CN105555748B - 一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法 - Google Patents
一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105555748B CN105555748B CN201580001779.1A CN201580001779A CN105555748B CN 105555748 B CN105555748 B CN 105555748B CN 201580001779 A CN201580001779 A CN 201580001779A CN 105555748 B CN105555748 B CN 105555748B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- solvent
- preparation
- alkaline reagent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 59
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 411
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 180
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 163
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 125
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 116
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 114
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 110
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 102
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 99
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 87
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 66
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 54
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N triethylaluminium Chemical compound CC[Al](CC)CC VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 33
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 30
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 28
- -1 alkaline earth metal carbonate Chemical class 0.000 claims description 26
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 26
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 25
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 24
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 24
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 22
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical group [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 19
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 19
- PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N chloroiodomethane Chemical compound ClCI PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000005888 cyclopropanation reaction Methods 0.000 claims description 17
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N copper zinc Chemical compound [Cu].[Zn] TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical class CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910007565 Zn—Cu Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 claims description 14
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical class CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical class ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims description 11
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N bromochloromethane Chemical compound ClCBr JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 10
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 10
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910000318 alkali metal phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 7
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 7
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 7
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 5
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 claims description 5
- 229910007568 Zn—Ag Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 5
- AJUXDFHPVZQOGF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-naphthylamine Chemical class C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1 AJUXDFHPVZQOGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 5
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical class CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- JKQOBWVOAYFWKG-UHFFFAOYSA-N molybdenum trioxide Chemical compound O=[Mo](=O)=O JKQOBWVOAYFWKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 3
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims 2
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 claims 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WQPDQJCBHQPNCZ-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-2,4-dien-1-one Chemical compound O=C1CC=CC=C1 WQPDQJCBHQPNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 229910001947 lithium oxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- QCCWVNLOJADEAV-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1h-pyrrol-3-amine Chemical class CN(C)C=1C=CNC=1 QCCWVNLOJADEAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 23
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 21
- BVCZEBOGSOYJJT-UHFFFAOYSA-N ammonium carbamate Chemical compound [NH4+].NC([O-])=O BVCZEBOGSOYJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 12
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 12
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 12
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 10
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 9
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 9
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BMEARIQHWSVDBS-SNVBAGLBSA-N 2-[(1r)-1-cyclopropylethyl]-6-propan-2-ylphenol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC([C@H](C)C2CC2)=C1O BMEARIQHWSVDBS-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 6
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 6
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- VQKFNUFAXTZWDK-UHFFFAOYSA-N 2-Methylfuran Chemical compound CC1=CC=CO1 VQKFNUFAXTZWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QHJALYUVHVSCRF-IAGOWNOFSA-N C1(CC1)[C@@H](C)C1=C(C(=CC=C1)C(C)C)OC(N[C@H](C)C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C1(CC1)[C@@H](C)C1=C(C(=CC=C1)C(C)C)OC(N[C@H](C)C1=CC=CC=C1)=O QHJALYUVHVSCRF-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 4
- 0 CCI(C)c1c(C(C)C2CC2)c(OC(*(C)C(*)*)=O)c(C(C)C)cc1 Chemical compound CCI(C)c1c(C(C)C2CC2)c(OC(*(C)C(*)*)=O)c(C(C)C)cc1 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical class ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 4
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 3
- QHJALYUVHVSCRF-IRXDYDNUSA-N C1(CC1)[C@H](C)C1=C(C(=CC=C1)C(C)C)OC(N[C@@H](C)C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C1(CC1)[C@H](C)C1=C(C(=CC=C1)C(C)C)OC(N[C@@H](C)C1=CC=CC=C1)=O QHJALYUVHVSCRF-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 3
- GRFUMPFWJKGLQC-SSDOTTSWSA-N [(1r)-1-phenylethyl]carbamic acid Chemical compound OC(=O)N[C@H](C)C1=CC=CC=C1 GRFUMPFWJKGLQC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical class COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical class CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HACRKYQRZABURO-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethyl isocyanate Chemical class O=C=NCCC1=CC=CC=C1 HACRKYQRZABURO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMEARIQHWSVDBS-JTQLQIEISA-N CC(C)c1cccc([C@@H](C)C2CC2)c1O Chemical compound CC(C)c1cccc([C@@H](C)C2CC2)c1O BMEARIQHWSVDBS-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJMWOMHMDSDKGK-UHFFFAOYSA-N Isopropyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC(C)C IJMWOMHMDSDKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRFUMPFWJKGLQC-ZETCQYMHSA-N [(1s)-1-phenylethyl]carbamic acid Chemical compound OC(=O)N[C@@H](C)C1=CC=CC=C1 GRFUMPFWJKGLQC-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N acetonitrile-d3 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C#N WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N bromoform Chemical compound BrC(Br)Br DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMJJFJNHVMGPGM-UHFFFAOYSA-N butyl formate Chemical compound CCCCOC=O NMJJFJNHVMGPGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane Chemical compound C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLFHJEHSLIIPHL-UHFFFAOYSA-N isoamyl acetate Chemical compound CC(C)CCOC(C)=O MLFHJEHSLIIPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N pentan-2-ol Chemical compound CCCC(C)O JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N pentyl acetate Chemical compound CCCCCOC(C)=O PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMFDXQTVCRGRNM-XOMXBQTJSA-N (e)-but-2-ene Chemical compound C\C=C\C.C\C=C\C ZMFDXQTVCRGRNM-XOMXBQTJSA-N 0.000 description 1
