CN112266386B - 一种2-氯腺嘌呤衍生物、制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种2‑氯腺嘌呤衍生物、制备方法及应用。本发明提供的2‑氯腺嘌呤衍生物对磷酸二酯酶8型具有良好的抑制作用，并且还有较好的肝微粒体稳定性和成药性质，可应用于制备治疗和/或预防与磷酸二酯酶8型相关疾病的药物中，具有较好的开发潜力，增加治疗磷酸二酯酶8型相关疾病药物的可选择范围。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域。更具体地，涉及一种2-氯腺嘌呤衍生物、制备方法及应用。
背景技术
环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)是细胞内重要的第二信使，参与调节学习记忆、细胞分化和增殖、免疫/炎症反应等一系列生理过程。磷酸二酯酶(PDE)作为人体内唯一降解cAMP和cGMP的酶，是多种疾病的药物治疗靶标。迄今为止，已经有超过20种PDE抑制剂获得上市批准，如PDE5抑制剂西地那非和PDE4抑制剂阿普司特，分别用于治疗勃起功能障碍/肺动脉高压、牛皮癣，但大多PDE4抑制剂具有呕吐、腹泻和体重减轻等不同程度的副作用。cAMP特异性PDE亚型分别为PDE4、PDE7和PDE8。其中，PDE4主要通过调节cAMP/PKA/CREB信号通路，在治疗认知功能障碍和学习记忆过程中发挥重要作用，其抑制剂已被证实具有学习和认知改善功能，是所有PDE家族中研究最多的。
而现有技术对于PDE8的研究较少，针对PDE8仍没有发现具有较好效果的抑制剂进行临床应用，仅有较少针对PDE8抑制剂的研究，如专利申请WO2011058478A1公开了一种PDE8酶的取代三唑并嘧啶抑制剂，该类抑制剂对PDE8酶具有不同程度的抑制活性，但其临床效果仍未可知。可见，目前可供选择的PDE8酶抑制剂种类非常少，而许多研究表明，在大脑特定区域增强cAMP信号可能是治疗年龄相关性脑功能下降的一种可行机制，相对于PDE4(Km＝1～10μM)，PDE8对cAMP有更强的亲和力(Km＝40～150nM)，是神经系统疾病的潜在药物治疗靶标，PDE8抑制剂有望成为比PDE4抑制剂更为有效、副作用更小的治疗药物。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术可供选择的PDE8抑制剂种类较少的缺陷和不足，提供一种2-氯腺嘌呤衍生物在制备磷酸二酯酶8型抑制剂中的应用。发明人发现，特定结构的2-氯腺嘌呤衍生物具有良好的磷酸二酯酶8型抑制活性，可用于磷酸二酯酶8型代谢相关的疾病的预防或治疗中。
因此，本发明的目的是提供一种2-氯腺嘌呤衍生物。
本发明另一目的是提供所述2-氯腺嘌呤衍生物的制备方法。
本发明另一目的是提供所述2-氯腺嘌呤衍生物在制备磷酸二酯酶8型抑制剂中的应用。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
一种2-氯腺嘌呤衍生物，所述2-氯腺嘌呤衍生物具有式(I)结构：
其中，R1和R2各自独立地选自氢、C1～6烷基、C4～5杂芳基、C6芳基、C2～5烯基、卤素、吗啉、二氢吡喃、四氢吡喃、四氢吡咯、卤代四氢吡咯、C1～6烷氧基、C3～6环烷基中的一种；
R3为氢或C1～6烷基；
X为C或N。
进一步地，所述R1或R2为C4～5杂芳基，且C4～5杂芳基上至少一个H被卤素原子取代。
进一步地，所述R1或R2为C6芳基，且C6芳基上至少一个H被卤素原子取代。
进一步地，所述R1或R2为C1～6烷氧基，且C1～6烷氧基上至少一个H被卤素原子或C1～3烷氧基取代。
另外的，本发明还提供了一种2-氯腺嘌呤衍生物，所述2-氯腺嘌呤衍生物具有式(I)结构：
其中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-OCH2CHF2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH(CH3)2、-CH＝CH2、
-CH＝C(CH3)2、
中的一种；
R3为氢或甲基；
X为C或N。
优选地，所述2-氯腺嘌呤衍生物为以下化合物：
优选地，R1选自氢、Br、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-OCH2CHF2、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2OCH3、-CH＝CH2、
-CH＝C(CH3)2、
中的一种；
R2选自氢、Cl、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CHF2、
中的一种；
R3为氢或甲基；
X为C或N。
更优选地，R1和R2各自独立地选自氢、-CH(CH3)2、-OCH2CHF2、-OCH(CH3)2、
的一种；
R3为氢或甲基；
X为C或N。
进一步地，所述2-氯腺嘌呤衍生物药学上可接受的盐、溶剂化合物、多晶型物和异构体也应在本发明的保护范围中。
更进一步地，所述2-氯腺嘌呤衍生物还包括式(I)化合物与酸反应得到的产物盐，所述酸包括盐酸、氢溴酸、氢氟酸、磷酸、乙酸、草酸、硫酸、甲磺酸、水杨酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、萘磺酸、马来酸、富马酸、枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸和谷氨酸。
另外的，本发明还提供了所述2-氯腺嘌呤衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将化合物A和2-氯腺嘌呤溶于有机溶剂中，在碱的作用下，搅拌反应1～24小时，分离、纯化，即得；
所述化合物A的结构式如下：
其中，X、R1、R2和R3如上述任一所定义。
进一步地，所述有机溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、乙腈和甲苯。
进一步地，所述碱包括碳酸铯、碳酸钾和氢化钠。
更进一步地，所述搅拌反应的温度为25～100℃。
另外的，本发明还提供了所述2-氯腺嘌呤衍生物在制备磷酸二酯酶8型抑制剂中的应用。
本发明经过实验证明，所述2-氯腺嘌呤衍生物对磷酸二酯酶8型具有显著的抑制效果，且选择性、肝微粒体稳定性、成药性质均较好，可用于进一步的药物研究与开发。
进一步地，所述磷酸二酯酶8型抑制剂应用于制备治疗和/或预防与磷酸二酯酶8型相关疾病的药物。
本发明具有以下有益效果：
本发明通过实验证明，本发明提供的2-氯腺嘌呤衍生物对磷酸二酯酶8型具有良好的抑制作用，对其他磷酸二酯酶亚型选择性高，并且还有较好的肝微粒体稳定性和成药性质，可应用于制备治疗和/或预防与磷酸二酯酶8型相关疾病的药物中，具有较好的开发潜力，增加治疗磷酸二酯酶8型相关疾病药物的可选择范围。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1中间体1a的合成
将2-呋喃硼酸(269mg，2.4mmol)，6-溴吡啶-2-甲醇(376mg，2mmol)，碳酸钾(553mg，4mmol)，1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(327mg，0.4mmol)溶于1,4-二氧六环和水的混合溶液(4:1，5mL)，在氩气保护下100℃反应过夜。冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取。收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，过柱纯化，得到黄色油状物。将黄色油状物(298mg，1.7mmol)溶于无水二氯甲烷(17mL)，冰浴下滴加三溴化磷(130μL)，室温反应4小时。反应完全后，加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取。收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，得到淡黄色油状物(295mg，62％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(t,J＝7.8Hz,1H),7.59(d,J＝7.2Hz,1H),7.54(dd,J＝1.7,0.7Hz,1H),7.32(dd,J＝7.7,0.8Hz,1H),7.09(dd,J＝3.4,0.7Hz,1H),6.53(dd,J＝3.4,1.8Hz,1H),4.57(s,2H).
实施例2中间体1b的合成
合成方法如实例1中间体1a，2-呋喃硼酸替换成2-氟苯硼酸，得到淡黄色油状物(261mg，49％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(td,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.75(dt,J＝15.8,8.0Hz,2H),7.43(d,J＝7.4Hz,1H),7.41–7.35(m,1H),7.28(d,J＝8.5Hz,1H),7.16(dd,J＝11.4,8.2Hz,1H),4.63(s,2H).
实施例3中间体1c的合成
合成方法如实例1中间体1a，2-呋喃硼酸替换成1-环戊烯硼酸频哪醇酯，得到白色固体(243mg，51％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(t,J＝7.8Hz,1H),7.30(s,1H),7.25(d,J＝7.8Hz,1H),6.70–6.66(m,1H),4.56(s,2H),2.80(ddd,J＝10.0,4.6,2.2Hz,2H),2.59(dtd,J＝10.1,4.9,2.4Hz,2H),2.13–1.99(m,2H).
