KR101498802B1 - 키랄 2-아미노-4ｈ-크로멘 유도체의 제조방법 - Google Patents

키랄 2-아미노-4ｈ-크로멘 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

키랄 2-아미노-4H-크로멘 유도체의 제조방법이 개시되어 있다. 본 발명은, 키랄 유기 촉매 존재하에서, 벤질리덴말로노나이트릴(benzylidenemalononitrile) 유도체와 싸이클로헥산-1,3-다이온(cyclohexane-1,3-dione)을 반응시켜 키랄 2-아미노-4H-크로멘 유도체를 제조할 수 있으며, 키랄 촉매를 이용하여 광학 순도가 높은 광학활성물질을 효율적으로 제조할 수 있다.

Description

키랄 2-아미노-4Ｈ-크로멘 유도체의 제조방법{Method for preparation of chiral 2-amino-4H-chromene derivatives}
본 발명은 키랄 2-아미노-4H-크로멘 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 키랄 유기 촉매를 이용하여 2-아미노-4H-크로멘 유도체의 두 거울상 키랄 화합물 중 특정 생리활성을 갖는 한 쪽 키랄 화합물만을 높은 광학 순도로서 효율적으로 제조할 수 있는 키랄 2-아미노-4H-크로멘 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
자연에 존재하는 많은 생리활성분자들은 광학활성을 나타내는 한 가지 이성질체로만 구성된 경우가 많다. 대부분의 생리활성 분자의 경우 한 가지 입체 이성질체만 약리효과를 나타낸다고 알려져 있고, 다른 입체 이성질체는 부작용을 유발할 수 있는 위험성을 지니는 것으로 알려져 있어 한 가지 이성질체만 효과적으로 합성해낼 수 있는 입체선택적인 비대칭 합성방법에 대한 연구는 매우 중요하게 인식되고 있고, 실제로 의약화학분야에서 활발히 진행되고 있다.
크로멘 유도체는 천연물에 널리 존재하는 중요한 구조의 화합물로서, 키랄 크로멘 유도체 중 광학적으로 순수한 한 가지 입체 이성질체들은 경련억제, 이뇨효과, 항응고효과, 항암효과 등과 같은 뛰어나고도 효과적인 약리학적 특성을 가진다. 특히 크로멘 유도체들 중 가장 뛰어난 약리효과를 보이는 키랄 2-아미노-4H-크로멘 유도체들은 실제로 항암제, EAAT 1 억제제, Bcl 억제제, 항생제와 같은 의약품으로서 현재 제조 및 시판되고 있다.
광학 순도가 높은 키랄 화합물을 얻는 방법으로 가장 효율적이고 경제적인 방법은 비대칭 촉매를 이용한 방법이다. 비대칭 반응에 사용되고 있는 대부분의 촉매들은 공기 중이나 수분에 불안정하여 무수조건 등 까다로운 반응조건이 필요하고, 독성이 있어 환경오염을 일으킬 수도 있으며, 비싼 가격으로 인해 산업적 활용에 있어서 큰 단점으로 지적되고 있다. 따라서 공기나 수분에 안정하고 저렴한 촉매를 이용한 비대칭 반응의 개발은 매우 필수적이고 중요하다고 할 수 있다.
신코나알칼로이드(cinchona alkaloid)부터 유도된 키랄 스퀘어아마이드(squaramide) 유기 촉매를 이용하여 키랄 2-아미노-4H-크로멘 유도체를 제조하는 방법은 이미 알려져 있으나(Tetrahedron: Asymmetry, 2012, 23, 1343-1349.), 합성된 키랄 화합물의 광학 순도가 높지 않고, 반응 온도가 0℃로 상온보다 온화하지 못하며 또한, 촉매를 과량 사용하였다는 단점을 가진다.
본 발명의 목적은 바이나프틸(binaphthyl)로부터 유도된 키랄 스퀘어아마이드(squaramide) 유기 촉매를 사용하여 온화한 상온 조건에서 적은 양의 촉매량 만으로도 높은 광학 순도와 높은 수율을 갖도록 하는 키랄 2-아미노-4H-크로멘 유도체의 제조방법을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에 따른 키랄 2-아미노-4H-크로멘 유도체의 제조방법은, 키랄 유기촉매 존재 하에서, 싸이클로헥산-1,3-다이온[cyclohexane-1,3-dione]과 벤질리덴말로노나이트릴 유도체 [benzylidenemalononitrile]를 반응시키는 것을 특징으로 한다.
상술한 바와 같이, 본 발명에서 공기나 수분에 안정하고 취급이 용이한 키랄 유기 촉매를 이용하여 키랄 2-아미노-4H-크로멘 유도체를 효율적으로 제조할 수 있다.
또한, 본 발명에 의하면, 적은 양의 촉매량 (0.5 몰%)과 온화한 반응 온도에서 광학 순도와 수율이 높은 키랄 2-아미노-4H-크로멘 유도체를 제조할 수 있다.
본 발명의 상기 및 그 밖의 목적과 새로운 특징은 본 명세서에 의하여 더욱 명확해 질 것이다.
먼저 본 발명에 따른 키랄 2-아미노-4H-크로멘 유도체의 제조방법의 특징에 대해 설명한다.
본 발명의 일 실시 예에 따르면, 키랄 유기 촉매 존재하에서, 벤질리덴말로노나이트릴(benzylidenemalononitrile) 유도체와 싸이클로헥산-1,3-다이온(cyclohexane-1,3-dione)을 반응시켜 키랄 2-아미노-4H-크로멘 유도체를 제조할 수 있다. 상기 제조방법은 키랄 촉매를 이용하여 광학 순도가 높은 광학활성물질을 효율적으로 제조하기 위한 것이다.
위 제조방법에서 사용되는 키랄 유기 촉매는 하기 [화학식 1] 또는 그 광학 이성질체의 구조를 갖는 화합물이다.
[화학식 1]
Figure 112013064486208-pat00001

싸이클로헥산-1,3-다이온(cyclohexane-1,3-dione)는 하기 [화학식 2]의 구조를 갖는다.
[화학식 2]
Figure 112013064486208-pat00002

상기 키랄 유기 촉매의 함량은 [화학식 2]의 몰수를 기준으로 0.5 몰% 이다. 0.5 몰% 사용하면 광학 순도와 수율이 높은 키랄 2-아미노-4H-크로멘 유도체를 효율적으로 제조할 수 있다.
벤질리덴말로노나이트릴(benzylidenemalononitrile) 유도체는 하기의 [화학식 3]의 구조를 갖는 화합물일 수 있다.
[화학식 3]
Figure 112013064486208-pat00003
상기 [화학식 3]에서 아릴기(Ar)는 C6-C10의 아릴 화합물이거나 방향족 헤테로고리 화합물이다. 상기 아릴기에는 C1-C3의 알킬기, C1-C3의 알콕시기, 싸이아노기(cyano), 나이트로기 또는 할로겐이 치환될 수 있다. 헤테로고리 화합물의 경우, 퓨릴(furyl)이거나 싸이에닐(thienyl)일 수 있다.
상기 키랄 2-아미노-4H-크로멘(2-amino-4H-chromene) 유도체는 [화학식 4]를 갖는 화합물일 수 있다.
[화학식 4]
Figure 112013064486208-pat00004
상기 [화학식 4]에서 아릴기(Ar)는 C6-C10의 아릴 화합물이거나 방향족 헤테로고리 화합물이다. 상기 아릴기에는 C1-C3의 알킬기, C1-C3의 알콕시기, 싸이아노기(cyano), 나이트로기 또는 할로겐이 치환될 수 있다. 헤테로고리 화합물의 경우, 퓨릴(furyl)이거나 싸이에닐(thienyl)일 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시 예에서, 2-벤질리덴말로노나이트릴 유도체는 키랄 유기 촉매 존재 하에서 싸이클로헥산-1,3-다이온과 반응시켜 키랄 2-아미노-4H-크로멘 유도체를 제조할 수 있다.
구체적인 반응식은 하기 [반응식 1]과 같다.
[반응식 1]
Figure 112013064486208-pat00005
상기 반응식 1에서 아릴기(Ar)는 위에서 정의한 바와 같다.
이하, 하기 실시 예 등에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 다만, 하기 실시 예 등은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에 따라, 하기 [반응식 2]와 같이, 0.5 몰%의 촉매량을 사용하여 키랄 2-아미노-4H-크로멘 유도체를 합성하였으며 그 결과를 표 1에 나타내었다.
[반응식 2]
Figure 112013064486208-pat00006

3, Ar 시간(h) 수율(%)a 거울상 입체선택성(%)b
1 3a, Ph 30 4a, 95 99
2 3b, 4-ClC6H4 30 4b, 90 99
3 3c, 4-BrC6H4 30 4c, 92 99
4 3d, 4-FC6H4 30 4d, 93 99
5 3e, 4-CNC6H4 30 4e, 93 99
6 3f, 4-MeOC6H4 30 4f, 90 99
7 3g, 2-ClC6H4 30 4g, 88 97
8 3h, 2-furyl 30 4h, 82 95
a 정제한 수율
b 거울상입체이성질체 비율은 키랄 HPLC를 이용하여 결정함
[실시예 1]
(4R)-2-amino-5-oxo-4-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-chromene-3-carbonitrile (4a)
Figure 112013064486208-pat00007
플라스크에 2-벤질리덴말로노나이트릴(2-benzylidenemalononitrile) 0.4 mmol, 상기 촉매 0.002 mmol, 클로로포름 1.2 mL, 싸이클로헥산-1,3-다이온(cyclohexane-1,3-dione) 0.4 mmol를 넣고 상온에서 30시간 교반한다. 반응 진행이 완료되면 반응 혼합물을 농축 후, 컬럼 크로마토크래피로 분리 정제하여 화학식 4a를 95% 수율, 99% ee (enantiomeric excess)의 거울상 입체선택성으로 얻는다.
[α]20 D = +16 (c = 1.0, acetone);1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.25-7.30 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.14-7.17(m, 3 H), 6.99 (s, 2 H), 4.19 (s, 1 H), 2.58-2.61 (m, 2 H), 2.20-2.31(m, 2 H), 1.84-1.99 (m, 2 H) ppm; 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 196.3, 164.9, 158.9, 145.2, 128.8, 127.6, 127.0, 120.2, 114.2, 58.7, 36.8, 35.9, 26.9, 20.3 ppm; HPLC (hexane/2-propanol = 80/20, 254 nm, flow rate = 1.0 mL/min) Chiralpak OD-H column, tmajor = 11.55 min, tminor = 10.41 min, 99% ee.
(4R)-2-amino-4-(4-chlorophenyl)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-chromene-3-carbonitrile (4b)
Figure 112013064486208-pat00008
[α]20 D = +10 (c = 1.0, acetone); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.26-7.54 (dd, J = 1.8 Hz, 6.6 Hz, 2H), 7.17-7.20 (dd, J = 1.8 Hz, 6.6 Hz, 2 H), 7.05 (s, 1 H), 4.20 (s, 1H), 2.59-2.60 (m, 2 H), 2.21-2.31 (m, 2 H), 1.85-1.99 (m, 2 H) ppm; 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 196.3, 165.1, 158.9, 144.2, 131.5, 129.5, 128.7, 120.0, 113.8, 58.1, 36.7, 35.4, 26.9, 20.2 ppm; HPLC (hexane/2-propanol = 80/20, flow rate = 1.0 mL/min, 254 nm) Chiralpak OD-H column, tmajor = 11.30 min, tminor = 9.21 min, 99% ee.
(4R)-2-amino-4-(4-bromophenyl)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-chromene-3-carbonitrile (4c)
Figure 112013064486208-pat00009
[α]20 D = +18 (c = 1.0, acetone); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.46-7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.12-7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.07 (s, 1 H), 4.20 (s, 1 H), 2.61-2.66 (m, 2H), 2.24-2.31 (m, 2 H), 1.88-1.99 (m, 2 H) ppm; 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 196.3, 165.1, 158.8, 144.7, 131.6, 130.0, 120.1, 113.7, 58.0, 36.7, 35.5, 26.9, 20.2 ppm; HPLC (hexane/2-propanol = 80/20, flow rate = 1.0 mL/min, 254 nm) Chiralpak OD-H column, tmajor = 11.41 min, tminor = 10.03 min, 99% ee.
(4R)-2-amino-4-(4-fluorophenyl)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-chromene-3-carbonitrile (4d)
Figure 112013064486208-pat00010
[α]20 D = +13 (c = 1.0, acetone); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 7.18-7.29 (m, 2 H), 7.07-7.13 (m, 2H), 7.04 (s, 2 H), 4.21 (s, 1 H), 2.61-2.63 (m, 2 H), 2.27-2.28 (m, 2H), 1.90-1.99 (m, 2 H) ppm; 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 196.4, 165.0, 163.0, 159.7, 158.9, 141.4, 129.5 (d, J = 8.3 Hz), 120.1, 115.4 (d, J = 21.0 Hz), 114.1, 58.5, 36.7, 35.2, 26.9, 20.2 ppm; HPLC (hexane/2-propanol = 80/20, flow rate = 1.0 mL/min, 254 nm) Chiralpak OD-H column, tmajor = 11.30 min, tminor = 9.61 min, 99% ee.
(4R)-2-amino-4-(4-cyanophenyl)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-chromene-3-carbonitrile (4e)
Figure 112013064486208-pat00011
[α]20 D = +19 (c = 1.0, acetone); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.75-7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.36-7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.13 (s, 2 H), 4.30 (s, 1 H), 2.60-2.63 (m, 2H), 2.27-2.31 (m, 2 H), 1.94-1.99 (m, 2 H) ppm; 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 196.3, 165.6, 159.0, 150.7, 132.8, 128.8, 119.8, 119.3, 113.2, 109.9, 57.5, 36.7, 36.2, 26.9, 20.2 ppm; HPLC (hexane/2-propanol = 80/20, flow rate = 1.0 mL/min, 254 nm) Chiralpak OD-H column, tmajor = 18.50 min, tminor = 16.40 min, 99% ee.
(4R)-2-amino-4-(4-methoxyphenyl)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-chromene-3-carbonitrile (4f)
Figure 112013064486208-pat00012
[α]20 D = +16 (c = 1.0, acetone); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.05-7.08 (dd, J = 1.8 Hz, 6.6 Hz, 2H), 6.95 (s, 1 H), 6.82-6.85 (dd, J = 2.1 Hz, 6.9 Hz, 2 H), 4.13 (s, 1H), 3.71 (s, 3 H), 2.60-2.62 (m, 2 H), 2.24-2.30 (m, 2 H), 1.86-1.99 (m, 2 H) ppm; 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 196.3, 164.6, 158.8, 158.4, 137.4, 128.6, 120.3, 114.5, 114.1, 58.9, 55.5, 36.8, 35.0, 26.9, 20.3 ppm; HPLC (hexane/2-propanol = 80/20, flow rate = 1.0 mL/min, 254 nm) Chiralpak OD-H column, tmajor = 18.20 min, tminor = 12.68 min, 99% ee.
(4R)-2-amino-4-(2-chlorophenyl)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-chromene-3-carbonitrile (4g)
Figure 112013064486208-pat00013
[α]20 D = +33.2 (c = 0.86, acetone); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H, ArH), 7.26 (t, 1H, J = 7.0 Hz, 1H, ArH), 7.19 (t, J = 6.8 Hz, 2H, ArH), 7.01 (s, 2H, NH2), 4.71 (s, 1H, CH), 2.55-2.67 (m, 2H, CH2), 2.19-2.32(m, 2H, CH2), 1.90-1.97 (m, 2H, CH2) ppm; 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): d = 195.6, 165.0, 158.5, 141.7, 132.0, 129.7, 129.2, 128.0, 127.4, 119.2, 112.8, 56.8, 36.2, 32.6, 26.4, 19.8 ppm; HPLC (hexane/2-propanol = 90/10, flow rate 1.0 mL/min, 254 nm) Chiralpak IA column, tmajor = 20.51 min, tminor = 23.30 min, 97% ee.
(4R)-2-amino-4-(furan-2-yl)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-chromene-3-carbonitrile (4h)
Figure 112013064486208-pat00014
[α]20 D = +15 (c = 0.2, acetone); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.48-7.49 (t, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 6.31-6.33 (dd, J = 2.1 Hz, 3.3 Hz, 1 H), 6.05-6.06 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 4.33 (s, 1 H), 2.57-2.61 (m, 2 H), 2.27-2.35 (m, 2 H), 1.85-81.99 (m, 2 H) ppm; 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 195.6, 165.1, 159.2, 155.7, 141.7, 119.5, 111.4, 110.4, 105.1, 55.2, 36.1, 28.9, 26.4, 19.7 ppm; HPLC (hexane/2-propanol = 80/20, flow rate = 1.0 mL/min, 254 nm) Chiralpak OD-H column, tmajor = 13.60 min, tminor = 12.25 min, 95% ee.

Claims (3)

  1. 하기 [화학식 1] 또는 그 광학 이성질체의 구조를 갖는 키랄 유기촉매 존재 하에서, 하기 [화학식 2]의 구조를 갖는 싸이클로헥산-1,3-다이온[cyclohexane-1,3-dione]과 하기 [화학식 3]의 구조를 갖는 벤질리덴말로노나이트릴 유도체 [benzylidenemalononitrile]를 하기 [반응식 1]과 같이 반응 온도는 상온이고, 용매로는 클로로포름을 첨가하여 반응시키되, 키랄 유기촉매의 농도는 싸이클로헥산-1,3-다이온의 몰수를 기준으로 0.5 몰%인 것을 특징으로 하는 키랄 2-아미노-4H-크로멘 유도체의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure 112014097071542-pat00015

    [화학식 2]
    Figure 112014097071542-pat00016

    [화학식 3]
    Figure 112014097071542-pat00017

    [반응식 1]
    Figure 112014097071542-pat00018

    상기 [화학식 3] 또는 [반응식 1]에서, 아릴기(Ar)는 C6-C10의 아릴 화합물이거나 방향족 헤테로고리 화합물이고, 상기 아릴기에는 C1-C3의 알킬기, C1-C3의 알콕시기, 싸이아노기(cyano), 나이트로기 또는 할로겐이 치환될 수 있으며, 헤테로고리 화합물의 경우, 퓨릴(furyl)이거나 싸이에닐(thienyl)일 수 있다.
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