JP5999600B2 - 光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の製造方法 - Google Patents
光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5999600B2 JP5999600B2 JP2013046400A JP2013046400A JP5999600B2 JP 5999600 B2 JP5999600 B2 JP 5999600B2 JP 2013046400 A JP2013046400 A JP 2013046400A JP 2013046400 A JP2013046400 A JP 2013046400A JP 5999600 B2 JP5999600 B2 JP 5999600B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tetrahydrofuran
- carboxylic acid
- optically active
- purity
- aromatic amine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-N tetrahydro-2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCO1 UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 31
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- UJJLJRQIPMGXEZ-BYPYZUCNSA-N (2s)-oxolane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCO1 UJJLJRQIPMGXEZ-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 20
- UJJLJRQIPMGXEZ-SCSAIBSYSA-N tetrahydrofuran-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCO1 UJJLJRQIPMGXEZ-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 18
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 10
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 10
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 8
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- -1 aromatic amine salt Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 25
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 7
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SOZMSEPDYJGBEK-ZCFIWIBFSA-N (1r)-1-(4-bromophenyl)ethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=C(Br)C=C1 SOZMSEPDYJGBEK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- PINPOEWMCLFRRB-ZCFIWIBFSA-N (1r)-1-(4-chlorophenyl)ethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=C(Cl)C=C1 PINPOEWMCLFRRB-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- QGCLEUGNYRXBMZ-ZCFIWIBFSA-N (1r)-1-(4-fluorophenyl)ethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=C(F)C=C1 QGCLEUGNYRXBMZ-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- HLCLTOJXMUXWQW-ZCFIWIBFSA-N (1r)-1-(4-iodophenyl)ethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=C(I)C=C1 HLCLTOJXMUXWQW-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- SOZMSEPDYJGBEK-LURJTMIESA-N (1s)-1-(4-bromophenyl)ethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=C(Br)C=C1 SOZMSEPDYJGBEK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- PINPOEWMCLFRRB-LURJTMIESA-N (1s)-1-(4-chlorophenyl)ethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=C(Cl)C=C1 PINPOEWMCLFRRB-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- QGCLEUGNYRXBMZ-LURJTMIESA-N (1s)-1-(4-fluorophenyl)ethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=C(F)C=C1 QGCLEUGNYRXBMZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- HLCLTOJXMUXWQW-LURJTMIESA-N (1s)-1-(4-iodophenyl)ethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=C(I)C=C1 HLCLTOJXMUXWQW-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- XJEHTASYOBAEDB-VOTSOKGWSA-N (e)-5-methylhept-4-en-3-one Chemical compound CC\C(C)=C\C(=O)CC XJEHTASYOBAEDB-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- WCGMLWCUUJVXJQ-QPJJXVBHSA-N (e)-5-methylhept-5-en-3-one Chemical compound CCC(=O)C\C(C)=C\C WCGMLWCUUJVXJQ-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- OYLCUJRJCUXQBQ-UHFFFAOYSA-N 1-hepten-3-one Chemical compound CCCCC(=O)C=C OYLCUJRJCUXQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAUHUDBDDBJONC-UHFFFAOYSA-N 3-methylhept-3-ene Chemical compound CCCC=C(C)CC AAUHUDBDDBJONC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
本発明は医薬中間体原料として重要な光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の工業的製造方法に関するものである。
光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸は、医薬等産業上有用な化合物として知られており、例えば、β−ラクタム抗生物質の中間体原料として使用されていることが報告されている（特許文献１参照）。
光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を製造する方法としては、例えば、
（１）ラセミ体のテトラヒドロフラン−２−カルボン酸を光学活性芳香族アミンまたは光学活性アミノ酸アミドを用いて光学分割して光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を製造する方法（特許文献２参照）、
（２）ラセミ体のテトラヒドロフラン−２−カルボン酸を（Ｒ）−フェニルエチルアミンで光学分割して（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を製造する方法（特許文献３参照）、
（３）低純度の光学活性を有する（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸をアキラルアミンであるジシクロヘキシルアミンを用いて光学精製して高純度の光学活性を有するテトラヒドロフラン−２−カルボン酸を製造する方法（特許文献４参照）などが知られている。
（１）ラセミ体のテトラヒドロフラン−２−カルボン酸を光学活性芳香族アミンまたは光学活性アミノ酸アミドを用いて光学分割して光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を製造する方法（特許文献２参照）、
（２）ラセミ体のテトラヒドロフラン−２−カルボン酸を（Ｒ）−フェニルエチルアミンで光学分割して（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を製造する方法（特許文献３参照）、
（３）低純度の光学活性を有する（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸をアキラルアミンであるジシクロヘキシルアミンを用いて光学精製して高純度の光学活性を有するテトラヒドロフラン−２−カルボン酸を製造する方法（特許文献４参照）などが知られている。
しかしながら、上記（１）の方法は、高価な光学分割剤を使用している点、その光学分割剤が不安定なため、回収利用時に光学純度低下を避けるのに煩雑な精製工程を必要とする点、光学分割後に解塩処理し、目的物を抽出する際、環境負荷の大きいジクロロメタンを使用する点、また上記（２）の方法は、工程中に光学分割剤である（Ｒ）−フェニルエチルアミンを由来とする不純物としてアセトフェノンを副生し、これが製品中に残存してしまう点、また上記（３）の方法は、高価な光学精製剤を使用しているにもかかわらず、光学精製工程の収率が非常に低い点、光学分割後に解塩処理し、目的物を抽出する際に使用するメチルエチルケトン由来で蒸留でも除去しきれない％オーダーの不純物が副生してしまう点とそれぞれ問題を有している。
光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を医薬原料として用いる場合、高純度の光学活性を有することが強く求められている。高い生産性で効率的な高光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の製造法の創出が望まれてきた。
本発明の目的は、医薬原料として重要な高光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を、安価で入手容易な原料を使用して工業的に適した製造方法を提供することを課題とする。
本発明者等は、前記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、本発明を見出すに至った。即ち、本発明は、次の３工程、
（第一工程）一般式
（第一工程）一般式
（式中、Ｒ１は水素原子あるいはハロゲノ基を示し、Ｒ２は水素原子あるいはメチル基を示し、＊は当該炭素原子が光学活性中心であることを示す）で表される（Ｒ）−または（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸と芳香族アミンとの塩を水中にて無機金属塩基で塩交換したのち、炭化水素系溶媒及び／またはエーテル系溶媒で芳香族アミンを除去して、（Ｒ）−または（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を含有する水層を得る工程、
（第二工程）第一工程で得た水層に無機酸を添加してｐＨを酸性にしてから、テトラヒドロフランで抽出する工程、
（第三工程）第二工程で得た抽出液を濃縮、及び蒸留する工程、
を含む、一般式
（第二工程）第一工程で得た水層に無機酸を添加してｐＨを酸性にしてから、テトラヒドロフランで抽出する工程、
（第三工程）第二工程で得た抽出液を濃縮、及び蒸留する工程、
を含む、一般式
（式中、＊は当該炭素原子が光学活性中心であることを示す）で表される高純度（Ｒ）−または（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の製造方法である。
本発明により、医薬原料として重要な高純度テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を安価で入手容易な原料から、高い生産性で効率的な工業的に適した方法で製造することが可能である。
本発明により製造された光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸は、化学純度や光学純度が高く、医薬原料として用いることができる。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、次の３工程、
（第一工程）一般式
（第一工程）一般式
（式中、Ｒ１は水素原子あるいはハロゲノ基を示し、Ｒ２は水素原子あるいはメチル基を示し、＊は当該炭素原子が光学活性中心であることを示す）で表される（Ｒ）−または（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸と芳香族アミンとの塩を水中にて無機金属塩基で塩交換したのち、炭化水素系溶媒及び／またはエーテル系溶媒で芳香族アミンを除去して、（Ｒ）−または（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を含有する水層を得る工程、
（第二工程）第一工程で得た水層に無機酸を添加してｐＨを酸性にしてから、テトラヒドロフランで抽出する工程、
（第三工程）第一工程で得た抽出液を濃縮、及び蒸留する工程、
を含む、一般式
（第二工程）第一工程で得た水層に無機酸を添加してｐＨを酸性にしてから、テトラヒドロフランで抽出する工程、
（第三工程）第一工程で得た抽出液を濃縮、及び蒸留する工程、
を含む、一般式
（式中、＊は当該炭素原子が光学活性中心であることを示す）で表される高純度（Ｒ）−または（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の製造方法である。
第一工程は、一般式
表される光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸と芳香族アミンとの塩を使用する。Ｒ１は水素原子あるいはハロゲノ基を示し、好ましくは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、より好ましくは、クロロ基、ブロモ基である。Ｒ２は水素原子あるいはメチル基を示し、＊は当該炭素原子が光学活性中心であることを示す。
本発明で使用される芳香族アミンは、例えば、ベンジルアミン、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン、（Ｒ）−（＋）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン、（Ｒ）−（＋）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミン、（Ｓ）−（−）−１−（４−クロロロフェニル）エチルアミン、（Ｒ）−（＋）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン、（Ｓ）−（−）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン、（Ｒ）−（＋）−１−（４−ヨードフェニル）エチルアミン、（Ｓ）−（−）−１−（４−ヨードフェニル）エチルアミンなどが挙げられるが、好ましくは、ベンジルアミン、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン、さらに好ましくはベンジルアミンである。
第一工程で使用する無機金属塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の金属炭酸塩等が挙げられるが、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムである。これら無機金属塩基は単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。無機金属塩基の使用量は、光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸に対して、好ましくは０．８〜１．２モル倍、さらに好ましくは１．０〜１．１モル倍である。
第一工程では、炭化水素系溶媒及び／またはエーテル系溶媒で芳香族アミンを除去する。炭化水素系溶媒及び／またはエーテル系溶媒により、芳香族アミンを洗浄除去することが好ましい。
第一工程で使用する炭化水素系溶媒は、例えば、トルエン、ベンゼン、ｐ−キシレン、ヘキサン、ヘプタン等が挙げられるが、芳香族アミンの除去効率が高い点からトルエン、ｐ−キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒が好ましく、より好ましくはトルエンである。炭化水素系溶媒の使用量や洗浄回数は特に制限されない。
第一工程で使用するエーテル系溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等が挙げられるが、芳香族アミンの除去効率が高い点から、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルが好ましく、より好ましくはテトラヒドロフランである。エーテル系溶媒の使用量や洗浄回数は特に制限されない。
本発明の第一工程では、炭化水素系溶媒中の微量不純物を洗浄除去することを目的として、炭化水素系溶媒での洗浄後に、エーテル系溶媒で洗浄することもできる。エーテル系溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等が挙げられるが、好ましくはテトラヒドロフランである。エーテル系溶媒の使用量や洗浄回数は特に制限されない。
塩交換の温度は、好ましくは、２０〜４０℃であり、反応時間は、好ましくは、１時間以上である。
第一工程における芳香族アミンの除去率は、好ましくは、９９％以上であり、より好ましくは、９９．５％以上である。
第二工程では、第一工程で得た水層に無機酸を添加してｐＨを酸性にしてから、テトラヒドロフランで抽出する。第二工程は、第一工程で得た水層に無機酸を添加し、解塩してからテトラヒドロフランで光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を抽出することを主たる目的としている。
第二工程で使用する無機酸は、例えば、硫酸、塩酸、硝酸、リン酸等が挙げられるが、好ましくは硫酸である。これら無機酸は単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。無機酸の使用量は、光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸に対して、好ましくは０．８〜１．２モル倍、さらに好ましくは０．９〜１．１モル倍である。
第二工程におけるｐＨは、好ましくは、１．８〜２．５であり、より好ましくは、１．９〜２．１である。
第二工程で使用する抽出溶媒は、テトラヒドロフランである。公知例（特開平９−１４３１０１）ではジクロロメタンを使用しているが、本溶媒は環境への負荷が大きいため工業的に適した溶媒とは言えない。また、公知例（特開２００２−１７１９９４）ではメチルエチルケトンを使用しているが、本溶媒は濃縮中に分子間アルドール縮合反応が併発し、副生するメチルエチルケトンの二量体（５−メチル−５−ヘプテン−３−オン、及び５−メチル−４−ヘプテン−３−オン）が蒸留操作でも除去されず、不純物として製品中に１〜２％程度残存してしまう。さらに、本発明の特徴であるベンジルアミンを使用する場合、ベンジルアミン由来の不純物であるベンズアルデヒドが濃縮中にメチルエチルケトンとＣｌａｉｓｅｎ−Ｓｃｈｍｉｄｔ縮合反応が併発し、縮合体が副生してしまうおそれがあるので、本発明で使用する抽出溶媒としては適していない。一方、テトラヒドロフランを使用した場合、製品中に残存するような不純物の副生は見られず、高純度の光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の製造に適している。
第二工程で使用するテトラヒドロフランの使用量は、光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸に対して０．５〜２．０重量倍あり、より好ましくは、０．５〜１．０重量倍である。
第三工程では、第二工程で得た抽出液を濃縮、及び蒸留する。第三工程は、好ましくは、第二工程で得た抽出液を濃縮してテトラヒドロフランを留去し、さらに蒸留することで高純度の光学活性を有するテトラヒドロフラン−２−カルボン酸を得る。第三工程により得られたテトラヒドロフラン−２−カルボン酸は、高純度であり、そのまま、製品化することができる。
蒸留の方法は、熱による光学純度の低下を抑制するため、薄膜蒸留が好ましく用いられる。蒸留温度は、低温の方が好ましく、通常、減圧下で実施される。
第三工程により得られたテトラヒドロフラン−２−カルボン酸の化学純度は、通例、９９．０％以上であり、好ましくは、９９．２〜１００％である。また、第三工程により得られたテトラヒドロフラン−２−カルボン酸の光学純度は、通例、９９．０％ｅ．ｅ以上であり、好ましくは、９９．２〜１００％ｅ．ｅである。
以下実施例により本発明を説明する。
実施例中の化学純度、光学純度は以下に示す方法で測定した。
＜化学純度分析法＞
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析条件
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３ ４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ，０．２５μｍ（ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）
移動相： Ａ液：２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ２．１）、Ｂ液：アセトニトリル
グラジエント：Ａ／Ｂ＝８０／２０（３分）→２５分→５０／５０（１０分）→２分→８０／２０（５分）
流速： １ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
検出器：ＵＶ（２３０ｎｍ）
保持時間：３．１分（テトラヒドロフラン−２−カルボン酸） 。
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析条件
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３ ４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ，０．２５μｍ（ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）
移動相： Ａ液：２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ２．１）、Ｂ液：アセトニトリル
グラジエント：Ａ／Ｂ＝８０／２０（３分）→２５分→５０／５０（１０分）→２分→８０／２０（５分）
流速： １ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
検出器：ＵＶ（２３０ｎｍ）
保持時間：３．１分（テトラヒドロフラン−２−カルボン酸） 。
＜光学純度分析法＞
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析条件
カラム：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−６０００ ４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ，５μｍ（住化分析センター）
移動相：２ｍＭ硫酸銅（II）水溶液／アセトニトリル＝９０／１０（ｖ／ｖ）
流速：１．０ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
検出器：ＵＶ（２５４ｎｍ）
保持時間：５．４分（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸）
７．９分（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸）。
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析条件
カラム：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−６０００ ４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ，５μｍ（住化分析センター）
移動相：２ｍＭ硫酸銅（II）水溶液／アセトニトリル＝９０／１０（ｖ／ｖ）
流速：１．０ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
検出器：ＵＶ（２５４ｎｍ）
保持時間：５．４分（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸）
７．９分（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸）。
参考例１ （Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸・ベンジルアミン塩の製造
温度計、コンデンサー及び撹拌機の付いた２Ｌ四つ口フラスコに、（Ｒ）−および（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の混合物２００ｇ（１．７２モル，９６．２％ｅ．ｅ．（Ｒ））、２−プロパノール７００ｇを加え、６５℃まで昇温した。６０〜７０℃でベンジルアミン２０３ｇ（１．９０モル）を滴下し、完溶後、６５℃まで降温してから種晶を添加し、同温度付近で１時間熟成した。その後、２０℃まで緩やかに冷却し、同温度付近で１時間熟成してから析出結晶をろ過し、減圧乾燥後、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸・ベンジルアミン塩３３７．２ｇを得た。その塩の光学純度は、９９．５％ｅ．ｅ．であり、仕込みテトラヒドロフラン−２−カルボン酸のＲ体に対する取得塩中のＲ体収率は、８９．６％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ： ７．４３−７．２７（ｍ，５Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，３Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１７６．４，１３７．１，１２８．４，１２７．７，７８．３，６７．５，４２．９，３０．０，２５．０
ｍ．ｐ．：１３４−１３５℃。
温度計、コンデンサー及び撹拌機の付いた２Ｌ四つ口フラスコに、（Ｒ）−および（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の混合物２００ｇ（１．７２モル，９６．２％ｅ．ｅ．（Ｒ））、２−プロパノール７００ｇを加え、６５℃まで昇温した。６０〜７０℃でベンジルアミン２０３ｇ（１．９０モル）を滴下し、完溶後、６５℃まで降温してから種晶を添加し、同温度付近で１時間熟成した。その後、２０℃まで緩やかに冷却し、同温度付近で１時間熟成してから析出結晶をろ過し、減圧乾燥後、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸・ベンジルアミン塩３３７．２ｇを得た。その塩の光学純度は、９９．５％ｅ．ｅ．であり、仕込みテトラヒドロフラン−２−カルボン酸のＲ体に対する取得塩中のＲ体収率は、８９．６％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ： ７．４３−７．２７（ｍ，５Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，３Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１７６．４，１３７．１，１２８．４，１２７．７，７８．３，６７．５，４２．９，３０．０，２５．０
ｍ．ｐ．：１３４−１３５℃。
実施例１
（第一工程）
温度計、コンデンサー及び撹拌機の付いた２Ｌ四つ口フラスコに、参考例１で得た（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸・ベンジルアミン塩３３７．２ｇ、水２７２．６ｇ、３２％苛性ソーダ水１９２．５ｇ（１．５４モル）を加え、完溶させた。次いでトルエン１７５ｇを加え、ベンジルアミンをトルエン層側に抽出除去した。ベンジルアミンが除去されたことを確認した後、テトラヒドロフラン１７５ｇを加え、静置後、テトラヒドロフラン層を分液除去し、洗浄後水層６８８．８ｇを得た。
（第一工程）
温度計、コンデンサー及び撹拌機の付いた２Ｌ四つ口フラスコに、参考例１で得た（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸・ベンジルアミン塩３３７．２ｇ、水２７２．６ｇ、３２％苛性ソーダ水１９２．５ｇ（１．５４モル）を加え、完溶させた。次いでトルエン１７５ｇを加え、ベンジルアミンをトルエン層側に抽出除去した。ベンジルアミンが除去されたことを確認した後、テトラヒドロフラン１７５ｇを加え、静置後、テトラヒドロフラン層を分液除去し、洗浄後水層６８８．８ｇを得た。
（第二工程）
温度計、コンデンサー及び撹拌機の付いた２Ｌ四つ口フラスコに、第一工程で得られた洗浄後水層６８８．８ｇを加え、３５℃〜４５℃で９８％硫酸７５．５ｇを滴下し、同温度範囲で１時間熟成してから分液した。水層にさらにテトラヒドロフラン各８７．７ｇを加え、二次、三次抽出をおこなった。抽出率は、８７．７％であった。
温度計、コンデンサー及び撹拌機の付いた２Ｌ四つ口フラスコに、第一工程で得られた洗浄後水層６８８．８ｇを加え、３５℃〜４５℃で９８％硫酸７５．５ｇを滴下し、同温度範囲で１時間熟成してから分液した。水層にさらにテトラヒドロフラン各８７．７ｇを加え、二次、三次抽出をおこなった。抽出率は、８７．７％であった。
（第三工程）
温度計、コンデンサー及び撹拌機の付いた２Ｌ四つ口フラスコに、抽出後のテトラヒドロフラン層を合わせた液５７０．８ｇを加え、溶媒を濃縮留去し、析出した無機塩を除くため濾過を実施した。最後に、減圧下、薄膜蒸留（熱媒温度：１３０℃）により（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸１５４．８ｇを得た。化学純度：９９．３％、光学純度：９９．５％ｅ．ｅ．であり、総合収率：７７．４％であった。
温度計、コンデンサー及び撹拌機の付いた２Ｌ四つ口フラスコに、抽出後のテトラヒドロフラン層を合わせた液５７０．８ｇを加え、溶媒を濃縮留去し、析出した無機塩を除くため濾過を実施した。最後に、減圧下、薄膜蒸留（熱媒温度：１３０℃）により（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸１５４．８ｇを得た。化学純度：９９．３％、光学純度：９９．５％ｅ．ｅ．であり、総合収率：７７．４％であった。
参考例２ （Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸・ベンジルアミン塩の製造
温度計、コンデンサー及び撹拌機の付いた２Ｌ四つ口フラスコに、（Ｒ）−および（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の混合物２００ｇ（１．７２モル，９５．７％ｅ．ｅ．（Ｓ））、２−プロパノール７００ｇを加え、６５℃まで昇温した。６０〜７０℃でベンジルアミン２０３ｇ（１．９０モル）を滴下し、完溶後、６５℃まで降温してから種晶を添加し、同温度付近で１時間熟成した。その後、２０℃まで緩やかに冷却し、同温度付近で１時間熟成してから析出結晶をろ過し、減圧乾燥後、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸・ベンジルアミン塩３３２．２ｇを得た。その塩の光学純度は、９９．５％ｅ．ｅ．であり、仕込みテトラヒドロフラン−２−カルボン酸のＳ体に対する取得塩中のＳ体収率は、８８．３％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ： ７．４３−７．２７（ｍ，５Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，３Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１７６．４，１３７．１，１２８．４，１２７．７，７８．３，６７．５，４２．９，３０．０，２５．０
ｍ．ｐ．：１３４−１３５℃。
温度計、コンデンサー及び撹拌機の付いた２Ｌ四つ口フラスコに、（Ｒ）−および（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の混合物２００ｇ（１．７２モル，９５．７％ｅ．ｅ．（Ｓ））、２−プロパノール７００ｇを加え、６５℃まで昇温した。６０〜７０℃でベンジルアミン２０３ｇ（１．９０モル）を滴下し、完溶後、６５℃まで降温してから種晶を添加し、同温度付近で１時間熟成した。その後、２０℃まで緩やかに冷却し、同温度付近で１時間熟成してから析出結晶をろ過し、減圧乾燥後、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸・ベンジルアミン塩３３２．２ｇを得た。その塩の光学純度は、９９．５％ｅ．ｅ．であり、仕込みテトラヒドロフラン−２−カルボン酸のＳ体に対する取得塩中のＳ体収率は、８８．３％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ： ７．４３−７．２７（ｍ，５Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，３Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１７６．４，１３７．１，１２８．４，１２７．７，７８．３，６７．５，４２．９，３０．０，２５．０
ｍ．ｐ．：１３４−１３５℃。
実施例２
（第一工程）
温度計、コンデンサー及び撹拌機の付いた２Ｌ四つ口フラスコに、参考例２で得た（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸・ベンジルアミン塩３３２．２ｇ、水２６８．６ｇ、３２％苛性ソーダ水１８９．７ｇ（１．５２モル）を加え、完溶させた。次いでトルエン１７３ｇを加え、ベンジルアミンをトルエン層側に抽出除去した。ベンジルアミンが除去されたことを確認した後、テトラヒドロフラン１７３ｇを加え、静置後、テトラヒドロフラン層を分液除去し、洗浄後水層６７８．７ｇを得た。
（第一工程）
温度計、コンデンサー及び撹拌機の付いた２Ｌ四つ口フラスコに、参考例２で得た（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸・ベンジルアミン塩３３２．２ｇ、水２６８．６ｇ、３２％苛性ソーダ水１８９．７ｇ（１．５２モル）を加え、完溶させた。次いでトルエン１７３ｇを加え、ベンジルアミンをトルエン層側に抽出除去した。ベンジルアミンが除去されたことを確認した後、テトラヒドロフラン１７３ｇを加え、静置後、テトラヒドロフラン層を分液除去し、洗浄後水層６７８．７ｇを得た。
（第二工程）
温度計、コンデンサー及び撹拌機の付いた２Ｌ四つ口フラスコに、第一工程で得られた洗浄後水層６７８．７ｇを加え、３５℃〜４５℃で９８％硫酸７４．４ｇを滴下し、同温度範囲で１時間熟成してから分液した。水層にさらにテトラヒドロフラン各８６．４ｇを加え、二次、三次抽出をおこなった。抽出率は、８７．７％であった。
温度計、コンデンサー及び撹拌機の付いた２Ｌ四つ口フラスコに、第一工程で得られた洗浄後水層６７８．７ｇを加え、３５℃〜４５℃で９８％硫酸７４．４ｇを滴下し、同温度範囲で１時間熟成してから分液した。水層にさらにテトラヒドロフラン各８６．４ｇを加え、二次、三次抽出をおこなった。抽出率は、８７．７％であった。
（第三工程）
温度計、コンデンサー及び撹拌機の付いた２Ｌ四つ口フラスコに、抽出後のテトラヒドロフラン層を合わせた液５１７．５ｇを加え、溶媒を濃縮留去し、析出した無機塩を除くため濾過を実施した。最後に、減圧下、薄膜蒸留（熱媒温度：１３０℃）により（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸１５２．５ｇを得た。化学純度：９９．４％、光学純度：９９．５％ｅ．ｅ．であり、総合収率：７６．３％であった。
温度計、コンデンサー及び撹拌機の付いた２Ｌ四つ口フラスコに、抽出後のテトラヒドロフラン層を合わせた液５１７．５ｇを加え、溶媒を濃縮留去し、析出した無機塩を除くため濾過を実施した。最後に、減圧下、薄膜蒸留（熱媒温度：１３０℃）により（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸１５２．５ｇを得た。化学純度：９９．４％、光学純度：９９．５％ｅ．ｅ．であり、総合収率：７６．３％であった。
実施例３
実施例１の第一工程において、洗浄溶媒をトルエンからｐ−キシレンに変えた以外は実施例１と同様の操作をおこなった。得られた（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸１５３．６ｇは、化学純度：９９．２％、光学純度：９９．５％ｅ．ｅ．であり、総合収率：７６．８％であった。
実施例１の第一工程において、洗浄溶媒をトルエンからｐ−キシレンに変えた以外は実施例１と同様の操作をおこなった。得られた（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸１５３．６ｇは、化学純度：９９．２％、光学純度：９９．５％ｅ．ｅ．であり、総合収率：７６．８％であった。
比較例１
実施例１の第三工程において、抽出溶媒をテトラヒドロフランからメチルエチルケトンに変えた以外は実施例１と同様の操作をおこなった。得られた（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸１５５．２ｇは、化学純度：９６．３％（５−メチル−５−ヘプテン−３−オン：１．５％、５−メチル−４−ヘプテン−３−オン：０．５％を含む）、光学純度：９９．５％ｅ．ｅ．であり、総合収率：７７．６％であった。実施例１〜３の場合、化学純度が９９．２％以上であったが、比較例１では、化学純度が９６．３％であり、低かった。
実施例１の第三工程において、抽出溶媒をテトラヒドロフランからメチルエチルケトンに変えた以外は実施例１と同様の操作をおこなった。得られた（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸１５５．２ｇは、化学純度：９６．３％（５−メチル−５−ヘプテン−３−オン：１．５％、５−メチル−４−ヘプテン−３−オン：０．５％を含む）、光学純度：９９．５％ｅ．ｅ．であり、総合収率：７７．６％であった。実施例１〜３の場合、化学純度が９９．２％以上であったが、比較例１では、化学純度が９６．３％であり、低かった。
比較例２
実施例１の第二工程において、抽出溶媒をテトラヒドロフランからメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに変えた。抽出率は、５９．８％であり、低かった。
実施例１の第二工程において、抽出溶媒をテトラヒドロフランからメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに変えた。抽出率は、５９．８％であり、低かった。
比較例３
実施例１の第二工程において、抽出溶媒をテトラヒドロフランからシクロペンチルメチルエーテルに変えた。抽出率は、２７．３％であり、かなり低かった。
実施例１の第二工程において、抽出溶媒をテトラヒドロフランからシクロペンチルメチルエーテルに変えた。抽出率は、２７．３％であり、かなり低かった。
比較例４
実施例１の第二工程において、抽出溶媒をテトラヒドロフランからトルエンに変えた。抽出率は、１．７％であり、著しく低かった。
実施例１の第二工程において、抽出溶媒をテトラヒドロフランからトルエンに変えた。抽出率は、１．７％であり、著しく低かった。
Claims (3)
- 次の３工程、
（第一工程）一般式
（第二工程）第一工程で得た水層に無機酸を添加してｐＨを酸性にしてから、テトラヒドロフランで抽出する工程、
（第三工程）第二工程で得た抽出液を濃縮、及び蒸留する工程、
を含む、一般式
- 請求項１記載の芳香族アミンがベンジルアミンである高純度（Ｒ）−または（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の製造方法。
- 請求項１または２記載の高純度（Ｒ）−または（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の化学純度が９９．０％以上である（Ｒ）−または（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の製造方法。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2013046400A JP5999600B2 (ja) | 2013-03-08 | 2013-03-08 | 光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の製造方法 |
| KR1020130121048A KR20140110702A (ko) | 2013-03-08 | 2013-10-11 | 광학 활성 테트라히드로푸란-2-카르복실산의 제조 방법 |
| CN201310572133.1A CN104031010B (zh) | 2013-03-08 | 2013-11-14 | 光学活性四氢呋喃－2－甲酸的制造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2013046400A JP5999600B2 (ja) | 2013-03-08 | 2013-03-08 | 光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2014172856A JP2014172856A (ja) | 2014-09-22 |
| JP5999600B2 true JP5999600B2 (ja) | 2016-09-28 |
Family
ID=51462031
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2013046400A Active JP5999600B2 (ja) | 2013-03-08 | 2013-03-08 | 光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の製造方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP5999600B2 (ja) |
| KR (1) | KR20140110702A (ja) |
| CN (1) | CN104031010B (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105669609B (zh) * | 2016-03-08 | 2018-01-09 | 中国科学院成都有机化学有限公司 | 一种四氢呋喃‑2‑甲酸工业化消旋工艺 |
| JP2021008408A (ja) * | 2017-10-05 | 2021-01-28 | 味の素株式会社 | 光学活性ピロリドンカルボン酸またはそのアルカリ金属塩の製造方法 |
| CN107828831B (zh) * | 2017-11-22 | 2021-02-09 | 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 | 一种蛋白酶拆分制备手性2-四氢糠酸的方法 |
| CN109705064B (zh) * | 2019-01-25 | 2020-09-15 | 浙江工业大学 | 一种光学纯2-四氢糠酸的制备工艺 |
| CN112979591A (zh) * | 2021-03-01 | 2021-06-18 | 安徽金轩科技有限公司 | 一种呋喃铵盐制备中二氯甲烷回收肟化萃取工艺 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01216983A (ja) * | 1988-02-26 | 1989-08-30 | Hiroyuki Nohira | （±）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の光学分割方法 |
| JP2854592B2 (ja) * | 1989-02-07 | 1999-02-03 | サントリー株式会社 | 光学活性なテトラヒドロ―２―フロイックアシドの製造法 |
| JP3209041B2 (ja) * | 1994-06-15 | 2001-09-17 | 東レ株式会社 | 光学分割剤およびそれを用いた光学活性テトラヒドロフランカルボン酸類の製造法 |
| JP3603150B2 (ja) * | 1995-09-06 | 2004-12-22 | 東レ・ファインケミカル株式会社 | カルボン酸類のエステル類の製造法 |
| JP3484510B2 (ja) * | 1995-11-24 | 2004-01-06 | 東レ株式会社 | 光学活性カルボン酸の製造法 |
| JP2002171994A (ja) * | 2000-09-27 | 2002-06-18 | Nagase & Co Ltd | 光学活性なテトラヒドロフラン−２−カルボン酸またはその対掌体エステルの製造方法 |
| CN101429180B (zh) * | 2007-11-09 | 2011-08-17 | 苏州雅本化学股份有限公司 | 一种s-四氢糠酸的制备方法 |
-
2013
- 2013-03-08 JP JP2013046400A patent/JP5999600B2/ja active Active
- 2013-10-11 KR KR1020130121048A patent/KR20140110702A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-11-14 CN CN201310572133.1A patent/CN104031010B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104031010B (zh) | 2017-03-01 |
| JP2014172856A (ja) | 2014-09-22 |
| KR20140110702A (ko) | 2014-09-17 |
| CN104031010A (zh) | 2014-09-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5999600B2 (ja) | 光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の製造方法 | |
| JP5202519B2 (ja) | （ｒ）−（−）−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸及びプレガバリン及び合成中間体の製法 | |
| KR102479201B1 (ko) | (1r,3r)- 및 (1s,3s)-2,2-디할로-3-(치환된 페닐)시클로프로판카르복실산의 제조 방법 | |
| JP6137185B2 (ja) | （ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの製造方法 | |
| KR20160125115A (ko) | 3-히드록시테트라하이드로퓨란의 제조방법 | |
| JP5287250B2 (ja) | 光学活性トランス−２−アミノシクロヘキサノールの製造方法およびその中間体 | |
| EP2643284B1 (en) | Synthetic method of enantiomerically pure 2,2'-dihydroxy-1,1'-binaphthyl-3-carboxylic acid | |
| JP5714213B2 (ja) | ２，６−ｔｒａｎｓ−ジメチルモルホリンのラセミ分離 | |
| JP3252579B2 (ja) | 光学活性１−（ハロゲノフェニル）エチルアミン類のラセミ化法 | |
| JP4887720B2 (ja) | 光学活性含フッ素ベンジルアルコールの製造方法 | |
| JP5673169B2 (ja) | ４級アンモニウム塩及びそれを用いたシクロプロパン化合物の製造方法 | |
| JP5704182B2 (ja) | 光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の製造方法 | |
| JP2002332277A (ja) | 光学活性２−メチルピペラジンの製造方法 | |
| JP4126921B2 (ja) | 光学活性なβ−フェニルアラニン誘導体の製造方法 | |
| JP2019513805A (ja) | Ｄｌ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルからｄ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルまたはｌ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルを製造する方法 | |
| JP4752285B2 (ja) | トリフルオロ乳酸の効率的な光学分割 | |
| JP2022553028A (ja) | クロシホスの工業的分割方法 | |
| JP5510040B2 (ja) | 光学活性（ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンを得る光学分割 | |
| JP5456871B2 (ja) | （＋）−シス−セルトラリンの選択的な製造方法 | |
| JP3738470B2 (ja) | 光学活性 １−（ジクロロ置換フェニル） エチルアミン類の製造方法 | |
| JP4365602B2 (ja) | 光学活性トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸の製造方法 | |
| JP2007191400A (ja) | 光学活性（ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸の製造方法 | |
| JP2008260714A (ja) | 光学活性ハロアルコール類の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20151225 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20151225 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20151225 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20160721 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160816 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160822 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5999600 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |