4-дифторфенокси)-1-(метилсульфонилметил)-6-оксопиридин-3-ил]-2метилизохинолин- 1-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 384, путем замены 5-бром-4-(2,4-дифторфенокси)-1-(метилсульфонилметил)пиридин-2-она на 5-бром-4(циклопропилметокси)-1-(метилсульфонилметил)пиридин-2-он.
Ή ЯМР (CDCh, 400 МГц) δ 8.50 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.72-7.67 (m, 1Н), 7.57-7.52 (m, 1Н), 7.49 (d, J=9.2 Гц, 2Н), 7.20 (s, 1H), 7.08-7.02 (m, 1Н), 7.01-6.94 (m, 1Н), 6.93-6.86 (m, 1Н), 5.74 (s, 1Н), 5.46 (d, J=14.4 Гц, 1Н), 4.92 (d, J=14.4 Гц, 1Н), 3.68 (s, 3Н), 3.05 (s, 3Н).
ЖХ-МС: 473.0 (М+1)+.
Пример 388: 5-(2-бут-2-инокси-5 -метилсульфонилфенил)- 1,3-диметилпиридин-2-он.
Стадия 1: 5-(2-фтор-5-метилсульфонилфенил)-1,3-диметилпиридин-2-он
Смесь 1,3-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-она (2.50 г, 10.0 ммоль), 2-бром-1-фтор-4-метилсульфонилбензола (2.54 г, 10.0 ммоль), CsF (3.8 г, 25.0 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (0.73 г, 1.0 ммоль) в DME (50 мл) и МеОН (25 мл) перемешивали при 80°С в течение 18 ч в атмосфере N2. Смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=2:1~0:1) с получением указанного в заголовке соединения (1.8 г, 61%) в виде красно
- 333 035727 го твердого вещества. ЖХ-МС: 295.9 (М+Н)+.
Стадия 2: 5-(2-бут-2-инокси-5-метилсульфонилфенил)-1,3-диметилпиридин-2-он
К раствору бут-2-ин-1-ола (191 мг, 2.72 ммоль) в безводном DMF (3 мл) добавляли NaH (109 мг, 2.72 ммоль, 60% в минеральном масле) при 0°С. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Добавляли указанное в заголовке соединение со стадии 1 (200 мг, 0.68 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. После этого смесь быстро охлаждали насыщенным раствором NH4Cl (20 мл) и экстрагировали EtOAc (20 млх3). Объединенные органические слои промывали рассолом (40 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (56.01 мг, 23.9%) в виде светло-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.88 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.0 Гц, 1Н), 7.81 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.46 (s, 2Н), 7.24 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 4.79 (d, J=2.0 Гц, 2Н), 3.62 (s, 3Н), 3.08 (s, 3Н), 2.22 (s, 3Н), 1.87 (s, 3Н).
ЖХ-МС: 346.0 (М+Н)+.
Пример 389: 5-(2-бут-2-инокси-5-этилсульфонилфенил)-3-метокси-1-метилпиридин-2-он.
Стадия 1: 5-(5-этилсульфонил-2-фторфенил)-3-метокси-1-метилпиридин-2-он
о
К раствору 5-бром-3-метокси-1-метилпиридин-2-она (694 мг, 3.18 ммоль), 2-(5-этилсульфонил-2фторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1 г, 3.18 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (233 мг, 318.00 мкмоль) в диоксане (26 мл) и H2O (2.6 мл) добавляли K3PO4 (2.02 г, 9.54 ммоль, 3.00 экв.). Реакцию перемешивали при 70°С в атмосфере N2 в течение 6 ч. Смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/ЕА=3/1 до 1/2) с получением указанного в заголовке соединения (0.9 г, 87%) в виде коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.93 (dd, J1=7.2 Гц, J2=2.0 Гц, 1Н), 7.88-7.84 (m, 1Н), 7.35 (dd, J1=10.0 Гц, J2=8.8 Гц, 1Н), 7.23 (d, J=1.6 Гц, 1Н), 6.83 (s, 1Н), 3.89 (s, 3Н), 3.67 (s, 3Н), 3.16 (q, J=7.6 Гц, 2Н), 1.33 (t, J=7.6 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: 325.9 (М+Н)+.
Стадия 2: 5-(2-бут-2-инокси-5-этилсульфонилфенил)-3-метокси-1-метилпиридин-2-он
О
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 388, стадия 2, путем замены 5-(5-этилсульфонил-2-фторфенил)-3-метокси-1-метилпиридин-2-она на 5-(2фтор-5-метилсульфонилфенил)-1,3-диметилпиридин-2-он.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.88 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.80 (s, 1Н), 7.23 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.19 (s, 1Н), 6.97 (s, 1Н), 4.78 (s, 2Н), 3.83 (s, 3Н), 3.70 (s, 3Н), 3.15 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 1.87 (s, 3Н), 1.32 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: 376.0 (М+Н)+.
- 334 035727
Пример 390: 5-(5-этилсульфонил-2-пент-2-иноксифенил)-3-метокси-1-метилпиридин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 389, путем замены пент-2-ин-1-ола на бут-2-ин-1-ол на стадии 2.
1H ЯМР (CDC13, 400 МГц) δ 7.86 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.0 Гц, 1Н), 7.79 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.23 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.18 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 6.94 (d, J=1.6 Гц, 1Н), 4.80 (s, 2Н), 3.87 (s, 3Н), 3.67 (s, 3Н), 3.15 (q, J=7.6 Гц, 2H), 2.24 (q, J=7.6 Гц, 2H), 1.32 (t, J=7.6 Гц, 3H), 1.14 (t, J=7.6 Гц, 3H).
ЖХ-МС: 390.2 (М+Н)+.
Пример 391: 5-[2-(3 -циклопропилпроп-2-инокси)-5-этилсульфонилфенил] -3 -метокси-1 метилпиридин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 389, путем замены 3-циклопропилпроп-2-ин-1-ола на бут-2-ин-1-ол на стадии 2.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.87 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.79 (s, 1Н), 7.22-7.20 (m, 2Н), 7.00 (s, 1Н), 4.77 (s, 2Н), 3.88 (s, 3Н), 3.70 (s, 3Н), 3.15 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 1.32 (t, J=7.2 Гц, 3Н), 1.31-1.29 (m, 1Н), 0.84-0.81 (m, 2Н), 0.69-0.67 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 402.0 (М+Н)+.
Пример 392: №[4-(2,4-дифторфенокси)-3-[1-метил-6-оксо-5-(трифторметил)пиридин-3ил]фенил]этансульфонамид.
Стадия 1: 5-бром-1-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-он
К раствору 5-бром-3-(трифторметил)пиридин-2-ола (6 г, 25 ммоль), перемешанному при комнатной температуре в THF (5 мл), добавляли NaH (1.5 г, 37 ммоль, 60% в минеральном масле). После перемешивания в течение 30 мин добавляли метилиодид (7.1 г, 50 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч, реакционную смесь обрабатывали водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (100 млх3). Объединенные органические слои промывали рассолом (100 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (6 г, 97%) в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. Твердое вещество использовали в дальнейшем без какой-либо дополнительной очистки.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.79 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.65 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 3.60 (s, 3Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=256.
Стадия 2: 1-метил-5-(3,3,4,4-тетраметилборолан-1-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-он
Суспензию соединения 5-бром-1-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-он (3 г, 11.8 ммоль), 4,4,5,5тетраметил-2-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (3.6 г, 14.1 ммоль), KOAc (3 г, 30.6 ммоль) и Pd(dppf)2Cl2 (200 мг) в диоксане (50 мл) перемешивали при 90°С в течение 4 ч. После того как реакционную смесь концентрировали под вакуумом, полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=3:1~1:1) с получением указанного в заголовке соединения (1.2 г, 34%) в виде красного твердого вещества.
- 335 035727
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.02 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.94 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 3.60 (s, 3Н), 1.32 (s, 12Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=304.
Стадия 3: 5-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-этилсульфонилфенил]-1-метил-3-(трифторметил)пиридин-2он
Смесь 1-метил-5-(3,3,4,4-тетраметилборолан-1-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-она (100 мг, 0.33 ммоль), 1-(2-бром-4-этилсульфонилфенокси)-2,4-дифторбензола (10θ мг, 0.27 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (24 мг) и K3PO4 (107 мг, 0.80 ммоль) в диоксане (4 мл) и воде (1 мл) продували азотом, закрывали и нагревали до 90°С в течение 4 ч. После фильтрования смеси через тонкий слой целита фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (43 мг, 34%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ ppm 8.11 (s, 1H), 7.88 (s, 2Н), 7.80 (m, 1Н), 7.23-7.10 (m, 1Н), 7.09-6.91 (m, 2Н), 6.91-6.78 (m, 1H), 6.25 (s, 1Н), 3.70 (s, 3Н), 3.15 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 1.31 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=474.
Пример 393: 4-[2-(циклопропилметокси)-5-пропан-2-илсульфонилфенил]-6-метокси-2метилизохинолин-1-он
Бром-6-метокси-2-метилизохинолин-1-он (предварительно полученный в WO 2013/142390) подвергали взаимодействию с 4,4,5,5-тетраметил-2-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2диоксабороланом способом, аналогичным описанному в примере 248, стадия 2, с получением 6-метокси2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изохинолин-1-она, который затем подвергали взаимодействию с указанным в заголовке соединением примера 364, стадия 1, способом, аналогичным описанному в примере 364, стадия 2, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.45 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.91 (dd, J1=2.0 Гц, J2=8.8, 1Н), 7.06-7.27 (m, 3Н), 6.53 (d, J=2.8 Гц, 1Н), 3.89 (m, 2Н), 3.78 (s, 3Н), 3.65 (s, 3Н), 3.22 (m, 1H), 1.33 (d, J=6.4 Гц, 6Н), 1.03 (q, J=6.8 Гц, 1Н), 0.45 (m, 2Н), 0.14 (s, 2Н).
ЖХ-МС: 442.0 (М+Н)+.
Пример 394: 5-[2-(циклопропилметокси)-5-пропан-2-илсульфонилфенил]-1,3-диметилпиридин-2-он
Указанное в заголовке соединение примера
364, стадия 1, подвергали взаимодействию с 1,3диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-оном способом, аналогичным описанному в примере 364, стадия 2, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.75-7.79 (m, 2Н), 7.59 (s, 1Н), 7.03 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 3.96 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 3.67 (s, 3Н), 3.15-3.25 (m, 1H), 2.24 (s, 3Н), 1.31 (d, J=7.2 Гц, 6Н), 1.27 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 0.66-0.70 (m, 2Н), 0.38 (q, J=5.2 Гц, 2Н).
ЖХ-МС: 376.0 (М+Н)+.
Пример 395: №[3-(1,5-диметил-6-оксопиридин-3-ил)-5-фенилметоксифенил]этансульфонамид.
Стадия 1: №(3-бром-5-фенилметоксифенил)этансульфонамид
Этилсульфонилхлорид (113 мкл, 1.2 ммоль) добавляли по каплям к перемешанному раствору 3
- 336 035727 бром-5-фенилметоксианилина (284 мг, 1.0 ммоль) и пиридина (247 мкл, 3.1 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°С в атмосфере азота. После того как смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 14 ч, ее обрабатывали 1н. HCl (1 мл) и экстрагировали DCM (3x5 мл); объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором бикарбоната (водн.), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенное твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя градиент EtOAc (от 5 до 95%) в гексанах, с получением указанного в заголовке соединения (345 мг, 94%) в виде янтарного масла, которое затвердевало при стоянии. ЖХ-МС (М+Н)+=371.
Стадия 2: Х-[3-(1,5-диметил-6-оксопиридин-3-ил)-5-фенилметоксифенил]этансульфонамид
Смесь Х-(3-бром-5-фенилметоксифенил)этансульфонамида (60 мг, 0.16 ммоль), 1,3-диметил-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-она (40 мг, 0.16 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (12 мг) и K3PO4 (88 мг, 0.40 ммоль) в диоксане (1.5 мл) и воде (150 мкл) продували азотом, закрывали и нагревали до 75°С в течение 2 ч. После фильтрования смеси через тонкий слой целита фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя градиент МеОН (от 0 до 10%) в DCM, с получением указанного в заголовке соединения (69 мг, 94%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1.15-1.24 (m, 3Н), 2.04-2.13 (m, 3Н), 3.04-3.17 (m, 2Н), 3.48-3.54 (m, 3Н), 5.08-5.17 (m, 2Н), 6.74-6.80 (m, 1Н), 6.90-6.98 (m, 2Н), 7.33-7.49 (m, 5Н), 7.59-7.63 (m, 1Н), 7.907.95 (m, 1Н), 9.57-10.01 (b.s., 1Н).
ЖХ-МС (М+Н)+=413.
Примеры 396-482 в табл. 21 получали, используя условия реакции Сузуки для добавления соответствующим образом замещенной арильной группы к соответствующим образом замещенному пиридинону. После реакции Сузуки при необходимости также проводили химическую обработку с получением указанного в заголовке соединения.
- 337 035727
Таблица 21
Пример химического синтеза Структура Наименование MS (М+Н)
396 °w ζ IZ γ Π 5-(2-(2,4-дифторанилино)-5этилсульфонилфенил]-1,3 диметилпиридин-2-он 419.1
397 ν ρ< ' -ΣΖ. ο. ΤΊ 5-(2-((4,4- дифторциклогексил)амино] -5 этилсульфонилфенил]-1,3 диметилпиридин-2-он 425.1
398 ρ \ 'До Ζ -Σ.-Ζ. A “Π 5-(2-(2,4-дифторанилино)-5метил сульфонил ф енил] -1,3диметилпиридин-2-он 405.1
399 ~ ,ο A 1 ο 5-[2-(циклопропилметокси)-5этилсульфонилфенил]-3-метокси1 -метилпиридин-2-он 378.1
400 ο o=sΡΡ Λ 1 0 5-[2-(2,4-дифторфенокси)-5(метилсульфонилметил)фенил] -3 метокси-1 -метилпиридин-2-он 436.0
401 ο -Ρ ίθγΤΑ <Voh 0 5-[2-(4-транс- гидроксициклогексил)окси-5метил сульфонил ф енил] -1,3диметилпиридин-2-он 392.1
- 338 035727
402 Ί o=s=o W А ' 1 о Х-[4-(2,4-дифторфенокси)-3 -(1метил-5-метилсульфанил-боксопиридин-3 ил)фенил]этансульфонамид 467.10
403 VoА 0 5-[2-(4-цис- аминоциклогексил)окси-5 метил сульфонил ф енил] -1,3диметилпиридин-2-он 391.2
404 Ρ \ /от’’о °00 b ζ 5-[2-(4-транс- аминоциклогексил)окси-5 метил сульфонил ф енил] -1,3диметилпиридин-2-он 391.1
405 ο,/ 0 0 1,3 -диметил-5 - [5 - метил сульфонил-2-(3,3,3 трифторпропокси)фенил]пириди Н-2-ОН 390.0
406 0 o=s- W Λ\ 0 кн 5-[2-(2,4-дифторфенокси)-5(метилсульфонилметил)фенил]-1 - (2-гидроксиэтил)-3 - метилпиридин-2-он 450.2
407 Ί o=s=o Au by о I Ah 5-[5-(этилсульфонилметил)-2(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1 - (2-гидроксиэтил)-3 - метилпиридин-2-он 434.1
408 Au 5-[2-(циклопропилметиламино)- 5 -этил сульф онил фенил] -1 -метил- 3 -(метиламино)пиридин-2-он 376.2
- 339 035727
409 hnX' 1 о 5-[2-(циклопропилметокси)-5этилсульфонилфенил]-1 -метил-3 (метиламино)пиридин-2-он 377.2
410 o=s=o W ннД К-[4-(2,4-дифторфенокси)-3 -[ 1 метил-5-(метиламино)-6оксопир идин-3 ил] фенил]этансульфонамид 450.1
411 0=1=0 0 5-[5-(этилсульфонилметил)-2(2,2,2-трифторэтокси)фенил] -1,3диметилпиридин-2-он 404.1
412 0 o=s- Τ Т4-[4-(2,4-дифторфенокси)-3 -[ 1 метил-5-(метиламино)-6оксопир идин-3 - ил ] фенил] метансульф онамид 436.0
413 p \ Υω'° Op Z IZ 0. TI 5-[2-[(4,4- дифторциклогексил)амино] -5 метил сульфонил ф енил] -1,3диметилпиридин-2-он 411.0
414 A 1 о 5-[2-(циклопропилметиламино)5 -этилсульф онилфенил] -3 метокси-1 -метилпиридин-2-он 377.1
- 340 035727
415 Ο,Χ F о 5-(2-(4,4- дифторциклогексил)окси-5мети л сул ьф онил ф енил] -1,3диметилпиридин-2-он 412.1
416 kA °'YjL £) 1 h 0 5 -(2-(циклопентиламино)- 5 этилсульфонилфенил]-1,3 диметилпиридин-2-он 375.2
417 A A 0 5 -(2-(циклопентиламино)- 5 мети л сул ьф онил ф енил] -1,3диметилпиридин-2-он 361.1
418 0 osA. С.ХД 0 3-хлор-1-метил-5-[5- (метилсульфонилметил)-2-(2,2,2трифторэтокси)фенил]пиридин-2- он 410.0
419 p \ '/O O=£^— Z О b 5 -(2-циклопентилокси-5 мети л сул ьф онил ф енил)-1,3диметилпиридин-2-он 362.1
420 OA £ о 1,3 -диметил-5 - [5 - метилсульфонил-2-(оксан-4илокси)фенил]пиридин-2-он 378.1
- 341 035727
421 0 O=S— Λ 0 3-фтор-1-метил-5-[5- (метилсульфонилметил)-2-(2,2,2трифторэтокси)фенил]пиридин-2- он 394.1
422 ζτ / 5-[2-(циклопропилметиламино)5-метилсульфонилфенил]-1,4диметилпиридин-2-он 347.0
423 ο 5-[2-(циклопропилметиламино)5 -этилсульфонилфенил] -1,4диметилпиридин-2-он 361.1
424 <.0 ο'-4 ΝΗ kXi V' 0 N-[4-(l -метил-6-оксопир идин-3 ил)-5-фенилтиофен-2ил]этансульфонамид 375.0
425 с ζτ / ШЭ° °< \ ό 1,3-диметил-5-[5метилсульфонил-2-(оксолан-3 иламино)фенил]пиридин-2-он 363.1
426 οΧ 0 1,3-диметил-5-[5метилсульфонил-2-(оксолан-3 илокси)фенил]пиридин-2-он 364.0
- 342 035727
427 о . /—ϋ)=ο \____, t____/ 1 ' o A ΊΊ 1,3-диметил-5-[5- (метилсульфонилметил)-2-(2,2,2трифторэтокси)фенил]пиридин-2- он 390.0
428 r0-/У° о '° 5-[2-(циклопропилметиламино)- 5 -метил сульф онил фенил] -1 -этил- 3 -метилпиридин-2-он 361.1
429 о ^ώ=θ —/ ο “Π 5-[2-(2,4-дифторфенокси)-5(метилсульфонилметил)фенил]-1 этил-3 -метилпиридин-2-он 434.0
430 X o=s=o ΗΔ0..σ0Η Д 0 М-[3-(1,5-диметил-6- оксопир идин-3 -ил)-4-(4-транс- гидроксициклогексил)оксифенил] этансульфонамид 421.1
431 o=s=o Ηγο..ΟΟΗ Ύ ο М-[3-(1,5-диметил-6- оксопир идин-3 -ил)-4-(4-цис- гидроксициклогексил)оксифенил] этансульфонамид 421.1
432 ο 1 )>—(ζ >=ο \_/ N-[4-(l -метил-6-оксопир идин-3 ил)- 5 -(2-метил ф енил)тиоф ен-2 ил]этансульфонамид 389.1
- 343 035727
433 о o=s- HN,/- /\>он О Т4-[3-(1,5-диметил-6- оксопир идин-3 -ил)-4-(4-транс- гидроксициклогексил)оксифенил] метансульфонамид 407.1
434 1 o=s=o ΗΑθ'·ΟΗ А О Т4-[3-(1,5-диметил-6- оксопир идин-3 -ил)-4-(4-цис- гидроксициклогексил)оксифенил] метансульфонамид 407.1
435 А о'-Ч χ NH о Ь«Г-[5-(2-этилфенил)-4-(1-метил-6оксопир идин-3 -ил)тиофен-2ил]этансульфонамид 403.1
436 А.о X о 1,3 -диметил-5 - [5 метилсульфонил-2-(оксан-4иламино)фенил]пиридин-2-он 377.1
437 0 o=s- No’ Ν ' 0 5-[2-(2,4-дифторфенокси)-5(метилсульфонилметил)фенил] -3 фтор-1 -метилпиридин-2-он 424.1
438 Хи д 1 0 5-[2-(циклопропилметиламино)5 -метил сульф онил фенил ] -3 (диметиламино)-1 метилпиридин-2-он 376.2
- 344 035727
439 0 o=s- “αο A 0 Ь1-[3-(1,5-диметил-6оксопир идин-3 -ил)-4-(оксан-4илокси)фенил] метансульфонамид 393.1
440 Да A 1 о 5-[2-(циклопропилметиламино)5 -этилсульфонилфенил] -3 (диметиламино)-1 метилпиридин-2-он 390.2
441 o=s=o До A' О Ь1-[3-(1,5-диметил-6оксопир идин-3 -ил)-4-(оксан-4илокси)фенил]этансульфонамид 407.1
442 О o=sн‘ум?’ А ’ 1 О Ь1-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(5метокси-1 -метил-6-оксопиридин3 -ил)фенил] метансульфонамид 437.1
443 -г О / _ 11 / -о. ' о А Ь1-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(5метокси-1 -метил-6-оксопиридин3 -ил)фенил]этансульфонамид 451.1
444 О o=s— ΑΌ° К- О ТЧ-[3-(1,5-диметил-6- оксопир идин-3 -ил)-4-(оксолан-3 - илокси)фенил] метансульфонамид 379.0
- 345 035727
445 os=o Д' 0 М-[3-(1,5-диметил-6оксопир идин-3 -ил)-4-(оксолан-3 илокси)фенил]этансульфонамид 393.2
446 0 osДо Д' 0 Т4-[3-(1,5-диметил-6оксопир идин-3 -ил)-4-(оксан-3 илокси)фенил] метансульфонамид 393.1
447 0 o=s- Д' 0 N-[4-(4,4- дифторциклогексил)окси-3 -(1,5диметил-6-оксопирид ин-3 - ил)ф енил] метансульф онамид 427.1
448 o=s=o uo A 0 ТЧ-[3-(1,5-диметил-6- оксопир идин-3 -ил)-4-(оксан-3 - илокси)фенил]этансульфонамид 407.1
449 b os=o W Д' 0 N-[4-(4,4- дифторциклогексил)окси-3 -(1,5диметил-6-оксопирид ин-3 - ил)фенил]этансульфонамид 441.1
450 Лч Д' о 5-[2-(циклопропилметокси)-5этилсульфонилфенил]-1,3 диметилпиридин-2-он 362.1
- 346 035727
451 o=s=o ХмХ A F о Х-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(5гидрокси-1 -метил-6оксопир идин-3 ил)фенил]этансульфонамид 437.0
452 H2N-SP A 0 4-(циклопропилметиламино)-3 (1,5 -д иметил-6-оксопирид ин-3 ил)бензолсульфонамид 348.1
453 о 4-(циклопропилметиламино)-3 (1 -метил-6-оксопир идин-3 ил)бензолсульфонамид 334.1
454 у p z I / / o-w—' о 5-[2-(2,4-дифторфенокси)-5(метилсульфонилметил)фенил]1,4-диметилпиридин-2-он 420.0
455 0 o=s- A F 0 5-[2-(2,4-дифторфенокси)-5(метилсульфонилметил)фенил]1,3 -диметилпиридин-2-он 420.1
456 o. r~ _/ _bo O=L \ А о о о \ 5-(2-этокси-5- этилсульфонилфенил)-1 (2Н3)метил-4-метилпиридин-2-он 339.0
457 A, 5-[2-(циклопропилметокси)-5этилсульфонилфенил]-1(2Н3)метил-4-метилпиридин-2-он 365.0
- 347 035727
458 L P °' LI Ά 0 5-(2-этокси-5- этилсульфонилфенил)-1,4диметилпиридин-2-он 336.1
459 0../ г 0 5-[2-(циклобутилметокси)-5метил сульфонил φ енил] -1,3диметилпиридин-2-он 362.1
460 0../ к 0 5-[2-(циклобутилметокси)-5метил сульфонил ф енил] -1 метилпиридин-2-он 348.1
461 ' ο \ 5 -(5 -этил сульфонил-2метоксифенил)-3 -гидрокси-1 метилпиридин-2-он 323.9
462 ο. / ο A 0 5-[2-(циклопропилметиламино)5 -метил сульф онил фенил ] -1,3 диметилпиридин-2-он 347.1
463 / ι 9 —ζ ζ-ω=ο °Υ~Υ ' ο Υ Τ| Т4-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-[5(диметиламино)-1 -метил-6оксопир идин-3 - ил ] фенил] метансульф онамид 450.1
- 348 035727
464 / ί 9 —z ζ-ω=ο ' о “П Х-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-[5(диметиламино)-1 -метил-6оксопир идин-3 ил] фенил]этансульфонамид 464.1
465 .° A о 5-[2-(циклопропилметиламино)5 -этилсульфонилфенил] -1,3диметилпиридин-2-он 361.1
466 .° О 5-[2-(циклопропилметокси)-5этилсульфонилфенил] -1,4диметилпиридин-2-он 362.1
467 -г О Т -L 1! о _/2Т° °γ τ’—d/ Z.-U \=J / Ν-[3 -(5-гидрокси-1 -метил-6оксопир идин-3 - ил)ф енил] метансульф онамид 295.0
468 О-P ωχ О=к С— ζ_7 \=/ 7 ΙΖ <? 5-[2-(циклопропилметиламино)5 -метил сул ьф онил фенил ] -1 метилпиридин-2-он 333.1
469 кр А -;-V1 0 3-(диметиламино)-5-(2-этокси-5этилсульфонилфенил)-1 метилпиридин-2-он 365.1
- 349 035727
470 О ϊ—ω=θ ' о А Л 5-[2-(2,4-дифторфенокси)-5(метилсульфонилметил)фенил]-1 - метилпиридин-2-он 406.0
471 Q \ -L II о ζ-ω=ο °Дх5 / N-[3 -(1 -метил-6-оксо-5 фенилметоксипирид ин-3 ил)ф енил] метансульф онамид 385.0
472 I 9 / ζ-<ζ>—' \---ч !---( О °=Χχ—Гу “П Т4-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(1,5диметил-6-оксопирид ин-3 ил)фенил]этансульфонамид 435.1
473 _ .о 0 5-[2-(циклопропилметиламино)- 5 -этил сульф онил фенил] -1 метилпиридин-2-он 347.1
474 о / Ад Ζ— о° ' 5-[2-(циклопропилметокси)-5метилсульфонилфенил]-3(диметиламино)-1 метилпиридин-2-он 377.1
- 350 035727
475 О °=ωΑ ζ /=\ о / 5-[4-фтор-2-метокси-5(метилсульфонилметил)фенил]-1 - метилпиридин-2-он 326.0
476 0,/ Д' 0 5-[2-(циклопропилметокси)-5метил сульфонил ф енил] -1,3диметилпиридин-2-он 348.1
477 0, / 1:...... 0 5-[2-(циклопропилметокси)-5метилсульфонилфенил]-1,4диметилпиридин-2-он 348.1
478 чсн Ο=ω-ζ ζ—4 О 1 х \ N-[6-[3- (метансульфонамидо)фенил]-4метил-3 -оксопиразин-2- ил] ацетамид 337.0
479 оХо ΗΝ,ζχ т V 0 М-[3-(1,4-диметил-6оксопиридазин-3 ил)фенил]этансульфонамид 308.0
480 оХо т А Ал 0 Х-[3-(1,5-диметил-6оксопиридазин-3 ил)фенил]этансульфонамид 308.0
481 / /=\ । / \ р Ο=ω-ζ ζ—ч. О Т N-[5-[3- (метансульфонамидо)фенил]-1 метил-2-оксопир идин-3 - ил]пропанамид 350.0
482 \ ΞΕ I 9 О >=\ /—( 1 О=\Д—^\/ /Z N-[5-[3- (метансульфонамидо)фенил]-1 метил-2-оксопир идин-3 - ил] ацетамид 336.0
- 351 035727
Пример 483: 1-циклобутил-5-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-3-метилпиридин2-он.
Стадия 1: 1-циклобутил-3-метилпиридин-1-ий хлорид
Циклобутиламин (2.3 г, 32 ммоль) добавляли к 1-(2,4-динитрофенил)-3-метилпиридиния хлориду (J. Org. Chem. 1997, 62, 729-33) (8.0 г, 31 ммоль) в н-бутаноле (120 мл) при 20°С, и темно-красный раствор нагревали с обратным холодильником на протяжении ночи. Концентрированием под вакуумом получали остаток, который обрабатывали водой (20 мл), и осадок удаляли фильтрованием, и эту операцию повторяли дважды. Объединенную водную фазу подщелачивали концентрированным аммиаком (2 мл) и дважды промывали EtOAc. Выпариванием воды получали указанное в заголовке соединение (3.2 г, 70%) в виде коричневого масла. ЖХ-МС: 148 М+.
Стадия 2: 1-циклобутил-3-метилпиридин-2-он
Перемешанный раствор указанного в заголовке соединения со стадии 2 (2.8 г, 18.9 ммоль) в воде (30 мл) охлаждали до 5°С и добавляли по каплям K3Fe(CN)6 в воде (30 мл) на протяжении 1 ч. Затем добавляли KOH (16.7 г, 298.6 ммоль) в воде (5 мл) и толуоле (30 мл), и смесь нагревали при 40°С в течение 30 мин. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали DCM. Объединенные органические слои промывали водой, рассолом и высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Хроматографией на силикагеле (DCM) получали указанное в заголовке соединение (1.9 г, 62%) в виде желтого масла. ЖХ-МС: 164 (М+Н)+.
Стадия 3: 5-бром-1-циклобутил-3-метилпиридин-2-он
Указанное в заголовке соединение со стадии 3 (1.5 г, 9.2 ммоль) в уксусной кислоте (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем медленно добавляли бром (1.51 г, 9.5 ммоль), и через около 2 ч смесь разбавляли водой и экстрагировали DCM. Органический раствор промывали водой, рассолом и высушивали над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (DCM) с получением указанного в заголовке соединения (2.0 г, 82%) в виде желтого масла. ЖХ-МС: 242, 244 (М+Н)+.
Стадия 4: 1 -циклобутил-5-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-3-метилпиридин-2он
Указанное в заголовке соединение со стадии 4 (27 мг, 0.11 ммоль), указанное в заголовке соединение примера 90, стадия 1 (46 мг, 0.13 ммоль), K2CO3 (46 мг, 0.33 ммоль) и Pd(dppf)2Cl2 (8 мг, 0.011 ммоль) в DMF (2 мл) продували N2 и подвергали воздействию микроволн при 100°С. Через 2 ч смесь концентрировали под вакуумом и добавляли DCM, затем промывали водой, рассолом и высушивали над Na2SO4. Очисткой с помощью препаративной TLC получали указанное в заголовке соединение (25 мг, 58%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.85-7.81 (m, 2Н), 7.79 (d, 7=1.6 Гц, 1Н), 7.47 (s, 1Н), 7.02 (d,J=8.4 Гц, 1Н), 5.27-5.23 (m, 1Н), 3.94 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 3.07 (s, 3Н), 2.57-2.50 (m, 2Н), 2.32-2.24 (m, 2Н), 2.21 (s, 3Н), 1.93-1.84 (m, 2Н), 1.31-1.25 (m, 1Н), 0.70-0.65 (m, 2Н), 0.40-0.36 (m, 2H).
ЖХ-МС: 388 (М+Н)+.
- 352 035727
Пример 484: №[3-(1-циклобутил-5-метил-6-оксопиридин-3-ил)-4-(2,4-дифторфенокси)фенил]метансульфонамид
Указанное в заголовке соединение примера 483, стадия 3 (27 мг, 0.11 ммоль), N-[4-(2,4дифторфенокси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метансульфонамид (55 мг, 0.13 ммоль), K2CO3 (46 мг, 0.33 ммоль) и Pd(dppf)2Cl2 (8 мг, 0.011 ммоль) в DMF (2 мл) подвергали взаимодействию и очищали способом, аналогичным описанному в примере 483, стадия 4, с получением указанного в заголовке соединения (16 мг, 32%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.65 (s, 1Н), 7.42 (s, 1Н), 7.26-7.27 (m, 1Н), 7.13 (dd, J=8.8, 2.8 Гц, 1Н), 6.97-6.89 (m, 2Н), 6.83 (d, J=9.2 Гц, 2Н), 6.54 (s, 1Н), 5.09-5.18 (m, 1Н), 3.04 (s, 3Н), 2.53-2.46 (m, 2Н), 2.232.18 (m, 2H), 2.16 (s, 3Н), 1.87-1.81 (m, 2H).
ЖХ-МС: 461 (М+Н)+.
Пример 485: 1-бензил-5-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-3-метилпиридин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 483, стадии 1-4, за исключением того, что бензиламин заменяли на циклобутиламин на стадии 1.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.79 (s, 1H), 7.62 (d, J=2.8 Гц, 1Н), 7.49-7.51 (m, 1Н), 7.34-7.38 (m, 4H), 7.29-7.32 (m, 2Н), 6.98 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 5.20 (s, 2Н), 3.89-3.94 (m, 2Н), 3.04 (s, 3Н), 2.22 (s, 3Н), 1.13-1.18 (m, 1Н), 0.58-0.62 (m, 2Н), 0.28-0.34 (m, 2H).
ЖХ-МС: 424 (М+н)+.
Пример 486: 1,3-диметил-5-(2-метил-5-метилсульфонил-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-ил)пиридин-2 он.
Стадия 1: 2-метил-5-метилсульфонил-2,3-дигидро-1-бензофуран
Смесь 5-бром-2-метил-2,3-дигидро-1-бензофурана (1.0 г, 4.72 ммоль), CH3SO2Na (730 мг, 7.08 ммоль), L-пролина (110 мг, 0.94 ммоль), K2CO3 (120 мг, 0.94 ммоль) и CuI (89 мг, 0.47 ммоль) в DMSO (10 мл) облучали микроволнами при 140°С в течение 2 ч. Смесь экстрагировали EtOAc (2x30 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (30 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного вещества, которое очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/ЕА=2/1) с получением указанного в заголовке соединения (500 мг, 50%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.71-7.70 (m, 2Н), 6.86-6.82 (m, 1H), 5.08-5.03 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 1Н), 3.02 (s, 3Н), 2.89-2.83 (m, 1Н), 1.56 (d, J=6.4 Гц, 3Н).
Стадия 2: 7-бром-2-метил-5-метилсульфонил-2,3-дигидро-1-бензофуран
Br
К смеси указанного в заголовке соединения со стадии 1 (300 мг, 1.42 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли Fe (159 мг, 2.84 ммоль) и Br2 (454 мг, 2.84 ммоль) одной порцией в атмосфере N2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь промывали насыщенным водным Na2SO3 (200 мл) и экстрагировали DCM (30 млх2). Объединенные органические слои промывали рассолом (20 млх2), высушивали безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/ЕА=3/1) с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, 73%) в виде желтого твердого вещества.
- 353 035727
1H ЯМР (CDC13, 400 МГц) δ 7.90 (d, J=1.6 Гц, 1Н), 7.64 (d, J=1.6 Гц, 1Н), 5.20-5.14 (m, 1Н), 3.53-3.47 (m, 1Н), 3.01-2.95 (m, 1Н), 3.04 (s, 3Н), 1.56 (d, J=6.4 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: 291.0 (М+1)+; 293.0.
Стадия 3: 1,3 -диметил-5-(2-метил-5-метилсульфонил-2,3 -дигидро-1 -бензофуран-7-ил)пиридин-2-он
Раствор указанного в заголовке соединения на стадии 2 (300 мг, 1.03 ммоль), 1,3-диметил-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-она (309 мг, 1.24 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (76 мг, 0.103 ммоль), Na2CO3 (328 мг, 3.09 ммоль) в диоксане (8 мл) и H2O (1 мл) перемешивали при 80°С в атмосфере N2 в течение 16 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/ЕА=1/2) с получением указанного в заголовке соединения (60.0 мг, 18%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (DMSO-d,, 400 МГц) δ 8.02 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.15-5.13 (m, 1H), 3.51 (s, 3Н), 3.49-3.42 (m, 1Н), 3.19 (s, 3Н), 2.94-2.88 (m, 1Н), 2.07 (s, 3Н), 1.44 (d, J=5.2 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: 334.1 (М+1)+.
Пример 487: 4-[5-(этилсульфонилметил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-метилизохинолин-1-он.
Стадия 1: метил 3-бром-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензоат
О пФ0'
Вг
К раствору метил 3-бром-4-фторбензоата (100 мг, 0.43 ммоль) в DMF добавляли 2,2,2трифторэтанол (52 мг, 0.52 ммоль), K2CO3 (119 мг, 0.86 ммоль), и смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали, и добавляли воду (50 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (30 млх3). Объединенные органические слои промывали водой (30 млх3), рассолом (30 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=20:1) с получением соединения 3 (95 мг, 88%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.29 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 8.00 (dd, J1=8.4 Гц, J2=2.0 Гц, 1Н), 6.93 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 4.48 (q, J=8.0 Гц, 2Н), 3.92 (s, 3Н).
ЖХ-МС: 313.0 (М+1)+.
Стадия 2: [3-бром-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]метанол
Br
К раствору указанного в заголовке соединения со стадии 1 (2.00 г, 5.85 ммоль) в THF (20.0 мл) добавляли LiAlH4 (0.18 г, 4.68 ммоль) несколькими порциями при -40°С. Смесь выдерживали при -40°С и перемешивали в течение 45 мин. Реакцию быстро охлаждали водой (0.2 мл), 15% водным NaOH (0.2 мл) и дополнительным количеством воды (0.6 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем ее высушивали над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=5:1~3:1) с получением указанного в заголовке соединения (1.62 г, 89%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 7.55 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.31-7.28 (m, 1Н), 7.19 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 4.83 (q, J=8.8 Гц, 2Н), 4.44 (s, 2Н).
Стадия 3: 2-бром-4-(хлорметил)-1-(2,2,2-трифторэтокси)бензол
Раствор указанного в заголовке соединения со стадии 2 (300 мг, 1.05 ммоль) в DCM (10 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали триэтиламином (91 мг, 1.15 ммоль) и метансульфонилхлоридом (142 мг, 1.25 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали на протяжении ночи. Затем смесь разбавляли DCM (10 мл) и промывали 1 М соляной кислотой (10 мл) и насыщенным NaHCO3 (10 мл). Органическую фазу высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под по- 354 035727 ниженным давлением. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (260 мг, 82%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.63 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.32 (dd, ^=8.4 Гц, J2=2.0 Гц, 1Н), 6.92 (d, J=8.4
Гц, 1Н), 4.53 (s, 2Н), 4.42 (q, J=8.0 Гц, 2Н).
Стадия 4: 2-бром-4-(этилсульфанилметил)-1-(2,2,2-трифторэтокси)бензол
К раствору указанного в заголовке соединения со стадии 3 (2.00 г, 6.59 ммоль) в DCM (200 мл) добавляли TEA (1 г, 9.89 ммоль), Nal (898 мг, 5.99 ммоль) и EtSH (613 мг, 9.89 ммоль). Смесь перемешивали при 30°С в течение 4 ч. Реакцию выливали в воду (10 мл) и экстрагировали EtOAc (10 млх3). Объединенные органические слои промывали рассолом (30 мл), высушивали над безводным Na2SO4 и фильтровали. Растворители удаляли под пониженным давлением, и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=1:0~3:1) с получением указанного в заголовке соединения (2.1 г, 96.8%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.55 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.24 (dd, J1=8.4 Гц, J2=2.0 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 4.42 (q, J=8.0 Гц, 2Н), 3.66 (s, 2Н), 2.47-2.41 (m, 2Н), 1.26-1.22 (m, 3Н).
Стадия 5: 2-бром-4-(этилсульфонилметил)-1 -(2,2,2-трифторэтокси)бензол f3czV
Br
К раствору указанного в заголовке соединения со стадии 4 (2.10 г, 6.38 ммоль) в DCM (210 мл) добавляли МСРВА (4.41 г, 25.53 ммоль) несколькими порциями. Смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Реакцию выливали в насыщенный водный Na2SO3 (100 мл) и экстрагировали DCM (80 млх3). Объединенные органические слои промывали насыщенным NaHCO3 (100 млх2) и рассолом (100 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=1:0~2:1) с получением указанного в заголовке соединения (2.10 г, 91%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.64 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.37 (dd, J1=8.4 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 6.95 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 4.43 (q, J=8.0 Гц, 2Н), 4.15 (s, 2Н), 2.91 (q, J=7.6 Гц, 2Н), 1.39 (t, J=7.6 Гц, 3Н).
Стадия 6: 4-[5-(этилсульфонилметил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-метилизохинолин-1-он
Указанное в заголовке соединение со стадии 5 (200 мг, 0.58 ммоль), 2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изохинолин-1-он (197 мг, 0.69 ммоль), Pd(PPh3)4 (67 мг, 58.0 мкмоль) и Na2CO3 (184 мг, 1.74 ммоль) в диоксане (6 мл) и воде (6 капли) дегазировали и затем нагревали до 70°С в течение 18 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (РЕ:ЕА=5:1~1:1) с последующей очисткой с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (164.44 мг, 67%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.52 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.58-7.48 (m, 3Н), 7.40 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.22 (d, J=8.0, 1Н), 7.07 (t, J=
8.0, 2Н), 4.30 (q, J=8.0 Гц, 2H), 4.23 (s, 2Н), 3.67 (s, 3Н), 2.98 (q, J=7.6 Гц, 2H), 1.43 (t, J=7.6 Гц, 3H).
ЖХ-МС: 440.0 (м+1)+.
Пример 488: 2-метил-4-[5-(метилсульфонилметил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]изохинолин-1-он.
Стадия 1: 2-бром-4-(метилсульфанилметил)-1-(2,2,2-трифторэтокси)бензол
IfTv
Br
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 487, стадия 4, путем замены метантиола на этантиол.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.56 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.25 (dd, J1=8.4 Гц, J2=2.0 Гц, 1Н), 6.93-6.90 (m,
- 355 035727
1H), 4.44-4.35 (m, 2Н), 3.63 (s, 2Н), 2.02 (s, 3Н).
Стадия 2: 2-бром-4-(метилсульфонилметил)-1-(2,2,2-трифторэтокси)бензол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 487, стадия 5, путем замены 2-бром-4-(метилсульфанилметил)-1-(2,2,2-трифторэтокси)бензола на 2-бром-4(этилсульфанилметил)-1-(2,2,2-трифторэтокси)бензол.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.65 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.38 (dd, J1=8.4 Гц, J2=2.4 Гц, 1Н), 7.12-7.06 (m, 1Н), 4.43 (q, J=8.0 Гц, 2Н), 4.19 (s, 2Н), 2.82 (s, 3Н).
Стадия 3: 2-метил-4-[5-(метилсульфонилметил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]изохинолин-1-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 487, стадия 6, путем замены 2-бром-4-(метилсульфонилметил)-1-(2,2,2-трифторэтокси)бензола на 2-бром-4(этилсульфонилметил)-1-(2,2,2-трифторэтокси)бензол.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.52 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.60-7.49 (m, 3Н), 7.41 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.22 (d, J=8.0, 1Н), 7.08-7.06 (m, 2Н), 4.33-4.27 (m, 4Н), 3.67 (s, 3Н), 2.87 (s, 3Н).
ЖХ-МС: 426.0 (М+1)+.
Пример 489: 1,3-диметил-5-(7-метилсульфонил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)пиридин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 486, путем замены 6-бром-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксина на 5-бром-2-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран на стадии 1.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.51 (m, 2Н), 7.44 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.42 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 4.38 (m, 4Н), 3.68 (s, 3Н), 3.08 (s, 3Н), 2.24 (s, 3Н).
ЖХ-МС: 336.0 (М+1)+.
Пример 490: №[2-этил-8-(2-метил-1-оксоизохинолин-4-ил)-3,4-дигидро-2Н-хромен-6ил]метансульфонамид.
Стадия 1: 3,4-дигидро-2Н-хромен-2-илметанол
Смесь 4-оксохромен-2-карбоновой кислоты (20.0 г, 105 ммоль) и Pd/C (3.0 г, w/w=10%) в АсОН (200 мл) помещали в аппарат Парра для гидрирования в атмосфере H2 (50 psi) и перемешивали в течение 25 ч при комнатной температуре. Затем смесь фильтровали и концентрировали. Остаток суспендировали в воде (300 мл), перемешивали в течение 10 мин, фильтровали и высушивали с получением 3,4-дигидро2Н-хромен-2-карбоновой кислоты (13.5 г, 72%) в виде белого твердого вещества. К раствору ВН3 (57 мл, 114 ммоль, 2.0 М в THF) медленно добавляли эту карбоновую кислоту в THF (120 мл) при 0°С. Реакционную смесь затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 ч при этой температуре. Добавляли по каплям THF/H2O (30 мл, 1:1), в то же время поддерживая температуру между 0-5°С и перемешивали в течение 20 мин. Добавляли K2CO3 (26.0 г, 189 ммоль), и реакцию энергично перемешивали в течение 30 мин. Слой THF отделяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (11.0 г, 89%) в виде коричневого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.10-7.03 (m, 2Н), 6.86-6.81 (m, 2Н), 4.14-4.08 (m, 1H), 3.85-3.68 (m, 2Н), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.80-2.73 (m, 1Н), 1.98-1.92 (m, 1Н), 1.90-1.79 (m, 1Н).
ЖХ-МС: 165 (M+l)+.
Стадия 2: 3,4-дигидро-2Н-хромен-2-илметил трифторметансульфонат
- 356 035727
Трифторметансульфоновый ангидрид (19.6 г, 69.5 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли к раствору указанного в заголовке соединения со стадии 1 (9.50 г, 57.9 ммоль) в DCM (100 мл) и пиридина (11.0 г, 139 ммоль), охлажденному до -5°С. Реакцию затем перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Добавляли воду (150 мл), и реакцию экстрагировали DCM (150 мл). Органический слой промывали 1 М HCl (180 мл), водой (100 мл) и водным раствором NaHCO3 (100 мл). Органическую фазу высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (13.5 г, 79%) в виде бледно-коричневого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.12-7.04 (m, 2Н), 6.90-6.83 (m, 2Н), 4.66-4.61 (m, 2Н), 4.36-4.31 (m, 1H), 2.96-2.79 (m, 2Н), 2.09-2.03 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H).
ЖХ-МС: 314 (M+NH4)+.
Стадия 3: 2-этил-3,4-дигидро-2Н-хромен
MeMgBr (45.6 мл, 137 ммоль, 3 М в простом эфире) добавляли к смеси указанного в заголовке соединения со стадии 2 (13.5 г, 45.6 ммоль) и CuBr-Me2S (1.61 г, 7.74 ммоль) в THF (150 мл) при -5°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем ее приливали к раствору NH4Cl (55 г, 1.04 моль) в воде (200 мл) и экстрагировали DCM (3x150 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (6.66 г, 90%) в виде коричневого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.09-7.02 (m, 2Н), 6.82-6.78 (m, 2Н), 3.93-3.87 (m, 1H), 2.84-2.72 (m, 2Н), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.81-1.61 (m, 3Н), 1.04 (t,J=7.2 Гц, 3Н).
Стадия 4: 2-этил-6-нитро-3,4-дигидро-2Н-хромен и 2-этил-8-нитро-3,4-дигидро-2Н-хромен
Указанное в заголовке соединение со стадии 3 (1.0 г, 6.17 ммоль) добавляли к HNO3 (5 мл, 65-68%) при 0 С, нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Затем ее выливали в смесь лед-вода, экстрагировали EtOAc (50 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/ЕА, от 100:1 до 50:1) с получением смеси указанных в заголовке соединений (600 мг), которые использовали на следующей стадии.
Стадия 5: О2-этил-3,4-дигидро-2Н-хромен-6-ил)метансульфонамид
Смесь указанных в заголовке соединений со стадии 4 (600 мг) суспендировали в МеОН (6 мл) и насыщенном растворе NH4Cl (2 мл). Добавляли Fe (810 мг, 14.5 ммоль), и смесь нагревали до 85°С в течение 2.5 ч. Смесь затем фильтровали и экстрагировали EtOAc. Органический слой высушивали и концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенной смеси 2-этил-3,4-дигидро-2Нхромен-6-амина и 2-этил-3,4-дигидро-2Н-хромен-8-амина. Эту смесь растворяли в DCM (10 мл) и TEA (0.8 мл) и добавляли метансульфонилхлорид (400 мг, 3.50 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем экстрагировали DCM (45 млх2), высушивали над Na2SO4, фильтровали, концентрировали под пониженным давлением и очищали с помощью колоночной хроматографии (РЕ/ЕА от 50:1 до 20:1 до 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (190 мг, 12% за три стадии) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6.99-6.80 (m, 2Н), 6.78 (d, J=8.7 Гц, 1Н), 6.16 (s, 1Н), 3.95-3.90 (m, 1Н), 2.96 (s, 3Н), 2.83-2.76 (m, 2Н), 2.04-1.97 (m, 1Н), 1.81-1.64 (m, 3Н), 1.05 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: 273 (М+ NH4)+.
Стадия 6: №(8-бром-2-этил-3,4-дигидро-2Н-хромен-6-ил)метансульфонамид
К раствору указанного в заголовке соединения со стадии 5 (170 мг, 0.667 ммоль) в ACN (6 мл) добавляли NBS (156 мг, 0.867 ммоль). Смесь перемешивали в течение 7 ч при комнатной температуре, затем экстрагировали DCM, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным
- 357 035727 давлением. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (РЕ/ЕА=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (105 мг, 47%) в виде серого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.23 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 6.96 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 6.24 (s, 1H), 4.01-3.99 (m,
1H), 2.97 (s, 3Н), 2.84-2.77 (m, 2Н), 2.04-1.99 (m, 1Н), 1.85-1.66 (m, 3Н), 1.09 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
Стадия 7: Н-[2-этил-8-(2-метил-1-оксоизохинолин-4-ил)-3,4-дигидро-2Н-хромен-6ил]метансульфонамид
Смесь указанного в заголовке соединения со стадии 6 (105 мг, 0.315 ммоль), 2-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изохинолин-1-она (108 мг, 0.379 ммоль), K2CO3 (131 мг, 0.949 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (23.1 мг, 0.032 ммоль) в диоксане/Н2О (10 мл/3 мл) нагревали до 85°С в течение 2 ч. Реакционную смесь затем фильтровали и экстрагировали EtOAc. Органический слой концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/ЕА от 50:1 до 20:1 до 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, 19%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.31 (d,J=8.4 Гц, 1Н), 7.59-7.55 (m, 1Н), 7.47-7.43 (m, 1Н), 7.31-7.23 (m, 2Н), 7.05 (s, 1Н), 6.95 (d, J=2.8 Гц, 1Н), 3.77-3.71 (m, 1Н), 3.60 (s, 3Н), 2.95-2.75 (m, 5Н), 1.95-1.92 (m, 1Н), 1.66-1.54 (m, 1Н), 1.38-1.22 (m, 2Н), 0.59-0.55 (m, 1.25H), 0.42-0.38 (m, 1.75H).
