KR101764185B1 - 신코나 유래 유기촉매를 이용한 비대칭 수소첨가 반응에 의한 키랄 베타 아미노산 유도체의 제조방법 - Google Patents

신코나 유래 유기촉매를 이용한 비대칭 수소첨가 반응에 의한 키랄 베타 아미노산 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신코나 유래 유기촉매를 이용한 비대칭 수소첨가 반응에 의한 키랄 베타 아미노산 유도체의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 키랄 베타 아미노산 유도체의 제조방법은 키랄 화합물의 제조방법, 특히, 에제티미브 합성 분야에서 광학적으로 순도 높은 화합물을 합성하는 방법으로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

신코나 유래 유기촉매를 이용한 비대칭 수소첨가 반응에 의한 키랄 베타 아미노산 유도체의 제조방법{Process for preparing chiral β-amino acid derivative by asymmetric hydrogenation with cinchona-derived organocatalyst}
본 발명은 키랄 베타 아미노산 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 신코나 유래 유기촉매를 이용한 비대칭 수소첨가 반응에 의한 키랄 베타 아미노산 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
키랄 화합물은 특정 광학 활성을 갖는 화합물로서 제약업계 및 정밀화학 분야 등 다양한 산업분야에서 이용되는 중요한 화합물로서, 최근 전 세계 의약품 시장에서 키랄 의약품이 차지하는 비중은 날로 증가하는 추세에 있다. 특히 라세미체에 비하여 광학적으로 순수한 화합물 (순수 광학이성질체)은 생물학적 특성이 우수하여 의약품으로서의 활용도가 매우 높다.
의약품 생산에 있어서 특히 중요한 순수한 광학 이성질체를 얻기 위한 유기 합성 방법으로는, 키랄 보조제를 사용하는 방법과 라세믹 화합물을 광학 분할하여 순수한 화합물을 얻는 방법이 사용되고 있다. 키랄 보조제를 사용하는 경우에는 일반적으로 자연에서 발견되는 화합물을 이용하므로 구조적 제한이 있으며, 촉매량이 아닌 당량으로 사용해야 한다. 라세믹 화합물의 분할방법에서는 분할제를 사용하며 원하지 않는 광학 이성질체는 버려질 수밖에 없으므로 수율이 50% 이하가 된다는 단점이 있다.
이런 문제를 해결하기 위해 키랄 촉매로써 금속을 포함하고 있지 않는 유기 촉매 (organocatalyst)를 이용하여 키랄 화합물을 합성하는 연구가 활발히 진행되고 있다. 유기 촉매는 촉매로써 회수가 가능하고 재사용이 가능하다는 장점 외에, 천연물에서 간편하게 얻을 수 있을 뿐만 아니라, 취급하기 쉽고, 금속으로부터 자유로워 인체에 유독하지 않으므로 친환경적이라는 장점이 있다. 이와 같은 다수의 장점으로 인해 유기 촉매가 키랄 화합물의 합성에 다양하게 이용되며, 특히, 대표적인 유기 촉매인 신코나-유래 유기촉매 (cinchona-derived organocatalyst)가 다양한 반응에 이용되고 있다.
신코나 유도체는 이민 (imine)의 수소첨가 반응에 이용된 예가 보고된 바 있으며 (Eur. J. Org. 2014, 7339; Tetrahedron Lett. 2015, 56, 5752), 대한민국 특허등록 제10-1111096호 (2012.01.25.)에서는 특정 구조의 신코나 알칼로이드계 유기 촉매를 이용하여 라디칼 첨가반응에 의한 키랄 아릴아민의 제조방법이 보고된 바 있으며, 대한민국 특허등록 제10-1285298호 (2013.07.05.)에서는 알파-플루오로 베타-케토에스테르 화합물을, 키랄 팔라듐 촉매의 존재하에서, 이민 화합물과 반응시켜 알파-플루오로 베타-아미노 카보닐 화합물을 제조하는 방법이 보고된 바 있다.
