CN101429180B - 一种s-四氢糠酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了S-四氢糠酸的制备方法。用R-苯乙胺和混旋四氢糠酸制得四氢糠酸苯乙胺盐，精制后得到纯的非对映异构体盐；通入氨气后，得到四氢糠酸氨盐，并回收苯乙胺；将四氢糠酸氨盐调pH值为酸性，使用连续萃取法提取游离的四氢糠酸，经减压蒸馏得到光学纯的S-四氢糠酸成品。此外，拆分后的母液用氨气游离后产生的含R-四氢糠酸副产物，使用碱消旋后，得到混旋的四氢糠酸，可作原料重新套用。本发明方法成本低，产品纯度高，适宜工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及手性药物制备。尤其涉及手性药物中间体光学纯S-四氢糠酸的制备方法。
背景技术
S-四氢糠酸是很多手性药物的关键中间体，如抗高血压药物特拉唑嗪就是以S-四氢糠酸作为重要的中间体。通常混旋的四氢糠酸可以由糠醛方便地合成，但由于四氢糠酸的拆分比较困难，另外由于四氢糠酸水溶性大，分离较为困难，所以收率比较低。
Can.J.Chem.61，13836，1983首先报道了一种拆分方法，使用的是毒性很大，并且比较昂贵的马钱子碱作为拆分剂，拆分收率和拆分剂回收率也不高。中国专利CN1176963，1998报道了使用D-(+)-2-N，N-二烷基氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇作为拆分剂能一次拆分得到e.e.值合格的产品，必须经过多次重结晶才能得到合格产品。并且这种拆分剂需要使用者制备，原料又是合成氯霉素的副产物，商业化采购比较困难。Chem.Eur.J.4，1621，1998报道了使用二苯甲酰酒石酸作为拆分剂拆分的方法，虽然收率较好，但要使用很多的氧化钙，三废问题严重。另外，JP01216983，1989，EP382506，1990，US4985575，1991，报道了使用α-甲基苄胺型的光学活性胺为拆分剂，该拆分剂毒性低，价格较为低廉，但由于拆分所需溶剂和条件较高，并要经过多次重结晶才能达到较高的e.e.值，同时在游离和提取过程中的损失较大，溶剂使用量大，还因拆分时丢弃大部分的混旋四 氢糠酸原料，所以成本较高。因而，寻求一种降低成本，操作简便，适宜工业化生产的的S-四氢糠酸制备方法受到关注。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，设计一种成本低，工艺简便的制备S-四氢糠酸的方法。
本发明提供了一种S-四氢糠酸的制备方法。
本发明的制备方法包括下列步骤：
(1)用R-苯乙胺和混旋四氢糠酸在溶剂中制成四氢糠酸苯乙胺盐；
(2)精制四氢糠酸苯乙胺盐，得到纯的R-苯乙胺·S-四氢糠酸盐。
(3)将四氢糠酸苯乙胺盐加入溶剂中并通氨气，得到四氢糠酸氨盐，同时回收苯乙胺；
(4)四氢糠酸氨盐调pH值为酸性，使用连续萃取法拆分提取游离的四氢糠酸，经减压蒸馏得到S-四氢糠酸成品。
另外，上述步骤拆分后的母液用氨气游离后得到R-四氢糠酸居多的副产物，再用碱消旋，得到混旋的四氢糠酸，可以作为原料重新利用。
为进一步理解本发明的内容，各步骤具体描述如下：
本发明反应步骤(1)中R-苯乙胺与四氢糠酸在溶剂中回流，然后静止降温结晶，过滤，得到四氢糠酸苯乙胺粗盐。
本发明反应步骤(1)中四氢糠酸和R-苯乙胺的摩尔配比为1∶0.5～1，以1∶0.6～0.7为佳。
本发明反应步骤(1)中所用的溶剂可以使用氯苯、四氢呋喃、二氯甲烷、丙 酮、异丙醇、乙酸乙酯等，但是经过实验发现，不同溶剂存在拆分收率不一样，或者结晶晶型有差别，与溶剂形成固结现象，难以过滤等问题，在上述溶剂中以乙酸乙酯为最好，价格便宜，无毒，易回收，并且可以形成针状结晶，收率较高。
本发明反应步骤(1)中乙酸乙酯要严格控制水分，水分不得高于1％，以水分低于0.2为好，水分过高，四氢糠酸苯乙胺盐无法析出，或者收率很低。
本发明反应步骤(1)中回流时间为1～5小时，优选为2～3小时。
本发明反应步骤(1)中反应完成后，停止搅拌，并以2～5℃/小时的速度降温，在65～70℃左右加入晶种，待温度降到25℃后离心过滤。
本发明反应步骤(2)中精制所用的溶剂是氯苯、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、异丙醇、甲苯等，以甲苯为优选，其毒性较小，重结晶收率高。
本发明反应步骤(2)中回流时间为2～5小时，以3～4小时为优。
本发明反应步骤(2)中以静止结晶为好，降温到25℃后过滤，如果e.e.值没有达到，可以再重复结晶。精制后的四氢糠酸苯乙胺盐ee值为98％～99％.