实施例4中间体1d的合成
合成方法如实例1中间体1a，2-呋喃硼酸替换成3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯，得到白色固体(330mg，65％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝7.8Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.28(s,1H),6.75(tt,J＝3.5,1.8Hz,1H),4.54(s,2H),4.38(dd,J＝5.6,2.8Hz,2H),3.94(t,J＝5.5Hz,2H),2.64(td,J＝5.3,2.6Hz,2H).
实施例5化合物LW-1的合成
将中间体1a(119mg，0.5mmol)，2-氯腺嘌呤(170mg，0.5mmol)，碳酸铯(652mg，1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)，70℃反应过夜。冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取。收集有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，过柱纯化，得到白色固体(92mg，56％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.71(t,J＝7.8Hz,1H),7.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(d,J＝1.0Hz,1H),7.13(d,J＝7.5Hz,1H),7.03(d,J＝3.1Hz,1H),6.54(dd,J＝3.4,1.8Hz,1H),6.04(s,2H),5.48(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.22,154.31,154.26,153.18,151.31,149.43,143.64,141.57,137.89,120.18,118.13,117.91,112.12,109.35,48.55.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C15H11ClN6O 327.0756,found327.0751.
实施例6化合物LW-2的合成
合成方法如实例5化合物LW-1，中间体1a替换成中间体1b，过柱纯化，得到白色固体(108mg，61％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.91(td,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.78–7.73(m,2H),7.37–7.43(m,1H),7.23–7.29(m,2H),7.16(ddd,J＝11.4,8.2,1.0Hz,1H),6.09(s,2H),5.52(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.59(d,J＝250.4Hz),156.25,154.31,153.46,151.29,141.55,137.73,130.89(d,JC-F＝2.4Hz),130.80(d,JC-F＝8.7Hz),126.75,124.58(d,JC-F＝3.2Hz),123.98(d,JC-F＝9.6Hz),120.86,118.12,116.43,116.20,48.67.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C17H12ClFN6 355.0869,found 355.0858.
实施例7化合物LW-3的合成
合成方法如实例5化合物LW-1，中间体1a替换成中间体1c，过柱纯化，得到白色固体(100mg，61％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.20(s,1H),7.68(t,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝7.9Hz,1H),7.12(d,J＝7.7Hz,1H),6.52–6.46(m,1H),5.46(s,2H),2.66(ddt,J＝10.0,7.6,2.3Hz,2H),2.52(dtd,J＝10.2,5.1,2.5Hz,2H),2.04–1.90(m,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.04,155.26,154.13,153.54,151.38,143.10,141.92,137.24,132.08,119.74,119.61,118.12,48.56,33.52,32.46,23.33.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd forC16H15ClN6 327.1119,found 327.1117.
实施例8化合物LW-4的合成
合成方法如实例5化合物LW-1，中间体1a替换成中间体1d，过柱纯化，得到淡黄色固体(95mg，55％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.20(s,1H),7.73(t,J＝7.8Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(d,J＝7.7Hz,1H),6.61(ddd,J＝4.3,2.7,1.5Hz,1H),5.48(s,2H),4.28(dd,J＝5.5,2.8Hz,2H),3.85(t,J＝5.5Hz,2H),2.46(ddt,J＝7.4,4.7,2.4Hz,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ156.80,156.09,154.20,153.44,151.33,141.74,137.63,133.77,126.83,120.29,118.15,118.08,65.80,64.40,48.54,25.70.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C16H15ClN6O 343.1069,found 343.1068.
实施例9化合物LW-5的合成
将化合物LW-3(65mg，0.2mmol)溶于甲醇/四氢呋喃混合溶液(1:1，8mL)，加入10％Pd/C(7mg)，在氢气下室温反应过夜。硅藻土过滤，减压除去溶剂，过柱纯化，得到白色固体(54mg，83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.55(t,J＝7.7Hz,1H),7.10(d,J＝7.7Hz,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),5.96(s,2H),5.40(s,2H),3.20–3.09(m,1H),2.07–1.99(m,2H),1.79(d,J＝2.6Hz,1H),1.74–1.61(m,5H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.26,156.21,154.14,153.44,151.28,141.66,137.23,121.24,119.26,118.04,48.64,47.64,33.48,25.79.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C16H17ClN6 329.1276,found 329.1279.
实施例10化合物LW-6的合成
合成方法如实例9化合物LW-5，化合物LW-3替换成化合物LW-4，过柱纯化，得到白色固体(61mg，88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.61(t,J＝7.7Hz,1H),7.11(d,J＝7.7Hz,2H),5.93(s,2H),5.41(s,2H),4.08(ddd,J＝11.7,4.0,2.0Hz,2H),3.54(td,J＝11.5,2.9Hz,2H),2.91(ddd,J＝15.6,11.0,4.6Hz,1H),1.92–1.79(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.70,156.30,154.18,153.77,151.23,141.55,137.70,120.49,119.83,118.07,67.98,48.57,43.11,32.24.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C16H17ClN6O 345.1225,found 345.1226.
实施例11中间体2a的合成
将4-氯-2-吡啶甲醇(144mg，1mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)，冰浴下滴加三溴化磷(75μL)，室温反应4小时。反应完全后，加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取。收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，得到棕红色油状物(155mg，75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(d,J＝5.3Hz,1H),7.47(d,J＝1.7Hz,1H),7.24(dd,J＝5.3,1.8Hz,1H),4.51(s,2H).
实施例12中间体2b的合成
将4-氯-2-吡啶甲醇(287mg，2mmol)溶于甲醇(3mL)，加入甲醇钠(324mg，6mmol)，90℃反应16小时。冷却至室温，加水稀释，二氯甲烷萃取。收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，过柱纯化，得到淡黄色油状物。将淡黄色油状物(267mg，1.9mmol)溶于无水二氯甲烷(19mL)，冰浴下滴加三溴化磷(150μL)，室温反应4小时。反应完全后，加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取。收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，得到棕红色油状物(339mg，84％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(d,J＝5.8Hz,1H),6.98(d,J＝2.4Hz,1H),6.76(dd,J＝5.8,2.4Hz,1H),4.52(s,2H),3.89(s,3H).
实施例13中间体2c的合成
合成方法如实例12中间体2b，甲醇替换成2,2-二氟乙醇，甲醇钠替换成2,2-二氟乙醇钠，得到黄色油状物(204mg，29％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝5.7Hz,1H),7.02(d,J＝2.3Hz,1H),6.78(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),6.13(tt,J＝54.8,4.0Hz,1H),4.52(s,2H),4.27(td,J＝12.8,4.0Hz,2H).
实施例14中间体2d的合成
合成方法如实例1中间体1a，6-溴吡啶-2-甲醇替换成4-氯-2-吡啶甲醇，2-呋喃硼酸替换成1-环戊烯硼酸频哪醇酯，得到棕红色油状物(205mg，69％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(d,J＝5.2Hz,1H),7.41(s,1H),7.20(dd,J＝5.2,1.5Hz,1H),6.52–6.45(m,1H),4.55(s,2H),2.75–2.67(m,2H),2.61–2.54(m,2H),2.08–2.03(m,2H).
实施例15化合物LW-7的合成
合成方法如实例6化合物LW-1，中间体1a替换成中间体2a，过柱纯化，得到淡黄色固体(77mg，52％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝5.3Hz,1H),7.98(s,1H),7.28(m,2H),6.02(s,2H),5.43(s,2H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ157.86,157.23,153.52,151.29,151.23,144.07,142.62,123.61,122.30,118.08,47.60.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcdfor C11H8Cl2N6 295.0260,found 295.0259.
实施例16化合物LW-8的合成
合成方法如实例6化合物LW-1，中间体1a替换成中间体2b，过柱纯化，得到白色固体(80mg，55％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝5.7Hz,1H),7.98(s,1H),6.85(d,J＝2.3Hz,1H),6.75(dd,J＝5.8,2.4Hz,1H),5.80(s,2H),5.38(s,2H),3.83(s,3H).13C NMR(126MHz,MeOD)δ167.25,156.70,156.36,154.03,150.77,150.35,141.89,117.39,109.09,108.68,54.74,47.73.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C12H11ClN6O 291.0756,found291.0756.
