CN105218371A - 光学纯的3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸乙酯的制备方法 - Google Patents

光学纯的3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸乙酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

一种光学纯的3‐羟基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸乙酯的制备方法，通过对2,4,5‐三氟苯乙酸进行转化反应制备得到3‐氧代‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸乙酯，在有机醇类溶剂中，利用联芳基轴手性膦配体的钌络合物对其进行不对称催化氢化反应，制备得到手性3‐羟基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸乙酯；本发明过程简单，成本较低，易于工业化制备。

Description

光学纯的3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸乙酯的制备方法
技术领域
本发明涉及的是一种糖尿病治疗药物领域的技术，具体是一种光学纯的3‐羟基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸乙酯的制备方法。
背景技术
西他列汀是由MerckSharp&DohmeLtd.公司开发研制，2006年10月由美国食品药品管理局批准的临床用磷酸单水合物治疗II型糖尿病的新药。目前制备西他列汀的方法很多，比较有使用价值的有以下几种：
1)Merck公司报道的以3‐氧代酯为原料，经过不对称氢化，在1‐乙基‐(3‐二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1‐ethyl‐3‐(3‐dimethylaminopropyl)carbodiimidehydrochloride,EDC)作用下与苄氧胺缩合，再在偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)的作用下生成四元环状内酰胺，经碱水解，得到氨基苄氧基保护的β‐氨基酸，经过EDC进一步缩合，Pd/C氢化，与磷酸作用生成西他列汀磷酸盐的方法。
2)Merck公司在JACS报道的用2,4,5‐三氟苯乙酸为原料，与米氏酸反应，经哌嗪衍生物亲核进攻得到3‐氧代酰胺，经醋酸铵作为氨基源，生成烯胺，最后经过金属催化的不对称氢化、磷酸化得到西他列汀磷酸盐化合物的方法，以及后来在此基础上衍生的酶催化的方法。
在上述方法中，方法1)使用EDC和DIAD作为缩合试剂，价格昂贵，大规模工业化生产的成本比较高；方法2)中应用了米氏酸，且最后烯胺的不对称氢化反应的转化数(TON)较低，所以大规模工业化生产的效率比较低。因而，寻找一种温和、高效、方便的适用于精细化工生产的西他列汀中间体的制备方法仍然是人们探求的课题。
经过对现有技术的检索发现，中国专利文献号CN101914023B，公告日2013.5.22，公开了一种光学纯的4‐芳基‐2‐羟基‐丁酸酯的制备方法，在有机醚类或醇类溶剂中，4‐芳基‐2‐氧代丁酸在联芳基轴手性膦配体的钌络合物和酸性添加剂的共同存在下，催化氢化制备光学纯的4‐芳基‐2‐羟基‐丁酸，经过酯化得到光学纯的4‐芳基‐2‐羟基‐丁酸酯。但该技术在得到光学纯的酸后再行酯化，降低了产物的收率，影响制备效率。
发明内容
本发明针对现有技术存在的上述不足，提出一种光学纯的3‐羟基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸乙酯的制备方法，以3‐氧代‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸乙酯为氢化反应底物，以联芳基轴手性膦配体的钌络合物为催化剂，进行不对称催化氢化反应，得到光学纯的3‐羟基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸乙酯，从而降低西他列汀的生产成本，解决不对称催化氢化合成效率低的技术问题。
本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明通过对2,4,5‐三氟苯乙酸进行转化反应制备得到3‐氧代‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸乙酯，在有机醇类溶剂中，利用联芳基轴手性膦配体的钌络合物对其进行不对称催化氢化反应，制备得到手性3‐羟基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸乙酯。
所述的转化反应式为：
其中：CDI为N,N’‐羰基二咪唑，结构式为
所述的转化反应的反应温度为0～30℃。
所述的CDI用量为2,4,5‐三氟苯乙酸摩尔量的1～2倍。
所述的转化反应的反应溶剂包括但不限于：丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷或1,2‐二氯乙烷。
所述的不对称催化氢化反应具体为：
其中：Rucat.为联芳基轴手性膦配体的钌络合物。
所述的不对称催化氢化反应的底物与联芳基轴手性膦配体L的钌络合物的摩尔比为200/1～10000/1。
所述的H2的压力为10～30atm。
所述的联芳基轴手性膦配体L包括：(S)‐SunPhos、(S)‐SegPhos、(S)‐BINAP或(S)‐MeO‐BIPHEP，分子结构式分别为：和对应的钌络合物为：RuLCl2、[Ru(benzene)(L)Cl]Cl、[Ru(cymene)(L)Cl]Cl和RuCl2(DMF)m。
所述的有机醇类溶剂包括：甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或二氯甲烷。
所述的不对称催化氢化反应的反应温度为30～90℃。
技术效果
与现有技术相比，本发明反应步骤简单，对映选择性高，成本降低，利于工业化生产制备，有效降低了西他列汀的生产成本，提高生产效率。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
本实施例包括以下步骤：
步骤1、制备3‐氧代‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸乙酯，具体包括：
步骤1.1)在250mL圆底烧瓶中，依次加入20.0g(105.2mmol)2,4,5‐三氟苯乙酸和150mL四氢呋喃(THF)，边搅拌边分批加入25.6g(157.8mmol)CDI使其完全溶解，且有大量气泡冒出，室温下搅拌反应1h。
所述的CDI用量为2,4,5‐三氟苯乙酸用量的1.2倍。
步骤1.2)在1L的三口瓶中，加入160mLTHF，先称取44.7g(263.0mmol)的丙二酸单甲酯钾盐于三口瓶中，再称取12.0g(126.2mmol)的氯化镁悬浮于THF上，搅拌15min。
步骤1.3)将步骤1.1)得到的溶液用恒压滴液漏斗滴加到上一步骤的反应液中，室温搅拌过夜，12h后反应完全，形成白色固体。
所述的反应温度为0～20℃。
步骤2、3‐氧代‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸乙酯的纯化，具体包括：
步骤2.1)向步骤1中的三口瓶中加入100mL去离子水，滴加10％盐酸溶液(大约120mL)至白色固体完全溶解；旋掉THF溶液，水层用60mL乙酸乙酯萃取两次，有机相合并。
步骤2.2)将萃取出的有机相依次用40mL去离子水、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤一次，经无水硫酸钠干燥后旋干，得到3‐氧代‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸乙酯的粗品25.9g。
步骤3、制备联芳基轴手性膦配体的钌络合物，具体包括：
在25mL的Schlenck反应管中，依次加入5.0mg(10.0μmmol)[Ru(benzene)Cl2]2和15mg(22.0μmmol)的配体(S)‐SunPhos，体系通过真空线，用氮气置换三次，加入新蒸的脱气EtOH/CH2Cl2(2mL/2mL)，在50℃下反应1h；抽干溶剂，真空抽干后，得到相应的钌络合物[RuCl(benzene)(S)‐SunPhos]Cl；加入2mL脱气乙醇，使其完全溶解。反应式为：
步骤4、制备3‐羟基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸乙酯，反应温度为50～70℃，具体包括：
步骤4.1)在装有磁子的反应管中依次加入步骤2得到的25.9g(100.0mmol)3‐氧代‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)‐丁酸乙酯、50mL脱气乙醇和1mL抽取自步骤3得到的催化剂[RuCl(benzene)(S)‐SunPhos]Cl，将反应管转移至高压釜中，密封。
步骤4.2)向高压釜中充入20atm高纯H2(纯度>99.999％)，然后小心地将气体放出，重复三次。
步骤4.3)将氢气压力设定为20atm，将高压釜放入50℃的油浴中，反应15h，氢气压力下降至12atm后再设定为20atm，继续反应10h。冷却至室温后小心放出气体，打开高压釜，取出反应管，蒸干溶剂后柱层析，得到完全转化的3‐羟基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸乙酯产物，对映选择性为97.9％，对产物进行1HNMR检测。
所述的完全转化的3‐羟基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸乙酯的1HNMR(400MHz,CDCl3)的图谱信息为：δ:7.14–7.07(m,1H)，6.91–6.84(m,1H)，4.23–4.20(m,1H)，4.14(q,J＝7.2Hz,2H)，3.30(s,1H)，2.76(d,J＝6.4Hz,2H)，2.52–2.38(m,1H)，1.24(t,J＝7.2Hz,3H)，其中：δ为化学位移，J为偶合常数。

Claims (9)

1.一种光学纯的3‐羟基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸乙酯的制备方法，其特征在于，通过对2,4,5‐三氟苯乙酸进行转化反应制备得到3‐氧代‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸乙酯，在有机醇类溶剂中，利用联芳基轴手性膦配体的钌络合物对其进行不对称催化氢化反应，制备得到手性3‐羟基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸乙酯，转化反应具体为：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述的CDI用量为2,4,5‐三氟苯乙酸摩尔量的1～2倍。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述的转化反应的反应温度为0～30℃。
4.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征是，所述的不对称催化氢化反应具体为：其中：Rucat.为联芳基轴手性膦配体的钌络合物。
5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征是，所述的联芳基轴手性膦配体包括：(S)‐SunPhos、(S)‐SegPhos、(S)‐BINAP或(S)‐MeO‐BIPHEP，分子结构式分别为： 对应的钌络合物为：RuLCl2、[Ru(benzene)(L)Cl]Cl、[Ru(cymene)(L)Cl]Cl和RuCl2(DMF)m。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征是，所述的不对称催化氢化反应的底物与联芳基轴手性膦配体的钌络合物的摩尔比为200/1～10000/1。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征是，所述的不对称催化氢化反应的反应温度为30～90℃。
8.根据上述任一权利要求所述的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
步骤1、以2,4,5‐三氟苯乙酸、CDI、丙二酸单甲酯钾盐和氯化镁为底物，在有机醇类溶液中通过转化反应制备3‐氧代‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸乙酯；
步骤2、萃取纯化上一步骤得到的3‐氧代‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸乙酯；
步骤3、制备联芳基轴手性膦配体的钌络合物；
步骤4、将3‐氧代‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸乙酯和联芳基轴手性膦配体的钌络合物置于高压釜中，在氢气催化下通过不对称催化氢化反应，制备得到3‐羟基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸乙酯。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征是，所述的氢气压力为20atm。
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