CN101979392A - 7-芳乙烯基取代高喜树碱类化合物及其作为药物的用途 - Google Patents
7-芳乙烯基取代高喜树碱类化合物及其作为药物的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101979392A CN101979392A CN 201010292232 CN201010292232A CN101979392A CN 101979392 A CN101979392 A CN 101979392A CN 201010292232 CN201010292232 CN 201010292232 CN 201010292232 A CN201010292232 A CN 201010292232A CN 101979392 A CN101979392 A CN 101979392A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- group
- low
- vinyl
- alkyl group
- high camptothecine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类新的7-芳乙烯基取代高喜树碱类化合物及其作为药物的用途。本发明化合物结构如通式(I)所示，包括其外消旋体、对映异构体以及其这些形式的任意混合物或其药用盐。本发明的化合物具有抑制拓扑异构酶的作用，并具有抗真菌活性，可用于制备抗肿瘤药物、抗真菌药物。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类新的7-芳乙烯基取代高喜树碱类化合物及其作为药物的用途。
背景技术
喜树碱(Camptothecin)是1966年美国化学家Wall等(J.Am.Chem.Soc.1966，88，3888)从中国珙桐科植物喜树(Camtotheca acuminata)中提取出的一种生物碱，喜树碱是由中氮茚并[1，2-b]喹啉碎片与六元-羟基内酯稠合组成的五环刚性结构，带有-羟基的20位碳是非对称的，它赋予分子旋光特性。其结构如下所示：
喜树碱是发现最早、研究最多、使用最广的的专一性拓扑异构酶I抑制剂(Topo I)，也是最经典的Topo I特异性抑制剂，对多种人肿瘤细胞株均表现出良好的抗肿瘤活性。经过多年的构效关系研究，开发了一大批具有应用价值的喜树碱衍生物，其中伊立替康(Irinotecan，CPT-11)和拓扑替康(Topotecan，TPT)先后由FDA批准上市，贝诺替康于2004年被韩国批准上市。
大量研究表明喜树碱类化合物具有高效、广谱、选择性好等众多优点，然而喜树碱仍然有体内代谢不稳定、水溶性低、毒性作用、种属差异等缺点。起初研究者将喜树碱E环开环制备成羧酸盐形式使其提高水溶性，然而，这种改变使喜树碱的活性显著降低，并且导致了其严重的毒副作用(Cancer Chemother.Rpt.1972，56，95)。为提高喜树碱类化合物在体内的稳定性从而增强活性，研究者将20-位羟基酯化成前药，这样就可以有效的阻止20位羟基与相邻的羰基分子内氢键的形成从而抑制内酯环水解。1985年，随着喜树碱作用机制的发现，它能特异性的作用于DNA拓扑异构酶I，从而引发了研究者对喜树碱深入研究的第二次热潮。1997年，Olivier Lavergne等人在WO97/00876提出了一类全新的具有β-羟基七元内酯环的喜树碱类似物，又称高喜树碱(homocamptothecin，hCPT)。它不但增强了抗肿瘤活性，并具有种属差异小、毒副作用低、对耐药性抗肿瘤细胞活性高等优点，引起了研究者的关注，目前代表性的有BN80915(diflomotecan)(Expert Opin.Investig.Drugs.2009，18，69)、BN80927(CancerRes.2004，64，4942)等，分别进入II期、I期临床阶段。
7位和9位亚氨基取代高喜树碱化合物作为拓扑异构酶I抑制剂，相比于阳性对照药TPT显示出很好的体内外抗肿瘤活性(CN200510110903.6；CN200810201857.4)。但这类化合物也存在溶解性差的缺点，限制了这类化合物的进一步研究。
发明内容
本发明结合高喜树碱的抗肿瘤活性高、种属差异小、毒副作用低和亚氨基取代高喜树碱良好的抗肿瘤活性，根据生物电子等排的原理，引入酯溶性的芳乙烯基团，提供了新的具有抗肿瘤活性的7位芳乙烯基取代的高喜树碱类化合物，包括外消旋体、对映异构体形式以及其这些形式的任意混合物或其药用盐，结构如通式(I)：
其中：
R1表示-CH＝C(R6)-R7基团，其中R7表示苯基，并且至少具有一个或多个下列取代基团：氢、羟基、氨基、低级烷基氨基、低级烷基、卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级链烯基、氰基、低级氰基烷基、硝基、低级硝基烷基、酰胺基、低级酰胺基烷基、肼基、低级肼基烷基、叠氮基、低级叠氮基烷基、(CH2)m NR8R9、(CH2)mOR10、(CH2)mSR10、(CH2)mNR8C(O)R11、(CH2)mC(O)R11、(CH2)mOC(O)R11、O(CH2)mNR8R9、OC(O)NR8R9、OC(O)(CH2)mOC(O)R11或(CH2)n[N＝X]、OC(O)[N＝X]、(CH2)mOC(O)[N＝X](在本发明中，[N＝X]表示含氮原子N的4至7元杂环基，N是杂环基团的一个原子，X表示构成此杂环需要的其余原子，它们选自O、S、CH2、CH、NR12和COR13)、取代或未取代的低级芳烷基，其中取代基是低级烷基、卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基或低级烷氧基低级烷基。
优选R1表示-CH＝CH-R7基团，其中R7表示苯基，并且至少具有一个或多个下列取代基团：氢、羟基、卤素、酮基、低级烷基、低级烷氧基、苯基、氰基、硝基、(CH2)m NR8R9、(CH2)mOR10、(CH2)mC(O)R11、(CH2)mOC(O)R11；
R2、R3、R4独立地表示下列基团：氢、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、低级链烯基、氨基、低级烷基氨基、硝基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、酰胺基、低级酰胺基烷基、肼基、低级肼基烷基、叠氮基、低级叠氮基烷基、(CH2)mNR8R9、(CH2)mOR10、(CH2)mSR10、(CH2)mO2R10、(CH2)mNR8C(O)R11、(CH2)mC(O)R11、(CH2)mOC(O)R11、O(CH2)mNR8R9、OC(O)NR8R9、OC(O)(CH2)mCO2R10或(CH2)n[N＝X]、OC(O)[N＝X]、(CH2)mOC(O)[N＝X]、取代或未取代的低级芳烷基，其中取代基是低级烷基、羟基、卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基、低级烷氧基低级烷基；或者R2和R3一起形成3或4元的链，或R3和R4一起形成3或4元的链，其中该链的单元选自CH、CH2、O、S或NR12；
优选R2、R3、R4独立地表示下列基团：氢、卤素、低级烷基、硝基、氨基、(CH2)mNR8R9、(CH2)mOR10、(CH2)mC(O)R11、(CH2)mOC(O)R11、取代或未取代的低级芳烷基，其中取代基是低级烷基、羟基、卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基、低级烷氧基低级烷基，或者R2和R3一起形成3或4元的链，其中该链的单元选自CH、CH2、O、S或NR12；
R5表示低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级卤代烷基、低级烷氧基低级烷基或低级烷硫基低级烷基；
优选R5表示乙基；
R6表示氢、卤素、酮基、氰基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、含3至6个碳原子的环烷基、取代或未取代的低级芳烷基，其中取代基是低级烷基、羟基、卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级硝基烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基或低级烷氧基低级烷基；
R8、R9独立地表示氢、低级烷基、低级羟基烷基、低级烷基低级胺基烷基、低级胺基烷基、环烷基、环烷基低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基低级烷基、低级卤代烷基或者取代或未取代的低级芳烷基，其中取代基为低级烷基、卤素、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基或低级烷氧基低级烷基；
R10、R11表示氢、低级烷基、低级羟基烷基、氨基、低级烷基氨基、低级烷基低级胺基烷基、低级胺基烷基、环烷基、环烷基低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基、低级烷氧基低级烷基、低级卤代烷基及或者取代或未取代低级芳烷基，其中取代基为低级烷基、羟基、卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基或低级烷氧基低级烷基；
R12表示氢、低级烷基、低级卤代烷基、芳基或被下列一个或多个基团取代的芳基：低级烷基、羟基、卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基或低级烷氧基低级烷基；
m是0至6之间的整数；
n是1或2；
[N＝X]表示4至7元杂环基，X表示完成所述杂环基需要的链并选自O、S、CH2、CH、NR12、COR13；
R13表示氢、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、芳基或被一个或多个基团取代的芳基，取代基选自低级烷基、低级卤代烷基、低级羟基烷基或低级烷氧基低级烷基。
在本文中，与烷基、烷硫基和烷氧基有关的术语“低级”指含1至6个碳原子的直链或支链饱和脂肪烃基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲硫基、乙硫基、甲氧基和乙氧基，与术语链烯基或链炔基有关的术语“低级”指含2至6个碳原子和一个或多个双键或三键的基团，例如：乙烯基、烯丙基、异烯丙基、戊烯基、己烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。术语环烷基是指含3至7个碳的环，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。术语芳基指单、二或三环烃化合物，其中至少一个环为芳香环，每个环含最多7个碳原子，例如，苯基、萘基、蒽基、联苯基或茚基。术语卤素指氯、溴、碘或氟。相应于术语低级卤代烷基、低级氰基烷基、低级硝基烷基、低级酰胺基烷基、低级肼基烷基、低级烷氧基低级烷基、低级叠氮基烷基、低级芳烷基、低级羟基烷基、低级烷硫基低级烷基和低级烷基低级磺酰基烷基的基团分别被一个至三个卤素、氰基、硝基、酰胺基、肼基、烷氧基、叠氮基、芳基、羟基、低级烷基硫基低级烷基或低级磺酰基烷基取代。低级烷基氨基可含有一个或两个低级烷基，例如表示NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2或CH3NCH2CH3。
式(I)化合物选自：
7-(4-硝基苯基)乙烯基高喜树碱
7-苯基乙烯基高喜树碱
7-(2-溴苯基)乙烯基高喜树碱
7-(4-氰基苯基)乙烯基高喜树碱
7-(3-氟苯基)乙烯基高喜树碱
7-(2-氟苯基)乙烯基高喜树碱
7-(五氟苯基)乙烯基高喜树碱
7-(4-甲基苯基)乙烯基高喜树碱
7-(2-氯苯基)乙烯基高喜树碱
7-(3-氯苯基)乙烯基高喜树碱
7-(4-三氟甲基苯基)乙烯基高喜树碱
7-(2-三氟甲基苯基)乙烯基高喜树碱
本发明化合物的β-羟基内酯环中含一个非对称碳原子，有R和S两种构型。其外消旋体可通过拆分的方法[如Olivier Lavergne等的方法：J.Med.Chem.41：5410(1998)]得到光学纯的对映体。另外，7-位取代中的碳碳双键具有顺反异构体。本发明包括这些对映体构型、顺反异构体和他们的各种结合，以及外消旋化合物。
本发明还提供了该类高喜树碱类化合物的制备方法。合成路线如下：
用下面描述的并且对于本发明优选化合物举例的方法能制备式(I)化合物。
起始三环关键中间体可以参照专利CN1557814A得到，不同取代的邻氨基乙二醇缩醛可参照文献方法[Sugasawa等J.Org.Chem.44：578(1979)；Sugasawa等J.Am.Chem.Soc.100：484(1978)]得到。然后将它们进行经典的Friedlander缩合反应可得到在A环上具有不同取代基的高喜树碱衍生物。下面以高喜树碱为例，详细说明具体合成步骤：
1、对于式(I)化合物，R2、R3、R4都是氢时，将三环关键中间体与邻氨基乙二醇缩醛进行Frieldander缩合反应得到的是高喜树碱，通常采用极性或非极性溶剂如苯、甲苯、乙醇、乙酸等，优选苯、甲苯等非极性溶剂。Friedlander缩合所用的催化剂为酸性催化剂，包括有机酸和无机酸，优选的是有机酸如对甲苯磺酸、乙酸、甲酸等，特别优选对甲苯磺酸。
2、将高喜树碱在酸性条件下用甲醇和合适的氧化系统羟甲基化，得到羟甲基取代高喜树碱。此处的酸为无机酸，包括盐酸、不同浓度的硫酸等，优选不同浓度的硫酸如96％、90％、80％、75％的硫酸，特别优选75％的硫酸。氧化系统包括还原剂(如硫酸亚铁、氧化亚铁等)及氧化剂(如过氧化氢、过氧乙酸等)的组合，优选硫酸亚铁/过氧化氢系统。
3、将羟甲基用类阳离子氧化剂氧化就可得到醛。这里的类阳离子氧化剂包括硫酸、乙酸、三氯氧磷、氯化亚砜等，溶剂包括水、二氧六环、吡啶、DMF等或不采用溶剂。优选的类阳离子氧化剂是乙酸，且优选不采用溶剂。
4、醛与相应的膦叶立德试剂在碱催化下反应可得到苯乙烯类高喜树碱化合物，这里的碱包括有机碱及无机碱，如：甲醇钠、乙酸钾、三乙胺、吡啶，对二甲氨基吡啶、氢氧化钠，DBU等，优选对二甲氨基吡啶。溶剂选用极性或非极性溶剂如氯仿、二氯甲烷、苯、DMSO、DMF、丙酮、乙腈等，优选氯仿。
应当明确的是，当R2、R3、R4分别有取代时，采用同样的方法也可得到类似的化合物，如：R3是甲氧基时，首先得到10-甲氧基高喜树碱；R3、R4均有F取代时即为10，11-二氟高喜树碱；R3、R4成亚乙二氧基，即得10，11-亚乙二氧基高喜树碱。然后按上述路线就可得相应的7-苯乙烯基类衍生物。
本发明的某些化合物可按照常规方法制备为药用盐的形式。包括其有机酸盐及无机酸盐：无机酸包括(但不限于)盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、硝酸等，有机酸包括(但不限于)乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸、草酸等。
本发明的式(I)化合物具有抑制拓扑异构酶的作用，并具有抗肿瘤活性。现有技术暗示本发明的化合物具有抗病毒活性[Chiang.J.Li等，The Journal ofBiological Chemistry，269：7051(1994)]及抗真菌活性[Fostel J.等，FEMSMicrobiology Letters，138：105(1996)]，因此本发明的化合物可用于制备相应的治疗药物。
本发明的化合物具有抗肿瘤活性，它们可用于治疗肿瘤，包括食道、胃、肠、直肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳腺、子宫、子宫内膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、结缔组织、皮肤、眼、脑和中枢神经系统等部位发生的癌症，以及甲状腺癌、白血病、霍金氏病、淋巴瘤和骨髓瘤等。
本发明的化合物还可以用于治疗病毒感染及真菌感染。
本发明化合物的药理活性使其可以用于制备抗肿瘤、抗真菌及抗病毒药物，因此本发明还包括以这些化合物及其药用盐作为活性成分的药物组合物。该药物组合物可以是固体形式或是液体形式。
应了解的是，本发明的化合物的外消旋体、对映异构体以及这些形式的任意混合物或其药用盐也具有抑制拓扑异构酶的作用，具有抗肿瘤活性、抗病毒活性及抗真菌活性，可用于制备抗肿瘤、抗真菌及抗病毒药物。
本发明还包括式(I)化合物，包括其外消旋体、对映异构体以及其这些形式的任意混合物或其药用盐，在制备下列药物方面的用途：抑制拓扑异构酶的药物、抗肿瘤药物，抗真菌药物和抗病毒药物方面。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作详细描述，但本发明的实施不仅限于此。
实施例1、高喜树碱(IV)的合成
将1.00g 9-乙基-9-羟基-2，3，8，9-四氢-5H-6-氧杂-3a-氮杂-环庚茚-1，4，7-三酮和0.80g邻氨基苯甲醛乙二醇缩醛于800mL甲苯中，回流分水，30分钟后，加入0.10g对甲苯磺酸，继续回流1h，冷却后过滤，以丙酮及甲醇洗涤，得0.98g黄色固体高喜树碱(70.4％)。
1HNMR(DMSO)，δ：0.87(t，3H)，1.86(q，2H)，3.06(d，1H)，3.49(d，1H)，5.28(s，2H)，5.39(d，1H)，5.53(d，1H)，6.03(s，1H)，7.42(s，1H)，7.72(t，1H)，7.87(t，1H)，8.15(q，2H)，8.69(s，1H)。
实施例2、7-羟甲基高喜树碱(III)的合成
向悬浮于30mL甲醇和25mL水的0.98g高喜树碱滴加25mL 75％的硫酸，然后加入0.80g的FeSO4·7H2O。用冰水冷却至0℃，滴加5mL 30％H2O2，继续搅拌至室温反应14h。用200mL水稀释后析出固体，过滤，用热DMF洗涤，将滤液蒸去溶剂，在硅胶色谱柱上纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 100∶4)，得0.61g黄色固体7-羟甲基高喜树碱(64.7％)。
1HNMR(DMSO)，δ：0.88(t，3H)，1.87(q，2H)，3.06(d，1H)，3.47(d，1H)，5.27(d，2H)，5.41(s，2H)，5.40(d，1H)，5.53(d，1H)，5.80(t，1H)，6.03(s，1H)，7.40(s，1H)，7.71(t，1H)，7.86(t，1H)，8.16(d，1H)，8.20(d，1H)。
实施例3、7-醛基高喜树碱(II)的合成
将0.61g 7-羟甲基高喜树碱于200mL乙酸中加热至回流反应6h，蒸去溶剂，在硅胶色谱柱上纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 100∶4)，得0.32g黄色固体7-醛基高喜树碱(52.7％)。
1HNMR(DMSO)，δ：0.87(t，3H)，1.88(q，2H)，3.07(d，1H)，3.49(d，1H)，5.42(d，1H)，5.52(s，2H)，5.55(d，1H)，6.06(s，1H)，7.46(s，1H)，7.92(t，1H)，7.98(t，1H)，8.31(d，1H)，9.04(d，1H)，11.10(s，1H)。
实施例4、7-(4-硝基苯基)乙烯基高喜树碱
将装有100mg 7-醛基高喜树碱，15mg对二甲氨基吡啶，100mg 4-硝基苯基亚甲基三苯基膦和30mL氯仿的反应瓶回流，TLC监测反应完全后蒸去溶剂，在硅胶色谱柱上纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 100∶2)，得34mg黄色固体7-(4-硝基苯基)乙烯基高喜树碱。
1H-NMR(DMSO)：0.89(t，3H)，0.94(t，3H)，1.85(q，2H)，1.91(q，2H)，3.09-3.50(q，2H)，3.12-3.54(q，2H)，4.68(s，2H)，5.19(s，2H)，5.32-5.57(q，2H)，5.41-5.48(q，2H)，6.07(s，1H，OH)，7.25(d，1H)，7.33(d，1H)，7.33(s，1H)，7.37(s，1H)，7.42(d，1H)，7.56-7.65(m，2H)，7.72(t，1H)，7.81(t，1H)，7.94(d，1H)，7.98(d，1H)，8.05(d，1H)，8.06-8.23(dd，4H)，8.12(d，1H)，8.32(d，1H)。
实施例5、7-苯基乙烯基高喜树碱
按照实施例4的方法，以苯基亚甲基三苯基膦代替4-硝基苯基亚甲基三苯基膦，得33mg黄色固体7-苯基乙烯基高喜树碱。
1H-NMR(DMSO)：0.89(t，3H)，0.94(t，3H)，1.85(q，2H)，1.91(q，2H)，3.05-3.47(q，2H)，3.08-3.49(q，2H)，4.62(s，2H)，5.44(s，2H)，5.32-5.56(q，2H)，5.40-5.47(q，2H)，6.06(s，1H，OH)，7.02-7.04(m，2H)，7.09(d，1H)，7.12-7.14(m，3H)，7.23(d，1H)，7.38(s，1H)，7.42(s，1H)，7.43(d，1H)，7.50(t，2H)，7.62-7.71(m，2H)，7.83-7.88(m，2H)，8.00(d，1H)，8.09(d，1H)，8.13(d，1H)，8.17(d，1H)，8.45(d，1H)。
实施例6、7-(2-溴苯基)乙烯基高喜树碱
按照实施例4的方法，以2-溴苯基亚甲基三苯基膦代替4-硝基苯基亚甲基三苯基膦，得23mg黄色固体7-(2-溴苯基)乙烯基高喜树碱。
1H-NMR(CDCl3)：0.90(m，6H)，1.99(m，4H)，3.13-3.46(dq，4H)，4.56-4.73(dd，2H)，5.44(s，2H)，5.27-5.70(dq，4H)，6.62(d，1H)，6.77(t，1H)，7.00(t，1H)，7.06(d，1H)，7.32(d，1H)，7.47(t，1H)，7.48(s，1H)，7.57(s，1H)，7.53-7.62(m，2H)，7.67(d，1H)，7.72-7.77(m，2H)，7.84(d，1H)，8.04(d，1H)，8.08(d，1H)。
实施例7、7-(4-氰基苯基)乙烯基高喜树碱
按照实施例4的方法，以4-氰基苯基亚甲基三苯基膦代替4-硝基苯基亚甲基三苯基膦，得45mg黄色固体7-(4-氰基苯基)乙烯基高喜树碱。
1H-NMR(CDCl3)：0.99(m，6H)，2.00(m，4H)，3.15-3.46(dq，4H)，5.30(s，2H)，5.35-5.49(q，2H)，5.27-5.67(dq，4H)，7.13(d，1H)，7.17(s，1H)，7.23(d，1H)，7.34(d，1H)，7.47-7.67(dd，4H，Ar-H)，7.56-7.65(m，2H)，7.72-7.89(m，2H)，7.99(d，1H)，8.05(d，1H)，8.14(m，2H)，8.18(d，1H)。
实施例8、7-(3-氟苯基)乙烯基高喜树碱
按照实施例4的方法，以3-氟苯基亚甲基三苯基膦代替4-硝基苯基亚甲基三苯基膦，得21mg黄色固体7-(3-氟苯基)乙烯基高喜树碱。
1H-NMR(CDCl3)：0.98(m，6H)，2.00(m，4H)，3.13-3.47(dq，4H)，4.64-4.82(q，2H)，5.30(s，2H)，5.34(s，2H)，5.27-5.70(q，2H)，6.66(d，1H，Ar-H)，6.78(d，1H，Ar-H)，6.84(t，1H，Ar-H)，6.97(d，1H)，7.08(m，1H，Ar-H)，7.12(d，1H)，7.40-7.47(m，2H)，7.44(s，1H)，7.59(d，1H)，7.57-7.68(m，2H)，8.05(d，1H)，8.17(d，1H)，8.18(d，1H)。
实施例9、7-(2-氟苯基)乙烯基高喜树碱
按照实施例4的方法，以2-氟苯基亚甲基三苯基膦代替4-硝基苯基亚甲基三苯基膦，得36mg黄色固体7-(2-氟苯基)乙烯基高喜树碱。
1H-NMR(CDCl3)：0.99(m，6H)，1.99(m，4H)，3.13-3.47(dq，4H)，4.59-4.82(dd，2H)，5.27(s，2H)，5.23-5.68(dq，4H)，6.67-6.70(m，2H，Ar-H)，6.77(t，1H，Ar-H)，7.01(t，1H，Ar-H)，7.03(d，1H)，7.12(m，1H，Ar-H)，7.21(t，1H，Ar-H)，7.28(d，1H)，7.34(d，1H)，7.49(s，1H)，7.53-7.62(m，2H)，7.69(d，1H)，7.71-7.74(m，2H)，7.98(d，1H)，8.07(d，2H)。
实施例10、7-(五氟苯基)乙烯基高喜树碱
按照实施例4的方法，以五氟苯基亚甲基三苯基膦代替4-硝基苯基亚甲基三苯基膦，得10mg黄色固体7-(五氟苯基)乙烯基高喜树碱。
1H-NMR(CDCl3)：0.88(t，3H)，1.88(q，2H)，3.19-3.48(q，2H)，5.26-5.39(dd，2H)，5.33-5.70(dd，2H)，6.67-6.70(m，2H，Ar-H)，6.77(t，1H，Ar-H)，7.01(t，1H，Ar-H)，7.03(d，1H)，7.12(m，1H，Ar-H)，7.21(t，1H，Ar-H)，7.28(d，1H)，7.13(d，1H，＝CH)，7.45(s，1H，C14-H)，7.67(t，1H)，7.93(d，1H，CH＝)，7.78(t，1H)，8.00(d，1H)，8.13(d，1H)。
实施例11、7-(4-甲基苯基)乙烯基高喜树碱
按照实施例4的方法，以4-甲基苯基亚甲基三苯基膦代替4-硝基苯基亚甲基三苯基膦，得56mg黄色固体7-(4-甲基苯基)乙烯基高喜树碱。
1H-NMR(CDCl3)：0.97(m，6H)，2.00(m，4H)，2.18(s，3H，Ar-CH 3)，3.19-3.43(dq，4H，CH2CO)，5.26-5.38(dd，2H，NCH2)，5.20-5.68(dq，4H，OCH2)，6.81(d，1H，＝CH)，7.09(d，1H，CH＝)，7.19(d，1H，＝CH)，7.30-7.58(dd，4H)，7.48(s，1H，C14-H)，7.50-7.58(m，2H，C10-H)，7.53(d，1H，CH＝)，7.68-7.71(t，2H，C11-H)，7.97(d，1H，C12-H)，8.00-8.03(m，2H，C12-H/C9-H)，8.05(d，1H，C9-H)。
实施例12、7-(2-氯苯基)乙烯基高喜树碱
按照实施例4的方法，以2-氯苯基亚甲基三苯基膦代替4-硝基苯基亚甲基三苯基膦，得31mg黄色固体7-(2-氯苯基)乙烯基高喜树碱。
1H-NMR(CDCl3)：0.97(t，3H)，1.99(q，2H)，3.14-3.43(q，2H)，4.55-4.75(dd，2H)，5.27-5.65(dd，2H)，6.63(d，1H)，6.73(t，1H)，7.08(t，1H)，7.09(d，1H)，7.38(t，1H)，7.40(s，1H)，7.45(d，1H)，7.56(t，1H)，7.7(t，1H)，8.01(d，1H)，8.07(d，1H)。
实施例13、7-(3-氯苯基)乙烯基高喜树碱
按照实施例4的方法，以3-氯苯基亚甲基三苯基膦代替4-硝基苯基亚甲基三苯基膦，得45mg黄色固体7-(3-氯苯基)乙烯基高喜树碱。
1H-NMR(DMSO)：0.87(m，6H，CH 3CH2)，1.87(m，4H，CH3CH 2)，3.04-3.49(dq，4H，CH2CO)，4.77(s，2H，NCH2)，5.48(s，2H，NCH2)，5.32-5.56(dq，4H，OCH2)，6.02(s，1H，OH)，6.05(s，1H，OH)，6.88(d，1H)，7.08(t，1H，Ar-H)，7.19(d，1H，＝CH)，7.18-7.21(m，2H，Ar-H)，7.40(s，1H，C14-H)，7.42(s，1H，C14-H)，7.46(d，1H，CH＝)，7.68(t，1H，C10-H)，7.73(t，1H，C10-H)，7.85(d，1H，＝CH)，7.84-7.89(m，2H，C11-H)，8.12-8.20(m，3H，C12-H，C9-H)，8.06(d，1H，CH＝)，8.53(d，1H，C9-H)。
实施例14、7-(4-三氟甲基苯基)乙烯基高喜树碱
按照实施例4的方法，以4-三氟甲基苯基亚甲基三苯基膦代替4-硝基苯基亚甲基三苯基膦，得24mg黄色固体7-(4-三氟甲基苯基)乙烯基高喜树碱。
1H-NMR(CDCl3)：0.97(m，6H)，2.00(m，4H)，3.20-3.42(dq，4H)，4.06(br，s，1H)，5.25-5.39(dd，2H)，5.17-5.63(dq，4H)，7.00(d，1H)，7.16(d，1H)，7.37(d，1H)，7.47(s，1H)，7.46-7.54(m，2H)，7.69(d，1H)，7.62-7.68(m，2H)，7.74-7.81(dd，4H)，7.88(d，2H)，7.95(d，1H)，8.00(d，1H)。
实施例15、7-(2-三氟甲基苯基)乙烯基高喜树碱
按照实施例4的方法，以2-三氟甲基苯基亚甲基三苯基膦代替4-硝基苯基亚甲基三苯基膦，得64mg黄色固体7-(2-三氟甲基苯基)乙烯基高喜树碱。
1H-NMR(DMSO)：0.88(m，6H)，1.83(m，4H)，3.05-3.50(dq，4H)，4.60(s，2H)，5.27(s，2H)，5.33-5.56(dq，4H)，6.02(s，1H)，6.81(d，1H)，7.11(t，1H)，7.16(d，1H)，7.36(s，1H)，7.40(s，1H)，7.32-7.44(m，2H)，7.48(d，1H)，7.63(t，1H)，7.70(t，1H)，7.56(d，1H)，7.75-7.87(m，2H)，8.02(m，2H)，7.86(d，1H)，8.35(d，1H)，8.43(d，1H)。
实施例16、本发明化合物的抗肿瘤活性试验
对本发明的化合物进行了肿瘤细胞增殖抑制试验，试验方法采用常规的MTT法(如吕秋军主编《新药药理学研究方法》，2007：242-243)。
细胞株选用A549(人肺癌细胞)、MDA-MB-435(人乳腺癌细胞)、HCT116(人肠癌细胞)，由上海医药工业研究院药理实验室冻存和传代。培养液为RPMI1640+15％NBS+双抗。
MTT溶液配制：称取MTT 0.5克，溶于100ml的磷酸缓冲液(PBS)或无酚红的培养基中，用0.22μm滤膜过滤以除去溶液里的细菌，放4℃避光保存。
样品液配制：用DMSO(Merck)溶解后，加入PBS(-)配成100μg/mL的溶液或均匀的混悬液，然后用DMSO的PBS(-)稀释，最终浓度分别为10μg/mL、1μg/mL、0.1μg/mL、0.01μg/mL、0.001μg/mL、0.0001μg/mL。
将上市的抗肿瘤药物拓扑替康(TPT)以同样的条件配成对照品溶液。
MTT法：96孔板每孔加入浓度为4-6×104个/ml的细胞悬液100μl，置37℃，5％CO2培养箱内。24h后，加入样品液，10μl/孔，设双复孔，37℃，5％CO2作用72h。每孔加入5mg/ml的MTT溶液20μl，作用4h后加入溶解液，100μl/孔，置培养箱内，溶解后用MK-2全自动酶标仪测570nm OD值。计算半数抑制浓度IC50。
试验结果见表1，其中，样品是指相应实施例中制备的高喜树碱类化合物(例如实施例4即7-(4-硝基苯基)乙烯基高喜树碱)。
表1、测试化合物对肿瘤细胞的半数抑制浓度IC50(单位：μg/mL)
以上实验结果表明，本发明的化合物具有良好的抗肿瘤活性，多个化合物高于上市药物拓扑替康，因此本发明化合物及其盐类可以用于制备抗肿瘤药物。
Claims (6)
1.7-芳乙烯基取代高喜树碱类化合物，包括其外消旋体、对映异构体以及其这些形式的任意混合物或其药用盐，结构如通式(I)：
其特征在于，
R1：表示-CH＝C(R6)-R7基团，其中R7表示苯基，并且至少具有一个或多个下列取代基团：氢、羟基、卤素、酮基、低级烷基、低级烷氧基、苯基、氰基、硝基、(CH2)mNR8R9、(CH2)mOR10、(CH2)mC(O)R11、(CH2)mOC(O)R11；
R2、R3、R4独立地表示下列基团：氢、卤素、低级烷基、硝基、氨基、(CH2)mNR8R9、(CH2)mOR10、(CH2)mC(O)R11、(CH2)mOC(O)R11、取代或未取代的低级芳烷基，其中取代基是低级烷基、羟基、卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基、低级烷氧基低级烷基，或者R2和R3一起形成3或4元的链，其中该链的单元选自CH、CH2、O、S或NR12；
R5表示低级烷基；
R6表示氢、卤素、酮基、氰基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、含3至6个碳原子环烷基、低级芳烷基，其中取代基是卤素、低级烷基或低级卤代烷基；
R8、R9、R10、R11、R12独立地表示氢或低级烷基；
m是0至6之间的整数；
所述低级烷基为含1至6个碳原子直链或支链饱和脂肪烃基团；低级烷氧基为含1至6个碳原子直链或支链烷氧基；低级烷硫基为含1至6个碳原子直链或支链烷硫基；低级链烯基、低级链炔基为含2至6个碳原子和一个或多个双键或三键的基团；环烷基为含3至7个碳的环为含3至7个碳的环；芳基为单、二或三环烃化合物，其中至少一个环为芳香环，每个环含最多7个碳原子；低级烷基氨基可含有一个或两个低级烷基；低级卤代烷基为含1至3个卤原子取代的低级烷基。
2.如权利要求1所述化合物，其特征在于，R1表示-CH＝CH-R7基团，其中R7表示苯基，并且至少具有一个或多个下列取代基团：氢、羟基、卤素、酮基、低级烷基、低级烷氧基、苯基、氰基、硝基、(CH2)mNR8R9、(CH2)mOR10、(CH2)mC(O)R11、(CH2)mOC(O)R11。
3.如权利要求1所述化合物，其特征在于，R5为乙基。
4.如权利要求1至3任一项所述化合物，其特征在于，所述化合物选自：
7-(4-硝基苯基)乙烯基高喜树碱、
7-苯基乙烯基高喜树碱、
7-(2-溴苯基)乙烯基高喜树碱、
7-(4-氰基苯基)乙烯基高喜树碱、
7-(3-氟苯基)乙烯基高喜树碱、
7-(2-氟苯基)乙烯基高喜树碱、
7-(五氟苯基)乙烯基高喜树碱、
7-(4-甲基苯基)乙烯基高喜树碱、
7-(2-氯苯基)乙烯基高喜树碱、
7-(3-氯苯基)乙烯基高喜树碱、
7-(4-三氟甲基苯基)乙烯基高喜树碱、
7-(2-三氟甲基苯基)乙烯基高喜树碱。
5.权利要求1至4中的任一化合物，包括其外消旋体、对映异构体以及其这些形式的任意混合物或其药用盐，在制备拓扑异构酶I抑制剂、抗病毒药物或抗真菌药物中的应用。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述应用是在制备抗肿瘤药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201010292232 CN101979392A (zh) | 2010-09-26 | 2010-09-26 | 7-芳乙烯基取代高喜树碱类化合物及其作为药物的用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201010292232 CN101979392A (zh) | 2010-09-26 | 2010-09-26 | 7-芳乙烯基取代高喜树碱类化合物及其作为药物的用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101979392A true CN101979392A (zh) | 2011-02-23 |
Family
ID=43599942
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 201010292232 Pending CN101979392A (zh) | 2010-09-26 | 2010-09-26 | 7-芳乙烯基取代高喜树碱类化合物及其作为药物的用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101979392A (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102718770A (zh) * | 2012-06-19 | 2012-10-10 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一种r-高喜树碱中间体的制备方法 |
| CN103242247A (zh) * | 2013-05-10 | 2013-08-14 | 南京中医药大学 | 2,5-二羟甲基-3,6-二甲基吡嗪的合成与精制方法 |
| CN103319438A (zh) * | 2013-06-03 | 2013-09-25 | 中国人民解放军第二军医大学 | 4-位取代蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮衍生物及其制备方法和应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1192740A (zh) * | 1995-06-21 | 1998-09-09 | 科学研究与运用咨询公司 | 新的喜树碱类似物、其制备方法和药物应用及其药物组合物 |
| US7064202B1 (en) * | 2003-05-12 | 2006-06-20 | University Of Kentucky Research Foundation | Camptothecin intermediates and prodrugs and methods of preparation thereof |
| CN1793145A (zh) * | 2005-11-29 | 2006-06-28 | 中国人民解放军第二军医大学 | 7－位取代高喜树碱类化合物及作为药物的用途 |
| CN101397302A (zh) * | 2008-10-28 | 2009-04-01 | 中国人民解放军第二军医大学 | 9-位取代高喜树碱类化合物及作为药物的用途 |
-
2010
- 2010-09-26 CN CN 201010292232 patent/CN101979392A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1192740A (zh) * | 1995-06-21 | 1998-09-09 | 科学研究与运用咨询公司 | 新的喜树碱类似物、其制备方法和药物应用及其药物组合物 |
| US7064202B1 (en) * | 2003-05-12 | 2006-06-20 | University Of Kentucky Research Foundation | Camptothecin intermediates and prodrugs and methods of preparation thereof |
| CN1793145A (zh) * | 2005-11-29 | 2006-06-28 | 中国人民解放军第二军医大学 | 7－位取代高喜树碱类化合物及作为药物的用途 |
| CN101397302A (zh) * | 2008-10-28 | 2009-04-01 | 中国人民解放军第二军医大学 | 9-位取代高喜树碱类化合物及作为药物的用途 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 《Chinese Chemical Letters》 20061231 Zhen Yuan MIAO et al. Synthesis and Antitumor Activity of 7-Substituted Derivatives of Homocamptothecin 第720-722页 1-6 第17卷, 第6期 2 * |
| 《J. Med. Chem.》 19961231 Karen Lackey et al. Water Soluble Inhibitors of Topoisomerase I: Quaternary Salt Derivatives of Camptothecin 第713-719页 1-6 第39卷, 第3期 2 * |
| 《中国优秀博硕士学位论文全文数据库 (博士) 医药卫生科技辑》 20060915 缪震元 高喜树碱类拓扑异构酶Ⅰ抑制剂抗肿瘤药物的设计、全合成与活性研究 E079-4 1-6 , 第09期 2 * |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102718770A (zh) * | 2012-06-19 | 2012-10-10 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一种r-高喜树碱中间体的制备方法 |
| CN102718770B (zh) * | 2012-06-19 | 2014-06-04 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一种r-高喜树碱中间体的制备方法 |
| CN103242247A (zh) * | 2013-05-10 | 2013-08-14 | 南京中医药大学 | 2,5-二羟甲基-3,6-二甲基吡嗪的合成与精制方法 |
| CN103242247B (zh) * | 2013-05-10 | 2016-03-30 | 南京中医药大学 | 2,5-二羟甲基-3,6-二甲基吡嗪的合成与精制方法 |
| CN103319438A (zh) * | 2013-06-03 | 2013-09-25 | 中国人民解放军第二军医大学 | 4-位取代蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮衍生物及其制备方法和应用 |
| CN103319438B (zh) * | 2013-06-03 | 2016-03-02 | 中国人民解放军第二军医大学 | 4-位取代蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮衍生物及其制备方法和应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5313894B2 (ja) | 抗腫瘍活性を持つカンプトテシン誘導体 | |
| CN102070595A (zh) | 取代苯并呫吨酮类化合物及其应用 | |
| CN101979392A (zh) | 7-芳乙烯基取代高喜树碱类化合物及其作为药物的用途 | |
| CN101397302B (zh) | 9-位取代高喜树碱类化合物及作为药物的用途 | |
| Arepalli et al. | Development of 13H-benzo [f] chromeno [4, 3-b][1, 7] naphthyridines and their salts as potent cytotoxic agents and topoisomerase I/IIα inhibitors | |
| CN102010418B (zh) | 高喜树碱类化合物及其作为药物的用途 | |
| CN105367495A (zh) | 含有七元内酰胺环的荜拔酰胺类似物及其制备与应用 | |
| CN101899051B (zh) | 1-氮杂呫吨酮-3-甲酰胺类化合物及制备方法和抗肿瘤用途 | |
| CN100465175C (zh) | 7-位取代高喜树碱类化合物及作为药物的用途 | |
| CN101220037B (zh) | 10-位取代高喜树碱类化合物及其用途 | |
| CN100372855C (zh) | 具有抗肿瘤活性的喜树碱的7-亚氨基衍生物 | |
| RU2230745C2 (ru) | Оптически чистые аналоги камптотецина | |
| CN100408582C (zh) | 高喜树碱类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN103288842B (zh) | 氟取代e环喜树碱类似物及其作为药物的用途 | |
| EP3036227B1 (en) | Process for preparing a compound | |
| WO2013052465A1 (en) | [1,3]dioxolo[4,5-g]quinoline-6(5h)thione and [1,3]dioxolo[4,5-g][1,2,4]triazolo[1,5-a]quinoline derivatives as inhibitors of the late sv40 factor (lsf) for use in treating cancer | |
| EP3596054B1 (en) | 5-carboxamide-2-thiobarbituric acids and use thereof as medicaments | |
| WO2010007248A2 (fr) | Nouveaux derives tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CN108948003B (zh) | 作为mTOR抑制剂的吡嗪并[2,3-c]喹啉-2（1H）-酮类化合物的制备及用途 | |
| CN102603759B (zh) | 喜树碱e环类似物及其作为药物的用途 | |
| EP3098222B1 (en) | Fused acridine derivative and pharmaceutical composition, preparation method and use thereof | |
| KR101034051B1 (ko) | 신규한 이소인돌로[2,1-ｂ]이소퀴놀린온 유도체 및 이를 함유하는 항암제 조성물 | |
| CZ20013348A3 (cs) | Farmaceutický prostředek na bázi polyaromatických sloučenin | |
| WO2015027090A1 (en) | Intermediates and processes for preparing compounds | |
| JP6129951B6 (ja) | 新規ピリド［３，４−ｃ］［１，９］フェナントロリンおよび１１，１２ジヒドロピリド［３，４，−ｃ］［１，９］フェナントロリン誘導体、ならびに、特にがんを治療するためのその使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20110223 |