ЖХ-МС: 413.0 (М+1)+.
Пример 491: Н-[2-этил-8-(2-метил-1-оксоизохинолин-4-ил)-3,4-дигидро-2Н-хромен-6ил]этансульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 490, путем замены этансульфонилхлорида на метансульфонилхлорид на стадии 5.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.39 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 1Н), 7.37-7.30 (m, 2Н), 7.12 (s, 1Н), 7.03 (d, J=2.8 Гц, 1Н), 3.86-3.81 (m, 1Н), 3.69 (s, 3Н), 3.10 (q,J=7.2 Гц, 2Н), 3.02-2.81 (m, 2Н), 2.03-1.99 (m, 1h), 1.75-1.41 (m, 3Н), 1.36 (t,J=7.6 Гц, 3Н), 0.67-0.62 (m, 1.25Н), 0.51-0.48 (m, 1.75Н).
ЖХ-МС: 427.0 (М+1)+.
Пример 492: Н-[8-(1,5-диметил-6-оксопиридин-3-ил)-2-этил-3,4-дигидро-2Н-хромен-6ил]этансульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 491, путем замены 1,3-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-она на 2-метил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изохинолин-1 -он.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.69 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.0 (s, 1H), 3.96-3.93 (m, 1Н), 3.65 (s, 3Н), 3.07 (q, J=7.5 Гц, 2н), 2.93-2.82 (m, 2Н), 2.18 (s, 3Н), 2.08-2.04 (m, 1Н), 1.72-1.66 (m, 3Н), 1.34 (t, J=7.6 Гц, 3Н), 1.04 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: 391.0 (М+1)+.
Пример 493: 4-(2-циклопропил-5-метилсульфонил-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-ил)-2-метилизохинолин-1-он.
Стадия 1: 7-бром-2-циклопропил-5-метилсульфонил-1-бензофуран
- 358 035727 θ 2 Μ θ
Br
К раствору 2,6-дибром-4-метилсульфонилфенола (1 г, 3.30 ммоль) в пиридине (40 мл) добавляли этинилциклопропан (240 мг, 3.64 ммоль) и Cu2O (260 мг, 1.82 ммоль). Реакционную смесь дегазировали N2. Смесь нагревали до 130°С в течение 3 ч, затем концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (РЕ до РЕ/ЕА=3/1) с получением указанного в заголовке соединения (510 мг, 53%) в виде серого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCh, 400 МГц) δ 7.99 (s, 1Н), 7.93 (s, 1Н), 6.52 (s, 1Н), 3.07 (s, 3Н), 2.13-2.11 (m, 1H), 1.13-1.05 (m, 4Н).
Стадия 2: 7-бром-2-циклопропил-5-метилсульфонил-2,3-дигидро-1 -бензофуран /-^X/S0 2Me MJ J
Br
К раствору указанного в заголовке соединения со стадии 1 (250 мг, 0.79 ммоль) в Et3SiH (516 мг, 4.44 ммоль) при 0°С добавляли TFA (5.43 г, 47.59 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 48 ч. Водный раствор NaOH (10 мл, 1 н.) медленно добавляли к полученному выше раствору. Смесь экстрагировали EtOAc (10 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (РЕ до РЕ/ЕА=2/1) с получением указанного в заголовке соединения (83 мг, 33%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCh, 400 МГц) δ 7.90 (s, 1H), 7.64 (s, 1Н), 4.47-4.43 (m, 1Н), 3.51-3.47 (m, 1Н), 3.23-3.17 (m, 1Н), 3.04 (s, 3Н), 1.24-1.22 (m, 1Н), 0.74-0.55 (m, 3Н), 0.44-0.41 (m, 1H).
Стадия 3: 4-(2-циклопропил-5-метилсульфонил-2,3-дигидро-1 -бензофуран-7-ил)-2метилизохинолин-1-он
К раствору указанного в заголовке соединения со стадии 2 (80 мг, 252 мкмоль) в диоксане (10.00 мл) и H2O (1.00 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (9 мг, 12.61 мкмоль), K3PO4 (134 мг, 631 мкмоль) и 2-метил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изохинолин-1-он (79 мг, 278 мкмоль) одной порцией. Реакционную смесь дегазировали N2 и нагревали до 90°С в течение 3 ч. Смесь затем концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (18.36 мг, выход 19%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.53-8.51 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.79 (s, 1H), 7.75 (s, 1Н), 7.63-7.56 (m, 2Н), 7.33-7.31 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.15 (s, 1Н), 4.43-4.37 (m, 1H), 3.68 (s, 3Н), 3.50-3.46 (m, 1Н), 3.32-3.16 (m, 1Н), 3.09 (s, 3Н), 1.21-1.06 (m, 1H), 0.60-0.59 (m, 2Н), 0.39-0.32 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 396.0 (М+1)+.
Пример 494: 4-(2-этил-5-метилсульфонил-2,3-дигидро-1 -бензофуран-7-ил)-2-метилизохинолин-1 он.
Стадия 1: 2-этил-7-йод-5-метилсульфонил-1-бензофуран ^Х^ЗО2Ме
I
К раствору 2,6-дийод-4-метилсульфонилфенола (1.00 г, 2.36 ммоль) в пиридине (10 мл) при 25°С добавляли бут-1-ин (128 мг, 2.36 ммоль) и Cu2O (135 мг, 0.944 ммоль). Смесь перемешивали при 130°С в течение 3 ч в атмосфере азота. Остаток охлаждали до 25°С, разбавляли 1н. HCl (200 мл) и экстрагировали EtOAc (30 млх2). Объединенные органические слои промывали рассолом (100 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (РЕ:ЕА=10:1 до 5:1) с получением указанного в заголовке соединения (400 мг, 48%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.14 (d, J=1.6 Гц, 1Н), 8.06 (d, J=1.6 Гц, 1Н), 6.62 (s, 1Н), 3.09 (s, 3Н), 2.90 (q, J=7.6 Гц, 2Н), 1.38 (t, J=7.6 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: 350.9 (М+Н+).
Стадия 2: 4-(2-этил-5-метилсульфонил-1-бензофуран-7-ил)-2-метилизохинолин-1-он
- 359 035727
К раствору 2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изохинолин-1-она (82 мг, 286 мкмоль) и указанного в заголовке соединения со стадии 1 (100 мг, 286 мкмоль) в H2O (2 мл) и диоксане (20 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (21 мг, 28.6 мкмоль, 0.10 экв.) и Na2CO3 (61 мг, 572 мкмоль). Смесь дегазировали азотом и нагревали до 90 °С в течение 4 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=3:1 до 1:1) с последующей препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (35.57 мг, 33%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.56 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 8.19 (d, J=1.6 Гц, 1Н), 7.83 (d, J=1.6 Гц, 1Н), 7.607.57 (m, 2Н), 7.29-7.27 (m, 2Н), 6.60 (s, 1Н), 3.73 (s, 3Н), 3.15 (s, 3Н), 2.75 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 1.28 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: 382.0 (М+Н+).
Стадия 3: 4-(2-этил-5-метилсульфонил-2,3-дигидро-1 -бензофуран-7-ил)-2-метилизохинолин-1 -он
К раствору указанного в заголовке соединения со стадии 2 (130 мг, 340 мкмоль) в МеОН (3 мл) добавляли Pd/C (70 мг, 10% w/w) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в атмосфере H2 (15 psi) в течение 8 ч. После этого смесь фильтровали через целит. Растворитель удаляли под пониженным давлением, и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (12.4 мг) в виде серого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 8.54-8.51 (d, J=7.5 Гц, 1Н), 7.79-7.75 (m, 2Н), 7.75-7.54 (m, 2Н), 7.327.29 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 7.16 (s, 1Н), 4.90-4.85 (m, 1Н), 3.69 (s, 3Н), 3.49-3.41 (m, 1H), 3.06-3.00 (m, 1H), 1.851.70 (m, 2Н), 0.96-0.91 (t, J=7.5 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: 384.0 (М+1).
Пример 495: №[7-(1,5-диметил-6-оксопиридин-3-ил)-2-пропил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5ил]этансульфонамид.
Стадия 1: 2-циклопропил-7-йод-5-нитро-1-бензофуран
Раствор 2,6-дийод-4-нитрофенола (10 г, 25.6 ммоль), этинилциклопропана (1.9 г, 28.8 ммоль) и Cu2O (1.9 мг, 13.2 ммоль) в 100 мл сухого пиридина нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в 1 л воды и перемешивали в течение 10 мин. Полученную в результате смесь фильтровали. Осадок на фильтре очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле элюируя EtOAc/РЕ (0-20%) с получением указанного в заголовке соединения (6.6 г, выход 78%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.47 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 8.32 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 6.58 (s, 1Н), 2.13-2.07 (m, 1Н), 1.14-1.04 (m, 4H).
Стадия 2: 2-циклопропил-7-йод-1-бензофуран-5-амин
К раствору указанного в заголовке соединения со стадии 1 (2.0 г, 6.0 ммоль) и Fe (1.0 г, 18 ммоль) в МеОН (80 мл) добавляли насыщенный раствор NH4Cl (10 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в 400 мл DCM. Полученную в результате смесь фильтровали, и фильтрат промывали водой (100 мл) и рассолом. Органический слой высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (1.5 г, выход 83%) в виде красного масла, которое сразу использовали на следующей стадии.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 6.87 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 6.61 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 6.19 (s, 1Н), 3.45 (br,
- 360 035727
2Н), 1.97-1.90 (m, 1Н), 0.95-0.85 (m, 4H).
ЖХ-МС: 300 (М+1)+.
Стадия 3: №(2-циклопропил-7-йод-1-бензофуран-5-ил)этансульфонамид
К раствору указанного в заголовке соединения со стадии 2 (1.0 г, 3.3 ммоль) в 20 мл сухого DCM добавляли раствор пиридина (793 мг, 10 ммоль) в DCM (10 мл) с последующим добавлением EtSO2Cl (473 мг, 3.7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли DCM (20 мл) и промывали водой (20 млх2) и рассолом. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (1.3 г, выход 100%), которое сразу использовали на следующей стадии.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.42 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.38 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 6.88 (br, 1Н), 6.40 (s, 1Н), 3.09 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 1.37 (t, J=7.2 Гц 3Н), 2.04-2.08 (m, 1Н), 1.06-0.97 (m, 4Н).
ЖХ-МС: 409 (М+18)+.
Стадия 4: №[2-цикло пропил-7-(1,5 -диметил-6-оксопиридин-3 -ил)-1 -бензофуран-5 ил] этансульфонамид
К раствору указанного в заголовке соединения со стадии 3 (500 мг, 1.3 ммоль) и 1,3-диметил-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-она (380 мг, 1.5 ммоль) в 10 мл DMF добавляли K2CO3 (50 мг, 3.8 ммоль), воду (2 мл) и Pd(dppf)Cl2 (30 мг) в атмосфере N2. Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 1 ч. Полученную в результате смесь выливали в 100 мл воды и экстрагировали DCM (100 млх2). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя EtOAc, с получением указанного в заголовке соединения (230 мг, выход 47%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.81 (d, J=3.6 Гц, 1Н), 7.67-7.66 (m, 1H), 7.26 (t, J=1.2 Гц, 1Н), 7.12 (d, J=3.2 Гц, 1Н), 6.54 (br, 1Н), 6.36 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 3.67 (s, 3Н), 3.14-3.06 (m, 2Н), 2.25 (s, 3Н), 2.11-2.00 (m, 1Н), 1.38-1.43 (m, 3Н), 1.09-0.92 (m, 4H).
ЖХ-МС: 387 (М+1)+.
Стадия 5: №[7-(1,5-диметил-6-оксопиридин-3-ил)-2-пропил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5ил] этансульфонамид
Смесь указанного в заголовке соединения со стадии 4 (70 мг, 0.18 ммоль) и 10 мг Pd/C в 40 мл МеОН перемешивали в атмосфере H2 при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную в результате смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, выход 14%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCls, 300 МГц) δ 7.77 (d,J=2.1 Гц, 1Н), 7.56 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.01 (s, 1Н), 6.26 (d, J=2.7 Гц, 1Н), 4.88-4.84 (m, 1Н), 3.61 (s, 3Н), 3.34-3.26 (m, 1H), 3.09 (q, J=7.5 Гц, 2Н), 2.90-2.84 (m, 1Н), 2.21 (s, 3Н), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.72-1.63 (m, 1Н), 1.56-1.43 (m, 2Н), 1.38 (t, J=7.2 Гц, 3Н), 0.98 (t, J=7.5 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: 391 (М+1)+.
Пример 496: N-[2-циклопропил-7-(1,5-диметил-6-оксопиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1 -бензофуран-5ил] этансульфонамид
- 361 035727
К смеси указанного в заголовке соединения из примера 495, стадия 4 (30 мг, 0.08 ммоль) в Et3SiH (1 мл) в герметичной пробирке, добавляли TFA (0.2 мл) при 0°С. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали на протяжении ночи. Полученную в результате смесь разбавляли DCM (30 мл) и промывали 1н. NaOH, водой и рассолом. Органическую фазу высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток перекристаллизовывали из EtOAc с получением указанного в заголовке соединения (3 мг, выход 10%) в виде белого твердого вещества.
1HЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7.77 (s, 1Н), 7.57 (s, 1Н), 7.04 (d, J=3.0 Гц, 2Н), 6.44 (s, 1H), 4.37-4.29 (m, 1Н), 3.63 (s, 3Н), 3.37-3.29 (m, 1Н), 3.13-3.03 (m, 3Н), 2.22 (s, 3Н), 1.40 (t, J=7.5 Гц, 3Н), 1.26-1.14 (m, 1Н), 0.71-0.33 (m, 4Н).
ЖХ-МС: 389 (М+1)+.
Пример 497: 4-[3-(метоксиметил)-7-метилсульфонил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил]-2метилизохинолин-1-он.
Стадия 1: (6-бром-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)метанол бензодиоксин-3 -ил)метанол и (6-бром-2,3-дигидро-1,4-
К смеси NaOH (1.6 г, 39.7 ммоль) в THF (120 мл) и Н2О (40 мл) добавляли 4-бромбензол-1,2-диол (5 г, 26.5 ммоль). Оксиран-2-илметанол (7.35 г, 79.5 ммоль) добавляли порциями при комнатной температуре в атмосфере N2. Реакцию перемешивали при 100°С в течение 4 ч. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали EtOAc (50 млх2). Органические слои промывали рассолом (40 млх2), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/ЕА=5/1) с получением смеси указанных в заголовке соединений (4.7 г, 73%).
ЖХ-МС: 166 (М-80)+.
Стадия 2: (6-метилсульфонил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)метанол и (6-метилсульфонил2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-3-ил)метанол
Смесь со стадии 1 (1 г, 4.08 ммоль) подвергали экспериментальным условиям, описанным в примере 486, стадия 1, с получением смеси указанных в заголовке соединений (650 мг, 65%).
ЖХ-МС: 245.1 (М+1)+.
Стадия 3: 2-(метоксиметил)-6-метилсульфонил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин и 3-(метоксиметил)6-метилсульфонил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин
К раствору смеси со стадии 2 (2.5 г, 10.23 ммоль) в THF (30 мл) добавляли NaH (614 мг, 15.35 ммоль) при 0°С. Реакцию перемешивали при 0°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли CH3I (1.45 г, 10.23 ммоль), в то же время поддерживая внутреннюю температуру около 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 3 ч. Смесь затем быстро охлаждали льдом и экстрагировали EtOAc (30 млх3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным рассолом (20 млх2), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/ЕА=3/1) с получением смеси указанных в заголовке соединений (1.5 г, 57%) в виде масла. Смесь далее разделяли на ее четыре отдельных компонента с помощью хиральной SFC с получением двух энантиомеров 2(метоксиметил)-6-метилсульфонил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксина (200 мг каждый) и двух энантиомеров 3-(метоксиметил)-6-метилсульфонил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксина (200 и 120 мг, соответственно). Их абсолютная стереохимия не была определена.
2-(Метоксиметил)-6-метилсульфонил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин:
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ7.44 (d, J=1.6 Гц, 1Н), 7.41 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.0 Гц, 1Н), 7.03 (d, J=8.0
- 362 035727
Гц, 1Н), 4.42-4.31 (m, 2Н), 4.10 (dd, Ji=11.6 Гц, J2=7.6 Гц, 1Н), 3.71-3.58 (m, 2Н), 3.42 (s, 3Н), 3.01 (s, 3Н).
ЖХ-МС: 259 (М+1)+.
-(Метоксиметил)-6-метилсульфонил-2,3 -дигидро- 1,4-бензодиоксин:
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.47 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.41 (dd, J1=8.8 Гц, J2=2.0 Гц, 1Н), 7.00 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 4.40-4.30 (m, 2Н), 4.18-4.10 (dd, J1=11.2 Гц, J2=7.2 Гц, 1Н), 3.70-3.58 (m, 2Н), 3.42 (s, 3Н), 3.00 (s, 3Н).
ЖХ-МС: 259 (М+1)+.
Стадия 4: 5-бром-3-(метоксиметил)-7-метилсульфонил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин
Указанное в заголовке соединение (единственный энантиомер, абсолютная стереохимия не определена) получали способом, аналогичным описанному в примере 486, стадия 2, путем замены 2(метоксиметил)-6-метилсульфонил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксина.
1Н ЯМР (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.46 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 4.53 (dd, J1=2.2 Гц, J2=11.4 Гц, 1Н), 4.39-4.34 (m, 1Н), 4.26-4.21 (m, 1Н), 3.73-3.63 (m, 2Н), 3.45 (s, 3Н), 3.03 (s, 3Н).
Стадия 5: 4-[3-(метоксиметил)-7-метилсульфонил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил]-2метилизохинолин-1-он
Смесь указанного в заголовке соединения со стадии 4 (20 мг, 0.06 ммоль), 2-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изохинолин-1-она (20 мг, 0.07 ммоль), Na2CO3 (19 мг, 0.18 ммоль),
Pd(dppf)Cl2 (7 мг, 0.01 ммоль) в диоксане (2 мл) и Н2О (0.2 мл) перемешивали при 80°С в течение 12 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь заливали Н2О (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом (10 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии с последующей препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (12 мг, 24%). Абсолютная стереохимия не была определена.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 8.30 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.4 Гц, 1H), 4.43-4.35 (m, 2H), 4.21-4.12 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.44-3.41 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.09 (s, 3H).
ЖХ-МС: 416.0 (М+Н)+.
Пример 498: 5-[3-(метоксиметил)-7-метилсульфонил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил]-1,3диметилпиридин-2-он
Указанное в заголовке соединение (единственный энантиомер, абсолютная стереохимия не была определена) получали способом, аналогичным описанному в примере 497, путем замены 1,3-диметил-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-она на 2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)изохинолин-1-он на стадии 5.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.53 (s, 1Н), 7.49 (s, 1Н), 7.43 (m, 2Н), 4.45-4.37 (m, 2Н), 4.18-4.17 (m, 1Н), 3.68-3.62 (m, 5Н), 3.44 (s, 3Н), 3.07 (s, 3Н), 2.21 (s, 3Н).
ЖХ-МС: 380 (М+Н)+.
- 363 035727
Пример 499: 4-[3-(метоксиметил)-7-метилсульфонил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил]-2метилизохинолин-1-он
Указанное в заголовке соединение (единственный энантиомер, абсолютная стереохимия не была определена) получали способом, аналогичным описанному в примере 497, путем замены соединения, использованного на стадии 4, на его энантиомер.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 8.30 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.68 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 7.55-7.51 (m, 3Н), 7.42 (s, 1Н), 7.28 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 4.42-4.35 (m, 2Н), 4.21-4.14 (m, 1Н), 3.56 (s, 3Н), 3.44-3.39 (m, 2Н), 3.24 (s, 3Н), 3.09 (s, 3Н).
ЖХ-МС: 416.0 (М+Н)+.
Пример 500: 5-[3-(метоксиметил)-7-метилсульфонил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил]-1,3диметилпиридин-2-он
Указанное в заголовке соединение (единственный энантиомер, абсолютная стереохимия не была определена) получали способом, аналогичным описанному в примере 498, но с использованием другого энантиомера 5-бром-3-(метоксиметил)-7-метилсульфонил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксина.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.59 (s, 1H), 7.58 (s, 1Н), 7.44 (m, 2Н), 4.41-4.37 (m, 2Н), 4.20-4.18 (m, 1Н), 3.71-3.63 (m, 5Н), 3.44 (s, 3Н), 3.07 (s, 3Н), 2.24 (s, 3Н).
ЖХ-МС: 380.0 (М+Н)+.
Пример 501: 4-[2-(метоксиметил)-7-метилсульфонил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил]-2метилизохинолин-1-он.
Стадия 1: 5-бром-2-(метоксиметил)-7-метилсульфонил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксине
Указанное в заголовке соединение (единственный энантиомер, абсолютная стереохимия не была определена) получали способом, аналогичным описанному в примере 497, стадия 4, путем замены 2(метоксиметил)-6-метилсульфонил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксина на 3-(метоксиметил)-6метилсульфонил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин. ЖХ-МС: 359 (М+23)+.
Стадия 2: 4-[2-(метоксиметил)-7-метилсульфонил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил]-2метилизохинолин-1-он
Указанное в заголовке соединение (единственный энантиомер, абсолютная стереохимия не была определена) получали способом, аналогичным описанному в примере 497, стадия 5, путем замены 5бром-2-(метоксиметил)-7-метилсульфонил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксина на 5-бром-3-(метоксиметил)7-метилсульфонил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 8.31 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.66-7.63 (m, 1Н), 7.56-7.51 (m, 3Н), 7.40 (s, 1Н), 7.30-7.16 (m, 1Н), 4.53-4.44 (m, 1Н), 4.36-4.28 (m, 1H), 4.12-4.01 (m, 1Н), 3.61-3.56 (m, 5Н), 3.34 (s, 3Н), 3.24 (s, 3Н).
- 364 035727
ЖХ-МС: 416.0 (М+Н)+.
Пример 502: 5-[2-(метоксиметил)-7-метилсульфонил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил]-1,3диметилпиридин-2-он
Указанное в заголовке соединение (единственный энантиомер, абсолютная стереохимия не была определена) получали способом, аналогичным описанному в примере 501, путем замены 1,3-диметил-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-она на 2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)изохинолин-1-он.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.48 (m, 3Н), 7.41 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 4.47-4.34 (m, 2Н), 4.19-4.16 (m, 1Н), 3.71-3.65 (m, 5Н), 3.45 (s, 3Н), 3.05 (s, 3Н), 2.22 (s, 3H).
ЖХ-МС: 380.0 (М+Н)+.
Пример 503: 4-[2-(метоксиметил)-7-метилсульфонил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил]-2метилизохинолин-1-он
Указанное в заголовке соединение (единственный энантиомер, абсолютная стереохимия не была определена) получали способом, аналогичным описанному в примере 501, путем замены соединения, использованного на стадии 1, на его энантиомер.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8.41 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.70 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 7.58-7.54 (m, 2Н), 7.48 (s, 1Н), 7.42 (s, 1Н), 7.33-7.30 (m, 1Н), 4.52-4.41 (m, 2Н), 4.20-4.12 (m, 1H), 3.67 (s, 3Н), 3.47 (m, 2Н), 3.193.15 (m, 6Н).
ЖХ-МС: 416.0 (М+Н)+.
Пример 504: 4-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-2-метил-6,7-дигидро-5Нциклопента[с]пиридин-1-он.
Стадия 1: этил 6,7-дигидро-5Н-циклопента[с]пиридин-1-карбоксилат
CO2Et oi
Этил 1,2,4-триазин-3-карбоксилат (7 г, 45.8 ммоль), циклопентанон (4.9 мл, 55.0 ммоль), и пирролидин (4.6 мл, 55.0 ммоль) в толуоле (100 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 12 ч. Смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕЮАс=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (2.02 г, 25%) в виде коричневого масла. ЖХ-МС: 192 (М+1)+.
Стадия 2: 6,7-дигидро-5Н-циклопента[с]пиридин-1-карбоновая кислота со2н о/
2н. раствор LiOH (50 мл) в воде медленно добавляли к указанному в заголовке соединению со стадии 1 (10 г, 52.4 ммоль) в МеОН (250 мл) при 0°С. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. МеОН восстанавливали под вакуумом и остаточный водный раствор промывали EtOAc. Органическую фазу повторно экстрагировали водой. Объединенные водные экстракты подкисляли до рН 2 с помощью 1н. HCl. Удаляли воду и препаративной ВЭЖХ получали указанное в заголовке соединение (5.4 г, 63%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8.45 (d, J=5.6 Гц, 1Н), 7.88 (d, J=5.6 Гц, 1Н), 3.39 (t, J=8.0, 7.6 Гц, 2Н), 3.16 (d, t, J=8.0, 7.6 Гц, 2Н), 2.16-2.20 (m, 2H).
