KR101632561B1 - 키랄 포스포네이트 유도체의 제조방법 - Google Patents

키랄 포스포네이트 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

키랄 포스포네이트(phosphonate) 유도체의 입체선택적인 효율적 제조방법이 개시되어 있다. 본 발명은, 브롬화 니켈 (nickel(II) bromide)와 (1R, 2R)-N,N'-다이벤질사이클로헥산-1,2-다이아민 ((1R,2R)-N,N'-dibenzylcyclohexane-1,2-diamine)존재 하에서, 다이에틸 (1-플루오로-2-옥소-2-페닐에틸)포스포네이트 (diethyl (1-fluoro-2-oxo-2-phenylethyl)phosphonate)와 나이트로알켄 (nitroalkene) 유도체를 반응시켜 키랄 포스포네이트 (phosphonate) 유도체를 높은 광학 순도로써 효율적으로 제조할 수 있는 것을 특징으로 한다.

Description

키랄 포스포네이트 유도체의 제조방법{Synthetic method of chiral phosphonate derivatives}
본 발명은 합성 중간체로 활용될 수 있는 키랄 1-플루오로 프로필포스포네이트(1-fluoro propylphosphonate) 유도체를 효율적으로 제조하는 방법에 관한 것으로서, 더욱 구체적으로는 촉매량의 브롬화 니켈(nickel (II) bromide)과 (1R, 2R)-N,N'-다이벤질사이클로헥산-1,2-다이아민((1R,2R)-N,N'-dibenzylcyclohexane -1,2-diamine) 존재 하에서, 다이에틸 (1-플루오로-2-옥소-2-페닐에틸)포스포네이트(diethyl (1-fluoro-2-oxo-2-phenylethyl)phosphonate)와 나이트로알켄(nitroalkene) 유도체를 반응시켜 키랄 포스포네이트(phosphonate) 유도체의 4개의 거울상 키랄 화합물 중 특정 절대 배열을 갖는 키랄 화합물만을 높은 광학 순도로써 효율적으로 제조할 수 있는 키랄 포스포네이트(phosphonate) 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
자연에 존재하는 많은 생리활성분자들은 광학활성을 나타내는 한 가지 이성질체로만 구성된 경우가 많다. 대부분의 생리활성 분자의 경우 한 가지 입체 이성질체만 약리효과를 나타낸다고 알려져 있고, 다른 입체 이성질체는 부작용을 유발할 수 있는 위험성을 지니는 것으로 알려져 있어 한 가지 이성질체만 효과적으로 합성해낼 수 있는 입체선택적인 비대칭 합성방법에 대한 연구는 매우 중요하게 인식되고 있고, 실제로 의약화학분야에서 활발히 진행되고 있다.
불소를 갖고 있는 포스포네이트(phosphonate) 화합물들은 다양한 생리활성 물질을 합성하는데 필요한 키랄 합성 중간체로 사용되고 있어서, 이러한 화합물의 비대칭 합성은 매우 중요하다. 또한, 비대칭 촉매반응에서 수분과 산소에 안정한 촉매를 사용하는 기술과 적은 량의 촉매를 사용하여 높은 선택성의 키랄 생성물을 제조하는 기술은 반응 효율성 측면에서 매우 중요하고 필요하다.
본 발명의 목적은 다이에틸 (1-플루오로-2-옥소-2-페닐에틸)포스포네이트 (diethyl (1-fluoro-2-oxo-2-phenylethyl)phosphonate)와 나이트로알켄 (nitroalkene) 유도체를 반응시켜 키랄 포스포네이트 (phosphonate) 유도체를 제조하는 반응에서 수분과 산소에 안정하고, 적은 량의 키랄 촉매를 사용하여 높은 광학 순도로써 효율적으로 제조할 수 있도록 하는 키랄 포스포네이트(phosphonate) 유도체의 제조방법을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에 따른 키랄 포스포네이트의 제조방법은, 하기 [화학식 1]의 브롬화 니켈(nickel(II) bromide)과 [화학식 2]의 (1R, 2R)-N,N'-다이벤질사이클로헥산-1,2-다이아민 ((1R,2R)-N,N'-dibenzylcyclohexane-1,2-diamine)존재 하에서, [화학식 3]의 다이에틸 (1-플루오로-2-옥소-2-페닐에틸)포스포네이트(diethyl (1-fluoro-2-oxo-2-phenylethyl)phosphonate)와 [화학식 4]의 구조를 갖는 나이트로알켄 (nitroalkene) 유도체를 하기 [반응식 1]과 같이 반응시켜 [화학식 5]의 구조를 갖는 키랄 포스포네이트(phosphonate) 유도체를 제조하는 것을 특징으로 한다.
[반응식 1]
Figure 112015004845775-pat00001
상기 [반응식 1]에서 상기 Ar은 페닐(phenyl), 4-플루오로페닐(4-fluorophenyl), 4-브로모페닐(4-bromophenyl), 2-클로로페닐(2-chlorophenyl), 4-메틸페닐(4-methylphenyl), 4-메톡시페닐(4-methoxyphenyl), 티에닐(thienyl), 또는 나프틸(naphthyl)이다.
[화학식 1]
NiBr2
[화학식 2]
Figure 112015004845775-pat00002
[화학식 3]
Figure 112015004845775-pat00003
[화학식 4]
Figure 112015004845775-pat00004
[화학식 5]
Figure 112015004845775-pat00005
상기 [화학식 4]와 [화학식 5]에서 상기 Ar은 페닐(phenyl), 4-플루오로페닐(4-fluorophenyl), 4-브로모페닐(4-bromophenyl), 2-클로로페닐(2-chlorophenyl), 4-메틸페닐(4-methylphenyl), 4-메톡시페닐(4-methoxyphenyl), 티에닐(thienyl), 또는 나프틸(naphthyl)이다.
상술한 바와 같이, 촉매량의 브롬화 니켈 (nickel (II) bromide)과 (1R, 2R)-N,N'-다이벤질사이클로헥산-1,2-다이아민 ((1R,2R)-N,N'-dibenzylcyclohexane -1,2-diamine)존재 하에서, 다이에틸 (1-플루오로-2-옥소-2-페닐에틸)포스포네이트 (diethyl (1-fluoro-2-oxo-2-phenylethyl)phosphonate)와 나이트로알켄 (nitroalkene) 유도체를 반응시켜 키랄 포스포네이트(phosphonate) 유도체를 입체 선택적으로 효율적으로 제조할 수 있다.
본 발명의 상기 및 그 밖의 목적과 새로운 특징은 본 명세서에 의하여 더욱 명확해 질 것이다.
본 발명의 일 실시 예에 따른 키랄 포스포네이트 (phosphonate) 유도체의 제조방법은, 하기 [화학식 1]의 브롬화 니켈 (nickel(II) bromide)과 [화학식 2]의 (1R, 2R)-N,N'-다이벤질사이클로헥산-1,2-다이아민((1R,2R)-N,N'-dibenzyl- cyclohexane-1,2-diamine)존재 하에서, [화학식 3]의 다이에틸 (1-플루오로-2-옥소-2-페닐에틸)포스포네이트(diethyl (1-fluoro-2-oxo-2-phenylethyl)phosphonate)와 [화학식 4]의 구조를 갖는 나이트로알켄 유도체를 하기 [반응식 1]과 같이 반응시켜 [화학식 5]의 구조를 갖는 키랄 포스포네이트 (phosphonate) 유도체를 제조할 수 있다. 상기 제조방법은 키랄 촉매를 이용하여 광학 순도가 높은 광학활성물질을 효율적으로 제조하기 위한 것이다.
[화학식 1]
NiBr2
[화학식 2]
Figure 112015004845775-pat00006
[화학식 3]
Figure 112015004845775-pat00007
[화학식 4]
Figure 112015004845775-pat00008
[화학식 5]
Figure 112015004845775-pat00009
상기 [화학식 4]와 [화학식 5]에서 상기 Ar은 페닐(phenyl), 4-플루오로페닐(4-fluorophenyl), 4-브로모페닐(4-bromophenyl), 2-클로로페닐(2-chlorophenyl), 4-메틸페닐(4-methylphenyl), 4-메톡시페닐(4-methoxyphenyl), 티에닐(thienyl), 또는 나프틸(naphthyl)이다.
[반응식 1]
Figure 112015004845775-pat00010
상기 Ar은 페닐(phenyl), 4-플루오로페닐(4-fluorophenyl), 4-브로모페닐(4-bromophenyl), 2-클로로페닐(2-chlorophenyl), 4-메틸페닐(4-methylphenyl), 4-메톡시페닐(4-methoxyphenyl), 티에닐(thienyl), 또는 나프틸(naphthyl)이다.
이하, 하기 실시 예 등에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 다만, 하기 실시 예 등은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에 따라, 상기 [반응식 1]과 같이, 브롬화 니켈 (nickel(II) bromide) 0.25 mol%와 (1R, 2R)-N,N'-다이벤질사이클로헥산-1,2-다이아민 ((1R,2R)-N,N'-dibenzylcyclohexane-1,2-diamine) 0.5 mol% 존재 하에서, 다이에틸 (1-플루오로-2-옥소-2-페닐에틸)포스포네이트 (diethyl (1-fluoro-2- oxo-2-phenylethyl)phosphonate)와 나이트로알켄 (nitroalkene) 유도체를 반응시켜 키랄 포스포네이트 (phosphonate) 유도체를 합성하였으며 그 결과를 표 1에 나타내었다.
[표 1]a-c
Figure 112015004845775-pat00011
a수율은 정제하여 측정하였다.
b부분입체이성질체 비율(dr, diastereomeric ratio)은 1H NMR로 결정하였다.
c거울상입체이성질체 초과량(enantiomeric excess)은 키랄 HPLC를 이용하여 결정하였다.
[실시예 1]
Diethyl ((2R,3S)-2-fluoro-4-nitro-1-oxo-1,3-diphenylbutan-2-yl) phosphonate (5a):
5 mL 둥근 플라스크에 [화학식 1]의 브롬화 니켈 (NiBr2, 0.27 mg, 0.00125 mmol, 0.25 mol %), 톨루엔 (toluene, 2 mL), [화학식 2]의 (1R, 2R)-N,N'-다이벤질사이클로헥산-1,2-다이아민 ((1R,2R)-N,N'-dibenzyl- cyclohexane-1,2-diamine, 0.73 mg, 0.0025 mmol, 0.5 mol %), [화학식 3]의 다이에틸(1-플루오로-2-옥소-2-페닐에틸)포스포네이트 (diethyl (1-fluoro-2-oxo-2-phenylethyl)phosphonate, 137.1 mg, 0.5 mmol)와 [화학식 4]의 베타-나이트로스티렌 (-nitrostyrene, 74.5 mg, 0.5 mmol)를 가한 다음, 3 시간 동안 80℃에서 교반한다. 반응 진행이 완료되면 에틸 아세테이트(EtOAc)와 증류수로 추출 후 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과 한 다음, 농축하여 컬럼크로마토그래피(EtOAc/hexane = 1:3)로 분리, 정제하여 [화학식 5]의 생성물 (174 mg, 90%)를 얻는다. 부분입체이성질체 비율은 1H NMR, 거울상 입체 선택성은 키랄 HPLC로 분석하였다.
[α]27 D=-25.2(c=1.0,CHCl3);1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.12-1.16 (t, J = 14.0 Hz, 3H), 1.25-1.28(t, J = 13.6 Hz, 3H), 3.93-4.09 (m, 4H), 4.58-4.68 (m, 1H), 4.99-5.07 (m, 2H), 7.29-7.41 (m, 7H), 7.53-7.57 (t, J = 15.2 Hz, 1H), 7.78-7.80 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 16.08 (d, J = 5.7 Hz), 16.36 (d, J = 5.7 Hz), 48.55 (dd, J = 21.0 Hz), 64.42 (d, J = 6.7 Hz), 64.80 (d, J = 6.7 Hz), 75.59 (t, J = 13.4 Hz), 102.73 (dd, J = 157.3 Hz), 127.86, 128.30, 128.64, 129.93, 133.11, 133.73, 135.46, 197.68 (dd, J = 1.8 Hz, 22.9 Hz); 31P NMR (162 MHz, CDCl3) 10.99 (d, J = 78.6 Hz); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -174.80 (dd, J = 23.3 Hz, 80.8 Hz); the ee value was 99%, tR(major) = 45.10 min, tR(minor) = 50.25 min (Chiralpak IA-3, λ= 220nm, 3% i-PrOH/hexanes, flowrate = 1 mL/min).
[실시예 2]
실시예 1과 동일한 방법으로 진행하여 [화학식 5]를 얻었다.
Diethyl((2R,3S)-2-fluoro-3-(4-fluorophenyl)-4-nitro-1-oxo-1-phenylbutan- 2-yl) phosphonate (5b):
[α]27 D=-39.68(c=1.0,CHCl3);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.13-1.17 (t, J = 14.4 Hz, 3H), 1.25-1.29 (t, J = 14.4 Hz, 3H), 3.95-4.12 (m, 4H), 4.57-4.69 (m, 1H), 4.97-4.98 (m, 2H), 6.98-7.02 (t, J = 16.8 Hz, 2H), 7.33-7.44 (m, 4H), 7.55-7.59 (t, J = 15.2 Hz, 1H), 7.83-7.85 (d, J = 7.6 Hz, 2H); the ee value was 96%, tR(major) = 34.18 min, tR(minor) = 39.88 min,(Chiralpak IA-3, λ= 220 nm, 5% i-PrOH/hexanes, flow rate = 1 mL/min).
[실시예 3]
실시예 1과 동일한 방법으로 진행하여 [화학식 5]를 얻었다.
Diethyl((2R,3S)-3-(4-bromophenyl)-2-fluoro-4-nitro-1-oxo-1-phenylbutan- 2-yl)phosphonate (5c):
[α]27 D=-25.96(c=1.0,CHCl3);1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.98-1.02 (t, J = 13.6 Hz, 3H), 1.11-1.15 (t, J = 14.4 Hz, 3H), 3.80-3.98 (m, 4H), 4.40-4.52 (m, 1H), 4.80-4.83 (m, 2H), 7.09-7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28-7.31 (m, 4H), 7.42-7.45 (t, J = 14.4 Hz, 1H), 7.70-7.72 (d, J = 7.6 Hz, 2H); the ee value was 94%, tR(major) = 21.25 min, tR(minor) = 26.63 min,(Chiralpak IA-3, λ= 220 nm, 10% i-PrOH/hexanes, flow rate = 1 mL/min).
[실시예 4]
실시예 1과 동일한 방법으로 진행하여 [화학식 5]를 얻었다.
Diethyl((2R, 3S)-2-fluoro-4-nitro-1-oxo-1-phenyl-3-(p-tolyl)butan- 2-yl)phosphonate (5d):
[α]27 D=-25.92(c=1.0,CHCl3);1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.13-1.17 (t, J = 14.0 Hz, 3H), 1.25-1.29 (t, J = 14.0 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.93-4.12 (m, 4H), 4.51-4.63 (m, 1H), 4.98-5.07 (m, 2H), 7.09-7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22-7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37-7.41 (t, J = 15.6 Hz, 2H), 7.53-7.56 (t, J = 14.8 Hz, 1H), 7.78-7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H); the ee value was 96%, tR(major) = 29.28 min, tR(minor) = 32.24 min,(Chiralpak IA-3, λ= 220 nm, 5% i-PrOH/hexanes, flow rate = 1 mL/min).
[실시예 5]
실시예 1과 동일한 방법으로 진행하여 [화학식 5]를 얻었다.
Diethyl((2R,3S)-2-fluoro-3-(4-methoxyphenyl)-4-nitro-1-oxo-1-phenylbutan-2-yl)phosphonate (5e):
[α]27 D=-26.28(c=1.0,CHCl3);1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ1.12-1.16 (t, J = 14.4 Hz, 3H), 1.24-1.27 (t, J = 13.6 Hz, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.92-4.10 (m, 4H), 4.51-4.61 (m, 1H), 4.93-5.01 (m, 2H), 6.79-6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24-7.26 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36-7.40 (t, J = 15.6 Hz, 2H), 7.51-7.55 (t, J = 14.8 Hz, 1H), 7.78-7.80 (d, J = 7.6 Hz, 2H); the ee value was 94%, tR(major) = 46.99 min, tR(minor) = 65.85 min,(Chiralpak IA-3, λ= 220 nm, 5% i-PrOH/hexanes, flow rate = 1 mL/min).
[실시예 6]
실시예 1과 동일한 방법으로 진행하여 [화학식 5]를 얻었다.
Diethyl((2R,3S)-2-fluoro-3-(3-fluorophenyl)-4-nitro-1-oxo-1-phenylbutan-2-yl)phosphonate (5f):
[α]27 D=-17.28(c=1.0,CHCl3);1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.14-1.18 (t, J = 14.0 Hz, 3H), 1.28-1.32 (t, J = 14.4 Hz, 3H), 3.97-4.16 (m, 4H), 4.58-4.70 (m, 1H), 4.96-5.01 (m, 2H), 6.99-7.0 (t, J = 14.4 Hz, 1H), 7.09-7.19 (q, 2H), 7.28-7.32 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 7.41-7.49 (t, J = 15.6 Hz, 2H), 7.57-7.60 (t, J = 14.0 Hz, 1H), 7.85-7.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H); the ee value was 96%, tR(major) = 78.37 min, tR(minor) = 89.39 min,(Chiralpak IC, λ = 220 nm, 3% i-PrOH/hexanes, flow rate = 1 mL/min).
[실시예 7]
실시예 1과 동일한 방법으로 진행하여 [화학식 5]를 얻었다.
Diethyl((2R,3S)-2-fluoro-3-(2-fluorophenyl)-4-nitro-1-oxo-1-phenylbutan-2-yl)phosphonate (5g):
[α]27 D=-39.68(c=1.0,CHCl3);1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15-1.19 (t, J = 14.4 Hz, 3H), 1.32-1.35 (t, J = 14.4 Hz, 3H), 4.04-4.21 (m, 4H), 4.99-5.10 (m, 2H), 5.13-5.15 (m, 1H), 7.04-7.09 (m, 2H), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.38-7.42 (t, J = 15.6 Hz, 2H), 7.54-7.57 (t, J = 14.8 Hz, 1H), 7.82-7.84 (d, J = 7.6 Hz, 2H); the ee value was 96%, tR(major) = 63.26 min, tR(minor) = 70.62 min,(Chiralpak IC, λ= 220 nm, 5% i-PrOH/hexanes, flow rate = 1 mL/min).
[실시예 8]
실시예 1과 동일한 방법으로 진행하여 [화학식 5]를 얻었다.
Diethyl((2R,3S)-2-fluoro-4-nitro-1-oxo-1-phenyl-3-(thiophen-2-yl)butan-2-yl)phosphonate (5h):
[α]27 D=-39.64(c=1.0,CHCl3);1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.18-1.22 (t, J = 14.4 Hz, 3H), 1.30-1.33 (t, J = 14.0 Hz, 3H), 4.03-4.18 (m, 4H), 4.87-4.92 (m, 1H), 4.96-5.02 (m, 1H), 5.06-5.13 (m, 1H), 6.92-6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06-7.07 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.24-7.26 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.39-7.43 (t, J = 15.6 Hz, 2H), 7.54-7.58 (t, J = 14.8 Hz, 1H), 7.84-7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H); the ee value was 98%, tR(major) = 30.63 min, tR(minor) = 33.93 min,(Chiralpak IA-3, λ= 220 nm, 5% i-PrOH/hexanes, flow rate = 1 mL/min).
[실시예 9]
실시예 1과 동일한 방법으로 진행하여 [화학식 5]를 얻었다.
Diethyl((2R,3S)-2-fluoro-3-(naphthalen-1yl)-4-nitro-1-oxo-1-phenylbutan-2-yl)phosphonate (5i):
[α]27 D=-47.56(c=1.0,CHCl3);1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.11-1.15 (t, J = 14.4 Hz, 3H), 1.25-1.29(t, J = 14.0 Hz, 3H), 3.94-4.10 (m, 4H), 5.17-5.23 (dd, J = 10.8 Hz, 11.2 Hz, 1H), 5.37-5.41 (dd, J = 4.0 Hz, 3.6 Hz, 1H), 5.70-5.76 (m, 1H), 7.31-7.37 (q, 3H), 7.47-7.54 (m, 3H), 7.61-7.65 (t, J = 14.8 Hz, 1H), 7.67-7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78-7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83-7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.34-8.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H); the ee value was 95%, tR(major) = 61.17 min, tR(minor) = 52.90 min,(Chiralpak IA-3, λ= 220 nm, 3% i-PrOH/hexanes, flow rate = 1 mL/min).

Claims (1)

  1. 브롬화 니켈(nickel(II) bromide)과 [화학식 2]의 (1R, 2R)-N,N'-다이벤질사이클로헥산-1,2-다이아민 ((1R,2R)-N,N'-dibenzylcyclohexane-1,2-diamine) 존재 하에서, [화학식 3]의 다이에틸 (1-플루오로-2-옥소-2-페닐에틸)포스포네이트 (diethyl (1-fluoro-2-oxo-2-phenylethyl)phosphonate)와 [화학식 4]의 구조를 갖는 나이트로알켄 (nitroalkene) 유도체를 하기 [반응식 1]과 같이 반응시키는 것을 특징으로 하는 [화학식 5]의 구조를 갖는 키랄 포스포네이트 (phosphonate) 유도체의 제조방법.

    [반응식 1]
    Figure 112015004845775-pat00012

    상기 [반응식 1]에서 상기 Ar은 페닐(phenyl), 4-플루오로페닐(4-fluorophenyl), 4-브로모페닐(4-bromophenyl), 2-클로로페닐(2-chlorophenyl), 4-메틸페닐(4-methylphenyl), 4-메톡시페닐(4-methoxyphenyl), 티에닐(thienyl), 또는 나프틸(naphthyl)임.

    [화학식 1]
    NiBr2
    [화학식 2]
    Figure 112015004845775-pat00013

    [화학식 3]
    Figure 112015004845775-pat00014

    [화학식 4]
    Figure 112015004845775-pat00015

    [화학식 5]
    Figure 112015004845775-pat00016

    상기 [화학식 4]와 [화학식 5]에서 상기 Ar은 페닐(phenyl), 4-플루오로페닐(4-fluorophenyl), 4-브로모페닐(4-bromophenyl), 2-클로로페닐(2-chlorophenyl), 4-메틸페닐(4-methylphenyl), 4-메톡시페닐(4-methoxyphenyl), 티에닐(thienyl), 또는 나프틸(naphthyl)임.
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KR20130003905A (ko) * 2011-07-01 2013-01-09 순천향대학교 산학협력단 키랄 알파-하이드록시 포스포네이트 제조방법

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