KR20210049293A

KR20210049293A - (z)-오론 및 그 유도체 화합물의 제조방법

Info

Publication number: KR20210049293A
Application number: KR1020190133408A
Authority: KR
Inventors: 이재인; 김한나
Original assignee: 덕성여자대학교 산학협력단
Priority date: 2019-10-25
Filing date: 2019-10-25
Publication date: 2021-05-06
Also published as: KR102271982B1

Abstract

본 발명의 일 실시예는, o-(알키논-1-일)페놀 또는 그 유도체 화합물을 탈륨(Tl) 촉매 및 유기용매 하에서 고리화시키는 고리화 단계를 포함하는 (Z)-오론 및 그 유도체 화합물의 제조방법을 제공한다.

Description

(Z)-오론 및 그 유도체 화합물의 제조방법 {METHOD FOR SYNTHESIZING (Z)-AURONE AND DERIVATIVE COMPOUNDS THEREOF}

본 발명은 (Z)-오론((Z)-Aurones) 및 그 유도체 화합물을 합성하는 방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로, 간단한 공정과 온화한 조건으로 o-(알키논-1-일)페놀(o-(Alkynon-1-yl)phenol) 및 그 유도체 화합물로부터 (Z)-오론 화합물을 효율적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.

오론(Aurone) 및 그 유도체 화합물은 플라보노이드 색소군의 하나로 황색색소의 주요 성분이다. 오론 및 그 유도체 화합물은 식물 내에서 2'-하이드록시칼콘(2'-hydroxychalcone) 화합물로부터 생합성 된다.

오론 및 그 유도체 화합물은 식물의 과일 및 꽃의 성분 중 황색색소의 주요성분으로, 과일 및 꽃이 황색을 띄도록 한다. 또한, 오론 및 그 유도체 화합물은 항균, 항암 및 항말라리아 활성을 포함한 다양한 생물학적 효과를 가지고 있으며, 뿐만 아니라, 식물의 감염을 보호하는 파이토알렉신(phytoalexins) 역할을 수행하며, 휴먼 티로시나아제(human tyrosinase) 및 모노아민 산화효소 억제제로도 사용된다. 이와 같이, 오론 및 그 유도체 화합물은 그 활용 범위가 넓은 유용한 화합물이다.

오론 및 그 유도체 화합물은 분자 내의 C=C 이중결합의 치환기 배치에 따라, (E)-구조 및 (Z)-구조의 화합물이 존재하나, 통상적으로 칭하는 오론 및 그 유도체 화합물은 (Z)-오론 및 그 유도체 화합물을 말한다.

일반적으로, 오론 화합물의 기존의 제조방법으로 세 가지 방법이 대표적으로 알려져 있다. 첫째로, 아릴알데하이드(arylaldehyde)와 벤조퓨란-3(2H)-온(benzofuran-3(2H)-one)의 축합반응, 둘째로, 2'-하이드록시칼콘(2'-hydroxychalcone)의 산화적 고리화 반응, 셋째로, 2-(1-하이드록시프로피닐)페놀(2-(1-hydroxypropynyl)phenol) 또는 o-(알키논-1-일)페놀(o-(Alkynon-1-yl)phenol)의 금속 촉매 하의 고리화 반응이 있다.

상기 제조방법들 중에서, 첫 번째 축합반응 및 두 번째 고리화에 의한 제조방법은 여러 단계가 요구되거나 많은 양의 시약이 요구되는 것에 반하여, 세 번째 의 o-(알키논-1-일)페놀(o-(Alkynon-1-yl)phenol)의 금속 촉매 하의 고리화 반응은 5-exo 고리화 반응으로, 한 단계에 의하여 반응이 완료된다는 장점을 가지고 있어 가장 많이 이용되는 합성 방법이다.

상기 2-(1-하이드록시프로피닐)페놀(2-(1-hydroxypropynyl)phenol)의 고리화 반응 및 o-(알키논-1-일)페놀(o-(Alkynon-1-yl)phenol)의 고리화 반응을 구체적으로 비교하면, 염화금(I)(Gold(I) chloride) 또는 은 나노입자(silver nanoparticle)를 촉매로 사용하여 2-(1-하이드록시프로피닐)페놀(2-(1-hydroxypropynyl)phenol)을 고리화 하는 것은, 탄산칼륨(K₂CO₃) 또는 Ph₃P/i-Pr₂NEt에 의하여 5-exo 고리화 엔올(enol) 형태를 형성하고, 과량의 이산화망간(MnO₂)을 추가하여 산화 반응이 일어나 오론 화합물이 합성된다. 이와 같은 제조방법은 과량의 시약이 요구되고 오론 화합물을 얻기까지 여러 단계를 거쳐야 한다는 점에서 불리하다.

반면에, o-(알키논-1-일)페놀(o-(Alkynon-1-yl)phenol)의 고리화는, 120 ℃에서 톨루엔(toluene)을 용매로 2 당량의 질산은/탄산칼륨(AgNO₃/K₂CO₃)을 사용하면 5-exo 고리화 및 연이은 산화반응이 일어나 추가 시약 없이 한번의 과정으로 오론 화합물을 수득할 수 있다. 그러나, 염기성 조건 하의 o-(알키논-1-일)페놀(o-(Alkynon-1-yl)phenols)의 고리화는 5-exo 고리화 반응뿐만 아니라 6-endo 고리화 반응 역시 일어날 수 있고, 6-endo 및 5-exo 고리 닫힘 반응은 서로 경쟁적으로 일어나게 된다. 그에 따라, 최종 생성물의 수득률이 떨어진다는 문제점이 있다.

또한, 앞서 설명한 기존의 오론 화합물의 제조방법들은 (Z)-구조뿐만 아니라, (E)-구조의 화합물이 부수적으로 제조되어 (Z)-오론 화합물의 수득률은 더욱 감소한다.

이와 같이, 기존의 오론 화합물의 제조방법들은 고리화 반응 시 부반응의 비율이 높아 (Z)-오론 화합물의 수득률이 낮다는 점, 반응에 과도한 시약 또는 가혹한 조건을 요한다는 점, 또는 최종 생성물을 얻기 위한 단계가 복잡하여 효율이 떨어진다는 점과 같은 문제점을 가지고 있다. 또한, 오론 화합물의 벤젠고리에 다른 치환기가 붙어 있는 유도체 화합물의 경우에는 더욱 수득률이 떨어지게 된다는 문제점이 있다.

따라서, 본 발명의 목적은 온화한 조건(mild condition)에서 (Z)-오론 및 그 유도체 화합물을 효율적으로 합성하는 방법을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 또 다른 목적은 위치선택성이 우수한 고리화 반응의 제조방법을 제공하여, 목표 화합물의 수득률을 향상시키기 위함이다.

더불어, 반응 단계, 반응시간 및 촉매의 양을 줄여서, 제조방법의 경제성을 향상시키기 위한 것이다.

이러한 과제를 해결하기 위해, 본 발명의 일 실시예는, 하기 화학식 2로 표시되는 o-(알키논-1-일)페놀 또는 그 유도체 화합물을 촉매 및 유기용매 하에서 고리화시키는 고리화 단계를 포함하고, 상기 촉매는 아세트산탈륨(I)(Thallium(I) acetate), 아세트산탈륨(Ⅲ)(Thallium(Ⅲ) acetate), 탈륨(Ⅲ) 트리플루오로아세테이트((Thallium(Ⅲ) Trifluoroacetate) 및 탈륨(Ⅰ)브로마이드(Thallium(I) bromide) 중에서 선택된 어느 하나인, 하기 화학식 1로 표시되는 (Z)-오론 및 그 유도체 화합물의 제조방법을 제공한다.

<화학식 1>

<화학식 2>

여기서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬기, 알콕시기 및 할로겐으로 이루어진 군 중에서 선택된 치환기이다.

상기 촉매는 상기 o-(알키논-1-일)페놀 또는 그 유도체 화합물의 총 100몰% 에 대하여 1 내지 10 몰% 포함할 수 있다.

상기 유기용매는 1,2-다이메톡시에테인(1,2-Dimethoxyethane, DME), THF, 아세톤, CH₃CN, CH₂Cl₂ 및 CH₃OH 중에서 선택된 어느 하나 이상을 포함할 수 있다.

상기 고리화 단계 이전에, 하기 화학식 7로 표시되는 N-메톡시-N-메틸-2-하이드록시벤즈아마이드계 화합물을 LDA로 처리한 용액에 하기 화학식 8로 표시되는 아릴에틴일염을 첨가하여 상기 o-(알키논-1-일)페놀 또는 그 유도체 화합물을 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다.

[화학식 7]

[화학식 8]

여기서 R2는 수소, 알킬기, 알콕시기 및 할로겐으로 이루어진 군 중에서 선택된 치환기이다.

상기 o-(알키논-1-일)페놀 또는 그 유도체 화합물을 제조하는 단계; 및 상기 고리화 단계;는 하기 반응식 3으로 표현될 수 있다.

[반응식 3]

상기 (Z)-오론 및 그 유도체 화합물은 하기 화학식 9 내지 18 중 어느 하나로 표시될 수 있다.

[화학식 9]

[화학식 10]

[화학식 11]

[화학식 12]

[화학식 13]

[화학식 14]

[화학식 15]

[화학식 16]

[화학식 17]

[화학식 18]

본 발명의 일 실시예에 따르면, 위치선택성이 우수하고, 온화한 반응조건에서 (Z)-오론 화합물을 제조하는 방법을 제공하여 대상 화합물을 효율적으로 합성될 수 있다. 또한, 본 발명의 일 실시예에 따르면, 최종 생성물 합성까지의 반응 단계를 줄일 수 있다. 또한, 본 발명의 일 실시예에 따르면, (Z)-오론 화합물의 수득률을 향상시킬 수 있다. 특히, 본 발명의 일 실시예에 따르면, A-벤젠고리 및 B-벤젠고리(화학식 1에 표시)에 필요한 치환기를 붙일 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 따르면, 다양한 치환기를 갖는 (Z)-오론 유도체가 높은 수득률로 제조될 수 있다.

첨부된 도면은 본 발명의 이해를 돕고 본 명세서의 일부를 구성하기 위한 것으로서, 본 발명의 실시예들을 예시하며, 발명의 상세한 설명과 함께 본 발명의 원리들을 설명한다.
도 1은 화학식 9의 (Z)-오론 화합물의 ¹H NMR 측정 스펙트럼이다.
도 2는 화학식 9의 (Z)-오론 화합물의 ¹³C NMR 측정 스펙트럼이다.
도 3은 화학식 10의 (Z)-2'-메톡시오론 화합물의 ¹H NMR 측정 스펙트럼이다.
도 4는 화학식 10의 (Z)-2'-메톡시오론 화합물의 ¹³C NMR 측정 스펙트럼이다.
도 5는 화학식 11의 (Z)-3'-클로로오론 화합물의 ¹H NMR 측정 스펙트럼이다.
도 6은 화학식 11의 (Z)-3'-클로로오론 화합물의 ¹³C NMR 측정 스펙트럼이다.
도 7은 화학식 12의 (Z)-4'-메톡시오론 화합물의 ¹H NMR 측정 스펙트럼이다.
도 8은 화학식 12의 (Z)-4'-메톡시오론 화합물의 ¹³C NMR 측정 스펙트럼이다.
도 9는 화학식 13의 (Z)-7-메톡시오론 화합물의 ¹H NMR 측정 스펙트럼이다.
도 10은 화학식 13의 (Z)-7-메톡시오론 화합물의 ¹³C NMR 측정 스펙트럼이다.
도 11은 화학식 14의 (Z)-3'-클로로-6-메톡시오론 화합물의 ¹H NMR 측정 스펙트럼이다.
도 12는 화학식 14의 (Z)-3'-클로로-6-메톡시오론 화합물의 ¹³C NMR 측정 스펙트럼이다.
도 13은 화학식 15의 (Z)-6-메톡시-4'-메틸오론 화합물의 ¹H NMR 측정 스펙트럼이다.
도 14는 화학식 15의 (Z)-6-메톡시-4'-메틸오론 화합물의 ¹³C NMR 측정 스펙트럼이다.
도 15는 화학식 16의 (Z)-5-클로로-2'-메톡시오론 화합물의 ¹H NMR 측정 스펙트럼이다.
도 16은 화학식 16의 (Z)-5-클로로-2'-메톡시오론 화합물의 ¹³C NMR 측정 스펙트럼이다.
도 17은 화학식 17의 (Z)-4'-브로모-5-클로로오론 화합물의 ¹H NMR 측정 스펙트럼이다.
도 18은 화학식 17의 (Z)-4'-브로모-5-클로로오론 화합물의 ¹³C NMR 측정 스펙트럼이다.
도 19는 화학식 18의 (Z)-2'-브로모-5-메틸오론 화합물의 ¹H NMR 측정 스펙트럼이다.
도 20은 화학식 18의 (Z)-2'-브로모-5-메틸오론 화합물의 ¹³C NMR 측정 스펙트럼이다.

본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 실시예들은 단지 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이다. 본 발명의 범위는 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.

시간 관계에 대한 설명에 있어서, 예를 들어, '~후에', '~에 이어서', '~다음에', '~전에' 등으로 시간적 선후 관계가 설명되는 경우, '바로' 또는 '직접'이 사용되지 않는 이상 연속적이지 않은 경우도 포함할 수 있다.

본 발명의 유도체 화합물은 분자 내 하나 이상의 수소(H)가 알킬기(Alkyl group), 알콕시기(Alkoxy group) 및 할로겐(Halogen)과 같은 치환기로 치환된 화합물을 말한다.

이하, 실시예를 참조하여 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명의 일 실시예에 있어서, (Z)-오론 화합물의 제조방법과 그 유도체 화합물의 제조방법은 화합물의 치환기 차이만 있고, 제조방법의 각 단계는 동일하므로, (Z)-오론 화합물의 제조방법에 대하여만 설명하며, 그 유도체 화합물의 제조방법에 동일하게 적용된다.

본 발명의 일 실시예에 따르면, o-(알키논-1-일)페놀(o-(Alkynon-1-yl)phenol) 및 그 유도체 화합물로부터 한 단계 반응에 의해 (Z)-오론 및 그 유도체 화합물을 제조할 수 있다. (Z)-오론 및 그 유도체 화합물은 하기 화학식 1로 표시되고, o-(알키논-1-일)페놀 및 그 유도체 화합물은 하기 화학식 2로 표시된다.

[화학식 1]

[화학식 2]

본 발명의 일 실시예에 따른 (Z)-오론 화합물의 제조방법은, o-(알키논-1-일)페놀 화합물을 촉매 및 유기용매 하에서 고리화시키는 고리화 단계를 포함한다.

고리화 단계에서 첨가되는 촉매는 아세트산탈륨(I)(Thallium(I) acetate, TlOAc), 아세트산탈륨(Ⅲ)(Thallium(Ⅲ) acetate, Tl(OAc)₃), 탈륨(Ⅲ) 트리플루오로아세테이트((Thallium(Ⅲ) Trifluoroacetate, Tl(OCOCF₃)₃) 및 탈륨(Ⅰ)브로마이드(Thallium(I) bromide, TlBr) 중에서 선택된 어느 하나일 수 있다. 특히, 아세트산탈륨(I)( TlOAc) 촉매를 첨가하는 것이 바람직하다.

다만, 촉매는 탈륨 양이온(Tl⁺)을 포함하는 촉매면 무엇이든 가능하고, 앞서 예시적으로 열거한 것들로 한정되는 것은 아니다. 탈륨 양이온(Tl⁺)을 포함하는 촉매를 편의상 탈륨(Tl) 촉매라 한다.

아세트산탈륨(I)(TlOAc) 촉매는 하기 화학식 3으로, 아세트산탈륨(Ⅲ)(Tl(OAc)₃) 촉매는 하기 화학식 4로, 탈륨(Ⅲ) 트리플루오로아세테이트(Tl(OCOCF₃)₃) 촉매는 하기 화학식 5로, 탈륨(Ⅰ)브로마이드(TlBr) 촉매는 하기 화학식 6으로 표시될 수 있다.

[화학식 3]

[화학식 4]

[화학식 5]

[화학식 6]

구체적으로, o-(알키논-1-일)페놀 화합물이 포함된 유기용매에 아세트산탈륨(I)(TlOAc), 아세트산탈륨(Ⅲ)(Tl(OAc)₃), 탈륨(Ⅲ) 트리플루오로아세테이트(Tl(OCOCF₃)₃) 및 탈륨(Ⅰ)브로마이드(TlBr) 중에서 선택된 어느 하나의 촉매를 첨가하여 혼합한 후, 상온에서 교반하여 반응을 시킬 수 있다. 모든 반응 완료 후 용매를 제거하여 화학식 1로 표시되는 (Z)-오론 화합물을 높은 수득률로 수득할 수 있다.

상기 설명한 (Z)-오론 화합물의 제조방법은 개략적으로 하기 반응식 1과 같이 표현될 수 있고, 예상 가능한 여러 메커니즘 중 하나로 하기 반응식 1-1로 표현될 수도 있을 것이다.

[반응식 1]

[반응식 1-1]

들어가기에 앞서 고리화 단계는 편의상 A 단계라 한다. 본 발명에 의하면, A 단계에서 o-(알키논-1-일)페놀 화합물의 고리화는 위치선택적으로 5-exo 고리화가 일어난다. 이는 반응식 1-1에서 볼 수 있듯이, 아세트산탈륨(I)(TlOAc), 아세트산탈륨(Ⅲ)(Tl(OAc)₃), 탈륨(Ⅲ) 트리플루오로아세테이트(Tl(OCOCF₃)₃) 또는 탈륨(Ⅰ)브로마이드(TlBr)와 같은 탈륨(Tl) 촉매에 의한 것으로, o-(알키논-1-일)페놀 화합물의 삼중결합(C≡C)과 탈륨(Tl) 촉매가 배위 결합하여, 카보닐 α-탄소가 양전하를 띠게 된다. 양전하 α-탄소는 친전자성이기 때문에, A-벤젠고리의 하이드록시기의 산소가 반응속도론적 제어 아래 양전하 α-탄소를 공격하여 5각-비닐 카보음이온(5-membered vinyl carbanion) 중간체를 형성하게 된다. 이후에 양성자 첨가에 의해 최종적으로 (Z)-오론 화합물이 제조된다.

본 발명의 일 실시예에 의한 제조방법은, 탈륨(Tl) 촉매를 사용함으로써, 반응에 요구되는 활성화 에너지(activation energy)를 낮추게 되어 반응속도론적 측면에서 유리하고, 전체 반응 역시 발열 반응이므로 생성물의 안정성 측면에서도 유리하다. 또한, 속도론적(kinetic) 측면에서 6-endo 고리화보다 5-exo 고리화 반응이 유리하여 위치선택적으로 반응이 일어나고, 그에 따라 (Z)-오론 화합물을 높은 수득률로 제조할 수 있다.

또한, 본 발명의 일 실시예에 의한 제조방법에 의한 오론 화합물은 분자 내의 B-벤젠고리와 카보닐기(carbonyl group) 상호간의 입체적 반발(steric repulsion)이 강하다. 따라서, 입체적인 스트레인(Strain)을 피하기 위하여, 오론 화합물의 C=C 이중결합(double bond)은 (Z)-구조((Z)-form)가 (E)-구조((E)-form)에 비해 더 선호된다.

본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 화학식 1 및 화학식 2에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소(H), C1 내지 C6의 알킬기(Alkyl group), C1 내지 C6의 알콕시기(Alkoxy group) 및 할로겐(Halogen)으로 이루어진 군 중에서 선택된 치환기이다. 보다 바람직하게, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 메톡시, 염소(Cl) 및 브롬(Br)으로 이루어진 군 중에서 선택된 치환기일 수 있다. 화학식 1에서 R1 및 R2가 수소 이외의 다른 치환기로 치환된 화합물은 유도체라 한다.

본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 탈륨(Tl) 촉매는 o-(알키논-1-일)페놀의 총 100몰%에 대하여 1 내지 10 몰%의 양으로 첨가될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 특히, 아세트산탈륨(I)(TlOAc)을 사용하는 경우에는 o-(알키논-1-일)페놀의 총 100몰%에 대하여 1 내지 5 몰%의 양으로 첨가될 수 있다.

탈륨(Tl) 촉매가 1 몰% 미만으로 첨가되는 경우에는 촉매의 양이 부족하여, 그 효과가 미비하다. 반면에 10 몰% 초과하여 첨가되는 경우에는 필요량 이상의 촉매를 첨가하는 것으로 비효율적이다.

본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 유기용매는 1,2-다이메톡시에테인(1,2-Dimethoxyethane, DME), 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran, THF), 아세톤(Acetone), 아세토나이트릴(Acetonitrile, CH₃CN), 다이클로로메테인(Dichloromethane, CH₂Cl₂) 및 메탄올 (CH₃OH) 중에서 선택된 어느 하나 이상을 포함한다. 상기 나열된 유기용매 중에서, 1,2-다이메톡시에테인(DME), 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran, THF), 아세톤(Acetone) 및 아세토나이트릴(Acetonitrile, CH₃CN) 중에서 어느 하나 이상을 포함하는 것이 (Z)-오론의 수득률, 위치선택성 및 반응시간 측면에서 유리하다. 특히, 1,2-다이메톡시에테인(DME)를 포함하는 것이 반응시간이 가장 짧았고, (Z)-오론의 수득률이 가장 높다. 그러나 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 다른 일 실시예에 따르면, 본 발명의 출발 물질인 o-(알키논-1-일)페놀은, 리튬다이아이소프로필아마이드(Lithium diisopropylamide, LDA)로 전처리된 N-메톡시-N-메틸-2-하이드록시벤즈아마이드 화합물(N-methoxy-N-methyl-2-hydroxybenzamide)에 아릴에틴일염(arylethynyl salt)을 첨가하는 단계에 의하여 제조될 수 있다. N-메톡시-N-메틸-2-하이드록시벤즈아마이드 화합물은 하기 화학식 7로 표시되고, 아릴에틴일염은 하기 화학식 8로 표시된다.

[화학식 7]

[화학식 8]

o-(알키논-1-일)페놀 화합물 제조 단계는 개략적으로 하기 반응식 2와 같이 표현될 수 있고, 예상 가능한 여러 메커니즘 중 하나로 하기 반응식 2-1로 표현될 수도 있을 것이다.

[반응식 2]

[반응식 2-1]

들어가기에 앞서 o-(알키논-1-일)페놀 화합물 제조 단계는 편의상 B 단계라 한다. 구체적으로, B 단계는 다시 세분화하여, N-메톡시-N-메틸-2-하이드록시벤즈아마이드계 화합물을 THF 용매에서 LDA로 처리하는 B-1 단계 및 아릴에틴일염(arylethynyl salt)을 첨가하여 o-(알키논-1-일)페놀 화합물을 제조하는 B-2 단계로 구분된다.

본 발명의 다른 일 실시예에 따르면, B-1 단계에서 사용되는 LDA는 A-벤젠고리의 하이드록시기의 수소 양이온(H⁺)을 제거할 수 있는 정도의 강염기(pK_a가 11 이상인 화합물의 짝염기)이면 어느 것이든 가능하다. 이는 아릴에틴일염(arylethynyl salt) 첨가하기 전에 미리 산도가 큰 수소를 제거함으로써, 아릴에틴일염(arylethynyl salt)를 원하는 아실기 탄소 위치로 첨가시키기 위함이다.

N-메톡시-N-메틸-2-하이드록시벤즈아마이드 화합물에 아릴에틴일염을 첨가하면, 친핵성 아실 치환반응(nucleophilic acyl substitution)이 진행된다. 본 반응은 친전자성이 큰 아실기 탄소에 친핵성이 큰 아릴에틴일염이 첨가되어 중간체를 형성하고, 아민기(-N(OMe)(Me))가 이탈하게 되어 o-(알키논-1-일)페놀 화합물이 생성된다. 산도가 강한 수소(H)가 없어, 친핵체이면서 강염기인 아릴에틴일염은 산-염기 반응이 아닌, 친핵성 아실 치환반응으로 진행된다.

B 단계의 반응은 0 내지 30 ℃에서도 원활하게 진행되고, 산성 워크업 및 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 통하여 62 내지 96%의 수득율로 황색 고체의 o-(알키논-1-일)페놀 화합물을 수득할 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 따르면, 아릴에틴일염은 아릴에틴일리튬이 사용될 수 있고, 친핵성이 큰 아릴에틴일염이면 어느 것이든 가능하다.

아릴에틴일염의 치환기(R2)는 수소, 알킬기, 알콕시기, 할로겐으로 이루어진 군 중에서 선택된 치환기이다. 아릴에틴일염의 치환기의 개수, 종류 및 위치에 따라 약간의 차이는 있지만, 전자끄는기(electron-withdrawing group) 또는 전자주는기(electron-donating group)에 무관하게 원활한 반응 진행이 가능하다. 아릴에틴일염의 치환기 R2는 상기 화학식 1의 치환기 R2와 각각 대응하여 동일하다.

N-메톡시-N-메틸-2-하이드록시벤즈아마이드 화합물로부터 (Z)-오론 화합물을 제조하는 총 단계는 개략적으로 하기 반응식 3과 같이 표현될 수 있다.

[반응식 3]

본 발명의 일 실시예에 따른 제조방법으로 제조되는 (Z)-오론 및 그 유도체 화합물은 하기 화학식 9 내지 18 중 어느 하나로 표현될 수 있다. 다만, 제시된 화합물은 본 발명에 의한 예들에 불과하고, 본 발명이 제시된 화합물로 한정되는 것은 아니다.

[화학식 9]

[화학식 10]

[화학식 11]

[화학식 12]

[화학식 13]

[화학식 14]

[화학식 15]

[화학식 16]

[화학식 17]

[화학식 18]

이하 구체적인 제조예를 참조하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다.

(1) o-(알키논-1-일)페놀(o-(Alkynon-1-yl)phenol) 제조 단계

제조예에서는, 0 ℃, THF 용매에서 N-메톡시-N-메틸-2-하이드록시벤즈아마이드를 LDA(Lithium diisopropylamide)와 약 10 min 반응시킨 후 용액에 아릴에틴일리튬을 첨가하면, 친핵성 아실 치환반응이 일어난다. 친핵성 아실 치환반응은 약 0.5 h 소요된다. 이를 산(HCl, 0.5N)으로 워크업하고 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 통하여 o-(알키논-1-일)페놀 화합물을 합성할 수 있다. o-(알키논-1-일)페놀(o-(Alkynon-1-yl)phenol) 화합물의 수득률은 62 내지 96%이다.

본 단계 반응에서 사용되는 강염기는 LDA 외에 다른 것도 사용이 가능하나, 페놀의 하이드록시기의 수소를 뗄 수 있을 정도의 충분한 염기도가 필요하다. 따라서, 강염기의 염기도는 pK_a가 11 이상인 화합물의 짝염기를 사용하여야 유리하게 진행한다.

(2) (Z)-오론 제조 단계(o-(알키논-1-일)페놀의 분자 내 고리화 단계)

o-(알키논-1-일)페놀 화합물을 유기용매에서 아세트산탈륨(I)(TlOAc)을 촉매로 첨가하여 혼합한 후 교반하여 반응을 시킨다. 모든 반응 완료 후 용매를 제거하면 (Z)-오론 화합물을 얻을 수 있다. 상기 제조 단계에 의하면 온화한 조건에서도 높은 수득률로 (Z)-오론 화합물을 얻을 수 있다.

본 단계 반응에서 사용되는 촉매는 아세트산탈륨(I)(TlOAc) 외에 아세트산탈륨(Ⅲ)(Tl(OAc)₃), 탈륨(Ⅲ) 트리플루오로아세테이트(Tl(OCOCF₃)₃) 또는 탈륨(Ⅰ)브로마이드(TlBr)와 같은 다른 탈륨(Tl) 촉매를 첨가하는 것도 가능하다.

또한, 유기용매는 1,2-다이메톡시에테인(DME)뿐만 아니라, 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran, THF), 아세톤(Acetone) 및 아세토나이트릴(Acetonitrile, CH₃CN) 중에서 선택된 어느 하나 이상을 사용하는 것도 가능하다.

오론 화합물은 분자 내의 C=C 이중결합(double bond)을 중심으로 B-벤젠고리와 카보닐기(carbonyl group)가 서로 근접해 있어 서로간의 입체적 반발(steric repulsion)이 크다. 본 제조방법에 의한 오론 화합물의 반응은, B-벤젠고리와 카보닐기의 입체적 반발이 감소하는 방향으로 진행되고, 그에 따라, 오론 화합물의 C=C 이중결합 구조는 (Z)-구조((Z)-form)가 (E)-구조((E)-form)에 비해 더 선호된다. (Z)-오론의 수득률은 90 내지 98%이다.

하기 표 1은 (Z)-오론 화합물 제조를 위한 조건을 최적화하기 위해, 상기 제조예에 따르되, 첨가하는 촉매, 촉매 첨가량 및 유기용매만 달리하여 반응 시간 및 수득률을 비교한 것이다.

구분	촉매	촉매 첨가량 (몰%)	유기용매	온도(℃); 시간 (h)	수득률 (%)
구분	촉매	촉매 첨가량 (몰%)	유기용매	온도(℃); 시간 (h)	(Z)-오론	플라본
실시예 1	TlOAc	3	DME	rt; 0.5	98	0
실시예 2	TlOAc	1	DME	rt; 1.5	94	0
실시예 3	TlOAc	3	THF	rt; 1	98	0
실시예 4	TlOAc	3	Acetone	rt; 1	97	0
실시예 5	TlOAc	3	CH₃CN	rt; 2.5	85	0
실시예 6	TlOAc	3	CH₂Cl₂	rt; 42	93	0
실시예 7	TlOAc	3	CH₃OH	rt; 3	93	4
실시예 8	Tl(OAc)₃	3	DME	rt; 10	95	0
실시예 9	Tl(OCOCF₃)₃	10	CH₃OH	65; 7	83	4
실시예 10	TlBr	10	CH₃OH	65; 10	81	16
비교예 1	-	-	CH₃OH	80; 24	0	0

rt: room temperature (상온)

촉매가 없는 비교예 1의 경우, CH₃OH 용매 하에 반응온도를 80 ℃ 고온에서 24 h이 지났음에도, 반응이 관찰되지 않았으며, o-(알키논-1-일)페놀이 98%로 다시 회수되었다. 반면에, 실시예 1 및 2를 살펴보면, 각각 DME 용매의 3 몰% 또는 1 몰%의 TlOAc 존재 하에, 상온(room temperature)에서 각각 0.5 h 및 1.5 h 동안 o-(알키논-1-일)페놀의 고리화 반응시킨 결과, 5-exo 성 고리화를 통하여 각각 98% 및 94%의 수득율로 (Z)-오론 화합물을 얻을 수 있었다. 또한, 실시예 3 내지 6을 살펴보면, 3 몰%의 TlOAc를 THF, 아세톤, CH₃CN 또는 CH₂Cl₂ 용매로 상온(room temperature)에서 각각 반응을 진행하였을 때, THF 용매에서는 1 h 동안 98%, 아세톤 용매에서는 1 h 동안 97%, CH₃CN 용매에서는 2.5 h 동안 95%, CH₂Cl₂ 용매에서는 42 h 동안 93%의 수득율로 (Z)-오론을 얻을 수 있었다.

실시예 7을 살펴보면, CH₃OH 용매에 3 몰%의 TlOAc 존재하에 상온(room temperature)에서 3 h 동안 o-(알키논-1-일)페놀의 고리화 반응을 진행시킨 경우에는, 93% 수득율로 (Z)-오론이 생성되었고, 부수적으로 4% 수득율로 플라본(flavone)이 생성되었다. 실시예 8에서는, DME를 용매에서, 3 몰%의 Tl(OAc)₃로 o-(알키논-1-일)페놀를 처리하면 95% 수득율로 (Z)-오론를 수득하였다. 또한, 실시예 9 및 10에서는, CH₃OH 용매 중 10 몰%의 Tl(OCOCF₃)₃ 또는 TlBr의 존재 하에, 온도 65 ℃에서 o-(알키논-1-일)페놀의 고리화를 진행하였을 때, 각각 7 h, 10 h 반응 시간 후 각각 83%, 81% 수득율로 (Z)-오론을 수득하였으나, 부수적으로 각각 4%, 16% 수득율로 플라본(flavone)을 수득하였다.

이하, 화학식 9 내지 18로 표현되는 (Z)-오론 및 그 유도체 화합물은 다음과 같이 합성된다.

<합성예 1>

화학식 9의 (Z)-오론 화합물의 제조

아세트산탈륨(I)(TlOAc)(16 mg, 0.06 mmol)을 상온에서, DME(10 mL) 용매의 o-(알키논-1-일)페놀(o-(alkynon-1-yl)phenol)(505 mg, 2.0 mmol) 용액에 첨가한다. TLC로 반응을 모니터링 하면서 출발물질이 완전히 전환이 될 때까지 상온에서 0.5 h 동안 혼합물을 교반한다. DME는 진공에서 증발되고, 잔류물을 25% EtOAc/n-hexane의 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(column chromatography)하여, (Z)-오론을 98%의 수득률로 수득하였다. 화합물에 대한 측정 결과는 다음과 같다. mp 111-112 ℃; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.89-7.95 (m, 2H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60-7.69 (m, 1H), 7.37-7.50 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 6.90 (s, 1H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 184.9, 166.2, 146.9, 136.9, 132.3, 131.6, 129.9, 128.9, 124.7, 123.5, 121.6, 113.1, 113.0; FT-IR (KBr) 1703 (C=O), 1655 (C=C) cm^-1; Ms m/z (%) 222 (M⁺, 88), 221 (100), 165 (16), 120 (12). 화학식 9의 (Z)-오론 화합물의 ¹H NMR 및 ¹³C NMR 측정 스펙트럼은 각각 도 1 및 도 2와 같다.

[화학식 9]

<합성예 2 내지 10>

o-(알키논-1-일)페놀(o-(alkynon-1-yl)phenol)의 벤젠고리의 치환기만 다르게 하여, 합성예 1과 동일한 방법으로 화학식 10 내지 18의 (Z)-오론 유도체 화합물을 제조하였다.

<합성예 2>

화학식 10의 (Z)-2'-메톡시오론 화합물의 제조

o-(알키논-1-일)페놀의 B-벤젠고리에 메톡시기가 있는 1-(2-hydroxyphenyl)-3-(2-methoxyphenyl)-2-propyn-1-one을 사용하여, 합성예 1과 동일한 방법으로 화학식 10의 (Z)-오론을 93%의 수득률로 수득하였다. 화합물에 대한 측정 결과는 다음과 같다. mp 179-180 ℃; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62-7.69 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36-7.43 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.05-7.12 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 184.7, 166.0, 158.9, 146.9, 136.6, 132.0, 131.5, 124.6, 123.3, 121.9, 121.3, 120.8, 112.9, 110.8, 107.3, 55.6; FT-IR (KBr) 1698 (C=O), 1646 (C=C) cm^-1; Ms m/z (%) 252 (M⁺, 36), 221 (100), 131 (13). 화학식 10의 (Z)-2'-메톡시오론 화합물의 ¹H NMR 및 ¹³C NMR 측정 스펙트럼은 각각 도 3 및 도 4와 같다.

[화학식 10]

<합성예 3>

화학식 11의 (Z)-3'-클로로오론 화합물의 제조

o-(알키논-1-일)페놀의 B-벤젠고리에 염소(Cl)이 있는 1-(2-hydroxyphenyl)-3-(3-chlorophenyl)-2-propyn-1-one을 사용하여, 합성예 1과 동일한 방법으로 화학식 11의 (Z)-오론을 93%의 수득률로 수득하였다. 화합물에 대한 측정 결과는 다음과 같다. mp 105-107 ℃; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.94 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64-7.75 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 3H), 7.20-7.27 (m, 1H), 6.78 (s, 1H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 184.7, 166.2, 147.3, 137.2, 134.8, 134.0, 130.9, 130.1, 129.8, 129.6, 124.8, 123.8, 121.4, 113.1, 111.2; FT-IR (KBr) 1708 (C=O), 1654 (C=C) cm^-1; MS m/z (%) 258 (M⁺+2, 28), 257 (51), 256 (M⁺, 81), 255 (100), 221 (87), 165 (12), 120 (15). 화학식 11의 (Z)-3'-클로로오론 화합물의 ¹H NMR 및 ¹³C NMR 측정 스펙트럼은 각각 도 5 및 도 6와 같다.

[화학식 11]

<합성예 4>

화학식 12의 (Z)-4'-메톡시오론 화합물의 제조

o-(알키논-1-일)페놀의 B-벤젠고리에 메톡시기가 있는 1-(2-hydroxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-2-propyn-1-one을 사용하여, 합성예 1과 동일한 방법으로 화학식 12의 (Z)-오론을 92%의 수득률로 수득하였다. 화합물에 대한 측정 결과는 다음과 같다. mp 140-141 ℃; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63-7.69 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 3.87 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 184.6, 165.8, 161.1, 145.9, 136.6, 133.5, 125.0, 124.6, 123.3, 121.9, 114.5, 113.4, 112.9, 55.4; FT-IR (KBr) 1699 (C=O), 1647 (C=C) cm^-1; MS m/z (%) 252 (M⁺, 100), 251 (84), 237 (32), 221 (38), 132 (32). 화학식 12의 (Z)-4'-메톡시오론 화합물의 ¹H NMR 및 ¹³C NMR 측정 스펙트럼은 각각 도 7 및 도 8와 같다.

[화학식 12]

<합성예 5>

화학식 13의 (Z)-7-메톡시오론 화합물의 제조

o-(알키논-1-일)페놀의 A-벤젠고리에 메톡시기가 있는 1-(2-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-phenyl-2-propyn-1-one을 사용하여, 합성예 1과 동일한 방법으로 화학식 13의 (Z)-오론을 91%의 수득률로 수득하였다. 화합물에 대한 측정 결과는 다음과 같다. mp 170-171 ℃; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.92-7.97 (m, 2H), 7.36-7.50 (m, 4H), 7.11-7.19 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.03 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 185.0, 155.9, 146.8, 146.0, 132.2, 131.7, 130.0, 129.0, 124.0, 123.0, 118.7, 115.9, 113.6, 56.4; FT-IR (KBr) 1703 (C=O), 1652 (C=C) cm^-1; Ms m/z (%) 252 (M⁺, 89), 251 (100), 236 (21), 122 (16), 107 (21). 화학식 13의 (Z)-7-메톡시오론 화합물의 ¹H NMR 및 ¹³C NMR 측정 스펙트럼은 각각 도 9 및 도 10와 같다.

[화학식 13]

<합성예 6>

화학식 14의 (Z)-3'-클로로-6-메톡시오론 화합물의 제조

o-(알키논-1-일)페놀의 A-벤젠고리에 메톡시기, B-벤젠고리에 염소(Cl)가 있는 1-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(3-chlorophenyl)-2-propyn-1-one을 사용하여, 합성예 1과 동일한 방법으로 화학식 14의 (Z)-오론을 94%의 수득률로 수득하였다. 화합물에 대한 측정 결과는 다음과 같다. mp 152-153 ℃; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.86 (s, 1H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 2H), 6.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.87 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 182.8, 168.7, 167.7, 148.3, 134.8, 134.2, 130.7, 130.0, 129.5, 129.4, 125.9, 114.6, 112.5, 110.0, 96.7, 56.1; FT-IR (KBr) 1702 (C=O), 1658 (C=C) cm^-1; MS m/z (%) 288 (M⁺+2, 24), 287 (42), 286 (M⁺, 63), 285 (100), 251 (23), 106 (10). 화학식 14의 (Z)-3'-클로로-6-메톡시오론 화합물의 ¹H NMR 및 ¹³C NMR 측정 스펙트럼은 각각 도 11 및 도 12와 같다.

[화학식 14]

<합성예 7>

화학식 15의 (Z)-6-메톡시-4'-메틸오론 화합물의 제조

o-(알키논-1-일)페놀의 A-벤젠고리에 메톡시기, B-벤젠고리에 메틸기가 있는 1-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(4-methylphenyl)-2-propyn-1-one을 사용하여, 합성예 1과 동일한 방법으로 화학식 15의 (Z)-오론을 93%의 수득률로 수득하였다. 화합물에 대한 측정 결과는 다음과 같다. mp 159-161 ℃; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.71 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 8.3 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.64-6.71 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.33 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 183.1, 168.5, 167.3, 147.5, 140.1, 131.4, 129.7, 125.8, 115.0, 112.2, 112.1, 96.6, 56.0, 21.6; FT-IR (KBr) 1701 (C=O), 1654 (C=C) cm^-1; MS m/z (%) 266 (M⁺, 84), 265 (100), 251 (76), 132 (12). 화학식 15의 (Z)-6-메톡시-4'-메틸오론 화합물의 ¹H NMR 및 ¹³C NMR 측정 스펙트럼은 각각 도 13 및 도 14와 같다.

[화학식 15]

<합성예 8>

화학식 16의 (Z)-5-클로로-2'-메톡시오론 화합물의 제조

o-(알키논-1-일)페놀의 A-벤젠고리에 염소(Cl), B-벤젠고리에 메톡시기가 있는 1-(2-hydroxy-5-chlorophenyl)-3-(2-methoxyphenyl)-2-propyn-1-one을 사용하여, 합성예 1과 동일한 방법으로 화학식 16의 (Z)-오론을 94%의 수득률로 수득하였다. 화합물에 대한 측정 결과는 다음과 같다. mp 206-208 ℃; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.18 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.7, 2.3 H, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.28-7.35 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.95-7.02 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 183.4, 164.1, 159.0, 147.0, 136.3, 132.1, 131.9, 129.0, 124.2, 123.1, 121.0, 120.9, 114.2, 110.8, 108.4, 55.6; FT-IR (KBr) 1706 (C=O), 1644 (C=C) cm^-1; MS m/z (%) 288 (M⁺+2, 7), 286 (M⁺, 18), 257 (37), 255 (100), 131 (12). 화학식 16의 (Z)-5-클로로-2'-메톡시오론 화합물의 ¹H NMR 및 ¹³C NMR 측정 스펙트럼은 각각 도 15 및 도 16와 같다.

[화학식 16]

<합성예 9>

화학식 17의 (Z)-4'-브로모-5-클로로오론 화합물의 제조

o-(알키논-1-일)페놀의 A-벤젠고리에 염소(Cl), B-벤젠고리에 브롬(Br)이 있는 1-(2-hydroxy-5-chlorophenyl)-3-(4-bromophenyl)-2-propyn-1-one을 사용하여, 합성예 1과 동일한 방법으로 화학식 17의 (Z)-오론을 90%의 수득률로 수득하였다. 화합물에 대한 측정 결과는 다음과 같다. mp 195-196 ℃; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.74-7.80 (m, 3H), 7.57-7.66 (m, 3H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 183.3, 164.2, 147.2, 136.8, 132.9, 132.3, 130.9, 129.4, 124.8, 124.3, 122.7, 114.3, 112.7; FT-IR (KBr) 1710 (C=O), 1651 (C=C) cm^-1; MS m/z (%) 338 (M⁺+4, 24), 336 (M⁺+2, 100), 334 (M⁺, 78), 310 (12), 308 (49), 306 (36), 257 (14), 255 (42), 199 (42), 163 (77). 화학식 17의 (Z)-4'-브로모-5-클로로오론 화합물의 ¹H NMR 및 ¹³C NMR 측정 스펙트럼은 각각 도 17 및 도 18와 같다.

[화학식 17]

<합성예 10>

화학식 18의 (Z)-2'-브로모-5-메틸오론 화합물의 제조

o-(알키논-1-일)페놀의 A-벤젠고리에 메틸기, B-벤젠고리에 브롬(Br)이 있는 1-(2-hydroxy-5-methylphenyl)-3-(2-bromophenyl)-2-propyn-1-one을 사용하여, 합성예 1과 동일한 방법으로 화학식 17의 (Z)-오론을 94%의 수득률로 수득하였다. 화합물에 대한 측정 결과는 다음과 같다. mp 151-152 ℃; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36-7.48 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.14-7.26 (m, 2H), 2.40 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 184.7, 164.7, 148.0, 138.2, 133.5, 133.4, 132.3, 132.1, 130.7, 127.7, 126.5, 124.5, 121.4, 112.5, 110.4, 20.8; FT-IR (KBr) 1704 (C=O), 1643 (C=C) cm^-1; MS m/z (%) 316 (M⁺+2, 7), 314 (M⁺, 7), 235 (100), 178 (10), 117 (13), 89 (20). 화학식 18의 (Z)-2'-브로모-5-메틸오론 화합물의 ¹H NMR 및 ¹³C NMR 측정 스펙트럼은 각각 도 19 및 도 20와 같다.

[화학식 18]

합성예 1 내지 10에 있어서, 생성물((Z)-오론 및 그 유도체), 반응 시간 및 수득률은 하기 표 2와 같다.

구분	생성물 ((Z)-오론 및 그 유도체)	반응 시간 (h)	수득률 (%)
합성예 1	(Z)-Aurone	0.5	98
합성예 2	(Z)-2'-Methoxyaurone	1.5	93
합성예 3	(Z)-3'-Chloroaurone	1	93
합성예 4	(Z)-4'-Methoxyaurone	3	92
합성예 5	(Z)-7-Methoxyaurone	0.5	91
합성예 6	(Z)-3'-Chloro-6-methoxyaurone	2	94
합성예 7	(Z)-6-Methoxy-4'-methylaurone	5	93
합성예 8	(Z)-5-Chloro-2'-methoxyaurone	0.5	94
합성예 9	(Z)-4'-Bromo-5-chloroaurone	0.5	90
합성예 10	(Z)-2'-Bromo-5-methylaurone	3	94

표 2에 개시된 바와 같이, A 및 B-벤젠고리의 치환기 종류 및 위치는, 기재된 조건 하에서 o-(알키논-1-일)페놀 및 그 유도체 화합물들(o-(alkynon-1-yl)phenols)의 5-exo 고리화 효율에 어떤 영향도 주지 않고, 전체 반응이 상온에서 무리 없이 진행된다. 다양한 치환기를 갖는 (Z)-오론 및 그 유도체 화합물이 o-(알키논-1-일)페놀 및 그 유도체 화합물(o-(alkynon-1-yl)phenols)로부터 높은 수득률(90 내지 98%)로 제조된다.

이와 같이, 본 발명은 상온(room temperature)에서, 유기 용매 상의 TlAOc를 사용하여, 서로 다른 o-(알키논-1-일)페놀 및 그 유도체 화합물(o-(alkynon-1-yl)phenols)의 고리화를 통하여, (Z)-오론 및 그 유도체 화합물을 제조하는 효율적이며 신속한 합성방법을 제공한다.

Claims

하기 화학식 2로 표시되는 o-(알키논-1-일)페놀 또는 그 유도체 화합물을 촉매 및 유기용매 하에서 고리화시키는 고리화 단계를 포함하고,
상기 촉매는 아세트산탈륨(I)(Thallium(I) acetate), 아세트산탈륨(Ⅲ)(Thallium(Ⅲ) acetate), 탈륨(Ⅲ) 트리플루오로아세테이트((Thallium(Ⅲ) Trifluoroacetate) 및 탈륨(Ⅰ)브로마이드(Thallium(I) bromide) 중에서 선택된 어느 하나인,
하기 화학식 1로 표시되는 (Z)-오론 및 그 유도체 화합물의 제조방법:
<화학식 1>

<화학식 2>

여기서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬기, 알콕시기 및 할로겐으로 이루어진 군 중에서 선택된 치환기이다.
제1항에 있어서,
상기 촉매는 상기 o-(알키논-1-일)페놀 또는 그 유도체 화합물의 총 100몰% 에 대하여 1 내지 10 몰% 포함하는,
(Z)-오론 및 그 유도체 화합물의 제조방법.
제1항에 있어서,
상기 유기용매는 1,2-다이메톡시에테인(1,2-Dimethoxyethane, DME), THF, 아세톤, CH₃CN, CH₂Cl₂ 및 CH₃OH 중에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는,
(Z)-오론 및 그 유도체 화합물의 제조방법.
제1항에 있어서,
상기 고리화 단계 이전에,
하기 화학식 7로 표시되는 N-메톡시-N-메틸-2-하이드록시벤즈아마이드계 화합물을 LDA로 처리한 용액에 하기 화학식 8로 표시되는 아릴에틴일염을 첨가하여 상기 o-(알키논-1-일)페놀 또는 그 유도체 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는,
(Z)-오론 및 그 유도체 화합물의 제조방법:
[화학식 7]

[화학식 8]

여기서 R2는 수소, 알킬기, 알콕시기 및 할로겐으로 이루어진 군 중에서 선택된 치환기이다.
제4항에 있어서,
상기 o-(알키논-1-일)페놀 또는 그 유도체 화합물을 제조하는 단계; 및 상기 고리화 단계;는 하기 반응식 3으로 표현되는,
(Z)-오론 및 그 유도체 화합물의 제조방법.
[반응식 3]
제1항에 있어서,
상기 (Z)-오론 및 그 유도체 화합물은 하기 화학식 9 내지 18 중 어느 하나로 표시되는,
(Z)-오론 및 그 유도체 화합물의 제조방법.
[화학식 9]

[화학식 10]

[화학식 11]

[화학식 12]

[화학식 13]

[화학식 14]

[화학식 15]

[화학식 16]

[화학식 17]

[화학식 18]