CN105061219A - 一种制备s-1-氨基茚满的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种S-1-氨基茚满的拆分制备方法。本发明以D-扁桃酸为手性拆分剂、醇与水的混合溶液作溶剂，加热回流的条件下滴加外消旋1-氨基茚满，1-氨基茚满与D-扁桃酸反应形成对映体盐，然后根据对映体盐溶解度不同结晶、分离得到S-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐；盐提纯、碱化得S-1-氨基茚满；将含有D-扁桃酸盐所有溶液混合，蒸除醇，溶液酸化可回收D-扁桃酸盐。本发明具备条件温和，操作简单，产品收率高、光学纯度高，拆分剂可以回收循环利用等优点，极其适合用于工业化生产S-1-氨基茚满。
Description
技术领域
本发明涉及一种光学纯手性化合物的拆分制备方法，尤其涉及一种S-1-氨基茚满的拆分制备方法。
背景技术
S-1-氨基茚满及其盐酸盐是一类非常重要的医药中间体。在现有的1-氨基茚满的拆分制备报道中，大多数都是关于如何制备R-1-氨基茚满的，耐如何制备得到光学S-1-氨基茚满则鲜有报道。如何获得一种高效、价廉的化学拆分法是本发明所要解决的问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种成本低且简单易行的拆分获得光学纯S-1-氨基茚满的方法。本发明通过采用D-扁桃酸为拆分剂，成功实现拆分制备S-1-氨基茚满。具体操作步骤如下：（1）在甲醇或乙醇与水的混合溶液中，按摩尔比1:1.0~2.0的比例投入原料1-氨基茚满及拆分剂D-扁桃酸，加热回流反应一定时间，降温、结晶、分离得S-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐；盐在甲醇或乙醇与水的混合溶剂中重结晶得纯化后的S-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐；（2）步骤1中所得盐溶解于一定量的水中，加入氢氧化钠溶液或氨水溶液调节PH值到11~13，碱化后的溶液用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，再经洗涤、干燥、浓缩等操作得S-1-氨基茚满；（3）将1-氨基茚满拆分母液及盐重结晶母液蒸除醇后，与碱化后残余水层合并，用盐酸或硫酸溶液调节PH值至1~5，酸化后溶液用二氯甲烷或乙酸乙酯进行萃取，再经洗涤、干燥、浓缩回收得D-扁桃酸。
根据所述，本发明所用的原料为消旋1-氨基茚满，拆分剂为D-扁桃酸，原料与拆分剂的投料摩尔比为1:1.0~2.0；根据所述拆分S-1-氨基茚满所用的溶剂为甲醇或乙醇，原料与溶剂的投料质量比为10~30；根据所述步骤2与步骤3中萃取所用的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯；根据所述D-扁桃酸可按步骤3操作进行回收，回收过程用，酸化所用的酸为盐酸或硫酸溶液。
本发明的有效果是：本发明所述的反应工艺选择合理，开发了一种直接拆分1-氨基茚满制备S-1-氨基茚满的方法，拆分方法简单，效果好，拆分手性纯度可以达到99%以上，收率有30以上。同时所用的拆分剂D-扁桃酸可以采用发明中的操作方式进行回收再利用，可以有效的降低成本。为光学纯S-1-氨基茚满的拆分制备提供了可借鉴的省时、经济、高效的制备方法。
具体实施方法：
实施例1
（1）
在1000ml圆底烧瓶内，将18.2G（0.12mol）D-扁桃酸加入到甲醇（200ml）和水（100ml）的混合溶液中，加热至50℃，加入1-氨基茚满13.3G（0.1mol），回流反应1.5小时，冷却至室温，过滤，得S-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐粗品。将得到的盐加入到甲醇（100ml）和水（50ml）的混合液中重结晶，得S-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐10.9g。
（2）
将上步所得S-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐10.9g溶解于200ml水中，滴加40%氢氧化钠溶液调节PH值至12，用二氯甲烷（100ml,50ml,50ml）萃取3次，二氯甲烷层合并，用水（50ml），饱和盐水（50ml）各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得S-1-氨基茚满4.5g，收率为34%，ee值为99.2%。
（3）
拆分1-氨基茚满的母液蒸除甲醇。冷却后，将浓缩后的母液与步骤2中碱化后残余水层集中在一起，使用盐酸溶液调节PH值至3，用二氯甲烷（150ml,100ml,50ml）萃取3次，二氯甲烷层合并，用水（50ml），饱和盐水（50ml）各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得D-酒石酸17.6，收率为88.0%。
实施例2
（1）
在1000ml圆底烧瓶内，将22.8G（0.15mol）D-扁桃酸加入到乙醇（200ml）和水（200ml）的混合溶液中，加热至50℃，加入1-氨基茚满13.3G（0.1mol），回流反应1.0小时，冷却至室温，过滤，得S-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐粗品。将得到的盐加入到乙醇（110ml）和水（40ml）的混合液中重结晶，得S-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐9.8g。
（2）
将上步所得S-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐9.8g溶解于300ml水中，滴加氨水调节PH值至13，用乙酸乙酯（100ml,50ml,50ml）萃取3次，二氯甲烷层合并，用水（50ml），饱和盐水（50ml）各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得S-1-氨基茚满4.1g，收率为30.8%，ee值为99.4%。
（3）
拆分1-氨基茚满的母液蒸除乙醇。冷却后，将浓缩后的母液与步骤2中碱化后残余水层集中在一起，使用硫酸溶液调节PH值至3，用乙酸乙酯（150ml,100ml,50ml）萃取3次，乙酸乙酯合并，用水（50ml），饱和盐水（50ml）各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得D-酒石酸21.8，收率为87.6%。
Claims (5)
1.拆分制备S-1-氨基茚满的方法其特征在于其经以下步骤实现：（1）在醇与水的混合溶液中，按一定摩尔比投入原料1-氨基茚满及拆分剂D-扁桃酸，加热回流反应一定时间，降温、结晶、分离得S-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐；盐在醇与水的混合溶剂中重结晶得纯化后的S-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐；（2）步骤1中所得盐溶解于一定量的水中，加入氢氧化钠溶液或氨水溶液调节PH值到11~13，碱化后的溶液用有机溶剂萃取，再经洗涤、干燥、浓缩等操作得S-1-氨基茚满；（3）将1-氨基茚满拆分母液及盐重结晶母液蒸除醇后，与碱化后残余水层合并，用酸液调节PH值至1~5，酸化后溶液用有机溶剂进行萃取，再经洗涤、干燥、浓缩回收得D-扁桃酸。
2.根据权利要求1所述拆分制备S-1-氨基茚满的方法，其特征在于：本发明拆分原料为消旋1-氨基茚满，拆分剂为D-扁桃酸，原料与拆分剂的投料摩尔比为1:1.0~2.0。
3.根据权利要求1所述拆分制备S-1-氨基茚满的方法，其特征在于：拆分及重结晶反应所用的溶剂醇为甲醇或乙醇，原料与溶剂的投料质量比为10~30。
4.根据权利要求1所述拆分制备S-1-氨基茚满的方法其特征在于：步骤2与步骤3中萃取所用的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
5.根据权利要求1所述拆分制备S-1-氨基茚满的方法其特征在于：D-扁桃酸可按步骤3操作进行回收，回收过程用，酸化所用的酸为盐酸或硫酸溶液。
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