CN102718770A

CN102718770A - 一种r-高喜树碱中间体的制备方法

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Publication number: CN102718770A
Application number: CN2012102041134A
Authority: CN
Inventors: 张万年; 缪震元; 祝令建; 盛春泉; 姚建忠
Original assignee: Second Military Medical University SMMU
Current assignee: Second Military Medical University SMMU
Priority date: 2012-06-19
Filing date: 2012-06-19
Publication date: 2012-10-10
Anticipated expiration: 2032-06-19
Also published as: CN102718770B

Abstract

本发明涉及合成R-高喜树碱的手性中间体化合物R-CDE环(I)的制备方法。高喜树碱的化学结构中存在一个手性中心，构效关系研究表明：R构型异构体活性明显高于S构型异构体，制备R-高喜树碱的关键是获得光学纯的中间体R-CDE环(I)。本发明提供一种制备R-CDE环(I)的方法，合成路线如下：

其中，R₁为氢或含C₁～C₅的直链烷基；R₂和R₃分别为氢、含C₁～C₅的直链烷基或含C₆～C₈的芳烷基。本发明提供了一种分离简便、成本低廉、收率和纯度高的R-CDE环(I)的制备方法。

Description

一种R-高喜树碱中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及有机化学技术领域，是合成光学纯高喜树碱(即R-高喜树碱)的手性中间体化合物R-CDE环(I)的制备方法，其为三酮类化合物(R)-5-乙基-5-羟基-4，5，8，9-四氢氧杂卓并[3，4-f]-中氮茚-3，7，11(1H)。

背景技术

高喜树碱是近年来发展起来的新一代拓扑异构酶I抑制剂抗肿瘤药物，具有活性高、选择性强和毒性低的特点，先后有两个高喜树碱类衍生物diflomotecan和elomotecan进入临床研究。

高喜树碱及其衍生物的全合成主要有两条路线：

1、由环AB和环DE经过Mitsunobu反应和分子内的Heck反应缩合而成：

AB环 CD环高喜树碱

2、由环A和环CDE经过Frilander缩合而成：

A环 CDE环高喜树碱

高喜树碱的化学结构中存在一个手性中心，构效关系研究表明：R构型异构体活性明显高于S构型异构体(O.Lavergne，et al.J Med Chem，1998，41(27)：5410-5419.)。采用路线1制备R-高喜树碱的关键是获得光学纯的中间体R-DE环(II)，R-DE环(II)的制备方法已有报道，例如Lavergne等报道了以奎尼丁为拆分试剂获得光学纯的中间体酸，然后用DCC和TMSI关环获得光学纯DE环的合成方法(O.Lavergne，et al.J Med Chem，1998，41(27)：5410-5419)；Curran等通过L-(+)-酒石酸乙酯催化的Sharpless不对称环氧化构建光学纯DE环的合成路线(D.P.Curran，et al.Tetrahedron，2002，58(32)：6329-6341)；Peters等以R-4-苯基噁唑烷酮为手性辅剂，利用不对称aldol缩合反应获得光学纯DE环的方法(R.Peters et al.J Org Chem，2006，71(20)：7583-7595.)。但这些方法存在许多不足之处，如关键步骤上用到有机钯和有机锡等昂贵试剂，AB环构建复杂不利于衍生化，合成收率低等，因此合成路线1难以付诸实施。

采用路线2制备R-高喜树碱的关键是获得光学纯的中间体R-CDE环(I)，

R-CDE环(I)的结构如下：

其中R₁为氢或含C₁～C₅的直链烷基。

但至今未见有关制备R-CDE环(I)的相关报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备R-CDE环(I)的方法，合成路线如下：

其中，R₁为氢或含C₁～C₅的直链烷基；R₂和R₃分别为氢、含C₁～C₅的直链烷基或含C₆～C₈的芳烷基(下同)。

具体步骤为：

1、将(R)-3-乙酰基-4-苯基-2-噁唑烷酮类化合物(IV)溶解于溶剂配制成溶液，在强碱作用下，使(R)-3-乙酰基-4-苯基-2-噁唑烷酮类化合物(IV)酰基烯醇化为锂盐，经过不对称Aldol缩合反应获得高光学纯的化合物(V)：

所说的强碱选自正丁基锂、异丁基锂、二异丙基氨基锂或六甲基二硅基胺基锂等有机锂盐，优选六甲基二硅基胺基锂。所说的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚、苯中的一种或几种，优选四氢呋喃。反应温度为-10℃～-100℃，优选-78℃～-100℃。反应时间控制在0.5-5小时。

2、在碱性条件下将化合物(V)经过“一锅法”脱除硅醚保护和酰胺水解获得酸衍生物，最后在酸催化下环合成R-CDE环(I)：

脱硅醚保护所用试剂为碱和20％-30％的过氧化氢的混合物，酰胺水解和脱硅醚保护所用碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾或碳酸铯，优选氢氧化锂。所说的酸催化所用的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、硝酸、醋酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、草酸等的一种或几种，优选盐酸或三氟乙酸。反应温度为0℃～60℃，优选25℃。反应时间控制在6～24小时。

本发明所采用的硅醚保护基团除了叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)外，还适用于三异丙基硅烷基(TIPS)、叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS)等保护基团。

本发明中间体R-CDE环(I)可用于制备R-高喜树碱类化合物，例如通过Friedlander缩合反应获得光学纯高喜树碱类化合物(X)：

其中R₁为氢或含C₁～C₅的直链烷基；

R₄、R₅、R₆、R₇可以相同或不同，分别独立地表示下列基团：氢、卤素、低级烷基、OR₈(R₈表示氢或低级烷基)、硝基、氨基，或者R₅和R₆一起形成3或4元的链，或R₆和R₇一起形成3或4元的链，其中该链的元素选自CH₂、O，如亚甲二氧基或亚乙二氧基。

本发明的优点在于：1、提供了一条高收率、高纯度的R-CDE环(I)的制备方法；2、反应所需试剂都是常用试剂，价格便宜；3、分离简单；4、本发明为制备R-高喜树碱类化合物提供了一个关键的中间体。

具体实施方式

现结合实施例对本发明作详细描述。

实施例1、制备R-CDE环(I)

1、制备化合物V

在100mL的三颈瓶中加入7.63mL的六甲基二硅基胺基锂(LHMDS)，氮气置换，冷却至-78℃，15mins后，将含有1.56g R-3-乙酰基-4-苯基噁唑烷酮(IV)的30mL四氢呋喃溶液注入到反应瓶中，-78℃下继续反应2h，然后用液氮/乙醇将溶液温度降至-100℃，再缓慢滴入6.0mL含有1.0g化合物(III)的THF溶液，-100℃下继续反应1h，用50mL饱和氯化铵溶液淬灭后，用二氯甲烷(50mL×3)提取，合并有机相，蒸去溶剂，柱层析纯化即可得到3.19克类白色固体化合物V(dr＞96％)，收率70％。化合物V的[α]^D ₂₀＝+38.1(c 0.11，CH₂Cl₂)，m.p.102-105℃。¹H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：0.041(s，3H)，0.085(s，3H)，0.87(s，9H)，0.77(t，3H)，1.82-1.90(m，2H)，2.34(t，2H)，3.92(t，2H)，4.02-4.17(m，4H)，4.71(q，2H)，4.79(q，2H)，5.26(s，1H)，5.49(t，1H)，6.41(s，1H)，7.15-7.17(m，2H)，7.30-7.39(m，3H)，7.43(d，1H)；MS(ESI)：599(M+H)。

2、制备化合物R-CDE环(I)

将2.40g化合物V溶解在30mL的THF中，冰水浴冷却至0℃，分别加入0.8M氢氧化锂溶液25mL和2mL 30％过氧化氢，反应30mins后加入2M氢氧化钠溶液100mL，室温反应12h后，用乙醚(100mL×3)提取。然后水相用2.0M盐酸调节pH＝3，再用二氯甲烷/乙醇(4/1，100mL×5)提取，合并有机相，蒸去溶剂得泡状固体物质，在泡状固体中加入50mL的6M盐酸水溶液，50℃下反应12h，然后冷却至5℃静置2h，抽滤，分别用乙醚、水、丙酮洗涤，得0.56克类白色固体R-CDE环(I)，(ee＞99％)，收率50％，R-CDE环(I)的[α]^D ₂₀＝+65.4(c 0.6，CH₂Cl₂)，m.p.145-147℃。¹H-NMR(DMSO，300MHz)δ：0.79(t，3H)，1.73(q，2H)，2.85(t，2H)，2.98-3.42(dd，2H)，4.09(t，2H)，5.30-5.48(dd，2H)，5.93(s，1H)，6.93(s，1H)；MS(ESI)：278(M+1)。

实施例2用R-CDE环(I)制备R-高喜树碱类化合物X

将0.10g邻氨基苯甲醛和0.10g光学纯R-CDE环(I)悬浮于100mL甲苯中，加热至100℃反应15mins后，加入0.1g对甲苯磺酸，继续反应1h，冷却过滤，以甲醇和丙酮洗涤得0.07克淡黄色固体化合物X，收率50％。化合物X的[α]^D ₂₀＝+55(c 0.1，CHCl₃/MeOH 4：1)，m.p.＞300℃。¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：0.87(t，，3H)，1.86(q，2H)，3.05-3.49(d d，2H)，5.26(s，2H)，5.38-5.54(d d，2H)，6.04(s，1H)，7.42(s，1H)，7.72(t，1H)，7.87(t，1H)，8.11-8.15(m，2H)，8.67(s，1H)；MS(ESI)：363(M+1)。

Claims

1.一种R-高喜树碱中间体R-CDE环(I)的制备方法，其化学结构如下：

式中R₁为氢或含C₁～C₅的直链烷基，

具体步骤为：

1)将(R)-3-乙酰基-4-苯基-2-噁唑烷酮类化合物(IV)溶解于溶剂配制成溶液，在强碱作用下，使(R)-3-乙酰基-4-苯基-2-噁唑烷酮类化合物(IV)酰基烯醇化为锂盐，经过不对称Aldol缩合反应获得高光学纯的化合物(V)：

其中R₁为氢或C₁～C₅的直链烷基，R₂和R₃分别为氢、C₁～C₅的直链烷基或C₆～C₈的芳烷基，

所说的强碱选自正丁基锂、异丁基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基锂，所说的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚或苯中的一种或几种，反应温度为-10℃～-100℃，反应时间控制在0.5～5小时；

2)在碱性条件下将化合物(V)经过“一锅法”脱除硅醚保护和酰胺水解获得酸衍生物，最后在酸催化下环合成光学纯的化合物(I)：

脱硅醚保护所用试剂为碱和20％-30％的过氧化氢的混合物，酰胺水解和脱硅醚保护所用碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾或碳酸铯，环合生成化合物I所用酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、硝酸、醋酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、水杨酸或草酸中的一种或几种，反应温度为0℃～60℃，反应时间控制在6-24小时。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)中R₁为C₁～C₅的直链烷基；R₂和R₃分别为C₁～C₅的直链烷基或C₆～C₈的芳烷基。

3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于步骤1)中所用碱为二异丙基氨基锂或六甲基二硅基胺基锂。

4.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于步骤1)中所用溶剂为四氢呋喃或乙醚。

5.如权利要求3所述的方法，其特征在于步骤1)中所用溶剂为四氢呋喃或乙醚。

6.如权利要求1、2或5所述的方法，其特征在于步骤1)中反应温度为-78℃～-100℃。

7.如权利要求4所述的方法，其特征在于步骤1)中反应温度为-78℃～-100℃。

8.如权利要求1、2、5或7所述的方法，其特征在于步骤2)中R₁为C₁～C₅的直链烷基，R₂和R₃分别为C₁～C₅的直链烷基或C₆～C₈的芳烷基。

9.如权利要求3所述的方法，其特征在于步骤2)中R₁为C₁～C₅的直链烷基，R₂和R₃分别为C₁～C₅的直链烷基或C₆～C₈的芳烷基。

10.如权利要求4所述的方法，其特征在于步骤2)中R₁为C₁～C₅的直链烷基，R₂和R₃分别为C₁～C₅的直链烷基或C₆～C₈的芳烷基。

11.如权利要求6所述的方法，其特征在于步骤2)中R₁为C₁～C₅的直链烷基，R₂和R₃分别为C₁～C₅的直链烷基或C₆～C₈的芳烷基。

12.如权利要求8所述的方法，其特征在于步骤2)中R₁为C₁～C₅的直链烷基，R₂和R₃分别为C₁～C₅的直链烷基或C₆～C₈的芳烷基。

13.如权利要求1、2、5、7、9、10、11或12所述的方法，其特征在于步骤2)中所用碱为氢氧化锂或碳酸铯。

14.如权利要求3所述的方法，其特征在于步骤2)中所用碱为氢氧化锂或碳酸铯。

15.如权利要求4所述的方法，其特征在于步骤2)中所用碱为氢氧化锂或碳酸铯。

16.如权利要求6所述的方法，其特征在于步骤2)中所用碱为氢氧化锂或碳酸铯。

17.如权利要求8所述的方法，其特征在于步骤2)中所用碱为氢氧化锂或碳酸铯。

18.如权利要求1、2、5、7、9、10、11、12、14、15、16或17所述的方法，其特征在于步骤2)中环合所用酸为盐酸或三氟乙酸。

19.如权利要求3所述的方法，其特征在于步骤2)中酸催化所用的酸为盐酸或三氟乙酸。

20.如权利要求4所述的方法，其特征在于步骤2)中酸催化所用的酸为盐酸或三氟乙酸。

21.如权利要求6所述的方法，其特征在于步骤2)中酸催化所用的酸为盐酸或三氟乙酸。

22.如权利要求8所述的方法，其特征在于步骤2)中酸催化所用的酸为盐酸或三氟乙酸。

23.如权利要求13所述的方法，其特征在于步骤2)中酸催化所用的酸为盐酸或三氟乙酸。

24.如权利要求1、2、5、7、9、10、11、12、14、15、16、17、19、20、21、22或23所述的方法，其特征在于步骤2)中反应温度为25℃。

25.如权利要求3所述的方法，其特征在于步骤2)中反应温度为25℃。

26.如权利要求4所述的方法，其特征在于步骤2)中反应温度为25℃。

27.如权利要求6所述的方法，其特征在于步骤2)中反应温度为25℃。

28.如权利要求8所述的方法，其特征在于步骤2)中反应温度为25℃。

29.如权利要求13所述的方法，其特征在于步骤2)中反应温度为25℃。

30.如权利要求18所述的方法，其特征在于步骤2)中反应温度为25℃。

31.权利要求1～30中任一种方法制备的化合物R-CDE环(I)。

32.权利要求31所述的化合物R-CDE环(I)在制备R-高喜树碱类化合物中的应用。