그러나, 현재까지 신코나 유기촉매를 이용하여 키랄 베타 아미노산 유도체를 제조함으로써, 광학 순도가 효과적으로 개선된 키랄 베타 아미노산 유도체를 얻는 방법은 개발되지 않았으며, 의약품으로서의 활용도가 매우 높은 이러한 기술의 개발이 요구된다.
대한민국 특허등록 제10-1111096호 (2012.01.25.) 대한민국 특허등록 제10-1285298호 (2013.07.05.)
J Am Chem Soc. 2006, 128, 6048-6049. Eur J org Chem. 2014, 7339-7342.
본 발명자들은 광학 순도가 개선된 키랄 베타 아미노산 유도체의 합성 방법에 대하여 연구하던 중, 신코나 유도체를 이용한 엔아미노에스테르(enaminoester)의 비대칭 수소첨가 반응을 통하여 에제티미브 (Ezetimibe) 합성의 중간체인 키랄 β-아미노산을 효과적으로 제조하고, 나아가 생성물인 키랄 β-아미노산의 고리화 반응을 통해 에제티미브를 합성할 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 신코나 유래 유기촉매를 이용한 비대칭 수소첨가 반응에 의한 키랄 베타 아미노산 유도체의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 양상에 따라, 하기 화학식 4의 화합물을 신코나 촉매 존재 하에서 트리클로로실란과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 5의 화합물 또는 이의 염의 제조방법이 제공된다.
<화학식 4>
Figure 112016115471527-pat00001
<화학식 5>
Figure 112016115471527-pat00002
식 중, Bn은 벤질이고, Et는 에틸이다.
일 구현예에서, 상기 신코나 촉매는 하기 화학식 L1 내지 화학식 L9로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으며, 신코나 촉매는 1 내지 10 mol%로 존재할 수 있다.
<화학식 L1> 내지 <화학식 L9>
Figure 112016115471527-pat00003
식 중, Me는 메틸이고, Ph는 페닐이다.
일 구현예에서, 상기 화학식 4의 화합물과 트리클로로실란의 반응은 다이클로로메탄, 톨루엔, 아세토니트릴, 자일렌, 에틸아세테이트, 클로로포름 및 테트라하이드로퓨란으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 용매 중에서 수행될 수 있다.
일 구현예에서, 상기 화학식 4의 화합물과 트리클로로실란의 반응은 물, 벤조산, 피콜린산 및 테트라부틸암모늄 플루오르화물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 첨가물 존재 하에서 수행될 수 있으며, 상기 첨가물은 0.1 내지 1.0 당량으로 존재할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 화학식 4의 화합물과 트리클로로실란의 반응은 0 내지 50 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.
본 발명의 다른 양상에 따라, 상기 제조방법에 의해 제조된 하기 화학식 5의 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
<화학식 5>
Figure 112016115471527-pat00004
식 중, Bn은 벤질이고, Et는 에틸이다.
본 발명의 또 다른 양상에 따라, 상기 화학식 5의 화합물을 그리냐르 시약과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 6의 화합물 또는 이의 염의 제조방법이 제공된다.
<화학식 6>
Figure 112016115471527-pat00005
식 중, Bn은 벤질이다.
일 구현예에서, 상기 그리냐르 시약은 에틸마그네슘클로라이드 또는 에틸마그네슘브로마이드일 수 있다.
본 발명에 의해, 신코나 유래 유기촉매를 이용한 비대칭 수소첨가 반응을 통하여 에제티미브 합성의 중간체인 키랄 β-아미노산을 효과적으로 제조하고, 나아가, 생성물인 키랄 β-아미노산의 고리화 반응을 통해 에제티미브를 합성할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 신코나 유래 유기촉매를 이용한 비대칭 수소첨가 반응에 의한 키랄 베타 아미노산 유도체의 제조방법은 키랄 화합물의 제조방법, 특히, 에제티미브 합성 분야에서 광학적으로 순도 높은 화합물을 합성하는 방법으로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 4의 화합물을 신코나 촉매 존재 하에서 트리클로로실란과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 5의 화합물 또는 이의 염의 제조방법을 제공한다.
<화학식 4>
Figure 112016115471527-pat00006
<화학식 5>
Figure 112016115471527-pat00007
식 중, Bn은 벤질이고, Et는 에틸이다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 신코나 촉매는 하기 화학식 L1 내지 화학식 L9로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
<화학식 L1> 내지 <화학식 L9>
Figure 112016115471527-pat00008
식 중, Me는 메틸이고, Ph는 페닐이다.
상기 트리클로로실란은 0.1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량, 더욱 바람직하게는 2 당량으로 사용될 수 있다.
상기 신코나 촉매는 1 내지 10 mol%, 바람직하게는 2 내지 8 mol%, 더욱 바람직하게는 5 mol%로 존재할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 화학식 4의 화합물과 트리클로로실란의 반응은 다이클로로메탄, 톨루엔, 아세토니트릴, 자일렌, 에틸아세테이트, 클로로포름 및 테트라하이드로퓨란으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 용매 중에서 수행될 수 있다.
일 구현예에서, 상기 화학식 4의 화합물과 트리클로로실란의 반응은 물, 벤조산, 피콜린산 및 테트라부틸암모늄 플루오르화물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 첨가물 존재 하에서 수행될 수 있다.
상기 첨가물은 0.1 내지 1.0 당량, 바람직하게는 0.2 내지 0.8 당량, 더욱 바람직하게는 0.5 당량으로 존재할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 화학식 4의 화합물과 트리클로로실란의 반응은 0 내지 50 ℃의 온도, 바람직하게는 0 내지 25 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.
상기 반응은 화학식 4의 화합물에 대한 비대칭 수소첨가 반응으로서, 반응물 중 트리클로로실란의 수소규소화 반응 (hydrosilylation)을 거쳐 수소첨가된 화합물인 화학식 5의 화합물이 최종적으로 생성된다.
상기 반응은 일례로서 하기 반응식 1과 같이 수행될 수 있다.
<반응식 1>
Figure 112016115471527-pat00009
본 발명의 다른 양상에 따라, 상기 제조방법에 의해 제조된 하기 화학식 5의 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
<화학식 5>
Figure 112016115471527-pat00010
식 중, Bn은 벤질이고, Et는 에틸이다.
본 발명의 또 다른 양상에 따라, 상기 화학식 5의 화합물을 그리냐르 시약과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 6의 화합물 또는 이의 염의 제조방법이 제공된다.
<화학식 6>
Figure 112016115471527-pat00011
식 중, Bn은 벤질이다.
일 구현예에서, 상기 그리냐르 시약은 에틸마그네슘클로라이드 또는 에틸마그네슘브로마이드일 수 있다.
상기 반응은 키랄 β-아미노산의 고리화 반응을 통해 에제티미브의 합성 중간체를 얻는 반응으로서, 추가적인 치환 반응 등을 통하여 최종적으로 에제티미브를 합성할 수 있다 (하기 반응식 2 참조).
<반응식 2>
Figure 112016115471527-pat00012
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다.
실시예1 . 에틸 ( S )-3-(4-( 벤질옥시 )페닐)-3-((4- 플루오로페닐 )아미노) 프로파노에이트 [ethyl ( S )-3-(4-( benzyloxy )phenyl)-3-((4-fluorophenyl)amino)propanoate]의 합성
(1) 1-( 벤질옥시 )-4- 아이오도벤젠 [1-( Benzyloxy )-4- iodobenzene , 2]의 합성
Figure 112016115471527-pat00013
DMF (5 mL) 용매 하에 4-아이오도페놀 (4-iodophenol, [1], 1,100.05 mg, 5 mmol)과 K2CO3 (1,036.5 mg, 6.5 mmol)를 넣고, 이 혼합물에 벤질 클로라이드 (benzyl chloride, 690 μL, 6 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 60 ℃에서 1 시간 동안 반응을 진행시켜 반응을 완료한 후, 증류수 (H2O)를 사용하여 반응을 종결시키고 에테르로 3회 추출한 다음, 유기층을 무수제인 MgSO4를 사용하여 건조시킨 후 여과하였다. 여과된 액을 에테르를 이용하여 결정화시켜, 목적 화합물인 1-(벤질옥시)-4-아이오도벤젠 (2, 1,548.14 mg, 99%)을 흰 고체 상태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.57 - 7.54 (m, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 5H), 6.76 - 6.74 (m, 2H), 5.03 (s, 2H).
(2) 에틸 3-(4-( 벤질옥시 )페닐) 프로피오레이트 [ethyl 3-(4-(benzyloxy)phenyl)propiolate, 3]의 합성
Figure 112016115471527-pat00014
DMF (18.6 mL) 용매 하에 1-(벤질옥시)-4-아이오도벤젠 (2, 1,731 mg, 5.58 mmol)을 넣은 다음, Cu(II)O (798.9 mg, 10.04 mmol)를 넣어준 후, 에틸 프로피오레이트 (ethyl propiolate, 1,074 μL, 10.6 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 110 ℃에서 12 시간 동안 반응을 진행하였다. 반응 완료 후, 에테르를 이용하여 셀라이트 (celite)로 여과하였다. 그리고 컬럼 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 20)을 통해 원하는 화합물인 에틸 3-(4-(벤질옥시)페닐)프로피오레이트 (3, 972 mg, 62%)를 흰 고체로 얻었다. 출발 물질인 1-(벤질옥시)-4-아이오도벤젠을 640.3 mg (37%) 회수하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.54 - 7.53 (m, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 5H), 6.96 - 6.94 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7.15 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.14 Hz, 3H).
(3) 에틸 ( Z )-3-(4-( 벤질옥시 )페닐)-3-((4- 플루오로페닐 )아미노) 아크릴레이트 [ethyl ( Z )-3-(4-( benzyloxy )phenyl)-3-((4- fluorophenyl )amino) acrylate , 4]의 합성
Figure 112016115471527-pat00015
DMF (11 mL) 용매 하에 에틸 3-(4-(벤질옥시)페닐)프로피오레이트 (3, 972 mg, 3.47 mmol), AgBF4 (33.78 mg, 0.17 mmol) 그리고 L-프롤린 (L-proline, 19.98 mg, 0.17 mmol)을 첨가한 다음 4-플루오로아닐린 (4-fluoroaniline, 789 μL, 8.33 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 40 ℃에서 6 시간, 80 ℃에서 2 시간 반응시켜 반응을 완료시킨 후, 에테르를 사용하여 실리카겔 (silica gel)로 여과시켰다. 용액을 히트 건 (heat gun)과 진공펌프 (vacuum pump)를 사용하여 용매를 제거하고 관 크로마토그래피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 10)를 진행하여 원하는 화합물인 에틸 (Z)-3-(4-(벤질옥시)페닐)-3-((4-플루오로페닐)아미노)-아크릴레이트 (4, 1,327.9 mg, 96%)를 상아색 고체 상태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.20 (br s, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 5H), 7.26 - 7.23 (m, 2H), 6.89 - 6.86 (m, 2H), 6.81 - 6.77 (m. 2H), 6.67 - 6.64 (m, 2H), 5.04 (s, 2H) 4.97 (s, 1H), 4.20 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.12 Hz, 3H).
(4) 에틸 ( S )-3-(4-( 벤질옥시 )페닐)-3-((4- 플루오로페닐 )아미노) 프로파노에이트 [ethyl ( S )-3-(4-( benzyloxy )phenyl)-3-((4- fluorophenyl )amino) propanoate , 5]의 합성
Figure 112016115471527-pat00016
CH2Cl2 (methylene chloride, 30 mL) 용매 하에 에틸 (Z)-3-(4-(벤질옥시)페닐)-3-((4-플루오로페닐)아미노)아크릴레이트 (4, 1,650 mg, 4.22 mmol)와 L4 촉매 (90.4 mg, 0.21 mmol) 그리고 증류수 (H2O) (38 μL, 2.11 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 낮춰 준 다음에 CH2Cl2 (12 mL)에 묽은 HSiCl3 (트리클로로실란, trichlorosilane, 1,064.8 μL, 10.55 mmol)을 적가하였다. 다음으로 반응 온도를 상온으로 올리고 12 시간 반응을 진행시켰다. 12 시간 반응 진행 후, NaHCO3 (aq) (20 mL)을 첨가해 주었다. 이 때, 약간의 가스가 발생하므로 가스가 발생하지 않을 때까지 반응을 유지하였다. 그 후, 증류수 (H2O)를 사용하여 반응을 종결시키고 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기층을 무수제인 MgSO4를 사용하여 건조시킨 후 여과하였다. 그리고 컬럼 (아세톤 : 헥산 = 1 : 9)을 통해 원하는 화합물인 에틸 (S)-3-(4-(벤질옥시)페닐)-3-((4-플루오로페닐)아미노)프로파노에이트 (5, 1,533 mg, 92%, 84% ee)를 상아색 고체 상태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.43 - 7.30 (m, 5H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 6.95 - 6.91 (m, 2H), 6.83 - 6.77 (m, 2H), 6.51 - 6.46 (m. 2H), 5.02 (s, 2H), 4.70 (t, J = 6.66 Hz, 1H) 4.43 (br s, 1H), 4.13 - 4.07 (m, 2H), 2.76 - 2.74 (m, 2H) 1.19 (t, J = 7.14 Hz, 3H).
(5) ( S )-4-(4-( 벤질옥시 )페닐)-1-(4- 플루오로페닐 ) 아제티딘 -2-온 [( S )-4-(4-(benzyloxy)phenyl)-1-(4-fluorophenyl)azetidin-2-one, 6]의 합성
Figure 112016115471527-pat00017
THF (29.5 mL) 용매 하에 에틸 (S)-3-(4-(벤질옥시)페닐)-3-((4-플루오로페닐)아미노)프로파노에이트 (5, 464.27 mg, 1.18 mmol)를 첨가하였다. 온도를 0 ℃로 낮추고 EtMgCl [2.0 M in THF (890 μL)]를 천천히 첨가하였다. 0 ℃에서 4 시간 반응을 진행시킨 후, NH4Cl (aq) (14 mL)을 첨가하여 반응을 완료시킨 다음, 증류수를 사용하여 반응을 종결시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 무수제인 MgSO4를 사용하여 건조시킨 후 여과하였다. 그리고 컬럼 (아세톤 : 헥산 = 1 : 9)을 통해 원하는 화합물인 (S)-4-(4-(벤질옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)아제티딘-2-온 (6, 353.6 mg, 84% ee)을 흰색 고체 상태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.43 - 7.33 (m, 5H), 7.30 - 7.24 (m, 4H), 6.99 - 6.91 (m, 4H), 6.83 - 6.77 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.94 (dd, J = 5.54 Hz, J = 2.54 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 15.16 Hz, J = 5.60 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 15.18 Hz, J = 2.62 Hz, 1H).
실시예 2. 촉매, 첨가물, 용매, 반응온도 및 반응시간에 따른 생성물의 수율 및 거울상이성질체 과잉율 분석
본 반응의 최적 조건을 확인하기 위하여 하기와 같이 다양한 조건에서 엔아미노에스테르의 비대칭 수소첨가 반응을 수행하였다. 하기 화학식 L1 내지 화학식 L9의 촉매 중 하나를 사용하여, 표 1에 기재된 조건으로 반응을 수행하였고 (하기 반응식 1a 참조), 그 결과를 표 1에 수율 및 거울상이성질체 과잉율 (Enantiomeric excess, %ee)로 표시하였다. %ee는 하기 수학식 1로 계산하였다.
<반응식 1a>
Figure 112016115471527-pat00018
<수학식 1>
%ee = {(S)-form 수율 - (R)-form 수율}/{(S)-form 수율 + (R)-form 수율} X 100
<화학식 L1> 내지 <화학식 L9>
Figure 112016115471527-pat00019
번호 촉매
(mol%)		 첨가물 용매 온도
(℃)		 시간
(h)		 수율
(%)b 		ee
(%)c
1 - H2O DCM 0 ~ rt 12 86 0.6
2 L1 H2O DCM 0 ~ rt 12 23 5
3 L2 H2O DCM 0 ~ rt 12 24 10
4 L3 H2O DCM 0 ~ rt 12 67 1
5 L4 H2O DCM 0 ~ rt 12 97 85
6 L5 H2O DCM 0 ~ rt 12 67 1
7 L6 H2O DCM 0 ~ rt 12 63 1
8 L7 H2O DCM 0 ~ rt 12 25 3
9 L8 H2O DCM 0 ~ rt 12 76 53
10 L9 H2O DCM 0 ~ rt 12 5% 이하
11d L4 H2O DCM 0 ~ rt 12 99 75
12 L4 H2O DCM 0 ~ rt 24 96 79
13 L4 H2O DCM 0 ~ rt 48 96 81
14 L4 벤조산 DCM 0 ~ rt 12 66 83
15 L4 피콜린산 DCM 0 ~ rt 12 53 74
16 L4 H2O, TBAF (5 mol %) DCM 0 ~ rt 12 95 67
17 L4 H2O 톨루엔 0 ~ rt 12 71 35
18 L4 H2O 아세토니트릴 0 ~ rt 12 98 46
19d L4 H2O 자일렌 0 ~ rt 12 80 35
20 L4 H2O 에틸 아세테이트 0 ~ rt 12 92 25
21 L4 H2O CHCl3 0 ~ rt 12 70 84
22 L4 H2O THF 0 ~ rt 12 79 26
23 L4 H2O DCM 0 12 20 79
24 L4 H2O DCM -10 12 15 82
a 반응 조건: 촉매 (0.1 mmol), 엔아미노에스테르 (0.2 mmol), DCM (1/4, v/v) 중 HSiCl3 (2.0 equiv), 첨가물 (0.5 equiv), 용매 (2.0 mL), 질소 분위기 하.
b 분리 수율.
c 키랄셀 AD-H 컬럼 (Chiralcel AD-H column)을 이용한 키랄 HPLC로 측정함.
d 촉매는 10 mol %임.
표 1에 나타난 바와 같이, 화학식 L1 내지 화학식 L9의 신코나 유기촉매를 사용하는 경우에 반응의 수율은 23% 이상으로 계산되었으며, 특히, L4, L8을 촉매로 사용하는 경우에 ee가 우수한 것으로 나타났다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 4의 화합물을, 하기 화학식 L4 또는 하기 화학식 L8의 신코나 촉매 존재 하에서, 물, 벤조산, 피콜린산 및 테트라부틸암모늄 플루오르화물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 첨가물 존재 하에서, 0 내지 50 ℃(0 ℃ 제외)의 온도에서, 트리클로로실란과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 5의 화합물 또는 이의 염의 제조방법:
    <화학식 4>
    Figure 112017061057517-pat00020

    식 중, Bn은 벤질이고, Et는 에틸이다.
    <화학식 5>
    Figure 112017061057517-pat00021

    식 중, Bn은 벤질이고, Et는 에틸이다.
    <화학식 L4>
    Figure 112017061057517-pat00022

    식 중, Me는 메틸이다.
    <화학식 L8>
    Figure 112017061057517-pat00023

    식 중, Me는 메틸이다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 신코나 촉매가 1 내지 10 mol%로 존재하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물과 트리클로로실란의 반응이 다이클로로메탄, 톨루엔, 아세토니트릴, 자일렌, 에틸아세테이트, 클로로포름 및 테트라하이드로퓨란으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, 상기 첨가물이 화학식 4의 화합물을 기준으로 0.1 내지 1.0 당량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
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[논문] European Journal of Organic Chemistry (2014), pp. 7339-7342 (2014.10.15. 온라인공개)*
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