CN101941900A

CN101941900A - 光学纯的4-芳基-2-羟基-丁酸的制备方法

Info

Publication number: CN101941900A
Application number: CN2010102577392A
Authority: CN
Inventors: 张兆国; 诸吕锋; 谢小敏
Original assignee: Shanghai Jiaotong University
Current assignee: Shanghai Jiaotong University
Priority date: 2010-08-20
Filing date: 2010-08-20
Publication date: 2011-01-12

Abstract

一种化工材料技术领域的光学纯的4-芳基-2-羟基-丁酸的制备方法。在有机醚类或醇类溶剂中，4-芳基-2-氧代-3-丁烯酸在联芳基轴手性膦配体的钌络合物和酸性添加剂的共同存在下，催化氢化制备光学纯的4-芳基-2-羟基丁酸。本发明从4-芳基-2-氧代-3-丁烯酸出发，使用联芳基轴手性膦配体的钌络合物为催化剂并添加酸性添加剂，经过不对称催化氢化反应得(R)-4-芳基-2-羟基丁酸的方法。本发明成本低廉、理化性能稳定，容易提纯，通过简便的重结晶方法将ee值提高至大于99％。反应式如下所示：

。

Description

光学纯的4-芳基-2-羟基-丁酸的制备方法

技术领域

本发明涉及的是一种化工材料技术领域的制备方法，特别是一种光学纯的4-芳基-2-羟基-丁酸的制备方法。

背景技术

光学纯的4-苯基-2-羟基-丁酸乙酯是一种重要的医药中间体目前被广泛应用在医药和新材料领域。其中(R)-4-苯基-2-羟基-丁酸乙酯是制备抗高血压药物-普利类药物的重要中间体。普利类药物是血管紧张素转化酶(ACE)的抑制剂，是一类目前用量非常大的抗高血压药物，约占整个高血压药物市场的五分之一。

经对现有技术文献的检索发现，目前制备(R)-4-苯基-2-羟基-丁酸乙酯的方法很多(Asymmetric Catalysis on Industrial Scale：Challenges，Approaches and Solutions；Wiley-VCH：Weinheim，2004.)，比较有实际价值的方法有以下三种：

1)还原相应的酮，然后拆分消旋的酯或者羧酸。对于4-苯基-2-羟基-丁酸，可采用酶催化的动力学拆分；与手性胺成盐，然后重结晶(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1986，1011；EP329156，1989.)。

2)使用化学、微生物或酶催化的对映选择性还原潜手性的酮(Adv.Synth.Catal.2001，343，264；Tetrahedron 2000，56，6497；Tetrahedron：Asymmetry 1998，9，2725；Adv.Synth.Catal.2008，350，426.)。

3)使用苹果酸等天然手性源来制备(Tetrahedron：Asymmetry 2001，12，1583.)。

在上述方法中，拆分的方法反应步骤长，而且至少一半的原料无法利用；不对称还原的方法虽然效率比较高，但反应对原料4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯纯度要求很高。杂质的纯在，不仅大大降低不对称氢化的反应速度和转化数，而且影响到产物的光学纯度。由于4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯是高沸点液体且稳定性较差，上在工业生产提纯比较困难，且费用较高。

现有技术中有利用4-苯基-2-羰基-3-丁烯酸乙酯为原料进行不对称氢化，相对于4-苯基-2-羰基-丁酸乙酯，丁烯酸乙酯方便提纯，比较稳定，该方法解决了丁酸乙酯不稳定和纯度的问题，同时丁烯酸乙酯的初始原料4-苯基-2-羰基-3-丁烯酸的合成方法简便，成本低廉。但是这一不对称反应需要首先将初始原料4-苯基-2-羰基-3-丁烯酸酯化，然后利用手性钌催化剂进行不对称氢化得到手性的丁酸乙酯(ee：94％)，为了进一步提高产物的ee值，将手性产物丁酸乙酯水解成丁酸，通过重结晶将ee值提高到99％以上，再次酯化成光学纯的丁酸乙酯，整个操作过程变得繁琐，成本增加且总收率降低(J.Org.Chem.2008，73，7209)。

发明内容

本发明针对现有技术存在的上述不足，提供一种光学纯的4-芳基-2-羟基-丁酸的制备方法。本发明成本低廉、理化性能稳定，容易提纯，通过简便的重结晶方法将ee值提高至大于99％。

本发明是通过以下技术方案实现的：

本发明的方法如下：

在有机醚类或醇类溶剂中，4-芳基-2-氧代-3-丁烯酸在联芳基轴手性膦配体的钌络合物和酸性添加剂的共同存在下，经过不对称催化氢化反应，制备获得4-芳基-2-羟基-丁酸。

所述的溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、二氧五环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二丙醚、乙二醇二丁醚、二乙二醇二甲醚、二异丙醚和二正丁醚有机醚类溶剂的一种；或者为甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇有机液态醇类溶剂的一种；或者为上述醚和醇的混合溶剂。

所述的芳基为苯基、萘基、取代苯基或取代萘基。

所述的取代苯基或取代萘基的取代基团为烷基、烷氧基、卤素、氨基或巯基等。

所述的添加剂是氢溴酸、氢碘酸、盐酸、硫酸、磷酸、氟硼酸、硼酸、三氟醋酸或对甲苯磺酸等有机磺酸；优选所述的添加剂为氢溴酸。

所述的膦配体L为SunPhos、SegPhos、BINAP、DifluroPhos等联芳基轴手性膦配体，其分子结构式如下：

优选所述的膦配体L为SunPhos。

所述的催化剂为：RuLCl₂、[RuCl(benzene)(L)]Cl、[RuBr(benzene)(L)]Br、 [RuCl(cymene)(L)]Cl、RuLCl₂(DMF)_m、[NH₂Me₂]⁺[(RuClL)₂(μ-Cl₃)]；优选所述的催化剂为钌与膦配体的络合物为[RuCl(benzene)(R)-SunPhos]Cl。

所述的催化氢化反应，反应式如下所示：

所述的反应在-20℃-120℃的温度时进行；优选所述的反应温度为70℃-90℃。

所述的反应摩尔比为4-芳基-2-氧代-3-丁烯酸/催化剂为100/1至50000/1；优选所述的反应摩尔比为4-芳基-2-氧代-3-丁烯酸/催化剂为10000/1。

本发明采用4-芳基-2-氧代-3-丁烯酸为反应底物，相对于4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯或4-苯基-2-氧代-3-丁烯酸乙酯，这类底物容易制备、成本低廉且为固体(常温下)，理化性能稳定，容易提纯，反应对映选择性高，重复性好；更重要的是得到的直接手性产物(R)-4-芳基-2-羟基丁酸，可通过简便的重结晶方法将ee值提高至大于99％。本发明的方法是一种可用于工业化生产的方法。

附图说明

图1(R)-4-苯基-2-羟基-丁酸乙酯是制备抗高血压药物中间体反应式。

具体实施方式

下面结合附图对本发明的实施例作详细说明：本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

实施例1

不对称催化剂[RuCl(benzene)(R)-SunPhos]Cl的合成

在一个250mL Schlenk管中，加入[Ru(benzene)Cl₂]₂(100mg，0.2mmol)和配体(R)-SunPhos(300mg，0.44mmol)，体系通过真空线，用氮气置换三次，加入新蒸的脱气EtOH/CH₂Cl₂(30mL/30mL)，然后在用干冰/丙酮浴的冷却下，脱气三次，恢复到室温，加热50℃反应1小时.抽干溶剂，真空抽2小时后，得到的络合物[RuCl(benzene)(R)-SunPhos]Cl，³¹PNMR(121MHz，CDCl₃)：33.4(d，J＝63.8Hz)，40.5(d，J＝63.8Hz)。

实施例2

不对称催化剂[RuBr(benzene)(R)-SunPhos]Br的合成

在一个250mL Schlenk管中，加入[Ru(benzene)Br₂]₂(136mg，0.2mmol)和配体 (R)-SunPhos(300mg，0.44mmol)，体系通过真空线，用氮气置换三次，加入新蒸的脱气EtOH/CH₂Cl₂(20mL/20mL)，然后在用干冰/丙酮浴的冷却下，脱气三次，恢复到室温，加热50℃反应1小时.抽干溶剂，真空抽2小时后，得到的络合物[RuBr(benzene)(R)-SunPhos]Br。³¹PNMR(121MHz，CDCl₃)：33.8(d，J＝64.0Hz)，40.8(d，J＝64.0Hz)。

