CN105130794A - S-1-苯乙胺拆分制备s-4-甲氧基扁桃酸的方法 - Google Patents
S-1-苯乙胺拆分制备s-4-甲氧基扁桃酸的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种S-4-甲氧基扁桃酸的拆分制备方法。具体操作如下:在醇溶剂中,以消旋4-甲氧基扁桃酸为原料,S-1-苯乙胺为拆分剂进行反应,反应后经降温、结晶、分离得S-4-甲氧基扁桃酸的S-1-苯乙胺盐,盐重结晶后用酸游离得S-4-甲氧基扁桃酸;含有拆分剂的溶液合并后蒸除醇,冷却后加水及碱进行游离,再经萃取、干燥、浓缩可回收得拆分剂S-1-苯乙胺。本发明拆分制备S-4-甲氧基扁桃酸具备条件温和,操作简单,产品收率好、光学纯度高,拆分剂可以回收循环利用等优点,本发明极适合用于制备、生产S-4-甲氧基扁桃酸。
Description
技术领域
本发明涉及一种手性ɑ羟基羧酸的拆分制备方法,尤其涉及一种S-4-甲氧基扁桃酸拆分制备方法。
背景技术
4-甲氧基扁桃酸作为一种手性ɑ羟基羧酸,具有R型和S型两种对映体构型,在医药生产、不对称合成等多个领域具有重要的应用。目前报道中,制备S-4-甲氧基扁桃酸方法可以分为不对称水解法和化学拆分法。不对称水解,是以D-4-甲氧基扁桃酸甲酯为原料,通过酶催化的不对称水解的方法得到S-4-甲氧基扁桃酸(JournaloftheChemicalSociety,p.2069-2072),而化学拆分法,则是使用(2S,3S)-2,3-二苄氧基-1,4-二(羟基胺)丁烷为拆分剂拆分4-甲氧基扁桃酸得S-4-甲氧基扁桃酸(TetrahedronAsymmetry,vol.19,21.2536-2541)。已报道的两种方法都存在产品光学纯度不高、所用的生物拆分催化剂及化学拆分剂价格昂贵、难以获得等缺点。所以如何简单制备高光学纯度的S-4-甲氧基扁桃酸成为本发明所要解决的问题。
发明内容
本发明采用较为廉价易得的S-1-苯乙胺为拆分剂,可以成功实现拆分制备S-4-甲氧基扁桃酸。发明操作如下:(1)在甲醇或乙醇的溶剂中,按摩尔比1:1.0~2.0的比例加入原料4-甲氧基扁桃酸及拆分剂S-1-苯乙胺,回流条件下反应一定时间后,降温、结晶、分离得S-4-甲氧基扁桃酸的S-1-苯乙胺盐,盐再在甲醇或乙醇的溶剂中重结晶一次得S-4-甲氧基扁桃酸的S-1-苯乙胺盐纯品;(2)步骤1中所得盐,溶解于一定量的水中,加入盐酸或硫酸进行酸化,调节PH值到1~5,酸化后的溶液用二氯甲烷或乙酸乙酯进行萃取,再经干燥、浓缩后即可得S-4-甲氧基扁桃酸;(3)将4-甲氧基扁桃酸拆分母液及盐重结晶母液加热蒸除醇后,与酸化后残余水层合并,用NaOH溶液或氨水调节PH值至11~13,碱化后溶液用二氯甲烷或乙酸乙酯进行萃取,再进行干燥、浓缩可回收S-1-苯乙胺。根据所述,本发明所用的原料为消旋4-甲氧基扁桃酸,拆分剂为S-1-苯乙胺,原料与拆分剂的投料摩尔比为1:1.0~2.0。拆分过程中所用的溶剂为甲醇或乙醇,原料与溶剂的投料质量比为10~30。根据所述步骤2与步骤3中萃取所用的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。根据所述S-1-苯乙胺可按步骤3操作进行回收,回收过程用,碱化所用的碱为NaOH溶液或氨水溶液。
本发明成功的实现了拆分4-甲氧基扁桃酸制备S-4-甲氧基扁桃酸,而且具备原料易得,条件温和,操作简单,所得产品收率好、光学纯度高,拆分剂可以回收循环利用等特点,本发明极适合用于制备、生产S-4-甲氧基扁桃酸。
