CN105820040B - 一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法 - Google Patents

一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105820040B
CN105820040B CN201610085415.2A CN201610085415A CN105820040B CN 105820040 B CN105820040 B CN 105820040B CN 201610085415 A CN201610085415 A CN 201610085415A CN 105820040 B CN105820040 B CN 105820040B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
reaction
solvent
alet
heptane
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201610085415.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105820040A (zh
Inventor
杨家亮
张校伟
陈国龙
刘兆军
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenyang Hisco Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN105820040A publication Critical patent/CN105820040A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105820040B publication Critical patent/CN105820040B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/09—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis
    • C07C29/095—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis of esters of organic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/02—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from isocyanates with formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/18—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with unsaturation outside the aromatic ring
    • C07C39/19—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with unsaturation outside the aromatic ring containing carbon-to-carbon double bonds but no carbon-to-carbon triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

本发明涉及一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法，具体涉及一种式(I)所示的化合物及其中间体的制备方法及中间体，该方法反应产率高，产品纯度高，杂质少，反应周期短，后处理简单方便，适合工业化生产。

Description

一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种异丙基苯酚衍生物及其中间体的制备方法。
背景技术
GABAA受体是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质受体。GABAA受体由跨膜多肽亚基的五聚体构成，19种不同的亚基组成了多种不同的GABAA受体亚型。GABAA受体涉及麻醉、抑郁、焦虑、癫痫、记忆障碍、药物依赖等多种疾病的发病机制和诊断治疗。
WO 2014180305描述了一类GABAA受体激动剂，其中化合物16具有比市售丙泊酚更强的GABAA激动活性，在动物实验上显示更大治疗指数、更高安全指数，更宽的治疗窗，对应制剂中水相的游离浓度低，可预测有避免注射痛的效果，具有良好的临床应用前景。
本发明涉及的化合物(I)即为WO 2014180305所描述的化合物16，其结构如下：
发明内容
本发明涉及一种新的如式(I)所示的化合物及其中间体的制备方法，该方法反应产率高，产品纯度高，杂质少，反应周期短，后处理简单方便，具有工业化应用前景。
具体而言，本发明提供一种式(I)所示的化合物的制备方法：
化合物(II)制备得化合物(I)；
R1选自C6～C10芳基或5至14元杂芳基，优选苯基、萘-1-基、萘-2-基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、3-溴苯基、呋喃-2-基、2-甲基呋喃-4-基、吡咯-2-基或噻吩-2-基；更优选苯基、萘-1-基、萘-2-基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基或3-溴苯基；进一步优选苯基、萘-1-基或萘-2-基；特别优选苯基；所述的芳基或杂芳基任选进一步被0至5个选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、F、Cl、Br或I的取代基所取代，所述的杂芳基含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
R2选自C1～C4烷基；优选甲基、乙基、异丙基或丙基；更优选甲基、乙基或异丙基；进一步优选甲基或乙基；
反应的溶剂优选烷烃类溶剂或烷烃类溶剂与水的混合物，所述的烷烃类溶剂优选正庚烷、环己烷、正戊烷、正己烷和石油醚中的一种或多种；
反应任选地加入碱性试剂，其中所述的碱性试剂选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属磷酸盐、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐和有机胺中的一种或多种；碱性试剂优选碳酸铯、碳酸钾、磷酸钾、碳酸钠、磷酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、三乙胺和N，N-二异丙基乙胺中的一种或多种；更优选碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂；进一步优选氢氧化钾或氢氧化钠。
本发明由化合物(II)制得化合物(I)的一种变化方案，反应温度没有特别的限制，其中优选0℃～100℃。反应的优选温度与所选用的溶剂有关。其中，当优选的反应溶剂选自正庚烷、水或其组合时，反应的温度优选40℃～100℃，进一步优选60℃～100℃，特别优选80℃～100℃。
本发明由化合物(II)制得化合物(I)的一种变化方案，反应时间与投料量、反应中使用的溶剂、碱性试剂的种类及其用量和反应温度有关，反应时间较佳的以检测反应完全为止，通常采用薄层色谱、液相色谱或气相色谱进行检测。
本发明由化合物(II)制得化合物(I)的一种优选的实施方案，其中：
R1选自苯基、萘-1-基、萘-2-基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基或3-溴苯基；
R2选自甲基、乙基或异丙基；
反应中使用的溶剂选自正庚烷、环己烷、正戊烷、正己烷、石油醚和水中的一种或多种。
本发明由化合物(II)制得化合物(I)的一种优选的实施方案，其中：所述的碱性试剂选自碳酸铯、碳酸钾、磷酸钾、碳酸钠、磷酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、三乙胺和N，N-二异丙基乙胺中的一种或多种。
本发明由化合物(II)制得化合物(I)另一优选的实施方案，其中：
R1选自苯基；
R2选自甲基；
反应中使用的溶剂选自正庚烷、水或其组合；
所述的碱性试剂选自氢氧化钾或氢氧化钠；
反应温度为60℃～100℃，优选80℃～100℃。
本发明提供一种式(II)所示的化合物的制备方法：
化合物(III)通过拆分得到一种非对映异构体化合物(II)；
R1的定义与化合物(II)的定义一致，R2的定义与化合物(II)的定义一致。
本发明制备化合物(II)的优选的实施方案，非对映异构体化合物(II)纯度范围由1％至100％，优选10％至100％、20％至100％、40％至100％、60％至100％、80％至100％、85％至100％、90％至100％、95％至100％或99％至100％，更优选为85％至100％、90％至100％、95％至100％或99％至100％，进一步优选95％至100％或99％至100％，特别优选99％至100％。
本发明制备化合物(II)的优选的实施方案，化合物(II)的制备方法为采用结晶拆分和色谱拆分法，其中重结晶采用的溶剂主要是在加热或回流的条件下能够完全溶解化合物(III)，冷却后对化合物(II)的溶解度大大降低，其中，重结晶优选的溶剂为异丙醚、甲基叔丁基醚、乙醚、正戊烷、正己烷、正庚烷、石油醚和环己烷中的一种或多种，更优选异丙醚、正戊烷、正己烷和正庚烷中的一种或多种。
本发明制备化合物(II)的优选的实施方案，所述的拆分包括重结晶拆分和柱色谱拆分。
本发明制备化合物(II)的优选的实施方案，重结晶拆分所用的时间与化合物(III)的投料量、溶剂、化合物(III)与溶剂的比例和结晶的温度有关。
本发明提供一种式(III)所示的化合物的制备方法：
化合物(IV)与环丙烷化试剂进行环丙烷化反应；
R1的定义与化合物(II)的定义一致，R2的定义与化合物(II)的定义一致。
本发明由化合物(IV)与环丙烷化试剂反应制备化合物(III)的一种优选方案：
反应中使用的溶剂没有特别限制，在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂都可以使用，反应溶剂选自烷烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烷烃类和芳烃类溶剂中的一种或多种；其中优选环己烷、正戊烷、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、1，4-二氧六环、二甲苯、甲苯和苯中的一种或多种；更优选二氯甲烷、三氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、甲苯和正己烷中的一种或多种；进一步优选二氯甲烷、正己烷或其组合；
环丙烷化试剂为本领域环丙烷化反应常规的试剂，选自CH2I2/Zn-Cu、CH2I2/Zn-Hg、CH2Br2/Zn-Cu、CH2I2/Zn-Ag、CH2I2/ZnEt2、CH2Br2/ZnEt2、ClCH2I/ZnEt2、BrCH2I/ZnEt2、CH2I2/i-PrMgCl、CH2I2/i-PrMgCl、ClCH2I/ZnEt2、BrCH2L/ZnEt2、CH2I2/AlEt3、CH2Br2/AlEt3、ClCH2I/AlEt3、BrCH2I/AlEt3、BrCH2Cl/AlEt3、CH2Br2/Al(i-Bu3)、CH2Br2/FeCl3、CH2Br2/Zn-CuBr或Zn(CH2I)2；更优选CH2I2/AlEt3、CH2Br2/AlEt3、ClCH2I/AlEt3、BrCH2I/AlEt3、BrCH2Cl/AlEt3、CH2I2/Zn-Cu、CH2I2/Zn-Ag、CH2I2/ZnEt2或CH2I2/i-PrMgCl；进一步优选CH2I2/ZnEt2、CH2I2/Zn-Cu或CH2I2/AlEt3；
反应任选地在路易斯酸催化条件下进行，其中所述的路易斯酸优选三氟乙酸，三氯乙酸，乙酸或2，4，6-三氯酚；更优选三氟乙酸或乙酸；
反应温度没有特别的限制，优选-40℃～70℃；更优选-20℃～70℃；进一步优选0℃～50℃；特别优选20℃～40℃。
本发明由化合物(IV)制备化合物(III)的一种变化方案，反应时间与投料量、反应中使用的溶剂、环丙烷化试剂的种类及其用量和反应温度有关，反应时间较佳的以检测反应完全为止，通常采用薄层色谱、液相色谱或气相色谱进行检测。
本发明由化合物(IV)制备化合物(III)优选的实施方案，其中：
反应中使用的溶剂选自环己烷、正戊烷、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、1，4-二氧六环、二甲苯、甲苯和苯中的一种或多种；
所述的环丙烷化试剂选自CH2I2/Zn-Cu、CH2I2/Zn-Hg、CH2Br2/Zn-Cu、CH2I2/Zn-Ag、CH2I2/ZnEt2、CH2Br2/ZnEt2、ClCH2I/ZnEt2、BrCH2I/ZnEt2、CH2I2/i-PrMgCl、CH2I2/i-PrMgCl、ClCH2I/ZnEt2、BrCH2I/ZnEt2、CH2I2/AlEt3、CH2Br2/AlEt3、ClCH2I/AlEt3、BrCH2I/AlEt3、BrCH2Cl/AlEt3、CH2Br2/Al(i-Bu3)、CH2Br2/FeCl3、CH2Br2/Zn-CuBr或Zn(CH2I)2。
本发明由化合物(IV)制备化合物(III)另一优选的实施方案，其中：
反应中使用的溶剂选自环己烷、正戊烷、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、三氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、二甲苯、甲苯和苯中的一种或多种；
环丙烷化试剂选自CH2I2/AlEt3、CH2Br2/AlEt3、ClCH2I/AlEt3、BrCH2I/AlEt3、BrCH2Cl/AlEt3、CH2I2/Zn-Cu、CH2I2/Zn-Ag、CH2I2/ZnEt2或CH2I2/i-PrMgCl；
反应任选地在路易斯酸催化下反应，所述的路易斯酸优选三氟乙酸或乙酸。
优选反应的温度为-20℃～70℃。
本发明由化合物(IV)制备化合物(III)另一优选的实施方案，其中：
反应中使用的溶剂选自环己烷、正戊烷、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、三氯乙烷、乙醚和四氢呋喃中的一种或多种；
环丙烷化试剂选自CH2I2/ZnEt2、CH2I2/Zn-Cu或CH2I2/AlEt3；
反应任选地在路易斯酸催化下反应，所述的路易斯酸优选三氟乙酸或乙酸；
反应的温度为20℃～40℃。
本发明提供一种式(IV)所示的化合物的制备方法：
化合物(V)与化合物(VI)进行反应生成化合物(III)；
R1的定义与化合物(II)的定义一致，R2的定义与化合物(II)的定义一致。
本发明由化合物(V)与化合物(VI)进行反应生成化合物(IV)的一种优选方案：
反应中使用的溶剂没有特别限制，在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂都可以使用，所述溶剂选自烷烃类溶剂、醚类溶剂和卤代烷烃类溶剂中的一种或多种；其中优选正庚烷、环己烷、正戊烷、正己烷、石油醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚和1，4-二氧六环中的一种或多种；更优选正庚烷、环己烷、正戊烷、正己烷、石油醚、四氢呋喃、异丙醚和乙醚中的一种或多种；进一步优选正庚烷、正己烷或其组合；特别优选正庚烷；
所述的反应加入碱性试剂，其中所述的碱性试剂选自包括碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属磷酸盐、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐和有机胺中的一种或多种；其中优选碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、磷酸钠、磷酸氢钠、三乙胺、丙胺、叔丁胺、N，N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶、吡啶、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1，8-双二甲氨基萘、N-甲基吗啉、吗啉、哌啶和苯胺中的一种或多种；更优选碳酸钾、碳酸钠、三乙胺或N，N-二异丙基乙胺；进一步优选三乙胺或N，N-二异丙基乙胺；
反应温度没有特别的限制，其中优选0℃～100℃；更优选20～100℃。反应的温度与反应的溶剂、碱性试剂的摩尔当量有直接关系。
本发明由化合物(V)与化合物(VI)进行反应生成化合物(IV)的一种变化方案，反应时间与投料量、反应中使用的溶剂、碱性试剂的种类及其用量和反应温度有关，反应时间较佳的以检测反应完全为止，通常采用薄层色谱、液相色谱或气相色谱进行检测。
本发明由化合物(V)与化合物(VI)进行反应生成化合物(IV)优选的实施方案，其中：
反应中使用的溶剂选自正庚烷、环己烷、正戊烷、正己烷、石油醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和1，4-二氧六环中的一种或多种；
所述的碱性试剂选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、磷酸钠、磷酸氢钠、三乙胺、丙胺、叔丁胺、N，N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶、吡啶、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1，8-双二甲氨基萘、N-甲基吗啉、吗啉、哌啶和苯胺中的一种或多种。
本发明中化合物(IV)是两个互为非对映异构体的化合物(VII)与化合物(VIII)的混合物，两者的比例可以为任意比例，优选地，化合物(VII)与化合物(VIII)的比例大于等于0.5∶1，进一步优选地化合物(VII)与化合物(VIII)的比例大于等于1∶1。
若生产目的在于得到更高纯度的化合物(VII)或化合物(VIII)，可通过常规的纯化手段处理化合物(IV)。也可以通过化合物(XII)与化合物(VI)反应，通过常规后处理得到化合物(VIII)；化合物(XIII)与化合物(VI)反应，通过常规后处理得到化合物(VII)。反应优选条件与化合物(V)与化合物(VI)反应制得化合物(IV)相同；
本发明由化合物(V)生成化合物(III)另一优选的实施方案，其中：
反应中使用的溶剂选自正庚烷、环己烷、正戊烷、正己烷、石油醚、四氢呋喃、异丙醚和乙醚中的一种或多种；
所述的碱性试剂选自碳酸钾、碳酸钠、三乙胺或N，N-二异丙基乙胺；
反应温度为0℃～100℃。
一种式(IV)所示的化合物及其光学异构体：
其中，R1的定义与化合物(II)的定义一致，R2的定义与化合物(II)的定义一致。
化合物(IV)的光学异构体包括如下化合物：
本发明中，化合物(VII)、化合物(VIII)、化合物(X)和化合物(XI)的对映体过量值均≥40％，优选≥80％，进一步优选≥90％，更优选≥95％，特别优选≥99％。
本发明中，化合物(X)与化合物(XI)的制备可采用如下两种制备方法：
第一种：化合物(V)与化合物(VI)的光学异构体(1S)-1-苯乙基异氰酸酯反应制得化合物(X)与化合物(XI)的混合物，通过常规的分离纯化手段得到具有光学活性的化合物(X)和化合物(XI)；反应优选条件与化合物(V)与化合物(VI)反应制得化合物(IV)相同。
第二种：化合物(XII)与化合物(VI)的光学异构体(1S)-1-苯乙基异氰酸酯反应，通过常规后处理得到化合物(X)；化合物(XIII)与化合物(VI)的光学异构体(1S)-1-苯乙基异氰酸酯反应，通过常规后处理得到化合物(XI)；反应的优选条件与化合物(V)与化合物(VI)反应制得化合物(IV)相同。
本发明提供一种如式(I)所示的化合物的制备方法，所述的方法包括以下步骤：
或者，
R1选自苯基、萘-1-基、萘-2-基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基或3-溴苯基；
R2选自甲基、乙基或异丙基；
a.在溶剂中，化合物(V)与化合物(VI)在碱性试剂条件下发生反应生成化合物(IV)；
b.在溶剂中，化合物(IV)与环丙烷化试剂反应生成化合物(III)；
c.在溶剂中，化合物(III)通过拆分得到一种非对映异构体化合物(II)；
d.在溶剂中，化合物(II)在碱性试剂条件下发生反应生成化合物(I)；
e.在70℃～100℃下和正庚烷中，化合物(I-A)在DIPEA或者三乙胺存在下，与化合物(I-B)反应得到化合物(I-C)，优选的，化合物(I-A)∶化合物(I-B)∶三乙胺的当量比为1.0∶0.9～1.05∶0.2～0.8。
本发明由化合物(V)制备化合物(I)优选的实施方案，其中：
a.溶剂中，化合物(V)与化合物(VI)在碱性试剂条件下生成化合物(IV)，溶剂优选正庚烷、正己烷或四氢呋喃，碱性试剂优选三乙胺或N，N-二异丙基乙胺；
b.溶剂中，化合物(IV)与环丙烷化试剂反应生成化合物(III)，所述的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃和正己烷中的一种或多种，环丙烷化试剂优选CH2I2/Zn-Cu、ClCH2I/ZnEt2、BrCH2I/ZnEt2、CH2I2/AlEt3、CH2I2/ZnEt2、CH2Br2/AlEt3、ClCH2I/AlEt3、BrCH2I/AlEt3或BrCH2Cl/AlEt3，反应任选地在路易斯酸催化下反应，所述的路易斯酸优选三氟乙酸或乙酸；
c.化合物(III)通过重结晶拆分得到一种非对映异构体化合物(II)，其中重结晶的溶剂优选异丙醚、正戊烷、正己烷、正庚烷和石油醚中的一种或多种；
d.溶剂中，化合物(II)在碱性试剂条件下生成化合物(I)，溶剂优选正庚烷、环己烷、正戊烷、正己烷、石油醚和水中的一种或多种，碱性试剂优选氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸铯或磷酸钾。
本发明由化合物(V)制备化合物(I)另一优选的实施方案，其中：
a.在20℃～100℃下和溶剂中，化合物(V)与化合物(VI)在碱性试剂条件下发生反应生成化合物(IV)，溶剂优选正庚烷、正己烷或四氢呋喃，碱性试剂优选三乙胺或N，N-二异丙基乙胺；
b.在25℃～70℃下和溶剂中，化合物(IV)与环丙烷化试剂反应生成化合物(III)，所述的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃和正己烷中的一种或多种，环丙烷化试剂优选CH2I2/Zn-Cu、ClCH2I/ZnEt2、BrCH2I/ZnEt2、CH2I2/AlEt3、CH2I2/ZnEt2、CH2Br2/AlEt3、ClCH2I/AlEt3、BrCH2I/AlEt3或BrCH2Cl/AlEt3，反应任选地在路易斯酸催化下反应，所述的路易斯酸优选三氟乙酸或乙酸；
c.化合物(III)通过重结晶拆分得到一种非对映异构体化合物(II)，其中重结晶的溶剂优选异丙醚、正戊烷、正己烷、正庚烷和石油醚中的一种或多种；
d.在65℃～100℃下和溶剂中，化合物(II)在碱性试剂条件下生成化合物(I)，溶剂优选正庚烷、环己烷、正戊烷、正己烷、石油醚和水中的一种或多种，碱性试剂优选氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸铯或磷酸钾。
本发明提供一种式(III)所示的化合物的制备方法：
化合物(IX)与化合物(VI)进行反应生成化合物(III)；
R1的定义与化合物(II)的定义一致，R2的定义与化合物(II)的定义一致。
本发明由化合物(IX)制备化合物(III)的一种变化方案：
反应中使用的溶剂选自烷烃类溶剂；优选正庚烷、环己烷、正戊烷、正己烷和石油醚中的一种或多种；更优选正庚烷、正己烷或其组合；特别优选正庚烷；
所述的反应加入碱性试剂，其中所述的碱性试剂选自包括碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属磷酸盐、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐和有机胺中的一种或多种；其中优选碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、磷酸钠、磷酸氢钠、三乙胺、丙胺、叔丁胺、N，N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶、吡啶、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1，8-双二甲氨基萘、N-甲基吗啉、吗啉、哌啶和苯胺中的一种或多种；更优选碳酸钾、碳酸钠、三乙胺或N，N-二异丙基乙胺；进一步优选三乙胺或N，N-二异丙基乙胺。
本发明由化合物(IX)制备化合物(III)的另一变化方案：反应的温度与反应的溶剂、碱性试剂的摩尔当量等有直接关系，反应温度优选0℃～100℃，更优选20℃～100℃，进一步优选40℃～100℃，特别优选50℃～100℃。
本发明由化合物(IX)制备化合物(III)的另一变化方案，化合物(IX)的摩尔量：化合物(VI)的摩尔量的比值变化与反应最佳温度，杂质含量和反应时间有关系，根据反应目的不同，可调节化合物(IX)的摩尔量：化合物(III)的摩尔量的比值范围，比值范围优选≤2.0，更优选≤1.5，进一步优选≤1.3，再进一步优选≤1.0。
本发明由化合物(IX)制备化合物(III)的一种变化方案，反应时间与投料量、反应中使用的溶剂、碱性试剂的种类及其用量和反应温度有关，反应时间较佳的以检测反应完全为止，通常采用薄层色谱、液相色谱或气相色谱进行检测。
根据化合物(IX)制备化合物(III)的变化方案，一种实施方案为：
反应中使用的溶剂选自烷烃类溶剂；优选正庚烷、环己烷、正戊烷、正己烷和石油醚中的一种或多种；
所述的碱性试剂选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、磷酸钠、磷酸氢钠、三乙胺、丙胺、叔丁胺、N，N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶、吡啶、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1，8-双二甲氨基萘、N-甲基吗啉、吗啉、哌啶和苯胺中的一种或多种。
根据化合物(IX)制备化合物(III)的变化方案，另一实施方案为：
反应中使用的溶剂选自正庚烷；
所述的碱性试剂选自三乙胺或N，N-二异丙基乙胺。
式(XII)和(XIII)所示的具有光学活性的化合物：
本发明中，化合物(XII)的对映体过量值≥20％，优选≥30％，进一步优选≥40％，特别优选≥70％。
本发明中，化合物(XIII)的对映体过量值≥20％，优选≥30％，进一步优选≥40％，特别优选≥70％。
本发明中，化合物(XII)可通过如下方法制备得到：化合物(VIII)或化合物(X)任选地在碱性试剂条件下，适宜的温度和溶剂中发生反应生成化合物化合物(XII)。优选的实施方案可与化合物(II)生成化合物(I)相同。
本发明中，化合物(XIII)可通过如下方法制备得到：化合物(VII)或化合物(XI)任选地在碱性试剂条件下，适宜的温度和溶剂中发生反应生成化合物化合物(XII)。优选的实施方案可与化合物(II)生成化合物(I)相同。
本发明的详细说明：
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、氮或卤素均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被1至5个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl。
“芳基”是指6至14元全碳单环或稠和多环基团，具有共轭的π电子体系的多环基团，优选6至10元芳香环，其非限制性实施例包括苯基和萘基。
“杂芳基”是指5至15元芳香环，且含有1至3个选自N、O或S杂原子组成，优选5至10元芳香环，杂芳基的非限制性实施例包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并吡啶和吡咯并吡啶等。
“烷基”是指1至8个碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃基，优选为1至4个碳原子的烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体。
“烷氧基”是指-O-烷基，非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。
“醇类溶剂”是指分子结构中含有羟基的溶剂，非限制性实施例包括乙二醇、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、正戊醇、仲戊醇、3-戊醇、异戊醇、特戊醇、正己醇和环己醇等。
“醚类溶剂”是指分子结构中醚键的溶剂，非限制性实施例包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、1，4-二氧六环、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二异丙醚、乙基丁基醚、二丁醚、二戊醚、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚和苯甲醚等。
“芳烃类溶剂”是指分子结构中含有芳环的溶剂，非限制性实施例包括苯、甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯和邻二氯苯等。
“卤代烷烃类溶剂”是指分子结构中含有卤素(氟、氯、溴、碘)的烷烃溶剂，非限制性实施例包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氯化碳、五氯己烷、1-氯丁烷和三溴甲烷等。
“烷烃类溶剂”是指分子结构中只含有烷烃的溶剂，非限制性实施例包括正己烷、正庚烷、正辛烷、正戊烷、环己烷和环庚烷等。
“酯类溶剂”是指分子结构中含有羧酸酯的溶剂，非限制性实施例包括乙酸乙酯、乙酸异丙酯、三乙酸甘油酯、乙酰乙酸乙酯、乙酸异戊酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸正丙酯、乙酸正戊酯、乙酸甲酯、乙酸仲丁酯、甲酸丁酯、甲酸丙酯、甲酸正戊酯和碳酸二乙酯等。
“酮类溶剂”是指分子结构中含有酮羰基的溶剂，非限制性实施例包括丙酮、丁酮、苯乙酮、甲基异丁基酮、2，6-二甲基-2，5-庚二烯-4-酮、3，5，5-三甲基-2-环己烯酮和异丙叉丙酮等。
“腈类溶剂”是指分子结构中含有氰基的溶剂，非限制性实施例包括乙腈、丙腈、丁腈和苯乙腈等。
“酰胺类溶剂”是指分子结构中含有酰胺的溶剂，非限制性实施例包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基乙酰胺、六甲基磷酰胺和N-甲基吡咯烷酮等。
“环丙烷化试剂”是一类能够与化合物中的双键发生反应使其生成三元碳环的试剂，非限制性实施例包括CH2I2/Zn-Cu、CH2I2/Zn-Hg、CH2Br2/Zn-Cu、CH2I2/Zn-Ag、CH2I2/ZnEt2、CH2Br2/ZnEt2、ClCH2I/ZnEt2、BrCH2I/ZnEt2、CH2I2/i-PrMgCl、CH2I2/i-PrMgCl、ClCH2I/ZnEt2、BrCH2I/ZnEt2、CH2I2/AlEt3、CH2Br2/AlEt3、ClCH2I/AlEt3、BrCH2I/AlEt3、BrCH2Cl/AlEt3、CH2Br2/Al(i-Bu3)、CH2Br2/FeCl3、CH2Br2/Zn-CuBr和Zn(CH2I)2。
化学结构式中的波浪线是代表化合物中手性原子处的化学键为和的混合物，相对构型和的化合物的比例为任意比例。
附图说明
图1为化合物[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯基]N-[(1R)-苯基乙基]氨基甲酸酯(1E)的X-射线衍射图谱。
具体实施方式
以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，氘代乙腈(CD3CN)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，室温为20℃～30℃。
实施例中无特殊说明，M表示摩尔每升。
实施例中无特殊说明，物料当量比表示为摩尔当量比。
实施例1：2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯酚(化合物1)的制备
2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenol
第一步：[2-异丙基-6-(1-甲基烯丙基)丙基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(1C)
[2-isopropyl-6-(1-methylallyl)phenyl]N-[(1R)-1-phenylethyl]carbamate
依次将(R，S)-2-异丙基-6-(1-甲基烯丙基)-苯酚1A(300g，1.58mol)、正庚烷(750g)、(R)-(+)-1-苯乙基异氰酸酯1B(220.4g，1.50mol)和三乙胺(63.7g，0.63mol)投入3L三口瓶中。氮气保护下，升温至100℃反应7小时。HPLC监控原料基本反应完全。氮气保护下，停止加热，降至室温，加入正庚烷(750g)，搅拌2小时后过滤。滤饼洗涤抽干，真空干燥后得白色固体状的标题产物[2-异丙基-6-(1-甲基烯丙基)丙基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(1C)(395g，HPLC：97.12％，chiral-HPLC：50.03％)。
LCMS m/z＝[M+H]338.2，[M+Na]360.1。
第二步：[2-[(1R，1S)-(1-环丙基乙基)]-6-异丙基-苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(1D)
[2-[(1R，1S)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenyl]N-[(1R)-1-phenylethyl]carbamate
方法一：将二乙基锌正己烷溶液(1.0M，445mL，0.445mol)加入2L三口瓶中，氮气保护下降温至0℃。滴加三氟乙酸(50.8g，0.445mol)的二氯甲烷溶液。加毕，搅拌30分钟后，滴加二碘甲烷(119g，0.445mol)。加毕，搅拌30分钟后滴加[2-异丙基-6-(1-甲基烯丙基)丙基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯1C(50g，0.148mol)的二氯甲烷溶液。自然升至室温反应7小时，HPLC监控原料基本反应完全。将反应液缓慢倒入饱和氯化铵溶液中，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取后，合并有机相。有机相用水洗涤后，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩后用正庚烷重结晶得浅黄色固体状的标题产物[2-[(1R，1S)-(1-环丙基乙基)]-6-异丙基-苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(1D)(17g，HPLC：96.54％；chiral-HPLC：91.40％)。
LCMS m/z＝[M+H]352.5。
方法二：将二乙基锌正己烷溶液(1.0M，445mL，0.445mol)加入2L三口瓶中，氮气保护下降温至0℃。滴加三氟乙酸(50.8g，0.445mol)的二氯甲烷溶液。加毕，搅拌30分钟后，滴加二碘甲烷(139g，0.519mol)。加毕，搅拌30分钟后滴加[2-异丙基-6-(1-甲基烯丙基)丙基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯1C(50g，0.148mol)的二氯甲烷溶液。自然升至室温反应7小时，HPLC监控原料基本反应完全。将反应液缓慢倒入1M盐酸溶液中，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取后，合并有机相。有机相依次用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩后用正庚烷重结晶得褐色固体状的标题产物[2-[(1R，1S)-(1-环丙基乙基)]-6-异丙基-苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(1D)(17g，HPLC：99.71％；chiral-HPLC：92.01％)。
第三步：[2-[(1R)-(1-环丙基乙基)]-6-异丙基-苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(1E)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenyl]N-[(1R)-1-phenylethyl]carbamate
将[2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯1D(17g)用正庚烷重结晶2次，过滤，滤饼烘干得白色固体状的标题产物[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯基]N-[(1R)-苯基乙基]氨基甲酸酯(1E)(14g，HPLC：99.77％，chiral-HPLC：99.80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45～7.01(m，8H)，5.27(d，1H)，4.91(m，1H)，3.15～2.86(m，1H)，2.08(s，1H)，1.55(d，3H)，1.33～0.86(m，10H)，0.49(s，1H)，0.31(s，1H)，0.15～-0.04(m，2H)。
第四步：2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯酚(化合物1)
2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenol
方法一：通入氮气，50L反应釜中依次加入正庚烷(13.40Kg)和[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯基]N-[(1R)-苯基乙基]氨基甲酸酯(1E)(3.35Kg)，搅拌下加入35.0％氢氧化钠水溶液(13.40Kg)，升温至回流反应12小时。反应液中加入去离子水，搅拌后过滤，滤饼用正庚烷洗涤后抽干，收集滤液，静置后分出水相。水相用正庚烷萃取后，合并有机相，并依次用3.6％盐酸水溶液、去离子水、10.0％碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩后减压蒸馏得到淡黄色油状标题产物2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯酚(化合物1)(1.72kg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.11(d，2H)，7.06(d，2H)，6.89(t，1H)，4.91(s，1H)，3.15(m，1H)，2.49(m，1H)，1.35～1.19(m，9H)，1.10～0.98(m，1H)，0.55(m，1H)，0.50～0.41(m，1H)，0.19(m，2H)。
方法二：氮气保护，依次将[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯基]N-[(1R)-苯基乙基]氨基甲酸酯1E(30g)、正庚烷(150g)和氢氧化钠固体(6.8g)加入500ml三口瓶中。氮气保护下，升温至回流反应4小时，HPLC判断原料反应完全。反应液降至室温，加入冰水，搅拌后过滤。静置分液，水相用正庚烷萃取后合并有机相，依次用1N盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得到淡绿色液体状标题产物2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯酚(化合物1)粗品(16.4g，HPLC：99.46％，chiral-HPLC：99.85％)。
方法三：50L玻璃反应釜，通入氮气流，投入1，4-二氧六环(10.17kg)和[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯基]N-[(1R)-苯基乙基]氨基甲酸酯1E(1.99kg)，滴加6.0％氢氧化钠水溶液(10.17kg)，加毕，升温至65℃～75℃反应2小时。将正己烷加入冷却的反应液中，搅拌后铺硅藻土过滤，收集滤液。滤液转入100L玻璃釜中，加入去离子水，搅拌静置分层后，分出水层，再用正己烷萃取一次，合并有机层；有机层依次用3.6％盐酸水溶液、去离子水、10.0％碳酸氢钠水溶液及氯化钠水溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后，减压蒸馏得到淡黄色油状标题产物2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯酚(化合物1)(1.00kg)。
由化合物1E制备得到化合物1，方法一和方法二与方法三相比较，具有如下优点：工业放大反应更容易中控，采用的溶剂为正庚烷，为毒性较小的三类溶剂，工业生产更容易控制溶剂残留的含量。
实施例2：(R，S)-2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯酚(2A)的制备
(R，S)-2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenol
氮气流保护下，100L玻璃反应釜中加入1.0M三乙基铝的正己烷溶液(64.00L，64.00mol)，冷却降温至-5℃～5℃。搅拌下滴加(R，S)-2-异丙基-6-(1-甲基烯丙基)-苯酚1C(4.06kg，21.34mol)的二氯甲烷(13.56kg)溶液，3小时加毕；滴加二碘甲烷(20.00kg，74.67mol)，约40分钟加毕；加料完毕保持30℃～35℃反应48小时。搅拌下，将反应液滴加至10.0％的氢氧化钠水溶液中淬灭。淬灭液静置分层后，分出有机层；水层用正己烷萃取一次，分出碱水层后，合并有机层；有机层依次用去离子水、氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后，减压蒸馏得到淡黄色油状标题产物(R，S)-2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯酚(2A)(3.52kg，HPLC：96.59％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.11(d，1H)，7.06(d，1H)，6.89(t，1H)，4.92(s，1H)，3.15(m，1H)，2.57～2.39(m，1H)，1.35～1.19(m，9H)，1.04(m，1H)，0.55(m，1H)，0.51～0.38(m，1H)，0.29～0.09(m，2H)。
实施例3：[2-[(1R，1S)-(1-环丙基乙基)]-6-异丙基-苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(1D)
[2-[(1R，1S)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenyl]N-[(1R)-1-phenylethyl]carbamate
方法一：50L玻璃反应釜中依次投入正庚烷(16.90kg)、(R，S)-2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯酚(2A)(6.76kg，33.09mol)、(R)-(+)-1-苯乙基异氰酸酯(1B)(4.92kg，31.44mol)及三乙胺(1.34kg，13.24mol)，升温至回流反应6小时。反应结束，自然冷却至室温，加入正庚烷后搅拌14小时后，反应液过滤，滤饼正庚烷洗涤抽干后真空干燥得到类白色固状的标题产物[2-[(1R，1S)-(1-环丙基乙基)]-6-异丙基-苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯1D(3.59kg，HPLC：99.25％，chiral-HPLC：94.04％)。
方法二：50L玻璃反应釜中依次投入正庚烷(17.60kg)、(R，S)-2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯酚(2A)(3.53kg，17.28mol)、(R)-(+)-1-苯乙基异氰酸酯(3.32kg，22.56mol)及三乙胺(0.87kg，8.61mol)，28～33℃反应72小时。反应结束，反应料液过滤，抽滤至干得湿品，真空干燥得到类白色固状的标题产物[2-[(1R，1S)-(1-环丙基乙基)]-6-异丙基-苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯1D(2.09kg，HPLC：94.04％，chiral-HPLC：90.18％)。
实施例4：[2-异丙基-6-[(1R)-1-甲基烯丙基]苯基]N-[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酸酯(化合物2)
[2-isopropyl-6-[(1R)-1-methylallyl]phenyl]N-[(1R)-1-phenylethyl]carbamate
将[2-异丙基-6-(1-甲基烯丙基)丙基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(1C)(45g)依次用正庚烷重结晶四次得到19g类白色固体，然后用石油醚重结晶两次得到类白色固体状的标题产物[2-异丙基-6-[(1R)-1-甲基烯丙基]苯基]N-[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酸酯(化合物2)(10.4g，Chiral-HPLC：69.51％)。
实施例5：2-异丙基-6-[(1R)-1-甲基烯丙基]苯酚(化合物3)
2-isopropyl-6-[(1R)-1-methylallyl]phenol
50mL三口瓶中，依次加入[2-异丙基-6-[(1R)-1-甲基烯丙基]苯基]N-[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酸酯(化合物2)(0.5g，1.48mmol，Chiral-HPLC：69.51％)、1，4-二氧六环(2.5mL)和1.5M氢氧化钠水溶液(2.5mL)。氮气保护下，升温至65℃反应2小时。反应液加水稀释，用石油醚萃取，有机相依次用1M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥。过滤减压浓缩，得棕黄色油状物的标题产物2-异丙基-6-[(1R)-1-甲基烯丙基]苯酚(化合物3)(0.2g，Chiral-HPLC：68.05％)。
LCMS m/z＝[M+H]191.2，[M+K]229.1，[M-H]189.1。
实施例6：由化合物1C制备化合物1D的条件优化
表1：化合物1C制备化合物1D的条件优化
表1中“*”：1C投料量均为3.0g，加料顺序与实施例1中第二步相同，TFA代表三氟乙酸。
表1中“**”：反应结果为通过HPLC检测反应情况。
由表1可以得出：通过投料比例的优化，从反应效率、经济成本以及工业放大性方面的综合考虑，优选的反应条件为化合物1C/ZnEt2/TFA/CH2I2为1.0∶2.5～4.0∶2.5～4.0∶2.5～4.5，投料温度为-20℃～0℃，反应温度为-20℃至室温。
实施例7：由化合物2A制备化合物1D的条件优化
采用与实施例3相同的加料顺序，2A的投料量均为3g，对由化合物2A制备化合物1D的进行条件优化。
7.1化合物2A制备化合物1D的反应温度优化
表2：化合物2A制备化合物1D的反应温度优化
表2中“*”DIPEA代表N，N-二异丙基乙胺代替三乙胺。
表2中“**”表示：反应结果为通过HPLC检测反应情况。
由表2可以得出：通过不同反应温度的筛选，化合物2A制备化合物1D的反应温度特别优选70℃～100℃。
7.2化合物2A制备化合物1D的投料比例优化
表3：化合物2A制备化合物1D的投料比例优化
表3中“*”表示：反应结果为通过HPLC检测反应情况。
由表3可以得出：通过投料比例的优化，从反应效率、经济成本、产品质量控制以及工业放大性方面的综合考虑，由化合物2A制备化合物1D优选的反应条件为2A∶1B∶三乙胺的投料比例为1.0∶0.9～1.05∶0.2～0.8。
实施例8：由化合物1E制备化合物1的条件优化
采用与实施例1第四步相同的加料顺序，1E的投料量为10～30g，对由化合物1E制备化合物1的进行条件优化。
表4：化合物1E制备化合物1的条件优化
表4中“*”表示：碱性试剂为35％氢氧化钠水溶液，1E∶正庚烷∶碱性试剂投料比例为质量比；
“**”表示：碱性试剂为氢氧化钠固体，1E与正庚烷比例为质量比，1E与氢氧化钠比例为摩尔比。
“★”表示：反应结果为通过HPLC检测反应情况。
实施例9：[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯基]N-[(1R)-苯基乙基]氨基甲酸酯(1E)的X-射线单晶衍射测试
选取大小为0.30mm×0.20mm×0.20mm的无色片状单晶粘合于玻璃丝上，衍射实验用晶体为三斜晶系，空间群为P1，晶胞参数：a＝5.3665(3)，b＝10.3493(11)，α＝97.598(9)°，β＝96.660(7)°，γ＝90.165(6)°，晶胞体积 不对称单元数为Z＝2。在Xcalibur四圆单晶衍射仪上于293.15K用Mo Kα射线(λ＝0.7107，射线管管压：50ky，管流：40ma)收集衍射强度数据，晶体与CCD探测器间的距离D＝45mm，扫描方式：2θ(6.32°＜θ＜52.744°)，总共收集到8385个衍射点(-6≤h≤6，-12≤k≤12，-21≤l≤23)，其中独立衍射点为5645个[Rint＝0.0372，Rsigma＝0.0588]。晶体衍射强度数据的采集和还原使用了衍射仪配套软件：CrysAlisPro，晶体结构解析使用了Olex2和SHElXS-13(直接法)，对全部原子的坐标以及各向异性参数用SHElXL-13精修(偏最小二乘法)。最终获得的晶体结构其残差因子R1＝0.0850，wR2＝0.2088[I＞＝2σ(I)]，R1＝0.1115，wR2＝0.2405[all data]，S＝1.064，精修参数480个，约束条件3个。
化合物1E的16位碳原子的绝对构型由已知的(R)-(+)-1-苯乙基异氰酸酯引入，故化合物1E的16位碳原子的绝对构型为已知的R构型，根据X-射线单晶衍射图谱(图1)显示：C-7的绝对构型与16-C的绝对构型一致，所以也为R构型。由化合物1E的绝对构型从而确证了化合物1的C-7的绝对构型为R构型。
实施例10：手性保持实验
化合物1E需经过碱性水解反应后获得产物化合物1。进行手性保持实验，证实在碱性水解过程中化合物1E未发生C-7处的绝对构型转变。
实验方案：手性纯度为99.88％的化合物1与氢氧化钠水溶液和1，4-二氧六环在85℃加热2小时(此条件较化合物1E水解条件剧烈)后，再次进行手性纯度测试，证实化合物1的手性纯度仍为99.88％，与实验前手性纯度一致。此实验结果证实化合物1E中C-7的绝对构型与水解终产物化合物1中C-7的绝对构型一致。

Claims (33)

1.一种式(I)所示的化合物的制备方法：
其特征在于化合物(II)制备得化合物(I)；
R1选自C6～C10芳基或5至14元杂芳基，且所述的芳基或杂芳基任选进一步被0至5个选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、F、Cl、Br或I的取代基所取代，所述的杂芳基含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
R2选自C1～C4烷基；
反应的溶剂选自烷烃类溶剂或烷烃类溶剂与水的混合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：反应加入碱性试剂，其中所述的碱性试剂选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属磷酸盐、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐和有机胺中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
R1选自苯基、萘-1-基、萘-2-基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基或3-溴苯基；
R2选自甲基、乙基或异丙基；
所述的烷烃类溶剂选自正庚烷、环己烷、正戊烷、正己烷、石油醚和水中的一种或多种。
4.根据权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于：
所述的碱性试剂选自碳酸铯、碳酸钾、磷酸钾、碳酸钠、磷酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、三乙胺和N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种。
5.根据权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于：
反应温度为0℃～100℃。
6.一种式(III)所示的化合物的制备方法：
其特征在于化合物(IV)与环丙烷化试剂进行环丙烷化反应；
其中，R1和R2的定义如权利要求1所述。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：
反应中使用的溶剂选自烷烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烷烃类和芳烃类溶剂中的一种或多种；
环丙烷化试剂选自CH2I2/Zn-Cu、CH2I2/Zn-Hg、CH2Br2/Zn-Cu、CH2I2/Zn-Ag、CH2I2/ZnEt2、CH2Br2/ZnEt2、ClCH2I/ZnEt2、BrCH2I/ZnEt2、CH2I2/i-PrMgCl、CH2I2/i-PrMgCl、ClCH2I/ZnEt2、BrCH2I/ZnEt2、CH2I2/AlEt3、CH2Br2/AlEt3、ClCH2I/AlEt3、BrCH2I/AlEt3、BrCH2Cl/AlEt3、CH2Br2/Al(i-Bu3)、CH2Br2/FeCl3、CH2Br2/Zn-CuBr或Zn(CH2I)2。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：
反应中使用的溶剂选自环己烷、正戊烷、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、1,4-二氧六环、二甲苯、甲苯和苯中的一种或多种；
所述的环丙烷化试剂选自CH2I2/AlEt3、CH2Br2/AlEt3、ClCH2I/AlEt3、BrCH2I/AlEt3、BrCH2Cl/AlEt3或CH2I2/ZnEt2。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：反应在路易斯酸催化下反应。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述的路易斯酸为三氟乙酸或乙酸。
11.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：反应的温度为-20℃～70℃。
12.一种式(IV)所示的化合物的制备方法，其特征在于：
其特征在于化合物(V)与化合物(VI)进行反应生成化合物(IV)；
其中，R1和R2的定义如权利要求1所述。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于：
反应中使用的溶剂选自烷烃类溶剂、醚类溶剂和卤代烷烃类溶剂中的一种或多种；
所述的反应加入碱性试剂，其中所述的碱性试剂选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属磷酸盐、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐和有机胺中的一种或多种。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于：
反应中使用的溶剂选自正庚烷、环己烷、正戊烷、正己烷、石油醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种或多种；
所述的碱性试剂选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、磷酸钠、磷酸氢钠、三乙胺、丙胺、叔丁胺、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1,8-双二甲氨基萘、N-甲基吗啉、吗啉、哌啶和苯胺中的一种或多种。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于：
反应中使用的溶剂选自正庚烷、环己烷、正戊烷、正己烷、石油醚和四氢呋喃中的一种或多种；
所述的碱性试剂选自三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于：反应温度为0℃～100℃。
17.一种式(IV)所示的化合物及其光学异构体：
其中，R1和R2的定义如权利要求1所述。
18.一种如式(I)所示的化合物的制备方法，其特征在于所述的方法包括以下步骤：
R1和R2的定义如权利要求1所述；
a.在20℃～100℃下和溶剂中，化合物(V)与化合物(VI)在碱性试剂条件下发生反应生成化合物(IV)；
b.在25℃～70℃下和溶剂中，化合物(IV)与环丙烷化试剂反应生成化合物(III)，所述的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃和正己烷中的一种或多种；
c.化合物(III)通过重结晶拆分得到一种非对映异构体化合物(II)；
d.在65℃～100℃下和溶剂中，化合物(II)在碱性试剂条件下生成化合物(I)；
e.在70℃～100℃下和正庚烷中，化合物(I-A)在DIPEA或者三乙胺存在下，与化合物(I-B)反应得到化合物(I-C)。
19.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，步骤a的溶剂为正庚烷、正己烷或四氢呋喃。
20.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，步骤a的碱性试剂为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
21.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，步骤b的环丙烷化试剂为CH2I2/Zn-Cu、ClCH2I/ZnEt2、BrCH2I/ZnEt2、CH2I2/AlEt3、CH2I2/ZnEt2、CH2Br2/AlEt3、ClCH2I/AlEt3、BrCH2I/AlEt3或BrCH2Cl/AlEt3。
22.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，步骤b的反应在路易斯酸催化下反应。
23.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，步骤b的路易斯酸为三氟乙酸或乙酸。
24.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，步骤c重结晶的溶剂为异丙醚、正戊烷、正己烷、正庚烷和石油醚中的一种或多种。
25.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，步骤d的溶剂为正庚烷、环己烷、正戊烷、正己烷、石油醚和水中的一种或多种。
26.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，步骤d的碱性试剂为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸铯或磷酸钾。
27.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，步骤e的化合物(I-A)：化合物(I-B)：三乙胺的当量比为1.0:0.9～1.05:0.2～0.8。
28.一种式(III)所示的化合物的制备方法：
其特征在于化合物(IX)与化合物(VI)进行反应生成化合物(III)；
其中，R1和R2的定义如权利要求1所述；
反应的溶剂选自烷烃类溶剂；
反应温度为大于40℃至100℃。
29.根据权利要求28所述的制备方法，其特征在于：反应加入碱性试剂，其中所述的碱性试剂选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属磷酸盐、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐和有机胺中的一种或多种。
30.根据权利要求28所述的制备方法，其特征在于：
所述的烷烃类溶剂选自正庚烷、环己烷、正戊烷、正己烷和石油醚中的一种或多种；
所述的碱性试剂选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、磷酸钠、磷酸氢钠、三乙胺、丙胺、叔丁胺、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1,8-双二甲氨基萘、N-甲基吗啉、吗啉、哌啶和苯胺中的一种或多种。
31.根据权利要求30所述的制备方法，其特征在于：
所述的烷烃类溶剂选自正庚烷；
所述的碱性试剂选自三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
32.根据权利要求28～31任一项所述的制备方法，其特征在于：
反应的温度为50℃～100℃。
33.根据权利要求28～31任一项所述的制备方法，其特征在于：
化合物(IX)的摩尔量：化合物(VI)的摩尔量≤1.0。
CN201610085415.2A 2015-01-22 2016-01-22 一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法 Active CN105820040B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510032878 2015-01-22
CN2015100328788 2015-01-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105820040A CN105820040A (zh) 2016-08-03
CN105820040B true CN105820040B (zh) 2018-07-24

Family

ID=56987948

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610085415.2A Active CN105820040B (zh) 2015-01-22 2016-01-22 一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105820040B (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101151234A (zh) * 2005-03-31 2008-03-26 三共农业株式会社 环丙基苯酚衍生物的制造方法
CN101687746A (zh) * 2007-05-09 2010-03-31 法莫科佛股份有限公司 治疗性组合物
WO2010056631A1 (en) * 2008-11-12 2010-05-20 Schering Corporation Inhibitors of fatty acid binding protein (fabp)
CN105555748B (zh) * 2014-08-22 2017-07-18 四川海思科制药有限公司 一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101151234A (zh) * 2005-03-31 2008-03-26 三共农业株式会社 环丙基苯酚衍生物的制造方法
CN101687746A (zh) * 2007-05-09 2010-03-31 法莫科佛股份有限公司 治疗性组合物
WO2010056631A1 (en) * 2008-11-12 2010-05-20 Schering Corporation Inhibitors of fatty acid binding protein (fabp)
CN105555748B (zh) * 2014-08-22 2017-07-18 四川海思科制药有限公司 一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN105820040A (zh) 2016-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2016145990A1 (zh) 雷迪帕韦及其衍生物的制备方法及用于制备雷迪帕韦的中间体化合物
CN102356063A (zh) 制备6-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-n-甲基-1-萘甲酰胺的方法及其合成中间体
CN110741005A (zh) 用于制备1,3-苯并二氧杂环戊烯杂环化合物的方法
NZ250577A (en) Biphenyl intermediates and preparation thereof
CN113348163B (zh) 方法和化合物
CN105820040B (zh) 一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法
CN109467536B (zh) 2-氯/羟基嘧啶-5-羧酸的合成方法
CN114901644A (zh) 制备右美托咪定的方法
CN109456253B (zh) 一种手性诱导合成(s)-3-(4-溴苯基)-哌啶或其盐的方法
WO2016026459A1 (zh) 一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法
CN113336703B (zh) 1,3,4,5-四取代1h-吡唑衍生物的合成
US20080194825A1 (en) Process for obtaining montelukast
CN110240572B (zh) 一种反式-1,1-环丙烷二羧酸酯的合成方法
CN113045523B (zh) 一种咪唑啉吡啶化合物中间体的制备方法
CN111100111B (zh) 一种制备苯并噻吩衍生物的方法
CN108727323B (zh) 一种氮杂环卡宾催化合成三氟甲基取代高异黄酮类化合物的方法
TWI606033B (zh) Isopropylphenol derivative and preparation method thereof
EP2952504B1 (en) Method for producing desmosine, isodesmosine and derivatives thereof
CN111410650B (zh) 制备磺胺类药物的方法
CN113105318B (zh) 一种2,2-二氟环丁烷-1-羧酸的制备方法及应用
CN105384619B (zh) 一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法
EP2123648A1 (en) A process for the preparation of Telmisartan.
CN109265352B (zh) 芳基环丙基醚及其衍生物的制备方法
KR20210049293A (ko) (z)-오론 및 그 유도체 화합물의 제조방법
CN105384607A (zh) 一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20240108

Address after: No. 66 Wensu Street, Hunnan District, Shenyang City, Liaoning Province

Patentee after: Shenyang Hisco Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: 611130 Sichuan Chengdu Wenjiang District Science and Technology Park cross strait Bailey Road 136

Patentee before: SICHUAN HAISCO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

TR01 Transfer of patent right