Стадия 3: трет-бутил ^(6,7-дигидро-5Н-циклопента[с]пиридин-1-ил)карбамат
NHBoc θό
Указанное в заголовке соединение со стадии 2 (1.0 г, 6.1 ммоль), дифенилфосфорилазид (2.64 мл 12.2 ммоль) и триэтиламин (1.64 мл, 12.2 ммоль) в tBuOH (50 мл) в атмосфере N2 нагревали при 80°С в течение 2 ч. Хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕЮАс=5:1) получали указанное в заголовке соединение
- 365 035727 (570 мг, 40%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 8.18 (d, J=4.8 Гц, 1Н), 7.04 (d, J=4.8 Гц, 1Н), 2.90-2.97 (m, 4Н), 2.06-2.12 (m, 2Н), 1.49 (s, 9H).
ЖХ-МС: 235 (М+1)+.
Стадия 4: 6,7-дигидро-5Н-циклопента[с]пиридин-1-амин гидрохлорид
NH2. HCI
Безводный 1 М HCl в DCM (20 мл) медленно добавляли к указанному в заголовке соединению со стадии 3 (570 мг, 2.43 ммоль) в DCM (10 мл) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1.5 ч, выпариванием летучих компонентов получали указанное в заголовке соединение (400 мг, 96%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 7.66 (d, J=6.6 Гц, 1Н), 6.88 (d, J=6.6 Гц, 1Н), 3.04 (t, J=7.8, 7.2 Гц, 2Н), 2.86 (t, J=7.8, 7.2 Гц, 2Н), 2.17-2.27 (m, 2H).
ЖХ-МС: 135 (М+1)+.
Стадия 5: 2,5,6,7-тетрагидроциклопента[с]пиридин-1-он
Указанное в заголовке соединение со стадии 4 (400 мг, 2.33 ммоль) растворяли в воде (6.5 мл) и добавляли Н3РО2 (2 мл, 50% w/w в воде, 18.64 ммоль). Смесь охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям раствор NaNO2 (180 мг, 2.68 ммоль) в воде (6.5 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре на протяжении ночи. рН доводили до значения около 7 путем осторожного добавления NaHCO3. Экстракцией, используя этилацетат, получали указанное в заголовке соединение (300 мг, 95%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 12.55 (s, 1H), 7.24 (d, J=6.3 Гц, 1Н), 6.26 (d, J=6.3 Гц, 1Н), 2.84-2.89 (m, 4Н), 2.04-2.11 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 136 (М+1)+.
Стадия 6: 2-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[с]пиридин-1-он
Указанное в заголовке соединение со стадии 5 (260 мг, 1.93 ммоль) растворяли в DMF (5 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли NaH (94 мг, 2.31 ммоль), и смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли метилиодид (146 мкл, 2.31 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Летучие компоненты удаляли под вакуумом, и хроматографией на силикагеле (PE:EtOAc=1:1) получали указанное в заголовке соединение (192.6 мг, 67%) в виде коричневого масла.
1H ЯМР (CD3Cl, 300 МГц) δ 7.13 (d, J=6.6 Гц, 1Н), 6.13 (d, J=6.6 Гц, 1Н), 3.53 (s, 3Н), 2.79-2.85 (m, 4H), 2.01-2.11 (m, 2H).
ЖХ-МС: 150 (М+1)+.
Стадия 7: 4-бром-2-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[с]пиридин-1-он
Указанное в заголовке соединение со стадии 6 (140 мг, 1.04 ммоль) растворяли в ACN (5 мл) и добавляли NBS (188 мг, 1.06 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1.5 ч, очисткой с помощью хроматографии на силикагеле (PE:EtOAc=1:1) получали указанное в заголовке соединение (196 мг, 89.5%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (CD3C1, 300 МГц) δ 7.33 (s, 1Н), 3.53 (s, 3Н), 2.85-2.97 (m, 4Н), 2.05-2.13 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 228, 230 (М+1)+.
Стадия 8: 4-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-2-метил-6,7-дигидро-5Нциклопента[с]пиридин-1-он
- 366 035727
К раствору указанного в заголовке соединения со стадии 7 (60 мг, 0.26 ммоль), указанного в заголовке соединения примера 90, стадия 1 (111.2 мг, 0.32 ммоль), и K2CO3 (107 мг, 0.78 ммоль) в диоксане (4 мл) и воде (1 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (6 мг) в атмосфере N2. Смесь нагревали при 85°С на протяжении ночи. Экстракцией ЕА с последующей препаративной TLC (DCM/MeOH=25:1) получали указанное в заголовке соединение (47 мг, 48%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц) δ 7.83 (dd, J=8.7, 2.7 Гц, 1Н), 7.66 (d, J=2.9 Гц, 1Н), 7.58 (s, 1H), 7.25 (d, J=8.7 Гц, 1Н), 3.95 (d, J=6.9 Гц, 2Н), 3.46 (s, 3Н), 3.17 (s, 3Н), 2.65-2.70 (m, 4Н), 1.91-1.97 (m, 2Н), 1.131.18 (m, 1Н), 0.50-0.54 (m, 2Н), 0.26-0.30 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 374 (М+1)+.
Пример 505: 4-[2-(циклопропилметокси)-5-этилсульфонилфенил]-2-метил-6,7-дигидро-5Нциклопента[с]пиридин-1 -он
АР ю о
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, как в примере 504, стадия 8, за исключением того, что 2-[2-(циклопропилметокси)-5-этилсульфонилфенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан заменяли на указанное в заголовке соединение примера 90, стадия 1.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 7.91 (dd, J=8.4, 2.0 Гц, 1Н), 7.73 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.56 (s, 1Н), 7.27 (d,J=8.4 Гц, 1Н), 4.01 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 3.66 (s, 3Н), 3.23 (q, J=7.6 Гц, 2Н), 2.88 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 2.82 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 2.08-2.14 (m, 2Н), 1.26 (t, J=7.6 Гц, 3Н), 1.08-1.27 (m, 1Н), 0.60-0.65 (m, 2Н), 0.33-0.37 (m, 2H).
ЖХ-МС: 388 (М+1)+.
Пример 506: №[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(2-метил-1-оксо-6,7-дигидро-5Н-циклопента[с]пиридин-4ил)фенил]метансульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, как в примере 504, стадия 8, за исключением того, что №[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил]метансульфонамид заменяли на указанное в заголовке соединение примера 90, стадия 1.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 9.72 (s, 1H), 7.58 (s, 1Н), 7.34-7.42 (m, 1Н), 7.24-7.10 (m, 2Н), 7.007.08 (m, 2Н), 6.91 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 3.43 (s, 3Н), 3.01 (s, 3Н), 2.71 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 2.65 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 1.88-1.96 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 447 (М+1)+.
Пример 507: №[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(2-метил-1-оксо-6,7-дигидро-5Н-циклопента[с]пиридин-4ил)фенил]этансульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, как в примере 504, стадия 8, за исключением того, что №[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил]этансульфонамид заменяли на указанное в заголовке соединение примера 90, стадия 1.
1H ЯМР (CDjCl, 400 МГц) δ 7.30 (s, 1H), 7.19 (d, J=3.2 Гц, 1Н), 7.14 (dd, J=8.8, 3.2 Гц, 1Н), 6.89-6.96
- 367 035727 (m, 2Н), 6.79-6.85 (m, 1Н); 6.77 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 6.60 (s, 1Н), 3.65 (s, 3Н), 3.15 (q, J=7.6 Гц, 2Н), 2.96 (t,
J=7.6 Гц, 2Н), 2.82 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 2.02-2.06 (m, 2Н), 1.41 (t, J=7.6 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: 461 (М+1)+.
Примеры 508-511.
Примеры 508-511, приведенные в табл. 22, получали в три стадии. Используя условия, аналогичные описанным в WO2005/40151 (получение 6), 5-бром-3-метилпиридин-2-ол N-алкилировали изопропилбромидом с получением 5-бром-3-метил-1-пропан-2-илпиридин-2-она, который затем подвергали взаимодействию с 4,4,5,5-тетраметил-2-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксабороланом, используя условия, аналогичные описанным в примере 248, стадия 2, с получением пинаколинового эфира, 3-метил-1-пропан-2-ил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-она. Этот пинаколиновый эфир затем заменяли на пинаколиновый эфир примера, показанного в графе Способ синтеза в табл. 22, и подвергали взаимодействию аналогичным способом, как в примере, с получением указанных в заголовке соединений.
Таблица 22
Пример No. R1 Наименование MS (М+Н) Способ синтеза
508 MeO2S^N II Ί 5-(5-бутил-2метилсульфонилпиримид ин-4-ил)-3 -метил-1 пропан-2-илпиридин-2- он 364 Пример 305
509 гп О к> ω т Ζ s /М У “П Ν-[5-(2,4- дифторфенокси)-4-(5 метил-6-оксо-1 -пропан2-илпирид ин-3 ил)пиримидин-2ил]этансульфонамид 465 Пример 169
510 2 ф О ω s 7=< н ΤΊ 5-[5-(2,4- дифторфенокси)-2метилсульфонилпиримид ин-4-ил] -3 -метил-1 пропан-2-илпиридин-2- он 436 Пример 149, стадия 4
511 EtO2SHN Ν Η Ί Х-[5-бутил-4-(5-метил-6оксо-1-пропан-2илπиpидин-3ил)пиримидин-2ил]этансульфонамид 393 Пример 310
Примеры 512-514.
Примеры 512-514, приведенные в табл. 23, получали в три стадии. Используя условия, аналогичные описанным Malhotra, et al. в Organic Letters 2013, Vol. 15, No. 14, p. 3698-3701 (подтверждающая информация, соединения 4с и 3 а), 3,5-дибром-1-метилпиридин-2-он алкилировали в 3 позиции, используя изопропилмагний бромид, с получением 5-бром-1-метил-3-пропан-2-илпиридин-2-она, который затем подвергали взаимодействию с 4,4,5,5-тетраметил-2-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2диоксабороланом, применяя условия, аналогичные описанным в примере 248, стадия 2, с получением пинаколинового эфира, 1-метил-3-пропан-2-ил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин2-она. Этот пинаколиновый эфир затем заменяли на пинаколиновый эфир примера, показанного в графе Способ синтеза в табл. 23, и подвергали взаимодействию аналогичным способом, как в примере, с получением указанных в заголовке соединений.
- 368 035727
Таблица 23
Пример No.
Наименование
MS (М+Н)
Способ синтеза
он
N-[5-(2,4дифторфенокси)-4-( 1 метил-6-оксо-5-пропан2-илпиридин-Зил)пиримидин-2ил]этансульфонамид
М-[5-бутил-4-(1-метил-6оксо-5-пропан-2илпиридин-3ил)пиримидин-2ил]этансульфонамид 5-(5-бутил-2метилсульфонилпиримид ин-4-ил)-1 -метил-3 пропан-2-илпиридин-2-
Пример
310
II. Биологическая оценка.
Пример 1. Анализ ингибирования действия фермента in vitro.
Определение IC50 для производных гетероциклических ингибиторов BRD4 по настоящему изобретению выполняли следующим образом. His-меченый BRD4 клонировали, экспрессировали и очищали до однородности (P. Filipakopoulos et al. Nature 468, 1067-1073, 2010). Связывание и ингибирование BRD4 оценивали путем мониторинга взаимодействия биотинилированного Н4-тетраацетил-пептида (AnaSpec, Н4К5/8/12/16(Ас), биотин-меченный) с мишенью, применяя AlphaScreen технологию (Life Technologies). Анализ проводили в 384 луночных планшетах в DMSO. После 20-минутной инкубации при комнатной температуре BRD4(BD1) (2 нМ конечная) в планшетах со стрептавидином (Alpha streptavidin donor-well ProxiPlate) объединяли с пептидом (15 нМ конечная) в 50 мМ HEPES (рН 7.3), 10 мМ NaCl, 0.25 мМ ТСЕР, 0.1% (масса/объем) BSA и 0.005% (масса/объем) Brij-35, либо в присутствии DMSO (конечная 0.4% DMSO), либо серий разведения гранул соединения, и добавляли акцептор хелат никеля в виде гранул до конечной концентрации 5 мкг/мл. После 2 ч уравновешивания планшеты считывали посредством устройства Envision, и IC50 рассчитывали, используя четыре точки для построения нелинейной кривой. Химический пример 1 (2-метил-4-фенилизохинолин-1-он) имел значение IC50 2.782 мкМ в формате этого анализа.
Способность описанных в настоящем изобретении соединений ингибировать активность BRD4 оценивали количественно и определяли соответствующие значения IC50. Значения IC50 различных соединений, описанных в данном документе, приведены в табл. 24.
Пример 2. Клеточный анализ in vitro.
Для оценки способности производных гетероциклических ингибиторов BRD4 по настоящему изобретению влиять на пролиферацию клеточных линий выполняли колориметрический анализ клеточной пролиферации (Cell-MTS анализ).
Принцип анализа.
Cell-MTS анализ представляет собой 7-дневный на основе планшета колориметрический анализ, посредством которого определяется количество вновь образующегося NADH (никотинамидадениндинуклеотида) в присутствии или в отсутствии тестируемого соединения. Уровень NADH используется для количественного определения пролиферации злокачественных клеток.
Методика анализа.
Клеточные линии верифицированных злокачественных опухолей с разнообразием возникающих мутаций получали от American Type Culture Collection (ATCC) и обычным путем пересевали в соответствии с протоколами АТСС. Для рутинного анализа эти клетки высевали при плотностях, которые позволяли получать ~ 90% конфлуентность после 7 дней культивирования. Raji, клетки лимфомы Беркитта человека, (cMYC) высевали в количестве 15,000 клеток на 96-луночный планшет. HL-60, клетки пролейкемии человека, (NRAS, р16, р53, с-Мус амплифицированные) высевали в количестве 5,000 клеток на 96
- 369 035727 луночный планшет. NCI-H460, клетки немелкоклеточного рака легкого человека, (KRAS, PIK3CA, STLK11, р16) высевали в количестве 3,000 клеток на 96-луночный планшет. Через 24 ч после посева получали клетки по 11 пунктам разведения тестируемого соединения с конечными диапазонами концентраций от 100 мкМ до 2.0 нМ. Клетки инкубировали в присутствии соединения в течение 168 ч при 37°С и 5% CO2. В конце этого периода инкубации удаляли 80 мкл среды и добавляли 20 мкл раствора CellTiter 96® AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega). Клетки инкубировали до тех пор, пока оптическая плотность OD490 не составляла > 0.6. Значения IC50 рассчитывали с использованием программного пакета IDBS XLfit и включали значения вычитаемого фона OD490 и корректировку в отношении контрольных DMSO. Значения IC50 ингибитора при клеточной пролиферации загружали и архивировали, используя Chem Biography Platform.
В табл. 24 представлены результаты аналитических экспериментов in vitro при ингибировании фермента и аналитических экспериментов in vitro на основе клеток, проведенных с соединениями, описанными в настоящем документе.
Таблица 24
Пример химичес кого синтеза Наименование BRD4 IC50 (мкМ) Raji IC50 (мкМ) HL-60 IC50 (мкМ) Н460 IC50 (мкМ)
1 4-(3 -метоксифенил)-2- метилизохинолин-1 -он В
2 2-метил-4-фенилизохинолин-1 -он В
3 4-(2-фторфенил)-2- метилизохинолин-1 -он с
4 4-(2-метоксифенил)-2- метилизохинолин-1 -он с
5 4-(3 -аминофенил)-2- метилизохинолин-1 -он в
6 N-циклопропил-З -(2-метил-1 - ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)бензолсульфонамид в
7 2-метил-4-(3 -пирролидин-1 илсульфонилфенил)изохинолин-1 - он в А В
- 370 035727
8 N-[ [3-(2-метил-1 -оксоизохинолин4- ил)ф енил] метил] метансульф онами д В
9 N-[3 -(2-метил-1 -оксоизохинолин-4ил)ф енил] метансульф онамид А А А С
10 N-этил-З -(2-метил-1 - ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)бензолсульфонамид В
И 4-(3 -этилсульфонилфенил)-2метилизохинолин-1 -он В А В
12 4-[3- (диметилсульфамоиламино)фенил] -2-метил-1 -оксоизохинолин А А А
13 N-[3 -(2-метил-1 -оксоизохинолин-4ил)фенил]этансульфонамид А А А
14 2-метил-4-(3 -морфолин-4илсульфонилфенил)изохинолин-1 - он В
15 Ь>Г-бензил-2-метокси-5 -(2-метил-1 - ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)бензолсульфонамид В А В
16 2-метокси-5-(2-метил-1- ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)бензолсульфонамид В
17 Ь«Г-[2-метил-5-(2-метил-1 - ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)ф енил] метансульф онамид А В А
18 Ь1-бензил-2-метокси-5 -(2-метил-1 оксоизохинолин-4-ил)бензамид В В В
19 4-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин- 6-ил)-2-метилизохинолин-1 -он в
- 371 035727
20 2-метил-4-(2-оксо-1,3- дигидроиндол-6-ил)изохинолин-1 - он С А А
21 3 -(2-метил-1 -оксоизохинолин-4ил)бензолсульфонамид В В В
22 Ь«Г-(2-гидроксиэтил)-3 -(2-метил-1 оксоизохинолин-4ил)бензолсульфонамид В В в
23 4-(5-амино-2-фторфенил)-2метилизохинолин-1 -он в
24 4-(5-амино-2,4-дифторфенил)-2метилизохинолин-1 -он в
25 4-(3 -амино-5 -фторфенил)-2метилизохинолин-1 -он в
26 4-(3 -амино-4-фторфенил)-2метилизохинолин-1 -он в
27 N-бензил-З -(2-метил-1 оксоизохинолин-4ил)бензолсульфонамид в
28 N-[3 -(2-метил-1 -оксоизохинолин-4ил)фенил] пропан-1 -сульфонамид А в в
29 N-[3 -(2-метил-1 -оксоизохинолин-4ил)ф енил] бутан-1 -сульфонамид А в в
30 Ь«Г-[2-метокси-5-(2-метил-1- ОКСОИЗОХИИОЛИИ-4ил)ф енил] метансульф онамид А в А
31 трет-бутил-М-метил-М-[3-(2-метил1 -оксоизохинолин-4ил)фенил]карбамат В в В
- 372 035727
32 2-метил-4-[3- (метиламино)фенил] изохинолин-1 - он В
33 Т4-метил-Т4-[3 -(2-метил-1 оксоизохинолин-4ил)ф енил] метансульф онамид А В В
34 Ν-[4-φτορ-3 -(2-метил-1 - ОКСОИЗОХИИОЛИИ-4ил)ф енил] метансульф онамид А А А
35 Т4-[2,4-дифтор-5-(2-метил-1 - ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)ф енил] метансульф онамид В В В
36 Ν-[3 -фтор-5-(2-метил-1 - ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)ф енил] метансульф онамид В В В
37 Т4-[2-фтор-5-(2-метил-1 - ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)ф енил] метансульф онамид А В в
38 Т4-[4-хлор-3 -(2-метил-1 - ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)ф енил] метансульф онамид А в А
39 Т\Г-[4-метил-3 -(2-метил-1 - ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)ф енил] метансульф онамид А в А
40 Ν-[3 -(2-метил-1 -оксоизохинолин-4ил)-5- (трифторметил)фенил]метансульф онамид В в В
41 Т4-[4-фтор-3-[2-метил-6-(1метилпиразол-4-ил)-1 ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил] фенил] метансульф онамид А А А
- 373 035727
42 ЬТ-[3-[2-метил-6-(1-метилпиразол4-ил)-1 -оксоизохинолин-4ил] фенил] метансульф онамид А А А
43 Ь>Г-[2,4-дифтор-5-[2-метил-6-(1метилпиразол-4-ил)-1 ОКСОИЗОХИНОЛИН-4- ил] фенил] метансульф онамид А А А
44 4-(3 -этилсульфонилфенил)-2метил-6-( 1 -метилпиразол-4ил)изохинолин-1 -он А В А С
45 Ь>Г-[4-хлор-3-[2-метил-6-(1метилпиразол-4-ил)-1 ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил] фенил]этансульфонамид А А А В
46 4-[2-(циклопропилметокси)-5метилсульфонилфенил]-2-метил-6(1 -метилпиразол-4-ил)изохинолин1-он А А А с
47 N-[3 -(6-фтор-2-метил-1 - ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)ф енил] метансульф онамид А А А
48 3 -(6-фтор-2-метил-1 ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)бензолсульфонамид В В В
49 N-этил-З -(6-фтор-2-метил-1 - ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)бензолсульфонамид В В В
50 Ь>Г-[4-хлор-3 -(6-фтор-2-метил-1 - ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)фенил]этансульфонамид А В А в
- 374 035727
51 N-[3-(2-метил-1 -оксо-2,7нафтиридин-4- ил)ф енил] метансульф онамид В С в
52 N-[3-(2-метил-1 -оксо-2,7нафтиридин-4ил)фенил]этансульфонамид В в в
53 N-этил-З -(2-метил-1 -оксо-2,7нафтиридин-4ил)бензолсульфонамид В с с
54 Т\Г-бензил-2-метокси-5 -(2-метил-1 оксо-2,7-нафтиридин-4ил)бензолсульфонамид с с в с
55 3-(2-метил-1 -оксо-2,7-нафтиридин- 4-ил)бензолсульфонамид с
56 2-метокси-5-(2-метил-1-оксо-2,7нафтиридин-4- ил)бензолсульфонамид с
57 Т4-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(2метил-1-оксо-2,7-нафтиридин-4ил)фенил]этансульфонамид А А А с
58 N-[3 -(7-фтор-2-метил-1 - ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)ф енил] метансульф онамид А В А
59 N-этил-З -(7-фтор-2-метил-1 - ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)бензолсульфонамид В в В
60 Н-бензил-5 -(7-фтор-2-метил-1 оксоизохинолин-4-ил)-2метоксибензолсульфонамид в А в с
61 3 -(7-фтор-2-метил-1 ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)бензолсульфонамид А В в
- 375 035727
62 N-[3 -(7-фтор-2-метил-1 - ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)фенил]этансульфонамид А в А
63 4-(3 -этилсульфонилфенил)-7-фтор- 2-метилизохинолин-1 -он В в В С
64 5 -(7-фтор-2-метил-1 оксоизохинолин-4-ил)-2метоксибензолсульфонамид В
65 2-метил-4-( 1 -метилпиразол-4ил)изохинолин-1 -он В
66 4-(фуран-2-ил)-2- метилизохинолин-1 -он с
67 2-метил-4-( 1,3 -оксазол-2ил)изохинолин-1 -он с
68 2-метил-4-( 1 Н-пиразол-5 ил)изохинолин-1 -он с
69 2-метил-4-(1-метилимидазол-2ил)изохинолин-1 -он с
70 2-метил-4-пиридин-2илизохинолин-1 -он с
71 2-метил-4-пиримидин-2илизохинолин-1 -он с
72 Х-[3-[2-метил-6-(6-метилпиридин3 -ил)-1 -оксоизохинолин-4ил] фенил]этансульфонамид А А А В
73 N-[3 -(2-метил-1 -оксо-6фенилизохинолин-4ил)фенил]этансульфонамид В
74 N-[3 -(2-метил-1 -оксо-6фенилизохинолин-4ил)ф енил] метансульф онамид в В В с
- 376 035727
75 N-[3 -(2,6-д иметил-1 - ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)фенил]этансульфонамид А А А С
76 N-[3 -(6-этил-2-метил-1 - ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)фенил]этансульфонамид А