- JUXKGIPJLTZHJR-SNAWJCMRSA-N 1-[(e)-but-2-enoxy]-2-propan-2-ylbenzene Chemical compound C\C=C\COC1=CC=CC=C1C(C)C JUXKGIPJLTZHJR-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLRVZFYXUZQSRU-UHFFFAOYSA-N 1-chlorohexane Chemical class CCCCCCCl MLRVZFYXUZQSRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZHIWRCQKBBTOW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxybutane Chemical compound CCCCOCC PZHIWRCQKBBTOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOPDRZXCEAKHHW-UHFFFAOYSA-N 1-pentoxypentane Chemical compound CCCCCOCCCCC AOPDRZXCEAKHHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNWCDKSFAOGZEO-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylperoxypropane Chemical compound CCCOOC(C)C FNWCDKSFAOGZEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=N1 XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCMUAGGUXKQBSS-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylhepta-2,5-diene Chemical compound CC(C)=CCC=C(C)C WCMUAGGUXKQBSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRBJBYGJVIBWIY-UHFFFAOYSA-N 2-isopropylphenol Chemical class CC(C)C1=CC=CC=C1O CRBJBYGJVIBWIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHOJXDKTYKFBRD-UHFFFAOYSA-N 4-Methyl-3-penten-2-one, 9CI Chemical compound CC(C)=CC(C)=O SHOJXDKTYKFBRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QHJALYUVHVSCRF-SJORKVTESA-N C1(CC1)[C@@H](C)C1=C(C(=CC=C1)C(C)C)OC(N[C@@H](C)C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C1(CC1)[C@@H](C)C1=C(C(=CC=C1)C(C)C)OC(N[C@@H](C)C1=CC=CC=C1)=O QHJALYUVHVSCRF-SJORKVTESA-N 0.000 description 1
- QHJALYUVHVSCRF-DLBZAZTESA-N C1(CC1)[C@H](C)C1=C(C(=CC=C1)C(C)C)OC(N[C@H](C)C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C1(CC1)[C@H](C)C1=C(C(=CC=C1)C(C)C)OC(N[C@H](C)C1=CC=CC=C1)=O QHJALYUVHVSCRF-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- WWXWRMWKRIWXJC-UHFFFAOYSA-N CC(C)c(cccc1C(C2CC2)=N)c1OC Chemical compound CC(C)c(cccc1C(C2CC2)=N)c1OC WWXWRMWKRIWXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPOYTNPDSFOZTH-FOIQADDNSA-N CC(C)c1cccc2c1OC(N[C@H](C)c1ccccc1)=[O][C@@H]2C1CC1 Chemical compound CC(C)c1cccc2c1OC(N[C@H](C)c1ccccc1)=[O][C@@H]2C1CC1 KPOYTNPDSFOZTH-FOIQADDNSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical group [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical class OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 101000905241 Mus musculus Heart- and neural crest derivatives-expressed protein 1 Proteins 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIQMPQMYFZXDAX-UHFFFAOYSA-N Pentyl formate Chemical compound CCCCCOC=O DIQMPQMYFZXDAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 241000720974 Protium Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- JJSCUXAFAJEQGB-MRVPVSSYSA-N [(1r)-1-isocyanatoethyl]benzene Chemical class O=C=N[C@H](C)C1=CC=CC=C1 JJSCUXAFAJEQGB-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007960 acetonitrile Chemical class 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005228 bromoform Drugs 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005586 carbonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical class ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001352 cyclobutyloxy group Chemical group C1(CCC1)O* 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093858 ethyl acetoacetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940117955 isoamyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylacetamide Chemical class CCN(CC)C(C)=O AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000005311 nuclear magnetism Effects 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013094 purity test Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- JBJWASZNUJCEKT-UHFFFAOYSA-M sodium;hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[Na+] JBJWASZNUJCEKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N triglyme Chemical compound COCCOCCOCCOC YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 235000016804 zinc Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
- C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/02—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from isocyanates with formation of carbamate groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/08—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C37/11—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions increasing the number of carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/02—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with no unsaturation outside the aromatic ring
- C07C39/06—Alkylated phenols
Abstract
本发明涉及一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法，具体涉及一种式(I)和(IV)所示的化合物及其中间体的制备方法及中间体，该方法反应产率高，产品纯度高，后处理方便，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种异丙基苯酚衍生物及其中间体的制备方法。
背景技术
GABAA受体是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质受体。GABAA受体由跨膜多肽亚基的五聚体构成，19种不同的亚基组成了多种不同的GABAA受体亚型。GABAA受体涉及麻醉、抑郁、焦虑、癫痫、记忆障碍、药物依赖等多种疾病的发病机制和诊断治疗。
PCT/CN2014076907描述了一类GABAA受体激动剂，其中化合物16和17具有比市售丙泊酚更强的GABAA激动活性，尤其是化合物16在动物实验上显示更大治疗指数、更高安全指数，更宽的治疗窗，对应制剂中水相的游离浓度低，可预测有避免注射痛的效果，具有良好的临床应用前景。
本发明涉及的化合物(I)和(IV)即为PCT/CN2014076907所描述的化合物16和17，其结构如下：
发明内容
本发明涉及一种新的如式(I)和(IV)所示的化合物及其中间体的制备方法，该方法反应产率高，产品纯度高，后处理方便，具有工业化应用前景。
具体而言，本发明提供一种式(I)所示的化合物或式(VI)所示的化合物的制备方法，其中，化合物(II)进行水解反应制得化合物(I)，化合物(VII)进行水解反应制得化合物(VI)：
R1、R3各自独立选自C6～C10芳基或5至14元杂芳基，且所述的芳基或杂芳基任选进一步被0至5个选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、F、Cl、Br或I的取代基所取代，所述的杂芳基含有1至3个选自N、O或S的杂原子；优选苯基、萘-1-基、萘-2-基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、3-溴苯基、呋喃-2-基、2-甲基呋喃-4-基、吡咯-2-基或噻吩-2-基；更优选苯基、萘-1-基、萘-2-基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基或3-甲基苯基；进一步优选苯基、萘-1-基或萘-2-基；特别优选苯基；
R2、R4各自独立选自C1～C4烷基；优选甲基、乙基、异丙基或丙基；更优选甲基、乙基或异丙基；进一步优选甲基或乙基。
本发明制备化合物(I)或化合物(VI)的一种优选方案，其中化合物(II)进行水解反应制得化合物(I)，化合物(VII)进行水解反应制得化合物(VI)；
R1的定义与化合物(II)的定义一致，R2的定义与化合物(II)的定义一致；
R3的定义与化合物(VII)的定义一致，R4的定义与化合物(VII)的定义一致；
反应中使用的溶剂没有特别限制，在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂都可以使用，所述的溶剂选自醇类溶剂、醚类溶剂、卤代烷烃类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、腈类溶剂和水中的一种或多种；其中优选甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙腈和水中的一种或多种；更优选丙酮、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈和水中的一种或多种；进一步优选四氢呋喃、1，4-二氧六环和水中的一种或多种；
所述的反应加入碱性试剂，其中所述的碱性试剂选自包括碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属磷酸盐、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐和有机胺中的一种或多种；其中优选碳酸铯、碳酸钾、磷酸钾、碳酸钠、磷酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、三乙胺和N，N-二异丙基乙胺中的一种或多种；更优选碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂；进一步优选氢氧化钾或氢氧化钠；
反应温度没有特别的限制，其中优选20℃～100℃；更优选20℃～80℃；进一步优选60℃～80℃；再进一步优选65℃～75℃。
本发明制备化合物(I)或化合物(VI)的一种优选的实施方案，反应时间与投料量、反应中使用的溶剂、碱性试剂的种类及其用量和反应温度有关，反应时间较佳的以检测反应完全为止，通常采用薄层色谱、液相色谱或气相色谱进行检测，一般为0.5至3小时，优选0.5至2小时。
本发明制备化合物(I)或化合物(VI)的一种的优选的实施方案，其中：
R1选自苯基、萘-1-基或萘-2-基；
R2选自甲基、乙基或异丙基；
R3选自苯基、萘-1-基或萘-2-基；
R4选自甲基、乙基或异丙基；
反应中使用的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙腈和水中的一种或多种；
所述的碱性试剂选自碳酸钾、磷酸钾、碳酸钠、磷酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、三乙胺和N，N-二异丙基乙胺中的一种或多种；
反应温度为20℃～100℃，优选60℃～80℃。
本发明制备化合物(I)优选的实施方案，其中：
R1选自苯基；
R2选自甲基；
反应中使用的溶剂选自丙酮、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈和水中的一种或多种；
所述的碱性试剂选自碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂；
反应温度为65℃～75℃。
本发明制备制备化合物(VI)优选的实施方案，其中：
R3选自苯基；
R4选自甲基；
反应中使用的溶剂选自甲醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈和水中的一种或多种；
所述的碱性试剂选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、三乙胺和N，N-二异丙基乙胺中的一种或多种；
反应温度为65℃～75℃。
本发明制备化合物(I)的另一优选的实施方案，其中：
R1选自苯基；
R2选自甲基；
反应中使用的溶剂选自1，4-二氧六环、水或其组合；
所述的碱性试剂选自氢氧化钾或氢氧化钠；
反应温度为65℃～75℃。
本发明提供一种式(II)所示的化合物或者式(VII)所示的化合物的制备方法，其中，化合物(III)通过拆分得到一种非对映异构体化合物(II)，化合物(VIII)通过拆分得到一种非对映异构体化合物(VII)：
化合物(III)通过拆分得到一种非对映异构体化合物(II)；
R1的定义与化合物(II)的定义一致，R2的定义与化合物(II)的定义一致；
R3的定义与化合物(VII)的定义一致，R4的定义与化合物(VII)的定义一致。
本发明制备化合物(II)或化合物(VII)的优选的实施方案，非对映异构体化合物(II)或非对映异构体化合物(VII)纯度范围由1％到100％，优选10％到100％、20％到100％、40％到100％、60％到100％、80％到100％、85％到100％、90％到100％、95％到100％或99％到100％，更优选为85％到100％、90％到100％、95％到100％或99％到100％，进一步优选95％到100％或99％到100％，特别优选99％到100％。
本发明制备化合物(II)的优选的实施方案，化合物(II)的制备方法为采用结晶拆分法，其中重结晶采用的溶剂主要是在加热或回流的条件下能够完全溶解化合物(III)，冷却后对化合物(II)的溶解度大大降低，其中，重结晶优选的溶剂为异丙醚、甲基叔丁基醚、乙醚、正戊烷、正己烷、正庚烷、石油醚和环己烷中的一种或多种，更优选异丙醚、正戊烷、正己烷和正庚烷中的一种或多种。
本发明制备化合物(VII)的的优选的实施方案，化合物(VII)的制备方法为采用结晶拆分法，其中重结晶采用的溶剂主要是在加热或回流的条件下能够完全溶解化合物(VIII)，冷却后对化合物(VII)的溶解度大大降低，其中，重结晶优选的溶剂为异丙醚、甲基叔丁基醚、乙醚、正戊烷、正己烷、正庚烷、石油醚和环己烷中的一种或多种，更优选异丙醚、正戊烷、正己烷和正庚烷中的一种或多种。
本发明制备化合物(II)或化合物(VII)的的优选的实施方案，所述的拆分包括重结晶拆分和柱色谱拆分。
本发明制备化合物(II)或化合物(VII)的的优选的实施方案，重结晶拆分所用的时间与化合物(III)的投料量、溶剂、化合物(III)与溶剂的比例和结晶的温度有关。
本发明提供一种式(II)所示的化合物或者其光学异构体，其中，所述的光学异构体为化合物(XIV)、式(VII)和(XV)所示的化合物：
R1的定义与化合物(II)的定义一致，R2的定义与化合物(II)的定义一致；
R3的定义与化合物(VII)的定义一致，R4的定义与化合物(VII)的定义一致。
本发明中化合物(XV)与化合物(XIV)可通过如下两种方法制备而得到：
第一种：化合物(III)拆分制备得到化合物(XV)，化合物(VIII)拆分制备得到化合物(XIV)；
第二种：化合物(I)与化合物(IX)反应制备得到化合物(XV)，化合物(VI)与化合物(IV)反应制备得到化合物(XIV)，反应的优选条件与由化合物(V)制备化合物化合物(III)相同。本发明提供一种式(III)所示的化合物或者式(VIII)所示的化合物的制备方法，其中，化合物(V)与化合物(IV)进行反应生成化合物(III)，化合物(V)与化合物(IX)进行反应生成化合物(VIII)：
化合物(V)与化合物(IV)进行反应生成化合物(III)；
R1的定义与化合物(II)的定义一致，R2的定义与化合物(II)的定义一致；
R3的定义与化合物(VII)的定义一致，R4的定义与化合物(VII)的定义一致。
本发明的一种实施方案，化合物(IV)或化合物(IX)在本发明中是起到拆分试剂的作用，它是一类含有一个手性原子的异氰酸酯类拆分试剂。在本发明中，上述对R1、R2、R3和R4的定义不作为对本发明使用的异氰酸酯类拆分试剂的限制，只要对化合物(V)有拆分效果的异氰酸酯类的拆分试剂，均在本发明实施范围之内。
本发明制备化合物(III)或化合物(VIII)的优选方案，其中，化合物(V)与化合物(IV)进行反应生成化合物(III)，化合物(V)与化合物(IX)进行反应生成化合物(VIII)：
R1的定义与化合物(II)的定义一致，R2的定义与化合物(II)的定义一致；
R3的定义与化合物(VII)的定义一致，R4的定义与化合物(VII)的定义一致；
化合物(V)为互为对映异构体的化合物(I)与化合物(VI)的混合物，该混合物中化合物(I)与化合物(VI)的比例可以为任意比例，优选地，制备化合物(III)时，作为起始原料的化合物(V)中化合物(I)与化合物(VI)的比例大于等于0.5∶1、化合物(I)与化合物(VI)的比例大于等于1∶1、化合物(I)与化合物(VI)的比例大于等于1∶0.5或化合物(I)与化合物(VI)的比例大于等于1∶0.1；优选地，制备化合物(VIII)时，作为起始原料的化合物(V)中化合物(VI)与化合物(I)的比例大于等于0.5∶1、化合物(VI)与化合物(I)的比例大于等于1∶1、化合物(VI)与化合物(I)的比例大于等于1∶0.5或化合物(IV)与化合物(I)的比例大于等于1∶0.1；
化合物(III)为互为非对映异构体的化合物(II)与化合物(XIV)的混合物，通过常规的纯化后，优选地，化合物(III)中化合物(II)与化合物(XIV)的比例大于等于化合物(V)中化合物(I)与化合物(VI)的比例，更优选大于等于1∶1，进一步优选大于等于1∶0.5，更进一步优选大于等于1∶0.25；
化合物(VIII)为互为非对映异构体的化合物(VII)与化合物(XV)的混合物，优选地，化合物(VIII)中化合物(VII)与化合物(XV)的比例大于等于化合物(V)中化合物(VI)与化合物(I)的比例，更优选大于等于1∶1，进一步优选大于等于1∶0.5，更进一步优选大于等于1∶0.25；
反应中使用的溶剂没有特别限制，在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂都可以使用，所述溶剂选自烷烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烷烃类溶剂中的一种或多种；其中优选正庚烷、环己烷、正戊烷、正己烷、石油醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、1，4-二氧六环中的一种或多种；更优选正庚烷、环己烷、正戊烷、正己烷、石油醚、四氢呋喃、异丙醚和乙醚中的一种或多种；进一步优选正庚烷、正己烷或其组合；特别优选正庚烷；
所述的反应加入碱性试剂，其中所述的碱性试剂选自包括碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属磷酸盐、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐和有机胺中的一种或多种；其中优选碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、磷酸钠、磷酸氢钠、三乙胺、丙胺、叔丁胺、N，N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶、吡啶、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1，8-双二甲氨基萘、N-甲基吗啉、吗啉、哌啶和苯胺中的一种或多种；更优选碳酸钾、碳酸钠、三乙胺或N，N-二异丙基乙胺；进一步优选三乙胺或N，N-二异丙基乙胺；
反应温度没有特别的限制，其中优选20℃～100℃；更优选25～85℃；反应的温度与反应的溶剂有直接关系：当优选的反应溶剂为正庚烷时，反应的温度优选20℃～40℃，更优选25℃～35℃，进一步优选28℃～33℃；当优选的反应溶剂为四氢呋喃时，反应的温度优选50℃～70℃，进一步优选60℃～70℃，特别优选65℃～70℃。
本发明制备化合物(III)或化合物(VIII)的优选的实施方案，反应时间与投料量、反应中使用的溶剂、碱性试剂的种类及其用量和反应温度有关，反应时间较佳的以检测反应完全为止，通常采用薄层色谱、液相色谱或气相色谱进行检测。
本发明制备化合物(III)或化合物(VIII)的优选的实施方案，其中：
R1的定义与化合物(II)的定义一致，R2的定义与化合物(II)的定义一致；
R3的定义与化合物(VII)的定义一致，R4的定义与化合物(VII)的定义一致；
反应中使用的溶剂选自正庚烷、环己烷、正戊烷、正己烷、石油醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、异丙醚、四氢呋喃和1，4-二氧六环中的一种或多种；
所述的碱性试剂选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、磷酸钠、磷酸氢钠、三乙胺、丙胺、叔丁胺、N，N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶、吡啶、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1，8-双二甲氨基萘、N-甲基吗啉、吗啉、哌啶和苯胺中的一种或多种；
反应温度为20～100℃，优选25～85℃。
本发明制备化合物(III)或化合物(VIII)的另一优选的实施方案，其中：
R1的定义与化合物(II)的定义一致，R2的定义与化合物(II)的定义一致；
R3的定义与化合物(VII)的定义一致，R4的定义与化合物(VII)的定义一致；
反应中使用的溶剂选自正庚烷或四氢呋喃；
所述的碱性试剂选自三乙胺或N，N-二异丙基乙胺；
当反应溶剂为正庚烷时，反应的温度选自25℃～35℃；
当反应溶剂为四氢呋喃时，反应的温度选自65℃～70℃。
本发明提供一种式(VI)所示的化合物的制备方法：
所述的制备方法为化合物(VII)进行水解反应制得化合物(VI)；
R3选自C6～C10芳基或5至14元杂芳基，且所述的芳基或杂芳基任选进一步被0至5个选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、F、Cl、Br或I的取代基所取代，且所述的芳基或杂芳基任选进一步被0至5个选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、F、Cl、Br或I的取代基所取代，所述的杂芳基含有1至3个选自N、O或S的杂原子；优选苯基、萘-1-基、萘-2-基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、3-溴苯基、呋喃-2-基、2-甲基呋喃-4-基、吡咯-2-基或噻吩-2-基；更优选苯基、萘-1-基、萘-2-基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基或3-甲基苯基；进一步优选苯基、萘-1-基或萘-2-基；特别优选苯基；
R4均选自C1～C4烷基；优选甲基、乙基、异丙基或丙基；更优选甲基、乙基或异丙基；进一步优选甲基或乙基。
本发明制备式(VI)所示的化合物的优选方案：
R3的定义与化合物(VII)的定义一致，R4的定义与化合物(VII)的定义一致；
化合物(VII)进行水解反应制得化合物(VI)；
反应中使用的溶剂没有特别限制，在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂都可以使用，所述的溶剂选自醇类溶剂、醚类溶剂、卤代烷烃类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、腈类溶剂和水中的一种或多种；其中优选甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙腈和水中的一种或多种；更优选丙酮、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈和水中的一种或多种；进一步优选四氢呋喃、1，4-二氧六环和水中的一种或多种；
所述的反应加入碱性试剂，其中所述的碱性试剂选自包括碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属磷酸盐、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐和有机胺中的一种或多种；其中优选碳酸铯、碳酸钾、磷酸钾、碳酸钠、磷酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、三乙胺和N，N-二异丙基乙胺中的一种或多种；更优选碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂；进一步优选氢氧化钾或氢氧化钠；
反应温度没有特别的限制，反应温度优选20℃～100℃；更优选20℃～80℃；进一步优选50℃～80℃，特别优选65℃～75℃。
本发明的优选的实施方案，反应时间与投料量、反应中使用的溶剂、碱性试剂的种类及其用量和反应温度有关，反应时间较佳的以检测反应完全为止，通常采用薄层色谱、液相色谱或气相色谱进行检测，一般为0.5至3小时，优选0.5至2小时。
根据本发明优选的实施方案，其中：
R3选自苯基、萘-1-基或萘-2-基；
R4选自甲基、乙基或异丙基；
反应中使用的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙腈和水中的一种或多种；
所述的碱性试剂选自碳酸铯、碳酸钾、磷酸钾、碳酸钠、磷酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、三乙胺和N，N-二异丙基乙胺中的一种或多种；
反应温度为60℃～80℃。
根据本发明另一优选的实施方案，其中：
R3选自苯基；
R4选自甲基；
反应中使用的溶剂选自甲醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈和水中的一种或多种；
所述的碱性试剂选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、三乙胺和N，N-二异丙基乙胺中的一种或多种；
反应温度为65℃～75℃。
本发明提供一种式(VII)所示的化合物的制备方法：
所述的制备方法为化合物(VIII)通过拆分得到一种非对映异构体化合物(VII)；
R3的定义与化合物(VII)的定义一致，R4的定义与化合物(VII)的定义一致。
本发明制备化合物(VII)优选的实施方案，非对映异构体化合物(VII)纯度范围由1％到100％，优选10％到100％、20％到100％、40％到100％、60％到100％、80％到100％、85％到100％、90％到100％、95％到100％或99％到100％，更优选为85％到100％、90％到100％、95％到100％或99％到100％，进一步优选95％到100％或99％到100％，特别优选99％到100％。
本发明制备化合物(VII)的优选的实施方案，化合物(VII)的制备方法为采用结晶拆分法，其中重结晶采用的溶剂主要是在加热或回流的条件下能够完全溶解化合物(VIII)，冷却后对化合物(VII)的溶解度大大降低，其中，重结晶优选的溶剂为异丙醚、甲基叔丁基醚、乙醚、正戊烷、正己烷、正庚烷、石油醚和环己烷中的一种或多种，更优选异丙醚、正戊烷、正己烷和正庚烷中的一种或多种。
本发明的优选的实施方案，所述的拆分包括重结晶拆分和柱色谱拆分。
本发明的优选的实施方案，重结晶拆分所用的时间与化合物(VIII)的投料量、溶剂、化合物(VIII)与溶剂的比例和结晶的温度有关。
本发明提供一种式(VII)和(XV)所示的化合物：
本发明提供一种式(VIII)所示的化合物的制备方法：
化合物(V)与化合物(IX)进行反应生成化合物(VIII)；
R3的定义与化合物(VII)的定义一致，R4的定义与化合物(VII)的定义一致。
本发明的一种实施方案，化合物(IX)在本发明中是起到拆分试剂的作用，它是一类含有手性原子的异氰酸酯类拆分试剂。在本发明中，上述对R3和R4的定义不作为对本发明使用的异氰酸酯类拆分试剂的限制，只要对化合物(V)有拆分效果的异氰酸酯类的拆分试剂，均在本发明实施范围之内。
本发明制备化合物(VIII)的优选方案，其中：
化合物(V)与化合物(IX)进行反应生成化合物(VIII)；
R3的定义与化合物(VII)的定义一致，R4的定义与化合物(VII)的定义一致；
化合物(V)为互为对映异构体的化合物(I)与化合物(VI)的混合物，该混合物中化合物(I)与化合物(IV)的比例可以为任意比例，优选地，化合物(V)中化合物(VI)与化合物(I)的比例大于等于0.5∶1、化合物(VI)与化合物(I)的比例大于等于1∶1、化合物(VI)与化合物(I)的比例大于等于1∶0.5或化合物(IV)与化合物(I)的比例大于等于1∶0.1；
化合物(VIII)为互为非对映异构体的化合物(VII)与化合物(XV)的混合物，优选地，化合物(VIII)中化合物(VII)与化合物(XV)的比例大于等于化合物(V)中化合物(VI)与化合物(I)的比例，更优选大于等于1∶1，进一步优选大于等于1∶0.5，更进一步优选大于等于1∶0.25；
反应中使用的溶剂没有特别限制，在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂都可以使用，所述溶剂选自烷烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烷烃类溶剂中的一种或多种，其中优选正庚烷、环己烷、正戊烷、正己烷、石油醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚和1，4-二氧六环中的一种或多种；更优选正庚烷、环己烷、正戊烷、正己烷、石油醚、四氢呋喃和乙醚中的一种或多种；进一步优选正庚烷、正己烷或其组合；特别优选正庚烷；
所述的反应加入碱性试剂，其中所述的碱性试剂选自包括碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属磷酸盐、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐和有机胺中的一种或多种；其中优选碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、磷酸钠、磷酸氢钠、三乙胺、丙胺、叔丁胺、N，N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶、吡啶、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1，8-双二甲氨基萘、N-甲基吗啉、吗啉、哌啶和苯胺中的一种或多种；更优选碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺或N，N-二异丙基乙胺；进一步优选三乙胺或N，N-二异丙基乙胺；
反应温度没有特别的限制，其中优选20℃～100℃；更优选25～85℃。反应的温度与反应的溶剂有直接关系：当优选的反应溶剂为正庚烷时，反应的温度优选20℃～40℃，更优选25℃～35℃，进一步优选28℃～33℃；当优选的反应溶剂为四氢呋喃时，反应的温度优选50℃～70℃，进一步优选60℃～70℃，特别优选65℃～70℃。
本发明制备化合物(VIII)优选的实施方案，反应时间与投料量、反应中使用的溶剂、碱性试剂的种类及其用量和反应温度有关，反应时间较佳的以检测反应完全为止，通常采用薄层色谱、液相色谱或气相色谱进行检测。
本发明制备化合物(VIII)优选的实施方案，其中：
反应中使用的溶剂选自正庚烷、环己烷、正戊烷、正己烷、石油醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和1，4-二氧六环中的一种或多种；
所述的碱性试剂选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、磷酸钠、磷酸氢钠、三乙胺、丙胺、叔丁胺、N，N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶、吡啶、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1，8-双二甲氨基萘、N-甲基吗啉、吗啉、哌啶和苯胺中的一种或多种；
反应温度为25～85℃。
本发明制备化合物(VIII)另一优选的实施方案，其中：
反应中使用的溶剂选自正庚烷或四氢呋喃；
所述的碱性试剂选自三乙胺或N，N-二异丙基乙胺；
当反应溶剂选自正庚烷，反应的温度选自25℃～35℃；
当反应溶剂选自四氢呋喃，反应的温度选自65℃～70℃。
本发明提供一种式(V)所示的化合物的制备方法：
化合物(X)与环丙烷化试剂进行环丙烷化反应；
本发明制备化合物(V)的优选方案，其中：
反应中使用的溶剂没有特别限制，在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂都可以使用，反应溶剂选自烷烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烷烃类和芳烃类溶剂中的一种或多种；其中优选环己烷、正戊烷、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、1，4-二氧六环、二甲苯、甲苯和苯中的一种或多种；更优选二氯甲烷、三氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、甲苯和正己烷中的一种或多种；进一步优选二氯甲烷、正己烷或其组合；
环丙烷化试剂为本领域环丙烷化反应常规的试剂，选自CH2I2/Zn-Cu、CH2I2/Zn-Hg、CH2Br2/Zn-Cu、CH2I2/Zn-Ag、CH2I2/ZnEt2、CH2Br2/ZnEt2、ClCH2I/ZnEt2、BrCH2I/ZnEt2、CH2I2/i-PrMgCl、CH2I2/i-PrMgCl、ClCH2I/ZnEt2、BrCH2I/ZnEt2、CH2I2/AlEt3、CH2Br2/AlEt3、ClCH2I/AlEt3、BrCH2I/AlEt3、BrCH2Cl/AlEt3、CH2Br2/Al(i-Bu3)、CH2Br2/FeCl3、CH2Br2/Zn-CuBr或Zn(CH2I)2；更优选CH2I2/AlEt3、CH2Br2/AlEt3、ClCH2I/AlEt3、BrCH2I/AlEt3、BrCH2Cl/AlEt3、CH2I2/Zn-Cu、CH2I2/Zn-Ag、CH2I2/ZnEt2或CH2I2/i-PrMgCl；进一步优选CH2I2/ZnEt2、CH2I2/Zn-Cu或CH2I2/AlEt3；
反应温度没有特别的限制，优选20℃～80℃；更优选25℃～70℃；进一步优选25℃～60℃；特别优选30℃～40℃。
本发明制备化合物(V)的优选的实施方案，反应时间与投料量、反应中使用的溶剂、环丙烷化试剂的种类及其用量和反应温度有关，反应时间较佳的以检测反应完全为止，通常采用薄层色谱、液相色谱或气相色谱进行检测。
本发明制备化合物(V)的优选的实施方案，其中：
反应中使用的溶剂选自环己烷、正戊烷、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、三氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、二甲苯、甲苯和苯中的一种或多种；
环丙烷化试剂选自CH2I2/AlEt3、CH2Br2/AlEt3、ClCH2I/AlEt3、BrCH2I/AlEt3、BrCH2Cl/AlEt3、CH2I2/Zn-Cu、CH2I2/Zn-Ag、CH2I2/ZrEt2或CH2I2/i-PrMgCl。其中反应的温度优选25℃～70℃，更优选25℃～50℃。
本发明制备化合物(V)的优选的实施方案，其中：
反应中使用的溶剂选自环己烷、正戊烷、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、1，4-二氧六环、二甲苯、甲苯和苯中的一种或多种；
所述的环丙烷化试剂选自CH2I2/AlEt3、CH2Br2/AlEt3、ClCH2I/AlEt3、BrCH2I/AlEt3、BrCH2Cl/AlEt3或CH2I2/ZnEt2；
优选反应的温度为25℃～70℃。
本发明制备化合物(V)的另一优选的实施方案，其中：
反应中使用的溶剂选自环己烷、正戊烷、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、三氯乙烷、乙醚和四氢呋喃中的一种或多种；
环丙烷化试剂选自CH2I2/ZnEt2、CH2I2/Zn-Cu或CH2I2/AlEt3；
反应的温度为30℃～40℃。
本发明制备化合物(V)的优选方案，所述方法包括式(X)所示的化合物的制备方法：
化合物(XI)进行克莱森(Claisen)重排反应；
反应中加入碱性试剂，所述碱性试剂选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐、碱土金属碳酸盐和有机胺中的一种或多种；其中优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、磷酸钠和磷酸氢钠中的一种或多种；进一步优选碳酸钾或氢氧化钠；
反应温度没有特别的限制，反应温度优选150℃～300℃；更优选180℃～250℃；进一步优选190℃～220℃。
式(X)所示的化合物的制备方法的优选的实施方案，反应时间与投料量、反应中使用的溶剂反应温度有关，反应时间较佳的以检测反应完全为止，通常采用薄层色谱、液相色谱或气相色谱进行检测，一般为5至10小时，优选5至8小时，更优选6至7小时。
式(X)所示的化合物的制备方法的优选实施方案，其中所述的碱性试剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、磷酸钠和磷酸氢钠中的一种或多种；
式(X)所示的化合物的制备方法的优选实施方案，优选反应的温度为150℃～300℃。
式(X)所示的化合物的制备方法的优选实施方案，其中：
碱性试剂选自碳酸钾或氢氧化钠；
反应温度优选190℃～220℃。
反应中不加入其它溶剂，只含有碱性试剂和化合物(XI)。
本发明制备化合物(X)的优选方案，所述方法包括式(XI)所示的化合物的制备方法：
溶剂中，使化合物(XIII)与化合物(XII)在碱性试剂条件下进行取代反应。
式(XI)所示的化合物的制备方法的优选方案：
反应中使用的溶剂没有特别限制，在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂都可以使用，反应溶剂选自酰胺类溶剂、卤代烷烃类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、亚砜类溶剂、酮类溶剂和水中的一种或多种；其中优选二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、丙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮和水中的一种或多种；
反应中使用的碱性试剂没有特别的限制，在一定程度上能和盐酸发生中和反应并且不能破坏原料和产物的碱性试剂都可以使用，所述碱性试剂选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属磷酸盐、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐和有机胺中的一种或多种；优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、磷酸钠、磷酸氢钠、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶中的一种或多种；更优选碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钠；
反应温度没有特别的限制，反应温度优选-30℃～50℃，更优选10℃～30℃；
化合物(XII)的用量为化合物(XIII)的摩尔量的1～2倍，优选1～1.5倍；
碱性试剂的用量为化合物(XIII)的摩尔量的1～2倍，优选1～1.5倍。
式(XI)所示的化合物的制备方法的优选方案，其中：反应中使用的溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、丙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮和水中的一种或多种；
所述的碱性试剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、磷酸钠、磷酸氢钠、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶中的一种或多种；
其中优选化合物(XII)的用量为化合物(XIII)的摩尔量的1～2倍；
其中还优选碱性试剂的用量为化合物(XIII)的摩尔量的1～2倍。
式(XI)所示的化合物的制备方法的优选方案，其中：
反应中使用的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮和水中的一种或多种；
所述的碱性试剂选自碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钠；
化合物(XII)的用量为化合物(XIII)的摩尔量的1～1.5倍；
碱性试剂的用量为化合物(XIII)的摩尔量的1～1.5倍。
本发明提供一种如式(I)所示的化合物的制备方法，所述的方法包括以下步骤：
a.在溶剂中，化合物(XIII)与化合物(XII)在碱性试剂条件下发生取代反应生成化合物(XI)；
b.化合物(XI)在碱性试剂条件下进行克莱森重排反应生成化合物(X)；
c.在溶剂中，化合物(X)与环丙烷化试剂反应生成化合物(V)；
d.在溶剂中，化合物(V)与化合物(IV)在碱性试剂条件下发生反应生成化合物(III)；
e.在溶剂中，化合物(III)通过拆分得到一种非对映异构体化合物(II)；
f.在溶剂中，化合物(II)在碱性试剂条件下发生水解反应生成化合物(I)；
R1的定义与化合物(II)的定义一致，R2的定义与化合物(II)的定义一致。
本发明由化合物(XIII)制备化合物(I)优选的实施方案，其中：
a.在溶剂中，化合物(XIII)与化合物(XII)在碱性试剂条件下发生取代反应生成化合物(XI)，所述的溶剂选自二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺，所述的碱性试剂选自氢氧化钠或碳酸钾；
b.化合物(XI)在碱性试剂条件下进行克莱森重排反应生成化合物(X)，所述的碱性试剂选自碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钠；
c.在溶剂中，化合物(X)与环丙烷化试剂反应生成化合物(V)，所述的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃和正己烷中的一种或多种，所述的环丙烷化试剂选自CH2I2/Zn-Cu、ClCH2I/ZnEt2、BrCH2I/ZnEt2、CH2I2/ZnEt2、CH2I2/AlEt3、CH2Br2/AlEt3、ClCH2I/AlEt3、BrCH2I/AlEt3、BrCH2Cl/AlEt3；
d.在溶剂中，化合物(V)与化合物(IV)在碱性试剂条件下发生反应生成化合物(III)，所述的溶剂选自正庚烷、正己烷和四氢呋喃中的一种或多种，所述的碱性试剂选自三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或其组合；
e.在溶剂中，化合物(III)通过重结晶拆分得到一种非对映异构体化合物(II)，所述的溶剂选自异丙醚、正戊烷、正己烷、正庚烷和石油醚中的一种或多种；
f.在溶剂中，化合物(II)在碱性试剂条件下发生水解反应生成化合物(I)，所述的溶剂选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙醇、甲醇和水中的一种或多种，所述的碱性试剂选自碳酸铯、氢氧化钠、碳酸钾或磷酸钾；
R1的定义与化合物(II)的定义一致，R2的定义与化合物(II)的定义一致。
本发明由化合物(XIII)制备化合物(I)另一优选的实施方案，其中：
a.在-20℃～50℃下和溶剂中，化合物(XIII)与化合物(XII)在碱性试剂条件下发生取代反应生成化合物(XI)，所述的溶剂选自二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺，所述的碱性试剂选自氢氧化钠或碳酸钾；
b.在180℃～220℃下，化合物(XI)在碱性试剂条件下进行克莱森重排反应生成化合物(X)，所述的碱性试剂选自碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钠；
c.在25℃～70℃下和溶剂中，化合物(X)与环丙烷化试剂反应生成化合物(V)，所述的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃和正己烷中的一种或多种，所述的环丙烷化试剂选自CH2I2/Zn-Cu、ClCH2I/ZnEt2、BrCH2I/ZnEt2、CH2I2/ZnEt2、CH2I2/AlEt3、CH2Br2/AlEt3、ClCH2I/AlEt3、BrCH2I/AlEt3或BrCH2Cl/AlEt3，优选CH2I2/Zn-Cu、CH2I2/ZnEt2或CH2I2/AlEt3；
d.在20℃～80℃下和溶剂中，化合物(V)与化合物(IV)在碱性试剂条件下发生反应生成化合物(III)，所述的溶剂优选正庚烷、正己烷和四氢呋喃中的一种或多种，所述的碱性试剂优选三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或其组合；
