CN105061220A - 一种制备r-3-甲基-1-氨基茚满的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种以3-甲基-1-茚酮为原料制备R-3-甲基-1-氨基茚满的方法。该方法具体是以3-甲基-1-茚酮为原料，经成肟、加氢还原等操作得3-甲基-1-氨基茚满；再以L-扁桃酸为拆分剂，与3-甲基-1-氨基茚满在溶液中反应得R-3-甲基-1-氨基茚满与拆分剂的非对映体盐，盐重结晶后碱化得R-3-甲基-1-氨基茚满；将含有拆分剂的溶液合并在一起，酸化后可回收拆分剂L-扁桃酸。本发明提供的技术方法操作简单，拆分效率高，拆分剂和拆分溶剂易于回收套用，环境污染小，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种光学纯手性化合物的制备方法，尤其涉及一种以3-甲基-1-茚酮为原料制备R-3-甲基-1-氨基茚满的方法。
背景技术
R-3-甲基-1-氨基茚满是一类非常重要的手性医药中间体。在现有的3-甲基-1-氨基茚满相关报道中，关于如何制备得到光学纯R-3-甲基-1-氨基茚满则鲜有报道。如何获得一种高效、方便制备R-3-甲基-1-氨基茚满的方法是本发明所要解决的问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种成本低且简单易行的拆分获得光学纯R-3-甲基-1-氨基茚满的方法。本发明是一种以3-甲基-1-茚酮为原料制备R-3-甲基-1-氨基茚满，具体操作如下：以3-甲基-1-茚酮为原料，在溶液甲醇或乙醇中与羟胺、碱反应得3-甲基-1-茚酮肟；在高压釜内加入上步所得3-甲基-1-茚酮肟、溶剂甲醇或乙醇、氨水、催化剂雷尼镍，通入一定氢气并升温进行反应，得3-甲基-1-氨基茚满；再加入一定比例的L-扁桃酸为拆分剂，与3-甲基-1-氨基茚满在醇溶液中反应得R-3-甲基-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐，盐重结晶后碱化、萃取、干燥、浓缩得R-3-甲基-1-氨基茚满；将拆分与重结晶母液蒸除醇后与碱化后残余水层合并在一起，酸化、萃取、干燥、浓缩后可回收拆分剂L-扁桃酸。
根据所述制备3-甲基-1-茚酮肟时所用的羟胺为盐酸羟胺，碱为醋酸钠；制备3-甲基-1-氨基茚满所用的加氢催化剂为雷尼镍，其投入质量为3-甲基-1-茚酮的5%-20%，加氢压力为1.0-3.0MPa，反应温度为30-80℃；拆分反应用所拆分剂为L-扁桃酸，原料与拆分剂的投料摩尔比为1:1.0~2.0；拆分及重结晶反应所用的溶剂为甲醇或乙醇，原料与溶剂的投料质量比为10~30；酸化处理所用的酸为盐酸或硫酸溶液；酸化及碱化处理后萃取所用的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯；碱化所用的碱为NaOH溶液或氨水溶液。
本发明所述的工艺具备如下优点：（1）手性拆分剂拆分效率高，化学性质稳定，易分离回收使用。（2）工艺条件温和，适宜于工业化生产。（3）所得产品R-3-甲基-1-氨基茚满纯度大于99%，ee值大于99%。（4）使用的有机溶液均可回收利用，无特殊、有毒试剂使用。本发明为光学纯R-3-甲基-1-氨基茚满的拆分制备提供了可借鉴的省时、经济、高效的制备方法。
具体实施方法：
实施例1
（1）3-甲基-1-茚酮肟的制备
在1000ml圆底烧瓶内，加入600ml甲醇，146g（1.0mol）3-甲基-1-茚酮，70g（1.0mol）盐酸羟胺，98.4g（1.2mol）醋酸钠，回流反应2h，点板检测3-甲基-1-茚酮消失。冷却后，搅拌下，往体系中加入4000ml水，析出大量白色固体，过滤、干燥得3-甲基-1-茚酮肟154g，收率为95.7%。
（2）3-甲基-1-氨基茚满制备
2000ml高压釜中，加入1200ml甲醇，154g3-甲基-1-茚酮肟，15g雷尼镍，200ml氨水，高压釜密封、置换空气后，通入氢气至压力1.0MPa，于65℃下反应5h，3-甲基-1-茚酮肟转化为3-甲基-1-氨基茚满，过滤、浓缩得3-甲基-1-氨基茚满。
（3）3-甲基-1-氨基茚满拆分
在1000ml圆底烧瓶内，加入22.8G（0.15mol）L-扁桃酸、400ml甲醇，磁力搅拌，55℃下滴加14.7G（0.1mol）(R,S)-3-甲基-1-氨基茚满，回流反应1.5h。自然冷却，冷至室温，析出白色沉淀，抽滤得白色且产品13.6g。用120ml甲醇重结晶，得12.4g精制R-3-甲基-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐，收率为44.1%。
（4）制备R-3-甲基-1-氨基茚满
将上步所得R-3-甲基-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐12.4g溶解于200ml水中，滴加40%氢氧化钠溶液调节PH值至12，用二氯甲烷（100ml,50ml,50ml）萃取3次，二氯甲烷层合并，用水（50ml），饱和盐水（50ml）各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得R-3-甲基-1-氨基茚满6.2g，收率为42.2%，ee值为99.3%。
（5）拆分剂L-扁桃酸回收
拆分与重结晶母液蒸除甲醇。冷却后，将浓缩后的母液与步骤2中碱化后残余水层集中在一起，使用硫酸溶液调节PH值至3，用二氯甲烷（150ml,100ml,50ml）萃取3次，二氯甲烷合并，用水（50ml），饱和盐水（50ml）各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得L-扁桃酸21.2，收率为93.0%。
实施例2
（1）3-甲基-1-茚酮肟的制备
在1000ml圆底烧瓶内，加入500ml甲醇，146g（1.0mol）3-甲基-1-茚酮，83.8g（1.2mol）盐酸羟胺，123g（1.5mol）醋酸钠，回流反应3h，点板检测3-甲基-1-茚酮消失。冷却后，搅拌下，往体系中加入4000ml水，析出大量白色固体，过滤、干燥得3-甲基-1-茚酮肟156g，收率为96.9%。
（2）3-甲基-1-氨基茚满制备
2000ml高压釜中，加入1000ml甲醇，156g3-甲基-1-茚酮肟，20g雷尼镍，150ml氨水，高压釜密封、置换空气后，通入氢气至压力1.5MPa，于60℃下反应7h，3-甲基-1-茚酮肟转化为3-甲基-1-氨基茚满，过滤、浓缩得3-甲基-1-氨基茚满。
（3）3-甲基-1-氨基茚满拆分
在1000ml圆底烧瓶内，加入18.2G（0.12mol）L-扁桃酸、300ml乙醇，磁力搅拌，50℃下滴加14.7G（0.1mol）(R,S)-3-甲基-1-氨基茚满，回流反应2h。自然冷却，冷至室温，析出白色沉淀，抽滤得白色且产品14.5g。用140ml甲醇重结晶，得13.2g精制R-3-甲基-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐，收率为47.0%。
（4）制备R-3-甲基-1-氨基茚满
将上步所得R-3-甲基-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐13.2g溶解于200ml水中，滴加氨水溶液调节PH值至13，用乙酸乙酯（100ml,50ml,50ml）萃取3次，乙酸乙酯层合并，用水（50ml），饱和盐水（50ml）各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得R-3-甲基-1-氨基茚满6.5g，收率为44.2%，ee值为99.4%。
（5）拆分剂L-扁桃酸回收
拆分与重结晶母液蒸除甲醇。冷却后，将浓缩后的母液与步骤2中碱化后残余水层集中在一起，使用硫酸溶液调节PH值至3，用乙酸乙酯（150ml,100ml,50ml）萃取3次，乙酸乙酯合并，用水（50ml），饱和盐水（50ml）各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得L-扁桃酸17.1，收率为94.0%。
Claims (8)
1.本发明是一种以3-甲基-1-茚酮为原料制备R-3-甲基-1-氨基茚满的方法，具体操作如下：以3-甲基-1-茚酮为原料，在溶液甲醇或乙醇中与羟胺、碱反应得3-甲基-1-茚酮肟；在高压釜内加入上步所得3-甲基-1-茚酮肟、溶剂甲醇或乙醇、氨水、催化剂雷尼镍，通入一定氢气并升温进行反应，得3-甲基-1-氨基茚满；再加入一定比例的L-扁桃酸为拆分剂，与3-甲基-1-氨基茚满在醇溶液中反应得R-3-甲基-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐，盐重结晶后碱化、萃取、干燥、浓缩得R-3-甲基-1-氨基茚满；将拆分与重结晶母液蒸除醇后与碱化后残余水层合并在一起，酸化、萃取、干燥、浓缩后可回收拆分剂L-扁桃酸，其反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述一种制备R-3-甲基-1-氨基茚满的方法，其特征在于：制备3-甲基-1-茚酮肟时所用的羟胺为盐酸羟胺，碱为醋酸钠。
3.根据权利要求1所述一种制备R-3-甲基-1-氨基茚满的方法，其特征在于：制备3-甲基-1-氨基茚满所用的加氢催化剂为雷尼镍，其投入质量为3-甲基-1-茚酮的5％-20％，加氢压力为1.0-3.0MPa，反应温度为30-80℃。
4.根据权利要求1所述一种制备R-3-甲基-1-氨基茚满的方法，其特征在于：拆分原料为(R,S)-3-甲基-1-氨基茚满，拆分剂为L-扁桃酸，原料与拆分剂的投料摩尔比为1:1.0～2.0。
5.根据权利要求1所述一种制备R-3-甲基-1-氨基茚满的方法，其特征在于：拆分及重结晶反应所用的溶剂为甲醇或乙醇，原料与溶剂的投料质量比为10～30。
6.根据权利要求1所述一种制备R-3-甲基-1-氨基茚满的方法，其特征在于：酸化处理所用的酸为盐酸或硫酸溶液。
7.根据权利要求1所述一种制备R-3-甲基-1-氨基茚满的方法，其特征在于：酸化及碱化处理后萃取所用的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
8.根据权利要求1所述一种制备R-3-甲基-1-氨基茚满的方法，其特征在于：碱化所用的碱为NaOH溶液或氨水溶液。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20151118 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |