CN105175273A - 制备s-6-羟基-1-氨基茚满的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利用手性拆分剂D-扁桃酸拆分(R,S)-6-羟基-1-氨基茚满制备S-6-羟基-1-氨基茚满的方法。该方法具体是将拆分剂D-扁桃酸与(R,S)-6-羟基-1-氨基茚满在溶液中反应得S-6-羟基-1-氨基茚满与D-扁桃酸的非对映体盐，盐重结晶后碱化得S-6-羟基-1-氨基茚满。将含有D-扁桃酸的溶液合并在一起，酸化后可回收拆分剂D-扁桃酸。本发明提供的技术方法操作简单，拆分效率高，拆分剂和拆分溶剂易于回收套用，环境污染小，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种光学纯手性化合物的拆分制备方法，尤其涉及一种利用D-扁桃酸拆分(R,S)-6-羟基-1-氨基茚满制备S-6-羟基-1-氨基茚满的方法。
背景技术
S-6-羟基-1-氨基茚满是一类非常重要的手性医药中间体。在现有的(R,S)-6-羟基-1-氨基茚满相关报道中，关于如何制备得到光学纯S-6-羟基-1-氨基茚满则鲜有报道。化学拆分法是一种比较适合工业化生产的一种拆分方法，如何获得一种高效、价廉的化学拆分法是本发明所要解决的问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种成本低且简单易行的拆分获得光学纯S-6-羟基-1-氨基茚满的方法。本发明利用D-扁桃酸拆分(R,S)-6-羟基-1-氨基茚满得S-6-羟基-1-氨基茚满的方法具体操作如下：将D-扁桃酸溶解到醇溶剂中，在一定温度下滴加(R,S)-6-羟基-1-氨基茚满的醇溶液，回流反应一定时间，经冷却结晶、过滤等操作得S-6-羟基-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐非对映体盐，盐重结晶一次后溶解于一定量水中，加碱调节PH值至11-13，加萃取剂，分液、干燥、浓缩得S-6-羟基-1-氨基茚满，其ee值为99以上；将反应母液蒸除醇后，与其它含有D-扁桃酸盐的溶液合并，混合后溶液经酸化、有机溶剂萃取、干燥、浓缩等操作可回收D-扁桃酸。
根据所述，本发明所用的原料为消旋6-羟基-1-氨基茚满，拆分剂为D-扁桃酸，原料与拆分剂的投料摩尔比为1:1.0~2.0；根据所述拆分S-6-羟基-1-氨基茚满所用的溶剂为甲醇或乙醇，原料与溶剂的投料质量比为10~30；根据所述萃取所用的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
本发明所述的工艺具备如下优点：（1）手性拆分剂拆分效率高，化学性质稳定，易分离回收使用。（2）工艺条件温和，适宜于工业化生产。（3）所得产品S-6-羟基-1-氨基茚满纯度大于99%，ee值大于99%。（4）使用的有机溶液均可回收利用，无特殊、有毒试剂使用。本发明为光学纯S-6-羟基-1-氨基茚满的拆分制备提供了可借鉴的省时、经济、高效的制备方法。
具体实施方法：
实施例1
（1）(R,S)-6-羟基-1-氨基茚满拆分
在1000ml圆底烧瓶内，加入22.8G（0.15mol）D-扁桃酸、400ml甲醇，磁力搅拌，55℃下滴加14.9G（0.1mol）(R,S)-6-羟基-1-氨基茚满，回流反应1.5h。自然冷却，冷至室温，析出白色沉淀，抽滤得白色且产品13.4g。用130ml甲醇重结晶，得12.1g精制S-6-羟基-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐，收率为42.8%。
（2）制备S-6-羟基-1-氨基茚满
将上步所得S-6-羟基-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐12.1g溶解于200ml水中，滴加40%氢氧化钠溶液调节PH值至12，用二氯甲烷（100ml,50ml,50ml）萃取3次，二氯甲烷层合并，用水（50ml），饱和盐水（50ml）各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得S-6-羟基-1-氨基茚满5.8g，收率为38.9%，ee值为99.5%。
（3）拆分剂D-扁桃酸回收
拆分与重结晶母液蒸除甲醇。冷却后，将浓缩后的母液与步骤2中碱化后残余水层集中在一起，使用硫酸溶液调节PH值至3，用二氯甲烷（150ml,100ml,50ml）萃取3次，二氯甲烷合并，用水（50ml），饱和盐水（50ml）各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得D-扁桃酸21.2，收率为93.0%。
实施例2
（1）(R,S)-6-羟基-1-氨基茚满拆分
在1000ml圆底烧瓶内，加入18.2G（0.12mol）D-扁桃酸、300ml乙醇，磁力搅拌，50℃下滴加14.9G（0.1mol）(R,S)-6-羟基-1-氨基茚满，回流反应2h。自然冷却，冷至室温，析出白色沉淀，抽滤得白色且产品14.1g。用140ml甲醇重结晶，得12.9g精制S-6-羟基-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐，收率为45.6%。
（2）制备S-6-羟基-1-氨基茚满
将上步所得S-6-羟基-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐12.9g溶解于200ml水中，滴加氨水溶液调节PH值至13，用乙酸乙酯（100ml,50ml,50ml）萃取3次，乙酸乙酯层合并，用水（50ml），饱和盐水（50ml）各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得S-6-羟基-1-氨基茚满6.2g，收率为41.6%，ee值为99.3%。
（3）拆分剂D-扁桃酸回收
拆分与重结晶母液蒸除甲醇。冷却后，将浓缩后的母液与步骤2中碱化后残余水层集中在一起，使用硫酸溶液调节PH值至3，用乙酸乙酯（150ml,100ml,50ml）萃取3次，乙酸乙酯合并，用水（50ml），饱和盐水（50ml）各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得D-扁桃酸17.1，收率为94.0%。
Claims (5)
1.本发明是一种利用D-扁桃酸拆分(R,S)-6-羟基-1-氨基茚满得S-6-羟基-1-氨基茚满的方法，具体操作如下：将D-扁桃酸溶解到醇溶剂中，在一定温度下滴加(R,S)-6-羟基-1-氨基茚满的醇溶液，回流反应一定时间，经冷却结晶、抽滤等操作得S-6-羟基-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐盐，盐重结晶一次后溶解于一定量水中，加碱调节PH值至11-13，加萃取剂，分液、干燥、浓缩得S-6-羟基-1-氨基茚满，其ee值为99%以上；将反应及重结晶母液蒸除醇后，与其它含有D-扁桃酸盐的溶液合并，混合后溶液经酸化、有机溶剂萃取、干燥、浓缩等操作可回收D-扁桃酸。
2.根据权利要求1所述拆分制备S-6-羟基-1-氨基茚满的方法，其特征在于：本发明拆分底物为(R,S)-6-羟基-1-氨基茚满，拆分剂为D-扁桃酸，原料与拆分剂的投料摩尔比为1:1.0~2.0。
3.根据权利要求1所述拆分制备S-6-羟基-1-氨基茚满的方法，其特征在于：拆分及重结晶所用的溶剂为甲醇或乙醇，原料与溶剂的投料质量比为10~30。
4.根据权利要求1所述拆分制备S-6-羟基-1-氨基茚满的方法，其特征在于：萃取所用的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
5.根据权利要求1所述拆分制备S-6-羟基-1-氨基茚满的方法，其特征在于：碱化所用的碱为NaOH溶液或氨水溶液。
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Non-Patent Citations (1)
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| SAUL JAIME-FIGUEROA等: "Discovery of a series of novel 5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazine-2-phenyl", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
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