77 N-[3 -(6-этил-2-метил-1 - ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)ф енил] метансульф онамид А А А С
78 N-[3 -(2,6-д иметил-1 - ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил)ф енил] метансульф онамид А А А С
79 4-(5-этилсульфонил-2метоксифенил)-2-метил-6-( 1 метилпиразол-4-ил)изохинолин-1 - он А А А с
80 4-(5-этилсульфонил-2гидроксифенил)-2-метил-6-( 1 метилпиразол-4-ил)изохинолин-1 - он А
81 4-(2-этокси-5- этилсульфонилфенил)-2-метил-6- (1 -метилпиразол-4-ил)изохинолин1-он А А А А
82 4-[2-(циклопропилметокси)-5этилсульфонилфенил]-2-метил-6(1 -метилпиразол-4-ил)изохинолин1-он А А А В
83 4-(5-этилсульфонил-2пропоксифенил)-2-метил-6-( 1 метилпиразол-4-ил)изохинолин-1 - он А А А А
- 377 035727
84 4-[5-этилсульфонил-2-(2- гидроксиэтокси)фенил]-2-метил-6(1 -метилпиразол-4-ил)изохинолин1-он А В А В
85 4-[2-(2-аминоэтокси)-5- этилсульфонилфенил]-2-метил-6- (1 -метилпиразол-4-ил)изохинолин1-он А С В С
86 М-[2-фтор-4-метокси-5-[2-метил-6(1 -метилпиразол-4-ил)-1 - ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил] фенил]этансульфонамид А А А В
87 N-[3 -(2-метил-1 -оксо-6-пиридин-2- ИЛИЗОХИНОЛИН-4ил)фенил]этансульфонамид В В А с
88 4-[4-фтор-2-метокси-5- (метилсульфонилметил)фенил]-2метил-6-( 1 -метилпиразол-4ил)изохинолин-1 -он А А А с
89 4-[2-(циклопропилметокси)-5метилсульфонилфенил]-2метилизохинолин-1 -он А А А с
90 4-[2-(циклопропилметокси)-5метилсульфонилфенил]-6-фтор-2- метилизохинолин-1 -он А А А
91 4-[2-(циклопропилметокси)-5метилсульфонилфенил] -7-фтор-2метилизохинолин-1 -он А А А с
92 4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5метилсульфонилфенил]-2метилизохинолин-1 -он А А А с
- 378 035727
93 Х-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(2метил-1 -оксоизохинолин-4ил)фенил]этансульфонамид А А А С
94 N-[3 -(1 -метил-6-оксопир идин-3 ил)ф енил] метансульф онамид В А С
95 N-[3 -(1,4-диметил-6-оксопиридин3 -ил)фенил] метансульфонамид В
96 N-[3 -(1,5-д иметил-6-оксопиридин3 -ил)фенил] метансульфонамид В
97 Т4-[3-(1,4,5-триметил-6оксопир идин-3 ил)ф енил] метансульф онамид в
98 5-[2-(циклопропилметокси)-5метил сульфонил ф енил] -1 метилпиридин-2-он в В В С
99 Т4-[4-(2,4-дифторфенокси)-3 -(1 метил-6-оксопир идин-3 ил)фенил]этансульфонамид А А А С
100 Т4-[4-(2,4-дифторфенокси)-3 -(1 метил-6-оксопир идин-3 ил)ф енил] метансульф онамид А А А с
101 Т4-[4-(2,4-дифторфенокси)-3 -(1,4диметил-6-оксопир идин-3 ил)ф енил] метансульф онамид А А А с
102 Т4-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(1,5диметил-6-оксопир идин-3 ил)ф енил] метансульф онамид А А А с
103 Т4-[4-(2,4-дифторфенокси)-3 -(1,4,5триметил-6-оксопиридин-З ил)ф енил] метансульф онамид А В А с
- 379 035727
104 3 -амино-1 -метил-5-(3 - метилсульфонилфенил)пиразин-2- он С
105 3-амино-5-(3этилсульфонилфенил)-1 метилпиразин-2-он С
106 Ь1-[5-(6-амино-4-метил-5оксопиразин-2-ил)-2метоксифенил]метансульфонамид С
107 3 -амино-1 -метил-5-(3 - метилсульфонилфенил)пиридин-2- он с
108 3-амино-5-(3этилсульфонилфенил)-1 метилпиридин-2-он с
109 N-[5-(5 -амино-1 -метил-6оксопир идин-3 -ил)-2метоксифенил]метансульфонамид в С с С
110 Н-[2-метокси-5-[1-метил-5(метиламино)-б-оксопирид ин-3 ил] фенил] метансульфонамид А с в с
111 N- [ 5 - [ 5 -(этил амино)-1 -метил-6оксопир идин-3 -ил] -2метоксифенил]метансульфонамид В
112 Ь«Г-[5-[5-(циклопропилметиламино)1 -метил-6-оксопирид ин-3 -ил] -2метоксифенил]метансульфонамид в
ИЗ У-[5-[5-(диметиламино)-1-метил-6оксопир идин-3 -ил] -2метоксифенил]метансульфонамид А в А в
- 380 035727
114 Ν- [ 5 - [ 5 -(диэтил амино)-1 -метил-6оксопир идин-3 -ил] -2метоксифенил]метансульфонамид В
115 Ν-[3 -(5-амино-1 -метил-6оксопир идин-3 -ил)-4-(2,4дифторфенокси)фенил]этансульфо намид А А А С
116 3-амино-5-[2- (циклопропилметокси)-5метил сульфонил ф енил] -1 метилпиридин-2-он А С В с
117 4-этокси-З -(1 -метил-6оксопир идин-3 ил)бензолсульфонамид А В В с
118 4-(2,4-д ифторфенокси)-3 -(1 -метил6-оксопир идин-3 ил)бензолсульфонамид А А А с
119 5-[2-(циклопропилметокси)-5метил сульфонилфенил] -3 -фтор-1 метилпиридин-2-он В В В с
120 5-[2-(2,4-дифторфенокси)-5метил сульфонилфенил] -3 -фтор-1 метилпиридин-2-он В С В с
121 5-[2-(2,4-дифторфенокси)-5этил сульфонилфенил] -3 -фтор-1 метилпиридин-2-он А В А с
122 Ь1-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(5фтор-1 -метил-6-оксопирид ин-3 ил)фенил]этансульфонамид А А А с
123 Ν-[3 -(2-метил-1 -оксо-2,6нафтиридин-4ил)фенил]этансульфонамид В В В с
- 381 035727
124 N-этил-З -(2-метил-1 -оксо-2,6нафтиридин-4ил)бензолсульфонамид В
125 N-[3 -(2-метил-1 -оксо-2,6нафтиридин-4- ил)ф енил] метансульф онамид В
126 4-(3 -этилсульфонилфенил)-2метил-2,6-нафтиридин-1-он С
127 Т4-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(2метил-1 -оксо-2,6-нафтиридин-4ил)фенил]этансульфонамид А А А С
128 4-[2-(циклопропилметокси)-5метилсульфонилфенил]-2-метил-6(4-метилпиразол-1 -ил)изохинолин1-он А А А с
129 Т4-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(7метил- 8 -оксоимид азо [ 1,5 а]пиразин-5ил)фенил]этансульфонамид А А А с
130 5-[2-(циклопропилметокси)-5метил сульфонил ф енил] -7метилимидазо[ 1,5 -а] пиразин-8-он А В А с
131 7-метил-5-(3- метилсульфонилфенил)имидазо[ 1,5 -а]пиразин-8-он С
132 Т4-[2-метокси-5-(7-метил-8оксоимидазо[1,5-а]пиразин-5ил)ф енил] метансульф онамид В С В в
133 5 -(3 -этилсульфонилфенил)-7метилимидазо[ 1,5 -а] пиразин-8-он с
- 382 035727
134 N-[3 -(5-хлор-1 -метил-6оксопир идин-3 -ил)-4-(2,4дифторфенокси)фенил]этансульфо намид А А А В
135 4-[2-(циклопропилметокси)-5этилсульфонилфенил]-2метилизохинолин-1 -он А А А В
136 6-[2-(циклопропилметокси)-5метилсульфонилфенил]-2,4диметилпир ид азин-3 -он В С В С
137 6-[2-(циклопропилметокси)-5метилсульфонилфенил] -2,5диметилпир ид азин-3 -он В
138 Т4-[4-(2,4-дифторфенокси)-3 -[ 1 метил-6-оксо-5(трифторметил)пир идин-3 ил] фенил]этансульфонамид А А А с
139 Т4-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(4фтор-1 -метил-6-оксопирид ин-3 ил)фенил]этансульфонамид А А А с
140 N-[3 -(5-циклопропил-1 -метил-6оксопир идин-3 -ил)-4-(2,4дифторфенокси)фенил]этансульфо намид А А А с
141 М-{4-(2,4-дифторфенокси)-3 - [ 1 (2Нз)метил-6-оксопиридин-3 ил]фенил}этансульфонамид А
142 Т4-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(2метил-1-оксо-5,6,7,8-тетрагидро2,6-нафтиридин-4ил)фенил]этансульфонамид В
- 383 035727
143 4-[5-(циклопропилметокси)-2(метилсульфонилметил)пиримидин -4-ил] -2-метилизохинолин-1 -он А В в с
144 5-[5-(циклопропилметокси)-2- (метилсульфонилметил)пиримидин -4-ил] -1,3 -д иметилпирид ин-2-он А С в с
145 4-[5-(циклопропилметокси)-2(метилсульфонилметил)пиримидин -4-ил] -2-метил-6-( 1 -метилпиразол4-ил)изохинолин-1 -он А В А с
146 5-[5-(2,4-дифторфенокси)-2(метилсульфонилметил)пиримидин -4-ил] -3 -метокси-1 -метил пир идин2-он А в с
147 5-[5-(2,4-дифторфенокси)-2(метилсульфонилметил)пиримидин -4-ил] -1,3 -д иметилпирид ин-2-он А в с
148 4-[5-(2,4-дифторфенокси)-2(метилсульфонилметил)пиримидин -4-ил] -2-метилизохинолин-1 -он А с
149 5-[5-(2,4-дифторфенокси)-2метилсульфонилпиримид ин-4-ил] 1,3 -диметилпиридин-2-он В с С с
150 5-[5-(2,4-дифторфенокси)-2метилсульфонилпиримид ин-4-ил] 3 -метокси-1 -метилпирид ин-2-он А в в с
151 4-[5-(2,4-дифторфенокси)-2метилсульфонилпиримид ин-4-ил] - 2-метилизохинолин-1 -он А
- 384 035727
152 Н-[5-(циклопропилметокси)-4-(2метил-1 -оксоизохинолин-4ил)пиримидин-2ил] метансульфонамид А А А С
153 Н-[5-(циклопропилметокси)-4-(1,5диметил-6-оксопир идин-3 ил)пиримидин-2ил] метансульфонамид А В В С
154 Ь1-[5-(циклопропилметокси)-4-[2метил-6-( 1 -метилпиразол-4-ил)-1 оксоизохинолин-4-ил] пиримидин2-ил ] метансульф онамид А А А С
155 Ь1-[5-(циклопропилметокси)-4-(2метил-1 -оксоизохинолин-4ил)пиримидин-2ил]этансульфонамид А А А с
156 4-[5-(циклопропилметокси)-2-( 1,1диоксо-1,2-тиазолидин-2ил)пиримид ин-4-ил] -2- метилизохинолин-1 -он А
157 Ь1-[5-(циклопропилметокси)-4-(6фтор-2-метил-1 -оксоизохинолин-4ил)пиримидин-2ил]этансульфонамид А А А с
158 Ь1-[5-(циклопропилметокси)-4-(7фтор-2-метил-1 -оксоизохинолин-4ил)пиримидин-2ил] метансульфонамид А А А с
159 Ь1-[5-(циклопропилметокси)-4-(6фтор-2-метил-1 -оксоизохинолин-4ил)пиримидин-2ил] метансульфонамид А А А с
- 385 035727
160 Х-[5-(циклопропилметокси)-4-(7фтор-2-метил-1-оксоизохинолин-4ил)пиримидин-2ил]этансульфонамид А А А С
161 Х-[5-(циклопропилметокси)-4-(2метил-1 -оксоизохинолин-4ил)пиримидин-2-ил]-Мэтил метансульф онамид А А А С
162 Х-[5-(циклопропилметокси)-4-(1,5диметил-6-оксопир идин-3 ил)пиримидин-2-ил]-Мэтил метансульф онамид А А А С
163 Х-[5-(циклопропилметокси)-4-(2метил-1-оксо-5,6,7,8тетрагидроизохинолин-4ил)пиримидин-2ил] метансульфонамид А А В с
164 Т\Г-[5-(циклопропилметокси)-4-(2метил-1-оксо-5,6,7,8тетрагидроизохинолин-4ил)пиримидин-2ил]этансульфонамид А А В с
165 М-[5-(2,4-дифторфенокси)-4-(2метил-1 -оксоизохинолин-4ил)пиримидин-2ил] метансульфонамид А В с
166 Х-[5-(2,4-дифторфенокси)-4-(1,5диметил-6-оксопир идин-3 ил)пиримидин-2ил] метансульфонамид А А А с
- 386 035727
167 М-[5-(2,4-дифторфенокси)-4-(5метокси-1 -метил-6-оксопир идин-3 ил)пиримидин-2ил] метансульфонамид А В С
168 Т4-[5-(2,4-дифторфенокси)-4-(5метокси-1 -метил-6-оксопир идин-3 ил)пиримидин-2ил]этансульфонамид А А А с
169 Т4-[5-(2,4-дифторфенокси)-4-(1,5диметил-6-оксопир идин-3 ил)пиримидин-2ил]этансульфонамид А А А с
170 Т4-[5-(2,4-дифторфенокси)-4-(2метил-1 -оксоизохинолин-4ил)пиримидин-2ил]этансульфонамид А А А с
171 4-[5-(2,4-дифторфенокси)-2-( 1,1диоксо-1,2-тиазолидин-2ил)пиримид ин-4-ил] -2- метилизохинолин-1 -он А
172 Т4-[5-(2,4-дифторфенокси)-4-(2метил-1-оксо-5,6,7,8тетрагидроизохинолин-4ил)пиримидин-2ил] метансульфонамид А В В с
173 Т4-[5-(2,4-дифторфенокси)-4-(2метил-1-оксо-5,6,7,8тетрагидроизохинолин-4ил)пиримидин-2ил]этансульфонамид А В В с
- 387 035727
174 4-[2-(циклопропилметокси)-5этилсульфонилфенил]-6-фтор-2метилизохинолин-1 -он А А А С
175 2-метил-4-[5-метилсульфонил-2(оксолан-3- илокси)фенил]изохинолин-1 -он А А А С
176 2-метил-4-[5-метилсульфонил-2(оксан-4- илокси)фенил]изохинолин-1 -он А А А с
177 4-(2-этокси-5- метилсульфонилфенил)-2- метилизохинолин-1 -он А В А с
178 2-метил-4-(5 -метил сульфонил-2пропоксифенил)изохинолин-1 -он А А А с
179 2-метил-4-[5-метилсульфонил-2- (оксан-3- илокси)фенил]изохинолин-1 -он А А А с
180 4-[2-(транс-4гидроксициклогексил)окси-5 метилсульфонилфенил]-2метилизохинолин-1 -он А А А с
181 4-[5-этилсульфонил-2-(транс-4гидроксициклогексил)оксифенил] - 2-метилизохинолин-1 -он А А А с
182 4-[2-(транс-4- аминоциклогексил)окси-5 метилсульфонилфенил]-2метилизохинолин-1 -он А А А с
183 4-[2-(цис-4- аминоциклогексил)окси-5 метилсульфонилфенил]-2метилизохинолин-1 -он А С В с
- 388 035727
184 4-(2-бут-2-инокси-5метилсульфонилфенил)-2метилизохинолин-1 -он А В А В
185 4-(2-бут-2-инокси-5- этилсульфонилфенил)-2- метилизохинолин-1 -он А А А С
186 6-фтор-4- [2-(транс-4гидроксициклогексил)окси-5 метилсульфонилфенил]-2метилизохинолин-1 -он А А А С
187 7-фтор-4- [2-(транс-4гидроксициклогексил)окси-5 метилсульфонилфенил]-2метилизохинолин-1 -он А А А с
188 4-[5-этилсульфонил-2-(транс-4гидроксициклогексил)оксифенил] 6-фтор-2-метилизохинолин-1 -он А А
189 4-[5-этилсульфонил-2-(транс-4гидроксициклогексил)оксифенил] 7-фтор-2-метилизохинолин-1 -он А А
190 2-метил-4-[5-метилсульфонил-2(оксолан-3- иламино)фенил]изохинолин-1 -он А В В с
191 2-метил-4-[5-метилсульфонил-2(оксан-4- иламино)фенил]изохинолин-1 -он А А А с
192 4-[2-[(транс-4гидроксициклогексил)амино] -5 метилсульфонилфенил]-2метилизохинолин-1 -он А А А с
- 389 035727
193 4-[2-(циклопропилметиламино)-5этилсульфонилфенил]-2метилизохинолин-1 -он А А А С
194 4-[2-(циклопропилметиламино)-5метилсульфонилфенил]-2метилизохинолин-1 -он А А А С
195 4-[2-(циклопропилметиламино)-5этилсульфонилфенил] -7-фтор-2 метилизохинолин-1 -он А А А С
196 4-[2-(циклопропилметиламино)-5метилсульфонилфенил] -7-фтор-2метилизохинолин-1 -он А А А с
197 4-[2-(циклопропилметокси)-5метилсульфонилфенил]-2-метил-6(трифторметил)изохинолин-1 -он А В с
198 4-[2-(циклопропилметокси)-5- метилсульфонилфенил]-6-метокси- 2-метилизохинолин-1 -он А А А с
199 4-[3 -(циклопропилметокси)-бметилсульфонилпиридин-2-ил] -2метилизохинолин-1 -он А А А с
200 4-[5-(циклопропилметокси)-2метилсульфонилпиридин-4-ил] -2- метилизохинолин-1 -он А В А с
201 4-[3-(циклопропилметокси)-бметилсульфонилпиридин-2-ил] -7фтор-2-метилизохинолин-1 -он А А А с
202 4-[3 -(циклопропилметокси)-бметилсульфонилпиридин-2-ил] -6фтор-2-метилизохинолин-1 -он А А с
- 390 035727
203 4-[5-(циклопропилметокси)-2метилсульфонилпиридин-4-ил] -7фтор-2-метилизохинолин-1 -он А А А С
204 4-(2-этокси-5- этилсульфонилтиофен-3 -ил)-2- метилизохинолин-1 -он А В В С
205 4-[2-(циклопропилметиламино)-5этилсульфонилтиофен-3 -ил] -2метилизохинолин-1 -он А В В С
206 4-[3 -(циклопропилметокси)-бэтилсульфонилпиридин-2-ил]-2метилизохинолин-1 -он А А А с
207 4-[5-(циклопропилметокси)-2этилсульфонилпиридин-4-ил]-2метилизохинолин-1 -он А А А с
208 4-[5-(2-гидроксиэтилсульфонил)-2метоксифенил] -2-метил-6-( 1 метилпиразол-4-ил)изохинолин-1 - он А В А с
209 Т4-[4-(циклопропилметокси)-2фтор-5-[2-метил-6-(1метилпиразол-4-ил)-1 ОКСОИЗОХИНОЛИН-4ил] фенил]этансульфонамид А А А с
210 4-(5-этилсульфонил-2метоксифенил)-2-метил-6-( 1Нпиразол-4-ил)изохинолин-1 -он А А А с
211 4-(2-этокси-5- метилсульфонилфенил)-2-метил-6(1 -метилпиразол-4-ил)изохинолин1-он А
- 391 035727
212 2-метил-6-( 1 -метилпиразол-4-ил)- 4-(5 -метил сульфонил-2- пропоксифенил)изохинолин-1 -он А
213 Т4-[2-[2-метил-6-(1-метилпиразол4-ил)-1 -оксоизохинолин-4ил]пиридин-4-ил]этансульфонамид А В В С
214 [4-(циклопропилметокси)-3 -(2метил-1 -оксоизохинолин-4ил)фенил] сульфамат А А А С
215 [4-(циклопропилметокси)-3 -(1,5диметил-6-оксопир идин-3 - ил)фенил] сульфамат А А А с
216 4-(2-этокси-5- метилсульфонилфенил)-2-метил- 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1-он А
217 4- [2-(циклопропилметокси)-5 метилсульфонилфенил]-2-метил5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1-он А А А с
218 Т4-[4-(циклопропилметокси)-2фтор-5-(2-метил-1-оксо-5,6,7,8тетрагидроизохинолин-4ил)ф енил] метансульф онамид А В А с
219 4- [2-(циклопропилметокси)-5 этилсульфонилфенил]-2-метил5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1-он А А А с
220 Т4-[2-(2-метил-1 -оксоизохинолин-4ил)-4- метилсульфонилфенил]циклопропа нкарбоксамид В С С с
- 392 035727
221 Т4-[2-(2-метил-1 -оксоизохинолин-4ил)-4метилсульфонилфенил]пропанами д С С с С
222 ]Ч-[2-(2-метил-1 -оксоизохинолин-4ил)-4- метил сульфонил ф енил] ацетамид С С с С
223 4-[2-(циклопропилметиламино)-5метилсульфонилфенил]-2-метил5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1-он А В А с
224 8-[2-(циклопропилметокси)-5метилсульфонилфенил]-6-метил-2(1 -метилпиразол-4-ил)пирид о[4,3 d] пиримидин-5 -он А А А с
225 8-(5-этилсульфонил-2пропоксифенил)-6-метил-2-( 1 метилпиразол-4-ил)пиридо[4,3 d] пиримидин-5 -он А А А с
226 8-[2-(циклопропилметокси)-5этилсульфонилфенил]-6-метил-2(1 -метилпиразол-4-ил)пирид о[4,3 d] пиримидин-5 -он А А А с
227 8-(2-этокси-5- этилсульфонилфенил)-6-метил-2(1 -метилпиразол-4-ил)пирид о[4,3 d] пиримидин-5 -он А В А с
228 6-метил-2-( 1 -метилпиразол-4-ил)8-(5-метилсульфонил-2пропоксифенил)пиридо[4,3 - d] пиримидин-5 -он А В А с
- 393 035727
229 Х-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(1,5диметил-6-оксопир идин-3 ил)фенил]-Мметилметансульфонамид А А А с
230 Х-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(1,5диметил-6-оксопир идин-3 ил)ф енил] -N-(оксетан-3 ил)метансульфонамид А А А с
231 8-[2-(циклопропилметокси)-5метилсульфонилфенил]-6метилпиридо[4,3 -d] пиримид ин-5 - он В
232 8-[2-(циклопропилметокси)-5этилсульфонилфенил]-6метилпиридо[4,3 -d] пиримид ин-5 - он А
233 8-[2-(2,4-дифторфенокси)-5метилсульфонилфенил]-6метилпиридо[4,3 -d] пиримид ин-5 - он В
234 8-[2-(2,4-дифторфенокси)-5этилсульфонилфенил]-6метилпиридо[4,3 -d] пиримид ин-5 - он В
235 5-[2-(циклопропилметокси)-5метилсульфонилфенил] -7-метил[ 1,2,4]триазоло[4,3 -а]пиразин-8-он С С С с
236 Т4-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(7- метил-8-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3- а]пиразин-5- ил)фенил]этансульфонамид А С В с
- 394 035727
237 7-[2-(циклопропилметокси)-5метилсульфонилфенил] -5 -метил[1,3] оксазоло[4,5 -с] пирид ин-4-он А
238 7-[2-(циклопропилметокси)-5метилсульфонилфенил] -2,5диметил- [1,3] оксазоло[4,5 с] пирид ИН-4-ОН А В А с
239 5-метил-7-[5- (метилсульфонилметил)-2-(2,2,2трифторэтокси)ф енил] - [1,3] оксазоло[4,5 -с] пирид ин-4-он А
240 Т4-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(5метил-4-оксо- [1,3] оксазоло[4,5 с]пиридин-7ил)фенил]этансульфонамид А А А с
241 Н-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(2,5диметил-4-оксо- [ 1,3 ]оксазоло[4,5 с]пиридин-7ил)фенил]этансульфонамид А А А с
242 5-[2-(циклопропилметокси)-5метил сульфонил ф енил] -1 (циклопропилметил)-З метилпиридин-2-он А В А с
243 5-[2-(циклопропилметокси)-5метилсульфонилфенил] -3 -метил-1 (2-метилпропил)пиридин-2-он В С В с
244 5-[2-(циклопропилметокси)-5метилсульфонилфенил] -1-(2метоксиэтил)-3 - метилпир идин-2 - он В с В с
- 395 035727
245 5-[2-(циклопропилметокси)-5метилсульфонилфенил] -3 -метил-1 (оксетан-3 -илметил)пирид ин-2-он В С С С
246 5-[2-(циклопропилметокси)-5метилсульфонилфенил] -3 -метил-1 - (1,3 -оксазол-4-илметил)пир идин-2 - он В С С С
247 N-[3 -[ 1 -(циклопропилметил)-5 метил-6-оксопир идин-3 -ил] -4-(2,4дифторфенокси)фенил]этансульфо намид А А А С
248 N-[4-[ 1 -(циклопропилметил)-5 метил-6-оксопир идин-3 -ил] -5 -(2,4дифторфенокси)пиримидин-2ил] метансульфонамид А А А с
249 N-[4-[ 1 -(циклопропилметил)-5 метил-6-оксопир идин-3 -ил] -5 -(2,4дифторфенокси)пиримидин-2ил]этансульфонамид А А А с
250 1-(циклопропилметил)-5-[4-(2,4дифторфенокси)-1 (метилсульфонилметил)-боксопир идин-3 -ил] -3 метилпиридин-2-он А В А с
251 1 -циклопропил-5 - [2(циклопропилметокси)-5этилсульфонилфенил]-3метилпиридин-2-он А В А с
252 4-[2-(циклопропилметокси)-5этилсульфонилфенил]-6- метилфуро[2,3-с]пиридин-7-он А А А с
- 396 035727
253 Н-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6метил-7-оксофуро[2,3 -с] пиридин4-ил)фенил]этансульфонамид А А А С
254 4-[2-(циклопропилметокси)-5метилсульфонилфенил]-6метилфуро[2,3-с]пиридин-7-он А А А С
255 Н-[4-(циклопропилметокси)-3 -(6метил-7-оксофуро[2,3 -с] пиридин4-ил)фенил]этансульфонамид А А А С
256 Н-[6-(2,4-дифторфенокси)-5-(6метил-7-оксофуро[2,3 -с] пиридин4-ил)пирид ин-3 ил]этансульфонамид А А А с
257 Н-[6-(циклопропилметокси)-5-(6метил-7-оксофуро[2,3 -с] пиридин4-ил)пиридин-3ил]этансульфонамид А А А с
258 6-метил-4-[5- (метилсульфонилметил)-2-(2,2,2трифторэтокси)фенил]фуро[2,3с]пиридин-7-он А В А в
259 4-[3 -(циклопропилметокси)-бметилсульфонилпиридин-2-ил] -6метилфуро[2,3-с]пиридин-7-он А В А с
260 2-хлор-4-[2- (циклопропилметокси)-5- метилсульфонилфенил]-6метилфуро[2,3-с]пиридин-7-он А А А в
261 Н-[6-(циклопропилметокси)-5-(2фтор-6-метил-7-оксофуро[2,3с] пирид ин-4-ил)пиридин-3 ил]этансульфонамид А А А с
- 397 035727
262 Х-[5-(2,4-дифторфенокси)-4-(6метил-7-оксофуро[2,3-с]пиридин4-ил)пиримидин-2ил] метансульфонамид А А А С
263 Х-[5-(2,4-дифторфенокси)-4-(6метил-7-оксофуро[2,3-с]пиридин4-ил)пиримидин-2ил]этансульфонамид А А А С
264 Х-[5-(циклопропилметокси)-4-(6метил-7-оксофуро[2,3-с]пиридин4-ил)пиримидин-2ил]этансульфонамид А А А С
265 4-[2-(циклопропилметокси)-5этилсульфонилфенил] -6-метил-7 оксотиено[2,3 -с] пиридин-2 карбоксамид А А А с
266 4-[2-(циклопропилметокси)-5(этилсульфониламино)фенил]-6метил-7-оксотиено[2,3 -с] пиридин2-карбоксамид А А А с
267 4-[2-(циклопропилметокси)-5метилсульфонилфенил] -6-метил-7оксотиено[2,3 -с] пиридин-2 карбоксамид А В А с
268 4-[2-(циклопропилметокси)-5(этилсульфониламино)пир идин-3 ил] -6-метил-7-оксотиено[2,3 - с] пирид ин-2-карбоксамид А В А с
269 Х-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(2,6диметил-7-оксофуро[2,3с] пирид ин-4ил)фенил]этансульфонамид А А А с
- 398 035727
270 4-[2-(циклопропилметокси)-5этилсульфонилфенил]-2,6диметилфуро[2,3 -с] пиридин-7-он А А А В
271 Х-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(5фтор-1 -метил-6-оксопирид ин-3 ил)ф енил] метансульф онамид А А А С
272 3-хлор-5-[2- (циклопропилметокси)-5этил сульф онил фенил ] -1 метилпиридин-2-он А А А С
273 5-[5-(2,4-дифторфенокси)-2метилсульфонилпиримидин-4-ил] 1 -метил-3 -пропан-2-илпирид ин-2- он В
274 5-[2-(циклопропилметокси)-5этил сульфонилфенил] -3 -фтор-1 метилпиридин-2-он А В В с
275 3-хлор-5-[2(циклопропилметиламино)-5 этил сульф онил фенил ] -1 метилпиридин-2-он А А А с
276 5-[2-(2,4-дифторфенокси)-5(метансульфонилметил)фенил] -3 (2Н3)метил-1 -метил-1,2дигидропиридин-2-он А А
277 Ь1-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-[5(2Н3)метил-1 -метил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3 ил ] фенил] метансульф онамид А А
- 399 035727
278 Т4-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-[5(2Н3)метил-1 -метил-6-оксо-1,6дигидропирид ин-3 -ил] фенил]этан1-сульфонамид А А
279 N-[3 -(5-циклопропил-1 -метил-6оксопир идин-3 -ил)-4-(2,4дифторфенокси)фенил]метансульф онамид А А А С
280 3 -циклопропил-5 - [2(циклопропилметокси)-5этил сульф онил фенил ] -1 метилпиридин-2-он А А А с
281 Т4-[4-(2,4-дифторфенокси)-3 -(1 метил-6-оксо-5 -пирролидин-1 илпиридин-3- ил)ф енил] метансульф онамид В
282 5-[2-(циклопропилметокси)-5этилсульфонилфенил]-1 -метил-3 пирролидин-1 -илпиридин-2-он В
283 Т4-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(5этинил-1 -метил-6-оксопирид ин-3 ил)фенил]этансульфонамид А В А с
284 5-[2-(циклопропилметокси)-5этилсульфонилфенил]-3-этинил-1метилпиридин-2-он А В В с
285 5-[2-(циклопропилметокси)-5метил сульфонил ф енил] -3 -этинил1 -метилпиридин-2-он В
286 Т4-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(5этинил-1 -метил-6-оксопирид ин-3 ил)ф енил] метансульф онамид А В с
- 400 035727
287 5-[2-(циклопропилметокси)-5- этилсульфонилфенил]-3- (дифтор метокси)-1 -метилпиридин- 2-он А В А с
288 5-[2-(циклопропилметокси)-5этилсульфонилфенил]-1 -метил-3 (2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-он А В
289 Т\Г-[3-[5-(дифторметокси)-1-метил6-оксопиридин-3-ил]-4-(2,4дифторфенокси)фенил]этансульфо намид А А А с
290 М-[4-(2,4-дифторфенокси)-3 -[ 1 метил-6-оксо-5-(2,2,2трифторэтокси)пир идин-3 ил] фенил]этансульфонамид А А А с
291 3-(дифторметокси)-5-[2-(2,4- дифторфенокси)-5- (этилсульф онил метил)ф енил] -1 метилпиридин-2-он А А А с
292 5-[2-(2,4-дифторфенокси)-5(этилсульф онил метил)ф енил] -1 метил-3-(2,2,2- трифторэтокси)пиридин-2-он А В А с
293 5-[2-(циклопропилметокси)-5метилсульфонилфенил] -1 -метил-3 - (1 -метилпиразол-4- ил)оксипиридин-2-он А В В с
294 5-[2-(циклопропилметокси)-5метилсульфонилфенил] -1 -метил-3 (1 -пропан-2-илпиразол-4ил)оксипиридин-2-он А С В с
- 401 035727
295 5-[2-(циклопропилметокси)-5метилсульфонилфенил] -1 -метил-3 ф еноксипиридин-2-он А В В В
296 Т4-[4-(1-бутил-5-метил-6оксопиридин-3-ил)-5-(2,4дифторфенокси)пиримидин-2ил] метансульфонамид А
297 Т4-[4-(1-бутил-5-метил-6оксопиридин-3-ил)-5-(2,4дифторфенокси)пиримидин-2ил]этан сульф онамид А
298 Ь«Г-[4-[1-(циклобутилметил)-5метил-6-оксопирид ин-3 -ил] -5 -(2,4дифторфенокси)пиримидин-2ил] метансульфонамид В
299 К-[4-[1-(циклобутилметил)-5метил-6-оксопирид ин-3 -ил] -5 -(2,4дифторфенокси)пиримидин-2ил]этан сульф онамид В
300 N- [ 5 -этил-4-(2-метил-1 оксоизохинолин-4-ил)пиримидин2-ил]этансульфонамид А
301 2-метил-4-(2-метилсульфонил-5пропилпиримидин-4ил)изохинолин-1 -он
302 5-(5-этил-2- метилсульфонилпиримидин-4-ил)1,3 -диметилпиридин-2-он
303 1,3 -диметил-5 -(2-метил сульфонил- 5 -пропилпиримидин-4ил)пиридин-2-он
- 402 035727
304 4-(5-бутил-2- метилсульфонилпиримидин-4-ил)- 2-метилизохинолин-1 -он А
305 5-(5-бутил-2- метилсульфонилпиримидин-4-ил)1,3 -диметилпиридин-2-он А
306 Т4-[4-(2-метил-1 -оксоизохинолин-4ил)-5-пропилпиримидин-2ил]этансульфонамид А
307 Р-[4-(1,5-диметил-6-оксопиридин- 3 -ил)-5 -этилпиримидин-2ил]этансульфонамид А А А С
308 N-[4-( 1,5-диметил-6-оксопиридин3 -ил)-5 -пропилпиримидин-2ил]этансульфонамид А А А с
309 Т4-[5-бутил-4-(2-метил-1оксоизохинолин-4-ил)пиримидин2-ил]этансульфонамид А А А с
310 Х-[5-бутил-4-(1,5-диметил-6оксопир идин-3 -ил)пиримид ин-2ил]этансульфонамид А А А с
311 4-[5-(циклопропилметокси)-2метилсульфонилпиримидин-4-ил] - 2-метилизохинолин-1 -он А
312 5-(2-этил-5- метилсульфонилфенил)-1 метилпиридин-2-он В С С с
313 1 -метил-5 -(5 -метил сульфонил-2пропилфенил)пиридин-2-он В С В с
314 2-метил-4-(5 -метил сульфонил-2пропилфенил)изохинолин-1-он А
- 403 035727
315 5-[2-(2-циклопропилэтил)-5метил сульфонил ф енил] -1 метилпиридин-2-он А
316 4-(2-этил-5- метилсульфонилфенил)-2- метилизохинолин-1 -он А
317 5-(2-бутил-5метилсульфонилфенил)-1 метилпиридин-2-он А
318 4-(2-бутил-5- метилсульфонилфенил)-2- метилизохинолин-1 -он А
319 4-[2-(2-циклопропилэтил)-5метилсульфонилфенил]-2метилизохинолин-1 -он А
320 Х-[6-(циклопропилметокси)-5-(2- метил-1 -оксоизохинолин-4- ил)пир идин-3 -ил]этансул ьфонамид А А А С
321 4-[2-(циклопропилметокси)-5метилсульфонилпир идин-3 -ил] -2метилизохинолин-1 -он А А А С
322 4-[2-(циклопропилметокси)-5этилсульфонилпирид ин-3 -ил] -2метилизохинолин-1 -он А А А С
323 5 -[3 - [(4-метоксифенил)метокси] -5 метил сульфонил ф енил] -1,3диметилпиридин-2-он А
324 1,3 -диметил-5 -(3 -метил сульфонил5-фенилметоксифенил)пиридин-2он А В А с
- 404 035727
325 5-[3-(циклопропилметокси)-5метил сульфонил ф енил] -1,3диметилпиридин-2-он А В в С
326 1,3 -диметил-5 - [3 -метил сульф онил5-(2-фенилэтокси)фенил]пиридин2-он А В в с
327 5-[3-(2-циклопропилэтокси)-5метил сульфонил ф енил] -1,3диметилпиридин-2-он А В в с
328 1,3 -диметил-5 - [3 -метил сульф онил- 5-(2,2,2- трифторэтокси)фенил]пиридин-2он А
329 1,3 -диметил-5 - [3 -[(3 -метилоксетан3-ил)метокси]-5- метилсульфонилфенил]пиридин-2он А
330 1,3 -диметил-5 - [3 -метил сульф онил- 5-(пир идин-2 - илметокси)фенил] пирид ин-2-он А
331 5 -[3 - [(2,6-д иметилфенил)метокси] - 5 -метил сульф онил фенил ] -1,3 диметилпиридин-2-он А в А с
332 5 -[3 -[(2-хлорфенил)метокси]-5метил сульфонил ф енил] -1,3диметилпиридин-2-он А
333 5-[3-[[2- (д ифторметокси)ф енил] метокси]-5 метил сульфонил ф енил] -1,3- диметилпиридин-2-он А в А с
- 405 035727
334 2-[[3-(1,5-диметил-6-оксопиридин3-ил)-5- метилсульфонилфенокси] метил] бе нзонитрил А В А С
335 5-[3-[(2,4-дифторфенил)метокси]5 -метил сульф онил фенил ] -1,3 диметилпиридин-2-он А
336 1,3 -диметил-5 - [3 -метил сульф онил5-(1-фенилэтокси)фенил]пиридин2-он А В А С
337 5-[3-[(2,3-дихлорфенил)метокси]-5метил сульфонил ф енил] -1,3диметилпиридин-2-он В
338 1,3 -диметил-5 - [3 -метил сульф онил- 5-(пиридин-3- илметокси)фенил] пирид ин-2-он А
339 3 -[ [3 -(1,5 -д имeτил-6-oκcoπиpидин3-ил)-5- метилсульфонилфенокси] метил] бе нзонитрил А
340 5 -(3 -бут-2-инокси-5 метилсульфонилфенил)-1,3диметилпиридин-2-он А
341 1,3 -диметил-5 - [3 -метил сульф онил5-(1-фенилэтокси)фенил]пиридин2-он А А А с
342 Ь1-[3-(2,4-дифторфенокси)-5-(1,5диметил-6-оксопир идин-3 ил)фенил]этансульфонамид А А А в
343 4-[3 - [(4-метоксифенил)метокси] -5метилсульфонилфенил]-2метилизохинолин-1 -он В
- 406 035727
344 2-метил-4-(3 -метилсульфонил-5 фенилметоксифенил)изохинолин- 1-он А
345 4-[3-(циклопропилметокси)-5метилсульфонилфенил]-2метилизохинолин-1 -он А
346 Х-[4-(2,4-дифторфенокси)-6-(1,5диметил-6-оксопир идин-3 ил)пиримидин-2ил]этансульфонамид В
347 Х-[2-(2,4-дифторфенокси)-6-(1,5диметил-6-оксопир идин-3 ил)пиримидин-4ил]этансульфонамид В
348 4-[3-[[2- (дифторметокси)фенил]метокси]-5метилсульфонилфенил]-6метилфуро[2,3-с]пиридин-7-он А А А В
349 6-метил-4-(3 -метилсульфонил-5 фенилметоксифенил)фуро[2,3с] пирид ИН-7-ОН А А А С
350 4-[3-(циклопропилметокси)-5метилсульфонилфенил]-6метилфуро[2,3-с]пиридин-7-он А
351 1-метил-5-(2-метилсульфонил-5пропилпиримидин-4-ил)пиридин2-он
352 5-(5-бутил-2- метилсульфонилпиримидин-4-ил)- 1 -метилпиридин-2-он
- 407 035727
353 3 -хлор-1 -метил-5 -(2метил сульфонил- 5 пропилпиримидин-4-ил)пиридин- 2-он
354 5-(5-бутил-2- метилсульфонилпиримидин-4-ил)- 3 -хлор-1 -метилпиридин-2-он
355 3 -метокси-1 -метил-5-(2метил сульфонил- 5 - пропилпиримидин-4-ил)пиридин- 2-он
356 5-(5-бутил-2- метилсульфонилпиримидин-4-ил)- 3 -метокси-1 -метилпирид ин-2-он
357 N-[4-(l -метил-6-оксопир идин-3 ил)-5-пропилпиримидин-2ил]этансульфонамид А
358 Ь>Г-[5-бутил-4-(1-метил-6оксопир идин-3 -ил)пиримид ин-2ил]этансульфонамид А
359 И-[4-(5-хлор-1 -метил-6оксопир идин-3 -ил)-5 пропилпиримидин-2ил]этансульфонамид А
360 Ь>Г-[5-бутил-4-(5-хлор-1-метил-6оксопир идин-3 -ил)пиримид ин-2ил]этансульфонамид А
361 Н-[4-(5-метокси-1 -метил-6оксопир идин-3 -ил)-5 пропилпиримидин-2ил]этансульфонамид А
- 408 035727
362 Ν- [5 -бутил-4-(5 -метокси-1 -метил6-оксопир идин-3 -ил)пиримидин-2ил]этансульфонамид А
363 Ν- [5 -бутил-4-( 1,5 -д иметил-6оксопир идин-3 -ил)пиримид ин-2ил] метансульфонамид А
364 4-[2-(циклопропилметокси)-5пропан-2-илсульфонилфенил]-2- метилизохинолин-1 -он А
365 8-[2-(циклопропилметокси)-5этилсульфонилфенил]-6-метил-4Нпиридо[4,3-Ь] [ 1,4]оксазин-3,5-дион А А А С
366 8-[2-(циклопропилметокси)-5- этилсульфонилфенил]-6-метил-3,4дигидро-2Н-пиридо[4,3 - Ь] [ 1,4]оксазин-5-он А
367 Х-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(7метил-8-оксоимидазо[1,5а]пиразин-5- ил)ф енил] метансульф онамид А А А С
368 5-[2-(циклопропилметокси)-5этил сул ьф онил фенил ]-7- метилимидазо[ 1,5 -а] пиразин-8-он А А А в
369 5-[2-(2,4-дифторфенокси)-5(этил сул ьф онил метил)ф енил] -7метилимидазо[ 1,5 -а] пиразин-8-он А В А с
370 7-метил-5-[5- (метилсульфонилметил)-2-(2,2,2трифторэтокси)фенил] имид азо[ 1,5а]пиразин-8-он А В В с
- 409 035727
371 5-[5-(этилсульфонилметил)-2(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-7метилимидазо[ 1,5 -а] пиразин-8-он В В В С
372 5-[2-(2,4-дифторфенокси)-5(метилсульфонилметил)фенил] -7метилимидазо[ 1,5 -а] пиразин-8-он А А А С
373 5-[2-(4,4-дифторциклогексил)окси- 5 -этилсульфонилфенил] -7метилимидазо[ 1,5 -а] пиразин-8-он А В А С
374 5 -(2-циклопентилокси-5 этилсульфонилфенил)-7метилимидазо[ 1,5 -а] пиразин-8-он А А А с
375 5 -[2-(циклопропилметиламино)-5 этил сульф онил фенил ] -7метилимидазо[ 1,5 -а] пиразин-8-он А
376 5-[2-(2,4-дифторфенокси)-5- этил сульф онил фенил ] -7метилимидазо[ 1,5 -а] пиразин-8-он А В А с
377 7-[2-(циклопропилметокси)-5метилсульфонилфенил] -5 метилфуро[3,2-с]пиридин-4-он А А А с
378 7-[2-(циклопропилметокси)-5этилсульфонилфенил] -5 - метилфуро[3,2-с]пиридин-4-он А А А в
379 Х-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(5метил-4-оксофуро[3,2-с]пиридин7-ил)фенил]этансульфонамид А А А с
380 Х-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(5метил-4-оксофуро[3,2-с]пиридин7-ил)фенил] метансульфонамид А А А с
- 410 035727
381 4-(циклопропилметокси)-5 -(1 метил-6-оксопир идин-3 -ил)-1 (метилсульфонилметил)пиридин-2- он А С В С
382 5-[4-(циклопропилметокси)-1 (метилсульфонилметил)-боксопир идин-3 -ил] -1,3диметилпиридин-2-он А В А С
383 4-[4-(циклопропилметокси)-1 (метилсульфонилметил)-боксопир идин-3 -ил] -7-фтор-2метилизохинолин-1 -он А В А С
384 4-[4-(циклопропилметокси)-1 (метилсульфонилметил)-боксопир идин-3 -ил] -2метилизохинолин-1 -он А в А с
385 5-[4-(2,4-дифторфенокси)-1 (метилсульфонилметил)-боксопир идин-3 -ил] -1,3диметилпиридин-2-он А А А с
386 4-(2,4-д ифторфенокси)-5 -(1 -метил6-оксопир идин-3 -ил)-1 - (метилсульфонилметил)пиридин-2- он А В В с
387 4-[4-(2,4-дифторфенокси)-1 (метилсульфонилметил)-боксопир идин-3 -ил] -2метилизохинолин-1 -он А А А с
388 5 -(2-бут-2-инокси-5 метилсульфонилфенил)-1,3диметилпиридин-2-он А А А с
- 411 035727
389 5 -(2-бут-2-инокси-5 этилсульфонилфенил)-3 -метокси- 1 -метилпиридин-2-он А В А С
390 5 -(5 -этилсульфонил-2-пент-2иноксифенил)-3 -метокси-1 метилпиридин-2-он А
391 5-[2-(3-циклопропилпроп-2инокси)-5 -этилсульфонилфенил] -3 метокси-1 -метилпиридин-2-он А В А С
392 5-[2-(2,4-дифторфенокси)-5этилсульфонилфенил] -1 -метил-3 (трифторметил)пиридин-2-он В
393 4-[2-(циклопропилметокси)-5пропан-2-илсульфонилфенил]-6метокси-2-метилизохинолин-1 -он А
394 5-[2-(циклопропилметокси)-5пропан-2-илсульфонилфенил]-1,3 диметилпиридин-2-он А
395 N-[3 -(1,5-д иметил-б-оксопиридинЗ-илкЗфенилметоксифенил]этансульфона МИД А
396 5-[2-(2,4-дифторанилино)-5этилсульфонилфенил]-1,3 диметилпиридин-2-он А А А С
397 5-[2-[(4,4- дифторциклогексил)амино] -5 этилсульфонилфенил]-1,3 диметилпиридин-2-он А А А с
398 5-[2-(2,4-дифторанилино)-5метил сульфонил ф енил] -1,3диметилпиридин-2-он А В А с
- 412 035727
399 5-[2-(циклопропилметокси)-5этилсульфонилфенил]-3-метокси1 -метилпиридин-2-он А А А С
400 5-[2-(2,4-дифторфенокси)-5(метилсульфонилметил)фенил] -3 метокси-1 -метилпиридин-2-он А А А С
401 5-[2-(4-гидроксициклогексил)окси5 -метил сульф онил фенил ] -1,3 диметилпиридин-2-он А В А С
402 Т4-[4-(2,4-дифторфенокси)-3 -(1 метил-5-метилсульфанил-6оксопир идин-3ил)фенил]этансульфонамид А А А с
403 5-[2-(цис-4- аминоциклогексил)окси-5 метил сульфонил ф енил] -1,3диметилпиридин-2-он А
404 5-[2-(транс-4аминоциклогексил)окси-5 метил сульфонил ф енил] -1,3диметилпиридин-2-он А С А с
405 1,3 -д иметил-5 - [ 5 -метил су л ьф онил2-(3,3,3- трифторпропокси)фенил]пиридин2-он А
406 5-[2-(2,4-дифторфенокси)-5(метилсульфонилметил)фенил]-1 (2-гидроксиэтил)-3-метилпиридин- 2-он А
- 413 035727
407 5-[5-(этилсульфонилметил)-2(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1 -(2гидроксиэтил)-3 - метилпир идин-2 - он В
408 5 -[2-(циклопропилметиламино)-5 этилсульфонилфенил]-1 -метил-3 (метиламино)пиридин-2-он А
409 5-[2-(циклопропилметокси)-5этилсульфонилфенил]-1 -метил-3 (метиламино)пиридин-2-он А
410 Т4-[4-(2,4-дифторфенокси)-3 -[ 1 метил-5-(метиламино)-6оксопиридин-3 ил] фенил]этансульфонамид А
411 5-[5-(этилсульфонилметил)-2(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1,3диметилпиридин-2-он А
412 Т4-[4-(2,4-дифторфенокси)-3 -[ 1 метил-5-(метиламино)-6оксопиридин-3 - ил] фенил] метансульф онамид А
413 5-[2-[(4,4- дифторциклогексил)амино] -5 метил сульфонилфенил] -1,3диметилпиридин-2-он А
414 5 -[2-(циклопропилметиламино)-5 этилсульфонилфенил]-3-метокси- 1 -метилпиридин-2-он А
415 5-[2-(4,4-дифторциклогексил)окси5 -метил сульф онил фенил ] -1,3 диметилпиридин-2-он А А А С
- 414 035727
416 5-[2-(циклопентиламино)-5этилсульфонилфенил]-1,3 диметилпиридин-2-он А А А С
417 5-[2-(циклопентиламино)-5метил сульфонил ф енил] -1,3диметилпиридин-2-он А А А С
418 3-хлор-1-метил-5-[5- (метилсульфонилметил)-2-(2,2,2трифторэтокси)фенил]пиридин-2- он А В А с
419 5 -(2-циклопентил окси-5 метилсульфонилфенил)-1,3диметилпиридин-2-он А В А с
420 1,3 -д иметил-5 - [ 5 -метил су л ьф онил2-(оксан-4-илокси)фенил]пиридин2-он А в А с
421 3-фтор-1-метил-5-[5- (метилсульфонилметил)-2-(2,2,2трифторэтокси)фенил]пиридин-2- он А
422 5 -[2-(циклопропилметиламино)-5 метилсульфонилфенил]-1,4диметилпиридин-2-он В
423 5-[2-(циклопропилметиламино)-5этил сульфонилфенил] -1,4диметилпиридин-2-он В
424 N-[4-(l -метил-6-оксопир идин-3 ил)-5-фенилтиофен-2ил]этансульфонамид С
425 1,3 -д иметил-5 - [ 5 -метил су л ьф онил- 2-(оксолан-3- иламино)фенил]пиридин-2-он А
- 415 035727
426 1,3 -д иметил-5 - [ 5 -метил су л ьф онил- 2-(оксолан-3- илокси)фенил]пиридин-2-он А В В С
427 1,3-диметил-5-[5- (метилсульфонилметил)-2-(2,2,2трифторэтокси)фенил]пиридин-2- он А А А С
428 5-[2-(циклопропилметиламино)-5метилсульфонилфенил] -1 -этил-3 метилпиридин-2-он А В В с
429 5-[2-(2,4-дифторфенокси)-5(метилсульфонилметил)фенил]-1 этил-3 -метилпиридин-2-он А А А с
430 N-[3 -(1,5-д иметил-б-оксопиридинЗ-илиАтрансЛгидроксициклогексил)оксифенил]э тансу л ьф онамид А А А с
431 N-[3 -(1,5-д и метил-6-оксоп ир ид и н3-ил)-4-(цис-4- гидроксициклогексил)оксифенил]э тансу л ьф онамид А В А с
432 N-[4-(l -метил-6-оксопир идин-3 ил)- 5 -(2-метил ф енил)тиоф ен-2ил]этансульфонамид С
433 N-[3 -(1,5-д имeτил-6-oκcoπиpидин3-ил)-4-(τpaнc-4гидроксициклогексил)оксифенил] м етансульфонамид А А А с
434 N-[3 -(1,5 -д имeτил-6-oκcoπиpидин3-ил)-4-(циc-4- гидроксициклогексил)оксифенил] м етансульфонамид А В В с
- 416 035727
435 Т\Г-[5-(2-этилфенил)-4-(1-метил-6оксопир идин-3 -ил)тиофен-2ил]этансульфонамид С
436 1,3 -д иметил-5 - [ 5 -метил су л ьф онил- 2-(оксан-4- иламино)фенил]пиридин-2-он А В А С
437 5-[2-(2,4-дифторфенокси)-5(метилсульфонилметил)фенил] -3 фтор-1 -метилпиридин-2-он А А А С
438 5 -[2-(циклопропилметиламино)-5 метилсульфонилфенил]-3- (диметиламино)-1 -метилпиридин2-он А А А С
439 N-[3 -(1,5 -д иметил-6-оксопиридин- 3 -ил)-4-(оксан-4- илокси)фенил] метансульфонамид А А А с
440 5 -[2-(циклопропилметиламино)-5 этилсульфонилфенил]-3- (диметиламино)-1 -метилпиридин2-он А А А с
441 N-[3 -(1,5-д иметил-6-оксопиридин- 3 -ил)-4-(оксан-4- илокси)фенил]этансульфонамид А А А с
442 Т4-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(5метокси-1 -метил-6-оксопир идин-3 ил)ф енил] метансульф онамид А А А с
443 14-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(5метокси-1 -метил-6-оксопир идин-3 ил)фенил]этансульфонамид А А А с
444 N-[3 -(1,5 -д иметил-6-оксопиридин3 -ил)-4-(оксолан-3 илокси)фенил] метансульфонамид А А А с
- 417 035727
445 N-[3 -(1,5-д иметил-6-оксопиридин3 -ил)-4-(оксолан-3 илокси)фенил]этансульфонамид А А А С
446 N-[3 -(1,5-д и метил-6-оксоп ир ид и н3-ил)-4-(оксан-3илокси)фенил] метансульфонамид А А А С
447 Ь«Г-[4-(4,4-дифторциклогексил)окси3-(1,5 -диметил-6-оксопир идин-3 ил)ф енил] метансульф онамид А А А С
448 N-[3 -(1,5 -д иметил-б-оксопиридин- З-шОЛ^оксан-Зилокси)фенил]этансульфонамид А А А с
449 Ь«Г-[4-(4,4-дифторциклогексил)окси3-(1,5 -диметил-6-оксопир идин-3 ил)фенил]этансульфонамид А А А с
450 5-[2-(циклопропилметокси)-5этилсульфонилфенил]-1,3 диметилпиридин-2-он А А А с
451 Т4-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(5гидрокси-1 -метил-6-оксопиридин3 -ил)фенил]этансульфонамид А ND А с
452 4-(циклопропилметиламино)-3 (1,5 -д иметил-6-оксопирид ин-3 ил)бензолсульфонамид В ND В с
453 4-(циклопропилметиламино)-3 -(1 метил-6-оксопир идин-3 ил)бензолсульфонамид С С С с
454 5-[2-(2,4-дифторфенокси)-5(метилсульфонилметил)фенил]-1,4диметилпиридин-2-он А А А с
- 418 035727
455 5-[2-(2,4-дифторфенокси)-5(метилсульфонилметил)фенил]-1,3 диметилпиридин-2-он А А А С
456 5-(2-этокси-5- этилсульфонилфенил)-1 (2Н3)метил-4-метилпиридин-2-он А
457 5-[2-(циклопропилметокси)-5этил сульф онил фенил ] -1 (2Н3)метил-4-метилпиридин-2-он А А
458 5-(2-этокси-5- этилсульфонилфенил)-1,4диметилпиридин-2-он А
459 5-[2-(циклобутилметокси)-5метил сульфонил фенил] -1,3диметилпиридин-2-он А А А С
460 5 -[2-(циклобутилметокси)-5 метилсульфонилфенил] -1 метилпиридин-2-он А
461 5 -(5 -этил сульфонил-2метоксифенил)-3 -гидрокси-1 метилпиридин-2-он В
462 5-[2-(циклопропилметиламино)-5метил сульфонил фенил] -1,3диметилпиридин-2-он А А А С
463 Т4-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-[5(диметиламино)-1 -метил-6оксопир идин-3 - ил ] фенил] метансульф онамид А А А с
464 Т4-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-[5(диметиламино)-1 -метил-6оксопир идин-3 ил] фенил]этансульфонамид А А А с
- 419 035727
465 5 -[2-(циклопропилметиламино)-5 этилсульфонилфенил]-1,3 диметилпиридин-2-он А А А С
466 5-[2-(циклопропилметокси)-5этилсульфонилфенил] -1,4диметилпиридин-2-он А А А С
467 N-[3 -(5-гидрокси-1 -метил-6оксопир идин-3- ил)ф енил] метансульф онамид В С С С
468 5-[2-(циклопропилметиламино)-5метил сульфонил ф енил] -1 метилпиридин-2-он А С В с
469 3-(диметиламино)-5-(2-этокси-5этилсульфонилфенил)-1 метилпиридин-2-он А А А с
470 5-[2-(2,4-дифторфенокси)-5(метилсульфонилметил)фенил]-1 метилпиридин-2-он А А А в
471 N-[3 -(1 -метил-6-оксо-5 фенилметоксипиридин-3 ил)ф енил] метансульф онамид С
472 Т4-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(1,5диметил-6-оксопир идин-3 ил)фенил]этансульфонамид А А А с
473 5 -[2-(циклопропилметиламино)-5 этил сульф онил фенил ] -1 метилпиридин-2-он А В А с
474 5-[2-(циклопропилметокси)-5метилсульфонилфенил]-3(диметиламино)-1 -метилпиридин- 2-он А А А с