具体实施方法:
实施例1
(1)4-甲氧基扁桃酸的拆分
1000ML圆底烧瓶内,加入400ML甲醇作为溶剂,18.2G消旋4-甲氧基扁桃酸,S-1-苯乙胺15.0G,开启搅拌、升温、回流条件反应2.0小时后,降至0℃,将析出白色固体过滤,得粗品S-4-甲氧基扁桃酸的S-1-苯乙胺盐12.1G。将所得13.5GS-4-甲氧基扁桃酸的S-1-苯乙胺盐加入到以110ML的甲醇溶液中,升温进行溶解,等固体完全溶解后,进行降温,降至0℃后,将结晶固体进行过滤,得精制后的S-4-甲氧基扁桃酸的S-1-苯乙胺盐10.8G。
(2)酸解盐获得S-4-甲氧基扁桃酸
将上步所得S-4-甲氧基扁桃酸的S-1-苯乙胺盐10.8G溶解于300ML水中,滴加盐酸调解PH值至4,往体系中加入100ML二氯甲烷,进行萃取,分液以后,上层水层再用50ML二氯甲烷洗涤两次,将几次萃取得到的二氯甲烷用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得S-4-甲氧基扁桃酸6.1G,相对于体系中所加S-4-甲氧基扁桃酸收率为67.0%,且检测所得S-4-甲氧基扁桃酸的ee值为99.3%。
(3)回收S-1-苯乙胺
将拆分4-甲氧基扁桃酸的母液进行浓缩,蒸除甲醇。冷却后,将浓缩后的母液与酸解获得S-4-甲氧基扁桃酸的水层集中在一起,使用40%NaOH溶液调节PH值至12。调节PH值后,往体系中加入200L二氯甲烷,进行萃取,分液以后,上层水层再用100L二氯甲烷洗涤两次,将几次萃取得到的二氯甲烷用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得S-1-苯乙胺12.4G,回收率为82.7%。
Claims (5)
1.拆分制备S-4-甲氧基扁桃酸的方法,其特征在于其经以下步骤实现:(1)在合适的醇溶剂中,按一定摩尔比投入原料4-甲氧基扁桃酸及拆分剂S-1-苯乙胺,回流条件下反应一定时间后,降温、结晶、分离得S-4-甲氧基扁桃酸的S-1-苯乙胺盐;盐再在醇溶剂中重结晶一次得纯化后的S-4-甲氧基扁桃酸的S-1-苯乙胺盐;(2)步骤1中所得盐,溶解于一定量的水中,加入酸液进行酸化,调节PH值到1~5,酸化后的溶液用有机溶剂进行萃取,再经干燥、浓缩等操作得S-4-甲氧基扁桃酸;(3)将4-甲氧基扁桃酸拆分母液及盐重结晶母液加热蒸除醇后,与酸化后残余水层合并,用NaOH溶液或氨水调节PH值至11~13,碱化后溶液用有机溶剂萃取,再经干燥、浓缩回收得S-1-苯乙胺。
2.根据权利要求1所述拆分制备S-4-甲氧基扁桃酸的方法,其特征在于:所用的原料为消旋4-甲氧基扁桃酸,拆分剂为S-1-苯乙胺,原料与拆分剂的投料摩尔比为1:1.0~2.0。
3.根据权利要求1所述拆分制备S-4-甲氧基扁桃酸的方法,其特征在于:拆分及重结晶反应所用的溶剂为甲醇或乙醇,原料与溶剂的投料质量比为10~30。
4.根据权利要求1所述拆分制备S-4-甲氧基扁桃酸的方法,其特征在于:步骤2与步骤3中萃取所用的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
5.根据权利要求1所述拆分制备S-4-甲氧基扁桃酸的方法,其特征在于:S-1-苯乙胺可按步骤3操作进行回收,回收过程用,碱化所用的碱为NaOH溶液或氨水溶液。
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