实施例17化合物LW-9的合成
合成方法如实例6化合物LW-1，中间体1a替换成中间体2c，过柱纯化，得到白色固体(99mg，58％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,J＝5.7Hz,1H),7.98(s,1H),6.89(d,J＝2.3Hz,1H),6.78(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),5.85–6.23(m,3H),5.40(s,2H),4.22(td,J＝12.8,4.0Hz,2H).13C NMR(126MHz,MeOD)δ165.42,156.72,156.70,154.02,150.77,150.65,141.95,117.39,113.50(t,JC-F＝239.7Hz),109.44,109.02,66.56(t,JC-F＝28.7Hz),47.72.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C13H11ClF2N6O 341.0724,found 341.0721.
实施例18化合物LW-10的合成
合成方法如实例6化合物LW-1，中间体1a替换成中间体2d，过柱纯化，得到黄色固体(69mg，42％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.40(d,J＝5.2Hz,1H),8.18(s,1H),7.48(s,1H),7.38(dd,J＝5.3,1.4Hz,1H),6.62–6.51(m,1H),5.48(s,2H),2.74–2.67(m,2H),2.61–2.57(m,2H),2.13–2.03(m,2H).
实施例19化合物LW-11的合成
合成方法如实例9化合物LW-5，化合物LW-3替换成化合物LW-10，过柱纯化，得到白色固体(58mg，88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,J＝5.1Hz,1H),7.99(s,1H),7.20(s,1H),7.10(dd,J＝5.1,1.3Hz,1H),6.22(s,2H),5.41(s,2H),3.00–2.87(m,1H),2.10–2.00(m,2H),1.85–1.77(m,2H),1.73–1.64(m,2H),1.59–1.49(m,2H).
实施例20中间体3的合成
将2,4-二氯吡啶(592mg，4mmol)溶于2,2-二氟乙醇(6mL)，加入2,2-二氟乙醇钠(1.25g，12mmol)，90℃反应16小时。冷却至室温，加水稀释，二氯甲烷萃取。收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，过柱纯化，得到无色油状物。(402mg，52％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(d,J＝5.8Hz,1H),6.88(d,J＝2.2Hz,1H),6.80(dd,J＝5.8,2.0Hz,1H),6.10(tt,J＝54.8,4.1Hz,1H),4.24(td,J＝12.8,4.0Hz,2H).
实施例21中间体4的合成
将乙烯基硼酸频哪醇酯(370mg，2.4mmol)，中间体3(387mg，2mmol)，碳酸钾(553mg，4mmol)，1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(327mg，0.4mmol)溶于1,4-二氧六环和水的混合溶液(4:1，5mL)，在氩气保护下100℃反应过夜。冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取。收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，过柱纯化，得到黄色油状物(352mg，95％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝5.7Hz,1H),6.87(d,J＝2.5Hz,1H),5.96–6.26(m,2H),6.26–5.95(m,2H),5.50(dd,J＝10.8,1.1Hz,1H),4.25(td,J＝12.9,4.1Hz,2H).
实施例22中间体5的合成
合成方法如实例9化合物LW-5，化合物LW-3替换成化合物中间体4，得到黄色液体(356mg，100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(d,J＝5.7Hz,1H),6.73(d,J＝2.4Hz,1H),6.68(dd,J＝5.7,2.5Hz,1H),6.12(tt,J＝54.9,4.1Hz,1H),4.24(td,J＝12.9,4.1Hz,2H),2.82(q,J＝7.6Hz,2H),1.32(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例23中间体6的合成
将中间体5(187mg，1mmol)溶于四氯化碳(10mL)，加入N-溴代丁二酰亚胺(178mg，1mmol)和偶氮二异丁腈(8mg，0.05mmol)，在氩气下回流反应4小时。冷却至室温，过滤，减压旋蒸除去溶剂，过柱纯化，得到黄色油状物(216mg，81％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝5.7Hz,1H),7.01(d,J＝2.4Hz,1H),6.75(dd,J＝5.7,2.5Hz,1H),6.11(tt,J＝54.8,4.0Hz,1H),5.18(q,J＝6.9Hz,1H),4.26(td,J＝12.8,4.0Hz,2H),2.06(d,J＝6.9Hz,3H).
实施例24化合物LW-12的合成
合成方法如实例6化合物LW-1，中间体1a替换成中间体6，过柱纯化，得到白色固体(100mg，56％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,J＝5.7Hz,1H),8.19(s,1H),6.94(d,J＝2.4Hz,1H),6.77(dd,J＝5.7,2.5Hz,1H),6.25–5.83(m,4H),4.23(td,J＝12.8,4.0Hz,2H),1.95(d,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.50,160.15,156.02,153.94,151.39,150.88,140.03,118.14,112.94(t,JC-F＝241.8Hz),109.41,108.75,84.54,66.72(t,JC-F＝29.9Hz),54.70,20.82.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C14H13ClF2N6O 355.0880,found 355.0877.[Daicel CHIRALPAK AD-3(0.46cm x 25cm)；hexane/isopropanol＝55/45；flow rate＝1mL/min；detection wavelength＝254nm；t1＝9.30min,(S)-LW-12；t2＝10.10min,(R)-LW-12；(S)-LW-12,[α]D 20＝-74.0(c 0.1,CHCl3),ee>99％；(R)-LW-12,[α]D 20＝74.0(c 0.1,CHCl3),ee>99％.
使用
手性制备柱对消旋体LW-12进行手性拆分，流动相为二氯甲烷/四氢呋喃99：1，流速为12mL/min，检测波长为254nm，依次得到R构型(R)-LW-12和S构型(S)-LW-12。
实施例25中间体7的合成
将4,6-二氯吡啶-2-羧酸(3.84g，20mmol)溶于甲醇(60mL)，滴加二氯亚砜(6mL)，室温反应过夜。减压旋蒸除去溶剂，二氯甲烷溶解，饱和碳酸氢钠洗涤。收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，得到白色固体(3.62g，88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝1.6Hz,1H),7.55(d,J＝1.6Hz,1H),4.01(s,3H).
实施例26中间体8a的合成
合成方法如实例20中间体3，2,4-二氯吡啶替换成中间体7，2,2-二氟乙醇替换成甲醇，2,2-二氟乙醇钠替换成甲醇钠，90℃替换成室温，过柱纯化，得到白色固体(183mg，61％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝2.2Hz,1H),7.00(d,J＝2.2Hz,1H),3.99(s,3H),3.93(s,3H).
实施例27中间体8b的合成
将中间体7(309mg，1.5mmol)溶于乙腈(4.5mL)，加入碳酸钾(415mg，3mmol)和四氢吡咯(117mg，1.65mmol)，室温反应过夜。加水稀释，二氯甲烷萃取。收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，过柱纯化，得到白色固体(172mg，48％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(d,J＝2.2Hz,1H),6.49(d,J＝2.2Hz,1H),3.96(s,3H),3.36(t,J＝6.5Hz,4H),2.11–2.02(m,4H).
实施例28中间体9a的合成
合成方法如实例21中间体4，中间体3替换成中间体8a，乙烯基硼酸频哪醇酯替换成1-环戊烯硼酸频哪醇酯，过柱纯化，得到白色固体(155mg，73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝2.4Hz,1H),6.96(d,J＝2.4Hz,1H),6.74–6.69(m,1H),3.98(s,3H),3.91(s,3H),2.79(tt,J＝10.1,2.3Hz,2H),2.57(dtd,J＝7.6,5.0,2.5Hz,2H),2.06(ddd,J＝19.0,9.4,5.5Hz,2H).
实施例29中间体9b的合成
合成方法如实例21中间体4，中间体3替换成中间体8b，乙烯基硼酸频哪醇酯替换成1-环戊烯硼酸频哪醇酯，过柱纯化，得到白色固体(152mg，79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(d,J＝2.3Hz,1H),6.67–6.63(m,1H),6.49(d,J＝2.3Hz,1H),3.95(d,J＝3.0Hz,3H),3.38(t,J＝6.6Hz,4H),2.80–2.72(m,2H),2.55(ddd,J＝10.1,5.0,2.5Hz,2H),2.06–1.99(m,6H).
实施例30中间体10a的合成
将中间体9a(155mg，0.66mmol)溶于甲醇/四氢呋喃混合溶液(2:1，2mL)，冰浴下缓慢加入硼氢化钠(75mg，2mmol)，室温反应过夜。减压旋蒸除去溶剂，加水稀释，二氯甲烷萃取。收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，过柱纯化，得到白色固体(126mg，93％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.75(d,J＝2.1Hz,1H),6.67–6.64(m,1H),6.54(d,J＝2.1Hz,1H),4.67(s,2H),4.20(s,1H),3.85(s,3H),2.76(tdd,J＝6.8,4.5,2.3Hz,2H),2.57(dtd,J＝10.1,5.0,2.5Hz,2H),2.05(dd,J＝8.8,6.4Hz,2H).
实施例31中间体10b的合成
合成方法如实例30中间体10a，中间体9a替换成中间体9b，过柱纯化，得到无色油状物(63mg，41％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.80–6.70(m,1H),6.32(d,J＝1.8Hz,1H),6.14(d,J＝1.6Hz,1H),4.63(s,2H),3.35(t,J＝6.5Hz,4H),2.76(ddt,J＝10.3,8.2,2.2Hz,2H),2.57(ddt,J＝12.2,4.7,2.5Hz,2H),2.04(t,J＝7.0Hz,6H).
实施例32中间体11a的合成
合成方法如实例11中间体2a，4-氯-2-吡啶甲醇替换成10a，得到白色固体(150mg，92％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.83(d,J＝2.2Hz,1H),6.72(d,J＝2.2Hz,1H),6.66(dt,J＝4.6,2.5Hz,1H),4.50(s,2H),3.86(s,3H),2.74(tt,J＝10.1,2.3Hz,2H),2.56(ddt,J＝10.1,7.6,2.4Hz,2H),2.08–1.99(m,2H).
实施例33中间体11b的合成
合成方法如实例11中间体2a，4-氯-2-吡啶甲醇替换成10b，得到白色固体(49mg，61％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.65–6.55(m,1H),6.42(d,J＝2.2Hz,1H),6.29(d,J＝2.1Hz,1H),4.47(s,2H),3.34(t,J＝6.6Hz,4H),2.73(tdd,J＝6.9,4.3,2.2Hz,2H),2.54(tdd,J＝7.3,4.7,2.3Hz,2H),2.05–1.98(m,6H).
实施例34化合物LW-13的合成
合成方法如实例6化合物LW-1，中间体1a替换成中间体11a，过柱纯化，得到白色固体(115mg，58％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),6.75(d,J＝2.0Hz,1H),6.67(d,J＝2.0Hz,1H),6.61–6.54(m,1H),5.81(s,2H),5.35(s,2H),3.83(s,3H),2.71(tt,J＝10.5,2.4Hz,2H),2.60–2.51(m,2H),2.02(d,J＝7.6Hz,2H).
实施例35化合物LW-14的合成
合成方法如实例6化合物LW-1，中间体1a替换成中间体11b，过柱纯化，得到白色固体(30mg，47％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),6.54(dt,J＝4.4,2.2Hz,1H),6.30(dd,J＝5.3,1.8Hz,2H),5.77(s,2H),5.27(s,2H),3.29(t,J＝6.7Hz,4H),2.71(tt,J＝9.8,2.1Hz,2H),2.54(qd,J＝4.7,2.3Hz,2H),2.00(t,J＝6.7Hz,6H).
实施例36化合物LW-15的合成
合成方法如实例11化合物LW-6，化合物LW-3替换成化合物LW-13，过柱纯化，得到白色固体(47mg，52％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),6.62(dd,J＝8.5,2.1Hz,2H),5.88(s,2H),5.33(s,2H),3.80(s,3H),3.15–3.04(m,1H),2.05–1.98(m,2H),1.83–1.71(m,4H),1.68–1.62(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.91,166.82,156.12,155.02,154.11,151.30,141.74,118.06,106.85,105.91,55.18,48.76,47.84,33.39,25.75.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C17H19ClN6O 359.1382,found 359.1382.
实施例37化合物LW-16的合成
合成方法如实例11化合物LW-6，化合物LW-3替换成化合物LW-14，过柱纯化，得到白色固体(15mg，67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),6.28(d,J＝1.8Hz,1H),6.18(d,J＝2.0Hz,1H),6.09(s,2H),5.26(s,2H),3.26(t,J＝6.6Hz,4H),3.09–2.97(m,1H),2.02–1.96(m,6H),1.80–1.74(m,2H),1.73–1.61(m,4H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ165.76,156.16,153.88,153.42,152.97,151.21,141.88,118.02,103.63,103.51,49.19,47.97,47.08,33.46,25.76,25.26.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C20H24ClN7 398.1854,found 398.1853.
实施例38中间体12的合成
合成方法如实例30中间体10a，中间体9a替换成中间体7，过柱纯化，得到白色固体(3.1g，82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33–7.30(m,1H),7.28–7.27(m,1H),4.74(d,J＝5.6Hz,2H),2.81(t,J＝5.7Hz,1H).
实施例39中间体13a的合成
合成方法如实例20中间体3，2,4-二氯吡啶替换成中间体12，2,2-二氟乙醇替换成乙醇，2,2-二氟乙醇钠替换成乙醇钠，过柱纯化，得到黄色油状物(115mg，31％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.75(d,J＝2.0Hz,1H),6.73(d,J＝2.0Hz,1H),4.67(d,J＝5.6Hz,2H),4.10(q,J＝7.0Hz,2H),2.92(t,J＝5.6Hz,1H),1.43(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例40中间体13b的合成
合成方法如实例20中间体3，2,4-二氯吡啶替换成中间体12，2,2-二氟乙醇替换成异丙醇，2,2-二氟乙醇钠替换成异丙醇钠，过柱纯化，得到黄色油状物(115mg，29％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.81(s,1H),6.60(s,1H),5.29(dt,J＝12.3,6.1Hz,1H),4.62(d,J＝5.4Hz,2H),3.15(t,J＝5.3Hz,1H),1.34(d,J＝6.2Hz,6H).
实施例41中间体13c的合成
合成方法如实例20中间体3，2,4-二氯吡啶替换成中间体12，过柱纯化，得到无色油状物(171mg，38％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.84(s,1H),6.79(s,1H),6.10(tt,J＝54.6,4.0Hz,1H),4.70(d,J＝5.5Hz,2H),4.25(td,J＝12.7,3.9Hz,2H),2.86(t,J＝5.6Hz,1H).
实施例42中间体13d的合成
将中间体12(178mg，1mmol)，(S)-(+)-3-氟吡咯烷盐酸盐(151mg，1.2mmol)，碳酸钾(415mg，3mmol)，碘化亚铜(38mg，0.2mmol)，L-脯氨酸(46mg，0.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，在氩气保护下90℃反应过夜。冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取，盐水洗涤。收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，过柱纯化，得到黄色固体(85mg，37％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.35(s,1H),6.32(d,J＝1.8Hz,1H),5.38(dt,J＝52.7,3.4Hz,1H),4.61(s,2H),3.63–3.45(m,4H),2.49–2.34(m,1H),2.24–2.06(m,1H).
实施例43中间体14a的合成
合成方法如实例1中间体1a，2-呋喃硼酸替换成1-环戊烯硼酸频哪醇酯，6-溴吡啶-2-甲醇替换成中间体13a，得到黄色油状物(120mg，76％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.81(d,J＝2.2Hz,1H),6.70(d,J＝2.1Hz,1H),6.64(dt,J＝4.5,2.2Hz,1H),4.49(s,2H),4.10(q,J＝7.0Hz,2H),2.78–2.68(m,2H),2.60–2.51(m,2H),2.05–2.00(m,2H),1.43(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例44中间体14b的合成
合成方法如实例1中间体1a，2-呋喃硼酸替换成1-环戊烯硼酸频哪醇酯，6-溴吡啶-2-甲醇替换成中间体13b，得到无色油状物(41mg，25％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.02(s,1H),6.53(s,1H),6.37(dt,J＝4.4,2.2Hz,1H),5.36–5.32(m,1H),4.42(s,2H),2.69–2.62(m,2H),2.56–2.50(m,2H),2.02–1.96(m,2H),1.34(d,J＝6.2Hz,6H).
实施例45中间体14c的合成
合成方法如实例1中间体1a，2-呋喃硼酸替换成1-环戊烯硼酸频哪醇酯，6-溴吡啶-2-甲醇替换成中间体13c，得到黄色油状物(144mg，61％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.84(d,J＝2.2Hz,1H),6.74(d,J＝2.2Hz,1H),6.68(dt,J＝4.7,2.4Hz,1H),6.10(tt,J＝54.8,4.0Hz,1H),4.50(s,2H),4.25(td,J＝12.9,4.1Hz,2H),2.82–2.69(m,2H),2.60–2.48(m,2H),2.09–2.03(m,2H).