- 420 035727
475 5-[4-фтор-2-метокси-5(метилсульфонилметил)фенил]-1 - метилпиридин-2-он В
476 5-[2-(циклопропилметокси)-5метилсульфонилфенил] -1,3диметилпиридин-2-он А В А С
477 5-[2-(циклопропилметокси)-5метилсульфонилфенил] -1,4диметилпиридин-2-он А в А С
478 N-[6-[3- (метансульфонамидо)фенил]-4метил-3 -оксопиразин-2- ил] ацетамид С
479 Т\Г-[3-(1,4-диметил-6оксопиридазин-3 ил)фенил]этансульфонамид С
480 Т\Г-[3-(1,5-диметил-6оксопиридазин-3 ил)фенил]этансульфонамид В
481 N-[5-[3(метансульфонамидо)фенил]-1 метил-2-оксопир идин-3 ил]пропанамид с
482 N-[5-[3- (метансульфонамидо)фенил]-1 метил-2-оксопир идин-3 - ил] ацетамид с
483 1-циклобутил-5-[2(циклопропилметокси)-5метилсульфонилфенил] -3 метилпиридин-2-он А
- 421 035727
484 Х-[3-(1-циклобутил-5-метил-6оксопир идин-3 -ил)-4-(2,4дифторфенокси)фенил]метансульф онамид А
485 1-бензил-5-[2- (циклопропилметокси)-5метилсульфонилфенил]-3метилпиридин-2-он В
486 1,3 -диметил-5 -(2-метил-5 метилсульфонил-2,3 -дигидро-1 бензофуран-7-ил)пиридин-2-он В С В С
487 4-[5-(этилсульфонилметил)-2(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2метилизохинолин-1 -он А А А С
488 2-метил-4-[5- (метилсульфонилметил)-2-(2,2,2трифторэтокси)фенил]изохинолин1-он А А А С
489 1,3 -диметил-5 -(7-метил сульфонил- 2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-5 ил)пиридин-2-он В
490 N - [2-этил- 8 -(2-метил-1 оксоизохинолин-4-ил)-3,4-дигидро2Н-хромен-6ил] метансульфонамид А
491 N - [2-этил- 8 -(2-метил-1 оксоизохинолин-4-ил)-3,4-дигидро2Н-хромен-6-ил]этансульфонамид А
492 Т4-[8-(1,5-диметил-6-оксопиридин3 -ил)-2-этил-3,4-дигидро-2Нхромен-6-ил]этансульфонамид А
- 422 035727
493 4-(2-циклопропил-5метилсульфонил-2,3 -дигидро-1 бензофуран-7-ил)-2метилизохинолин-1 -он А
494 4-(2-этил-5 -метил сульфонил-2,3 дигидро-1 -бензофуран-7-ил)-2метилизохинолин-1 -он А В
495 N-[7-( 1,5 -д иметил-6-оксопиридин3 -ил)-2-пропил-2,3 -дигидро-1 бензофуран-5 -ил]этансульфонамид А
496 Н-[2-циклопропил-7-(1,5-диметил6-оксопир идин-3 -ил)-2,3 -дигидро1-бензофуран-5ил]этансульф онамид А А
497 4-[3 -(метоксиметил)-7метилсульфонил-2,3 -дигидро-1,4бензодиоксин-5 -ил] -2метилизохинолин-1 -он А В В с
498 5 -[3 -(метоксиметил)-7метилсульфонил-2,3 -дигидро-1,4бензодиоксин-5 -ил] -1,3- диметилпиридин-2-он А С в с
499 4-[3 -(метоксиметил)-7метилсульфонил-2,3 -дигидро-1,4бензодиоксин-5 -ил] -2метилизохинолин-1 -он А
500 5 -[3 -(метоксиметил)-7метилсульфонил-2,3 -дигидро-1,4бензодиоксин-5 -ил] -1,3диметилпиридин-2-он А
- 423 035727
501 4-[2-(метоксиметил)-7метилсульфонил-2,3 -дигидро-1,4бензодиоксин-5 -ил] -2метилизохинолин-1 -он А В В С
502 5 -[2-(метоксиметил)-7метилсульфонил-2,3 -дигидро-1,4бензодиоксин-5 -ил] -1,3- диметилпиридин-2-он А
503 4-[2-(метоксиметил)-7метилсульфонил-2,3 -дигидро-1,4бензодиоксин-5 -ил] -2метилизохинолин-1 -он А
504 4-[2-(циклопропилметокси)-5метилсульфонилфенил]-2-метил6,7-дигидро-5Н- циклопента[с] пиридин-1 -он А А
505 4-[2-(циклопропилметокси)-5этил сульфонилфенил] -2-метил-6,7 дигидро-5Н- циклопента[с] пиридин-1 -он А
506 Т4-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(2метил-1 -оксо-6,7-дигидро-5Нциклопента[с] пир ид ин-4ил)ф енил] метансульф онамид А
507 Т4-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(2метил-1 -оксо-6,7-дигидро-5Нциклопента[с] пир ид ин-4ил)фенил]этансульфонамид А
508 5-(5-бутил-2- метилсульфонилпиримидин-4-ил)3 -метил-1 -пропан-2-илпирид ин-2он А
- 424 035727
509 Х-[5-(2,4-дифторфенокси)-4-(5метил-6-оксо-1 -пропан-2 илпир идин-3 -ил)пиримид ИН-2ил]этансульфонамид А А
510 5-[5-(2,4-дифторфенокси)-2метилсульфонилпиримидин-4-ил] 3 -метил-1 -пропан-2-илпирид ин-2- он В
511 Х-[5-бутил-4-(5-метил-6-оксо-1пропан-2-илпир идин-3 ил)пиримидин-2ил]этансульфонамид А А
512 Х-[5-бутил-4-(1-метил-6-оксо-5пропан-2-илпир идин-3 ил)пиримидин-2ил]этансульфонамид А А
513 5-(5-бутил-2- метилсульфонилпиримидин-4-ил)1 -метил-3 -пропан-2-илпирид ин-2он А
514 Х-[5-(2,4-дифторфенокси)-4-(1метил-6-оксо-5-пропан-2илпир идин-3 -ил)пиримид ИН-2ил]этансульфонамид А
Примечание: значения IC50 указаны в следующих диапазонах:
А: < 0.5 мкМ.
В: > от 0.5 мкМ до < 5.0 мкМ.
С: >5.0 мкМ.
Пример 3. Ксенографическое исследование in vivo - противоопухолевая эффективность в ксенографических моделях NUT-карциномы (NMC).
В данном исследовании использовали ксенографические мышиные модели. Когорты попарно подобранных мышей с развившимися опухолями отбирали случайным образом для лечения тестируемым соединением или носителем, которые вводили посредством ежедневной внутрибрюшинной инъекции. Перед рандомизацией и после 4-х дней терапии мышей оценивали с помощью позитронно-эмиссионной томографии с использованием радиофармпрепарата фтордеоксиглюкозы (1Т-фтордезоксиглюкоза (FDG)-PET визуализация). Также измеряли объем опухоли, как и численные показатели токсичности или потери веса. Опухоли извлекали и делали срезы и исследовали иммуногистохимическими методами на онкобелок BRD4-NUT, распространение клеток, экспрессию кератина, ядерный Ki67 и TUNEL окрашивание (терминальное дезоксиуридиновое мечение концов). Попарно подобранные особи из обработанных и необработанных мышей подготавливали к операции и анализировали с использованием стандартных протоколов и коммерчески доступного программного обеспечения (то есть, ImageScopt; Aperio Technologies).
Пример 4. Ксенографическое исследование in vivo. Противоопухолевая эффективность в ксенографических моделях клеток рака молочной железы MCF-7.
Nu/nu мышам подкожно имплантировали гранулы с замедленным высвобождением, содержащие 0.72 мг 17-β эстрадиола. Клетки MCF-7 выращивали в среде RPMI, содержащей 10% FBS, при 5% CO2 и 37°С. Клетки осаждали и ресуспендировали в 50% RPMI (без сыворотки) и 50% Matrigel из расчета 1 х 107 клеток/мл. Клетки MCF-7 вводили мышам подкожно (100 мкл/животное) в правый бок через 2-3 дня после имплантации гранул, и объем опухоли (длинах ширина 2/2) контролировали два раза в неделю. Когда опухоли достигали среднего объема ~ 200 мм3, животных отбирали случайным образом и начинали лечение. Животных обрабатывали тестируемым соединением или носителем ежедневно в течение 4 недель. Объем опухоли и массу тела контролировали раз в две недели на протяжении всего исследования. По окончании периода лечения образцы плазмы и опухоли отбирали для фармакокинетических и фармакодинамических анализов соответственно.
Пример 5. Ксенографическое исследование in vivo - противоопухолевая эффективность в ксенографической модели клеток Raji лимфомы Беркитта человека.
- 425 035727
Методика: самкам мышей SCID (с тяжёлой комбинированной иммунной недостаточностью) СВ17 (в возрасте 6-8 недель, Charles River Laboratories) прививали подкожно в область правого бока клетки Raji (3.5х106 клеток/мышь), и опухоли позволяли расти приблизительно до 150 мм3. Мышей затем отбирали случайным образом в когорты (N=8) для терапии и перорально вводили один раз в сутки контрольный носитель или исследуемое соединение в течение 21 дня. Исследуемое соединение вводили в виде суспензии в 1% Tween 80, 40% PEG400 и либо: 59% 0.5% НРМС, либо 9% DMSO + 50% 0.5% НРМС. Длину и ширину опухоли измеряли в миллиметрах три раза в неделю. Объемы опухолей рассчитывали по формуле V=LxWxW/2. Ингибирование роста опухоли (TGI) рассчитывали по формуле:
ITGI = 100 - (средний объем опухоли терапевтической группы / средний объем опухоли контрольной группы, получавшей носитель) х 100
Измерения TGI проводили до тех пор, пока объем опухоли в контрольной группе не достигал 3,000 мм3. Статистический анализ выполняли с использованием двухстороннего парного критерия Стьюдента. Значения Р <0.05 рассматривали как статистически значимые.
Предварительные результаты: из табл. 1 были выбраны семь соединений и введены в диапазоне доз от 5 мг/кг до 50 мг/кг. TGI определяли в пределах от 42 до 80%. Результаты являются предварительными и не отражают оптимизированных схем приема лекарственного средства.
III. Получение фармацевтических лекарственных форм.
Пример 1. Таблетка для перорального введения.
Таблетку получают путем смешивания 48% по массе соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, 45% по массе микрокристаллической целлюлозы, 5% по массе низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы и 2% по массе стеарата магния.
Таблетки получают путем прямого прессования. Общая масса прессованных таблеток поддерживается на уровне 250-500 мг.

Claims (37)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль
    где R2 представляет собой СН3;
    Х5 представляет собой C-R5;
    Х6 представляет собой C-R6 или N;
    Х7 представляет собой C-R7 или N;
    Х8 представляет собой C-R8; где не более двух из Х5, Х6, Х7 или Х8 могут быть N;
    R5 представляет собой водород или галоген;
    R6 представляет собой водород, галоген, ^-^-алкил или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, и необязательно замещенный метилом;
    R7 представляет собой водород или галоген;
    R8 представляет собой водород или галоген;
    Ra представляет собой Х Х2 R ;
    Х2 представляет собой C-R12, где R12 представляет собой водород, галоген, метил или C1-C3 алкокси;
    R13 представляет собой -Y-Z;
    Y выбран из связи, -СН2- или -CH(C1-C4-αлкила)-;
    Z выбран из метокси, -N(R21)(R22), CF3, -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, NI/I?22WY1 C1 ΜπΡν'ίΊΙ?21 УПР21
    -CON(R )2, -N(R )CO2R , -N(R )CON(R )2, -N(R )COR , -COR , -OC(O)N(R )2, -OSO2N(R )2 или -N(R22)SO3R21;
    Х3 представляет собой C-R14, где R14 представляет собой водород, галоген, Cl-C4-алкил или метокси;
    Х4 представляет собой C-R15, где R15 представляет собой водород, галоген, ^-^-алкил, -CN или метокси, необязательно замещенный 3-членным циклоалкилом или 6-членным арилом;
    R16 представляет собой водород, галоген, -N(H)COX или -W-X, где W представляет собой связь, -О-, -S- или -NH- и X выбран из ^-^-алкила, необязательно замещенного группой -ОН, CF3 или C1-C4алкинилом, 6-членного арила, необязательно замещенного галогеном, 6-членного циклоалкила, 3членного циклоαлкил(C1-C3)αлкила, С4алкинила или 5-6-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О;
    - 426 035727 каждый R21 независимо выбран из С1-С4-алкила, 3-членного циклоалкил(С1-С3)алкила, 6-членного арила, необязательно замещенного галогеном, 6-членного ар(C1-C3)алкила, 5-6-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, 5-6-членного гетероциклил(C1-C3)αлкила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, или 5-6-членного гетероарил(C1-C3)αлкила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О; и каждый R22 независимо выбран из водорода, Н-Н-алкила, моноциклического 3-6-членного циклоалкила, 6-членного ар^-^алкила, 5-6-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, 5-6-членного гетероциклил(C1-C3)αлкила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, или 5-6членного гетероарил(C1-C3)αлкила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О.
  2. 2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, имеющее структуру формулы (Ib) ra
    ° формула (Ib) где R2 выбран из СН3;
    Х5 представляет собой С-Н;
    Х6 представляет собой C-R6;
    Х7 представляет собой C-R7;
    Х8 представляет собой С-Н;
    R6 представляет собой водород или галоген;
    R7 представляет собой водород или галоген;
    R1VX4'Y4 Г АО А Λ
    Ra представляет собой ’
    Х2 представляет собой С-Н;
    R13 представляет собой -Y-Z;
    Y выбран из связи или -CH2-;
    Z выбран из -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 или -N(R22)SO3R21;
    Х3 представляет собой C-R14, где R14 представляет собой водород, галоген или метокси;
    Х4 представляет собой C-R15, где R15 представляет собой водород или галоген;
    R16 представляет собой -W-X, где W представляет собой связь, -О-, -S- или -NH- и X выбран из C1Н-алкила, 6-членного арила, 6-членного циклоалкила, 3-членного циклоαлкил(C1-C3)αлкила или 5-6членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О;
    каждый R21 независимо выбран из Н-Н-алкила, 3-членного циклоaлкил(C1-C3)aлкила, 6-членного арила, 6-членного арТ-О^алкила, 5-6-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, 5-6-членного гетероциклил(C1-C3)aлкила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, или 5-6членного гетероарил(C1-C3)aлкила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О; и каждый R22 независимо выбран из водорода, Н-Н-алкила, 3-членного циклоалкила, 6-членного ар(C1-C3)αлкила, 5-6-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, 5-6членного гетероциклил(C1-C3)αлкила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, 5-6членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, или 5-6-членного гетероарил(С1-С3)алкила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О.
  3. 3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где R6 представляет собой галоген и R7 представляет собой водород.
  4. 4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где R6 представляет собой водород и R7 представляет собой галоген.
  5. 5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где R6 представляет собой водород и R7 представляет собой водород.
  6. 6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где Y представляет собой -CH2-.
  7. 7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.6, где Z представляет собой -SO2R21 или -N(R22)SO2R21.
  8. 8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где Y представляет собой связь.
  9. 9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.8, где Z представляет собой -N(R22)SO2R21 или -N(R22)SO2N(R22)2.
  10. 10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.8, где Z представляет собой
    - 427 035727
    -SO2R21.
  11. 11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.8, где Z представляет собой -SO2N(R22)2.
  12. 12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.10, где R21 представляет собой 5-6членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, или 5-6-членный гетероциклил(C1-C3)алкuл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N или О.
  13. 13. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.9, где R22 представляет собой водород или метил.
  14. 14. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.11, где по меньшей мере один R22 представляет собой CiU-алкил, 3-членный циклоалкил или 6-членный ар(Cl-C3)алкuл.
  15. 15. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.10, где R21 представляет собой C1C'4-алкил или 3-членный циклоалкил(C1-C3)алкил.
  16. 16. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где R14 представляет собой водород и R15 представляет собой водород.
  17. 17. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где W представляет собой связь или -NH-.
  18. 18. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где W представляет собой -О-.
  19. 19. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.17, где X представляет собой C1-C4алкил.
  20. 20. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.18, где X представляет собой C1-C4алкил.
  21. 21. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.17, где X представляет собой 3членный циклоалкил(C1-C3)алкил.
  22. 22. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.17, где X представляет собой 6членный арил, необязательно замещенный галогеном.
  23. 23. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.18, где X представляет собой 6членный арил.
  24. 24. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.15, где ^и-алкил представляет собой метил.
  25. 25. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где Y представляет собой связь, Z представляет собой -SO2R21, W представляет собой -О- и X представляет собой 6-членный арил, необязательно замещенный галогеном, или 3-членный циклоалкил(C1-C3)алкил.
  26. 26. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из №[4-метил-3-(2-метил-1-оксоизохинолин-4-ил)фенил]метансульфонамида;
    4-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1-она;
    4-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-6-фтор-2-метилизохинолин-1-она;
    4-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-7-фтор-2-метилизохинолин-1-она;
    4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-метилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1-она;
    №[4-(2,4-дифторфенокси)-3 -(2-метил-1-оксоизохинолин-4-ил)фенил]этансульфонамида;
    4-[2-(циклопропилметокси)-5-этилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1-она;
    4-[2-(циклопропилметокси)-5-этилсульфонилфенил]-6-фтор-2-метилизохинолин-1-она;
    2-метил-4-[5-метилсульфонил-2-(оксолан-3-илокси)фенил]изохинолин-1-она;
    2-метил-4-[5-метилсульфонил-2-(оксан-4-илокси)фенил]изохинолин-1-она;
    4-(2-этокси-5-метилсульфонилфенил)-2-метилизохинолин-1-она;
    2-метил-4-(5-метилсульфонил-2-пропоксифенил)изохинолин-1-она;
    2-метил-4-[5-метилсульфонил-2-(оксан-3-илокси)фенил]изохинолин-1-она;
    4-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)окси-5-метилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1-она;
    4-[5-этилсульфонил-2-(транс-4-гидроксициклогексил)оксифенил]-2-метилизохинолин-1-она;
    4-[2-(транс-4-аминоциклогексил)окси-5-метилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1-она;
    4-[2-(цис-4-аминоциклогексил)окси-5-метилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1-она;
    4-(2-бут-2-инокси-5-метилсульфонилфенил)-2-метилизохинолин-1-она;
    4-(2-бут-2-инокси-5-этилсульфонилфенил)-2-метилизохинолин-1-она;
    6-фтор-4-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)окси-5-метилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1она;
    7-фтор-4-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)окси-5-метилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1она;
    4-[5-этилсульфонил-2-(транс-4-гидроксициклогексил)оксифенил]-6-фтор-2-метилизохинолин-1она;
    4-[5-этилсульфонил-2-(транс-4-гидроксициклогексил)оксифенил]-7-фтор-2-метилизохинолин-1она;
    2-метил-4-[5-метилсульфонил-2-(оксолан-3-иламино)фенил]изохинолин-1-она;
    2-метил-4-[5-метилсульфонил-2-(оксан-4-иламино)фенил]изохинолин-1-она;
    - 428 035727
    4-[2-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-5-метилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1-она;
    4-[2-(циклопропилметиламино)-5-этилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1-она;
    4-[2-(циклопропилметиламино)-5-метилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1-она;
    4-[2-(циклопропилметиламино)-5-этилсульфонилфенил]-7-фтор-2-метилизохинолин-1-она;
    4-[2-(циклопропилметиламино)-5-метилсульфонилфенил]-7-фтор-2-метилизохинолин-1-она;
    4-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-2-метил-6-(трифторметил)изохинолин-1-она; 4-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-6-метокси-2-метилизохинолин-1-она;
    [4-(циклопропилметокси)-3-(2-метил-1-оксоизохинолин-4-ил)фенил]сульфамата;
    №[2-(2-метил-1-оксоизохинолин-4-ил)-4-метилсульфонилфенил]циклопропанкарбоксамида;
    №[2-(2-метил-1-оксоизохинолин-4-ил)-4-метилсульфонилфенил]пропанамида;
    №[2-(2-метил-1-оксоизохинолин-4-ил)-4-метилсульфонилфенил]ацетамида;
    2-метил-4-(5-метилсульфонил-2-пропилфенил)изохинолин-1-она;
    4-(2-этил-5-метилсульфонилфенил)-2-метилизохинолин-1-она;
    4-(2-бутил-5-метилсульфонилфенил)-2-метилизохинолин-1-она;
    4-[2-(2-циклопропилэтил)-5-метилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1-она;
    4-[2-(циклопропилметокси)-5-пропан-2-илсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1-она;
    4-[2-(циклопропилметокси)-5-пропан-2-илсульфонилфенил]-6-метокси-2-метилизохинолин-1-она; 4-[5-(этилсульфонилметил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-метилизохинолин-1-она и 2-метил-4-[5-(метилсульфонилметил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]изохинолин-1-она.
  27. 27. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.26, выбранное из 4-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1-она, 4-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-6-фтор-2-метилизохинолин-1-она, 4-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-7-фтор-2-метилизохинолин-1-она, 4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-метилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1-она и 4-[2-(циклопропилметокси)-5-этилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1-она.
  28. 28. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
  29. 29. Фармацевтическая композиция по п.28, где рак представляет собой NUT-карциному средней линии, лимфому Беркитта, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак мочевого пузыря, рак легкого или меланому.
  30. 30. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая соединение по п.26 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
  31. 31. Фармацевтическая композиция по п.30, где рак представляет собой NUT-карциному средней линии, лимфому Беркитта, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак мочевого пузыря, рак легкого или меланому.
  32. 32. Способ регуляции транскрипции генов в клетке, включающий воздействие соединения формулы (I) по п. 1 на бромодомен-содержащий белок.
  33. 33. Способ ингибирования бромодомен-опосредованного распознавания ацетиллизиновой области белка, включающий воздействие соединения формулы (I) по п. 1 на бромодомен.
  34. 34. Способ лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту соединения формулы (I) по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
  35. 35. Способ по п.34, при котором рак представляет собой NUT-карциному средней линии, лимфому Беркитта, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак мочевого пузыря, рак легкого или меланому.
  36. 36. Способ лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту соединения формулы (I) по п.26 или его фармацевтически приемлемой соли.
  37. 37. Способ по п.36, при котором рак представляет собой NUT-карциному средней линии, лимфому Беркитта, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак мочевого пузыря, рак легкого или меланому.
EA201690734A 2013-10-18 2014-10-17 Ингибиторы бромодомена EA035727B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361893133P 2013-10-18 2013-10-18
US201461931467P 2014-01-24 2014-01-24
PCT/US2014/061261 WO2015058160A1 (en) 2013-10-18 2014-10-17 Bromodomain inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201690734A1 EA201690734A1 (ru) 2016-10-31
EA035727B1 true EA035727B1 (ru) 2020-07-31

Family

ID=52826700

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201690734A EA035727B1 (ru) 2013-10-18 2014-10-17 Ингибиторы бромодомена

Country Status (31)

Country Link
US (7) US9034900B2 (ru)
EP (4) EP3640241B1 (ru)
JP (2) JP6445574B2 (ru)
KR (1) KR102311573B1 (ru)
CN (2) CN108558889B (ru)
AU (2) AU2014337064B2 (ru)
BR (1) BR112016008593B1 (ru)
CA (2) CA2927567C (ru)
CL (2) CL2016000925A1 (ru)
CR (1) CR20160229A (ru)
CY (2) CY1122734T1 (ru)
DK (3) DK3057586T3 (ru)
EA (1) EA035727B1 (ru)
ES (3) ES2774318T3 (ru)
FI (1) FI3640241T3 (ru)
HR (3) HRP20221389T1 (ru)
HU (2) HUE048371T2 (ru)
IL (2) IL245074B (ru)
LT (3) LT3290407T (ru)
MX (1) MX371386B (ru)
NI (1) NI201600056A (ru)
PE (2) PE20161065A1 (ru)
PH (1) PH12016500722A1 (ru)
PL (3) PL3290407T3 (ru)
PT (3) PT3290407T (ru)
RS (3) RS60136B1 (ru)
SA (1) SA516370965B1 (ru)
SG (2) SG11201602996RA (ru)
SI (3) SI3640241T1 (ru)
TW (2) TWI771630B (ru)
WO (1) WO2015058160A1 (ru)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2014230816B9 (en) * 2013-03-14 2016-12-15 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Furopyridines as bromodomain inhibitors
US9227985B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
CA2927567C (en) 2013-10-18 2022-04-26 Celgene Quanticel Research, Inc. Bromodomain inhibitors
EP3089970B1 (en) * 2013-12-09 2018-10-17 AbbVie Inc. Dihydropyridinone and dihydropyridazinone derivatives useful as bromodomain inhibitors
WO2015095492A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
HUE061770T2 (hu) 2014-04-23 2023-08-28 Incyte Holdings Corp 1H-pirrolo[2,3-C]piridin-7(6H)-onok és pirazolo[3,4-C]piridin-7(6H)-onok mint BET fehérjék gátlószerei
SG11201609033TA (en) 2014-05-01 2016-11-29 Celgene Quanticel Res Inc Inhibitors of lysine specific demethylase-1
US9527864B2 (en) 2014-09-15 2016-12-27 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
MA41614A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Alios Biopharma Inc Composés antiviraux
JP6857606B2 (ja) * 2015-03-05 2021-04-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ブロモドメインｂｒｄ９の阻害剤としての新規ピリジノンおよびイソキノリノン
AR104259A1 (es) * 2015-04-15 2017-07-05 Celgene Quanticel Res Inc Inhibidores de bromodominio
US10702517B2 (en) 2015-04-22 2020-07-07 Celgene Quanticel Research, Inc. Bromodomain inhibitor
TW201642860A (zh) * 2015-04-22 2016-12-16 塞爾基因定量細胞研究公司 布羅莫結構域抑制劑
EP3334719B1 (en) 2015-08-12 2021-09-15 Neomed Institute Substituted benzimidazoles, their preparation and their use as pharmaceuticals
AR106520A1 (es) 2015-10-29 2018-01-24 Incyte Corp Forma sólida amorfa de un inhibidor de proteína bet
CN105254635A (zh) * 2015-10-30 2016-01-20 中国药科大学 一类咪唑并吡嗪类化合物及其药物组合物和用途
KR20180095935A (ko) * 2015-12-24 2018-08-28 셀젠 콴티셀 리서치, 인크. 브로모도메인 및 엑스트라-말단 단백질 억제제 병용 요법
US10550091B2 (en) 2016-03-25 2020-02-04 St. Jude Children's Research Hospital 1,4,5-substituted 1,2,3-triazole analogues as antagonists of the pregnane X receptor
EP3693369A3 (en) * 2016-04-15 2020-09-09 AbbVie Inc. Bromodomain inhibitors
JP2019513804A (ja) * 2016-04-18 2019-05-30 セルジーン クオンティセル リサーチ，インク． 治療用化合物
US10150754B2 (en) 2016-04-19 2018-12-11 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
EP3472157B1 (en) 2016-06-20 2023-04-12 Incyte Corporation Crystalline solid forms of a bet inhibitor
AU2017281903B2 (en) * 2016-06-23 2020-12-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of bromodomain-containing protein 9 (BRD9) by conjugation of BRD9 inhibitors with E3 ligase ligand and methods of use
AU2017300336B2 (en) 2016-07-18 2021-03-11 National Institute Of Biological Sciences, Beijing Apoptosis inhibitors
EP3528810A4 (en) * 2016-10-20 2020-06-17 Celgene Quanticel Research, Inc. BROMODOMAIN INHIBITOR
EP3532059B1 (en) 2016-10-27 2022-01-26 Celgene Quanticel Research, Inc. Bromodomain and extra-terminal protein inhibitor combination therapy
CN108069958A (zh) * 2016-11-10 2018-05-25 凯惠科技发展(上海)有限公司 一种含氮杂环类化合物、其制备方法、药物组合物及应用
CN108069959A (zh) * 2016-11-10 2018-05-25 凯惠科技发展(上海)有限公司 一种含氮杂环类化合物、其制备方法、药物组合物及应用
JP7442439B2 (ja) 2017-03-30 2024-03-04 アルベルト－ルートヴィヒ－ユニバーシティー フライブルク Ｋｄｍ４阻害剤
JP2020516672A (ja) 2017-04-18 2020-06-11 セルジーン クオンティセル リサーチ，インク． 治療用化合物
US11192865B2 (en) * 2017-08-21 2021-12-07 Vivace Therapeutics, Inc. Benzosulfonyl compounds
WO2019113236A1 (en) 2017-12-06 2019-06-13 Vivace Therapeutics, Inc. Benzocarbonyl compounds
WO2019141131A1 (zh) 2018-01-16 2019-07-25 中国科学院上海药物研究所 溴结构域抑制剂化合物及其用途
EP3746135A4 (en) 2018-01-30 2022-03-09 Foghorn Therapeutics Inc. METHODS AND COMPOUNDS FOR TREATMENT OF DISEASE
US20210261539A1 (en) * 2018-02-06 2021-08-26 Shanghai Haihe Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having bet inhibitory activity and preparation method and use therefor
CA3100503A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Vivace Therapeutics, Inc. Oxadiazole compounds
IL280312B2 (en) * 2018-07-23 2024-04-01 Celgene Quanticel Res Inc Process for preparing bromodomain inhibitors
EP3846800A4 (en) * 2018-09-04 2022-08-24 C4 Therapeutics, Inc. COMPOUNDS FOR THE DEGRADATION OF BRD9 OR MTH1
CN109180579A (zh) * 2018-10-29 2019-01-11 四川大学 一种4-碘异喹啉酮的高效合成法
CN113226322A (zh) * 2018-10-30 2021-08-06 诺维逊生物股份有限公司 作为bet抑制剂的杂环化合物
TW202104207A (zh) * 2019-04-17 2021-02-01 美商健生生物科技公司 二氫乳清酸脫氫酶抑制劑
CN112174945B (zh) * 2019-07-02 2022-06-07 四川大学 具有抗癌作用的吲唑类化合物及其制备方法和用途
CN114286818A (zh) 2019-07-02 2022-04-05 诺维逊生物股份有限公司 作为bet抑制剂的杂环化合物
CN112625036A (zh) * 2019-10-08 2021-04-09 上海海和药物研究开发股份有限公司 一类具有brd4抑制活性的化合物、其制备方法及用途
AU2021214767A1 (en) 2020-01-29 2022-07-28 Foghorn Therapeutics Inc. Compounds and uses thereof
CN113264930B (zh) * 2020-02-17 2022-07-29 中国药科大学 吡咯类bet抑制剂及其制备方法与应用
CN113387879B (zh) * 2020-03-14 2023-05-30 成都先导药物开发股份有限公司 一种胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US11787800B2 (en) 2020-07-29 2023-10-17 Foghorn Therapeutics Inc. BRD9 degraders and uses thereof
MX2023002308A (es) 2020-08-25 2023-07-11 Lilly Co Eli Polimorfos de un inhibidor de ssao.
US20220265618A1 (en) 2021-02-22 2022-08-25 Celgene Quanticel Research, Inc. Methods of treating prostate cancer
US11767330B2 (en) 2021-07-06 2023-09-26 Foghorn Therapeutics Inc. Citrate salt, pharmaceutical compositions, and methods of making and using the same
CA3230800A1 (en) 2021-09-10 2023-03-16 Gilead Sciences, Inc. Thienopyrrole compounds
AU2022387426A1 (en) 2021-11-10 2024-05-16 Celgene Quanticel Research, Inc. Bet inhibitor for treating glioblastoma
CN114316261B (zh) * 2022-01-09 2023-05-26 广西大学 一种三嗪框架多相催化剂及其制备方法与应用
WO2023141522A2 (en) * 2022-01-21 2023-07-27 Slap Pharmaceuticals Llc Multicyclic compounds
WO2023173017A1 (en) * 2022-03-09 2023-09-14 Blossomhill Therapeutics, Inc. Kras inhibitors for treating disease
CN117229202B (zh) * 2023-11-15 2024-01-26 苏州美诺医药科技有限公司 一种brd9靶向降解化合物的中间体的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070213323A1 (en) * 2004-09-17 2007-09-13 Imogai Hassan J Novel pyridinone derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2-receptors
US20100256698A1 (en) * 2003-09-23 2010-10-07 Merck & Co., Inc. Isoquinolinone Potassium Channel Inhibitors
US20120208814A1 (en) * 2009-11-05 2012-08-16 Emmanuel Hubert Demont Thetrahydroquinolines Derivatives As Bromodomain Inhibitors

Family Cites Families (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2011970A1 (en) 1970-03-13 1971-11-18 CH. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Imidazo-(1, 2-a)- pyrimidines prepn
US3635667A (en) 1970-07-23 1972-01-18 Fmc Corp Drycleaning with hydrogen peroxide
BE786028A (fr) 1971-07-08 1973-01-08 Boehringer Sohn Ingelheim 2,3-dihydro-oxo-imidazo(1,2-a)-pyrimidines, leurs sels d'addition avec des acides et procedes pour les fabriquer
DE2356005A1 (de) 1973-11-09 1975-05-22 Boehringer Sohn Ingelheim Neue 7-amino-imidazo eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu pyrimidine, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung
AU577105B2 (en) 1985-04-02 1988-09-15 T.P.O. :Pharmachim: Acylaminic penicillin derivatives
US5466697A (en) * 1994-07-13 1995-11-14 Syntex (U.S.A.) Inc. 8-phenyl-1,6-naphthyridin-5-ones
US6117940A (en) 1997-10-17 2000-09-12 Mjalli; Adnan M. M. Amino-ketone solid support templates
US6486155B1 (en) 1998-11-24 2002-11-26 Cell Pathways Inc Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives
JP2004143134A (ja) * 2002-02-13 2004-05-20 Takeda Chem Ind Ltd Ｊｎｋ阻害剤
US7402595B2 (en) 2002-02-13 2008-07-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited JNK inhibitor
ES2195785B1 (es) * 2002-05-16 2005-03-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
ES2298615T3 (es) 2002-09-26 2008-05-16 Pfizer Inc. Pirazol amidas para el tratamiento de infecciones vih.
FR2847253B1 (fr) * 2002-11-19 2007-05-18 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de pyridazinones a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
ES2211344B1 (es) * 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
JP2005089352A (ja) 2003-09-16 2005-04-07 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
KR100703068B1 (ko) 2003-12-30 2007-04-05 에스케이케미칼주식회사 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물
EP1737841A1 (en) 2004-04-01 2007-01-03 Astellas Pharma Inc. Pyrazine derivatives and pharmaceutical use thereof as adenosine antagonists
BRPI0608252A2 (pt) 2005-03-10 2010-04-06 Cgi Pharmaceuticals Inc entidades quìmicas, composições farmacêuticas compreendendo as mesmas, métodos utilizando as referidas entidades quìmicas e uso das referidas entidades quìmicas
KR100781704B1 (ko) 2005-04-20 2007-12-03 에스케이케미칼주식회사 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물
US7452892B2 (en) 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
NI200800025A (es) 2005-07-26 2009-03-03 Derivados de isoquinolona sustituidos con piperidinilo en calidad de inhibidores de rho-quinasa
ATE521595T1 (de) 2005-07-26 2011-09-15 Sanofi Sa Cyclohexylaminisochinolonderivate als rho-kinase- inhibitor
US20070099911A1 (en) 2005-10-28 2007-05-03 Wyeth Pyrroloquinolinone derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
DE102005057924A1 (de) 2005-12-05 2007-06-06 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
PE20080839A1 (es) 2006-09-11 2008-08-23 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, metodo de elaboracion y metodo de uso de las mismas
EA200900819A1 (ru) * 2006-12-22 2010-02-26 Новартис Аг Хиназолины для ингибирования pdk1
MX2009005825A (es) 2006-12-27 2009-06-16 Sanofi Aventis Derivados de isoquinolina e isoquinolinona sustituidos en calidad de inhibidores de rho-quinasa.
SI2102164T1 (sl) 2006-12-27 2011-03-31 Sanofi Aventis Izokinolinski in izokinolinonski derivati, substituirani s cikloalkilaminom
JP5405314B2 (ja) 2006-12-27 2014-02-05 サノフイ シクロアルキルアミン置換イソキノロン誘導体
US8466150B2 (en) * 2006-12-28 2013-06-18 Abbott Laboratories Inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase
US8314087B2 (en) * 2007-02-16 2012-11-20 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and methods of use
AU2008251504B2 (en) 2007-05-09 2013-07-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
DE102007025718A1 (de) 2007-06-01 2008-12-04 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007032507A1 (de) 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
WO2009029214A1 (en) 2007-08-23 2009-03-05 Amgen Inc. Isoquinolone derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
CL2008002793A1 (es) * 2007-09-20 2009-09-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de amidas sustituidas, inhibidores de la actividad de btk; composicion farmaceutica que los comprende; utiles en el tratamiento del cancer, trastornos oseos, enfermedades autoinmunes, entre otras
EP2426109B1 (en) * 2007-10-23 2013-12-18 F. Hoffmann-La Roche AG Novel kinase inhibitors
WO2009097567A1 (en) 2008-01-30 2009-08-06 Cephalon, Inc. Substituted spirocyclic piperidine derivatives as histamine-3 (h3) receptor ligands
ES2389478T3 (es) 2008-06-25 2012-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de dicetopiperidina como inhibidores de la fijación del VIH
EP2196465A1 (en) * 2008-12-15 2010-06-16 Almirall, S.A. (3-oxo)pyridazin-4-ylurea derivatives as PDE4 inhibitors
WO2010072607A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydropyridone amides as p2x7 modulators
WO2011012592A1 (en) * 2009-07-30 2011-02-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydropyrimidone amides as p2x7 modulators
EP2280088A1 (de) 2009-07-31 2011-02-02 Siemens Aktiengesellschaft Vorrichtung zum Kippen eines metallurgischen Schmelzgefäßes, metallurgische Schmelzanordnung und Verfahren unter Verwendung einer solchen Schmelzanordnung
RU2017109664A (ru) 2009-10-06 2019-01-23 Милленниум Фармасьютикалз, Инк. Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
GB0919432D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Use
TW201200518A (en) 2010-03-10 2012-01-01 Kalypsys Inc Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease
AU2011273931B2 (en) 2010-06-28 2015-04-23 Merck Patent Gmbh 2,4- diaryl - substituted [1,8] naphthyridines as kinase inhibitors for use against cancer
GB201107325D0 (en) 2011-05-04 2011-06-15 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
WO2013027168A1 (en) * 2011-08-22 2013-02-28 Pfizer Inc. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
EP2773641B1 (en) 2011-10-31 2017-09-27 Xenon Pharmaceuticals Inc. Biaryl ether sulfonamides and their use as therapeutic agents
WO2013080141A1 (en) 2011-11-29 2013-06-06 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine compounds
CN103183675A (zh) 2011-12-27 2013-07-03 山东轩竹医药科技有限公司 磷酸二酯酶-4抑制剂
WO2013097052A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
WO2013142390A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 Gtx, Inc. Aldo-keto reductase subfamily 1c3 (akr1c3) inhibitors
CA2874953A1 (en) * 2012-06-12 2013-12-19 Abbvie Inc. Pyridinone and pyridazinone derivatives
AU2014230816B9 (en) 2013-03-14 2016-12-15 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Furopyridines as bromodomain inhibitors
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
EP2986611B1 (en) * 2013-04-18 2019-02-06 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co. Ltd Certain protein kinase inhibitors
US8975417B2 (en) 2013-05-27 2015-03-10 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine derivatives and their use in the treatment of disease
JP6373978B2 (ja) 2013-05-27 2018-08-15 ノバルティス アーゲー イミダゾピロリジノン誘導体および疾患の処置におけるその使用
AU2014272700B2 (en) 2013-05-28 2016-12-01 Novartis Ag Pyrazolo-pyrrolidin-4-one derivatives and their use in the treatment of disease
JP2016525503A (ja) 2013-06-28 2016-08-25 アッヴィ・インコーポレイテッド ブロモドメイン阻害剤
AR096758A1 (es) 2013-06-28 2016-02-03 Abbvie Inc Inhibidores cristalinos de bromodominios
US20150051208A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridinones
CA2927567C (en) 2013-10-18 2022-04-26 Celgene Quanticel Research, Inc. Bromodomain inhibitors
BR112017008714A2 (pt) 2014-10-27 2017-12-19 Tensha Therapeutics Inc inibidores de bromodomínio

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100256698A1 (en) * 2003-09-23 2010-10-07 Merck & Co., Inc. Isoquinolinone Potassium Channel Inhibitors
US20070213323A1 (en) * 2004-09-17 2007-09-13 Imogai Hassan J Novel pyridinone derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2-receptors
US20120208814A1 (en) * 2009-11-05 2012-08-16 Emmanuel Hubert Demont Thetrahydroquinolines Derivatives As Bromodomain Inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
MX371386B (es) 2020-01-27
US20200148703A1 (en) 2020-05-14
RS60002B1 (sr) 2020-04-30
LT3640241T (lt) 2022-12-27
LT3290407T (lt) 2020-04-10
US11884680B2 (en) 2024-01-30
IL245074A0 (en) 2016-06-30
KR102311573B1 (ko) 2021-10-12
US10023592B2 (en) 2018-07-17
EP4134364A2 (en) 2023-02-15
US20150183784A1 (en) 2015-07-02
DK3290407T3 (da) 2020-03-23
CY1122734T1 (el) 2021-05-05
HRP20221389T1 (hr) 2023-01-06
LT3057586T (lt) 2020-03-10
AU2019201352B2 (en) 2020-08-20
JP6734896B2 (ja) 2020-08-05
CN105828820A (zh) 2016-08-03
KR20160101899A (ko) 2016-08-26
DK3640241T3 (da) 2022-11-28
PE20180248A1 (es) 2018-02-02
WO2015058160A1 (en) 2015-04-23
DK3057586T3 (da) 2020-03-09
JP6445574B2 (ja) 2018-12-26
HUE060767T2 (hu) 2023-04-28
PT3057586T (pt) 2020-03-13
CL2016000925A1 (es) 2017-02-03
SG10201804471PA (en) 2018-07-30
US20150111885A1 (en) 2015-04-23
JP2016533397A (ja) 2016-10-27
CN108558889A (zh) 2018-09-21
BR112016008593A8 (pt) 2020-03-10
PT3640241T (pt) 2022-11-21
SI3640241T1 (sl) 2023-01-31
TWI676619B (zh) 2019-11-11
AU2014337064A1 (en) 2016-05-05
EA201690734A1 (ru) 2016-10-31
IL245074B (en) 2019-02-28
EP3640241A1 (en) 2020-04-22
US9034900B2 (en) 2015-05-19
EP3057586B1 (en) 2019-12-04
PL3057586T3 (pl) 2020-05-18
TW202026282A (zh) 2020-07-16
ES2774318T3 (es) 2020-07-20
US20160115134A1 (en) 2016-04-28
CA3148196A1 (en) 2015-04-23
AU2019201352A1 (en) 2019-03-21
EP3290407B1 (en) 2020-01-01
TW201605799A (zh) 2016-02-16
EP4134364A3 (en) 2023-06-14
PT3290407T (pt) 2020-04-06
US20220315601A1 (en) 2022-10-06
SG11201602996RA (en) 2016-05-30
EP3057586A4 (en) 2017-06-14
JP2019023192A (ja) 2019-02-14
PH12016500722A1 (en) 2016-05-30
CL2018000318A1 (es) 2018-07-13
IL256946B (en) 2019-02-28
TWI771630B (zh) 2022-07-21
CN108558889B (zh) 2021-11-05
FI3640241T3 (fi) 2023-01-13
SA516370965B1 (ar) 2020-08-05
ES2775217T3 (es) 2020-07-24
NI201600056A (es) 2016-10-11
SI3290407T1 (sl) 2020-07-31
US10562915B2 (en) 2020-02-18
RS60136B1 (sr) 2020-05-29
PE20161065A1 (es) 2016-11-19
US10941160B2 (en) 2021-03-09
NZ718981A (en) 2021-03-26
HRP20200341T1 (hr) 2020-06-12
CA2927567C (en) 2022-04-26
US20180273547A1 (en) 2018-09-27
EP3290407A1 (en) 2018-03-07
HRP20200492T1 (hr) 2020-06-26
PL3290407T3 (pl) 2020-09-07
ES2930305T3 (es) 2022-12-09
AU2014337064B2 (en) 2019-03-14
RS63733B1 (sr) 2022-12-30
HUE048371T2 (hu) 2020-07-28
US9115114B2 (en) 2015-08-25
PL3640241T3 (pl) 2022-12-05
MX2016005038A (es) 2016-09-13
US20170158709A1 (en) 2017-06-08
CN105828820B (zh) 2020-01-07
EP3057586A1 (en) 2016-08-24
US9598372B2 (en) 2017-03-21
SI3057586T1 (sl) 2020-04-30
BR112016008593B1 (pt) 2022-10-18
EP3640241B1 (en) 2022-09-28
CR20160229A (es) 2016-10-11
CA2927567A1 (en) 2015-04-23
CY1122886T1 (el) 2021-05-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019201352B2 (en) Bromodomain inhibitors
JP6983273B2 (ja) リジン特異的なデメチラーゼ−１の阻害剤
JP6430512B2 (ja) リジン特異的デメチラーゼ−１の阻害剤
EA038715B1 (ru) Ингибиторы бромодомена

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM