KR20180095935A - 브로모도메인 및 엑스트라-말단 단백질 억제제 병용 요법 - Google Patents

브로모도메인 및 엑스트라-말단 단백질 억제제 병용 요법 Download PDF

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KR20180095935A
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자리아나 니코로바
로버트 조
제프리 알란 스태퍼드
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셀젠 콴티셀 리서치, 인크.
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Abstract

본 발명은 일반적으로 암, 예를 들어 교모세포종 및 비호지킨 림프종, 또는 피험체가 진행성 고형 종양에 걸린 기타 암을 치료하기 위한 조성물 및 방법으로서, 브로모도메인 및 엑스트라-말단 단백질(BET: bromodomain and extra-terminal protein) 억제제, 및 BET를 직접적으로 억제하지 않는 하나 이상의 화학치료제를 투여하는 단계를 포함하는 조성물 및 방법에 관한 것이다. BET 억제제/화학치료제 병용 요법은 상승 효과를 제공함으로써, BET 억제제 또는 화학치료제 단독 투여와 비교하여 암치료의 유효성을 증가시킬 수 있다.

Description

브로모도메인 및 엑스트라-말단 단백질 억제제 병용 요법
본 출원은 2015년 12월 24일자로 출원된 미국 특허 가출원 제62/387,359호 및 2016년 10월 27일자로 출원된 미국 특허 가출원 제62/413,763호의 우선권을 주장하며, 이 둘은 모두 모든 목적을 위해 본원에서 전체로 참고로 포함된다.
본원에 기재된 실시양태는 암 및 신생물 질환을 치료하기 위한 조성물, 제제 및 방법으로서, 상기 치료는 브로모도메인 및 엑스트라-말단(BET: bromodomain and extra-terminal) 단백질 억제제, 및 화학치료제, 예를 들어 테모졸로미드 또는 파클리탁셀을 투여하는 단계를 포함하는 병용 요법을 포함하는 것인 조성물, 제제 및 방법을 제공한다.
예를 들어, 기저 세포 암종, 재발성 또는 불응성 비호지킨 림프종(NHL: non-Hodgkin's lymphoma), 다형성 교모세포종, 역형성 성상 세포종, 또는 기타 진행성 고형 종양과 같은 암이 있는 피험체를 치료하기 위한 조성물, 제제 및 방법이 여전히 필요하다.
예를 들어, 기저 세포 암종(BCC: basal cell carcinoma)은 전 세계적으로 흔한 암이며 그 발생률이 증가하고 있다. 미국에서만, 매년 350만 명이 넘는 신규 환자가 비-흑색종 피부암으로 진단받는다. 대부분의 BCC는 국소 요법, 수술, 방사선 요법, 또는 이들의 조합으로 치료할 수 있다. 그러나 BCC는 얼굴과 같이 태양에 노출되는 부위에서 흔히 발생하기 때문에, 진행성 BCC는 종종 관련된 신체적 정신적 후유증으로 심각한 외모손상 및 이환을 유발한다. 또한, 이들 암 중 일부는 전이성이며 통상적인 치료법을 적용할 수 없다. 거의 모든 BCC는 조절되지 않는 세포 성장을 자극하는 비정상적인 헤지호그(Hh: hedgehog) 신호전달과 관련이 있으며, 여러 가지 치료 Hh 억제제가 BCC를 치료하는데 유용하다고 입증되었다. 불행히도, 약 20%의 BCC는 대개 약물 결합 포켓을 방해하거나, Hh 신호전달 활성을 증가시키거나, 억제 유전자의 동시적인 복제본 수의 변화를 통해 작용하는 돌연변이에 의한 Hh 경로 재활성화를 통해 현재의 Hh 억제제에 대해 내성을 발생시킨다. 예를 들어 관련 신호전달 경로에서 하류 단백질을 표적화하여, 이들 내성 경로를 극복하는 우수한 내약성 작용제(agent)의 개발이 환자에게 유익할 것이다.
본 발명의 측면 및 실시양태는 암 및 신생물 질환, 예를 들어 진행성 고형 종양, 재발성 또는 불응성 비호지킨 림프종, 다형성 교모세포종, 역형성 성상세포종, 기저 세포 암종, 또는 기타 암이 있는 피험체를 치료하기 위한 방법 및 약학 조성물을 제공한다. 하나 이상의 실시양태는 암 및 신생물 질환의 치료 방법으로서, 이를 필요로 하는 피험체에 치료 유효량의 하나 이상의 BET 억제제 및 치료 유효량의 하나 이상의 화학치료제를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 화학치료제는 알킬화제, 예를 들어 테모졸로미드, 또는 유사분열 억제제, 예를 들어 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 단백질-결합된 입자일 수 있다. 예시적인 BET 억제제는 4-[2-(시클로프로필메틸아미노)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온이다. 상기 방법에 따르면, BET 억제제 및 화학치료제의 투여는 동시적 또는 순차적일 수 있다.
하나 이상의 실시양태에서, 병용 요법의 BET 억제제 및 화학치료제는 단일 약학 조성물로 투여될 수 있다. 일부 실시양태는 약학적으로 허용 가능한 담체에 제제화된 약학적 유효량의 BET 억제제 및 테모졸로미드를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시양태는 약학적으로 허용 가능한 담체에 제제화된 약학적 유효량의 BET 억제제 및 단백질-결합된 파클리탁셀을 포함하는 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 병용 요법의 BET 억제제 및 화학치료제는 동시에 또는 순차적으로 투여되는 별도의 약학 조성물로서 존재할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, BET 억제제 및 화학치료제는 투여 전에 혼합되는(즉, 주사 또는 주입을 위한 약학적으로 허용 가능한 용액 중에 혼합되는) 별개의 약학 조성물이다. 또 다른 실시양태에서, BET 억제제 및 화학치료제는 투여용으로 함께 포장되는 분리된 약학 조성물(예를 들어, 경구 제제를 함유하는 블리스터 팩, 또는 경구 제형 및 주사 가능한 제형을 포함하는 포장)로서 처리된다.
하나 이상의 실시양태에서, BET 억제제 및 화학치료제의 투여는 BET 억제제 또는 화학치료제 단독 투여와 비교하여 세포 증식의 상승적 억제 또는 세포 사멸(예를 들어, 종양 세포 사멸)의 증가를 가져온다. 화학치료제는 항-증식성 또는 아폽토시스 유발(pro-apoptotic) 화합물일 수 있고, BET 억제제와 함께 투여될 때 상승적 항-증식성 또는 아폽토시스 유발 효과를 나타내도록 선택될 수 있다. BET 억제제 및 화학치료제의 병용 치료는 상승적인 항암 효과를 초래하거나 발생된 내성을 극복할 수 있다. 상승적 효과 또는 발생된 내성의 극복은 용량을 낮추어 상당한 환자 집단에서 치료 비용을 크게 줄일 수 있다.
도 1은 화합물 A(4-[2-(시클로프로필메틸아미노)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온)로 투약 후 TNBC PDX 모델, COH70에서 종양 부피로 측정한 용량 의존성 종양 성장 억제를 나타내는 그래프이다. 화합물 A의 경구 투여(PO) 1일 1회 3일 연속, 이어서 4일 오프(off)(3x/주); ── 비히클;
Figure pct00001
화합물 A 12.5　mg/kg PO 3x/주;
Figure pct00002
화합물 A 16　mg/kg PO 3x/주;
Figure pct00003
화합물 A 20 mg/kg PO　3x/주; SEM은 평균의 표준 오차이다.
도 2는 화합물 A로 투약 후, GBM PDX 모델, GBM15에서 종양 부피로 측정한 용량 의존성 종양 성장 억제를 나타내는 그래프이다.
Figure pct00004
비히클;
Figure pct00005
화합물 A 15　mg/kg PO 1일 1회 5일 연속, 이어서 2일 오프(5/2);
Figure pct00006
화합물 A 25 mg/kg PO 1일 1회 3일 연속, 이어서 4일 오프(3/4);
Figure pct00007
　화합물 A 37.5 mg/kg PO 1일 1회 2일 연속, 이어서 5일 오프(2/5); SEM은 평균의 표준 오차이다.
도 3은 화합물 A, 테모졸로미드(TMZ), 또는 화합물 A와 TMZ의 조합의 투여에 의한 GBM3(GBM PDX) 이종이식편의 종양 성장 억제를 나타내는 그래프이다.
Figure pct00008
비히클;
Figure pct00009
화합물 A 12 ㎎/㎏ PO 1일 1회;
Figure pct00010
화합물 A 6 mg/kg PO 1일 2회;
Figure pct00011
제7-9일 및 제22-24일에 투여되는 TMZ 50mg/kg IP(복강 내 주사)와 병용되는 화합물 A 6mg/kg PO 1일 2회;
Figure pct00012
제7-9일 및 제22-24일에 투여되는 TMZ 50mg/kg IP; SEM은 평균의 표준 오차이다.
도 4는 약학 조성물의 안전성 또는 유효성을 입증하는데 유용한 전체 연구 설계를 약술한 개략도이다.
도 5는 사전 분포에 따른 용량 제한 독성(DLT: dose limiting toxicity)의 확률을 나타낸다. □ SE; ○ SM; △ SL; + FM; x FL.
도 6은 모의실험에 유용한 용량 독성 곡선을 나타낸다.
도 7a 및 도 7b는 연구 프로토콜과의 일관성을 위해 변형한 치료 유도 설사 관리에 대해 공개된 권장 내용(Benson et al., 22 J. Clin. Oncol. 2918 (2004))을 나타내 도식이다.
도 8은 화합물 A, 로미뎁신, 또는 화합물 A와 로미뎁신의 조합의 투여에 의한 PA0165 이종이식편의 종양 성장 억제를 나타내는 그래프이다. 3/4는 3일 온(on) 및 4일 오프이며; Q4D는 4일마다 1회이며; Q7D는 7일마다 1회이다;
Figure pct00013
대조군;
Figure pct00014
화합물 A 25 ㎎/㎏, 3/4;
Figure pct00015
로미뎁신 1.5 ㎎/㎏ Q4Dx3;
Figure pct00016
로미뎁신 1.5 mg/kg Q7D와 병용되는 화합물 A 25 mg/kg, 3/4;
Figure pct00017
로미뎁신 0.75 mg/kg Q7D와 병용되는 화합물 A 25 mg/kg, 3/4. 종양 부피는 평균±평균의 표준 오차(SEM)로 플로팅하였다.
도 9는 화합물 A, 로미뎁신, 또는 화합물 A와 로미뎁신의 조합의 투여에 의한 PA0165 이종이식편의 생존 곡선을 나타내는 그래프이다. 3/4는 3일 온 및 4일 오프이며; Q4D는 4일마다 1회이다;
Figure pct00018
대조군;
Figure pct00019
화합물 A 25 ㎎/㎏, 3/4;
Figure pct00020
로미뎁신 1.5 ㎎/㎏ Q4Dx3;
Figure pct00021
로미뎁신 1.5 mg/kg Q7D와 병용되는 화합물 A 25 mg/kg, 3/4;
Figure pct00022
로미뎁신 0.75 mg/kg Q7D와 병용되는 화합물 A 25 mg/kg, 3/4.
도 10은 화합물 A, 아브락산(Abraxane), 또는 화합물 A와 아브락산의 조합의 투여에 의한 PA0165 이종이식편의 종양 성장 억제를 나타내는 그래프이다.
Figure pct00023
대조군;
Figure pct00024
화합물 A 25 ㎎/㎏;
Figure pct00025
아브락산 10 ㎎/㎏;
Figure pct00026
아브락산 10 mg/kg과 병용되는 화합물 A 25 mg/kg;
Figure pct00027
아브락산 10 mg/kg과 병용되는 화합물 A 12.5 mg/kg. 종양 부피는 평균±평균의 표준 오차(SEM)로 플로팅하였다.
도 11은 화합물 A, 아브락산, 또는 화합물 A와 아브락산의 조합의 투여에 의한 PA0165 이종이식편의 생존 곡선을 나타내는 그래프이다.
Figure pct00028
대조군;
Figure pct00029
화합물 A 25 ㎎/㎏;
Figure pct00030
아브락산 10 ㎎/㎏;
Figure pct00031
아브락산 10 mg/kg과 병용되는 화합물 A 25 mg/kg; －－－ 아브락산 10 mg/kg과 병용되는 화합물 A 12.5 mg/kg.
본 발명은 본원에 기재된 특정 방법, 프로토콜, 및 시약 등에 한정되지 않고 이와 같이 다양할 수도 있음을 알아야 한다. 본원에 사용된 용어는 단지 특정 실시양태를 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니며, 본 발명은 청구 범위에 의해서만 정의된다.
본 명세서 및 청구 범위에서 사용되는 단수 형태 "하나의(a, an 및 the)"는 문맥상 달리 명시하지 않는 한 복수 언급 대상을 포함한다. 용어 "또는"은 예를 들어, 원문에서 "either"로 수식하지 않는 한 포괄적이다. 실시예 이외에, 또는 달리 지시되는 경우, 본원에서 사용되는 성분 또는 반응 조건의 양을 나타내는 모든 숫자는 모든 경우에서 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해해야 한다. 백분율과 관련하여 사용될 때 용어 "약"은 ± 1%를 의미할 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
명시된 모든 특허 및 기타 간행물은 예를 들어 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 이러한 간행물에 기재된 방법론을 기술하고 개시하기 위한 목적으로 본원에 참고로 포함되지만, 본원에 제시된 용어와 일치하지 않는 용어의 정의를 제공하고자 하는 것은 아니다. 이들 간행물은 본 출원의 출원일 이전에 이들의 공개 내용에 대해서만 제공된다. 이와 관련하여, 어느 것도 발명자가 선행 발명에 의해서나 다른 이유로 상기 개시 내용에 선행할 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석해서는 안 된다. 이 문서의 내용에 대한 날짜 또는 표현에 관한 모든 진술은 출원인이 사용할 수 있는 정보를 기반으로 하며 이 문서의 날짜 또는 내용의 정확성을 인정하는 것은 아니다.
하나 이상의 실시양태는 병용 요법으로 암을 치료하는 방법으로서, 브로모도메인 및 엑스트라-말단(BET) 단백질의 억제제 및 화학치료제를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 예를 들어, BET 억제제는 4-[2-(시클로프로필메틸아미노)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온(화합물 A)과 같은 브로모도메인 억제제일 수 있고; 화학치료제는 테모졸로미드(4-메틸-5-옥소-2,3,4,6,8-펜타자비시클로[4.3.0]노나-2,7,9-트리엔-9-카복사미드), 단백질-결합된 파클리탁셀(예를 들어, 아브락산®), 또는 로미뎁신(1S,4S,7Z,10S,16E,21R)-7-에틸리덴-4,21-디이소프로필-2-옥사-12,13-디티아-5,8,20,23-테트라자비시클로[8.7.6]트리코스-16-엔-3,6,9,19,22-펜톤)일 수 있다. 따라서, 예시적인 실시양태는 화합물 A 및 테모졸로미드를 포함하는 병용 요법을 제공한다. 또 다른 예시적인 실시양태는 화합물 A 및 단백질-결합된 파클리탁셀을 포함하는 병용 요법을 제공한다. 또한, 또 다른 예시적인 실시양태는 화합물 A 및 로미뎁신을 포함하는 병용 요법을 제공한다. 본원에서 더 상세히 기재되는 바와 같이, 화합물 A는 후성 유전적 BET 단백질의 강력하고 가역적인 억제제이다. 놀랍게도, BET 억제제(예를 들어, 화합물 A) 및 화학치료제(예를 들어, 테모졸로미드, 단백질-결합된 파클리탁셀, 또는 로미뎁신)의 투여를 포함하는 병용 요법은 상승적 치료 결과를 나타냈다.
하나 이상의 실시양태는 암, 특히 진행성 고형 종양 또는 재발성/불응성 NHL 피험체의 치료법으로서, BET 억제제 및 화학치료제, 예를 들어 알킬화제(테모졸로미드) 또는 유사분열 억제제(예를 들어, 단백질-결합된 파클리탁셀)를 포함하는 약학 제제를 투여하는 단계를 포함하는 치료법을 제공한다. 예를 들어, BET 억제제는 화합물 A와 같은 브로모도메인 억제제일 수 있다. 특정 예는 인간 피험체에서 화합물 A의 안전성, 내약성, 약물 동태학 및 예비 유효성의 평가에 관한 것이다.
본 발명은 진행성 고형 종양 또는 재발성/불응성 NHL, 예를 들어, DLBCL 또는 iNHL과 같은 암의 치료에 치료 효과를 제공하는 방법 및 조성물, 예를 들어 약학 제제를 제공한다. 고형 종양과 관련된 암의 추가적인 예로는 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골 육종, 골원성 육종, 척삭종, 혈관 육종, 내피 육종, 림프관 육종, 림프관 내피 육종, 활막종, 중피종, 유잉 종양, 평활근 육종, 횡문근 육종, 결장암, 결장직장암. 신장암, 췌장암, 골암, 유방암, 난소암, 전립선암, 식도암, 위암, 구강암, 비강암, 인후암, 편평세포암종, 기저 세포 암종, 선암종, 한선 암종, 피지선 암종, 유두암종, 유두 선암종, 낭선암종, 수질암종, 기관지원성 암종, 신세포 암종, 간암종, 담관암종, 융모막 암종, 정상피종, 배아암종, 윌름스 종양, 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 소세포 폐암종, 방광 암종, 폐암, 상피 암종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 상의세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종, 핍지교종, 수막종, 피부암, 흑색종, 신경모세포종, 및 망막모세포종이 포함된다.
본원에 사용되는 용어 "피험체(피험자)" 또는 "환자"는 암, 예를 들어 고형 종양 또는 재발성/불응성 NHL(예를 들어, 광범위 거대 B 세포 림프종(DLBCL: diffuse large B-cell lymphoma) 또는 지연형 NHL(indolent NHL; iNHL))의 진단, 예후 또는 치료를 위한 임의의 피험체, 특히 포유동물 피험체를 의미한다. 용어 "피험체(피험자)" 또는 "환자"는 문맥상 지시되는 바에 따라 임의의 인간 또는 비인간 동물을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하다", "완화", "개선", "치료" 또는 "~의 치료"(예를 들어, "진행성 고형 종양 또는 재발성/불응성 NHL을 가진 환자를 치료하는"이라는 문구에서)는 본원에서 호환적으로 사용되며, 예를 들어, 질환의 가능성을 감소시키거나, 질환의 발생을 감소시키거나, 질환의 중증도를 감소시키는, 일반적으로 치료 효과 또는 예방 효과를 나타낸다. 예를 들어, 치료는 요법이 피험체에게 투여될 때 추가의 종양 성장 또는 악성 종양을 예방하거나, 질환의 증상, 징후, 또는 원인을 적어도 부분적으로 치유하거나 경감시킬 수 있음을 언급할 수 있다. 또한, 치료는 적어도 하나의 임상 증상의 완화 또는 감소 또는 병태의 진행의 억제 또는 지연, 또는 질환 또는 질병의 발병의 예방 또는 지연을 언급한다. 따라서, 용어 "치료하다", "치료" 또는 "~의 치료"(또는 문법적으로 같은 뜻의 용어)는 예방 및 치료 두 가지 모두의 처치 방법을 언급한다. 이들 용어는 치료 효과 또는 예방 효과를 포함하나 이에 제한되지 않는 유익하거나 바람직한 결과를 얻는 접근법을 언급한다. "치료 효과(therapeutic benefit)"는 치료중인 근본적인 장애의 박멸 또는 개선을 의미한다. 또한, 치료 효과는 근본적인 장애와 관련된 하나 이상의 생리학적 증상의 박멸 또는 개선과 함께 달성되어, 환자가 여전히 근본적인 장애를 앓고 있을 수 있지만 환자에서 개선이 관찰된다. 예방적 효과(prophylactic benefit)의 경우, 조성물은 특정 질환이 발생할 위험이 있는 환자에게 투여될 수 있거나, 질환으로 진단되지 않았을 수 있더라도 이 질환의 하나 이상의 생리학적 증상을 보고하는 환자에게 투여될 수 있다.
따라서, 본원에서 사용되는 "치료제"는 바라는, 일반적으로 유익한 효과를 생성하기 위해 피험체에게 투여되는 임의의 치료 활성 물질을 나타낸다. 용어 치료제는 예를 들어 일반적으로 소분자 약물로 언급되는 전형적인 저분자량 치료제; 및 항체 또는 이의 기능적 활성 부분, 펩티드, 지질, 단백질 약물, 단백질 접합 약물, 융합 단백질, 효소, 핵산, 리보자임, 유전 물질, 바이러스, 박테리아, 진핵 세포 및 백신을 포함하지만 이에 제한되지 않는 생물학적 제제를 포함한다. 치료제는 또한 전구 약물일 수 있다. 치료제는 또한 방사성 동위원소일 수 있다. 치료제는 광 또는 초음파 에너지와 같은 에너지 형태로 활성화되거나, 전신 또는 국소 투여될 수 있는 다른 순환 분자에 의해 활성화되는 작용제일 수 있다. 또한, 치료제는 약학적으로 제제화될 수 있다.
"약제", "치료제", "약학적으로 활성인", "약", "약물", "의약", "활성제", "활성 약물", "활성 약학 성분" 등으로 언급하는 것은, 일반적인 의미로, 예를 들어 약물, 생물학적 제제, 진단제(예를 들어, 염료 또는 조영제) 또는 치료, 진단 또는 예방(예를 들어, 백신), 또는 연구 목적에 사용되는 기타 물질을 포함하여 의학 및 과학 분야에서 유용한 물질을 나타낸다. 예시적인 약제는 소분자, 화학치료제, 조영제, 마취제, 간섭 RNA, 유전자 벡터, 생물학적 제제, 면역원, 항원, 인터페론, 다클론 항체 제제, 단클론 항체, 인슐린, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 기술된 바와 같이, 약학 조성물 또는 약학 제제는 하나 이상의 활성 치료제, 또는 활성제 및 진단제 등의 조합 등을 포함할 수 있으며, 전형적으로 적합한 부형제를 추가로 포함한다.
"비활성" 물질은 당해 기술 분야에서 잘 알려진 담체, 부형제, 희석제 등을 언급하지만, 예를 들어 계면 활성제, 무기 또는 유기 염, 안정화제, 희석제, 가용화제, 환원제, 항산화제, 킬레이트제, 방부제, 보조제, 등장제 또는 완충제, 또는 약학 조성물에 통상적으로 사용될 수 있는 임의의 부형제(즉, "약학적으로 허용 가능한 부형제") 등과 같은 이러한 물질은 혼합 주사제에 유익한 기능을 가질 수 있다. 이들 활성 또는 비활성 물질은 또한 즉시, 지연, 제어 또는 지속 방출 특성을 갖는 물질을 포함할 수 있다.
"약학 제제", "제제" 또는 "약학 조성물"은 하나 이상의 활성제를 포함하고 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체, 완충액, 안정화제, 또는 당 업자에게 잘 알려진 기타 물질을 추가로 포함할 수 있는 의약품을 언급한다. 예를 들어, 전형적인 주사 가능한 약학 제제는 무발열원이거나, pH, 등장성 및 안정성이 적절한 비경구로 허용 가능한 수용액을 포함한다. 약학 조성물은 예를 들어 인간 환자 또는 피험체와 같은 다양한 종에서 진단, 치료 또는 연구 유용성을 가질 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 약학 조성물은 BET 억제제 및 화학치료제, 예를 들어 테모졸로미드, 단백질-결합된 파클리탁셀, 또는 로미뎁신을 포함한다. 예를 들어, BET 억제제는 4-[2-(시클로프로필메틸아미노)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온(화합물 A)일 수 있다. 본원에 기재된 작용제 및 조성물은 인정된 문헌에 기재된 바와 같은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 사용하여 임의의 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Remington - SCIENCE & PRACTICE OF PHARMACY, 22nd edition (Lloyd, ed., Pharmaceutical Press, London, UK, 2012)]을 참조한다. 이러한 제제는 피험체에게 적절하게 투여하기 위한 형태를 제공하기 위해 적절한 양의 담체와 함께, 바람직하게는 정제된 형태의 본원에 기재된 활성제(들)의 치료 유효량을 함유한다.
"전구 약물"은 생리학적 조건하에서 또는 가용매 분해에 의해 본원에 기재된 생물학적 활성 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 나타내고자 한다. 따라서, 용어 "전구 약물"은 약학적으로 허용 가능한 생물학적으로 활성인 화합물의 전구체를 언급한다. 전구 약물은 피험체에게 투여될 때 비활성일 수 있지만, 예를 들어 가수 분해에 의해, 생체 내에서 활성 화합물로 전환된다. 전구 약물 화합물은 종종 포유류 생물체에서 용해도, 조직 적합성 또는 지연 방출의 이점을 제공한다. 용어 "전구 약물"은 또한 이러한 전구 약물이 포유동물 피험체에게 투여될 때 생체 내에서 활성 화합물을 방출하는 공유 결합된 임의의 담체를 포함하고자 한다. 활성 화합물의 전구 약물은 통상적인 조작 또는 생체 내에서 변형이 모 활성 화합물로 절단되는 방식으로 활성 화합물에 존재하는 작용기를 변형시켜 제조할 수 있다. 전구 약물은 히드록시, 아미노 또는 머캅토 기가 임의의 기에 결합된 화합물을 포함하며, 이는 활성 화합물의 전구 약물이 포유동물 피험체에게 투여될 때, 절단되어 유리 히드록시, 유리 아미노, 또는 유리 머캅토 기를 형성한다. 전구 약물의 예로는 활성 화합물에서 알코올 또는 아민 작용기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 문헌[DESIGN OF PRODRUGS, at 7-9, 21-24 (Bundgaard, Ed., Elsevier, Amsterdam,　1985]을 참조한다. 예를 들어, 테모졸로미드는 알킬화제인 다카바진의 이미다조테트라진 유도체 전구 약물이다.
약학 제제는 치료 유효량의 하나 이상의 활성제를 포함할 수 있다. 이러한 유효량은 부분적으로 투여되는 제형의 효과, 또는 둘 이상의 작용제가 사용되는 경우 제제 및 하나 이상의 추가 활성제의 병용 효과에 기초하여 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 또한, 활성제의 치료 유효량은 개체의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중, 및 작용제 (및 하나 이상의 추가적인 활성제)이 개체에서 바라는 반응, 예를 들어 하나 이상의 병태 파라미터의 개선을 유도하는 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 치료 유효량의 제형은 당 업계에 공지되거나 본원에 기재된 특정 장애를 억제하거나(이의 중증도를 감소시키거나 이의 발생을 없애거나), 예방하거나, 이의 증상 중 어느 하나를 감소시킬 수 있다. 또한, 치료 유효량은 활성제 또는 제형의 임의의 독성 또는 유해한 효과보다 치료적으로 유익한 효과가 더 큰 것일 수 있다.
따라서, 활성제는 단일 요법으로서, 또는 조합 제형의 또 다른 활성제와의 병용 요법으로, 또는 추가 치료법, 예를 들어, 동일하거나 관련되거나 추가의 장애를 위한 또 다른 치료법으로서 투여될 수 있다. 예를 들어, BET 억제제는 테모졸로미드 또는 단백질-결합된 파클리탁셀과 같은 화학치료제와 동일 제제로, 또는 동시에 또는 순차적으로 투여되는 상이한 제제로 조합될 수 있다. 또한, 병용 요법은 피험체(예를 들어, 인간 환자)에게 치료 효과를 제공하는 하나 이상의 작용제(예를 들어, 항생제, 항응고제, 항고혈압제 또는 항염증제)를 피험체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 병용 요법은 BET 억제제, 테모졸로미드, 또는 BET 억제제와 테모졸로미드를 포함하는 조합물, 및 암, 예를 들어 진행성 고체 종양 또는 재발성/불응성 NHL을 가진 피험체에게 치료 효과를 제공하는 하나 이상의 추가 작용제를 피험체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 유사하게, 또 다른 예에서, 병용 요법은 BET 억제제, 단백질-결합된 파클리탁셀, 또는 BET 억제제와 파클리탁셀을 포함하는 조합물, 및 암을 가진 피험체에게 치료 효과를 제공하는 하나 이상의 추가 작용제를 피험체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 유사하게, 또 다른 예에서, 병용 요법은 BET 억제제, 로미뎁신, 또는 BET 억제제와 로미뎁신을 포함하는 조합물, 및 암을 가진 피험체에게 치료 효과를 제공하는 하나 이상의 추가 작용제를 피험체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 활성제 및 하나 이상의 추가 활성제는 단일 제형, 예를 들어 BET 억제제 및 테모졸로미드, 파클리탁셀 또는 로미뎁신을 포함하는 약학 조성물로 투여된다. 다른 실시양태에서, 활성제는 첫번째 시간에 투여되고 추가 활성제(들)는 두 번째 시간에 투여된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 추가 활성제는 동시에, 그러나, 예를 들어 BET 억제제 및 테모졸로미드의 투여를 포함하거나, BET 억제제 및 파클리탁셀을 포함하거나, BET 억제제 및 로뎁신을 포함하는 병용 요법을 제공하는, 상이한 약물 전달 장치 또는 전달 방식을 사용하여 투여된다, 하나의 이상의 실시양태에서, BET 억제제는 4-[2-(시클로프로필메틸아미노)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온(화합물　A)이다.
본원에 기재된 병용 요법으로서 BET 억제제, 또는 BET 억제제 및 화학치료제 둘 모두의 투여는 이전에 또는 현재 투여되는 요법을 대체하거나 증강할 수 있다. 예를 들어, 하나의 약학 제제로 치료할 때, 추가 활성제(들)의 투여를 중단하거나 감소시킬 수 있으며, 예를 들어, 더 낮은 농도로 또는 투여 사이의 더 긴 간격으로 투여할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이전 요법의 투여가 유지될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이전 요법은 활성제의 수준이 치료 효과를 제공하기에 충분한 수준에 도달할 때까지 유지된다. 따라서, 2가지 요법을 병용하여, 순차적으로 또는 동시에 투여할 수 있다.
하나 이상의 실시양태에서, BET 억제제 및 화학치료제의 투여를 포함하는 병용 요법은 BET 억제제 또는 화학치료제를 단독으로 포함하는 요법 투여와 비교하여 상가적인 효과를 갖는다. 다른 실시양태에서, 병용 요법으로 BET 억제제 및 화학치료제의 투여는 BET 억제제 또는 화학치료제를 단독으로 포함하는 요법 투여와 비교하여 상승효과를 갖는다. 일부 실시양태에서, BET 억제제 및 화학치료제의 투여를 포함하는 병용 요법은 BET 억제제 또는 화학치료제를 단독으로 포함하는 요법 투여 또는 하나 이상의 다른 작용제의 단독 투여와 비교하여 부작용을 감소시킨다. 예를 들어, 화합물 A 및 테모졸로미드, 파클리탁셀 또는 로미뎁신의 투여를 포함하는 병용 요법은 상승적인 치료 결과를 가져왔다.
치료 효과는 반드시 특정 암(예를 들어, 진행성 고형 종양 또는 재발성/불응성 NHL)에 대한 치료이기보다는, 가장 전형적으로 완화; 생존 증가; 종양 제거; 암과 연관된 증상의 감소; 암의 발생으로 인한 2차 질환, 장애 또는 병태의 예방 또는 완화; 또는 전이 예방을 포함하는 결과를 포함한다. 진행성 고형 종양에는 절제 불가능한 고형 종양이 포함된다. 재발성 또는 불응성 NHL에는 DLBCL 및 iNHL이 포함된다.
본원에 기재된 하나 이상의 실시양태에서, 치료되는 피험체의 질환 상태(예를 들어, 진행성 고형 종양 또는 재발성/불응성 NHL)는 피험체의 후성 유전학 또는 후성 유전 상태와 관련된다. 후성 유전학은 일반적으로 외적 또는 환경적 요인이 DNA 서열 그 자체의 변화에 영향을 미치기보다는 유전적 발현에 영향을 미치는 세포 및 생리학적 표현형 형질 변이를 언급한다. 즉, DNA 서열(유전자형)의 변화에 기초한 유전학과는 달리 후성 유전학의 유전자 발현 또는 세포 표현형의 변화는 다른 원인을 갖는다. 예를 들어, DNA 메틸화 및 뉴클레오솜 히스톤 단백질의 번역 후 변형은 기본적인 염기 서열의 변경 없이 염색질 구성 및 유전자 발현을 변경시킨다. 따라서, 후성 유전적 변형은 특정 유전자가 발현되는 경우, 시기 또는 장소에 영향을 미칠 수 있으며, 이는 세포가 가역적으로나 선택적으로 상이한 유전자 발현을 조절할 수 있게 한다(Chaidos et al., 6 Ther. Adv. Hematol.　128 (2015)). 후성 유전적 변형은 효소 패밀리에 의해 작성되고 제거되고 판독되는 동적이고 가역적인 과정이다. '작성자(writer)'는 아세틸 또는 메틸기를 공유 결합시킨다. '제거자(eraser)'는 이 기를 제거한다. '판독자(reader)'는 이 기를 인식하고 이 기에 결합한다(Arrowsmith et al., 11 Nature Rev. Drug Discov. 384 (2012)). 암의 시작과 진행은 이러한 변형을 잘못 판독하거나, 잘못 작성하거나, 잘못 제거하는 것과 점점 더 관련되어왔다(Chi et al., 10 Nature Rev. Cancer 457 (2010)).
브로모도메인 및 엑스트라-말단(BET) 단백질은 후성 유전 과정에서 중추적인 역할을 하는 후성 유전학 '판독자' 그룹이며, 실제로 세포 성장과 종양 발생과 관련된 유전자의 발현을 조절할 수 있다(Wyce, 4 Oncotarget 2419 (2013a)). 뉴클레오솜 히스톤 N 말단 꼬리의 번역 후 아세틸화는 개방 구조 염색질 및 활성 유전자 전사의 기본적인 후성 유전적 표시를 대표한다. BET 단백질 패밀리의 구성원은 이러한 아세틸화 리신 히스톤 꼬리를 인식하고 이에 결합하는 상동의 직렬의 브로모도메인(BD-1 및 BD-2)을 특징으로 한다. 그런 후 BET 단백질은 전사에 필요한 전사 인자와 염색질 조직 인자를 동원하는 스캐폴드로서 역할을 한다. 예를 들어, 고도로 보존된 아스파라긴 및 티로신 잔기와 아세틸화된 리신 사이의 한 세트의 수소 결합 상호작용을 통해 BET 브로모도메인은 염색질을 CDK9 함유 복합체 P-TEFb와 연결시켜 RNA 중합 효소 II의 큰 서브 유닛을 인산화시키고 일시 중지 해제 및 전사 신장을 촉진한다(Chaidos et al.,　2015)
BET 패밀리는 BRD2, BRD3, BRD4 및 BRDT의 네 가지 구성원을 포함한다(Dawson et al., New Engl. J. Med.　367 (2012); Jenuwein & Allis, 293 Science 1074 (2001)). BRDT는 생식 세포에서만 발견되지만, BRD2, BRD3 및 BRD4는 생식 세포 및 체세포에 편재한다(Chaidos et al., 2015). BRD4(브로모도메인 함유 단백질 -4)는 히스톤 H3과 H4의 꼬리에 있는 ε-N-리신 아세틸화 포켓에 결합하는 전사 보조 조절 인자 역할을 한다; 여기서, 이는 염색질 결합 부위로 추가 단백질의 동원을 통해 유전자 발현을 조절함으로써 염색질 구조와 기능에 영향을 미칠 수 있다(Jacobson et al., 288 Science 1422 (2000)). 또한, BRD4는 과아세틸화된 수퍼 인핸서(super-enhancer) 프로모터 영역에 우선적으로 결합하고 보조 활성화 인자 또는 보조 발현 인자 복합체를 동원하여 표적 유전자의 전사를 조절한다(Jung et al., 12 J. Neuroinflammation 1 (2015); Junwei & Vakoc, 54 Molec. Cell　728 (2014); Jenuwein & Allis,　2001).
또한, BET 단백질 탈조절(deregulation)이 몇몇 종양 질환에서 관찰되었다. 예를 들어, 희귀한 공격적인 상피 종양(고환 내 핵단백질 중앙선 암종(nuclear protein in testis (NUT) midline carcinoma))은 NUT 단백질과 BRD3 또는 BRD4의 융합에 의해 유도되고; BET 억제제는 이 종양에서 전임상 활성을 나타내었다(Filippakopoulos & Knapp, 2010; French, 203 Cancer Genet. & Cytogenet. 16(2010)). BRD4 탈조절은 백혈병, 간세포 암종 및 유방암에서도 발생한다(Zuber et al., 478 Nature 524 (2011); Li et al., 7 Oncotarget 2462 (2015)). 또한, BRD2와 BRD4의 과발현이 교모세포종 세포에서 증명되었고, I-BET-151(GSK1210151A)에 의한 BET 억제는 다형성 교모세포종(GBM: glioblastoma multiforme) 이종이식편에서 테모졸로미드와 비슷한 활성을 나타냈다(Pastori et al., 9 Epigenetics 611 (2014)). 이와는 별도로, BET 억제는 폐 선암종 세포주에서 종양발생 전사 인자 FOSL1 및 이의 표적을 억제하였다(Lockwood et al., 109 PNAS　19408 (2012)).
또한, BRD4는 MYC, FOSL1 및 GLI1과 같은 세포 성장 및 종양 발생과 관련된 유전자의 발현을 조절하는 것으로 나타났다(Shi et al., 25 Cancer Cell 210 (2014); Filippakopoulos & Knapp, 13 Nature Rev. 337 (2014)). 슈퍼 인핸서 부위에 결합하는 BRD 함유 복합체는 흔히 모든 암의 거의 70%에서 활성화되는 종양 유전자 c- MYC와 같은 주요 전사 인자의 프로모터 영역에 위치한다(Nilsson & Cleveland 22 Oncogene 9007 (2003); Whyte et al., 153 Cell 307 (2013); Lov
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n et al. 153 Cell 320 (2013)). BET 억제제는 이 복합체를 파괴하고 MYC를 하향조절하며 MYC 유도성 혈액 및 고형 종양의 인간 종양 이종이식편에 활성을 나타냈다(Mertz et al., 108 PNAS 16669 (2011); Puissant et al., 3 Cancer Discov. 308 (2013); Shimamura et al., 19 Clin. Cancer Res.　6183 (2013); Wyce et al., 8 PLoS One e72967 (2013b); Bandopadhayay et al., 20 Clin. Cancer Res. 912 (2014); Hu et al. 16 Int. J. Mol. Sci. 1928 (2015); Li et al., 2015; Mazur et al.,　21 Nat. Med. 116 (2015)). 또한, 불응성/내성 림프종 및 백혈병에서 BET 억제제의 임상시험에서 활성이 관찰되었다(Dombret et al., ASH 2014, Abstract　117). 따라서, BRD4는 많은 유전자의 전사에 역할을 할 수 있으며, BRD4의 억제는 가능하게는 약물 펌프와 같은 약물 내성과 관련된 유전자를 포함하여 전사된 이들 유전자를 하향조절할 수 있다. 암 약물/요법 내성에 관여하는 유전자의 예는 다중 약제 내성(P-당단백질, MDR1), 다중 약제 운반 단백질(MRP1, ABCC1), 유방암 내성 단백질(BCRP, MXR, ABCG2) 및 글루타티온(GSH)이다.
BET 단백질은 또한 상피 간엽 이행(EMT: epithelial-mesenchymal transition) 및 암 줄기세포(CSC: cancer stem cell)의 발생에 역할을 하는 것으로 보인다. 상피 간엽 이행은 많은 암종의 진행과 전이와 관련이 있으며, EMT, 내화학성 및 CSC의 출현 사이에 상관관계가 있는 것으로 보인다(Thiery, 2 Nat. Rev. Cancer 442 (2002); Thiery,　15 Curr. Opin. Cell Biol. 740 (2003); Huber et al., 17 Curr. Opin. Cell Biol. 548 (2005); Mani et al.,　133 Cell 704 (2008); Castellanos et al., 6 OncoTargets Ther. 1261 (2013); Satoh et al.,　50 J. Gastroenterol. 140 (2015)). CSC는 증식이 억제되지 않으며 면역결핍 마우스에서 자가 재생하고 다른 세포 유형으로 분화하며 종양을 형성할 수 있다(Castellanos et al.,　2013). 실제로 CSC는 종양의 시작, 진행, 재발 및 전이뿐만 아니라 종양의 이질성 및 치료에 대한 내성을 담당할 수 있다(Sheridan et al., 8 Breast Cancer Res. R59 (2006); Campbell & Polyak, 6 Cell Cycle 2332 (2007); Li et al., 100 J. Natl. Cancer Inst. 672 (2008); Zhu et al., 32 Clin. Translat. Med. 1 (2014); Dawood et al., 28 Oncol. J.　1101 (2014)). CSC는 백혈병, 유방(특히 기저양 유방암), 결장, GBM, 두경부, 간, 폐, 흑색종, 췌장 및 전립선 암종에서 확인되었다(Fang et al., 65 Cancer Res 9328 (2005); Ma et al., 132 Gastroenterol. 2542 (2007); Tang et al., 21 FASEB J. 3777 (2007); Eppert et al., 17 Nature Med. 1086 (2011); Lathia et al.,　29 Genes & Devel.　120 (2015)).
또한 EMT에 관해서는 Twist 전사 인자가 EMT의 주요 활성화 인자로 확인되었다(Wu & Donohoe, 2 RNA Dis. 1 (2016)). Twist는 전이 가능성이 큰 공격적 췌장암 세포와 유방암 CSC 모두에서 높은 수준으로 존재한다(Mani et al., 2008; Von Burstin et al., 137 Gastroenterol. 361 (2009)). 중요하게는, BRD4는 Twist에 결합하고 이 Twist/BRD4 상호작용은 BLBC에서 종양 형성 및 침습을 일으킨다(Shi, (2014)). 그러나 BET 억제제는 이 Twist-BRD4 상호작용을 차단할 수 있으며, 기저양 유방암 이종이식 모델에서 성장을 억제한다. 결장직장 암종에서의 작용은 EMT에서 BRD4의 주요 역할을 지지한다: BRD4 억제제인 MS417은 결장 세포의 증식, 이동 및 침입을 억제하였으며; CRC 이종이식 모델에서 성장에 손상을 주었으며; 간 전이의 발생을 억제하였다(Hu et al.,　16 Intl. J. Mol. Sci. 1928 (2015)).
또한, BET 단백질은 CSC에서 활성화되는 헤지호그(Hh) 경로의 중요한 조절 인자이다(Varnat et al., 1 EMBO Mol. Med. 338 (2009); Amakye,　19 Nature Med. 1410 (2013); Tang et al., 2014; Infante et al., 36 Trends Pharma. Sci. 54 (2015)). Hh 경로는 배아 발생 과정에서 세포 성장 및 분화의 주요 조절 인자이지만, 성인 조직에서는 일반적으로 비활성이다(Ingham & McMahon, 15 Genes & Devel. 3059 (2001); Von Hoff et al., 361 New Engl. J. Med. 1164 (2009)). 이 경로의 비정상적인 반응은 수모세포종, 횡문근 육종 및 거의 모든 BCC와 같은 다양한 암의 종양 발생에 관련된다(Xie et al.,　391 Nature 90 (1998); Epstein, 8 Nature Rev. 743 (2008); Teglund & Toftgard,　1805 Biochim. Biophys. Acta 181 (2010)). Hh 리간드의 과발현은 또한 유방, 결장직장, 식도, 폐, 위, 췌장 및 전립선 종양에서 관찰되었다(Teglund &　Toftgard, 2010).
또한, 비정상적인 Hh 경로 신호전달은 결과적으로 신경교종 관련 암 유전자 상동체 1(GLI1: glioma-associated oncogene homolog 1)의 전사 활성을 상향조절하는 SMO(Smoothened receptor)를 활성화한다. GLI 전사는 그 외에 종양 성장 인자-베타 및 KRAS에 의해 유도되는 Hh 신호전달과 무관하다. GLI1-유도성 전사는 췌장암의 진행의 원인이 된다(Nolan-Stevaux et al., 23 Genes & Devel. 24 (2009)). BRD4 및 다른 BET 단백질은 SMO 하류의 GLI1 전사를 조절한다. 특히, BRD4는 GLI1 및 GLI2 프로모터를 직접 점유한다(Tang et al., 20 Nature 732 (2014)). 이러한 점유는 BET 억제제에 의해 억제될 수 있으므로 SMO에 의한 활성화에 대한 의존성과 관계없이 Hh-유도성 종양에서 표적을 제공한다. 주목할 것은, BET 억제제인 JQ1이 SMO 길항제에 내성인 종양을 포함한 Hh-유도성 종양에서 시험관 내 및 생체 내 종양 세포 증식을 감소시켰다(Tang et al., 2014). 또 다른 BET 억제제인 I-BET-151은 시험관 내 및 생체 내에서 수모세포종의 Hh 의존적 성장을 억제하였고, 시험관 내에서 Hh 경로의 SMO 비의존적 활성화를 억제하였다(Long et al., 289 J. Biol. Chem.　(2014)).
또한, 비정상적인 Hh 신호전달은 기저 세포 암종(BCC)의 95%에서 발생한다(Migden et al.,　16 Lancet Oncol.　716 (2015)). BCC는 전 세계적으로 흔한 암으로 그 발생률이 증가하고 있다(Rubin, 353 New Engl. J. Med.　2262 (2005); Am. Cancer. Soc., Skin Cancer Facts, via ACS website,　2015). 매년 2 내지 3백만 명에 이르는 비흑색종 피부암이 세계적으로 발생하며 약 80%가 BCC이다(World Health Organization, Ultraviolet radiation & the INTERSUN Programme website, (2015); ACS,　2015). 이는 과소평가될 가능성이 있는데, 대부분의 국가에 비해 레지스트리가 잘 기록된 미국에서 350만 명이 넘는 신규 환자가 매년 비-흑색종 피부암으로 진단된다고 추정되기 때문이다. 또한, 유럽의 발생 빈도는 해마다 10만 명당 1명씩 증가하고 있다(ACS, 2015; Rubin et al., 2005; Lomas et al., 166 Br. J. Dermatol.　1069　(2012)).
대부분의 BCC는 국소 요법, 수술 또는 방사선 요법, 또는 이들의 조합으로 치료할 수 있다(NCCN, guidelines; Trakatelli et al., 24 Eur. J. Dermatol. 312 (2014)). 그러나 일부는 국소 진행성 BCG 또는 1% 미만에서 전이성 BCC로 진행되거나 존재하고, 이는 상기 요법에 적용할 수 없다(Alonso et al., 20 JEADV 735 (2006); Danial et al.,　169 Br. J. Dermatol. 673 (2013); Sekulic et al., 366 New Engl. J. Med. 2171 (2013); Bassett-Seguin et al., 16 Lancet Oncol. 729 (2015)). 진행성 BCC는 머리와 같이 태양에 노출되는 부위에서 가장 보편적으로 발생하기 때문에, 관련된 신체적이고 정신적인 문제로 심각한 외모 손상 및 이환을 종종 유발한다(Wong et al., 327 Br. J. Med. 794 (2003)). Hh 억제제가 이용 가능해지기 이전에는 진행성 및 전이성 사례의 치료가 어려웠다.
BCC에서, 비정상적인 Hh 신호전달 경로는 세포 외 Hh 단백질이 막횡단 수용체 패치트(Patched)(PTCH1)에 결합하고 SMO 막횡단 단백질을 유리시킬 때 개시된다(Ingham, 15 Genes & Devel. 3059 (2001); Rubin et al., 2006). SMO에 의한 신호전달은 GLI1 프로모터를 트랜스액티베이트(transactivate)하는 정상적으로 잠복된 아연 집게 전사 인자 GLI2를 동원한다(Huangfu & Anderson, 102 PNAS 11325 (2005); Haycraft et al., 1 PLoS Genet　48 (2005); Liu et al., 132 Devel. 3103 (2005)). GLI1 및 GLI2는 MYCN 및 CCND1과 같은 세포 성장과 관련된 몇 가지를 포함하여 Hh 표적 유전자의 전사를 직접 활성화한다(Daya-Grosjean & Couv
Figure pct00033
-Privat, 225 Cancer Lett. 181 (2005); Scales, 30 Trends Pharma Sci. 303 (2009); Oliver et al.,　100 PNAS 7331 (2003); Tang et al., 2014). 또한, GLI1은 양성 피드백 고리에서 GLI2의 전사를 활성화함으로써 Hh 신호전달을 증폭시킨다(Regl et al., 21 Oncol.　5529 (2002)).
또한, 기저 세포 모반 증후군 및 산발성 BCC에서 PTCH1 및 SMO의 돌연변이가 확인되었다(Hahn, 1996; Gailani, 1996; Unden, 1997; Xie, 1998). BCC 사례의 80-90%에서, 돌연변이는 SMO의 신호 활성을 정상적으로 억제하는 PTCH1의 기능 상실을 일으킨다(Alcedo, 1996; Hahn et al., 85 Cell 841 (1996); Johnson et al., 272 Science　1668 (1996); Bassett-Seguin, 2015). BCC 사례의 또 다른 10%는 SMO의 구성적인 활성화에 기인한다(Xie, 1998; Bassett-Seguin et al., 16 Lancet Oncol. 729 (2015); Reifenberger et al., 152 Br. J. Dermatol. 43 (2005)). 이러한 돌연변이는 구성적 Hh 경로 신호전달을 일으키고 결과로 인한 기저 세포에서의 GLI1 발현은 BCC 발생과 관련된다(Dahmane et al.　389 Nature 876 (1997); Von Hoff et al., 361 New Engl. J. Med. 1164 (2009)). 따라서, SMO를 억제할 수 있는 작용제가 개발되었다.
에리벳지(Erivedge)®(비스모데깁)는 SMO에 직접 결합하여 SMO를 억제하고 이에 따라 GLI1의 형성을 감소시킨다(LoRusso et al., 17 Cancer Res 2502 (2011); Sekulic et al., 2012; Von Hoff et al.,　2009). 예를 들어 EMA Europa 웹사이트에서 온라인으로 이용 가능한 에리벳지(비스모데깁) Eur. PAR(Grenzach-Wyhlen, Germany, Roche Pharma AG, 2015)를 참조한다. 비스모데깁은 구성적으로 활성화된 SMO 돌연변이와 PTCH1 돌연변이 둘 모두와 관련된 BCC를 표적화한다. 비스모데깁은 수술이나 방사선 요법이 부적절한 피험자에서 전이성 BCC에 대해 독립적으로 검토된 반응률은 30.3%이고 국소 진행된 BCC에 대해 반응률은 42.9%였으나, 반응 기간의 중앙값은 단지 7.6개월이었으며, 치료받은 피험자의 2/3는 반응하지 않았다. 최소 12개월간의 추적 조사로 최근의 안전성 검토 결과, 이상 반응으로 인해 피험체 중 36%, 피험자의 요청으로 인해 추가 10%가 비스모데깁 치료를 중단하였다(Bassett-Seguin et al.,　2015).
또 다른 SMO 억제제인 오돔조(Odomzo)®(소니데깁)는 국소 진행된 BCC에 대해 독립적으로 검토된 반응률은 58%이고, 국소 진행된 BCC의 60%가 6개월 이상 지속하는 연구자-평가 반응을 보여 다소 더 지속적인 것으로 보인다(Migden et al.,　2015). 그러나 피험자의 28%는 중단되었으며, 피험자의 32%는 이상 반응에 대해 용량 조정을 받았다. 현재, SMO 억제제에 대한 반응의 지속성 및 내약성으로 상당수의 피험자는 의학적 요구가 충족되지 않은 채로 남아있다. 예를 들어, EMA Europa 웹사이트에서 온라인으로 이용 가능한 오돔조(소니데깁), European PAR(Nuremberg, Germany, Novartis Pharma GmbH, 2015)를 참조한다.
중요하게, BCC 암의 약 20%에서 내성이 발생한다(Ridky & Cotsarelis,　27 Cancer Cell　315 (2015)). 이것은 보통 내성 BCC의 69%-77%와 비교하여 치료되지 않은 BCC의 단지 15%-33%에 존재하는 SMO 돌연변이를 통한 Hh 경로 재활성화와 관련이 있다. SMO 돌연변이는 약물 결합 포켓을 방해하거나, 기본 SMO 활성을 증가시키거나, 융합 단백질(SUFU) 및 GLI2의 억제 인자에서 동시 복제본 수의 변화를 통해 작용한다(Atwood et al., 27 Cancer Cell 342 (2015); Sharpe et al., 27 Cancer Cell 327 (2015)). SMO의 하류 메커니즘을 표적화하여 이러한 내성 경로를 극복할 수 있는 내약성이 우수한 작용제가 유용할 것이다.
BRD4 및 다른 BET 브로모도메인 단백질은 BRD4가 GLI1 및 GLI2 프로모터를 직접 점유하여 SMO 하류에서 GLI1 전사를 조절한다. 이 점유는 BET 억제제에 의해 억제될 수 있다; 그리고 BET 억제제인 JQ1은 Hh 유도성 종양에서 SMO 억제에 내성인 종양에서도 시험관 내 및 생체 내 종양 세포 증식을 감소시킨다(Tang et al.,　2014). 따라서 드 노보(de novo) 또는 획득 내성을 가진 국소 진행성 또는 전이성 BCC 피험자에서 BET 억제제의 임상 연구가 뒷받침된다.
따라서, 이소퀴놀리논 및 관련 헤테로시클릭 구조에 기초한 특정 치환된 헤테로시클릭 유도체 화합물은 히스톤과 같은 단백질에서 아세틸 리신 영역의 브로 모도메인 매개 인식을 억제하기 때문에 후성 유전적 조절에 유용함이 입증되었으며; 따라서 암 및 신생물성 질환의 치료에 유용하다. 이들 화합물 및 약학 조성물이 유용한 예시적인 암은 NUT 중간선 암종, 버킷 림프종, 전립선암, 유방암, 방광암, 폐암, 흑색종, 교모세포종 등을 포함한다. 이들 치환된 헤테로시클릭 유도체 화합물은 이소퀴놀리논 및 관련 헤테로시클릭 구조에 기초하며, 전형적으로 4-위치에서 아릴, 헤테로아릴 등과 같은 기로, 그리고 이소퀴놀리논 또는 관련 헤테로시클릭 구조의 질소 원자 상에서 메틸기와 같은 작은 알킬기로 치환된다. 이러한 화합물의 예인 본원에서 더 논의되는 4-[2-(시클로프로필메틸아미노)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온은 BRD를 포함하는 후성 유전적 표적 BET 단백질의 강력하고 가역적인 억제제이다. 일반적으로, 본 실시양태의 치환된 헤테로시클릭 유도체는 예를 들어, 화학식 1, 화학식 2, 또는 이의 염으로 나타내는 구조를 갖는 화합물의 부류에 속한다. WO 2015058160호; 미국 특허 공개 US 20150111885호; 미국 특허 제9,034,900호를 참조한다.
보다 구체적으로, BET 억제제 활성을 갖는 치환된 헤테로시클릭 유도체의 한 실시양태는 하기 화학식 1로 나타낸다:
Figure pct00034
화학식 1
상기 식에서,
R2는 CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, 또는 CD3이며;
X5는　C-R5 또는 N이며, 여기서,
R5는 수소, 할로겐, OH, CN, OR61, NHR61, N(R61)2, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는　헤테로아릴알킬이며, 여기서,
각 R61은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬,　아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴,　또는 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되며;
X6은 C-R6, 또는 N이며, 여기서,
R6은 수소, 할로겐, OH, CN, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아미 노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 알콕시, 또는　시클로알킬알콕시이며;
X7은 C-R7 또는 N이며, 여기서,
R7은 수소, 할로겐 OH, CN, OR61, NHR61, N(R61)2, 알킬, 시클로알킬, 시 클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는　헤테로아릴알킬이며;
X8은 C-R8 또는 N이며, 여기서,
R8은 수소, 할로겐 또는 알킬이며;
상기 식에서, X5, X6, X7, 또는　X8 중 2개 이하는 N일 수 있으며;
RA는
Figure pct00035
이며, 여기서,
X2는 N 또는 C-R12이며, 여기서 R12는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이며;
R13은 Y-Z이며; 여기서
Y는 결합, CH2, CH(C1-C4 알킬)로부터 선택되며;
Z는 SO2R21, N(R22)SO2R21, SO2N(R22)2, N(R22)SO2N(R22)2, CON(R22)2, N(R22)CO2R21, N(R22)CON(R22)2, N(R22)COR21, COR21, OC(O)N(R22)2, OSO2N(R22)2, 또는　N(R22)SO3R21로부터 선택되며;
각 R21은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각 R22는 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는　헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되며;
X3은 N 또는 C-R14이며, 여기서 R14는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 시클로알킬, 또는 알콕시이며;
X4는 N 또는 C-R15이며, 여기서 R15는 수소, 할로겐, 알킬, CN, 또는　알콕시이며;
R16은 수소, 할로겐 또는 W-X이며, 여기서
W는 결합, O, S, 또는 NH이며,
X는 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로-알킬알킬, 알키닐, 시클로알킬알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는　헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
BET 억제제 활성을 갖는 치환된 헤테로시클릭 유도체의 또 다른 실시양태는 하기 화학식 2에 나타낸다;
Figure pct00036
화학식 2
상기 식에서,
R2는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이며;
X5는 C-R5 또는 N이며; 여기서,
R5는 수소, 할로겐, OH, CN, OR61, NHR61, N(R61)2, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이며, 여기서,
각 R61은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬,　아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴,　또는　헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되며;
X6은 C-H 또는 N이며, 단, X6이 N이면, X5는 C-R5이고, X5가 N이면, X6은 CH이며;
R6은 수소, 할로겐, OH, CN, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 알콕시, S-알킬, 시클로알킬알콕시, 헤테로시클릴, 아르알콕시, 헤테로아릴옥시, 아릴옥시, 알키닐옥시, 또는　N(H)CO알킬이며;
RA는
Figure pct00037
이며, 여기서,
X2는 N 또는 C-R12이며, 여기서 R12는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이며;
R13은　-Y-Z이며;
여기서, Y는 결합, -CH2-, 또는 -CH(C1-C4 알킬)-로부터 선택되며,
Z는 -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2, 또는　-N(R22)SO3R21로부터 선택되며;
각 R21은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각 R22는 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되며;
X3은 N 또는 C-R14이며, 여기서, R14는 수소, 할로겐 -CN, 알킬, 시클로알킬, 또는　알콕시이며;
X4는 N 또는 C-R15이며, 여기서 R15는 수소, 할로겐, 알킬, -CN, 또는 알콕시이며;
R16은 수소, 할로겐, N(H)COX, 또는 W-X이며, 여기서 W는 결합, O, S, 또는 NH이며, X는 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알키닐, 시클로알킬알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되며;
단, X6이 N이면, R5 및 R6은 수소가 아니다.
BET 억제제 활성을 갖는 헤테로시클릭 유도체 화합물의 구체적인 예는 4-[2-(시클로프로필메틸아미노)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온이며; 이는 화학식 C21H21NO4S, 분자량 383, 및 하기 화학식 3에 도시된 구조를 갖는다:
Figure pct00038
화학식 3
WO　2015058160호; 미국 특허 공개 US　20150111885호; 미국 특허 제9,034,900호를 참조한다.
4-[2-(시클로프로필메틸아미노)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온(화합물 A)은 BRD2, BRD3, BRD4 및 BRDT를 포함한 BET 패밀리 구성원의 강력하고 가역적인 억제제이다. 이는 GLI1의 용량 및 시간 의존적 억제를 나타내므로 Hh 유도성 종양 및 GLI-유도성 전사가 있는 종양의 치료에 유용하다. 하기에서 더 상세히 설명하는 바와 같이, 화합물 A는 생체 내 BLBC 모델에서 종양 세포 접종물을 감소시키고, GBM3 이종이식 모델에서 현재의 임상 표준인 테모졸로미드보다 더 강력한 활성을 나타냈다. 흥미롭게도, 화합물 A는 테모졸로미드와 병용하여 상가적 또는 상승적 효과를 나타내어 CSC이 있는 종양 및 MYC 유도성 종양에 유용할 수 있음을 시사한다. 본원에 언급되고 예시된 바와 같이, 화합물 A는 경구 투여용으로 제제화될 수 있다.
알킬화제는 암 치료를 위한 BET 억제제와 병용하여 사용될 수 있는 예시적인 화학치료제이다. 예를 들어, 테모졸로미드는 알킬화제 데카바진의 전구 약물 및 이미다조테트라진 유도체이다. 테모졸로미드의 화학 명칭은 하기 구조/화학식을 갖는 3,4-디히드로-3메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-as-테트라진-8-카복사미드이다:
Figure pct00039
테모졸로미드
테모졸로미드는 중성 및 알칼리 pH 값에서 활성의 5-(3-메틸트리아진-1-일) 이미다졸-4-카복사미드(MTIC)로 빠르게 가수분해되며, 가수 분해는 알칼리 pH에서 훨씬 더 빠르게 일어난다(미국 특허 제5,260,291호; WO 1997027202호; WO 2002057269호; WO 2008038031호; EP 0252682호; US 2006/183898호)
테모졸로미드는 일부 뇌암 치료에서 알킬화제로서, 성상세포종의 2차 치료제, 및 다형성 교모세포종의 1차 치료제로서 사용된다. 문헌[NICE Guidance (2001); Stevens, in Cancer Drug Design & Discovery (Neidle, Ed., Academic Press, New York, 2008)]을 참조한다. 테모졸로미드의 치료 효과는 구아닌 잔기의 N-7 또는 O-6 위치에서 가장 흔히 일어나는 DNA의 알킬화/아세틸화 능력에 따라 결정된다. 이 메틸화는 DNA를 손상시키고 종양 세포의 사멸을 유발한다. 불행히도, 일부 종양 세포는 인간에서 O-6-메틸구아닌 DNA 메틸트랜스퍼라제(MGMT) 유전자에 의해 코딩되는 O6-알킬구아닌 DNA 알킬트랜스퍼라제(AGT)를 발현함으로써 이러한 유형의 DNA의 손상을 복구할 수 있어서, 테모졸로미드 치료 유효성을 감소시킨다. 일부 종양에서, MGMT 유전자의 후성 유전적 침묵이 이 효소의 합성을 방해하며, 결과적으로 이러한 종양은 테모졸로미드에 의한 살해에 더 민감하다. 반대로, 뇌종양에 AGT 단백질이 존재하면 테모졸로미드에 대한 반응이 좋지 않을 것으로 예측한다. 문헌[Sitruk et al., 38 Gyn
Figure pct00040
cologie Obst
Figure pct00041
trique & Fertilit
Figure pct00042
660 (2010); Jacinto & Esteller, 6 DNA Repair 1155 (2007); Hegi et al., 352 New Eng. J. Med. 997 (2005); Hegi et al., 10 Lancet Oncol. 459 (2009)]을 참조한다.
테모졸로미드는 경구용 캡슐로 제제화될 수 있으며, 각 캡슐에는 5mg, 20mg, 100mg, 140mg, 180mg 또는 250mg의 테모졸로미드가 함유되어 있다. 테모졸로미드는 또한 정맥 내 주입에 의해 투여되는 주사용으로 제제화될 수 있는데, 주입 용량은 경구용 캡슐 제제의 용량과 동일하다. 예를 들어, 새로이 진단되는 교모세포종일 경우, 투약은 42일 동안 75mg/m2(초점 방사선 요법과 병행), 이어서 28일 사이클의 제1일에서 제5일까지 150 mg/m2로 이루어진다. 불응성 역형성 성상세포종의 경우, 초기 용량은 28일 사이클의 5일 연속 1일 1회 150 mg/m2이다.
탁산(파클리탁셀 및 도세탁셀)은 BET 억제제와의 병용 요법에 사용될 수 있는 화학치료제의 다른 예를 대표한다. 예를 들어, 미국 특허 제4,814,470호를 참조한다. 원래 탁수스 브레비폴리아(Taxus brevifolia)(태평양 주목 나무(pacific yew tree))에서 천연 디테르펜으로 단리된 알칼로이드 파클리탁셀은 미세 소관의 베타 튜불린 서브유닛과 결합하여 세포분열 과정에서 발생해야 하는 분해(disassembly)로부터 미세 소관을 안정화시킨다: 방추체 기능을 억제함으로써 세포 분열의 정상적인 진행을 차단하여, 결국 세포 아폽토시스를 유발한다. 그 중에서도 현재 식물 세포 발효로부터 추출, 크로마토그래피 정제 및 결정화에 의해 얻은 파클리탁셀은 난소암, 유방암, 폐암, 췌장암 및 기타 암 치료에 사용된다. 파클리탁셀의 전체 화학 명칭은 (2α,4α,5β,7β,10β,13α)-4,10-비스(아세틸옥시)-13-{[(2R,3S)-3-(벤조일아미노)-2-히드록시-3-페닐프로파노일]옥시}-1,7-디히드록시-9-옥소-5,20-에폭시탁스-11-엔-2-일 벤조에이트이며; 파클리탁셀은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00043
파클리탁셀
일부 실시양태에서, 탁산은 나노입자 알부민-결합된 아브락산®(주사 현탁액용 파클리탁셀 단백질-결합된 입자)(또한 냅-파클리탁셀(nab-paclitaxel)이라 불림)이다. 예를 들어, WO 2001089522A1호를 참조한다. 이 단백질-결합된 파클리탁셀은 비소세포 폐암, 췌장암 및 유방암을 포함한 여러 암을 위한 1차 또는 병용 요법으로 제시된다. 예를 들어, WO 2008057562호를 참조한다. 이 조성물은 알부민의 천연 성질을 이용하여 파클리탁셀과 가역적으로 결합하고, 이를 내피 세포를 통과하여 수송하며, 종양 부위에 파클리탁셀을 농축시킨다. 보다 구체적으로, 약물 전달의 기전은 부분적으로는 파클리탁셀-결합된 알부민의 당 단백질-60-매개 내피세포 트랜스시토시스(transcytosis), 및 오스테오넥틴(osteonectin)으로 알려져 있으며 정상적인 발생 중에 또는 손상에 반응하여 재형성되는 조직에서 주로 발현되는 당 단백질인 시스테인이 풍부한 산성의 분비 단백질(SPARC)에 결합하는 알부민에 의한 종양 부위에서의 축적을 포함한다. 임상 연구에 따르면 냅-파클리탁셀은 다른 파클리탁셀 제제보다 훨씬 더 효과적이며, 전자의 경우 반응률을 거의 배가시키고, 질환 진행 전의 시간을 증가시키고, 2차 환자의 생존율을 증가시키는 것으로 나타났다. WO 201006595호를 참조한다.
로미뎁신은 세포 내에서 환원을 거쳐 아연 결합 티올을 방출하는 이황화 결합을 갖는 전구 약물로서 작용한다. 티올은 Zn 의존성 히스톤 탈아세틸화효소의 결합 포켓 내의 아연 원자와 가역적으로 상호작용하여 그 활성을 차단한다. 따라서 이는 HDAC 억제제이다. 많은 HDAC 억제제는 종양 억제 유전자의 정상 발현을 후성 유전적으로 회복시키는 능력을 통한 잠재적인 암 치료법으로, 세포주기 정지, 분화 및 아폽토시스를 일으킬 수 있다. 로미뎁신은 하나 이상의 사전 전신 요법을 받은 피부 T 세포 림프종(CTCL: cutaneous T-cell lymphoma) 환자 및 말초 T 세포 림프종(PTCL: peripheral T-cell lymphoma) 환자의 치료에 바람직하다.
하나 이상의 실시양태는 하나의 헤테로시클릭 유도체 BET 억제제 및 테모졸로미드를 포함하는 병용 요법을 제공한다. 하나 이상의 실시양태에서, 헤테로시클릭 유도체는 화학식 3의 4-[2-(시클로프로필메틸아미노)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온(화합물 A)이다. 특히, 테모졸로미드 내성 이종이식 다형성 교모세포종(GBM) 모델에서 화합물 A 및 테모졸로미드의 사용에 대해 상승효과가 관찰되었다. 보다 구체적으로, O-6-메틸구아닐메틸-트랜스퍼라제(MGMT)는 테모졸로미드의 알킬화 DNA 손상에 대한 GBM 내성에 관련되어 있다. GBM3은 MGMT의 고발현, 비메틸화 MGMT 프로모터, 및 테모졸로미드 내성의 표현형을 갖는 GBM, 환자 유래 이종이식(PDX: patient-derived xenograft) 마우스 모델이다. GBM3으로부터 배양한 신경구에 대한 이전 연구에서, RT-PCR은 화합물 A가 용량 반응 방식으로 MGMT를 하향조절함을 보였다. GBM3을 보유한 마우스에 화합물 A를 단일 투여했을 때, qRT-PCR은 수거된 종양에서 MGMT의 하향조절을 나타냈다. 유효성 실험은 화합물 A가 테모졸로미드 내성 GBM을 테모졸로미드에 민감하게 만들 수 있는지, 그리고 병용이 상승효과를 보이는지를 조사하였다. 간략하게, GBM3을 보유하는 마우스의 코호트를 테모졸로미드, 화합물 A, 또는 화합물 A와 테모졸로미드의 조합으로 치료하였다. 종양 성장 억제(TGI: tumor growth inhibition)는 화합물 A 단독 또는 테모졸로미드와 병용 투여한 후에 관찰하였다. 테모졸로미드는 단독 투여시 유의한 TGI(3%)를 얻지 못하였다. 화합물 A는 단독 투여시, 상당한 TGI(63%)(12 mg/kg QD) 및 76%(6 mg/kg BID)를 나타냈다. 도 3을 참조한다. 이러한 데이터는 아마도 내성을 담당하는 유전자(예를 들어, 약물 펌프)의 발현을 감소시킴으로써 테모졸로미드와 같은 화학치료제에 대한 감작제로서 화합물 A와 같은 BET 억제제의 사용을 지지한다.
놀랍게도, 화합물 A와 테모졸로미드의 병용은 다른 모든 치료 요법보다 월등히 뛰어났으며 상승효과가 입증되었다. 도 3을 참조한다. 이와 같이, 화합물 A 및 테모졸로미드 둘 모두의 더 적은 투여량이 효과적으로 사용될 가능성이 있다. 이는 결과적으로 유효성을 감소시키지 않고, 화합물 A 또는 테모졸로미드의 투여와 관련된 독성 및 부작용이 있을 경우 이를 감소시킨다.
화합물 A를 특성화하기 위해 다른 시험관 내 및 생체 내 연구를 수행하였다. 예를 들어, 화합물 A에 의한 TGI는 TNBC 및 GBM 종양의 이종이식 모델에서 입증되었다. 삼중 음성 유방암(TNBC: triple negative breast cancer) PDX 모델, COH7에서, 화합물 A 처리는 NOD/SCID/IL2Rγc-/-(NSG) 마우스에서 유의한 TGI를 보였다. 도 1을 참조한다. GBM PDX 모델, GBM15에서, 몇 가지 치료 일정을 사용하여 화합물 A의 유효성을 보였다. 도 2를 참조한다. 화합물 A는 GLI1의 용량 및 시간 의존적 억제를 나타내었고, Hh 유도성 종양 또는 GLI-유도성 전사가 있는 종양, 예를 들어 BCC의 치료에 유용할 수 있다. 또한, 화합물 A는 생체 내 기저양 유방암 모델(BLBC: basal-like breast cancer)에서 종양 세포 접종물을 감소시켰고, GBM3 이종이식 모델에서 테모졸로미드보다 더 강력한 활성을 나타낼 뿐 아니라 테모졸로미드와 병용하여 상승효과를 나타내며, 따라서 이는 테모졸로미드와 병용된 화합물 A가 암 줄기세포가 있는 종양 또는 MYC 유도성 종양에서 유용하다는 것을 시사한다.
예를 들어, BRD4가 억제된 버킷 림프종 모델에서 BRD4에 의한 MYC 유전자 발현의 조절을 보였으며, 이는 성장 정지를 유도하였다(Mertz, 2011). 유사하게, 폐 선암종 모델에서, BRD4 억제는 또한 항증식성인 것으로 밝혀졌다; 그러나, 이 효과는 FOSL1 하향조절에 기인하였다(Lockwood, 2012). 또한, BRD4는 GLI1 유전자 발현을 조절하여 여러 암 유형에서 탈조절된다고 알려진 헤지호그 신호전달 경로를 조절하는 것으로 밝혀졌다(Tang, 2014). 화합물 A 처리는 라지(Raji) 버킷 림프종 세포에서 MYC 유전자 발현을 0.06 μM의 평균 IC50 값으로 억제하였고; U87 교모세포종 성상 세포종 세포에서 FOSL1 유전자 발현을 0.03 μM의 IC50 값으로 억제하였고; MIA-PaCa-2 췌장 선암종 세포에서 GLI1 유전자 발현을 0.24 μM의 IC50 값으로 억제하였다. 화합물 A로 COH7(삼중 음성 유방암(TNB) 환자 유래 이종이식 (PDX) 종양)을 보유하는 마우스를 처리하면 MYC이 하향조절되고 MYC 발현 수준의 조절은 화합물 A의 종양 내 농도와 상관관계가 있었다. 용량 의존적 방식으로 유전자 발현을 조절하는 것 이외에도, 시험관 내에서 종양 세포의 성장이 억제되었다.
화합물 A의 흡수, PK, 분포, 대사 및 제거를 특성화하기 위한 몇 가지 다른 시험관 내 및 생체 내 연구를 수행하였다. 화합물 A의 약물 동태학 및 경구 생체 이용률을 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 랫트 및 비글(Beagle) 개에서 평가하였다. 종양을 보유하는 마우스의 생체 내 처리는 시험관 내 데이터를 복제하고 투약, 일정 및 혈장 노출 정보를 제공하였다. 화합물 A 수준의 정량을 위한 강력하고 재현성 있는 생물 분석 방법을 개발하여 PK 및 독성 동태학 연구에 사용하였다. 인간 PK 파라미터와 노출은 상대성장 척도(allometric scaling)를 사용하여 예측하였다.
인간 간세포를 사용하여 화합물 A의 대사를 시험관 내에서 평가하고, N-데스메틸 유도체를 단일 대사 산물로서 확인하였다. 이 대사 산물은 또한 랫트, 개 및 원숭이 간세포에서 관찰되었다. 고유한 인간의 대사 산물은 확인되지 않았다. 재조합 CYP 효소를 이용한 연구는 여러 CYP 효소가 화합물 A를 대사할 수 있음을 시사한다. 시험관 내에서, 화합물 A는 CYP1A2 및 CYP3A4를 억제하지 않지만; CYP2C9, CYP2C19 및 CYP2D6을 억제할 수 있다. 간세포에서, 화합물 A는 CYP1A2, CYP2B6 또는 CYP3A4를 유도하지 않았다. 따라서, 임상적으로 적절한 농도에서, 화합물 A는 CYP 기질인 병용 투여 약물과의 약물-약물 상호작용을 일으킬 수 있는 최소의 가능성을 갖는다.
인간에서 화합물 A 및 테모졸로미드를 포함하는 병용 요법의 안전성 및 내약성뿐만 아니라 생물학적 및 임상 활성을 임상 연구에서 평가한다. 화합물 A에 대한 전임상 연구는 이러한 목적에 유용하다. 주요 치료 관련 효과가 GLP-준수 4주의 랫트 및 개 연구에서 실시한 용량 및 노출에 기초하여, 두 종 모두 화합물 A 투여와 관련된 독성에 유사하게 민감하다고 간주한다. 제안되는 인간의 시작 용량은 15mg 화합물 A 염기, 매주 3일 연속 1일 1회, 이어서 4일 연속 약물 오프(3/7일 투여 일정)이다. 화합물 A 및 테모졸로미드는 상승효과를 나타내므로, 병용 요법 중 하나 또는 둘 모두의 용량을 조사한다.
본원의 실시양태는 BET 억제제 및 화학치료제, 예를 들어 화합물 A 및 테모졸로미드를 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법을 제공한다. 따라서, 실시양태는 또한 BET 억제제를 활성 성분으로서, 또는 BET 억제제 및 테모졸로미드 둘 모두를 활성 성분으로서 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 이러한 약학 조성물은 바람직한 투여 방법 및 이들 작용제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 의해 취해진 물리 화학적 및 입체 화학적 형태를 포함하는 다수의 인자에 따라 필요한 임의의 물리적 형태를 취할 수 있다. 이러한 물리적 형태는 고체, 액체, 기체, 졸, 겔, 에어로졸, 또는 현재 알려지거나 아직 개시되지 않은 임의의 기타 물리적 형태를 포함한다. 이들 작용제 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 약학 조성물의 개념은 또한 임의의 다른 첨가제 없이 이들 작용제를 포함한다. 약학 조성물의 물리적 형태는 투여 경로에 영향을 줄 수 있고, 당업자는 조성물의 물리적 형태 및 치료되는 장애 둘 모두를 고려하는 투여 경로를 선택하는 것을 안다. BET 억제제, 또는 BET 억제제 및 테모졸로미드 둘 모두를 포함하는 약학 조성물은 약학 분야에서 잘 알려진 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 화합물 A, 또는 화합물 A 및 테모졸로미드 둘 모두를 포함하는 약학 조성물은 추가의 활성제를 포함할 수 있다. 이러한 추가적인 활성제는 화합물 A와 동일하거나 유사한 분자 표적, 또는 테모졸로미드 또는 알부민-결합된 파클리탁셀과 유사한 분자 표적을 가질 수 있거나, 하나 이상의 생화학적 경로와 대하여 분자 표적(들)의 상류 또는 하류에서 작용할 수 있다.
투여 방법으로는 경구 투여 및 비경구 투여가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 비경구 투여는 피 내, 근육 내, 복강 내, 정맥 내, 피하, 비강 내, 경막 외, 설하, 비강 내, 뇌내, 심실 내, 척수강 내, 질내, 경피, 직장 내, 흡입에 의해 또는 귀, 코, 눈, 피부로의 국소를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 다른 투여 방법은 주입 또는 볼루스 주입을 포함하는 주입 기술, 구강 점막, 직장 및 장 점막과 같은 상피 또는 점막 피부 내층을 통한 흡수를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 비경구 투여용 조성물은 앰풀, 일회용 주사기, 또는 유리, 플라스틱 또는 다른 재료로 제조된 다중 투여 바이알에 봉입될 수 있다. 본원에 기재된 병용 요법은 동일하거나 상이한 투여 경로용으로 제조된 BET 억제제 및 테모졸로미드, 파클리탁셀 또는 로미뎁신을 포함한다. 예를 들어, 화합물 A는 경구 투여용으로 제조될 수 있지만, 테모졸로미드는 주입용으로 제조된다.
BET 억제제(예를 들어, 화합물 A) 및 화학치료제(예를 들어, 테모졸로미드, 파클리탁셀 또는 로미뎁신)의 유효량의 결정은 본원에서 제공된 개시 내용을 고려하여 당업자의 능력 내에 있다. 특정 목적을 위해 사용되는 약학 조성물의 유효량뿐만 아니라 독성, 배설 및 전체 내약성에 의해 결정되는 약리학적으로 허용되는 용량은 당업자가 현재 알고 있는 약학적 및 독성학적 절차, 또는 아직 개시되지 않은 임의의 유사한 방법에 의해 세포 배양물 또는 실험동물에서 결정될 수 있다. 일례는 세포주 또는 표적 분자 내에서 약학 조성물의 IC50(최대 억제 농도의 절반)을 시험관 내에서 결정하는 것이다. 또 다른 예는 실험동물에서 약학 조성물의 LD50(시험되는 동물의 50%에서 사망을 유발하는 치사량)을 결정하는 것이다. 유효량을 결정하는데 사용되는 정확한 기술은 약학 조성물의 유형 및 물리적/화학적 특성, 시험되는 특성, 및 시험이 시험관 내 또는 생체 내에서 수행되어야 하는지와 같은 인자에 따라 결정된다. 약학 조성물의 유효량의 결정은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 이들은 그 결정을 내리는 데 있어서 임의의 시험으로부터 수득된 데이터를 사용한다. 암세포에 첨가하기 위한 작용제, 예를 들어, 화합물 A 및 테모졸로미드, 파클리탁셀 또는 로미뎁신의 조합의 유효량의 결정은 또한 인간을 포함한 생체 내에서 사용하기 위한 유효량 범위의 제제를 포함하여 유효 치료량의 결정을 포함한다.
치료는 포유류(특히 인간)뿐만 아니라 멸종 위기 상태에 놓인 것들을 포함하여 경제적 또는 사회적으로 중요한 다른 포유동물을 포함하나 이에 제한되지 않는 살아있는 개체에서 고려된다. 추가 예로는 일반적으로 인간의 소비를 위해 사육된 가축 또는 다른 동물 및 사육되는 반려 동물이 포함된다. 약학 조성물(들)의 독성 및 치료 유효성은 세포 배양물 또는 동물에서의 표준 약학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 예는 주제 화합물의 병용 요법의 IC50 및 LD50의 결정을 포함한다. 이러한 세포 배양 분석 및 동물 연구로부터 얻은 데이터는 인간에서 사용하기 위한 투여량의 범위를 정하는 데 사용될 수 있다. 투여량은 사용되는 제형 및 사용되는 투여 경로에 따라 달라질 수 있다.
병용되는 화합물 A 및 테모졸로미드 요법에서 활성제의 유효량은 암세포 또는 TGI의 증식을 지연시키지만, 비-암세포에는 최소한의 영향을 미칠 수 있다. 이러한 효과를 생성하는 농도는 예를 들어, 아폽토시스 마커, 예를 들어, 아폽토시스 지표 및/또는 카스파제 활성을 시험관 내 또는 생체 내에서 사용하여 결정할 수 있다.
화합물 A 및 테모졸로미드, 파클리탁셀 또는 로미뎁신의 조합물을 사용하여 암을 치료하는 방법은 이들의 치료 유효량을 포함하며 이들 화합물 중 하나 또는 둘 모두를 투여하는 임의의 방법을 포함한다. 투여는 화합물 A, 테모졸로미드, 파클리탁셀 또는 로미뎁신, 또는 화합물 A 및 테모졸로미드, 파클리탁셀 또는 로미 뎁신 둘 모두를 활성 성분(들)으로서 포함하는 임의의 다수의 약학 조성물의 단일 또는 다중 투여를 포함할 수 있다. 예는 서방성 조성물의 단일 투여, 규칙적 또는 불규칙적인 여러 치료를 포함하는 치료 과정, 질환 상태의 감소가 달성될 때까지 일정 기간 동안의 다중 투여, 증상의 유발 이전에 적용되는 예방 치료, 또는 당업자가 잠재적으로 효과적인 요법으로 인식할 당해 분야에 공지되어 있거나 아직 개시되지 않은 임의의 다른 투약 요법을 포함한다. 투여의 규칙성 및 투여 방식을 포함하는 최종 투약 요법은 치료되는 피험체; 특정 질환 상태 또는 작용제의 유효성을 결정하는 바이오 마커; 병의 중증도; 투여 방법; 질환 발달 단계; 임신, 유아기와 같은 하나 이상의 다른 상태의 존재; 하나 이상의 추가 질환의 존재; 또는 투여 방식, 투여량 및 용량이 투여되는 기간의 선택에 영향을 주는 현재 공지되거나 아직 개시되지 않은 임의의 다른 인자를 포함하는 임의의 다수의 인자에 따라 결정된다.
화합물 A를 포함하는 약학 조성물은 테모졸로미드, 파클리탁셀 또는 로미뎁신을 포함하는 약학 조성물의 투여 전에, 투여와 동시에 또는 투여 후에 투여될 수 있다. 조성물을 동시에 투여하는 경우, 이들은 동시에 또는 서로 1분 이내에 투여된다. 동시에 투여하지 않는 경우, 테모졸로미드, 파클리탁셀 또는 로미뎁신 및 화합물 A 약학 조성물은 다른 작용제를 포함하는 약학 조성물 전후에 1분 이상, 1시간 이상, 1주 이상 또는 1개월 이상의 기간에 투여될 수 있다. 별법으로, 약학 조성물의 조합은 주기적으로 투여될 수 있다. 주기 요법은 하나 이상의 약학 조성물을 일정 기간 동안 투여한 후 하나 이상의 상이한 약학 조성물을 일정 기간 동안 투여하는 단계, 및 상기 순차적인 투여를 반복하는 단계를 포함하는데, 이는 하나 이상의 약학 조성물에 대한 내성 발생을 감소시키기 위해서, 하나 이상의 조성물의 부작용을 방지하거나 감소시키기 위해서, 또는 치료의 유효성을 개선시키기 위해서이다.
또한, 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 및 전혈에서 화합물 A로 생체 외 처리시 발현이 감소하는 유전자 세트를 확인하였다. 현재 연구에서, 전혈에서 이들 유전자 및 종양 생검에서 다른 유전자의 발현에서 변화는 투여가 약리학적으로 활성이라는 확증을 제공할 수 있고 어느 용량이 가장 강력한 약리학적 활성을 나타내는 지를 구별하는 것에 도움을 줄 수 있다. 예측 바이오 마커는 화합물 A가 단일 작용제로서 또는 테모졸로미드, 파클리탁셀 또는 로미뎁신과 병용하거나, 다른 작용제와 병용하여 임상적으로 유익할 가능성이 있는 환자의 전향적 식별을 가능하게 해준다. 본 시험에서 예측 진단 분석은 본질적으로 탐색적이지만, 앞으로의 진단 주도 연구를 위한 기초를 제공하는 바이오 마커와 반응 사이의 연관성을 밝힌다.
이들 실시양태는 또한 본원에 기재된 병용 요법을 포함하고 또 다른 치료 방식을 추가로 포함하는 암 치료 방법을 포함한다. 이러한 치료 방식은 방사선 요법, 화학요법, 수술, 면역요법, 암 백신, 방사선 면역요법, 본원에 기재된 것이 외의 약학 조성물로의 치료, 또는 개시된 화합물과 병용하여 암을 효과적으로 치료하는 현재 공지되거나 아직 개시되지 않은 임의의 다른 방법을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 현재의 병용 요법은 상승효과적으로 작용한다: 화합물 A와 테모졸로미드, 파클리탁셀 또는 로미뎁신의 병용은 단독 투여되는 어느 하나의 요법보다 효과적이다. 또 다른 치료 방식은 유효성이 상가적이거나 상승적일 수 있다. 이와 같이, 두 치료 방식 모두의 더 적은 투여량이 효과적으로 사용될 수 있다. 이는 결과적으로 유효성을 감소시키지 않으면서, 어느 한 방식의 투여와 관련된 독성 및 부작용이 존재하는 경우 이를 감소시킨다.
또 다른 측면에서, 화합물 A 및 테모졸로미드를 포함하는 병용 요법은 치료 유효량의 방사선 요법과 병용 투여된다. 방사선 요법은 화합물 A 및 테모졸로미드, 파클리탁셀 또는 로미뎁신 요법의 투여와 동시에, 투여 전 또는 투여 후에 투여될 수 있다. 방사선 요법은 병용 요법과 함께 상가적으로 또는 상승적으로 작용할 수 있다. 본 발명의 이러한 특정 측면은 방사선 요법에 반응성인 것으로 알려진 암에서 가장 효과적일 것이다. 방사선 요법에 반응성인 것으로 알려진 암은 비호지킨 림프종, 호지킨병, 유잉 육종, 고환암, 전립선암, 난소암, 방광암, 후두암, 자궁 경부암, 비인두암, 유방암, 결장암, 췌장암, 두경부암, 식도암, 직장암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 뇌종양, 기타 중추 신경계 신생물, 또는 현재 알려져 있거나 아직 개시되지 않은 기타 종양을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
또 다른 측면에서, 교모세포종 환자는 테모졸로미드, 파클리탁셀 또는 로미뎁신과 병용하여 화합물 A와 같은 브로모도메인 억제제에 의해 치료된다. 병용 요법에서 작용제의 유효량은 환자가 겪는 장애의 증상의 발생을 예방하거나 장애의 일부 증상을 치료하는데 유효한 양이다. 유효량은 또한 바라는 약리 또는 치료 효과를 이끌어 내기에 충분한 유효량, 치료량 또는 임의의 양을 포함하여, 이는 결과적으로 장애의 효과적인 예방 또는 치료를 가져온다. 따라서, 교모세포종 환자를 치료할 때, 병용 요법의 유효량은 종양의 진행, 이동, 전이, 성장, 또는 발달을 늦추거나 억제하기에 충분한 화합물 A 및 테모졸로미드, 파클리탁셀 또는 로미뎁신의 양을 제공한다. 그 결과는 수명이 연장되는 것일 수 있다. 약리학적으로 허용 가능한 용량 또는 최대 허용 가능한 용량은 환자에게 치명적이지 않거나 환자의 건강 또는 생명을 위협하는 효과를 유발하지 않는 환자에게 투여될 수 있는 용량을 포함한다.
특히, 환자는 질환에 걸린 모든 인간, 비인간 영장류, 반려동물 또는 포유류를 포함한다. 한 측면에서, 환자는 뇌에서 종양 또는 다른 성장의 존재를 나타내는 증상을 갖는다. 이러한 증상으로는 울림소리 또는 윙윙거리는 소리, 청력 상실, 조정 능력의 상실, 감각 감소, 무력증 또는 마비, 걷기 또는 말하기 장애, 균형 유지 장애, 근육 조절 감소, 또는 복시를 포함하는 여러 가지 국소화된(focal or localized) 시스템 중 하나, 두통, 발작, 정신 또는 성격 변화, 또는 종괴 효과가 포함된다. 환자는 청각 신경초종, 성상세포종, 상의세포종, 다형성 교모세포종, 뇌수막종, 다른 종양 유형에서 유래한 전이성 종양, 혼합된 교모세포종, 핍지교종 또는 송과체 부위 종양을 포함하는 하나 이상의 상이한 뇌종양 유형을 나타낼 수 있다.
따라서, 특히 다양한 악성 종양에서의 항신생물 활성에 대한, 테모졸로미드, 파클리탁셀 또는 로미뎁신과 병용되는, 예시적인 BET 억제제, 화합물 A의 임상 연구가 뒷받침된다. 인간에서 연구는 다양한 용량 수준/요법으로 약물 안전성 및 약물 동태학 프로파일을 평가하도록 설계되며, 2상 임상시험 개발을 진행하기 위해서 약물 유효성의 초기 신호를 반영한다. 모든 인간 연구는 임상시험 관리 기준 국제 조화 위원회(International Conference on Harmonisation Good Clinical　Practices)을 준수하여 수행된다.
보다 구체적으로, 화학치료제와 병용되는 BET 억제제의 연구는 예를 들어, 진행성 고형 종양 또는 재발성/불응성 NHL이 있는 피험자에서, 개방 표지, 1a상, 용량 증량(escalation) 및 확대(expansion), 최초 인간 피험자(FIH: First-In-Human (FIH)) 임상 연구를 포함한다. 연구는 두 부분으로 수행될 수 있다: 용량 증량(파트 A)와 용량 확대(파트 B). 제안된 인간의 시작 용량의 예로는 매주 15mg 화합물 A 염기, 매주 3일 연속 1일 1회, 이어서 4일 연속 약물 오프(3/7일 투여 일정)이다. 중요한 탐색적 목표는 안전할 뿐만 아니라 약리학적 활성을 나타내는 BET 억제제 및 화학치료제의 용량을 확인하는 것이다. 예를 들어, 테모졸로미드, 파클리탁셀 또는 로미뎁신 및 화합물 A 병용 요법의 제안된 시작 용량은 전형적으로 추가의 약물 동태학, 약리학 및 독성 연구와 함께 기존의 투여 요법을 참조하여 확인될 수 있다.
연구의 용량 증량 부분(파트 A)은 BET 억제제와 화학치료제의 최대 내약 용량(MTD: maximum tolerated dose) 및/또는 RPTD를 추정하기 위해 병용요법의 경구 용량의 단계적인 증가를 조사한다. 연구의 확대 부분(파트 B)은 또한 선택된 확대 코호트에서 MTD 이하에서 투여되는 병용 요법의 안전성과 유효성을 평가한다. 코호트 확대를 위해 하나 이상의 투약 요법 또는 질환 서브세트를 선택할 수 있다. 파트 A 및 B는 선별, 치료, 및 추적 기간의 세 기간으로 이루어진다(도 4 참조). 연구 목표는 하기 표 1에 요약되어 있으며, 연구 종점은 하기 표 2에 요약되어있다.
Figure pct00044
Figure pct00045
치료 기간 동안, BET 억제제를 포함하는 제제는 처음에 매주 3일 연속 1일 1회(QD) 경구 투여 후 4일 연속 약물 오프(3/7일 투여 일정) 각 4주 사이클로 투여할 수 있다. 이용 가능한 안전성, PK, 약물 동역학(PD) 및 유효성 데이터에 대한 SRC 검토를 기초로 하여 대체 투약 일정(예를 들어, 매주 2일 온/5일 오프)을 조사한다. 병용 치료 기간 동안, BET 억제제를 포함하는 제제는 처음에 매주 3일 연속 1일 1회 경구 투여 후 4일 연속 약물 오프(3/7일 투여 일정) 각 4주 사이클로 투여할 수 있으며; 테모졸로미드를 포함하는 제제는 4주 사이클의 제7-9일 및 제22-24일에 투여할 수 있다. 이용 가능한 안전성, PK, 약물 동역학(PD) 및 유효성 데이터에 대한 SRC 검토를 기초로 하여 대체 투약 일정(예를 들어, 매주 2일 온/5일 오프)을 조사한다.
용량 코호트, 고 용량 코호트, 중간 용량 코호트, 저 용량 증량, 대체 투약 일정(예를 들어, BET 억제제 매주 2일 온/5일 오프) 내에서 추가 피험자를 평가하는 결정을 내리거나, MTD를 밝히는 것은 또한 BLRM 평가 및 이들의 이용 가능한 안전성(즉, DLT 및 비-DLT 데이터), PK, PD 및 유효성 정보의 검토를 기초로 하여 SRC에 의해 결정된다.
용량 증량 과정에서 첫 번째 용량을 임의의 코호트에서 투여한 후, 각 코호트의 피험자를 28일 동안 관찰한 후 다음 용량 코호트를 시작할 수 있다. 주어진 용량 증량 코호트에서 하루에 단지 한 명의 피험자를 등록시킨다. DLT에 대해 평가할 수 없는 피험자는 대체시킨다.
파트 B-코호트 확대와 관련하여, 용량 증량(파트 A)을 완료한 후, 각각 최대 약 20명의 평가 가능한 피험자를 포함한 선택된 종양 코호트를 확대 단계(파트 B)에 등록시킨다. 파트 A 병용 요법으로부터 이용 가능한 안전성, PK, PD 및 유효성 데이터를 기초로 하여, 용량 증량 단계에서 확립된 MTD 및 일정, 또는 대체 내약 용량 및 일정으로 확대를 수행할 수 있다. 코호트 확대를 위해 하나 이상의 투약 요법을 선택할 수 있다. SRC는 연구 전반에 걸쳐 정기적으로 안전성 데이터를 지속적으로 검토하고, 적절한 경우 연구 지속 및 용량 수정을 권고한다.
예를 들어, 화합물 A는 경구 투여용 정제로서 제제화될 수 있으며; 테모졸로미드는 경구 투여용 캡슐로서 제제화될 수 있다. 별법으로, 화합물 A 및 테모졸로미드는 경구 투여용 단일 정제 또는 캡슐로서 함께 제제제화된다. 또 다른 예에서, 화합물 A는 경구 투여용 정제로서 제제화되고, 테모졸로미드는 주입용으로 제제화된다. 또 다른 예로서, 알부민-결합된 파클리탁셀이 주입용으로 제제화되기 때문에, 화합물 A는 경구 투여용으로 제제화될 수 있다. 별법으로, 화합물 A는 단백질-결합된 파클리탁셀과 함께 주입되도록 조정할 수 있다. 예를 들어, 해당 국가 보건 당국의 규정에 따라 임상시험 용도를 위해, 표지하는 것이 적합하다.
주요 유효성 평가를 위해, 피험자는 사이클 6까지 2 사이클마다, 그 후 3 사이클마다 유효성을 평가한다. 치료를 중단하는 모든 피험자는 새로운 전신 항암 요법의 진행 또는 시작까지 추적한다. 추적 기간에, 모든 피험자는 병용된 요법의 모든 구성성분의 마지막 투여 후 안전성에 대해 추적한다. 안전성 추적 방문 후, 모든 피험자는 이후 3개월마다 생존 추적을 위해 최대 2년까지 또는 사망, 추적 소실(lost to follow-up) 또는 시험 종료까지 추적한다.
종양 반응을 결정한다. 고형 종양의 경우, 평가는 고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST 1.1(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1))(Eisenhauer et al., 45 Eur. J. Cancer　228 (2009))에 근거한다. NHL의 경우, 평가는 악성 림프종에 대한 국제 실무 그룹 개정된 반응 기준(International Working Group Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma)에 근거한다(Cheson et al., 25 J. Clin. Oncol. 579 (2007)). FDG-결합(avid) 종양이 있는 피험자에서 완전 반응을 확인하려면 [18F]-플루오로데옥시글루코오스(FDG: [18F]-fluorodeoxyglucose) 양전자 방출 단층 촬영(PET: positron emission tomography) 또는 FDG PET/CT 영상이 필요하다.
파트 A 용량 증량 과정에서, 약 30 내지 40명의 피험자를 등록시킨다. 파트 B 용량 확대 과정에서, 처음에 각 종양 코호트에 대해 적어도 14명의 유효성 평가 가능한 피험자를 누적시킨다. 반응률이 20% 이상일 경우, 1차 유효성 종점으로서 DCR에 대한 변화에 기초한 통계학에 의해 업데이트되는 처음 14명의 피험자 중 한 명 이상의 반응자가 관찰될 95%보다 큰 확률이 존재한다(Gehan, 13 J. Chronic Dis. 346 (1961)). 14명의 피험자 중 반응자가 관찰되지 않으면, 이 종양 코호트의 등록은 무의미하여 중단된다. 그렇지 않을 경우, 반응자가 관찰되면 종양 코호트를 최대 약 20명의 피험자로 확대시킨다.
모든 결정 시점에서, BLRM은 관찰된 DLT에 근거하여 용량 증분의 변경을 허용한다; 그러나 다음 코호트의 용량은 이전 용량으로부터 100% 증가를 초과하지 않을 것이다. MTD는 활성제의 첫 번째 사이클에서 치료한 피험자 중 ≥ 33%에서 DLT를 유발할 가능성이 없는(사후 확률 < 25%) 최고 용량이다.
파트 B, 코호트 확대와 관련하여, 용량 증량(파트 A) 완료 후, 각각 최대 약 20명의 평가 가능한 피험자를 포함한 선택된 종양 코호트를 확대 단계(파트 B)에 등록시킨다. 파트 A로부터의 이용 가능한 안전성, PK, PD 및 유효성 데이터의 검토를 기초로 하여, 용량 증량 단계에서 확립된 MTD 및 일정, 또는 대체 내약 용량 및 일정으로 확대를 수행할 수 있다. 코호트 확대를 위해 하나 이상의 투약 요법을 선택할 수 있다.
시험 종료는 치료 후 추적을 완료한 마지막 피험자의 마지막 방문일, 또는 프로토콜에서 사전에 명시된 바와 같이 1차, 2차 및/또는 탐색적 분석에 필요한 마지막 피험자로부터 마지막 데이터 포인트를 받은 날 중 더 늦은 날로서 정의된다.
실시예
실시예 1. 4-[2-( 시클로프로필메틸아미노 )-5- 메틸설포닐페닐 ]-2- 메틸이소퀴 놀린-1-온(화합물 A)의 합성.
달리 언급되지 않는다면, 시약 및 용매는 상용 공급업체로부터 받은 대로 사용하였다. 수분 및/또는 산소에 민감한 합성 변형 때문에 무수 용매 및 오븐 건조된 유리 제품을 사용하였다. 수율은 최적화하지 않았다. 반응 시간은 근사치이며 최적화하지 않았다. 달리 명시되지 않는 한, 칼럼 크로마토그래피 및 박막 크로마토그래피(TLC: thin layer chromatography)를 실리카겔 상에서 수행하였다. 스펙트럼은 ppm(△)으로 표시하며 커플링 상수(J)는 헤르쯔로 보고한다. 1H NMR 스펙트럼의 경우, 용매 피크를 기준 피크로 사용하였다.
4-(메틸 설포닐) 페놀을 테트라히드로푸란(TFH) 중 N-브로모숙신이미드(NBS) 및 H2SO4(cat)와 혼합하여 2-브로모-4-(메틸 설포닐) 페놀을 생성시킨 후, 이를 아세톤 중 시클로프로필메틸 브로마이드 및 K2CO3와 반응시켜 2-브로모-N-(시클로프로필-메틸)-4-메틸설포닐아닐린을 수득하였다. 5:1 디옥산:H2O 중의 2-브로모-N-(시클로프로필-메틸)-4-메틸설포닐아닐린, K3PO4 및 Pd(dppf)Cl2의 혼합물을 질소로 3회 퍼지한 후, 70℃에서 N2하에 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 미국 특허 제9,034,900호를 참조한다.
4-[2-(시클로프로필메틸아미노)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온의 특성화: 1H　NMR (CDCl3, 400 MHz) △ 8.54 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J1=8.8 Hz, J2=2.4 Hz, 1H), 7.67 (d,　J=2.4 Hz, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.17 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.77 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.24-4.23 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.03-2.99 (m, 2H), 0.93-0.91 (m, 1H), 0.45-0.37 (m,　2H), 0.12-0.054 (m, 2H). LCMS (M+H)+=383.1 (M+H)+.
실시예 2. 시험관 내 억제 분석 및 시험관 내 세포 기반 분석
화합물 A를 포함하여 본원에 기재된 헤테로시클릭 유도체 BRD4 억제제(미국 특허 제9,034,900호 참조)의 IC50을 결정하였다. His-태그된 BRD4를 클로닝하고, 발현하고 균질하게 정제하였다(Filipakopoulos et al., 468 Nature 1067 (2010)). BRD4 결합 및 억제는 알파스크린 테크놀로지(AlphaScreen technology)(Life Technologies)를 사용하여 표적과 비오티닐화 H4-테트라아세틸 펩티드(AnaSpec, H4K5/8/12/16(Ac), 비오틴 표지됨)의 상호작용을 모니터링하여 평가하였다. 384웰 프록시플레이트(ProxiPlate)에서, BRD4(BD1)(최종 2 nM)를 DMSO(최종 0.4% DMSO) 또는 DMSO 중의 화합물 희석 연속물의 존재하에 50mM HEPES(pH 7.3) 중 펩티드(최종 15 nM), 10mM NaCl, 0.25mM TCEP, 0.1%(w/v) BSA 및 0.005% (w/v) 브리지-35(Brij-35)를 합하였다. 실온에서 20분 인큐베이션 후, 알파 스트렙타비딘 공여 비드 및 니켈 킬레이트 수용체 비드를 최종 농도 5㎍/mL로 첨가하였다. 평형 2시간 후, 플레이트를 인비젼(Envision) 기기에서 판독하고, IC50을 4개의 파라미터 비선형 곡선 맞춤을 이용하여 계산하였다. 화합물 A가 BRD4 활성을 억제하는 능력을 정량하고, 각각의 IC50 값을 결정하였다.
화합물 A를 포함하여 본원에 개시된 헤테로시클릭 유도체 BRD4 억제제(미국 특허 제9,034,900호 참조)의 확립된 암세포 주를 증식시키는 능력을 평가하기 위해 비색 세포 증식 분석(세포-MTS 분석)을 수행하였다. 세포-MTS 분석은 시험 화합물의 존재 또는 부재하에 새로 생성된 NADH의 양을 정량하는 7일 플레이트 기반 비색 분석이다. NADH 수준을 암세포 증식의 정량에 사용한다. 다양한 유발 돌연변이를 갖는 확립된 암세포 주를 미국 균주은행(ATCC: American Type Culture Collection)으로부터 얻어 ATCC 프로토콜에 따라 통상적으로 계대 배양하였다. 통상적인 분석을 위해, 이들 세포를 7일 배양 후 약 90%의 밀집도(confluence)를 허용하는 밀도로 접종하였다. 라지, 인간 버킷 림프종 세포(cMYC)를 96웰 당 15,000개의 세포로 접종하였다. HL-60, 인간 프로백혈병(proleukemia) 세포(NRAS, p16, p53, c-Myc 증폭됨)을 96웰당 5,000개의 세포로 접종하였다. NCI-H460, 인간 비소세포 폐암 세포(KRAS, PIK3CA, STLK11, p16)를 96웰당 3000개 세포로 접종하였다.
그런 후, 플레이팅 24시간 후, 세포에 최종 농도가 100 μM 내지 2.0 nM 범위인 시험 화합물의 11-포인트 희석액을 주었다. 세포를 화합물의 존재하에서 37℃, 5% CO2에서 168시간 동안 인큐베이션하였다. 이 인큐베이션 기간 종료시 80 ㎕의 배지를 꺼내어 20 ㎕의 셀타이터(CellTiter) 96® 아퀴어스 비방사성 세포 증식 분석 용액(AQueous Non-Radioactive cell Proliferation Assay solution)(Promega)을 첨가하였다. OD490 > 0.6이 될 때까지 세포를 인큐베이션하였다. IC50 값은 IDBS XLfit 소프트웨어 패키지를 사용하여 계산하였으며 배경을 차감한 OD490 값과 DMSO 대조군에 정규화를 포함한다. 세포 증식 IC50 값을 업로드하고 켐 바이오그래피 플랫폼(Chem Biography Platform)을 사용하여 저장하였다.
이 시험관 내 분석에서 4-[2-(시클로프로필메틸아미노)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온의 IC50 데이터는 다음과 같다:
Figure pct00046
실시예 3. 시험관 내 약리학
BRD4가 억제된 버킷 림프종 모델에서 BRD4에 의한 MYC 유전자 발현의 조절을 보였으며, 이는 성장 정지를 유도하였다(Mertz, 2011). 유사하게, 폐 선암종 모델에서, BRD4 억제는 또한 항증식성인 것으로 밝혀졌다; 그러나, 이 효과는 FOSL1 하향조절에 기인하였다(Lockwood, 2012). 또한, BRD4는 GLI1 유전자 발현을 조절하여 여러 암 유형에서 탈조절된다고 알려진 Hh 신호전달 경로를 조절하는 것으로 밝혀졌다(Tang, 2014). MYC, FOSL1 및 GLI1 유전자 발현에 대한 화합물 A 처리 효과를 정량 역전사 중합 효소 연쇄 반응(qRT PCR: quantitative reverse transcription polymerase chain reaction)에 의해 평가하였다. 화합물 A 처리는 라지 버킷 림프종 세포에서 MYC 유전자 발현을 0.06 μM의 평균 최대 50% 억제 농도(IC50) 값으로 억제하였고; U87 교모세포종 세포에서 FOSL1 유전자 발현을 0.03 μM의 IC50 값으로 억제하였고; MIA-PaCa-2 췌장 선암종 세포에서 GLI1 유전자 발현을 0.24 μM의 IC50 값으로 억제하였다.
화합물 A는 세포주를 이용한 항증식성 2차원(2D) 배양물을 사용하여 종양 세포 성장의 시험관 내 억제 및 PDX GBM 종양 모델 및 PDX 유방암 모델로부터의 세포를 이용한 3차원(3-D) 기관 유사 배양물을 사용하여 콜로니 형성의 억제를 입증하였다.
14개의 PDX 유래 GBM 종양 모델에서의 화합물 A의 콜로니 형성에 대한 영향을 시험관 내 신경구 분석을 사용하여 평가하였다. 화합물 A는 0.0003 μM 내지 20 μM 범위의 농도에서 3배 증분으로 시험하였다. 콜로니 형성은 처리 7일 후에 현미경으로 콜로니 수를 정량하여 평가하였다. 화합물 A는 0.11 ± 0.04 μM 내지 2.00 ± 0.40 μM 범위의 평균 50% 최대 억제 농도(IC50) 값 ± 평균의 표준 오차(SEM)를 산출하고 18배 활성 범위를 포함하는 용량 의존적 방식으로 콜로니 형성을 억제하였다. GBM 모델의 전체 평균은 0.62 ± 0.13 μM이었다.
4개의 PDX 유래 유방암 모델에서 콜로니 형성에 대한 화합물 A의 효과를 3-D 마트리겔 (Matrigel) 기반 시험관 내 배양 시스템을 사용하여 평가하였다. 화합물 A는 0.008 μM 내지 5 μM 또는 0.0016 μM 내지 1 μM 범위의 농도에서 5배 증분으로 시험하였다. 콜로니 형성은 처리 7일 또는 14일 후에 현미경으로 콜로니 수를 정량하여 평가하였다. 화합물 A는 BR0869f 에스트로겐 수용체(ER: estrogen receptor) 음성, 프로게스테론 수용체(PR: progesterone receptor) 음성 및 HER2/neu 양성(ER-PR-Her2+) 종양 모델에 대해 0.12　± 0.01 μM의 평균 IC50 값 및 COH69, COH71 및 TNBR3 삼중 음성 유방암(TNBC) 모델에 대해 각각 0.07 μM, 0.18 ± 0.02 μM 및 0.08 ± 0.00 μM의 IC50 값을 산출하는 용량 의존적 방식으로 콜로니 형성을 억제하였다. 3개 TNBC 모델의 전체 평균은 　0.11 ± 0.04 μM이었다.
실시예 4. 생체 내 약리학
마우스 연구에서, 화합물 A는 TNBC 및 GBM 종양의 환자 유래 이종이식편(PDX)에서 용량 의존성 종양 성장 억제(TGI)를 입증하였다. 추가로, 한계 희석 분석법을 사용하여, 화합물 A로 처리(매일 투약 일정으로 수행하고 임상시험 적용에 포함되지 않음)한 후 종양 개시 세포(TIC: tumor initiating cell) 빈도의 감소가 나타났다.
화합물 A의 상이한 용량 및 일정을 전임상 평가하였다. 3일 온/4일 오프 일정으로 투여한 화합물 A는 연속 투약 일정에서 관찰된 것과 동일한 TGI 유효성뿐 아니라 연속 투약 일정에 비해 개선된 내약성을 나타냈다. 체중, 위장(GI: gastrointestinal) 및 골수(BM) 독성은 빈도가 적은 투약 일정에 의해 완전히 가역적으로 보였으며, 회복은 매주 반복 투약에 적합하였다.
TNB PDX 종양, COH70을 보유하는 마우스를 2 mg/kg 또는 10 mg/kg의 화합물 A로 처리하여 MYC가 하향조절되었다. 2 mg/kg의 화합물 A는 2시간에서 51.3%로 MYC 발현을 최대로 억제하였으며, MYC 발현은 투여 후 8시간까지 대조군 수준으로 회복되었다. 10 mg/kg의 화합물 A는 4시간에서 63.4%로 MYC 발현을 최대로 억제하였다; 그러나 MYC 발현은 투여 후 24시간까지 대조군 수준으로 회복되지 않았다. 해당하는 종양의 화합물 A 농도는 COH70 모델에서 투여 후 2, 4 및 8시간에 결정하였다. 최대로 측정된 종양의 화합물 A 수준은 투여 2시간에서였고 2 mg/kg 및 10 mg/kg에서 각각 1.3 ± 0.3 μM 및 6.7 ± 1.7 μM이었다. MYC 발현 수준의 조절은 화합물 A의 종양 내 농도와 상관관계가 있었다.
TNB PDX 피하 모델은 12.5 mg/kg, 16 mg/kg, 및 20 mg/kg의 화합물 A 용량에서 NOD/SCID 감마(NSG) 마우스에서 유의한 TGI를 갖는 것으로 나타났다. 투약은 매주 3일 연속 1일 1회(QD) 위관 영양에 의한 경구, 이어서 4일 오프로 6주 동안이었다(도 1에서 3x/주로 나타냄)(3x/주 = 3일 연속 1일 1회 화합물 A 투약 후 4일 오프; PO = 경구 투여; SEM = 평균의 표준 오차). 화합물 A는 25 mg/kg의 1일 용량까지 내약성이 우수하였다. 제38일에 종양 부피를 측정하였을 때, 비히클 대조군과 비교하여 처리된 종양의 평균 퍼센트 TGI는 12.5 mg/kg/투여 군에서는 64%, 16 mg/kg/투여 군에서는 68%였고, 20 mg/kg/투여 군에서는 72%였다. 평균 체중은 모든 그룹에서 증가하였다. 정상 상태의 약물 동태학 파라미터는 12.5 mg/kg 및 16 mg/kg 용량 수준에 대해 최종 투여 후 결정하였다. 12.5 mg/kg에서 화합물 A의 0시간 내지 24시간(AUC0 - 24hr)의 혈장 농도-시간 곡선 하 면적은 12,003 ng·hr/mL이었고; 16 mg/kg에서 15,174 ng·hr/mL였다.
GBM PDX 피하 모델, GBM15에서, 화합물 A의 유효성은 4주 동안 주 5회 QD 내지 주 2회 투약 범위의 여러 일정으로 보였다(도 2)(PO = 경구 투여; SEM = 평균의 표준 오차). 종양을 보유한 마우스에게 여러 일정에 따라 QD로 경구 투여하였으며 각 일정에서 누적 주간 화합물 A 용량은 75mg/kg로 동일하였다. 투약 일정은
15 mg/kg 화합물　A, 5일 연속 및 2일 오프(5/2),
25 mg/kg 화합물　A, 3일 연속 및 4일 오프(3/4), 및
37.5 mg/kg 화합물　A, 2일 연속 및 5일 오프(2/5).
이다.
제29일에 종양 부피를 측정하고 대조군 비히클과 비교했을 때, 처리된 종양의 평균 퍼센트 TGI는 15mg/kg/투여(5/2) 군에서는 65%, 25mg/kg/투여(3/4) 군에서는 65%, 37.5 mg/kg/투여(2/5) 군에서는 70%였다. 모든 군에서 최소의 체중 감소가 나타났다(비히클 군 = -1.2%, 15mg/kg/투여 군 = -6.6%, 25mg/kg/투여 군 = -3.7% 및 37.5mg/kg/투여 군 = -3.1%).
마우스의 NUT 중간선 암종(NMC: NUT Midline Carcinoma)의 이종이식 모델을 연구한다. 확립된 종양을 갖는 마우스의 짝지은 코호트를 시험 화합물(화합물 A 또는 테모졸로미드, 또는 화합물 A 및 테모졸로이드 둘 모두를 포함하는 제제) 또는 비히클의 치료에 무작위로 배정하고, 매일 복강 내 주사에 의해 투여한다. 무작위 배정 전과 요법 4일 후, 마우스를 18F-플루오로데옥시글루코오스(FDG)-PET 영상으로 평가한다. 종양 부피, 독성, 또는 체중 감소를 측정한다. 종양을 얻어 절편화하고 BRD4-NUT 종양 단백질, 세포 퍼짐, 케라틴 발현, 핵 Ki67, 및 TUNEL 염색에 대해 면역 조직 화학 검사를 한다. 처리 및 비처리 마우스로부터 쌍을 이룬 샘플을 제조하고 표준 프로토콜 및 시판 소프트웨어(즉, 이미지스콥트(ImageScopt); Aperio Technologies)를 사용하여 분석한다.
실시예 5. MCF -7 유방암의 이종이식 모델에서 항암 유효성
0.72mg의 17-β 에스트라디올을 함유하는 시간 방출 펠렛을 nu/nu 마우스에 피하 이식한다. MCF-7 세포를 10% FBS 함유 RPMI에 5% CO2, 37℃에서 배양한다. 세포를 스핀 다운하고 50% RPMI(무혈청) 및 50% 마트리겔에 1x107 세포/mL로 재현탁한다. MCF-7 세포를 펠렛 이식 2-3일 후 오른쪽 옆구리에 피하 주사(100 ㎕/동물)하고 종양 부피(길이 x 폭2/2)를 격주로 모니터한다. 종양의 평균 부피가 ~ 200mm3에 도달하면, 동물을 무작위 배정하고 치료를 시작한다. 동물을 시험 화합물 또는 비히클로 4주 동안 매일 치료한다. 종양의 부피와 체중을 연구 기간 내내 격주로 모니터한다. 치료 기간이 끝나면, 약물 동태학 및 약물 동역학을 위해 혈장 및 종양 샘플을 각각 취한다.
실시예 6. 라지 인간 버킷 림프종 모델에서 항종양 유효성
절차 : 암컷 SCID CB17 마우스(6-8주령)(Charles River Laboratories)를 라지 세포(3.5 x 106 세포/마우스)로 우측 옆구리 부위에 피하 접종하고, 종양을 약 150 mm3까지 성장하도록 하였다. 그 후, 마우스를 치료 코호트(N = 8)에 무작위 배정하고 21일 동안 비히클 대조군 또는 시험 화합물로 1일 1회 경구 치료하였다. 시험 화합물은 1% 트윈(Tween) 80, 40% PEG400, 및 59%의 0.5% HPMC 또는 9% DMSO + 50%의 0.5% HPMC의 현탁액으로서 5 mg/kg 내지 50 mg/kg 범위의 용량으로 투여하였다. 종양의 길이와 폭은 주 3회 밀리미터 단위로 측정하였다. 종양 부피는 V = LxWxW/2의 식으로 계산하였다. 종양 성장 억제(TGI)는 식 TGI = 100- (치료 군의 종양 부피의 중앙값/비히클 대조군의 종양 부피의 중앙값) × 100으로 계산하였다. TGI 측정은 대조군에서 종양 부피가 3,000 mm3에 도달할 때까지 수행하였다. 통계 분석은 양측 T-검정을 사용하여 수행하였다. P 값 <0.05를 통계적으로 유의하다고 간주하였다. TGI는 42% 내지 80% 범위로 결정되었다.
실시예 7. 테모졸로미드 내성 이종이식 GBM 모델에서 화합물 A 및 테모졸로미드의 상승효과
O-6-메틸구아닐메틸트랜스퍼라제(MGMT)는 테모졸로미드(TMZ)의 알킬화 DNA 손상에 대한 GBM 내성과 관련되어있다. GBM3은 PCR에 의한 MGMT의 고발현, 비메틸화 MGMT 프로모터를 갖는 GBM PDX 피하 모델이며, TMZ 내성인 발현형을 갖는다. GBM3으로부터 배양한 신경구에 대한 이전 연구에서, RT-PCR 분석은 화합물 A가 용량 반응 방식으로 MGMT의 발현을 하향조절함을 보였다. GBM3을 보유한 마우스에 20 mg/kg의 화합물 A를 단일 투여했을 때, qRT-PCR은 수거된 종양에서 MGMT 하향조절을 나타냈다. 이는 화합물 A가 TMZ 내성 GBM을 TMZ에 민감하게 만들 수 있고, 단독으로 투여되는 화합물과 비교하여 상승효과를 나타내는 지를 이해하기 위한 유효성 실험으로 이어졌다.
GBM3을 보유하는 NSG 마우스의 코호트를 TMZ 50 mg/kg 복강 내(IP) x 3 Q2주로; 화합물 A 6 mg/kg 경구 1일 2회(BID) 또는 12 mg/kg 경구 1일 1회로; 또는 화합물 A 6 ㎎/㎏ 경구 BID 및 TMZ 50 ㎎/㎏ IP x 3 Q2주 병용으로 투여하였다. 종양 부피로 측정된 바와 같이 유의한 종양 성장 억제가 단독 또는 TMZ와 병용된 화합물 A 투여 후에 관찰되었다(도 3). TMZ 단독은 단독으로 제공될 때 유의한 TGI를 유발하지 않았다(3%). 화합물 A 단독은 63%(12mg/kg QD) 및 76% (6mg/kg BID)의 유의한 TGI를 유도하였다. 그러나 화합물 A와 TMZ의 병용은 상승효과를 보였으며 TGI의 측면에서 다른 모든 요법보다 유의하게 우수했다. 병용 군에서 일부 연구 과정에서 중등도의 체중 감소가 관찰되었으나(nadir -5.1%); 체중 감소는 회복되었고, 모든 치료군은 연구 종료시 평균 체중의 순증가를 보였다.
실시예 8. 경구 제형
48 중량%의 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 45 중량%의 미세 결정형 셀룰로오스, 5 중량%의 저-치환도 히드록시프로필 셀룰로오스, 및 2 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 혼합하여 정제를 제조한다. 정제는 직접 압축에 의해 제조한다. 압축된 정제의 총 중량은 250-500 mg으로 유지한다.
실시예 9. 비임상 약물 동태학 및 약물 대사
본원에 기재된 바와 같이, 화합물 A의 흡수, PK, 분포, 대사 및 제거를 특성화하기 위해 일련의 시험관 내 및 생체 내 연구를 수행하였다. 화합물 A 수준의 정량을 위한 강력하고 재현성 있는 생물 분석 방법을 개발하여 PK 및 독성 동태학 연구에 사용하였다. 인간 PK 파라미터와 노출은 상대성장 척도를 사용하여 예측하였다.
화합물 A의 약물 동태학 및 경구 생체 이용률은 스프라그-돌리 랫트 및 비글 개에서 평가하였다. 수컷과 암컷 랫트 둘 모두에서 전신 청소율은 낮았지만(간 혈류에서 약 5% 내지 13%), 수컷은 암컷보다 약 2배 더 높은 청소율을 나타냈다. 분포 용적은 총체수분 용적의 약 1 내지 3배 범위였으며, 이는 조직으로 화합물 A의 분포를 시사한다. 화합물 A의 평균 경구 생체이용률은 랫트에서 40%였고 개에서 76%였다. 수컷과 암컷 랫트 사이에서 전신 청소율의 성별 차이로 인해, 그리고 독성학 연구에서 비슷한 전신 노출을 얻기 위해서, 수컷 랫트에게 투여하는 화합물 A 용량은 암컷 랫트에 비해 3배 높았다. 랫트 및 개에서 화합물 A의 독성 동태학은 전신 노출에서의 성별 차이가 없으며, 전신 노출에서 용량에 비례하여 증가하며, 반복 투약 후 랫트에서 축적이 없으며, 개에서 최대 3배가 축적된다는 것을 보였다. 화합물 A는 종양 보유 NSG 마우스에서 뇌 대 혈장 비율이 0.14 내지 0.16의 제한된 뇌 분포를 나타냈다.
상대성장 측정법으로 유도된 PK 파라미터 및 62% 경구 생체이용률의 가정(전임상 종에서 관찰된 평균)을 이용하여, 15 mg 경구 용량의 주간(3일 온/4일 오프) 투여 후 인간에서 화합물 A의 예측되는 정상 상태 전신 노출(AUC0 - 24hr)은 731 내지 2263 ng·h/mL의 범위일 수 있다.
전임상 종(89.9%에서 93.3%)과 인간 출처(90.2%)에서 유래한 혈장에서 화합물 A의 혈장 단백질 결합에서 현저한 차이는 관찰되지 않았다.
인간 간세포를 사용하여 화합물 A의 대사를 시험관 내에서 평가하고, 단일 대사 산물, 즉 N-데스메틸 유도체를 확인하였다. 이 대사 산물은 랫트, 개 및 원숭이 간세포에서 관찰되었다. 고유한 인간의 대사 산물은 확인되지 않았다. 재조합 시토크롬 P450(CYP) 효소를 이용한 연구는 여러 CYP 효소(CYP2C9, CYP2C19 및 CYP3A4)가 화합물 A를 대사할 수 있음을 시사하지만; 각각의 효소의 상대적인 기여도는 알지 못한다.
시험관 내에서 화합물 A는 CYP1A2 및 CYP3A4를 억제하지 않는다. 화합물 A는 각각 13.9, 26.7 및 54.3μM의 IC50 값으로 CYP2C9, CYP2C19 및 CYP2D6의 억제를 유발하였다. 간세포에서, 화합물 A(최대 10 μM)는 CYP1A2, CYP2B6 및 CYP3A4의 유도 물질이 아니다. 따라서, 임상적으로 적절한 농도에서, 화합물 A는 CYP 기질인 병용 투여 약물과의 약물-약물 상호작용을 야기할 수 있는 최소의 가능성을 갖는다.
랫트에서, 비방사성 표지된 화합물 A의 정맥 내(IV) 투여 후, 용량의 평균 0.9%가 담즙 또는 소변 중에 그대로 배설되었으며, 이는 완전한 약물의 배설이 주요 제거 방식이 아니라는 것과 대사가 화합물 A의 분포에 중요한 역할을 할 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예 10. 비임상 독성학
비-GLP 탐색적 독성학 및 유전 독성학 연구 및 GLP 반복 투여(≤ 4주 비임상 독성학) 연구에서 화합물 A를 평가하였다. GLP 4주간 경구 독성학 연구(4주간의 회복 기간 포함)를 랫트(암컷에 대해 0, 5, 10 또는 20 mg 염기/kg/투여, 및 수컷에 대해 0, 15, 30 또는 60 mg 염기/kg/투여), 및 비글 개(0, 1.75, 3.75, 7.5 mg 염기/kg/투여)에서 수행하였다. 투약 일정은 매주 3일 연속 1일 1회 투여, 이어서 4일 연속 약물 오프로 총 4주 투여였다.
랫트에서, 독성의 주요 표적 조직은 위장(GI)관, 골수, 림프계 기관, 고환, 및 뼈를 구성하는 조직이다. 개에서, 독성의 주요 표적 조직은 GI 관, 골수, 림프계 기관 및 고환을 구성하는 조직이다.
4주간의 랫트 연구에서, ≥20 mg 염기/kg/투여는 심각한 독성을 보였다. 이 용량은 일찍이 제6일에 동물의 사망 또는 빈사 상태의 희생을 일으켰으며, 결국 제11일에 생존한 60 mg 염기/kg/투여 군의 동물(수컷)의 투약 종료 및 희생; 및 생존한 20 mg 염기/kg/투여 군의 동물(암컷)(N=9)의 제11일의 투약 종료 및 희생 또는 회복 단계의 시작(N=4)으로 이어졌다. 20 mg 염기/kg/투여 미만의 용량에서 화합물 A와 관련된 사망은 없었다. 저용량 수준(5 mg 염기/kg/투여[암컷], 15 mg 염기/kg/투여[수컷])에서는 이상 소견(adverse findings)은 발견되지 않았다.
일단의 임상, 검사실, 육안의 병리학적 및 조직 병리학적 소견에 근거한 독성에 관하여, 랫트의 10%에서 심각한 독성 용량(STD10)은 암컷에서 20 mg 염기/kg/투여였고 수컷에서는 30 mg 염기/kg/투여였다. 모든 임상시험에 대해, 대단히 중요한 STD10은 20 mg 염기/kg/투여로 간주하여야 한다. 이상 소견이 없기 때문에, 부작용이 관찰되지 않은 수준(NOAEL: no-observed-adverse-effect level)은 암컷에서 5 mg/kg/투여였고 수컷에서 15 mg/kg/투여였다. 모든 임상시험에 대해, 대단히 중요한 NOAEL은 5 mg 염기/kg/투여로 간주해야 한다. 이 값은 3일 온/4일 오프 화합물 A 투여 일정에 적용된다. 회복 동물의 평가는 모든 시험품 관련 소견이 투약 중지로부터 4주 기간 후에 회복될 수 있음을 입증하였다(본래 회복성을 평가하기 위해 설계된 60mg 염기/kg/투여 군 수컷의 빈사 상태의 희생으로 인해 평가될 수 없는 고환 관련 소견은 제외됨).
GLP 4주간의 반복 투여 독성 랫트 연구의 일부로서 화합물 A의 가능한 중추 신경계 효과를 결정하기 위해 안전성 약리학 평가, 즉 기능 관찰 종합 평가(FOB: functional observational battery)를 수행하였다. 화합물 A와 관련된 FOB 효과는 없었다.
4주간의 비글 개 연구에서, 심각한 독성 용량은 7.50 mg 염기/kg/투여였다. 이 용량은 일찍이 제11일에 동물(수컷 4마리, 암컷 1마리)이 빈사 상태의 희생을 일으켰으며, 결국 생존한 7.50 mg 염기/kg/투여 군 수컷의 투약 종료, 및 생존한 7.50 mg 염기/kg/투여 군 수컷의 회복 단계의 시작으로 이어졌다. 7.50 mg 염기/kg/투여 미만의 용량에서 화합물 A와 관련된 사망은 없었으나, 평가한 모든 용량에서 화합물 A 관련 소견은 없었다.
일단의 임상, 검사실, 육안의 병리학적 및 조직 병리학적 소견에 근거하여, 3.75 mg 염기/kg/투여가 심각한 독성이 발생하지 않는 최대 용량(HNSTD: highest non-severely toxic dose)으로 확립되었다. NOAEL은 확인되지 않았다. 이 값은 3일 온/4일 오프 투여 일정에 적용된다. 최저 용량(1.75 mg 염기/kg/투여)에서 이상 소견은 흉선 무게의 감소와 고환/부고환 독성으로 제한되었다. 회복 동물의 평가는 모든 시험품 관련 소견이 고환 및 부고환 관련 소견을 제외하고는 투약 중단으로부터 4주 기간 후에 회복 가능하였음을 입증하였다.
GLP 4주간 반복 투여 독성 연구의 일부로서 의식이 있는 비글 개에서 화합물 A의 가능한 심혈관 및 호흡기 효과를 결정하기 위해 안전성 약리학 평가를 수행하였다. 심전도, 심박수 또는 호흡 수에 대한 화합물 A와 관련된 효과는 없었다.
시험관 내 인간 에테르-아-고-고(ether-a-go-go) 관련 유전자(hERG) 연구는 24.3μM의 IC50을 확인하였다.
비-GLP 박테리아 복귀 돌연변이 분석(Ames)에서, 화합물 A는 돌연변이 유발 성이 아닌 것으로 결정되었다.
전체적으로, 화합물 A는 종양학 임상 후보에 대한 전임상 종에서 허용 가능한 안전성 프로파일을 나타내고, 화합물 A에 대한 독성학 프로그램은 암 환자에서의 임상시험 수행을 적절히 지원한다.
실시예 12. 인간에서 화합물 A의 안전성 및 내약성
화합물 A는 고형 종양 및 NHL이 있는 피험자의 치료를 위한 강한 생물학적 근거를 갖는 신규 임상시험 의약품이다. 인간에서 화합물 A의 안전성과 내약성은 물론 생물학적 및 임상 활성을 임상시험에서 평가한다.
화합물 A로 임상 연구가 전혀 수행되지 않았기 때문에, 인간에서 화합물 A의 유효성 및 안전성 프로파일은 알지 못한다. 화합물 A를 이용한 비임상 연구에 기초하여 화합물 A의 잠재적인 독성을 확인한다. 1상 최초 인간 피험자(FIH) 연구에서 시험된 2가지 BET 억제제의 안전성 프로파일은 주요 DLT로서 혈소판감소증(Abramson, 2015; Herait, 2015) 또는 DLT로서 위장관 독성(주로 설사)(Dombret, 2014; Herait, 2015)을 이용하여 각 21일 사이클의 14일간 연속 매일 투약으로 우수한 내약성을 나타낸다.
화합물 A-ST-001에 대해 제안된 안전성 평가의 빈도 및 품질은 FIH 연구에서 예상되는 것들에 전형적이며 랫트 및 개에서 화합물 A의 독성학 연구에서의 소견과 일치한다. 랫트와 개에서, 독성의 주요 표적 조직은 GI 관, 골수, 림프계 기관, 및 고환이었다. 전반적인 전임상 및 조직 병리학 데이터는 GI 계통이 화합물 A 매개 독성의 주요 표적이 될 수 있음을 시사한다.
피험자의 체중, 수화 상태, 혈청 전해질, 설사와 구토의 발생률과 중증도뿐만 아니라 복부 통증(위, 장)의 에피소드를 수시로 조기 모니터링하는 것은 안전성 모니터링 계획의 중요한 구성요소이며, 구역, 구토 또는 설사의 조기 발병(즉, 1등급)에 대한 적극적인 지지적 치료 조치의 실시를 적극 권장한다. 랫트와 개의 GI 관에서 관찰되는 형태의 변화, 장 융모의 편평화 및 점막 미란에 기초하여, 흡수 장애 증후군, 활동성 궤양/위염, 또는 반복적인 GI 관 출혈 에피소드가 있는 피험자는 등록에서 제외될 것이다. 식도/위 점막 보호를 위한 점막 코팅제는 GI 출혈에 대해 피험자를 모니터링할 때뿐만 아니라 연구자의 재량에 따라 권장될 것이다. 피험자는 GI 불편함 또는 통증, 식욕 상실 또는 혈변의 에피소드를 보고하도록 권장될 것이다.
골수 저 세포성 및 림프계 조직(흉선, 비장, 림프절) 고갈 소견은 혈소판과 백혈구(WBC) 감별을 이용한 빈번한 혈구 수 모니터링의 중요성을 강조한다. 피험자는 전혈구 수, 프로트롬빈 시간(PT: prothrombin time)/활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT: activated partial thromboplastin time)/국제 표준화 비율(INR: international normalized ratio) 및 혈청 화학을 포함한 표준 및 특수 검사실 검사를 통해 잠재적 독성에 대해 모니터링될 것이다.
화합물 A의 비임상 독성학 연구에서 혈당의 일시적인 변화가 단지 몇 차례 관찰되었다. 또한, 새로운 임상시험 BETi, OTX015의 예비 임상 데이터에서 비백혈병성 혈액 악성 종양 환자 37명 중 7명이 1-2등급 고혈당을 경험했으며 환자 1명은 3등급 고혈당을 경험하였다고 보고하였다(Thieblemont, 2014). 인간에서 화합물 A로 고혈당이 관찰될 수 있는지 여부는 알지 못하며 표준 검사실 패널에 공복 혈당 측정이 포함될 것이다. 가능한 고혈당의 관리에 대한 일반적인 가이드라인은 도 7a 및 도 7b에 제공한다.
수컷 랫트와 개의 고환 및 부고환에서의 조직 병리학적 소견은 임상 연구 기간 동안은 물론 마지막 연구 투여 후 3개월 이상 정자 기증 및 자녀의 아버지 역할의 금지를 뒷받침할 것이다. 비임상 연구에서, 암컷 동물의 생식 기관에 조직학적 병변은 없었다. 이 전임상 소견의 유의성 및 잠재적이고 상대적인 임상 위험도는 현 시점에서 알지 못한다. 화합물 A로 발생 및 생식 독성학 연구를 수행하지 않았다. 피험자는 본원에 기재된 임신 예방 가이드라인을 따르도록 요구될 것이다.
이것은 FIH 연구이므로, 심부전, 허혈성 심장 질환, 조절되지 않은 고혈압, 심각한 심장 부정맥, 또는 ECG 상의 긴 QT 간격이 있는 피험자는 등록에서 제외될 것이다. 모든 연구 피험자는 기준선에서 적절한 좌심실 박출 골절(> 45%)에 대한 문서화가 필요할 것이다.
본원에서 상세히 설명된 바와 같이, 연구는 두 부분으로 수행된다: 용량 증량(파트 A) 및 용량 확대(파트 B).
파트 A에서, 과다 용량 제어 증가(EWOC)를 사용하는 베이지안 로지스틱 회귀 모델(BLRM: Bayesian logistic regression model)로 화합물 A의 추정 MTD로의 용량 증량을 안내한다(Babb 1998, Neuenschwander 2008). 독성제에 대해 종래의 증량 설계(예를 들어, 3+3, 롤링 식스(rolling six), 가속 적정)를 사용하였으며 용량 증량 결정은 유효성 및 독성이 용량에 따라 증가한다는 근본적인 가정하에 독성 비율에 근거하였다. 더 새로운 분자 표적화제는 상이한 용량-독성과 용량-유효성 곡선을 가질 수 있으며, 단지 독성 데이터보다는 더 많은 것의 사용에 기초한 설계가 권장 용량의 결정에 더 효과적일 수 있다(Tourneau et al., 101 J. Natl. Cancer Inst. 708 (2009); Ivy et al., 16 Clin. Cancer Res. 1726 (2010)).
통계 모델 기반 접근법(EWOC를 이용한 BLRM)은 각 피험자를 용량 수준에 배정할 때 관찰된 임상 데이터(예를 들어, 독성, 약물 동역학, 약물 동태학, 유효성 등)와 함께 비임상 데이터가 이용되도록 하고 가능하게는 치료 용량보다 적은 용량 또는 내약 용량에서 치료되는 피험자의 수를 감소시킬 수 있다(Tourneau et al., 7 PLoS ONE e51039 (2012)). EWOC의 사용은 MTD를 초과하는 투약을 피하기 위한 규칙이나 제한을 제공한다. 설계에 대한 자세한 내용은 하기에 제시한다. 파트 B 군에서의 코호트 확대를 위해 하나 이상의 투약 요법 및/또는 질환 서브세트를 선택하여 피험자의 더 큰 코호트(각 코호트에서 최대 약 20명)에 대해 추가적인 안전성 및 유효성 정보를 얻을 수 있다.
주요 치료 관련 효과가 GLP-준수 4주간의 랫트 및 개 연구에서 발생한 용량 및 노출에 기초하여, 두 종 모두를 화합물 A 투여와 관련된 독성에 유사하게 민감하다고 간주한다. 제안되는 인간의 시작 용량은 15 mg의 화합물 A 염기, 매주 3일 연속 1일 1회, 이어서 4일 연속 약물 오프(3/7일 투여 일정)이다. 이 화합물 A 용량은 ICH 가이드라인(Harmonized Tripartite Guideline S9, Nonclinical evaluation for anticancer pharmaceuticals(2009))에 기재된 접근법을 사용하여 계산하였으며 하기 표 3에 요약한다.
Figure pct00047
또한, CDER, 산업 지침(Guidance for Industry: Estimating the maximum safe starting dose in initial clinical trials for therapeutics in adult healthy volunteers (July 2005))을 참조한다.
인간에서 제안된 시작 용량은 랫트의 STD10의 1/10보다 낮고, 개의 HNSTD의 1/6보다 낮으며, 15 mg 화합물 A 염기의 용량에서 예측되는 인간의 노출과 비교하여 랫트와 개에서의 노출의 배수(AUC로 측정됨)를 기준으로 안전하다고 간주한다. 표 1에 명시된 바와 같이, 15 mg 염기에서 인간 노출은 736 내지 2263 ng·hr/mL의 범위로 예측된다; 이 값은 랫트 STD10(52800 ng·hr/mL)에 해당하는 평균 노출보다 약 23배 내지 72배 낮고 개 HNSTD(10000 ng·hr/mL)에 해당하는 평균 노출보다 약 4배 내지 14배 낮다. 이러한 독성 동태학 데이터에 근거하여, 15 mg 화합물 A 염기의 제안된 인간 시작 용량은 안전할 것으로 예상된다.
이 연구의 중요한 탐색적 목표는 안전할 뿐만 아니라 약리학적 활성을 나타내는 화합물 A의 용량을 확인하는 것이다. 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 및 전혈에서 화합물 A로 생체 외 처리시 발현이 감소되는 유전자 세트를 확인하였다. 본 연구에서, 전혈에서 이들 유전자 및 종양 생검에서 다른 유전자 발현에서 변화는 투여가 약리학적으로 활성이라는 확증을 제공할 수 있고 어느 용량이 가장 강력한 약리학적 활성을 나타내는 지를 구별하는 것에 도움을 줄 수 있다.
예측 바이오 마커는 화합물 A가 단일 작용제로서 또는 다른 작용제와 병용하여 임상적으로 유익할 가능성이 있는 환자의 전향적 식별을 가능하게 해준다. 본 시험에서 예측 진단 분석은 본질적으로 탐색적이지만, 앞으로의 진단 주도 연구를 위한 기초를 제공할 수 있는 바이오 마커와 반응 사이의 연관성을 밝힌다.
연구의 파트 A의 결과, 전임상 유효성 및 지지하는 문헌에 따라, 파트 B의 화합물 A 용량 확대 코호트에 대해 다양한 종양 유형을 선택한다. BET 패밀리 구성원의 가역적인 억제제로서, 국소적으로 진행된 기저 세포 암종(BCC)이 있는 피험자의 확대 코호트를 파트 B에 등록시킨다.
BRD4 및 다른 BET 브로모도메인 단백질은 BRD4가 GLI1 및 GLI2 프로모터를 직접 점유하여 SMO 하류에서 GLI1 전사를 조절한다(Tang, 2014). 이 점유는 BET 억제제에 의해 억제될 수 있고 BET 억제제인 JQ1은 Hh 유도성 종양에서 SMO 억제에 내성인 종양에서도 시험관 내 및 생체 내 종양 세포 증식을 감소시킨다(Tang et al.,　2014). 따라서 드 노보 또는 획득 내성을 가진 국소 진행성 또는 전이성 BCC 피험자에서 BET 억제제의 임상 연구가 뒷받침된다. 유사하게, 다양한 악성 종양에서 항신생물 활성에 대한 BET 억제제 화합물 A의 임상 연구가 뒷받침된다. 본 실시 예는 다양한 용량 수준/요법으로 약물 안전성 및 약물 동태학 프로파일을 평가하도록 설계된 인간에서 화합물 A의 연구를 제공하고, 2상 임상시험의 개발을 진행하기 위해서 약물 유효성의 초기 신호를 또한 검출한다.
보다 구체적으로, 화합물 A의 연구는 진행성 고형 종양, 또는 재발성/불응성 NHL이 있는 피험자에서, 화합물 A의 개방 표지, 1a상, 용량 증량 및 확대, 최초 인간 피험자(FIH)) 임상 연구를 포함한다. 연구의 용량 증량 부분(파트 A)은 화합물 A의 MTD 및/또는 RPTD를 추정하기 위해 화합물 A의 경구 용량을 단계적으로 증가시켜 조사한다. EWOC를 이용하는 BLRM(문헌[Babb, 1998; Neuenschwander 2008] 참조)은 화합물 A 용량 증량 결정을 안내하여 과학적 검토위원회(SRC)가 최종 결정을 내리는 것을 돕는다. 연구의 확대 부분(파트 B)은 RP2D를 추가로 정의하기 위해 최대 약 20명의 평가 가능한 피험자의 선택된 확대 코호트 각각에서 MTD 이하에서 투여되는 화합물 A의 안전성과 유효성을 또한 평가한다. 코호트 확대를 위해 하나 이상의 투약 요법 또는 질환 서브세트를 선택할 수 있다. 파트 A 및 B는 선별, 치료, 및 추적 기간의 세 기간으로 이루어진다(도 4 참조). 연구 목표는 상기 표 1에 요약되어 있으며, 연구 종점은 상기 표 2에 요약되어있다.
전형적으로, 선별 기간은 화합물 A의 첫 번째 투여 28일 전에 시작한다. 사전 동의 문서(ICD)는 다른 모든 연구 절차가 시작되기 전에 피험자와 관리 직원이 서명하고 날짜를 기입한다. 모든 선별 검사 및 절차는 화합물 A의 첫 번째 투여 전 28일 이내에 완료한다.
치료 기간 동안, 화합물 A를 포함하는 제제는 처음에 매주 3일 연속 1일 1회 경구 투여 후 4일 연속 약물 오프(3/7일 투여 일정)로 각 4주 사이클로 투여한다. 이용 가능한 안전성, PK, 약물 동역학(PD) 및 유효성 데이터에 대한 SRC 검토를 기초로 하여 대체 투약 일정(예를 들어, 매주 2일 온/5일 오프)을 조사한다. 아래에 기재되는 파트 A에서, 용량 제한 독성(DLT) 평가 기간은 사이클 1 과정에서 28일(4주)이 될 것이다.
추적 기간에, 모든 피험자는 화합물 A의 마지막 투여 후 28일(± 2일) 동안 안전성에 대해 추적한다. 질환 진행(또는 재발), 새로운 항암 요법의 시작 또는 전체 연구의 동의 철회 이외의 이유로 치료를 중단하는 피험자는 새로운 전신 항암 요법의 진행 또는 시작까지 명시된 종양 평가 일정에 따라 수행되는 질환 평가를 받는다. 안전성 추적 방문 후, 모든 피험자는 이후 3개월(± 2주)마다 생존 추적을 위해 최대 2년까지 또는 사망, 추적 소실 또는 시험 종료까지 이중 먼저 일어나는 때까지 추적한다.
파트 A, 용량 증량의 경우, 최소 3명의 피험자를 각 용량 수준에 등록시킨다. 초기 화합물 A 용량은 15mg이다. EWOC을 이용하는 BLRM은 각각의 새로운 코호트의 피험자가 사이클 1을 완료한 후에 이용 가능한 사전의 안전성 정보를 통합하고 모델 파라미터를 업데이트한다. 다음 용량은 BLRM을 사용하는 위험도 평가의 계산 및 이용 가능한 안전성(즉, DLT 및 비-DLT 안전성 데이터), PK, PD 및 유효성 정보를 기반으로 SRC에 의해 결정된다. 또한, 관련 비임상 데이터(예를 들어, GLP 독성 연구, 이종이식 모델의 생체 내 약리학 등)를 평가에 활용할 수 있다. 통계 방법론의 상세한 내용은 하기에 제공한다.
모든 결정 시점에서, BLRM은 관찰된 DLT에 근거하여 용량 증분 변경을 허용한다; 그러나 다음 코호트의 용량은 이전 용량으로부터 100% 증가를 초과하지 않는다. MTD는 화합물 A의 첫 번째 사이클에서 치료한 피험자 중 ≥ 33%에서 DLT를 유발할 가능성이 없는(사후 확률 < 25%) 최고 용량이다. SRC는 각 코호트에 대해 화합물 A 용량에 관해 최종 결정을 내린다.
용량 증량 과정에서, 화합물 A 용량은 다음 조건을 충족시킨 후 MTD 및/또는 RP2D로 나타낼 수 있다:
● 적어도 6명의 평가 가능한 피험자가 그 용량으로 치료받았다;
● 그 용량에서 목표 독성의 사후 확률이 60%를 초과하고 증량 용량 중에서 가장 높거나 최소 21명의 피험자가 연구에서 치료받았다; 그리고
● BLRM에 따라 그 용량을 권장하며 SRC가 이를 승인한다.
SRC에는 연구자(또는 지명된 대표자), 후원사의 연구 담당의, 안전성 의사, 연구 통계학자 및 연구 관리자가 포함된다. 임시 참석자에는 연구 약물 동태학자와 추가 연구 임상 과학자가 포함될 수 있다. 필요한 경우, SRC는 내부 및 외부 전문가와 상의할 수 있다.
용량 코호트, 고 용량 코호트, 중간 용량 코호트, 저 용량 증분, 대체 투약 일정(예를 들어, 매주 2일 온/5일 오프) 내에서 추가로 피험자를 평가하는 결정을 내리거나, MTD를 밝히는 것은 또한 BLRM 평가 및 이들의 이용 가능한 안전성(즉, DLT 및 비 DLT 데이터), PK, PD 및 유효성 정보의 검토를 기초로 하여 SRC에 의해 결정된다. 최종 결정은 SRC가 내린다.
용량 증량 과정에서 첫 번째 용량을 임의의 코호트에 투여한 후, 각 코호트의 피험자를 28일(사이클 1, DLT 기간) 동안 관찰한 후 다음 용량 코호트를 시작할 수 있다. 주어진 용량 증량 코호트에서 하루에 단지 한 명의 피험자를 등록시킨다. DLT에 대해 평가할 수 없는 피험자는 대체시킨다. DLT에 대해 평가 가능한 피험자는
● DLT를 경험하지 않고 사이클 1 동안 화합물 A의 12회 투여 중 적어도 10회(또는 전체 계획된 용량 세기의 ≥ 80%)를 받은 피험자; 또는
● 화합물 A를 1회 이상 투여받은 후 DLT를 경험한 피험자
로서 정의한다.
DLT 평가 기간 동안 피험자 내 용량 증량은 허용되지 않는다. 그러나 사이클 ≥ 3에서, 질환 진행 증거가 없이 화합물 A의 지정된 용량을 견딜 수 있는 피험자는 (연구자의 재량에 따라 그리고 연구의 의료 모니터와 상의하여) 본 연구에서 적어도 하나의 코호트의 피험자에 의해 적절하게 내약성을 나타낸 최대 용량 수준으로 증가시킬 수 있다(즉, 과다 용량 위험도가 BLRM 평가를 기준으로 25% 미만일 때).
파트 B-코호트 확대와 관련하여, 용량 증량(파트 A)을 완료한 후, 각각 최대 약 20명의 평가 가능한 피험자를 포함한 선택된 종양 코호트를 확대 단계(파트 B)에 등록시킨다. 파트 A로부터 이용 가능한 안전성, PK, PD 및 유효성 데이터의 검토를 기초로 하여, 용량 증량 단계에서 확립된 MTD 및 일정, 또는 대체 내약 용량 및 일정으로 확대를 수행할 수 있다. SRC는 코호트 확대를 위해 관심의 용량 및 일정을 선택한다. 코호트 확대를 위해 하나 이상의 투약 요법을 선택할 수 있다. SRC는 연구 전반에 걸쳐 정기적으로 안전성 데이터를 지속적으로 검토하고, 적절한 경우 연구 지속 및 용량 수정을 권고한다.
연구 집단의 등록과 관련하여, 진행성 또는 절제 불가능한 고형 종양 및 재발성 또는 불응성 NHL(DLBCL 및 iNHL)이 있는 18세 이상의 남성과 여성을 연구에 등록시킨다. 등록은 완료까지 약 30개월이 걸릴 것으로 예상된다(용량 증량의 경우 12 내지 18개월, 확대의 경우 9 내지 12개월). 적극적인 치료 및 치료 후 추적의 완료에는 추가로 4 내지 28개월이 걸릴 것으로 예상된다. 전체 연구는 약 4년간 지속될 것으로 예상된다. 시험 종료는 치료 후 추적을 완료하기 위한 마지막 피험자의 마지막 방문 또는 사전 명시된 바와 같이 1차, 2차 또는 탐색적 분석에 필요한 마지막 피험자의 마지막 데이터 포인트를 받은 날 중 더 늦은 날로 정의된다.
임상적으로 유의한 질환 진행의 증거, 허용될 수 없는 독성 또는 피험자/의사 철회 결정이 있을 경우 연구 치료를 중단할 수 있다. 피험자는 의료 모니터와 상의하여 연구자의 재량에 따라 질환 진행을 지나 연구 약물을 계속 투여받을 수 있다.
하나 이상의 실시양태에서, 화합물 A는 경구 투여용 정제로서 제제화된다. 예를 들어, 해당 국가 보건 당국의 규정에 따라 임상시험 용도를 위해, 표지하는 것이 적합하다.
주요 유효성 평가를 위해, 피험자는 사이클 6까지 2 사이클마다, 그 후 3 사이클마다 유효성을 평가한다. 질환 진행, 새로운 항암 요법의 시작 또는 전체 연구의 동의 철회 이외의 이유로 치료를 중단하는 모든 피험자는 새로운 전신 항암 요법의 진행 또는 시작까지 추적한다.
연구자는 종양 반응을 결정한다. 고형 종양의 경우, 평가는 고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST 1.1)에 근거한다(Eisenhauer et al., 45 Eur. J. Cancer　228 (2009)). NHL의 경우, 평가는 악성 림프종에 대한 국제 실무 그룹 개정된 반응 기준에 근거한다(Cheson et al., 25 J. Clin. Oncol. 579 (2007)). FDG-결합 종양이 있는 피험자에서 완전 반응을 확인하기 위해서 [18F]-플루오로데옥시글루코오스(FDG) 양전자 방출 단층 촬영(PET) 또는 FDG PET/CT 영상이 필요하다.
본 연구의 안전성 변수에는 이상 반응, 안전성 임상 검사실 변수, 12-유도 심전도, 미 동부 종양학 협력 그룹 수행 상태(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status), 좌심실 박출 골절 평가, 신체검사, 활력 징후, 연구 치료 노출, 병행 약물 평가, 및 임신 가능성이 있는 여성의 임신 검사가 포함된다. 화합물 A의 PK 프로파일은 연속 혈액 수집물로부터 결정된다.
화합물 A로 임상 연구가 수행되지 않았기 때문에, 인간에서 화합물 A의 유효성 및 안전성 프로파일은 알지 못한다. 화합물 A의 잠재적 독성은 화합물 A를 이용한 비임상시험에 기초하여 확인되고 있다. 화합물 A-ST-001에 대해 제안된 안전성 평가의 빈도 및 품질은 FIH 연구에서 예상되는 것들에 전형적이며 랫트 및 개에서 화합물 A의 독성학 연구에서의 소견과 일치한다. 랫트와 개에서, 독성의 주요 표적 조직은 GI 관, 골수, 림프계 기관, 및 고환이었다. 전반적인 전임상 및 조직 병리학 데이터는 GI 계통이 화합물 A 매개 독성의 주요 표적이 될 수 있음을 시사한다.
피험자의 체중, 수화 상태, 혈청 전해질, 설사와 구토의 발생률과 중증도뿐만 아니라 복부 통증(위, 장)의 에피소드를 수시로 조기 모니터링하는 것은 안전성 모니터링 계획의 중요한 구성요소이며, 구역, 구토 또는 설사의 조기 발병(즉, 1등급)에 대한 적극적인 지지적 치료 조치의 실시를 권장한다. 랫트와 개의 GI 관에서 관찰되는 형태의 변화, 장 융모의 편평화 및 점막 미란에 기초하여, 흡수 장애 증후군, 활동성 궤양/위염, 또는 반복적인 GI 관 출혈 에피소드가 있는 피험자는 등록에서 제외될 수 있다. 식도/위 점막 보호를 위한 점막 코팅제는 GI 출혈에 대해 피험자를 모니터링할 때뿐만 아니라 연구자의 재량에 따라 권장된다. 피험자는 GI 불편함 또는 통증, 식욕 상실 또는 혈변의 에피소드를 보고하도록 권장된다.
FIH 연구에서, 심부전, 허혈성 심장 질환, 조절되지 않은 고혈압, 심각한 심장 부정맥, 또는 ECG 상의 긴 QT 간격이 있는 피험자는 등록에서 제외될 수 있다. 모든 연구 피험자는 기준선에서 적절한 좌심실 박출 골절(> 45%)에 대한 문서화가 필요하다. 프로토콜에 대한 면제는 어떠한 경우에도 본 시험의 실시 중에는 허용되지 않는다.
골수 저 세포성 및 림프계 조직(흉선, 비장, 림프절) 고갈 소견은 혈소판과 백혈구(WBC) 감별을 이용한 빈번한 혈구 수 모니터링의 중요성을 강조한다. 피험자는 전혈구 수, 프로트롬빈 시간(PT)/부분 트롬보플라스틴 시간(PTT)/국제 표준화 비율(INR) 및 혈청 화학을 포함한 표준 및 특수 검사실 검사를 통해 잠재적 독성에 대해 모니터링되어야 한다.
수컷 랫트와 개의 고환 및 부고환에서의 조직 병리학적 소견은 임상 연구 기간 동안은 물론 마지막 연구 투여 후 3개월 이상 정자 기증 및 자녀의 아버지 역할의 금지를 뒷받침할 것이다. 그 중요성이 알려지지는 않았지만, 비임상 연구에서 암컷 동물의 생식 기관에 조직학적 병변은 없었다. 화합물 A로 발생 및 생식 독성학 연구를 수행하지 않았다. 피험자는 본원에 기재된 임신 예방 가이드라인을 따르도록 요구될 것이다.
약물 동역학(PD) 평가는 아래에 기재한다. 본 연구의 1차 목표는 MTD 또는 RP2D의 결정을 포함하여 화합물 A를 포함하는 약학 제제를 이용한 치료의 안전성 및 내약성을 평가하는 것이다. MTD를 추정하기 위한 분석 방법은 EWOC 원리에 의해 안내되는 BLRM이다(Babb, 1998; Neuenschwander, 2008).
통계 분석은 필요하거나 적용 가능한 용량 수준(파트 A) 및 종양 코호트(파트 B)로 수행할 것이다. 모든 분석은 사실상 기술적(descriptive)이다. 안전성 데이터의 모든 요약은 임의의 화합물 A를 투여받은 피험자(치료 집단)를 사용하여 수행할 것이다. 연구 데이터는 분포, 인구 통계 및 기준선 특성, 노출, 유효성, 안전성, PK 및 PD에 대해 요약된다. 범주형 데이터는 빈도 분포(피험자의 수 및 백분율)로 요약되며 연속 데이터는 기술적 통계학(평균, 표준편차, 중앙값, 최솟값 및 최대값)으로 요약된다.
치료 유발 이상 반응(TEAE: Treatment-emergent adverse event)은 이상 반응 등급에 대한 국립 암 연구소 공통 용어 기준(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event grades)에 의해 요약한다. TEAE의 빈도는 국제 의학 용어(Medical Dictionary for Regulatory Activities) 기관계 분류(system organ class) 등급 및 우선 용어(preferred term)로 표를 작성한다. 3등급 또는 4등급의 TEAE, 화합물 A의 중단으로 이어지는 TEAE, 연구 약물 관련 TEAE, 및 SAE는 별도로 표로 작성한다. 선택된 검사실 분석물, 활력 징후, 12-리드 ECG 및 ECHO/MUGA 스캔의 기준선으로부터의 변화를 요약한다. 모든 데이터는 피험자별 목록에 제공한다.
주요 유효성 변수는 DCR이다. 그러나 화합물 MoA가 SD 및 질병 통제를 초래할 수 있기 때문에 PFS 및 OS가 추가 유효성 평가로 사용될 수 있다. OOS와 PFS는 일반적으로 FIH에서 평가되지 않지만, 화합물 A 투여는 Sd와 반응(예를 들어, NHL pts에서)을 초래할 수 있다. 질병 통제는 CR, PR 및 SD의 종양 반응으로 정의된다(연구자 평가). DCR의 점수 추정치와 95% 신뢰구간이 보고된다. 객관적 반응률 최상의 반응이 완전 반응 또는 부분 반응인 환자의 백분율로 정의됨), 반응/안정적 질환의 기간, 무진행 생존, 및 전체 생존은 범주형 변수 또는 연속 변수의 기술적 통계에 대한 빈도표를 사용하여 요약한다. 유효성 분석은 1차로 간주한 치료 집단을 이용한 결과를 이용하여 치료 집단 및 유효성 평가 가능한 집단(기준선 질환 평가 사정을 받은 피험자, 적어도 1 사이클의 연구 치료, 및 1회의 연구중인 질환 평가 사정을 받은 피험자)에 대해 반복된다.
파트 A 용량 증량 과정에서, 약 30 내지 40명의 피험자를 등록시킨다. 파트 B 용량 확대 과정에서, 처음에 각 종양 코호트에 대해 적어도 14명의 유효성 평가 가능한 피험자를 누적시킨다. 반응률이 20% 이상일 경우, 1차 유효성 종점으로서 DCR에 대한 변화에 기초한 통계학에 의해 업데이트되는 처음 14명의 피험자 중 한 명 이상의 반응자가 관찰될 95%보다 큰 확률이 존재할 것이다(Gehan, 13 J. Chronic Dis. 346 (1961)). 14명의 피험자 중 반응자가 관찰되지 않으면, 이 종양 코호트의 등록은 무의미하여 중단된다. 그렇지 않을 경우, 반응자가 관찰되면 종양 코호트를 최대 약 20명의 피험자로 확대시킨다.
보다 구체적으로, 화합물 A는 진행성 고형 종양, 또는 재발성 또는 불응성 NHL이 있는 피험자에서, 개방 표지, 1a상, 용량 증량 및 확대, FIH 임상 연구에서 평가된다. 연구의 용량 증량 부분(파트 A)은 화합물 A의 MTD 또는 RPTD를 추정하기 위해 화합물 A의 경구 용량을 단계적으로 증가시켜 조사한다. EWOC를 이용하는 BLRM(Babb, 1998; Neuenschwander 2008)은 화합물 A 용량 증량 결정을 안내하여 과학적 검토위원회(SRC)가 최종 결정을 내리는 것을 돕는다. 확대 부분(파트 B)은 또한 2D를 추가로 정의하기 위해 최대 약 20명의 평가 가능한 피험자의 선택된 확대 코호트 각각에서 MTD 이하에서 투여되는 화합물 A의 안전성과 유효성을 평가한다. 코호트 확대를 위해 하나 이상의 투약 요법 또는 질환 서브세트를 선택할 수 있다. 파트 A 및 B는 선별, 치료, 및 추적 기간의 세 기간으로 이루어진다(도 4 참조).
명시한 바와 같이, 선별 기간은 화합물 A의 첫 번째 투여 28일 전에 시작한다. 사전 동의 문서(ICD)는 다른 모든 연구 절차가 시작되기 전에 피험자와 관리 직원이 서명하고 날짜를 기입한다. 모든 선별 검사 및 절차는 화합물 A의 첫 번째 투여 전 28일 이내에 완료해야 한다. 치료 기간 동안, 화합물 A는 처음에 매주 3일 연속 1일 1회 경구 투여 후 4일 연속 약물 오프(3/7일 투여 일정)로 각 4주 사이클로 투여한다. 이용 가능한 안전성, PK, 약물 동역학(PD) 및 유효성 데이터에 대한 SRC 검토를 기초로 하여 대체 투약 일정(예를 들어, 매주 2일 온/5일 오프)을 조사할 수 있다. 파트 A에서, 용량 제한 독성(DLT)의 평가를 위한 기간은 사이클 1 동안 28일(4주)이 될 것이다. 추적 기간에, 모든 피험자는 화합물 A의 마지막 투여 후 28일(± 2일) 동안 안전성에 대해 추적한다. 질환 진행(또는 재발), 새로운 항암 요법의 시작 또는 전체 연구의 동의 철회 이외의 이유로 치료를 중단하는 피험자는 새로운 전신 항암 요법의 진행 및/또는 시작까지 명시된 종양 평가 일정에 따라 수행되는 질환 평가를 받을 것이다. 안전성 추적 방문 후, 모든 피험자는 이후 3개월(± 2주)마다 생존 추적을 위해 최대 2년까지 또는 사망, 추적 소실 또는 시험 종료까지, 이중 먼저 일어나는 때까지 추적한다.
파트 A, 용량 증량에 관하여, 최소 3명의 피험자를 각 용량 수준에 등록시킨다. 초기 화합물 A 용량은 15mg이다. EWOC을 이용하는 BLRM은 각각의 새로운 코호트의 피험자 사이클 1을 완료한 후에 이용 가능한 사전의 안전성 정보를 통합하고 모델 파라미터를 업데이트한다. 다음 용량은 BLRM을 사용하는 위험도 평가의 계산 및 이용 가능한 안전성(즉, DLT 및 비-DLT 안전성 데이터), PK, PD 및 유효성 정보를 기반으로 SRC에 의해 결정된다. 또한, 관련 비임상 데이터(예를 들어, GLP 독성 연구, 이종이식 모델의 생체 내 약리학 등)를 평가에 활용할 수 있다. 통계학적 방법론은 부록 H에 제공한다.
모든 결정 시점에서, BLRM은 관찰된 DLT에 근거하여 용량 증분 변경을 허용한다; 그러나, 다음 코호트의 용량은 이전 용량으로부터 100% 증가를 초과하지 않을 것이다. MTD는 화합물 A의 첫 번째 사이클에서 치료한 피험자 중 ≥ 33%에서 DLT를 유발할 가능성이 없는(사후 확률 < 25%) 최고 용량이다. SRC는 각 코호트에 대해 화합물 A 용량에 관한 최종 결정을 내릴 것이다.
용량 증량 과정에서, 화합물 A 용량은 다음 조건을 충족시킨 후 MTD 및/또는 RP2D로 나타낼 수 있다:
● 적어도 6명의 평가 가능한 피험자가 그 용량으로 치료받았다;
● 그 용량에서 목표 독성의 사후 확률이 60%를 초과하고 증량 용량 중에서 가장 높거나 최소 21명의 피험자가 연구에서 치료받았다; 그리고
● BLRM에 따라 그 용량을 권장하며 SRC가 이를 승인한다.
SRC에는 연구자(또는 지명된 대표자), 후원사의 연구 담당의, 안전성 의사, 연구 통계학자 및 연구 관리자가 포함된다. 임시 참석자에는 연구 약물 동태학자와 추가 연구 임상 과학자가 포함될 수 있다. 필요한 경우, SRC는 내부 및 외부 전문가와 상의할 수 있다.
용량 코호트, 고 용량 코호트, 중간 용량 코호트, 저 용량 증량, 대체 투약 일정(예를 들어, 매주 2일 온/5일 오프) 내에서 추가로 피험자를 평가하는 결정을 내리거나, MTD를 밝히는 것은 BLRM 평가 및 이들의 이용 가능한 안전성(즉, DLT 및 비 DLT 데이터), PK, PD 및 유효성 정보의 검토를 기초로 하여 SRC에 의해 결정될 것이다.
용량 증량 과정에서 첫 번째 용량을 임의의 코호트에 투여한 후, 각 코호트의 피험자를 28일(사이클 1, DLT 기간) 동안 관찰한 후 다음 용량 코호트를 시작할 수 있다. 주어진 용량 증량 코호트에서 하루에 단지 한 명의 피험자를 등록시킬 것이다. DLT에 대해 평가할 수 없는 피험자는 대체시킬 것이다. DLT에 대해 평가 가능한 피험자는
● DLT를 경험하지 않고 사이클 1 동안 화합물 A의 12회 투여 중 적어도 10회(또는 전체 계획된 용량 세기의 ≥ 80%)를 받은 피험자; 또는
● 화합물 A를 1회 이상 투여받은 후 DLT를 경험한 피험자
로서 정의한다.
DLT 평가 기간 동안 피험자 내 용량 증량은 허용되지 않는다. 그러나 사이클 ≥ 3에서, 질환 진행 증거가 없이 화합물 A의 지정된 용량을 견딜 수 있는 피험자는 (연구자의 재량에 따라 그리고 연구의 의료 모니터와 상의하여) 본 연구에서 적어도 하나의 코호트의 피험자에 의해 적절하게 내약성을 나타낸 최대 용량 수준으로 증가시킬 수 있다(즉, 과다 용량 위험도가 BLRM 평가를 기준으로 25% 미만일 때).
파트 B, 코호트 확대와 관련하여, 용량 증량(파트 A)을 완료한 후, 각각 최대 약 20명의 평가 가능한 피험자를 포함한 선택된 종양 코호트를 확대 단계(파트 B)에 등록시킨다. 파트 A로부터 이용 가능한 안전성, PK, PD 및 유효성 데이터의 검토를 기초로 하여, 용량 증량 단계에서 확립된 MTD 및 일정, 또는 대체 내약 용량 및 일정으로 확대를 수행할 수 있다. SRC는 코호트 확대를 위해 관심의 용량 및 일정을 선택한다. 코호트 확대를 위해 하나 이상의 투약 요법을 선택할 수 있다. SRC는 연구 전반에 걸쳐 정기적으로 안전성 데이터를 지속적으로 검토하고, 적절한 경우 연구 지속 및 용량 수정을 권고한다.
평가 일정은 하기 표 4에 나타내며 평가는 하기에 기재한다. 본 연구의 안전성 변수에는 이상 반응, 안전성 임상 검사실 변수, 12-유도 심전도, 미 동부 종양학 협력 그룹 수행 상태(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status), 좌심실 박출 골절 평가, 신체검사, 활력 징후, 연구 치료 노출, 병행 약물 평가, 및 임신 가능성이 있는 여성의 임신 검사가 포함된다. 피험자는 사이클 6까지 2 사이클마다, 그 후 3 사이클마다 유효성을 평가한다. 질환 진행, 새로운 항암 요법의 시작 또는 전체 연구의 동의 철회 이외의 이유로 치료를 중단하는 모든 피험자는 새로운 전신 항암 요법의 진행 및/또는 시작까지 추적한다.
화합물 A의 PK 프로파일을 결정하고 탐색적 PD 평가를 위해 지정된 시점에서 혈액을 수집한다. 치료 활성의 바이오 마커 분석을 위한 쌍을 이룬 종양 생검은 용량 증량 단계에서는 선택 사항이지만 용량 확대 단계에서는 의무적이다.
연구는 인체 사용/임상시험 관리 기준(GCP: Good Clinical Practice)을 위한 의약품 등록을 위한 기술 요건 및 적용 가능한 규제 요건의 국제 조화 위원회(ICH: International Council on Harmonisation)를 준수하여 수행한다.
등록은 완료까지 약 30개월이 걸릴 것으로 예상된다(용량 증량의 경우 12 내지 18개월, 확대의 경우 9 내지 12개월). 적극적인 치료 및 치료 후 추적의 완료에는 추가로 4 내지 28개월이 걸릴 것으로 예상된다. 전체 연구는 약 4년간 지속될 것으로 예상된다.
시험 종료는 치료 후 추적을 완료하기 위한 마지막 피험자의 마지막 방문 또는 프로토콜에 사전에 명시된 바와 같이 1차, 2차 및/또는 탐색적 분석에 필요한 마지막 피험자의 마지막 데이터 포인트를 받은 날 중 더 늦은 날로 정의된다.
본 실시 예에서는 파트 A(용량 증량) 과정에서 약 30 내지 40명의 피험자를 등록시킬 다기관, 공개 표지 연구를 제안한다. 파트 B(용량 확대) 과정에서, 최대 20명의 평가 가능한 피험자를 선택된 용량 확대 코호트 각각에 등록시킬 수 있다. 등록은 파트 A의 경우 유럽의 약 4-6개 위치에서 이루어질 것이다. 파트 B의 등록은 미국과 유럽의 추가 위치를 포함할 수 있다.
포함 기준에 관하여, 피험자는 본 연구의 용량 증량(파트 A)에 등록하기 위해 아래 기준을 충족시켜야 한다:
1. 사전 동의문서(ICD) 서명 당시에 ≥ 18세 남성 및 여성;
2. 피험자는 모든 연구 관련 평가/절차가 수행되기 전에 ICD를 이해하고 자발적으로 서명해야 한다;
3. 피험자는 연구 방문 일정 및 기타 프로토콜 요건을 기꺼이 준수하고자 하고 준수할 수 있다;
4. 표준 항암 요법을 진행했던(의학적 동병이환 또는 허용될 수 없는 독성으로 인해 견딜 수 없었던) 피험자 또는 다른 승인된 종래의 요법이 존재하지 않는 피험자를 포함하여 진행성 절제 불가능한 고형 종양 또는 iNHL(DLBCL 및 iNHL)이 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 피험자;
5. 고형 종양 및 iNHL이 있는 피험자에서 적어도 하나의 측정 가능한 질환 부위(장축에서 > 1.5 cm 또는 장축과 단축 둘 모두에서 > 1.0 cm)가 존재해야 한다;
6. 피험자는 파트 B에서 의무적인 종양 생검(선별 및 사이클 1)에 동의한다. 파트 A에서 종양 생검은 선택적이다;
7. 0 내지 1의 ECOG 수행 상태;
8. 피험자는 선별 시 다음 검사실 값을 가져야 한다;
● 7일(피험자가 페그필그라팀을 투여받은 경우 14일) 동안 성장 인자 지원 없이 절대 호중구 수(ANC: Absolute neutrophil count) ≥ 1.5 x 109/L
● 헤모글로빈(Hgb) ≥ 9 g/dL (NHL 피험자일 경우 ≥8 g/dL)
● 혈소판 수(plt) ≥ 75 x 109/L (NHL 피험자일 경우 7일 동안 수혈 없이 ≥ 50 x 109/L)
● 정상 범위 내 또는 보충제로 교정 가능한 혈청 칼륨 농도
● 간 전이가 존재하는 경우 혈청 AST/SGOT 및 ALT/SGPT ≤ 3.0 x 정상 상한치(ULN: Upper Limit of Normal) 또는 ≤ 5.0 x ULN
● 간 전이가 존재하는 경우 혈청 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN 또는 ≤ 2 x ULN
● 콕크로프트 골트(Cockcroft-Gault) 방정식을 사용하여 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 x ULN, 또는 24시간 측정된 크레아티닌 청소율 ≥ 50 mL/min
● 간 전이가 기록된 피험자는 혈청 알부민 ≥ 3g/dL 이어야 한다
● INR <1.5 x ULN 및 PTT < 1.5 x ULN;
9. 임신 가능성이 있는 여성(FCBP: Females of childbearing potential)은 반드시:
● ICD 서명으로부터, 연구 기간 동안, 그리고 최대 28일 또는 화합물 A의 마지막 투여 후 최대 3개월 동안 이성애자의 접촉으로부터 진정한 금욕(매월 단위로 검토되고 원본 기록되어야함)을 약속하거나, 적어도 2가지 효과적인 피임법(경구, 주사 또는 이식 가능한 호르몬 피임법; 난관 결찰, 자궁 내 장치; 살정자를 이용한 차단식 피임약; 또는 정관 절제 수술한 파트너)(그 중 하나는 차단식이어야 함)을 사용하기에 동의하고 이를 준수할 수 있어야 한다; 그리고
● 화합물 A를 시작하기 전에 연구자가 확인한 두 가지 음성 임신 검사한다;
- 선별 시 음성 혈청 임신 검사(25 mIU/mL 이상의 감도)
- 연구 치료의 사이클 1의 제-1일 전 72시간 이내에 음성의 혈청 또는 소변 임신 검사(연구자의 재량).
● 화합물 A의 마지막 투여 후 3개월 동안 임신을 피해야 한다.
● 연구 과정 중에 그리고 연구 종료 후에 진행되는 임신 검사에 동의해야 한다. 이는 피험자가 이성애자의 접촉으로부터 진정한 금욕을 실천하는 경우에도 적용된다.
10. 남성은 성공적인 정관 절제 수술을 받았더라도 ICD 서명으로부터, 연구에 참여 중에, 투여 중단 중에, 그리고 화합물 A 중단 후 3개월 이상 진정한 금욕(매월 단위로 검토되어야 함)을 실천하거나 임신한 여성 또는 FCBP와 성적 접촉 중에 콘돔(라텍스 콘돔 사용 권장)을 사용할 것에 동의해야하고 임신을 피할 것이다.
임신 가능성이 있는 여성은 1) 자궁 적출술(자궁 절제술) 또는 양측 난소 절제술(양쪽 난소 절제술)을 받은 적이 없거나 2) 자연적으로 적어도 24개월 연속 폐경기가 되지 않은(예를 들어, 지난 연속 24개월 내에 어느 때라도 월경이 있었음) 성적으로 성숙한 여성이다. 진정한 금욕은 이것이 피험자의 선호되고 평범한 생활 방식과 일치할 때 허용된다. 주기적인 금욕(예를 들어, 캘린더, 배란, 증상 체온법, 배란 후 방법) 및 금단은 허용 가능한 피임 방법이 아니다.
다음 중 어느 하나가 존재하는 경우 피험자는 등록에서 제외될 것이다:
1. 피험자는 ICD에 서명하기 전에 ≤ 4주 또는 5 반감기 중 더 짧은 기간 내에 항암 요법(승인되거나 임상 연구중)을 받았다.
2. 이전의 전신 암 요법으로 인한 독성은 화합물 A 치료를 시작하기 전에 ≤ NCI CTCAE 1등급으로 해결되어야 한다. 말초 신경 병증 ≥ NCI CTCAE 2등급;
3. 피험자는 화합물 A 치료를 시작하기 전에 자가 혈액학적 줄기세포 이식 (HSCT: hematologic stem cell transplant)을 ≤ 3개월에 받았거나 동종 이계 HSCT를 ≤ 6개월에 받았다;
● HSCT 관련 독성으로부터의 회복을 위한 6개월의 배제 기간은 자가 또는 동종 이계 이식이 수행되었는지에 관계없이 적용된다.
4. 피험자는 ICD에 서명하기 전에 ≤ 4주에 대수술 또는 ≤ 2주에 경미한 수술을 받았거나 수술에서 회복하지 못하였다;
5. 피험자는 ICD에 서명하기 ≤ 4주에 임의의 방사선 치료를 완료하였다;
6. 의학적 관리에도 불구하고, 흡수 장애 증후군(예를 들어, 복강 스프루 또는 염증성 장 질환) ≥ NCI CTCAE 2등급으로 인한 지속적인 설사, 또는 화합물 A의 흡수에 영향을 줄 수 있는 기타 심각한 GI 장애가 있다;
7. 증상이 있거나 조절되지 않은 궤양(위 또는 십이지장)이 있는 피험자, 특히 천공 및 GI 관 출혈의 병력 및/또는 위험이 있는 피험자;
8. 증상이 있거나 불안정한 중추 신경계 전이
● CNS 전이를 위한 전뇌 방사선 또는 정위 방사선 수술로 최근 치료받은 피험자는 사이클 1, 제1일 이전 적어도 4주에 치료를 완료해야 하고, 방사선 치료 완료 후 4주 이상 안정적이거나 개선 중인 전이를 나타내는 추적 뇌 CT 또는 MRI가 있어야 한다(후자는 선별 평가의 일부로 얻어야 함);
9. 광범위한 종양 부담(측정 가능한 병변의 직경 합계가 > 10cm) 및 LDH> ULN인 고 등급, 급성 증식성 고형 종양(예를 들어, 소세포 폐암, 생식 세포 종양, 신경모세포종);
10. 알려진 증상의 급성 또는 만성 췌장염;
11. 다음 중 하나를 포함하는 심장 기능 장애 또는 임상적으로 유의한 심장 질환:
● 다중 게이트 획득 스캔(MUGA: multiple gated acquisition scan) 또는 심장 초음파(ECHO)에 의해 결정된 LVEF < 45%.
● 완전 좌각 차단 또는 이섬유속 차단.
● 선천성 긴 QT 증후군.
● 지속적이거나 임상적으로 의미있는 심실 부정맥 또는 심방세동.
● 선별 ECG(3회 기록의 평균)에서 QTcF ≥ 470 msec.
● 화합물 A를 시작하기 전 ≤ 6개월 불안정 협심증 또는 심근 경색증.
● 치료가 필요한 울혈성 심부전증 또는 조절되지 않은 고혈압(혈압 ≥ 160/95 mm Hg)과 같은 기타 임상적으로 유의한 심장 질환;
12. 임산부 또는 모유수유 여성;
13. 알려진 HIV 감염;
14. 알려진 만성 활동성 B형 또는 C형 바이러스(HBV, HCV) 감염
● HBV 예방접종으로 혈청 양성 반응을 보이는 환자는 자격이 있다.
● 활동성 바이러스 감염이 없고 HBV 재활성화에 대해 적절한 예방 조치를 받고 있는 피험자는 자격이 있다.
● HCV와 관련하여 HCC에 대한 허용을 고려할 수 있다.
15. 항응고제(예를 들어, 와파린, 저분자량 헤파린, 인자 Xa 억제제)의 만성 치료적 투약으로 지속적인 치료. 카테터 유지를 위한 저용량의 저분자량 헤파린은 허용된다;
16. 적극적이고 지속적인 전신 치료가 필요한 동시적인 두 번째 암의 병력;
17. 임상적으로 유의한 인지 장애(들) 또는 능동 인지 장애(들)의 병력이 있는 피험자;
18. 피험자는 피험자의 연구 참여를 방해하거나(또는 규정 준수를 어렵게 하거나) 피험자가 연구에 참여할 경우 허용될 수 없는 위험에 처하게 하는 모든 유의한 의학적 상태(예를 들어, 활동성 또는 제어 불능의 감염 또는 신장 질환), 검사실 이상 또는 정신병이 있다;
19. 임상적으로 유의한 인지 장애(들) 또는 능동 인지 장애(들)의 병력이 있는 피험자; 그리고
20. 피험자는 연구의 데이터 해석능을 혼란스럽게 하는 임의의 병태가 있다.
절차와 관련하여, 프로토콜과 관련된 질문은 의료 모니터 또는 지명자에게 문의해야 한다. 이 연구에 등록된 각 피험자에 대해 수행된 절차는 하기 표 4에 요약한다:
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
모든 연구 방문은 하기에서나 사건의 표(표 4 참조)에서 달리 명시하지 않는 한, ± 2일간 기간을 가질 것이다. 모든 검사실 혈액 샘플은 달리 명시되지 않는 한 투여 전에 취해야 한다(예를 들어, PK 샘플). 연구 절차는 원본 문서 및 전자 사례 보고서 양식(eCRF: electronic case report forms)에 기록해야 한다. 피험자가 선별에 실패하면, 데이터베이스 지침에 따라 최소한의 정보는 eCRF에 기록할 것이다.
안전성 검사실 분석은 지역적으로 수행할 수 있다. 선별 검사실 값은 피험자의 자격을 입증해야 하지만, 필요한 경우 선별 기간 내에서 반복할 수 있다. 선별 방문시 자격을 갖춘 연구 직원이 모든 피험자에게 ICD를 부여한다. 다른 모든 연구 절차가 시작되기 전에 피험자와 관리 직원은 서명하고 날짜를 기입해야 하고 완성본은 원본 문서 및 eCRF로 문서화한다. 모든 선별 검사 및 절차는 표 4에 나타낸 일정에 따라 화합물 A를 최초 투여 전 28일 이내에 완료해야 한다.
사전 동의를 얻은 후 선별 시 하기를 수행할 것이다:
● 선별시 포함 및 제외 기준을 평가하고 원본 문서 및 eCRF에 기록한다.
● 피임 상담;
● 의료, 종양학 및 수술 병력 및 인구 통계학적 데이터(각 피험자의 생년월일, 성별, 인종 및 민족을 포함)는 선별시 지역 규정에 따라 수집한다. 종양학적 병력에는 1차 진단 및 날짜, 요법, 및 반응에 대한 상세한 이력이 포함된다;
● 사전 및 병행 약물 및 절차에 대한 정보를 수집한다;
● 통합 응답 기술 시스템(IRT: integrated response technology system)에 등록;
● 이상 반응 모니터링.
● 신장 및 체중 측정;
● 활력 징후 평가;
● 신체검사(원본 기록만) 및 ECOG 수행 상태;
● 자격 기준을 충족시키는 투약 전에 중앙 판독으로부터 얻은 결과를 포함하여 12-유도 ECG를 화합물 A의 첫 번째 투여 전 ≥ 72시간에 3회 실시한다;
● 좌심실 박출 골절(LVEF: Left ventricular ejection fraction) 평가;
● 임신 가능성이 있는 모든 여성의 임신 검사. 적절한 피임 방법과 태아 노출의 잠재적 위험은 선별 과정에서 피험자와 논의될 것이다. ICD에 서명한 때부터, 피험자별 연구 기간 동안, 그리고 화합물 A의 마지막 투여 후 28일 동안 임신 가능성이 있는 여성의 경우 이중 피임법(이중 하나는 차단식 방법이어야 함)(예를 들어, 경구, 주사 또는 이식 가능한 호르몬 피임법, 자궁 내 장치, 살정제를 포함한 차단식 피임법, 또는 정관 수술한 파트너)) 및 남성의 경우 단일 피임법(콘돔)을 사용하여야 한다. 이는 원본 문서에 기록한다;
● 임상시험은 표 2에 명시된 기간 내에 완료해야 한다; 그리고
● 유효성/종양 평가.
공인 의료 전문가는 피험자의 피임 상담에 대한 구체적인 요건에 대해 교육을 받는다. 교육을 받으면, 의료진은 반드시 피험자가 피임약 사용을 포함하여 모든 요건을 준수하고 피험자가 복합제 A와 관련된 위험을 이해하도록 하기 위해 화합물 A를 투여하기 전에 피험자와 상담할 것이다.
치료 기간 동안, 피험자가 ICD에 서명할 때 시작하여, 연구 내내, 그리고 화합물 A의 마지막 투여 후 28일까지 취하거나 수행한 모든 병행 약물 및 절차를 원본 문서 및 eCRF에 기록한다.
피험자가 ICD에 서명한 때부터 화합물 A의 마지막 투여 후 28일까지의 이상 반응 및 중대한 이상 반응(SAE: serious adverse event)을 기록한다. AE를 경험한 피험자는 연구자가 결정한 대로 관련 임상 평가 및 검사실 검사를 통해 모니터링된다. 진행중인 AE에 대한 해결 날짜를 문서화하기 위한 모든 시도를 한다. AE는 eCRF의 AE 페이지와 피험자의 원본 문서에 기록된다. 가능할 때만 피부 발진의 사진을 얻고, 익명으로 처리하고, 향후 검색을 위해 적절하게 보관한다.
피험자의 체중은 표 4에 열거된 방문시 원본 문서 및 eCRF에 기록한다. 활력 징후는 체온, 혈압, 맥박 수 및 호흡 수를 포함하며 선별시 및 연구 중에 표 4에 기재된 안전성 모니터링을 위해 다양한 시점에서 기록될 것이다. 기록된 측정 값은 원본 문서 및 eCRF에 기록된다. 표 4에 열거된 방문시에 전체 신체검사 및 미 동부 종양학 협력 그룹 수행 상태(ECOG PS; 부록 D 참조)를 실시할 것이다. 두 결과 모두 원본 문서에 기록한다. ECOG PS 결과도 또한 eCRF에 수집된다. 신체검사 소견은 정상 또는 비정상으로 분류된다. 비정상일 경우, 원본 문서에 비정상 및 임상적 중요성에 대한 설명을 제공한다. 기준선으로부터 임상적으로 유의한 변화는 eCRF의 AE 부분에 기록한다. 3회의 표준 12-유도 심전도(ECG)를 표 4에 열거된 방문시에 기록할 것이다. 12-유도 ECG(25 mm/sec에서 12-유도는 리듬, 심실율, PR 간격, QRS 복합, QT 간격 및 QTc 간격을 보고함)는 피검자가 적어도 5분 동안 앙와위 자세를 취한 후에 수행한다. 3회 ECG(2 ± 1분 간격으로 3회 기록)를 하기에 수행한다:
● 선별
● 사이클 1
● 제1일: 투여 전(투약 전 30분 이내) 및 투여 후 2시간(±　10분)
● 제17일: 투여 전(투약 전 30분 이내) 및 투여 후 2시간(±　10분)
● 사이클 2 이상
○ 제1일: 투여 전(투약 전 30분 이내)
EOT 방문시 1회 ECG를 수행할 것이다. 대체 투약 일정의 경우, 사이클 1 제17일 ECG는 사이클 1에서 화합물 A 투약의 마지막 날에 수행할 것이다. 연구자는 ECG 결과에 대한 이들의 해석에 근거하여 즉각적인 임상 결정을 내리고 eCRF에 ECG의 전반적인 평가를 제공한다. 기준선으로부터 임상적으로 유의한 변화는 eCRF의 AE 부분에 기록할 것이다. ECG 출력은 또한 확실한 분석 및 해석을 위해 중앙 ECG 검사실에 업로드한다. 좌심실 박출 골절(LVEF), (다중 게이트 획득 스캔[MUGA] 또는 심장 초음파[ECHO])를 선별시 모든 피험자에서 실시한다. 표 4에 나타낸 바와 같이 추적 평가가 필요하다. 추적 평가는 선별 평가시 사용한 것과 동일한 절차를 사용해야 한다. 임상적으로 유의한 감소는 LVEF에서 ≥ 20% 절대 감소 또는 45% 미만으로 감소로서 정의된다.
임신 가능성이 있는 여성(FCBP)은
● 자궁 적출술 또는 양측 난소 절제술을 받은 적이 없고,
● 자연적으로 적어도 24개월 연속 폐경기가 되지 않은(예를 들어, 지난 연속 24개월 내에 어느 때라도 월경이 있었음)(암 치료 후 무월경은 임신 가능성을 배제하지 않음)
성적으로 성숙한 여성으로서 정의된다.
연구자는 상기 정의에 따라 여성 피험자를 FCBP로 분류한다. 임신 검사는 FCBP가 아닌 피험자에게는 필요하지 않지만 eCRF와 원본 문서에 정당성을 기록해야 한다. 임신 검사는 지역 검사실에서 실시할 것이다.
임신 검사 결과는 원본 문서 및 eCRF에 기록한다. FCBP의 경우, 임신 검사는 표 4에 열거된 방문시에서 실시할 것이다:
● 연구 치료의 사이클 1, 제-1일 전 72시간 이내에 선별 및 혈청 또는 소변 임신 검사(연구자의 재량에 따라)에서 25m IU/mL 이상의 감도를 가진 혈청 임신 검사를 실시해야 한다. 연구자가 두 가지 선별 임신 검사가 음성임이 확인될 때까지 환자는 화합물 A를 투여받을 수 없다.
● 혈청 또는 소변 임신 검사(연구자의 재량과 최소 검사 감도[25m IU/mL]에 따름)는 매 사이클 제1일 전 72시간 이내 및 치료 종료(EOT) 방문시 실시해야 한다. 연구자가 임신 검사가 음성임을 확인할 때까지 환자는 화합물 A를 투여받을 수 없다.
● FCBP 또는 파트너가 FCBP인 남성 피험자는 화합물 A를 마지막으로 투여한 후 3개월 동안 임신을 일으킬 수 있는 활동을 피해야 한다.
다음 검사실 평가는 선별 방문 및 연구 과정에서 표 4에 기재된 시점에 수행할 것이다. 모든 샘플은 달리 명시되지 않는 한 투여 전에 취해야 한다. 검사실 평가는 원본 문서 및 eCRF에 기록하며 다음과 같다:
● 혈액학 : 헤모글로빈, 헤마토크릿, 절대 감별 WBC 계산(모세포 수 포함) 수 및 혈소판 수를 포함한 전혈구 계산(CBC: complete blood count).
● 혈청 화학: 알부민, 총 단백질, 중탄산염 또는 CO2, 마그네슘, 인, 칼슘, 크레아티닌, 요소/BUN, 포도당(공복 ≥ 4시간), 칼륨, 나트륨, 염소, 총 빌리루빈(정상 범위를 벗어나면 분별한다), 알칼리 포스파타아제, AST 또는 혈청 글루탐산-옥살로아세트산 아미노 전이효소(SGOT: serum glutamic oxaloacetic transaminase), ALT 또는 혈청 글루탐산 피루빈산 아미노 전이효소(SGPT: serum glutamate pyruvic transaminase), LDH 및 요산; 고혈당이 클리닉에서 다른 BETi을 기준으로 심각한 경우의 기준선 헤모글로빈 A1c.
● 특수 화학: 아밀라아제, 리파아제, T 세포 서브세트(CD4 + 및 CD8 +), 갑상선 자극 호르몬(TSH: thyroid-stimulating hormone, 비정상일 경우 유리 T4를 반영).
● 응고 : PT, INR 및 PTT
● 소변 검사: 딥스틱
- 양성 (1+ 이상) 혈액 또는 단백질일 경우 현미경 검사
- 2+ 이상의 단백질일 경우 크레아티닌 청소율 및 단백질 정량을 위해 24시간 수집
● 포함 기준을 충족시키는 선별시 필요한 크레아티닌 청소율 결정.
EOT 평가(절차는 표 4 참조)는 치료를 영구적으로 중단하기로 결정한 후 가능한 한 빨리(≤ 28일) 어떤 이유로든 치료를 중단한 피험자에 대해 실시한다. 모든 피험자는 AE 보고 및 병행 약물 정보를 위해 화합물 A의 마지막 투여 후 28일 동안 추적한다. 28일(± 2일)의 안전성 추적 연락은 전화로 할 수 있다. 또한, 연구자가 알게 된 후 언제든지 화합물 A와 관련이 있다고 의심되는 모든 SAE를 보고한다. 안전성 추적 방문 후, 모든 피험자는 생존 추적을 위해 이후 3개월마다(±　2주), 최대 2년 동안 또는 사망, 추적 소실, 또는 시험 종료까지, 이중 먼저 일어나는 때까지 추적할 것이다. 새로운 질환 요법은 동일한 시간 일정으로 수집되어야 한다. 생존 추적은 기록 검토(공개 기록 포함) 및/또는 피험자, 가족 또는 치료 의사와의 전화 연락을 통해 수행할 수 있다.
유효성 평가와 관련하여, 종양 평가는 선별시 수행하며 흉부, 복부 및 골반의 CT 및 대뇌 병발을 알고 있거나 의심되는 피험자에 대해 뇌 스캔(CT 또는 MRI)을 포함한다. 선별 후, 방사선학적 종양 평가는 사이클 2, 4, 및 6의 종료시(제28일 ± 7일), 그리고 그후 3 사이클마다 선별시 사용된 동일한 CT/MRI 스캐닝 양식을 사용하여 수행한다. 이전 스캔이 28일 이내였던 경우 EOT 스캔을 받을 필요가 없다.
● NHL 피험자의 경우 추가로, 종양이 FDG-결합 음성임을 알지 못 할 경우 선별 FDG PET 또는 FDG PET/CT 스캔을 수행할 것이다. CR을 확인하기 위해 후속 스캔을 얻을 것이다.
● 골수 병발을 알고 있거나 의심되는 NHL 피험자의경우, 유세포 분석의 면역 표현형 결정을 이용한 골수 평가를 선별시, 2 사이클(사이클 2 종료) 후에, 그리고 완전한 반응(CR)을 확인하기 위해서 수행할 것이다.
질환 진행, 새로운 항암 요법의 시작 또는 전체 연구 동의의 철회 이외의 이유로 치료를 중단하는 모든 피험자는 새로운 전신 항암 요법의 진행 또는 시작까지 명시된 종양 평가 일정에 따라 추적할 것이다. 각 선별 평가 후 종양 반응은 고형 종양에 대해 부록 B에 기재되어 있는 고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST) v.1.1 및 NHL에 대해 부록 C에 기재된 악성 림프종의 개정 반응 기준을 근거하여 연구자에 의해 결정될 것이다.
PK 평가는 아래에 기재되어 있다. 혈장 내 화합물 A의 PK 평가를 위해, 하기 표 5에 열거된 시점에서 모든 피험자로부터 혈액 샘플을 수집한다. 각 샘플 수집의 실제 시간은 원본 문서 및 전자 사례 보고서 양식(eCRF)에 기록한다. 기준선 PK 샘플은 파트 B의 제1일에서의 수집을 포함할 수 있다.
Figure pct00052
CSF에서 화합물 A 농도의 탐색적 분석은 원발성 또는 전이성 CNS 병변이 있고 그 자리에 션트(shunt) 또는 저장소가 있으며 선택적인 수집에 동의서를 제공한 피험자에 대해 수행할 수 있다. CSF 수집을 위한 권장 시간은 노출 전, 그 후 제17일 투약 후 4시간(± 1시간)(또는 대체 투약 일정이 실시되는 경우 사이클 1의 화합물 A 투약 마지막 날)의 샘플을 포함할 수 있다. CSF 수집 시간이 PK 일이고 투여 후 1 내지 8시간에 예정된 혈액 PK 수집 시간 중 하나와 일치하기만 한다면 CSF 수집을 위한 다른 시간이 허용된다(표 4 참조). 후원사는 연구 치료의 안전성을 추적하거나 연구 치료에 대한 질환 진행 또는 질환의 반응을 더 잘 이해하기 위해서 PK 샘플에 대해 추가 분석을 수행할 수 있다. 샘플 수집, 취급, 및 처리는 임상시험 관리 기준의 표준 지침을 따른다.
바이오 마커, 약물 동역학 및 약리 유전학과 관련하여, 포르말린 고정, 파라핀 매몰된(FFPE: formalin-fixed, paraffin-embedded) 블록 또는 고정된 절편(15개 슬라이드 권장)으로서 저장 종양은 후원사가 부여한 단일 사례 면제가 없는 한 적격 피험자가 IRT 시스템에 등록된 후에 검색된다. 약리 유전학 혈액 샘플의 경우, 적격 피험자가 화합물 A의 안전성, 활성 또는 노출의 잠재적인 약리 유전학 마커를 평가하기 위해 IRT 시스템에 등록된 후 전혈 샘플을 수집한다. 샘플 수집, 취급 및 처리 지침에 대해서는 실험실 설명서 및 부록 G를 참조한다.
약물 동역학 및 예측 바이오 마커에 대한 일정은 아래에 제공한다:
● PD 바이오 마커 연구를 위한 전혈
- 사이클 1 제1일: 투여 전(≤ 3시간), 및 화합물 A 투여 후 2, 4, 8(각각 ±　15분) 및 24시간(±　1시간)
● PD 바이오 마커 연구를 위한 종양 조직
- 선별: 제-7일에서 제-1일(모든 포함 및 제외 기준을 충족시킨 후)
- 사이클 제16일 또는 제17일: 화합물 A 투여 후 2시간(± 1시간)
- 선택적으로, EOT 방문까지 언제든 다른 시간.
후원사는 연구 치료의 안전성을 추적하거나 연구 치료에 대한 질환 진행 또는 질환의 반응을 더 잘 이해하기 위해서 PD 샘플에 대해 추가 분석을 수행할 수 있다.
종양 생검은 파트 B에서 의무적이며 파트 A에서 선택적이다(그러나 권장됨). 생검은 선별시 그리고 사이클 1 제16일 또는 제17일에 종양 절제(바람직함) 또는 중심부 바늘(4회 통과 권장)로 수집한다. 미세 바늘 흡인은 종양 생검 재료의 공급원으로 충분하지 않다. 샘플은 신선한 냉동 파라핀 매몰(FFPE)로 처리될 수 있다. 최적으로, 종양 조직 샘플은 동일한 종양 부위로부터 얻는다. 사이클 1 제16일 또는 제17일 투여를 완료하기 전에 화합물 A가 중단된 경우, 적어도 두 번의 연속 투여되고 나서까지 종양 생검을 연기할 것을 권장한다. 추가로, 선택적인 종양 생검은 각각 장기간 치료 또는 내성 기전의 영향을 명료하게 하기 위해, 이후의 치료 사이클 동안 또는 치료 중단 후에(28일의 추적 기간 중 언제라도) 파트 A 및 파트 B 둘 모두에서 얻을 수 있다. 샘플 수집, 취급 및 처리 지침에 대해서는 실험실 설명서 및 부록 G를 참조한다.
임상시험 의약품(들)은 분자량이 g/mole인 화합물 A이다. 화합물 A 임상 의약품은 제제로 제공된다. 화합물 A 임상 의약품은 포장 라벨에 명시된 대로 보관해야 한다.
화합물 A는 파트 A 및 파트 B 둘 모두에서 밤새 ≥ 6시간 공복을 지속한 후 아침 공복(즉, 아침 식사 전에 ≥ 1시간)에 1일 1회 240 mL 물과 함께 투여된다. 피험자는 각 투여 후 ≥ 1시간 동안 음식 또는 다른 약물 섭취를 삼가해야 한다. 피험자는 매주 제1일에 시작하여 3일 연속 화합물 A를 투여한 후 4일 연속 약물 오프(3/7일 투여 일정)로 각 4주 사이클로 투여할 것이다. SRC의 임상 안전성 및 검사실 데이터 검토를 기초로 하여 대체 투약 일정을 실시할 수 있다.
PK 평가가 필요한 연구 일에, 화합물 A는 모든 투여 전 평가가 완료된 후 클리닉에서 투여된다. 다른 모든 연구 일에, 피험자는 집에서 지정된 용량을 자가 투여하고 연구 일지 카드에 투약 시간을 기록할 것이다.
임상적으로 유의한 질환 진행의 증거, 허용될 수 없는 독성 또는 피험자/의사의 중단 결정이 있을 경우 연구 치료를 중단할 수 있다. 피험자는 후원사 의료 모니터와 상의하여 연구자의 재량에 따라 질환 진행을 지나 연구 약물을 계속 받을 수 있다.
용량 증량 결정을 위해, 적어도 3명의 피험자를 연속 코호트에 등록시킨다. 첫 번째 코호트는 15mg의 시작 용량으로 치료한다. 피험자는 최소한의 안전성 평가와 약물 노출로 최소 1 사이클의 치료를 완료해야 하며, 첫 번째 사이클의 치료 내에 용량 증량 결정을 위해 평가 가능하다고 간주할 DLT가 있어야 한다. 피험자의 코호트가 이러한 기준을 충족시키면 용량 증량 결정을 내릴 것이다. 용량 증량 결정은 SRC에 의해 내려질 것이다. 결정은 평가 가능한 피험자로부터의 안전성 정보, DLT, 사이클 1 중의 모든 치료 관련 CTCAE 등급 ≥ 2 독성 데이터, 및 PK 데이터를 포함하는 진행 중인 연구에서 평가되는 모든 용량 수준으로부터 이용 가능한 모든 관련 데이터의 합성에 기반할 것이다. 피험자의 PK 데이터는 연구 전반에 걸쳐 지속적으로 이용 가능하게 될 것이고 이에 따라 투약이 조정될 것이다. 다음 코호트의 피험자에게 권장되는 용량은 EWOC 원리를 이용한 BLRM에 의해 안내될 것이다.
적응적 베이지안 방법론은 MTD를 초과하지 않는 화합물 A의 용량 수준의 추정치를 제공하고 이 추정을 위해 모든 용량 수준에서 모든 DLT 정보를 통합한다. 일반적으로 다음 권장 용량은 DLT 비율이 목표 구간(16-33%)에 해당할 가능성이 가장 높은 것이 항상 EWOC 원리를 충족시킬 것이다. 모든 경우에, 다음 코호트의 권장 용량은 이전 용량으로부터 100% 증가를 초과하지 않을 것이다. 이용 가능한 모든 임상 데이터를 고려할 때 SRC는 용량을 조금 더 늘릴 것을 권장할 수 있다.
각 용량 코호트에서의 환자 증가를 위한 절차 및 연구에 대한 용량 증량/감량 결정을 위한 규정은 다음과 같다:
1. 치료 용량보다 적은 용량에서 치료되는 피험자의 수를 제한하기 위해서, 이 연구는 각 용량 수준에서 적어도 3명의 평가 가능한 피험자의 코호트에서 화합물 A를 평가함으로써 시작할 것이다. 처음에, 코호트 간의 투약 증분은 100%가 될 것이다. 2명의 피험자(상이한 코호트에 속할 수 있음)가 NCI CTCAE 2등급의 치료 관련 독성을 경험하거나 단일 피험자가 DLT 또는 등급 ≥3 독성을 경험하면, 코호트 크기는 현재 및 후속 코호트를 위해 적어도 6명의 평가 가능한 피험자로 증가시킬 수 있다. 화합물 A 용량의 증가는 각 후속 용량 증량 코호트에 대해 ≤ 50%가 될 것이다.
2. 코호트에서 평가 가능한 모든 피험자에 대해 사이클 1의 완료 후, EWOC 원리를 이용하는 2개 파라미터 BLRM을 이용하여 하기의 예외 사항을 제외하고 다음 용량 수준에 대해 SRC에 권고할 것이다:
- 한 코호트에서 처음 2명의 피험자가 DLT를 경험하면, 베이지안 모델이 이 새로운 정보로 업데이트될 때까지 그 코호트에 추가 피험자를 등록시키지 않을 것이다. 마찬가지로, 코호트에서 2명의 피험자가 DLT를 경험하면 추가 피험자가 등록하기 전에 모델을 재평가할 것이다.
- 더 높은 용량 수준으로 증량하기로 결정했지만, 이전 용량 수준에서 치료한 한 명 이상의 추가 피험자(하기 4번 참조)가 사이클 1에서 DLT를 경험하면, 추가 피험자를 현재(더 높은) 용량 수준에 등록시키기 전에 BLRM이 업데이트될 것이다.
3. 각 코호트에 대해, SRC는 BLRM 평가 및 이용 가능한 안전성(즉, DLT 및 비 DLT 데이터), PK, PD 및 유효성 정보로부터 데이터를 접하고 검토할 것이다. SRC가 최종 용량 증량 결정을 내릴 것이다.
상기 단계를 반복한 후, 다음 조건을 충족시킨 후 화합물 A 용량을 MTD 및/또는 RP2D로 나타낼 수 있다:
● 적어도 6명의 평가 가능한 피험자가 그 용량으로 치료받았다;
● 그 용량에서 목표 독성의 사후 확률이 60%를 초과하고 증량 용량 중에서 가장 높거나 최소 21명의 피험자가 연구에서 치료받았다; 그리고
● BLRM에 따라 그 용량을 권장하며 SRC가 이를 승인한다.
화합물 A의 안전성, 내약성 및 PK를 더 잘 이해하기 위해 SRC의 재량에 따라, 추가 용량 증량을 진행하기 전이나 그중에 추가 코호트의 피험자를 이전의 용량 수준에 또는 중간 용량 수준에 등록시킬 수 있다.
별개 코호트의 피험자에 배정되는 잠정 용량 수준이 본원에 기재되어 있다. 그러나 증량 중에 용량 결정은 이들 용량에 제한되지 않는다. 증량 중에 어느 결정 시점에서든 초과될 수 없는 최대 용량 및 프로토콜에 의해 허용되는 용량에 있어 최대 증가과 관련한 BLRM의 권고 사항에 근거하여 중간 용량을 후속하는 새로운 코호트의 피험자에 투여할 수 있다. 용량 코호트, 고 용량 코호트, 중간 용량 코호트, 저 용량 증분, 대체 투약 일정 내에서 추가의 피험자를 평가하는 결정을 내리거나, MTD를 밝히는 것은 임상 및 검사실 안정성 데이터의 검토를 기초로 하여 SRC가 결정할 것이다.
적어도 한 가지 용량의 화합물 A를 투여받은 모든 피험자는 안정성에 대해 평가 가능할 것이다. 용량 증량 과정에서 첫 번째 용량을 임의의 코호트에 투여한 후, 각 코호트의 피험자를 28일(사이클 1, DLT 기간) 동안 관찰한 후 다음 용량 코호트를 시작할 수 있다. 주어진 용량 증량 코호트에서 하루에 단지 한 명의 피험자를 등록시킬 것이다. DLT에 대해 평가 가능한 피험자는
● DLT를 경험하지 않고 사이클 1 동안 화합물 A의 12회 투여 중 적어도 10회(또는 전체 계획된 용량 세기의 ≥ 80%)를 받은 피험자; 또는
● 화합물 A를 1회 이상 투여받은 후 DLT를 경험한 피험자
로서 정의한다.
DLT에 대해 평가할 수 없는 피험자는 대체시킨다. 임의의 용량 코호트 내에서 추가 피험자는 SRC의 재량에 따라 등록시킬 수 있다. DLT 평가 기간 동안 피험자 내 용량 증량은 허용되지 않을 것이다. MTD는 첫 번째 치료 사이클 동안 DLT를 경험하는 피험자의 ≤ 33%를 초래하는 최고 용량으로 정의된다. MTD의 추정은 본원에 기재되어 있다. MTD를 정확하게 결정하기 위해 SRC의 재량에 따라 가변 용량 코호트(예를 들어, 낮은 빈도 투약)를 평가할 수 있다.
용량 증량 동안, DLT 평가 기간은 사이클 1(28일)이다. 이상 반응의 중증도 등급 분류를 위한 지침으로 이상 반응에 대한 국립 암연구소(NCI) 공통 용어 기준(CTCAE) 버전 4.03을 사용한다. DLT는 사건이 화합물 A와 관련이 없다고 명확히 판단되지 않는 한 DLT 평가에서 발생하는 다음과 같은 독성 중 하나로서 정의된다. 용량 제한 독성은 하기에 기재한다:
● 모든 기간의 모든 4등급의 비-혈액학적 독성;
● 하기를 제외한 모든 비혈액학적 독성 등급 ≥ 3:
- (최적의 의료 관리로) 3등급 설사, 구역, 또는 구토 ≤ 3일 지속기간
- (최적의 의료 관리로) 연구 약물 중단 7일 이내에 등급 ≤ 2로 해결되고 동일한 용량에서 연구 약물의 재개시로 동일한 수준에서 재발하지 않는 여드름양, 농포 또는 반점 구진 형태의 3등급 발진
- (최적의 의료 관리로) 연구 약물 중단 7일 이내에 등급 ≤ 2등급으로 해결되고 동일한 용량에서 연구 약물의 재개시로 동일한 수준에서 재발하지 않는 3등급 피로
● 혈액학적 독성은 다음과 같다:
- 열성 호중구감소증
- 4등급 호중구감소증 > 7일 지속
- 4등급 혈소판감소증 > 7일 지속, 임상적으로 유의한 출혈과 함께 등급 ≥ 3 혈소판감소증
● 약물과 무관한 것으로 명확히 밝혀지지 않을 경우, 사이클 1 동안 용량 감소가 필수적인 모든 AE;
● 아마도 3등급 고혈당 지속(X2 24시간 이상의 간격) 또는 증상이 있는 공복 g3 이상의 고혈당.
관련 임상 징후 또는 증상(예를 들어, 저마그네슘혈증, 고마그네슘혈증, 저알부민혈증, 저인혈증, 림프구 수 증가 또는 감소)이 없는 고립된 검사실 변화는 이 정의에 포함되지 않을 수 있다. 이 소견은 SRC가 논의하고 검토할 것이다.
다음 코호트의 피험자의 용량 증량 기준은 하기와 같이 평가된다. 코호트는 적어도 3명의 평가 가능한 피험자로 이루어진다. SRC는 모든 최종 용량 증량 결정을 내릴 것이다. 용량 증량을 위한 결정 기준은 하기이다:
● 용량 코호트의 DLT 기간 내에 평가 가능한 피험자가 단지 3명 중 0명, 또는 6명 중 1명이 DLT를 경험한다면, 다음으로 높은 용량 코호트에 용량 증량을 실시할 수 있다. DLT가 관찰될 때 6명 미만의 피험자가 평가 가능한 경우 추가 피험자를 등록시켜 코호트를 6명의 평가 가능한 피험자로 확대시킬 것이다.
● 최대 6명의 평가 가능한 피험자 중 2명 이상이 용량 코호트의 DLT 기간 내에 DLT를 경험하는 경우, 추가 동원이 중단될 것이며 이 용량이 NTD로서 정의될 것이다.
● SRC는 MTD를 정의하기 위해서 6명의 평가 가능한 피험자가 되도록 추가 피험자를 저용량 코호트에 등록시킬지 또는 최대 6명의 새로 등록한 피험자에서 중간 용량 코호트 또는 대체 일정을 조사할지를 결정할 것이다.
코호트의 수는 DLT 발생에 따라 결정된다. 한 피험체가 둘 이상의 DLT를 경험할 수 있다. 용량 증량 결정은 DLT 반응을 경험한 피험자의 수에 근거한다.
파트 A 과정에서, 용량 증량 중단 규칙을 본원에 기재한다. 용량 감소는 사이클 1을 포함하여 어느 사이클에서든 허용된다. 용량 증량 중에 사이클 1에서 발생한 용량 감소는 개략적으로 나타낸 바와 같이 DLT를 구성할 것이지만, 피험자는 화합물 A를 감소된 용량으로 지속하도록 허용된다. 용량 감소가 지시되면, 다음으로 낮은 용량 코호트가 선택되거나 빈도가 낮은 투약 일정이 선택된다. 2회 용량 감소가 허용된다. 일단 용량을 줄이면 독성이 등급 ≤ 1에 도달할 때 단계적으로 증량될 수 있다. 고농도에서 독성이 재발하면, 용량을 다시 감소시키지만, 재증량은 허용되지 않는다. 만약 어떤 피험자가 두 번의 용량 감소(한 번은 출발 용량) 후에도 허용되지 않는 독성을 계속 경험한다면, 화합물 A는 영구적으로 중단된다. DLT 평가 기간 동안 피험자 내 용량 증량은 허용되지 않는다.
추가로 용량 감소와 관련하여, DLT의 정의를 충족시키는 모든 AE는 투여 중단을 필요로 한다. 등급 ≥ 2 독성이 다음 투여 시간까지 등급 ≤ 1로 해결되지 않으면 투여를 지연시켜야 한다. 등급 ≥ 3 독성 또는 만성 2등급 독성은 화합물 A의 용량 감소를 타당하게 할 수 있다. 이러한 경우는 투약 변화가 이루어지기 전에 후원사(의료 모니터 및 연구 담당의)와 상의해야 한다.
추가로 용량 증가 기준과 관련하여, 파트 A(증량 단계)에서, 처음에 피험자에게 배정된 용량이 넘는 피험자 내 용량 증량은 사이클 1에서 허용되지 않는다. SRC의 승인 후에 사이클 2를 지나 화합물 A를 계속 복용하는 피험자는 대체 용량이 본 연구에서 적어도 한 코호트의 피험자에 의해 우수한 내약성이 있는 것으로 나타난다면(즉, 과다 용량 위험이 BLRM 평가 기준으로 25% 미만) 용량이 증가된다. 피험자 내 용량 증량 및 (선택 사항) 피험자 동의가 있는 경우, 파트 A의 사이클 1 제1일 PK 일정에 따라 PK 평가를 위해 혈액을 취할 것이다. 피험자 내 화합물 A PK를 평가하기 위해 고용량의 화합물 A를 최소 2회 투여 후에 PK 샘플링을 실시한다. 파트 B(확대 단계)에서, MTD 초과의 용량 증량은 허용되지 않는다.
독성(탈모증 제외)이 등급 ≤ 1 또는 기준선 수준에 도달할 때까지 치료를 최대 4주간 중단할 수 있다. 연구자의 재량에 따라 또는 본원에 기재된 바와 같이, 치료를 동일하거나 감소된 용량으로 재개할 수 있다. 그러한 모든 치료 중단은 후원사 의료 모니터와 상의해야 한다.
용량 증량 단계의 DLT 평가 기간에서, DLT 이외의 이유로 화합물 A의 투여가 > 2회 누락된 치료 중단은 DLT에 대해 피험자를 평가할 수 없게 만들고, 투약 코호트에서 그 피험체의 대체가 필요할 것이다. 이러한 모든 치료 중단은 후원사 연구 모니터와 상의해야 한다.
호중구감소증, 혈소판감소증 및 빈혈과 같은 선택된 이상 반응의 관리에 관해서, 조혈 성장 인자 또는 다른 혈액학적 지지체, 예를 들어 에리트로포이에틴, 다베포에틴, 과립구 집락 자극 인자(G-CSF: granulocyte-colony stimulating factor), 과립구 대식세포 집락 자극 인자(GM-CSF: granulocyte-macrophage colony stimulating factor), RBC- 또는 혈소판-수혈은 치료 의도가 있는 연구에 허용된다. G-CSF의 치료적 사용은 3/4등급의 호중구감소증 또는 모든 등급의 열성 호중구감소증을 경험한 피험자에게 언제든지 허용된다. 사이클 1 동안 과립구(또는 과립구-대식세포) 성장 인자의 예방적 사용은 허용되지 않는다. 3등급 또는 4등급의 호중구감소증 환자는 등급 ≤ 1로 해결될 때까지 검사실 검사로 자주 모니터링해야한다. 항균, 항진균 및 항바이러스 예방법을 고려해야 한다. 통증에 대해, 종양 통증 또는 치료 유발 통증은 의사의 재량에 따라 투여되고, 의학적 필요에 의해 지시되는 코데인, 메페리딘, 프로폭시펜 또는 모르핀과 같은 아편유사제 및 아편유사제 관련 진통제로 조절할 수 있다. 특히 혈소판감소증 상황에서, 출혈 위험은 비스테로이드성 항염증제(NSAID: non-steroidal anti-inflammatory drug)와 아스피린을 사용하기 전에 고려해야 한다.
위장관 영향의 경우, 식도/위 점막 보호용 점막 코팅제가 GI 출혈에 대해 연구자의 재량에 따라서뿐 아니라 피험자 모니터링 시 권장된다. 피험자는 GI 불편 또는 통증, 식욕 감퇴 또는 혈변의 모든 에피소드를 보고하도록 권장된다. 설사를 경험하는 피험자는 도 7a 및 도 7b에 제공된 가이드라인에 따라 관리될 것을 권장한다. 로페라미드와 같은 설사약은 1-2등급 설사 최초 발생시 시작되어야 한다. 설사약은 예방제로서 그리고 설사 치료를 위해 투여될 수 있다. 탈수 및 전해질 장애는 신속하게 교정되어야 한다. 설사를 개선하는 일반적인 조치, 예를 들어 저섬유질 식사 및 액체 소비 증가를 고려해야 한다.
화합물 A를 사용한 비임상 독성학 연구에서 혈당의 변화는 관찰되지 않았다. 그러나 새로운 임상시험 BETi, OTX015의 예비 임상 데이터는 비백혈병성 혈액 악성 종양이 있는 37명의 환자 중 7명이 1-2등급 고혈당을 경험했고 1명의 환자는 3등급 고혈당을 경험했다고 보고하였다(Thiebelont, 2014). 화합물 A로 고혈당이 관찰될 수 있는지 여부는 알지 못하며 가능한 고혈당 관리에 대한 일반적인 가이드라인은 부록 E에 제공한다.
이 프로토콜에서 정의된 과다 용량은 화합물 A 투약만을 언급한다. 용량 기준으로, 과다 용량은 관련된 이상 작용 또는 후유증에 관계없이 주어진 피험자에게 배정된 화합물 A의 프로토콜에 명시된 용량을 초과하는 다음 용량으로 정의된다:
● PO 프로토콜에 명시된 용량을 초과하는 양
일정 또는 빈도 기준에서, 과다 용량은 프로토콜에 요구되는 일정 또는 빈도보다 더 빈번한 것으로 정의된다. 과다 용량이 우연한 것인지 의도적인 것인지 여부에 관계없이 모든 과다 용량을 포함한 약물 투여에 대하여 전체 데이터를 사례 보고서 양식으로 보고해야 한다.
치료 배정 방법과 관련하여, 적격 피험자는 파트 A(용량 증량)에 순차적으로 등록될 것이다. 파트 B의 등록(용량 확대)은 적용되는 경우 질환 코호트 및 투약 일정에 따라 계층화될 것이다. 대화형 응답 기술(IRT: Interactive Response Technology) 시스템을 사용하여 파트 A의 용량 수준과 파트 B의 종양 코호트로의 피험자 배정을 추적할 것이다.
화합물 A의 라벨(들)에는 후원사명, 주소 및 전화번호, 프로토콜 번호, 화합물 A, 제형 및 강도(적용 가능한 경우), 용기당 화합물 A의 양, 로트 번호, 유효기간(적용 가능한 경우), 약물 식별/키트 번호, 투약 지침, 보관 조건, 및 필요한 주의 사항 및/또는 적용 가능한 규제 조항이 포함된다. 지역 규정에 따라 적용 가능한 경우 추가 정보가 라벨에 포함될 수 있다.
연구자 및 관련 현장 직원은 화합물 A의 수령을 문서화하는 절차 및 화합물 A의 계산, 조정, 및 화합물 A의 처리 및 상기 과정의 문서화에 대해 교육을 받으며, 이에 따라, 연구자 및 관련 현장 직원의 화합물 A 반납, 처분 또는 파기 과정의 검토는 현장 직원에게 현장 또는 적절한 지명자에 대한 책임을 포함한다.
약사 또는 연구자의 지명자만이 화합물 A 제제를 조제한다. 각 피험자에게 조제되어 섭취된 화합물 A의 캡슐/정제 개수에 대한 기록을 유지해야 한다. 약사 또는 연구자의 지명자는 적절한 연구 기록에 조제/투여된 용량을 기록할 것이다. 피험자는 일지 카드를 사용하여 집에서 화합물 A의 매일 자가 투여를 기록한다. 일지 카드를 작성하는 사람은 의약품 문서화 기준에 따라 카드에 서명/머리글자 및 날짜를 기입한다. 이들은 피험자가 클리닉을 방문할 때마다 연구 직원이 검토한다. 필요한 경우 eCRF에 적절한 정보를 수집할 수 있도록 항목을 명확히 한다. 연구 현장 직원은 화합물 A 관리 준수 검사를 수행하고 이 정보를 피험자의 원본 문서 및 적절한 eCRF에 기록한다.
피험자가 ICD 및 연구 중 모든 병행 요법에 서명할 때 시작하여 치료 중단 후 28일까지 복용한 모든 약물(평가 중인 종양에 대한 이전 암 요법은 제외)은 용량, 투여 빈도 및 요법 사용의 이유와 함께 원본 문서 및 병행 약물 eCRF에 문서화될 것이다. 화학 요법, 생물학적 요법, 면역학적 요법, 방사선 조사 및 수술을 포함하여 평가중인 종양에 대한 이전의 모든 암 요법은 이전 암 치료 전용 eCRF에 문서화될 것이다. 연구원은 피험자에게 ICD에 서명한 후 복용한 새로운 모든 약물에 대해 연구 직원에게 알리도록 지시한다. 모든 약물과 중요한 비약물 요법(한약, 물리 치료 등) 및 기존 약물 투약의 모든 변경 사항은 eCRF에 기록될 것이다. 주의 사항에 따라, 피험자의 치료를 위해 필요하다고 간주하는 모든 병행 약물/요법의 용도를 사용해야 한다. 약물 흡수 또는 대사에 영향을 미칠 것으로 의심되는 병행 약물을 변경하는 경우 반복적인 PK 평가를 수행할 수 있다. 하기는 허용되는 수반 약물 및 절차이다;
● ≥ 1등급 설사가 있는 피험자는 디페니옥실레이트/아트로핀(Lomotil), 로페라미드(Imodium) 또는 설사에 대한 대안적인 처방전 없이 구입할 수 있는 약으로 즉시 치료를 시작해야 한다. 화합물 A의 후속 투여를 위해 설사약의 예비투약이 적절할 수 있으며 의료 모니터와 상의되어야 한다.
● 피험자가 CTCAE ≥ 1등급 구역 또는 구토를 경험할 때까지 항구토제는 보류될 것이다. 그런 후, 피험자는 연구자의 재량에 따라 예방적 항구토제를 받을 수 있다.
● 피험자는 연구자의 재량에 따라 예방적인 점막 보호제를 받을 수 있다.
● 열성 호중구감소증 또는 3/4등급의 호중구감소증을 경험한 피험자의 경우 과립구 성장 인자의 치료적 사용은 언제든지 허용된다. 과립구 집락 자극 인자 또는 과립구-대식세포 집락 자극 인자에 의한 통상적인 예방은 사이클 2 이후부터 시작하여 연구자의 재량으로 허용된다.
● 화합물 A를 시작하기 전에 적어도 4주 동안 재조합 에리트로포이에틴 또는 다베포에틴 알파의 안정한 용량을 받은 피험자는 연구 전체에 걸쳐 이의 사전 치료 용량을 지속할 수 있다. 피험자는 빈혈의 동시 발생 원인(예를 들어, 화합물 A 유도)에 대한 임상적 의심이 없다면, 이전 화학 요법 노출에 속발적인 저증식성 빈혈에 대해 사이클 2에 시작하여 에리스로포이에틴 자극제(ESA: erythropoietin stimulating agent)로 새로이 치료를 시작할 수 있다.
● 비경구 독감 예방 접종이 허용된다.
● 통상적인 전염병 예방은 필요하지 않다. 그러나 연구자의 재량에 따라 연구 중에 항생제, 항바이러스제, 항폐포자충제, 항진균제 또는 기타 예방 조치를 시행할 수 있다.
● 비스포스포네이트(예를 들어, 파미드로네이트, 졸렌드로네이트) 또는 다른 작용제(예를 들어, 데노수맙)의 치료는 골 전이의 진행을 예방하거나 지연하는데 허용된다. 연구 전체에 걸쳐 안정적인 투약 요법의 유지가 권장된다.
● 연구자의 재량에 따라 연구 치료 중에 암 관련 증상(예를 들어, 국소화 된 뼈 통증)을 치료하기 위한 국소 완화 방사선 치료가 허용된다.
● 피험자는 부신 기능부전의 유지 요법으로서 생리학적 대체 용량의 글루코코르티코이드(1일 10 mg 프레드니손에 해당량까지)를 받을 수 있다.
● 유방암이나 전립선암의 병력이 있는 피험자에서 유지 호르몬 요법이 허용된다.
피험자가 연구 중에 있는 동안 다른 임상시험 요법을 사용해서는 안 된다. 연구 치료 이외의 항암 요법(화학 요법, 생물학적 또는 임상시험 요법 및 수술)은 피험자가 연구 중에 있는 동안 피험자에게 제공해서는 안 된다. 이러한 치료가 필요한 경우 피험자는 연구를 중단해야 한다. 항응고제(예를 들어, 와파린, 저분자량 헤파린, 인자 Xa 억제제)의 만성 치료적 투약을 이용한 치료는 허용되지 않는다. 항응고제의 단기, 예방적 투약은 의학적으로 지시된 경우(예를 들어, 입원환자, 수술 후)에 고려될 수 있다.
통계적 고찰과 관련하여, 본 연구의 1차 목표는 진행성 고형 종양 및 재발 성/불응성 NHL이 있는 성인 피험자에게 3/7일 일정으로 경구 투여했을 때 화합물 A의 안전성, 내약성 및 MTD를 결정하는 것과 이의 PK 특성을 결정하는 것이다. 2차 목표는 화합물 A의 항종양 활성에 대해 예비 평가를 하는 것이다. 데이터 요약/통계 분석은 적용 가능한 경우 연구 부분(파트 A 또는 B), 용량 수준(파트 A) 및 종양 코호트(파트 B)에 의해 수행된다.
연구 집단의 정의는 다음과 같다:
● 등록 집단 - 등록 번호가 지정되고 포함/제외 기준을 충족시키는 모든 피험자.
● 치료 집단 - 등록하고 화합물 A를 1회 이상 투여받은 모든 피험자.
● 유효성 평가 가능한(EE: Efficiency Evaluable) 집단 - 연구에 등록하고, 자격 기준을 충족시키고, 화합물 A의 적어도 1 사이클을 완료하고(배정된 용량의 80% 이상을 복용), 기준선 및 적어도 하나의 유효 기준선 후 종양 평가를 받은 모든 피험자.
● 약물 동태학(PK) 평가 가능한 집단 - 등록하고 화합물 A를 적어도 한 번 투여받고, 적어도 하나의 측정 가능한 농도의 화합물 A를 받은 모든 피험자.
● 바이오 마커 평가 가능한(BE: Biomarker Evaluable) 집단 - 등록하고, 연구 약물을 적어도 한 번 투여받고, 적어도 하나의 바이오 마커 평가(비공인 평가 제외)를 받은 피험자.
연구의 파트 A 과정에서, 적응적 베이지안 로지스틱 회귀(BLR) 모델(2개 파라미터 포함)은 과다 용량 제어(EWOC) 원리를 이용하는 증량으로 안내하였다. 본 연구에서는 표본 크기를 결정하기 위한 공식적인 통계적 검증력 계산을 수행하지 않았다. 실제 피험자 수는 시험되는 용량 수준/코호트의 수에 따라 결정될 것이다. 예상되는 피험자 수는 대략 40명이다. 파트 A로부터 MTD 또는 RPTD를 결정한 후, 파트 B는 사전 명시된 종양 유형별로 약 14명에서 최대 20명의 추가 피험자를 등록시킬 것이다.
파트 B의 경우, 표본 크기는 검증력 계산을 기반으로 결정되는 것이 아니라 오히려 이러한 종류의 탐색적 연구에 통상적으로 사용되는 임상적, 실험적 및 실제적 고려 사항에 따라 결정된다. 한 종양 유형 내에 처음 14명의 피험자 중에서 객관적인 반응이 없거나 안정적 질환이 4개월 이상 지속되는 3명 미만의 피험자가 존재하는 경우(즉, 둘 이상의 기준선 후, 종양 평가 시점) 종양 특이적인 코호트의 등록은 무의미하여 중단될 것이다. 하나 이상의 객관적인 반응 또는 안정적 질환이 ≥ 4개월 지속되는 3명의 피험자가 등록된 처음 14명의 유효성 평가 가능한 피험자 중에서 관찰되는 경우, 최대 6명의 더 많은 피험자가 코호트 내 총 20명의 평가 가능한 피험자에 등록할 것이다. 반응률이 20%이면 처음 14명의 피험자가 반응을 보이지 않을 확률은 4.4%가 될 것이다. 4개월 이상 지속되는 안정적 질환의 비율이 40%이면, 안정적 질환이 4개월 이상 지속되는 3명 미만의 피험자가 나타날 확률은 4%가 될 것이다. 객관적 반응보다 더 많은 SD가 존재하는 경우 ORR보다는 질병 통제율을 평가할 수 있다.
파트 A에서, 피험자의 기준선 특성은 등록된 집단의 용량 코호트별로 요약될 것이다. 파트 B에서, 피험자의 기준선 특성은 종양 유형별로 요약될 것이다. 연령, 체중, 신장 및 기타 지속적인 인구 통계 및 기준선 변수는 기술적 통계를 사용하여 요약될 것이다. 수행 상태, 성별, 인종 및 기타 범주형 변수는 빈도표로 요약될 것이다. 의료 이력 데이터는 기관계 분류 및 우선 용어별 빈도표를 사용하여 요약될 것이다.
치료와 연구로부터의 피험자 배치(분석 집단 배정, 진행중, 중단, 주요 이유와 함께)는 빈도와 퍼센트를 사용하여 요약될 것이다. 위치에 따라 등록된 피험체의 요약이 제공된다. 프로토콜 위반은 빈도표를 사용하여 요약된다. 지원되는 해당 피험자 목록도 제공된다.
유효성 분석은 치료 집단을 기반으로 하며 용량 코호트와 투약 일정(파트 A) 또는 종양 유형 및 투약 일정(파트 B)별로 질병 통제율(DCR), 객관적 반응률(ORR), 반응 또는 안정적 질환의 지속기간, 무진행 생존(PFS), 및 OS의 요약을 포함한다. 종양 반응(CR, PR, SD, PD 또는 평가 불가)은 고형 종양에서 반응 평가 기준(RECIST), 버전 1.1 및 IWG 기준에 따라 연구자에 의해 평가될 것이다. DCR은 최상의 반응이 CR, PR 또는 SD인 피험자의 퍼센트로 정의된다. ORR은 최상의 반응이 CR 또는 PR인 피험자의 퍼센트로 정의된다. SD가 최상의 반응일 경우, 최소 7주 간격(즉, 첫 번째 기준선 후 반응 평가 시점에서 평가 기간을 뺀 것과 일치) 후에 연구 시작 후 적어도 한번은 방사선학적으로 문서화되어야 한다. SD의 최상의 반응에 대해 최소 시간이 충족되지 않을 경우, 피험자의 최상의 반응은 후속 평가의 결과에 따라 결정할 것이다. 예를 들어, 첫 번째 평가시 SD를 나타내고(첫 번째 평가가 SD의 최소 기간 기준을 충족시키지 못하는 경우) 두 번째 평가에서 PD를 나타내는 피험자는 PD의 최상의 반응을 보이는 것으로 분류될 것이다. 첫 번째 SD 평가 후 추적 소실된 환자는 SD에 대해 최소 기간 기준을 충족시키지 못할 경우 평가 불가로 간주할 것이다.
양측 95% 클로퍼-피어슨(Clopper-Pearson) 정확한 신뢰구간이 ORR 및 DCR 추정치에 제공된다. 유사한 분석은 유효성 평가 가능한 집단에 대해서뿐만 아니라 반응이 확인된 피험자를 포함하도록 수행될 것이다. CR 또는 PR의 최상의 반응을 보이는 피험자의 경우, 반응 기간은 CR/PR의 기준이 처음으로 충족되는 때(먼저 기록되는 것)부터 진행성 질환이 객관적으로 기록되는 최초의 일까지 측정된다. SD의 최상의 반응을 보이는 피험자의 경우, SD 기간은 첫 번째 투여 일부터 진행 기준이 충족될 때까지 측정된다. 화합물 A 중단 전에 진행이 기록되지 않을 경우, 전체 반응 기간 및 SD 기간은 마지막의 적당한 종양 평가 일에서 검열될 것이다.
연구자의 평가에 근거한 반응/SD의 기간은 치료 집단에 대한 기술적 통계(평균, 표준 편차, 중앙값, 최솟값 및 최댓값)로 요약될 것이다. 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 방법을 사용하여 관측 값과 검열 값 둘 모두를 기반으로 계산되는 중앙값을 제외하고 다른 모든 통계(평균, 표준 편차, 최솟값 및 최댓값)는 관측 값만을 기준으로 계산될 것이다.
무진행 생존율(PFS)은 화합물 A의 최초 투여로부터 질환 진행의 최초 발생까지 또는 어떤 원인으로 인한 사망까지의 시간으로 정의된다. 데이터 컷-오프 일에 진행되지도 사망하지도 않는 피험자는 마지막의 적절한 종양 평가 일에 검열될 것이다. PFS는 치료 집단에 대한 기술적 통계(평균, 표준 편차, 중앙값, 최솟값 및 최댓값)를 사용하여 요약될 것이다. 카플란-마이어 방법을 사용하여 관측 값과 검열 값 둘 모두를 기반으로 계산되는 중앙값을 제외하고 다른 모든 통계(평균, 표준 편차, 최솟값 및 최댓값)는 관측 값만을 기준으로 계산될 것이다.
전체 생존(OS)은 화합물 A의 최초 투여로부터 어떤 원인으로 인한 사망까지의 시간으로 측정되며, PFS에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 분석될 것이다.
치료 유발 이상 반응(TEAE), 검사실 평가, 활력 징후, ECG 결과, ECOG 수행 상태, LVEF 평가, 신체검사, 활력 징후, 연구 치료 노출, 병행 약물의 평가 및 임신 가능성이 있는 여성의 임신 검사를 포함하는 이상 반응은 치료 집단에 대해 요약될 것이다(파트 A 군의 용량 코호트 및 파트 B의 종양 유형 별도).
관찰된 이상 반응은 국제 의학 용어(MedDRA), 버전 17.1 이상, 기관계 분류(SOC) 및 우선 용어(PT)를 사용하여 분류된다. 피험자별 분석에서, 동일한 AE가 여러 번 있는 피험자는 한 번만 계산된다. 모든 이상 반응은 SOC, PT 및 NCI CTCAE 등급(버전 4.0 이상)으로 요약된다. 연구 치료 중단으로 이어지는 이상 반응, 3등급 또는 4등급으로 분류되는 이상 반응, 연구 약물 관련 AE 및 SAE(사망 포함)는 별도로 표로 작성된다. 모든 AE, TEAE, SAE(사망 포함) 및 그 속성의 피험자별 목록이 제공된다.
임상 검사실 결과는 용량 코호트(파트 A) 또는 종양 유형(파트 B) 및 방문별로 기술적으로 요약되고, 이는 또한 기준선으로부터의 변화의 표시를 포함한다. 기준선에서부터 검사실 후 최악의 기준선 후 검사실 값으로의 변화(낮음/정상/높음)를 보여주는 시프트 표는 용량 코호트(파트 A) 또는 종양 유형(파트 B)별로 교차 표로 나타낸다. 치료 기간 동안 NCI CTCAE 등급이 기준선에서 최악의 기준선 후 중증도 등급으로의 변화를 보여주는 유사한 시프트 표는 적용 가능한 분석물에 대해 용량 코호트(파트 A) 또는 종양 유형(파트 B) 별로 나타낸다. NCI CTCAE의 중증도 등급(적용 가능한 경우), 비정상적인 플래그(낮음 또는 높음) 및 후자의 임상적 유의성에 따라 이상 임상 검사실 데이터 목록이 제공된다.
주요 검사실 분석물에 대해 그래픽 디스플레이(예를 들어, "스파게티" 플롯 또는 상자 플롯)가 제공될 것이다. 활력 징후에 대한 기술적 통계, 관찰 된 값과 기준선으로부터의 변화 둘 모두는 용량 코호트(파트 A) 또는 종양 유형(파트 B) 및 방문 별로 요약된다. 기준선으로부터 최악의 기준선 후 값까지의 변화를 보여주는 시프트 표는 용량 코호트(파트 A) 또는 종양 유형(파트 B) 별로 교차 표로 나타낼 것이다. 활력 징후 측정값은 피험자별 및 방문 별로 열거된다. 심전도 파라미터 및 기준선으로부터 변화는 기술적 통계를 사용하여 용량 코호트(파트 A) 또는 종양 유형(파트 B) 및 방문 별로 요약될 것이다. 기준선 후 이상 QTc(QTcF 및 QTcB 둘 모두) 값은 다음 다섯 가지 범주에 대한 빈도표를 사용하여 요약된다:
● QTc > 450 msec
● QTc > 480 msec
● QTc > 500 msec
● 기준선으로 부터 QTc 증가 > 30 msec
● 기준선으로부터 QTc 증가 > 60 msec.
이상 기준선으로부터 최악의 기준선 후 질적 평가의 시프트(즉, '정상', '이상, 임상적으로 유의하지 않음', 및 '이상, 임상적으로 유의함' 또는 '정상' 및 '이상')는 교차 표에 용량 코호트(파트 A) 또는 종양 유형(파트 B) 별로 나타낼 것이다. ECG 파라미터 목록은 피험자별, 방문별로 제공될 것이다.
공식 중간 분석은 계획되지 않는다. 데이터는 지속적으로 검토된다.
용량 증량에 대한 통계적 방법과 관련하여, EWOC 원리를 이용하는 증량에 의해 안내되는 적응적 BLRM은 연구의 증량 단계에서 용량 권고량 및 MTD를 추정하는데 사용될 것이다(부록 H 참조). 연구의 증량 부분에서의 DLT 관계는 다음의 베이지안 로지스틱 회귀 모형에 의해 설명될 것이다:
Figure pct00053
상기 식에서, 각 p j 는 각 용량에서의 DLT 비율이며; 각 dj는 용량 수준이며; d * = 90mg은 기준 용량이며; α는 d * 에서 DLT의 오즈(odds)이다. 사전분포 사양과 관련하여, (log(α), log(β))에 대한 사전분포: 모델 파라미터(log (α), log (β))에 대한 모호한 이변량 정규 사전분포는 전임상 데이터로부터의 사전 추측(중앙값) 및 각 용량에서 DLT의 확률에 대해 넓은 신뢰구간에 기초하여 유도된다. 사전 분포 MTD는 전임상 데이터를 기준으로 180mg으로 가정한다. 첫 번째 용량에 대한 DLT 확률은 낮다고 가정한다. 모델 파라미터의 사전 분포 파라미터는 문헌[Neuenschwander et al. (2015)]에 기재된 바와 같이 약한 정보적 사전분포를 구성하는 방법에 기초하여 선택되며 하기 표 6에 제공된다. 도 5는 표 6에 주어진 사전분포로부터 유도된 DLT 비율의 결과적인 사전 분포를 도시한다:
Figure pct00054
임시 용량은 15mg, 30mg, 60mg, 90mg, 120mg, 150mg, 180mg 및 200mg이다. 신생의 안전성 정보를 기반으로 연구 과정 중에 일부 용량을 건너뛸 수 있거나 추가 용량 수준을 추가할 수 있다. 각 코호트의 피험자에 대하여, 상이한 용량 수준에서 DLT 비율의 확률에 대한 사후 분포를 얻는다. 이 분석의 결과는 각 용량 수준에서 DLT의 실제 비율이 다음과 각 구간에 속할 것으로 예상되는 확률로 요약된다:
● [0, 0.16) 과소 투약
● [0.16, 0.33) 목표 독성
● [0.33, 1.00] 과도한 독성
EWOC를 이용하는 증량의 원리 따라, 각 코호트의 피험자에 대하여 권장 용량은 EWOC를 충족시키는 용량 중에서 목표 구간(16%, 33%)에 해당하는 DLT 비율의 가장 높은 사후 확률을 가진 것이다. 즉, 용량에서 DLT 비율이 과도한 독성 구간에 해당할 가능성이 없다(사후 확률 < 25 %).
목표 독성의 사후 확률을 최대화하는 용량은 MTD의 최상의 추정치이지만, 데이터의 양이 불충분할 경우 과다 용량 기준에 따라 허용 가능한 용량이 아닐 수 있음에 유의해야 한다. 모호한 사전분포 정보가 DLT의 확률에 사용될 경우, 연구 초기 단계에서 이 증량 절차는 보수적인 전략를 반영할 것이다.
적응적 베이지안 로지스틱 모델에 의해 권장되는 용량은 조사할 다음 용량 수준을 결정할 때 분석 당시 관찰된 독성 프로파일에 대한 임상 평가와 통합할 수 있는 지침 및 정보로서 간주할 수 있다.
약물 동역학 평가와 관련하여, 화합물 A의 AUC24h, Cmax, Tmax, t1/2, CL/F, 및 Vz/F와 같은 혈장 PK 파라미터는 화합물 A의 혈장 농도-시간 프로파일로부터 비구획적 분석 방법에 의해 계산된다. 데이터가 허용될 경우, 추가의 PK 파라미터를 계산할 수 있다. 명목(nominal) 시점, 연구일, 및 용량 코호트별로 화합물 A 농도에 대해 피험자 수(N), 평균, 표준 편차(SD), 변동 계수(CV%), 기하 평균, 기하 CV%, 중앙값, 최솟값 및 최댓값을 포함한 요약 통계가 제공된다. 혈장 농도의 평균 및 개별 플롯은 원래 및 세미로그 눈금 둘 모두로 제시된다. 요약 통계는 화합물 PK 파라미터에 대해 연구일 및 용량 코호트 별로 제공되며 표형식으로 제시된다. 화합물 A 용량, 혈장 노출 및 선택된 임상 종점(예를 들어, 독성, 유효성 및/또는 바이오 마커의 변수) 사이의 관계를 조사할 것이다
약물 동역학 평가를 위해, 기술적 통계(N, 평균, SD, 중앙값, 최솟값 및 최댓값)은 각 바이오 마커의 기준선, 기준선 후 값, 그리고 기준선으로부터의 변화 또는 기준선으로부터 변화율에 대해 용량 코호트(파트 A) 또는 종양 유형(파트 B) 및 방문별로 제공될 것이다. 시간 경과에 따른 피험자의 바이오 마커 결과를 플롯팅할 것이다. 치료 전과 치료 중의 바이오 마커 수준의 비교는 윌콕슨 부호순위 검정에 의해 수행될 것이다. 바이오 마커 분석에서 충분하고 유효한 결과를 얻을 수 있다면, 바이오 마커 수준의 변화율과 ORR 및 DCR을 포함한 임상 종점의 관계를 조사한다.
이상 반응, 특히 이상 반응의 모니터링, 기록 및 보고와 관련하여 추가로, AE는 연구 과정에서 피험자에게 나타나거나 악화될 수 있는 모든 유해한, 의도하지 않거나 바람직하지 않은 의학적 사건이다. 이는 병인과 상관없이 검사실 검사 값을 포함하여 새로운 병발성 질병, 악화되는 수반 질병, 부상, 또는 수반되는 피험자의 임의의 건강 손상일 수 있다. 모든 악화(즉, 기존 병태의 빈도 또는 강도에서의 임상적으로 유의한 유해한 변화)는 AE로 간주해야 한다. 진단 또는 증후군의 개별 징후 또는 증상보다는 진단 또는 증후군을 CRF의 AE 페이지에 기록해야 한다. 임상시험 의약품에 대한 남용, 금단, 감도 또는 독성은 AE로서 보고해야 한다. 우발적이거나 의도적인 과다 용량은 AE와 관련 여부와 상관없이 과다 용량 CRF에 보고해야 한다. 임상시험 의약품의 우발적이거나 의도적인 과다 용량의 후유증은 AE CRF에 AE로서 보고해야 한다. 과다 용량의 후유증이 SAE이면, 후유증은 SAE 보고서 양식 및 AE CRF에 보고해야 한다. SAE를 야기하는 과다 용량은 SAE 보고서 양식 및 CRF에 사건의 원인으로서 확인되어야 하지만 SAE 자체로서 보고해서는 안 된다.
과다 용량일 경우, 피험자는 적절하게 모니터링되어야 하며 필요에 따라 지지 조치를 받아야 한다. 화합물 A 과다 용량에 대한 알려진 구체적인 해독제는 없다. 실제 치료는 임상 상황의 중증도 및 치료 의사의 판단 및 경험에 따라 결정된다.
모든 피험자는 연구 과정에서 AE에 대해 모니터링된다. 평가에는 다음 파라미터, 피험자의 임상 증상, 검사실, 병리학적, 방사선학적 또는 수술적 소견, 신체검사 소견, 또는 다른 검사 및/또는 절차로부터의 소견 중 일부 또는 전부를 모니터링하는 것이 포함될 수 있다.
연구자는 피험자가 사전 동의서에 서명한 때부터 화합물 A의 마지막 투여 후 28일까지 모든 AE뿐 아니라 화합물 A와 관련이 있다고 의심된 후 어느 때이든 연구자가 알게 된 SAE를 기록한다. AE 및 SAE는 CRF의 AE 페이지 및 피험자의 원본 문서에 기록한다. 모든 SAE는 SAE 보고서 양식 또는 승인된 동등한 양식을 사용하여 사건에 대해 연구자가 알게 되고 24시간 이내에 FAX 또는 기타 적절한 방법으로 의약품 안전부서(Drug Safety)에 보고해야 한다.
자격을 갖춘 연구자는 중대성(Seriousness)과 관련하여 모든 이상 작용을 평가할 것이다. SAE는 임의의 용량에서 발생하는
● 죽음을 야기하는;
● 생명을 위협하는(즉, 연구자의 의견으로, 피험자는 AE로 인한 즉각적인 사망 위험에 처해 있음);
● 입원환자 입원 또는 기존 입원의 연장을 필요로 하는(입원은 입원 기간과 관계없이 입원환자 입원으로 정의됨);
● 지속적이거나 심각한 장애/무능력을 일으키는(정상적인 생활 기능을 수행하는 피험자의 능력을 상당히 붕괴시킴);
● 선천성 기형/선천성 결함이 되는;
● 중요한 의학적 사건을 구성하는
모든 AE이다.
중요한 의료 사건은 즉시 생명을 위협하거나 사망, 입원 또는 장애를 초래할 수는 없으나, 피험자를 위태롭게 하거나 상기에 열거된 다른 결과중 하나를 방지하기 위해서 의학적 또는 수술적 중재를 필요할 수 있는 사건으로 정의된다. 그러한 AE를 중대하다고 간주해야 하는 지를 결정할 때 의학적이고 과학적으로 판단해야 한다.
SAE로 간주하지 않는 사건은 하기를 위한 입원이다:
● 프로토콜 요법 투여를 위한 표준 절차. 그러나 요법 투여의 합병증으로 인한 입원 또는 장기 입원은 SAE로 보고될 것이다.
● 상태의 악화와 전혀 관련이 없는 연구되는 징후의 통상적인 치료 또는 모니터링.
● 연구되는 징후의 통상적인 치료로서 혈액 또는 혈소판 수혈의 투여. 그러나 이러한 수혈의 합병증으로 인한 입원 또는 장기 입원은 여전히 보고를 요하는 SAE이다.
● 프로토콜/질환 관련 연구를 위한 절차(예를 들어, 수술, 스캔, 내시경 검사, 검사실 검사를 위한 샘플링, 골수 샘플링). 그러나 이러한 절차의 합병증으로 인한 입원 또는 장기 입원은 여전히 보고를 요하는 SAE이다.
● AE가 없는 경우 기술적, 실용적 또는 사회적 이유로 병원 입원 또는 장기 입원.
● 계획된 절차(즉, 연구 치료 시작 전에 계획됨); 원본 문서와 CRF에 기록되어야 한다. 합병증으로 인한 입원 또는 장기 입원은 여전히 보고를 요하는 SAE이다.
● 연구되는 징후와 관련이 없으며 기준선으로부터 악화되지 않은 기존 상태의 선별적인 치료 또는 선별적인 절차.
● 상기 다른 중대성 기준을 충족시키지 않는 한 입원을 초래하지 않는 응급 외래 치료 또는 관찰.
AE를 중대하다고 간주하면, CRF의 AE 페이지/화면과 SAE 보고서 양식 둘 모두를 작성해야 한다. 각 SAE에 대해, 연구자는 중증도, 시작 및 종료 일자, IP와의 관계, IP와 관련하여 취한 조치 및 결과에 대한 정보를 제공할 것이다.
AE 및 SAE 둘 모두에 대해, 연구자는 사건의 중증도/강도를 평가해야 한다. AE의 중증도/강도는 이상 반응에 대한 공통 용어 기준(CTCAE, Version 4.03)의 현재 활성 부 버전에 따라 피험자의 증상에 근거하여 등급을 매길 것이다: http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm#ctc_40
CTCAE에서 정의되지 않은 AE는 하기 등급에 따라 중증도/강도를 평가해야 한다.
● 1등급 = 경증 - 일시적 또는 경미한 불편함; 활동에 제한이 없음; 의학적 중재/치료가 필요 없음.
● 2등급 = 중등도 - 활동에 경미하거나 중간 정도의 제한이 있음, 약간의 도움이 필요할 수 있음; 의학적 중재/치료가 필요하지 않거나 최소한으로 필요함.
● 3등급 = 중증 - 활동에 제한이 현저함, 보통 약간의 도움이 필요함. 의학적 중재/치료가 필요함, 입원 가능함.
● 4등급 = 생명 위협 - 극심한 활동 제한, 상당한 도움이 필요함; 중대한 의학적 중재/치료가 필요함, 입원 또는 호스피스 치료 가능함.
● 5등급 = 사망 - 사건이 사망을 유발함
용어 "중증(severe)(심한)"은 특정 사건의 강도를 설명하는데 흔히 사용된다(경증, 중등도 또는 중증 심근경색에서와같이). 그러나 사건 자체는 의학적 중요성이 비교적 작을 수 있다(예를 들어, 심한 두통). 이 기준은 피험자의 생명이나 기능을 위협하는 사건과 관련된 피험자/사건 결과 또는 조치 기준에 근거한 "중대한"과 동일하지 않다. 중증도가 아닌 중대성은 규제 의무를 정의하는 가이드 역할을 한다.
인과성이 평가된다. 연구자는 화합물 A의 투여와 AE/SAE의 발생 사이의 관계를 하기에 정의된 바와 같이 의심되지 않음(Not Suspected) 또는 의심됨(Suspected)으로서 결정해야 한다.
의심되지 않음: 화합물 A 투여에 대한 이상 반응의 인과성은 가능성이 없 거나 멀거나, 다른 약물, 치료적 중재, 또는 근본적인 병 태가 관찰되는 반응에 대해 충분한 설명을 제공한다.
의심됨: 화합물 A의 투여가 이상 반응을 유발하였다는 타당한 가 능성이 있다. '타당한 가능성'이란 IP와 부작용 사이의 인과관계를 시사하는 증거가 있음을 의미한다.
인과성은 현재 이용 가능한 정보를 기반으로 모든 AE/SAE에 대해 평가하여 제공해야 한다. 인과성은 추가 정보가 이용 가능해질 때, 재평가하여 제공해야 한다. 사건이 후원사가 제조하거나 제공하지 않은 대조군, 보조의 또는 추가의 화합물 A와 관련이 있음으로 의심된다고 평가되는 경우, 사건을 보고할 때 제조사명을 제공한다.
지속기간과 관련하여, AE 및 SAE 둘 모두에 대해, 연구자는 사건의 시작 및 중단 일자의 기록을 제공한다. 연구자는 적용 가능한 경우, AE 또는 SAE의 결과로 IP로 취한 조치를 보고하고(예를 들어, 적용 가능한 경우, IP의 중지, 중단 또는 용량 감소) 사건에 대해 병행 및/또는 추가 치료가 이루어졌는지를 보고한다. 연구자는 AE 및 SAE 둘 모두에 대한 사건의 결과를 보고한다. 피험자의 연구 참여 중단시 해결되지 않은 모든 SAE는 회복(기준선으로 돌아감), 후유증이 있는 회복, 또는 사망까지(SAE로 인해) 반드시 추적해야 한다.
이상 검사실 값(Abnormal Laboratory Value)과 관련하여, 이상 검사실 값은 이상(abnormality)이
● 연구 중단을 야기할 경우;
● 화합물 A 투여의 치료, 수정/중단, 또는 임의의 기타 치료적 중재를 필요로 할 경우; 또는
● 유의하게 임상적으로 중요하다고 판단되는 경우, 예를 들어, 신규 질환 과정 및/또는 장기 독성을 나타내는 것일 경우, 또는 기존 상태의 악화 또는 심화일 경우,
AE로서 간주한다.
중증도 등급에 관계없이, 중대성 기준을 충족시키는 검사실 이상만을 중대한 이상 반응으로 기록할 필요가 있다. 검사실 이상이 진단 또는 증후군의 한 구성요소이라면, 단지 진단 또는 증후군만을 CRF의 AE 페이지/화면에 기록해야 한다. 이상이 진단 또는 증후군의 일부가 아니라면, 검사실 이상은 AE로 기록해야 한다. 가능한 경우, 검사실 이상은 의학 용어로서 기록해야 하며 단순히 이상 검사실 결과로서 기록해서는 안 된다(예를 들어, 혈소판의 감소가 아니라 혈소판감소증으로 기록).
임신 가능성이 있는 여성 피험자 또는 남성 피험자의 임신 가능성이 있는 파트너에서 발생하는 모든 임신 또는 의심되는 임신은 즉시 보고를 요하는 사건이다. 화합물 A에 대해 모든 임신 여성(예를 들어, 간병인, 약사, 연구 코디네이터 또는 모니터)의 노출은 또한 즉시 보고를 요하는 사건이다. 피험자가 화합물 A 사용 중이거나 피험자의 화합물 A의 마지막 투여 3개월 이내에 발생하는 임신 또는 의심되는 임신(질환 상태에 관계없이 임신 가능성이 있는 여성 피임자에서 β-hCG 상승 및 양성 임신 검사 포함)은 즉시 보고를 요하는 사건으로 간주한다. 임상시험용 의약품은 즉시 중단되어야 한다. 임신, 의심되는 임신 또는 양성 임신 검사는 임신 초기 보고서 양식(Pregnancy Initial Report Form) 또는 승인된 동등한 양식을 사용하여 이메일, 전화 또는 팩스, 또는 기타 적절한 방법으로 즉시 후원사 의약품 안전부서에 보고해야 한다.
여성 피험자에게 산부인과 전문의, 바람직하게는 추가 평가 및 상담을 위해 생식 독성에 경력이 있는 분을 추천해야 한다. 연구자는 임신이 종료될 때까지 여성 피험자를 추적하며, 임신 추적 보고서 양식(Pregnancy Follow-up Report Form) 또는 승인된 동등한 양식을 사용하여 임신 결과(정상 또는 이상 결과)에 대해 즉시 후원사 의약품 안전부서에 알려야 한다. 임신 결과에 이상이 있을 경우(예를 들어, 자연 유산), 연구자는 이상 결과를 AE로서 보고할 것이다. 이상 결과가 중대한 기준 중 어느 하나를 충족시키는 경우, SAE 보고서 양식 또는 승인된 동등한 양식을 사용하여 반응에 대해 연구자가 알게 되고 24시간 이내에 팩스 또는 기타 적절한 방법으로 후원사 의약품 안전부서에 SAE로서 보고해야 한다. 출생 28일 이내에 발생하는 모든 신생아 사망은 인과성에 관계없이 SAE로서 보고한다. 또한, 연구자가 화합물 A에 대한 자궁 내 노출과 관련이 있다고 의심하는 28일 후의 모든 영아 사망은 SAE 보고서 양식 또는 승인된 동등한 양식을 사용하여 반응에 대해 연구자가 알게 되고 24시간 이내에 팩스 또는 기타 적절한 방법으로 후원사 의약품 안전부서에 보고해야 한다.
남성 피험자의 경우, 화합물 A를 복용하는 남성 피험자의 여성 파트너가 임신하게 될 경우, 화합물 A를 복용하는 남성 피험자는 연구자에게 알려야 하고, 임신한 여성 파트너는 즉시 의료 전문가에게 전화할 것을 권고받아야 한다. 적용 가능한 경우, 화합물 A는 남성 피험자에서 중단될 필요가 있을 수 있지만, 연구자 및 의료 모니터의 재량에 따라 나중에 재개될 수 있다.
SAE에 대한 어떤 기준이든 충족시키는 모든 AE는 CRF의 AE 페이지/화면에 기록되는 것 외에도 SAE 보고서 양식의 작성을 요구한다. 모든 SAE는 SAE 보고서 양식 또는 승인된 동등한 양식을 사용하여 연구자가 반응 정보를 알게 되고 24시간 dl내에 팩스, 또는 기타 적절한 방법(예를 들어, 전자 메일)으로 후원사 의약품 안전부서에 보고한다. 이 지침은 초기 SAE 보고서와 모든 추적 보고서에 적용된다. 연구자는 반드시 이 양식의 데이터가 정확하고 일관되도록 요구된다. 이 요구 사항은 연구 과정에서(피험자가 사전 동의서에 서명한 때부터 화합물 A의 마지막 투여 후 28일까지)에 발생하는 모든 SAE(화합물 A와의 관계와 무관하게) 또는 화합물 A와 관련이 있다고 의심된 후 어느 때이든 연구자가 알게 된 모든 SAE에 적용된다. 치료 전에 발생하는 중대한 이상 반응(ICD에 서명한 후)은 기록될 것이다. SAE 보고서는 SAE에 대해 자세한 설명을 제공하고 병원 기록 및 기타 관련 문서에 대해 간략한 요약을 포함해야 한다. 피험자가 사망하고 부검이 실시된 경우, 부검 보고서 및 사망 진단서 사본을 이용 가능하게 되는 즉시 후원사 의약품 안전부서에 보내야 한다. 모든 추적 데이터는 후속 SAE 보고서 양식 또는 승인된 동등한 양식에 상세히 기술하여 후원사 의약품 안전부서로 보내야 한다. 지역 법규가 요구하는 경우, 연구자는 기관 검토 위원회/윤리위원회(IRB/EC: Institutional Review Board/Ethics Committee)에 SAE를 알리고 사건에 대하여 관련이 있는 모든 초기 및 추적 정보를 제공할 책임이 있다. 연구자는 후원사 및 IRB/EC와의 서신을 포함하여 모든 SAE 정보의 사본을 파일에 보관해야 한다.
SAE와 관련된 문의는 의약품 안전부서에서 현장으로 팩스 또는 전자 메일을 통해 전달된다. 응답 시간은 5영업일을 넘지 않을 것을 예상된다. 긴급한 문의(예를 들어, 누락된 인과성 평가)는 전화로 처리할 수 있다.
규제 보고를 위해서, 의약품 안전부서는 연구자 브로셔를 기초로 하여 화합물 A와 관련이 있다고 의심되는 사건의 예측성을 결정한다. 미국에서는, 모든 의심되는 예기치 않은 중대한 이상 반응(SUSAR: suspected unexpected serious adverse reaction)은 21 CFR 312.32에 따라 신속하게 보고된다. 유럽 경제 지역(EEA: European Economic Area) 내 국가의 경우, 책임 대표자는 지침 2001/20/EC 및 인체용 임상시험 의약품에 대한 임상시험에서 발생하는 이상 반응 보고서의 수집, 확인 및 제시에 관하여 세부 지침(ENTR/CT3)에 따라 그리고 또한 국가별 특정 요구 사항에 따라 의심되는 예기치 않은 중대한 이상 반응(SUSAR)을 규제 당국 및 관련 윤리 위원회에 신속하게 보고한다. 이상 반응, 예를 들어 질환 진행, 질환 진행과 관련된 사망(중대한 화합물 A 관련 반응이 없이) 및 연구된 징후의 재발로 인한 중대 반응은 규제 당국에 후원사가 신속하게 보고하지 않을 것이다.
책임 대표자는 연구자에게 다음 정보를 통보할 것이다:
● 중대하고 예측하지 않은, 본 연구 또는 기타 연구에서 화합물 A의 사용과 관련이 있다고 의심되는 모든 AE(예를 들어, SUSAR);
● 돌연변이 유발성, 최기형성, 또는 발암성에 대한 보고를 포함하여 인간 피험자에 대해 상당한 위험을 시사하는 실험동물에서의 모든 시험 소견.
지역 법규가 요구하는 경우, 연구자는 피험자에게 이러한 신규의 중대하고 예기치 않은 AE(들) 또는 상당한 위험에 대해 신속하게 그의 IRB/EC에 알릴 것이다. 연구자는 화합물 A 의약품 공급업체, 담당 부서, 및 IRB/EC와의 서신을 포함하여 모든 관련 안전성 정보의 사본을 파일에 보관해야 한다.
다음 사건은 피험자에게 임상시험용 의약품을 중단시켜야 하는 충분한 이유로 간주한다:
● 이상 반응
● 피험자에 의한 중단
● 유효성의 부족
● 의사의 결정
● 프로토콜 위반
● 진행성 질환
● 사망
● 추적 소실
● 기타(CRF에 명시되어야 함)
치료 중단 이유는 CRF와 원본 문서에 기록해야 한다. 피험자에게 치료를 중단시키는 결정은 치료 의사의 책임으로, 후원사가 지연시키거나 거절하지 않을 것이다. 그러나 피험자를 중단시키기 전에, 연구자는 의료 모니터와 연락하여 검토 및 논의를 위해 적절한 증빙 서류를 전달할 수 있다.
다음 사건은 피험자에게 연구를 중단시킬 충분한 이유로 간주한다:
● 선별 실패
● 이상 반응
● 피험자에 의한 중단
● 유효성 없음
● 의사의 결정
● 프로토콜 위반
● 진행성 질환
● 사망
● 추적 소실
● 기타(CRF에 명시됨)
연구 중단 이유는 CRF 및 원본 문서에 기록해야 한다.
이는 개방 표지 연구이다; 따라서, 화합물 A는 포장 라벨에서 식별된다.
연구에 등록된 피험자에게 본 연구명과 비상 연락번호를 보여주는 신분증이 발급된다. 이는 피험자의 연구 참여에 대해 긴급 정보를 요구하는 의료 전문가에 의해 사용될 수 있다.
본 연구의 수행, 평가 및 문서화와 관련된 본 연구 프로토콜에 명시된 절차는 반드시 후원사, 그 책임 대표자, 및 연구자가 국제 조화 위원회(ICH) 가이드라인 E6에서 설명한 대로, 그리고 헬싱키 선언에 요약된 일반적인 윤리 원칙에 따라 임상시험 관리 기준(GCP)을 준수하도록 설계된다. 연구는 시작하기 전에 IRB/EC로부터 승인을 받을 것이다. 연구자는 적용되는 국가, 주, 및 해당 규제 당국의 지역 법에 따라 본 연구의 모든 측면을 수행할 것이다.
연구자의 책임은 임상시험 관리 기준에 대한 ICH 가이드라인 및 지역 규정에 명시되어 있다. 직원 또는 책임 대표자는 모든 연구자를 평가하고 승인하며, 이들은 차례로 그의 직원을 선정한다. 연구자는 반드시 연구를 지원하는 모든 사람들에게 프로토콜, 수정안, 연구 치료법은 물론 후원사 정보의 기밀 유지 의무를 포함하여 연구 관련 의무 및 기능에 대해 충분하게 정보를 제공하도록 해야 한다. 연구자는 연구 관련된 중요한 의무를 위임한 하위 연구자 및 기타 적절한 자격을 갖춘 사람의 명단을 보관해야 한다. 연구자는 사전 동의서(ICF)에 서명하고 연구 참여에 선별된 모든 피험자에 대한 기록을 유지할 책임이 있다. 선별에 실패한 피험자는 그 이유(들)를 피험자의 원본 문서에 기록해야 한다. 연구자, 또는 연구자의 직원 중 지명된 구성원은 모니터링 방문 중에 데이터를 검토하고, 질의를 해결하고, 원본 데이터의 확인을 위해 피험자 기록(예를 들어, 의료 기록, 오피스 차트, 병원 차트, 및 연구 관련 차트)에 직접 접근할 수 있어야 한다. 연구자는 반드시 CRF 및 질의를 제때에 정확하게 완료해야 한다.
연구자는 모든 연구 관련 절차 이전에 피험자 및/또는 피험자의 법정 대리인의 사전 동의를 얻는다. 연구 피험자가 연구에 참여하기 전에 사전 동의가 이루어졌다는 것과 사전 동의 과정에 대한 문서화는 날짜를 포함한 연구 피험자의 원본 문서에 기록되어야 한다. 연구 피험자와 연구 피험자가 연구에 참여하기 전에 연구 피험자에 동의한 사람이 서명하고 날짜를 기입한 원본 ICF는 연구자의 연구 파일에 보관해야 하고 사본은 연구 피험자에게 제공해야 한다. 또한, 프로토콜이 수정되어 사전 동의 내용에 영향을 미칠 경우, ICF는 수정되어야 한다. 수정된 프로토콜이 실행될 때 연구에 참여하는 연구 피험자는 ICF의 수정본에 다시 동의해야 한다. 수정된 ICF는 연구 피험자가 서명하고 날짜를 기입하여 연구자의 연구 파일에 보관하고 사본은 연구 피험자에게 제공해야 한다.
연구 프로토콜에 대한 모든 수정안은 임상 연구 의사/의료 모니터의 승인을 받아야 한다. 수정안은 서면 승인을 위해 IRB/EC에 제출한다. 수정본을 실행하기 전에 서면 승인을 받아야 한다. IRB/EC의 서명된 서면 승인서는 구체적으로 연구자 성명, 프로토콜 번호, 연구 제목 및 적용 가능한 개정 번호(들)를 인용해야 한다. 특성항 행정적인 수정안은 IRB/IEC 승인가 필요하지 않지만 정보 목적으로 IRB/IEC에 제출될 것이다.
연구 시작 전에, 연구 프로토콜, ICF 및 기타 적절한 문서를 제출 서류, 발행 일자, 및 승인을 요청한 위치(또는 적용되는 경우 관할 지방 또는 지역)를 열거하는 동봉 편지 또는 양식과 함께 IRB/EC에 제출한다. 적용되는 경우, 문서는 또한 지역의 법적 요구 사항에 따라 당국에 제출할 것이다. 후원사와 그 책임 대표자가 연구 시작을 위한 모든 윤리적 및 법적 요구 사항에 대한 문서를 받은 후, IP는 후원사 또는 그 책임 대표자에 의해 연구자에게만 공급될 수 있다. 이 문서는 또한 IRB/EC 위원 및 이들의 직업 및 자격에 대한 목록을 포함해야 한다. IRB/EC가 위원회 위원들의 성명, 직업 및 자격을 공개하지 않을 경우, 위원회의 구성이 GCP에 부합됨을 확인하는 성명서를 제출하도록 요청되어야 한다. 예를 들어, IRB 일반 보증 번호(IRB General Assurance Number)는 이 목록의 대체로 인정될 수 있다. IRB/EC의 정식 승인서는 프로토콜 제목, 번호, 개정 번호(적용되는 경우), 연구 장소(적용되는 경우, 관할 지방 또는 지역) 및 기타 검토된 문서를 언급해양 한다. 이는 결정이 내려진 날짜를 언급해야 하며 위원회 위원의 공식 서명을 받아야 한다. 첫 번째 피험자가 연구에 등록시키기 전에 모든 윤리적 및 법적 요구 사항이 충족되어야 한다. IRB/EC 및 적용되는 경우, 당국은 해당 지역의 법적 요구 사항에 따라 모든 후속 프로토콜 수정안을 통보받아야 한다. 수정안을 평가하여 정식 승인서를 받아야 하는지와 ICF를 수정해야 하는지를 결정해야 한다. 연구자는 IRB/EC와의, 그리고 적용되는 경우, 조정 연구자와 IRB/EC 사이의 모든 통신 기록을 보관해야 한다. 이 조항은 연구자(또는 적용되는 경우, 조정 연구자)와 규제 당국 사이의 모든 통신에도 적용된다.
법규 또는 IRB/EC에서 요구하는 경우, 연구자는
● 중대한 또는 예기치 않은 이상 반응에 대한 정보를 가능한 빨리;
● 연구 진행 상황에 대한 정기적인 보고;
● 프로토콜로부터의 이탈 및 피험자에게 추가 위험을 수반할 수 있는 기타 사항
을 IRB/EC에 제출해야한다.
후원사는 타당한 의학적 또는 행정적 이유로 언제든지 이 연구를 조기에 종료할 권한이 있다. 모든 조기 중단은 지역 요건(예를 들어, IRB/EC, 규제 당국 등)에 따라 적절하게 문서화된다. 또한, 연구자 또는 후원사는 다음과 같은 의학적 또는 행정적 이유로 연구 중 언제라도 단일 현장을 중단시킬 권한이 있다:
● 충분치 못한 등록;
● GCP 미준수;
● 부정확하거나 불완전한 데이터 수집;
● 기록의 위조;
● 연구 프로토콜을 준수하지 못함.
데이터 처리 및 기록과 관련하여, 연구자는 반드시 연구 수행 및 임상시험용 의약품의 배포와 관련된 기록 및 문서가 완전하고, 정확하며, 보관되어 유지되도록 해야 한다. 원본 문서의 예로는 병원 기록; 클리닉 및 오피스 차트; 실험실 노트; 각서; 피험자 일지 또는 평가 체크리스트; 제조 기록; 자동화된 장치로부터 기록된 데이터; 정확한 사본을 확인한 후 인증된 사본 또는 필사본; 마이크로 피시; 엑스레이 필름 및 보고서; 그리고 약국 및 검사실에서 보관된 기록은 물론 CRF 또는 CD-ROM의 사본이 포함된다.
데이터는 CRF를 통해 수집하고 후원사 SOP에 따라 임상 데이터베이스에 입력한다. 이 데이터는 임상 팀에서 지정한 프로그래밍된 편집 검사를 사용하여 전자적으로 검증한다. 필요한 경우, 데이터의 불일치는 임상 팀과 임상시험 현장 직원이 주목할 것이다. 이러한 문제에 대한 해결책은 데이터베이스에 반영될 것이다. 시스템 내의 점검 추적은 데이터에 대해 모든 변경사항을 추적할 것이다.
필수 문서는 임상시험 약정에 명시된 기간에 따라 연구자가 보관해야 한다. 연구자는 상기에 기재된 기간 동안 또는 지역 법규 또는 요구 사항에 따라, 그 중 더 긴 기간 동안 이 서류들을 보존해야 한다. 필수 문서는 하기를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다:
● 모든 피험자가 서명한 ICF.
● 피험자 식별 코드 목록, 선별 일지(적용되는 경우) 및 등록 일지;
● 연구자와 IRB/EC 간의 모든 통신 기록;
● IRB/EC의 구성;
● 연구자, 후원사 및 이들의 책임 대표자 간의 모든 통신 기록;
● 연구자가 연구와 관련하여 중요한 역할을 위임한 하위 연구자 및 기타 적절한 자격을 갖춘 사람의, 연구에서의 이들의 역할, 이력서 및 이들의 서명을 함께 포함한 목록;
● CRF 및 모든 피험자에 대한 정정 서류의 사본(종이일 경우);
● 화합물 A 책임 기록;
● 보존되는 모든 체액이나 조직 표본의 기록;
● 기타 모든 원본 문서(피험자 기록, 병원 기록, 실험실 기록 등);
● GCP에 대한 ICH 통합 가이드라인 8절에 열거된 기타 모든 문서(임상시험 수행을 위한 필수 문서).
연구자는 필수 문서를 다른 사람에게 배정하거나, 다른 장소로 옮기고자 하거나 지정된 기간 동안 보관할 수 없는 경우 후원사에 통지해야 한다. 연구자는 기록을 폐기하기 전에 후원사로부터 서면 승인을 얻어야 한다. 연구자가 의무를 이행할 수 없을 경우, 연구자는 후원사에 대체 협의를 위한 허가를 요청해야 한다. 이러한 협의의 세부 사항은 문서화해야 한다. 모든 연구 문서는 관련 보건 당국의 요구가 있을 경우 이용 가능해야 한다. 연구자 또는 기관은 이러한 문서의 우발적인 또는 조기 폐기를 방지하기 위한 조치를 취해야 한다.
연구의 모든 측면은 현행 GCP 및 SOP와 관련하여 적용되는 정부 규정을 준수했는지에 대해 후원사 또는 이의 책임 대표자가 신중하게 모니터링할 것이다. 후원사는 연구 전, 연구 중 및 연구 후에 적절한 모니터링 절차가 수행되도록 보장한다. 연구의 모든 측면은 연구 개시 방문 및/또는 연구자 회의에서 연구자와 직원들과 함께 검토한다. 연구에 피험자를 등록하기 전에 대표자는 프로토콜, CRF, 사전 동의서를 얻고, 기록을 보관하고 AE/SAE를 보고하는 절차를 연구자와 함께 검토한다. 모니터링에는 연구자 및 그의 직원과의 현장 방문뿐만 아니라 우편, 전자 메일, 팩스 또는 전화에 의한 임의의 적절한 통신이 포함된다. 모니터링 방문 중에, 시설, 임상시험용 의약품 저장 공간, CRF, 피험자의 원본 문서, 및 기타 모든 연구 문서는 연구 모니터링 계획에 따라 후원사의 대표의 검사/검토를 받는다.
정확성은 적절한 원본 문서에 대해 CRF에 작성된 항목을 직접 비교하는 원본 데이터 확인을 수행하여 확인한다. 모든 결과 불일치는 연구자 및/또는 그의 직원에게 검토된다. CRF에 직접 또는 연구자 및/또는 그의 직원의 질의를 통해 필요한 모든 수정이 이루어질 것이다. 모니터링 절차는 사전 동의서, 포함/제외 기준의 준수 및 SAE의 문서화 및 이의 적절한 기록이 검증될 것을 요구한다. 추가 모니터링 활동은 연구별 모니터링 계획에 요약될 수 있다.
통상적인 모니터링 절차 외에도, 후원사 내에 임상시험 관리 기준 품질 보증(Good Clinical Practice Quality Assurance) 부서가 존재한다. 이 부서의 대표는 임상시험 관리 기준 가이드라인 및 규정 준수를 평가하기 위해 후원사 SOP에 따라 임상 연구 활동의 점검을 수행할 것이다.
연구자는 연구가 진행된 시설, 원본 문서, CRF, 및 연구 피험자 참여의 기록을 적용 가능하게 지원하는 기록에 점검 및 감사를 위해 IRB/EC, 규제 당국(예를 들어, FDA, EMA, 캐나다 보건국) 및 회사 책임 대표자의 직접적인 접근을 허가하도록 요구된다. 연구자는 점검 및 검사를 위해 이용 가능하도록 모든 노력을 다해야 한다. 연구자가 검사와 관련하여 규제 당국과 접촉할 경우, 즉시 후원사에 연락해야 한다.
부록 A: 약어표
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
부록 B: RECIST 버전 1.1
하기 정보는 2009년 아이젠하워(Eisenhauer)의 "고형 종양의 새로운 반응 평가 기준: 개정된 RECIST 가이드라인 (버전 1.1)"으로부터 추출/요약한다. 추가 정보는 본래의 참고 문헌을 참조한다.
정의
선별시, 종양 병변/림프절은 측정 가능 또는 측정 불가능으로 분류될 것이다.
측정 가능한 질환
종양 병변. 하기의 최소 크기를 가진 적어도 하나의 치수(측정 면에서 최장 직경을 기록해야 함)에서 정확하게 측정해야 한다:
● CT 스캔으로 10 mm(CT 스캔 슬라이스 두께는 5 mm 이하)
● 임상 검사에 의한 10 mm 캘리퍼 측정(캘리퍼로 정확하게 측정할 수 없는 병변은 측정 불가능한 것으로 기록해야 함)
● 흉부 X 선으로 20 mm
악성 림프절
병리학적으로 확대되고 측정 가능한 것으로 간주하기 위해서, CT 스캔(CT 스캔 슬라이스 두께가 5 mm 이하가 되도록 권장됨)에 의해 평가할 때 림프절은 단축이 ≥ 15 mm이어야 한다. 기저선에서와 추적시 단축만을 측정하고 추적할 것이다.
측정 불가능한 질환
작은 병변(최장 직경 < 10mm이거나 단축이 ≥ 10 내지 < 15 mm인 병리학적 림프절) 및 엄밀히 측정 불가능한 병변을 포함하는 모든 기타 병변. 엄밀히 측정 불가능하다고 간주하는 병변에는 연수막 질환, 복수, 늑막 또는 심낭 삼출액, 염증성 유방 질환, 피부 또는 폐의 림프관염 병발, 재현 가능한 영상 기술에 의해 측정될 수 없는 신체검사에 의해 확인되는 복부 종괴/복부 장기 종대가 포함된다.
종양 반응 평가
표적 병변
기준선에서 1개 초과의 측정 가능한 종양 병변이 존재할 때 모든 관련 기관을 대표하는 총 최대 5개 병변(그리고 기관당 최대 2개의 병변)까지의 모든 병변을 표적 병변으로 확인해야 하고 기준선에서 기록하고 측정할 것이다. 표적 병변은 크기(최장 직경을 가진 병변)를 기준으로 선택해야 하며 모든 관련 기관을 대표할 수 있어야 하지만, 추가로 재현 가능한 반복 측정을 제공하는 것이어야 한다. 병리학적 결절은 CT 스캔에 의해 단축 ≥ 15 mm의 측정 가능한 기준을 충족시켜야 하며 이 결절의 단축만이 기준선 합계에 기여할 것이라는 점에 유의한다. 다른 모든 병리학적 결절(단축이 ≥ 10 mm 그러나 < 15 mm인 경우)는 비표적 병변으로 간주해야 한다. 단축 < 10 mm인 결절은 비병리학적으로 간주하고 기록하거나 추적해서는 안 된다. 기준선에서, 표적 병변의 합계(종양 병변의 최장 직경 + 림프절의 단축: 총 최대 5점)이 기록되어야한다.
기준선 이후, 아주 작은 경우라 할지라도, 각 평가에 대해 확인된 모든 표적 병변에 대한 값을 eCRF에 제공해야 한다. 극히 작고 약한 병변은 정확하게 측정할 수 없지만 존재하는 것으로 간주하는 경우에는 5 mm의 기본 값을 사용할 수 있다. 병변이 너무 작아서 측정할 수 없고 실제로 없다고 생각되는 경우, 기본값 0 mm를 사용할 수 있다.
비표적 병변
모든 측정 불가능한 병변(또는 질환 부위)과 표적 병변으로 열거된 것 이외의 모든 측정 가능한 병변은 비표적 병변으로 간주한다. 측정은 필요하지 않지만 이러한 병변은 기준선에서 기록해야 하며 "있음", "없음" 또는 "명백한 진행"으로 추적해야 한다.
반응 기준
표적 병변 및 비표적 병변은 반응에 대해 별도로 평가한 후, 전체로서 종양 부담을 전체 반응으로 평가한다.
표적 병변 반응: 표적 병변은 다음과 같이 평가된다 :
● 완전 반응(CR: Complete Response). 모든 표적 병변의 소멸. 모든 병리 림프절(표적 또는 비표적이든)은 단축이 < 10 mm까지 감소해야 한다.
● 부분 반응(PR: Partial Respons). 기준선 직경의 합계를 기준으로 하여 표적 병변의 직경의 합계가 30% 이상 감소.
● 진행성 질환(PD: Progressive Disease). 연구에서 최소 합계를 기준으로 하여 표적 병변의 직경의 합계가 20% 이상 증가(이는 연구에서 기준선 합계가 가장 작은 경우 기준선 합계를 포함함). 20%의 상대적 증가 외에도, 합계는 또한 5 mm 이상의 절대 증가를 입증해야 한다(주의: 하나 이상의 신규 병변의 출현도 진행으로 간주한다).
● 안정적 질환(SD: Stable Disease). 연구 중에 직경의 최소 합계를 기준으로 하여 PR로 간주하기에 충분한 감소도 없고 PD로 간주하기에 충분한 증가도 없음.
비표적 병변 반응: 비표적 병변은 다음과 같이 평가될 것이다:
● 완전 반응(CR). 모든 비표적 병변의 소멸 및 종양 마커 수준의 정상화. 모든 림프절은 크기가 비병리학적이어야한다(단축 < 10 mm)
● 비-CR/비-PD. 하나 이상의 비표적 병변(들)의 지속 및/또는 정상 한계를 초과하는 종양 마커 수준의 유지.
● 진행성 질환(PD): 기존의 비표적 병변의 명백한 진행(하기 설명 참조)(주의: 하나 이상의 새로운 병변의 출현도 진행으로 간주함).
피험자가 측정 가능한 질환을 가질 때: 이 상황에서, 비표적 질환을 기준으로 "명백한 진행"에 도달하려면, 표적 질환에서 SD 또는 PR이 있는 경우에도 전체 종양 부담이 요법을 중단할 만할 정도로 충분하게 증가하도록 비표적 질환에서 전체 수준의 현저히 악화가 있어야 한다. 하나 이상의 비표적 병변의 크기에서 완만한 "증가"는 보통 명확한 진행 상태로 간주하기에 충분하지 않다. 따라서 표적 질환의 SD 또는 PR이 있는데도 불구하고 비표적 질환의 변화에만 근거하여 전체 진행을 지정하는 것은 매우 드물 것이다.
피험자가 측정 불가능한 질환만을 가질 때: 이 상황은 측정 가능한 질환을 가진 것이 연구 시작의 기준이 아닌 일부 3상 임상시험에서 발생한다. 상기에서 언급한 것과 동일한 일반 개념이 여기에 적용된다. 그러나 이 경우에는 측정 불가능한 질환 부담의 증가를 해석하는데 요인이 되는 측정 가능한 질환 평가가 없다. 비표적 질환의 악화는 쉽게 정량할 수 없으므로(정의에 따르면: 모든 병변이 실제로 측정 불가능한 경우) 명백한 진행에 대해 피험자를 평가할 때 적용할 수 있는 유용한 검사는 측정 불가능한 질환에서 변화에 근거한 전체 질환 부담이 측정 가능한 질환에 대한 PD를 밝히는데 필요한 증가와 크기가 비슷한 지를 고려하는 것이다: 즉, "부피"에서 추가 73% 증가를 나타내는 종양 부담의 증가(이는 측정 가능한 병변에서 직경의 20% 증가와 같음). 예는 흉막 삼출액의 "흔적"에서 "많음"으로의 증가, 국소에서 광범위로의 림프관염 질환의 증가를 포함하거나, 프로토콜에서 "요법에서의 변화를 필요로 하기에 충분함"으로 기재될 수 있다. "명백한 진행"이 보일 경우, 피험자는 그 시점에서 전체 PD가 있는 것으로 간주해야 한다. 측정 불가능한 질환에 적용할 객관적 기준을 가지는 것이 이상적이지만, 바로 질환의 특성이 그렇게 하는 것을 불가능하게 한다: 따라서, 그 증가는 상당해야 한다.
전체 반응은 표적 병변을 가진 피험자에 대해 하기 표 7에 따라 평가해야 하고, 비표적 병변만을 갖는 피험자에 대해서는 하기 표 8에 따라 평가해야 한다:
Figure pct00059
Figure pct00060
증상의 악화
그 당시 질환 진행의 객관적인 증거 없이 치료 중단을 요구하는 건강 상태의 전반적인 악화를 보이는 피험자는 '증상 악화'로서 보고해야 한다. 치료를 중단한 후에도 객관적인 진행을 기록하기 위해 모든 노력을 기울여야 한다. 증상 악화는 객관적 반응에 대한 설명이 아니며; 연구 요법을 중단하는 이유이다. 이러한 피험자의 객관적인 반응 상태는 표적 및 비표적 질환의 평가에 의해 결정되어야 한다.
부록 C : 악성 림프종에 대한 개정된 반응 기준
악성 림프종에 대한 국제 실무 그룹 개정된 반응 기준(Cheson, 2007)은 http://jco.ascopubs.org/cgi/reprint/25/5/579에서 온라인으로 접근할 수 있다(원고의 전문 PDF의 "매뉴얼 다운로드"를 클릭한다).
부록 D : 수행 상태 기준
Figure pct00061
부록 E : 고혈당 관리를 위한 일반 가이드라인
공복 혈당은 용량 제한 독성 및 임상 관리 결정을 평가하기 위해 마지막 식사로부터 ≥ 4시간 모니터링되는 수준으로 정의된다. 피험자는 저혈당과 고혈당을 인지하는 방법에 대해 교육을 받아야 한다. 고혈당이나 고혈당과 관련된 증상을 경험한 모든 피험자는 화합물 A 중단/감소로 치료 기준에 따라 관리해야 한다. 추가 가이드라인은 아래에 기재한다:
● 공복 고혈당이 지속(> 126 mg/dL 또는 14 mmol/L), 또는 2등급 이상일 경우 또는 연구자가 적절하다고 생각하는 어느 때든 경구 당뇨병약(OAD: anti-diabetic agent)으로 치료를 시작할 것을 권장한다.
● 등급 ≥ 3 공복 고혈당일 경우, 고혈당이 ≤2 등급으로 해결될 때까지 클리닉에서 모니터링을 실시해야 한다.
● 지속적인 3등급 공복 고혈당(> 250 mg/dL 또는 27.8 mmol/L)일 경우, OAD와 함께 또는 단독으로 인슐린 요법을 고려해야 한다. 지속 작용하는 인슐린은 피험자가 입원했을 때만 사용해야 한다. 가능한 반동 효과로 인해 인슐린(신속 작용 또는 지속 작용) 투여 후 6시간 이상 혈당 모니터링을 계속해야 한다. 의료 모니터에게 통보해야 한다.
● 4등급의 공복 혈당(> 50 mg/dL 또는 27.8 mmol/L)일 경우 인슐린 요법이 시작되면서 화합물 A는 보류될 것이다. 의료 모니터에게 통보해야 한다. > 4주 치료가 중단되면 본 연구에서 피험자를 배제시켜야만 한다.
● 연구자의 재량에 따라, 손가락 스틱 검사(AM에 공복시)를 통해 매일 가정 모니터링을 시작할 수 있다. 피험자에게 혈당계가 제공될 것이며 손가락 스틱 검사를 수행하고 각 클리닉 방문시 검토될 일지 카드에 결과를 기록하는 방법을 교육받을 것이다. 또한, 공복 혈당 결과가 높을 경우(> 160 mg/dL 또는 8.9 mmol/L) 즉시 연구 직원에게 연락하는 방법에 대해 교육받을 것이며, 이 경우 클리닉에서 신속한 사례 평가가 필요하다; 또는 클리닉에 전화하고 3등급 이상일 경우 클리닉 방문을 지정한다. 이러할 경우에 피험자의 적절한 관리에 관한 내분비 전문의의 의견을 권고할 수 있다.
글루코파지, 및 기타 비구아니드 요법은 계획된 방사선 종양 평가(예를 들어, CT 스캔)가 요오드화된 대조를 포함할 때 일시적으로 중단되어야 한다. 문헌[Goldberg, 2005; Turina, 2006]은 고혈당 관리를 위한 자료로서 제안된다.
부록 G : 생물학적 표본의 관리 (실험실 설명서의 부록)
샘플 취급 및 보관: 본 연구의 일부로서 바이오 마커 및 유전 연구를 위해 수집된 모든 혈액 및 조직 샘플은 분석 후 소모되지 않으면 연구가 완료된 후 최대 5년간 연구에 사용하기 위해 보관될 것이다. 피험자 동의가 있는 경우, 암 및 기타 질환에 대해 더 많은 것을 알기 위한 향후 연구에 사용하기 위해 연구가 완료된 후에 보관 기간은 20년으로 연장될 것이다. 샘플은 적절한 접근 제어, 모니터링 및 백업 시스템을 이용하여 장기 샘플 보관을 위해 설계된 안전한 실험실 시설에 보관될 것이다.
샘플 코드화: 모든 바이오 마커 및 유전 연구 샘플은 코드(피험자 식별 번호)로만 식별될 것이다. 이 샘플에는 이들에 대한 기타 개인 정보가 전혀 없을 것이다. 연구 의사가 코드 키를 보관할 것이다. 샘플과 코드 키는 기밀로 별도로 유지될 것이다. 샘플에서 시험을 수행하는 연구원은 코드만 볼 것이며 피험자를 구체적으로 식별하는 정보는 전혀 보지 않을 것이다.
혈액 및 조직 샘플의 연구: 바이오 마커 및 유전 연구 샘플은 후원사 또는 후원사가 계약한 회사가 시험하여 화합물 A가 피험자 및 피험자의 암에 미치는 영향을 결정할 것이다. 여기에는 혈액 세포 또는 종양 세포의 바이오 마커가 화합물 A가 생물학적으로 활성을 나타내는 지의 여부를 결정하는 단계가 포함된다. 추가로, 전혈 및 종양 조직의 DNA 샘플은 약물에 대한 피험자의 반응과 상관관계가 있을 수 있는 유전적 변화에 대해 분석될 것이다.
바이오 마커 및 유전 결과의 보고 및 이용 가능성: 바이오 마커 및 유전 연구 샘플 검사 결과는 피험자, 보험 회사 및 상기에서 설명한 샘플 분석과 관련되지 않은 임의의 기타 제3자와 공유되지 않을 것이다. 결과는 피험자의 의료 기록에 보관되지 않는다. 검사 결과는 연구 목적으로만 사용되며 피험자의 일상적인 건강관리에 대한 결정을 내리는데 사용되지 않을 것이다.
피험자 이름 및 식별자는 간행물이나 보고서에 언급되지 않음으로써, 고용 가능성이나 보험 가입가능성에 대한 위험 또는 차별 위험과 같이 이 바이오 마커 및 유전 정보를 알게 됨으로써 발생할 수 있는 심리적 또는 사회적 위험 가능성을 최소화할 것이다.
동의 철회시 샘플 폐기를 요구하는 절차: 피험자가 연구 참여에 대해 동의를 철회하면 추가로 자신의 바이오 마커 및 유전 연구 샘플을 폐기하도록 요청할 수 있다. 이럴 경우, 피험자는 동의 의사를 철회하였고 보관된 모든 미사용 샘플을 폐기할 것을 요청한다고 연구 의사에게 알릴 것이다. 그 후, 모든 미사용 샘플은 후원사에 의해 폐기될 것이다. 그러나 동의를 철회하기 전에 샘플을 분석했다면, 후원사는 이미 이용 가능한 데이터를 여전히 사용할 수 있다.
피험자는 향후 연구를 위해 바이오 마커와 유전 연구 샘플을 20년간 보관하도록 동의한 경우, 역시 언제든지 그 결정을 자유롭게 번복한다. 피험자는 향후 연구에 사용될 샘플에 대해 허가가 철회되었음을 연구 의사에게 알릴 것이다. 그 후, 모든 미사용 샘플은 후원사에 의해 폐기될 것이다. 그러나 동의를 철회하기 전에 샘플을 분석했다면, 후원사는 이미 이용 가능한 데이터를 여전히 사용할 수 있다.
부록 H : 베이지안 로지스틱 회귀 모델의 특성
과다 용량 제어(EWOC, Babb et al 1988)를 사용하는 용량 증량의 적응적 베이지안 로지스틱 회귀 모델(BLRM, Neuenschwander, et al.,　2008)을 사용하여 본 연구에서 용량 증량을 안내할 수 있다.
이 부록은 컴퓨터 모의실험을 통해 다양한 용량-독성 관계하에서 MTD를 추정할 때 설계의 정밀도를 나타내는 성능 메트릭스(performance metrics)(운용 특성)를 제시한다. 또한, 초기 코호트에서 다양한 가상의 결과 시나리오(단순화를 위해 각 코호트에서 평가 가능한 3명의 환자를 가정) 하에 과다 용량 제어를 이용한 BLRM에 의해 다음 용량 수준의 권장 사항을 제공하여 이것이 연구중 용량 증량 결정을 용이하게 하는 방법을 보여준다.
모의실험 연구의 사양 및 결과와 관련하여, 가정된 다양한 실제 용량-독성 관계하에서 MTD를 추정할 때 설계의 정밀도를 나타내는 운용 특성을 계획할 수 있다. 실제 용량-DLT 관계의 5가지 시나리오 하에서 BLRM에 대한 모의실험(도 6 참조)을 수행한다:
a. 용량-DLT 관계는 가파른 곡선이며 초기 용량 수준에서 MTD에 도달한다 (SE)
b. 용량-DLT 관계는 가파른 곡선이며 중간 용량 수준에서 MTD에 도달한다 (SM)
c. 용량-DLT 관계는 가파른 곡선이며 후기 용량 수준에서 MTD에 도달한다 (SL)
d. 용량-DLT 관계는 평탄한 곡선이며 중간 용량 수준에서 MTD에 도달한다 (FM)
e. 용량-DLT 관계는 평탄한 곡선이며 후기 용량 수준에서 MTD에 도달한다 (FL)
Figure pct00062
운용 특성을 검토하여 각 실제 시나리오 하에 BLRM의 전체 성능을 조사한다. 하기 표 11은 수행된 모의실험 결과를 요약한다:
Figure pct00063
전반적으로 지정된 사전분포를 이용한 BLRM 모델은 합리적으로 수행한다. 표본 크기가 유사하거나 조금 더 많으면, BLRM 모델은 특히 시나리오 'a', 'b' 및 'd'에 대해 더 높은 확률을 갖는 표적 범위의 MTD를 선택할 수 있다.
초기 코호트에서 가상 용량 증량 시나리오와 관련하여, 위에서 연구된 전반적인 운용 특성을 제외하고, 설계는 관찰된 독성을 기초로 하여 연구 중에 합리적으로 결정해야 한다. 주어진 코호트를 완료한 후, 용량 증량 및 후속 코호트를 위해 선택되는 실제 용량의 결정은 EWOC 원리에 따른 BLRM의 권장사항 및 이용 가능한 임상 및 검사실 데이터에 대한 의학적 검토에 따라 결정될 것이다.
2-파라미터 BLRM을 사용하여 3차 용량 코호트까지의 용량 증량을 설명하기 위한 몇 가지 시나리오를 하기 표 12에 열거한다. 각 코호트에는 적어도 3명의 평가 가능한 환자가 있다고 가정한다. 환자가 DLT를 경험할 경우, 이후의 용량 증량을 위한 용량 증가는 50% 이하가 될 것이다. BLRM 모델은 가상 용량 증량 시나리오에 대해 합리적으로 실행한다.
Figure pct00064
베이지안 로지스틱 회귀 모델은 전임상 정보를 통합할 뿐만 아니라 연구의 모든 안전성 데이터에 기초하여 권장 용량을 업데이트할 수 있게 한다. 표에 제시된 메트릭스를 검토하여 모델이 실제의 상이한 시나리오에 민감하지 않다는 것을 알 수 있다. 일반적으로, 이 모델은 과다 용량 제어 기준으로 인해 보수적이다. 모든 시나리오에서, MTD로서 실제 P(DLT) ≥ 33%인 용량을 권장할 확률은 실제 P(DLT)가 16% 내지 33%인 용량을 MTD로서 권장할 확률보다 훨씬 적다.
모델을 기반으로 한 연구중 권장사항은 임상 결정 과정과 일치하며, MTD를 결정하기 위해서 시험되는 용량 수준을 결정하는 데 있어 후원 임상시험 팀과 연구 연구자가 다른 이용 가능한 임상 정보와 함께 고려해야 한다.
실시예 13. 췌장 이종이식 PA0165 마우스 모델에서 화합물 A와 히스톤 탈아세틸화효소 (HDAC) 억제제 로미뎁신의 상승 효과
BET 브로모도메인 단백질 BRD4는 췌장에서의 대사 경로의 조절에 관련되어 있다. BRD4의 발현은 인간 췌관 상피 세포와 비교하여 췌관 선암종 세포주에서 상당히 상향조절된다. 또한, 연구는 BRD4가 췌관 선암종 세포 증식을 촉진시키고 젬시타빈과 같은 일부 화학치료제에 내성을 상승시킨다는 것을 보여준다. 따라서 BRD4 억제는 췌장암 치료에 대한 가능성을 갖는다. 이는 화합물 A 매개 BRD4 억제가 HDAC 억제제　로미뎁신의 치료에 췌장 종양 세포를 민감하게 할 수 있는지를 이해하기 위한 생체 내 유효성 실험을 이끌어 냈다.
PA0165를 보유하는 4-6주령의 NSG 마우스의 코호트를 로미뎁신 1.5 mg/kg 정맥 내 (IV) x 3 Q4D로; 화합물 A 25 mg/kg 경구 QD 3일 온 이어서 4일 오프로; 또는 화합물 A 25 mg/kg 경구 QD 3일 온 이어서 4일 오프와 로미뎁신 1.5 또는 0.75 mg/kg IV Q7D를 병용하여 치료하였다. 치료는 21일 지속하였다. 종양 부피에 의해 측정된 유의한 종양 성장 억제가 모든 치료군에서 관찰되었다(도 8). 로미뎁신 단독은 45%의 유의한 TGI를 유발하였다. 화합물 A 단독은 38%의 유의한 TGI를 유발하였다. 화합물 A와 로미뎁신의 병용은 상승효과를 보였으며, TGI의 측면에서 다른 모든 요법보다 유의하게 우수하였다(1.5 mg/kg 로미뎁신과 병용된 화합물 A로 68%; 0.75 mg/kg 로미뎁신과 병용된 화합물 A로 65%). 모든 치료군은 제10일 내지 제15일 측정시에 상당한 체중을 손실하였다. 화합물 A 단독 또는 병용 치료군은 로미뎁신 단독 치료군보다 유의하게 높은 생존율을 보인다(도 9). 초기 치료 후 제30일에, 로미뎁신 단독 치료군의 생존율은 약 10%였다. 대조적으로, 화합물 A 단독 또는 병용 치료군의 생존율은 약 70%였다. 화합물 A 단독과 병용 치료군 사이의 생존율에는 유의한 차이가 없었다.
실시예 14. 췌장 이종이식 PA0165 마우스 모델에서 화합물 A와 단백질- 결합된 파클리탁셀 아브락산의 상승 효과
BET 브로모도메인 단백질 BRD4는 췌장에서의 대사 경로의 조절에 관련되어있다. BRD4의 발현은 인간 췌관 상피 세포와 비교하여 췌관 선암종 세포주에서 상당히 상향조절된다. 또한, 연구는 BRD4가 췌관 선암종 세포 증식을 촉진시키고 젬시타빈과 같은 일부 화학치료제에 내성을 상승시킨다는 것을 보여준다. 따라서 BRD4 억제는 췌장암 치료에 대한 가능성을 갖는다. 이는 화합물 A 매개 BRD4 억제가 단백질-결합된 파클리탁셀 아브락산의 치료에 췌장 종양 세포를 민감하게 할 수 있는지를 이해하기 위한 생체 내 유효성 실험을 이끌어 냈다.
PA0165를 보유하는 NSG 마우스의 코호트를 아브락산 10 mg/kg IV x 3 Q4D로; 화합물 A 25 mg/kg 경구 QD 3일 온 이어서 4일 오프로; 또는 아브락산 10 mg/kg IV Q7D와 화합물 A 25 또는 12.5 mg/kg QD 3일 온 이어서 4일 오프를 병용하여 치료하였다. 치료는 21일 지속하였다. 종양 부피에 의해 측정된 유의한 종양 성장 억제가 모든 치료군에서 관찰되었다(도 10). 아브락산 단독은 55%의 유의한 TGI를 유발하였다. 화합물 A 단독은 49.3%의 유의한 TGI를 유발하였다. 화합물 A와 아브락산의 병용은 상승효과를 보였으며 TGI의 측면에서 다른 모든 요법보다 유의하게 우수하였다(화합물 A 25 mg/kg와 병용된 아브락산으로 78.1%; 화합물 A 12.5 mg/kg와 병용된 아브락산으로 79.1%). 모든 그룹에서 연구 과정의 일부에서 중등도의 체중 감소가 관찰되었다; 큰 종양 보유 마우스에서 체중 감소가 관찰되었다. 병용 치료군은 개별 치료군에 비해 유의하게 더 높은 생존율을 나타냈다(도 11). 초기 치료 후 제41일에, 아브락산 단독 치료군의 생존율은 0%였고 화합물 A 단독 치료군은 약 20%였다. 대조적으로, 병용군의 생존율은 각각 25 mg/kg 화합물 A와 병용된 아브락산 치료로 약 60%, 12.5 mg/kg 화합물 A와 병용된 아브락산 치료로 약 70%였다.

Claims (4)

  1. 인간 환자에게 치료 유효량의 하나 이상의 브로모도메인 및 엑스트라-말단 단백질(BET: bromodomain and extra-terminal protein) 억제제, 및 BET를 직접적으로 억제하지 않는 하나 이상의 화학치료제를 투여하는 단계를 포함하는 암 또는 신생물 질환을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, BET 억제제 및 화학치료제의 투여는 BET 억제제 또는 화학치료제 단독 투여와 비교하여 환자의 종양에서 세포 증식의 상승적 감소 또는 환자의 종양에서 아폽토시스의 상승적 증가를 가져오는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 함께 투여되는 경우의 BET 억제제 및 화학치료제 둘 모두에 대한 치료 유효량은 BET 억제제 및 화학치료제가 개별적으로 사용되는 경우보다 적어도 50% 더 낮을 수 있는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 화학치료제는 테모졸로미드, 로미뎁신, 및 단백질-결합된 파클리탁셀로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI3532059T1 (sl) * 2016-10-27 2022-06-30 Celgene Quanticel Research, Inc. Kombinacijska terapija z bromodomeno in ekstra terminalnim inhibitorskim proteinom
CA3118400A1 (en) 2017-12-01 2019-06-06 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Pyridinone-based epigenetic modifiers and uses thereof
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CN109001638B (zh) * 2018-06-22 2020-12-29 格林美（无锡）能源材料有限公司 一种快速评价正极材料包覆前后dcr的方法
JP7434274B2 (ja) * 2018-07-23 2024-02-20 セルジーン・クオンティセル・リサーチ・インコーポレイテッド ブロモドメイン阻害剤の合成方法
WO2020169698A1 (en) * 2019-02-21 2020-08-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Sensitization of cancer cells to tnf by bet inhibition
EP4025590A4 (en) * 2019-09-03 2024-01-03 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING CANCER
CN111930838B (zh) * 2020-07-23 2023-05-16 金陵科技学院 一种面向时间的分布式档案管理方法
WO2023087012A1 (en) * 2021-11-15 2023-05-19 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Method of treating cancer associated with a ras mutation

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2596519T3 (es) * 2012-07-13 2017-01-10 Becton, Dickinson And Company Ltd. Dispositivo de acceso a un vial médico con sistema de igualación de presión y de transferencia cerrada de medicamentos y método de utilización del mismo
WO2014080290A2 (en) * 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
EP2935253B1 (en) * 2012-12-21 2018-08-01 Zenith Epigenetics Ltd. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
TWI527811B (zh) * 2013-05-09 2016-04-01 吉李德科學股份有限公司 作爲溴結構域抑制劑的苯並咪唑衍生物
ES2806135T3 (es) * 2013-06-21 2021-02-16 Zenith Epigenetics Ltd Nuevos inhibidores de bromodominios bicíclicos
WO2015018522A1 (en) * 2013-08-06 2015-02-12 Oncoethix Sa Bet-bromodomain inhibitor shows synergism with several anti-cancer agents in pre-clinical models of diffuse large b-cell lymphoma (dlbcl)
ES2930305T3 (es) * 2013-10-18 2022-12-09 Celgene Quanticel Res Inc Inhibidores del bromodominio
WO2015160986A2 (en) * 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies

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