本发明反应步骤(3)中将精制过的四氢糠酸苯乙胺盐投入溶剂中，搅拌均匀后通入氨气，氨气饱和后过滤，得到四氢糠酸铵盐。
本发明反应步骤(3)中所用溶剂为二氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、甲苯等，所用溶剂以二氯甲烷为优选。
本发明反应步骤(4)中将四氢糠酸铵盐溶解在重量比1∶1～2的水中，以盐酸调pH值＝1～1.5，然后用溶剂连续萃取得到S-四氢糠酸溶液，减压蒸馏得到合格产品S-四氢糠酸。
本发明反应步骤(4)中使用转盘式连续萃取塔萃取四氢糠酸，在萃取塔内有 机相和水相逆流接触，相当于多级萃取，可以通过一次萃取将四氢糠酸萃取完全，使用的溶剂量远少于一般的间歇式萃取。
本发明反应步骤(4)中所用溶剂可以是二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯等，以二氯甲烷为优选。
本发明反应步骤(4)中拆分和精制母液，通过浓缩后，加入与浓缩液重量比为1∶1-1∶2的水中，用NaOH调pH值为11-13，母液浓缩物和消旋所用NaOH重量比为1∶1～5，以1∶2为优选；再用少量乙酸乙酯提取苯乙胺后，在水层中加入固体NaOH，加热至120～180℃消旋，以140～160℃为优，消旋时间为1～5小时，以2～3小时为优，冷却后用溶剂提取，得到混旋的四氢糠酸，可以再作原料使用。
本发明制得的S-四氢糠酸，经结构确证，与对照品一致。
本发明的方法有以下优点：
1、选用单一溶剂拆分，溶剂回收方便。
2、结晶晶型好，收率高。
3、使用通氨的方法回收拆分剂苯乙胺，减少了水量，有利于S-四氢糠酸的提取，减少损失。
4、连续萃取S-四氢糠酸，大大提高了萃取效率，减少溶剂用量。
5、四氢糠酸可以回收利用，提高了收率，减少原料损失，降低三废排放。
本发明方法安全可靠，收率高，能适用于工业化生产。
具体实施方式：
以下结合实施例对本发明作进一步说明，但并非限制本发明的应用范围。
实施例1.
在配有温度计、搅拌和分水器的三口瓶中依次加入90g四氢糠酸，65.5g R-苯乙胺和630ml乙酸乙酯，加热回流3小时后停止搅拌，静止降温，当温度降低到70℃时加入晶种，8～10小时将温度降低到25℃后过滤，得到四氢糠酸苯乙胺盐粗品44g(折干)。
实施例2.
在配有温度计、搅拌和分水器的三口瓶中依次加入90g四氢糠酸，65.5g R-苯乙胺和800ml甲苯，加热回流3小时后停止搅拌，静止降温，当温度降低到70℃时加入晶种，8～10小时将温度降低到25℃后过滤，得到四氢糠酸苯乙胺盐粗品42g(折干)。
实施例3.
在配有温度计、搅拌和分水器的三口瓶中依次加入90g四氢糠酸，65.5g R-苯乙胺和630ml四氢呋喃，加热回流3小时后停止搅拌，静止降温，当温度降低到70℃时加入晶种，8～10小时将温度降低到25℃后过滤，得到四氢糠酸苯乙胺盐粗品41g(折干)。
实施例4.
在配有温度计、搅拌和分水器的三口瓶中加入44g四氢糠酸苯乙胺盐粗品和500ml甲苯，加热溶解后回流三个小时，停止搅拌，静置降温，8～10小时后降温到25℃，过滤得S-四氢糠酸苯乙胺盐，如果e.e.值不合格，再重复以上过程。最终得38g S-四氢糠酸苯乙胺盐，游离后S-四氢糠酸的e.e.值98％，收率44％。
实施例5.
