CN102718770A - 一种r-高喜树碱中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及有机化学技术领域,是合成光学纯高喜树碱(即R-高喜树碱)的手性中间体化合物R-CDE环(I)的制备方法,其为三酮类化合物(R)-5-乙基-5-羟基-4,5,8,9-四氢氧杂卓并[3,4-f]-中氮茚-3,7,11(1H)。
背景技术
高喜树碱是近年来发展起来的新一代拓扑异构酶I抑制剂抗肿瘤药物,具有活性高、选择性强和毒性低的特点,先后有两个高喜树碱类衍生物diflomotecan和elomotecan进入临床研究。
高喜树碱及其衍生物的全合成主要有两条路线:
1、由环AB和环DE经过Mitsunobu反应和分子内的Heck反应缩合而成:
AB环 CD环 高喜树碱
2、由环A和环CDE经过Frilander缩合而成:
A环 CDE环 高喜树碱
高喜树碱的化学结构中存在一个手性中心,构效关系研究表明:R构型异构体活性明显高于S构型异构体(O.Lavergne,et al.J Med Chem,1998,41(27):5410-5419.)。采用路线1制备R-高喜树碱的关键是获得光学纯的中间体R-DE环(II),R-DE环(II)的制备方法已有报道,例如Lavergne等报道了以奎尼丁为拆分试剂获得光学纯的中间体酸,然后用DCC和TMSI关环获得光学纯DE环的合成方法(O.Lavergne,et al.J Med Chem,1998,41(27):5410-5419);Curran等通过L-(+)-酒石酸乙酯催化的Sharpless不对称环氧化构建光学纯DE环的合成路线(D.P.Curran,et al.Tetrahedron,2002,58(32):6329-6341);Peters等以R-4-苯基噁唑烷酮为手性辅剂,利用不对称aldol缩合反应获得光学纯DE环的方法(R.Peters et al.J Org Chem,2006,71(20):7583-7595.)。但这些方法存在许多不足之处,如关键步骤上用到有机钯和有机锡等昂贵试剂,AB环构建复杂不利于衍生化,合成收率低等,因此合成路线1难以付诸实施。
采用路线2制备R-高喜树碱的关键是获得光学纯的中间体R-CDE环(I),
R-CDE环(I)的结构如下:
其中R1为氢或含C1~C5的直链烷基。
但至今未见有关制备R-CDE环(I)的相关报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备R-CDE环(I)的方法,合成路线如下:
其中,R1为氢或含C1~C5的直链烷基;R2和R3分别为氢、含C1~C5的直链烷基或含C6~C8的芳烷基(下同)。
具体步骤为:
1、将(R)-3-乙酰基-4-苯基-2-噁唑烷酮类化合物(IV)溶解于溶剂配制成溶液,在强碱作用下,使(R)-3-乙酰基-4-苯基-2-噁唑烷酮类化合物(IV)酰基烯醇化为锂盐,经过不对称Aldol缩合反应获得高光学纯的化合物(V):
所说的强碱选自正丁基锂、异丁基锂、二异丙基氨基锂或六甲基二硅基胺基锂等有机锂盐,优选六甲基二硅基胺基锂。所说的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚、苯中的一种或几种,优选四氢呋喃。反应温度为-10℃~-100℃,优选-78℃~-100℃。反应时间控制在0.5-5小时。
2、在碱性条件下将化合物(V)经过“一锅法”脱除硅醚保护和酰胺水解获得酸衍生物,最后在酸催化下环合成R-CDE环(I):
脱硅醚保护所用试剂为碱和20%-30%的过氧化氢的混合物,酰胺水解和脱硅醚保护所用碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾或碳酸铯,优选氢氧化锂。所说的酸催化所用的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、硝酸、醋酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、草酸等的一种或几种,优选盐酸或三氟乙酸。反应温度为0℃~60℃,优选25℃。反应时间控制在6~24小时。
本发明所采用的硅醚保护基团除了叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)外,还适用于三异丙基硅烷基(TIPS)、叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS)等保护基团。
本发明中间体R-CDE环(I)可用于制备R-高喜树碱类化合物,例如通过Friedlander缩合反应获得光学纯高喜树碱类化合物(X):
其中R1为氢或含C1~C5的直链烷基;
R4、R5、R6、R7可以相同或不同,分别独立地表示下列基团:氢、卤素、低级烷基、OR8(R8表示氢或低级烷基)、硝基、氨基,或者R5和R6一起形成3或4元的链,或R6和R7一起形成3或4元的链,其中该链的元素选自CH2、O,如亚甲二氧基或亚乙二氧基。
本发明的优点在于:1、提供了一条高收率、高纯度的R-CDE环(I)的制备方法;2、反应所需试剂都是常用试剂,价格便宜;3、分离简单;4、本发明为制备R-高喜树碱类化合物提供了一个关键的中间体。
具体实施方式
现结合实施例对本发明作详细描述。
实施例1、制备R-CDE环(I)
1、制备化合物V
在100mL的三颈瓶中加入7.63mL的六甲基二硅基胺基锂(LHMDS),氮气置换,冷却至-78℃,15mins后,将含有1.56g R-3-乙酰基-4-苯基噁唑烷酮(IV)的30mL四氢呋喃溶液注入到反应瓶中,-78℃下继续反应2h,然后用液氮/乙醇将溶液温度降至-100℃,再缓慢滴入6.0mL含有1.0g化合物(III)的THF溶液,-100℃下继续反应1h,用50mL饱和氯化铵溶液淬灭后,用二氯甲烷(50mL×3)提取,合并有机相,蒸去溶剂,柱层析纯化即可得到3.19克类白色固体化合物V(dr>96%),收率70%。化合物V的[α]D 20=+38.1(c 0.11,CH2Cl2),m.p.102-105℃。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:0.041(s,3H),0.085(s,3H),0.87(s,9H),0.77(t,3H),1.82-1.90(m,2H),2.34(t,2H),3.92(t,2H),4.02-4.17(m,4H),4.71(q,2H),4.79(q,2H),5.26(s,1H),5.49(t,1H),6.41(s,1H),7.15-7.17(m,2H),7.30-7.39(m,3H),7.43(d,1H);MS(ESI):599(M+H)。
2、制备化合物R-CDE环(I)
将2.40g化合物V溶解在30mL的THF中,冰水浴冷却至0℃,分别加入0.8M氢氧化锂溶液25mL和2mL 30%过氧化氢,反应30mins后加入2M氢氧化钠溶液100mL,室温反应12h后,用乙醚(100mL×3)提取。然后水相用2.0M盐酸调节pH=3,再用二氯甲烷/乙醇(4/1,100mL×5)提取,合并有机相,蒸去溶剂得泡状固体物质,在泡状固体中加入50mL的6M盐酸水溶液,50℃下反应12h,然后冷却至5℃静置2h,抽滤,分别用乙醚、水、丙酮洗涤,得0.56克类白色固体R-CDE环(I),(ee>99%),收率50%,R-CDE环(I)的[α]D 20=+65.4(c 0.6,CH2Cl2),m.p.145-147℃。1H-NMR(DMSO,300MHz)δ:0.79(t,3H),1.73(q,2H),2.85(t,2H),2.98-3.42(dd,2H),4.09(t,2H),5.30-5.48(dd,2H),5.93(s,1H),6.93(s,1H);MS(ESI):278(M+1)。
实施例2用R-CDE环(I)制备R-高喜树碱类化合物X
将0.10g邻氨基苯甲醛和0.10g光学纯R-CDE环(I)悬浮于100mL甲苯中,加热至100℃反应15mins后,加入0.1g对甲苯磺酸,继续反应1h,冷却过滤,以甲醇和丙酮洗涤得0.07克淡黄色固体化合物X,收率50%。化合物X的[α]D 20=+55(c 0.1,CHCl3/MeOH 4:1),m.p.>300℃。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:0.87(t,,3H),1.86(q,2H),3.05-3.49(d d,2H),5.26(s,2H),5.38-5.54(d d,2H),6.04(s,1H),7.42(s,1H),7.72(t,1H),7.87(t,1H),8.11-8.15(m,2H),8.67(s,1H);MS(ESI):363(M+1)。
Claims (32)
1.一种R-高喜树碱中间体R-CDE环(I)的制备方法,其化学结构如下:
式中R1为氢或含C1~C5的直链烷基,
具体步骤为:
1)将(R)-3-乙酰基-4-苯基-2-噁唑烷酮类化合物(IV)溶解于溶剂配制成溶液,在强碱作用下,使(R)-3-乙酰基-4-苯基-2-噁唑烷酮类化合物(IV)酰基烯醇化为锂盐,经过不对称Aldol缩合反应获得高光学纯的化合物(V):
其中R1为氢或C1~C5的直链烷基,R2和R3分别为氢、C1~C5的直链烷基或C6~C8的芳烷基,
所说的强碱选自正丁基锂、异丁基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基锂,所说的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚或苯中的一种或几种,反应温度为-10℃~-100℃,反应时间控制在0.5~5小时;
2)在碱性条件下将化合物(V)经过“一锅法”脱除硅醚保护和酰胺水解获得酸衍生物,最后在酸催化下环合成光学纯的化合物(I):
脱硅醚保护所用试剂为碱和20%-30%的过氧化氢的混合物,酰胺水解和脱硅醚保护所用碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾或碳酸铯,环合生成化合物I所用酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、硝酸、醋酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、水杨酸或草酸中的一种或几种,反应温度为0℃~60℃,反应时间控制在6-24小时。
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于步骤1)中R1为C1~C5的直链烷基;R2和R3分别为C1~C5的直链烷基或C6~C8的芳烷基。
3.如权利要求1或2所述的方法,其特征在于步骤1)中所用碱为二异丙基氨基锂或六甲基二硅基胺基锂。
4.如权利要求1或2所述的方法,其特征在于步骤1)中所用溶剂为四氢呋喃或乙醚。
5.如权利要求3所述的方法,其特征在于步骤1)中所用溶剂为四氢呋喃或乙醚。
6.如权利要求1、2或5所述的方法,其特征在于步骤1)中反应温度为-78℃~-100℃。
7.如权利要求4所述的方法,其特征在于步骤1)中反应温度为-78℃~-100℃。
8.如权利要求1、2、5或7所述的方法,其特征在于步骤2)中R1为C1~C5的直链烷基,R2和R3分别为C1~C5的直链烷基或C6~C8的芳烷基。
9.如权利要求3所述的方法,其特征在于步骤2)中R1为C1~C5的直链烷基,R2和R3分别为C1~C5的直链烷基或C6~C8的芳烷基。
10.如权利要求4所述的方法,其特征在于步骤2)中R1为C1~C5的直链烷基,R2和R3分别为C1~C5的直链烷基或C6~C8的芳烷基。
11.如权利要求6所述的方法,其特征在于步骤2)中R1为C1~C5的直链烷基,R2和R3分别为C1~C5的直链烷基或C6~C8的芳烷基。
12.如权利要求8所述的方法,其特征在于步骤2)中R1为C1~C5的直链烷基,R2和R3分别为C1~C5的直链烷基或C6~C8的芳烷基。
13.如权利要求1、2、5、7、9、10、11或12所述的方法,其特征在于步骤2)中所用碱为氢氧化锂或碳酸铯。
14.如权利要求3所述的方法,其特征在于步骤2)中所用碱为氢氧化锂或碳酸铯。
15.如权利要求4所述的方法,其特征在于步骤2)中所用碱为氢氧化锂或碳酸铯。
16.如权利要求6所述的方法,其特征在于步骤2)中所用碱为氢氧化锂或碳酸铯。
17.如权利要求8所述的方法,其特征在于步骤2)中所用碱为氢氧化锂或碳酸铯。
18.如权利要求1、2、5、7、9、10、11、12、14、15、16或17所述的方法,其特征在于步骤2)中环合所用酸为盐酸或三氟乙酸。
19.如权利要求3所述的方法,其特征在于步骤2)中酸催化所用的酸为盐酸或三氟乙酸。
20.如权利要求4所述的方法,其特征在于步骤2)中酸催化所用的酸为盐酸或三氟乙酸。
21.如权利要求6所述的方法,其特征在于步骤2)中酸催化所用的酸为盐酸或三氟乙酸。
22.如权利要求8所述的方法,其特征在于步骤2)中酸催化所用的酸为盐酸或三氟乙酸。
23.如权利要求13所述的方法,其特征在于步骤2)中酸催化所用的酸为盐酸或三氟乙酸。
24.如权利要求1、2、5、7、9、10、11、12、14、15、16、17、19、20、21、22或23所述的方法,其特征在于步骤2)中反应温度为25℃。
25.如权利要求3所述的方法,其特征在于步骤2)中反应温度为25℃。
26.如权利要求4所述的方法,其特征在于步骤2)中反应温度为25℃。
27.如权利要求6所述的方法,其特征在于步骤2)中反应温度为25℃。
28.如权利要求8所述的方法,其特征在于步骤2)中反应温度为25℃。
29.如权利要求13所述的方法,其特征在于步骤2)中反应温度为25℃。
30.如权利要求18所述的方法,其特征在于步骤2)中反应温度为25℃。
31.权利要求1~30中任一种方法制备的化合物R-CDE环(I)。
32.权利要求31所述的化合物R-CDE环(I)在制备R-高喜树碱类化合物中的应用。
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