ES2806135T3 - Nuevos inhibidores de bromodominios bicíclicos - Google Patents

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Bryan Duffy
Shuang Liu
John Quinn
Ruifang Wang
May Jiang
Gregory Martin
Gregory Wagner
Peter Young
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Zenith Epigenetics Ltd
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Abstract

Compuesto de Fórmula IIb' o Fórmula IId': **(Ver fórmula)** o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, en el que: los anillos A y B pueden estar opcionalmente sustituidos con grupos seleccionados independientemente de deuterio, -NH2, amino, heterociclo (C4-C6), carbociclo (C4-C6), halógeno, -CN, -OH, -CF3, alquilo (C1-C6), tioalquilo (C1-C6), alquenilo (C1-C6), y alcoxi (C1-C6); X se selecciona entre -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2CH2NH-, -CH2CH2S-, -C(O)-, - C(O)CH2-, -C(O)CH2CH2-, -CH2C(O)-, -CH2CH2C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)O-, -C(O)S-, -C(O)NHCH2-, -C(O)OCH2-, - C(O)SCH2-, -CH(OH)- y -CH(CH3)-, donde uno o más hidrógenos pueden estar sustituidos independientemente con deuterio, hidroxi, metilo, halógeno, -CF3, cetona, y donde S puede estar oxidado a sulfóxido o sulfona; R4 se selecciona entre carbociclos y heterociclos de 3-7 miembros, opcionalmente sustituidos con grupos seleccionados independientemente de deuterio, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), amino, halógeno, amida, -CF3, CN, - N3, cetona (C1-C4), -S(O)alquilo (C1-C4), -SO2 alquilo (C1-C4), tioalquilo (C1-C4), carboxilo, y/o éster, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con hidrógeno, F, Cl, Br, -OH, -NH2, -NHMe, -OMe, -SMe, oxo, y/o tiooxo; y D1 se selecciona entre los siguientes heterociclos monocíclicos de 5 miembros: **(Ver fórmula)** que están opcionalmente sustituidos con deuterio, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), amino, halógeno, amida, -CF3, CN, -N3, cetona (C1-C4), -S(O)alquilo (C1-C4), -SO2 alquilo (C1-C4), tioalquilo (C1-C4), -COOH, y/o éster, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con hidrógeno, F, Cl, Br, -OH, -NH2, -NHMe, -OMe, -SMe, oxo, y/o tiooxo; en el que cada amino, cuando está presente, tiene la forma -NRdRe o -N(Rd)Re-, donde Rd y Re se seleccionan independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, carbamato, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclo e hidrógeno, y en el que Rd y Re pueden unirse para formar un anillo de 3 a 12 miembros, y en el que cada amino está opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado de alcoxi, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carbonilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halógeno, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, cetona, fosfato, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, tiocetona, ureido y N.

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevos inhibidores de bromodominios bicíclicos
[0001] La invención proporciona nuevos compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos, y estos compuestos o composiciones para usar en la prevención y el tratamiento de enfermedades y afecciones asociadas con las proteínas del dominio bromodominio y el dominio terminal extra (BET). Las modificaciones postraduccionales (PTM) de histonas están implicadas en la regulación de la expresión génica y la organización de la cromatina en células eucarióticas. La acetilación de histonas en residuos de lisina específicos es una PTM que está regulada por histonas acetilasas (HAT) y desacetilasas (HDAC). Peserico, A. and C. Simone, "Physical and functional HAT/HDAC interplay regulates protein acetylation balance", J Biomed Biotechnol, 2011: 371832 (2011). Los inhibidores de molécula pequeña de HDAC y HAT están siendo investigados como terapia contra el cáncer. Hoshino, I. and H. Matsubara, "Recent advances in histone deacetylase targeted cancer therapy" Surg Today 40(9): 809-15 (2010); Vernarecci, S., F. Tosi y P. Filetici, "Tuning acetylated chromatin with HAT inhibitors: a novel tool for therapy", Epigenetics 5(2): 105-11 (2010); Bandyopadhyay, K., et al., "Spermidinyl-CoA-based HAT inhibitors block DNA repair and provide cancer-specific chemo- and radiosensitization," Cell Cycle 8(17): 2779-88 (2009); Arif, M., et al., "Protein lysine acetylation in cellular function and its role in cancer manifestation", Biochim Biophys Acta 1799(10- 12): 702-16 (2010). La acetilación de histonas controla la expresión génica mediante el reclutamiento de complejos proteicos que se unen directamente a la lisina acetilada a través de bromodominios. Sánchez, R. and M.M. Zhou, "The role of human bromodomains in chromatin biology and gene transcription", Curr Opin Drug Discov Devel 12(5): 659-65 (2009). Una de tales familias, las proteínas del dominio bromodominio y el dominio terminal extra (BET), comprende Brd2, Brd3, Brd4 y BrdT, cada uno de los cuales contiene dos bromodominios en tándem que se pueden unir independientemente a lisinas acetiladas, como se revisó en Wu, S.Y. and C.M. Chiang, "The double bromodomain-containing chromatin adaptor Brd4 and transcriptional regulation," J Biol Chem 282(18): 13141-5 (2007). Hay et al (Med. Chem. Commun., 2013, 4: 140) describen el diseño y la síntesis de 5- y 6-isoxazolilbenzimadoles como inhibidores selectivos de los bromodominios BET. El documento US 2012/0208814 describe compuestos de tetrahidroquinolina como inhibidores de bromodominio.
[0002] Interferir con las interacciones de la proteína BET mediante la inhibición del bromodominio da como resultado la modulación de programas transcripcionales que a menudo están asociados con enfermedades caracterizadas por desregulación del control del ciclo celular, expresión de citoquinas inflamatorias, transcripción viral, diferenciación hematopoyética, transcripción de insulina y adipogénesis. Belkina, A.C. and G.V. Denis, "BET domain co-regulators in obesity, inflammation and cancer", Nat Rev Cancer 12(7): 465-77 (2012). Se cree que los inhibidores de BET son útiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones relacionadas con la inflamación sistémica o tisular, respuestas inflamatorias a la infección o hipoxia, activación y proliferación celular, metabolismo lipídico, fibrosis y prevención y tratamiento de infecciones víricas. Belkina, A.C. and G.V. Denis, "BET domain co-regulators in obesity, inflammation and cancer", Nat Rev Cancer 12(7): 465-77 (2012); Prinjha, R.K., J. Witherington and K. Lee, "Place your BETs: the therapeutic potential of bromodomains", Trends Pharmacol Sci 33(3): 146-53 (2012).
[0003] Las enfermedades autoinmunes, que a menudo son crónicas y debilitantes, son el resultado de una respuesta inmune desregulada, que lleva al cuerpo a atacar sus propias células, tejidos y órganos. Las citoquinas proinflamatorias que incluyen IL-1 p, TNF-a, IL-6, MCP-1 e IL-17 se sobreexpresan en la enfermedad autoinmune. La expresión de IL-17 define el subconjunto de células T conocido como células Th17, que se diferencian, en parte, por IL-6 y controlan muchas de las consecuencias patógenas de la enfermedad autoinmune. Por lo tanto, el eje IL-6/Th17 representa un objetivo importante y potencialmente farmacológico en la terapia de enfermedades autoinmunes. Kimura, A. and T. Kishimoto, "IL-6: regulator of Treg/Th17 balance," Eur J Immunol 40(7): 1830-5 (2010). Se espera que los inhibidores BET tengan propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras. Belkina, A.C. and G.V. Denis, "BET domain co-regulators in obesity, inflammation and cancer", Nat Rev Cancer 12(7): 465-77 (2012); Prinjha, R.K., J. Witherington and K. Lee, "Place your BETs: the therapeutic potential of bromodomains", Trends Pharmacol Sci 33(3): 146-53 (2012). Se ha demostrado que los inhibidores de BET tienen un amplio espectro de efectos antiinflamatorios in vitro, incluida la capacidad de disminuir la expresión de citoquinas proinflamatorias como IL-1 p, MCP-1, TNF-a e IL-6 en células inmunes activadas. Mirguet, O., et al., "From ApoA1 upregulation to BET family bromodomain inhibition: discovery of I-BET151", Bioorg Med Chem Lett 22(8): 2963-7 (2012); Nicodeme, E., et al., "Suppression of inflammation by a synthetic histone mimic", Nature 468 (7327): 1119-23 (2010); Seal, J., et al., "Identification of a novel series of BET family bromodomain inhibitors: binding mode and profile of I-BET151 (GSK1210151A)", Bioorg Med Chem Lett 22(8): 2968-72 (2012). El mecanismo para estos efectos antiinflamatorios puede implicar la interrupción del inhibidor BET de la coactivación de Brd4 de las citoquinas proinflamatorias reguladas por NF-kB y/o el desplazamiento de las proteínas BET de los promotores de citoquina, incluida la IL-6. Nicodeme, E., et al., "Suppression of inflammation by a synthetic histone mimic," Nature 468 (7327): 1119-23 (2010); Zhang, G., et al., "Down-regulation of NF-kappaB Transcriptional Activity in HIVassociated Kidney Disease by BRD4 Inhibition", J Biol Chem, 287(34): 8840-51 (2012); Zhou, M., et al., "Bromodomain protein Brd4 regulates human immunodeficiency virus transcription through phosphorylation of CDK9 at threonine 29", J Virol 83(2): 1036-44 (2009). Además, debido a que Brd4 está involucrado en la diferenciación del linaje de células T, los inhibidores de BET pueden ser útiles en los trastornos inflamatorios caracterizados por programas específicos de diferenciación de células T. Zhang, W.S., et al., "Bromodomain-containing-Protein 4 (BRD4) Regulates RNA Polymerase II Serine 2 Phosphorylation in Human CD4+ T Cells"," J Biol Chem (2012).
[0004] Los efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores de la inhibición BET también se han confirmado in vivo. Un inhibidor BET evitó la muerte inducida por endotoxina o bacteriana y la muerte inducida por punción por ligación cecal en ratones, lo que sugiere utilidad para los inhibidores de BET en sepsis y trastornos inflamatorios agudos. Nicodeme, E., et al., "Suppression of inflammation by a synthetic histone mimic", Nature 468(7327): 1119-23 (2010). Se ha demostrado que un inhibidor de BET mejora la inflamación y la lesión renal en ratones transgénicos HIV-1, un modelo animal para la nefropatía asociada al VIH, en parte a través de la inhibición de la interacción de Brd4 con NF-kB. Zhang, G., et al., "Down-regulation of NF-kappaB Transcriptional Activity in HIV associated Kidney Disease by BRD4 Inhibition", J Biol Chem, 287(34): 8840-51 (2012). La utilidad de la inhibición BET en la enfermedad autoinmune se demostró en un modelo de ratón de esclerosis múltiple, donde la inhibición BET dio como resultado la abrogación de los signos clínicos de la enfermedad, en parte, a través de la inhibición de IL-6 e IL-17. R. Jahagirdar, S.M. et al., "An Orally Bioavailable Small Molecule RVX-297 Significantly Decreases Disease in a Mouse Model of Multiple Sclerosis,", Congreso Mundial de la Inflamación, París, Francia (2011). Estos resultados se respaldaron en un modelo de ratón similar donde se demostró que el tratamiento con un inhibidor BET inhibía la diferenciación de células T en subconjuntos pro-autoinmunes Th1 y Th17 in vitro, y además derogó la inducción de la enfermedad por las células Th1 proinflamatorias. Bandukwala, H.S., et al., "Selective inhibition of CD4+ T-cell cytokine production and autoimmunity by BET protein and c-Myc inhibitors", Proc Natl Acad Sci USA, 109(36): 14532-7 (2012).
[0005] Los inhibidores de BET pueden ser útiles en el tratamiento de una variedad de afecciones inflamatorias autoinmunes crónicas. Por lo tanto, un aspecto de la invención proporciona compuestos y composiciones para uso en procedimientos para tratar enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias mediante la administración de uno o más compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de esos compuestos. Ejemplos de enfermedades, trastornos y síndromes autoinmunes e inflamatorios que pueden tratarse usando los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, enfermedad inflamatoria pélvica, uretritis, quemaduras solares en la piel, sinusitis, neumonitis, encefalitis, meningitis, miocarditis, nefritis (Zhang, G., et al., "Down-regulation of NF-kappaB Transcriptional Activity in HIVassociated Kidney Disease by BRD4 Inhibition", J Biol Chem, 287(34): 8840-51 (2012)), osteomielitis, miositis, hepatitis, gastritis, enteritis, dermatitis, gingivitis, apendicitis, pancreatitis, colecistitis, agammaglobulinemia, psoriasis, alergia, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, colitis ulcerosa (Prinjha, RK, J. Witherington and K. Lee, "Place your BETs: the therapeutic potential of bromodomains", Trends Pharmacol Sci 33(3): 146-53 (2012)), enfermedad de Sjogren, rechazo de injerto de tejido, rechazo hiperagudo de órganos trasplantados, asma, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), auto enfermedad inmune poliglandular (también conocida como síndrome poliglandular autoinmune), alopecia autoinmune, anemia perniciosa, glomerulonefritis, dermatomiositis, esclerosis múltiple (Bandukwala, HS, et al., "Selective inhibition of CD4+ T-cell cytokine production and autoimmunity by BET protein and c-Myc inhibitors", Proc Natl Acad Sci USA, 109(36): 14532-7 (2012)), esclerodermia, vasculitis, estados autoinmunes hemolíticos y trombocitopénicos, síndrome de Goodpasture, aterosclerosis, enfermedad de Addison, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, tipo I diabetes (Belkina, A.C. and G.V. Denis, "BET domain co-regulators in obesity, inflammation and cancer", Nat Rev Cancer 12(7): 465-77 (2012)), shock séptico (Zhang, G., et al., "Down-regulation of NF-kappaB Transcriptional Activity in HIVassociated Kidney Disease by BRD4 Inhibition", J Biol Chem, 287(34): 8840-51 (2012)), lupus eritematoso sistémico (SLE) (Prinjha, R.K., J. Witherington and K. Lee, "Place your BETs: the therapeutic potential of bromodomains", Trends Pharmacol Sci 33(3): 146-53 (2012)), artritis reumatoide (Denis, G.V., "Bromodomain coactivators in cancer, obesity, type 2 diabetes, and inflammation", Discov Med 10(55): 489-99 (2010)), artritis psoriásica, artritis juvenil, osteoartritis, púrpura trombocitopénica idiopática crónica, macroglobulinemia de Waldenstrom, miastenia gravis, tiroiditis de Hashimoto, dermatitis atópica, enfermedad articular degenerativa, vitíligo, hipopituitarismo autoinmune, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Behcet, uveítis, enfermedad del ojo seco, esclerodermia, micosis fungoide y enfermedad de Graves.
[0006] Los inhibidores BET pueden ser útiles en el tratamiento de una amplia variedad de afecciones inflamatorias agudas. Por lo tanto, un aspecto de la invención proporciona compuestos y composiciones para uso en procedimientos para tratar afecciones inflamatorias que incluyen, pero no se limitan a, gota aguda, arteritis de células gigantes, nefritis incluyendo nefritis lúpica, vasculitis con afectación de órganos, tales como glomerulonefritis, vasculitis, incluyendo arteritis de células gigantes, granulomatosis de Wegener, poliarteritis nodosa, enfermedad de Behcet, enfermedad de Kawasaki y arteritis de Takayasu.
[0007] Los inhibidores de BET pueden ser útiles en la prevención y el tratamiento de enfermedades o afecciones que implican respuestas inflamatorias a infecciones con bacterias, virus, hongos, parásitos y sus toxinas, tales como, pero sin limitación, sepsis, síndrome de sepsis, choque séptico (Nicodeme, E., et al., "Suppression of inflammation by a synthetic histone mimic", Nature 468(7327): 1119-23 (2010)), síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), síndrome de disfunción multiorgánica, síndrome de choque tóxico, lesión pulmonar aguda, síndrome de dificultad respiratoria en adultos (SDRA), insuficiencia renal aguda, hepatitis fulminante, quemaduras, síndromes postquirúrgicos, sarcoidosis, reacciones de Herxheimer, encefalitis, mielitis, meningitis, malaria y SIRS asociados con infecciones virales, tales como influenza, herpes zoster, herpes simple y coronavirus. Belkina, A.C. and G.V.
Denis, "BET domain co-regulators in obesity, inflammation and cáncer", Nat Rev Cáncer 12(7): 465-77 (2012). Por lo tanto, un aspecto de la invención proporciona compuestos y composiciones para usar en procedimientos para tratar estas respuestas inflamatorias a infecciones con bacterias, virus, hongos, parásitos y sus toxinas descritas en este documento.
[0008] El cáncer es un grupo de enfermedades causadas por la proliferación celular desregulada. Los enfoques terapéuticos pretenden disminuir el número de células cancerosas inhibiendo la replicación celular o induciendo la diferenciación o muerte de las células cancerígenas, pero todavía existe una importante necesidad médica no satisfecha de agentes terapéuticos más eficaces. Las células cancerosas acumulan cambios genéticos y epigenéticos que alteran el crecimiento y el metabolismo celular, promoviendo la proliferación celular y aumentando la resistencia a la muerte celular programada o la apoptosis. Algunos de estos cambios incluyen la inactivación de genes supresores de tumores, la activación de oncogenes y modificaciones de la regulación de la estructura de la cromatina, incluida la desregulación de histonas PTM. Watson, J.D., "Curing 'incurable' cancer", Cancer Discov 1(6): 477-80 (2011); Morin, R.D., et al., "Frequent mutation of histone-modifying genes in non-Hodgkin lymphoma" Nature 476(7360): 298-303 (2011).
[0009] Un aspecto de la invención proporciona compuestos y composiciones para usar en procedimientos para tratar cáncer humano, que incluyen, pero no se limitan a, cánceres que resultan de translocación aberrante o sobreexpresión de proteínas BET (por ejemplo, carcinoma de línea media NUT (NMC) (French, C.A., "NUT midline carcinoma", Cancer Genet Cytogenet 203(1): 16-20 (2010) y linfoma de células B (Greenwald, R.J., et al., "E mu-BRD2 transgenic mice develop B-cell lymphoma and leukemia," Blood 103(4): 1475-84 (2004)). El crecimiento de las células tumorales NMC es impulsado por una translocación del gen Brd4 o Brd3 al gen de nutlin 1. Filippakopoulos, P., et al "Selective inhibition of BET bromodomains", Nature 468(7327): 1067-73 (2010). La inhibición de BeT ha demostrado una potente actividad antitumoral en modelos de xenoinjertos murinos de NMC, una forma rara pero letal de cáncer. La presente divulgación proporciona también proporciona un procedimiento para tratar cánceres humanos, que incluyen, pero no limitado a, cánceres que dependen de un miembro de la familia myc de oncoproteínas que incluyen c-myc, MYCN y L-myc. Vita, M. and M. Henriksson, "The Myc oncoprotein as a therapeutic target for human cancer", Semin Cancer Biol 16(4): 318-30 (2006). Estos tipos de cáncer incluyen el linfoma de Burkitt, la leucemia mielógena aguda, el mieloma múltiple y el meduloblastoma humano agresivo. Vita, M. y M. Henriksson, "The Myc oncoprotein as a therapeutic target for human cancer", Semin Cancer Biol 16(4): 318-30 (2006). Los cánceres en los que c-myc está sobreexpresado pueden ser particularmente susceptibles a la inhibición de la proteína BET; se ha demostrado que el tratamiento de tumores que tienen activación de c-myc con un inhibidor de bEt dio como resultado la regresión del tumor a través de la inactivación de la transcripción de c-myc. Dawson, M.A., et al., Inhibition of BET recruitment to chromatin as an effective treatment for MLL-fusion leukaemia. Nature, 2011. 478(7370): p. 529-33; Delmore, J.E., et al., "BET bromodomain inhibition as a therapeutic strategy to target c-Myc", Cell 146(6): 904-17 (2010); Mertz, J.A., et al., "Targeting MYC dependence in cancer by inhibiting BeT bromodomains", Proc Natl Acad Sci USA 108(40): 16669-74 (2011); Ott, C.J., et al., "BET bromodomain inhibition targets both c-Myc and IL7R in highrisk acute lymphoblastic leukemia", Blood 120(14): 2843-52 (2012); Zuber, J., et al., "RNAi screen identifies Brd4 as a therapeutic target in acute myeloid leukaemia", Nature 478(7370): 524-8 (2011).
[0010] Las realizaciones de la presente invención se refieren a procedimientos para tratar cánceres humanos que se basan en proteínas BET y pTEFb (Cdk9/CyclinT) para regular oncogenes (Wang, S. and P.M. Fischer, "Cyclindependent kinase 9: a key transcriptional regulator and potential drug target in oncology, virology and cardiology,”, Trends Pharmacol Sci 29(6): 302-13 (2008)), y cánceres que pueden tratarse induciendo apoptosis o senescencia mediante la inhibición de Bcl2, quinasa dependiente de ciclina 6 (CDK6) (Dawson, M.A., et al., "Inhibition of BET recruitment to chromatin as an effective treatment for MLL-fusion leukaemia", Nature 478(7370): 529-33 (2011)), o la transcriptasa inversa de la telomerasa humana (hTERT). Delmore, J.E., et al., "BET bromodomain inhibition as a therapeutic strategy to target c-Myc", Cell 146(6): 904-17 (2010); Ruden, M. and N. Puri, "Novel anticancer therapeutics targeting telomerase", Cancer Treat Rev (2012).
[0011] Los inhibidores de BET pueden ser útiles en el tratamiento de cánceres que incluyen, pero no se limitan a, cáncer suprarrenal, carcinoma de células acínicas, neuroma acústico, melanoma acral lentiginoso, acrospiroma, leucemia eosinofílica aguda, leucemia eritroide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia monocítica aguda, leucemia mieloide aguda (Dawson, M.A., et al., "Inhibition of BET recruitment to chromatin as an effective treatment for MLL-fusion leukaemia", Nature 478(7370): 529-33 (2011); Mertz, J.A., et al., "Targeting MYC dependence in cancer by inhibiting BET bromodomains", Proc Natl Acad Sci USA 108(40): 16669-74 (2011); Zuber, J., et al., "RNAi screen identifies Brd4 as a therapeutic target in acute myeloid leukaemia", "Nature 478(7370): 524-8 (2011)), adenocarcinoma, carcinoma quístico adenoide, adenoma, tumor odontogénico adenomatoide, carcinoma adenoescamoso, neoplasia del tejido adiposo, carcinoma adrenocortical, células T adultas leucemia/linfoma, leucemia de células NK agresiva a, linfoma relacionado con el SIDA, rabdomiosarcoma alveolar, sarcoma alveolar de partes blandas, fibroma ameloblástico, linfoma anaplásico de células grandes, cáncer de tiroides anaplásico, linfoma de células T angioinmunoblástico, angiomiolipoma, angiosarcoma, astrocitoma, tumor rabdoideo teratoide atípico, leucemia linfoblástica aguda de células B (Ott, C.J., et al., "BET bromodomain inhibition targets both c-Myc and IL7R in highrisk acute lymphoblastic leukemia", Blood 120(14): 2843-52 (2012)), leucemia linfocítica crónica de células B, leucemia prolinfocítica de células B, linfoma de células B (Greenwald, R.J., et al., "E mu-BRD2 transgenic mice develop B-cell lymphoma and leukemia". Blood 103(4): 1475-84 (2004)), carcinoma de células basales, cáncer de vías biliares, cáncer de vejiga, blastoma, cáncer de huesos, tumor de Brenner, tumor marrón, linfoma de Burkitt (Mertz, J.A., et al., "Targeting MYC dependence in cancer by inhibiting BET bromodomains", Proc Natl Acad Sci USA 108(40): 16669-74 (2011)), cáncer de mama, cáncer de cerebro, carcinoma, carcinoma in situ, carcinosarcoma, tumor de cartílago, cementoma, sarcoma mieloide, condroma, cordoma, coriocarcinoma, papiloma del plexo coroideo, sarcoma de células claras del riñón, craneofaringioma, linfoma cutáneo de células T, cáncer del cuello uterino, cáncer colorrectal, enfermedad de Degos, tumor desmoplásico de células pequeñas y redondas, linfoma difuso de células B grandes, tumor neuroepitelial disembrioplástico, disgerminoma, carcinoma embrionario, neoplasia de la glándula endocrina, tumor del seno endodérmico, linfoma de células T asociado a enteropatía; cáncer de esófago, feto en fetu, fibroma, fibrosarcoma, linfomas foliculares, cáncer de tiroides folicular, ganglioneuroma, cáncer gastrointestinal, tumor de células germinales, coriocarcinoma gestacional, fibroblastoma de células gigantes, tumor de células gigantes del hueso, tumor glial, glioblastoma, multiforme, giioma, gliomatosis cerebri, glucagonoma, gonadoblastoma, tumor de células de la granulosa, ginandroblastoma, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico, leucemia de células pilosas, hemangioblastoma, cáncer de cabeza y cuello, hemangiopericitoma, neoplasia maligna hematológica, hepatoblastoma, linfoma de células T hepatoesplénico, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, carcinoma lobular invasivo, cáncer intestinal, cáncer de riñón, cáncer de laringe, lentigo maligno, carcinoma letal en la línea media, leucemia, tumor de células de Leydig, liposarcoma, cáncer de pulmón, linfangioma, linfangiosarcoma, linfoepitelioma, linfomas, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena aguda (Mertz, J.A., et al., "Targeting MYC dependence in cancer by inhibiting BET bromodomains", "Prog Natl Acas Sci USA 108(40): 16669-74 (2011)), leucemia linfocítica crónica, cáncer de hígado, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón no microcítico, linfoma MALT, histiocitoma fibroso maligno, nervio periférico maligno tumor de vaina, tumor de tritón maligno, linfomas de células de manto, linfomas de células B de zona marginal, leucemia de mastocitos, tumor de células germinales mediastínicas, carcinoma medular de mama, cáncer medular de tiroides, meduloblastoma, melanoma (Miguel F. Segura, et al, "BRD4 is a novel therapeutic target in melanoma", Cancer Research. 72(8): Suplemento 1 (2012)), meningioma, cáncer de células de Merkel, mesotelioma, carcinoma urotelial metastásico, tumor mixto de Muller, leucemia de linaje mixto (Dawson, M.A., et al., "Inhibition of BET recruitment to chromatin as an effective treatment for MLL-fusion leukaemia", Nature 478(7370): 529-33 (2011)), tumor mucinoso, mieloma múltiple (Delmore, J.E., et al., "BET bromodomain inhibition as a therapeutic strategy to target c-Myc", Cell 146(6): 904-17 (2010)), neoplasmas de tejido muscular, micosis fungoide, liposarcoma mixoide, mixoma, mixosarcoma, carcinoma nasofaríngeo, neurinoma, neuroblastoma, neurofibroma, neuroma, melanoma nodular, carcinoma de línea media NUT (Filippakopoulos, P., et al., "Selective inhibition of BET bromodomains" Nature 468(7327): 1067-73 (2010)), cáncer ocular, oligoastrocitoma, oligodendroglioma, oncocitoma, meningioma de la vaina del nervio óptico, tumor del nervio óptico, cáncer oral, osteosarcoma, cáncer de ovario, tumor de Pancoast, cáncer de tiroides papilar, paraganglioma, pinealoblastoma, pineocitoma, pituicitoma, hipófisis enoma, tumor hipofisario, plasmacitoma, poliembrimato, linfoma linfoblástico precursor T, linfoma primario del sistema nervioso central, linfoma primario de la efusión, cáncer peritoneal primario, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer de la faringe, pseudomixoma peritoneal, carcinoma de células renales, carcinoma medular renal, retinoblastoma, rabdomioma, rabdomiosarcoma, transformación de Richter, cáncer rectal, sarcoma, Schwannomatosis, seminoma, tumor de células de Sertoli, tumor del estroma gonadal del cordón sexual, carcinoma de células en anillo de sello, cáncer de piel, tumores pequeños de células redondas azules, carcinoma de células pequeñas, sarcoma de tejidos blandos, somatostatinoma, verruga de hollín, tumor espinal, linfoma de zona marginal esplénica, carcinoma de células escamosas, sarcoma sinovial, enfermedad de Sezary, cáncer de intestino delgado, carcinoma escamoso, cáncer de estómago, cáncer testicular, tecoma, cáncer de tiroides, carcinoma de células transicionales, cáncer de garganta, cáncer de uraco, cáncer urogenital, carcinoma urotelial, melanoma uveal, cáncer uterino, carcinoma verrucoso, glioma de la vía visual, cáncer vulvar, cáncer vaginal, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumor de Warthin y tumor de Wilms. Por lo tanto, un aspecto de la invención proporciona compuestos, composiciones y procedimientos para tratar tales cánceres.
[0012] Los inhibidores de BET pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos proliferativos y fibróticos benignos, incluidos tumores benignos de tejidos blandos, tumores óseos, tumores cerebrales y espinales, tumores orbitarios y de párpados, granuloma, lipoma, meningioma, neoplasia endocrina múltiple, pólipos nasales, tumores hipofisarios. prolactinoma, pseudotumor cerebral, queratosis seborreica, pólipos estomacales, nódulos tiroideos, neoplasias quísticas del páncreas, hemangiomas, nódulos de las cuerdas vocales, pólipos y quistes, enfermedad de Castleman, enfermedad pilonidal crónica, dermatofibroma, quiste pilar, granuloma piógeno, síndrome de poliposis juvenil, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis renal, estenosis postoperatoria, formación de queloides, esclerodermia y fibrosis cardíaca. Tang, X et al., "Assessment of Brd4 Inhibition in Idiopathic Pulmonary Fibrosis Lung Fibroblasts and in Vivo Models of Lung Fibrosis", Am. J. Pathology in press (2013). Por lo tanto, un aspecto de la invención proporciona compuestos y composiciones para usar en procedimientos para tratar tales trastornos proliferativos y fibróticos benignos.
[0013] La enfermedad cardiovascular (ECV) es la principal causa de mortalidad y morbilidad en los Estados Unidos. Roger, V.L., et al., "Heart disease and stroke statistics--2012 update: a report from the American Heart Association ", Circulation 125(1): e2-e220 (2012). La aterosclerosis, una causa subyacente de ECV, es una enfermedad multifactorial caracterizada por dislipidemia e inflamación. Se espera que los inhibidores de BET sean eficaces en la aterosclerosis y las afecciones asociadas debido a los efectos antiinflamatorios antes mencionados, así como a la capacidad de aumentar la transcripción de ApoA-I, el principal constituyente de HDL. Mirguet, O., et al., "From ApoA1 upregulation to BET family bromodomain inhibition: discovery of I-BET151", Bioorg Med Chem Lett 22(8): 2963-7 (2012); Chung, C.W., et al., "Discovery and characterization of small molecule inhibitors of the BET family bromodomains", J Med Chem 54(11): 3827-38 (2011). En consecuencia, un aspecto de la invención proporciona compuestos y composiciones para uso en procedimientos para tratar enfermedades cardiovasculares, que incluyen, pero no se limitan a, aterosclerosis.
[0014] Se considera que la sobrerregulación de ApoA-I es una estrategia útil en el tratamiento de la aterosclerosis y la ECV. Degoma, E.M. and D.J. Rader, "Novel HDL-directed pharmacotherapeutic strategies", Nat Rev Cardiol 8(5): 266-77 (2011) Los inhibidores BET han demostrado aumentar la transcripción de ApoA-I y la expresión de proteínas. Mirguet, O., et al., "From ApoA1 upregulation to BET family bromodomain inhibition: discovery of I-BET151", Bioorg Med Chem Lett 22(8): 2963-7 (2012); Chung, C.W., et al., "Discovery and characterization of small molecule inhibitors of the BET family bromodomains", J Med Chem 54(11): 3827-38 (2011). También se ha demostrado que los inhibidores BET se unen directamente a proteínas BET e inhiben su unión a histonas acetiladas en el promotor ApoA-I, sugiriendo la presencia de un complejo de represión de proteína BET en el promotor ApoA-I, que puede ser interrumpido funcionalmente por BET inhibidores. Se deduce que los inhibidores de BET pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos del metabolismo lipídico a través de la regulación de ApoA-I y HDL, como hipercolesterolemia, dislipidemia, aterosclerosis (Degoma, E.M. and D.J. Rader, "Novel HDL-directed pharmacotherapeutic strategies", Nat Rev Cardiol 8(5): 266-77 (2011)), y la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos neurológicos. Elliott, D.A., et al., "Apolipoproteins in the brain: implications for neurological and psychiatric disorders", Clin Lipidol 51(4): 555-573 (2010). Por lo tanto, un aspecto de la invención proporciona compuestos y composiciones para uso en procedimientos para tratar trastornos cardiovasculares mediante sobrerregulación de ApoA-1.
[0015] Los inhibidores BET pueden ser útiles en la prevención y el tratamiento de afecciones asociadas con lesión por isquemia-reperfusión, tales como, entre otros, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, síndromes coronarios agudos (Prinjha, R.K., J. Witherington and K. Lee, "Place your BETs: the therapeutic potential of bromodomains", "Trends Pharmacol Sci 33(3): 146-53 (2012)), lesión por reperfusión renal, trasplante de órganos, injerto de revascularización coronaria, procedimientos de bypass cardiopulmonar, hipertensión, pulmonar, renal, embolia hepática, gastrointestinal o periférica. Por consiguiente, un aspecto de la invención proporciona compuestos y composiciones para uso en procedimientos para la prevención y el tratamiento de estados descritos en el presente documento que están asociados con lesión por isquemia-reperfusión.
[0016] La inflamación asociada a la obesidad es un sello distintivo de la diabetes tipo II, la resistencia a la insulina y otros trastornos metabólicos. Belkina, A.C. and G.V. Denis, "BET domain co-regulators in obesity, inflammation and cancer", Nat Rev Cancer 12(7): 465-77 (2012); Denis, G.V., "Bromodomain coactivators in cancer, obesity, type 2 diabetes, and inflammation", Discov Med 10(55): 489-99 (2010). Según la capacidad de los inhibidores de BET para inhibir la inflamación, la alteración genética de Brd2 en ratones elimina la inflamación y protege a los animales de la resistencia a la insulina inducida por la obesidad. Wang, F., et al., "Brd2 disruption in mice causes severe obesity without Type 2 diabetes,", Biochem J 425(1): 71-83 (2010). Se ha demostrado que Brd2 interactúa con PPAR y se opone a su función transcripcional. La anulación de Brd2 in vitro promueve la transcripción de redes reguladas por PPAR incluidas las que controlan la adipogénesis. Denis, G.V., et al, "Brd2 disruption in mice causes severe obesity without Type 2 diabetes", FEBS Lett 584(15): 3260-8 (2010). Además, Brd2 está altamente expresado en las células del páncreas y regula la proliferación y la transcripción de insulina. Wang, F., et al., "Brd2 disruption in mice causes severe obesity without Type 2 diabetes", Biochem J 425(1): 71-83 (2010). Tomados en conjunto, los efectos combinados de los inhibidores de BET sobre la inflamación y el metabolismo disminuyen la resistencia a la insulina y pueden ser útiles en el tratamiento de personas diabéticas pre diabéticas y tipo II, así como en pacientes con otras complicaciones metabólicas. Belkina, A.C. and G.V. Denis, "BET domain co-regulators in obesity, inflammation and cancer", Nat Rev Cancer 12(7): 465-77 (2012). Por consiguiente, un aspecto de la invención proporciona compuestos y composiciones para uso en procedimientos para el tratamiento y prevención de trastornos metabólicos, que incluyen, pero no se limitan a, inflamación asociada a la obesidad, diabetes de tipo II y resistencia a la insulina.
[0017] Se ha demostrado que las proteínas BET codificadas por el huésped son importantes para la activación transcripcional y la represión de los promotores virales. Brd4 interactúa con la proteína E2 del virus del papiloma humano (VPH) para permitir la transcripción mediada por E2 de genes diana e2. Gagnon, D., et al., "Proteasomal degradation of the papillomavirus E2 protein is inhibited by overexpression of bromodomain-containing protein 4", J Virol 83(9): 4127-39 (2009). De manera similar, Brd2, Brd3 y Brd4 se unen al antígeno nuclear latente 1 (LANA1), codificado por el virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV), promoviendo la proliferación dependiente de LANA1 de las células infectadas con KSHV. Usted, J., et al., "Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus latencyassociated nuclear antigen interacts with bromodomain protein Brd4 on host mitotic chromosomes", J Virol 80(18): 8909-19 (2006). Se ha demostrado que un inhibidor BET inhibe el reclutamiento mediado por Brd4 del complejo de elongación de transcripción pTEFb al promotor C viral del virus de Epstein-Barr (EBV), lo que sugiere un valor terapéutico para las neoplasias malignas asociadas al VEB. Palermo, R.D., et al., "RNA polymerase II stalling promotes nucleosome occlusion and pTEFb recruitment to drive immortalization by Epstein-Barr virus", PLoS Pathog 7(10): e1002334 (2011). Además, un inhibidor de BET reactivó el VIH en modelos de infección latente de células T y de infección latente de monocitos, lo que potencialmente permite la erradicación viral mediante terapia antirretroviral complementaria. Zhu, J., et al., "Reactivation of Latent HIV-1 by Inhibition of BRD4", Cell Rep (2012); Banerjee, C., et al., "BET bromodomain inhibition as a novel strategy for reactivation of HIV-1", J Leukoc Biol (2012); Bartholomeeusen, K., et al., "BET bromodomain inhibition activates transcription via a transient release of P-TEFb from 7SK snRNP", J Biol Chem (2012); Li, Z., et al., "BET bromodomain inhibition activates transcription via a transient release of P-TEFb from 7Sk snRNP", Nucleic Acids Res (2012).
[0018] Los inhibidores de BET pueden ser útiles en la prevención y tratamiento de virus de ADN basados en episomas que incluyen, pero no se limitan a, virus del papiloma humano, virus del herpes, virus de Epstein-Barr, virus de la inmunodeficiencia humana (Belkina, A.C. y G.V. Denis, "BET domain co-regulators in obesity, inflammation and cáncer,", "Nat Rev Cancer 12(7): 465-77 (2012)), adenovirus, poxvirus, virus de la hepatitis B y virus de la hepatitis C. De este modo, la invención también proporciona compuestos y composiciones para uso en métodos para el tratamiento y prevención de infecciones por virus de ADN basadas en episomas descritas en este documento.
[0019] Algunas enfermedades del sistema nervioso central (SNC) se caracterizan por trastornos en los procesos epigenéticos. La haploinsuficiencia de Brd2 se ha relacionado con déficits neuronales y epilepsia. Velisek, L., et al., "GABAergic neuron deficit as an idiopathic generalized epilepsy mechanism: the role of BRD2 haploinsufficiency in juvenile myoclonic epilepsy", PLoS One 6(8): e23656 (2011) SNP en diversas proteínas que contienen bromodominio también se han relacionado con los trastornos mentales como la esquizofrenia y los trastornos bipolares. Prinjha, R.K., J. Witherington and K. Lee, "Place your BETs: the therapeutic potential of bromodomains", Trends Pharmacol Sci 33(3): 146-53 (2012). Además, la capacidad de los inhibidores de BET para aumentar la transcripción de ApoA-I puede hacer que los inhibidores de BET sean útiles en la terapia de la enfermedad de Alzheimer considerando la relación sugerida entre el aumento de ApoA-I y la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos neurológicos. Elliott, D.A., et al., "Apolipoproteins in the brain: implications for neurological and psychiatric disorders", Clin Lipidol 51(4): 555-573 (2010). Por consiguiente, un aspecto de la invención proporciona compuestos y composiciones para usar en métodos para tratar tales enfermedades y trastornos del SNC.
[0020] El BRDT es el miembro de la familia de proteínas BET específico del testículo que es esencial para la remodelación de la cromatina durante la espermatogénesis. Gaucher, J., et al., "Bromodomain-dependent stagespecific male genome programming by Brdt", EMBO J 31(19): 3809-20 (2012); Shang, E., et al., "The first bromodomain of Brdt, a testis-specific member of the BET sub-family of double-bromodomain-containing proteins, is essential for male germ cell differentiation", Development 134(19): 3507-15 (2007). La eliminación genética de BRDT o la inhibición de la interacción BRDT con histonas acetiladas por un inhibidor BET dio como resultado un efecto anticonceptivo en ratones, que era reversible cuando se usaban inhibidores BET de molécula pequeña. Matzuk, M.M., et al., "Small- Molecule Inhibition of BRDT for Male Contraception", Cell 150(4): 673-684 (2012); Berkovits, B.D., et al., "The testis- specific double bromodomain-containing protein BRDT forms a complex with multiple spliceosome components and is required for mRNA splicing and 3'-UTR truncation in round spermatids", Nucleic Acids Res 40(15): 7162-75 (2012). Estos datos sugieren la utilidad potencial de los inhibidores BET como un enfoque novedoso y eficaz para la anticoncepción masculina. Por lo tanto, otro aspecto de la invención proporciona compuestos, composiciones y métodos para la anticoncepción masculina.
[0021] La proteína 1 quimiotáctica de monocitos (MCP-1, CCL2) juega un papel importante en la enfermedad cardiovascular. Niu, J. and P.E. Kolattukudy, "Role of MCP-1 in cardiovascular disease: molecular mechanisms and clinical implications", Clin Sci (Lond) 117(3): 9-109 (2009). MCP-1, por su actividad quimiotáctica, regula el reclutamiento de monocitos desde el lumen arterial al espacio subendotelial, donde se convierten en células espumosas de macrófagos e inician la formación de vetas grasas que pueden convertirse en placa aterosclerótica. Dawson, J., et al., "Targeting monocyte chemoattractant protein-1 signalling in disease", Expert Opin Ther Targets 7(1): 35-48 (2003). El papel crítico de MCP-1 (y su receptor relacionado CCR2) en el desarrollo de la aterosclerosis se ha examinado en diversos modelos de ratones transgénicos y knockout en un entorno hiperlipidémico. Boring, L., et al., "Decreased lesion formation in CCR2-/- mice reveals a role for chemokines in the initiation of atherosclerosis", Nature 394(6696): 894-7 (1998); Gosling, J., et al., "MCP-1 deficiency reduces susceptibility to atherosclerosis in mice that overexpress human apolipoprotein B", J Clin Invert 103(6): 773-8 (1999); Gu, L., et al., "Absence of monocyte chemoattractant protein-1 reduces atherosclerosis in low density lipoprotein receptar-deficient mice", Mol Cell 2(2): 275-81. (1998); Aiello, R.J., et al., "Monocyte chemoattractant protein-1 accelerates atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice,", Arterinscler Thromb Vasc Biol 19(6): 1518-25 (1999). Estos informes demuestran que la abrogación de la señalización de MCP-1 da como resultado una disminución de la infiltración de macrófagos en la pared arterial y una disminución del desarrollo de la lesión aterosclerótica.
[0022] La asociación entre MCP-1 y enfermedad cardiovascular en humanos está bien establecida. Niu, J and P.E. Kolattukudy, "Role of MCP-1 in cardiovascular disease: molecular mechanisms and clinical implications", Clin Sci (Lond) 117(3): 95-109 (2009). MCP-1 y su receptor están sobreexpresados por células endoteliales, células de músculo liso y monocitos/macrófagos infiltrantes en la placa aterosclerótica humana. Nelken, N.A., et al., "Monocyte chemoattractant protein-1 in human atheromatous plaque", J Clin Invest 88(4): 1121-7 (1991). Por otra parte, los niveles circulantes elevados de MCP-1 se correlacionan positivamente con la mayoría de los factores de riesgo cardiovascular, las medidas de carga de aterosclerosis coronaria y la incidencia de enfermedad coronaria (CHD). Deo, R., et al., "Association among plasma levels of monocyte chemoattractant protein-1, traditional cardiovascular risk factors, and subclinical atherosclerosis", J Am Coll Cardiol 44(9): 1812-8 (2004). Los pacientes con enfermedad cardíaca con uno de los niveles más altos de MCP-1 son aquellos con síndrome coronario agudo (SCA). de Lemos, J.A., et al., "Association between plasma levels of monocyte chemoattractant protein-1 and long-term clinical outcomes in patients with acute coronary syndromes", Circulation 107(5): 69-5 (2003). Además de jugar un papel en la inflamación subyacente asociada con CHD, se ha demostrado que MCP-1 está implicada en la rotura de placa, lesión por isquemia/reperfusión, reestenosis y rechazo de trasplante cardíaco, Niu, J. and P.E. Kolattukudy, "Role of MCP-1 in cardiovascular disease: molecular mechanisms and clinical implications", Clin Sci (Lond) 117(3): 95-109 (2009).
[0023] La MCP-1 también promueve la inflamación tisular, asociada con enfermedades autoinmunes que incluyen la artritis reumatoide (AR) y la esclerosis múltiple (EM). La MCP-1 desempeña un papel en la infiltración de macrófagos y linfocitos en la articulación de la AR, y se sobreexpresa en el líquido sinovial de los pacientes con AR. Koch, A.E., et al., "Enhanced production of monocyte chemoattractant protein-1 in rheumatoid arthritis", J Clin Invest 90(3): 772-9 (1992). El bloqueo de la señalización de MCP-1 y MCP-1 en modelos animales de AR también han demostrado la importancia de MCP-1 para la acumulación de macrófagos y la expresión de quitocinas proinflamatorias asociadas con AR. Brodmerkel, C.M., et al., "Discovery and pharmacological characterization of a novel rodent-active CCR2 antagonist, INCB3344", J Immunol 175(8): 5370-8 (2005); Brushl, H., et al., "Dual role of CCR2 during initiation and progression of collagen-induced arthritis: evidence for regulatory activity of CCR2+ T cells", J Immunol 172(2): 890-8 (2004); Gong, J.H., et al., "An antagonist of monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1) inhibits arthritis in the MRL-Ipr mouse model", J Exp Med 186(1): 131-7 (1997); 65. Gong, J.H., et al., "Post-onset inhibition of murine arthritis using combined chemokine antagonist therapy", Rheumatology (Oxford 43(1): 39-42 (2004).
[0024] La sobreexpresión de MCP-1, en el cerebro, fluido cerebroespinal (CSF) y sangre, también se ha asociado con MS crónica y aguda en humanos. Mahad, D.J. and R.M. Ransohoff, "The role of MCP-1 (CCL2) and CCR2 in multiple sclerosis and experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE)", Semin Immunol 15(1): 23-32 (2003). La MCP-1 está sobreexpresado por una variedad de tipos de células en el cerebro durante la progresión de la enfermedad y contribuye a la infiltración de macrófagos y linfocitos que median en el daño tisular asociado con la EM. La eliminación genética de MCP-1 o CCR2 en el modelo experimental de ratón con encefalomielitis autoinmune (EAE), un modelo similar a la MS humana, produce resistencia a la enfermedad, principalmente debido a la disminución de la infiltración de macrófagos al sNc. Fife, B.T., et al., "CC chemokine receptor 2 is critical for induction of experimental autoimmune encephalomyelitis', J Exp Med 192(6): 899-905 (2000); Huang, D.R., et al., "Absence of monocyte chemoattractant protein 1 in mice leads to decreased local macrophage recruitment and antigen-specific T helper cell type 1 immune response in experimental autoimmune encephalomyelitis", J Exp Med 193(6): 713-26 (2001).
[0025] Los datos preclínicos han sugerido que los inhibidores de la molécula pequeña y de la molécula grande de MCP-1 y CCR2 tienen potencial como agentes terapéuticos en indicaciones inflamatorias y autoinmunes. De este modo, un aspecto de la invención proporciona compuestos y composiciones para usar en métodos para tratar estados cardiovasculares, inflamatorios y autoinmunes asociados con MCP-1 y CCR2.
[0026] Por consiguiente, la invención proporciona compuestos que son útiles para la inhibición de la función de la proteína BET uniéndose a bromodominios, composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de esos compuestos, y estos compuestos o composiciones para su uso en el tratamiento y prevención de enfermedades y afecciones, que incluyen, pero no se limitan a, cáncer, enfermedades autoinmunes y cardiovasculares. Los compuestos descritos en este documento están definidos por la Fórmula Ia o la Fórmula IIa:
Figure imgf000008_0001
o son estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o hidratos de los mismos,
en las que:
A se selecciona entre heterociclos monocíclicos de 5 o 6 miembros fusionados al anillo B; con la condición de que A no pueda ser sustituido o no sustituido,
Figure imgf000009_0001
B es un carbociclo o heterociclo aromático de seis miembros;
Y se selecciona entre N, C y CH;
W i se selecciona entre N y CR1;
W2 se selecciona entre N y CR2 ;
W3 se selecciona entre N y CR3 ;
W4 y W5 se seleccionan independientemente de N, CH y C o, alternativamente, W4 y W5 son ambos C (véase, por ejemplo, Fórmula Ib y Fórmula 11b, a continuación);
W i , W2 y W3 pueden ser iguales o diferentes entre sí;
Ri y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, deuterio, alquilo, -OH, -NH2 , -tioalquilo, alcoxi, cetona, éster, ácido carboxílico, urea, carbamato, amino, amida, halógeno, carbociclo, heterociclo, sulfona, sulfóxido, sulfuro, sulfonamida y -CN;
R3 se selecciona entre hidrógeno, -NH2 , -CN, -N3 , halógeno y deuterio; o alternativamente, R3 se selecciona entre -NO2 , -OMe, -OEt, -NHC(O)Me, NHSO2 Me, cicloamino, cicloamido, -OH, -SO2Me, -SO2Et, -CH2NH2 , -C(O)NH2 , y -C(O)OMe;
X se selecciona entre -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2CH2NH-, -CH2CH2S-, -C(O)-, -C(O)CH2-, -C(O)CH2CH2-, -CH2C(O)-, -CH2CH2C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)O-, -C(O)S-, -C(O)NHCH2-, -C(O)OCH2-, -C(O)SCH2-, donde uno o más de hidrógeno puede ser sustituido independientemente con deuterio, halógeno, -CF3 , cetona, y donde S puede estar oxidado a sulfóxido o sulfona; o, alternativamente, X puede ser seleccionado de -NH-, -CH(OH)-, -CH(CH3)-, e hidroxilmetilo, donde uno o más hidrógenos puede estar sustituidos independientemente con deuterio, halógeno, -CF3 , cetona y donde S puede estar oxidado a sulfóxido o sulfona;
R4 se selecciona entre carbociclos y heterociclos de 4 a 7 miembros; o alternativamente, R4 es un carbociclo o heterociclo de 3 miembros;
D1 se selecciona entre carbociclos y heterociclos monocíclicos de 5 miembros; o alternativamente, D1 es un heterociclo monocíclico, donde D1 está unido al anillo B a través de un átomo de carbono que forma parte de un doble enlace;
con la condición de que si R3 es hidrógeno y A es un anillo de 5 miembros, entonces Di no puede ser
Figure imgf000009_0002
y con la condición de que si D1 es
Figure imgf000009_0003
y R2 y R3 son hidrógeno y R1 es -OMe, entonces el anillo bicíclico A-B no es
Figure imgf000009_0004
y con la condición de que si si D1 es
Figure imgf000010_0001
y cada uno de Ri, R2, R3, son hidrógeno, entonces el anillo bicíclico A-B no es
Figure imgf000010_0002
a menos que el anillo B esté sustituido;
y con la condición de que si cada uno de Ri, R2, R3 son hidrógeno, entonces el anillo bicíclico A-B no es
Figure imgf000010_0003
y con la condición de que si cada uno de Ri, R2, R3 son hidrógeno, entonces el anillo bicíclico A-B no es
Figure imgf000010_0004
[0027] En ciertas realizaciones A es un anillo de cinco miembros. En algunas realizaciones, Y es N o C. En algunas realizaciones, Ri y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, deuterio, alquilo, -OH, -NH2, tioalquilo, alcoxi, cetona, éster, ácido carboxílico, urea, carbamato, amino, amida, halógeno, sulfona, sulfóxido, sulfuro, sulfonamida y -CN. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula Ia es un compuesto de Fórmula Ib, es decir, donde W4 y W5 de Fórmula I son ambos C.
Figure imgf000010_0005
F o r m u l a l a F o r m u l a I b
[0028] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula lia es un compuesto de la Fórmula Ilb, es decir, en el que W4 y W5 de fórmula I son ambos C.
Figure imgf000011_0001
[0029] En otro aspecto de la descripción, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula la, Fórmula Ib, la Fórmula lia, y/o la Fórmula Ilb, o estereoisómero, tautómero sal, farmacéuticamente aceptable, o hidrato del mismo y uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
[0030] En aún otro aspecto de la descripción, se proporciona un compuesto de fórmula la, fórmula Ib, Fórmula lla, y/o la Fórmula Ilb, o un estereoisómero, tautómero sal, farmacéuticamente aceptable, o hidrato del mismo, o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto, para uso en terapia, en particular en el tratamiento de enfermedades o afecciones para las cuales está indicado un inhibidor de bromodominio.
[0031] En aún otro aspecto de la descripción, se proporciona un compuesto de fórmula la, fórmula Ib, Fórmula lla, y/o Fórmula Ilb, o un estereoisómero, tautómero sal, farmacéuticamente aceptable, o hidrato del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o afecciones para las cuales está indicado un inhibidor de bromodominio.
[0032] Por consiguiente, la invención proporciona un compuesto de Fórmula Ilb' o Fórmula lid':
Figure imgf000011_0002
o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo,
en el que:
Los anillos A y B pueden estar opcionalmente sustituidos con grupos seleccionados independientemente de deuterio, -NH2 , amino, heterociclo (C4-C6), carbociclo (C4-C6), halógeno, -CN, -OH, -CF3 , alquilo (C1-C6), tioalquilo (C1-C6), alquenilo (C1-C6), y alcoxi (C1-C6);
X se selecciona entre -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2CH2NH-, -CH2CH2S-, -C(O)-, -C(O)CH2-, -C(O)CH2CH2-, -CH2C(O)-, -CH2CH2C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)O-, -C(O)S-, -C(O)NHCH2-, -C(O)OCH2-, -C(O)SCH2-, -CH(OH)- y -CH(CH3)-, donde uno o más hidrógenos pueden estar sustituidos independientemente con deuterio, hidroxi, metilo, halógeno, -CF3 , cetona, y donde S puede estar oxidado a sulfóxido o sulfona;
R4 se selecciona entre carbociclos y heterociclos de 3-7 miembros, opcionalmente sustituidos con grupos seleccionados independientemente de deuterio, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), amino, halógeno, amida, -CF3 , CN, -N3 , cetona (C1-C4), -S(O)alquilo (C1-C4), -SO2 alquilo (C1-C4), tioalquilo (C1-C4), carboxilo, y/o éster, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con hidrógeno, F, Cl, Br, -OH, -NH2 , -NHMe, -OMe, -SMe, oxo, y/o tiooxo; y
Di se selecciona entre los siguientes heterociclos monocíclicos de 5 miembros:
Figure imgf000012_0001
que están opcionalmente sustituidos con deuterio, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), amino, halógeno, amida, -CF3 , CN, -N3 , cetona (C1-C4), -S(O)alquilo (C1-C4), -SO2 alquilo (C1-C4), tioalquilo (C1-C4), -COOH, y/o éster, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con hidrógeno, F, Cl, Br, -OH, -NH2 , -NHMe, -OMe, -SMe, oxo, y/o tiooxo;
en el que cada amino, cuando está presente, tiene la forma -NRdRe o -N(Rd)Re-, donde Rd y Re se seleccionan independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, carbamato, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclo e hidrógeno, y
donde Rd y Re pueden unirse para formar un anillo de 3 a 12 miembros, y
en el que cada amino está opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado de alcoxi, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carbonilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halógeno, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, cetona, fosfato, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, tiocetona, ureido y N.
[0033] La invención también proporciona un compuesto de la Fórmula 11b":
Figure imgf000012_0002
o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o hidrato del mismo, en el que:
X se selecciona entre -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2CH2NH-, -CH2CH2S-, -C(O)-, -C(O)CH2-, -C(O)CH2CH2-, -CH2C(O)-, -CH2CH2C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)O-, -C(O)S-, -C(O)NHCH2-, -C(O)OCH2-, -C(O)SCH2-, -CH(OH)-, y -CH(CH3)-, en el que uno o más hidrógenos pueden sustituirse independientemente con deuterio, hidroxi, metilo, halógeno, -CF3 , cetona, y en el que S puede estar oxidado a sulfóxido o sulfona;
R4 se selecciona entre carbociclos y heterociclos de 3-7 miembros, opcionalmente sustituidos con grupos seleccionados independientemente de deuterio, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), amino, halógeno, amida, -CF3 , CN, -N3 , cetona (C1-C4), -S(O)alquilo (C1-C4), -SO2 alquilo (C1-C4), tioalquilo (C1-C4), carboxilo, y/o éster, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con hidrógeno, F, Cl, Br, -OH, -NH2 , -NHMe, -OMe, -SMe, oxo, y/o tiooxo; y
Di se selecciona entre los siguientes heterociclos monocíclicos de 5 miembros:
Figure imgf000012_0003
que están opcionalmente sustituidos con hidrógeno, deuterio, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), amino, halógeno, amida, -CF3 , CN, -N3 , cetona (C1-C4), -S(O)alquilo (C1-C4), -SO2 alquilo (C1-C4), tioalquilo (C1-C4), -COOH, y/o éster, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con hidrógeno, F, Cl, Br, -OH, -NH 2 , -NHMe, -OMe, -SMe, oxo y/o tio-oxo; y
Z se selecciona entre -Me, -CF3 , -Et, CH3CH2O' , CF3CH2 ', -SMe, -SOMe, -SO2Me, -CN,
Figure imgf000013_0001
en los que cada amino, cuando está presente, tiene la forma -NRdRe o -N(Rd)Re-, donde Rd y Re se seleccionan independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, carbamato, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclo e hidrógeno, y
donde Rd y Re pueden unirse para formar un anillo de 3 a 12 miembros, y
en el que cada amino está opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado de alcoxi, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carbonilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halógeno, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, cetona, fosfato, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, tiocetona, ureido y N.
DEFINICIONES
[0034] Tal como se usan en la presente especificación, las siguientes palabras, frases y símbolos generalmente pretenden tener los significados que se exponen a continuación, excepto en la medida en que el contexto en el que se usan indique lo contrario. Las siguientes abreviaturas y términos tienen los significados indicados en todas partes.
[0035] Como se usa en el presente documento, "enfermedad cardiovascular" se refiere a enfermedades, trastornos y afecciones del corazón y del sistema circulatorio que son mediados por la inhibición de BET. Enfermedades cardiovasculares de ejemplo, que incluyen trastornos relacionados con el colesterol o los lípidos, incluyen, entre otros, síndrome coronario agudo, angina, arteriosclerosis, aterosclerosis, aterosclerosis carotídea, enfermedad cerebrovascular, infarto cerebral, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad cardíaca congénita, enfermedad cardiaca coronaria, enfermedad de las arterias coronarias, estabilización de la placa coronaria, dislipidemias, dislipoproteinemias, disfunciones del endotelio, hipercolesterolemia familiar, hiperlipidemia familiar combinada, hipaalfalipoproteinemia, hipertrigliceridemia, hiperbetalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipidemia, claudicación intermitente, isquemia, lesión por reperfusión isquémica, enfermedades cardíacas isquémicas, isquemia cardíaca, síndrome metabólico, demencia multiinfarto, infarto de miocardio, obesidad, enfermedad vascular periférica, lesión por reperfusión, reestenosis, arteriosclerosis de la arteria renal, enfermedad cardíaca reumática, accidente cerebrovascular, trastorno trombótico, ataque isquémico transitorio y las anomalías de las lipoproteínas asociadas con la enfermedad de Alzheimer, la obesidad, la diabetes mellitus, el síndrome X, la impotencia, la esclerosis múltiple, la enfermedad de Parkinson y las enfermedades inflamatorias.
[0036] Como se usa en el presente documento, "enfermedades inflamatorias" se refiere a enfermedades, trastornos y afecciones que están mediados por la inhibición de BET. Enfermedades inflamatorias de ejemplo, incluyen, pero no se limitan a, artritis, asma, dermatitis, psoriasis, fibrosis quística, postrasplante de rechazo tardío y crónico de órganos sólidos, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, enfermedades inflamatorias del intestino, diabetes autoinmune, retinopatía diabética, diabético nefropatía, vasculopatía diabética, inflamación ocular, uveítis, rinitis, lesión por isquemia-reperfusión, reestenosis post-angioplastia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), glomerulonefritis, enfermedad de Graves, alergias gastrointestinales, conjuntivitis, aterosclerosis, enfermedad de la arteria coronaria, angina y enfermedad arterial.
[0037] Como se usa en el presente documento, "cáncer" se refiere a enfermedades, trastornos y afecciones que están mediados por la inhibición de BET. Cánceres de ejemplo incluyen, entre otros, leucemia linfocítica crónica y mieloma múltiple, linfomas foliculares, linfomas difusos de células B grandes con fenotipo de centro germinal, linfomas de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfomas foliculares y linfoma anaplásico de células grandes activado, neuroblastoma primario tumor neuroectodérmico, rabdomiosarcoma, cáncer de próstata, cáncer de mama, NMC (NUT-carcinoma de línea media), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfoblástica B aguda (B-LMA), linfoma de Burkitt, linfomas de células B, melanoma, leucemia de linaje mixto, mieloma múltiple, pro-mielocítico: leucemia (PML), linfomas no Hodgkin, neuroblastoma, meduloblastoma, carcinoma de pulmón (NscLc, SULC) y carcinoma de colon.
[0038] "Sujeto" se refiere a un animal, tal como un mamífero, que ha sido o será objeto de tratamiento, observación o experimento. Los métodos descritos en este documento pueden ser útiles tanto para terapia humana como para aplicaciones veterinarias. En una realización, el sujeto es un ser humano.
[0039] Como se usa en este documento, "tratamiento" o "tratar" se refiere a una mejora de una enfermedad o trastorno, o al menos un síntoma discernible de los mismos. En otra realización, "tratamiento" o "tratar" se refiere a una mejora de al menos un parámetro físico medible, no necesariamente discernible por el paciente. En otra realización más, "tratamiento" o "tratar" se refiere a inhibir la progresión de una enfermedad o trastorno, ya sea físicamente, por ejemplo, estabilización de un síntoma discernible, fisiológicamente, por ejemplo, estabilización de un parámetro físico, o ambos. En otra realización más, "tratamiento" o "tratar" se refiere a retrasar el inicio de una enfermedad o trastorno. Por ejemplo, tratar un trastorno del colesterol puede comprender la disminución de los niveles de colesterol en la sangre.
[0040] Como se usa en el presente documento, "prevención" o "prevenir" se refiere a una reducción del riesgo de adquirir una enfermedad o trastorno dado.
[0041] Un guion ("-") que no está entre dos letras o símbolos se usa para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -CONH2 está unido a través del átomo de carbono.
[0042] Por "opcional" u "opcionalmente" se entiende que el evento o circunstancia descrita posteriormente puede o no ocurrir, y que la descripción incluye instancias donde el evento o circunstancia ocurre y casos en los que no es así. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" abarca tanto "arilo" como "arilo sustituido" como se define a continuación. Los expertos en la técnica entenderán, con respecto a cualquier grupo que contenga uno o más sustituyentes, que dichos grupos no están destinados a introducir ningún patrón de sustitución o sustitución que sean estéricamente poco prácticos, sintéticamente no factibles y/o inherentemente inestables.
[0043] Como se usa en este documento, el término "hidrato" se refiere a una forma cristalina con una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua que se incorpora a la estructura cristalina.
[0044] El término "alquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado insaturado que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono, tal como un grupo lineal o ramificado de 2-8 átomos de carbono, denominado en este documento (C2 Ce) alquenilo. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no están limitados a, vinilo, alilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, 2-etilhexenilo, 2- propil-2-butenilo y 4-(2-metil-3-buteno)-pentinilo.
[0045] El término "alcoxi"; como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido a un oxígeno (-Oalquilo). Los grupos "alcoxi" también incluyen un grupo alquinilo unido a un oxígeno ("alqueniloxi") o un grupo alquinilo unido a un grupo oxígeno ("alquiniloxi"). Ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero sin limitación, grupos con un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo de 1-8 átomos de carbono, denominados en este documento alcoxi (C-i-Cs). Ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero sin limitación, metoxi y etoxi.
[0046] El término "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un hidrocarburo saturado lineal o ramificado, tal como un grupo lineal o ramificado de 1-8 átomos de carbono, denominado en este documento alquilo (Ci-Cs). Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metil-1 -propilo, 2- metil-2-propilo, 2-metil-1-butilo, 3-metil-1-butilo, 2-metil-3-butil, 2,2-dimetil-1-propil, 2-metil-1-pentil, 3-metil-1 -pentil, 4- metil-1-pentil, 2-metil-2-pentil, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2-dimetil-1-butilo, 3,3-dimetil-1-butilo. 2-etil-1- butilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo y octilo.
[0047] El término "alquinilo" como se usa en el presente documento se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado insaturado que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono, tal como un grupo lineal o ramificado de 2-8 átomos de carbono, denominado en este documento (C2-Cs) alquinilo. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero sin limitación, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, metilpropinilo, 4-metil-1-butinil, 4-propil-2-pentinil y 4-butil-2-hexinilo.
[0048] El término "amida", como se usa en el presente documento, se refiere a la forma -NRaC(O)(Rb)- o -C(O)NRbRc, donde Ra, Rb y Rc se seleccionan cada uno independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo e hidrógeno. La amida se puede unir a otro grupo a través del carbono, el nitrógeno, Rb o Rc. La amida también puede ser cíclica, por ejemplo, Rb y Rc, se pueden unir para formar un anillo de 3 a 8 miembros, tal como un anillo de 5 o 6 miembros. El término "amida" abarca grupos tales como sulfonamida, urea, ureido, carbamato, ácido carbámico y versiones cíclicas de los mismos. El término "amida" también abarca un grupo amida unido a un grupo carboxi, por ejemplo, -amida-COOH o sales tales como -amida- COONa, un grupo amino unido a un grupo carboxi (por ejemplo, -amino-COOH o sales tales como -amino-COONa).
[0049] El término "amina" o "amino" como se usa en el presente documento se refiere a la forma -NRdRe o -N(Rd)Re-, donde Rd y Re se seleccionan independientemente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, carbamato, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclo e hidrógeno. El amino se puede unir al grupo molecular principal a través del nitrógeno. El amino también puede ser cíclico, por ejemplo, dos cualquiera de Rd y Re se pueden unir entre sí o con el N para formar un anillo de 3 a 12 miembros (por ejemplo, morfolino o piperidinilo). El término amino también incluye la sal de amonio cuaternario correspondiente de cualquier grupo amino. Ejemplos de grupos amino incluyen grupos alquilamino, en donde al menos uno de Rd o Re es un grupo alquilo. En algunas realizaciones, Rd y Re pueden estar opcionalmente sustituidos con hidroxilo, halógeno, alcoxi, éster o amino.
[0050] El término "arilo" como se usa en el presente documento se refiere a un sistema de anillo aromático mono-, bi- u otro multicarbocíclico. El grupo arilo puede fusionarse opcionalmente a uno o más anillos seleccionados entre arilos, cicloalquilos y heteraciclilos. Los grupos arilo de esta descripción pueden sustituirse con grupos seleccionados entre alcoxi; ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carboxi, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halógeno, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, cetona, nitro, fosfato, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida y tiocetona. Ejemplos de grupos arilo incluyen, pero sin limitación, fenilo, tolilo, antracenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo y naftilo, así como restos carbocíclicos benzocondensados tales como 5,6,7,8-tetrahidronaftilo. Ejemplos de grupos arilo también incluyen, pero sin limitación, un sistema de anillo aromático monocíclico, en el que el anillo comprende 6 átomos de carbono, denominado aquí "arilo (C6)".
[0051] El término "arilalquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo alquilo que tiene al menos un sustituyente arilo (por ejemplo, -arilalquilo-). Ejemplos de grupos arilalquilo incluyen, pero sin limitación, arilalquilos que tienen un sistema de anillo aromático monocíclico, en el que el anillo comprende 6 átomos de carbono, denominado aquí "arilalquilo (C6)".
[0052] El término "carbamato" como se usa en el presente documento se refiere a la forma -RgOC(O)N(Rh)-, -RgOC(O)N(Rh)Ri-, or -OC(O)NRhRi, en donde Rg, Rh y Rj se seleccionan cada uno independientemente entre alquilo, alquenilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo e hidrógeno. Ejemplos de carbamatos incluyen, pero no se limitan a, arilcarbamatos o heteroaril carbamatos (por ejemplo, en donde al menos uno de Rg, Rh y Ri se selecciona independientemente de arilo o heteroarilo, tal como piridina, piridazina, pirimidina y pirazina).
[0053] El término "carbociclo" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo arilo o cicloalquilo.
[0054] El término "carboxi", como se usa en el presente documento, se refiere a -COOH o sus correspondientes sales de carboxilato (por ejemplo, -COONa). El término carboxi también incluye "carboxicarbonilo", por ejemplo un grupo carboxi unido a un grupo carbonilo, por ejemplo, -C(O)-COOH o sales, tales como -C(O)-COONa.
[0055] El término "ciano" como se usa en este documento se refiere a -CN.
[0056] El término "cicloalcoxi" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo cicloalquilo unido a un oxígeno.
[0057] El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarbonado bicíclico, cíclico, bicíclico o puenteado, saturado o insaturado, de 3-12 átomos de carbono, o 3-8 átomos de carbono, denominado aquí "cicloalquilo (C3-C8)" derivado de un cicloalcano. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclohexanos, ciclohexenos, ciclopentanos y ciclopentenos. Los grupos cicloalquilo pueden estar sustituidos con alcoxi, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carboxi, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halógeno, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, cetona, nitro, fosfato, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida y tiocetona. Los grupos cicloalquilo pueden fusionarse a otros grupos cicloalquilo saturados o insaturados, arilo o heterociclilo.
[0058] El término "ácido dicarboxílico" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo que contiene al menos dos grupos de ácido carboxílico tales como ácidos dicarboxílicos de hidrocarburo saturados e insaturados y sales de los mismos. Ejemplos de ácidos dicarboxílicos incluyen ácidos alquil dicarboxílicos. Los ácidos dicarboxílicos pueden estar sustituidos con alcoxi, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amino, acrilo, arilalquilo, carbamato, carboxi, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halógeno, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo. hidrógeno, hidroxilo, cetona, nitro, fosfato, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida y tiocetona. Los ácidos dicarboxílicos incluyen, pero no están limitados a, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido subérico, ácido sebácico, ácido azelaico, ácido maleico, ácido ftálico, ácido aspártico, ácido glutámico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido (+)/(-)- málico, ácido (+)/(-)-tartárico, ácido isoftálico y ácido tereftálico. Los ácidos dicarboxílicos incluyen además derivados de ácido carboxílico de los mismos, tales como anhídridos, imidas, hidrazidas (por ejemplo, anhídrido succínico y succinimida).
[0059] El término "éster" se refiere a la estructura -C(O)O-, -C(O)O-Rj-, -RkC(O)O-Rj-, o -RkC(O)O-, donde O no está unido a hidrógeno, y Rj y Rk se pueden seleccionar independientemente de alcoxi, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, éter, haloalquilo, heteroarilo y heterociclilo. Rk puede ser un hidrógeno, pero Rj no puede ser hidrógeno. El éster puede ser cíclico, por ejemplo, el átomo de carbono y Rj, el átomo de oxígeno y Rk, o Rj y Rk se pueden unir para formar un anillo de 3 a l2 miembros. Ejemplos de ésteres incluyen, pero sin limitación, ésteres alquílicos en los que al menos uno de Rj o Rk es alquilo, tal como -OC(O)-alquilo, -C(O)-O-alquil- y -alquilo- C(O)-O-alquilo-. Ejemplos de ésteres también incluyen ésteres de arilo o heteoarilo, por ejemplo donde al menos uno de Rj o Rk es un grupo heteroarilo tal como piridina, piridazina, pirimidina y pirazina, tal como un éster de nicotinato. Ejemplos de ésteres también incluyen ésteres inversos que tienen la estructura -RkC(O)O-, donde el oxígeno está unido a la molécula original. Ejemplos de ésteres inversos incluyen succinato, D-argininato, L- argininato, L-lisinato y D-lisinato. Los ésteres también incluyen anhídridos de ácido carboxílico y haluros de ácido.
[0060] Los términos "halo" o "halógeno" tal como se usan en el presente documento se refieren a F, Cl, Br o I.
[0061] El término "haloalquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno. "Haloalquilos" también abarca grupos alquenilo o alquinilo sustituidos con uno o más átomos de halógeno.
[0062] El término "heteroarilo" como se usa en el presente documento se refiere a un sistema de anillo aromático mono-, bi- o multicíclico que contiene uno o más heteroátomos, por ejemplo 1-3 heteroátomos, tales como nitrógeno, oxígeno y azufre. Los heteroarilos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes que incluyen alcoxi, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carboxi, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halógeno, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, cetona, nitro, fosfato, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida y tiocetona. Los heteroarilos también se pueden fusionar con anillos no aromáticos. Ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitación, piridinilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazilo, triazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, (1,2,3) -y (1,2,4)-triazolilo, pirazinilo, pirimidililo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, fenilo, isoxazolilo y oxazolilo. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, un anillo aromático monocíclico, en el que el anillo comprende 2-5 átomos de carbono y 1-3 heteroátomos, denominado aquí "heteroarilo (C2-C5)".
[0063] Los términos "heterociclo", "heterociclilo" o "heterocíclico" como se usan en el presente documento se refieren a un anillo saturado o insaturado de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos. seleccionado independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los heterociclos pueden ser aromáticos (heteroarilos) o no aromáticos. Los heterociclos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes que incluyen alcoxi, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carboxi, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halógeno, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, cetona, nitro, fosfato, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida y tiocetona. Los heterociclos también incluyen grupos bicíclicos, tricíclicos y tetracíclicos en los que cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores está condensado con uno o dos anillos seleccionados independientemente entre arilos, cicloalquilos y heterociclos. Ejemplos de heterociclos incluyen acridinilo, bencimidazolilo, benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, biotinilo, cinolinilo, dihidrofurilo, dihidroindolilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, ditiazolilo, furilo, homopiperidinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indolilo, isoquinolilo, isotiazolidinilo, isotiazolilo, isoxazolidinilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirimidilo, pirrolidinilo, pirrolidin-2-onilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinolinilo, quinoxaloilo, tetrahidrofurano, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidroquinolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, tiazolilo, tienilo, tiomorfolinilo, tiopiranilo y triazolilo.
[0064] Los términos "hidroxi" e "hidroxilo" tal como se usan en el presente documento se refieren a -OH.
[0065] El término "hidroxialquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un hidroxi unido a un grupo alquilo.
[0066] El término "hidroxiarilo" como se usa en el presente documento se refiere a un hidroxi unido a un grupo arilo.
[0067] El término "cetona", como se usa en el presente documento, se refiere a la estructura -C(O)-Rn (tal como acetilo, - C(O)CH3) o -Rn-C(O)-Ro-. La cetona se puede unir a otro grupo a través de Rn o Ro. Rn o Ro pueden ser alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo o arilo, o Rn o Ro se pueden unir para formar un anillo de 3 a 12 miembros.
[0068] El término "monoéster" como se usa en el presente documento se refiere a un análogo de un ácido dicarboxílico en el que uno de los ácidos carboxílicos está funcionalizado como un éster y el otro ácido carboxílico es un ácido carboxílico libre o una sal de un ácido carboxílico. Ejemplos de monoésteres incluyen, pero no se limitan a, monoésteres de ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido subérico, ácido sebácico, ácido azelaico, ácido oxálico y ácido maleico.
[0069] El término "fenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo aromático carbocíclico de 6 miembros. El grupo fenilo también se puede fusionar a un anillo de ciclohexano o ciclopentano. El fenilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que incluyen alcoxi, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carboxi, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halógeno, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, cetona, fosfato, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida y tiocetona.
[0070] El término "tioalquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo alquilo unido a un azufre (-S- alquilo-).
[0071] Los grupos "alquilo", "alquenilo", "alquinilo", "alcoxi", "amino" y "amida" pueden estar opcionalmente sustituidos con o interrumpidos o ramificados con al menos un grupo seleccionado entre alcoxi, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carbonilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halógeno, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, cetona, fosfato, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, tiocetona, ureido y N. Los sustituyentes pueden estar ramificados para formar un heterociclo o cicloalquilo sustituido o no sustituido.
[0072] Como se usa en el presente documento, una sustitución adecuada en un sustituyente opcionalmente sustituido se refiere a un grupo que no anula la utilidad sintética o farmacéutica de los compuestos de la presente divulgación o los compuestos intermedios útiles para prepararlos. Ejemplos de sustituciones adecuadas incluyen, pero no se limitan a: alquilo C1-8, alquenilo o alquinilo; arilo C1-6, heteroarilo C2-5; cicloalquilo C37; alcoxi C1-8; ariloxi C6; -CN; -OH; oxo; halo, carboxi; amino, tal como -NH (alquilo C1-8), -N(alquilo C1-8)2, -NH((C6)arilo) o -N((C6)arilo)2; formilo; cetonas, tales como -CO(alquilo C1-8), -CO((arilo C6) ésteres, tales como -CO2(alquilo C1-8) y -CO2 (arilo C6). Un experto en la técnica puede elegir fácilmente una sustitución adecuada basada en la estabilidad y la actividad farmacológica y sintética del compuesto de la presente divulgación.
[0073] El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" como se usa en el presente documento se refiere a cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes isotónicos y de retardo de la absorción, y similares, que son compatibles con la administración farmacéutica. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Las composiciones también pueden contener otros compuestos activos que proporcionan funciones terapéuticas suplementarias, adicionales o mejoradas.
[0074] El término "composición farmacéuticamente aceptable" como se usa en el presente documento se refiere a una composición que comprende al menos un compuesto como se describe en el presente documento formulado junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
[0075] El término "profármacos farmacéuticamente aceptables" como se usa en el presente documento representa los profármacos de los compuestos de la presente divulgación que son, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuados para usar en contacto con los tejidos humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación. respuesta alérgica, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable, y eficaz para su uso previsto, así como las formas zwitteriónicas, cuando sea posible, de los compuestos de la presente divulgación. Una discusión se proporciona en Higuchi et al., "Prodrugs as Novel Delivery Systems", ACS Symposium Series, vol. 14, y en Roche, E.B., ed. Portadores biorreversibles en diseño de fármacos, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987.
[0076] El término "sal o sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en compuestos usados en las presentes composiciones. Los compuestos incluidos en las presentes composiciones que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que pueden usarse para preparar sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de tales compuestos básicos son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, que incluyen pero no se limitan a sulfato, citrato, acetato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, sales de glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Los compuestos incluidos en las presentes composiciones que incluyen una unidad estructural amino pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diversos aminoácidos, además de los ácidos mencionados anteriormente. Los compuestos incluidos en las presentes composiciones, que son de naturaleza ácida, son capaces de formar sales básicas con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de tales sales incluyen sales de metales alcalinos o alcalinotérreos y, particularmente, sales de calcio, magnesio, sodio, litio, zinc, potasio y hierro.
[0077] Los compuestos de la divulgación pueden contener uno o más centros quirales y/o dobles enlaces y, por lo tanto, existen como estereoisómeros, tales como isómeros geométricos, enantiómeros o diastereómeros. El término "estereoisómeros" cuando se usa en este documento consiste en todos los isómeros geométricos, enantiómeros o diastereómeros. Estos compuestos pueden designarse por los símbolos "R" o "S", dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono estereogénico. La presente divulgación abarca diversos estereoisómeros de estos compuestos y mezclas de los mismos. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros. Las mezclas de enantiómeros o diastereómeros se pueden designar como "(±)" en la nomenclatura, pero el experto en la técnica reconocerá que una estructura puede indicar implícitamente un centro quiral.
[0078] Se pueden preparar estereoisómeros individuales de los compuestos de la presente divulgación sintéticamente a partir de materiales de partida comercialmente disponibles que contienen centros asimétricos o estereogénicos, o mediante la preparación de mezclas racémicas seguidas por métodos de resolución bien conocidos por los expertos en la técnica. Estos métodos de resolución se ejemplifican mediante (1) unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de diastereómeros mediante recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del auxiliar, (2) formación de sal empleando un agente de resolución ópticamente activo, o (3) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas quirales. Las mezclas estereoisoméricas también pueden resolverse en sus estereoisómeros componentes mediante métodos bien conocidos, tales como cromatografía de gases de fase quiral, cromatografía líquida de alta resolución en fase quiral, cristalización del compuesto como un complejo de sal quiral, o cristalización del compuesto en un disolvente quiral. Los estereoisómeros también se pueden obtener a partir de compuestos intermedios estereoméricamente puros, reactivos y catalizadores mediante métodos sintéticos asimétricos bien conocidos.
[0079] También pueden existir isómeros geométricos en los compuestos de la presente divulgación. La presente divulgación abarca los diversos isómeros geométricos y mezclas de los mismos resultantes de la disposición de sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono o la disposición de sustituyentes alrededor de un anillo carbocíclico. Los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono se designan como que están en la configuración "Z" o "E" en donde los términos "Z" y "E" se usan según los estándares IUPAC. A menos que se especifique lo contrario, las estructuras que representan dobles enlaces abarcan tanto los isómeros E como Z.
[0080] Los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono alternativamente se pueden denominar "cis" o "trans", donde "cis" representa los sustituyentes en el mismo lado del doble enlace y "trans" representa los sustituyentes en lados opuestos del doble enlace. Las disposiciones de los sustituyentes alrededor de un anillo carbocíclico se designan como "cis" o "trans". El término "cis" representa sustituyentes en el mismo lado del plano del anillo y el término "trans" representa sustituyentes en lados opuestos del plano del anillo. Las mezclas de compuestos en donde los sustituyentes están dispuestos tanto en el mismo lado como en lados opuestos del plano del anillo se denominan "cis/trans".
[0081] Los compuestos descritos en el presente documento pueden existir como tautómeros y se pretende que ambas formas tautoméricas estén abarcadas por el alcance de la presente divulgación, incluso aunque se represente solo una estructura tautomérica.
EJEMPLOS DE REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN
[0082] La descripción proporciona compuestos y una composición farmacéutica que comprende uno o más de aquellos compuestos en los que la estructura del compuesto está definida por la Fórmula Ia, Fórmula Ib, Fórmula IIa y/o Fórmula llb:
Figure imgf000019_0001
o es un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de los mismos,
en los que:
A se selecciona entre heterociclos monocíclicos de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituidos fusionados con el anillo B, con la condición de que A no puede estar sustituido o no sustituido
Figure imgf000019_0002
B es un carbociclo o heterociclo aromático de seis miembros;
Y se selecciona entre N y C;
W1 se selecciona entre N y CR1;
W2 se selecciona entre N y CR2 ;
W3 se selecciona entre N y CR3 ;
W4 y W5, si están presentes, se seleccionan independientemente de N, CH y C;
W1, W2 y W3 pueden ser iguales o diferentes entre sí;
X se selecciona entre -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2CH2NH-, -CH2CH2S-, -C(O)-, -C(O)CH2-, -C(O)CH2CH2-, -CH2C(O)-, -CH2CH2C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)O-, -C(O)S-, -C(O)NHCH2-, -C(O)OCH2 -, C(O)SCH2-, -CH(OH)- y -CH(CH3)-, donde uno o más hidrógenos pueden sutituirse independientemente con deuterio, hidroximetilo, halógeno, -CF3 , cetona, y donde S puede estar oxidado a sulfóxido o sulfona;
R4 se selecciona entre carbociclos y heterociclos de 3-7 miembros;
Di se selecciona entre heterociclos monocíclicos de 5 miembros, donde Di está unido al anillo B a través de un átomo de carbono que forma parte de un enlace doble dentro del anillo Di.
Ri y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, deuterio, alquilo, -OH, -NH2 , -tioalquilo, alcoxi, cetona, éster, ácido carboxílico, urea, carbamato, amino, amida, halógeno, sulfona, sulfóxido, sulfuro, sulfonamida y -CN; R 3 se selecciona entre hidrógeno, -NH2 , -CN, -N3 , halógeno, deuterio, -NO 2 , -OMe, -OEt, -NHC(O)Me, NHSO2 Me, cicloamino, cicloamido, -OH, -SO2 Me, -SO2Et, -CH2NH2 , -C(O)NH2 , y -C(O)OMe;
con la condición de que si R3 es hidrógeno y A es un anillo de 5 miembros, entonces Di no puede ser
Figure imgf000020_0001
y con la condición de que si Di es
Figure imgf000020_0002
y R2 y R3 son hidrógeno y R1 es -OMe, entonces el anillo bibíclio A-B no es
Figure imgf000020_0003
y con la condición de que si si Di es
Figure imgf000020_0004
y cada uno de Ri, R2, R3, son hidrógeno, entonces el anillo bicíclico A-B no es
Figure imgf000020_0005
a menos que el anillo B esté sustituido;
y con la condición de que si cada uno de Ri , R2, R3 son hidrógeno, entonces el anillo bicíclico A-B no es
Figure imgf000021_0001
[0083] En algunas realizaciones, el anillo A es un compuesto de una cualquiera de las fórmulas Ia, Ib, IIa, o 11 b o estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o hidrato del mismo está opcionalmente sustituido con Z, donde Z se selecciona entre hidrógeno, deuterio, -NH2 , amino (tal como -NH(C1-C5), -N(C1-C5)2, -NHPh, -NHBn, -NH-piridilo, -NH-heterociclo (C4-C6), -NH-carbociclo (C4-C6)), alquilo (C1-C6), tioalquilo (C1-C6), alquenilo (C1-C6), y alcoxi (C1-C6). En algunas realizaciones, Z se selecciona entre -Me, -CF3 , -Et, CH3CH2O-, CF3CH2-, -SMe, -SOMe, -SO2 Me, -CN,
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000022_0001
[0084] En algunas realizaciones, los compuestos de cualquiera de Fórmula la, Ib, lia, o Ilb o estereoisómero, tautómero sal, farmacéuticamente aceptable, o hidrato de los mismos, se seleccionan entre
Figure imgf000022_0002
que pueden estar opcionalmente sustituidos con grupos seleccionados independientemente de hidrógeno, deuterio, -NH2, amino (tal como NH(Ci -C5), carbociclo (Ci-C5)2, -NHPh, -NHBn, -NH-piridilo, -NH-heterociclo (C4-C6), -NH-carbociclo (C4- C6)), heterociclo (C4-C6), carbociclo (C4-C6), halógeno,-CN, -OH, -CF3, alquilo (Ci -C6), tioalquilo (Ci-C6), alquenilo (Ci -C6), y alcoxi (Ci -C6); en los que X, R4 y Di son como se definen para cualquier realización descrita en este documento.
[0085] En algunas realizaciones, los compuestos de cualquiera de las Fórmulas la, Ib, lia, o Ilb o estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o hidrato de los mismos, se seleccionan de
Figure imgf000023_0001
que pueden estar opcionalmente sustituidos con grupos seleccionados independientemente de hidrógeno, deuterio, -NH2 , amino (tal como -NH(C1-C5), -N(C1-Cs )2 , -NHPh, -NHBn, -NHpiridilo, -NHheterociclo (C4-C6), -NHcarbociclo (C4-C6), heterociclo (C4-C6), carbociclo (C4-C6), halógeno, -CN, -OH, -CF3 , alquilo (C1-C6), tioalquilo (C1-C6), alquenilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6); en donde X, R 4 y D 1 son como se definen para cualquier realización descrita en este documento.
[0086] En algunas realizaciones, los compuestos de cualquiera de las Fórmulas Ia, Ib, IIa, o 1 b o estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o hidrato de los mismos, se seleccionan de
Figure imgf000023_0002
que pueden estar opcionalmente sustituidos con grupos seleccionados independientemente de hidrógeno, deuterio, -NH2 , amino (tal como -NH(C1-Cs ), -N(C1-Cs )2 , -NHPh, -NHBn, -NHpiridilo, -NHheterociclo (C4-C6), - NHcarbociclo (C4-C6)), heterociclo (C4-C6), carbociclo (C4-C6), halógeno, -CN, -OH, -CF3 , alquilo (C1-C6), tioalquilo (C1-C6), alquenilo) (C1-C6) y alcoxi (C1-C6); en donde X, R4 y Di son como se definen para cualquier realización descrita en este documento.
[0087] En algunas realizaciones, los compuestos de cualquiera de las Fórmulas Ia, Ib, IIa, o lib o estereoisómero, tautómero sal, farmacéuticamente aceptable, o hidrato de los mismos, se seleccionan de
Figure imgf000024_0001
que pueden estar opcionalmente sustituidos con grupos seleccionados independientemente de hidrógeno, deuterio, -NH2 , amino (tales como -NH(C1-C5), -N(C1-C5)2 , -NHPh, -NHBn, -NHpiridilo, -NHheterociclo (C4-C6), -NHcarbociclo (C4-C6)), heterociclo (C4-C6), carbociclo (C4-C6), halógeno, -CN, -Oh, -CF 3 , alquilo (C1-C6), tioalquilo (C1-C6), alquenilo (C1-C6), y alcoxi (C1-C6); en donde la definición de X, R4 y Di es como se define para cualquier realización descrita en este documento.
[0088] En algunas realizaciones, los compuestos de cualquiera de las Fórmulas Ia, Ib, I Ia, 11b o o estereoisómero, tautómero sal, farmacéuticamente aceptable, o hidrato de los mismos, se selecciona de
Figure imgf000024_0002
en las que Z se selecciona entre hidrógeno, deuterio, -NH2, amino (tal como -NH(C1-C5), -N(C1-C5)2 , -NHPh, -NHBn, -NHpiridilo, -NHheterociclo (C4-C6), -NHcarbociclo (C4-C6)), alquilo (C1-C6), tioalquilo (C1-C6), alquenilo (C1-C6), y alcoxi (C1-C6); carboxilo;
Di es
Figure imgf000024_0003
X se selecciona entre -CH2 - y -CH(CH3)-; y
R4 es un anillo de fenilo opcionalmente sustituido con grupos seleccionados independientemente con uno o más grupos seleccionados independientemente de deuterio, alquilo (C1-C4) alcoxi (C1-C4), halógeno, -CF3 , CN y -tioalquilo (C1-C4), en el que cada alquilo, alcoxi y tioalquilo puede estar opcionalmente sustituido con F, Cl o Br.
[0089] En ciertas realizaciones, R4 es un anillo fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C1-C4) seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo, y butilo; alcoxi (C1-C4), seleccionado de metoxi, etoxi, e isopropoxi; halógeno seleccionado de F y Cl; y tioalquilo (C1-C4) seleccionado de -SMe, -SEt, -SPr y -Sbu.
[0090] En algunas realizaciones, el anillo bicíclico A-B en el compuesto de una cualquiera de las fórmulas Ia, Ib, I Ia, o IIb o estereoisómero, tautómero sal, farmacéuticamente aceptable, o hidrato del mismo, se selecciona de
Figure imgf000024_0004
en las que Z se selecciona entre hidrógeno, deuterio, -NH2, amino (tal como -NH(C1-C5), -N(C1-C5)2, -NHPh, -NHBn, -NHpiridilo, -NHheterociclo (C4-C6), - NHcarbociclo (C4-C6)), alquilo (C1-C6), tioalquilo (C1-C6), alquenilo (C1--C6), y alcoxi (C1-C6).
[0091] En algunas realizaciones, el anillo bicíclico A-B en el compuesto de una cualquiera de las fórmulas la, Fórmula Ib, la Fórmula IIa, y lib Fórmula o estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o hidrato del mismo, se selecciona de
Figure imgf000026_0001
[0092] En algunas realizaciones, el anillo bicíclico A-B en el compuesto de una cualquiera de las fórmulas la, Fórmula Ib, la Fórmula IIa, y la Fórmula IIb o estereoisómero, tautómero sal, farmacéuticamente aceptable, o hidrato del mismo, se selecciona de, pero no limitado
Figure imgf000027_0001
que pueden estar opcionalmente sustituidos con grupos seleccionados independientemente de hidrógeno, deuterio, -NH2 , amino (tal como -NH(C1-C5), -N(C1-C5)2 , -NHPh, -NHBn, -NHpiridilo, -NHterociclo (C4-C7), - NHcarbociclo (C4-C7)), heterociclo (C4-C7), carbociclo (C4-C7), halógeno, -CN, -OH, -CF3 , sulfona, sulfóxido, alquilo (C1-C6), tioalquilo (C1-C6), alquenilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), cetona (C1-C6), éster, urea, ácido carboxílico, carbamato, amida (C1-C6), oxo y tio-oxo.
[0093] En algunas realizaciones de cualquiera de las fórmulas Ia, Fórmula Ib, la Fórmula IIa, y la Fórmula IIb, o estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o hidrato de las mismas, el anillo bicíclico A-B, se selecciona de
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que pueden estar opcionalmente sustituidos con grupos independientemente seleccionado de hidrógeno, deuterio, -NH2 , amino (tal como -NH(C1-C5), -N (C1-C5Y -NHPh, -NHBn, -NHpiridilo, -NHheterociclo (C4-C7), -NHcarbociclo (C4-C7)), heterociclo (C4-C7), carbociclo (C4-C7), halógeno, -CN, -Oh , -CF3 , sulfona, sulfóxido, alquilo (C1-C6), tioalquilo (C1-C6), alquenilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), cetona (C1-C6), éster, urea, ácido carboxílico, carbamato, amida (C1-C6), oxo y tio-oxo.
[0094] En algunas realizaciones, el anillo A-B bicíclico en el compuesto de una cualquiera de las fórmulas Ia, Fórmula Ib, la Fórmula I Ia, y la Fórmula 1 b o estereoisómero, tautómero sal, farmacéuticamente aceptable, o hidrato del mismo, se selecciona de
Figure imgf000028_0002
que pueden estar opcionalmente sustituidos con grupos seleccionados independientemente de hidrógeno, deuterio, -NH2 , amino (tal como -NH(C1-Ca ), -N(C1-Ca )2 , -NHPh, -NHBn, -NHpiridilo, -NHheterociclo (C4-C7), -NHcarbociclo (C4-C7)), heterociclo (C4-C7), carbociclo (C4-C7), halógeno, -CN, -OH, -CF3, sulfona, sulfóxido, alquilo (C1-C6), tioalquilo (C1-C6), alquenilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), cetona (C1-C6), éster, urea, ácido carboxílico, carbamato, amida (C1-C6), oxo y tio-oxo.
