KR102479201B1 - (1r,3r)- 및 (1s,3s)-2,2-디할로-3-(치환된 페닐)시클로프로판카르복실산의 제조 방법 - Google Patents

(1r,3r)- 및 (1s,3s)-2,2-디할로-3-(치환된 페닐)시클로프로판카르복실산의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

2,2-디클로로-3-(치환된 페닐)시클로프로판-카르복실산의 (1R,3R)- 또는 (1S,3S)-거울상 이성질체는 거울상 이성질체 아민을 사용한 트랜스-2,2-디클로로-3-(치환된 페닐)시클로프로판카르복실산의 라세미 혼합물의 화학적 분할, 부분입체 이성질체 아민 염의 단리 및 마지막으로 산을 사용한 상기 염의 처리를 수반하는 방법으로 제조한다.

Description

(1R,3R)- 및 (1S,3S)-2,2-디할로-3-(치환된 페닐)시클로프로판카르복실산의 제조 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016년 10월 12일에 출원된 미국 가특허출원 일련 번호 62/406972를 우선권 주장한다.
개시내용의 기술 분야
본 출원은 (1R,3R)- 및 (1S,3S)-2,2-디할로-3-(치환된 페닐)시클로프로판카르복실산의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 특히, 본 출원은 라세미 트랜스-2,2-디클로로-3-(치환된 페닐)시클로프로판카르복실산을 (1R,3R)- 및 (1S,3S)-거울상 이성질체로 화학적으로 분할하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 라세미 산을 키랄 아민으로 처리하여 결정질 부분입체 이성질체 아민 염을 형성시킨 다음에, 상기 부분입체 이성질체 아민 염을 산으로 처리하여 분할된 (1R,3R)- 또는 (1S,3S)-2,2-디할로-3-(치환된 페닐)시클로프로판카르복실산을 생성시키는 것을 수반한다.
개시내용의 정의
하기 정의는 특정한 경우에 달리 제한되지 않는 한, 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 바와 같은 용어에 적용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "페닐"은 본원에서 Ph로 또한 언급되는 6개의 탄소 원자의 방향족 카르보시클릭 기를 지칭한다. 페닐 상의 바람직한 치환기는 F, Cl, Br, I, CN, NO2, SF5, 및 C1-C3-할로알킬을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "벤질"은 페닐 기 상에 어떠한 치환기도 갖지 않는 PhCH2- 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 분지형 또는 비분지형 탄화수소 쇄를 나타낸다.
단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소 (Cl), 브로민 (Br), 플루오린 (F), 및 아이오딘 (I)을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "거울상 이성질체 과잉률 (ee)"은 키랄 물질에 사용되는 순도의 측정치이다. 그것은 샘플이 하나의 거울상 이성질체를 다른 하나의 거울상 이성질체보다 더 많은 양으로 함유하는 정도를 반영한다. 라세미 혼합물은 0%의 ee를 가지며, 한편 단일, 완전히 순수한 거울상 이성질체는 100%의 ee를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "분할"은 입체 이성질체의 라세미 혼합물이 개별 거울상 이성질체로 분리되는 화학적 공정 또는 방법을 지칭한다.
본원의 공정이 아래에 상세히 기재된다.
<반응식 1>
Figure 112019036111488-pct00001
상기 식에서,
(A) R 1 은 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, SF5, (C1-C3)알킬, 및 (C1-C3)할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
(B) R 2 는 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, SF5, (C1-C3)알킬, 및 (C1-C3)할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
(C) R 3 은 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, SF5, (C1-C3)알킬, 및 (C1-C3)할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
(D) R 4 는 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, SF5, (C1-C3)알킬, 및 (C1-C3)할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
(E) R 5 는 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, SF5, (C1-C3)알킬, 및 (C1-C3)할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
(F) X 1 은 C1-C4 알킬 또는 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되며;
(G) X 2 는 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된다.
반응식 1에서, 화학식 1-1의 (+)-트랜스-라세미체 (즉, 트랜스-2,2-디클로로-3-(치환된 페닐)시클로프로판-카르복실산의 (R,R) 및 (S,S) 거울상 이성질체의 혼합물)를 화학식 2-1 또는 화학식 2-2의 거울상 이성질체 아민 중 어느 하나인 분할제와, 적합한 용매 중에서, 배합하여, 화학식 3-1A 또는 화학식 3-1B,
Figure 112019036111488-pct00002
또는 화학식 3-2A 또는 화학식 3-2B
Figure 112019036111488-pct00003
의 부분입체 이성질체 아민 염을 제공하고, 이는 생성된 혼합물로부터 선택적으로 결정화되거나 침전된다 (공정의 단계 1). 그 다음에 화학식 3-1A 또는 화학식 3-1B, 또는 화학식 3-2A 또는 화학식 3-2B의 부분입체 이성질체 아민 염을 혼합물로부터 단리하고 산으로 처리하여 각각 화학식 1-2A 또는 화학식 1-2B의 (1R,3R)- 또는 (1S,3S)-2,2-디할로-3-(치환된 페닐)시클로프로판카르복실산을 제공한다 (공정의 단계 2).
결과적으로, 상기를 고려하여, 하기 실시양태 (D)가 구상된다.
1D. 화학식 1-1의 라세미 혼합물로부터 화학식 1-2A의 2,2-디할로-3-(치환된 페닐)시클로프로판카르복실산의 (1R,3R) 거울상 이성질체를 제조하는 방법이며, 상기 라세미 혼합물을 화학식 2-1의 (R)-거울상 이성질체 아민인 분할제로 처리하는 것을 포함하는 방법. 화학식 1-1의 라세미 혼합물로부터 화학식 1-2A의 2,2-디클로로-3-(치환된 페닐)시클로프로판카르복실산의 (1R,3R) 거울상 이성질체를 제조하는 방법이며, 상기 라세미 혼합물을 화학식 2-1의 (R)-거울상 이성질체 아민인 분할제로 처리하는 것을 포함하는 방법. 화학식 1-1의 라세미 혼합물로부터 화학식 1-2A의 2,2-디할로-3-(치환된 페닐)시클로프로판카르복실산의 (1R,3R) 거울상 이성질체를 제조하는 방법이며, 상기 라세미 혼합물을 화학식 2-1의 (R)-거울상 이성질체 아민인 분할제로 처리하는 것을 포함하며, 여기서 2,2-디할로의 상기 할로가 동일하지 않은 것인 방법.
2D. 화학식 1-1의 라세미 혼합물로부터 화학식 1-2A의 2,2-디클로로-3-(치환된 페닐)시클로프로판카르복실산의 (1R,3R) 거울상 이성질체를 제조하는 방법이며, 상기 라세미 혼합물을 화학식 2-2의 (S)-거울상 이성질체 아민인 분할제로 처리하는 것을 포함하는 방법.
3D. 화학식 1-1의 라세미 혼합물로부터 화학식 1-2B의 2,2-디클로로-3-(치환된 페닐)시클로프로판카르복실산의 (1S,3S) 거울상 이성질체를 제조하는 방법이며, 상기 라세미 혼합물을 화학식 2-1의 (R)-거울상 이성질체 아민인 분할제로 처리하는 것을 포함하는 방법.
4D. 화학식 1-1의 라세미 혼합물로부터 화학식 1-2B의 2,2-디할로-3-(치환된 페닐)시클로프로판카르복실산의 (1S,3S) 거울상 이성질체를 제조하는 방법이며, 상기 라세미 혼합물을 화학식 2-2의 (S)-거울상 이성질체 아민인 분할제로 처리하는 것을 포함하는 방법. 화학식 1-1의 라세미 혼합물로부터 화학식 1-2B의 2,2-디클로로-3-(치환된 페닐)시클로프로판카르복실산의 (1S,3S) 거울상 이성질체를 제조하는 방법이며, 상기 라세미 혼합물을 화학식 2-2의 (S)-거울상 이성질체 아민인 분할제로 처리하는 것을 포함하는 방법. 화학식 1-1의 라세미 혼합물로부터 화학식 1-2B의 2,2-디할로-3-(치환된 페닐)시클로프로판카르복실산의 (1S,3S) 거울상 이성질체를 제조하는 방법이며, 상기 라세미 혼합물을 화학식 2-2의 (S)-거울상 이성질체 아민인 분할제로 처리하는 것을 포함하며, 여기서 2,2-디할로의 상기 할로가 동일하지 않은 것인 방법.
5D. 화학식 1-1의 라세미 트랜스-2,2-디클로로-3-(치환된 페닐)시클로프로판카르복실산에 관한 공정의 단계 1에서 사용되는 화학식 2-1 또는 화학식 2-2의 분할제의 몰 당량은 약 0.4 내지 약 0.8, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 0.7의 범위일 수 있다.
6D. 공정의 단계 1에서 사용하기 위한 용매는 양성자성 및 비양성자성 용매 예컨대 아세토니트릴 (CH3CN), 아세톤, 이소프로필 알콜 (IPA), 에탄올 (EtOH), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 및 그의 혼합물을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 게다가, 극성 및 비극성 용매 예컨대, 예를 들어, EtOAc-헵탄, IPA-헵탄 등을 포함한 용매 계가 또한 사용될 수 있다.
7D. 공정의 단계 1에서의 화학식 1-1의 (+)-트랜스-라세미체의 농도는 약 0.05 몰 내지 약 1.00 몰, 바람직하게는 약 0.25 내지 약 0.60 몰의 범위일 수 있다.
8D. 공정의 단계 1은 실온 (RT) 초과에서 시작한 다음에 실온 또는 실온 미만으로 냉각하는 것을 포함하여, 약 -20 내지 약 100℃ 또는 약 10 내지 약 80℃ 범위의 온도에서 수행할 수 있다. 상기 공정은 약 1시간 내지 약 20시간의 기간 동안 수행할 수 있다.
9D. 공정의 단계 1은 대기압에서 통상 수행하나, 약 1 기압 내지 약 10 기압의 압력의 범위의 압력에서 수행할 수 있다.
10D. 공정의 단계 2에서, 산은 염산 (HCl), 브로민화수소산 (HBr), 황산 (H2SO4), 인산 (H3PO4), 및 질산 (HNO3)을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
11D. 공정의 단계 1에서, 화학식 2-2의 거울상 이성질체 아민인 분할제는 화학식 2-2A의 화합물, (L)-류신아미드이다:
Figure 112019036111488-pct00004
12D. 공정의 단계 1에서, 화학식 2-1의 거울상 이성질체 아민인 분할제는 화학식 2-1A의 화합물, (D)-페닐알라닌 아미드이다:
Figure 112019036111488-pct00005
13D. 공정의 단계 1에서, 화학식 2-2의 거울상 이성질체 아민인 분할제는 화학식 2-2A의 화합물, (L)-페닐알라닌 아미드이다:
Figure 112019036111488-pct00006
14D. 화학식 4-1의 (1R,3R)-2,2-디클로로-3-(3-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐)시클로프로판카르복실산의 제조 방법이며,
Figure 112019036111488-pct00007
a) 화학식 4-2의 트랜스-2,2-디클로로-3-(3-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐)시클로프로판-카르복실산의 라세미 혼합물
Figure 112019036111488-pct00008
을 화학식 2-2A의 거울상 이성질체 아민
Figure 112019036111488-pct00009
으로 처리하여 혼합물을 형성시키고;
b) 상기 혼합물로부터 화학식 4-3의 부분입체 이성질체 아민 염
Figure 112019036111488-pct00010
을 단리하고;
c) 화학식 4-3의 단리된 부분입체 이성질체 아민 염을 산으로 처리하여 화학식 4-1의 (1R,3R)-2,2-디클로로-3-(3-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐)시클로프로판카르복실산을 제공하는 것을 포함하는 제조 방법.
실시양태 1D 내지 14D는, 임의의 조합으로 사용될 수 있다.
실시예
이들 실시예는 예시 목적을 위한 것이며 본 개시내용을 이들 실시예에 개시된 실시양태에만 제한시키는 것으로 해석되어서는 안된다.
상업적 공급원으로부터 입수한 출발 물질, 시약 및 용매를 추가 정제 없이 사용하였다. 융점은 보정되지 않았다. "실온"을 사용하는 예는 약 20℃ 내지 약 24℃ 범위의 온도로 기후 제어 실험실에서 수행하였다. 분자는 아셀리스 드로우(Accelrys Draw), 켐드로우(ChemDraw) 또는 ACD 네임 프로(Name Pro) 내의 명명 프로그램에 따라 명명된 그의 공지된 명칭이 부여된다. 이러한 프로그램이 분자를 명명할 수 없는 경우, 이러한 분자는 통상적인 명명 규칙을 사용하여 명명된다. 1H NMR 스펙트럼 데이터는, 달리 명시되지 않는 한, ppm (δ) 단위이며 300, 400, 500, 또는 600 MHz에서 기록되었으며; 13C NMR 스펙트럼 데이터는 ppm (δ) 단위이며, 75, 100, 또는 150 MHz에서 기록되었으며, 19F NMR 스펙트럼 데이터는 ppm (δ) 단위이며 376 MHz에서 기록되었다.
거울상 이성질체 과잉률 값 (ee%)은 다음과 같이 키랄 HPLC 방법에 의해 결정하였다: 칼럼: 키랄팩(CHIRALPAK)@ ZWIX(+), 입자 크기 3 μm, 치수 3 mm x 150 mm, DAIC 511584; 500 mL 아세토니트릴, 500 mL 메탄올, 20 mL 물, 1.9 mL 포름산, 및 2.6 mL 디에틸아민의 혼합물인 이동상; 유량: 0.5 mL/분; 시간: 9분; 온도: 25℃.
분할된 (1R,3R)- 및 (1S,3S)-2,2-디클로로-3-(치환된 페닐)시클로프로판-1-카르복실산의 단리된 수율은 분할에서 사용된 출발 라세미 트랜스-2,2-디할로-3-(치환된 페닐)시클로프로판-1-카르복실산 혼합물의 총 중량을 기준으로 한다.
실시예 1 (1R,3R)-2,2-디클로로-3-(3,5-디클로로페닐)시클로프로판-1-카르복실산을 제공하는, (L)-류신아미드를 사용한 라세미 트랜스-2,2-디클로로-3-(3,5-디클로로페닐)시클로프로판-1-카르복실산의 분할
Figure 112019036111488-pct00011
아세토니트릴 (20 mL) 중 (L)-류신아미드 (163 mg, 1.25 mmol)와 라세미 트랜스-2,2-디클로로-3-(3,5-디클로로페닐)시클로프로판-카르복실산) (750 mg, 2.5 mmol)의 혼합물을 60℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 고체가 침착되기 시작한 후, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 두었다. 백색 고체를 수집하고, 최소량의 아세토니트릴로 세척하고 건조시켰다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (s, 1H), 7.53 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 3.58 - 3.44 (m, 1H), 3.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.68 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.49 (dt, J = 10.1, 6.8 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 6.7 Hz, 6H).
