CN108689982B - 一种具有α,β-不饱和酮结构片段的香豆素衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种具有α,β-不饱和酮结构片段的香豆素衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的含有α,β‑不饱和酮结构片段的香豆素衍生物，其结构通式如下所示：

Description

一种具有α,β-不饱和酮结构片段的香豆素衍生物及其制备方 法和用途
技术领域
本发明涉及一种具有α,β-不饱和酮结构片段的香豆素衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
恶性肿瘤是当今世界上最主要的危害健康因素之一，也是最主要死亡原因。在过去的几十年里，许多抗肿瘤药物被开发出来用于临床治疗各种癌症疾病。然而，大多数治疗药物副作用高，如心脏毒性、腹泻和嗜中性粒细胞减少症等；另外，在治疗过程中，大多数肿瘤细胞会产生抗药性。到目前为止，还没有一种完全有效的抗肿瘤药物。因此，研发针对恶性肿瘤的有效治疗与预防药物是目前生命科学领域以及制药工业共同面临的难题。
近三十年来，基于天然产物来源的新型抗癌药物无疑在药物开发中占据了主导地位。天然产物与其他抗肿瘤药物特别是化疗药物相比，具有低毒高效、多途径、多靶点、物美价廉、并且能调节机体免疫力等优点，其在临床上的应用和发展潜力将非常广阔。其中，香豆素类化合物是一大类广泛存在于植物体内的次级代谢产物，往往具有显著生理活性，如抗癌、抗微生物、降脂、抗病毒等。近年来，药物化学家一直致力通过不同的方式对香豆素类化合物进行结构改造，目的在于发现具有潜在药用价值的新型抗肿瘤药物先导物。
本发明公开了一种具有α,β-不饱和酮结构片段的香豆素衍生物，可用于制备抗肿瘤药物。
发明内容
本发明提供了一类结构相对简单、对多种恶性肿瘤细胞具有抑制活性的通式I所示的新化合物，及其合成与其可能具有预防和/或治疗肿瘤的作用，从而在制药领域具有潜在的用途。迄今为止，未见关于式I所示化合物的结构、制备方法及用途的报道。
本发明采用以下技术方案：
一种具有α,β-不饱和酮结构片段的香豆素衍生物，它具有如下通式I所示的结构：
Figure GDA0003489084810000011
其中，R1和R2为芳环上邻位、间位及对位取代基团，R1或R2可分别或同时为氢、甲基、甲氧基、硝基、二甲胺基、二乙胺基、乙撑氧基、异丙基、氟、氯、溴、腈基、三氟甲基。
一种上述的具有α,β-不饱和酮结构片段的香豆素衍生物的制备方法，它包括如下步骤：
(1)将4-羟基香豆素与三氯氧磷反应，得到式2化合物；
(2)将式2化合物与哌嗪反应，得到式3固体化合物；
(3)在缩合剂作用下，将式3化合物与氰乙酸反应得到式4化合物；
(4)将式4化合物与式5化合物在碱催化作用下反应，即得到通式I化合物。
Figure GDA0003489084810000021
所述式5化合物结构如下：
Figure GDA0003489084810000022
其中，R1和R2为芳环上邻位、间位及对位取代基团，R1或R2可分别或同时为氢、甲基、甲氧基、硝基、二甲胺基、二乙胺基、乙撑氧基、异丙基、氟、氯、溴、腈基、三氟甲基。
优选的，所述步骤(1)中反应所用相转移催化为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环及甲苯中至少一种；该反应温度为0℃～100℃，反应时间为1～36小时。
优选的，所述步骤(2)中反应所用溶剂为乙醇、甲醇、正丁醇、二甲基亚砜、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环或水，该反应温度为0℃～100℃，反应时间为1～24小时。
优选的，所述步骤(3)中所用的缩合剂为N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、1-羟基苯并三氮唑、O-(7-氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯中的一种或两种以上的组合；所用溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈、1,4-二氧六环、二氯乙烷、N,N-二异丙基乙胺和水中的一种或一种以上；反应温度为0℃～100℃；反应时间为6～36小时。
优选的，所述步骤(4)中所用碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、哌啶、哌嗪、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或1-4个碳的醇钾及醇钠；所用溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、水和四氢呋喃中的一种或一种以上；反应温度为0℃～100℃；反应时间为6～24小时。
一种上述的具有α,β-不饱和酮结构片段的香豆素衍生物的用途，其可以用于制备抗肿瘤的药物。
本发明还提供了一种用于预防和/或治疗肿瘤的药物，它是由上述通式I所示的衍生物为活性成分或主要活性成分，辅以药学上可接受的辅料制成。
本发明的有益效果是：本发明的化合物为首次合成的一类具有α,β-不饱和酮结构片段的香豆素衍生物，在对合成化合物抗肿瘤活性测试实验中，首次发现该类化合物对多种恶性肿瘤细胞具有较强的抑制活性。因而，它们在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中具有潜在的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的详细说明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1：式2化合物的制备
Figure GDA0003489084810000031
将6.15g式1化合物和34.50g BTEAC溶于120mL乙腈中，40℃加热搅拌30分钟，随后缓慢加入23.25g三氯氧磷，氮气保护，80℃加热搅拌6小时。之后将反应液倒入水中，搅拌1小时后，过滤沉淀物，得到5.40g，淡黄色固体化合物式2，产率79％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.88(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.62(ddd,J＝8.7,7.5,1.5Hz,1H),7.38(ddd,J＝7.6,6.0,1.2Hz,2H),6.62(s,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ159.17,153.11,149.82,133.40,125.65,124.95,118.11,117.17,115.61.MS(ESI):m/z calcd for C9H6ClO2[M+H]+181.0,found181.1。
实施例2：式3化合物的制备
Figure GDA0003489084810000032
将5.40g式2化合物溶于50mL乙醇中，加入2.58g哌嗪，氮气保护，室温搅拌10小时。反应液减压浓缩后，残余物经柱层析纯化后得到4.14g的式3化合物，产率60％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.73(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.60(ddd,J＝8.2,7.6,1.2Hz,1H),7.39(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),7.34(ddd,J＝8.0,7.6,0.8Hz,1H),5.78(s,1H),3.34(t,J＝4.8Hz,4H),3.16(t,J＝4.8Hz,4H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ161.0,160.3,153.6,131.9,125.4,123.8,117.2,115.6,97.3,49.2,43.4.HRMS(ESI):m/z calcd forC13H15N2O2[M+H]+231.1128,found231.1138。
实施例3：式4化合物的制备
Figure GDA0003489084810000041
将1.53g氰乙酸、6.86g O-(7-氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯溶于30mL二氯甲烷中，后加入2.78g N,N-二异丙基乙胺，氮气保护，搅拌半30分钟后，加入4.14g式3化合物后，室温搅拌6小时。反应液浓缩，残余物经柱层析纯化后得到4.10g的式4化合物，产率70％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.75(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.61(ddd,J＝8.3,7.7,1.4Hz,1H),7.39(dd,J＝8.3,0.9Hz,1H),7.35(ddd,J＝8.0,7.7,0.9Hz,1H),5.73(s,1H),4.12(s,2H),3.70(t,J＝5.0Hz,2H),3.60(t,J＝4.9Hz,2H),3.29(t,J＝4.9Hz,2H),3.26(t,J＝4.9Hz,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ161.8,161.0,160.2,153.6,131.9,125.4,123.8,117.3,116.1,115.6,97.0,50.1,50.1,44.8,41.2,24.9.HRMS(ESI):m/z calcd for C16H16N3O3[M+H]+298.1186,found 298.1188。
实施例4：通式I化合物的制备
Figure GDA0003489084810000042
室温下，在3mL乙醇中加入100mg的式4化合物(1equiv)，加入相应式5化合物(1.1equiv)和200μL哌啶，氮气保护，80℃搅拌6小时。浓缩反应液得残余物，经柱层析纯化后得到相应的通式I化合物。化合物编号、具体结构式以及原料如下表1所示。
表1化合物编号、具体结构式、所用原料以及活性结果
Figure GDA0003489084810000043
Figure GDA0003489084810000051
Figure GDA0003489084810000061
化合物I-1,白色固体(96mg,80.4％).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝8.0Hz,2H),7.85(s,1H),7.61(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.53(m,4H),7.37(d,J＝8.2Hz,1H),7.29(dd,J＝8.0,7.6Hz,1H),5.78(s,1H),3.96(t,J＝4.9Hz,4H),3.34(t,J＝4.9Hz,4H).13CNMR(150MHz,CDCl3)δ163.4,162.2,160.7,154.4,153.7,132.9,132.1,132.1,130.4,129.4,124.5,123.9,118.1,116.2,116.1,105.4,99.4,50.9.HRMS(ESI):m/z calcd forC23H19N3O3[M+H]+386.1499,found386.1491。