[0095] En algunas realizaciones, el anillo bicíclico A-B en el compuesto de una cualquiera de las fórmulas Ia, Fórmula Ib, la Fórmula I Ia, y lib Fórmula o estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o hidrato del mismo, se selecciona entre
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que pueden estar opcionalmente sustituidos con grupos seleccionados independientemente de hidrógeno, deuterio, -NH2 , amino (tal como -NH(C1-Ca ), -N(C1-Ca )2 , -NHPh, -NHBn, -NHpiridilo, -NHheterociclo (C4-C7), -NHcarbociclo (C4-C7)), heterociclo (C4-C7), carbociclo (C4-C7), halógeno, -CN, -OH, -CF3 , sulfona, sulfóxido, sulfonamida, alquilo (C1-C6), tioalquilo (C1-C6), alquenilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), cetona (C1-C6), éster, urea, ácido carboxílico, carbamato, amida (C1-C6), oxo y tio-oxo.
[0096] En algunas realizaciones, el anillo A-B bicíclico en el compuesto de una cualquiera de las fórmulas Ia, Fórmula Ib, la Fórmula I Ia, y la Fórmula 1 b o estereoisómero, tautómero sal, farmacéuticamente aceptable, o hidrato del mismo, se selecciona entre
Figure imgf000029_0002
que pueden estar opcionalmente sustituidos con grupos seleccionados independientemente de hidrógeno, deuterio, -NH2 , amino (tal como -NH(C1-Ca ), -N(C1-Ca )2 , -NHPh, -NHBn, -NHpiridilo, -NHheterociclo (C4-C7), -NHcarbociclo (C4-C7)), heterociclo (C4-C7), carbociclo (C4-C7), halógeno, -CN, -OH, -CF3 , sulfona, sulfóxido, sulfonamida, alquilo (C1-C6), tioalquilo (C1-C5), alquenilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), cetona (C1-C6), éster, urea, ácido carboxílico, carbamato, amida (C1-C6), oxo y tio-oxo.
[0097] En algunas realizaciones, el anillo A en el compuesto de una cualquiera de las fórmulas Ia, Fórmula Ib, la Fórmula I Ia, y la Fórmula IIb o estereoisómero, tautómero sal, farmacéuticamente aceptable, o hidrato del mismo, se selecciona entre heterociclos de 5 miembros condensados al anillo B.
[0098] En algunas realizaciones, Y en el compuesto de una cualquiera de las fórmulas Ia, Fórmula Ib, la Fórmula IIa, y la Fórmula IIb o estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o hidrato del mismo, es nitrógeno.
[0099] En algunas realizaciones, Di en el compuesto de cualquiera de Fórmula I, fórmula IA, o de fórmula II o un estereoisómero, tautómero sal, farmacéuticamente aceptable, o hidrato del mismo, se selecciona entre un heterociclo monocíclico de 5 miembros, tal como, pero no limitado a:
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que está opcionalmente sustituido con hidrógeno, deuterio, alquilo (C1-C4) (tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo), alcoxi (C1-C4) (tal como metoxi, etoxi, isopropoxi), amino (tal como NH2 , -NHMe, -NHEt, -NHiPr, -NHBu-NMe2 , -NMeEt, NEt2 , -NEtBu, -NHC(O)NHalquilo), halógeno (tal como F, CI), amida (tal como -NHC(O)Me, -NHC(O)Et, -C(O)NHMe, -C(O)NEt 2 , -C(O)NiPr), -CF3 , CN, -N3 , cetona (C1-C4) (tal como acetilo, -C(O)Et, -C(O)Pr), -S(O)Alquilo (C1 -C4) (tal como - S(O)Me, -S(O)Et), -SO2 alquilo (C1 -C4) (tal como -SO2Me, -SO2Et, -SO2Pr), -tioalquilo (C1-C4) (tal como -SMe, -SEt, -SPr, -SBu), -COOH y/o éster (tal como -C(O)OMe, -C(O)OEt, -C(O)OBu), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con hidrógeno, F, Cl, Br, -OH, -NH2 , -NHMe, -OMe, -SMe, oxo, y/o tio-oxo.
[0100] En algunas realizaciones, Di en el compuesto de una cualquiera de las fórmulas Ia, Ib, 1 a, o 1 b o estereoisómero, tautómero sal, farmacéuticamente aceptable, o hidrato del mismo, es un heterociclo monocíclico opcionalmente sustituido con hidrógeno, deuterio, alquilo (C1 -C4) (tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo), alcoxi (C1 -C4) (tal como metoxi, etoxi, isopropoxi), amino (tal como -NH2 , -NHMe, -NHEt, -NHiPr, -NHBu -NMe2 , NMeEt, -NEt2 , -NEtBu, -NHC(O)NHalquilo), halógeno (tal como F, CI), amida (tal como -NHC(O)Me, - NHC(O)Et, -C(O)NHMe, -C(O)NEt2 , -C(O)NiPr), -CF3 , CN, -N3 , cetona (C1-C4) (tal como acetilo, -C(Q) Et, -C(O)Pr), -S(O)Alquil (C1 -C4) (tal como -S(O)Me, -S(O)Et), -SO2 alquilo (C1 -C4) (tal como -SO2Me, -SO2Et, -SO2Pr), -tioalquilo (C1-C4) (tal como -SMe, -SEt, -SPr, -SBu), -Co Oh y/o éster (tal como -C(O)OMe, -C(O)OEt, -C(O)OBu), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con hidrógeno, F, Cl, Br, -OH, -NH2 , -NHMe, -OMe, -SMe, oxo, y/o tio-oxo.
[0101] En algunas realizaciones, Di en el compuesto de una cualquiera de las fórmulas Ia, Fórmula Ib, la Fórmula I Ia, y la Fórmula IIb o estereoisómero, tautómero sal, farmacéuticamente aceptable, o hidrato del mismo, se selecciona entre un heterociclo monocíclico de 5 miembros que contiene un oxígeno y uno o dos nitrógenos, donde el heterociclo está conectado al resto de la molécula a través de un enlace carbono-carbono, y que está opcionalmente sustituido con hidrógeno, deuterio, alquilo (C1-C4) (tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo), alcoxi (C1-C4) (tal como metoxi, etoxi, isopropoxi), amino (tal como -NH2 , -NHMe, -NHEt, -NHiPr, -NHBu -NMe2 , NMeEt, -NEt2 , -NEtBu, -NHC(O)NHalquilo), halógeno (tal como F, CI), amida (tal como -NHC(O)Me, -NHC(O)Et, -C(O)NHMe, -C(O)NEt2 , -C(O)NiPr), -CF3 , CN, -N3 , cetona (C1-C4) (tal como acetilo, -C(O)Et, -C(O)Pr), -S(O)alquilo (C1-C4) (tal como -S(O)Me, -S(O)Et), - SO2 alquilo (C1 -C4) (tal como -SO2Me, -SO2Et, -SO2Pr), -tioalquilo (C1-C4) (tal como -SMe, -SEt, -SPr, -SBu), - COOHy/o éster (tal como -C(O)OMe, -C(O)OEt, -C(O)OBu), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con hidrógeno, F, Cl, Br, -OH, -NH2 , -NHMe, -OMe, -SMe, oxo, y/o tio-oxo.
[0102] En algunas realizaciones, Di en el compuesto de cualquiera de las fórmulas Ia, Fórmula Ib, Fórmula IIa y Fórmula IIb o estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, es un isoxazol opcionalmente sustituido con hidrógeno, deuterio, alquilo (C1-C4) (tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo), alcoxi (C1-C4) (tal como metoxi, etoxi, isopropoxi), amino (tal como -NH2 , -NHMe, -NHEt, -NHiPr, -NHBu -NMe2 , NMeEt, -NEt2 , -NEtBu, -NHC(O)NHalquilo), halógeno (tal como F, CI), amida (tal como -NHC(O)Me, -NHC(O)Et, -C(O)NHMe, -C(O)NEt2 , -C(O)NiPr), -CF3 , CN, -N3 , cetona (C1-C4) (tales como acetilo, -C(O)Et, -C(O)Pr), -S(O) alquilo (C1 -C4) (tal como -S(O)Me, -S(O)Et), -SO2 alquilo (C1 -C4) (tal como -SO2Me, -SO2Et, -SO2Pr), tioalquilo (C1-C4) (tal como -SMe, -Set, -SPr, -SBu), - COOH y/o éster (tal como -C(O)OMe, -C(O)OEt, -C(O)OBu), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con hidrógeno, F, Cl, Br, -OH, -NH2 , -NHMe, -OMe, -SMe, oxo y/o tiooxo.
[0103] En algunas realizaciones, D1 en el compuesto de una cualquiera de las fórmulas Ia, Fórmula Ib, la Fórmula IIa, y la Fórmula IIb o estereoisómero, tautómero sal, farmacéuticamente aceptable, o hidrato del mismo, se selecciona entre un heterociclo monocíclico de 5 miembros, que está opcionalmente sustituido con hidrógeno, deuterio, alquilo (C1-C4), (tal como metilo, etilo, propilo), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con hidrógeno, -OH, -F y -NH2.
[0104] En algunas realizaciones, Di en el compuesto de cualquiera de las fórmulas Ia, Fórmula Ib, Fórmula IIa y Fórmula lib o estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, se selecciona entre un heterociclo monocíclico de 5 miembros que contiene un átomo de oxígeno y uno o dos nitrógenos, en donde el heterociclo está conectado al resto de la molécula a través de un enlace carbono-carbono, y que está opcionalmente sustituido con hidrógeno, deuterio, alquilo (C1-C4), (tal como metilo, etilo, propilo), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con hidrógeno, -OH, -F y -NH2 .
[0105] En algunas realizaciones, Di en el compuesto de cualquiera de las fórmulas Ia, Fórmula Ib, Fórmula IIa y Fórmula 11 b o estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, es un isoxazol o pirazol opcionalmente sustituido con hidrógeno, deuterio, alquilo (C1-C4), (tal como metilo, etilo, propilo), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con hidrógeno, -OH, -F, y -NH2.
[0106] En algunas realizaciones, Di en el compuesto de cualquiera de las fórmulas Ia, Fórmula Ib, Fórmula IIa y Fórmula 1 b o estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo es
[0107] En algunas realizaciones, Di en el compuesto de cualquiera de las Fórmulas Ia, Fórmula Ib, Fórmula IIa y Fórmula 1 b o estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo es En algunas realizaciones, D1 en el compuesto de Fórmula Ia, Fórmula Ib, Fórmula IIa y Fórmula 11 b o estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo es
Figure imgf000031_0001
[0108] En algunas realizaciones, W1 en el compuesto de una cualquiera de las fórmulas Ia, Fórmula Ib, la Fórmula IIa, y lib Fórmula o estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o hidrato del mismo es CR1.
[0109] En algunas realizaciones, W2 en el compuesto de cualquiera de las fórmulas Ia, Fórmula Ib, Fórmula IIa y Fórmula 1 b o estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo es CR2.
[0110] En algunas realizaciones, al menos uno de W1 y W2 en el compuesto de una cualquiera de las fórmulas Ia, Fórmula Ib, la Fórmula IIa, y la Fórmula IIb o estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o hidrato del mismo, es nitrógeno.
[0111] En algunas realizaciones, W1 en el compuesto de una cualquiera de las fórmulas Ia, Fórmula Ib, la Fórmula IIa, y la Fórmula IIb o estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o hidrato del mismo, es CH.
[0112] En algunas realizaciones, W2 en el compuesto de cualquiera de las fórmulas Ia, Fórmula Ib, Fórmula IIa y Fórmula IIb o estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, es CR2, donde R2 se selecciona entre hidrógeno, deuterio, -OH, -NH2, metilo, halógeno y -CN.
[0113] En algunas realizaciones, W2 en el compuesto de una cualquiera de las fórmulas Ia, Fórmula Ib, la Fórmula IIa, y lib Fórmula o estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o hidrato del mismo, es CH.
[0114] En algunas realizaciones, W4 y W5 en el compuesto de cualquiera de las fórmulas Ia, Fórmula Ib, Fórmula IIa y Fórmula IIb o estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo son carbono.
[0115] En algunas realizaciones, al menos uno de W4 y W5 en el compuesto de cualquiera de las fórmulas Ia, Fórmula Ib, Fórmula IIa y Fórmula IIb o estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, es nitrógeno.
[0116] En algunas realizaciones, W3 en el compuesto de una cualquiera de las fórmulas Ia, Fórmula Ib, la Fórmula IIa, y la Fórmula IIb o estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o hidrato del mismo, es nitrógeno.
[0117] En algunas realizaciones, W3 en el compuesto de cualquiera de las fórmulas Ia, Fórmula Ib, Fórmula IIa y Fórmula IIb o estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo es CR3, donde R3 se selecciona entre hidrógeno, -NH2 y halógeno.
[0118] En algunas realizaciones, R3 en el compuesto de cualquiera de las fórmulas la, Fórmula Ib, Fórmula lia y Fórmula lib o estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo se selecciona entre hidrógeno y -NH2.
[0119] En algunas realizaciones, R3 en el compuesto de una cualquiera de las fórmulas la, Fórmula Ib, la Fórmula lia, y la Fórmula lib o estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o hidrato del mismo, es -NH2.
[0120] En algunas realizaciones, X en el compuesto de cualquiera de Fórmula l, Fórmula la o Fórmula ll o estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o hidrato del mismo, se selecciona entre -CH2 , -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2CH2NH-, -CH2CH2S-, -C(O)-, -C(O)NH-, - C(O)O-, -C(O)S-, donde uno o más hidrógeno pueden reemplazarse independientemente con deuterio, halógeno, y donde S puede oxidarse a sulfóxido o sulfona.
[0121] En algunas realizaciones, X en el compuesto de cualquiera de Fórmula l, fórmula lA, o de fórmula ll o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o hidrato del mismo, se selecciona entre -CH2 - y -C(O)-.
[0122] En algunas realizaciones, X se selecciona entre -CH2 -, -CH(CH3)-, -CH(OH)-, -NH-, CF1 2 CH2 -, donde uno o más hidrógenos pueden reemplazarse independientemente con deuterio o halógeno.
[0123] En algunas realizaciones, X se selecciona entre -CH2 -, CH(CH3)-, y -NH-, donde uno o más hidrógenos pueden reemplazarse independientemente con deuterio o halógeno.
[0124] En algunas realizaciones, X se selecciona entre -CH2 -, -CH(CH3)-, donde uno o más hidrógenos pueden reemplazarse independientemente con deuterio o halógeno.
[0125] En algunas realizaciones, X en el compuesto de cualquiera de las Fórmulas la, Fórmula lb, Fórmula lla y Fórmula llb o estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, es -CH2 -.
[0126] En algunas realizaciones, R1 en el compuesto de una cualquiera de las fórmulas la, Fórmula lb, la Fórmula lla, y lib Fórmula o estereoisómero, tautómero sal, farmacéuticamente aceptable, o hidrato del mismo, se selecciona entre hidrógeno, deuterio, alquilo, -OH, -NH2 , tioalquilo, alcoxi, cetona, éster, ácido carboxílico, urea, carbamato, amino, amida, halógeno, carbociclo, heterociclo, sulfona, sulfóxido, sulfuro, sulfonamida, y -CN.
[0127] En algunas realizaciones, R2 en el compuesto de una cualquiera de las fórmulas la, Fórmula lb, Fórmula lla, y Fórmula llb o estereoisómero, tautómero sal, farmacéuticamente aceptable, o hidrato del mismo, se selecciona entre hidrógeno, deuterio, alquilo, -OH, -NH2 , tioalquilo, alcoxi, cetona, éster, ácido carboxílico, urea, carbamato, amino, amida, halógeno, carbociclo, heterociclo, sulfona, sulfóxido, sulfuro, sulfonamida, y y -CN.
[0128] En algunas realizaciones, R1 y R2 en el compuesto de cualquiera de las fórmulas l, Fórmula la o estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de los mismos se seleccionan independientemente de hidrógeno, deuterio, alquilo, -NH2 , -tioalquilo, alcoxi, amino, amida, halógeno, carbociclo, heterociclo y -CN.
[0129] En algunas realizaciones, R1 y R2 en el compuesto de cualquiera de las fórmulas la, Fórmula lb, Fórmula lla y Fórmula llb o estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, se seleccionan independientemente de hidrógeno, deuterio, alquilo (C1-C6), -NH2 , tioalquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C6), amino, y amida.
[0130] En algunas realizaciones, R1 y R2 son hidrógeno.
[0131] En algunas realizaciones, al menos uno de R1, R2 y R3 en el compuesto de cualquiera de las Fórmulas la, Fórmula lb, Fórmula lla y Fórmula llb o estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, no es hidrógeno.
[0132] En algunas realizaciones, R4 en el compuesto de cualquiera de las Fórmulas la, Fórmula lb, Fórmula lla y Fórmula lib o estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, se selecciona entre carbociclos y heterociclos de 5-6 miembros.
[0133] En algunas realizaciones, R4 en el compuesto de cualquiera de las fórmulas la, Fórmula lb, Fórmula lla y Fórmula lib o estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, se selecciona entre heterociclos de 5-6 miembros.
[0134] En algunas realizaciones, R4 en el compuesto de cualquiera de las fórmulas la, Fórmula lb, Fórmula lla y Fórmula llb o estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, se selecciona entre heterociclos de 5-6 miembros que contienen 1 o 2 átomos de nitrógeno, tales como anillos pirimidilo sustituidos y no sustituidos, que están opcionalmente sustituidos con grupos seleccionados independientemente de hidrógeno, deuterio, alquilo (C1 -C4) (tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo), alcoxi (C1 -C4) (tal como metoxi, etoxi, isopropoxi), amino (tal como -NH2 , -NHMe, -NHEt, -NHiPr, -NHBu -NMe2 , NMeEt, -NEt2 , -NEtBu, -NHC(O)NHalquilo), halógeno (tal como F, Cl), amida (tal como -NHC(O)Me, -NHC(O)Et, -C(O)NHMe, -C(O)NEt2 , -C(O)NiPr), -CF3 , CN, -N3 , cetona (C1-C4) (tal como acetilo, -C(O)Et, -C(O)Pr), -S(O)Alquilo (C1 -C4) (tal como -S(O)Me, -S(O)Et), -SO2 alquilo (C1 -C4) (tal como -SO2Me, -SO2Et, - SO2Pr), -tioalquilo (C1 -C4) (tal como -SMe, -SEt, -SPr, -SBu), carboxilo (tal como -COOH) y/o éster (tal como -C(O)OMe, -C(O)OEt, -C(O)OBu), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con hidrógeno, F, Cl, Br, - OH, -NH2 , -NHMe, -OMe, -SMe, oxo, y/o tio-oxo.
[0135] En algunas realizaciones, R4 en el compuesto de cualquiera de la Fórmula Ia, Fórmula Ib, Fórmula IIa y Fórmula 1 b o estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, se selecciona entre heterociclos de 6 miembros que contienen menos un nitrógeno, tales como anillos de piridilo sustituidos y no sustituidos, que están opcionalmente sustituidos con grupos seleccionados independientemente de hidrógeno, deuterio, alquilo (C1 -C4) (tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo), alcoxi (C1- C4) (tal como metoxi, etoxi, isopropoxi), amino (tal como -NH2 , -NHMe, -NHEt, -NHiPr, -NHBu -NMe2 , NMeEt, -NEt2 , -NEtBu, -NHC(O) NHalquilo), halógeno (tal como F, Cl), amida (tal como -NHC(O)Me, -NHC(O)Et, -C(O)NHMe, -C(O)NEfc, -C(O)NiPr), -CF3 , CN, -N3 , cetona (C1-C4) (tal como acetilo, -C(O)Et, -C(O)Pr), -S(O)Alquilo (C1 -C4) (tal como -S(O)Me, -S(O)Et), -SO2 alquil (C1-C4) (tal como -SO2Me, -SO2Et, -SO2Pr), -tioalquilo (C1-C4) (tal como -SMe, -SEt, -SPr, -SBu), carboxilo (tal como -COOH), y/o éster (tal como -C(O)OMe, -C(O)OEt, -C(O)OBu), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con hidrógeno, F, Cl, Br, -OH, -NH2 , -NHMe, -OMe, -SMe, oxo, y/o tio-oxo.
[0136] En algunas realizaciones, R4 en el compuesto de cualquiera de las fórmulas I, Fórmula Ia o Fórmula II o estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, se selecciona de
Figure imgf000033_0001
[0137] En algunas realizaciones, R4 en el compuesto de cualquiera de las fórmulas Ia, Fórmula Ib, Fórmula IIa y Fórmula 11 b o estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, es un isoxazol o pirazol opcionalmente sustituido con grupos que se seleccionan independientemente de hidrógeno, deuterio, alquilo (C1-C4) (tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo), alcoxi (C1-C4) (tal como metoxi, etoxi, isopropoxi), amino (tal como -NH2 , -NHMe, -NHEt, -NHiPr, -NHBu -NMe2 , NMeEt, -NEt2 , -NEtBu, -NHC(O)NHalquilo), halógeno (tal como F, CI), amida (tal como -NHC(O)Me, -NHC(O)Et, -C(O)NHMe, -C(O)NEt2 , -C(O)NiPr), -CF3 , CN, -N3 , cetona (C1-C4) (tal como acetilo, -C(O)Et, -C(O)Pr), -S(O)Alquilo (C1 -C4) (tal como -S(O)Me, -S(O)Et), -SO2 alquilo (C1-C4) (tal como -SO2 Me, -SO2Et, -SO2Pr), -tioalquilo (C1-C4) (tal como -SMe, -SEt, -SPr, -SBu), carboxilo (tal como -COOH) y/o éster (tal como-C(O)OMe, -C(O)OEt, -C(O)OBu), cada uno de que puede estar opcionalmente sustituido con hidrógeno, F, Cl, Br, -OH, -NH2 , -NHMe, -OMe, -SMe, oxo y/o tio-oxo.
[0138] En algunas realizaciones, R4 en el compuesto de una cualquiera de las fórmulas Ia, Fórmula Ib, la Fórmula IIa, y la Fórmula 11 b o estereoisómero, tautómero sal, farmacéuticamente aceptable, o hidrato del mismo, se selecciona entre un heterociclo de 5 miembros que contiene uno o dos nitrógenos.
[0139] En algunas realizaciones, R4 en el compuesto de cualquiera de las fórmulas Ia, Fórmula Ib, Fórmula IIa y Fórmula 1 b o estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o hidrato del mismo, se selecciona entre carbociclos de 5-6 miembros, tal como un anillo fenilo opcionalmente sustituido con grupos seleccionados independientemente de hidrógeno, deuterio, alquilo (C1-C4) (tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo), alcoxi (C1-C4) (tal como metoxi, etoxi, isopropoxi), amino (tal como -NH2 , -NHMe, -NHEt, -NHiPr, -n Hbu -NMe2 , NMeEt, NEt2 , -NEtBu, -NHC(O)NHalquilo), halógeno (tal como F, CI), amida (tal como -NHC(O)Me, -NHC(O)Et, -C(O)NHMe, -C(O)NEt2 , -C(O)NiPr), -CF3 , CN, -N3 , cetona (C1-C4) (tal como acetilo, -C(O)Et, -C(O)Pr), -S(O)alquilo (C1-C4) (tal como -S(O)Me, -S(O)Et), -SO2 alquilo (C1-C4) (tal como -SO2Me, -SO2Et, -SO2Pr), -tioalquilo (C1-C4) (tal como -SMe, -SEt, -SPr, -SBu), carboxilo (tal como -COOH) y/o éster (tal como -C(O)OMe, -C(O)OEt, -C(O)OBu), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con hidrógeno, F, Cl, Br, -OH, -NH2 , -NHMe, -OMe, -SMe, oxo, y/o tiooxo.
[0140] En algunas realizaciones, R4 en el compuesto de cualquiera de las fórmulas Ia, Fórmula Ib, Fórmula IIa y Fórmula 11 b o estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, es un anillo de fenilo opcionalmente sustituido con grupos independientemente seleccionado entre hidrógeno, deuterio, alquilo (C1-C4) (tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo), alcoxi (C1-C4) (tal como metoxi, etoxi, isopropoxi), amino (tal como -NH2 , -NHMe, -NHEt, -NHiPr, -NHBu -NMe2 , NMeEt, -NEt2 , -NEtBu, -NHC(O)NHalquilo), halógeno (tal como F, CI), amida (tal como -NHC(O)Me, -NHC(O)Et, -C(O)NHMe, -C(O)NEt2 , -C(O)NiPr), -CF3 , CN, -N3 , cetona (C1-C4) (tal como acetilo, -C(O)Et, -C(O)Pr), - S(O)Alquilo (C1-C4) (tal como -S(O)Me, -S(O)Et), -SO2 alquilo (C1-C4) (tal como -SO2 Me, -SO2Et, -SO2Pr), -tioalquilo (C1-C4) (tal como -SMe, -SEt, -SPr, -SBu), carboxilo (tal como -COOH) y/o éster (tal como -C(O)OMe, -C(O)OEt, -C(O)OBu), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con hidrógeno, F, Cl, Br, -OH, -NH2 , -NHMe, -OMe, -SMe, oxo, y/o tio-oxo.
[0141] En algunas realizaciones, R4 en el compuesto de cualquiera de las fórmulas Ia, Fórmula Ib, Fórmula IIa y Fórmula IIb o estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, se selecciona entre un arilo opcionalmente sustituido con grupos seleccionados independientemente de hidrógeno, deuterio, alquilo (C1-C4) (tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo), alcoxi (C1-C4) (tal como metoxi, etoxi, isopropoxi), amino (tal como -NH2 , -NHMe, NHEt, -NHiPr, -NHBu -NMe2 , NMeEt, -NEt2 , -NEtBu, -NHC(O)NHalquilo), halógeno (tal como F, Cl), amida (tal como -NHC(O)Me, -NHC(O)Et, -C(O)NHMe, -C(O)NEt2 , -C(O)NiPr), -CF3 , CN, -N3 , cetona (C1-C4) (tal como acetilo, -C(O)Et, -C(O)Pr), - S(O)Alquilo (C1-C4) (tal como -S(O)Me, -S(O)Et), -SO2 alquilo (C1-C4) (tal como -SO2 Me, -SO2Et, -SO2Pr), -tioalquilo (C1-C4) (tal como -SMe, -SEt, -SPr, -SBu), carboxilo (tal como -COOH) y/o éster (tal como -C(O)OMe, -((O)OEt, -C(O)OBu), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con hidrógeno, F, Cl, Br, -OH, -NH2 , -NHMe, -OMe, -SMe, oxo y/o tio-oxo.
[0142] En algunas realizaciones, en el compuesto de una cualquiera de las fórmulas Ia, Fórmula Ib, la Fórmula IIa, y la Fórmula IIb o estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o hidrato del mismo, -X-R4 se selecciona entre -CH2arilo.
[0143] En algunas realizaciones, R4 en el compuesto de una cualquiera de las fórmulas Ia, Fórmula Ib, la Fórmula IIa, y la Fórmula IIb o estereoisómero, tautómero sal, farmacéuticamente aceptable, o hidrato del mismo, se selecciona entre un piridilo opcionalmente sustituido con grupos seleccionados independientemente de hidrógeno, deuterio, alquilo (C1-C4) (tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo), alcoxi (C1-C4) (tal como metoxi, etoxi, isopropoxi), amino (tal como -NH2 , -NHMe, -NHEt, -NHiPr, -NHBu -NMe2 , NMeEt, -NEt2 , -NEtBu, -NHC(O)NHalquilo), halógeno (tal como F, Cl), amida (tal como -NHC(O)Me, -NHC(O)Et, -C(O)NHMe, -C(O)NEt2 , -C(O)NiPr), -CF3 , CN, -N3 , cetona (C1-C4) (tal como acetilo, -C(O)Et, -C(O)Pr), -S(O)Alquilo (C1-C4) (tal como -S(O)Me, -S(O)Et), -SO2 alquilo (C1-C4) (tal como -SO2Me, -SO2Et, -SO2Pr), -tioalquilo (C1-C4) (tal como -SMe, -SEt, -SPr, -SBu), carboxilo (tal como -COOH) y/o éster (tal como -C(O)OMe, -C(O)OEt, -C(O)OBu), cada uno de que puede estar opcionalmente sustituido con hidrógeno, F, Cl, Br, -OH, -NH2 , -NHMe, -OMe, -SMe, oxo, y/o tio-oxo.
[0144] En algunas realizaciones, R4 en el compuesto de cualquiera de las fórmulas Ia, Fórmula Ib, Fórmula IIa y Fórmula IIb o estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, está opcionalmente sustituido con grupos seleccionados independientemente de hidrógeno, deuterio, alquilo (C1-C4) (tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo), alcoxi (C1-C4) (tal como metoxi, etoxi, isopropoxi), amino (tal como -NH2 , -NHMe, -NHEt, -NHiPr, -NHBu -NMe2 , NMeEt, -NEt2 , -NEtBu, -NHC(O)NHalquilo), halógeno (tal como F, CI), amida (tal como -NHC(O)Me, -NHC(O)Et, -C(O)NHMe, -C(O)NEt2 , -C(O)NiPr), -CF3 , CN, -N3 , cetona (C1-C4) (tal como acetilo, -C(O)Et, -C(O)Pr), -S(O)Alquilo (C1 -C4) (tal como -S(O)Me, -S(O)Et), -SO2 alquilo (C1-C4) (tal como -SO2 Me, -SO2Et, -SO2Pr), -tioalquilo (C1-C4) (tal como -SMe, -SEt, -SPr, -SBu), carboxilo (tal como -COOH) y/o éster (tal como -C(O)OMe, -C(O)OEt, -C(O)OBu), cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con hidrógeno, F, Cl, Br, -O H, -NH2 , -NHMe, - OMe, -SMe, oxo y/o tio-oxo.
[0145] En algunas realizaciones, R4 en el compuesto de cualquiera de las Fórmulas Ia, Fórmula Ib, Fórmula IIa y Fórmula IIb o estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, se selecciona entre carbociclos de 5-6 miembros.
[0146] En algunas realizaciones, R4 en el compuesto de cualquiera de las fórmulas Ia, Fórmula Ib, Fórmula IIa y Fórmula lib o estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, se selecciona entre un cicloalquilo pequeño (C3-C6) y anillo de fenilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de deuterio, alquilo (C1-C4) (tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo), alcoxi (C1-C4) (tal como metoxi, etoxi e isopropoxi), halógeno (tal como F y Cl), -CF3 , CN y -tioalquilo (C1-C4) (tal como, por ejemplo, SMe, -SEt, - SPr y -Sbu), en donde cada alquilo, alcoxi y tioalquilo puede estar opcionalmente sustituido con F, Cl o Br.
[0147] En algunas realizaciones, R4 en el compuesto de cualquiera de las Fórmulas Ia, Fórmula Ib, Fórmula IIa y Fórmula IIb o estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, es un anillo de fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de deuterio, alquilo (C1-C4) (tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, y butilo), alcoxi (C1-C4) (tal como metoxi, etoxi, e isopropoxi), halógeno (tal como F y Cl), -CF3 , CN y -tioalquilo (C1-C4) (tal como, por ejemplo, -SMe, -SEt, -SPr y -Sbu), en donde cada alquilo, alcoxi, y tioalquilo puede estar opcionalmente sustituido con F, Cl o Br.
[0148] En algunas realizaciones, R4 en el compuesto de cualquiera de las fórmulas Ia, Fórmula Ib, Fórmula IIa y Fórmula IIb o estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, es un arilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de deuterio, alquilo (C1-C4) (tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, y butilo), alcoxi (C1-C4) (tal como metoxi, etoxi, e isopropoxi), halógeno (tales como F y Cl), -CF3 , CN, y tioalquilo (C1-C4) (tal como, por ejemplo, -SMe, -Set, -SPr, y -Sbu), en el que cada alquilo, alcoxi, y tioalquilo puede estar opcionalmente sustituido con F, Cl o Br.
[0149] En algunas realizaciones, en el compuesto de cualquiera de las fórmulas Ia, Fórmula Ib, Fórmula IIa y Fórmula lib o estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, el anillo bicíclico A-B se selecciona de
Figure imgf000035_0001
que pueden estar opcionalmente sustituidos con grupos seleccionados independientemente de hidrógeno, deuterio, -NH2 , amino (tal como -NH(C1-Ca ), -N (C1-Ca )2 , -NHPh, -NHBn, -NHpiridilo, -NHheterociclo (C4-C7), -NHcarbociclo (C4-C7)), heterociclo (C4-C7), carbociclo (C4-C7), halógeno, -CN, -OH, -CF3 , sulfona, sulfóxido, alquilo (C1-C6), tioalquilo (C1-C6), alquenilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), cetona (C1-C6), éster, urea, ácido carboxílico, carbamato, amida (C1-C6), oxo y tio-oxo;
Di es
Figure imgf000035_0002
X se selecciona entre -CH2 - y -C(O)-;
R4 es un anillo de fenilo opcionalmente sustituido con grupos seleccionados independientemente de hidrógeno, deuterio, alquilo (C1-C4) (tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo), alcoxi (C1-C4) (tal como metoxi, etoxi, isopropoxi), amino (tal como -NH2 , -NHMe, -NHEt, -NHiPr, -NHBu -NMe2 , NMeEt, -NEt2 , -NEtBu, -NHC(O)NHalquilo), halógeno (tal como como F, Cl), amida (tal como -NHC(O)Me, -NHC(O)Et, - C(O)NHMe, -C(O)NEt2 , -C(O)NiPr), -CF3 , CN, -N3 , cetona (C1-C4) (tal como acetilo, -C(O)Et, -C(O)Pr), -S(O)Alquilo (C1-C4) (tal como como -S(O)Me, -S(O)Et), -SO2 alquilo (C1-C4) (tal como -SO2Me, -SO2Et, -SO2Pr), -tioalquilo (C1-C4) (tal como -SMe, -SEt, -SPr, -SBu), carboxilo (tal como -COOH) y/o éster (tal como -C(O)OMe, -C(O)OEt, -C(O)OBu), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con hidrógeno, F, Cl, Br, -OH, -NH2 , -NHMe, -OMe, -SMe, oxo, y/o tio-oxo.
[0150] En algunas realizaciones, en el compuesto de cualquiera de la Fórmula Ia, Fórmula Ib, Fórmula IIa y Fórmula IIb o estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, el anillo bicíclico A-B se selecciona de
Figure imgf000036_0001
que pueden estar opcionalmente sustituidos con grupos seleccionados independientemente de hidrógeno, deuterio, -NH2, amino (tal como -NH(C1-C5), -N(C1-C5)2, -NHPh, -NHBn, -NHpiridilo, -NHheterociclo (C4-C7), -NHcarbociclo (C4-C7)), heterociclo (C4-C7), carbociclo (C4-C7), halógeno, -CN, -OH, -CF3, sulfona, sulfóxido, sulfonamida, alquilo (C1-C6), tioalquilo (C1-C6), alquenilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), cetona (C1-C6), éster, urea, ácido carboxílico, carbamato, amida (C1-C6), oxo y tio-oxo.
Di es
X se selecciona entre
Figure imgf000036_0002
R4 es un anillo de fenilo opcionalmente sustituido con grupos seleccionados independientemente de hidrógeno, deuterio, alquilo (C1-C4) (tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo), alcoxi (C1-C4) (tal como metoxi, etoxi, isopropoxi), amino (tal como -NH2, -NHMe, -NHEt, -NHiPr, -NHBu -NMe2, NMeEt, -NEt2, -NEtBu, -NHC(O)NHalquilo), halógeno (tal como como F, CI), amida (tal como -NHC(O)Me, -NHC(O)Et, -C(O)NHMe, -C(O)NEt2, -C(O)NiPr), -CF3, CN, -N3, cetona (C1-C4) (tal como acetilo, -C(O)Et, -C(O)Pr), -S(O)Alquilo (C1 -C4) (tal como como -S(O)Me, -S(O)Et), -SO2 alquilo (C1-C4) (tal como -SO2Me, -SO2Et, -SO2Pr), -tioalquilo (C1-C4) (tal como -SMe, -SEt, -SPr, -SBu), carboxilo (tal como -COOH) y/o éster (tal como -C(O)OMe, -C(O)OEt, -C(O)OBu), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con hidrógeno, F, Cl, Br, -OH, -NH2, -NHMe, -OMe, -SMe, oxo, y/o tio-oxo.
[0151] En algunas realizaciones, -X-R4 en el compuesto de una cualquiera de las fórmulas la, Fórmula Ib, la Fórmula Ila, y lib Fórmula o estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o hidrato del mismo, es -CH2arilo.
[0152] En algunas realizaciones, en el compuesto de cualquiera de las fórmulas la, Fórmula Ib, Fórmula Ila y Fórmula lib o estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, el anillo bicíclico A-B se selecciona de
Figure imgf000036_0003
en las que Z se selecciona entre hidrógeno, deuterio, -NH2, amino (tal como -NH(C1-C5), -N (C1-C5)2, -NHPh, -NHBn, -NHpiridilo, -NHheterociclo (C4-C6), -NHcarbociclo (C4-C6)), alquilo (C1-C6), tioalquilo (C1-C6), alquenilo (C1-C6), y alcoxi (C1-C6), carboxilo;
Di es
Figure imgf000036_0004
y
X se selecciona entre -CH2 - y -CH(CH3)-; y
R4 es un anillo de fenilo opcionalmente sustituido con grupos seleccionados independientemente con uno o más grupos seleccionados independientemente de deuterio, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halógeno, -CF3, CN y tioalquilo (C1-C4), en el que cada alquilo, alcoxi y tioalquilo puede estar opcionalmente sustituido con F, Cl, o Br.
[0153] En algunas realizaciones, en el compuesto de cualquiera de la Fórmula la, Fórmula Ib, Fórmula lia y Fórmula llb o estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, el anillo bicíclico A-B se selecciona de
Figure imgf000037_0001
en las que Z se selecciona entre hidrógeno, deuterio, -NH2, amino (tal como -NH(Ci -C5), -N(Ci -C5)2, -NHPh, -NHBn, -NHpiridilo, -NHheterociclo (C4-C6), -NHcarbociclo (C4-C6)), alquilo (Ci -C6), tioalquilo (Ci -C6), alquenilo (Ci -C6), y alcoxi (Ci -C6); carboxilo;
Di es
Figure imgf000037_0002
X se selecciona entre -CH2- y -CH(CH3)-; y
R4 es un anillo de fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de deuterio, alquilo (C1-C4) (tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo), alcoxi (Ci -C4) (tal como metoxi, etoxi e isopropoxi), halógeno (tal como F y CI), -CF3 , CN y - tioalquilo (C1-C4) (tal como, por ejemplo, -SMe, -SEt, -SPr, y -Sbu), en donde cada alquilo, alcoxi y tioalquilo puede estar opcionalmente sustituido con F, Cl o Br.
[0154] En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I, Fórmula la o Fórmula II se selecciona de:
9-bencil-2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-9H-purin-6-amina;
3- bencil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona;
1-bencil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona;
4- (3-bencil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol;
4-(1-bencil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol;
3-bencil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona;
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-amina;
1-bencil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-7-amina;
N,1-Dibencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-amina;
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona;
1-bencil-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinoxalin-2(1H)-ona; y
1-bencil-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3,4-dihidroquinazolin-2(1H)-ona.
[0155] En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I, Fórmula la o Fórmula II se selecciona de:
9-bencil-2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-9H-purin-6-amina;
3- bencil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona;
1-bencil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona;
4- (3-bencil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol;
4-(1-bencil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol;
3- bencil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona;
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-amina;
1-bencil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-7-amina;
N,1-dibencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-amina;
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona;
1-bencil-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinoxalin-2(1H)-ona;
1-bencil-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3,4-dihidroquinazolin-2(1H)-ona;
4- (1-bencil-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol;
4-(1-(ciclopropilmetil)-2-metil-4-nitro-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol;
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-nitro-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona;
4-amino-1-bencil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona;
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-etoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-amina;
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-etil-4-nitro-1H-benzo[d]imidazol-2-amina;
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N2-etil-1H-benzo[d]imidazol-2,4-diamina;
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxilato de metilo; 1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 4- (aminometil)-1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
5- (3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-fenil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-amina
4-óxido de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(4-fluorobencil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina 6- (3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(4-fluorobencil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5(4H)-ona 4-(3-bencilo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-3,5-dimetilisoxazol
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(4-fluorobencil)-1H-benzo[d]imidazol-4-amina
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(4-fluorobencil)-N-metil-1H-benzo[d]imidazol-4-amina
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(4-fluorobencil)-N,N-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-4-amina
3.5- dimetil-4-(1-( 1 -feniletil)-1 H-imidazo[4,5-b]pi ridin-6-il)isoxazol
4- (1-bencil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol
5- óxido de 1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridina
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4 -il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina
4-(1-bencil-3-bromo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carbaldehído
1-(1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)etanona
formiato de 1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1 H-pirrolo[3,2-b]pi ridin-5-ilo
4-((6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]pi ridin-1-il)metil)benzamida
4-(1-bencil-3-nitro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol
3.5- dimetil-4-(3-(4-(trifluorometil)bencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)isoxazol
3.5- dimetil-4-(1-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)isoxazol
4-(3-(4-clorobencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol
4-(1-(4-clorobencil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol
4-(3-(4-fluorobencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol
4-(1-(4-fluorobencil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol
3.5- dimetil-4-( 3-(piridin-2-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)isoxazol
3.5- dimetil-4-(1-(piridin-2-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)isoxazol
4-(1-(4-fluorobencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol
4-(1-(4-fluorobencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol
4-(5-(4-fluorobencil)-1H-pirrolo[3,2-b]pirazin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol
4-(1-(4-fluorobencil)-1H-pirazolo[4,3-b]pi ridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol
6- (3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(4-fluorobencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina
4-(1-(4-fluorobencil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-indazol-4-amina
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-4-amina
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
3- ((5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)amino)benzonitrilo
4- (1-(4-fluorobencil)-3-metil-1H-imidazo[4,3-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol
4-(1-bencil-2-e thoxy-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol
4-((6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]pi ridin-1-il)m eti l)-3,5-dim eti lisoxazol 4-(1-(2,4-diclorobencil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol
4-(1-(4-metoxibencil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol
4-(1-(ciclopropilmetil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol
N-(1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il))-2-metil-1 H-benzo[d]imidazol-4-il)acetamida
N-(1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-4-il)etanosulfonamida 4-(1-bencil-4-metoxi-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol
7- amino-3-bencil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona
3.5- dimetil-4-(2-metil-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)soxazol
3.5- dimetil-4-(2-metil-1-(tiofen-2-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)isoxazol
4-((6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]pi ridin-1-il)metil)benzonitrilo
4-(1-bencil-1H-pirrolo[4,3-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol
1-(1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina 1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-4-amina
3.5- dimetil-4-(2-metil-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)isoxazol
1-(ciclopropilmetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-4-amina
3.5- dimetil-4-(2-metil-1-((5-metiltiofen-2-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pi ridin-6-il)isoxazol
4- (1-((5-clorotiofen-2-il)metil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol
5- ((6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]pi ridin-1-il)m eti l )ti ofe n o-2-carbonitri l o 4-óxido de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(4-fluorobencil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina
Acetato de 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(4-fiuorobencil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-5-ilo
1-bencil-6-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-4-nitro-1H-benzo[d]imidazol
1-bencil-6-(1, 4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2-metil-1H-benxo[d]imidazol-4-amina
4-(1-(4-clorobencil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]pi ridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol 4-((6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]pi ridin-1-il)metil)fenol 1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-4-carbonitrilo
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-4-carbonitrilo 1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-morfolino-1H-benzo[d]imidazol-4-amina
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carbonitrilo
4-(1-bencilo-2-cloro-1 H-pirrolo[3,2-b]pi ridi n-6-il)-3,5-dimetilisoxazol
4-amino-1-(4-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
1-(4-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-nitro-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
4-(1-bencil-1H-pirazolo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol
4-(1-(4-clorobencil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol
1- bencil-2-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-amina
4-(1-(3,4-diclorobencil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo)-3,5-dimetilisoxazol
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metil-1-(1-feniletil)-1H-benzo[d]imidazol-4-amina
2- (azetidin-1)-il)-1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-amina
3.5- dimetil-4-(1-(tiofen-3-ilmetil)-1 H-pi razolo[4,3-b]pi ridin-6-il)isoxazol
N-(1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-il)acetamida
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-amina
1-(3,4-diclorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona
1-(4-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-indazol-4-amina
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(4-metoxibencil)-4-nitro-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
4-amino-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(4-metoxibencil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
1-(4-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(tiofen-2-ilmetil)- 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-etil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
3.5- dimetil-4-(2-metil-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)isoxazol
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2,4-diamina 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-nitro-1-(1-feniletil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
N-(1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-4-il)acetamida 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-etil-1-(1-feniletil)-1 H-imidazo[4,5-b]pi ridin-2-amina
4-(1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)morfolina
4-amino-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1-feniletil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
4-(1-(ciclobutilmetil)-2-metil-4-nitro-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol
4-(1-(ciclopentilmetil)-2-metil-4-nitro-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol
1-(ciclopropilmetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona
N-(1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(etilamino)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)acetamida N-(1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-etoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-il)acetamida
4-(1-bencil-4-bromo-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol
3- bencil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-etil-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
4- (2-(azetidina-1-il)-1-bencil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol
1-((5-clorotiofen-2-il)metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (S)-3,5-dimetil-4-(2-metil-4-nitro-1-(1-feniletil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)isoxazol
(R) -3,5-dimetil-4-(2-metil-4-nitro-1-(1-feniletil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)isoxazol
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-etil-4-nitro-1-(1-feniletil)-1H-benzo[d]imidazol-4-amina
4-(1-bencil-2-etil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol
4-amino-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(4-hidroxibencil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
N-(2-(azetidin-1-il)-1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)acetamida 1-(ciclopropilmetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-etil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
1-(ciclobutilmetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-4-amina
1-(ciclopentilmetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-4-amina
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N2-etil-1-(1-feniletil)-1H-benzo[d]imidazol-2,4-diamina
4-(1-bencil-4-nitro-2-(pirrolidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol
4-(1-bencil-2-(4-metilpiperazin-1-il)-4-nitro-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol 1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(2-metoxietil)-4-nitro-1H-benzo[d]imidazol-2-amina 4-(1-bencil-2-ciclopropil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N2-(2-metoxietil)-1H-benzo[d]imidazol-2,4-diamina
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(pirrolidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-amina
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-amina 1-bencil-N6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-4,6-diamina
(S) -6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metil-1-(1-feniletil)-1H-benzo[d]imidazol-4-amina
(R)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metil-1-(1-feniletil)-1H-benzo[d]imidazol-4-amina
1-(ciclopropilmetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-nitro-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
N,1-dibencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-nitro-1H-benzo[d]imidazol-2-amina
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-nitro-N-(piridin-3-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina 1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-metil-4-nitro-1H-benzo[d]imidazol-2-amina
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-metil-4-nitro-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N2-metil-1H-benzo[d]imidazol-2,4-diamina
N2,1-dibencil-6-(3,5 -dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2,4-diamina
N,1-dibencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
1-bencil-2-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridina
N-(1-bencil-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol-4-amina
4-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3,4-dihidroquirioxalin-2(1H)-ona
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N2-(piridin-3-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-2,4-diamina
4-(1-bencil-4-fluoro-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol
1-(ciclopropilmetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-ilo)-N-etil-4-nitro-1H-benzo[d]imidazol-2-amina
1-(ciclopropilmetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N2-etil-1H-benzo[d]imidazol-2,4-diamina
4-amino-1-(ciclopropilmetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
4-amino-1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-metil-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
N-(1-bencil-6-(3,5-dime) thylisoxazol-4-il)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-4-il)acetamida 4-(1-bencil-2-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-imidazo[4,5-b]pi ridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol
4-bencil-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3,4-dihidroquinoxalina-2(1H)-ona
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
4-(1-bencil-2-metil-4-(metilsulfonil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(piridin-4-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pi ridin-2-amina 1-bencil-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona
(S)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-nitro-1-(1-feniletil)-1H-benzo[d])midazol-2(3H)-ona
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-4-ol
(R) -4-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-metil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona
4-(1-bencil-6-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-1 H-imidazo[4,5-b]piri dln-2-il)morfolina
1-bencil-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-N-(tetrahidro-2H-pi ran-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina 4-amino-1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-tiona
(S) -4-amino-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1-feniletil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
(R)-4-amino-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1-feniletil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona
4-(1-bencil-2,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol
4-(1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-4-il)morfolina
1-(1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-4-il)azetidin-2-ona
1-bencil-2-metil-6-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-amina
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(piridin-3-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
4-(4-bromo-2-metil-1-fenetil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol
4-(4-bromo-2-metil-1-( 3-fenilpropil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol
4-(7-bromo-2-metil-1-(3-fenilpropil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol
4-(4-bromo-2-metil-1-(2-fenoxietil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol
4-(7-bromo-2-metil-1-(2-fenoxietil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol
4-(1-(ciclohexilmetil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol
4-(1-(ciclopentilmetil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol
4-(1-(ciclobutilmetil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol
1- bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(piridin-2-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
4-(1-bencil-2-(pirrolidin-1-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol
2- ((1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)amino)etanol
1-(1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-4-il)azetidina-3-ol
1-bencil-3-metil-6-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-4-nitro-1 H-b enzo[d]imidazol-2(3H)-ona
4-amino-1-bencil-3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
(4-bromo-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)(fenil)metanona
1-bencil-2-metil-6-(5-metilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-amina
1-(ciclopentilmetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona
1-(ciclobutilmetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona
N-(1-bencil-3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-4-il)acetamida 1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(4-metoxibencil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
1 -bencil-2-metil-6-(1-metil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)-1 H-imidazo[4,5-b]piridina
4-((1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)amino)ciclohexanol
4-(1-(ciclopentilmetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pi ridin-2-il)morfolina
4-(2-(azetidin-1-il)-1-(ciclopentilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pi ridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol
4-(1-(ciclobutilmetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1 H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)morfolina
4-(2-(azetidin-1-il)-1-(ciclobutilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol
N1-(1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-N2,N2-dimetiletano-1,2-diamina 4-(1-bencil-2-(piperazin-1-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol 1-bencil-N-ciclopentil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pi ridin-2-amina;
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(2-morfolinoetil)-1H-imidazo"[4,5-b]piridin-2-amina;
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;
3- (((1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)amino)metil)benzonitrilo;
(R) -6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona;
(S) -6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona;
4- (1-bencil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol;
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carboxamida;
1-(ciclopentilmetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;
1-(ciclobutilmetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;
N1-(1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)ciclohexano-1,4-diamina;
1-bencil-N-(ciclohexilmetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(3-metoxipropil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(oxetan-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(4-fluorobencil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona;
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(pirazin-2-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]pi ridin-2-amina;
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(4-fluorobencil)-N-metil-1H-imidazo[4,5-b]pi ridin-2-amina;
1-(4-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;
1-bencil-N-ciclohexil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;
4-(1-bencil-2-(piridin-3-iloxi)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol;
1-((1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)amino)-2-metilpropan-2-ol;
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pi ridin-2-amina;
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]pi ridin-2-amina;
(R)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-nitro-1-(1-feniletil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona;
4-(1-bencil-7-metoxi-2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol;
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(tiazol-2-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-carboximidamida;
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxamida;
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-((1-metilpiperidin-4-il)metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;
1-(1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)azetidin-3-ol;
4-(1-bencil-2-(piridin-4-iloxi)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol;
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina; y
3-(1-bencil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4-etil-1H-1,2,4-triazol-5 (4H)-ona;
o un estereoisómero, tautómero, sal o hidrato del mismo.
[0156] Otro aspecto de la divulgación proporciona un método para inhibir la función de la proteína BET mediante unión a bromodominios, y su uso en el tratamiento y prevención de enfermedades y afecciones en un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I, fórmula Ia y/o Fórmula II.
[0157] En una realización, debido a los potentes efectos de los inhibidores de BET in vitro sobre la transcripción de IL-6 e IL-17, los compuestos inhibidores de BET de fórmula I, fórmula Ia y/o fórmula II pueden usarse como agentes terapéuticos para trastornos inflamatorios en los que IL-6 y/o IL-17 han sido implicados en la enfermedad Las siguientes enfermedades autoinmunes son susceptibles de uso terapéutico de la inhibición de BET mediante la administración de un compuesto de Fórmula I, fórmula Ia y/o fórmula II o estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de Fórmula I, fórmula Ia y/o fórmula II debido a un papel destacado de IL-6 y/o IL-17: Diseminación aguda Encefalomielitis (Ishizu, T., et al., "CSF cytokine and chemokine profiles in acute disseminated encephalomyelitis", J Neuroimmunol 175(1-2): 52-8 (2006)), Agammaglobulinemia (Gonzalez-Serrano, M.E., et al.,", Increased Pro-inflammatory Cytokine Production After Lipopolysaccharide Stimulation in Patients with X-linked Agammaglobulinemia", J Clin Immunol 32(5): 967-74 (2012)), enfermedad alérgica (McKinley, L., et al., "TH17 cells mediate steroid-resistant airway inflammation and airway hyperresponsiveness in mice,", J Immunol 181(6): 4089-97 (2008)), espondilitis anquilosante (Taylan, A., et al., "Evaluation of the T helper 17 axis in ankylosing spondylitis", Rheumatol Int 32(8): 2511-5 (2012)), nefritis anti-GBM/Anti-TBM (Ito, Y., et al., "Pathogenic significance of interleukin-6 in a patient with antiglomerular basement membrane antibody-induced glomerulonephritis with multinucleated giant cells", Am J Kidney Dis 26(1): 72-9 (1995)), Síndrome antifosfolípido (Soltesz, P., et al., "Immunological features of primary anti-phospholipid syndrome in connection with endothelial dysfunction", Rheumatology (Oxford) 47(11): 1628-34 (2008)), aplástico autoinmune anemia (Gu, Y., et al., "Immunological features of primary anti-phospholipid syndrome in connection with endothelial dysfunction", Br J Haematol 142(1): 109-14 (2008)), hepatitis autoinmune (Zhao, L., et al., "Interleukin-17 contributes to the pathogenesis of autoimmune hepatitis through inducing hepatic interleukin-6 expression", PLoS One 6(4): e18909 (2011)), Enfermedad autoinmune del oído interno (Gloddek, B., et al., "Pharmacological influence on inner ear endothelial cells in relation to the pathogenesis of sensorineural hearing loss", Adv Otorhinola ryngol 59: 75-83 (2002)), miocarditis autoinmune (Yamashita, T., et al., "IL-6-mediated Th17 differentiation through RORgammat is essential for the initiation of experimental autoimmune myocarditis", Cardiovasc Res 91(4): 640-8 (2011)), pancreatitis autoinmune (Ni, J., et al., "Involvement of Interleukin-17A in Pancreatic Damage in Rat Experimental Acute Necrotizing Pancreatitis", inflamación (2012)), retinopatía autoinmune (Hohki, S., et al., "Blockade of interleukin-6 signaling suppresses experimental autoimmune uveoretinitis by the inhibition of inflammatory The17 responses", Exp Eye Res 91(2): 16270 (2010)), púrpura trombocitopénica autoinmune (Ma, D., et al., "Profile of Th17 cytokines (IL-17, TGF-beta, IL-6) and Th1 cytokine (IFN-gamma) in patients with immune thrombocytopenic purpura,", Ann Hematol 87(11): 899­ 904 ( 2008)), Enfermedad de Behcet (Yoshimura, T., et al., "Involvement of Th17 cells and the effect of anti-IL-6 therapy in autoimmune uveitis,", Rheumatology (Oxford) 48(4): 347-54 (2009)), Penfigoide bulloso (D'Auria, L., P. et al., "Cytokines and bullous penmphigoid", Eur Cytokine Netw 10(2): 123-34 (1999)), enfermedad de Castleman (El-Osta, HE y R. 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[0158] Las enfermedades inflamatorias agudas y crónicas (no autoinmunes) caracterizadas por una expresión aumentada de citoquinas proinflamatorias, que incluyen IL-6, MCP-1 e IL-17, también serían susceptibles de inhibición BET terapéutica. Estos incluyen, pero no se limitan a, sinusitis (Bradley, D.T. and S.E. Kountakis, "Role of interleukins and transforming growth factor-beta in chronic rhinosinusitis and nasal polyposis", Laringoscopio 115(4): 684-6 (2005)), neumonitis (Besnard, A.G., et al., "Inflammasome-IL-1-Th17 response in allergic lung inflammation", J Mol Cell Biol 4(1): 3-10 (2012)), osteomielitis (Yoshii, T., et al., "Local levels of interleukin-1beta, -4, -6 and tumor necrosis factor alpha in an experimental model of murine osteomyelitis due to staphylococcus aureus", citoquina 19(2): 59-652002), gastritis (Bayraktaroglu, T., et al., "Serum levels of tumor necrosis factor-alpha, interleukin-6 and interleukin-8 are not increased in dyspeptic patients with Helicobacter pylori-associated gastritis", Mediators Inflamm 13(1): 25-8 (2004)), enteritis (Mitsuyama, K., et al., "STAT3 activation via interleukin 6 trans-signalling contributes to ileitis in SAMP1/Yit mice,", Gut 55(9): 1263-9. (2006)), gingivitis (Johnson, R.B., et al., "Interleukin-11 and IL-17 and the pathogenesis of periodontal disease", J Periodontol 75(1): 37-43 (2004)), apendicitis (Latifi, S.Q., et al., "Persistent elevation of serum interleukin-6 in intraabdominal sepsis identifies those with prolonged length of stay", J Pediatr Surg 39(10): 1548-52 (2004)), síndrome del intestino irritable (Ortiz-Lucas, M., et al., "Irritable bowel syndrome immune hypothesis. Part two: the role of cytokines", Rev Esp Enferm Dig 102(12): 711-7 (2010)), rechazo de injertos de tejidos (Kappel, L.W., et al., "IL-17 contributes to CD4-mediated graft-versus-host disease", "Blood 113(4): 945-52 (2009)), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (Traves, S.L. and L.E. Donnelly, "Th17 cells in airway diseases", Curr Mol Med 8(5): 416-26 (2008)), shock séptico (síndrome de choque tóxico, SIRS, sepsis bacteriana, etc.) (Nicodeme, E., et al., "Suppression of inflammation by a synthetic histone mimic", Nature 468(7327): 1119-23 (2010)), osteoartritis (Chen, L., et al., "IL-17RA aptamer-mediated repression of IL-6 inhibits synovium inflammation in a murine model of osteoarthritis", osteoartritis cartílago 19(6): 711-8 (2011)), gota aguda (Urano, W., et al., "The inflammatory process in the mechanism of decreased serum uric acid concentrations during acute gouty arthritis", J Rheumatol 29(9): 1950-3 (2002) ), lesión pulmonar aguda (Traves, S.L. and L.E. Donnelly, "Th17 cells in airway diseases", "Curr Mol Med 8(5): 416-26 (2008)), insuficiencia renal aguda (Simmons, E.M., et al., "Plasma cytokine levels predict mortality in patients with acute renal failure,", Kidney Int 65(4): 1357-65 (2004)), quemaduras (Paquet, P. and G.E. Pierard, "Interleukin-6 and the skin", Int Arch Allergy Immunol 109(4): 308-17 (1996)), reacción de Herxheimer (Kaplanski, G., et al., "Jarisch-Herxheimer reaction complicating the treatment of chronic Q fever endocarditis: elevated TNFalpha and IL-6 serum levels", J Infect 37(1): 83-4 (1998)), and SIRS asociado con infecciones virales (Belkina, A.C. and G.V. Denis, "BET domain co-regulators in obesity, inflammation and cancer", Nat Rev Cancer 12(7): 465-77 (2012)). De este modo, los descritos en el presente documento son compuestos de Fórmula I, fórmula Ia y/o fórmula II, estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o hidratos de los mismos; composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de esos compuestos; y métodos para usar esos compuestos o composiciones para tratar estas enfermedades.
[0159] En una realización, los compuestos inhibidores BET de Fórmula I, fórmula Ia y/o fórmula II, estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, o hidratos de los mismos, o composiciones que comprenden uno o más de esos compuestos se pueden usar para tratar artritis reumatoide (AR) y esclerosis múltiple (EM). Existen sólidos datos originales para la utilidad de los inhibidores de BET en modelos preclínicos de AR y EM. R. Jahagirdar, S.M. et al., "An Orally Bioavailable Small Molecule RVX-297 Significantly Decreases Disease in a Mouse Model of Multiple Sclerosis", Congreso Mundial de la Inflamación, París, Francia (2011). Tanto AR como EM se caracterizan por una desregulación de las vías inflamatorias de IL-6 e IL-17 (Kimura, A.AND T. Kishimoto, "IL-6: regulator of Treg/Th17 balance", Eur J Immunol 40(7): 1830-5 (2010)) y, por lo tanto, sería especialmente sensible a la inhibición de BET. Alternativamente, los compuestos inhibidores de BET de Fórmula I pueden usarse para tratar la sepsis y las afecciones asociadas. Se ha demostrado que la inhibición de BET inhibe el desarrollo de sepsis, en parte, inhibiendo la expresión de IL-6, en modelos preclínicos en ambos publicados (Nicodeme, E., et al., "Suppression of inflammation by a synthetic histone mimic,", Nature 468(7327): 1119-23 (2010)) y datos de propiedad.
[0160] En una realización, se pueden usar compuestos inhibidores BET de Fórmula I, fórmula Ia y/o fórmula II estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, o hidratos de los mismos, o composiciones que comprenden uno o más de esos compuestos para tratar el cáncer. Los cánceres que tienen una sobreexpresión, translocación, amplificación o reordenación c-myc u otras oncoproteínas de la familia myc (MYCN, L-myc) son particularmente sensibles a la inhibición de BET. Delmore, J.E., et al., "BET bromodomain inhibition as a therapeutic strategy to target c-Myc", Cell 146(6): 904-17 (2010); Mertz, J.A., et al., "Targeting MYC dependence in cáncer by inhibiting BET bromodomains", Proc Natl Acad Sci Us a 108(40): 16669-74 (2011). Estos cánceres incluyen, entre otros, leucemia linfocítica B aguda, linfoma de Burkitt, linfoma difuso de células grandes, mieloma múltiple, leucemia plasmática primaria, cáncer de pulmón carcinoide atípico, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de cuello uterino, cáncer de colon, gástrico cáncer, glioblastoma, carcinoma hepatocelular, carcinoma neuroendocrino de células grandes, meduloblastoma, melanoma, nodular, melanoma, diseminación superficial, neuroblastoma, carcinoma escamoso esofágico, osteosarcoma, cáncer de ovario, cáncer de próstata, carcinoma de células claras renal, retinoblastoma, rabdomiosarcoma y células pequeñas carcinoma de pulmón. Vita, M. and M. Henriksson, "The Myc oncoprotein as a therapeutic target for human cancer", Semin Cancer Biol 16(4): 318-30 (2006).
[0161] En una realización, los compuestos inhibidores BET de Fórmula I, fórmula Ia y/o fórmula II, estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o hidratos de los mismos, o composiciones que comprenden uno o más de esos compuestos se pueden usar para tratar cánceres que resultan de una regulación aberrante (sobreexpresión, translocación, etc.) de proteínas BET. Estos incluyen, pero no se limitan a, carcinoma de línea media NUT (translocación Brd3 o Brd4 al gen nutlin 1) (French, C.A., "NUT midline carcinoma", Cancer Genet Cytogenet 203(1): 16-20 (2010)), linfoma de células B (sobreexpresión de Brd2) (Greenwald, R.J., et al., "E mu-BRD2 transgenic mice develop B-cell lymphoma and leukemia", Blood 103(4): 1475-84 (2004)), cáncer de pulmón de célulaa no pequeñas (sobreexpresión de BrdT) (Grunwald, C., et al., "Expression of multiple epigenetically regulated cancer/germline genes in nonsmall cell lung cancer,", Int J Cancer 118(10): 2522-8 (2006)), cáncer de esófago y carcinoma escamoso de cabeza y cuello (sobreexpresión de BrdT) (Scanlan, M.J., et al., "Expression of cancer-testis antigens in lung cancer: definition of bromodomain testis-specific gene (BRDT) as a new Ct gene, CT9", Cancer Lett 150(2): 55-64 (2000)), y cáncer de colon (Brd4) (Rodriguez, R.M., et al., "Aberrant epigenetic regulation of bromodomain BRD4 in human colon cancer", J Mol Med (Berl) 90(5): 587-95 (2012)).
[0162] En una realización, debido a que los inhibidores BET disminuyen el reclutamiento de pTEFb dependiente de Brd a genes implicados en la proliferación celular, se pueden usar compuestos inhibidores BET de Fórmula I, fórmula Ia y/o fórmula II estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o hidratos de los mismos, o composiciones que comprenden uno o más de esos compuestos para tratar cánceres que dependen de las proteínas pTEFb (Cdk9/ciclina T) y BET para regular los oncogenes. Estos cánceres incluyen, pero no se limitan a, leucemia linfocítica crónica y mieloma múltiple (Tong, W.G., et al., "Phase I and pharmacologic study of SNS-032, a potent and selective Cdk2, 7, and 9 inhibitor, in patients with advanced chronic lymphocytic leukemia and multiple myeloma", J Clin Oncol 28 (18): 3015-22 (2010)), linfoma folicular, linfoma difuso de células B grandes con fenotipo del centro germinal, linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfomas foliculares y activado, linfoma anaplásico de células grandes (Bellan, C., et al., "CDK9/CYCLIN T1 expression during normal lymphoid differentiation and malignant transformation", J. Pathol 203(4): 946-52 (2004)), neuroblastoma y tumor neuroectodérmico primario (De Falco, G., et al., "Cdk9 regulates neural differentiation and its expression correlates with the differentiation grade of neuroblastoma and PNET tumors", Cancer Biol Ther 4(3): 27781 (2005)), rabdomiosarcoma (Simone, C. and A. Giordano, "Cdk9 regulates neural differentiation and its expression correlates with the differentiation grade of neuroblastoma and PNET tumors", Cell Death Differ 14(1): 192-5 (2007)), cáncer de próstata (Lee, D.K., et al.,"Androgen receptor interacts with the positive elongation factor P-TEFb and enhances the efficiency of transcriptional elongation", J Biol Chem 276(13): 9978-84 (2001)), y cáncer de mama (Bartholomeeusen, K., et al., "BET bromodomain inhibition activates transcription via a transient release of P-TEFb from 7SK snRNP", J Biol Chem (2012)).
[0163] En una realización, los compuestos inhibidores BET de Fórmula I, fórmula II y/o fórmula la, estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o hidratos de los mismos, o composiciones que comprenden uno o más de esos compuestos se pueden usar para tratar cánceres en los que los genes sensibles a BET, tales como CDK6, Bcl2, TYRO3, MYB y hTERT están regulados al alza. Dawson, M.A., et al., "Inhibition of BET recruitment to chromatin as an effective treatment for MLL- fusion leukaemia", Nature 478(7370): 529-33 (2011); Delmore, J.E., et al., "BET bromodomain inhibition as a therapeutic strategy to target c-Myc", Cell 146(6): 904-17 (2010). Estos cánceres incluyen, entre otros, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de colon, glioblastoma, carcinoma adenoide quístico, leucemia prolinfocítica de células T, glioma maligno, cáncer de vejiga, meduloblastoma, cáncer de tiroides, melanoma, mieloma múltiple, adenocarcinoma de Barret hepatoma, cáncer de próstata, leucemia promielocítica, leucemia linfocítica crónica, linfoma de células del manto, linfoma difuso de células B grandes, cáncer de pulmón de células pequeñas y carcinoma renal. Ruden, M. and N. Puri, "Novel anticancer therapeutics targeting telomerase", Cancer Treat Rev (2012); Kelly, P.N. and A. Strasser, "The role of Bcl-2 and its pro-survival relatives in tumourigenesis and cancer therapy", Cell Death Differ 18(9): 1414-24 (2011); Uchida, T., et al., "Antitumor effect of bcl-2 antisense phosphorothioate oligodeoxynucleotides on human renal-cell carcinoma cells in vitro and in mice", Mol Urol 5(2): 71-8 (2001).
[0164] Los datos publicados y originales han mostrado efectos directos de la inhibición de BET sobre la proliferación celular en varios cánceres. Los compuestos inhibidores BET de Fórmula I, fórmula Ia y/o fórmula II, estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, o hidratos de los mismos, o composiciones que comprenden uno o más de esos compuestos se pueden usar para tratar cánceres para los que existen publicados y, para algunos, patentados, in vivo y/o datos in vitro que muestran un efecto directo de la inhibición de BET sobre la proliferación celular. Estos cánceres incluyen NMC (NUT-carcinoma de línea media), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfoblástica B aguda (LLA-B), linfoma de Burkitt, linfoma de células B, melanoma, leucemia de linaje mixto, mieloma múltiple, leucemia promielocítica (LPM) y linfoma no Hodgkin. Filippakopoulos, P., et al., "Selective inhibition of BET bromodomains", Nature 468(7327): 1067-73 (2010); Dawson, M.A., et al., "Inhibition of BET recruitment to chromatin as an effective treatment for MLL-fusion leukaemia", Nature 478(7370): 529-33 (2011); Zuber, J., et al., "RNAi screen identifies Brd4 as a therapeutic target in acute myeloid leukaemia", Nature 478(7370): 524-8 (2011); Miguel F. Segura, et al, "BRD4 is a novel therapeutic target in melanoma", Cancer Research. 72(8): Suplemento 1 (2012). Los compuestos de la invención tienen un efecto de inhibición BET demostrado sobre la proliferación celular in vitro para los siguientes cánceres: neuroblastoma, meduloblastoma, carcinoma de pulmón (NSCLC, SCLC) y carcinoma de colon.
[0165] En una realización, debido a la potencial sinergia o efectos aditivos entre los inhibidores de BET y otras terapias contra el cáncer, los compuestos inhibidores de BET de Fórmula I, fórmula Ia y/o fórmula II, estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o hidratos de los mismos, o composiciones que comprenden uno o más de esos compuestos se pueden combinar con otras terapias, agentes quimioterapéuticos o agentes antiproliferativos para tratar el cáncer humano y otros trastornos proliferativos. La lista de agentes terapéuticos que se pueden combinar con inhibidores BET en el tratamiento del cáncer incluye, pero no se limita a, ABT-737, Azacitidina (Vidaza), AZD1152 (Barasertib), AZD2281 (Olaparib), AZD6244 (Selumetinib), BEZ235, Bleomicina Sulfato, Bortezomib (Velcade), Busulfan (Myleran), Camptotecina, Cisplatino, Ciclofosfamida (Clafen), CYT387, Citarabina (Ara-C), Dacarbazina, DAPT (GsI-Ix), Decitabina, Dexametasona, Doxorrubicina (Adriamicina), Etopósido, Everolimus (RAD001), Flavopiridol (Alvocidib), Ganetespib (STA-9090), Gefitinib (Iressa), Idarubicina, Ifosfamida (Mitoxana), IFNa2a (Roferon A), Melfalan (Alkeran), Metazolastona (temozolomida), Metformina, Mitoxantrona (Novantrone), Paclitaxel, Fenformina, PKC412 (Midostaurin), PLX4032 (Vemurafenib), Pomalidomida (CC-4047), Prednisona (Deltasona), Rapamicina, Revlimid (Lenalidomida), Ruxolitinib (INCB018424), Sorafenib (Nexavar), SU11248 (Sunitinib), SU11274, Vinblastina, Vincristina (Oncovin), Vinorrelbina (Navelbine), Vorinostat (SAHA) y WP1130 (Degrasyn).
[0166] En una realización, los compuestos inhibidores BET de Fórmula I, fórmula Ia y/o fórmula II, estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, o hidratos de los mismos, o composiciones que comprenden uno o más de esos compuestos pueden usarse para tratar trastornos proliferativos y fibróticos benignos, incluyendo tumores benignos de tejidos blandos, tumores óseos, cerebro y tumores espinales, tumores de los párpados y orbitales, granuloma, lipoma, meningioma, neoplasia endocrina múltiple, pólipos nasales, tumores pituitarios, prolactinoma, pseudotumor cerebral, queratosis seborreica, pólipos estomacales, nódulos tiroideos, neoplasias del páncreas, hemangiomas, nódulos de las cuerdas vocales, pólipos y quistes, enfermedad de Castleman, enfermedad crónica pilonidal, dermatofibroma, quiste pilar, granuloma piógeno, síndrome de poliposis juvenil, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis renal, estenosis postoperatoria, formación de queloides, esclerodermia y fibrosis cardíaca. Tang, X et al., "Assessment of Brd4 Inhibition in Idiopathic Pulmonary Fibrosis Lung Fibroblasts and in Vivo Models of Lung Fibrosis", Am. J. Pathology in press (2013).
[0167] En una realización, debido a su capacidad de regular positivamente la transcripción de ApoA-1 y la expresión de proteínas (Mirguet, O., et al., "From ApoA1 upregulation to BET family bromodomain inhibition: discovery of I-BET151", Bioorg Med Chem Lett 22(8): 2963-7 (2012); Chung, C.W., et al., "Discovery and characterization of small molecule inhibitors of the BET family bromodomains", J Med Chem 54(11): 3827-38 (2011)), los compuestos inhibidores BET de Fórmula I, fórmula Ia y/o fórmula II, estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o hidratos de los mismos, o composiciones que comprenden uno o más de esos compuestos pueden usarse para tratar enfermedades cardiovasculares que generalmente están asociadas con la inclusión de dislipidemia, aterosclerosis, hipercolesterolemia y síndrome metabólico. (Belkina, A.C. and G.V. Denis, "BET domain co-regulators in obesity, inflammation and cancer", Nat Rev Cancer 12(7): 465-77 (2012); Denis, G.V., "Bromodomain coactivators in cancer, obesity, type 2 diabetes, and inflammation", Discov Med 10(55): 489-99 (2010)). Alternativamente, los compuestos inhibidores BET de Fórmula I pueden usarse para tratar enfermedades no cardiovasculares caracterizadas por déficits en ApoA-1, que incluyen la enfermedad de Alzheimer. Elliott, D.A., et al., "Apolipoproteins in the brain: implications for neurological and psychiatric disorders", Clin Lipidol 51(4): 555-573 (2010).
[0168] En una realización, se pueden usar compuestos inhibidores BET de Fórmula I, fórmula Ia y/o fórmula II, estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o hidratos de los mismos, o composiciones que comprenden uno o más de estos compuestos en pacientes con resistencia a la insulina y diabetes tipo II. Belkina, A.C. and G.V. Denis, "BET domain co-regulators in obesity, inflammation and cancer", Nat Rev Cancer 12(7): 465-77 (2012); Denis, G.V., "Bromodomain coactivators in cancer, obesity, type 2 diabetes, and inflammation,", Discov Med 10(55): 489-99 (2010); Wang, F., et al., "Brd2 disruption in mice causes severe obesity without Type 2 diabetes", Biochem J 425 (1): 71-83 (2010); Denis, G.V., et al, "An emerging role for bromodomain-containing proteins in chromatin regulation and transcriptional control of adipogenesis,", FEBS Lett 584(15): 3260-8 (2010). Los efectos antiinflamatorios de la inhibición BET tendrían un valor adicional en la disminución de la inflamación asociada con la diabetes y la enfermedad metabólica. Alexandraki, K., et al., "Inflammatory process in type 2 diabetes: The role of cytokines", Ann N YAcad Sci 1084: 89117 (2006).
[0169] En una realización, debido a su capacidad para regular negativamente los promotores virales, los compuestos inhibidores BET de Fórmula I, fórmula Ia y/o fórmula II, estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o hidratos de los mismos, o composiciones que comprenden uno o más de esos compuestos se pueden usar como terapéuticos para cánceres que están asociados con virus que incluyen virus de Epstein-Barr (v Eb ), virus de hepatitis (VHB, VHC), virus asociados al sarcoma de Kaposi (KSHV), virus del papiloma humano (VPH), poliomavirus de células de Merkel y citomegalovirus humano (CMV). Gagnon, D., et al., "Proteasomal degradation of the papillomavirus E2 protein is inhibited by overexpression of bromodomain-containing protein 4", J Virol 83(9): 4127-39 (2009); Usted, J., et al., "Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus latencyassociated nuclear antigen interacts with bromodomain protein Brd4 on host mitotic chromosomes", J Virol 80(18): 8909-19 (2006); Palermo, R.D., et al., "RNA polymerase II stalling 10 promotes nucleosome occlusion and pTEFb recruitment to drive immortalization by Epstein-Barr virus", PLoS Pathog 7(10): e1002334 (2011); Poreba, E., et al., "Epigenetic mechanisms in virus-induced tumorigenesis", Clin Epigenetics 2(2): 233-47. 2011. Alternativamente, debido a su capacidad para reactivar el VI H-1 en modelos de infección latente de células T y de infección latente de monocitos, los inhibidores de BET podrían usarse en combinación con terapias antirretrovirales para tratar el VIH. Zhu, J., et al., "Reactivation of Latent HIV-1 by Inhibition of BRD4", Cell Rep (2012); Banerjee, C., et al., "BET bromodomain inhibition as a novel strategy for reactivation of HIV-1,", J Leukoc Biol (2012); Bartholomeeusen, K., et al., "BET bromodomain inhibition activates transcription via a transient release of P- TEFb from 7SK snRNP", J Biol Chem (2012); Li, Z., et al., "The BET bromodomain inhibitor JQ1 activates HIV latency through antagonizing Brd4 inhibition of Tat-transactivation", Nucleic Acids Res (2012).
[0170] En una realización, debido al papel de los procesos epigenéticos y las proteínas que contienen bromodominio en trastornos neurológicos, los compuestos inhibidores de BET de Fórmula I, fórmula Ia y/o fórmula II, estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o hidratos de los mismos, o composiciones que comprenden uno o más de esos compuestos pueden usarse para tratar enfermedades incluyendo, pero no limitado a, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, trastorno bipolar, esquizofrenia, síndrome de Rubinstein-Taybi y lepilepsia. Prinjha, R.K., J. Witherington and K. Lee, "Place your BETs: the therapeutic potential of bromodomains", Trends Pharmacol Sci 33(3): 146-53 (2012); Muller, S., et al., "Bromodomains as therapeutic targets,", Expert Rev Mol Med 13:e29 (2011).
[0171] En una realización, debido al efecto del agotamiento o inhibición de BRDT sobre el desarrollo de espermátidas, los compuestos inhibidores de BET de Fórmula I, fórmula Ia y/o fórmula II, estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o hidratos de los mismos, o composiciones que comprenden uno o más de esos compuestos pueden usarse como reversibles, agentes anticonceptivos masculinos. Matzuk, M.M., et al., "Small-Molecule Inhibition of BRDT for Male Contraception,", Cell 150(4): pág. 673-684 (2012); Berkovits, B.D., et al., "The testis-specific double bromodomain- containing protein BRDT forms a complex with multiple spliceosome components and is required for mRNA splicing and 3'-UTR truncation in round spermatids"," Nucleic Acids Res 40(15): 7162-75 (2012).
Composiciones farmacéuticas
[0172] Las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación comprenden al menos un compuesto de Fórmulas I-II, tautómero, estereoisómero, sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo formulado junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Estas formulaciones incluyen aquellas adecuadas para la administración oral, rectal, tópica, bucal y parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa). La forma de administración más adecuada en cualquier caso dado dependerá del grado y la gravedad de la afección que se trate y de la naturaleza del compuesto particular que se esté utilizando.
[0173] Las formulaciones adecuadas para administración oral se pueden presentar en unidades discretas, tales como cápsulas, sacos, pastillas o tabletas, conteniendo cada una una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente divulgación en forma de polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión de aceite en agua o agua en aceite. Como se indica, tales formulaciones se pueden reparar mediante cualquier método de farmacia adecuado que incluya la etapa de poner en asociación al menos un compuesto de la presente divulgación como el compuesto activo y un vehículo o excipiente (que puede constituir uno o más ingredientes accesorios). El portador debe ser aceptable en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no debe ser perjudicial para el receptor. El vehículo puede ser un sólido o un líquido, o ambos, y puede formularse con al menos un compuesto descrito en el presente documento como el compuesto activo en una formulación de dosis unitaria, por ejemplo, un comprimido, que puede contener de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 95% en peso del al menos un compuesto activo. Otras sustancias farmacológicamente activas también pueden estar presentes, incluidos otros compuestos. Las formulaciones de la presente divulgación se pueden preparar mediante cualquiera de las técnicas de farmacia bien conocidas que consisten esencialmente en mezclar los componentes.
[0174] Para las composiciones sólidas, los vehículos sólidos no tóxicos convencionales incluyen, por ejemplo, grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio y similares. Las composiciones líquidas administradas farmacológicamente pueden, por ejemplo, prepararse, por ejemplo, disolviendo o dispersando, al menos un compuesto activo de la presente divulgación como se describe en el presente documento y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un excipiente, tal como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol, y similares, para formar de ese modo una solución o suspensión. En general, las formulaciones adecuadas se pueden preparar mezclando uniforme e íntimamente el al menos un compuesto activo de la presente divulgación con un vehículo sólido líquido o finamente dividido, o ambos, y luego, si es necesario, dando forma al producto. Por ejemplo, se puede preparar un comprimido comprimiendo o moldeando un polvo o gránulos de al menos un compuesto de la presente divulgación, que se puede combinar opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos se pueden preparar comprimiendo, en una máquina adecuada, al menos un compuesto de la presente divulgación en una forma de flujo libre, tal como un polvo o gránulos, que se pueden mezclar opcionalmente con un aglutinante, lubricante, diluyente de inserción y/o agente(s) de superficie/agente dispersante. Los comprimidos moldeados pueden prepararse mediante moldeo, en una máquina adecuada, donde la forma en polvo de al menos un compuesto de la presente divulgación se humedece con un diluyente líquido inerte.
[0175] Las formulaciones adecuadas para administración bucal (sublingual) incluyen pastillas que comprenden al menos un compuesto de la presente divulgación en una base saborizada, habitualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden al menos un compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia.
[0176] Las formulaciones de la presente divulgación adecuadas para administración parenteral comprenden preparaciones acuosas estériles de al menos un compuesto de Fórmulas I-II o tautómeros, estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, e hidratos de los mismos, que son aproximadamente isotónicos con la sangre del receptor deseado. Estas preparaciones se administran por vía intravenosa, aunque la administración también se puede realizar por medio de inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Dichas preparaciones se pueden preparar convenientemente mezclando al menos un compuesto descrito en este documento con agua y haciendo que la solución resultante sea estéril e isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables según la presente divulgación pueden contener de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5% p/p del compuesto activo.
[0177] Las formulaciones adecuadas para administración rectal se presentan como supositorios de dosis unitarias. Estos se pueden preparar mezclando al menos un compuesto como se describe en este documento con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo, manteca de cacao, y luego conformando la mezcla resultante.
[0178] Las formulaciones adecuadas para aplicación tópica en la piel pueden tomar la forma de una pomada, crema, loción, pasta, gel, pulverización, aerosol o aceite. Los vehículos y excipientes que se pueden usar incluyen vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de los mismos. El compuesto activo (es decir, al menos un compuesto de Fórmulas I-IV o tautómeros, estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables e hidratos del mismo) está generalmente presente a una concentración de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 15% p/p de la composición, por ejemplo, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2%.
[0179] La cantidad de compuesto activo administrado puede depender del sujeto que se está tratando, el peso del sujeto, la forma de administración y el juicio del médico que prescribe. Por ejemplo, un programa de dosificación puede implicar la administración diaria o semidiaria del compuesto encapsulado a una dosis percibida de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg. En otra realización, se puede emplear la administración intermitente, tal como una base mensual o anual, de una dosis del compuesto encapsulado. La encapsulación facilita el acceso al sitio de acción y permite la administración de los ingredientes activos simultáneamente, en teoría produciendo un efecto sinérgico. Según los regímenes de dosificación estándar, los médicos determinarán fácilmente las dosis óptimas y podrán modificar fácilmente la administración para lograr tales dosis.
[0180] Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o composición descrita en este documento puede medirse por la efectividad terapéutica del compuesto. Sin embargo, las dosis pueden variar dependiendo de los requisitos del paciente, la gravedad de la afección que se está tratando y el compuesto que se usa. En una realización, la cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito puede ser suficiente para establecer una concentración máxima en plasma. Las dosis preliminares, como, por ejemplo, las determinadas según ensayos en animales, y la escala de dosificaciones para administración humana se realizan según las prácticas aceptadas en la técnica.
[0181] La toxicidad y la eficacia terapéutica pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, para determinar la DL50 (la dosis letal para el 50% de la población) y la DE50 (la dosis terapéuticamente efectiva en 50% de la población). La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y se puede expresar como la relación LD50/ED50. Son preferibles las composiciones que muestran grandes índices terapéuticos.
[0182] Los datos obtenidos de los ensayos de cultivos celulares o estudios en animales se pueden usar para formular un rango de dosificación para uso en humanos. Las dosificaciones terapéuticamente efectivas obtenidas en un modelo animal pueden convertirse para su uso en otro animal, incluyendo humanos, usando factores de conversión conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Freireich et al., Cáncer Chemother. Reports 50(4): 219-244 (1966) y la tabla I para factores de dosificación por área superficial equivalente).
Tabla I Factores de dosificación por área superficial equivalente
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[0183] La dosificación de tales compuestos se encuentra preferiblemente dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen ED50 con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada y de la vía de administración utilizada. Generalmente, una cantidad terapéuticamente efectiva puede variar con la edad, el estado y el sexo del sujeto, así como con la gravedad de la afección médica en el sujeto. La dosificación puede ser determinada por un médico y ajustada, según sea necesario, para adaptarse a los efectos observados del tratamiento.
[0184] En una realización, un compuesto de Fórmulas I-II o un tautómero, estereoisómero, sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede administrar en combinación con otro agente terapéutico. El otro agente terapéutico puede proporcionar valor aditivo o sinérgico con relación a la administración de un compuesto de la presente divulgación solo. El agente terapéutico puede ser, por ejemplo, una estatina; un agonista de PPAR, por ejemplo, una tiazolidindiona o fibrato; un agonista de niacina, un RVX, FXR o LXR; un inhibidor de la recaptación de ácidos biliares; un inhibidor de la absorción del colesterol; un inhibidor de la síntesis de colesterol; una proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP), una resina de intercambio iónico; un antioxidante; un inhibidor de AcilCoA colesterol aciltransferasa (inhibidor de ACAT); una tirostopina; un medicamento a base de sulfonilurea; una biguanida; un inhibidor de alfa-glucosidasa; un regulador de la apolipoproteína E; un inhibidor de HMG-CoA reductasa, una proteína microsomal de transferencia de triglicéridos; un medicamento que reduce el LDL; un medicamento para elevar HDL; un potenciador de HDL; un regulador de los genes de apolipoproteína A-IV y/o apolipoproteína; o cualquier droga cardiovascular.
[0185] En otra realización, un compuesto de Fórmulas I y/o fórmula II o un tautómero, estereoisómero, sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede administrar en combinación con uno o más agentes antiinflamatorios. Los agentes antiinflamatorios pueden incluir inmunosupresores, inhibidores de TNF, corticosteroides, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDS) y similares. Ejemplos de agentes antiinflamatorios incluyen, por ejemplo, prednisona; metilprenisolona (Medrol®), triamcinolona, metotrexato (Rheumatrex®, Trexall®), hidroxicloroquina (Plaquenil®), sulfasalzina (Azulfidine®), leflunomida (Arava®), etanercept (Enbrel®), infliximab (Remicade®), adalimumab (Humira®), rituximab (Rituxan®), abatacept (Orencia®), interleucina-1, anakinra (Kineret), ibuprofeno, ketoprofeno, fenoprofeno, naproxeno, aspirina, acetominofeno, indometacina, sulindac, meloxicam, piroxicam, tenoxicam, lornoxicam, ketorolaco, etodolaco, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido tolfenámico, diclofenaco, oxaprozina, apazona, nimesulida, nabumetona, tenidap, etanercept, tolmetina, fenilbutazona, oxifenbutazona, diflunisal, salsalato, olsalazina o sulfasalazina.
EJEMPLOS
[0186] Métodos generales. A menos que se indique lo contrario, se usaron reactivos y solventes tal como se recibieron de proveedores comerciales. Los espectros de resonancia magnética nuclear de protones se obtuvieron en un espectrómetro Bruker AVANCE 300 a 300 MHz o en un espectrómetro Bruker AVANCE 500 a 500 MHz. Los espectros se dan en ppm (5) y las constantes de acoplamiento, valores J, se informan en hertzios (Hz). Se usó tetrametilsilano como estándar interno para la resonancia magnética nuclear 1H. Los análisis de los espectros de masas se realizaron en el espectrómetro de masas Waters Aquity UPLC en modo ESI o APCI cuando correspondía, el espectrómetro de masas Agilent 6130A en modo ESI, APCI o MultiMode cuando correspondía o el espectrómetro Applied Biosystems API-150EX en modo ESI o APCI cuando correspondía. La cromatografía en gel de sílice se realizó en general en un sistema Teledyne IscoCombiFlash® Rf 200 o un sistema Teledyne Isco CombiFlash® Compani.
[0187] Abreviaturas: CDI: 1,1'-carbonildiimidazol; DMAP: N,N-dimetilaminopropilamina; EDC: Clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; m-CPBA: ácido 3-cloroperoxibenzoico; NBS: N-bromosuccinimida.
Procedimiento general A:
Preparación de 9-bencil-2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-9H-purin-6-amina (Compuesto de ejemplo (de referencia) 1)
[0188]
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[0189] Etapa 1: A una suspensión de 1 (1,50 g, 8,84 mmol) en DMF (50 ml) se añadió carbonato de potasio (3,64 g, 26,4 mmol) y cloruro de bencilo (1,01 ml, 8,84 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró, el filtrado se vertió en agua (100 ml) y se agitó durante 5 minutos. El sólido se recogió y se secó para dar 2 (1,60 g, 70%) como un sólido amarillo: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 58,26 (s, 1H), 7,80 (br s, 2H), 7,38 -7,26 (m, 5H), 5,34 (s, 2H); ESI m/z 260 [M H]+.
[0190] Etapa 2 : Se añadió a una solución de 2 (260 mg, 1,0 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y DMF (4 ml) 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) isoxazol (335 mg, 1,5 mmol), carbonato de sodio (2,0 M en H2O, 1,0 ml, 2,0 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (116 mg, 0,1 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (20 ml) y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía (gel de sílice, cloruro de metileno al 0-5%/metanol) seguido de trituración con EtOAc/hexanos para proporcionar 9-bencil-2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-9H-purin-6-amina (Compuesto del Ejemplo 1) (110 mg, 34%) como un sólido blanco: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 58,29 (s, 1H), 7,36-7,28 (m, 7H), 5,38 (s, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,51 (s, 3H); ESI m/z 321 [M H]+.
Preparación de 3-bencil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (Compuesto de ejemplo (de referencia) 2)
[0191]
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[0192] Etapa 1: A una solución de 4 (500 mg, 2,66 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) se añadió CDI (517 mg, 3,19 mmol). La reacción se calentó a 60 °C durante 16 h. El sólido se recogió y se secó para dar 5 (340 mg, 60%) como un sólido púrpura claro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 511,58 (br s, 1H), 11,02 (br s, 1H), 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
[0193] Etapa 2: Se añadió a una solución de 5 (170 mg, 0,79 mmol) en 1,4-dioxano (12 ml) y DMF (6 ml) 3,5-dimetil-4-(4,4,5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol (352 mg, 1,58 mmol), carbonato de sodio (2,0 M en H2O, 1,19 ml, 2,37 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) (92 mg, 0,08 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (20 ml) y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-5% de cloruro de metileno/metanol) para proporcionar 6 (130 mg, 71%) como un sólido blanco: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 511,38 (br s, 1H), 10,90 (br s, 1H), 7,30 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).
[0194] Etapa 3: A una solución de 6 (100 mg, 0,43 mmol) en DMF (10 ml) se añadió carbonato de potasio (72 mg, 0,52 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (104 mg, 0,48 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. A la mezcla de reacción se le añadió carbonato de potasio (72 mg, 0,52 mmol) y cloruro de bencilo (0,14 ml, 0,48 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice, 0-30% de acetato de etilo/hexanos) produjo 6 (130 mg, 71%) como una goma incolora: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 57,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,38­ 7,27 (m, 6H), 5,05 (s, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,61 (s, 9H).
[0195] Etapa 4: Una solución de 7 (130 mg, 0,31 mmol) en cloruro de metileno (4 ml) y TFA (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró, el residuo se disolvió en cloruro de metileno (100 ml), se lavó con solución saturada de NaHCO3 (50 ml x 2) y solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar 3-bencil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (Compuesto de ejemplo 2) (81 mg, 81%) como un sólido blanquecino: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 511,31 (s, 1H), 7,40 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34-7,25 (m, 5 H), 7,15 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,28 (s, 3H); ESI m/z 321 [M H]+.
Preparación de 1-bencil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (Compuesto de ejemplo (de referencia) 3)
[0196]
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Ejemplo 3
[0197] Etapa 1: A una solución de 4 (500 mg, 2,66 mmol) y benzaldehído (282 mg, 2,66 mmol) en cloruro de metileno (15 ml) se añadió ácido acético (319 mg, 5,32 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, a continuación se añadió NaBH(OAc)3 (1,69 g, 7,98 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (100 ml) y se añadió lentamente solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se trituró con cloruro de metileno/EtOAc para dar 8 (401 mg, 54%) como un sólido marrón claro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 57,34-7,22 (m, 5H), 6,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,02 (br s, 2H), 5,54 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 5,4 Hz, 2H).
[0198] Etapa 2: A una solución de 8 (400 mg, 1,44 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se añadió CDI (514 mg, 3,17 mmol). La reacción se calentó a 110 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice, 0-40% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó 9 (310 mg, 71%) como un sólido blanco: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 511,96 (s, 1H), 7,35-7,27 (m, 6H), 7,19 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H).
[0199] Etapa 3: Se añadió a una solución de 9 (310 mg, 1,02 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) isoxazol (341 mg, 1,53 mmol), carbonato de sodio (2,0 M en H2O, 1,02 ml, 2,04 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (59 mg, 0,05 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (20 ml) y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-80% EtOAc/hexanos) y trituración con EtOAc para proporcionar 1-bencil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (Compuesto de ejemplo 3) (202 mg, 62%) como un sólido blanco: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 511,76 (s, 1H), 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,36-7,28 (m, 5H), 7,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,32 (s, 3H); ESI m/z 321 [M H]+.
Procedimiento general B
Preparación de 4-(3-bencil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (compuesto de ejemplo (referencia) 4) y 4-(1-bencil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (Compuesto de ejemplo 5).
[0200]
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[0201] Etapa 1: Se añadió a una solución de 10 (400 mg, 2,0 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1, 3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol (669 mg, 1,5 mmol), carbonato de sodio (2,0 M en H2O, 2,0 ml, 4,0 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) (116 mg, 0,1 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-8% de cloruro de metileno/metanol) seguido de trituración con EtOAc/hexanos para proporcionar 11 (228 mg, 53%) como un sólido amarillo claro: ESI m/z 215 [M H]+.
[0202] Etapa 2: A una solución de 11 (220 mg, 1,03 mmol) en CH3CN (10 ml) se añadió carbonato de potasio (426 mg, 3,09 mmol) y cloruro de bencilo (0,12 ml, 1,03 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía (gel de sílice, metanol al 0-10%/cloruro de metileno) para proporcionar 4-(3-bencil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (Compuesto de ejemplo 4) (34 mg, 11%) como un sólido de color blanquecino: 1H RMN (300 MHz, CDCb ) 88,34 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,99 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,40-7,31 (m, 5H), 5,52 (s, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,30 (s, 3H); ESI m/z 305 [M H]+; 4-(1-bencil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (Compuesto de ejemplo 5) (39 mg, 12%) como un sólido blanquecino: 1H RMN (300 MHz, CDCla ) 58,46 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,40-7,37 (m, 3H), 7,34 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,24 -7,21 (m, 2H), 5,41 (s, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,16 (s, 3H); ESI m/z 305 [M H]+.
Preparación de 3-bencil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il) benzo[d]oxazol-2(3H)-ona (Compuesto de ejemplo (de referencia) 6)
[0203]
O
[0204] Etapa 1: A una solución de 13 (5,00 g, 22,9 mmol) en ácido acético (50 ml), etanol (100 ml), y agua (5 ml) se añadió polvo de hierro (6,42 g, 115 mmol). La reacción se calentó a 80 °C durante 2 h bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-100% de hexanos/acetato de etilo) para dar 14 (3,27 g, 76%) como un sólido marrón: 1H RMN (300 MHz, CDCb ) 56,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6,00-5,20 (br s, 3H).
[0205] Etapa 2: A una solución de 14 (1,50 g, 7,98 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) se añadió 1, 1 '-carbonildiimidazol (1,55 g, 9,58 mmol). La reacción se calentó a 80°C durante 17 h bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió HCl aq. 2 N (40 ml). La solución se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice, 0-50% acetato de etilo/hexanos) proporcionó 15 (1,08 g, 63%) como un sólido naranja: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 511,81 (s, 1H), 7,27-7,25 (m, 3H).
[0206] Etapa 3 : A una solución de 15 (150 mg, 0,701 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se añadió bromuro de bencilo (180 mg, 1,05 mmol) y carbonato de potasio (193 mg, 1,40 mmol). La reacción se calentó a 80 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-50% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 16 (195 mg, 92%) como un sólido de color blanquecino: 1H RMN (500 MHz, CDCb ) 57,41-7,30 (m, 5H), 7,22 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H).
[0207] Etapa 4: Se añadió a una solución de 16 (195 mg, 0,641 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol (172 mg, 0,769 mmol), carbonato de potasio (177 mg, 1,28 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (37 mg, 0,032 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se calentó a 100 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se purificó por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 0-30%/hexanos). Se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa en columna Polaris eluyendo con 10-90% CH3CN en H2O para dar 3-bencil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il) benzo[d]oxazol-2(3H)-ona (Compuesto de ejemplo 6) (115 mg, 56%) como un sólido blanquecino: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 57,47-7,42 (m, 3H), 7,40-7,34 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 1H), 7,23 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,2 Hz, 7,7 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 2,33 ( s, 3H), 2,15 (s, 3H); ESI m/z 321 [M H]+.
Procedimiento general C:
Preparación de 1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-amina (Compuesto de ejemplo (de referencia) 7), 1-bencil-5-(3,5 -dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-7-amina (Compuesto de ejemplo (de referencia) 8) y N,1-Dibencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-amina (Compuesto de ejemplo (de referencia) 9)
[0208]
Figure imgf000053_0001
Ejemplo 9
[0209] A una solución de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-amina 17 (290 mg, 1,27 mmol) en CH3CN (15 ml) se añadió carbonato de potasio (350 mg, 2,54 mmol) y cloruro de bencilo (200 mg, 1,59 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 16 h. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (20 ml) y se filtró a través de una capa de Celite. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-10% de CH3OH/CH2O 2) para proporcionar 1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo [d] imidazol-4-amina (Compuesto del Ejemplo 7) (109 mg, 27%) como un sólido de color blanquecino: 1H RMN (300 MHz, CDCb ) 87,95 (s, 1H), 7,37­ 7,34 (m, 3H), 7,23-7,20 (m, 2H), 6,46 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,16 (s, 3H); ESI mS m/z 319 [M H]+; 1-bencil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-7-amina (Compuesto de ejemplo 8) (19 mg, 4,7%) como un sólido blanquecino: 1H RMN (300 MHz, CDCb ) 58,15 (s, 1H), 7,43-7,40 (m, 3H), 7,23 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,20-7,17 (m, 2H), 6,39 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,69 (s, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,27 (s, 3H); ESI MS m/z 319 [M H]+; N,1-dibencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-amina (Compuesto de ejemplo 9) (40 mg, 8%) como un sólido blanquecino: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 58,27 (s, 1H), 7,40-7,18 (m, 10H), 6,62 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,57 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,48 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,94 (s, 3H); ESI MS m/z 409 [M H] +
Preparación de 1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (Compuesto de ejemplo 10)
[0210]
Figure imgf000054_0001
[0211] Se preparó 1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (Compuesto de ejemplo 10) siguiendo el procedimiento para la preparación del Ejemplo 3 que proporciona el producto (158 mg, 47%) como un sólido blanco: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 511,81 (s, 1H), 7,90 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,44-7,25 (m, 6H), 5,05 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,16 (s, 3H); MM m/z 321 [M H]+.
Preparación de 1-bencil-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il) quinoxalin-2(1H)-ona (Compuesto de ejemplo (de referencia) 11)
[0212]
Figure imgf000054_0002
[0213] Etapa 1: Una solución de 18 (500 mg, 2,3 mmol), bencilamina (1,2 g, 11,4 mmmol) y piridina (5,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se eliminó al vacío y el producto se purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-10% acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 19 (630 mg, 91%) como un sólido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CDCb ) 58,38 (s, 1H), 8,05 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,40-7,32 (m, 5H), 7,01 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 9,1, 1,9 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 5,5 Hz, 2H).
[0214] Etapa 2: Una mezcla de 19 (100 mg, 0,33 mmol), polvo de hierro (127 mg, 2,28 mmol), cloruro de amonio (27 mg, 0,5 mmol), agua (0,5 ml) y etanol (3 ml) se calentó a reflujo durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró. El disolvente se eliminó para proporcionar 20 (90 mg, 100%) como un sólido de color blanquecino: 1H RMN (300 MHz, CDCb) 87,40-7,29 (m, 5H), 6,81-6,77 (m, 2H), 6,61-6,58 (m, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,41 (s, 1H); ESI m/z 278 [M H]+.
[0215] Etapa 3: A una mezcla de 20 (100 mg, 0,36 mmol), trietilamina (48 mg, 0,47 mmol), CH2O 2 (0,5 ml) y THF (1,0 ml) se añadió una solución de bromoacetato de etilo ( 78 mg, 0,47 mmol) en THF (1,0 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas y a continuación se calentó a 75°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el producto se purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-30% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 21 (44 mg, 39%) como un sólido de color canela: 1H RMN (500 MHz, CDCb) 5 7,38-7,29 (m, 4H), 7,24-7,22 (m, 2H), 6,98-6,93 (m, 2H), 6,55 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,05 (s, 2H); ESI m/z 318 [M H]+.
[0216] Etapa 4 : Una mezcla de 21 (44 mg, 0,14 mmol), 3 (47 mg, 0,21 mmol), K2CO 3 (39 mg, 0,28 mmol), tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) (8 mg, 0,01 mmol), 1,4-dioxano (3 ml) y agua (0,5 ml) se calentó a 90 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró sobre gel de sílice y el producto se purificó por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 0-50%/hexanos) para proporcionar 1-bencil-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinoxalin-2(1H)-ona (Compuesto de Ejemplo 11) (16 mg, 34%) como un sólido de color blanquecino: 1H RMN (300 MHz, CDCb) 88,43 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,35-7,32 (m, 2H), 7,29-7,27 (m, 1H), 7,21-7,18 (m, 3H), 7,04 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); ESI m/z 332 [M H]+.
Preparación de 1-bencil-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3,4-dihidroquinazolin-2(1H)-ona (Compuesto de ejemplo (de referencia) 12)
[0217]
Figure imgf000055_0001
[0218] Etapa 1: A una solución de 22 (1,19 g, 5,53 mmol) y benzaldehído (594 mg, 5,60 mmol) en CH2O 2 (50 ml) y CH3CN (50 ml) se añadió ácido acético (0,2 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió NaBH(OAc)3 (3,52 g, 16,59 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. La reacción se desactivó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml) y se concentró, el residuo se suspendió en EtOAc (300 ml), se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (100 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-50% EtOAc/heptano) para proporcionar 23 (201 mg, 12%) como un sólido blanquecino: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,75 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,93 (brs, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38-7,31 (m, 6 H), 6,76 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
[0219] Etapa 2: A una solución de 23 (518 mg, 1,70 mmol) en THF (20 ml) se añadió BH3 • THF (1,0 M en THF, 8,50 ml, 8,50 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 16 h. Se añadió MeOH (40 ml) lentamente seguido de HCl 2 N (40 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. Se añadió MH4OH (60 ml), la mezcla se extrajo con EtOAc (200 ml x 3), la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, MeOH al 0-10%/cloruro de metileno) para proporcionar 24 (372 mg, 75%) como una goma incolora: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 57,32-7,21 (m, 5H), 6,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,87 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,1,2,1 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,71 (s, 2H), 1,92 (br.s, 2H).
[0220] Etapa 3 : Usando el procedimiento usado para el Compuesto de ejemplo 3, etapa 2, a partir de compuesto 24 (362 mg, 1,24 mmol) se obtuvo 25 (325 mg, 85%) como un sólido amarillo: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 57,33­ 7,31 (m, 3H), 7,25-7,23 (m, 3H), 7,09 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 6,86 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,35 (d, J = 1,5 Hz, 2H).
[0221] Etapa 4 : Usando el procedimiento usado para el Compuesto de ejemplo 3, etapa 3, a partir de compuesto 25 (317 mg, 1,00 mmol) se obtuvo el compuesto de ejemplo 12 (199 mg, 60%) como un sólido de color blanco: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 57,34-7,21 (m, 7H), 6,90 (dd, J = 7,5,1,0 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,89 (s, 3H); MM m/z 334 [M H]+.
Procedimiento general D:
Preparación de 4-(1-bencil-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (Compuesto de ejemplo 13)
[0222]
Figure imgf000056_0001
[0223] Etapa 1: A una mezcla de 26 (1,00 g, 5,32 mmol) y 3 (1,78 g, 7,98 mmol) en 1,4-dioxano (35 ml) y agua (7,5 ml) se añadió carbonato de potasio (1,47 g, 10,6 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (307 mg, 0,27 mmol). La reacción se agitó y calentó a 90°C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (20 ml) y se añadió gel de sílice (15 g). La suspensión se concentró hasta sequedad y el polvo resultante se cargó sobre gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo al 0-90% en hexanos. El producto limpio se concentró para dar 27 (939 mg, 70%) como un sólido amarillo-verde: 1H RMN (500 MHz, CDCl 3) 57,45 (t, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,78 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
[0224] Etapa 2: A una solución de 27 (300 mg, 1,47 mmol) en 1,2-dicloroetano (15 ml) se añadió benzaldehído (156 mg, 1,47 mmol) y ácido acético glacial (200 ul) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 17 h, se añadió CH2O 2 (20 ml), después solución ac. saturada de NaHCO3 (20 ml, lentamente). La capa orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4. La suspensión se filtró y se concentró. El material se purificó por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 0-60% en hexanos) para proporcionar un sólido amarillo que se disolvió en metanol (10 ml), se añadió borohidruro de sodio (52 mg, 1,35 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 h, se añadió borohidruro de sodio adicional (156 mg, 3,40 mmol) y la reacción se agitó durante 1 h. Se añadió una solución acuosa de HCl 2N a la mezcla hasta pH 4 (2 ml) y a continuación se agregó una solución saturada de NaHCO3 para basificar a pH 8 (2 ml). Se añadió agua (10 ml) y la solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos de acetato de etilo se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron para proporcionar 28 (401 mg, 93%) como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, CDCb ) 57,48 (s, 1H), 7,37-7,26 (m, 5H), 6,58 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,33 (br s, 2H), 3,77 (br s, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,08 (s, 3H).
[0225] Etapa 3: A 28 (350 mg, 1,19 mmol) se añadió ortoacetato de trietilo (3,0 ml, 16,4 mmol) y ácido sulfámico (1 mg). La mezcla se calentó a 100°C durante 1 h. La mezcla se diluyó con metanol (20 ml) y se adsorbió sobre gel de sílice (10 g). El material se purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-60% acetato de etilo en hexanos, después metanol al 0-5% en CH2 O 2 ) para proporcionar 4-(1-bencil-2-metil-1H-imidazo [4,5 -b] piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (Compuesto de ejemplo 13, 169 mg, 45%) como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 58,32 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,36-7,29 (m, 3H), 7,20-7,17 (m, 2H), 5,56 (s, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,18 (s, 3H); ESI m/z 319 [M H]+.
Procedimiento general E:
Preparación de 1-(4-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-nitro-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (Compuesto de ejemplo (de referencia) 91) y 4-amino-1-(4-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (Compuesto de ejemplo (de referencia) 90)
Figure imgf000057_0001
[0227] Etapa 1: Se añadió a una solución de 29 (1,00 g, 4,61 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) y agua (4 ml) 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol (1,23 g, 5,53 mmol), carbonato de potasio (1,27 g, 9,22 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (266 mg, 0,231 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se calentó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se purificó por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 0-30%/hexanos) para dar un sólido amarillo que se disolvió en ácido acético (15 ml). Se añadió N-bromosuccinimida (753 mg, 4,23 mmol) a 0°C. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se suspendió en MeOH caliente, se enfrió a temperatura ambiente y se basificó con solución acuosa de NaHCO3 al 10%. La mezcla se diluyó con agua y se filtró. La torta del filtro se lavó con agua y se secó a vacío para proporcionar 30 (1,10 g, 87%) como un sólido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CDCla ) 58,04 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6,69 (bs, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,26 (s, 3H); ESI m/z 312 [M H]+.
[0228] Etapa 2: A una solución de 30 (500 mg, 1,60 mmol) en tolueno (50 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió 4-clorobencilamina (1,36 g, 9,62 mmol), carbonato de cesio (1,04 g, 3,02 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil-1, 1 '-bifenilo (114 mg, 0,240 mmol) y tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (146 mg, 0,160 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 0-50% en hexanos) para proporcionar 31 (290 mg, 49%) como un sólido rojo: ESI m/z 373 [M H]+.
[0229] Etapa 3: A una mezcla de 31 (290 mg, 0,779 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (630 mg, 3,89 mmol) y DMAP (un cristal). La reacción se calentó en un tubo sellado a 130 °C durante 4 días. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-100% de acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto de ejemplo 91 (144 mg, 46%) como un sólido naranja: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 57,80 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,40-7,35 (m, 4H), 7,24 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); ESI m/z 399 [M H]+.
[0230] Etapa 4: A una solución del compuesto de ejemplo 91 (70 mg, 0,18 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió ditionito de sodio (183 mg, 1,05 mmol) en agua (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró al vacío. Al residuo se le añadió HCl 2 N y se calentó a reflujo, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeOH y se basificó mediante NH4OH conc., se concentró y se purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-100% de hexanos/acetato de etilo). Se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa en una columna Polaris C18 eluyendo con 10-90% CH3CN en H2O para dar el compuesto de ejemplo 90 (34 mg, 51%) como un sólido de color blanquecino: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 57,36-7,28 (m, 4H), 6,40 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,12 (s, 3H); ESI m/z 369 [M H]+.
Procedimiento general F:
Preparación de 4-(1-(ciclopropilmetil)-2-metil-4-nitro-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (Compuesto de ejemplo (de referencia) 14) y 1-(ciclopropilmetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-4-amina (Compuesto de ejemplo (de referencia) 75)
[0231]
Figure imgf000058_0001
[0232] Etapa 1: Una solución de 32 (488 mg, 2,10 mmol) y 2,4-pentanodiona (421 mg, 4,21 mmol) en etanol absoluto (28 ml) y HCl ac. 5 N (7,8 ml) se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla se concentró hasta sequedad y se añadió acetato de etilo (200 ml). La solución se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO (250 ml) y solución acuosa saturada de NaCl (250 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-40% de hexanos/acetato de etilo) para proporcionar 33 (495 mg, 92%) como un sólido de color naranja: 1H RMN (500 MHz, CDCla ) 5 10,38 (brs, 1 H), 8,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 2,73 (s, 3H).
[0233] Etapa 2: A una mezcla de 33 (200 mg, 0,78 mmol) y 3 (262 mg, 1,17 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) y agua (1,5 ml) se añadió carbonato de potasio (216 mg, 1,56 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (45 mg, 0,04 mmol). La reacción se agitó y calentó a 90°C durante 17 h. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (20 ml) y se añadió gel de sílice (15 g). La suspensión se concentró hasta sequedad y el polvo resultante se purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-90% de hexanos/acetato de etilo) para dar 34 (187 mg, 88%) como un sólido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CDCla ) 58,00 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
[0234] Etapa 3: A una solución de 34 (217 mg, 0,797 mmol), carbonato de potasio (220 mg, 1,59 mmol), se añadió acetonitrilo (5 ml) y DMF (1 ml) bromometilciclopropano (129 mg, 0,956 mmol) y la reacción se calentó a 60 °C durante 17 h. El material se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en una solución acuosa saturada de NaCl (30 ml). Se añadió acetato de etilo (100 ml) y las capas se separaron. La capa de acetato de etilo se lavó con solución acuosa saturada de NaCl (2 x 20 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-90% de hexanos/acetato de etilo) para dar el Ejemplo 14 (178 mg, 68%) como un sólido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 58,03 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,38-1,28 (m, 1H), 0,65-0,60 (m, 2H), 0,51-0,46 (m, 2H). ESI m/z 327 [M H]+
[0235] Etapa 4: A una solución del compuesto de ejemplo 14 (160 mg, 0,51 mmol) en THF (10 ml) se añadió una solución de ditionito de sodio (446 mg, 2,56 mmol) en agua (10 ml) gota a gota durante 5 min. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y los disolventes se eliminaron al vacío. Se añadió metanol (20 ml) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró hasta sequedad. Se añadió una solución de HCl aq. 2N (10 ml) al residuo y se calentó a reflujo durante 5 minutos. Después de concentrar hasta sequedad, se añadió metanol (20 ml) y la solución se ajustó a pH 8 usando solución acuosa saturada de NaHCO3 (10 ml). Se añadió gel de sílice (10 g) y la suspensión se concentró a sequedad. El polvo resultante se purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-5% de metanol/cloruro de metileno), el producto se purificó por HPLC de fase inversa en una columna Polaris C18 eluyendo con 10-90% CH3CN en H2O para dar el Compuesto de ejemplo 75 (131 mg, 99%) como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 56,70 (s, 1H), 6,44 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,30-1,19 (m, 1H), 0,62-0,53 (m, 2H), 0,45- 0,40 (m, 2 H). ESI m/z 297 [M H]+.
Procedimiento general G:
Preparación de 1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-nitro-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (Compuesto de ejemplo (de referencia) 15) y 4-amino-1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (Compuesto de ejemplo (de referencia) 16)
[0236]
Figure imgf000059_0001
[0237] Etapa 1: A una solución de 32 (232 mg, 1,0 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se añadió CDI (194 mg, 1,2 mmol). La reacción se calentó a 60 °C durante 16 h. El sólido se recogió y se secó para dar 35 (202 mg, 78%) como un sólido amarillo marrón: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 511,83 (br s, 1H), 11,53 (br s, 1H), 7,86 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
[0238] Etapa 2 : A una solución de 35 (200 mg, 0,78 mmol) en DMF (7 ml) se añadió carbonato de potasio (118 mg, 0,85 mmol) y cloruro de bencilo (98 mg, 0,78 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice, 0-100% acetato de etilo/hexanos) proporcionó 36 (101 mg, 37%) como un sólido amarillo: 1H RMN (300 MHz, Dm So -d6) 512,15 (s, 1H), 7,90 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,36-7,28 (m, 5H), 5,10 (s, 2H).
[0239] Etapa 3: Se añadió a una solución de 36 (100 mg, 0,29 mmol) en 1,4-dioxano (7 ml) 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1, 3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol (128 mg, 0,57 mmol), carbonato de sodio (2,0 M en H2O, 0,43 ml, 0,86 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (34 mg, 0,03 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (20 ml) y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía (gel de sílice, 10-50% de acetato de etilo/hexanos) seguido de trituración con acetato de etilo para proporcionar el Compuesto de ejemplo 15 (70 mg, 66%) como un sólido amarillo: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 512,11 (s, 1H), 7,72 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,42-7,28 (m, 5H), 5,13 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); ESI m/z 365 [M H]+.
[0240] Etapa 4: A una solución del compuesto de ejemplo 15 (52 mg, 0,14 mmol) en THF (5 ml) y agua (4 ml) se añadió Na2S2O4 (149 mg, 0,86 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, se añadió HCl 2 N (1 ml), la mezcla se calentó a reflujo durante 15 minutos y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió lentamente Na2CO3 para ajustar el pH a 9. La mezcla se extrajo con CH2 O 2 (100 ml), la capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml), se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía (gel de sílice, 70-100% acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el Compuesto del Ejemplo 16 (30 mg, 63%) como un sólido blanquecino: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,44 (s, 1H), 7,36- 7,25 (m, 5H), 6,28 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,10 (s, 3H); ESI m/z 335 [M H]+.
Procedimiento general H:
Preparación de 4-(1-bencil-4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (Compuesto de ejemplo (de referencia) 121)
[0241]
Figure imgf000060_0001
Ejemplo 121
[0242] Etapa 1: A una solución de 30 (1,09 g, 3,49 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se añadió ditionito de sodio (4,86 g, 28,0 mmol) en agua (15 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeOH/agua (1:1, 150 ml) y el sólido se precipitó eliminando algo de MeOH al vacío. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío para proporcionar 37 (440 mg, 34%) como un sólido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CDCb) 56,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,00-3,60 (bs, 2H), 3,60-3,30 (bs, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,23 (s, 3H); ESI m/z 282 [M H]+.
[0243] Etapa 2: A una solución de 37 (4,01 g, 14,2 mmol) en metanol (87 ml) se añadió ortoacetato de trietilo (3,45 g, 21,3 mmol) y ácido sulfámico (69 mg, 0,71 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml), se basificó con NaHCO3 y se filtró. El sólido se secó para proporcionar 38 (4,2 g, 96%) como un sólido de color marrón: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 12,82 (sa, 1H), 7,42 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
[0244] Etapa 3: La mezcla de 38 (300 mg, 0,980 mmol), bromuro de bencilo (503 mg, 2,94 mmol), y carbonato de potasio (676 mg, 4,90 mmol) en acetonitrilo (50 ml) se calentó en tubo sellado a 75 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-100% de acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto de ejemplo 121 (276 mg, 71%) como un sólido de color blanquecino: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 57,40-7,25 (m, 5H), 7,15 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 5,51 (s, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); ESI m/z 396 [M H]+.
Preparación de 4-(1-bencil-4-metoxi-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (Compuesto de ejemplo (referencia) 66)
[0245]
Figure imgf000060_0002
[0246] Una mezcla del Ejemplo 121 (80 mg, 0,20 mmol), NaOCH 3 (108 mg, 2,0 mmol) y CuI (57 mg, 0,30 mmol) en MeOH (1 ml) y DMF (3 ml) se purgó con nitrógeno y se calentó a 100 °C durante 6 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, 40-100% de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto de ejemplo 66 (386 mg, 55%) como un sólido de color blanquecino: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57,35- 7,30 (m, 3H), 7,09-7,06 (m, 2H), 6,64 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,19 (s, 3H); ESI m/z 348 [M H]+.
Procedimiento general I:
Preparación de 1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-etil-4-nitro-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (Compuesto de ejemplo (de referencia) 18) y 1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N2-etil-1H-benzo[d]imidazol-2,4-diamina (Compuesto de ejemplo (de referencia) 19)
[0247]
Figure imgf000061_0001
[0248] Etapa 1: Una mezcla del compuesto de ejemplo 15 (73 mg, 0,668 mmol) en POCl3 (3 ml) se calentó a 110 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se disolvió en CH2 O 2 (100 ml), se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (2 x 50 ml) y solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en una solución de etilamina en THF (2,0 M, 10 ml), y la mezcla se calentó a 70 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, 20-60% EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto de ejemplo 18 (113 mg, 43%) como un sólido naranja: 1H RMN (300 MHz, CDCb ) 57,84 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,42-7,35 (m, 3H), 7,16-7,13 (m, 2H), 7,03 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,29 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3,78-3,69 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H); ESI m/z 392 [M H]+.
[0249] Etapa 2: A una solución del compuesto de ejemplo 18 (90 mg, 0,23 mmol) en THF (5 ml) y agua (4 ml) se añadió Na2S2O4 (240 mg, 1,38 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, se añadió HCl 2 N (1 ml), la mezcla se calentó a reflujo durante 15 minutos y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió Na2CO3 lentamente para ajustar el pH a 9. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (100 ml), la capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía (gel de sílice, metanol al 0-10%/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto de ejemplo 19 (60 mg, 72%) como un sólido de color blanquecino: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 57,34- 7,20 (m, 5H), 6,62 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 3,47-3,38 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ESI m/z 362 [M H]+.
Procedimiento general J:
Preparación de 1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxilato de metilo (Compuesto de ejemplo (de referencia) 20), 1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida (Compuesto de ejemplo (de referencia) 21) y 4-(aminometil)-1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (Compuesto de ejemplo (de referencia) 22)
[0250]
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0002
[0251] Etapa 1: Se añadió a una solución de 39 (2,00 g, 8,70 mmol) en 1,4-dioxano (80 ml) y agua (8 ml) 3,5-dimetil-4-(4,4,5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) isoxazol (2,13 g, 9,57 mmol), carbonato de potasio (2,40 g, 17,4 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (502 mg, 0.435 mmol) La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se calentó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se purificó por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 0-50% en hexanos) para proporcionar 40 (1,43 g, 63%) como un sólido blanquecino: 1H RMN (500 MHz, CDCla) 57,74 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,81 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,23 (s, 3H); ESI m/z 247 [M H]+.
[0252] Etapa 2: A una mezcla de 40 (1,34 g, 5,45 mmol) en ácido acético (40 ml) se añadió N-bromosuccinimida (1,07 g, 5,99 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH y se neutralizó a pH 7 con bicarbonato de sodio al 10%. La mezcla se diluyó con agua, se filtró. La torta del filtro se lavó con agua y se secó a vacío para proporcionar 41 (1,65 g, 93%) como un sólido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CDCla) 57,74 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,43 (bs, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).
[0253] Etapa 3: A una solución de 41 (500 mg, 1,54 mmol) en tolueno (40 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió bencilamina (823 mg, 7,69 mmol), carbonato de cesio (1,00 g, 2,08 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-isopropil-1,1'-bifenilo (110 mg, 0,231 mmol), y tris(dibencilidenecetona) dipaladio (0) (141 mg, 0,154 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 0-20% en hexanos) para proporcionar 42 (310 mg, 57%) como un sólido marrón claro: 1H RMN (500 MHz, COCb) 57,40-7,25 (m, 6H), 6,56 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,36 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,68 (s, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,09 (s, 3H); ESI m/z 352 [M H]+.
[0254] Etapa 4: A una mezcla de 42 (310 mg, 0,883 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (244 mg, 2,12 mmol) y DMAP (un cristal). La reacción se calentó en un tubo sellado a 80 °C durante 5 días. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-100% de acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto de ejemplo 20 (160 mg, 48%) como un sólido de color blanquecino: 1H RMN (500 MHz, Cd30D) 5 7,54 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,37-7,24 (m, 5H), 7,07 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,09 (s, 3H); HPLC> 99%, tR = 15,0 min; ESI m/z 378 [M H]+.
[0255] Etapa 5: A una mezcla del compuesto de ejemplo 20 (50 mg, 0,13 mmol) en formamida (4 ml) se añadió terc-butóxido potásico (30 mg, 0,26 mmol). La mezcla se calentó en el microondas a 100°C durante 3 h, se concentró y se purificó por cromatografía (gel de sílice, metanol al 0-20% en acetato de etilo) para proporcionar el compuesto de ejemplo 21 (13 mg, 26%) como un compuesto sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 57,41 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,37-7,24 (m, 5H), 7,00 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,11 (s, 3H); HPLC 98,3%, t r = 12,3 min; ESI mlz 363 [M H]+.
[0256] Etapa 6: A una solución del compuesto de ejemplo 21 (40 mg, 0,11 mmol) en THF (10 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió borohidruro de sodio (38 mg, 0,99 mmol). La mezcla se calentó a 65°C y se añadió trifluoruro de boro - dietil eterato (0,2 ml). La mezcla se calentó a 65 °C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico (2 N, 5 ml) y la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla se basificó con NaOH (2 N, 5 ml), se concentró y se purificó por cromatografía (gel de sílice, CMA al 0-100% en cloruro de metileno) (CMA = cloroformo: metanol: hidróxido de amonio concentrado = 80: 18: 2). Se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa en una columna Polaris eluyendo con 10-90% de CH3CN en H2O para dar el compuesto de ejemplo 22 (16 mg, 42%) como un sólido de color blanquecino: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 57,37-7,23 (m, 5H), 6,99 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,10 (s, 3H); ESI m/z 340 [M H]+.
Procedimiento general K:
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-4-amina (Compuesto de ejemplo (de referencia) 55)
[0257]
Figure imgf000063_0001
[0258] Una mezcla del Ejemplo 121 (250 mg, 0,63 mmol), BocNH2 (221 mg, 1,89 mmol), Xantphos (73 mg, 0,126 mmol), Pd2(dba)3 (58 mg, 0,063 mmol) y Cs2CO 3 (720 mg, 2,21 mmol) en 1,4-dioxano (13 ml) se purgó con nitrógeno y se calentó a 100 °C durante 18 h. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (200 ml) y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía (gel de sílice, EtOAc al 0-50%/hexanos) para dar una espuma de color marrón claro que se disolvió en CH2O 2 (4 ml), se añadió TFA (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se concentró, el residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con solución saturada de NaHCO3 (50 ml x 2). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice, MeOH al 0-10%/EtOAc) proporcionó el compuesto de ejemplo 55 (146 mg, 88%) como un sólido de color blanquecino: 1H RMN (500 MHz, CDCb ) 87,34-7,28 (m, 3H), 7,09-7,08 (m, 2H), 6,42 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,42 (brs, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,17 (s, 3H); ESI m/z 333 [M H]+.
Preparación de 1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carbonitrilo (Compuesto de ejemplo (de referencia) 88) y 4-(1-bencilo -3-cloro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (Compuesto de ejemplo (de referencia) 89)
[0259]
Figure imgf000064_0001
[0260] Etapa 1: A una suspensión de 43 (200 mg, 1,0 mmol) en CH3CN (6 ml) se añadió CISO2NCO (360 mg, 2,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 4 h. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se añadió DMF (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con 30% de i-PrOH en CHCl 3 (50 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El producto en bruto se disolvió en CH3CN (4 ml), se añadieron carbonato de potasio (280 mg, 2,0 mmol) y cloruro de bencilo (128 mg, 1,0 mmol). La reacción se agitó a 70°C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite, se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-50% acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 44 (16 mg, 5%) como un aceite amarillo y 45 (12 mg, 4%) como un sólido blanquecino; 44: ESI Ms m/z 312 [M H]+; 45: ESI MS m/z 321 [M H]+.
[0261] Etapa 2: Usando el procedimiento similar al utilizado para el procedimiento general C, etapa 1, sobre el compuesto 44 (16 mg, 0,051 mmol) se obtuvo el compuesto de ejemplo 88 (6 mg, 36%) como un sólido de color blanquecino: 1H RMN (300 MHz, CDCl 3) 58,55 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,41-7,40 (m, 3H), 7,20-7,15 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,16 (s, 3H); ESI MS m/z 329 [M H]+.
[0262] Usando el procedimiento similar al utilizado para el procedimiento general C, etapa 1, sobre el compuesto 45 (12 mg, 0,037 mmol) se obtuvo el compuesto de ejemplo 89 (8 mg, 64%) como un sólido amarillo: 1H RMN (300 MHz, CDCla ) 58,49 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,38-7,36 (m, 3H), 7,18-7,16 (m, 2H), 5,36 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,16 (s, 3H); ESI MS m/z 338 [M H]+.
Procedimiento general M:
Preparación de 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-fenil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-amina (Compuesto de ejemplo (de referencia) 23)
[0263]
Figure imgf000065_0001
[0264] Etapa 1: se añadió a una solución de 46 (500 mg, 2,54 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) isoxazol (792 mg, 3,56 mmol), carbonato de sodio (538 mg en 2 ml de H2O, 5,08 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (294 mg, 0,25 mmol) La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se calentó a 90 °C durante 16 h. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite. El filtrado se concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice, 0-50% acetato de etilo/diclorometano) proporcionó 47 (700 mg,> 100%) como un aceite amarillo: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 511,4 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
[0265] Etapa 2: A una solución de 47 (700 mg, 2,54 mmol) en DMF (8 ml) a 0°C se añadió NBS (497 mg, 2,79 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (50 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice, 0-50% acetato de etilo/diclorometano) proporcionó 48 (660 mg, 89%) como un sólido marrón: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 511,8 (s, 1H), 7,92 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,37 (s, 3H); ESI m/z 292 [M H]+.
[0266] Etapa 3: A una solución de 48 (250 mg, 0,86 mmol) en CH2Q 2 (5 ml) se le añadió NEt3 (130 mg, 1,28 mmol), DMAP (12 mg, 0,1 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (224 mg, 1,03 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice, 0-30% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó 49 (210 mg, 70%) como un sólido de color blanquecino: 1H RMN (300 MHz, CDCla ) 58,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,34 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 1,69 (s, 9H).
[0267] Etapa 4: A una solución de 49 (100 mg, 0,26 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió anilina (71 mg, 0,76 mmol), carbonato de cesio (250 mg, 0,76 mmol), X-phos (24 mg, 0,05 mmol) y tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (23 mg, 0,03 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (10 ml) y se filtró a través de una capa de Celite. El filtrado se concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice, 0-50% acetato de etilo/hexanos) dio un aceite rojo que se disolvió en cloruro de metileno (5 ml), se añadió TFA (2 ml), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró, el residuo se disolvió en cloruro de metileno (100 ml), se lavó con solución saturada de NaHCO 3 (50 ml x 2) y solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice, 0-50% de acetato de etilo/diclorometano) proporcionó el compuesto de ejemplo 23 (47 mg, 64%) como un sólido amarillo: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 511,1 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,60 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,29 (s, 3H); ESI MS m/z 305 [M H]+.
Procedimiento general N:
Preparación de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(4-fluorobencil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina-4-óxido (Compuesto de ejemplo (de referencia) 24) y 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(4-fluorobencil)-3-metil-1H-pirazolo [4,3-6] piridin-5 (4H)-ona (Compuesto de ejemplo (de referencia) 25)
[0268]
Figure imgf000066_0001
Ejemplo 25
[0269] Etapa 1: A una solución del compuesto de ejemplo 53 (85 mg, 0,25 mmol) en CH2CI2 (3 ml) se añadió m-CPBA (160 mg, 0,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 h. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (50 ml) y se lavó con una solución al 10% de Na2S2O3 (10 ml), solución NaOH 2 N (10 ml) y solución acuosa saturada de cloruro sódico (10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice, 0-70% de acetato de etilo/diclorometano) proporcionó el compuesto de ejemplo 24 (60 mg, 67%) como un sólido de color blanquecino: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,21 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,20-7,14 (m, 2H), 5,59 (s, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,27 (s, 3H); ESI MS m/z 353 [M H]+.
[0270] Etapa 2: Una solución del compuesto de ejemplo 24 (32 mg, 0,091 mmol) en AC2O (3 ml) se calentó a 130 °C durante 2 h. La mezcla se concentró. El residuo se diluyó con 1:1 de CH3OH/H2O (10 ml) y se agitó a 80 °C durante 10 h. La mezcla de reacción se concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice, 0-5% de metanol/diclorometano) proporcionó el compuesto de ejemplo 25 (20 mg, 63%) como un sólido de color blanquecino: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 12,0 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,19-7,13 (m, 2H), 5,45 (s, 2H), 2,30 (s, 6H), 2,14 (s, 3H); ESI MS m/z 353 [M H]+.
Preparación de 4-(3-bencil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-3,5-dimetilisoxazol (Compuesto de ejemplo (de referencia) 26)
[0271]
Figure imgf000066_0002
[0272] Etapa 1: A una solución de 50 (560 mg, 2,57 mmol) en CH3CN (15 ml) se añadió K2CO3 (887 mg, 6,43 mmol) y cloruro de bencilo (484 mg, 2,83 mmol). La reacción se calentó a 60 °C durante 16 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se filtró y se concentró para dar 51 (790 mg, 100%) como un sólido amarillo: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 58,58 (br s, 1H), 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46-7,35 (m, 5H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 5,7 Hz, 2H).
[0273] Etapa 2: A una solución de 51 (790 mg, 2,56 mmol) en 1,4-dioxano (25 ml) se añadió 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol (1,14 g, 5,12 mmol), carbonato de sodio (2,0 M en H2O, 3,84 ml, 7,68 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (300 mg, 0,26 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se calentó a 90 °C durante 8 h. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (200 ml) y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-20% EtOAc/hexanos) para proporcionar 52 (500 mg, 60%) como un aceite amarillo: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 59,09 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32-7,20 (m, 5H), 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,25 (s, 3H); ESI m/z 325 [M H]+.
[0274] Etapa 3: A una solución de 52 (500 mg, 1,54 mmol) en THF (15 ml) y agua (12 ml) se añadió Na2S2O4 (1,61 g, 9,24 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h; se añadió HCl 2 N (10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 15 minutos y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió Na2CO3 lentamente para ajustar el pH a 9. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml), la capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml), se filtró y se concentró para dar 53 (460 mg, 100%) como un aceite marrón: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 57,33-7,18 (m, 5H), 6,78 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,29 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,60 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,17 (s, 3H); ESI m/z 295 [M H]+.
[0275] Etapa 4: Una solución de 53 (150 mg, 0,51 mmol), ortoformiato de trimetilo (81 mg, 0,765 mmol) y ácido sulfámico (3 mg) en MeOH (5 ml) se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla se concentró, el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, 30-100% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto de ejemplo 26 (100 mg, 65%) como un sólido de color blanquecino: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 58,67 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36-7,27 (m, 5H), 5,52 (s, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,34 (s, 3H); ESI m/z 305 [M H]+.
Preparación de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(4-fluorobencil)-1H-benzo[d]imidazol-4-amina (Compuesto de ejemplo (de referencia) 27), 6-(3,5 -dimetilisoxazol-4-il)-1-(4-fluorobencil)-N-metil-1H-benzo[d]imidazol-4-amina (Compuesto de ejemplo (de referencia) 28) y 6-(3,5-dimetilisoxazol-4 -il)-1-(4-fluorobencil)-N, N-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-4-amina (Compuesto de ejemplo (de referencia) 29)
Figure imgf000067_0001
[0277] El Compuesto de Ejemplo 27 se produjo siguiendo el procedimiento similar descrito para el Ejemplo 7: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 58,23 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 8,0, 6,0 Hz, 2H), 7,17 (dd, J = 9,0, 9,0 Hz, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,40 (s, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,16 (s, 3H); ESI m/z 337 [M H].
[0278] A una solución del Compuesto del Ejemplo 27 (35 mg, 0,10 mmol) en cloruro de metileno (5 ml), se le añadió una solución al 37% de formaldehído en agua (8,5 |j L) y ácido acético (1 gota). La solución se agitó durante 45 minutos, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (66 mg, 0,31 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 h. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (20 ml) y se neutralizó con bicarbonato sódico saturado (5 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-75% acetato de etilo/cloruro de metileno) para proporcionar el Compuesto del Ejemplo 28 como un sólido blanco (8 mg, 22%) y el Compuesto del Ejemplo 29 como un sólido transparente (7 mg, 18%) Compuesto de ejemplo 28: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 58,22 (s, 1H), 7,43 (dd, J = 8 ,8 , 5,5 Hz, 2H), 7,16 (dd, J = 8 ,8 , 5,5 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,85 (q, J = 5,0 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 2,83 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,17 (s, 3H); ESI m/z 351 [M H]+; Ejemplo 29: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 58,28 (s, 1H), 7,41 (dd, J = 8,5, 5,5 Hz, 2H), 7,17 (dd, J = 9,0, 9,0 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,18 (s, 6 H), 2,35 (s, 3H), 2,18 (s, 3H); ESI m/z 365 [M H]+.
Preparación de 4-(1-bencil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (Compuesto de ejemplo 30)
[0279]
Figure imgf000068_0001
57 Ejemplo 30
[0280] Etapa 1: A una suspensión de 3-amino-5-bromo-2-nitropiridina (54, 780 mg, 3,58 mmol) y carbonato de potasio (2,28 g, 16,5 mmol) en acetonitrilo seco (50 ml) se añadió 1-(bromoetil) benceno (1,22 g, 6,60 mmol). La mezcla se calentó a 80°C durante 48 h, a continuación se añadieron agua (20 ml) y acetato de etilo (20 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las fracciones de acetato de etilo combinadas se secaron sobre Na2SÜ4 , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-40% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 55 (219 mg, 19%) como un sólido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CDCb) 58,14 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40-7,29 (m, 6H), 4,64 (quint, J = 6,5 Hz, 1H), 1,67 (d, J = 7,0 Hz, 3H)
[0281] Etapa 2: A una mezcla de 55 (261 mg, 0,81 mmol) y 3 (217 mg, 0,97 mmol) en 1,4-dioxano (7 ml) y agua (1,5 ml) se añadió carbonato de potasio (224 mg, 1,62 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (47 mg, 0,04 mmol). La reacción se agitó y calentó a 90°C durante 17 h. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (20 ml) y se añadió gel de sílice (15 g). La suspensión se concentró hasta sequedad y el polvo resultante se cargó sobre gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo al 0-50% en hexanos. El producto limpio se concentró para dar 56 (226 mg, 82%) como un sólido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CDCb ) 58,19 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40­ 7,28 (m, 5H), 6,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,66 (quint, J = 5,0 Hz, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,71 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
[0282] Etapa 3: A una solución de 56 (226 mg, 0,67 mmol) en THF (20 ml) se añadió una solución de ditionito de sodio (698 mg, 4,01 mmol) en agua (20 ml) gota a gota durante 5 min. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y los disolventes se eliminaron al vacío. Se añadió metanol (20 ml) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró hasta sequedad. Se añadió una solución acuosa de HCl 2N al residuo y se calentó a reflujo durante 5 min. Después de concentrar hasta sequedad, se añadió metanol (10 ml) y la solución se ajustó a pH 8 usando solución acuosa saturada de NaHCÜ3 (20 ml). Se añadió gel de sílice (10 g) y la suspensión se concentró a sequedad. El polvo resultante se cargó sobre gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo al 0-70% en hexanos. El producto limpio se concentró para dar 57 (96 mg, 47%) como un sólido de color beige: 1H RMN (500 MHz, CDCb ) 57,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,33-7,30 (m, 4H), 7,25-7,22 (m, 1H), 6,34 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,44 (quint, J = 5,0 Hz, 1H), 4,36 (br s, 2H), 3,70 (br s, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,58 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
[0283] Etapa 4: Una mezcla de 57 (47 mg, 0,15 mmol), ortoformiato de trimetilo (2 ml, 18,3 mmol) y ácido sulfámico (1 mg) se calentó en un tubo sellado a 100 °C durante 30 min. La mezcla se enfrió, se concentró y se cargó sobre gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo al 0-20% en hexanos. El material resultante se purificó por HPLC de fase inversa en una columna Polaris eluyendo con 10-90% CH3CN en H2O para proporcionar el Compuesto de Ejemplo 30 (19 mg, 39%) como un sólido de color blanco: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 58,76 (s, 1H), 8,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,40-7,30 (m, 5H), 4,44 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,06 (d, J = 7,0 Hz, 3H). ESI m/z 319 [M H]+.
Preparación de 4-(1-bencil-1H-imidazo [4,5-c] piridin-6-il] -3,5-dimetilisoxazol (Compuesto de ejemplo (de referencia) 31), 1-bencil-6-(3,5 -dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo [4,5-c] piridina 5-óxido ((Ejemplo de referencia) 32) y 1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H- imidazo [4,5-c] piridin-4-amina (Compuesto de ejemplo (de referencia) 33)
[0284]
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Figure imgf000069_0001
Ejemplo 33
[0285] Etapa 1: A una solución de 58 (1,00 g, 5,76 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) y agua (4 ml) se añadió 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) isoxazol (1,93 g, 8,64 mmol), carbonato de potasio (1,59 g, 11,5 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (333 mg, 0,288 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se calentó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-100% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 59 (1,42 g,> 99%) como un sólido amarillo: 1H RMN (300 MHz, CDCla ) 8 9,26 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,90-6,00 (bs, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,44 (s, 3H); ESI m/z 235 [M H]+.
[0286] Etapa 2: Una mezcla de 59 (710 mg, 3,03 mmol), bromuro de bencilo (778 mg, 4,55 mmol), y carbonato de potasio (836 mg, 6,06 mmol) en acetonitrilo (30 ml) se calentó en tubo sellado a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-30% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 60 (303 mg, 30%) como un sólido de color marrón: 1H RMN (500 MHz, CDCla ) 59,26 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,50-7,10 (m, 5H), 6,50 (s, 1H), 4,65 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,19 (s, 3H); ESI mlz 325 [M H]+.
[0287] Etapa 3: A una solución de 60 (300 mg, 0,926 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió ditionito de sodio (967 mg, 5,56 mmol) en agua (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró al vacío. El residuo se suspendió en MeOH y el sólido se filtró, se lavó con MeOH y el filtrado se concentró al vacío. Al residuo se le añadió HCl 2 N y se calentó hasta ebullición, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeOH y se basificó con NaHCO3 al 10%, se concentró y purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-20% de metanol en acetato de etilo) para proporcionar 61 (150 mg, 55%) como un sólido gris: 1H RMN (500 MHz, CDCla ) 57,99 (s, 1H), 7,40-7,28 (m, 5H), 6,39 (s, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,43 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,15 (s, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,21 (s, 3H); ESI m/z 295 [M H]+.
[0288] Etapa 4: A una solución de 61 (150 mg, 0,51 mmol) en etanol (5 ml) se añadió ortoformiato de trimetilo (81 mg, 0,77 mmol) y ácido sulfámico (1 mg, 0,01 mmol). La reacción se calentó en un tubo sellado a 90 °C durante la noche. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-100% de acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto de ejemplo 31 (143 mg, 92%) como un sólido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 59,00 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,48 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,40-7,30 (m, 5H), 5,58 (s, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,25 (s, 3H); ESI m/z 305 [M H]+.
[0289] Etapa 5: A una mezcla del compuesto de ejemplo 31 (100 mg, 0,329 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió ácido 3-doroperoxibenzoico (264 mg, 77% con agua, 1,18 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró y purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-20% de metanol en acetato de etilo) para proporcionar el Compuesto de ejemplo 32 (127 mg,> 99%) como un sólido de color blanquecino: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 58,92 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,45-7,25 (m, 5H), 6,57 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,17 (s, 3H); ESI m/z 321 [M H]+.
[0290] Etapa 6: Se añadió a una mezcla de oxibromuro de fósforo (268 mg, 0,938 mmol) en DMF (2 ml) Ejemplo 32 (100 mg, 0,313 mmol) en DMF (6 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se calentó a 100°C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron agua y MeOH. La mezcla se neutralizó a pH 7 mediante la adición de bicarbonato de sodio al 10% y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-100% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 62 (30 mg, 25%) como un sólido de color blanquecino: 1H RMN (500 MHz, CDCb ) 58,09 (s, 1H), 7,43-7,35 (m, 3H), 7,23-7,19 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,31 (s, 3H); ESI m/z 383 [M H]+.
[0291] Etapa 7: Se añadió a una solución de 62 (30 mg, 0,078 mmol) en tolueno (10 ml) en atmósfera de nitrógeno carbamato de terc-butilo (27 mg, 0,23 mmol), carbonato de cesio (51 mg, 0,16 mmol), 2-diciclohexilfosfi no-2’,4’,6'-triisopropil-1,1 '-bifenilo (6 mg, 0,01 mmol) y tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (7 mg, 0,008 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por cromatografía (gel de sílice, metanol al 0-20% en acetato de etilo). Se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa en una columna Polaris eluyendo con 10-90% CH3CN en H2O para dar el compuesto de ejemplo 33 (10 mg, 40%) como un sólido de color blanquecino: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 58,21 (s, 1H), 7,42-7,25 (m, 5H), 6,70 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,24 (s, 3H); HPLC 96,9%, tR = 10,1 min; ESI m/z 320 [M H]+.
Preparación de 4-(1-bencil-3-bromo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5-dimetilisoxazol (Compuesto de ejemplo (referencia) 34)
[0292]
Figure imgf000070_0001
[0293] Etapa 1: se añadió a una solución de 46 (1,0 g, 5,08 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) isoxazol (1,47 g, 6,6 mmol), carbonato de sodio (1,10 g en 8 ml de H2O, 10,2 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (587 mg, 0,51 mmol) La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se calentó a 90 °C durante 16 h. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice, 0-50% acetato de etilo/diclorometano) proporcionó 63 (850 mg, 79%) como un sólido amarillo: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 511,4 (s, 1H), 8,30 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 1,8, 0,9 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 6,61-6,59 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
[0294] Etapa 2/3: A una solución de 63 (500 mg, 2,35 mmol) en DMF (10 ml) a 0 °C se añadió NBS (500 mg, 2,82 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (50 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El crudo 64 se siguió adelante. A una solución de 64 (300 mg, 1,03 mmol) en DMF (1 ml) y CH3CN (10 ml) se añadió carbonato de potasio (283 mg, 2,06 mmol) y cloruro de bencilo (130 mg, 1,03 mmol). La reacción se agitó a 70°C durante 16 h. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice, 0-50% de acetato de etilo/diclorometano) proporcionó el compuesto de ejemplo 34 (200 mg, 51%) como un sólido de color blanquecino: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 58,33 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,34-7,24 (m, 5H), 5,48 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,17 (s, 3H); ESI MS m/z 382 [M H]+ .
Preparación de 1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il]-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carbaldehído (Compuesto de ejemplo (referencia) 35)
[0295]
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000071_0002
[0296] Etapa 1: A una mezcla de 46 (300 mg, 1,5 mmol) y hexametilentetramina (0,32 g, 2,25 mmol) se añadió AcOH (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 6 h y se inactivó con H2O (5 ml). El precipitado se recogió por filtración para proporcionar 65 (190 mg, 56%) como un sólido amarillo: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 12,4 (s, 1H), 10,1 (s, 1H), 8,58 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H).
[0297] Etapa 2: se añadió a una solución de 65 (190 mg, 0,84 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) isoxazol (245 mg, 1,09 mmol), carbonato de sodio (178 mg en 1 ml de H2O, 1,68 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (97 mg, 0,08 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se calentó a 90 °C durante 16 h. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice, 0-50% acetato de etilo/diclorometano) proporcionó 66 (135 mg, 67%) como un sólido blanquecino: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 512,5 (s, 1H), 10,2 (s, 1H), 8,51 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,26 (s, 3H); ESI MS m/z 242 [M H]+.
[0298] Etapa 3: A una solución de 66 (92 mg, 0,38 mmol) en DMF (0,5 ml) y CH3CN (5 ml) se añadió carbonato de potasio (105 mg, 0,76 mmol) y cloruro de bencilo (58 mg, 0,46 mmol). La reacción se agitó a 70°C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice, 0-50% de acetato de etilo/diclorometano) proporcionó el compuesto de ejemplo 35 (72 mg, 57%) como un sólido de color blanquecino: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 510,2 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,53 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,44-7,30 (m, 5H), 5,59 (s, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,21 (s, 3H); ESI MS m/z 332 [M H]+.
Preparación de 1-(1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina (Compuesto de ejemplo (de referencia) 72)
Figure imgf000071_0003
[0300] Una solución del compuesto de ejemplo 35 (54 mg, 0,16 mmol), dimetilamina (0,25 ml, 2 M en THF, 0,49 mmol) y NaBH(OAc)3 (104 mg, 0,49 mmol) en CH2Cl2 (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción de la mezcla fue concentrada a baja presión. La mezcla de reacción en bruto se purificó por cromatografía (gel de sílice, metanol al 0-10%/diclorometano) para proporcionar el compuesto de ejemplo 72 (42 mg, 71%) como un sólido de color blanquecino: 1H RMN (300 MHz, CDCh) 68,34 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,36-7,32 (m, 4H), 7,21-7,18 (m, 2H), 5,39 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 2,86 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,16 (s, 3H); ESI MS m/z 361 [M H]+.
Preparación de 1-(1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il) etanona ((Compuesto de ejemplo (de referencia) 36)
Figure imgf000072_0001
[0302] Etapa 1: A una suspensión de AlCh (313 mg, 2,35 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) se añadió 63 (100 mg, 0,47 mmol) y AcCl (184 mg, 2,35 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La reacción se inactivó con metanol (10 ml) cuidadosamente y se ajustó el pH a neutro con Na2CO3 sólido. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice, metanol al 0-10%/diclorometano) proporcionó 67 (82 mg, 68%) como un sólido de color blanquecino: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d 6) 612,8 (s, 1H) 8,67 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,26 (s, 3H); ESI MS m/z 256 [M H]+.
[0303] Etapa 2: A una solución de 67 (62 mg, 0,24 mmol) en DMF (0,5 ml) y CH3CN (5 ml) se añadió potasio (67 mg, 0,48 mmol) y cloruro de bencilo (37 mg, 0,29 mmol). La reacción se agitó a 70°C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice, 0-50% de acetato de etilo/diclorometano) proporcionó el compuesto de ejemplo 36 (30 mg, 36%) como un sólido de color blanquecino: 1H RMN (300 MHz, CDCh ) 68,59 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,45 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,40-7,36 (m, 3H), 7,21-7,18 (m, 2H), 5,40 (s, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,17 (s, 3H); ESI MS m/z 346 [M H]+.
Preparación de 1 -bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il formiato (Compuesto de ejemplo (de referencia) 37)
[0304]
Figure imgf000072_0002
[0305] Etapa 1: Se añadió a una solución del compuesto de ejemplo 56 (165 mg, 0,52 mmol) en DMF (2 ml) POCl3 (159 mg, 1,03 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 2 h y se concentró. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (100 ml), se lavó con solución saturada de NaHCO3 (2 x 20 ml) y solución acuosa saturada de cloruro sódico (20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice, 0-50% de acetato de etilo/diclorometano) proporcionó el compuesto de ejemplo 37 (81 mg, 45%) como un sólido amarillo: 1H RMN (300 MHz, CDCh ) 9,90 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,43-7,41 (m, 3H), 7,28 (s, 1H), 7,22-7,18 (m, 3H), 5,31 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,10 (s, 3H); ESI MS m/z 348 [M H]+.
Preparación de 4-((6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il) metil) benzamida (Compuesto de ejemplo 38)
[0306]
Figure imgf000073_0001
[0307] A una solución del Compuesto del Ejemplo 70 (100 mg, 0,29 mmol) en etanol (3 ml) se añadió hidróxido de sodio 2 N en agua (1,46 ml, 2,9 mmol). La mezcla se calentó a 85°C durante 20 minutos, a continuación se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó con 2 ml de ácido acético. La mezcla se basificó (pH 8) con carbonato de sodio sólido, se diluyó en cloruro de metileno (100 ml), se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (20 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró en vacío y se purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-20% de metanol/cloruro de metileno) para proporcionar el Compuesto de ejemplo 38 como un sólido blanco (71 mg, 68%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d 6) ó 8,35 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,94 (br s, 1 H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37 (br s, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,61 (s, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,21 (s, 3H); ESI m/z 362 [M H]+.
Preparación de 4-(1-bencil-3-nitro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5-dimetilisoxazol (Compuesto de ejemplo (de referencia) 39)
[0308]
Figure imgf000073_0002
E jem plo 39
[0309] Etapa 1: A una solución de 63 (100 mg, 0,47 mmol) en H2SO4 (0,5 ml) a 0 °C se añadió HNO3 (35 mg, 0,47 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (10 ml) y se ajustó a pH neutro con solución de NaOH 6N. La solución se extrajo con CH2Cl2 (30 ml). La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice, metanol al 0-10%/diclorometano) proporcionó 68 (82 mg, 68%) como un sólido amarillo: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ó 12,9 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,58 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,26 (s, 3H); ESI MS m/z 259 [M H]+.
[0310] Etapa 2 : A una solución de 68 (82 mg, 0,32 mmol) en DMF (0,5 ml) y CH3CN (5 ml) se añadió carbonato de potasio (88 mg, 0,64 mmol) y cloruro de bencilo (44 mg, 0,35 mmol). La reacción se agitó a 70°C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice, 0-50% de acetato de etilo/diclorometano) proporcionó el compuesto de ejemplo 39 (68 mg, 61%) como un sólido de color blanquecino: 1H RMN (300 MHz, CDCh ) ó 8,74 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,45-7,42 (m, 3H), 7,27-7,26 (m, 2H), 5,47 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,17 (s, 3H); ESI MS m/z 349 [M H]+.
Preparación de 1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-etoxi-1H-benzo[d]imidazol-4-amina ((Compueto de Ejemplo (de referencia) 17)
[0311]
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[0312] Etapa 1 : Una mezcla de 37 (200 mg, 0,709 mmol) en tetraetoximetano (340 mg, 1,77 mmol) se calentó a 100°C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-50% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 69 (177 mg, 74%) como un sólido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) ó 7,30-7,15 (m, 2H), 4,57 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,47 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ESI m/z 336 [M H]+.
[0313] Etapa 2: A una solución de 69 (250 mg, 0,74 mmol) en CH3CN (8 ml) y DMF (2 ml) se añadió K2CO3 (155 mg, 0,82 mmol) y cloruro de bencilo (104 mg, 0,82 mmol). La reacción se calentó a 60 °C durante 16 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-30% EtOAc/hexanos) para proporcionar 70 (200 mg, 63%) como un sólido blanquecino y 71 (87 mg, 27%) como un aceite incoloro: 70: 1 H RMN (300 MHz, CDCl 3) ó 7,34-7,29 (m, 3H), 7.21 a 7.18 (m, 3H), 6,77 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4,75 ( q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,50 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 71: 1H RMN (300 MHz, CDCl3) ó 7.37 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,34-7,28 (m, 3H), 7,18 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,60 (s, 2H), 4,63 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,45 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
[0314] Etapa 3: Una mezcla de 70 (100 mg, 0,235 mmol), BocNH2 (82 mg, 0,705 mmol), Xantphos (28 mg, 0,048 mmol), Pd2(dba)3 (22 mg, 0,024 mmol) y Cs2CO3 (268 mg, 0,823 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) se purgó con nitrógeno y se calentó a 100 °C durante 18 h. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (200 ml) y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía (gel de sílice, EtOAc al 0-30%/hexanos) para proporcionar 72 (90 mg, 83%) como un sólido de color blanquecino: 1H RMN (300 MHz, CDCl 3) ó 7,74 (br s, 1 H), 7,41 (s, 1H), 7,32-7,29 (m, 3H), 7,22-7,19 (m, 2H), 6,51 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,64 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,49 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H).
[0315] Etapa 4: Una solución de 72 (90 mg, 0,195 mmol) en TFA (1 ml) y CH2Cl2 (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró, el residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con solución saturada de NaHCO3 (50 ml x 2). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice, EtOAc al 40-100%/hexanos) proporcionó el compuesto de ejemplo 17 (51 mg, 72%) como un sólido de color blanquecino: 1H RMN (300 MHz, CDCl 3) ó 7,35-7,20 (m, 5H), 6,33 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 6,30 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,68 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 4,30 (br s, 2H), 2,30 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1,49 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ESI m/z 363 [M H]+.
Preparación de 4-(1-bencil-2-etoxi-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il]-3,5-dimetilisoxazol (Compuesto de ejemplo 59)
[0317] A una mezcla de 28 (50 mg, 0,17 mmol) y ortocarbonato de tetraetilo (131 mg, 0,68 mmol) se añadió ácido sulfámico (3 mg, 0,034 mmol). La mezcla se calentó a continuación a 100°C durante 8 h, a continuación se diluyó con acetato de etilo (30 ml), se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (15 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-10% metanol/cloruro de metileno) para proporcionar el compuesto de ejemplo 59 (24 mg, 41%) como un sólido de color blanquecino: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ó 7,75 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,38-7,22 (m, 5H), 7,18 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,34 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ESI m/z 349 [M H]+.
Preparación de 1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-4-carbonitrilo (compuesto de ejemplo de referencia 85)
Figure imgf000075_0001
[0319] El Compuesto 73 se preparó siguiendo el procedimiento para el Procedimiento General J, etapas 1 a 3, comenzando con 2-amino-5-bromobenzonitrilo. Usando el procedimiento usado para el Procedimiento General D etapa 3 en el compuesto 73 (30 mg, 0,09 mmol) se obtuvo el compuesto de ejemplo 85 (10 mg, 31%) como un sólido de color blanquecino: 1H RMN (500 MHz, CDsOD) ó 7,63 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,38­ 7,27 (m, 3H), 7,19-7,14 (m, 2H), 5,57 (s, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,16 (s, 3H); ESI m/z 343 [M H]+.
Procedimiento general 0:
Preparación de N-(1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-4-il)acetamida (Compuesto de ejemplo (de referencia) 111)
Figure imgf000075_0002
[0321] Una solución del compuesto de ejemplo 16 (34 mg, 0,10 mmol), anhídrido acético (12 mg, 0,12 mmol) y i-Pr2NEt (26 mg, 0,20 mmol) en THF (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, metanol al 0-5%/EtOAc) para proporcionar el Compuesto de ejemplo 111 (28 mg, 74%) como un sólido de color blanco: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ó 10,78 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 7,60-7,46 (m, 5H), 7,28 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,27 (s, 3H); ESI m/z 377 [M H]+.
Procedimiento general P:
Preparación de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-nitro-1-(1-feniletil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (Compuesto de Ejemplo (de referencia) 110) y 4-amino-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1-feniletil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (Compuesto de ejemplo (de referencia) 115)
[0322]
Figure imgf000076_0001
[0323] Etapa 1: se añadió a una solución de 30 (1,00 g, 3,21 mmol) en tolueno (70 ml) en atmósfera de nitrógeno bencil amina (1,94 g, 16,0 mmol), terc-butóxido potásico (539 mg, 4,82 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil-1, 1 ’-bifenilo (229 mg, 0.482 mmol) y tris(dibencilidenacetona) dipaladio (0) (293 mg, 0,321 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 0-50% en hexanos) para proporcionar 74 (700 mg, 62%) como un sólido rojo-marrón: 1H RMN (500 MHz, CDCh) ó 7,50 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,70-7,22 (m, 5H), 6,41 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 6,07 (s, 2H), 4,48 (q, J = 3,5 Hz, 1H), 3,65 (s, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,62 (d, J = 6,6 Hz, 3H); ESI m/z 353 [M H]+.
[0324] Etapa 2: A una mezcla de 74 (600 mg, 1,70 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) se añadió 1,1’-carbonildiimidazol (2,76 mg, 17,0 mmol) y DMAP (un cristal). La reacción se calentó en un tubo sellado a 120 °C durante 2 días. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-100% de acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto de ejemplo 110 (420 mg, 65%) como un sólido naranja: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) ó 7,75 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6.88 ( d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,88 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,91 (d, J = 7,2 Hz, 3H); ESI m/z 377 [M - H]+.
[0325] Etapa 3: A una solución del Compuesto del Ejemplo 110 (100 mg, 0.265 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió ditionito de sodio (276 mg, 1,59 mmol) en agua (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró al vacío. Al residuo se añadió HCl 2 N y se calentó hasta ebullición, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeOH y se basificó mediante NH4OH conc., se concentró y purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-100% de hexanos/acetato de etilo). Se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa en una columna Polaris C18 eluida con 10-90% CH3CN en H2O para dar el Compuesto de ejemplo 115 (49 mg, 53%) como un sólido de color blanquecino: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) ó 7,42-7,32 (m, 4H), 7,26 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,94 (s, 1 H), 5,78 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,86 (d, J = 7,2 Hz, 3H); ESI m/z 349 [M H]+.
Procedimiento general Q:
Preparación de 4-(1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il) morfolina (Compuesto de ejemplo 114)
[0326]
Figure imgf000076_0002
Ejemplo 10
[0327] Una mezcla del compuesto de ejemplo 10 (90 mg, 0,28 mmol) y oxicloruro de fósforo (V) (1 ml) se calentó a 110 °C durante 5 h, después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró, se disolvió con cloruro de metileno (75 ml) y se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en una solución 2,0 M de morfolina en tetrahidrofurano (5,6 ml, 11,2 mmol) y la mezcla se calentó a 75°C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, metanol al 0-5%/cloruro de metileno), y a continuación se trituró con acetato de etilo/hexanos para proporcionar el Compuesto del Ejemplo 114 (62 mg, 57%) como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, CDCh) ó 8,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,41-7,34 (m, 3H), 7,15 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,83 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,50 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,11 (s, 3H); ESI m/z 390 [M H]+.
Procedimiento general R:
Preparación de 1-(3,4-diclorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo [4,5-b]piridin-2(3H)-ona (Compuesto de ejemplo 101)
[0328]
Figure imgf000077_0001
[0329] El Compuesto 75 se preparó según el Procedimiento General D, etapas 1-2.
[0330] A una solución de 75 (218 mg, 0,60 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se le añadió 1,1'-carbonildiimidazol (117 mg, 0,72 mmol), y la mezcla se calentó a 100°C durante 16 h. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (70 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, metanol al 0-10%/cloruro de metileno) para proporcionar el Compuesto del Ejemplo 101 (155 mg, 66%) como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 611,83 (s, 1H), 7,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,19 (s, 3H); ESI m/z 389 [M H]+.
Procedimiento general S:
Preparación de (S)-3,5-dimetil-4-(2-metil-4-nitro-1-(1-feniletil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)isoxazol (Compuesto de ejemplo (de referencia) 125) y (S)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metil-1-(1-feniletil)-1H-benzo[d]imidazol-4-amina (Compuesto de ejemplo (de referencia) 143)
Figure imgf000077_0002
[0332] El Compuesto 76 se preparó siguiendo el procedimiento General P, etapa 1, comenzando con (S)-1-feniletanamina.
[0333] Etapa 1: Usando el procedimiento utilizado en el Procedimiento General F, etapa 1, a partir de compuesto 76 (140 mg, 0,40 mmol) se proporcionó el compuesto de ejemplo 125 (108 mg, 72%) como un sólido amarillo: 3H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 67,87 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,42-7,30 (m, 6H), 6,11 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,94 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESI MS m/z 377 [M H]+.
[0334] Etapa 2: Usando el procedimiento utilizado en el Procedimiento General P, etapa 3, empezando con un compuesto de Ejemplo 125 (80 mg, 0,21 mmol) proporcionó el Compuesto de ejemplo 143 (53 mg, 72%) como un sólido de color blanquecino: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 67,39-7,26 (m, 5H), 6,23 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,86 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,86 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESI MS m/z 347 [M H]+.
Procedimiento general T:
Preparación de 4-(1-bencil-2-(piridin-3-iloxi)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (Compuesto de ejemplo 236)
[0335]
Figure imgf000078_0001
Ejemplo 10 Ejemplo 236
[0336] Una mezcla del Compuesto del Ejemplo 10 (100 mg, 0,31 mmol) y oxicloruro de fósforo (V) (1 ml) se calentó a 110°C durante 5 h, a continuación se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró, se disolvió con cloruro de metileno (75 ml) y se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en N, N-dimetilformamida (2,5 ml), se añadieron 3-hidroxipiridina (109 mg, 1,15 mmol) y carbonato de potasio (175 mg, 1,27 mmol). La mezcla se calentó a 100°C durante 16 h, a continuación se diluyó con acetato de etilo (75 ml), se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (2 x 25 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, metanol al 0-10%/cloruro de metileno) para proporcionar el Compuesto del Ejemplo 236 (58 mg, 47%) como un sólido marrón claro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d 6) ó 8,74 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 4,5, 0,9 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,02-7,98 (m, 2H), 7,59 (dd, J = 8,4, 4,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,42-7,30 (m, 3H), 5,53 (s, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,22 (s, 3H); ESI m/z 398 [M H]+.
Preparación de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-etil-4-nitro-1-(1-feniletil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (Compuesto de ejemplo (de referencia) 127) y 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N2-etil-1-(1-feniletil)-1H-benzo[d] imidazol-2,4-diamina (Compuesto de ejemplo (de referencia) 134)
Figure imgf000078_0002
[0338] Etapa 1: Al compuesto de ejemplo 110 (200 mg, 0,529 mmol) se añadió de oxicloruro de fósforo (V) (2 ml, 21,5 mmol) y N, N-dimetilformamida (una gota). La reacción se calentó a 90 °C durante la noche. La mezcla se concentró, el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml), se añadió etilamina (10 ml, 1 M en tetrahidrofurano). La mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado a 70 °C durante 2 días. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-100% de acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto de ejemplo 127 (40 mg, 19%) como un sólido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) ó 7,70 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,45-7,30 (m, 5H), 6,72 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,86 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,72 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,90 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ESI m/z 406 [M - H]+.
[0339] Etapa 2: A una solución del compuesto de ejemplo 127 (35 mg, 0,086 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió ditionito de sodio (90 mg, 0,52 mmol) en agua (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró al vacío. Al residuo se añadió HCl 2 N y se calentó hasta ebullición, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeOH y se basificó mediante NH4OH conc., se concentró y purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-100% de hexanos/acetato de etilo). Se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa en una columna Polaris C18 eluyendo con CH3CN al 10-90% en H2O para dar el Compuesto de ejemplo 134 (15 mg, 47%) como un sólido de color blanquecino: 1H RMN ( 500 MHz, CD3OD) ó 7,40-7,25 (m, 5H), 6,31 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 5,92 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 5,72 (q, J = 6,9 Hz, 1 H), 3,53 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,86 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ESI m/z 376 [M H]+.
Preparación de 1 -bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-metil-4-nitro-1 H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (Compuesto de ejemplo (de referencia) 150) y 4-amino-1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-metil-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (Compuesto de ejemplo (de referencia) 162)
[0340]
Figure imgf000079_0001
[0341] Etapa 1: Una mezcla del compuesto de ejemplo 15 (73 mg, 0,20 mmol), CH3I (85 mg, 0,60 mmol) y K2CO3 (110 mg, 0,8 mmol) en DMF (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (3 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se trituró con EtOAc/hexanos para proporcionar el Compuesto de ejemplo 150 (65 mg, 86%) como un sólido amarillo: 1H RMN (300 MHz, CDCb ) 5 7,48 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,35- 7,30 (m, 5H), 6,84 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,09 (s, 3H); ESI m/z 379 [M H]+ .
[0342] Etapa 2: A una solución del compuesto de ejemplo 150 (57 mg, 0,15 mmol) en THF (5 ml) y agua (4 m), se añadió Na2S2O4 (153 mg, 0,90 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, se añadió HCl 2 N (1 ml), la mezcla se calentó a reflujo durante 15 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió Na2CO3 lentamente para ajustar el pH a 9. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (100 ml), la capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml), se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía (gel de sílice, metanol al 0-10%/acetato de etilo) para proporcionar el Compuesto de ejemplo 162 (60 mg, 72%) como un sólido blanco: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 57,36-7,24 (m, 5H), 6,40 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,29 ( s, 3H), 2,12 (s, 3H); ESI m/z 349 [M H]+ HPLC> 99%.
Preparación de 4-(1 -bencil-2-metil-4-(metilsulfonil)-1 H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (Compuesto de Ejemplo (de referencia) 168)
[0343]
Figure imgf000079_0002
[0344] Se calentó una mezcla del compuesto de ejemplo 121 (100 mg, 0,25 mmol), metanosulfinato de sodio (39 mg, 0,38 mmol), CuI (5 mg, 0,025 mmol), L-prolina (6 mg, 0,05 mmol) y NaOH (2 mg, 0,05 mmol) en DMSO (3 ml) a 150 °C en un reactor de microondas durante 2 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, EtOAc al 50-100%/hexanos) para proporcionar el compuesto de ejemplo 168 (13 mg, 13%) como un sólido de color blanquecino: 1H RMN (300 MHz, CDCb ) 5 7,75 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7,37-7,33 (m, 3H), 7,24 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,11-7,08 (m, 2H), 5,39 (s, 2H), 3,54 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,16 (s, 3H); ESI m/z 396 [M H]+ . HPLC 92,3%.
Preparación de 4-(1-bencil-2,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (Compuesto de ejemplo 181)
[0345]
Figure imgf000080_0001
e m p o 79
[0346] Etapa 1 : A una solución de 77 (4,4 g, 16,5 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) se añadió 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol (4,4 g, 19,8 mmol), Na2CO3 (2,0 M en H2O, 25 ml, 50,0 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (959 mg, 0,83 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró y después se purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-60% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 78 (2,64 g, 57%) como un sólido de color blanquecino: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ó 7,71 (s, 1H), 6,32 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,02 (s, 3H).
[0347] Etapa 2: Una mezcla de 78 (1,3 g, 4,61 mmol), bencilamina (2,51 ml, 23,05 mmol), Xphos (658 mg, 1,38 mmol), Pd2(dba)3 (632 mg, 0,69 mmol) y t-BuOK (774 mg, 6,92 mmol) en tolueno (50 ml) se purgó con nitrógeno durante 10 minutos y a continuación se calentó a 90 °C durante 18 h. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (200 ml) y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-100% EtOAc/hexanos) para proporcionar 79 (125 mg, 9%) como una goma marrón: 1H RMN (300 m Hz , DMSO-d6) ó 7,38 ( s, 1H), 7,31-7,22 (m, 5H), 5,68 (s, 2H), 4,28 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,74 (s, 3H).
[0348] Etapa 3 : A una solución de 79 (80 mg, 0,26 mmol) en trietilortoacetato (2 ml) se añadió AcOH (0,2 ml). La mezcla se calentó a 120 °C durante 2 h. La mezcla se concentró, el residuo se disolvió en EtOAc (100 ml) y se lavó con solución saturada de NaHCO3 (50 ml x 2). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, MeOH al 0-10%/acetato de etilo) para proporcionar el Compuesto de ejemplo 181 (39 mg, 45%) como un sólido de color blanquecino: 1H RMN (300 MHz, CDCh) 68,23 (s, 1H), 7,37-7,31 (m, 3H), 6,95-6,92 (m, 2H), 5,58 (s, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,06 (s, 3H); ESI m/z 333 [M H]+.
Preparación de 1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (Compuesto de ejemplo 180)
[0349]
Figure imgf000081_0001
[0350] Una mezcla de 79 (31 mg, 0,10 mmol) y CDI (33 mg, 0,2 mmol) en dioxano (3 ml) se calentó a 120°C durante 16 h. La mezcla se concentró, el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, 50-100% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto de ejemplo 180 (10 mg, 30%) como un sólido de color blanquecino: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 611,89 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,38-7,24 (m, 3H), 7,17-7,14 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,99 (s, 3H); ESI m/z 335 [M H]+.
Preparación de 3,5-dimetil-4-(2-metil-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)isoxazol (Compuesto de ejemplo 108)
Figure imgf000081_0002
[0352] Etapa 1: se añadió a una suspensión de 27 (660 mg, 3,23 mmol) en acetonitrilo (33 ml) (1-bromoetil) benceno (658 mg, 3,55 mmol) y carbonato de potasio (893 mg, 6,46 mmol). La mezcla se calentó a 60°C durante 16 horas, a continuación se enfrió, se diluyó con cloruro de metileno (120 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (40 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, metanol al 0-10%/cloruro de metileno) para proporcionar 57 (256 mg, 26%) como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 67,36 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,20-7,17 (m, 2H), 6,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,82 (s, 2H), 5,40 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,51-4,45 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1,84 (s, 3H), 1.48 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
[0353] Etapa 2: A una solución de 57 (41 mg, 0,13 mmol) en ortoacetato de trietilo (0,24 ml, 1,33 mmol) se añadió ácido acético (20 ml, 0,36 mmol). La mezcla se calentó a 100°C durante 1 h, a continuación se añadió una gota de HCl concentrado. La mezcla se calentó a 100 °C durante 10 min. La mezcla se basificó con bicarbonato de sodio saturado, se diluyó con cloruro de metileno (45 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-3% de metanol/cloruro de metileno) seguido de trituración con cloruro de metileno/hexanos para proporcionar el Compuesto de ejemplo 108 (11 mg, 28%) como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 68,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,40-7,36 (m, 4H), 7,33-7,30 (m, 1 H), 6,01 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,93 (d, J = 7,0 Hz, 3H); ESI m/z 333 [M H]+.
Preparación de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (Compuesto de ejemplo 112) y 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-etil-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina (Compuesto de ejemplo 113)
[0354]
O
k
Figure imgf000082_0001
[0355] Etapa 1: A una suspensión de 57 (250 mg, 0,81 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml), se añadió 1,1-carbonildiimidazol (158 mg, 0,97 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno durante 5 min, y a continuación se calentó a 100 °C durante 16 h. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (100 ml), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-5% de metanol/cloruro de metileno) y después se trituró con cloruro de metileno/hexanos para proporcionar el Compuesto de ejemplo 112 (258 mg, 95%) como sólido blanquecino: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó 11,78 (s, 1H), 7,87 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,72 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,84 (d, J = 7,0 Hz, 3H); ESI m/z 335 [M H]1.
[0356] Etapa 2: A una mezcla del Compuesto de ejemplo 112 (100 mg, 0,30 mmol) y oxicloruro de fósforo (V) (1 ml) se calentó a 110 °C durante 5 h, y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con cloruro de metileno (75 ml) y se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en una solución 2,0 M de etilamina en tetrahidrofurano (6,0 ml, 12,0 mmol) y la mezcla se calentó a 75°C durante 7 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, metanol al 0-5%/cloruro de metileno), a continuación se trituró con acetato de etilo/hexanos para proporcionar el Compuesto del Ejemplo 113 (52 mg, 49%) como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó 7,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40-7,28 (m, 6H), 6,81 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,84 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,54-3,48 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,83 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ESI m/z 362 [M H]+.
Preparación de 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (enantiómero A) (Compuesto de ejemplo 218) y 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (enantiómero B) (Compuesto de ejemplo 219)
Figure imgf000082_0002
E n an tió m e ro A E n an tió m ero B E jem p lo 218 E jem plo 219
[0358] El compuesto de ejemplo 112 (87 mg) se separó por HPLC quiral SFC (Chiralpak ASH, 30 mm x 250 mm, fase móvil 30% EtOH en CO2 (0,2% Et2NH), 120 bar, velocidad de flujo 80 ml/min) para proporcionar el compuesto de ejemplo 218 (enantiómero A) (41 mg, 46%) y el compuesto de ejemplo 219 (enantiómero B) (41 mg, 46%) como sólidos blanquecinos.
[0359] Ejemplo de compuesto 218 (enantiómero A): 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó 11,77 (s, 1H), 7,87 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,72 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,84 (d, J = 7,5 Hz, 3H); ESI m/z 335 [M H]+; HPLC (Chiralcel OD, 4,6 mm x 250 mm, 10% de EtOH en heptano, 1 mL/min)> 99%, tR = 9,4 min.
[0360] Ejemplo de compuesto 219 (enantiómero B): 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 11,78 (s, 1H), 7,87 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,72 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,84 (d, J = 7,5 Hz, 3H); ESI m/z 335 [M H]+; HPLC (Chiralcel OD, 4,6 mm x 250 mm, 10% de EtOH en heptano, 1 mL/min)> 99%, tR = 10,9 min.
Preparación de 3-bencil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-etil-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (Compuesto de ejemplo (de referencia) 122)
[0361]
Figure imgf000083_0001
E jem p lo 122
[0362] Etapa 1: A una solución de 20 (214 mg, 0,77 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se añadió 1,1l-carbonildiimidazol (150 mg, 0,93 mmol) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 15 h. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-20% acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 80 (142 mg, 61%) como un sólido blanco; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó 11,13 (s, 1H), 7,35-7,25 (m, 6H), 7,12 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H).
[0363] Etapa 2: se añadió a una solución de 80 (100 mg, 0,33 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1, 3,2-dioxaborolan-2-il) isoxazol (110 mg, 0,49 mmol), carbonato de potasio (91 mg, 0,66 mmol) y agua (1 ml). La mezcla se purgó con nitrógeno durante 10 minutos, se añadió tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (19 mg, 0,016 mmol), y la mezcla se calentó a 90°C durante 16 h. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (100 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (30 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-5% de metanol/cloruro de metileno) y después se trituró con acetato de etilo/hexanos para proporcionar 81 (55 mg, 52%) como un sólido de color blanco: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ó 11,07 (s, 1H), 7,40-7,23 (m, 5H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,95 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); ESI m/z 320 [M H]+.
[0364] Etapa 3: A una solución de 81 (36 mg, 0,11 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se añadió carbonato de potasio (109 mg, 0,79 mmol) y yodoetano (80 mg, 0,56 mmol), a continuación la mezcla se calentó a 40 °C durante 48 h. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (75 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-20% acetato de etilo/cloruro de metileno), después se trituró con acetato de etilo/hexanos para proporcionar el Compuesto de ejemplo 122 (14 mg, 37%) como un sólido de color amarilloblanco: 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) ó 7,37 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,94 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ESI m/z 348 [M H]+.
Preparación de 1-bencil-N6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-4,6-diamina (Compuesto de ejemplo (de referencia) 142)
[0365]
Figure imgf000083_0002
[0366] Etapa 1: A una suspensión de 33 (790 mg, 3,09 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se añadió cloruro de bencilo (703 mg, 5,55 mmol) y carbonato de potasio (1,07 g, 7,71 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 16 h, a continuación se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-30% acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 82 (813 mg, 76%) como un sólido amarillo: 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) ó 8,33 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,39-7,27 (m, 3H), 7,13 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 5,62 (s, 2H), 2,60 (s, 3H).
[0367] Etapa 2: A una solución de 82 (150 mg, 0,43 mmol) en tolueno (5 ml) se añadió 83 (73 mg, 0,65 mmol), carbonato de cesio (282 mg, 0,87 mmol) y XPHOS (41 mg, 0,087 mmol). La solución se purgó con nitrógeno durante 5 minutos, a continuación se añadió tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (40 mg, 0,043 mmol) y se calentó a 110 °C durante 16 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró, el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, metanol al 0-7%/cloruro de metileno) para proporcionar 84 (80 mg, 49%) como un aceite marrón: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 57,59 (s, 1H), 7,34-7,28 (m, 4H), 7,06 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,91 (s, 3H).
[0368] Etapa 3: A una solución de 84 (78 mg, 0,21 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió una solución de ditionito de sodio (215 mg, 1,24 mmol) en agua (4 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se añadió HCl 2 N (1 ml), la mezcla se calentó a reflujo durante 15 minutos. La mezcla se basificó con carbonato de sodio y se extrajo con cloruro de metileno (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, metanol al 0-10%/cloruro de metileno) para proporcionar el Compuesto de ejemplo 142 (38 mg, 53%) como un rojo sólido marrón: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 57,31 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,69 (s, 1H), 5,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,92 (s, 3H); ESI m/z 348 [M H]+.
Procedimiento general U:
Preparación de 1-bencil-2-metil-6-(5-metilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-amina (Compuesto de ejemplo (de referencia) 201)
Figure imgf000084_0001
[0370] A una solución de 82 (100 mg, 0.29 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL) se le añadió éster de pinacol de ácido 5-metilisoxazol-4-borónico (91 mg, 0.43 mmol), carbonato de sodio (80 mg, 0,58 mmol), agua (1 ml) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (17 mg, 0,01 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se calentó a 90 °C durante 5 h. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (70 ml), se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (25 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 0-5%/cloruro de metileno) hasta un sólido amarillo que se disolvió en THF (4 ml), una solución de ditionito de sodio (159 mg, 0,91 mmol) en agua (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió HCl 2 N (1 ml) a la mezcla, y la mezcla se calentó a reflujo durante 15 minutos. La mezcla se basificó mediante una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloruro de metileno (40 ml x 2). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-8% de metanol/cloruro de metileno) y se trituró con acetato de etilo/hexanos para proporcionar el Compuesto de ejemplo 201 (12 mg, 25%) como un sólido de color blanquecino: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 58,69 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,36-7,26 (m, 3H), 7,15 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,47 (s, 3H); ESI m/z 319 [M H]1.
Preparación de N-(1-bencil-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol-4-amina (Compuesto de ejemplo 155)
Figure imgf000084_0002
[0372] A una suspensión de 2,3-diamino-5-bromopiridina 26 (1,5 g, 7,98 mmol) en cloruro de metileno (80 ml) se añadió benzaldehído (931 mg, 8,78 mmol) y ácido acético (40 gotas: etapa 1). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, a continuación se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (40 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en metanol (50 ml) y se añadió lentamente borohidruro de sodio (815 mg, 21,5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (100 ml), se lavó con bicarbonato de sodio saturado (40 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, metanol al 0-10%/cloruro de metileno) para proporcionar 85 (1,12 g, 51%) como un sólido de color blanquecino: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó 7,35-7,34 (m, 4H), 7,28-7,23 (m, 2H), 6,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,78 (s, 2H), 5,73 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,30 ( d, J = 5,5 Hz, 2H).
[0373] Etapa 2: A una suspensión de 85 (970 mg, 3,49 mmol) en ortoacetato de trietilo (5,66 g, 37,9 mmol) se añadió ácido acético (539 ml, 9,42 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C durante 40 min. La mezcla de reacción se basificó con bicarbonato de sodio saturado (8 ml), se diluyó con cloruro de metileno (50 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (30 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, metanol al 0-8%/cloruro de metileno) para proporcionar 86 (305 mg, 30%) como un sólido marrón claro: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó 8,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 5,52 (s, 2H), 2,55 (s, 3H).
[0374] Etapa 3: A una solución de 86 (80 mg, 0,26 mmol) en tolueno (5 ml), se añadió 83 (44 mg, 0,40 mmol), carbonato de cesio (173 mg, 0,53 mmol), y XPHOS (25 mg, 0,053 mmol). La solución se purgó con nitrógeno durante 5 minutos, a continuación se añadió tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (24 mg, 0,026 mmol). La mezcla se calentó a 110 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (20 ml), se filtró a través de celite y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, metanol al 0-10%/cloruro de metileno), a continuación se trituró con cloruro de metileno/hexanos para proporcionar el Compuesto del Ejemplo 155 (40 mg, 45%) como un sólido marrón claro: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó 7,88 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,34-7,30 (m, 3H), 7,27 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,92 (s, 3H); ESI m/z 334 [M H]1.
Preparación de 1-bencil-2-metil-6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1H-imidazo[4,5-b] piridina (Compuesto de ejemplo 206)
0375
Figure imgf000085_0001
[0376] A una solución de 86 (100 mg, 0,33 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se le añadió 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-1,2,3-triazol (138 mg, 0,66 mmol), K2CO3 (137 mg, 0,99 mmol), agua (1 ml) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (19 mg, 0,02 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se calentó a 90 °C durante 16 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (70 ml), se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (25 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, metanol al 0-8%/cloruro de metileno) seguido de trituración con cloruro de metileno/hexanos para proporcionar el Compuesto del Ejemplo 206 (14 mg, 14%) como un sólido blanco; 1H RMN (500 MHz, DMSO-de ) ó 8,54 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,35 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 5,58 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 2,60 (s, 3H); ESI m/z 305 [M H]1.
Preparación de 1-bencil-2-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridina (Compuesto de ejemplo 154)
[0377]
Figure imgf000086_0001
[0378] Se preparó 1-bencil-2-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridina (Compuesto de ejemplo 154) siguiendo un procedimiento similar para la preparación del Compuesto del Ejemplo 206 como un sólido blanquecino: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 58,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 6,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,60 (s, 3H); ESI m/z 304 [M H]1.
Preparación de 4-(1-bencil-2-ciclopropil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (Compuesto de ejemplo 138)
Figure imgf000086_0002
ciclopropanocarboxaldehído (29 mg, 0,408 mmol) y ácido acético (0,67 ml). La mezcla se calentó a 110 °C durante 24 h. La mezcla se diluyó a continuación con cloruro de metileno y se lavó con bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se secó a continuación con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-5% de metanol/cloruro de metileno) para proporcionar el Compuesto de ejemplo 138 (68 mg, 58%) como un sólido de color blanquecino: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 58,29 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,37 - 7,33 (m, 2H), 7,30-7,28 (m, 3H), 5,67 (s, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,37-2,35 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,13-1,11 (m, 4H); ESI m/z 345 [M H]1. HPLC> 99%,
Preparación de 1 -(ciclopropilmetil]-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il]-4-nitro-1 H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (Compuesto de ejemplo (de referencia) 145), 1-(ciclopropilmetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-etil-4-mtro-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (Compuesto de ejemplo (de referencia) 159), 4-Amino-1-(ciclopropilmetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (Compuesto de ejemplo (de referencia) 161) y 1-(ciclopropilmetil)- 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N2-etil-1H-benzo[d]imidazol-2,4-diamina (Compuesto de ejemplo (de referencia) 160)
[0381]
Figure imgf000087_0001
Ejem plo 161 em p o
[0382] Etapa 1: A una mezcla de 32 (1,50 g, 6,46 mmol) y 3 (2,16 g, 9,70 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) y agua (4 ml) se añadió carbonato de potasio (1,79 g, 12,9 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (373 mg, 0,32 mmol). La reacción se agitó y calentó a 90°C durante 17 h. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (20 ml) y se añadió gel de sílice (20 g). La suspensión se concentró hasta sequedad y el polvo resultante se cargó sobre gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo al 0-50% en hexanos. El producto limpio se concentró para dar 87 (585 mg, 36%) como un sólido de color marrón: 1H RMN (500 MHz, CDCls ) 67,62 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,01 (br s, 2H), 3,52 (br s, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
[0383] Etapa 2: A una solución de 87 (250 mg, 1,01 mmol), se añadió una cantidad catalítica de DMAP y 1,4-dioxano (4 ml) en un tubo de presión de 1,1'-carbonildiimidazol (327 mg, 2,01 mmol). El tubo se selló y se calentó a 80 °C durante 17 h. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (20 ml) y se añadió gel de sílice (10 g). La suspensión se concentró hasta sequedad y el polvo resultante se cargó en gel de sílice (40 g) y se eluyó con acetato de etilo al 0-70% en hexanos. El producto limpio se concentró para dar 88 (167 mg, 60%) como un sólido naranja: 1H RMN (500 MHz, CDCls ) 67,74 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
[0384] Etapa 3: Se añadió a una solución de 88 (309 mg, 1,13 mmol), carbonato de potasio (312 mg, 2,25 mmol), acetonitrilo (5 ml) y DMF (2 ml) en un tubo de presión (bromometil) ciclopropano (183 mg, 1,35 mmol) y la reacción se selló y se calentó a 80 °C durante 17 h. El material se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en una solución acuosa saturada de NaCl (30 ml). Se añadió acetato de etilo (100 ml) y las capas se separaron. La capa de acetato de etilo se lavó con solución acuosa saturada de NaCl (2 x 100 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró. El aceite resultante en CH2CL (10 ml) se cargó en gel de sílice (80 g) y se eluyó con 0-40% acetato de etilo en hexanos. El producto limpio se purificó a continuación por HPLC de fase inversa en una columna Polaris eluyendo con 10-90% CH3CN en H2O y las fracciones limpias se congelaron y se liofilizó para dar el compuesto de ejemplo 145 (88 mg, 35%) como un amarillo sólido: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 67,82 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,30-1,18 (m, 1H), 0,60-0,52 (m, 2H), 0,47-0,43 (m, 2H). ESI m/z 329 [M H]+.HPLC> 99%.
[0385] Etapa 4: Una solución del compuesto de ejemplo 145 (171 mg, 0,521 mmol) en oxicloruro de fósforo (V) (4 ml) se colocó en un tubo sellado y se calentó a 110 °C durante 8 h. El disolvente se eliminó a vacío y se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 (5 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml) y los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró. A continuación se añadieron THF (5 ml) y solución de etilamina 2,0 M en THF y la reacción se calentó a 70 °C durante 12 h. La reacción se concentró a sequedad y el residuo se diluyó con CH2CL (5 ml). La solución resultante se cargó en gel de sílice (40 g) y se eluyó con acetato de etilo al 0-80% en hexanos. El producto limpio se purificó a continuación por HPLC de fase inversa en una columna Polaris eluyendo con 10-90% CH3CN en H2O y las fracciones limpias se congelaron y se liofilizaron para dar el compuesto de ejemplo 159 (105 mg, 57%) como un amarillo sólido: 1H RMN (500 MHz, CDCh ) ó 7,78 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 4,03 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,67 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,30-1,18 (m, 1H), 0,60- 0,52 (m, 2H), 0,47-0,41 (m, 2H). ESI m/z 356 [M H]+.HPLC> 99%.
[0386] Etapa 5: A una solución del compuesto de ejemplo 145 (59 mg, 0,215 mmol) en THF (10 ml) se añadió una solución de ditionito de sodio (225 mg, 1,29 mmol) en agua (10 ml) gota a gota durante 5 min. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y los disolventes se eliminaron al vacío. Se añadió metanol (20 ml) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró hasta sequedad. Se añadió una solución de HCl aq. 2N (10 ml) al residuo y se calentó a reflujo durante 5 minutos. Después de concentrar hasta sequedad, se añadió metanol (10 ml) y la solución se ajustó a pH 8 usando solución acuosa saturada de NaHCO3 (15 ml). Se añadió gel de sílice (10 g) y la suspensión se concentró a sequedad. El polvo resultante se cargó en gel de sílice y se eluyó con metanol al 0-4% en cloruro de metileno. El producto limpio se purificó a continuación por HPLC de fase inversa en una columna Polaris C18 eluyendo con 10-90% CH3CN en H2O y las fracciones limpias se congelaron y se liofilizaron para dar el compuesto de ejemplo 161 (32 mg, 50%) como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) ó 6,49 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,28-1,18 (m, 1H), 0,56-0,48 (m, 2H), 0,44-0,39 (m, 2H). ESI m/z 299 [M H]+. HPLC 97,4%.
[0387] Etapa 6: A una solución del compuesto de ejemplo 159 (90 mg, 0,253 mmol) en THF (10 ml) se añadió una solución de ditionito de sodio (265 mg, 1,52 mmol) en agua (10 ml) gota a gota durante 5 min. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y los disolventes se eliminaron al vacío. Se añadió metanol (20 ml) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró hasta sequedad. Se añadió una solución de HCl aq. 2N (10 ml) al residuo y se calentó a reflujo durante 5 minutos. Después de concentrar hasta sequedad, se añadió metanol (10 ml) y la solución se ajustó a pH 8 usando solución acuosa saturada de NaHCO3 (15 ml). Se añadió gel de sílice (10 g) y la suspensión se concentró a sequedad. El polvo resultante se cargó en gel de sílice y se eluyó con metanol al 0-4% en cloruro de metileno. El producto limpio se purificó a continuación por HPLC de fase inversa en una columna Polaris C18 eluyendo con 10-90% CH3CN en H2O y las fracciones limpias se congelaron y se liofilizaron para dar el compuesto de ejemplo 160 (61 mg, 74%) como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) ó 6,49 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,48 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,28-1,18 (m, 1H), 0,53-0,48 (m, 2H), 0,40-0,35 ( m, 2H). ESI m/z 326 [M H]+. HPLC> 99%.
Preparación de 4-amino-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(4-hidroxibencil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (Compuesto de ejemplo (de referencia) 129).
[0388]
Figure imgf000088_0001
[0389] A una solución del Compuesto del Ejemplo 104 (54 mg, 0,15 mmol) en diclorometano (5 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió tribromuro de boro (0,45 ml, 1 M en diclorometano, 0,45 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se trató con metanol y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en metanol, se basificó con hidróxido de amonio, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía (gel de sílice, metanol al 0-20% en acetato de etilo). Se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa en una columna Polaris C18 eluyendo con 10-90% CH 3 CN en H 2 O para dar el Compuesto de ejemplo 129 (31 mg, 59%) como un sólido de color blanquecino: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) ó 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,39 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,12 (s, 3H); HPLC> 99%, tR = 11,0 min; ESI m/z 351 [M H]+.
Preparación de 1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-4-ol (Compuesto de ejemplo (de referencia) 173)
Figure imgf000089_0001
[0391] Etapa 1: A una solución de 89 (5,00 g, 32,5 mmol) y trietilamina (9,04 ml, 65,0 mmol) en N, N-dimetilformamida (150 ml) se añadió terc-butilclorodimetilsilano (5,86 g, 39,0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se lavó con agua, solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar 90 (8,59 g, 98%) como un aceite marrón: 1H RMN (300 MHz, CDCh) ó 7,75 (dd, J = 1,3, 8.9 Hz, 1 H), 6,89 (dd, J = 1,2, 7,6 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,8, 7,6 Hz, 1H), 6,45-6,15 (bs, 2H), 1,03 (s, 9H), 0,28 (s, 6H).
[0392] Etapa 2: A una solución de 90 (8,59 g, 32,1 mmol) en ácido acético (120 ml) se añadió N-bromosuccinimida (6,28 g, 35,3 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y a continuación se concentró. El residuo se disolvió en metanol y se basificó con bicarbonato de sodio acuoso al 5%. El precipitado formado se filtró, se lavó con agua, y se secó bajo vacío para proporcionar 91 (8,56 g, 76%) como un sólido naranja: 1H RMN (500 MHz, CDCh) ó 7,91 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,50­ 6,12 (bs, 2H), 1,03 (s, 9H), 0,30 (s, 6H).
[0393] Etapa 3: A una solución de 91 (5,00 g, 14,4 mmol) en tetrahidrofurano (60 ml) se añadió platino sobre carbono (1,00 g, 5% de Pt sobre carbono). La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró, se lavó con MeOH y el filtrado se concentró para proporcionar 92 (5,65 g,> 99%) como un aceite marrón oscuro: 1H RMN (500 MHz, CDCh) ó 6,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 3,50-2,50 (bs, 4H), 1,01 (s, 9H), 0,24 (s, 6H); ESI m/z 317 [M H]+.
[0394] Etapa 4: A una solución de 92 (2,00 g, 6,31 mmol) en etanol (50 ml) se añadió ortoacetato de trietilo (3,07 g, 18.9 mmol) y ácido sulfámico (1 mg, 0,01 mmol). La reacción se calentó en un tubo sellado a 80 °C durante la noche. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-100% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 93 (2,07 g, 96%) como un sólido rojo claro: 1H RMN (500 MHz, CDCh) ó 8,75 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 3,61 (s, 3H), 1,03 (s, 9H), 0,28 (s, 6H); ESI m/z 341 [M H]+.
[0395] Etapa 5: Una mezcla de 93 (200 mg, 0,587 mmol), bromuro de bencilo (150 mg, 0,880 mmol), y bicarbonato de potasio (113 mg, 0,822 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se calentó a 45 °C durante 2 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-30% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 94 (303 mg, 30%) como un sólido de color marrón: 1H RMN (500 MHz, CDCh) ó 7,36-7,26 (m, 3H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,05 (s, 9H), 0,30 (s, 6H); ESI m/z 431 [M H]+.
[0396] Etapa 6: A una solución de 94 (75 mg, 0,17 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (1 ml) se añadió 3,5-dimetil-4-(4,4,S,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) isoxazol (58 mg, 0,26 mmol), bicarbonato de potasio (70 mg, 0,70 mmol) y tetrakis (trifenifosfina) paladio (0) (10 mg, 0,0087 mmol), la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se calentó a 90 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-100% de acetato de etilo en hexanos) para dar 95 (53 mg, 70%) como un sólido de color blanquecino: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) ó 7,33 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 7,27 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,05 ( s, 9H), 0,30 (s, 6H); HPLC> 99%, tR = 16,4 min; ESI m/z 448 [M H]+.
[0397] Etapa 7: Una mezcla de 95 (48 mg, 0,11 mmol) y carbonato de potasio (30 mg, 0,22 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se calentó en un tubo sellado a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se purificó por cromatografía (gel de sílice, metanol al 0-20% en acetato de etilo). Se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa en una columna Polaris C18 eluyendo con 10-90% CH3CN en H2O para dar el Compuesto de ejemplo 173 (32 mg, 87%) como un sólido de color blanquecino: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó 9,84 (s, 1H), 7,33 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 6,47 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); ESI m/z 334 [M H]+.
Preparación de 4-ammo-1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il]-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-tiona (Compuesto de ejemplo (referencia) 177).
Figure imgf000090_0001
[0399] Una mezcla del Compuesto del Ejemplo 16 (34 mg, 0,10 mmol) y el reactivo de Lawesson (202 mg, 0,5 mmol) se calentó a 180 °C en un reactor de microondas durante 2 h. La mezcla se concentró, el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, EtOAc al 0-40%/hexanos) seguido de cromatografía (C18, 10-70% CH3CN/agua) para dar el compuesto de ejemplo 177 (13 mg, 37 %) como un sólido blanquecino: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ó 12,56 (s, 1 H), 7,45-7,42 (m, 2H), 7,34-7,25 (m, 3H), 6,44 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,44 (s, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,11 (s, 3H); ESI m/z 351 [M H]+. HPLC 98,6%
Preparación de 1-bencil-3-metil-6-(1-metiMH-pirazol-5-il)-4-nitro-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (Compuesto de ejemplo (referencia)) 198) y 4-amino-1-bencil-3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (compuesto de Ejemplo (de referencia) 199).
Figure imgf000090_0002
[0401] El compuesto 96 se preparó siguiendo el procedimiento similar para la preparación del compuesto del ejemplo 15 usando 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol.
[0402] Etapa 1: Una mezcla de 96 (70 mg, 0,20 mmol), CH3l (85 mg, 0,60 mmol) y K2CO3 (110 mg, 0,8 mmol) en DMF (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (3 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, 20-70% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el Compuesto de ejemplo 198 (50 mg, 68%) como un sólido amarillo: 1H RMN (300 MHz, CDCh ) ó 7,66 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,36-7,30 (m, 5H), 7,02 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,65 (s, 3H); ESI m/z 364 [M H]+.
[0403] Etapa 2: A una solución del compuesto de ejemplo 198 (45 mg, 0,12 mmol) en THF (5 ml) y agua (4 ml) se añadió Na2S2O4 (129 mg, 0,74 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, se añadió HCl 2 N (1 ml), la mezcla se calentó a reflujo durante 15 minutos y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió lentamente Na2CO3 para ajustar el pH a 9. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (100 ml), la capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml), se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-10% de metanol/acetato de etilo) para proporcionar el Compuesto de ejemplo 199 (37 mg, 90%) como un sólido blanco: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ó 7,39 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,35-7,24 (m, 5H), 6,56 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,63 (s, 3H); ESI m/z 334 [M H]+.
Preparación de 4-(1-bencil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (Compuesto de ejemplo 220)
Figure imgf000091_0001
[0405] A una solución de 28 (100 mg, 0,34 mmol) y ácido tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (65 mg, 0,51 mmol) en CH2Cl2 se añadió EDC (131 mg, 0,68 mmol), i-Pr2NEt (132 mg, 1,02 mmol) y DMAP (10 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en AcOH (2 ml) y se calentó a reflujo durante 5 h. La mezcla se concentró, el residuo se disolvió en EtOAc (100 ml), se lavó con solución saturada de NaHCO3 (2 x 50 ml) y solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-10% MeOH/EtOAc) para dar el compuesto de ejemplo 220 (47 mg, 36%) como un sólido marrón claro: 1H RMN (300 MHz, CDCh) ó 8,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,38­ 7,32 (m, 3H), 7,24 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,08-7,05 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 4,12 (dd, J = 11,7, 1,8 Hz, 2H), 3,52 (td, J = 11,7, 1,8 Hz, 2H), 3,20-3,12 (m, 1H), 2,36-2,23 (m, 5H), 2,14 (s, 3H), 1,83 -1,78 (m, 21-1); ESI m/z 389 [M H]+.
Preparación de 1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-metiMH-imidazo[4,5-b]pindma-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo 221)
[0406]
Figure imgf000091_0002
E jem plo 221
28
[0407] Una mezcla de 28 (300 mg, 1,02 mmol) y 2,2,2-trimetoxiacetato de metilo (1,5 ml) se calentó a 120 °C durante 16 h, la mezcla se purificó por cromatografía (gel de sílice, 20- 80% EtOAc/hexanos) para dar un sólido marrón. El sólido se disolvió en CH3NH2/THF (2 M) (3 ml) y se calentó 80 °C durante 16 h. La mezcla se concentró, el residuo se purificó por cromatografía (C18, 10-70% CH3CN/agua) para dar el compuesto de ejemplo 221 (45 mg, 12%) como un sólido de color blanquecino: 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) ó 8,31 (q, J = 4,5 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,36-7,24 (m, 5H), 5,54 (s, 2H), 3,00 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,00 (s, 3H); ESI m/z 362 [M H]+.
Preparación de 1-bencil-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (Compuesto de ejemplo 171)
[0408]
Figure imgf000092_0001
[0409] Etapa 1: A una solución de 85 (1,14 g, 4,09 mmol) en 1,4-dioxano (41 ml) se añadió 1,1l-carbonildiimidazol (796 mg, 4,91 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 110°C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice, 0-100% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó 97 (1,03 g, 83%) como un sólido de color blanco: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó 11,89 (s, 1H), 8,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,37-7,32 (m, 4H), 7,30-7,26 (m, 1H), 5,02 (s, 2H).
[0410] Etapa 2: A una solución de 97 (334 mg, 1,09 mmol) en 1,4-dioxano (11 ml) se le añadió éster de pinacol de ácido 1 -metil-1 H-pirazol-5-borónico (457 mg, 2,20 mmol), carbonato de sodio (1,0 M en H 2 O, 3,29 ml, 3,29 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (127 mg, 0,1 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se calentó a 90 °C durante 32 h. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (80 ml), se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (40 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-5% de metanol/cloruro de metileno) seguido de trituración con EtOAc para proporcionar el Compuesto de ejemplo 171 (173 mg, 52%) como un sólido de color blanco: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó 11,87 (s, 1H), 8,04 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,5, 1H), 7,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,27 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,77 (s, 3H); ESI m/z 306 [M H]+.
Preparación de N-(1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piNdm-3-il)acetamida (Compuesto de ejemplo (de referencia) 99)
[0411]
Figure imgf000092_0002
Ejemplo 39 Ejemplo 99
[0412] Se añadió una solución del Compuesto del Ejemplo 39 (100 mg, 0,29 mmol) en EtOH (3 ml) y AcOH (1 ml) en polvo de hierro (162 mg, 2,9 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 1 h. Se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice, metanol al 0-5%/diclorometano) proporcionó el Compuesto del Ejemplo 99 (28 mg, 27%) como un sólido rojo: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ó 10,2 (s, 1H), 8,32 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,32-7,25 (m, 5H), 5,45 (s, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,12 (s, 3H); ESI MS m/z 361 [M H]+.
Preparación de 1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-amina (Compuesto de ejemplo (de referencia) 100)
[0413]
Figure imgf000093_0001
Ejemplo 39 Ejemplo 100
[0414] A una solución del compuesto de ejemplo 39 (100 mg, 0,29 mmol) en EtOH (3 ml) y H2SO4 se añadió polvo de hierro (0,5 ml) (162 mg, 2,9 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 1 h. Se diluyó con EtOH (20 ml), se ajustó a pH 7 mediante NaOH ac. 6 N. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice, metanol al 0-5%/diclorometano) proporcionó el Compuesto del Ejemplo 100 (12 mg, 13%) como un sólido rojo: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ó 8,18 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,33-7,21 (m, 5H), 7,06 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,21 (s, 3H); ESI MS m/z 319 [M H]+.
Preparación de 4-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona (Compuesto de ejemplo (de referencia) 156)
[0415]
Figure imgf000093_0002
E jem plo 156
[0416] Etapa 1: 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenceno (1,00 g, 4,54 mmol), 2-(bencilamino)acetato de etilo (0,87 g, 4,5 mmol) y carbonato de potasio (0,78 g, 5,7 mmol) en etanol (15 ml) y agua (11 ml) se calentaron a 85 °C durante 10 h y a continuación se agitaron a temperatura ambiente durante 8 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, a continuación se lavó con cloruro de metileno. La capa acuosa resultante se filtró para dar 99 como un sólido naranja (1,28 g, 72%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ó 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,37-7,21 (m, 6H), 6,97 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1 H), 4,52 (s, 2H), 3,40 (s, 2H).
[0417] Etapa 2 : A una solución de 99 (1,28 g, 3,51 mmol) en ácido acético (14 ml) a temperatura ambiente se le añadió hierro (470 mg, 8,4 mmol) y la suspensión resultante se calentó a 90 °C durante 2,25 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite, enjuagando con cloruro de metileno. El filtrado se concentró al vacío y el aceite resultante se repartió entre cloruro de metileno y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno y las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 0-100% acetato de etilo/cloruro de metileno) para proporcionar 100 como un sólido blanco (430 mg, 39% de rendimiento): 1H RMN (300 MHz, CDCh) 68,74 (brs, 1H), 7,39-7,26 (m, 5H), 6,89-6,85 (m, 2H), 6,62 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,80 (s, 2H).
[0418] Etapa 3: Usando el procedimiento similar usado para el Compuesto del Ejemplo 7, etapa 1, sobre el compuesto 100 se obtuvo el Compuesto del Ejemplo 156 como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 10,58 (s, 1H), 7,38-7,34 (m, 4H), 7,30-7,23 (m, 1H), 6,87 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,46 ( s, 2H), 3,86 (s, 2H), 2,15 (s, 3H), 1.97 (s, 3H); ESI m/z 334 [M H]+.
Preparación de 4-bencil-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona (Compuesto de ejemplo (de referencia) 166)
Figure imgf000094_0001
1 QQ Ejem plo 166
[0420] Usando el procedimiento similar al utilizado para el Compuesto de ejemplo 7, etapa 1, sobre el compuesto 100 se obtuvo el Compuesto de ejemplo 166 como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 610,62 (s, 1H), 7,37-7,33 (m, 5H), 7,29-7,25 (m, 1H), 6,90 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,58 (s, 3H); ESI m/z 319 [M H]+.
Preparación de (R)-4-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-metil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona (Compuesto de ejemplo (de referencia) 174)
Figure imgf000094_0002
[0422] Etapa 1: 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenceno (0,50 g, 2,3 mmol), 2-(bencilamino) propanoato de (R)-metilo (0,55 g, 2,3 mmol) y carbonato de potasio (0,47 g, 3,4 mmol) en etanol (8 ml) y agua (6 ml) se calentaron a 85 °C durante 10 h, a continuación se agitaron a temperatura ambiente durante 8 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se filtró. El pH del filtrado se ajustó a ~ 4 con HCl acuoso 6 N y la suspensión resultante se volvió a filtrar para proporcionar 101 como un sólido naranja pegajoso (no pesado; usado directamente en el siguiente paso).
[0423] Etapa 2 : Usando el procedimiento similar al usado para el Compuesto de Ejemplo 156, etapa 2, sobre el compuesto 101 se obtuvo el compuesto 102 como un sólido blanco (430 mg, 39% de rendimiento): 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó 10,57 (br s, 1H), 7,39-7,25 (m, 5H), 6,87-6,66 (m, 3H), 4,60 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 3,85 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 1,08 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[0424] Etapa 3 : Usando el procedimiento similar al utilizado para el Compuesto de ejemplo 156, etapa 3, sobre el compuesto 102 se obtuvo el Compuesto de ejemplo 174 en forma de un sólido blanco: 1H (500 MHz, DMSO-d6) ó 10,53 (s, 1 H), 7,37-7,32 (m, 4H), 7,26-7,23 (m, 1H), 6,88 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 4,54 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 3,98 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,12 (d, J = 6,7 Hz, 3H); ESI m/z 348 [M H]+.
Preparación de 1 -(ciclopropilmetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1 H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (Compuesto de ejemplo 118) y 1-(ciclopropilmetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-etil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina (Compuesto de ejemplo 131)
[0425]
Figure imgf000095_0001
E jem p lo 118 E jem p lo 131
[0426] Etapa 1 : A una solución agitada de 26 (2,00 g, 10,6 mmol) en CH2Cl2 (50 ml) se añadió ácido acético glacial (0,61 ml, 10,8 mmol) y ciclopropanocarboxaldehído (0,81 ml, 12,3 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se enfrió a 0°C. Se añadió cuidadosamente borohidruro de sodio (1,21 g, 31,8 mmol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 h, se añadió solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml) para basificar y después la mezcla se extrajo con CH2Cl2 (2 * 100 ml). Las capas de cloruro de metileno combinadas se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y el filtrado se concentró para dar un residuo marrón. El residuo se diluyó con CH2CL (20 ml), la solución se cargó en gel de sílice (120 g) y se eluyó con 0-70% acetato de etilo en hexanos para proporcionar 103 (330 mg, 13%) como un sólido de color amarillo : 1H RMN (500 MHz, CDCh) ó 7,62 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,17 (br s, 2H), 3,39 (br s, 1 H), 2,90 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,89 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 1,19-1,07 (m, 1H), 0,63-0,56 (m, 2H), 0,27-0,22 (m, 2H).
[0427] Etapa 2: A una mezcla de 103 (300 mg, 1,24 mmol) y 3 (415 mg, 1,86 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (2,5 ml) se añadió carbonato de potasio (343 mg, 2,48 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (76 mg, 0,062 mmol). La reacción se agitó y calentó a 90°C durante 17 h. La mezcla se diluyó con metanol (20 ml) y se añadió gel de sílice (10 g). La suspensión se concentró hasta sequedad y el polvo resultante se cargó sobre gel de sílice (80 g) y se eluyó con acetato de etilo al 0-80% en hexanos. El producto limpio se concentró para dar 104 (312 mg, 97%) como un sólido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CDCh) ó 7,48 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,27 (br s, 2H), 3,39 (br s, 1H), 2,92 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,18-1,09 (m, 1H), 0,63-0,56 (m, 2H), 0,28­ 0,22 (m, 2H).
[0428] Etapa 3 : A una solución de 104 (310 mg, 1,20 mmol), una cantidad catalítica de DMAP y 1,4-dioxano (4 ml) en un tubo de presión se le añadió 1,1 ’-carbonidiimidazol (390 mg, 2,40 mmol). El tubo se selló y se calentó a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (20 ml) y se añadió gel de sílice (10 g). La suspensión se concentró hasta sequedad y el polvo resultante se cargó sobre gel de sílice (40 g) y se eluyó con acetato de etilo al 0-80% en hexanos. El producto limpio se concentró para dar 1-(ciclopropilmetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (275 mg, 81 %) como un sólido amarillo. Una muestra de 50 mg se purificó por HPLC de fase inversa en una columna Polaris C18 eluyendo con 10-90% CH3CN en H2O y las fracciones limpias se congelaron y se liofilizaron para dar el compuesto de ejemplo 118 (37 mg) como un blanco sólido: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) ó 7,90 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 3,81 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,31-1,20 (m, 1 H), 0,60-0,53 (m, 2H), 0,44-0,38 (m, 2H); ESI m/z 285 [M H]+.
[0429] Etapa 4: Una solución del Compuesto del Ejemplo 118 (220 mg, 0,774 mmol) en oxicloruro de fósforo (V) (3 ml) se colocó en un tubo sellado y se calentó a 110°C durante 6 h. El disolvente se eliminó a vacío y se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 (5 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml) y los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 , se filtró y el filtrado se concentró. A continuación se añadieron THF (5 ml) y solución de etilamina 2,0 M en THF (6 ml, 12,0 mmol) y la reacción se calentó a 70°C durante 17 h. La reacción se concentró a sequedad y el residuo se diluyó con CH2Cl2 (5 ml). La solución resultante se cargó en gel de sílice (40 g) y se eluyó con acetato de etilo al 0-80% en hexanos. El producto limpio se purificó a continuación mediante HPLC de fase inversa en una columna Polaris eluyendo con 10-90% CH3CN en H2O y las fracciones limpias se congelaron y se liofilizaron para dar el compuesto de ejemplo 131 (91 mg, 38%) como un blanco sólido: 1H RMN (500 MHz, CDCl3) ó 7,93 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 3,98 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,57 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,29-1,19 (m, 1H), 0,59-0,52 (m, 2H), 0,45-0,39 (m, 2H); ESI m/z 312 [M H]+.
Preparación de 4-(1-(ciclohexilmetil)-2-metil-1H-imidazo [4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (Compuesto de ejemplo 191), 4-(1-(ciclopentilmetil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (Compuesto de ejemplo 192) y 4-(1-(ciclobutilmetil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (Compuesto de ejemplo 193)
[0430]
Figure imgf000096_0001
[0431] Etapa 1 : Una mezcla de 2,3-diamino-5-bromopiridina (10,0 g, 0,053 mol), ciclohexanocarboxaldehído (6,08 g, 0,054 mol) y ácido acético glacial (3,05 ml) en CH2Cl2 (250 ml) se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. Se añadió borohidruro de sodio (6,06 g, 0,159 mol) en porciones durante 20 min y la mezcla se agitó durante 17 h a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 hasta que la mezcla alcanzó un pH de 8 (70 ml) y la capa acuosa se extrajo con CH2CB (100 ml). Las capas combinadas de CH2CB se combinaron, se lavaron con agua (500 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El sólido marrón se recogió en metanol (100 ml) y se añadió gel de sílice (40 g). La suspensión se concentró a sequedad y el material se purificó por cromatografía (gel de sílice, EtOAc al 0-50%/hexano y después EtOAc al 010%/CH2Cl2) para proporcionar 105a (1,30 g, 9%) como un marrón- sólido gris: 1H RMN (500 MHz, CDCh) ó 7,60 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,11 (br s, 2H), 3,28 (br s, 1H), 2,88 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 1,88-1,64 (m, 4H), 1,70-1,52 (m, 1H), 1,38-1,15 (m, 4H), 1,10-0,96 (m, 2H)
[0432] 105b se preparó a partir de ciclopentanocarbaldehído (rendimiento 14%; sólido de color marrón-gris): 1H RMN (500 MHz, CDCb ) 57,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,14 (br s, 2H), 3,28 (br s, 1H), 2,99-2,93 (m, 2H), 2,23-2,11 (m, 1H), 1,88-1,71 (m, 2H), 1,70-1,53 (m, 4H), 1,32-1,23 (m, 2H).
[0433] 105c se preparó a partir de ciclobutanocarbaldehído (rendimiento 15%; sólido de color marrón-gris): 1H RMN (500 MHz, CDCb ) 57,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,12 (br s, 2H), 3,14 (br s, 1H), 3,09-3,02 (m, 2H), 2,67-2,52 (m, 1H), 2,18-2,11 (m, 2H), 2,07- 1,86 (m, 2H), 1,80-1,71 (m, 2H).
[0434] Etapa 2: A una mezcla de 105a (500 mg, 1,76 mmol), se añadió 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) isoxazol (589 mg, 2,64 mmol), carbonato de potasio (487 mg, 3,52 mmol), agua (4 ml) y 1,4-dioxano (16 ml), tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 17 h. La mezcla de dos fases se diluyó con metanol (20 ml) y se añadió gel de sílice. Después de concentrar a sequedad, el material se purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-80% de EtOAc/hexano) para proporcionar 106a (551 mg, 99%) como un sólido de color marrón: 1H RMN (500 MHz, CDCla ) 87,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,25 (br s, 2H), 3,34 (br s, 1H), 2,92 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,88-1,67 (m, 4H), 1,67-1,56 (m, 1H), 1,33-1,19 (m, 4H), 1,10-0,96 (m, 2H).
[0435] 106b se preparó a partir de 105b (rendimiento 96%; sólido de color marrón-gris): 1H RMN (500 MHz, CDCb ) 5 7,47 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,25 (br s, 2H), 3,28 (br s, 1H), 2,99 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,24-2,17 (m, 1H), 1,90-1,81 (m, 2H), 1,72-1,55 (m, 4H), 1,38-1,22 (m, 2H).
[0436] Se preparó 106c a partir de 105c (95% de rendimiento; sólido marrón-gris): 1H RMN (500 MHz, CDCb ) 57,65 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,26 (br s, 2H), 3,18 (br s, 1H), 3,09 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 2,67-2,58 (m, 1H), 2,20-2,12 (m, 2H), 2,02-1,86 (m, 2H), 1,82-1,72 (m, 2H).
[0437] Etapa 3: Una solución de 106a (100 mg, 0,33 mmol), trietilortacetato (5 ml) y ácido acético glacial (0,10 ml) se calentó en un tubo sellado durante 24 horas a 80 °C. La mezcla se evaporó hasta sequedad y se añadieron metanol (10 ml), solución acuosa saturada de NaHCO3 (5 ml) y gel de sílice (10 g). Después de concentrar hasta sequedad, el polvo resultante se cargó en gel de sílice y se eluyó con metanol al 0-5% en cloruro de metileno. El producto limpio se purificó a continuación por HPLC de fase inversa en una columna Polaris eluyendo con 10-90% CH3CN en H2O y las fracciones limpias se congelaron y se liofilizaron para dar el compuesto de ejemplo 191 (56 mg, 52%) como un blanco sólido: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 58,30 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,95-1,82 (m, 1H), 1,76-1,50 (m, 5H), 1,29-1,07 (m, 5H); ESI m/z 325 [M H]+.
[0438] A partir de 106b, se preparó el Compuesto de ejemplo 192 (31 mg, 29%) como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,49­ 2,38 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,80-1,68 (m, 4H), 1,66-1,57 (m, 2H), 1,40-1,27 (m, 2H); ESI m/z 311 [M H]+.
[0439] A partir de 106c, se preparó el Compuesto de ejemplo 193 (33 mg, 30%) como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,30 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,92-2,80 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,10-1,98 (m, 2H), 1,96-1,81 (m, 4H); ESI m/z 297 [M H]+.
Preparación de 1-(ciclopentilmetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (Compuesto de ejemplo 202) y 1-(ciclobutilmetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (Compuesto de ejemplo 203)
Figure imgf000097_0001
lG 6 fo : R = E je m p lo 202 : ]R =
106 c : R —
Figure imgf000097_0002
E je m p lo 203 ; R. —
Figure imgf000097_0003
[0441] Una solución de 106b (1,30 g, 4,54 mmol), 1, 1 '-carbonildiimidazol (1,47 g) y N, N-dimetilaminopiridina (5 mg) en 1,4-dioxano (16 ml) se calentó a 80 °C durante 2 h y enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió gel de sílice (10 g) y metanol (20 ml) y la suspensión se concentró hasta un polvo seco. Este material se cargó en gel de sílice (80 g) y se eluyó con 0-90% de acetato de etilo en hexanos para dar 1,08 g (76%) del Compuesto de Ejemplo 202 como un sólido amarillo. Una muestra de 100 mg del producto se purificó por HPLC de fase inversa en una columna Polaris eluyendo con 10-90% CH3CN en H2O y las fracciones limpias se congelaron y se liofilizaron para dar el Compuesto Ejemplo 202 como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 57,90 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,52-2,38 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,78-1,68 (m, 4H), 1,60­ 1,52 (m, 2H), 1,41-1,30 (m, 2H); ESI m/z 313 [M H]+.
[0442] A partir de 106c, el compuesto de ejemplo 203 (rendimiento 76%, sólido blanco) se sintetizó en un procedimiento similar al compuesto 202 Ejemplo: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 57,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,86-2,77 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,08-1,98 (m, 2H), 1,94-1,80 (m, 4H); ESI m/z 299 [M H]+.
Preparación de 4-(1-(ciclopentilmetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo [4,5-d] piridin-2-il) morfolina (Compuesto de ejemplo 208) y 4-(2-(azetidm-1-il)-1-(ciclopentilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridm-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (Compuesto de ejemplo 209)
[0443]
Figure imgf000098_0001
Ejem plo 208 em p o
Ejem plo 202
[0444] Una solución del compuesto de ejemplo 202 (175 mg, 0,56 mmol) y oxicloruro de fósforo (V) (4 ml) se calentó a 110 °C durante 17 h. La reacción se concentró al vacío y se añadieron solución acuosa saturada de NaHCO3 (5 ml) y acetato de etilo (20 ml). La capa de acetato de etilo se separó, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y el filtrado se concentró a un sólido amarillo oscuro. El sólido se disolvió en THF (5 ml) y se añadió morfolina (732 mg, 8,40 mmol). La solución agitada se calentó a 70°C durante 17 h. A la mezcla enfriada se le añadió gel de sílice (5 g) y metanol (20 ml) y la suspensión se concentró hasta un polvo seco. Este material se cargó sobre gel de sílice (40 g) y se eluyó con metanol al 0-3% en cloruro de metileno para dar 143 mg (67%) de producto como un sólido blanquecino. La muestra del producto se purificó por HPLC de fase inversa en una columna Polaris eluyendo con 10-90% CH3CN en H2O y las fracciones limpias se congelaron y se liofilizaron para dar el compuesto de ejemplo 208 como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 58,17 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,41 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,58-2,49 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,75­ 1,66 (m, 2H), 1,62 -1,50 (m, 4H), 1,30-1,19 (m, 2H). ESI m/z 382 [M H]+.
[0445] El Compuesto del Ejemplo 209 se sintetizó usando un procedimiento similar al que se usó para el Compuesto del Ejemplo 208; Compuesto de ejemplo 209 se recogió como un sólido blanco (166 mg, 84%): 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,00 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,42-4,37 (m, 4H), 4,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,57-2,44 (m, 2H), 2,50-2,41 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,76-1,51 (m, 6H), 1,32-1,22 (m, 2H). ESI m/z 352 [M H]+.
Preparación de 4-(1-(ciclobutilmetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il) morfolina (Ejemplo 210) y 4-(2-(azetidin-1-il)-1-(ciclobutilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (Ejemplo 211)
Figure imgf000098_0002
[0447] El Ejemplo 210 y el Ejemplo 211 se sintetizaron usando un procedimiento similar al que se usó para el Ejemplo 208.
[0448] Ejemplo 210 recogido como un sólido blanco (176 mg, rendimiento del 82%): 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 5 8,16 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,41 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,93-2,82 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,98-1,91 (m, 2H), 1,90-1,76 (m, 4H). ESI m/z 368 [M H]+.
[0449] Ejemplo 211 recogido como un sólido blanco (180 mg, 91% de rendimiento): 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 5 7,99 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,38 (m, 4H), 4,10 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,88-2,79 (m, 1H), 2,57-2,48 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,25 ( s, 3H), 2,04-1,95 (m, 2H), 1,95-1,78 (m, 4H). ESI m/z 338 [M H]+.
Preparación de 1-(ciclopentilmetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidaxo[4,5-b]piridin-2- amina (Ejemplo 222)
[0450]
Figure imgf000099_0001
E je m p lo 202 propon r o ... E je m p lo 222
[0451] Una solución del Ejemplo 202 (175 mg, 0,56 mmol) y oxicloruro de fósforo (V) (4 ml) se calentó a 110 °C durante 17 h. La reacción se concentró al vacío y se añadieron solución acuosa saturada de NaHCO3 (5 ml) y acetato de etilo (20 ml). La capa de acetato de etilo se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a un sólido amarillo oscuro. El sólido se disolvió en propionitrilo (5 ml) y se añadió 4-aminotetrahidropirano (283 mg, 28,0 mmol). La solución agitada se calentó a 180 °C en un reactor de microondas durante 6 h. A la mezcla enfriada se le añadió gel de sílice (10 g) y metanol (20 ml) y la suspensión se concentró hasta un polvo seco. Este material se cargó en gel de sílice (40 g) y se eluyó con metanol al 0-3% en cloruro de metileno para dar un sólido amarillo. El material se purificó a continuación por HPLC de fase inversa en una columna Polaris eluyendo con 10-90% CH3CN en H2O y las fracciones limpias se congelaron y se liofilizaron para dar el Ejemplo 222 (70 mg, 31%) como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 57,94 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,17-4,05 (m, 1H), 4,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,02-3,97 (m, 2H), 3,57 (t, J = 11,75 Hz, 2H), 2,44-2,36 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,08-2,00 (m, 2H), 1,78-1,64 (m, 6H), 1,62-1,54 (m, 2H), 1,38-1,25 (m, 2H). ESI m/z 396 [M H]+.
Preparación de 1-(ciclobutilmetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2- amina (Compuesto de ejemplo 223)
0452
Figure imgf000099_0002
emp o
[0453] El Compuesto Ejemplo 223 se sintetizó usando un procedimiento similar como se utilizó para el Compuesto de ejemplo 222. Compuesto de ejemplo 223 recogido como un sólido blanco (45 mg, rendimiento 20%): 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 57,93 ( d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,17-4,05 (m, 1H), 4,10 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,03-3,97 (m, 2H), 3,56 (t, J = 11,75 Hz, 2H), 2,86-2,78 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,08-1,92 (m, 8H), 1,75­ 1,64 ( m, 2H). ESI m/z 382 [M H]+.
Preparación de 4-(1-bencil-7-metoxi-2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,5-dimetilisoxazol (Compuesto de ejemplo (referencia) 241)
[0454]
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oxano E jem p lo 241
109
[0455] Etapa 1 : A una solución de 107 (136 mg, 0,627 mmol) en THF (6 ml) se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (137 mg, 0,627 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. A continuación, la reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 0-25%/hexanos) para proporcionar un sólido blanquecino que se disolvió en CH2Cl2 (3 ml), se añadió benzaldehído en CH2Cl2 (2 ml) seguido de AcOH (2 gotas). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se añadió NaBH(OAc)3 (283 mg, 1,34 mmol). La reacción se agitó entonces a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se inactivó con solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 50 ml). Los orgánicos combinados se secaron con Na2SO4 , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-30% acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 108 (97 mg, 38%) como un sólido blanquecino: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó 8,43 (s, 1H), 7,32-7,26 (m, 4H), 7,23-7,00 (m, 1 H), 6,95 (s, 2H), 4,87 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H), 1,42 (s, 9H).
[0456] Etapa 2: A una solución de 108 (135 mg, 0,332 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) a 0 °C se añadió TFA (0,51 ml, 6,63 mmol) y la reacción se calentó a temperatura ambiente y agitó durante 16 h. La reacción se concentró a continuación para proporcionar 109 (114 mg, 90%): ESI m/z 385 [M H]+.
[0457] Etapa 3: Usando el procedimiento utilizado en el Procedimiento General B, etapa 1, a partir del compuesto 109 (114 mg, 0,296 mmol) se obtuvo el Compuesto de ejemplo 241 (45 mg, 38%) como un sólido blanco: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ó 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36-7,26 (m, 4H), 7,03-7,00 (m, 2H), 5,81 (s, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,09 (s, 3H); ESI m/z 402 [M H]+.
Preparación de 1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-carboximidamida (Compuesto de ejemplo (de referencia) 243) y 1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxamida (Compuesto de ejemplo (de referencia) 244)
[0458]
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[0459] Etapa 1 : se añadió a una solución de 20 (3,00 g, 10,8 mmol) en 1,4-dioxano (60 ml) y agua (6 ml) 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) isoxazol (2,90 g, 13,0 mmol), tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (624 mg, 0.54 mmol) y carbonato de potasio (2,98 g, 21,6 mmol) La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se calentó a 90 °C durante 18 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se purificó por cromatografía (gel de sílice, 0-20% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 110 (3,18 g, 99%) como un sólido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CDCl3) ó 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,28 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,55 (dd, J = 1,8, 7,7 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 4,35 (s, 2H), 3,88 (s, 1 H), 3,42 (s, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,11 (s, 3H); ESI m/z 294 [M H]+.
[0460] Etapa 1 : A una solución de 110 (100 mg, 0,34 mmol) en ácido acético (2 ml) se añadió 2,2,2-tricloroacetimidato de metilo (66 mg, 0,38 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación se añadió agua. El precipitado formado se recogió por filtración, la torta del filtro se lavó con agua y se secó bajo vacío a 40 °C para proporcionar 111 (110 mg, 77%) como un sólido de color blanquecino: 1H RMN (300 MHz, DMSO-da ) ó 7,93 (dd, J = 0,4, 8,4 Hz, 1H), 7,40-7,25 (m, 4H), 7,19-7,11 (m, 3H), 5,96 (s, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); ESI m/z 422 [M H]+.
[0461] Etapa 2 : A una solución de 111 (100 mg, 0,238 mmol) en etanol (1 ml) se añadió hidróxido de amonio concentrado (1 ml). La mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 0-100% en hexanos y a continuación a metanol al 20% en acetato de etilo) seguido de HPLC de fase inversa en una columna Polaris C18 eluyendo con CH3CN al 10-90% en H2O para proporcionar el Compuesto del Ejemplo 243 (21 mg, 25%) y el Compuesto del Ejemplo 244 (29 mg, 35%) como sólidos blanquecinos. Compuesto de ejemplo 243: 1H RMN (500 MHz, DMSO-de ) ó 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,33-7,19 (m, 6H), 6,58 (s, 2H), 6,27 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); ESI m/z 346 [M H]+; Compuesto de ejemplo 244: 1H RMN (500 MHz, DMSO-da ) ó 8,38 (s, 1H), 7,92 (s, 1 H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 7,33-7,28 (m, 5H), 7,27-7,22 (m, 1 H), 6,02 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,18 (s, 3H); ESI m/z 347 [M H]+ .
Preparación de 1 -bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(piridin-3-il)-1 H-benzo[d]imidazol-2-amina (Compuesto de ejemplo (de referencia) 248)
[0462]
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[0463] Etapa 1 : Una solución de 81 (500 mg, 1,57 mmol) y oxicloruro de fósforo (V) (2 ml) se calentó a 100 °C durante 17 h. La reacción se concentró al vacío y se añadieron solución acuosa saturada de NaHCO3 (5 ml) y acetato de etilo (20 ml). La capa de acetato de etilo se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 0-30% en hexanos) para proporcionar 112 (415 mg, 78%) como un aceite marrón claro: ESI m/z 338 [M H]+.
[0464] Etapa 2 : Una mezcla de 112 (20 mg, 0,06 mmol), piridin-3-amina (28 mg, 0,30 mmol) y p-TsOH • H2O (22 mg, 0,12 mmol) en NMP se calentó a 190 °C en un reactor de microondas durante 2 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 0-100% en hexanos) para proporcionar el Compuesto del Ejemplo 248 como un aceite marrón claro: ESI m/z 396 [M H]+ .
Preparación de 3-(1-bencil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4-etil-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (Compuesto de ejemplo (de referencia) 249)
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[0466] Etapa 1 : Una solución de 113 (1,20 g, 4,51 mmol) y monohidrato de hidrazina (3,27 ml, 67,65 mmol) en EtOH (20 ml) se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla se enfrió a tempratura ambiente, el precipitado se recogió por filtración, la torta del filtro se secó para proporcionar 114 (1,02 g, 85%) como un sólido de color blanquecino: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ó 9,74 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,73-7,67 (m, 2H), 7,38-7,26 (m, 5H), 5,54 (s, 2H), 4,47 (s, 2H)
[0467] Etapa 2 : Una suspensión de 114 (500 mg, 1,88 mmol) y etilisocianato (160 mg, 2,26 mmol) en THF se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla se filtró, la torta del filtro se lavó con acetato de etilo y se secó para proporcionar 115 (610 mg, 96%) como un sólido blanco: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ó 10,09 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,81-7,79 (m, 2H), 7,72 (d, J = 84 Hz, 1H), 7,38-7,28 (m, 5H), 6.47 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 5,55 (s, 2H), 3,09­ 3,00 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[0468] Etapa 3 : Una suspensión de 115 (337 mg, 1,0 mmol) en NaOH 3 N (5 ml) se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla se ajustó a pH 8 con HCl 2 N, y a continuación se extrajo con CH2Cl2 (3 * 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se trituró con EtOAc/CH2Cl2 para proporcionar el Compuesto de ejemplo 249 como un sólido de color blanquecino: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ó 11,85 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 7,81 -7,76 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,35-7,28 (m, 5H), 5,58 (s, 2H), 3,63 (q, J = 7,2, Hz 2H), 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ESI m/z 320 [M H]+.
Tabla 2: Compuestos de ejemplo/Compuestos de ejemplo de referencia
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Ejemplo 1: Inhibición de la unión de histona H4 tetraacetilada a los bromodominios BET individuales
[0469] Las proteínas se clonaron y se sobreexpresaron con una etiqueta 6xHis N-terminal, a continuación se purificaron por afinidad con níquel seguido de cromatografía de exclusión por tamaño. Brevemente, las células E. coli BL21 (DE3) se transformaron con un vector de expresión recombinante que codificaba bromoddominios etiquetados por afinidad con níquel N-terminal de Brd2, Brd3, Brd4. Los cultivos celulares se incubaron a 37 °C con agitación a la densidad apropiada y se indujeron durante la noche con IPTG. El sobrenadante de las células lisadas se cargó en una columna Ni-IDA para su purificación. La proteína eluida se combinó, se concentró y se purificó adicionalmente mediante cromatografía de exclusión por tamaño. Las fracciones que representan la proteína monomérica se agruparon, concentraron, dividieron en alícuotas y se congelaron a -80 °C para su uso en experimentos posteriores.
[0470] La unión de histona H4 tetraetilada y bromodominios BET se confirmó mediante un procedimiento de transferencia de energía de resonancia por fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET). Los bromodominios marcados con His en el extremo N (200 nM) y péptido de histona H4 tetraacetilado biotinilado (25-50 nM, Millipore) se incubaron en presencia de estreptavidina marcada con Criptato de Europio (Cisbio Cat. # 610SAKLB) y anticuerpo monoclonal anti-His marcado con XL665 (Cisbio Cat. # 61HISXLB) en una placa de microtitulación blanca de 96 pocillos (Greiner). Para los ensayos de inhibición, se añadió compuesto de prueba diluido en serie a estas reacciones en una concentración final de DMSO al 0,2%. Las concentraciones finales de tampón fueron 30 mM HEPES pH 7,4, 30 mM de NaCl, 0,3 mM de CHAPS, 20 mM de fosfato pH 7,0, 320 mM de KF, 0,08% de BSA). Después de una incubación de 2 horas a temperatura ambiente, la fluorescencia mediante FRET se midió a 665 y 620 nm mediante un lector de placas SynergyH4 (Biotek). Los resultados ilustrativos con el primer bromodominio de Brd4 se muestran a continuación. La actividad inhibidora de la unión se mostró mediante una disminución en la fluorescencia de 665 nm con respecto a 620 nm. Los valores de IC50 se determinaron a partir de una curva de respuesta a la dosis.
[0471] Los compuestos con un valor IC50 menor que o igual a 0,3 M se consideraron compuestos altamente activos (+++); los compuestos con un valor de IC 50 entre 0,3 y 3 pM se consideraron compuestos muy activos (++); compuestos con un valor IC50 entre 3 y 30 p .M se consideraron compuestos activos (+).
Tabla 3: Inhibición de la unión de la histona H4 tetraacetilada al bromodominio 1 de Brd4 (BRD4(1) según lo medido por FRET
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Ejemplo 2: inhibición de la expresión de c-myc en líneas celulares de cáncer
[0472] Se emplacaron células MV4-11 (CRL-9591) a una densidad de 2,5x104 células por pocilio en placas de 96 pocillos de base U y se trataron con concentraciones crecientes de compuesto de ensayo o DMSO (0,1%) en medios IMDM que contenía FBS al 10% y penicilina/estreptomicina, y se incubaron durante 3 ha 37 °C. Se usaron pocillos por triplicado para cada concentración. Las células se sedimentaron por centrifugación y se recogieron usando el kit mRNA Catcher PLUS según las instrucciones del fabricante. El ARNm eluido aislado se usó a continuación en una reacción de PCR en tiempo real cuantitativa de un paso, usando componentes del kit One-Step RNA UltraSense™ (Life Technologies) junto con las sondas de cebadores TaqMan® de Applied Biosystems para cMYC y ciclofilina. Las placas de PCR en tiempo real se ejecutaron en una máquina de PCR en tiempo real VIa ™ 7 (Applied Biosystems), se analizaron los datos, normalizando los valores de Ct para cMYC a un control interno, antes de determinar la expresión de pliegue de cada muestra, en relación con el control.
[0473] Los compuestos con un valor de IC50 menor que o igual a 0,3 M se consideraron compuesto altamente activos (+++); los compuestos con un valor de IC50 entre 0,3 y 3 pM se consideraron compuestos muy activos (++); los compuestos con un valor de IC50 entre 3 y 30 p .M se consideraron compuestos activos (+).
Tabla 4: Inhibición de la actividad de c-myc en células MV4-11 de AML humana
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Ejemplo 3: Inhibición de la proliferación celular en líneas celulares cancerosas
[0474] Células MV4-11: se sembraron placas de 96 pocilios con 5x104 células por pocilio de células MV-4-11 de AML (CRL-9591) humanas en crecimiento exponencial y se trataron inmediatamente con diluciones dobles de compuestos de prueba, que van desde 30 pM a 0,2 pM. Se usaron pocillos por triplicado para cada concentración, así como solo un medio y tres pocillos de control DMSO. Las células y los compuestos se incubaron a 37 °C, 5% de CO2 durante 72 h antes de agregar 20 pL de CellTiter Aqueous One Solution (Promega) a cada pocillo e incubar a 37 °C, 5% de CO2 durante un período adicional de 3-4 h. La absorbancia se tomó a 490 nm en un espectrofotómetro y se calculó el porcentaje de proliferación con respecto a las células tratadas con DMSO después de la corrección del pocillo en blanco. Las IC50 se calcularon utilizando el software GraphPad Prism.
[0475] Los compuestos con un valor de IC50 menor que o igual a 0,3 M se consideraron compuesto altamente activos (+++); los compuestos con un valor de IC50 entre 0,3 y 3 pM se consideraron compuestos muy activos (++); los compuestos con un valor de IC50 entre 3 y 30 p .M se consideraron compuestos activos (+).
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Ejemplo 4: inhibición de la transcripción de ARNm de hIL-6
[0476] En este ejemplo, se cuantificó el ARNm de hIL-6 en células de cultivo de tejido para medir la inhibición transcripcional de hIL-6 cuando se trató con un compuesto de la invención.
[0477] En este ejemplo, se cuantificó el ARNm de hIL-6 en células de cultivo de tejido para medir la inhibición transcripcional de hIL-6 cuando se trató con un compuesto de la invención.
[0478] Las células U937 de linfoma monocítico leucémico humano (CRL-1593.2) se sembraron a una densidad de 3,2xl04 células por pocillo en una placa de 96 pocillos en 100 pL de RPMI-1640 que contenía FBS al 10% y penicilina/estreptomicina, y se diferenciaron en macrófagos durante 3 días en 60 ng/ml de PMA (forbol-13-miristato-12-acetato) a 37 °C en 5% de CO2 antes de la adición del compuesto. Las células se pretrataron durante 1 hora con concentraciones crecientes de compuesto de prueba en DMSO al 0,1% antes de la estimulación con lipopolisacárido 1 ug/ml de Escherichia coli. Se usaron pocillos por triplicado para cada concentración. Las células se incubaron a 37 °C, 5% de CO2 durante 3 h antes de recoger las células. En el momento de la recogida, se extrajeron los medios y las células se enjuagaron en 200 pL de PBS. Las células se recogieron usando el kit mRNA Catcher PLUS según las instrucciones del fabricante. El ARNm eluido se usó a continuación en una reacción de PCR en tiempo real cuantitativa en una sola etapa utilizando componentes del kit RNA UltraSense™ de una sola etapa (Life Technologies) junto con sondas de cebador TaqMan® de Applied Biosystems para hIL-6 y ciclofilina. Las placas de PCR en tiempo real se ejecutaron en una máquina de PCR en tiempo real Vla™ 7 (Applied Biosystems), se analizaron los datos, normalizando los valores de Ct para hIL-6 a un control interno, antes de determinar la expresión de pliegue de cada muestra, en relación con el control.
[0479] Los compuestos con un valor de IC50 menor que o igual a 0,3 M se consideraron compuestos altamente activos (+++); los compuestos con un valor de IC50 entre 0,3 y 3 pM se consideraron compuestos muy activos (++); los compuestos con un valor de IC50 entre 3 y 30 p .M se consideraron compuestos activos (+).
Tabla 6: Inhibición de la transcripción de ARNm de hIL-6
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Ejemplo 5: inhibición de la transcripción de ARNm de IL-17
[0480] En este ejemplo, se cuantificó el ARNm de hIL-17 en células mononucleares de sangre periférica humana para medir la inhibición transcripcional de hIL-17 cuando se trató con un compuesto de la invención.
[0481] Las células mononucleares de sangre periférica humana se sembraron (2,0 x 105 células por pocillo) en una placa de 96 pocillos en 45 pL de medio de expansión de células T OpTimizer que contenía 20 ng/ml de IL-2 y penicilina/estreptomicina. Las células se trataron con el compuesto de prueba (45 pL a una concentración de 2x), y a continuación las células se incubaron a 37 °C durante 1 h antes de la adición de 10x solución madre de anticuerpo OKT3 a 10 pg/ml en medio. Las células se incubaron a 37 °C durante 6 h antes de que las células se recogieran. En el momento de la recogida, las células se centrifugaron (800 rpm, 5 min). Los medios gastados se eliminaron y se añadió solución de lisis celular (70 pL) a las células en cada pocillo y se incubaron durante 5-10 minutos a temperatura ambiente para permitir la lisis celular completa y el desprendimiento. El ARNm se preparó a continuación usando placa "mARNm Catcher PLUS" (Invitrogen), según el protocolo suministrado. Después del último lavado, se aspiró la mayor cantidad de tampón de lavado posible sin permitir que los pocillos se sequen. A continuación, se añadió tampón de elución (E3, 70 pl) a cada pocillo. A continuación, se eluyó el ARNm incubando la placa mRNA Catcher PLUS con tampón de elución durante 5 minutos a 68°C y a continuación se colocó inmediatamente la placa en hielo.
[0482] El ARNm eluido aislado se usó a continuación en una reacción cuantitativa de RT-PCR de un solo paso, usando componentes del kit Ultra Sense junto con mezclas de sonda-cebador de Applied Biosystems. Se analizaron los datos de PCR en tiempo real, normalizando los valores de Ct para hIL-17 a un control interno, antes de determinar el número de veces de inducción de cada muestra desconocida, en relación con el control.
[0483] Los compuestos con un valor de IC50 menor que o igual a 0,3 M se consideraron compuestos altamente activos (+++); los compuestos con un valor de IC50 entre 0,3 y 3 pM se consideraron compuestos muy activos (++); los compuestos con un valor de IC50 entre 3 y 30 p .M se consideraron compuestos activos (+).
Tabla 7: Inhibición de la transcripción de ARNm de hIL-17
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Ejemplo 6: inhibición de la transcripción de ARNm de hVCAM
[0484] En este ejemplo, se cuantificó ARNm de hVCAM en células de cultivo de tejidos para medir la inhibición de la transcripción de hVCAM cuando se tratan con un compuesto de la presente descripción.
[0485] Las células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC) se colocan en una placa de 96 pocillos (4,0 x 103 células/pocillo) en 100 pL de medio EGM y se incuban durante 24 h antes de la adición del compuesto de interés. Las células se pretratan durante 1 h con el compuesto de prueba antes de la estimulación con factor de necrosis tumoral-a. Las células se incuban durante 24 h adicionales antes de recoger las células. En el momento de la recogida, el medio gastado se retira de las HUVEC y se enjuaga en 200 pL de PBS. La solución de lisis celular (70 pL) se agrega a continuación a las células en cada pocillo y se incuba durante 5-10 min a temperatura ambiente para permitir la lisis celular completa y el desprendimiento. El ARNm se prepara utilizando la placa de “mRNA Carcher PLUS" (Invitrogen), según el protocolo suministrado. Después del último lavado, se aspira la mayor cantidad de tampón de lavado posible sin permitir que los pocillos se sequen. El tampón de elución (E3, 70 pL) se agrega a continuación a cada pocilio. El ARNm se eluye incubando la placa de mRNA Catcher PLUS con tampón de elución durante 5 minutos a 68 °C y a continuación de coloca inmediatamente la placa en hielo.
[0486] El ARNm así eluido aislado se usa a continuación en una reacción de PCR en tiempo real cuantitativa de un paso, usando componentes del kit Ultra Sense junto con mezclas de cebador-sonda de Applied Biosystems. Los datos de PCR en tiempo real se analizan, normalizando los valores de Ct para hVCAM a un control interno, antes de determinar el número de veces de inducción de cada muestra desconocida, en relación con el control.
Ejemplo 7: Inhibición de la transcripción de ARNm de hMCP-1
[0487] En este ejemplo, se cuantifica el ARNm de hMCP-1 en células mononucleares de sangre periférica humana para medir la inhibición de la transcripción de hMCP-1 cuando se tratan con un compuesto de la presente descri pción.
[0488] Las células mononucleares de sangre periférica humana se colocan en placas (1,0 x 105 células por pocillo) en una placa de 96 pocillos en 45 pl de RPMI-1640 que contiene FBS al 10% y penicilina/estreptomicina. Las células se tratan con el compuesto de prueba (45 pL a una concentración de 2x), y a continuación las células se incuban a 37 °C durante 3 h antes de que las células se recojan. En el momento de la recogida, las células se transfieren a placas con fondo en V y se centrifugan (800 rpm, 5 min). Los medios gastados se eliminan y la solución de lisis celular (70 pL) se agrega a las células en cada pocillo y se incuba durante 5-10 minutos a temperatura ambiente, para permitir la lisis celular completa y el desprendimiento. El ARNm se prepara utilizando la placa de “mRNA Catcher PLUS" (Invitrogen), según el protocolo suministrado. Después del último lavado, se aspira la mayor cantidad de tampón de lavado posible sin permitir que los pocillos se sequen. El tampón de elución (E3, 70 pL) se agrega a continuación a cada pocillo. El ARNm se eluye incubando la placa de mRNA Catcher PLUS con tampón de elución durante 5 minutos a 68 °C y a continuación se coloca inmediatamente la placa en hielo.
[0489] El ARNm eluido aislado se usa a continuación en una reacción de PCR en tiempo real cuantitativa de un paso, usando componentes del kit Ultra Sense junto con mezclas de cebador-sonda de Applied Biosystems. Los datos de PCR en tiempo real se analizan, normalizando los valores de Ct para hMCP-1 a un control interno, antes de determinar el número de veces de inducción de cada muestra desconocida, en relación con el control.
Ejemplo 8: Regulación positiva de la transcripción de ARNm de hApoA-1.
[0490] En este ejemplo, se cuantificó el ARNm de ApoA-I en células de cultivo de tejidos para medir la regulación positiva transcripcional de ApoA-I cuando se trató con un compuesto de la invención.
[0491] Las células Huh7 (2,5 * 105 por pocillo) se sembraron en una placa de 96 pocillos usando 100 p de DMEM por pocillo, (Gibco DMEM suplementado con penicilina/estreptomicina y FBS al 10%), 24 h antes de la adición del compuesto de interés. Después de 48 h de tratamiento, el medio gastado se retiró de las células Huh-7 y se colocó en hielo (para uso inmediato) o a -80 °C (para uso futuro) con el "Kit de ensayo de citotoxicidad LDH II" de Abeam. Las células restantes en la placa se enjuagaron con 100 pl de PBS.
[0492] A continuación se añadieron 85 pl de solución de lisis celular a cada pocillo y se incubaron durante 5-10 minutos a temperatura ambiente, para permitir la lisis celular completa y el desprendimiento. El ARNm se preparó a continuación utilizando la placa de “mRNA Catcher PLUS" de Life Technologies, según el protocolo suministrado. Después del último lavado, se aspiró la mayor cantidad de tampón de lavado posible sin permitir que los pocillos se sequen. A continuación, se añadió tampón de elución (E3, 80 pl) a cada pocillo. A continuación, se eluyó el ARNm incubando la placa de mRNA Catcher PLUS con tampón de elución durante 5 minutos a 68 °C, y a continuación 1 minuto a 4 °C. Las placas colectoras con ARNm eluido se mantuvieron en hielo para su uso o se almacenaron a -80 °C.
[0493] El ARNm eluido aislado se usó a continuación en una reacción de PCR en tiempo real de un paso, usando componentes del kit Ultra Sense junto con mezclas de cebador-sonda de Life Technologies. Los datos de PCR en tiempo real se analizaron, utilizando los valores de Ct, para determinar el número de veces de inducción de cada muestra desconocida, en relación con el control (es decir, en relación con el control para cada concentración de DMSO independiente).
[0494] Los compuestos con un valor EC170 menor que o igual a 0,3 pM se consideran altamente activos (+++); los compuestos con un valor de EC170 entre 0,3 y 3 pM se consideraron muy activos (++); los compuestos con un valor de EC170 entre 3 y 30 pM se consideran activos (+).
Tabla 8: Regulación positiva de la transcripción de ARNm de hApoA-1.
Compuesto de ejemplo de referencia Actividad ApoA-1
Ejemplo 9: Eficacia in vivo en cepa de ratón desnudo atímico de un modelo de xenoinjerto de leucemia mieloide aguda utilizando células MV4-11:
[0495] Las células MV4-11 (ATCC) se cultivan en condiciones de cultivo celular estándar y se inyecta la cepa fisol nu/nu (NCr) de ratones hembra de 6-7 semanas con 5 x 106 células/animal en 100 pL PBS 100 pL Matrigel en el flanco abdominal inferior izquierdo. Aproximadamente el día 18 después de la inyección de las células MV4-11, los ratones se aleatorizan según el volumen del tumor (L x W x H)/2) de un promedio de ~120 mm3 Los ratones se dosifican por vía oral con compuesto a 75 mg/kg dos veces y 120 mg/kg dos veces en formulación EA006 a 10 ml/kg de volumen de dosis de peso corporal. Las mediciones tumorales se toman con microcalibradores electrónicos y el peso corporal se mide en días alternos a partir del período de dosificación. Los volúmenes tumorales promedio, el porcentaje de inhibición del crecimiento tumoral (TGI) y el porcentaje de cambio en los pesos corporales se comparan con respecto a los animales de control con vehículo. Las medias, el análisis estadístico y la comparación entre grupos se calculan utilizando la prueba t de Student en Excel.
Tabla 9: Eficacia in vivo en cepa de ratón desnudo atímico de un modelo de xenoinjerto de leucemia mieloide aguda
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Ejemplo 10: Eficacia in vivo en cepa de ratón desnudo atímico de un modelo de xenoinjerto de leucemia mieloide aguda utilizando células OCI-3 de AML
[0496] Las células OCI-3 de AML (DMSZ) fueron cultivadas bajo condiciones de cultivo celular estándar y se inyectó cepa fisol nu/nu (NCR) de ratones hembra de 6-7 semanas con 10 x 106 células/animal en 100 p.l de PBS 100 pL de Matrigel en el flanco abdominal inferior izquierdo. Antes de aproximadamente el día 18-21 después de la inyección de células OCI-3 de AML, los ratones se asignaron al azar según el volumen del tumor (L x W x H)/2) de promedi ~ 100-300 mm3. Los ratones se dosificaron por vía oral con compuesto a 30 mg/kg dos veces al día en un programa de dosificación continua y a 2,5 a 45 mg/kg cada día en un programa de dosificación de 5 días y 2 días de inactividad en la formulación EA006 con un volumen de dosis de 10 ml/kg de peso corporal. Las mediciones de tumores se tomaron con microcalibradores electrónicos y se midieron los pesos corporales en días alternos a partir del período de dosificación. Se compararon los volúmenes tumorales promedio, el porcentaje de inhibición del crecimiento tumoral (TGI) y el porcentaje de cambio en los pesos corporales en relación con los animales de control del vehículo. Las medias, el análisis estadístico y la comparación entre grupos se calcularon utilizando la prueba t de Student en Excel.
Ejemplo 11: Evaluación del compromiso objetivo.
[0497] Las células MV4-11 (ATCC) se cultivan en condiciones de cultivo celular estándar y se inyecta cepa fisol nu/nu (NCr) de ratones hembra de 6-7 semanas con 5 x 106 células/animal en 100 pL PBS 100 pL Matrigel en el flanco abdominal inferior izquierdo. Aproximadamente el día 28 después de la inyección de células MV4-11, los ratones se aleatorizan según el volumen del tumor (L x W x H)/2) de un promedio de ~ 500 mm3. Los ratones se dosifican por vía oral con el compuesto en la formulación EA006 a un volumen de dosis de 10 ml/kg de peso corporal y los tumores se recogen 6 horas después de la dosis para el análisis de expresión génica de Bcl2 y c-myc como biomarcadores de PD.
Ejemplo 12: Eficacia in vivo en el ensayo del modelo de endotoxemia de ratón.
[0498] Se administran dosis subletales de endotoxina (lipopolisacárido bacteriano de E. coli) a animales para producir una respuesta inflamatoria generalizada que se controla mediante aumentos en las citocinas secretadas. Los compuestos se administran a ratones C57/BI6 a las 4 horas por vía oral a una dosis de 75 mg/kg para evaluar la inhibición en las citocinas IL-6 e IL-17 y MCP-1 después de la exposición a las 3 h con lipopolisacárido (LPS) a t = 0 horas a 0,5 mg/kg dosis por vía intraperitoneal.
Ejemplo 13: Eficacia in vivo en la artritis inducida por colágeno de rata
[0499] La artritis inducida por colágeno de rata es un modelo experimental de poliartritis que se ha usado ampliamente para pruebas preclínicas de numerosos agentes antiartríticos. Después de la administración de colágeno, este modelo establece una inflamación poliarticular medible, una destrucción marcada del cartílago en asociación con la formación de pannus y la resorción ósea de leve a moderada y la proliferación ósea perióstica. En este modelo, el colágeno se administra a cepas de ratas Lewis hembra en los días 1 y 7 del estudio y se dosifica con compuestos del día 11 al día 17. Los compuestos de prueba se evalúan para evaluar el potencial de inhibir la inflamación (incluida la hinchazón de las patas), la destrucción de cartílago y resorción ósea en ratas artríticas, utilizando un modelo en el que el tratamiento se administra después de que se ha establecido la enfermedad.
Ejemplo 14: Eficacia in vivo en el modelo de encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) de MS
[0500] La encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) es una enfermedad autoinmune mediada por células T del SNC que comparte muchas características clínicas e histopatológicas con la esclerosis múltiple (EM) humana. La EAE es el modelo animal de EM más comúnmente utilizado. Se ha demostrado que las células T de ambos linajes Th1 y Th17 inducen EAE. Las citocinas IL-23, IL-6 e IL-17, que son críticas para la diferenciación de Th1 y Th17 o son producidas por estas células T, desempeñan un papel crítico y no redundante en el desarrollo de EAE. Por lo tanto, es probable que los medicamentos dirigidos a la producción de estas citocinas tengan potencial terapéutico en el tratamiento de la EM.
[0501] Los compuestos de Fórmula I o Ia se administraron de 50 a 125 mg/kg b.i.d. desde el momento de la inmunización de ratones EAE para evaluar la actividad anti-inflamatoria. En este modelo, EAE es inducida por la inmunización MOG 35-55/CFA y la inyección de toxina pertussis en ratones hembra C57BI/6.
Tabla 10: Eficacia in vivo en el modelo de encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) de MS
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Ejemplo 15: Efectos ex vivo sobre la función de las células T de cultivos de esplenocitos y linfocitos estimulados con estimulación MOG externa
[0502] Los ratones se inmunizaron con MOG/CFA y se trataron simultáneamente con el compuesto durante 11 días en un régimen b.i.d. Se recogieron ganglios linfáticos inguinales y bazo, se prepararon cultivos para linfocitos y esplenocitos y se estimularon con antígeno externo (MOG) durante 72 horas. Los sobrenadantes de estos cultivos se analizaron para las citocinas TH1, Th2 y Th17 utilizando un ensayo de Cytometric Bead Array.
Ejemplo 16: Eficacia in vivo en cepa de ratón desnudo atímico del modelo de xenoinjerto de mieloma múltiple utilizando células MM1.s
[0503] Se cultivan células MM1.s (ATCC) en condiciones de cultivo celular estándar y se inyectan cepa un/un fisol (NCR) de ratones hembra de 6-7 semanas con 10 x 106 células/animal en 100 ul de PBS 100 pL Matrigel en el flanco abdominal inferior izquierdo. Aproximadamente el día 21 después de la inyección de células MM1.s, los ratones se asignan al azar según el volumen del tumor (L x W x H)/2) de un promedio de ~ 120 mm3. Los ratones se dosifican por vía oral con compuesto a 75 mg/kg dos veces en la formulación EA006 a 10 ml/kg de volumen de dosis de peso corporal. Las mediciones tumorales se toman con microcalibradores electrónicos y el peso corporal se mide en días alternos a partir del período de dosificación. Los volúmenes tumorales promedio, el porcentaje de inhibición del crecimiento tumoral (TGI) y el porcentaje de cambio en los pesos corporales se comparan con respecto a los animales de control del vehículo. Las medias, el análisis estadístico y la comparación entre grupos se calculan utilizando la prueba t de Student en Excel.
[0504] Otras realizaciones de la presente divulgación serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la consideración de la memoria y la práctica de la presente divulgación descrita en el presente documento. Se pretende que la memoria y los ejemplos se consideren solo a modo de ejemplo, indicándose el verdadero alcance de la present divulgación en las siguientes reivindicaciones.

Claims (41)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de Fórmula 11b' o Fórmula lid':
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o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo,
en el que:
los anillos A y B pueden estar opcionalmente sustituidos con grupos seleccionados independientemente de deuterio, -NH2 , amino, heterociclo (C4-C6), carbociclo (C4-C6), halógeno, -CN, -OH, -CF3 , alquilo (C1-C6), tioalquilo (C1-C6), alquenilo (C1-C6), y alcoxi (C1-C6);
X se selecciona entre -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2CH2NH-, -CH2CH2S-, -C(O)-, -C(O)CH2-, -C(O)CH2CH2-, -CH2C(O)-, -CH2CH2C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)O-, -C(O)S-, -C(O)NHCH2-, -C(O)OCH2-, -C(O)SCH2-, -CH(OH)- y -CH(CH3)-, donde uno o más hidrógenos pueden estar sustituidos independientemente con deuterio, hidroxi, metilo, halógeno, -CF3 , cetona, y donde S puede estar oxidado a sulfóxido o sulfona;
R4 se selecciona entre carbociclos y heterociclos de 3-7 miembros, opcionalmente sustituidos con grupos seleccionados independientemente de deuterio, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), amino, halógeno, amida, -CF3 , CN, -N3 , cetona (C1-C4), -S(O)alquilo (C1-C4), -SO2 alquilo (C1-C4), tioalquilo (C1-C4), carboxilo, y/o éster, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con hidrógeno, F, Cl, Br, -OH, -NH2 , -NHMe, -OMe, -SMe, oxo, y/o tiooxo; y
Di se selecciona entre los siguientes heterociclos monocíclicos de 5 miembros:
Figure imgf000178_0002
que están opcionalmente sustituidos con deuterio, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), amino, halógeno, amida, -CF3 , CN, -N3 , cetona (C1-C4), -S(O)alquilo (C1-C4), -SO2 alquilo (C1-C4), tioalquilo (C1-C4), -COOH, y/o éster, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con hidrógeno, F, Cl, Br, -OH, -NH2 , -NHMe, -OMe, -SMe, oxo, y/o tiooxo;
en el que cada amino, cuando está presente, tiene la forma -NRdRe o -N(Rd)Re-, donde Rd y Re se seleccionan independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, carbamato, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclo e hidrógeno, y
en el que Rd y Re pueden unirse para formar un anillo de 3 a 12 miembros, y
en el que cada amino está opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado de alcoxi, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carbonilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halógeno, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, cetona, fosfato, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, tiocetona, ureido y N.
2. Compuesto, según la reivindicación 1, que está representado por la Fórmula 11b":
Figure imgf000178_0003
o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo,
en el que Z se selecciona entre hidrógeno, deuterio, -NH2 , amino, alquilo (C1-C6), tioalquilo (C1-C6), alquenilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6).
3. Compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que R4 es un carbociclo de 3-7 miembros.
4. Compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R4 es un carbociclo de 5-6 miembros.
5. Compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R4 se selecciona entre cicloalquilo (C3-C6) y un anillo de fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de deuterio, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halógeno, -CF3 , CN, y tioalquilo (C1-C4), en el que cada alquilo, alcoxi y tioalquilo puede estar opcionalmente sustituido con F, Cl, o Br.
6. Compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R4 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con grupos seleccionados independientemente de deuterio, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), amino, halógeno, amida, -CF3 , CN, -N3 , cetona (C1-C4), -S(O)alquilo (C1-C4), -SO2 alquilo (C1-C4), -tioalquilo (C1-C4), carboxilo y/o éster, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, -OH, -NH2 , -NHMe, -OMe, -SMe, oxo y/o tio -oxo.
7. Compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R4 se selecciona entre heterociclos de 5 o 6 miembros que contienen 1 o 2 nitrógenos, opcionalmente sustituidos con grupos seleccionados independientemente de deuterio, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), amino, halógeno, amida, -CF3 , CN, -N3 , cetona (C1-C4), -S(O)Alquilo (C1-C4), -SO2 alquilo (C1-C4), tioalquilo (C1-C4), carboxilo, y/o éster, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, -OH, -NH2 , -NHMe, -OMe, -SMe, oxo y/o tio-oxo.
8. Compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R4 se selecciona entre pirimidilo, piridilo, isoxazol y pirazol, opcionalmente sustituidos con grupos seleccionados independientemente de deuterio, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), amino, halógeno, amida, -CF3 , c N, -N3 , cetona (C1-C4), -S(O)Alquilo (C1-C4), -SO2 alquilo (C1-C4), -tioalquilo (C1-C4), carboxilo y/o éster, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, -OH, -NH2 , -NHMe, -OMe, -SMe, oxo y/o tio-oxo.
9. Compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que Di es un isoxazol opcionalmente sustituido con deuterio, alquilo (C1-C4), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con -OH, -F, y -NH2.
10. Compuesto, según la reivindicación 9, en el que Di se selecciona de
Figure imgf000179_0001
11. Compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que Di es
Figure imgf000179_0002
12. Compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que X se selecciona entre -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(OH)-, -NH-, CH2CH2-, el que uno o más hidrógenos pueden ser sustituidos independientemente con deuterio o halógeno.
13. Compuesto, según la reivindicación 12, en el que X se selecciona entre -CH2-, -CH(CH3)-, y -NH-, en el que uno o más hidrógenos pueden ser sustituidos independientemente con deuterio o halógeno.
14. Compuesto, según la reivindicación 13, en el que X se selecciona entre -CH2-, -CH(CH3)-, en el que uno o más hidrógenos pueden ser sustituidos independientemente con deuterio o halógeno.
15. Compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que -X-R4 se selecciona entre -CH2 arilo.
16. Compuesto, según la reivindicación 1, seleccionado de Fórmula 11b"
Figure imgf000180_0001
o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo,
en el que Z se selecciona entre hidrógeno, deuterio, -NH2 , amino, alquilo (C1-C6), tioalquilo (C1-C6), alquenilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6),
Di es
Figure imgf000180_0002
X se selecciona entre -CH2- y -CH(CH3)-; y
R4 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con grupos seleccionados independientemente de deuterio, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halógeno, -CF3 , CN, y tioalquilo (C1-C4), en el que cada alquilo, alcoxi y tioalquilo puede estar opcionalmente sustituido con F, Cl o Br.
17. Compuesto, según la reivindicación 16, en el que el anillo de fenilo R4 está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes grupos:
alquilo (C1-C4) seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo, y butilo;
alcoxi (C1-C4), seleccionado de metoxi, etoxi, e isopropoxi;
halógeno seleccionado de F y Cl; y
tioalquilo (C1-C4) seleccionado de -SMe, -SEt, -SPr y -Sbu.
18. Compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 16-17, en el que Z se selecciona entre hidrógeno y amino.
19. Compuesto de Fórmula 1 b":
Figure imgf000180_0003
o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, en el que:
X se selecciona entre -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2CH2NH-, -CH2CH2S-, -C(O)-, -C(O)CH2-, -C(O)CH2CH2-, -CH2C(O)-, -CH2CH2C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)O-, -C(O)S-, -C(O)NHCH2-, -C(O)OCH2-, -C(O)SCH2-, -CH(OH)-, y -CH(CH3)-, en el que uno o más hidrógenos pueden ser sustituidos independientemente con deuterio, hidroxi, metilo, halógeno, -CF3 , cetona, y en el que S puede estar oxidado a sulfóxido o sulfona;
R4 se selecciona entre carbociclos y heterociclos de 3-7 miembros, opcionalmente sustituidos con grupos seleccionados independientemente de deuterio, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), amino, halógeno, amida, -CF3 , CN, -N3 , cetona (C1-C4), -S(O)alquilo (C1-C4), -SO2 alquilo (C1-C4), tioalquilo (C1-C4), carboxilo, y/o éster, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con hidrógeno, F, Cl, Br, -OH, -NH2 , -NHMe, -OMe, -SMe, oxo, y/o tiooxo; y
Di se selecciona entre los siguientes heterociclos monocíclicos de 5 miembros:
Figure imgf000181_0001
que están opcionalmente sustituidos con hidrógeno, deuterio, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), amino, halógeno, amida, -CF3 , CN, -N3 , cetona (C1-C4), -S(O)alquilo (C1-C4), -SO2 alquilo (C1-C4), tioalquilo (C1-C4), -COOH, y/o éster, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con hidrógeno, F, Cl, Br, -OH, -NH2 , -NHMe, -OMe, -SMe, oxo y/o tio-oxo; y
Z se selecciona entre -Me, -CF3 , -Et, CH3CH2O-, CF3CH2 ', -SMe, -SOMe, -SO2Me, -CN,
en los que cada amino, cuando está presente, tiene la forma -NRdRe o -N(Rd)Re-, donde Rd y Re se seleccionan independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, carbamato, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclo e hidrógeno, y
en el que Rd y Re pueden unirse para formar un anillo de 3 a 12 miembros, y
en el que cada amino está opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado de alcoxi, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carbonilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halógeno, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, cetona, fosfato, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, tiocetona, ureido y N.
20. Compuesto, según la reivindicación 19, en el que Z se selecciona entre -Me, -CF3, -Et, CH3CH2O-,
Figure imgf000182_0001
21. Compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que cada Rd y Re está opcionalmente sustituido con hidroxilo, halógeno, alcoxi, éster o amino.
22. Compuesto, según la reivindicación 1, seleccionado de:
4-(1-bencil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol;
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona;
4-(1-bencil-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol;
3,5-dimetil-4-(1-( 1 -feniletil)-1 H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il) isoxazol;
4 -((6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il) metil) benzamida;
3.5- dimetil-4-(1-(4-(trifluorometil) bencil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il) isoxazol;
4-(1-(4-clorobencil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol;
4-(1-(4-fluorobencil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol;
3.5- dimetil-4-(1-(piridin-2-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il) isoxazol;
4-(1-(4-fluorobencil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dinnetilisoxazol;
4-(1-bencil-2-etoxi-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol;
4-((6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metil-1 H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il) metil)-3,5-dimetilisoxazol; 4-(1-(2,4-diclorobencil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol;
4-(1-(4-metoxibencil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol;
4-(1-(ciclopropilmetil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol;
3.5- dimetil-4-(2-metil-1-(piridin-3-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il) isoxazol;
3.5- dimetil-4-(2-metil-1-(tiofen-2-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il) isoxazol;
4 -((6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il) metil) benzonitrilo;
3.5- dimetil-4-(2-metil-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il) isoxazol;
3.5- dimetil-4-(2-metil-1 -((5-metiltiofen-2-il) metil)-1 H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il) isoxazol; 4- (1 -((5-clorotiofen-2-il) metil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol;
5- ((6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il) metil) tiofeno-2-carbonitrilo; 6- (3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(4-fluorobencil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina 4-óxido;
4-(1-(4-clorobencil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]pi ridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol;
4-((6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metil-1 H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il) metil) fenol;
4-(1-(3,4-diclorobencil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol;
1-(3,4-diclorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona;
1-(4-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona;
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(tiofen-2-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona;
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-etil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;
3.5- dimetil-4-(2-metil-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il) isoxazol;
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona;
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-etil-1-(1-feniletil)-1 H-imidazo[4,5-b]pi ridin-2-amina;
4-(1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il) morfolina;
1-(ciclopropilmetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona;
4-(2-(azetidin-1-il)-1-bencil-1H-imidazo[4,5-b]pi ridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol;
1-((5-clorotiofen-2-il) metil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona; 4-(1-bencil-2-etil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol;
1-(ciclopropilmetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-etil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;
N,1-dibencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;
1-bencil-2-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridina;
N-(1-bencil-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol-4-amina;
4-(1-bencil-2-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-imidazo[4,5-b]pi ridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol;
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pi ridin-2-amina; 1-bencil-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona;
4-(1-bencil-6-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-1 H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il) morfolina;
1-bencil-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-N-(tetrahidro-2H-pi ran-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina; 1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-7-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona;
4-(1-bencil-2,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol;
4-(1-(ciclohexilmetil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol;
4-(1-(ciclopentilmetil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol;
4-(1-(ciclobutilmetil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol;
4-(1-bencil-2-(pirrolidin-1-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol;
1-(ciclopentilmetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona;
1-(ciclobutilmetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona;
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(4-metoxibencil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;
1 -bencil-2-metil-6-(1-metil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)-1 H-imidazo[4,5-b]piridina;
4 -((1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1 H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il) amino) ciclohexanol; 4-(1-(ciclopentilmetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il) morfolina;
4-(2-(azetidin-1-il)-1-(ciclopentilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]pi ridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol;
4-(1-(ciclobutilmetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1 H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il) morfolina;
4-(2-(azetidin-1-il)-1-(ciclobutilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol;
4-(1-bencil-2-(piperazin-1-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol;
1-bencil-N-ciclopentil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pi ridin-2-amina;
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;
3 -(((1 -bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1 H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il) amino) metil) benzonitrilo; (R) -6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona;
(S) -6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona;
4-(1-bencil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol; 1-(ciclopentilmetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;
1-(ciclobutilmetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina
N1-(1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1 H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il) ciclohexano-1,4-diamina;
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(oxetan-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(4-fluorobencil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona;
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(4-fluorobencil)-N-metil-1H-imidazo[4,5-b]pi ridin-2-amina;
1-(4-clorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;
1-bencil-N-ciclohexil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;
o un estereoisómero, tautómero, sal o hidrato del mismo.
23. Compuesto según la reivindicación 19, seleccionado de:
4-(1-bencil-2-ciclopropil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol;
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(piridin-4-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(piridin-3-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;
1- bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(piridin-2-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;
2- ((1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il) amino) etanol;
N1-(1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-N2,N2-dimetiletano-1,2-diamina;
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(2-morfolinoetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carboxamida;
1-bencil-N-(ciclohexilmetil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(3-metoxipropil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(pirazin-2-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(2-(4-metilpiperazin-1-il) etil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;
4-(1-bencil-2-(piridin-3-iloxi)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol;
1-((1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il) amino)-2-metilpropan-2-ol;
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(2-(pirrolidin-1-il) etil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(2-(piperidin-1-il) etil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(tiazol-2-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;
1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N -((1-metilpiperidin-4-il) metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;
4-(1-bencil-2-(piridin-4-iloxi)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol;
o un estereoisómero, tautómero, sal o hidrato del mismo.
24. Composición farmacéutica que comprende el compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-23, o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
25. Compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-23, o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, para uso en terapia.
26. Compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-23, o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, o una composición farmacéutica, según la reivindicación 24 para uso en un procedimiento de:
(a) tratar un trastorno autoinmune; o
(b) tratar un trastorno inflamatorio.
27. Compuesto o composición para uso, según la reivindicación 26, en el que el trastorno autoinmune o inflamatorio está asociado con proteínas BET y se selecciona de encefalomielitis diseminada aguda, agammaglobulinemia, enfermedad alérgica, espondilitis anquilosante, nefritis anti-GBM/anti-TBM, síndrome anti-fosfolípidos, anemia aplásica autoinmune, hepatitis autoinmune, enfermedad autoinmune del oído interno, miocarditis autoinmune, pancreatitis autoinmune, retinopatía autoinmune, púrpura trombocitopénica autoinmune, enfermedad de Behcet, penfigoide ampolloso, enfermedad de Castleman, enfermedad celíaca, síndrome de Churg-Strauss, enfermedad de Crohn, síndrome de Cogan, síndrome del ojo seco, crioglobulinemia mixta esencial, dermatomiositis, enfermedad de Devic, encefalitis, esofagitis eosinofílica, fascitis eosinofílica, eritema nudoso, arteritis de células gigantes, glomerulonefritis, síndrome de Goodpasture, granulomatosis con poliangitis (de Wegener), enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barre, tiroiditis de Hashimoto, anemia hemolítica, púrpura de Henoch-Schonlein, fibrosis pulmonar idiopática, nefropatía por IgA, miositis por cuerpos de inclusión, diabetes tipo I, cistitis intersticial, enfermedad de Kawasaki, vasculitis leucocitoclástica, liquen plano, lupus (LES), poliangitis microscópica, esclerosis múltiple, miastenia grave, miositis, neuritis óptica, pénfigo, síndrome POEMS, poliarteritis nodosa, cirrosis biliar primaria, psoriasis, artritis psoriásica, pioderma gangrenoso, policondritis recidivante, artritis reumatoide, sarcoidosis, esclerodermia, síndrome de Sjogren, arteritis de Takayasu, mielitis transversa, colitis ulcerosa, uveítis y vitíligo.
28. Compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-23, o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, o una composición farmacéutica, según la reivindicación 24, para uso en un procedimiento de tratamiento de un trastorno inflamatorio no autoinmune agudo o crónico caracterizado por desregulación de IL-6 y/o IL-17.
29. Compuesto o composición para uso, según la reivindicación 28, en el que el trastorno inflamatorio no autoinmune agudo o crónico se selecciona entre sinusitis, neumonitis, osteomielitis, gastritis, enteritis, gingivitis, apendicitis, síndrome del intestino irritable, rechazo de injerto de tejido, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), shock séptico, osteoartritis, gota aguda, lesión pulmonar aguda, insuficiencia renal aguda, quemaduras, reacción de Herxheimer y SIRS asociados con infecciones virales.
30. Compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-23, o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, o una composición farmacéutica según la reivindicación 24, para uso en un procedimiento de tratamiento de artritis reumatoide (AR) o esclerosis múltiple (EM).
31. Compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-23, o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, o una composición farmacéutica según la reivindicación 24, para uso en un procedimiento de tratamiento del cáncer.
32. Compuesto o composición para uso, según la reivindicación 31, en el que el cáncer se selecciona entre leucemia linfocítica crónica, mieloma múltiple, linfoma folicular, linfoma de células B grandes difusas con fenotipo de centro germinal, linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma folicular, linfoma anaplásico de células grandes activadas, neuroblastoma, tumor neuroectodérmico primario, rabdomiosarcoma, cáncer de próstata, cáncer de mama, NMC (carcinoma de línea media NUT), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfoblástica aguda B (B-ALL), linfoma de Burkitt, linfoma de células B, melanoma, leucemia de linaje mixto, mieloma múltiple, leucemia pro-mielocítica (PML), linfoma no Hodgkin, neuroblastoma, meduloblastoma, carcinoma de pulmón (NSCLC, SCLC) y carcinoma de colon.
33. Compuesto o composición para uso, según la reivindicación 31, en el que el cáncer
(a) está asociado con la sobreexpresión, translocación, amplificación o reordenamiento de una oncoproteína de la familia myc que es sensible a la inhibición de BET;
(b) está asociado con sobreexpresión, translocación, amplificación o reordenamiento de proteínas BET;
(c) depende de proteínas pTEFb (Cdk9/ciclina T) y BET para regular oncogenes;
(d) está asociado con la regulación positiva de los genes que responden a BET CDK6, Bcl2, TYRO3, MYB y hTERT; y/o
(e) es sensible a los efectos de la inhibición de BET.
34. Compuesto o composición para uso, según la reivindicación 33, en el que
(a) el cáncer asociado con la sobreexpresión, translocación, amplificación o reordenamiento de una oncoproteína de la familia myc que es sensible a la inhibición de BET se selecciona entre leucemia linfocítica aguda B, linfoma de Burkitt, linfoma difuso de células grandes, mieloma múltiple, leucemia de células plasmáticas primaria, cáncer de pulmón carcinoide atípico, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de cuello uterino, cáncer de colon, cáncer gástrico, glioblastoma, carcinoma hepatocelular, carcinoma neuroendocrino de células grandes, meduloblastoma, melanoma, melanoma nodular, diseminación superficial, neuroblastoma, carcinoma de células escamosas esofágicas, osteosarcoma, cáncer de ovario, cáncer de próstata, carcinoma renal de células claras, retinoblastoma, rabdomiosarcoma y carcinoma de pulmón de células pequeñas;
(b) el cáncer asociado con la sobreexpresión, translocación, amplificación o reordenamiento de proteínas BET se selecciona entre carcinoma de línea media NUT, linfoma de células B, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de esófago, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello y cáncer de colon;
(c) el cáncer que depende de las proteínas pTEFb (Cdk9/ciclina T) y BET para regular los oncogenes se selecciona entre leucemia linfocítica crónica y mieloma múltiple, linfoma folicular, linfoma difuso de células B grandes con fenotipo del centro germinal, linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfomas foliculares y linfoma anaplásico de células grandes activadas, neuroblastoma y tumor neuroectodérmico primario, rabdomiosarcoma, cáncer de próstata y cáncer de mama;
(d) el cáncer asociado con la regulación positiva de los genes que responden a BET CDK6, Bcl2, TYRO3, MYB y hTERT se selecciona entre cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de colon, glioblastoma, carcinoma quístico adenoide, leucemia prolinfocítica de células T, glioma maligno, cáncer de vejiga, meduloblastoma, cáncer de tiroides, melanoma, mieloma múltiple, adenocarcinoma de Barret, hepatoma, cáncer de próstata, leucemia promielocítica, leucemia linfocítica crónica, linfoma de células del manto, linfoma difuso de células B grandes, cáncer de pulmón de células pequeñas y carcinoma renal; y/o
(e) el cáncer sensible a los efectos de la inhibición de BET se selecciona entre carcinoma de línea media NUT (NMV), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfoblástica B aguda (B-ALL), linfoma de Burkitt, linfoma de células B, Melanoma, leucemia de linaje mixto, mieloma múltiple, leucemia pro-mielocítica (PML), linfoma no Hodgkin, neuroblastoma, meduloblastoma, carcinoma de pulmón (NSCLC, SCLC) y carcinoma de colon.
35. Compuesto o composición para uso, según una cualquiera de las reivindicaciones 25-34, en el que el procedimiento comprende administrar el compuesto o composición farmacéutica en combinación con otras terapias, agentes quimioterapéuticos o agentes antiproliferativos.
36. Compuesto o composición para uso, según la reivindicación 35, en el que el otro agente terapéutico se selecciona entre ABT-737, Azacitidina (Vidaza), AZD1152 (Barasertib), AZD2281 (Olaparib), AZD6244 (Selumetinib), BEZ235, Sulfato de Bleomicina, Bortezomib (Velcade), Busulfan (Myleran), Camptotecina, Cisplatino, Ciclofosfamida (Clafen), CYT387, Citarabina (Ara-C), Dacarbazina, DAPT (GsI-IX), Decitabina, Dexametasona, Doxorrubicina (Adriamicina), Etopósido, Everolimus (RAD001), Flavopiridol (Alvocidib), Ganetespib (STA-9090), Gefitinib (Iressa), Idarubicina, Ifosfamida (Mitoxana), IFNa2a (Roferon A), Melfalan (Alkeran), Metazolastona (temozolomida), Metformina, Mitoxantrona (Novantrona), Paclitaxel, Fenformina, PKC412 (Midostaurin), PLX4032 (Vemurafenib), Pomalidomida (CC-4047), Prednisona (Deltasona), Rapamicina, Revlimid (Lenalidomida), Ruxolitinib (INCB018424), Sorafenib (Nexavar), SU11248 (Sunitinib), SU11274, Vinblastina, Vincristina (Oncovin), Vinorrelbina (Navelbine), Vorinostat (SAHA) y WP1130 (Degrasyn).
37. Compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-23, o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, o una composición farmacéutica, según la reivindicación 24, para uso en un procedimiento de tratamiento de un trastorno fibroso o proliferativo benigno, seleccionado del grupo que consiste en tumores benignos de tejidos blandos, tumores óseos, tumores cerebrales y espinales, tumores de párpados y orbitales, granuloma, lipoma, meningioma, neoplasia endocrina múltiple, pólipos nasales, tumores hpituitarios, prolactinoma, pseudotumor cerebral, queratosis seborreicas, pólipos de estómago, nódulos tiroideos, neoplasmas quísticos del páncreas, hemangiomas, nódulos de cuerdas vocales, pólipos y quistes, enfermedad de Castleman, enfermedad crónica pilonidal, dermatofibroma, quiste pilar, granuloma piógeno, síndrome de poliposis juvenil, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis renal, estenosis post-operatoria, formación de queloides, esclerodermia y fibrosis cardíaca.
38. Compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-23, o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, o una composición farmacéutica, según la reivindicación 24, para uso en un procedimiento para tratar
(a) una enfermedad o trastorno seleccionado de enfermedad cardiovascular, dislipidemia, aterosclerosis, hipercolesterolemia, síndrome metabólico y enfermedad de Alzheimer;
(b) una enfermedad o trastorno metabólico;
(c) un cáncer asociado con un virus;
(d) VIH; y/o
(e) un trastorno neurológico.
39. Compuesto o composición para uso, según la reivindicación 38, en en el que
(a) la enfermedad o trastorno metabólico se selecciona entre inflamación asociada a la obesidad, diabetes tipo II y resistencia a la insulina;
(b) el virus se selecciona entre el virus de Epstein-Barr (EBV), el virus de la hepatitis B (HBV), el virus de la hepatitis C (HCV), el virus asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV), el virus del papiloma humano (HPV), el poliomavirus de células de Merkel y citomegalovirus humano (CMV); y/o
(c) la enfermedad o trastorno neurológico seleccionado de la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, trastorno bipolar, esquizofrenia, síndrome de Rubinstein-Taybi y epilepsia.
40. Compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-23, o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, o una composición farmacéutica, según la reivindicación 24, para uso en un procedimiento para tratar la infección por VIH, en el que dicho compuesto o la composición se administran en combinación con un agente terapéutico antirretroviral.
41. Compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-23 o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, o una composición farmacéutica según la reivindicación 24, para uso en un procedimiento de contracepción masculina.
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