实施例3

不对称催化剂[RuCl(Cymene)(R)-SunPhos]Cl的合成

在一个250mL Schlenk管中，加入[Ru(Cymene)Cl₂]₂(130mg，0.2mmol)和配体(R)-SunPhos(300mg，0.44mmol)，体系通过真空线，用氮气置换三次，加入新蒸的脱气EtOH/CH₂Cl₂(30mL/30mL)，然后在用干冰/丙酮浴的冷却下，脱气三次，恢复到室温，加热50℃反应1小时，抽干溶剂，真空抽2小时后，得到的络合物[RuCl(Cymene)(R)-SunPhos]Cl。³¹PNMR(162MHz，CDCl₃)：28.4(d，J＝64.2Hz)，42.8(d，J＝63.8Hz)。

实施例4

在一个250mL Schlenk管中，加入[Ru(benzene)Cl₂]₂(100mg，0.2mmol)和配体(R)-SunPhos(300mg，0.44mmol)，体系通过真空线，用氮气置换三次，加入新蒸的脱气EtOH/CH₂Cl₂(20mL/20mL)，然后在用干冰/丙酮浴的冷却下，脱气三次，恢复到室温，加热50℃小时.抽干溶剂，真空抽2小时后，得到的络合物[RuCl(benzene)(R)-SunPhos]Cl，加入二甲胺盐酸盐(33mg，0.4mmol)，体系通过真空线，用氮气置换三次，加入新蒸的脱气二氧六环(15mL)，脱气三次，加热回流16小时，降温到40℃，真空抽干溶剂，得到络合物[NH₂Me₂]⁺[{RuCl[(R)-SunPhos]}₂(μ-Cl₃)]。³¹P NMR(162MHz，CDCl₃)：53.0(d，J＝41.0Hz)，54.5(d，J＝41.0Hz).

实施例5

4-芳基-2-氧代-3-丁烯酸的不对称催化氢化制备(R)-4-芳基-2-羟基-丁酸

在放有磁力搅拌子的高压釜中加入4-苯基-2-氧代-3-丁烯酸(7.1g，40mmol)，四氢呋喃(200mL)，加入催化剂[RuCl(benzene)(R)-SunPhos]Cl(40.0mg，0.02mmol)和添加剂1N HBr(0.24mL)，密封；注入高纯H₂(纯度＞99.999％)到10atm，然后小心地将气体放出到，重复三次，加氢气压力为设定30atm，高压釜密闭；放入事先加热到90℃的油浴中，磁力搅拌20小时，冷却，小心放出气体，打开高压釜，取出小瓶，抽干溶剂，获得(R)-4-苯基-2-羟基丁酸粗品的ee：91.9％。

实施例6

(R)-4-苯基-2-羟基丁酸的精制

将不对称氢化产物粗品(R)-4-苯基-2-羟基丁酸(6.7g，37mmol)溶于100mL乙醚中，用水洗涤(3x10mL)，饱和食盐水20mL洗一次，有机相乙醚溶液用5g无水硫酸钠干燥，除掉有机相乙醚，将产物溶于20mL 1，2-二氯乙烷中重结晶，得到白色针状晶体(R)-4-苯基-2-羟基-丁酸(6.2g，34mmol)，ee值大于99％。核磁数据：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：1.97-2.05(m，1H)，2.14-2.23(m，1H)，2.80(t，J＝8.0Hz，2H)，4.27(dd，J＝4.0，8.0Hz，1H)，7.18-7.31(m，5H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：31.2，35.9，69.7，126.4，128.7，128.8，140.9，178.0.M.p.118-119℃.

实施例7

4-(4-甲基)-苯基-2-氧代-3-丁烯酸的不对称催化氢化制备(R)-4-(4-甲基)-苯基-2-羟基丁酸

操作如实施例5、6所述，使用[RuCl(benzene)(R)-SunPhos]Cl作为催化剂，(R)-4-(4-甲基)-苯基-2-羟基丁酸数据：粗品ee：92.5％；精制后收率：87％；ee：99.0％。核磁数据：¹H NMR(400MHz，DMSO)：1.70-1.79(m，1H)，1.82-1.91(m，1H)，2.25(s，3H)，2.60(t，J＝8.0Hz，2H)，3.88(dd，J＝4.0，8.0Hz，1H)，7.00-7.08(m，4H).¹³C NMR(100MHz，DMSO)：20.7，30.6，36.0，69.0，128.3，129.0，134.7，138.5，175.9.

实施例8

4-(4-甲氧基)-苯基-2-氧代-3-丁烯酸的不对称催化氢化制备(R)-4-(4-甲氧基)-苯基-2-羟基丁酸

操作如实施例5、6所述，使用[RuCl(benzene)(R)-SunPhos]Cl作为催化剂，(R)-4-(4-甲氧基)-苯基-2-羟基丁酸数据：粗品ee：92.9％；精制后收率：88％；ee：99.0％。核磁数据：¹HNMR(400MHz，DMSO)：1.71-1.78(m，1H)，1.80-1.90(m，1H)，2.57(t，J＝8.0Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.90(dd，J＝4.0，8.0Hz，1H)，6.82-7.12(m，4H).¹³C NMR(100MHz，DMSO)：30.1，36.2，55.0，69.0，113.8，129.4，133.5，157.5，176.0.

实施例9

4-(3-氯)-苯基-2-氧代-3-丁烯酸的不对称催化氢化制备(R)-4-(3-氯)-苯基-2-羟基丁酸

操作如实施例5、6所述，使用[RuCl(benzene)(R)-SunPhos]Cl作为催化剂，(R)-4-(3-氯)- 苯基-2-羟基丁酸：粗品ee：89.0％；精制后收率：84％；ee：99.0％。核磁数据：¹H NMR(400MHz，DMSO)：1.76-1.83(m，1H)，1.89-1.94(m，1H)，2.77(t，J＝8.0Hz，2H)，3.96(dd，J＝4.0，8.0Hz，1H)，7.16-7.50(m，4H).¹³C NMR(100MHz，DMSO)：28.4，33.7，69.0，127.4，128.7，131.5，132.0，133.9，138.2，175.6.

实施例10

4-(4-氯)-苯基-2-氧代-3-丁烯酸的不对称催化氢化制备(R)-4-(4-氯)-苯基-2-羟基丁酸

操作如实施例5、6所述，使用[RuCl(benzene)(R)-SunPhos]Cl作为催化剂，(R)-4-(4-氯)-苯基-2-羟基丁酸：粗品ee：87.9％；精制后收率85％；ee：99.0％。核磁数据：¹H NMR(400MHz，DMSO)：1.74-1.83(m，1H)，1.86-1.95(m，1H)，2.66(t，J＝8.0Hz，2H)，3.90(dd，J＝4.0，8.0Hz，1H)，7.21-7.35(m，4H).¹³C NMR(100MHz，DMSO)：30.3，35.6，68.9，128.3，130.3，130.5，140.6，175.7.

实施例11

4-(2，4-二氯)-苯基-2-氧代-3-丁烯酸的不对称催化氢化制备(R)-4-(2，4-二氯)-苯基-2-羟基丁酸

操作如实施例5、6所述，使用[RuCl(benzene)(R)-SunPhos]Cl作为催化剂，(R)-4-(2，4-二氯)-苯基-2-羟基丁酸：粗品ee：88.0％；精制后收率：85％；ee：99.0％。核磁数据：¹H NMR(400MHz，DMSO)：1.76-1.83(m，1H)，1.89-1.94(m，1H)，2.77(t，J＝8.0Hz，2H)，3.96(dd，J＝4.0，8.0Hz，1H)，7.36-7.56(m，3H).¹³C NMR(100MHz，DMSO)：28.4，33.7，69.0，127.4，128.7，131.5，132.0，133.9，138.2，175.6.

