CN102675323B - 吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪衍生物及其抗肿瘤用途 - Google Patents

吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪衍生物及其抗肿瘤用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪衍生物（I）及其抗肿瘤作用，药理实验结果表明本发明化合物对多种人肿瘤细胞株都具有显著的抗增殖活性，可用于治疗癌症，特别是治疗实体肿瘤，如胃癌、肺癌、肝癌，乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、口腔癌等疾病。

Description

吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪衍生物及其抗肿瘤用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪及其抗肿瘤作用。 
背景技术
随着人类生活环境、生活水平和生活方式的变化以及医学的进步，疾病谱发生了显著的变化，一般性传染病逐渐被控制，而恶性肿瘤则成为日益常见且严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一。目前在中国乃至全世界，癌症已成了导致人类死亡的第二大原因。近年来，分子肿瘤学和分子药理学的发展不断地阐明肿瘤的本质，恶性肿瘤是机体自身细胞变得不受控制的增殖和扩散的疾病，是一类细胞增殖、分化异常的疾病。对肿瘤的治疗包括外科手术切除、放射治疗和用抗肿瘤药进行的化学治疗等。这些不同治疗手段的效果取决于肿瘤的类型和发展阶段。总体来说，化学治疗药物作为主要治疗方法只适用于为数不多的几种肿瘤如白血病及淋巴系统肿瘤等，而作为外科手术或放射治疗的辅助治疗，则适用于许多类型的肿瘤。近年来抗肿瘤药物的研发进展十分迅速，已发展到一个崭新的阶段，如今的抗肿瘤药物的研发焦点已从传统的选择性低、毒性大的细胞毒类药物转移到针对一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物靶点，发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗肿瘤药物。 
发明内容
本发明公开了一类吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪衍生物(I)，药理试验证明，本发明的化合物具有优异的抗肿瘤作用。 
本发明的吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪的结构式(I)如下： 
Figure BDA00001715781500011
其中R1代表吲哚基、吲唑基、氮杂吲哚基或氨基嘧啶基； 
R2代表 
Figure BDA00001715781500021
R3代表C1～C6的烷基，R4代表C1～C6的烷基，R5代表C1～C6的烷基。 
R1优选代表： 
Figure BDA00001715781500022
R3优选代表甲基或乙基。 
R4优选代表甲基或环丙基。 
R5优选代表甲基。 
部分优选的化合物结构式如下： 
Figure BDA00001715781500031
本发明化合物(I)可以和药学上可接受的酸结合成盐。药学上可以接受的盐可以用有机或无机酸形式。例如可以由盐酸、硫酸、磷酸、马来酸、富马酸、枸橼酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或酒石酸以及类似的已知可以接受的酸形成盐。 
本发明的部分化合物可用下列方法制备： 
Figure BDA00001715781500041
R6优选代表： 
化合物I-5的合成路线如下： 
化合物I-6的合成路线如下： 
类似的化合物可以参照上述方法合成。 
本发明所述的化合物在临床上的给药方式可以采用口服、注射等方式。 
本发明的化合物临床所用剂量为0.01mg～1000mg/天，也可根据病情的轻重或剂型的不同偏离此范围。 
药理试验证明，本发明的化合物均具有优异的抗肿瘤活性，其IC50值在0.03-12.6μM之间。因此本发明化合物可用于制备治疗肿瘤疾病的药物。下面是本发明部分化合物的药效学试验及结果。 
采用MTT法评价本发明化合物对多株人肿瘤细胞的生长抑制作用。 
方法：处于生长对数期的细胞(人胃腺癌细胞株SGC-7901、人非小细胞肺癌细胞株A549、人乳腺管癌细胞株BT-549、人前列腺癌细胞株PC-3、人结肠癌细胞株HT-29以及人肝癌细胞株SMMC-7721)以1.5×104浓度种于96孔板中。细胞培养24h贴壁后吸去原来的培养基。试验分为空白对照组、药物处理组。空白组更换含10％胎牛血清的1640培养基；药物处理组更换含浓度为100μM，50μM，10μM，1μM，0.1μM，0.01μM，0.001μM，0.0001μM和0.00001μM待测化合物的培养基。培养96h后，加入浓度5mg/mL的MTT，继续放于CO2培养箱培养4h，然后沿着培养液上部吸去100μL上清，加入100μL DMSO，暗处放置10min，利用酶标仪(Sunrise公司产品)测定吸光值(波长570nm)，并根据吸光值计算细胞存活情况，每个处理设6个重复孔。细胞存活率(％)＝ΔOD药物处理/ΔOD空白对照×100。 
采用sigmaplot 10.0软件分别计算六种化合物抑制多种人肿瘤细胞株细胞生长的IC50值见表1。 
表1本发明化合物对多种人肿瘤细胞株的IC50值 
Figure BDA00001715781500052
由上述试验表明，本发明的化合物对多种人肿瘤细胞株都具有显著的抗增殖活性，这些实验结果表明本发明化合物可用于治疗癌症，特别是治疗实体肿瘤，如胃癌、肺癌、肝癌，乳腺癌、结肠癌、前列腺癌，口腔癌等疾病。 
具体实施方式
实施例1 
化合物IV的合成： 
Figure BDA00001715781500062
将化合物II(1.1g，4.8mmol)中加入尿素(化合物III)(2.4g，43mmol)，加热到180℃反应2小时，后冷却至室温，加入30mL水，并不断搅拌，使绝大部分固体都溶解，过滤出固体，并将滤液旋干，得化合物IV棕色固体1.43g，产率为70％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.35(d，J＝1.9Hz，1H)，6.82(d，J＝1.9Hz，1H)，4.18(q，2H)，1.25(t，3H)；MSFound(M+H)+＝214.1。 
化合物V的合成： 
Figure BDA00001715781500063
化合物IV(3.2g，0.02mol)中加入50mL三氯氧磷(POCl3)，10mL N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)并在130℃下反应10小时，后将体系冷却至室温，并将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷(DCM)萃取，有机相用饱和NaCl水溶液洗，无水Na2SO4干燥，用石油醚(PE)/乙酸乙酯(EA)柱层析得化合物V淡黄色固体2.26g，产率为65.8％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.27(d，J＝0.9Hz，1H)，7.49(d，J＝0.9Hz，1H)，4.41(q，2H)，1.42(t，3H)；MSFound(M+H)+＝261.3。 
化合物VI的合成： 
Figure BDA00001715781500071
将化合物V(1.1g，5.8mmol)中加入60mL甲醇(MeOH)，并将吗啡啉(2.0g，0.023mol)加入反应中，反应30min后，将反应液旋干柱层析(PE/EA)得化合物VI淡黄色固体0.96g，产率为82％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.32(d，J＝0.9Hz，1H)，7.28(d，J＝0.9Hz，1H)，4.3(q，2H)，4.03(m，4H)，3.89(m，4H)，1.32(t，3H)；MS Found(M+H)+＝311.5。化合物VII的合成： 
Figure BDA00001715781500072
将化合物VI(42mg，0.14mmol)中加入6mL DCM，后将反应液降至-78℃左右，并缓慢滴加二异丁基氢化铝(DIBAL-H)(0.5mL，0.56mmol，1.2mol/L)，缓慢上升至室温反应3小时，加入饱和氯化胺淬灭反应，并用DCM萃取，有机相有机相用饱和NaCl水溶液洗，无水Na2SO4干燥，柱层析(PE/EA)得化合物VII淡黄色固体29mg，产率为83％。 
化合物VIII的合成： 
Figure BDA00001715781500073
将化合物VII(40mg，0.15mmol)加入6mL DCM，加入MnO2(103mg，1.2mmol)，在室温反应30min，过滤，滤液旋干并用无水Na2SO4干燥，得化合物VIII淡黄色固体25mg，产率为90％。 
实施例2 
化合物I-1的制备 
化合物IX-1的合成： 
Figure BDA00001715781500081
向化合物VIII(20mg，0.10mmol)中加入5mL 1，2-二氯乙烷，1-甲烷磺酰哌嗪(38mg，0.16mmol)，三乙胺(13mg，0.16mmol)并在室温下搅拌30min，加入醋酸(15mg，0.16mmol)，在室温下反应过夜，加入饱和NaHCO3，用DCM萃取，有机相用饱和NaCl水溶液洗，无水Na2SO4干燥，柱层析(MeOH:DCM)得化合物IX-1淡黄色固体27mg，产率为86％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.46(m，1H)，7.26(s，1H)，4.15(m，4H)，3.94(m，4H)，3.82(s，2H)，3.30(m，4H)，2.83(s，3H)，2.74(m，4H)。 
化合物I-1的合成： 
Figure BDA00001715781500082
将化合物IX-1(23mg，0.07mmol)，吲哚-4-硼酸(44mg，0.18mmol)，Na2CO3(27mg，0.25mmol)，PdCl2(PPh3)2(6mg，0.007mmol)中加入1.4mL甲苯，0.7mL乙醇和0.5mL水，在微波130℃条件下，反应20min，反应液冷却至室温，用EA萃取，有机相用饱和NaCl水溶液洗，无水Na2SO4干燥，柱层析(甲醇MeOH：DCM)得化合物I-1淡黄色固体10mg，产率为78％，纯度：99％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.47(s，1H)，8.18(d，J＝7.5Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.57(d，J＝7.2Hz，1H)，7.72-7.33(m，2H)，6.66(s，1H)，4.15(m，4H)，3.94(m，4H)，3.62(s，2H)，3.30(m，4H)，3.10(m，4H)，2.83(s，3H)，2.62(m，4H)；MS(ES+APCI)M+1＝496。 
实施例3 
化合物I-2的制备 
原料为化合物IX-1与吲唑-4-硼酸，具体的合成方法参照实施例2。 
Figure BDA00001715781500091
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.88(s，1H)，8.23(d，J＝7.1Hz，1H)，8.13(d，J＝5.5Hz，1H)，7.69(d，J＝8.3Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.28(s，1H)，4.15(m，4H)，3.94(m，4H)，3.82(s，2H)，3.30(m，4H)，2.83(s，3H)，2.74(m，4H)；MS(ES+APCI)M+1＝497。 
实施例4 
化合物I-3的制备 
原料为化合物IX-1与7-氮杂吲哚-4-硼酸，具体的合成方法参照实施例2。 
Figure BDA00001715781500092
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.31(d，J＝5.0Hz，1H)，7.91(d，J＝5.0Hz，1H)，7.88(d，J＝1.1Hz，1H)，7.57(t，1H)，7.24(t，1H)，6.97(d，J＝1.1Hz，1H)，4.15(m，4H)，3.94(m，4H)，3.62(s，2H)，3.30(m，4H)，3.10(m，4H)，2.83(s，3H)，2.74(m，4H)；MS(ES+APCI)M+1＝497。 
实施例5 
化合物I-4的制备 
原料为化合物IX-1与2-氨基嘧啶-5-硼酸(合成方法参照专利CN102367260A1)，具体的合成方法参照实施例2。 
Figure BDA00001715781500093
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.94(s，2H)，8.81(s，1H)，7.26(s，1H)，4.16(m，4H)， 3.90(m，4H)，3.82(s，2H)，3.30(m，4H)，2.84(s，3H)，2.72(m，4H)；MS(ES+APCI)M+1＝474。 
实施例6 
化合物I-5的制备 
化合物X的合成： 
Figure BDA00001715781500101
将化合物VI(500mg，1.5mmol)中加入6mL甲醇，4mL(1M)NaOH溶液，并在回流状态下反应24小时，后冷却至室温，将甲醇浓缩，用1M盐酸溶液将反应液调至pH＝5，并用DCM萃取，有机相有机相用饱和NaCl水溶液洗，无水Na2SO4干燥，柱层析(PE/EA)得化合物X淡黄色固体469mg，产率为95％。 
化合物XI的合成 
Figure BDA00001715781500102
将化合物X(78mg，0.28mmol)中加入6mL DMF，并加入1-甲烷磺酰哌嗪(100mg，0.36mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)(116mg，0.62mmol)，1-羟基苯并三唑(HOBT)(42mg，0.28mmol)，三乙胺(52mg，0.36mmol)，后在室温下反应过夜，加入水10mL，用EA萃取，有机相用饱和NaCl水溶液洗，无水Na2SO4干燥，旋干柱层析得化合物XI白色固体43mg，产率为75.5％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.70(d，J＝1.6Hz，1H)，7.28(d，J＝1.6Hz，1H)，4.1(m，4H)，3.80-3.91(m，8H)，3.20(m，4H)，2.83(s，3H)；MS Found(M+H)+＝429.8 
化合物I-5的合成： 
Figure BDA00001715781500111
将化合物XI(82mg，0.2mmol)，吲唑-4-硼酸(93mg，0.4mmol)，Na2CO3(71mg，0.7mmol)、PdCl2(PPh3)2(15mg，0.02mmol)中加入1.4mL甲苯、0.7mL乙醇和0.5mL水，在微波150℃条件下，反应30min，反应液冷却至室温，用EA萃取，有机相用饱和NaCl水溶液洗，无水Na2SO4干燥，柱层析(MeOH:DCM)得化合物I-5淡黄色固体104mg，产率为85.5％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.90(s，1H)，8.18(d，J＝7.1Hz，1H)，7.73(m，1H)，7.60(m，1H)，7.51(d，J＝7.3Hz，1H)，6.97(s，1H)，4.15(m，4H)，3.94(m，4H)，3.62(s，2H)，3.30(m，4H)，3.10(m，4H)，2.83(s，3H)，2.62(m，4H)；MS(ES+APCI)M+1＝498。 
实施例7 
化合物I-6的制备 
化合物XII的合成： 
Figure BDA00001715781500112
将化合物VI(20mg，0.10mmol)中加入5mL 1，2-二氯乙烷，CH3MgCl(38mg，0.16mmol)，三乙胺(13mg，0.16mmol)并在室温下搅拌30min，加入醋酸(15mg，0.16mmol)，在室温下反应过夜，加入饱和NaHCO3，用DCM萃取，有机相用饱和NaCl水溶液洗，无水Na2SO4干燥，柱层析(MeOH:DCM)得化合物XII淡黄色固体24mg，产率为77％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.23(d，J＝1.2Hz，1H)，7.18(d，J＝1.2Hz，1H)，4.15(m，4H)，3.94(m，4H)，2.08(s，6H)；MS Found(M+H)+＝296.6。 
化合物I-6的合成： 
将化合物XII(30mg，0.07mmol)，吲唑-4-硼酸(44mg，0.18mmol)，Na2CO3(27mg，0.25mmol)，PdCl2(PPh3)2(6mg，0.007mmol)中加入1.4mL甲苯，0.7mL乙醇和0.5mL水，在微波140℃条件下，反应25min，反应液冷却至室温，用EA萃取，有机相用饱和NaCl水溶液洗，无水Na2SO4干燥，柱层析(MeOH:DCM)得化合物I-6淡黄色固体15mg，产率为80.5％，纯度：99％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.79(s，1H)，8.13(d，J＝7.1Hz，1H)，7.78(d，J＝1.4Hz，1H)，7.69(d，J＝7.1Hz，1H)，7.48(m，1H)，6.96(d，J＝1.4Hz，1H)，4.97(s，1H)，4.15(m，4H)，384(m，4H)，1.52(s，6H)；MS(ES+APCI)M+1＝379。 
实施例8 
化合物I-7的制备 
化合物VIII与1-乙烷磺酰哌嗪为原料，再与2-氨基嘧啶-5-硼酸反应。具体的合成方法参照实施例2。 
Figure BDA00001715781500122
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.96(s，2H)，8.79(s，1H)，7.21(s，2H)，4.03(q，2H)，3.89-4.00(m，4H)，3.84(s，2H)，3.66-3.77(m，4H)，3.34-3.62(m，4H)，2.36-2.59(m，4H)，1.55(t，3H)；MS(ES+APCI)M+1＝488。 
实施例9 
化合物I-8的制备 
化合物VIII与1-乙酰基哌嗪为原料，再与2氨基嘧啶-5-硼酸反应具体的合成方法参照实 
施例2。 
Figure BDA00001715781500131
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.94(s，2H)，8.80(s，1H)，7.29(s，1H)，3.89-4.00(m，4H)，3.66-3.77(m，4H)，3.34-3.62(m，4H)，2.36-2.59(m，4H)，1.90(s，3H)；MS(ES+APCI)M+1＝438。 
实施例10 
化合物I-9的制备 
化合物VIII与1-环丙酰基哌嗪为原料，再与2-氨基嘧啶-5-硼酸反应具体的合成方法参照实施例2。 
Figure BDA00001715781500132
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.93(s，2H)，8.23(s，1H)，7.29(s，1H)，3.85-3.96(m，4H)，3.78-3.80(m，6H)，3.63-3.72(m，4H)，3.35-3.63(m，4H)，1.33(m，1H)，0.95(m，2H)，0.71(m，2H)；MS(ES+APCI)M+1＝464。 
实施例11 
化合物I-10的制备 
化合物XV的合成： 
Figure BDA00001715781500141
将化合物XIV(180mg，2mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(570mg，1.5mmol)，DIPEA(194mg，1.5mmol)化合物XIII(186mg，1mmol)加入2mL DMF中，室温下搅拌0.5h，反应结束。加入EA(15mL)，用水洗涤，盐水洗涤。有机相干燥后，浓缩得到化合物XV白色固体200mg，收率为：77.5％。 
化合物XVI的合成： 
Figure BDA00001715781500142
将化合物XV(200mg，0.77mmol)加入5mL DCM中，加入三氟乙酸(TFA)(500mg，1mmol)，室温下搅拌0.5h，浓缩后得到化合物XVI无色的油状物85mg，收率为97％。 
化合物I-10的合成： 
化合物VIII与化合物XVI((S)-1-(2-羟基丙酰基)哌嗪)为原料反应，再与2-氨基嘧啶-5-硼酸反应具体的合成方法参照实施例2。 
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.92(s，2H)，8.80(s，1H)，7.26(s，1H)，4.46(m，1H)，3.84-3.96(m，10H)，3.35-3.65(m，4H)，2.36-2.62(m，4H)，1.16(d，3H)；MS(ES+APCI)M+1＝468。 
实施例12 
化合物I-11的制备 
化合物VIII与(R)-1-(2-羟基丙酰基)哌嗪(以化合物XIII与D-乳酸反应，合成方法参照实施例11中化合物XVI的合成)为原料反应，再与2-氨基嘧啶-5-硼酸反应具体的合成方法 参照实施例2。 
Figure BDA00001715781500151
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.95(s，2H)，8.81(s，1H)，7.28(s，1H)，4.48(m，1H)，3.86-3.98(m，6H)，3.70-3.78(m，4H)，3.38-3.68(m，4H)，2.38-2.62(m，4H)，1.18(d，3H)；MS(ES+APCI)M+1＝468。 

Claims (8)

1.结构式（I）的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0000400269880000011
其中R1代表
Figure FDA0000400269880000012
R2代表
Figure FDA0000400269880000013
R3代表C1～C6的烷基，R4代表C1～C6的烷基或环丙基，R5代表C1～C6的烷基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3代表甲基或乙基。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4代表甲基。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5代表甲基。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐为权利要求1的化合物的精氨酸盐、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐或酒石酸盐。
6.一种药物组合物，其中含有权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
7.权利要求1至6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗肿瘤疾病的药物的用途。
8.权利要求7的用途，其中肿瘤疾病是胃癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌或口腔癌。
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