백색 고체 염을 EtOAc로 희석하고 1N HCl 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다: (202 mg, 91% ee, 27% 수율); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 2H), 3.48 - 3.37 (m, 1H), 2.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H). 13C NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 166.28, 136.40, 133.39, 127.27, 127.04, 61.36, 37.10, 35.98. LCMS m/z = 298.9 [M+H].
실시예 2 (R,R)-트랜스-2,2-디클로로-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)시클로프로판-1-카르복실산을 제공하는, (L)-류신아미드를 사용한 라세미 트랜스-2,2-디클로로-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)시클로프로판-1-카르복실산의 분할
Figure 112019036111488-pct00012
아세토니트릴 (20 mL) 중 (L)-류신아미드 (0.45 g, 3.5 mmol)와 라세미 트랜스-2,2-디클로로-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)시클로프로판-카르복실산) (1.41 g, 5 mmol)의 혼합물을 60℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 고체가 침착되기 시작한 후, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 두었다. 백색 고체를 수집하고, 최소량의 아세토니트릴로 세척하고 건조시켰다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (s, 1H), 7.53 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 3.58 - 3.44 (m, 1H), 3.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.68 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.49 (dt, J = 10.1, 6.8 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 6.7 Hz, 6H).
백색 고체 염을 EtOAc로 희석하고 1N HCl 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다: (640 mg, 91% ee, 45% 수율); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.32 (m, 2H), 3.46 (d, J = 1.0 Hz, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -117.35.
실시예 3 (R,R)-트랜스-2,2-디클로로-3-(3,4-디클로로페닐)시클로프로판-1-카르복실산을 제공하는, (L)-류신아미드를 사용한 라세미 트랜스-2,2-디클로로-3-(3,4-디클로로페닐)시클로프로판-1-카르복실산의 분할
Figure 112019036111488-pct00013
아세토니트릴 (20 mL) 중 (L)-류신아미드 (326 mg, 2.5 mmol)와 라세미 트랜스-2,2-디클로로-3-(3,4-디클로로페닐)시클로프로판-카르복실산) (1.5 g, 5 mmol)의 혼합물을 60℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 고체가 침착되기 시작한 후, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 두었다. 고체를 수집하고, 최소량의 아세토니트릴로 세척하고 건조시켰다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 3.48 (dd, J = 8.2, 6.2 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.74 - 1.57 (m, 1H), 1.47 (ddd, J = 14.6, 7.7, 6.1 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 6H).
백색 고체 염을 EtOAc로 희석하고 1N HCl 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다: (560 mg, 96% ee, 36% 수율); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.39 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 166.34, 133.35, 130.47, 130.33, 130.09, 129.77, 128.81, 61.43, 37.00, 36.06. LCMS m/z = 298.9 [M+H].
실시예 4 (1R,3R)-2,2-디클로로-3-(3-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐)시클로프로판-1-카르복실산을 제공하는, (L)-류신아미드를 사용한 라세미 트랜스-2,2-디클로로-3-(3-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐)시클로프로판-1-카르복실산의 분할
Figure 112019036111488-pct00014
아세토니트릴 (800 mL) 중 (L)-류신아미드 (15.6 g, 120 mmol)와 라세미 트랜스-2,2-디클로로-3-(3-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐)시클로프로판-1-카르복실산 (63.4 g, 200 mmol)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고체가 침착되기 시작한 후, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 두었다. 고체를 수집하고, 최소량의 아세토니트릴로 세척하고 건조시켜 (L)-류신아미드 및 트랜스-(1R,3R)-2,2-디클로로-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로판-1-카르복실레이트의 염을 백색 고체로서 수득하였다: (38.9 g, 95% ee, 43%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (s, 1H), 7.73 (m, Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 10.7, 8.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 3.53 (dd, J = 7.9, 6.4 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.77 - 1.60 (m, 1H), 1.60 - 1.40 (m, 2H), 0.89 (t, J = 6.7 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -59.88, -117.93.
백색 고체 염을 EtOAc로 희석하고 1.5N HCl 및 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (27.3 g, 95% ee, 43% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.24 (s, 1H), 8.03 - 7.71 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 10.6, 8.7 Hz, 1H), 3.65 - 3.51 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -59.93, -117.06; LCMS m/z = 316 [M-H].
실시예 5 (R)-2-아미노-3-페닐프로판아미드 (1R,3R)-2,2-디클로로-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로판-1-카르복실레이트를 제공하는, (R)-2-아미노-3-페닐프로판아미드 ((D)-페닐알라닌)을 사용한 라세미 트랜스-2,2-디클로로-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로판-1-카르복실산의 분할
Figure 112019036111488-pct00015
자기 교반기를 갖춘 플라스크에서, 아세토니트릴 (20 mL) 중 2,2-디클로로-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로판-1-카르복실산 (1.58 g, 5.0 mmol)과 (R)-2-아미노-3-페닐프로판아미드 (411 mg, 2.5 mmol)의 혼합물을 60℃로 가열하였다. 생성된 현탁액을 60℃에서 10분 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 생성물을 여과하고 아세토니트릴로 세척한 다음에, 공기에서 그리고 35℃에서 진공 오븐에서 건조시켜 (R)-2-아미노-3-페닐프로판아미드 (1R,3R)-2,2-디클로로-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로판-1-카르복실레이트 (710 mg, 1.475 mmol, 29.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 키랄 HPLC 분석은 SS/RR의 비가 6/93 (86% ee)임을 나타냈다.
실시예 6 (S)-2-아미노-3-페닐프로판아미드 (1S,3S)-2,2-디클로로-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로판-1-카르복실레이트를 제공하는, (S)-2-아미노-3-페닐프로판아미드를 사용한 라세미 트랜스-2,2-디클로로-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로판-1-카르복실산의 분할
Figure 112019036111488-pct00016
자기 교반기를 갖춘 플라스크에서, 아세토니트릴 (ACN, 20 mL) 중 라세미 2,2-디클로로-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로판-1-카르복실산 (1.58 g, 5.0 mmol)과 (S)-2-아미노-3-페닐프로판아미드 (411 mg, 2.5 mmol)의 혼합물을 60℃로 가열하였다. 생성된 현탁액을 60℃에서 10분 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 생성물을 여과하고 ACN으로 세척한 다음에, 공기에서 그리고 35℃에서 진공 오븐에서 건조시켜 (S)-2-아미노-3-페닐프로판아미드 (1S,3S)-2,2-디클로로-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로판-1-카르복실레이트 (669 mg, 1.390 mmol, 27.8% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 키랄 HPLC 분석은 SS/RR의 비가 96/3 (93% ee)임을 나타냈다.
비교 실시예 (CE)
실시예 CE-1 (S)-1-페닐에탄-1-아민 (1R,3R)-2,2-디클로로-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로판-1-카르복실레이트를 제공하는, (S)-1-페닐에탄-1-아민을 사용한 라세미 트랜스-2,2-디클로로-3-(3-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐)시클로프로판-1-카르복실산의 분할.
Figure 112019036111488-pct00017
절차 A: 자기 교반기를 갖춘 플라스크에서, 아세토니트릴 (20 mL) 중 2,2-디클로로-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로판-1-카르복실산 (1.58 g, 5 mmol)과 (S)-1-페닐에탄-1-아민 (303 mg, 2.5 mmol)의 혼합물을 60℃에서 가열하였다. 생성된 현탁액을 60℃에서 10분 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 생성물을 여과하고 아세토니트릴로 세척한 다음에, 공기에서 그리고 이어서 35℃에서 진공 오븐에서 건조시켜 (S)-1-페닐에탄-1-아민 (1R,3R)-2,2-디클로로-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로판-1-카르복실레이트 (649 mg, 1.481 mmol, 29.6% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 키랄 HPLC 분석은 SS/RR 거울상 이성질체의 비가 45/54 (9% ee)임을 나타냈다.
절차 B: 자기 교반기를 갖춘 플라스크에서, 아세톤 (6 mL) 중 라세미 2,2-디클로로-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로판-1-카르복실산 (0.95 g, 3 mmol)과 (S)-1-페닐에탄-1-아민 (195 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 50℃에서 가열하였다. 생성된 현탁액을 50℃에서 10분 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 생성물을 여과하고, 아세톤으로 세척한 다음에, 공기에서 그리고 이어서 35℃에서 진공 오븐에서 건조시켜 (S)-1-페닐에탄-1-아민 (1R,3R)-2,2-디클로로-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로판-1-카르복실레이트 (228 mg, 0.5 mmol, 16.6% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 키랄 HPLC 분석은 SS/RR의 비 (28/71: 43% ee)를 나타냈다.
실시예 CE-1 (절차 A 및 B)는 라세미 트랜스-2,2-디클로로-3-(3-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐)시클로프로판-1-카르복실산으로부터 (1R,3R)-거울상 이성질체를 분할하기 위해, 각각 아세토니트릴 및 아세톤 용매 중 분할제 (S)-1-페닐에탄아민의 사용을 나타내는 비교 실시예를 기재한다. 이 분할제는 문헌 [Tetrahedron: Asymmetry 2011, 22, pages 26-30]에 기재된 바와 같이 사용되어, 시클로프로판카르복실산 화합물, 라세미 트랜스-2,2-디클로로-3-메틸시클로프로판카르복실산, 화학식 CE-2의 화합물의 라세미 혼합물로부터 (1S,3R) 거울상 이성질체를 성공적으로 분할하였다. CE-2의 분할된 (1S,3R) 거울상 이성질체는, 2회 재결정화후, 92% ee로 23% 수율로 제조되었다.
Figure 112019036111488-pct00018
분할제 (S)-1-페닐에탄아민을 사용하여 라세미 트랜스-2,2-디클로로-3-(3-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐)시클로프로판-1-카르복실산을 실시예 CE-1 (절차 A 및 B)에 기재된 바와 같이 (S)-1-페닐에탄-1-아민 (1R,3R)-2,2-디클로로-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로판-1-카르복실레이트로 분할한 경우, 각각 29.6% 및 16.6% 수율의 (1R,3R)-거울상 이성질체를 수득하였으며, 각각 단지 9% 및 43%의 ee를 가진 샘플을 제공하였다.
분할제 (L)-류신아미드를 사용한 라세미 트랜스-2,2-디클로로-3-(3-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐)시클로프로판-1-카르복실산을 분할하기 위한 본원의 방법 (실시예 4)을 사용하여, (1R,3R)-2,2-디클로로-3-(3-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐)시클로프로판-1-카르복실산을 43% 수율로, 매우 높은 거울상 이성질체 과잉률 (95% ee)로, 단지 하나의 분할 사이클을 사용하고, 그리고 추가 정제 없이, 수득하였다.
본 발명이 상세히 설명된 구체적 실시양태의 면에서 본원에 기재되었지만, 이러한 실시양태는 본 발명의 일반 원리의 예시에 의해 제시되며, 본 발명이 이에 제한되는 것이 아니라는 점을 이해하여야 한다. 임의의 주어진 물질, 공정 단계, 또는 화학식에서의 특정 수정 및 변형은 본 발명의 진정한 사상 및 범주를 벗어나지 않으면서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이며, 이러한 모든 수정 및 변형은 다음의 청구범위의 범주 내에서 고려되어야 한다.

Claims (10)

  1. 화학식 1-2A 또는 화학식 1-2B의 (1R,3R)- 또는 (1S,3S)-2,2-디할로-3-(치환된 페닐)시클로프로판카르복실산의 제조 방법이며,
    Figure 112019036111488-pct00019


    (상기 식에서,
    (A) R 1 은 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, SF5, (C1-C3)알킬, 및 (C1-C3)할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    (B) R 2 는 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, SF5, (C1-C3)알킬, 및 (C1-C3)할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    (C) R 3 은 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, SF5, (C1-C3)알킬, 및 (C1-C3)할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    (D) R 4 는 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, SF5, (C1-C3)알킬, 및 (C1-C3)할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    (E) R 5 는 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, SF5, (C1-C3)알킬, 및 (C1-C3)할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    (G) X 2 는 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된다);
    a) 화학식 1-1의 트랜스-2,2-디할로-3-(치환된 페닐)시클로프로판-카르복실산의 라세미 혼합물
    Figure 112019036111488-pct00020

    을 화학식 2-1 또는 화학식 2-2의 거울상 이성질체 아민
    Figure 112019036111488-pct00021

    (상기 식에서,
    X 1 은 C1-C4 알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된다)
    으로 처리하여 혼합물을 형성시키고;
    b) 상기 혼합물로부터
    화학식 3-1A 또는 화학식 3-1B,
    Figure 112019036111488-pct00022

    또는 화학식 3-2A 또는 화학식 3-2B
    Figure 112019036111488-pct00023

    의 부분입체 이성질체 아민 염을 단리하고;
    c) 화학식 3-1A 또는 3-1B, 또는 화학식 3-2A 또는 3-2B의 단리된 부분입체 이성질체 아민 염을 산으로 처리하여 화학식 1-2A 또는 화학식 1-2B의 (1R,3R)- 또는 (1S,3S)-2,2-디할로-3-(치환된 페닐)시클로프로판카르복실산을 제공하는 것을 포함하는 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 0.4 내지 0.7 몰 당량의, 화학식 2-1 또는 2-2의 거울상 이성질체 아민을 화학식 1-1의 트랜스-2,2-디할로-3-(치환된 페닐)시클로프로판-카르복실산의 라세미 혼합물과 배합하는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 3-1A 또는 3-1B, 또는 화학식 3-2A 또는 3-2B의 부분입체 이성질체 아민 염을 단리시키는 것이 여과 또는 원심분리에 의해 조 반응 혼합물로부터 부분입체 이성질체 아민 염을 분리하는 것을 포함하는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 산이 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 및 질산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, R1 및 R5가 H인 방법.
  6. 제5항에 있어서, R2가 H, F, 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되며, R3이 F 또는 Cl이고, R4가 F, Cl 및 (C1-C3)할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 2-2의 거울상 이성질체 아민이 (L)-류신아미드인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 화학식 2-1의 거울상 이성질체 아민이 (D)-페닐알라닌 아미드인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 화학식 2-2의 거울상 이성질체 아민이 (L)-페닐알라닌 아미드인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 화학식 4-1의 (1R,3R)-2,2-디클로로-3-(3-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐)시클로프로판카르복실산의 제조 방법이며,
    Figure 112022048734712-pct00024

    a) 화학식 4-2의 트랜스-2,2-디클로로-3-(3-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐)시클로프로판-카르복실산의 라세미 혼합물
    Figure 112022048734712-pct00025

    을 화학식 2-2A의 거울상 이성질체 아민
    Figure 112022048734712-pct00026

    으로 처리하여 혼합물을 형성시키고;
    b) 상기 혼합물로부터 화학식 4-3의 부분입체 이성질체 아민 염
    Figure 112022048734712-pct00027

    을 단리하고;
    c) 화학식 4-3의 단리된 부분입체 이성질체 아민 염을 산으로 처리하여 화학식 4-1의 (1R,3R)-2,2-디클로로-3-(3-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐)시클로프로판카르복실산을 제공하는 것을 포함하는 제조 방법.
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