实施例12

4-(5-苯并[1，3]二氧-基)-苯基-2-氧代-3-丁烯酸的不对称催化氢化制备(R)-4-(5-苯并[1，3]二氧-基)-苯基-2-羟基丁酸

操作如实施例5、6所述，使用[RuCl(benzene)(R)-SunPhos]Cl作为催化剂，(R)-4-(5-苯并[1，3]二氧-基)-苯基-2-羟基丁酸：粗品ee：91.8％；精制后收率：87％；ee：99.0％。核磁数据：¹H NMR(400MHz，DMSO)：1.76-1.83(m，1H)，1.89-1.94(m，1H)，2.77(t，J＝8.0Hz，2H)，3.96(dd，J＝4.0，8.0Hz，1H)，7.36-7.56(m，3H).¹³C NMR(100MHz，DMSO)：30.7，36.1，69.0，100.7，108.2，108.9，121.2，135.4，145.4，147.3，176.0。

Claims

1.一种光学纯的4-芳基-2-羟基-丁酸的制备方法，其特征在于，在有机醚类或醇类溶剂中，4-芳基-2-氧代-3-丁烯酸在联芳基轴手性膦配体的钌络合物和酸性添加剂的共同存在下，经过不对称催化氢化反应，制备获得4-芳基-2-羟基-丁酸；

所述的溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、二氧五环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二丙醚、乙二醇二丁醚、二乙二醇二甲醚、二异丙醚、二正丁醚有机醚类溶剂的一种；或者为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇有机液态醇类溶剂的一种；或者为上述醚和醇的混合溶剂；

所述的芳基为苯基、萘基、取代苯基或取代萘基；

所述的添加剂是氢溴酸、氢碘酸、盐酸、硫酸、磷酸、氟硼酸、硼酸、三氟醋酸或对甲苯磺酸等有机磺酸；

所述的膦配体L为SunPhos、SegPhos、BINAP、DifluroPhos联芳基轴手性膦配体，其分子结构式如下：

SunPhos SegPhos BINAP DifluroPhos

所述的催化剂为：RuLCl₂、[RuCl(benzene)(L)]Cl、[RuBr(benzene)(L)]Br、[RuCl(cymene)(L)]Cl、RuLCl₂(DMF)_m、[NH₂Me₂]⁺[(RuClL)₂(μ-Cl₃)]。

2.根据权利要求1所述的光学纯的4-芳基-2-羟基-丁酸的制备方法，其特征是，所述的溶剂为为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇有机液态醇类溶剂的一种。

3.根据权利要求1所述的光学纯的4-芳基-2-羟基-丁酸的制备方法，其特征是，所述的溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、二氧五环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二丙醚、乙二醇二丁醚、二乙二醇二甲醚、二异丙醚、二正丁醚醚类和甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇醇类两类的混合溶剂。

4.根据权利要求1所述的光学纯的4-芳基-2-羟基-丁酸的制备方法，其特征是所述的取代苯基或取代萘基的取代基团为烷基、烷氧基、卤素、氨基或巯基。

5.根据权利要求1所述的光学纯的4-芳基-2-羟基-丁酸的制备方法，其特征是，所述的添加剂为氢溴酸。

6.根据权利要求1所述的光学纯的4-芳基-2-羟基-丁酸的制备方法，其特征是，所述的膦配体L为SunPhos。

7.根据权利要求1所述的光学纯的4-芳基-2-羟基-丁酸的制备方法，其特征是，所述的催化剂为钌与膦配体的络合物为[RuCl(benzene)(R)-SunPhos]Cl。

8.根据权利要求1所述的光学纯的4-芳基-2-羟基-丁酸的制备方法，其特征是，所述的催化氢化反应，反应式如下所示：

9.根据权利要求1或者8所述的光学纯的4-芳基-2-羟基-丁酸的制备方法，其特征是，所述的反应在-20℃至120℃的温度时进行。

10.根据权利要求1或者8所述的光学纯的4-芳基-2-羟基-丁酸的制备方法，其特征是，所述的反应摩尔比为4-芳基-2-氧代-3-丁烯酸/催化剂为100/1至50000/1。