实施例46中间体14d的合成
合成方法如实例1中间体1a，2-呋喃硼酸替换成1-环戊烯硼酸频哪醇酯，6-溴吡啶-2-甲醇替换成中间体13d，得到黄色油状物(100mg，75％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.68–6.59(m,1H),6.44(s,1H),6.31(s,1H),5.39(dt,J＝9.0,4.1Hz,1H),4.48(s,2H),3.66–3.48(m,4H),2.77–2.69(m,2H),2.59–2.51(m,2H),2.45–2.36(m,1H),2.25–2.15(m,1H),2.05–2.01(m,2H).
实施例47中间体14e的合成
合成方法如实例12中间体2b，4-氯-2-吡啶甲醇替换成中间体13c，得到棕红色油状物(180mg，38％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.69(d,J＝1.7Hz,1H),6.30–5.92(m,3H),4.54(td,J＝13.6,4.2Hz,2H),4.36(s,2H),4.20(td,J＝12.8,4.1Hz,2H).
实施例48中间体14f的合成
合成方法如实例1中间体1a，2-呋喃硼酸替换成乙烯基硼酸频哪醇酯，6-溴吡啶-2-甲醇替换成中间体13c，得到淡黄色油状物(55mg，35％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.80–6.71(m,2H),6.65(d,J＝2.1Hz,1H),6.28–5.95(m,2H),5.52(d,J＝10.7Hz,1H),4.71(s,2H),4.25(td,J＝12.8,4.1Hz,2H).
实施例49中间体14g的合成
合成方法如实例1中间体1a，2-呋喃硼酸替换成异丙烯基硼酸频哪醇酯，6-溴吡啶-2-甲醇替换成中间体13c，得到淡黄色油状物(191mg，65％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.89(s,2H),6.11(tt,J＝54.9,4.1Hz,1H),5.92(dd,J＝1.5,0.9Hz,1H),5.32(dt,J＝3.0,1.5Hz,1H),4.51(s,2H),4.26(td,J＝12.9,4.0Hz,2H),2.18(s,3H).
实施例50中间体14h的合成
合成方法如实例1中间体1a，2-呋喃硼酸替换成2,2-二甲基乙烯基硼酸频哪醇酯，6-溴吡啶-2-甲醇替换成中间体13c，得到黄色油状物(219mg，81％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.81(d,J＝2.2Hz,1H),6.61(d,J＝2.1Hz,1H),6.27(s,1H),6.10(tt,J＝54.9,4.1Hz,1H),4.49(s,2H),4.26(td,J＝12.9,4.1Hz,2H),2.08(s,3H),1.94(s,3H).
实施例51化合物LW-17的合成
合成方法如实例6化合物LW-1，中间体1a替换成中间体14a，过柱纯化，得到白色固体(70mg，39％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),6.74(d,J＝2.1Hz,1H),6.64(d,J＝2.0Hz,1H),6.57(dt,J＝4.6,2.4Hz,1H),5.80(s,2H),5.34(s,2H),4.06(q,J＝7.0Hz,2H),2.75–2.67(m,2H),2.58–2.50(m,2H),2.03(dt,J＝14.9,7.5Hz,2H),1.41(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例52化合物LW-18的合成
合成方法如实例6化合物LW-1，中间体1a替换成中间体14b，过柱纯化，得到白色固体(43mg，80％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),6.95(s,1H),6.52(s,1H),6.39–6.33(m,1H),5.30(s,4H),5.13(dt,J＝12.3,6.0Hz,1H),2.65–2.57(m,2H),2.57–2.46(m,2H),2.00(dt,J＝14.7,7.3Hz,2H),1.26(d,J＝6.0Hz,6H).
实施例53化合物LW-19的合成
合成方法如实例6化合物LW-1，中间体1a替换成中间体14c，过柱纯化，得到白色固体(88mg，48％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),6.77(d,J＝2.2Hz,1H),6.69(d,J＝2.2Hz,1H),6.62–6.57(m,1H),6.08(tt,J＝54.8,4.0Hz,1H),5.77(s,2H),5.36(s,2H),4.21(td,J＝12.9,4.0Hz,2H),2.75–2.65(m,2H),2.62–2.48(m,2H),2.03(dt,J＝15.1,7.6Hz,2H).
实施例54化合物LW-20的合成
合成方法如实例6化合物LW-1，中间体1a替换成中间体14d，过柱纯化，得到白色固体(77mg，60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),6.56(dt,J＝4.3,2.4Hz,1H),6.48–6.29(m,3H),5.78(s,2H),5.29(s,2H),3.64–3.49(m,4H),2.73–2.65(m,2H),2.58–2.51(m,2H),2.44–2.33(m,1H),2.24–2.12(m,1H),2.09–2.02(m,2H).
实施例55化合物LW-21的合成
合成方法如实例6化合物LW-1，中间体1a替换成中间体14e，过柱纯化，得到白色固体(65mg，29％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),6.52(d,J＝1.6Hz,1H),6.20(d,J＝1.3Hz,1H),6.14–5.81(m,4H),5.28(s,2H),4.42(td,J＝13.5,4.1Hz,2H),4.17(td,J＝12.8,3.9Hz,2H).13C NMR(126MHz,MeOD)δ167.46,164.22,156.71,154.01,153.60,150.92,142.38,117.26,113.54(t,JC-F＝239.4Hz),113.49(t,JC-F＝239.7Hz),104.53,93.67,66.75(t,JC-F＝28.7Hz),64.14(t,JC-F＝29.4Hz),47.73.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcdfor C15H13ClF4N6O2421.0797,found 421.0797.
实施例56化合物LW-22的合成
合成方法如实例6化合物LW-1，中间体1a替换成中间体14f，过柱纯化，得到白色固体(19mg，26％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),6.81–6.62(m,3H),6.25–5.85(m,4H),5.51(d,J＝10.8Hz,1H),5.38(s,2H),4.22(td,J＝12.8,4.0Hz,2H).
实施例57化合物LW-23的合成
合成方法如实例6化合物LW-1，中间体1a替换成中间体14g，过柱纯化，得到白色固体(112mg，45％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),6.92(d,J＝2.1Hz,1H),6.76(d,J＝2.1Hz,1H),6.27–5.92(m,3H),5.84(s,1H),5.38(s,2H),5.31(s,1H),4.23(td,J＝12.9,4.0Hz,2H),2.13(s,3H).
实施例58化合物LW-24的合成
合成方法如实例6化合物LW-1，中间体1a替换成中间体14h，过柱纯化，得到白色固体(100mg，36％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),6.66(d,J＝2.0Hz,1H),6.60(d,J＝1.9Hz,1H),6.24–5.83(m,4H),5.37(s,2H),4.19(td,J＝12.8,4.0Hz,2H),1.99(s,3H),1.93(s,3H).
实施例59化合物LW-25的合成
合成方法如实例11化合物LW-6，化合物LW-3替换成化合物LW-17，过柱纯化，得到白色固体(50mg，71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),6.59(s,2H),5.86(s,2H),5.32(s,2H),4.03(q,J＝7.0Hz,2H),3.13–3.01(m,1H),2.04–1.96(m,2H),1.81–1.74(m,2H),1.68–1.61(m,4H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ167.83,166.14,156.26,155.02,154.08,151.23,141.70,118.06,107.23,106.20,63.58,48.79,47.85,33.40,25.74,14.45.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C18H21ClN6O 373.1538,found373.1534.
实施例60化合物LW-26的合成
合成方法如实例11化合物LW-6，化合物LW-3替换成化合物LW-18，过柱纯化，得到白色固体(23mg，59％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),6.74(s,1H),6.46(s,1H),5.91(s,2H),5.27(s,2H),5.11(dt,J＝12.3,6.2Hz,1H),2.95–2.81(m,1H),2.08–1.97(m,2H),1.83–1.75(m,2H),1.70–1.61(m,2H),1.59–1.46(m,2H),1.25(d,J＝6.1Hz,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ163.70,159.76,156.19,154.06,151.34,151.00,141.75,118.04,114.23,109.08,68.11,48.24,45.06,33.70,25.45,21.93,21.76.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcdfor C19H23ClN6O 387.1695,found 387.1692.
实施例61化合物LW-27的合成
合成方法如实例11化合物LW-6，化合物LW-3替换成化合物LW-19，过柱纯化，得到白色固体(50mg，61％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),6.64(dd,J＝8.3,2.2Hz,2H),6.21–5.91(m,3H),5.35(s,2H),4.18(td,J＝12.9,4.0Hz,2H),3.09(dq,J＝15.9,7.9Hz,1H),2.05–1.95(m,2H),1.77–1.60(m,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.43,164.85,156.39,155.49,154.13,151.16,141.57,118.07,113.06(t,JC-F＝241.6Hz),107.11,106.10,66.60(t,JC-F＝29.8Hz),48.64,47.81,33.39,25.74.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C18H19ClF2N6O 409.1350,found 409.1349.
实施例62化合物LW-28的合成
合成方法如实例11化合物LW-6，化合物LW-3替换成化合物LW-20，过柱纯化，得到白色固体(40mg，51％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),6.31(d,J＝1.9Hz,1H),6.20(d,J＝2.1Hz,1H),6.07(s,2H),5.46–5.23(m,3H),3.63–3.37(m,4H),3.09–2.96(m,1H),2.44–2.31(m,1H),2.06–1.96(m,3H),1.82–1.60(m,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ166.09,156.04,153.92,153.67,152.75,151.26,141.95,118.07,103.85,103.77,92.32(d,JC-F＝176.8Hz),53.81(d,JC-F＝23.2Hz),49.12,47.95,44.86,33.47(d,JC-F＝3.4Hz),32.04(d,JC-F＝21.9Hz),25.79.
实施例63化合物LW-29的合成
合成方法如实例11化合物LW-6，化合物LW-3替换成化合物LW-22，过柱纯化，得到白色固体(15mg，87％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),6.66(d,J＝2.1Hz,1H),6.63(d,J＝1.9Hz,1H),6.25–5.89(m,3H),5.36(s,2H),4.19(td,J＝12.9,4.0Hz,2H),2.76(q,J＝7.6Hz,2H),1.26(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例64化合物LW-30的合成
合成方法如实例11化合物LW-6，化合物LW-3替换成化合物LW-23，过柱纯化，得到白色固体(52mg，82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),6.66(d,J＝2.1Hz,1H),6.63(d,J＝2.1Hz,1H),6.24–5.91(m,3H),5.36(s,2H),4.19(td,J＝12.9,4.0Hz,2H),2.96(dq,J＝13.7,6.8Hz,1H),1.24(d,J＝6.9Hz,6H).
实施例65化合物LW-31的合成
合成方法如实例11化合物LW-6，化合物LW-3替换成化合物LW-24，过柱纯化，得到白色固体(32mg，67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),6.66(d,J＝2.2Hz,1H),6.58(d,J＝2.2Hz,1H),6.24–5.91(m,3H),5.36(s,2H),4.18(td,J＝12.9,4.0Hz,2H),2.58(d,J＝7.2Hz,2H),2.05(dt,J＝20.3,6.8Hz,1H),0.90(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例66中间体15a的合成
将3,5-二羟基苯甲酸甲酯(2.5g，15mmol)溶于乙腈(45mL)，加入碳酸钾(4.1g，30mmol)和1-溴-2,2-二氟乙烷(2.2g，15mmol)，回流反应过夜。加水稀释，二氯甲烷萃取。收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，过柱纯化，得到白色固体(860mg，25％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(s,1H),7.15(s,1H),6.65(s,1H),6.08(tt,J＝55.0,4.0Hz,1H),4.20(td,J＝13.0,4.1Hz,2H),3.91(s,3H).
实施例67中间体15b的合成
合成方法如实例66中间体15a，1-溴-2,2-二氟乙烷替换成溴乙烷，过柱纯化，得到白色固体(97mg，10％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(dd,J＝2.2,1.3Hz,1H),7.12(dd,J＝2.3,1.3Hz,1H),6.61(t,J＝2.3Hz,1H),5.57(s,1H),4.05(q,J＝7.0Hz,2H),3.90(s,3H),1.41(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例68中间体16a的合成
将中间体15a(232mg，1mmol)溶于乙腈(3mL)，加入碳酸铯(652mg，2mmol)和1-溴-2,2-二氟乙烷(218mg，1.5mmol)，回流反应过夜。抽滤，减压旋蒸除去溶剂，得到白色固体。将白色固体(296mg，1mmol)溶于无水四氢呋喃(1.5mL)，冰浴下缓慢加入2.5M氢化铝锂的四氢呋喃溶液(1.2mL)，室温反应4小时。加水猝灭反应，抽滤，二氯甲烷萃取。收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，得到淡黄色油状物。将淡黄色油状物(194mg，0.72mmol)溶于无水二氯甲烷(7mL)，冰浴下滴加三溴化磷(60μL)，室温反应4小时。反应完全后，加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取。收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，得到无色油状物(126mg，38％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.61(d,J＝2.2Hz,2H),6.44(t,J＝2.2Hz,1H),6.07(tt,J＝55.0,4.1Hz,2H),4.40(s,2H),4.17(td,J＝13.0,4.1Hz,4H).
实施例69中间体16b的合成
合成方法如实例68中间体16a，1-溴-2,2-二氟乙烷替换成溴代异丙烷，得到无色油状物(94mg，39％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.58(s,1H),6.51(s,1H),6.39(t,J＝2.2Hz,1H),6.07(tt,J＝55.2,4.1Hz,1H),4.53(dt,J＝12.0,6.0Hz,1H),4.40(s,2H),4.16(td,J＝13.1,4.1Hz,2H),1.33(d,J＝6.1Hz,6H).
实施例70中间体16c的合成
合成方法如实例68中间体16a，1-溴-2,2-二氟乙烷替换成溴代环丁烷，得到无色油状物(27mg，8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.51(dd,J＝4.2,1.9Hz,2H),6.32(t,J＝2.2Hz,1H),6.07(tt,J＝55.2,4.0Hz,2H),4.62(dt,J＝14.6,7.3Hz,1H),4.39(s,2H),4.15(td,J＝13.0,4.1Hz,2H),2.50–2.40(m,2H),2.20–2.10(m,2H),2.05–1.98(m,2H).
实施例71中间体16d的合成
合成方法如实例68中间体16a，1-溴-2,2-二氟乙烷替换成溴甲基环丙烷，得到无色油状物(127mg，81％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.59(s,1H),6.54(s,1H),6.41(t,J＝2.2Hz,1H),6.22–5.91(m,1H),4.40(s,2H),4.16(td,J＝13.1,4.1Hz,2H),3.79(d,J＝6.9Hz,2H),1.12–1.04(m,1H),0.69–0.61(m,2H),0.37–0.29(m,2H).
实施例72中间体16e的合成
合成方法如实例68中间体16a，1-溴-2,2-二氟乙烷替换成2-溴乙基甲基醚，得到无色油状物(53mg，43％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.62(s,1H),6.55(s,1H),6.45(s,1H),6.07(tt,J＝55.5,4.0Hz,1H),4.40(s,2H),4.21–4.04(m,4H),3.80–3.69(m,2H),3.45(s,3H).
实施例73中间体16f的合成
合成方法如实例68中间体16a，中间体15a替换成15b，1-溴-2,2-二氟乙烷替换成溴代异丙烷，得到无色油状物(90mg，67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.55–6.48(m,2H),6.37(t,J＝2.0Hz,1H),4.52(dt,J＝12.2,6.1Hz,1H),4.40(s,2H),4.01(q,J＝7.0Hz,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H),1.33(d,J＝6.0Hz,6H).
实施例74化合物LW-32的合成
合成方法如实例6化合物LW-1，中间体1a替换成中间体16a，过柱纯化，得到白色固体(44mg，37％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(s,1H),6.52(d,J＝2.2Hz,2H),6.45(t,J＝2.1Hz,1H),6.05(tt,J＝55.0,4.0Hz,2H),5.83(s,2H),5.25(s,2H),4.14(td,J＝13.0,4.0Hz,4H).13C NMR(126MHz,MeOD)δ159.58,156.74,154.09,150.62,141.42,138.74,113.87(t,JC-F＝239.4Hz),107.15,100.99,100.00,66.97(t,JC-F＝28.7Hz),46.55.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C16H14ClF4N5O2 420.0845,found 420.0846.
