CN102070595A - 取代苯并呫吨酮类化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类新的苯并呫吨酮类化合物及其在制药中的应用。苯并呫吨酮类衍生物是近年来发现的一类全新结构的拓扑异构酶I抑制剂，具有明显的细胞增殖抑制活性。本发明提供了一类新的苯并呫吨酮类化合物及其药用盐，该化合物的结构如通式(I)所示。本发明还提供上述苯并呫吨酮类化合物及其药用盐在制备拓扑异构酶抑制剂、抗肿瘤药物、抗真菌药物、抗病毒药物、抗高血压药物或抗血栓药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类新的苯并呫吨酮类化合物及其在制药中的应用。
背景技术
喜树碱是经典的拓扑异构酶I抑制剂，目前已有两个药物拓扑替康和依立替康进入临床使用，但喜树碱类化合物的E内酯环在体内易水解开环成无活性的羧酸盐形式，使其体内活性显著降低，并且导致了其明显的毒性。为解决喜树碱存在的问题，近年来先后获得苯并菲啶类化合物、茚并异喹啉酮类、吲哚并咔唑类等非喜树碱类拓扑异构酶I抑制剂。
苯并呫吨酮类衍生物是近年来发现的一类全新结构的拓扑异构酶I抑制剂，具有明显的细胞增殖抑制活性(如Hee-Ju Cho等：New benzoxanthone derivativesas topoisomerase inhibitors and DNA cross-linkers，Bioorg.Med.Chem..18：1010(2010))。
苯并呫吨酮具有稠合的四环刚性结构，如下所示：
已有文献报道苯并呫吨酮衍生物除具有抗肿瘤活性，还具其他生物活性，如抗菌活性、抗病毒等(如Valdir Peres等：Tetraoxygenated naturally occurringxanthones，Phytochemistry 55：683(2000))。
发明内容
本发明目的是提供一类新的苯并呫吨酮类化合物及其药用盐。
为解决现有技术中存在的不足，结合苯并呫吨酮类衍生物的拓扑异构酶I抑制活性，本发明提供了一类新的苯并呫吨酮类化合物及其药用盐，该化合物的结构如通式(I)所示：
其中：
R1、R2独立地表示下列基团：卤素、低级卤代烷基、低级烷基、低级链烯基、氨基、低级烷基氨基、硝基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、酰胺基、低级酰胺基烷基、肼基、低级肼基烷基、叠氮基、低级叠氮基烷基、OR7或OC(O)R8；
优选R1、R2独立地表示下列基团：OR7或OC(O)R8；
R3、R4独立地表示下列基团：氢、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、低级链烯基、氨基、低级烷基氨基、硝基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、酰胺基、低级酰胺基烷基、肼基、低级肼基烷基、叠氮基、低级叠氮基烷基、(CH2)n[N＝X]、取代或未取代的低级芳烷基，其中取代基是低级烷基、羟基、卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基、低级烷氧基低级烷基；
优选R3、R4独立地表示下列基团：氢、卤素、低级烷氧基、(CH2)n[N＝X]、取代或未取代的低级芳烷基，其中取代基是氢、羟基、卤素、硝基、氨基、低级烷基；
R5表示下列原子或基团：O、S、NR9R10；
R6表示氢、卤素；
R7独立表示氢、低级芳烷基；
R8独立地表示下列基团：氢、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、低级链烯基、氨基、低级烷基氨基、硝基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、酰胺基、低级酰胺基烷基、肼基、低级肼基烷基、叠氮基、低级叠氮基烷基、(CH2)n[N＝X]、(CH2)mNR8R9、取代或未取代的低级芳烷基，其中取代基是低级烷基、羟基、卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基、低级烷氧基低级烷基；
优选R8独立地表示下列基团：表示低级烷基、(CH2)n[N＝X]、(CH2)mNR9R10、取代或未取代低级芳烷基，其中取代基是低级烷基、卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基；
R9、R10独立地表示氢、低级烷基、低级羟基烷基、低级烷基低级胺基烷基、低级胺基烷基、环烷基、环烷基低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基低级烷基、低级卤代烷基或者取代或未取代的低级芳烷基，其中取代基为低级烷基、卤素、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基或低级烷氧基低级烷基；
优选R9、R10独立地表示：氢、低级烷基、取代或未取代的低级芳烷基，其中取代基为低级烷基；
m是0至6之间的整数；
n是0、1或2；
[N＝X]表示4至7元杂环基，X表示完成所述杂环基需要的链并选自O、S、CH2、CH、NR8；
在本文中，与烷基、烷硫基和烷氧基有关的术语“低级”指含1至6个碳原子的直链或支链饱和脂肪烃基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲硫基、乙硫基、甲氧基和乙氧基，与术语链烯基或链炔基有关的术语“低级”指含2至6个碳原子和一个或多个双键或三键的基团，例如：乙烯基、烯丙基、异烯丙基、戊烯基、己烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。术语环烷基是指含3至7个碳的环，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。术语芳基指单、二或三环烃化合物，其中至少一个环为芳香环，每个环含最多7个碳原子，例如，苯基、萘基、蒽基、联苯基或茚基。术语卤素指氯、溴、碘或氟。相应于术语低级卤代烷基、低级氰基烷基、低级硝基烷基、低级酰胺基烷基、低级肼基烷基、低级烷氧基低级烷基、低级叠氮基烷基、低级芳烷基、低级羟基烷基、低级烷硫基低级烷基和低级烷基低级磺酰基烷基的基团分别被一个至三个卤素、氰基、硝基、酰胺基、肼基、烷氧基、叠氮基、芳基、羟基、低级烷基硫基低级烷基或低级磺酰基烷基取代。低级烷基氨基可含有一个或两个低级烷基，例如表示NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2或CH3NCH2CH3。
通式(I)化合物优选自：
8-羟基-10-甲氧基-7H-苯并呫吨酮；
9，11-二溴-8，10-二羟基-7H-苯并呫吨酮；
5，9，11-三溴-8，10-二羟基-7H-苯并呫吨酮；
9，11-二碘-8，10-二羟基-7H-苯并呫吨酮；
8-羟基-11-甲氧基-7H-苯并硫噻吨酮；
8，10-羟基-9，11-二(2-羟基苄基)-7H-苯并呫吨酮；
10-苄氧基-8-羟基-7H-苯并呫吨酮；
8-羟基-10-乙酸酯-7H-苯并呫吨酮；
8-羟基-10-(2-溴代苯甲酸酯)-7H-苯并呫吨酮；
8-羟基-10-(3-溴代苯甲酸酯)-7H-苯并呫吨酮；
8-羟基-10-(4-溴代苯甲酸酯)-7H-苯并呫吨酮；
8-羟基-10-(3-氯甲基苯甲酸酯)-7H-苯并呫吨酮；
8-羟基-10-(2-甲基苯甲酸酯)-7H-苯并呫吨酮；
8-羟基-10-(3-甲氧基苯甲酸酯)-7H-苯并呫吨酮；
8-羟基-10-异烟酸酯-7H-苯并呫吨酮；
8-羟基-10-烟酸酯-7H-苯并呫吨酮；
8-羟基-10-(((9H-芴酮基)甲氧羰基)羰基胺)-3-叔丁氧基丁酸酯-7H-苯并呫吨酮；
8-羟基-10(((9H-芴酮基)甲氧羰基)羰基胺)-3-叔丁氧基丙酸酯-7H-苯并呫吨酮；
8，10-二叔丁基二碳酸酯-7H-苯并呫吨酮；
8-苄氧基-10-甲氧基-7H-苯并呫吨酮；
10-甲氧基-8-(4-溴代苯甲酸酯)-7H-苯并呫吨酮；
10-苄氧基-8-(4-氟代苯甲酸酯)-7H-苯并呫吨酮；
10-苄氧基-8-(2-氯代苯甲酸酯)-7H-苯并呫吨酮；
10-苄氧基-8-(4-氯代苯甲酸酯)-7H-苯并呫吨酮；
10-苄氧基-8-(3-溴代苯甲酸酯)-7H-苯并呫吨酮；
10-苄氧基-8-(2-甲基苯甲酸酯)-7H-苯并呫吨酮；
10-苄氧基-8-(4-甲基苯甲酸酯)-7H-苯并呫吨酮；
8-(3-溴代苯甲酸酯)-10-(3-甲氧基苯基)-7H-苯并呫吨酮。
上述苯并呫吨酮类化合物可按照常规方法制备位药用盐的形式。包括其有机酸盐及无机酸盐：无机酸包括(但不限于)盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、硝酸等，有机酸包括(但不限于)乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸、草酸等。
本发明另一目的是提供上述苯并呫吨酮类化合物及其药用盐在制备拓扑异构酶抑制剂、抗肿瘤药物、抗真菌药物、抗病毒药物、抗高血压药物或抗血栓药物中的应用。
本发明化合物经实验表明，具有良好的抗肿瘤活性，大部分化合的抗肿瘤活性优于拓扑替康，因此本发明化合物及其盐类可以用于制备抗肿瘤药物。而且现有研究表明，肿瘤细胞中拓扑异构酶I含量普遍较高，所以本发明的化合物具有抗肿瘤活性，它们可用于治疗肿瘤，包括食道、胃、肠、直肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳腺、子宫、子宫内膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、结缔组织、皮肤、眼、脑和中枢神经系统等部位发生的癌症，以及甲状腺癌、白血病、霍金氏病、淋巴瘤和骨髓瘤等。
本发明的式(I)化合物具有抑制拓扑异构酶的作用，并具有抗肿瘤活性。现有技术暗示本发明的化合物具有抗高血压活性[Wang，L.-W等，Bioorg.Med.Chem.，10：567(2002)]及抗血栓活性[Lin，C.-N.等，J.Pharm.Pharmacol.48：887(1996)]，因此本发明的化合物可用于制备相应的治疗药物。本发明的化合物还可以用于抗高血压及抗血栓的治疗。
本发明化合物的药理活性使其可以用于制备拓扑异构酶抑制剂、抗肿瘤药物、抗真菌药物、抗病毒药物、抗高血压药物或抗血栓药物。该药物组合物可以是固体形式或是液体形式。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细描述。但下列实施例不应看作对本发明范围的限制。
以下实施例所涉化合物对应通式(I)中R1至R6具体的取代基详见表1，其中序号1-29分别对应实施例1-29中制备的化合物。
表1合成化合物的化学结构、产率
实施例1：8，10-羟基苯并呫吨酮的合成
将10g 1-羟基-2-萘甲酸、10g间苯三酚和30g氯化锌于70mL三氯氧磷中，70℃反应6小时，停止反以，冷却后加1.5L水，搅拌过夜，抽滤得深红色固体，柱层析纯化(THF∶PE 1∶8)，得5.3g淡黄色固体8，10-羟基苯并呫吨酮(35.8％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ12.91(s，1H)，10.24(s，1H)，8.62(d，J＝7.9Hz，1H)，8.14(d，J＝8.7Hz，1H)，7.94(d，J＝7.9Hz，1H)，7.72(m，3H)，6.60(d，J＝1.9Hz，1H)，6.36(d，J＝1.9Hz，1H)。
实施例2：8-羟基-10-甲氧基-7H-苯并呫吨酮的合成
按照实施例1的方法，以3，5-二甲氧基苯酚代替间苯三酚，得到5.6g淡黄色固体8-羟基-10-甲氧基-7H-苯并呫吨酮(36.1％)。
1H NMR(500MHz CDCl3)，δ12.94(s，1H)，8.64(d，J＝7.9Hz，1H)，8.19(d，J＝8.7Hz，1H)，7.95(d，J＝7.9Hz，1H)，7.72(m，3H)，6.65(d，J＝1.9Hz，1H)，6.43(d，J＝1.9Hz，1H)，3.94(s，1H)。
实施例3：9，11-二溴-8，10-二羟基-7H-苯并呫吨酮的合成
将0.50g 8，10-羟基苯并呫吨酮于10mL乙酸中，滴加溴素0.18mL，室温反应2h，抽滤，得0.71g黄色固体9，11-二溴-8，10-二羟基-7H-苯并呫吨酮(91.0％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.70(m，3H)，7.91(m，1H)，8.16(d，J＝8.7Hz，1H)，8.74(m，1H)，13.97(s，1H)。
实施例4：5，9，11-三溴-8，10-二羟基-7H-苯并呫吨酮的合成
按照实施例3的方法，以0.27mL溴素代替0.18mL溴素，得到46mg淡黄色固体5，9，11-三溴-8，10-二羟基-7H-苯并呫吨酮(4.8％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.60(m，1H)，7.73(m，1H)，8.08(s，1H)，8.16(d，J＝8.4Hz，1H)，8.45(d，J＝8.3Hz，1H)，11.93(s，1H)。
实施例5：9，11-二碘-8，10-二羟基-7H-苯并呫吨酮的合成
将0.50g 8，10-羟基苯并呫吨酮和0.56g NIS于10mL DMF中，室温反应2h，抽滤，得0.76g黄色固体9，11-二碘-8，10-二羟基-7H-苯并呫吨酮(72.4％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ7.80(m，1H)，7.87(m，2H)，8.00(m，1H)，8.07(m，1H)，8.62(m，1H)，10.85(br s，1H)。
实施例6：8-羟基-11-甲氧基-7H-苯并硫噻吨酮的合成
将0.5g 1-羟基-2-萘甲酸、0.5g 2，5-二甲氧基硫酚和1.5g氯化锌于5mL三氯氧磷中，70℃反应6小时，停止反以，冷却后加150mL水，搅拌过夜，抽滤得深黄色固体，柱层析纯化(THF∶PE？1∶8)，得35mg黄色固体8-羟基-11-甲氧基-7H-苯并硫噻吨酮(4.3％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.84(s，3H)，6.97(d，J＝9Hz，1H)，7.18(d，J＝9Hz，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，1H)，7.56(m，1H)，7.64(m，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，1H)，7.98(d，J＝8.8Hz，1H)，8.44(d，J＝8.5Hz，1H)，11，77(s，1H)。
实施例7：8，10-羟基-9，11-二(2-羟基苄基)-7H-苯并呫吨酮的合成
