KR101510245B1 - 키랄 클로로옥시인돌 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

키랄 클로로옥시인돌 유도체의 제조방법이 개시되어 있다. 본 발명은, 키랄 유기 촉매 존재 하에서, (E)-2-아릴나이트로에텐 ((E)-2-arylnitroethene)유도체와 3-클로로인돌린-2-온(3-chloroindoline-2-one) 유도체를 반응시키는 것을 특징으로 한다.

Description

키랄 클로로옥시인돌 유도체의 제조방법{Method for preparation of chiral chlorooxindole derivatives}
본 발명은 키랄 클로로옥시인돌 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 특히 공기나 수분에 안정하고 취급이 용이한 키랄 유기 촉매를 이용하여 부분입체이성질체 비율과 거울상이성질체 초과량이 높은 광학활성물질을 효율적으로 제조할 수 있는 키랄 클로로옥시인돌 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
자연에 존재하는 많은 생리활성분자들은 광학활성을 나타내는 한 가지 이성질체로만 구성된 경우가 많다. 대부분의 생리활성 분자의 경우 한 가지 입체 이성질체만 약리효과를 나타낸다고 알려져 있고, 다른 입체 이성질체는 부작용을 유발할 수 있는 위험성을 지니는 것으로 알려져 있어 키랄 화합물의 효율적인 합성방법에 대한 활발한 연구가 진행되고 있다.
특히 클로로옥시인돌 유도체는 많은 천연물과 약물 학적 합성에 있어 중간 체로 사용되고 있으며 클로로옥시인돌 유도체만으로도 높은 생리활성을 나타내기 때문에 키랄 클로로옥시인돌의 합성 방법은 특히 더 중요하다.
지금까지 알려진 클로로옥시인돌 유도체 합성법은 촉매사용량이 많고 부분입체이성질체 비율이 좋지 않으며 반응시간이 길다는 단점이 있다.
옥시인돌의 3번 위치에 C-H결합은 옥시인돌의 N-H결합보다 높은 Pk a 값을 가지고 있어 치환반응이 용이하지 않았으며, 이러한 이유로 질소에 전자 당기는 보호기를 달아야만 클로로옥시인돌을 합성할 수 있었다. 지금까지 알려진 방법은 반드시 전자를 당기는 보호기를 사용해야 하기 때문에 매우 제한적이고 비효율적이라고 할 수 있다. 현재까지 알려진 비대칭 클로로옥시인돌의 합성법은 촉매량을 5몰%로 과량 사용해야 하고 입체이성질체 선택성도 91%로 낮으며 부분입체 이성질체비율은 10:1로 낮은 편이다.
하지만 본 연구에서 사용한 비대칭 촉매를 이용하면 적은 양의 촉매로 높은 거울상 입체이성질체 선택성과 높은 부분입체이성질체 비율로 클로로옥시인돌을 합성할 수 있다는 장점이 있고 기존의 알려진 방법보다 반응 시간이 빠르다는 장점이 있다.
본 발명의 목적은 적은 양의 키랄 유기 촉매를 이용하여 높은 거울상 입체이성질체 선택성과 부분입체 이성질체 비율이 높은 클로로옥시인돌 유도체를 빠른 반응시간으로 제조할 수 있도록 하는 키랄 클로로옥시인돌 유도체의 제조방법을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명에 따른 키랄 클로로옥시인돌 유도체의 제조방법은, 하기 [화학식 1] 또는 그 광학 이성질체의 스퀘어아마이드(squaramide)와 키랄 바이나프틸(binaphthyl) 골격을 갖고 있는 키랄 양기능 유기촉매 존재 하에서, [화학식 3]과 같은 (E)-2-아릴나이트로에텐 ((E)-2-arylnitroethene)유도체와 [화학식 2]와 같은 3-클로로인돌린-2-온(3-chloroindoline-2-one) 유도체를 하기 [반응식 1]과 같이 반응시키는 것을 특징으로 한다.
[화학식 1]
Figure 112013064766524-pat00001
[화학식 2]
Figure 112013064766524-pat00002
상기 [화학식 2]에서 R은 할로겐, C1-C3의 알킬기로 치환될 수 있다.
[화학식 3]
Figure 112013064766524-pat00003
상기 [화학식 3]에서 아릴기(Ar)은 C6-C10의 아릴 화합물이거나, 방향족 헤테로고리 화합물인 퓨릴 (furyl) 또는 싸이에닐 (thienyl)이다. 상기 아릴기에는 할로겐, C1-C3의 알킬기, C1-C3의 알콕시, 니트로 (NO2) 중 하나로 치환될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112013064766524-pat00004
상기 [반응식 1]에서 아릴기(Ar)은 C6-C10의 아릴 화합물이거나, 방향족 헤테로고리 화합물인 퓨릴 (furyl) 또는 싸이에닐 (thienyl)이다. 상기 아릴기에는 할로겐, C1-C3의 알킬기, C1-C3의 알콕시, 니트로 (NO2) 중 어느 하나로 치환될 수 있고 R은 할로겐, C1-C3의 알킬기로 치환될 수 있다.
본 발명에 의하면, 적은 양의 촉매량(1 mol%)으로 광학 순도와 수율 높은 클로로옥시인돌 유도체를 제조할 수 있으며, 매우 높은 부분입체이성질체 비율을 나타내고 반응시간이 빠르다는 장점이 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명에서 공기나 수분에 안정하고 취급이 용이한 키랄 유기 촉매를 이용하여 키랄 클로로옥시인돌 유도체를 효율적으로 제조할 수 있다.
본 발명의 상기 및 그 밖의 목적과 새로운 특징은 본 명세서에 의해서 더욱 명확하게 될 것이다.
먼저 본 발명에 따른 클로로옥시인돌 유도체의 제조방법의 특징에 대해 설명한다.
본 발명에 따른 클로로옥시인돌 유도체의 제조방법은 키랄 유기 촉매 [화학식 1] 존재 하에서, (E)-2-아릴나이트로에텐 유도체와 3-클로로인돌린-2-온 유도체를 반응시켜 키랄 클로로옥시인돌 유도체를 제조할 수 있다. 상기 제조방법은 키랄 촉매를 이용하여 광학 순도가 높은 광학활성물질을 효율적으로 제조하기 위한 것이다.
구체적인 반응식은 하기 [반응식 1]과 같다.
[ 반응식 1 ]
Figure 112013064766524-pat00005

위 제조방법에서 사용되는 키랄 유기촉매는 하기 [화학식 1] 또는 그 광학 이성질체의 구조를 가지며, 스퀘어아마이드(squaramide)와 키랄 바이나프틸(binaphthyl) 골격을 갖고 있는 화합물이다.
[화학식 1]
Figure 112013064766524-pat00006
상기 [화학식 1]에서 키랄 유기 촉매의 함량은 [화학식 2]의 구조를 갖는 3-클로로인돌린-2-온(3-chloroindoline-2-one) 유도체 몰수를 기준으로, 1 몰% 이다.
[화학식 2]
Figure 112013064766524-pat00007
상기 [화학식 2]에서 R은 할로겐, C1-C3의 알킬기로 치환될 수 있으며, 본 발명에서는 3-클로로인돌린-2-온을 1당량으로 한다.
[화학식 3]
Figure 112013064766524-pat00008
상기 [화학식 3]에서 아릴기(Ar)는 C6-C10의 아릴 화합물이거나, 방향족 헤테로고리 화합물인 퓨릴 (furyl) 또는 싸이에닐 (thienyl)이다. 상기 아릴기에는 할로겐, C1-C3의 알킬기, C1-C3의 알콕시, 니트로 (NO2) 중 하나로 치환될 수 있다.
[화학식 4]
Figure 112013064766524-pat00009
상기 키랄 클로로옥시인돌(chlorooxindole) 유도체는 본 발명의 생성물로 [화학식 4]를 갖는 화합물일 수 있다.
상기 [화학식 4]에서 아릴기(Ar)는 C6-C10의 아릴 화합물이거나, 방향족 헤테로고리 화합물인 퓨릴(furyl) 또는 싸이에닐(thienyl)이다. 상기 아릴기에는 할로겐, C1-C3의 알킬기, C1-C3의 알콕시, 니트로(NO2) 중 하나로 치환될 수 있으며, R은 할로겐, C1-C3의 알킬기로 치환될 수 있다.
또한, 본 발명의 실시 예에서, (E)-2-아릴나이트로에텐 유도체는 키랄 유기 촉매 존재 하에서 3-클로로인돌린-2-온과 반응시켜 키랄 클로로옥시인돌 유도체를 제조할 수 있다.
이하, 하기 실시 예 등에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 다만, 하기 실시 예 등은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따라, 하기 [반응식 1]과 같이, [화학식 2]의 몰수를 기준으로 1 몰%의 촉매량을 사용하여 키랄 클로로옥시인돌 유도체를 합성하였으며 그 결과를 표 1에 나타내었다.
[반응식 1]
Figure 112013064766524-pat00010

Ar, R 시간(h) 수율
(%)a 		부분 입체이성질체 비율b 거울상 입체이성질체 초과량 (%)c
1 Ph, H 3 4a, 98 1:44 96
2 4-BrC6H4, H 2 4b, 97 1:40 97
3 4-CF3OC6H4, H 3 4c, 99 1:40 91
4 4-NO2C6H4, H 3 4d, 98 1:40 95
5 2-thiophenyl, H 5 4e, 98 1:40 94
6 2-naphthyl, H 2 4f, 98 1:47 97
7 3-pyridyl, H 3 4g, 95 1:44 >99
8 3-BrC6H4, H 4 4h, 93 1:46 91
9 3-MeC6H4, H 3 4i, 94 1:45 82
10 2-furyl, H 3 4k, 98 1:44 97
11 Ph, 6-Cl 3 4l, 98 1:44 80
12 Ph, 4-Cl 3 4m, 97 1:43 75
13 Ph, 5-Br 3 4n, 90 1:38 90
14 Ph, 5-Me 4 4o, 94 1:44 95
15 2-thiophenyl, 5-Br 4 4p, 91 1:36 78
a 정제한 수율.
b 부분입체이성질체 비율은 1H-NMR을 이용하여 결정함.
c 주 부분입체이성질체(major diastereomer)의 거울상 입체이성질체 초과량 (enantiomeric excess)은 키랄 HPLC를 이용하여 결정함.
[실시예]
(R)-3-chloro-3-((S)-2-nitro-1-phenylethyl)indolin-2-one (4a)
Figure 112013064766524-pat00011
플라스크에 3-클로로인돌린-2-온(3-chloroindolin-2-one) 0.5 mmol, 다이클로로메탄 2 mL, 상기 촉매 0.005 mmol, (E)-2-페닐나이트로에텐[(E)-2-phenylnitroethene] 0.5 mmol를 넣고 상온에서 3시간 교반한다. 반응 진행이 완료되면 반응 혼합물을 농축 후, 컬럼 크로마토크래피로 분리 정제하여 화학식 4a를 98% 수율, 96% ee (enantiomeric excess)의 거울상 입체선택성, 1:44 dr (diastereomeric ratio)의 부분입체이성질체 선택성으로 얻는다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.31(td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 7.03 (td, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.00 6.95 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.80 (dt, J = 7.8, 0.7 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 13.4, 3.6 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 13.3, 11.3 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 11.2, 3.7 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.31, 139.98, 132.66, 131.17, 129.48, 129.17, 128.71, 128.64, 127.26, 126.02, 123.47, 110.96, 75.63, 66.23, 50.68.; HPLC (95:5, n-hexane : i-PrOH, 230 nm, 1.0 mL/min) Chiralcel OD-H column, tR = 26.03 min (major), 20.75 min (minor), 96% ee.
(R)-3-((S)-1-(4-bromophenyl)-2-nitroethyl)-3-chloroindolin-2-one(4b)
Figure 112013064766524-pat00012
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 3H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.87 6.80 (m, 3H), 5.64 (dd, J = 13.4, 3.6 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 13.4, 11.4 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 11.3, 3.6 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 173.91, 139.97, 131.89, 131.68, 131.38, 131.07, 126.85, 125.88, 123.65, 123.53, 111.16, 75.38, 65.84, 50.22.; HPLC (90:10, n-hexane : i-PrOH, 230 nm, 1.0 mL/min) Chiralcel OD-H column, tR = 16.55 min (major), 11.50 min (minor), 97% ee.
(R)-3-chloro-3-((S)-2-nitro-1-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)ethyl)indolin-2-one(4c)
Figure 112013064766524-pat00013
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.33 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 4H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J 7.8 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 13.5, 3.7 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.5, 11.3 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.3, 3.6 Hz, 1H); 13C NMR (75 Hz, CDCl3) δ 173.93, 149.73, 139.93, 131.44, 131.31, 131.03, 126.86, 125.90, 123.66, 120.81, 120.40, 111.11, 75.42, 65.92, 50.03; HPLC (90 : 10, n-hexane :i-PrOH, 230 nm,1.0 mL/min) Chiralcel OD-H column, tR = 14.47 min(major), tR =10.35 min(minor), 91% ee.
(R)-3-chloro-3-((S)-2-nitro-1-(4-nitrophenyl)ethyl)indolin-2-one (4d)
Figure 112013064766524-pat00014
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 7.7, 1.0 Hz, 2H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 6.79 (dt, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 13.7, 3.5 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 13.6, 11.5 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 11.6, 3.5 Hz, 1H).; 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 173.48, 148.32, 140.05, 139.87, 131.71, 130.61, 126.41, 125.80, 123.88, 123.72, 111.32, 75.05, 65.53, 50.34; HPLC (90 : 10, n-hexane : i-PrOH, 230 nm, 1.0 mL/min ) Chiralcel OD-H column, tR = 33.23 min(major), tR = 26.73 min (minor), 95% ee.
(R)-3-chloro-3-((R)-2-nitro-1-(thiophen-2-yl)ethyl)indolin-2-one (4e)
Figure 112013064766524-pat00015
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 7.34 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 5.2, 1.3, 0.7 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 5.1, 3.6 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 3.7, 1.2 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 13.2, 3.4 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 13.2, 11.1 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 11.1, 3.4 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.19, 140.34, 134.55, 131.44, 129.47, 127.05, 126.90, 126.80, 125.95, 123.67, 111.11, 77.10, 65.70, 46.69; HPLC (90 : 10, n-hexane : i-PrOH, 230 nm, 1.0 mL/min ) Chiralpak AD-H column, tR = 15.25 min(major), tR = 17.31 min (minor), 94% ee.
(R)-3-chloro-3-((S)-1-(naphthalen-2-yl)-2-nitroethyl)indolin-2-one (4f)
Figure 112013064766524-pat00016
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 2H), 7.49 - 7.35 (m, 3H), 7.27 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 6.94 - 6.91 (m, 1H), 6.74 (dt, J = 7.7, 0.8 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 13.3, 3.6 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 13.3, 11.3 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 11.2, 3.7 Hz, 1H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.13, 140.10, 133.32, 132.92, 131.17, 130.11, 129.46, 128.35, 128.26, 127.67, 127.26, 126.90, 126.53, 126.31, 126.01, 123.47, 111.01, 75.73, 66.25, 50.81; HPLC (90 : 10, n-hexane : i-PrOH, 230 nm, 1.0 mL/min ) Chiralpak OD-H column, tR = 31.20 min(major), tR = 18.14 min (minor), 97% ee.
(R)-3-chloro-3-((S)-2-nitro-1-(pyridin-3-yl)ethyl)indolin-2-one (4g)
Figure 112013064766524-pat00017
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 1H), 6.80 (dt, J = 8.0, 0.7 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 13.6, 11.4 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 173.71, 150.63, 150.12, 140.24, 136.73, 131.57, 129.03, 126.54, 125.77, 123.66, 123.54, 111.26, 74.91, 65.83, 48.54; HPLC (85 : 15, n-hexane : i-PrOH, 230 nm, 1.0 mL/min ) Chiralpak OD-H column, tR = 17.71 min(major), tR = 16.19 min (minor), 99% ee.
(R)-3-((S)-1-(3-bromophenyl)-2-nitroethyl)-3-chloroindolin-2-one (4h)
Figure 112013064766524-pat00018
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.34 (ddd, J = 7.8, 2.0, 1.2 Hz, 1H), 7.27 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 6.87 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 13.4, 7.7 Hz, 2H), 5.60 (dd, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 13.6, 11.2 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 11.2, 3.6 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 173.98, 139.93, 135.03, 132.49, 132.40, 131.44, 130.16, 128.15, 126.84, 125.94, 123.64, 122.57, 111.14, 75.29, 65.90, 50.25; HPLC (90 : 10, n-hexane : i-PrOH, 230nm, 1.0 mL/min ) Chiralpak OD-H column, tR = 15.34 min(major), tR = 8.15 min (minor), 91% ee.
(R)-3-chloro-3-((S)-2-nitro-1-(m-tolyl)ethyl)indolin-2-one (4i)
Figure 112013064766524-pat00019
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.30 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 3H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 6.82 (dt, J = 7.9, 0.7 Hz, 1H), 6.78 - 6.74 (m, 2H), 5.65 (dd, J = 13.3, 3.6 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 13.3, 11.2 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 11.2, 3.6 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.25, 140.00, 138.29, 132.55, 131.09, 130.20, 129.89, 128.43, 127.40, 126.38, 126.07, 123.38, 110.84, 75.70, 66.25, 50.66, 21.44; HPLC (95 : 5, n-hexane : i-PrOH, 230nm, 1.0 mL/min ) Chiralpak AD-H column, tR = 16.05 min(major), tR = 23.24 min (minor), 82% ee.
(R)-3-chloro-3-((R)-1-(furan-2-yl)-2-nitroethyl)indolin-2-one (4k)
Figure 112013064766524-pat00020
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 7.30 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.04 (td, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 6.81 (dt, J = 7.7, 2.9 Hz, 1H), 6.24 (ddd, J = 18.8, 3.4, 1.3 Hz, 2H), 5.64 (dd, J = 13.6, 3.5 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 13.5, 10.9 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 10.9, 3.5 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.65, 146.94, 143.20, 139.67, 131.15, 127.55, 125.71, 123.62, 111.03, 110.92, 110.88, 73.88, 65.08, 44.50; HPLC (95 : 5, n-hexane : i-PrOH, 230nm, 1.0 mL/min ) Chiralpak AD-H column, tR = 33.14 min(major), tR = 51.21 min (minor), 98% ee.
(R)-3,6-dichloro-3-((S)-2-nitro-1-phenylethyl)indolin-2-one (3l)
Figure 112013064766524-pat00021
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.07 - 7.03 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 13.5, 3.7 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.4, 11.1 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 11.0, 3.7 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 174.53, 140.89, 136.95, 132.43, 129.40, 128.72, 127.02, 125.63, 123.46, 111.58, 75.29, 65.57, 50.20; HPLC (90 : 10, n-hexane : i-PrOH, 230nm, 1.0 mL/min ) Lux 3u Amylose-2 tR = 16.55 min(major), tR = 30.11 min (minor), 98% ee.
(R)-3,4-dichloro-3-((S)-2-nitro-1-phenylethyl)indolin-2-one (4m)
Figure 112013064766524-pat00022
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 7.30 - 7.03 (m, 5H), 6.98 - 6.89 (m, 2H), 6.65 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 13.5, 3.2 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 13.4, 11.6 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 173.65, 142.06, 132.18, 132.15, 131.79, 129.08, 128.98, 128.54, 125.04, 124.08, 109.47, 77.68, 66.85, 52.16; HPLC (95 : 5, n-hexane : i-PrOH, 230nm, 1.0 mL/min ) Chiralpak AD-H column, tR = 23.33 min(major), tR = 21.12 min (minor), 97% ee.
(R)-5-bromo-3-chloro-3-((S)-2-nitro-1-phenylethyl)indolin-2-one (4n)
Figure 112013064766524-pat00023
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 6.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 13.5, 3.7 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.4, 11.0 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 11.0, 3.7 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 173.89, 138.70, 133.89, 132.24, 129.40, 129.36, 129.23, 129.14, 128.70, 115.81, 112.26, 75.13, 65.62, 50.20; HPLC (90 : 10, n-hexane : i-PrOH, 230 nm, 1.0 mL/min ) Chiralcel OD-H column, tR = 13.12 min(major), tR = 11.25 min (minor), 90% ee.
(R)-3-chloro-5-methyl-3-((S)-2-nitro-1-phenylethyl)indolin-2-one (4o)
Figure 112013064766524-pat00024
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 5.1, 1.3, 0.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 5.1, 3.6 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 3.6, 1.2, 0.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.3, 0.4 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 13.3, 3.4 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 13.3, 10.9 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 10.9, 3.4 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 173.85, 139.14, 134.27, 134.18, 129.63, 129.17, 129.05, 127.07, 126.96, 116.13, 112.52, 76.75, 65.27, 46.34; HPLC (90 : 10, n-hexane : i-PrOH, 230 nm, 1.0 mL/min ) Chiralcel OD-H column, tR = 11.54 min(major), tR = 7.82 min (minor), 95% ee.
(R)-5-bromo-3-chloro-3-((R)-2-nitro-1-(thiophen-2-yl)ethyl)indolin-2-one (4p)
Figure 112013064766524-pat00025
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 5.1, 1.3, 0.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 5.1, 3.6 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 3.6, 1.2, 0.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.3, 0.4 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 13.3, 3.4 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 13.3, 10.9 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 10.9, 3.4 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 173.86, 139.15, 134.28, 134.18, 129.62, 129.17, 129.05, 127.07, 126.97, 116.13, 112.52, 76.75, 65.27, 46.33; HPLC (95 : 5, n-hexane : i-PrOH, 230 nm, 1.0 mL/min ) Chiralpak AD-H column, tR = 17.20 min(major), tR = 12.21 min (minor), 91% ee.

Claims (2)

  1. 하기 [화학식 1] 또는 그 광학 이성질체의 구조를 가지며 스퀘어아마이드(squaramide)와 키랄 바이나프틸(binaphthyl) 골격을 갖고 있는 키랄 양기능 유기촉매 존재 하에서, 하기 [화학식 2]의 구조를 갖는 3-클로로인돌린-2-온 유도체와 하기 [화학식 3]의 구조를 갖는 (E)-2-아릴나이트로에텐 유도체를 하기 [반응식 1]과 같이 반응시키되, 상기 키랄 촉매의 함량은, 반응 물질들의 전체 몰수를 기준으로, 1몰%인 것을 특징으로 하는 키랄 클로로옥시인돌 유도체의 제조방법.
    [반응식 1]
    Figure 112015008377735-pat00026

    아릴기(Ar)은 C6-C10의 아릴 화합물이거나, 방향족 헤테로고리 화합물인 퓨릴 (furyl) 또는 싸이에닐 (thienyl)이다. 상기 아릴기에는 C1-C3의 알킬기, C1-C3의 알콕시기, 니트로 (NO2) 중 어느 하나로 치환될 수 있고 R은 할로겐 또는 C1-C3의 알킬기로 치환될 수 있다.
    [화학식 1]
    Figure 112015008377735-pat00027

    [화학식 2]
    Figure 112015008377735-pat00028

    상기 [화학식 2]에서 R은 할로겐, C1-C3의 알킬기로 치환될 수 있다.
    [화학식 3]
    Figure 112015008377735-pat00029

    상기 [화학식 3]에서 아릴기(Ar)는 C6-C10의 아릴 화합물이거나, 방향족 헤테로고리 화합물인 퓨릴 (furyl) 또는 싸이에닐 (thienyl)이다. 상기 아릴기에는 할로겐, C1-C3의 알킬기, C1-C3의 알콕시, 니트로 (NO2) 중 하나로 치환될 수 있다.
  2. 삭제
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