实施例75化合物LW-33的合成
合成方法如实例6化合物LW-1，中间体1a替换成中间体16b，过柱纯化，得到淡黄色固体(47mg，56％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(s,1H),6.49(s,1H),6.45–6.38(m,2H),6.20–5.89(m,3H),5.23(s,2H),4.57–4.43(m,1H),4.12(td,J＝13.1,4.0Hz,2H),1.31(d,J＝6.0Hz,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ159.69,159.34,156.46,154.33,151.16,140.56,137.54,118.24,113.46(t,JC-F＝241.4Hz),108.95,106.18,102.34,70.26,67.23(t,JC-F＝29.4Hz),47.35,21.90.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C17H18ClF2N5O2 398.1190,found 398.1183.
实施例76化合物LW-34的合成
合成方法如实例6化合物LW-1，中间体1a替换成中间体16c，过柱纯化，得到白色固体(10mg，31％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.72(s,1H),6.42(d,J＝7.5Hz,2H),6.39–6.28(m,3H),6.05(tt,J＝55.1,4.0Hz,1H),5.23(s,2H),4.57(p,J＝7.1Hz,1H),4.12(td,J＝13.0,4.0Hz,2H),2.46–2.34(m,2H),2.18–2.06(m,2H),1.85(dd,J＝20.7,10.3Hz,1H),1.74–1.62(m,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ159.36,159.30,156.29,154.39,151.22,140.58,137.58,118.22,113.44(t,JC-F＝241.3Hz),108.23,106.34,101.66,71.77,67.24(t,JC-F＝29.6Hz),47.33,30.51,13.26.
实施例77化合物LW-35的合成
合成方法如实例6化合物LW-1，中间体1a替换成中间体16d，过柱纯化，得到淡黄色固体(40mg，24％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),6.49(s,1H),6.43(dd,J＝5.6,3.5Hz,2H),6.21–5.88(m,3H),5.23(s,2H),4.13(td,J＝13.1,4.0Hz,2H),3.75(d,J＝6.9Hz,2H),1.25–1.19(m,1H),0.70–0.59(m,2H),0.39–0.29(m,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ160.79,159.29,156.27,154.39,151.22,140.60,137.51,118.21,113.43(t,JC-F＝241.3Hz),107.82,106.48,101.30,73.09,67.24(t,JC-F＝29.5Hz),47.32,10.08,3.22.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C18H18ClF2N5O2 410.1190,found 410.1185.
实施例78化合物LW-36的合成
合成方法如实例6化合物LW-1，中间体1a替换成中间体16e，过柱纯化，得到淡黄色固体(39mg，59％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),6.51(s,1H),6.46(d,J＝1.6Hz,2H),6.22–5.89(m,3H),5.24(s,2H),4.22–4.03(m,4H),3.79–3.66(m,2H),3.43(s,3H).
实施例79化合物LW-37的合成
合成方法如实例6化合物LW-1，中间体1a替换成中间体16f，过柱纯化，得到淡黄色固体(70mg，59％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(s,1H),6.49–6.38(m,3H),6.17(s,2H),5.23(s,2H),4.51(dq,J＝12.1,6.0Hz,1H),3.99(q,J＝7.0Hz,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H),1.32(d,J＝6.0Hz,6H).
实施例80中间体17的合成
合成方法如实例66中间体15a，3,5-二羟基苯甲酸甲酯替换成3-溴-5-甲基苯酚，得到淡黄色油状物(1.3g，100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.99(s,1H),6.88(s,1H),6.67(s,1H),6.06(tt,J＝55.1,4.1Hz,1H),4.14(td,J＝13.0,4.1Hz,2H),2.31(s,3H).
实施例81中间体18的合成
合成方法如实例23中间体6，中间体5替换成中间体17，得到淡黄色油状物(276mg，84％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(t,J＝1.5Hz,1H),7.02–7.00(m,1H),6.90–6.88(m,1H),6.07(tt,J＝55.0,4.1Hz,1H),4.38(s,2H),4.18(td,J＝12.8,4.1Hz,2H).
实施例82化合物LW-38的合成
合成方法如实例6化合物LW-1，中间体1a替换成中间体18，过柱纯化，得到白色固体(257mg，73％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),7.80(s,2H),7.28–7.19(m,1H),7.13(s,1H),6.95(s,1H),6.36(tt,J＝54.4,3.5Hz,1H),5.30(s,2H),4.34(td,J＝14.7,3.5Hz,2H).
实施例83化合物LW-39的合成
合成方法如实例11化合物LW-6，化合物LW-3替换成化合物LW-38，过柱纯化，得到白色固体(15mg，63％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(s,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),6.93(d,J＝7.6Hz,1H),6.91–6.81(m,2H),6.23–5.84(m,3H),5.30(s,2H),4.17(td,J＝13.0,4.1Hz,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ158.24,156.08,154.48,151.33,140.62,136.90,130.50,121.37,118.22,114.57,114.44(t,JC-F＝120.4Hz),111.57,67.24(t,JC-F＝29.6Hz),47.17.
实施例84化合物LW-40的合成
合成方法如实例21中间体4，中间体3替换成化合物LW-38，乙烯基硼酸频哪醇酯替换成3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯，过柱纯化，得到淡黄色固体(43mg，85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(s,1H),7.00(s,1H),6.94–6.86(m,1H),6.76(s,1H),6.24–5.90(m,4H),5.29(s,2H),4.31(dd,J＝5.5,2.7Hz,2H),4.17(td,J＝13.0,4.1Hz,2H),3.91(t,J＝5.4Hz,2H),2.49–2.39(m,2H).
实施例85化合物LW-41的合成
合成方法如实例21中间体4，中间体3替换成化合物LW-38，乙烯基硼酸频哪醇酯替换成异丙烯基硼酸频哪醇酯，过柱纯化，得到白色固体(30mg，79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(s,1H),7.08(s,1H),6.98–6.95(m,1H),6.77(s,1H),6.22–5.87(m,3H),5.35(s,1H),5.29(s,2H),5.13(s,1H),4.17(td,J＝13.1,4.1Hz,2H),2.11(s,3H).
实施例86化合物LW-42的合成
合成方法如实例11化合物LW-6，化合物LW-3替换成化合物LW-41，过柱纯化，得到白色固体(30mg，66％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),6.83(s,1H),6.76(s,1H),6.66(s,1H),6.28(s,2H),6.06(tt,J＝55.1,3.9Hz,1H),5.27(s,2H),4.15(td,J＝13.0,3.9Hz,2H),2.86(dp,J＝13.6,6.7Hz,1H),1.22(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ158.34,156.25,154.38,152.07,151.26,140.58,136.51,119.95,118.24,113.56(t,JC-F＝241.3Hz),112.96,111.57,67.22(t,JC-F＝29.4Hz),47.40,34.15,23.81.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C17H18ClF2N5O 382.1241,found 382.1228.
实施例87化合物LW-43的合成
合成方法如实例11化合物LW-6，化合物LW-3替换成化合物LW-40，过柱纯化，得到白色固体(15mg，39％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(s,1H),6.81(s,1H),6.76(s,1H),6.71(s,1H),6.21–5.92(m,3H),5.28(s,2H),4.15(td,J＝13.0,4.1Hz,2H),4.10–4.01(m,2H),3.56–3.44(m,2H),2.72(dq,J＝15.7,5.4Hz,1H),1.76–1.71(m,4H).
实施例88化合物LW-44的合成
合成方法如实例21中间体4，中间体3替换成化合物LW-38，乙烯基硼酸频哪醇酯替换成4-吡啶硼酸频哪醇酯，过柱纯化，得到白色固体(40mg，80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(dd,J＝4.5,1.5Hz,2H),7.78(s,1H),7.43(dd,J＝4.5,1.6Hz,2H),7.22(s,1H),7.16–7.08(m,1H),6.95(s,1H),6.27–5.93(m,3H),5.38(s,2H),4.24(td,J＝13.0,4.0Hz,2H).
实施例89化合物LW-45的合成
合成方法如实例21中间体4，中间体3替换成化合物LW-38，乙烯基硼酸频哪醇酯替换成2-氟吡啶-3-硼酸，过柱纯化，得到淡黄色固体(57mg，80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27–8.17(m,1H),7.83(ddd,J＝9.6,7.5,1.9Hz,1H),7.78(s,1H),7.32–7.28(m,1H),7.15(s,1H),7.09(s,1H),6.93(s,1H),6.25–5.89(m,3H),5.37(s,2H),4.22(td,J＝13.0,4.0Hz,2H).
实施例90化合物LW-46的合成
合成方法如实例21中间体4，中间体3替换成化合物LW-38，乙烯基硼酸频哪醇酯替换成3-吡啶硼酸，过柱纯化，得到淡黄色固体(46mg，92％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.62(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),7.85–7.79(m,1H),7.78(s,1H),7.37(dd,J＝7.5,4.9Hz,1H),7.16(s,1H),7.08(s,1H),6.92(s,1H),6.26–5.87(m,3H),5.38(s,2H),4.23(td,J＝13.0,4.0Hz,2H).
实施例91化合物LW-47的合成
合成方法如实例21中间体4，中间体3替换成化合物LW-38，乙烯基硼酸频哪醇酯替换成2-呋喃硼酸，过柱纯化，得到白色固体(36mg，74％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(s,1H),7.47(d,J＝1.5Hz,1H),7.27(s,1H),7.18(s,1H),6.76(s,1H),6.67(d,J＝3.4Hz,1H),6.48(dd,J＝3.4,1.8Hz,1H),6.26–5.85(m,3H),5.31(s,2H),4.21(td,J＝13.0,4.1Hz,2H).
应用例1化合物对PDE8A酶的抑制活性实验
3H-cAMP用测试缓冲液(20mM Tris-HCl(pH 7.5)，10mM MnCl2和1mM DTT)稀释到20,000～30,000cpm。将底物，PDE8A蛋白和待测化合物在室温孵育15分钟，然后加入0.2MZnSO4和0.2M Ba(OH)2中止反应。使用PerkinElmer 2910计数仪测量上清液中未反应的3H-cAMP。每个待测化合物IC50的计算使用8～10个不同浓度，重复测试3次，结果参见表1。
表1本发明中LW系列化合物对PDE8A的IC50值
| 化合物 | IC<sub>50</sub>(nM) | 化合物 | IC<sub>50</sub>(nM) | 化合物 | IC<sub>50</sub>(nM) |
| LW-1 | 272±25 | LW-16 | 11.6±0.1 | LW-34 | 20±2 |
| LW-2 | 125±6 | LW-21 | 103±13 | LW-35 | 40±1 |
| LW-3 | 250±2 | LW-22 | 44±1 | LW-36 | 52±5 |
| LW-4 | 246±27 | LW-23 | 30±2 | LW-37 | 58±6 |
| LW-5 | 46±2 | LW-24 | 23.0±0.2 | LW-38 | 22 |
| LW-6 | 216±1 | LW-25 | 14.4±0.4 | LW-39 | 117±6 |
| LW-7 | 411±44 | LW-26 | 7.0±0.4 | LW-40 | 18 |
| LW-8 | 664±50 | LW-27 | 5.9±0.3 | LW-42 | 4.6±0.6 |
| LW-9 | 357±3 | LW-28 | 6.1±0.4 | LW-43 | <100 |
| LW-11 | <100 | LW-29 | 50±1 | LW-44 | 3.1±0.2 |
| LW-12 | 26±4 | LW-30 | 9.7±0.3 | LW-45 | 5.5 |
| (S)-LW-12 | 10±1 | LW-31 | 13±1 | LW-46 | 5 |
| (R)-LW-12 | 2846±102 | LW-32 | 18.74±0.04 | LW-47 | 15 |
| LW-15 | 32.1±0.4 | LW-33 | 5.0±0.3 |
由表1可见，本发明所制备的化合物对PDE8A均有不同程度的抑制作用。应用例2化合物对其他PDE亚型的选择性测试
以化合物(S)-LW-12为代表化合物，测试其对其他PDE亚型的选择性，其它化合物结果与化合物(S)-LW-12相近，测试结果参见表2。
表2化合物对其他PDE亚型的选择性测试结果
由表2结果可见，本发明提供的2-氯腺嘌呤衍生物对磷酸二酯酶8型具有良好的抑制活性，对家族其他亚型的抑制活性较低。可见，本发明提供的2-氯腺嘌呤衍生物磷酸二酯酶8型具有较好的选择活性，在作为磷酸二酯酶8型抑制剂方面具有广阔的应用空间。
应用例3化合物的肝微粒体稳定性
以化合物LW-9、LW-12、(S)-LW-12、(R)-LW-12、LW-32为代表化合物，测定其肝微粒体稳定性，结果参见表3。
表3化合物的肝微粒体稳定性测试结果
| 化合物 | T<sub>1/2</sub>(min) |
| LW-9 | 192 |
| LW-12 | 695 |
| (S)-LW-12 | >700 |
| (R)-LW-12 | 468 |
| LW-32 | 145 |
由表可见，本发明提供的2-氯腺嘌呤衍生物具有良好的代谢稳定性，不容易发生体内代谢。
应用例4化合物的成药性质测试
以化合物(S)-LW-12为代表化合物，测试其成药性质：水溶性、生物利用度、人血浆蛋白结合率、CYP450抑制率、hERG抑制率、pKa、logP、血脑屏障渗透率，测试结果参见表4。
表4化合物的成药性质测试结果
由表4可见，本发明提供的2-氯腺嘌呤衍生物具有较好的成药性质，且对磷酸二酯酶8型具有良好的抑制效果，可用于进一步的药物研究与开发。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种2-氯腺嘌呤衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述2-氯腺嘌呤衍生物具有式(I)结构：
其中，R1选自氢、C2～4烷基、C4～5杂芳基、C6芳基、C2～5烯基、吗啉、二氢吡喃、四氢吡喃、四氢吡咯、卤代四氢吡咯、C1～6烷氧基、C3～6环烷基中的一种；
R2选自氢、C1～6烷基、C4～5杂芳基、C6芳基、C2～5烯基、卤素、吗啉、二氢吡喃、四氢吡喃、四氢吡咯、卤代四氢吡咯、C1～6烷氧基、C3～6环烷基中的一种；
R3为氢或C1～6烷基；且R1、R2、R3不同时为氢；
X为C或N。
2.一种2-氯腺嘌呤衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述2-氯腺嘌呤衍生物具有式(I)结构：
其中，所述R1或R2为C4～5杂芳基，且C4～5杂芳基上至少一个H被卤素原子取代；
R3为氢或C1～6烷基；
X为C或N。
3.一种2-氯腺嘌呤衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述2-氯腺嘌呤衍生物具有式(I)结构：
其中，所述R1或R2为C6芳基，且C6芳基上至少一个H被卤素原子取代；
R3为氢或C1～6烷基；
X为C或N。
4.一种2-氯腺嘌呤衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述2-氯腺嘌呤衍生物具有式(I)结构：
其中，所述R1或R2为C1～6烷氧基，且C1～6烷氧基上至少一个H被卤素原子或C1～3烷氧基取代；
R3为氢或C1～6烷基；
X为C或N。
5.一种2-氯腺嘌呤衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述2-氯腺嘌呤衍生物具有式(I)结构：
其中，R1选自氢、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-OCH2CHF2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH(CH3)2、-CH＝CH2、
-CH＝C(CH3)2、
中的一种；
R2选自氢、卤素、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-OCH2CHF2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH(CH3)2、-CH＝CH2、
-CH＝C(CH3)2、
中的一种；
R3为氢或甲基；且R1、R2、R3不同时为氢；
X为C或N。
6.根据权利要求5所述2-氯腺嘌呤衍生物，其特征在于，R1选自氢、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-OCH2CHF2、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2OCH3、-CH＝CH2、
-CH＝C(CH3)2、
中的一种；
R2选自氢、Cl、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CHF2、
中的一种；
R3为氢或甲基；且R1、R2、R3不同时为氢；
X为C或N。
7.根据权利要求1～6任一所述2-氯腺嘌呤衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐为式(I)化合物与酸反应得到的产物盐，所述酸包括盐酸、氢溴酸、氢氟酸、磷酸、乙酸、草酸、硫酸、甲磺酸、水杨酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、萘磺酸、马来酸、富马酸、枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸和谷氨酸。
8.权利要求1～7任一所述2-氯腺嘌呤衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将化合物A和2-氯腺嘌呤溶于有机溶剂中，在碱的作用下，搅拌反应1～24小时，分离、纯化，即得；
所述化合物A的结构式如下：
其中，X、R1、R2和R3如权利要求1～6任一所定义。
9.权利要求1～7任一所述2-氯腺嘌呤衍生物及其药学上可接受的盐在制备磷酸二酯酶8型抑制剂中的应用。
10.根据权利要求9所述应用，其特征在于，所述磷酸二酯酶8型抑制剂应用于制备治疗和/或预防与磷酸二酯酶8型相关疾病的药物。
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