化合物I-2,白色固体(71mg,57.4％).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.82(m,3H),7.61(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.53(ddd,J＝8.4,7.8,1.2Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.29(m,3H),5.77(s,1H),3.95(t,J＝4.9Hz,4H),3.33(t,J＝4.9Hz,4H),2.42(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ163.7,162.1,160.7,154.3,153.8,144.0,132.0,130.5,130.1,129.4,124.5,123.9,118.1,116.5,116.1,103.9,99.3,50.9,21.9.HRMS(ESI):m/z calcd forC24H21N3O3[M+H]+400.1656,found 400.1663。
化合物I-3,白色固体(59mg,46.1％).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.78(s,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(dd,J＝8.3,7.6Hz,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),7.28(dd,J＝8.0,7.6Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),5.76(s,1H),3.95(t,J＝4.9Hz,4H),3.33(t,J＝4.9Hz,4H),2.32(s,3H),2.31(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ163.8,162.1,160.7,154.3,153.9,142.8,137.8,132.0,131.6,130.6,129.8,128.0,124.5,123.8,118.0,116.5,116.1,103.6,99.2,50.8,20.2,19.9.HRMS(ESI):m/zcalcd for C25H23N3O3[M+H]+414.1812,found 414.1820。
化合物I-4,黄色固体(78mg,58.8％).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝9.0Hz,2H),7.79(s,1H),7.62(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.52(ddd,J＝8.3,7.6,1.2Hz,1H),7.35(d,J＝8.3Hz,1H),7.28(dd,J＝8.0,7.6Hz,1H),6.69(d,J＝9.0Hz,2H),5.77(s,1H),3.95(t,J＝4.9Hz,4H),3.34(t,J＝4.9Hz,4H),3.10(s,9H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ165.4,162.2,160.8,154.4,154.4,153.3,133.3,131.9,124.6,123.8,120.0,118.4,118.1,116.2,111.6,99.1,96.2,51.0,40.1.HRMS(ESI):m/z calcd for C25H24N4O3[M+H]+429.1921,found 429.1930。
化合物I-5,黄色固体(76mg,53.7％).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝9.0Hz,2H),7.78(s,1H),7.62(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.52(ddd,J＝8.3,7.6,1.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.3Hz,1H),7.28(dd,J＝8.0,7.6Hz,1H),6.67(d,J＝9.0Hz,2H),5.77(s,1H),3.95(t,J＝4.9Hz,4H),3.45(q,J＝7.1Hz,4H),3.33(t,J＝4.9Hz,4H),1.23(t,J＝7.1Hz,6H).13CNMR(150MHz,CDCl3)δ165.6,162.3,160.9,154.4,154.4,150.3,133.7,131.9,124.6,123.8,119.4,118.6,118.1,116.2,111.2,99.1,95.3,51.0,44.9,12.7.HRMS(ESI):m/zcalcd for C27H28N4O3[M+H]+457.2234,found 457.2240。
化合物I-6,白色固体(75mg,58.3％).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),8.19(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.61(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.53(ddd,J＝8.3,7.6,1.3Hz,1H),7.49(ddd,J＝8.4,7.6,1.4Hz,1H),7.36(dd,J＝8.3,0.8Hz,1H),7.29(ddd,J＝8.0,7.6,1.0Hz,1H),7.06(dd,J＝7.8,7.6Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),5.78(s,1H),3.94(t,J＝5.0Hz,4H),3.89(s,3H),3.34(t,J＝5.0Hz,4H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ163.9,162.1,160.8,158.7,154.3,148.0,134.4,132.0,128.8,124.5,123.9,121.2,121.0,118.1,116.5,116.1,111.3,104.8,99.3,55.9,50.9.HRMS(ESI):m/z calcd for C24H21N3O4[M+H]+416.1605,found 416.1612。
化合物I-7,黄色固体(22mg,17.1％).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.80(s,1H),7.61(d,J＝7.9Hz,1H),7.54(dd,J＝8.3,7.6Hz,1H),7.51(s,1H),7.45(d,J＝7.7Hz,1H),7.41(dd,J＝8.1,7.7Hz,1H),7.36(d,J＝8.3Hz,1H),7.29(dd,J＝7.9,7.6Hz,1H),7.08(d,J＝8.1Hz,1H),5.78(s,1H),3.95(t,J＝4.7Hz,4H),3.86(s,1H),3.34(t,J＝4.7Hz,4H).13CNMR(150MHz,CDCl3)δ163.4,162.1,160.7,160.1,154.4,153.6,133.3,132.1,130.4,124.5,123.9,123.4,119.4,118.2,116.2,116.1,114.2,105.5,99.4,55.6,50.9.HRMS(ESI):m/z calcd for C24H21N3O4[M+H]+416.1605,found 416.1604。
化合物I-8,白色固体(25mg,18.1％).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.61(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.54(ddd,J＝8.3,7.8,1.4Hz,1H),7.37(dd,J＝8.3,0.9Hz,1H),7.29(ddd,J＝8.0,7.8,1.0Hz,1H),7.07(d,J＝2.2Hz,2H),6.63(t,J＝2.2Hz,1H),5.78(s,1H),3.95(t,J＝4.9Hz,4H),3.84(s,6H),3.34(t,J＝5.0Hz,4H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ163.3,162.1,161.2,160.7,154.4,153.7,133.6,132.1,124.5,123.9,118.2,116.2,116.1,108.0,105.8,105.5,99.4,55.7,50.9.HRMS(ESI):m/z calcd for C25H23N3O5[M+H]+446.1710,found 446.1714。
化合物I-9,黄色固体(44mg,30.2％).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.73(s,1H),7.61(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.53(m,2H),7.45(d,J＝8.5Hz,1H),7.36(dd,J＝8.3,0.8Hz,1H),7.28(ddd,J＝8.0,7.6,0.8Hz,1H),6.95(d,J＝8.5Hz,1H),5.77(s,1H),4.33(m,2H),4.29(m,2H),3.94(t,J＝4.9Hz,4H),3.33(t,J＝4.9Hz,4H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ164.0,162.1,160.7,154.3,153.4,148.0,143.9,132.0,125.7,125.2,124.5,123.9,119.4,118.2,118.1,116.7,116.1,102.4,99.3,64.9,64.2,50.9.HRMS(ESI):m/z calcd forC25H21N3O5[M+H]+444.1554,found 444.1556。
化合物I-10,黄色固体(47mg,37.6％).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.27(m,1H),8.07(s,1H),7.61(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.56–7.51(m,2H),7.36(dd,J＝8.3,1.0Hz,1H),7.31–7.27(m,2H),7.20–7.16(m,1H),5.78(s,1H),3.95(t,J＝5.0Hz,4H),3.35(t,J＝5.0Hz,4H).13CNMR(150MHz,CDCl3)δ162.9,162.1,160.7,154.4,144.6(d,J＝7.2Hz),134.6(d,J＝9.1Hz),132.0,128.7,125.0(d,J＝3.7Hz),124.5,123.9,120.5(d,J＝11.0Hz),118.1,116.4,116.3,116.1,115.7,107.5(d,J＝2.0Hz),99.5,50.8.HRMS(ESI):m/z calcdfor C23H18FN3O3[M+H]+404.1405,found 404.1402。
化合物I-11,黄色固体(80mg,64.0％).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.80(s,1H),7.67(d,J＝7.9Hz,1H),7.64(dt,J＝9.5,2.0Hz,1H),7.60(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.54(ddd,J＝8.3,7.2,1.3Hz,1H),7.48(m,1H),7.36(dd,J＝8.3,0.9Hz,1H),7.29(ddd,J＝8.0,7.2,0.9Hz,1H),7.26–7.22(m,1H),5.78(s,1H),3.95(t,J＝4.9Hz,4H),3.34(t,J＝4.9Hz,4H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ163.7,162.9,162.1,160.7,154.4,152.0,152.0,133.9(d,J＝7.8Hz),132.1,131.1(d,J＝8.1Hz),126.3(d,J＝3.0Hz),124.4,123.9,118.1,116.7(d,J＝22.8Hz),116.1,115.7,107.0,99.5,50.8.HRMS(ESI):m/z calcd for C23H18FN3O3[M+H]+404.1405,found 404.1413。
化合物I-12,白色固体(37mg,28.6％).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.80(m,3H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(dd,J＝8.3,7.8Hz,1H),7.37(d,J＝8.3Hz,1H),7.29(t,J＝8.0,7.8Hz,1H),7.12(dd,J＝9.1,8.8Hz,1H),5.78(s,1H),3.95(t,J＝4.5Hz,4H),3.34(t,J＝4.9Hz,4H),2.34(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ164.7,163.5,163.0,162.2,160.7,154.4,152.8,134.1(d,J＝6.4Hz),132.1,130.3(d,J＝9.1Hz),128.2(d,J＝3.7Hz),126.6(d,J＝18.0Hz),124.5,123.9,118.2,116.4,116.3(d,J＝4.5Hz),116.1,104.4,99.4,50.9,14.7(d,J＝3.3Hz).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ163.9(d,J＝255.6Hz),163.5,162.2,160.7,154.4,152.8,134.1(d,J＝6.4Hz),132.1,130.3(d,J＝9.1Hz),128.2(d,J＝3.7Hz),126.6(d,J＝18.0Hz),124.5,123.9,118.2,116.4,116.3(d,J＝4.5Hz),116.1,104.4,99.4,50.9,14.7(d,J＝3.3Hz).HRMS(ESI):m/z calcd for C24H20FN3O3[M+H]+418.1561,found 418.1568。
化合物I-13,黄色固体(97mg,47.3％).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.33(m,1H),8.01(s,1H),7.60(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.54(ddd,J＝8.2,7.6,1.3Hz,1H),7.37(dd,J＝8.2,1.0Hz,1H),7.29(ddd,J＝8.0,7.6,1.0Hz,1H),7.04(m,1H),6.94(ddd,J＝10.7,8.5,2.5Hz,1H),5.79(s,1H),3.95(t,J＝4.9Hz,4H),3.35(t,J＝4.9Hz,4H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ162.8,162.1,160.7,154.4,143.6(dd,J＝1.19,1.21Hz),132.1,130.2(d,J＝2.3Hz),130.2(d,J＝2.1Hz),124.4,123.9,118.2,116.1,115.8,112.9(dd,J＝3.0,3.3Hz),107.0,106.1(d,J＝25.4Hz),106.1,104.9(d,J＝25.4Hz),99.52,50.8.HRMS(ESI):m/z calcd for C23H17F2N3O3[M+H]+422.1311,found 422.1308。
化合物I-14,黄色固体(47mg,36.2％).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.86–7.81(m,2H),7.77(s,1H),7.60(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.53(ddd,J＝8.3,7.4,1.3Hz,1H),7.50(ddd,J＝8.0,1.8,1.0Hz,1H),7.44(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.36(dd,J＝8.3,0.9Hz,1H),7.29(ddd,J＝8.0,7.4,1.0Hz,1H),5.78(s,1H),3.95(t,J＝5.0Hz,4H),3.34(t,J＝4.9Hz,4H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ162.8,162.1,160.7,154.3,150.8,135.4,133.7,132.6,132.1,130.7,130.1,128.1,124.4,123.9,118.1,116.0,115.7,107.2,99.4,50.8.HRMS(ESI):m/zcalcd for C23H18ClN3O3[M+H]+420.1109,found 420.1104。
化合物I-15,白色固体(30mg,23.1％).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝8.6Hz,2H),7.81(s,1H),7.60(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.54(ddd,J＝8.4,7.8,1.3Hz,1H),7.48(d,J＝8.6Hz,2H),7.36(dd,J＝8.4,1.0Hz,1H),7.29(ddd,J＝8.0,7.8,1.0Hz,1H),5.78(s,1H),3.95(t,J＝4.9Hz,4H),3.34(t,J＝4.9Hz,4H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ163.1,162.1,160.7,154.4,152.3,139.1,132.1,131.6,130.5,129.8,124.4,123.9,118.2,116.1,116.0,105.9,99.4,50.9.HRMS(ESI):m/z calcd for C23H18ClN3O3[M+H]+420.1109,found420.1096。
化合物I-16,白色固体(43mg,30.6％).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝2.0Hz,1H),7.80(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.60(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(ddd,J＝8.3,7.6,1.3Hz,1H),7.37(dd,J＝8.3,0.9Hz,1H),7.29(ddd,J＝8.0,7.6,0.9Hz,1H),5.78(s,1H),3.95(t,J＝4.9Hz,4H),3.33(t,J＝4.9Hz,4H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ162.6,162.1,160.6,154.4,150.7,137.1,133.9,132.1,132.0,131.8,131.5,128.8,124.4,123.9,118.2,116.1,115.5,107.4,99.5,50.8.HRMS(ESI):m/z calcdfor C23H17Cl2N3O3[M+H]+454.0720,found 454.0724。
化合物I-17,白色固体(59mg,41.1％).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.53(ddd,J＝8.6,7.4,1.1Hz,1H),7.38(m,2H),7.29(dd,J＝8.0,7.4Hz,1H),5.78(s,1H),3.95(t,J＝4.9Hz,4H),3.34(t,J＝4.9Hz,4H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ162.8,162.1,160.7,154.4,150.7,135.6,133.9,133.1,132.1,130.9,128.4,124.4,123.9,123.4,118.2,116.1,115.6,107.2,99.5,50.9.HRMS(ESI):m/z calcd for C23H18BrN3O3[M+H]+464.0604,466.0584,found 464.0612,466.0596。
化合物I-18,黄色固体(55mg,38.3％).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.6Hz,2H),7.77(s,1H),7.64(d,J＝8.6Hz,2H),7.60(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.54(ddd,J＝8.3,7.8,1.2Hz,1H),7.37(d,J＝8.3Hz,1H),7.29(dd,J＝8.0,7.8Hz,1H),5.78(s,1H),3.95(t,J＝4.9Hz,4H),3.34(t,J＝4.9Hz,4H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ163.1,162.1,160.7,154.4,152.3,132.8,132.1,131.6,130.9,127.7,124.4,123.9,118.2,116.1,116.0,106.0,99.5,50.9.HRMS(ESI):m/zcalcd for C23H18BrN3O3[M+H]+464.0604,466.0584,found 464.0610,466.0596。
化合物I-19,黄色固体(18mg,12.8％).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.17(d,J＝7.9Hz,1H),8.07(s,1H),7.87(s,1H),7.79(d,J＝7.8Hz,1H),7.66(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),7.61(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.54(ddd,J＝8.3,7.6,1.4Hz,1H),7.37(dd,J＝8.3,0.9Hz,1H),7.29(ddd,J＝8.0,7.6,0.9Hz,1H),5.79(s,1H),3.96(t,J＝4.9Hz,4H),3.35(t,J＝4.9Hz,4H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ162.6,162.1,160.7,154.4,150.6,132.7,132.6,132.1(d,J＝5.9Hz),131.9,130.1(d,J＝9.7Hz),129.9,129.1(d,J＝3.6Hz),127.3(d,J＝3.9Hz),124.4,123.9,118.2,116.1,115.6,107.9,99.5,50.9.13C NMR(150MHz,CDCl3)δ162.6,162.1,160.7,154.4,151.6,132.7,132.6,132.1,132.1,131.9,130.2,130.1,128.1(q,J＝270.6Hz),124.4,123.9,118.2,116.1,115.6,107.9,99.5,50.9.HRMS(ESI):m/z calcdfor C24H18F3N3O3[M+H]+454.1373,found 454.1372。
化合物I-20,黄色固体(13mg,10.2％).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝8.0Hz,1H),8.09(s,1H),7.83(s,1H),7.81(d,J＝7.8Hz,1H),7.66(dd,J＝8.0,7.8Hz,1H),7.60(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.55(ddd,J＝8.3,7.6,1.3Hz,1H),7.37(dd,J＝8.3,1.0Hz,1H),7.30(ddd,J＝8.0,7.6,1.0Hz,1H),5.79(s,1H),3.96(t,J＝5.0Hz,4H),3.35(t,J＝5.0Hz,4H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ162.3,162.1,160.7,154.4,150.7,135.4,133.6,133.5,133.2,132.1,130.4,124.4,124.0,118.2,117.6,116.0,115.3,114.1,108.7,99.6,50.8.HRMS(ESI):m/z calcd for C24H18N4O3[M+H]+411.1452,found 411.1454。
化合物I-21,黄色固体(25mg,18.7％).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),8.39(d,J＝8.2Hz,1H),8.30(d,J＝7.8Hz,1H),7.91(s,1H),7.73(dd,J＝8.2,7.8Hz,1H),7.61(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.55(ddd,J＝8.3,7.4,1.2Hz,1H),7.38(d,J＝8.1Hz,1H),7.30(dd,J＝7.8,7.4Hz,1H),5.80(s,1H),3.97(t,J＝4.7Hz,4H),3.34(t,J＝4.7Hz,4H).13CNMR(150MHz,CDCl3)δ162.2,162.1,160.6,154.4,150.6,148.7,134.8,133.5,132.1,130.7,126.8,125.2,124.4,123.9,118.2,116.0,115.3,109.2,99.6,50.8.HRMS(ESI):m/zcalcd for C23H17N4NaO5[M+Na]+453.1196,found 453.1197。
实施例5：化合物对恶性肿瘤细胞A549、H157、HepG2、MCF7、MG63和U2OS的抑制作用测定
MTT比色法：根据细胞生长速率，将处于对数生长期的肿瘤细胞以100μL/孔接种于96孔板中，贴壁生长24小时再加浓度梯度药物，设6个梯度(0,1.563,3.125,6.25,12.5,25,50,100μM/孔)，每个浓度设三个复孔。在37℃、5％CO2条件下培养48h，然后弃去培养液，每孔加入100μL含10％MTT的培养液，继续培养4h后吸去培养液。最后每孔加入100μL的二甲基亚砜，在全自动多功能酶标仪检测OD值为490nm波长下测定，计算细胞的存活率。
