KR101461200B1 - 키랄 락톨 유도체의 제조방법 - Google Patents

키랄 락톨 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

생리활성을 갖고 있는 키랄 락톨 유도체의 제조방법이 개시되어 있다. 본 발명은, 키랄 촉매존재 하에서, 1,3-사이클로헥사다이온과 베타, 감마-불포화된 알파-케토 에스터 유도체를 적은 양의 키랄 유기 촉매의 존재 하에서 반응시키는 것을 특징으로 하여, 광학순도와 수율이 높은 키랄 락톨 유도체를 제조할 수 있는 장점이 있다.

Description

키랄 락톨 유도체의 제조방법 {Method for preparation of chiral lactol derivatives}
본 발명은 생리 활성을 갖는 키랄 락톨 유도체(lactol derivatives)의 제조방법에 관한 것으로, 특히 키랄 유기 촉매를 이용하여 광학 순도가 높은 광학활성물질을 효율적으로 제조할 수 있는 키랄 락톨 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
자연에 존재하는 많은 생리활성분자들은 광학활성을 나타내는 한 가지 이성질체로만 구성된 경우가 많다. 대부분의 생리활성 분자의 경우 한 가지 입체 이성질체만 약리효과를 나타낸다고 알려져 있고, 다른 입체 이성질체는 부작용을 유발할 수 있는 위험성을 지니는 것으로 알려져 있어 키랄 화합물의 효율적인 합성방법에 대한 활발한 연구가 진행되고 있다. 키랄 화합물을 얻는 방법으로 가장 효율적이고 경제적이 방법은 비대칭 촉매를 이용한 방법으로 다양한 키랄 중간체를 제조하는 촉매 비대칭 반응의 개발은 의학화학분야에서 매우 중요하다. 비대칭 반응에 사용되고 있는 대부분의 촉매들은 공기 중이나 수분에 불안정하여 무수반응조건 등 까다로운 반응조건이 필요하여 산업적 활용에 큰 단점으로 지적되고 있다. 따라서 공기나 수분에 안정하고 저렴한 촉매를 이용한 비대칭 반응의 개발은 매우 필요하고 중요하다.
본 발명의 목적은 키랄 유기 촉매를 이용하여 광학 순도가 높은 키랄 락톨 유도체의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 적은 양의 키랄 유기 촉매를 이용하여 키랄 락톨 유도체의 제조방법을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위해 본 발명에 따른 키랄 락톨 유도체의 제조방법은 키랄 유기 촉매 존재하에서 1,3-사이클로헥사다이온과 베타, 간마-불포화된 알파-케토 에스터 유도체와 반응시키는 것을 특징으로 한다.
상술한 바와 같이, 본 발명에서 공기나 수분에 안정하고 취급이 용이한 키랄 유기 촉매를 이용하여 키랄 락톨 유도체를 효율적으로 제조할 수 있다는 효과가 얻어진다.
또한 본 발명에 의하면, 광학 순도와 수율이 높은 키랄 락톨 유도체를 제조할 수 있는 장점이 있다.
본 발명의 상기 및 그 밖의 목적과 새로운 특징은 본 명세서에 의해서 더욱 명확하게 될 것이다.
먼저 본 발명에 따른 키랄 락톨 유도체의 제조방법의 특징에 대해 설명한다.
본 발명의 일 실시 예에 따른 키랄 락톨 유도체의 제조방법은 키랄 유기 촉매 존재 하에서 1,3-사이클로헥사다이온과 베타, 감마-불포화된 알파-케토 에스터 유도체를 반응시켜 키랄 락톨 유도체를 제조할 수 있다.
상기 제조방법은 키랄 촉매를 이용하여 광학 순도가 높은 광학활성 물질을 효율적으로 제조하기 위한 것이다. 위 제조방법에서 사용되는 키랄 유기촉매는 하기 화학식 1, 화학식 2 또는 그 광학 이성질체의 화합물이다.
Figure 112012056914743-pat00001
Figure 112012056914743-pat00002
상기 화학식 1과 화학식 2에서 키랄 촉매의 함량은 반응 물질들의 전체 몰수를 기준으로 0.5몰% 이다. 0.5몰% 사용하면 광학 순도와 수율이 높은 키랄 락톨 유도체를 효율적으로 제조할 수 있다.
1,3-사이클로헥사다이온은 하기의 화학식 3의 구조를 갖는 화합물일 수 있다.
Figure 112012056914743-pat00003
상기 베타, 감마-불포화된 알파-케토 에스터 유도체는 하기 화학식 4의 구조를 갖는 화합물일 수 있다.
Figure 112012056914743-pat00004
상기 화학식 4에서 R은 C6-C14의 알릴이거나 C4-C10의 방향족 헤테로 고리 화합물이고 상기 아릴기는 C1-C10의 알콕시기, 알킬기, C1-C10 알킬 아민기에 의해서 치환된 아릴기 또는 할로겐으로 치환될 수 있다. 상기 R은 방향족 헤테로고리 화합물인 퓨릴(furyl), 싸이에닐(thienyl) 또는 피리딜(pyridyl)일 수 있다.
상기 키랄 락톨 유도체는 화학식 5를 갖는 화합물일 수 있다.
Figure 112012056914743-pat00005
상기 화학식 5 R은 C6-C14의 알릴이거나 C4-C10의 방향족 헤테로 고리 화합물이고 상기 아릴기는 C1-C10의 알콕시기, 알킬기, C1-C10 알킬 아민기에 의해서 치환된 아릴기 또는 할로겐으로 치환될 수 있다. 상기 R은 방향족 헤테로고리 화합물인 퓨릴(furyl), 싸이에닐(thienyl) 또는 피리딜(pyridyl)일 수 있다.
또 본 발명의 일 실시 예에서, 1,3-사이클로헥사다이온을 키랄 유기촉매 존재하에서 베타, 감마-불포화된 알파-케토 에스터 유도체와 반응시켜 키랄 락톨 유도체를 제조할 수 있다. 구체적인 반응식은 하기 반응식 1과 같다.
[ 반응식 1 ]
Figure 112012056914743-pat00006
상기 반응식 1에서 R 은 위에서 정의한 바와 같다.
이하, 하기 실시 예 등에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 다만, 하기 실시 예 등은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
입체 선택적인 키랄 락톨 유도체의 합성을 위해 하기 반응식 2, 3과 같이 키랄 유기촉매를 이용한 비대칭 반응을 수행한 결과 높은 수율과 입체선택성을 나타내었다.
하기 반응식 2와 같이 화학식 1, 화학식 2의 촉매를 사용하여 키랄 락톨 유도체를 높은 수율과 입체선택성을 나타내었다.
[반응식 2]
Figure 112012056914743-pat00007
순 촉매 시간(h) 수율(%)a 거울상 입체이성질체
초과량(%)b
1 화학식1 2 99 91
2 화학식2 3 97 91
a 정제한 수율
b 거울상입체이성질체 초과량 (enantiomeric excess)은 키랄 HPLC를 이용하여 결정하였다.
하기 반응식 3 과 같이, 0.5 몰%의 촉매량을 사용하여 키랄 락톨 유도체를 합성하였고 그 결과 표 2에 나타내었다.
[반응식 3]
Figure 112012056914743-pat00008
a 정제한 수율
b 거울상입체이성질체 비율은 키랄 HPLC를 이용하여 결정하였다.
(R)-ethyl 2-hydroxy-5-oxo-4-phenyl-3,4,5,6,7,8-hexahydro-2H-chromene-
2-carboxylate(5a)
Figure 112012056914743-pat00010
플라스크에 에틸 2-옥소-4-페닐부텐오에이트(ethyl 2-oxo-4-phenylbut-3- enoate), 0.4 mmol, 톨루엔 1.6 mL, 상기 촉매 0.002 mmol을 넣고 상온에서 교반하다. 1,3-사이클로헥사다이온(1,3-cyclohexanedione) 0.4 mmol을 넣고 -40℃에서 2시간 교반한다. 반응 진행이 완료되면 반응 혼합물을 농축 후 , 컬럼크로마토크래피로 분리 정제하여 화학식 5를 93% 수율, 97% ee(enantiomeric excess)의 거울상 입체선택성으로 얻는다.
[α]25 D = +16.1(c = 1.0, CH2Cl2); 1H NMR (CDCl3) δ 1.29 (t, J = 7.13 Hz, 2.00 H), 1.33 (t, J = 7.13 Hz, 1.00 H), 1.98-2.11 (m, 2.00 H), 2.22-2.64 (m, 6.00 H), 3.90 (t, J = 9.15 Hz, 0.66 H), 4.11 (d, J = 6.92 Hz, 0.36 H), 4.17-4.32 (m, 2.26 H), 4.56 (s, 0.59 H), 7.15-7.19 (m, 3.00 H), 7.24-7.29 (m, 2.00 H); 13C NMR (CDCl3) δ 13.85, 13.94, 20.12, 20.62, 28.73, 28.85, 31.82, 33.27, 35.86, 36.87, 36.92, 38.25, 62.98, 63.09, 94.69, 95.64, 113.16, 115.31, 126.05, 126.16, 126.89, 127.16,128.19, 128.34, 142.83, 144.06, 168.81, 168.89, 168.95, 169.49, 196.44, 196.97; HPLC (70:30, n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 0.6 mL/min) Chiralpak AD-H column, tR = 8.1 min (major), 10.1 min (minor), 97% ee.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1, 화학식 2 또는 그 광학 이성질체의 구조를 갖는 키랄 유기 촉매의 존재하에서, 1,3-사이클로헥사다이온과 베타, 감마-불포화된 알파-케토 에스터 유도체를 반응시키는 것을 특징으로 하는 키랄 락톨 유도체의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure 112013099976457-pat00017

    [화학식 2]
    Figure 112013099976457-pat00018
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 1,3-사이클로헥사다이온은 하기 화학식 3의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 키랄 락톨 유도체의 제조방법.
    [화학식 3]
    Figure 112012056914743-pat00011
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 베타, 감마-불포화된 알파-케토 에스터 유도체는 하기 화학식 4의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 키랄 락톨 유도체의 제조방법.
    [화학식 4]
    Figure 112014055814428-pat00012

    상기 화학식 4에서 R은 C6-C14의 아릴기이거나 C4-C10의 방향족 헤테로고리 화합물이다. 상기 아릴기는 C1-C10의 알콕시기, 알킬기, C1-C10 알킬 아민기에 의해서 치환된 아릴기 또는 할로겐으로 치환될 수 있다.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
    키랄 유기 촉매의 존재 하에서, 키랄 락톨 유도체는 화학식 5의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 키랄 락톨 유도체의 제조 방법.
    [화학식 5]
    Figure 112013099976457-pat00013

    상기 화학식 5에서 R은 C6-C14의 아릴기이거나 C4-C10의 방향족 헤테로고리 화합물이다. 상기 아릴기는 C1-C10의 알콕시기, 알킬기, C1-C10 알킬 아민기에 의해서 치환된 아릴기 또는 할로겐으로 치환될 수 있다.
  5. 삭제
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 키랄 촉매의 함량은, 반응 물질들의 전체 몰수를 기준으로, 0.5 몰%인 것을 특징으로 하는 키랄 락톨 유도체의 제조방법.
  7. 삭제
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Bull. Korean Chem. Soc. 2009. Vol. 30, No. 7, pp. 1441-1442 *
Bull. Korean Chem. Soc. 2009. Vol. 30, No. 7, pp. 1441-1442*
Tetrahedron: Asymmetry. 2010. Vol. 21, pp. 1085-1109 *
Tetrahedron: Asymmetry. 2010. Vol. 21, pp. 1085-1109*

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