在配有温度计、通氨管、搅拌和分水器的三口瓶中依次加入38g S-四氢糠酸苯乙胺盐，250ml二氯甲烷，充分搅拌后通入氨气，氨气饱和后过滤得S-四氢 糠酸铵盐20g(折干)。母液蒸馏回收溶剂和苯乙胺。
实施例6.
在配有温度计、通氨管、搅拌和分水器的三口瓶中依次加入38g S-四氢糠酸苯乙胺盐，250ml甲基叔丁基醚，充分搅拌后通入氨气，氨气饱和后过滤得S-四氢糠酸铵盐19.5g(折干)。母液蒸馏回收溶剂和苯乙胺。
实施例7.
在配有温度计、搅拌和分水器的三口瓶中依次加入20g S-四氢糠酸铵盐，15g水，用浓盐酸调pH＝1，水层用用50ml二氯甲烷连续萃取后得到S-四氢糠酸溶液，常压回收二氯甲烷后再在10mmHg，108℃下减压蒸馏，得纯品S-四氢糠酸17.5g，e.e.值98％，收率38％。
实施例8.
在配有温度计、搅拌的三口瓶中加入120g拆分、精制母液浓缩物，用20％NaOH溶液调pH＝11，用30ml×3二氯甲烷萃取回收苯乙胺。水层加入200gNaOH，并加热到140℃，保温3小时，降温，用浓盐酸调pH＝1，用80ml二氯甲烷连续萃取，蒸干溶剂后得混旋四氢糠酸57g，e.e.值5％，收率80％。
实施例9.
在配有温度计、搅拌的三口瓶中加入120g拆分、精制母液浓缩物，用20％NaOH溶液调pH＝11，用30ml×3二氯甲烷萃取回收苯乙胺。水层加入200gNaOH，并加热到160℃，保温3小时，降温，用浓盐酸调pH＝1，用80ml二氯甲烷连续萃取，蒸干溶剂后得混旋四氢糠酸57g，e.e.值0％，收率80％。
Claims (8)
1.一种S-四氢糠酸的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
(1)R-苯乙胺和混旋四氢糠酸在溶剂中制成四氢糠酸苯乙胺盐；
(2)精制四氢糠酸苯乙胺盐，得到纯的R-苯乙胺S-四氢糠酸盐；
(3)将R-苯乙胺S-四氢糠酸盐加入溶剂中并通氨气，得到四氢糠酸铵盐，同时回收苯乙胺；
(4)四氢糠酸铵盐调pH值为酸性，使用连续萃取法拆分提取游离的S-四氢糠酸，经减压蒸馏得到S-四氢糠酸成品。
2.根据权利要求1所述的一种S-四氢糠酸的制备方法，其特征在于所述步骤(1)为R-苯乙胺与四氢糠酸在溶剂中回流，然后静止降温结晶，过滤，得到四氢糠酸苯乙胺粗盐；混旋四氢糠酸和R-苯乙胺的摩尔配比为1∶0.5～1；回流时间为1～5小时；所用溶剂为氯苯、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、异丙醇或乙酸乙酯。
3.根据权利要求2的制备方法，其特征在于所述混旋四氢糠酸和R-苯乙胺的摩尔配比为1∶0.6～0.7；回流时间为2～3小时
4.根据权利要求1所述的一种S-四氢糠酸的制备方法，其特征在于所述步骤(2)四氢糠酸苯乙胺盐精制时，采用静止结晶，降温到25℃后过滤，并能重复精制；精制后的四氢糠酸苯乙胺盐e e值为98％～99％；所用的溶剂为氯苯、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、异丙醇或甲苯。
5.根据权利要求1所述的一种S-四氢糠酸的制备方法，其特征在于所述步骤(3)为精制过的四氢糠酸苯乙胺盐投入溶剂中，搅拌均匀后通入氨气，氨气饱和后过滤，得到四氢糠酸铵盐；通氨所用溶剂为二氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯或甲苯。
6.根据权利要求5的制备方法，其特征在于所述通氨所用溶剂为二氯甲烷。
7.根据权利要求1所述的一种S-四氢糠酸的制备方法，其特征在于步骤(4)将四氢糠酸铵盐溶解在重量比1∶1～1∶2的水中，以盐酸调pH值＝1～1.5，然后用溶剂连续萃取得到S-四氢糠酸溶液，减压蒸馏得到S-四氢糠酸；所述连续萃取使用转盘式连续萃取塔，萃取所用溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚或甲苯。
8.根据权利要求7的制备方法，其特征在于所述萃取溶剂为二氯甲烷。
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