Figure GDA0003489084810000111
通过Graph Pad Prism 5软件计算存活率达50％时的药物浓度即IC50值。
首先测试所有化合物在20μM时对人肺癌细胞A549的抗增值能力，之后，对在此浓度下A549的生长抑制率大于50％的化合物进行进一步的IC50值测定，结果如表1所示。
表1.化合物对人肺癌细胞A549的抑制活性结果
Figure GDA0003489084810000112
Figure GDA0003489084810000121
表1说明：各化合物对人肺癌细胞A549具有不同程度的抑制作用。其中化合物I-10、I-11、I-12、I-14、I-15、I-16、I-17、I-18和I-19对肺癌细胞A549的IC50值分别达到了13.06±0.76、18.92±0.51、10.04±0.25、8.37±0.75、12.10±0.33、6.26±0.07、7.28±0.57、18.91±1.21和16.44±0.70μM。之后，进一步评价了这8个化合物对其他肿瘤细胞的抗增值活性，结果如表2所示。
表2.化合物对恶性肿瘤细胞H157、HepG2、MCF7、MG63和U2OS的抑制活性结果(单位：μM)
Figure GDA0003489084810000122
Figure GDA0003489084810000131
表2说明：各测试化合物对不同肿瘤细胞具有不同程度的抑制作用。其中，化合物I-16和I-17对所有测试细胞均具有抑制活性。结果表明，这些化合物对肿瘤细胞具有较强的抑制作用，为新型抗癌药物的研发提供了新的分子模板。
本发明的所制备具有上述通式I所示的衍生物，具有明显的抗肿瘤活性，可以以其为活性成分或主要活性成分，辅以药学上可接受的辅料制成用于预防和/或治疗肿瘤的药物组合物。

Claims (8)

1.一种具有α,β-不饱和酮结构片段的香豆素衍生物，其特征在于，其结构式如下所示：
Figure FDA0003489084800000011
2.根据权利要求1所述的具有α,β-不饱和酮结构片段的香豆素衍生物，其特征在于，有α,β-不饱和酮结构片段的香豆素衍生物的制备方法包括如下步骤：
(1)将4-羟基香豆素和三氯氧磷中加入相转移催化剂反应，得到式2化合物；所述式2化合物结构如下所示：
Figure FDA0003489084800000012
(2)将式2化合物与哌嗪反应，得到式3固体化合物；所述式3化合物结构如下所示：
Figure FDA0003489084800000013
(3)在缩合剂作用下，将式3化合物与氰乙酸反应得到式4化合物；所述式4化合物结构式如下：
Figure FDA0003489084800000021
(4)将式4化合物与式5化合物在碱催化作用下反应，即得到权利要求1所述的具有α,β-不饱和酮结构片段的香豆素衍生物；所述式5化合物结构如下：
Figure FDA0003489084800000022
3.根据权利要求2所述的具有α,β-不饱和酮结构片段的香豆素衍生物，其特征在于，所述步骤(1)中反应所用相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环及甲苯中至少一种；该反应温度为0℃～100℃，反应时间为1～36小时。
4.根据权利要求2所述的具有α,β-不饱和酮结构片段的香豆素衍生物，其特征在于，所述步骤(2)中反应所用溶剂为乙醇、甲醇、正丁醇、二甲基亚砜、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环或水，该反应温度为0℃～100℃，反应时间为1～24小时。
5.根据权利要求2所述的具有α,β-不饱和酮结构片段的香豆素衍生物，其特征在于，所述步骤(3)中所用的缩合剂为N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、1-羟基苯并三氮唑、O-(7-氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯中的一种或两种以上的组合；所用溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈、1,4-二氧六环、二氯乙烷、N,N-二异丙基乙胺和水中的一种或一种以上；反应温度为0℃～100℃；反应时间为6～36小时。
6.根据权利要求2所述的具有α,β-不饱和酮结构片段的香豆素衍生物，其特征在于，所述步骤(4)中所用碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、哌啶、哌嗪、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、1-4个碳的醇钾或1-4个碳的醇钠；所用溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、水和四氢呋喃中的一种或一种以上；反应温度为0℃～100℃；反应时间为6～24小时。
7.一种权利要求1所述的具有α,β-不饱和酮结构片段的香豆素衍生物的用途，其特征在于，用于制备抗肿瘤的药物。
8.一种用于预防和/或治疗肿瘤的药物，其特征在于，它是以权利要求1中所述的衍生物为活性成分或主要活性成分，辅以药学上可接受的辅料制成。
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