将0.32g 8，10-羟基苯并呫吨酮、0.31g水杨醇和0.34g氯化锌于10mL二氧六环中，100℃反应6h，冷却至室温，蒸干溶剂，柱层析纯化(EA∶Hex 1∶3)得0.35g黄色固体8，10-羟基-9，11-二(2-羟基苄基)-7H-苯并呫吨酮(61.4％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ13.23(s，1H)，10.02(br s，3H)，8.54(s，1H)，8.04(m，2H)，7.90(m，1H)，7.80(m，1H)，7.73(m，1H)，7.68(m，2H)，6.90(m，4H)，6.67(m，1H)，6.58(m，1H)，4.29(s，2H)，3.96(s，2H)。
实施例8：10-苄氧基-8-羟基-7H-苯并呫吨酮的合成
将0.19g 8，10-羟基苯并呫吨酮、0.1g碳酸钾和0.12g溴化苄于8mL丙酮中，回流反应4h，冷却至室温，蒸干溶剂，柱层析纯化(EA∶PE 1∶5)得0.21g黄色固体10-苄氧基-8-羟基-7H-苯并呫吨酮(83.2％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.21(s，2H)，6.50(d，J＝2Hz，1H)，6.72(d，J＝2Hz，1H)，7.45(m，5H)，7.73(m，3H)，7.94(d，J＝7.9Hz，1H)，8.18(d，J＝8.7Hz，1H)，8.62(d，J＝8Hz，1H)，12.95(s，1H)。
实施例9：8-羟基-10-乙酸酯-7H-苯并呫吨酮的合成
将1.0g 8，10-羟基苯并呫吨酮、0.28g乙酰氯和0.72g三乙胺于45mL丙酮中，室温反应6h，抽滤，以丙酮洗涤，得0.96g黄色固体8-羟基-10-乙酸酯-7H-苯并呫吨酮(83.4％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.37(s，3H)，6.63(d，J＝2Hz，1H)，7.00(d，J＝2Hz，1H)，7.74(m，3H)，7.92(m，1H)，8.21(m，1H)，8.61(m，1H)，12.90(s，1H)。
实施例10：8-羟基-10-(2-溴代苯甲酸酯)-7H-苯并呫吨酮的合成
将0.20g 8，10-羟基苯并呫吨酮、0.19g 2-溴代苯甲酰氯和0.32g三乙胺于15mL丙酮中，室温反应6h，抽滤，以丙酮洗涤，得0.22g黄色固体8-羟基-10-(2-溴代苯甲酸酯)-7H-苯并呫吨酮(65.4％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ6.97(d，J＝2Hz，1H)，7.46(d，J＝2Hz，1H)，7.64(m，2H)，7.89(m，3H)，8.00(m，1H)，8.14(m，3H)，8.72(d，J＝7.8Hz，1H)，12.89(s，1H)。
实施例11：8-羟基-10-(3-溴代苯甲酸酯)-7H-苯并呫吨酮的合成
按照实施例10的方法，以3-溴代苯甲酰氯代替2-溴代苯甲酰氯，得0.25g黄色固体8-羟基-10-(3-溴代苯甲酸酯)-7H-苯并呫吨酮(78.6％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.87(s，1H)，8.68(d，J＝8.2Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.17(m，3H)，7.89(m，4H)，7.65(m，1H)，7.46(d，J＝2Hz，1H)，6.98(d，J＝2Hz，1H)。
实施例12：8-羟基-10-(4-溴代苯甲酸酯)-7H-苯并呫吨酮的合成
按照实施例10的方法，以4-溴代苯甲酰氯代替2-溴代苯甲酰氯，得到0.20g黄色固体8-羟基-10-(4-溴代苯甲酸酯)-7H-苯并呫吨酮(59.4％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ6.97(s，1H)，7.46(s，1H)，7.87(m，4H)，8.00(m，1H)，8.12(m，4H)，8.68(m，1H)，12.87(s，1H)。
实施例13：8-羟基-10-(3-氯甲基苯甲酸酯)-7H-苯并呫吨酮的合成
按照实施例10的方法，以3-氯甲基苯甲酰氯代替2-溴代苯甲酰氯，得到0.15g黄色固体8-羟基-10-(3-氯甲基苯甲酸酯)-7H-苯并呫吨酮(47.4％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ4.95(s，2H)，6.98(d，J＝2Hz，1H)，7.47(d，J＝2Hz，1H)，7.70(m，1H)，7.90(m，3H)，8.00(m，1H)，8.13(m，4H)，8.70(d，J＝8Hz，1H)，12.87(s，1H)。
实施例14：8-羟基-10-(2-甲基苯甲酸酯)-7H-苯并呫吨酮的合成
按照实施例10的方法，以2-甲基苯甲酰氯代替2-溴代苯甲酰氯，得到0.11g黄色固体8-羟基-10-(2-甲基苯甲酸酯)-7H-苯并呫吨酮(38.6％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.71(s，3H)，6.75(d，J＝2Hz，1H)，7.12(d，J＝2Hz，1H)，7.38(m，2H)，7.55(m，1H)，7.74(m，3H)，7.92(m，1H)，8.19(m，2H)，8.61(m，1H)，12.93(s，1H)。
实施例15：8-羟基-10-(3-甲氧基苯甲酸酯)-7H-苯并呫吨酮的合成
按照实施例10的方法，以3-甲氧基苯甲酰氯代替2-溴代苯甲酰氯，得到0.10g黄色固体8-羟基-10-(3-甲氧基苯甲酸酯)-7H-苯并呫吨酮(33.8％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.92(s，3H)，6.77(d，J＝2Hz，1H)，7.14(d，J＝2Hz，1H)，7.24(m，1H)，7.49(m，1H)，7.75(m，5H)，8.00(m，1H)，8.21(m，1H)，8.63(d，J＝8Hz，1H)，13.95(s，1H)。
实施例16：8-羟基-10-异烟酸酯-7H-苯并呫吨酮的合成
按照实施例10的方法，以异烟酰氯盐酸盐代替2-溴代苯甲酰氯，得到0.05g黄色固体8-羟基-10-异烟酸酯-7H-苯并呫吨酮(18.1％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.76(d，J＝2Hz，1H)，7.12(d，J＝2Hz，1H)，7.72(m，3H)，7.92(m，1H)，8.17(m，2H)，8.21(m，1H)，8.59(m，1H)，8.92(m，2H)，12.97(s，1H)。
实施例17：8-羟基-10-烟酸酯-7H-苯并呫吨酮的合成
按照实施例10的方法，以盐酸烟酰氯代替2-溴代苯甲酰氯，得到17mg黄色固体8-羟基-10-烟酸酯-7H-苯并呫吨酮(54.4％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.78(d，J＝2Hz，1H)，7.14(d，J＝2Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.75(m，3H)，7.92(m，1H)，8.19(m，1H)，8.48(m，1H)，8.52(m，1H)，8.91(d，J＝4.8Hz，1H)，9.44(s，1H)，12.97(s，1H)。
实施例18：8-羟基-10-(((9H-芴酮基)甲氧羰基)羰基胺)-3-叔丁氧基丁酸酯-7H-苯并呫吨酮的合成
将0.20g 8，10-羟基苯并呫吨酮、0.86g芴甲氧羰基-O-叔丁基-L-苏氨酸和0.44g DCC于25mL二氯甲烷中，室温反应6h，抽滤，以丙酮洗涤，以二氯甲烷/正己烷(1∶5)重结晶，得0.04g黄色固体8-羟基-10-(((9H-芴酮基)甲氧羰基)羰基胺)-3-叔丁氧基丁酸酯-7H-苯并呫吨酮(8.45％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.59(s，12H)，4.32(m，1H)，4.50(m，3H)，5.73(d，J＝9.6Hz，1H)，6.67(d，J＝2Hz，1H)，7.06(d，J＝2Hz，1H)，7.36(m，6H)，7.75(m，8H)，7.92(m，1H)，8.17(m，1H)，8.62(d，J＝8Hz，1H)，12.94(s，1H)。
实施例19：8-羟基-10(((9H-芴酮基)甲氧羰基)羰基胺)-3-叔丁氧基丙酸酯-7H-苯并呫吨酮的合成
按照实施例19的方法，以芴甲氧羰基-O-叔丁基-L-丝氨酸代替芴甲氧羰基-O-叔丁基-L-苏氨酸，得到0.10g黄色固体8-羟基-10(((9H-芴酮基)甲氧羰基)羰基胺)-3-叔丁氧基丙酸酯-7H-苯并呫吨酮(21.6％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.25(s，9H)，4.32(m，1H)，4.47(m，3H)，4.50(m，1H)，5.74(d，J＝9.6Hz，1H)，6.65(d，J＝2Hz，1H)，7.00(d，J＝2Hz，1H)，7.35(m，5H)，7.65(m，3H)，7.72(m，5H)，7.92(m，1H)，8.17(m，1H)，8.55(d，J＝8Hz，1H)，12.94(s，1H)。
实施例20：8，10-二叔丁基二碳酸酯-7H-苯并呫吨酮的合成
将1.0g 8，10-羟基苯并呫吨酮、2.0g二碳酸二叔丁酯和0.212g NaH于35mL四氢呋喃中，室温反应3h，蒸干溶剂，加30mL水，以60mL二氯甲烷萃取3次，有机层加无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得0.25g白色固体8，10-二叔丁基二碳酸酯-7H-苯并呫吨酮的合成(72.6％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.61(s，9H)，1.65(s，9H)，7.04(d，J＝2Hz，1H)，7.58(d，J＝2Hz，1H)，7.72(m，3H)，7.93(d，J＝7.9Hz，1H)，8.21(d，J＝8.7Hz，1H)，8.61(d，J＝8.0Hz，1H)。
实施例21：8-苄氧基-10-甲氧基-7H-苯并呫吨酮的合成
将0.20g 8-羟基-10-甲氧基-7H-苯并呫吨酮、0.1g NaH和0.12g溴化苄于8mL二氧六环中，60℃反应6h，冷却至室温，蒸干溶剂，柱层析纯化(EA∶PE 1∶5)得0.08g白色固体8-苄氧基-10-甲氧基-7H-苯并呫吨酮(29.1％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，8.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.68(s，3H)，7.38(m，3H)，6.73(s，1H)，6.48(s，1H)，5.31(s，2H)，4.29(s，2H)，3.95(s，3H)。
实施例22：10-甲氧基-8-(4-溴代苯甲酸酯)-7H-苯并呫吨酮的合成
将0.20g 8-羟基-10-甲氧基-7H-苯并呫吨酮、0.19g 4-溴代苯甲酰氯和0.32gNaH于15mL四氢呋喃中，室温反应5h，抽滤，以丙酮洗涤，得0.24g白色固体10-甲氧基-8-(4-溴代苯甲酸酯)-7H-苯并呫吨酮(70.2％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.02(s，3H)，6.80(d，J＝2.7Hz，1H)，7.10(d，J＝2.7Hz，1H)，7.70(m，5H)，7.92(m，1H)，8.16(m，3H)，8.64(m，1H)。
实施例23：10-苄氧基-8-(4-氟代苯甲酸酯)-7H-苯并呫吨酮的合成
将0.20g 10-苄氧基-8-羟基-7H-苯并呫吨酮、0.14g 4-氟代苯甲酰氯和0.21gNaH于20mL四氢呋喃中，室温反应5h，抽滤，以丙酮洗涤，得0.06g白色固体10-苄氧基-8-(4-氟代苯甲酸酯)-7H-苯并呫吨酮(17.0％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.25(s，2H)，6.87(d，J＝2.7Hz，1H)，7.16(d，J＝2.7Hz，1H)，7.23(m，2H)，7.45(m，1H)，7.48(m，4H)，7.68(m，3H)，7.92(m，1H)，8.13(m，1H)，8.34(m，1H)，8.60(m，1H)。
实施例24：10-苄氧基-8-(2-氯代苯甲酸酯)-7H-苯并呫吨酮的合成
按照实施例23的方法，以2-氯代苯甲酰氯代替4-氟代苯甲酰氯，得到0.05g白色固体10-苄氧基-8-(2-氯代苯甲酸酯)-7H-苯并呫吨酮(13.7％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.26(s，2H)，6.90(d，J＝2Hz，1H)，7.17(d，J＝2Hz，1H)，7.46(m，1H)，7.52(m，7H)，7.70(m，3H)，7.91(m，1H)，8.18(m，1H)，8.75(m，1H)，8.62(m，1H)。
实施例25：10-苄氧基-8-(4-氯代苯甲酸酯)-7H-苯并呫吨酮的合成
按照实施例23的方法，以4-氯代苯甲酰氯代替4-氟代苯甲酰氯，得到0.08g白色固体10-苄氧基-8-(4-氯代苯甲酸酯)-7H-苯并呫吨酮(21.9％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.25(s，2H)，6.87(d，J＝2Hz，1H)，7.16(d，J＝2Hz，1H)，7.44(m，5H)，7.52(m，2H)，7.62(m，3H)，7.90(m，1H)，8.12(m，1H)，8.24(m，2H)，8.62(m，1H)。
实施例26：10-苄氧基-8-(3-溴代苯甲酸酯)-7H-苯并呫吨酮的合成
按照实施例23的方法，以3-溴代苯甲酰氯代替4-氟代苯甲酰氯，得到0.12g白色固体10-苄氧基-8-(3-溴代苯甲酸酯)-7H-苯并呫吨酮(30.3％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.26(s，2H)，6.86(d，J＝2Hz，1H)，7.17(d，J＝2Hz，1H)，7.46(m，5H)，7.68(m，3H)，7.76(m，1H)，7.89(m，1H)，8.13(m，1H)，8.30(m，2H)，8.44(m，1H)，8.62(m，1H)。
实施例27：10-苄氧基-8-(2-甲基苯甲酸酯)-7H-苯并呫吨酮的合成
按照实施例23的方法，以2-甲基苯甲酰氯代替4-氟代苯甲酰氯，得到16mg白色固体10-苄氧基-8-(2-甲基苯甲酸酯)-7H-苯并呫吨酮(14.3％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.71(s，3H)，5.25(s，2H)，6.85(d，J＝2Hz，1H)，7.15(d，J＝2Hz，1H)，7.35(m，1H)，7.40(m，2H)，7.44(m，2H)，7.49(m，3H)，7.69(m，3H)，7.88(m，1H)，8.16(m，1H)，8.39(m，1H)，8.64(m，1H)。
实施例28：10-苄氧基-8-(4-甲基苯甲酸酯)-7H-苯并呫吨酮的合成
按照实施例23的方法，以4-甲基苯甲酰氯代替4-氟代苯甲酰氯，得到0.03g白色固体10-苄氧基-8-(4-甲基苯甲酸酯)-7H-苯并呫吨酮(8.57％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.48(s，3H)，5.25(s，2H)，6.87(d，J＝2Hz，1H)，7.15(d，J＝2Hz，1H)，7.42(m，7H)，7.65(m，3H)，7.89(m，1H)，8.13(m，1H)，8.20(m，2H)，8.62(m，1H)。
实施例29：8-(3-溴代苯甲酸酯)-10-(3-甲氧基苯基)-7H-苯并呫吨酮的合成
按照实施例10的方法，以3-溴代苯甲酰氯代替2-溴代苯甲酰氯，得0.20g黄色固体8-羟基-10-(3-溴代苯甲酸酯)-7H-苯并呫吨酮。按照实施例23的方法，以3-甲氧基苯甲酰氯代替4-氟代苯甲酰氯，得到0.0g白色固体8-(3-溴代苯甲酸酯)-10-(3-甲氧基苯基)-7H-苯并呫吨酮(总收率：18.7％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.91(s，3H)，7.17(d，J＝2Hz，1H)，7.47(m，3H)，7.75(m，5H)，7.80(m，1H)，7.84(m，1H)，7.92(m，1H)，8.18(m，1H)，8.25(m，1H)，8.48(m，1H)，8.62(m，1H)。
实施例30：本发明化合物的抗肿瘤活性试验
对本发明的化合物进行了肿瘤细胞增殖抑制试验，试验方法采用常规的MTT法(如吕秋军主编《新药药理学研究方法》，2007：242-243)。
细胞株选用A549(人肺癌细胞)、HCT116(人肠癌细胞)、MDA-MB-435(人乳腺癌细胞)。培养液为DMEM+15％NBS+双抗。
样品液配制：用DMSO(Merck)溶解后，加入PBS(-)配成100μg/mL的溶液或均匀的混悬液，然后用DMSO的PBS(-)稀释，最终浓度分别为10μg/mL、1μg/mL、0.1μg/mL、0.01μg/mL、0.001μg/mL、0.0001μg/mL。
将上市的抗肿瘤药物拓扑替康(购自南京天尊试剂有限公司)以同样的条件配成对照品溶液。
96孔板每孔加入浓度为3×104个/mL的细胞悬液100μL，即3000个细胞/孔，置37℃、5％CO2培养箱内。24小时后，分别加入样品液和对照品液，10μL/孔，37℃作用72小时。每孔加入5mg/mL的MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑翁溴化物)溶液20μL，作用4小时后加入溶解液DMSO，100μL/孔，置培养箱内，次日用MK-2全自动酶标仪测570nm OD值。计算半数抑制浓度IC50。
试验结果详见表2，其中，样品是指相应实施例中制备的苯并呫吨酮类化合物，如实施例3表示在实施例3中所得到的苯并呫吨酮类化合物，同理类推。
表2测试化合物对肿瘤细胞的半数抑制浓度IC50(单位：μg/mL)
以上实验结果表明，本发明的化合物具有良好的抗肿瘤活性，大部分化合物的抗肿瘤活性优于拓扑替康，因此本发明化合物及其盐类可以用于制备抗肿瘤药物。
Claims (5)
1.一类苯并呫吨酮类化合物及其药用盐，该化合物的结构如通式(I)所示：
其中：
R1、R2独立地表示下列基团：卤素、低级卤代烷基、低级烷基、低级链烯基、氨基、低级烷基氨基、硝基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、酰胺基、低级酰胺基烷基、肼基、低级肼基烷基、叠氮基、低级叠氮基烷基、OR7或OC(O)R8；
R3、R4独立地表示下列基团：氢、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、低级链烯基、氨基、低级烷基氨基、硝基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、酰胺基、低级酰胺基烷基、肼基、低级肼基烷基、叠氮基、低级叠氮基烷基、(CH2)n[N＝X]、取代或未取代的低级芳烷基，其中取代基是低级烷基、羟基、卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基、低级烷氧基低级烷基；
R5表示下列原子或基团：O、S、NR9R10；
R6表示氢、卤素；
R7独立表示氢、低级芳烷基；
R8独立地表示下列基团：氢、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、低级链烯基、氨基、低级烷基氨基、硝基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、酰胺基、低级酰胺基烷基、肼基、低级肼基烷基、叠氮基、低级叠氮基烷基、(CH2)n[N＝X]、(CH2)mNR8R9、取代或未取代的低级芳烷基，其中取代基是低级烷基、羟基、卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基、低级烷氧基低级烷基；
R9、R10独立地表示氢、低级烷基、低级羟基烷基、低级烷基低级胺基烷基、低级胺基烷基、环烷基、环烷基低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基低级烷基、低级卤代烷基或者取代或未取代的低级芳烷基，其中取代基为低级烷基、卤素、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基或低级烷氧基低级烷基；
m是0至6之间的整数；
n是0、1或2；
[N＝X]表示4至7元杂环基，X表示完成所述杂环基需要的链并选自O、S、CH2、CH、NR8；
与烷基、烷硫基和烷氧基有关的术语“低级”指含1至6个碳原子的直链或支链饱和脂肪烃基团；与链烯基或链炔基有关的术语“低级”指含2至6个碳原子和一个或多个双键或三键的基团；环烷基是指含3至7个碳的环；芳基指单、二或三环烃化合物，其中至少一个环为芳香环，每个环含最多7个碳原子。
2.根据权利要求1所述的苯并呫吨酮类化合物及其药用盐，其特征在于，其中
R1、R2独立地表示下列基团：OR7或OC(O)R8；
R3、R4独立地表示下列基团：氢、卤素、低级烷氧基、(CH2)n[N＝X]、取代或未取代的低级芳烷基，其中取代基是氢、羟基、卤素、硝基、氨基、低级烷基；
R8独立地表示下列基团：表示低级烷基、(CH2)n[N＝X]、(CH2)mNR9R10、取代或未取代低级芳烷基，其中取代基是低级烷基、卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基；
R9、R10独立地表示：氢、低级烷基、取代或未取代的低级芳烷基，其中取代基为低级烷基。
3.根据权利要求1所述的苯并呫吨酮类化合物及其药用盐，其特征在于苯并呫吨酮类化合物选自：
8-羟基-10-甲氧基-7H-苯并呫吨酮；
9，11-二溴-8，10-二羟基-7H-苯并呫吨酮；
5，9，11-三溴-8，10-二羟基-7H-苯并呫吨酮；
9，11-二碘-8，10-二羟基-7H-苯并呫吨酮；
8-羟基-11-甲氧基-7H-苯并硫噻吨酮；
8，10-羟基-9，11-二(2-羟基苄基)-7H-苯并呫吨酮；
10-苄氧基-8-羟基-7H-苯并呫吨酮；
8-羟基-10-乙酸酯-7H-苯并呫吨酮；
8-羟基-10-(2-溴代苯甲酸酯)-7H-苯并呫吨酮；
8-羟基-10-(3-溴代苯甲酸酯)-7H-苯并呫吨酮；
8-羟基-10-(4-溴代苯甲酸酯)-7H-苯并呫吨酮；
8-羟基-10-(3-氯甲基苯甲酸酯)-7H-苯并呫吨酮；
8-羟基-10-(2-甲基苯甲酸酯)-7H-苯并呫吨酮；
8-羟基-10-(3-甲氧基苯甲酸酯)-7H-苯并呫吨酮；
8-羟基-10-异烟酸酯-7H-苯并呫吨酮；
8-羟基-10-烟酸酯-7H-苯并呫吨酮；
8-羟基-10-(((9H-芴酮基)甲氧羰基)羰基胺)-3-叔丁氧基丁酸酯-7H-苯并呫吨酮；
8-羟基-10(((9H-芴酮基)甲氧羰基)羰基胺)-3-叔丁氧基丙酸酯-7H-苯并呫吨酮；
8，10-二叔丁基二碳酸酯-7H-苯并呫吨酮；
8-苄氧基-10-甲氧基-7H-苯并呫吨酮；
10-甲氧基-8-(4-溴代苯甲酸酯)-7H-苯并呫吨酮；
10-苄氧基-8-(4-氟代苯甲酸酯)-7H-苯并呫吨酮；
10-苄氧基-8-(2-氯代苯甲酸酯)-7H-苯并呫吨酮；
10-苄氧基-8-(4-氯代苯甲酸酯)-7H-苯并呫吨酮；
10-苄氧基-8-(3-溴代苯甲酸酯)-7H-苯并呫吨酮；
10-苄氧基-8-(2-甲基苯甲酸酯)-7H-苯并呫吨酮；
10-苄氧基-8-(4-甲基苯甲酸酯)-7H-苯并呫吨酮；
8-(3-溴代苯甲酸酯)-10-(3-甲氧基苯基)-7H-苯并呫吨酮。
4.根据权利要求1、2或3所述的苯并呫吨酮类化合物及其药用盐，其特征在于药用盐是有机酸盐或无机酸盐，其中无机酸包括盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸，有机酸包括乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸或草酸。
5.如权利要求1、2或3所述的苯并呫吨酮类化合物及其药用盐在制备拓扑异构酶抑制剂、抗肿瘤药物、抗真菌药物、抗病毒药物、抗高血压药物或抗血栓药物中的应用。
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