e.化合物(III)通过重结晶拆分得到一种非对映异构体化合物(II)，其重结晶的溶剂优选异丙醚、正戊烷、正己烷、正庚烷和石油醚中的一种或多种；
f.在65℃～100℃下和溶剂中，化合物(II)在碱性试剂条件下发生水解反应生成化合物(I)，所述的溶剂选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙醇、异丙醇、甲醇和水中的一种或多种，所述的碱性试剂优选碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾或磷酸钾；
R1选自苯基、萘-1-基、萘-2-基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基或3-溴苯基；
R2选自甲基、乙基或异丙基。
本发明提供一种如式(VI)所示的化合物的制备方法，所述的方法包括以下步骤：
g.在溶剂中，化合物(V)与化合物(IX)发生反应生成化合物(VIII)；
h.化合物(VIII)通过拆分得到一种非对映异构化合物(VII)；
i.在溶剂中，化合物(VII)在碱性试剂条件下发生水解反应生成化合物(VI)；
R3的定义与化合物(VII)的定义一致，R4的定义与化合物(VII)的定义一致。
本发明由化合物(V)制备化合物(VI)另一优选的实施方案，其中：
g.在溶剂中，化合物(V)与化合物(IX)在碱性试剂条件下发生反应生成化合物(VIII)，所述的溶剂选自自正庚烷、正己烷和四氢呋喃中的一种或多种，所述的碱性试剂选自三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或其组合；
h.在溶剂中，化合物(VIII)通过重结晶拆分得到一种非对映异构化合物(VII)，所述的溶剂选自异丙醚、正戊烷、正己烷、正庚烷和石油醚中的一种或多种；
i.在溶剂中，化合物(VII)在碱性试剂条件下发生水解反应生成化合物(VI)，所述的溶剂选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙醇、甲醇和水中的一种或多种，所述的碱性试剂选自碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾或磷酸钾；
R3的定义与化合物(VII)的定义一致，R4的定义与化合物(VII)的定义一致。
本发明由化合物(V)制备化合物(VI)另一优选的实施方案，其中：
g.在20℃～80℃下和溶剂中，化合物(V)与化合物(IX)在碱性试剂条件下发生反应生成化合物(VIII)，所述的溶剂优选正庚烷、正己烷和四氢呋喃中的一种或多种，所述的碱性试剂优选三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或其组合；
h.在溶剂中，化合物(VIII)通过重结晶拆分得到一种非对映异构化合物(VII)，所述的溶剂优选异丙醚、正戊烷、正己烷、正庚烷和石油醚中的一种或多种；
i.在65℃～100℃下和溶剂中，化合物(VII)在碱性试剂条件下发生水解反应生成化合物(VI)，所述的溶剂选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙醇、甲醇和水中的一种或多种，所述的碱性试剂优选碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾或磷酸钾；
R3选自苯基、萘-1-基、萘-2-基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基或3-溴苯基；
R4选自甲基、乙基或异丙基。
本发明的详细说明：
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、氮或卤素均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被1至5个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl。
“芳基”是指6至14元全碳单环或稠和多环基团，具有共轭的π电子体系的多环基团，优选6至10元芳香环，其非限制性实施例包括苯基和萘基。
“杂芳基”是指5至15元芳香环，且含有1至3个选自N、O或S杂原子组成，优选5至10元芳香环，杂芳基的非限制性实施例包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并吡啶和吡咯并吡啶等。
“烷基”是指1至8个碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃基，优选为1至4个碳原子的烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体。
“烷氧基”是指-O-烷基，非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。
“醇类溶剂”是指分子结构中含有羟基的溶剂，非限制性实施例包括乙二醇、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、正戊醇、仲戊醇、3-戊醇、异戊醇、特戊醇、正己醇和环己醇等。
“醚类溶剂”是指分子结构中醚键的溶剂，非限制性实施例包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、1，4-二氧六环、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二异丙醚、乙基丁基醚、二丁醚、二戊醚、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚和苯甲醚等。
“芳烃类溶剂”是指分子结构中含有芳环的溶剂，非限制性实施例包括苯、甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯和邻二氯苯等。
“卤代烷烃类溶剂”是指分子结构中含有卤素(氟、氯、溴、碘)的烷烃溶剂，非限制性实施例包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氯化碳、五氯己烷、1-氯丁烷和三溴甲烷等。
“烷烃类溶剂”是指分子结构中只含有烷烃的溶剂，非限制性实施例包括石油醚、正己烷、正庚烷、正辛烷、正戊烷、环己烷和环庚烷等。
“酯类溶剂”是指分子结构中含有羧酸酯的溶剂，非限制性实施例包括乙酸乙酯、乙酸异丙酯、三乙酸甘油酯、乙酰乙酸乙酯、乙酸异戊酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸正丙酯、乙酸正戊酯、乙酸甲酯、乙酸仲丁酯、甲酸丁酯、甲酸丙酯、甲酸正戊酯和碳酸二乙酯等。
“酮类溶剂”是指分子结构中含有酮羰基的溶剂，非限制性实施例包括丙酮、丁酮、苯乙酮、环己酮、甲基异丁基酮、2，6-二甲基-2，5-庚二烯-4-酮、3，5，5-三甲基-2-环己烯酮和异丙叉丙酮等。
“腈类溶剂”是指分子结构中含有氰基的溶剂，非限制性实施例包括乙腈、丙腈、丁腈和苯乙腈等。
“酰胺类溶剂”是指分子结构中含有酰胺的溶剂，非限制性实施例包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基乙酰胺、六甲基磷酰胺和N-甲基吡咯烷酮等。
“亚砜类溶剂”是指分子结构中含有亚硫酰基的溶剂，非限制性实施例包括二甲基亚砜。
“环丙烷化试剂”是一类能够与化合物中的双键发生反应使其生成三元碳环的试剂，非限制性实施例包括CH2I2/Zn-Cu、CH2I2/Zn-Hg、CH2Br2/Zn-Cu、CH2I2/Zn-Ag、CH2I2/ZnEt2、CH2Br2/ZnEt2、ClCH2I/ZnEt2、BrCH2I/ZnEt2、CH2I2/i-PrMgCl、CH2I2/i-PrMgCl、ClCH2I/ZnEt2、BrCH2I/ZnEt2、CH2I2/AlEt3、CH2Br2/AlEt3、ClCH2I/AlEt3、BrCH2I/AlEt3、BrCH2Cl/AlEt3、CH2Br2/Al(i-Bu3)、CH2Br2/FeCl3、CH2Br2/Zn-CuBr和Zn(CH2I)2。
化学结构式中的波浪线表示该化学键所连接的原子为手性原子，该结构式所代表的物质为各种立体构型的化合物的任一比例混合物。
附图说明
图1为化合物[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯基]N-[(1R)-苯基乙基]氨基甲酸酯(1F)的X-射线衍射图谱。
具体实施方式
以下结合附图及实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，氘代乙腈(CD3CN)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛围下进行。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，室温为20℃～30℃。
实施例中无特殊说明，M表示摩尔每升。
实施例1：2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯酚(化合物1)
2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenol
第一步：1-[(E)-丁-2-烯氧基]-2-异丙基-苯(1B)
1-[(E)-but-2-enoxy]-2-isopropyl-benzene
10L反应器中加入2-异丙基苯酚1A(3000g，22.0mol)和N，N-二甲基甲酰胺(9.0L)，冰水浴降温至10℃。分批加入固体氢氧化钠(969g，24.2mol)，保持温度在10℃～15℃之间，加毕，滴加1-氯-2-丁烯(2595g，28.7mol)的N，N-二甲基甲酰胺(6.0L)溶液。滴加完毕，保持温度在10℃～15℃反应5小时。反应液倒入冰水中，用正己烷萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到亮黄色液体的标题产物1-[(E)-丁-2-烯氧基]-2-异丙基-苯1B(3985g，产率95.08％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(dd，1H)，7.16～7.07(m，1H)，6.90(t，1H)，6.82(dd，1H)，5.89～5.67(m，2H)，4.50～4.39(m，2H)，3.35(m，1H)，1.79～1.69(m，3H)，1.21(dd，6H)。
第二步：(R，S)-2-异丙基-6-(1-甲基烯丙基)苯酚(1C)
(R，S)-2-isopropyl-6-(1-methylallyl)phenol
5L反应器中加入1-[(E)-丁-2-烯氧基]-2-异丙基-苯1B(3985g，20.5mol)和碳酸钾(28.3g，0.205mol)，氮气保护，升温至200℃反应7小时。反应液冷却至室温，用乙二醇和甲醇的混合溶剂(v∶v＝1∶1)溶解后，加正己烷萃取3次，分出下层。下层加入饱和氯化钠溶液，用正己烷萃取，合并正己烷层，用饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，残余物柱层析(洗脱剂为正己烷∶乙酸乙酯(v∶v)＝100∶1～20∶1)后减压蒸馏得无色油状的标题产物(R，S)-2-异丙基-6-(1-甲基烯丙基)苯酚1C(1340g，产率33.63％，HPLC：98.22％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.10(d，1H)，6.98(d，1H)，6.88(t，1H)，6.07(m，1H)，5.20(m，3H)，3.69～3.56(m，1H)，3.24(m，1H)，1.40(d，3H)，1.23(dd，6H)。
第三步：(R，S)-2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯酚(1D)
(R，S)-2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenol
氮气流保护下，100L玻璃反应釜中加入1.0M三乙基铝的正己烷溶液(64.00L，64.00mol)，冷却降温至-5℃～5℃。搅拌下滴加(R，S)-2-异丙基-6-(1-甲基烯丙基)-苯酚1C(4.06kg，21.34mol)的二氯甲烷(13.56kg)溶液，3小时加毕；滴加二碘甲烷(20.00kg，74.67mol)，约40分钟加毕；加料完毕保持30℃～35℃反应48小时。搅拌下，将反应液滴加至10.0％的氢氧化钠水溶液中淬灭。淬灭液静置分层后，分出有机层；水层用正己烷萃取一次，分出碱水层后，合并有机层；有机层依次用去离子水、氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后，减压蒸馏得到淡黄色油状标题产物(R，S)-2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯酚1D(3.52kg，产率80.73％，HPLC：96.59％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.11(d，1H)，7.06(d，1H)，6.89(t，1H)，4.92(s，1H)，3.15(m，1H)，2.57～2.39(m，1H)，1.35～1.19(m，9H)，1.04(m，1H)，0.55(m，1H)，0.51～0.38(m，1H)，0.29～0.09(m，2H)。
第四步：[2-[(1R，1S)-(1-环丙基乙基)]-6-异丙基-苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(1E)
[2-[(1R，1S)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenyl]N-[(1R)-1-phenylethyl]carbamate
50L玻璃反应釜中依次投入正庚烷(25.00kg)、(R，S)-2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯酚1D(5.00kg，24.47mol)、(R)-(+)-1-苯乙基异氰酸酯(4.69kg，31.87mol)及三乙胺(1.24kg，12.26mol)，28～33℃反应48小时。反应结束，反应料液过滤，抽滤至干，得湿品。将湿品用乙酸乙酯溶解，搅拌2小时后，加入正己烷，继续搅拌1小时。硅藻土过滤，收集滤液。滤液减压浓缩后，真空干燥得到类白色固状的标题产物[2-[(1R，1S)-(1-环丙基乙基)]-6-异丙基-苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯1E(2.68kg)。
第五步：[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯基]N-[(1R)-苯基乙基]氨基甲酸酯(1F)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenyl]N-[(1R)-1-phenylethyl]carbamate
将[2-[(1R，1S)-(1-环丙基乙基)]-6-异丙基-苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯1E(2.68kg)用正庚烷重结晶3次，过滤，滤饼烘干得到类白色固体状的标题产物[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯基]N-[(1R)-苯基乙基]氨基甲酸酯1F，类白色固体(2.00kg，第四、五步两步总产率46.52％，HPLC：97.31％，chiral-HPLC：99.90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45～7.01(m，8H)，5.27(d，1H)，4.91(m，1H)，3.15～2.86(m，1H)，2.08(s，1H)，1.55(d，3H)，1.33～0.86(m，10H)，0.49(s，1H)，0.31(s，1H)，0.15～-0.04(m，2H)。
第六步：2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯酚(化合物1)
2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenol
50L玻璃反应釜，通入氮气流，投入1，4-二氧六环(10.17kg)和[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯基]N-[(1R)-苯基乙基]氨基甲酸酯1F(1.99kg)，滴加6.0％氢氧化钠水溶液(10.17kg)，加毕，升温至65℃～75℃反应2小时。将正己烷加入冷却的反应液中，搅拌后铺硅藻土过滤，收集滤液。滤液转入100L玻璃釜中，加入去离子水，搅拌静置分层后，分出水层，再用正己烷萃取一次，合并有机层；有机层依次用3.6％盐酸水溶液、去离子水、10.0％碳酸氢钠水溶液及氯化钠水溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后，减压蒸馏得到淡黄色油状标题产物2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯酚化合物1(1.00kg，产率86.45％，HPLC：99.93％，chiral-HPLC：99.91％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.11(d，2H)，7.06(d，2H)，6.89(t，1H)，4.91(s，1H)，3.15(m，1H)，2.49(m，1H)，1.35～1.19(m，9H)，1.10～0.98(m，1H)，0.55(m，1H)，0.50～0.41(m，1H)，0.19(m，2H)。
实施例2：2-[(1S)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯酚(化合物2)
2-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenol
第一步：[2-[(1R，1S)-(1-环丙基乙基)]-6-异丙基-苯基]N-[(1S)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(2A)
[2-[(1R，1S)-cyclopropylethyl)]-6-isopropyl-phenyl]N-[(1S)-l-phenylethyl]carbamate
向反应瓶中加入(R，S)-2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基苯酚1D(42.00g，205.57mmol)和四氢呋喃(200mL)，滴加三乙胺(58.00g，573.18mmol)，搅拌均匀后加入(S)-(-)-1-苯乙基异氰酸酯(45.00g，308.36mmol)，加热至63℃搅拌6小时，减压浓缩，用乙酸乙酯溶解，减压抽滤，将滤液减压浓缩得到白色固体状的标题产物[2-[(1R，1S)-(1-环丙基乙基)]-6-异丙基-苯基]N-[(1S)-1-苯乙基]氨基甲酸酯2A(80.00g)。
MS m/z(ESI)：352.5[M+1]+。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.38～7.11(m，8H)，5.27～5.08(m，1H)，4.94～4.87(m，1H)，3.00～2.97(m，1H)，2.08(s，1H)，1.55(d，3H)，1.23～1.13(m，9H)，0.95(s，1H)，0.49(s，1H)，0.31(s，1H)，0.05(s，1H)。
第二步：[2-[(1S)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯基]N-[(1S)-苯基乙基]氨基甲酸酯(2B)
[2-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenyl]N-[(1S)-l-phenylethyl]carbamate
将上一步所得到的[2-[(1R，1S)-(1-环丙基乙基)]-6-异丙基-苯基]N-[(1S)-1-苯乙基]氨基甲酸酯2A(80.00g)用正己烷重结晶4次，过滤，滤饼烘干得到白色粉末状的标题产物[2-[(1S)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯基]N-[(1S)-1-苯乙基]氨基甲酸酯2B(39g，产率：54.93％，HPLC：97.62％，chiral-HPLC：99.84％)。
(化合物1D含有1个手性中心，拆分后只能得到两个异构体，即化合物1和化合物2。化合物2B含有两个手性中心，其中1个手性中心由(S)-(-)-1-苯乙基异氰酸酯引入，环丙烷基所连接的手性碳原子与化合物2的手性一致。)
第三步：2-[(1S)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯酚(化合物2)
2-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenol
将[2-[(1S)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯基]N-[(1S)-1-苯乙基]氨基甲酸酯2B(39.00g，110.96mmol)溶于四氢呋喃(390mL)中，加入1.0M氢氧化钠水溶液(190mL，190mmol)，氮气保护，加热至70℃反应4小时，静置分层，收集有机层，水层用1M盐酸调节pH为7，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100∶1)得到淡黄色液体状的标题产物2-[(1S)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯酚化合物2(17.2g，产率：75.80％，HPLC：97.67％，chiral-HPLC：99.86％)。(化合物1D为含一个手性中心，拆分后能且只能得到两个异构体，即化合物1和化合物2。)
MS m/z(ESI)：203.1[M-1]-。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.14(dd，1H)，7.08(dd，1H)，6.93(t，1H)，4.93(s，1H)，3.22～3.15(m，1H)，2.55～2.48(m，1H)，1.32(d，6H)，1.28(d，3H)，1.10～1.04(m，1H)，0.60～0.58(m，1H)，0.49～0.46(m，1H)，0.25～0.18(m，2H)。
实施例3：(R，S)-2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯酚(1D)
(R，S)-2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenol
1.0L反应瓶中依次投入(R，S)-2-异丙基-6-(1-甲基烯丙基)-苯酚1C(20.0g，0.11mol)、二氯甲烷(200mL)和二碘甲烷(105.6g，0.4mol)，氮气保护下，降温至-20℃。滴加1.0M三乙基铝的正己烷溶液(263mL，0.26mol)，加毕，0℃反应1小时，再升至室温反应19小时。搅拌下，将反应液滴加至10.0％的氢氧化钠水溶液中淬灭，用石油醚搅拌萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩至干，得到棕黄色油状物的标题产物(R，S)-2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯酚1D的粗品(27.0g)。
实施例4：(R，S)-2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯酚(1D)
(R，S)-2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenol
20L反应瓶中投入1.0M三乙基铝的正己烷溶液(13.14L，13.14mol)，氮气保护下，降温至-5℃。滴加二碘甲烷(4.23kg，15.77mol)，加毕，搅拌1小时。保持-5℃下，滴加(R，S)-2-异丙基-6-(1-甲基烯丙基)-苯酚1C(1.0kg，5.26mol)的正己烷(1.0L)溶液。加毕，自然升至室温反应128小时。搅拌下，将反应液滴加至10.0％的氢氧化钠水溶液中淬灭，分出有机相，水相用石油醚搅拌萃取后，合并有机相，依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩得粗品，粗品减压蒸馏得到淡黄色油状物的标题产物(R，S)-2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯酚1D(803.0g，产率74.8％)。
实施例5：(R，S)-2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯酚(1D)
(R，S)-2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenol
将二氯甲烷(40mL)加入到100mL反应瓶中，氮气保护下，降温至-15℃至-10℃，加入2.0M二乙基锌的正己烷溶液(20mL，40mmol)，然后缓慢滴加二碘甲烷(14g，52.4mmol)，保持-15℃至-10℃下搅拌30分钟，再滴加三氟乙酸(2.4g，39.3mmol)的二氯甲烷溶液(5.0mL)，滴加三氟乙酸完毕后，保持-15℃至-10℃下搅拌30分钟，最后滴加(R，S)-2-异丙基-6-(1-甲基烯丙基)-苯酚1C(2.5g，13.1mmol)，滴加完毕后，自然升温至室温反应18小时，反应结束。反应液在冰水浴冷却下滴加饱和氯化铵水溶液淬灭，然后加入正己烷萃取，有机相依次用8.0M氢氧化钠水溶液、1.0M氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色油状的标题产物(R，S)-2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯酚1D的粗品5.0g，具体纯化方法参照实施例2的第三步。
实施例6：(R，S)-2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯酚(1D)
(R，S)-2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenol
将(R，S)-2-异丙基-6-(1-甲基烯丙基)-苯酚1C(1.0g，5.3mmol)、锌铜齐(7.5g，58.3mmol)、甲基叔丁基醚(20mL)和碘(3粒)依次加入到50mL反应瓶，氮气保护下，反应液升温至回流，滴加二碘甲烷(14g，53mmol)，3分钟后滴加完毕，保持回流，3至4小时后，反应结束。反应液冷却至室温，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，石油醚萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，硅藻土过滤，萃取分层，得到有机相，有机相减压浓缩得到黄色油状的标题产物(R，S)-2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯酚1D的粗品3.0g，具体纯化方法参照实施例2的第三步。
实施例7：(R，S)-2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯酚(1D)
(R，S)-2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenol
将(R，S)-2-异丙基-6-(1-甲基烯丙基)-苯酚1C(1.0g，5.3mmol)、锌铜齐(7.5g，58.3mmol)、异丙醚(20mL)和碘(3粒)依次加入到50mL反应瓶，氮气保护下，反应液升温至58℃～61℃，滴加二碘甲烷(14g，53mmol)，3分钟后滴加完毕，保持63℃，3至4小时后，反应结束。反应液冷却至室温，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，石油醚萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，硅藻土过滤，萃取分层，得到有机相，有机相减压浓缩得到黄色油状的标题产物(R，S)-2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯酚1D的粗品3.0g，具体纯化方法参照实施例2的第三步。
实施例8：[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯基]N-[(1R)-苯基乙基]氨基甲酸酯(1F)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenyl]N-[(1R)-1-phenylethyl]carbamate
第一步：[2-[(1R，1S)-(1-环丙基乙基)]-6-异丙基-苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(1E)
[2-[(1R，1S)-cyclopropylethyl)]-6-isopropyl-phenyl]N-[(1R)-1-phenylethyl]carbamate
20L反应瓶中，依次投入(R，S)-2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯酚1D(2.90kg，14.19mol)、四氢呋喃(8.7L)、三乙胺(1.44kg，14.22mol)和(R)-(+)-1-苯乙基异氰酸酯(2.51kg，17.06mol)，升温至80℃反应8小时。冷却后，铺硅藻土过滤，收集滤液，滤液减压浓缩至干得到黄色液体状的标题产物[2-[(1R，1S)-(1-环丙基乙基)]-6-异丙基-苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯1E(5.69kg，冷却后成黄色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46～7.08(m，8H)，5.28(d，1H)，4.90(m，1H)，3.12～2.87(m，1H)，2.06(s，1H)，1.55(d，3H)，1.32～0.88(m，10H)，0.49(s，1H)，0.31(s，1H)，0.18～-0.03(m，2H)。
第二步：[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯基]N-[(1R)-苯基乙基]氨基甲酸酯(1F)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenyl]N-[(1R)-1-phenylethyl]carbamate
将[2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯1E(5.6kg，由实施例8第一步制得)用正庚烷重结晶3次，过滤，滤饼烘干制得白色固体状的标题产物[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯基]N-[(1R)-苯基乙基]氨基甲酸酯1F(1.48kg，第一、二步两步总产率59.20％，chiral-HPLC：99.90％)。
实施例9：[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯基]N-[(1R)-苯基乙基]氨基甲酸酯(1F)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenyl]N-[(1R)-1-phenylethyl]carbamate
将[2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯1E(5.0g，由实施例8第一步制得)用异丙醚重结晶1次，过滤，滤饼烘干得白色固体状的标题产物[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯基]N-[(1R)-苯基乙基]氨基甲酸酯1F(1.63g，chiral-HPLC：88.93％)。
实施例10：[2-[(1R，1S)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯基]N-[(1R)-苯基乙基]氨基甲酸酯(1E)
[2-[(1R，1S)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenyl]N-[(1R)-1-phenylethyl]carbamate
20L反应瓶中，依次投入(R，S)-2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯酚1D(20.4g，0.1mol)、正己烷(142mL)、三乙胺(7.1g，0.07mol)和(R)-(+)-1-苯乙基异氰酸酯(19.1g，0.3mol)，升温至35℃反应30～33小时。冷却后，过滤，滤饼用正庚烷洗涤，滤饼用二氯甲烷溶解，硅胶过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液减压浓缩得到白色固体状的标题产物[2-[(1R，1S)-(1-环丙基乙基)]-6-异丙基-苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯1E(12.6g，产率35.9％，HPLC：99.45％，chiral-HPLC：91.57％)。
实施例11：2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯酚(化合物1)
2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenol
5L反应瓶，通入氮气流，投入1，4-二氧六环(1.45L)和[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯基]N-[(1R)-苯基乙基]氨基甲酸酯1F(320g)，滴加1.0M的氢氧化钠水溶液(1.45L)，加毕，升温至85～95℃反应2至3小时。将反应液冷却至室温，加入水(1.0L)，搅拌下用石油醚萃取，合并有机相并依此用1.0M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。将粗品减压蒸馏得到淡黄色油状标题产物2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯酚化合物1(139g，产率75.1％，HPLC：99.88％，chiral-HPLC：99.87％)。
实施例12：2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯酚(化合物1)
2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenol
50mL反应瓶，依次加入1，4-二氧六环(10mL)、[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯基]N-[(1R)-苯基乙基]氨基甲酸酯1F(1.0g)和碳酸铯(2.78g)，加毕，升温至回流反应4小时。将反应液冷却至室温，用石油醚萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100∶1)得到淡黄色油状的标题产物2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯酚化合物1的粗品0.5g，具体纯化方法参考实施例2第三步。
实施例13：2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯酚(化合物1)
2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenol
250mL反应瓶，依次加入乙醇(45mL)、[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯基]N-[(1R)-苯基乙基]氨基甲酸酯1F(10.0g)和1.5M氢氧化钠水溶液(45mL)，加毕，升温至60～70℃反应8小时。将反应液冷却至室温，加入水，用石油醚萃取，合并有机相，并依此用1.0M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，过滤，将滤液减压浓缩后减压蒸馏得到淡黄色油状的标题产物2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯酚化合物1的粗品(6.0g)。
实施例14：2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯酚(化合物1)
2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenol
250mL反应瓶，依次加入丙酮(45mL)、[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯基]N-[(1R)-苯基乙基]氨基甲酸酯1F(10.0g)和1.5M氢氧化钠水溶液(45mL)，加毕，升温至回流反应4～5小时。将反应液冷却至室温，加入水，用石油醚萃取，合并有机相，并依此用1.0M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，过滤，将滤液减压浓缩后得到淡黄色油状的标题产物2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯酚化合物1的粗品(5.2g)。
实施例15：[2-[(1S)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯基]N-[(1S)-苯基乙基]氨基甲酸酯(2B)
[2-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenyl]N-[(1S)-1-phenylethyl]carbamate
第一步：[2-[(1R，1S)-(1-环丙基乙基)]-6-异丙基-苯基]N-[(1S)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(2A)
[2-[(1R，1S)-cyclopropylethyl)]-6-isopropyl-phenyl]N-[(1S)-1-phenylethyl]carbamate
500mL三口瓶中，依次加入(R，S)-2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基苯酚1D(40g，0.196mol)、正庚烷(280g)、(S)-(-)-1-苯乙基异氰酸酯(37.5g，0.255mol)，最后滴加三乙胺(9.9g，0.098mol)。加毕，升温至30℃反应22小时。将反应液过滤，滤饼用正庚烷洗涤后，抽干得到白色固体状的标题产物[2-[(1R，1S)-(1-环丙基乙基)]-6-异丙基-苯基]N-[(1S)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(2A)(32g，HPLC：87.00％，chiral-HPLC：84.52％)。
第二步：[2-[(1S)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯基]N-[(1S)-苯基乙基]氨基甲酸酯(2B)
[2-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenyl]N-[(1S)-1-phenylethyl]carbamate
将上一步所得到的[2-[(1R，1S)-(1-环丙基乙基)]-6-异丙基-苯基]N-[(1S)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(2A)(32g)用正庚烷重结晶3次，过滤，滤饼烘干得白色固体状的标题[2-[(1S)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯基]N-[(1S)-苯基乙基]氨基甲酸酯(2B)(10.2g，HPLC：99.80％，chiral-HPLC：99.63％)。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.36(d，4H)，7.26(m，2H)，7.16(m，2H)，6.51(d，1H)，4.83～4.66(m，1H)，3.11～2.88(m，1H)，2.02(s，1H)，1.47(d，3H)，1.19(dd，6H)，1.09(d，3H)，0.97(m，1H)，0.52～0.43(m，1H)，0.28～0.17(m，1H)，0.06(s，1H)，-0.08(s，1H)。
实施例16：[2-[(1S)-(1-环丙基乙基)]-6-异丙基-苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(化合物3)
[2-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenyl]N-[(1R)-1-phenylethyl]carbamate
向反应瓶中加入2-[(1S)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯酚(化合物2)(5.00g，24.47mmol)和四氢呋喃(50mL)，滴加三乙胺(4.95g，48.95mmol)，搅拌均匀后加入(1R)-1-苯乙基异氰酸酯(5.40g，36.71mmol)，加热至63℃搅拌过夜，减压浓缩，用乙酸乙酯(10mL)溶解，减压抽滤，将滤液减压浓缩，得到白色固体状的[2-[(1S)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(化合物3)(9.00g，HPLC：98.4％，chiral-HPLC：97.3％)。
MS m/z(ESI)：352.5[M+1]。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.36～7.13(m，8H)，5.26(d，1H)，4.94～4.87(m，1H)，3.01～2.98(m，1H)，2.04～2.09(m，1H)，1.55(d，3H)，1.20～1.15(m，9H)，0.96～0.93(m，1H)，0.45～0.43(m，1H)，0.37～0.30(m，1H)，0.18～0.09(m，2H)。
实施例17：[2-[(1R)-(1-环丙基乙基)]-6-异丙基-苯基]N-[(1S)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(化合物4)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenyl]N-[(1S)-1-phenylethyl]carbamate
向反应瓶中加入2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯酚(化合物1)(5.00g，24.47mmol)和四氢呋喃(50mL)，滴加三乙胺(4.95g，48.95mmol)，搅拌均匀后加入(1S)-1-苯乙基异氰酸酯(5.40g，36.71mmol)，加热至63℃搅拌过夜，减压浓缩，用乙酸乙酯(10mL)溶解，减压抽滤，将滤液减压浓缩，得到白色固体状的[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯基]N-[(1S)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(化合物4)(9.50g，HPLC：99.4％，chiral-HPLC：99.5％)。
MS m/z(ESI)：352.5[M+1]。
实施例18：[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯基]N-[(1R)-苯基乙基]氨基甲酸酯(化合物1F)的X-射线单晶衍射测试
取10mg[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯基]N-[(1R)-苯基乙基]氨基甲酸酯(化合物1F，由实施例8制备得到)溶于甲醇中，加热溶清后，静置数天，有单晶晶体析出，抽滤洗涤，干燥后待单晶检测。选取大小为0.30mm×0.20mm×0.20mm的无色片状单晶粘合于玻璃丝上，衍射实验用晶体为三斜晶系，空间群为P1，晶胞参数：a＝5.3665(3)，b＝10.3493(11)，α＝97.598(9)°，β＝96.660(7)°，γ＝90.165(6)°，晶胞体积不对称单元数为Z＝2。在Xcalibur四圆单晶衍射仪上于293.15K用Mo Kα射线(λ＝0.7107，射线管管压：50kv，管流：40ma)收集衍射强度数据，晶体与CCD探测器间的距离D＝45mm，扫描方式：2θ(6.32°＜θ＜52.744°)，总共收集到8385个衍射点(-6≤h≤6，-12≤k≤12，-21≤l≤23)，其中独立衍射点为5645个[Rint＝0.0372，Rsigma＝0.0588]。晶体衍射强度数据的采集和还原使用了衍射仪配套软件：CrysAlisPro，晶体结构解析使用了Olex2和SHElXS-13(直接法)，对全部原子的坐标以及各向异性参数用SHElXL-13精修(偏最小二乘法)。最终获得的晶体结构其残差因子R1＝0.0850，wR2＝0.2088[I＞＝2σ(I)]，R1＝0.1115，wR2＝0.2405[all data]，S＝1.064，精修参数480个，约束条件3个。
化合物1F的16位碳原子的绝对构型由已知的(R)-(+)-1-苯乙基异氰酸酯引入，故化合物1F的16位碳原子的绝对构型为已知的R构型，根据X-射线单晶衍射图谱(图1)显示：C-7的绝对构型与16-C的绝对构型一致，所以也为R构型。由化合物1F的绝对构型从而确证了化合物1的C-7的绝对构型为R构型。
实施例19：手性保持实验
化合物1F需经过碱性水解反应后获得产物化合物1。进行手性保持实验，证实在碱性水解过程中化合物1F未发生C-7处的绝对构型转变。
实验方案：手性纯度为99.88％的化合物1与氢氧化钠水溶液和1，4-二氧六环在85℃加热2小时(此条件较化合物1F水解条件剧烈)后，再次进行手性纯度测试，证实化合物1的手性纯度仍为99.88％，与实验前手性纯度一致。此实验结果证实化合物1F中C-7的绝对构型与水解终产物化合物1中C-7的绝对构型一致。
Claims (28)
1.一种式(I)所示的化合物或式(VI)所示的化合物的制备方法，其特征在于化合物(II)进行水解反应制得化合物(I)，化合物(VII)进行水解反应制得化合物(VI)：
R1、R3各自独立选自C6～C10芳基或5至14元杂芳基，且所述的芳基或杂芳基任选进一步被0至5个选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、F、Cl、Br或I的取代基所取代，所述的杂芳基含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
R2、R4各自独立选自C1～C4烷基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
反应中使用的溶剂选自醇类溶剂、醚类溶剂、卤代烷烃类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、腈类溶剂和水中的一种或多种；
所述的反应加入碱性试剂，其中所述的碱性试剂选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属磷酸盐、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐和有机胺中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
R1、R3各自独立选自苯基、萘-1-基、萘-2-基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基或3-溴苯基；
R2、R4各自独立选自甲基、乙基或异丙基；
反应中使用的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙腈和水中的一种或多种；
所述的碱性试剂选自碳酸铯、碳酸钾、磷酸钾、碳酸钠、磷酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、三乙胺和N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；
反应温度为20℃～100℃。
4.一种式(II)所示的化合物或者式(VII)所示的化合物的制备方法，其特征在于化合物(III)通过拆分得到一种非对映异构体化合物(II)，化合物(VIII)通过拆分得到一种非对映异构体化合物(VII)：
其中，R1、R2、R3和R4的定义如权利要求1所述。
5.式(II))所示的化合物或者其光学异构体，其中，所述的光学异构体为化合物(XIV)、式(VII)和(XV)所示的化合物：
其中，R1、R2、R3和R4的定义如权利要求1所述。
6.一种式(III)所示的化合物或者式(VIII)所示的化合物的制备方法，其特征在于化合物(V)与化合物(IV)进行反应生成化合物(III)，化合物(V)与化合物(IX)进行反应生成化合物(VIII)，
其中，R1、R2、R3和R4的定义如权利要求1所述。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：
反应中使用的溶剂选自烷烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烷烃类溶剂中的一种或多种；
所述的反应加入碱性试剂，其中所述的碱性试剂选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属磷酸盐、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐和有机胺中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：
反应中使用的溶剂选自正庚烷、环己烷、正戊烷、正己烷、石油醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种或多种；
所述的碱性试剂选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、磷酸钠、磷酸氢钠、三乙胺、丙胺、叔丁胺、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1,8-双二甲氨基萘、N-甲基吗啉、吗啉、哌啶和苯胺中的一种或多种；
反应温度为20℃～100℃。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：
反应中使用的溶剂选自正庚烷、环己烷、正戊烷、正己烷、石油醚和四氢呋喃中的一种或多种；
所述的碱性试剂选自三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；
反应温度为25℃～85℃。
10.一种式(V)所示的化合物的制备方法：
其特征在于化合物(X)与环丙烷化试剂进行环丙烷化反应；
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于：
反应中使用的溶剂选自烷烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烷烃类和芳烃类溶剂中的一种或多种；
环丙烷化试剂选自CH2I2/Zn-Cu、CH2I2/Zn-Hg、CH2Br2/Zn-Cu、CH2I2/Zn-Ag、CH2I2/ZnEt2、CH2Br2/ZnEt2、ClCH2I/ZnEt2、BrCH2I/ZnEt2、CH2I2/i-PrMgCl、CH2I2/i-PrMgCl、ClCH2I/ZnEt2、BrCH2I/ZnEt2、CH2I2/AlEt3、CH2Br2/AlEt3、ClCH2I/AlEt3、BrCH2I/AlEt3、BrCH2Cl/AlEt3、CH2Br2/Al(i-Bu3)、CH2Br2/FeCl3、CH2Br2/Zn-CuBr或Zn(CH2I)2。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于：
反应中使用的溶剂选自环己烷、正戊烷、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、1,4-二氧六环、二甲苯、甲苯和苯中的一种或多种；
所述的环丙烷化试剂选自CH2I2/AlEt3、CH2Br2/AlEt3、ClCH2I/AlEt3、BrCH2I/AlEt3、BrCH2Cl/AlEt3或CH2I2/ZnEt2。
13.根据权利要求12所述的制备方法，，其特征在于，反应的温度为25℃～70℃。
14.根据权利要求12所述的制备方法，所述方法包括式(X)所示的化合物的制备方法：
其特征在于化合物(XI)进行克莱森重排反应，
反应中加入碱性试剂，其中所述的碱性试剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、磷酸钠和磷酸氢钠中的一种或多种；
反应的温度为150℃～300℃。
15.根据权利要求14所述的制备方法，所述方法包括式(XI)所示的化合物的制备方法：
其特征在于30℃～50℃下和溶剂中，化合物(XIII)与化合物(XII)在碱性试剂条件下进行取代反应；
16.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于：
反应中使用的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、丙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮和水中的一种或多种；
所述的碱性试剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、磷酸钠、磷酸氢钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶中的一种或多种。
17.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于：化合物(XII)的用量为化合物(XIII)的摩尔量的1～2倍。
18.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于：碱性试剂的用量为化合物(XIII)的摩尔量的1～2倍。
19.一种如式(I)所示的化合物的制备方法，其特征在于所述的方法包括以下步骤：
R1和R2的定义如权利要求3所述；
a.在-20℃～50℃下和溶剂中，化合物(XIII)与化合物(XII)在碱性试剂条件下发生取代反应生成化合物(XI)，溶剂选自二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺，碱性试剂选自氢氧化钠或碳酸钾；
b.在180℃～220℃下，化合物(XI)进行克莱森重排反应生成化合物(X)，反应中加入碱性试剂，所述的碱性试剂选自碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钠；
c.在25℃～70℃下和溶剂中，化合物(X)与环丙烷化试剂反应生成化合物(V)，所述的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃和正己烷中的一种或多种，环丙烷化试剂选自CH2I2/Zn-Cu、ClCH2I/ZnEt2、BrCH2I/ZnEt2、CH2I2/AlEt3、CH2I2/ZnEt2、CH2Br2/AlEt3、ClCH2I/AlEt3、BrCH2I/AlEt3或BrCH2Cl/AlEt3；
d.在20℃～80℃下和溶剂中，化合物(V)与化合物(IV)在碱性试剂条件下发生反应生成化合物(III)；
e.化合物(III)通过重结晶拆分得到一种非对映异构体化合物(II)；
f.在65℃～100℃下和溶剂中，化合物(II)在碱性试剂条件下发生水解反应生成化合物(I)，所述的溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醇、甲醇、异丙醇和水中的一种或多种。
20.根据权利要求19所述的制备方法，其特征在于，步骤d的溶剂选自正庚烷、正己烷或四氢呋喃。
21.根据权利要求19所述的制备方法，其特征在于，步骤d的碱性试剂选自三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
22.根据权利要求19所述的制备方法，其特征在于，步骤e重结晶的溶剂选自异丙醚、正戊烷、正己烷、正庚烷和石油醚中的一种或多种。
23.根据权利要求19所述的制备方法，其特征在于，步骤f的碱性试剂选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸铯或磷酸钾。
24.一种如式(VI)所示的化合物的制备方法，其特征在于所述的方法包括以下步骤：
R3和R4的定义如权利要求3所述；
g.在20℃～80℃下和溶剂中，化合物(V)与化合物(IX)在碱性试剂条件下发生反应生成化合物(VIII)；
h.化合物(VIII)通过重结晶拆分得到一种非对映异构化合物(VII)；
i.在65℃～100℃下和溶剂中，化合物(VII)在碱性试剂条件下发生水解反应生成化合物(VI)，所述的溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醇、甲醇和水中的一种或多种。
25.根据权利要求24所述的制备方法，其特征在于，步骤g的溶剂选自正庚烷、正己烷或四氢呋喃。
26.根据权利要求24所述的制备方法，其特征在于，步骤g的碱性试剂选自三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
27.根据权利要求24所述的制备方法，其特征在于，步骤h重结晶的溶剂选自异丙醚、正戊烷、正己烷、正庚烷和石油醚中的一种或多种。
28.根据权利要求24所述的制备方法，其特征在于，步骤i的碱性试剂选自氢氧化钾、碳酸铯、氢氧化钠、碳酸钾或磷酸钾。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201580001779.1A CN105555748B (zh) | 2014-08-22 | 2015-08-21 | 一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2014104194699 | 2014-08-22 | ||
| CN201410419469 | 2014-08-22 | ||
| PCT/CN2015/087749 WO2016026459A1 (zh) | 2014-08-22 | 2015-08-21 | 一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法 |
| CN201580001779.1A CN105555748B (zh) | 2014-08-22 | 2015-08-21 | 一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105555748A CN105555748A (zh) | 2016-05-04 |
| CN105555748B true CN105555748B (zh) | 2017-07-18 |
Family
ID=55350215
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201580001779.1A Active CN105555748B (zh) | 2014-08-22 | 2015-08-21 | 一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105555748B (zh) |
| WO (1) | WO2016026459A1 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105820040B (zh) * | 2015-01-22 | 2018-07-24 | 四川海思科制药有限公司 | 一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106278947B (zh) * | 2015-05-19 | 2020-03-06 | 四川海思科制药有限公司 | 苯酚衍生物的晶型及其制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101151234A (zh) * | 2005-03-31 | 2008-03-26 | 三共农业株式会社 | 环丙基苯酚衍生物的制造方法 |
| WO2009140275A1 (en) * | 2008-05-12 | 2009-11-19 | Pharmacofore, Inc. | Analogs of propofol, preparation thereof and use as anesthetics |
| WO2010056631A1 (en) * | 2008-11-12 | 2010-05-20 | Schering Corporation | Inhibitors of fatty acid binding protein (fabp) |
-
2015
- 2015-08-21 WO PCT/CN2015/087749 patent/WO2016026459A1/zh active Application Filing
- 2015-08-21 CN CN201580001779.1A patent/CN105555748B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101151234A (zh) * | 2005-03-31 | 2008-03-26 | 三共农业株式会社 | 环丙基苯酚衍生物的制造方法 |
| WO2009140275A1 (en) * | 2008-05-12 | 2009-11-19 | Pharmacofore, Inc. | Analogs of propofol, preparation thereof and use as anesthetics |
| WO2010056631A1 (en) * | 2008-11-12 | 2010-05-20 | Schering Corporation | Inhibitors of fatty acid binding protein (fabp) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105820040B (zh) * | 2015-01-22 | 2018-07-24 | 四川海思科制药有限公司 | 一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105555748A (zh) | 2016-05-04 |
| WO2016026459A1 (zh) | 2016-02-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3103789B1 (en) | Method for producing (r)-1,1,3-trimethyl-4-aminoindane | |
| AU2020201527B2 (en) | Phosphoramidate compound and preparation method and crystal thereof | |
| CN107188832B (zh) | 一种利用二氧化碳合成含三氟甲基的氨基甲酸酯的方法 | |
| CN108314658B (zh) | 一种多取代噁唑衍生物的制备方法 | |
| CA3038836C (en) | Method for synthesizing chiral ligand, metal chelate, a variety of non-natural amino acids, maraviroc and key intermediate thereof | |
| CN114315823B (zh) | 盐酸小檗碱及其类似物的中间体及其制备方法 | |
| CN105555748B (zh) | 一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法 | |
| US9771317B2 (en) | Process for preparing lacosamide and related compounds | |
| CN103923058B (zh) | 一种合成维兰特罗中间体及其盐的方法 | |
| CN109456253B (zh) | 一种手性诱导合成(s)-3-(4-溴苯基)-哌啶或其盐的方法 | |
| CN105330590B (zh) | 西他沙星五元环侧链中间体的制备方法 | |
| CN110240572B (zh) | 一种反式-1,1-环丙烷二羧酸酯的合成方法 | |
| CN105384607B (zh) | 一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法 | |
| CN106316999B (zh) | 一种苯并呋喃-2,3-二酮肟衍生物的制备方法与应用 | |
| CN105820040B (zh) | 一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法 | |
| CN108191741A (zh) | 一种用于抗细菌感染药物中间体的合成方法 | |
| CN105384604B (zh) | 一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法 | |
| CN105820096B (zh) | 一种制备取代乙基芳基砜的方法 | |
| ES2963960T3 (es) | Procedimiento nuevo para la preparación de Tavaborol y sus intermediarios | |
| CN102718770B (zh) | 一种r-高喜树碱中间体的制备方法 | |
| CN107936034B (zh) | 苄氧基二苯并[b,f]噁庚英环丙烯酸类化合物与中间体及其应用 | |
| JP6038800B2 (ja) | 光学活性アルコールの製造方法 | |
| CN114957239B (zh) | 一种手性含氟托品烷衍生物及其制备方法和应用 | |
| TWI606033B (zh) | Isopropylphenol derivative and preparation method thereof | |
| CN106278947A (zh) | 苯酚衍生物的晶型及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20230619 Address after: 856099 Xingfu Jiayuan Economic Development Zone, Gyerba, Nedong District, Shannan City, Tibet Autonomous Region Patentee after: Tibet Haisike Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 611130 Sichuan Chengdu Wenjiang District Science and Technology Park cross strait Bailey Road 136 Patentee before: SICHUAN HAISCO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20240115 Address after: 856099 Xingfu Jiayuan Economic Development Zone, Gyerba, Nedong District, Shannan City, Tibet Autonomous Region Patentee after: Tibet Haisike Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 611130 Sichuan Chengdu Wenjiang District Science and Technology Park cross strait Bailey Road 136 Patentee before: SICHUAN HAISCO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |