CN106431919A - 光活性的2‑芳基丙酸及其衍生物的合成方法 - Google Patents
光活性的2‑芳基丙酸及其衍生物的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106431919A CN106431919A CN201610809660.3A CN201610809660A CN106431919A CN 106431919 A CN106431919 A CN 106431919A CN 201610809660 A CN201610809660 A CN 201610809660A CN 106431919 A CN106431919 A CN 106431919A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- photoactive
- phenyl
- arylpropionic acid
- dtbm
- segphos
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 title claims abstract description 7
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title abstract 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 48
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 44
- -1 aryl alkene Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 41
- VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N diphosphane Chemical compound PP VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 7
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- ZNORAFJUESSLTM-UHFFFAOYSA-N [4-[5-bis(3,5-ditert-butyl-4-methoxyphenyl)phosphanyl-1,3-benzodioxol-4-yl]-1,3-benzodioxol-5-yl]-bis(3,5-ditert-butyl-4-methoxyphenyl)phosphane Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C(OC)=C(C(C)(C)C)C=C1P(C=1C(=C2OCOC2=CC=1)C=1C(=CC=C2OCOC2=1)P(C=1C=C(C(OC)=C(C=1)C(C)(C)C)C(C)(C)C)C=1C=C(C(OC)=C(C=1)C(C)(C)C)C(C)(C)C)C1=CC(C(C)(C)C)=C(OC)C(C(C)(C)C)=C1 ZNORAFJUESSLTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 46
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 30
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 claims description 19
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 12
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical group NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 claims description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 4
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000035126 Facies Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 38
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 22
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 20
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 20
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 20
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 19
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 19
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 18
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMMGSFWQSIZYOP-GFCCVEGCSA-N phenyl (2r)-2-phenylpropanoate Chemical compound O=C([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 YMMGSFWQSIZYOP-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHOWDZOIZKMVAI-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)(4-chlorophenyl)pyrimidin-5-ylmethanol Chemical compound C=1N=CN=CC=1C(C=1C(=CC=CC=1)Cl)(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 NHOWDZOIZKMVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTMSSJKVUVVWNJ-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-4-(2-methylpropyl)benzene Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C=C)C=C1 VTMSSJKVUVVWNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- YPGCWEMNNLXISK-ZETCQYMHSA-N (S)-hydratropic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BOVQCIDBZXNFEJ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-ethenylbenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(C=C)=C1 BOVQCIDBZXNFEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVZWEEGUWXZOKI-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C=C NVZWEEGUWXZOKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFICVUCVPKKPFF-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-3,5-bis(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C=C)=CC(C(F)(F)F)=C1 LFICVUCVPKKPFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PECUPOXPPBBFLU-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(C=C)=C1 PECUPOXPPBBFLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZHGRUMIRATHIU-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(C=C)=C1 JZHGRUMIRATHIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEWDRCQPGANDRS-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C=C)C=C1 CEWDRCQPGANDRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBYMUDUGTIKLCR-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethenylbenzene Chemical compound ClC=CC1=CC=CC=C1 SBYMUDUGTIKLCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTHJQRHPNQEPAB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethenylbenzene Chemical compound COC=CC1=CC=CC=C1 CTHJQRHPNQEPAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDIHXBYYQCPWDX-UHFFFAOYSA-N 3-ethenylbenzonitrile Chemical compound C=CC1=CC=CC(C#N)=C1 FDIHXBYYQCPWDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLBJTVDPSNHSKJ-UHFFFAOYSA-N 4-Methylstyrene Chemical compound CC1=CC=C(C=C)C=C1 JLBJTVDPSNHSKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZXJPLGCUVUDN-UHFFFAOYSA-N 4-ethenyl-1,2-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(C=C)C=C1C PMZXJPLGCUVUDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RZZDRSHFIVOQAF-UHFFFAOYSA-N [4-(5-diphenylphosphanyl-1,3-benzodioxol-4-yl)-1,3-benzodioxol-5-yl]-diphenylphosphane Chemical compound C=12OCOC2=CC=C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=1C1=C2OCOC2=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RZZDRSHFIVOQAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylpropionic acid Natural products OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005686 cross metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- URCAYJXJXYLGTI-UHFFFAOYSA-N ethene fluorobenzene Chemical compound C=C.FC1=CC=CC=C1 URCAYJXJXYLGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- KXUHSQYYJYAXGZ-UHFFFAOYSA-N isobutylbenzene Chemical compound CC(C)CC1=CC=CC=C1 KXUHSQYYJYAXGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C67/347—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to unsaturated carbon-to-carbon bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/36—Preparation of carboxylic acid esters by reaction with carbon monoxide or formates
- C07C67/38—Preparation of carboxylic acid esters by reaction with carbon monoxide or formates by addition to an unsaturated carbon-to-carbon bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供了一种光活性的2‑芳基丙酸及其衍生物的合成方法，所述方法通过金属钯盐、手性双磷配体为催化剂，使用原料易得的芳基烯烃与甲酸苯酯或一氧化碳、苯酚反应，得到光活性2‑芳基丙酸苯酯，并通过水解或者胺解得到光活性2‑芳基丙酸及其衍生物。所述合成方法反应条件温和、步骤简便、便于操作，且得到的光活性2‑芳基丙酸及其衍生物，对映体过量值(ee值)最高可达到95％。
Description
技术领域
本发明属于有机化学和药物化学领域，涉及一种非甾体抗炎化合物的合成，特别涉及光活性的2-芳基丙酸及其衍生物的合成方法。
背景技术
具有光活性的2芳基丙酸苯酯及其衍生物是有机合成，精细化工，药物化学中一类非常重要的化合物，特别是其羧酸类衍生物，是一类运用广泛的非甾体抗炎药物。该类药物具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用，在临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎、多种发热和各种疼痛。
工业上该类化合物的合成一般包括，转位重排法，醇羰基化法异丁苯与乳酸衍生物反应，格式反应法等再通过拆分法得到。但这些方法大都存在步骤较长，使用了部分易燃易爆的溶剂和试剂，副反应较多，总收率不高等问题，并且拆分法丢弃了另一种构型的产物，造成了浪费。
发明内容
本发明的目的在于提供一种光活性的2-芳基丙酸及其衍生物的合成方法。所述方法使用已经商品化的金属钯盐和手性双磷配体为催化剂，在温和条件下反应得到光活性2-芳基丙酸苯酯，并进一步通过水解或酰胺化得到光活性2-芳基丙酸或其衍生物；所述反应过程操作简单、反应条件温和，适合工业放大生产。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种光活性的2-芳基丙酸及其衍生物的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)在催化剂Pd(OAc)2以及手性双磷配体DTBM-SEGPHOS的作用下，式(3)所示的芳基烯烃与甲酸苯酯或者与一氧化碳、苯酚发生氢羰基化反应，制得光活性2-芳基丙酸苯酯(4)。
Ar选自邻、间、对位的任意一个位置由甲基、甲氧基、叔丁基、异丁基、苯基、氰基、三氟甲基、氯原子、氟原子和氢原子中的一种取代苯基或6-甲氧基萘基或3，4-二甲基苯基或3，5-二(三氟甲基)苯基。
所述步骤(1)具体的，在惰性气体保护下，将式(3)所示的芳基烯烃、甲酸苯酯、、金属钯盐Pd(OAc)2以及手性双磷配体DTBM-SEGPHOS或者(S)-DTBM-SEGPHOS按照摩尔比为1:1.5-10:0.01-0.1:0.02-0.2加入反应器中，并加入溶剂正己烷，使得正己烷中溶质的浓度为0.5-5M，优选为1M；50℃条件下反应24-48h，反应完成分离得到光活性2-芳基丙酸苯酯。
所述芳基烯烃、甲酸苯酯、金属钯盐Pd(OAc)2以及手性双磷配体DTBM-SEGPHOS或者(S)-DTBM-SEGPHOS的摩尔比优选为1:3:0.05:0.1。
所述步骤(1)具体的，在惰性气体保护下，将芳基烯烃、苯酚、催化剂金属钯盐Pd(OAc)2以及手性双磷配体(R)-DTBM-SEGPHOS或者(S)-DTBM-SEGPHOS按照摩尔比为1：1-5：0.01-0.1：0.02-0.2加入反应器中，并加入溶剂正己烷，使得正己烷中溶质的浓度为0.5-5M，优选为1M；然后充入一氧化碳气体使得反应器中压力为0.1-10MPa，在50℃条件下反应24-48h，反应完成分离得到光活性2-芳基丙酸苯酯。
所述芳基烯烃、溶剂正己烷、苯酚、催化剂金属钯盐Pd(OAc)2以及手性双磷配体(R)-DTBM-SEGPHOS或者(S)-DTBM-SEGPHOS的摩尔比优选为1:1.1:0.05:0.1。
所述(R)-DTBM-SEGPHOS的绝对构型为左旋，结构式为：
所述(S)-DTBM-SEGPHOS的绝对构型为右旋，结构式为：
上述光活性的2-芳基丙酸及其衍生物的合成方法还可以在步骤(1)之后增加步骤(2)：(2)步骤(1)中制备的光活性2-芳基丙酸苯酯在浓度为2M的氢氧化锂的水溶液和浓度为30wt％的过氧化氢水溶液的催化作用下水解，制得光活性2-芳基丙酸。
所述步骤(2)的优选为：将步骤(1)中制备的光活性2-芳基丙酸苯酯溶于四氢呋喃和水按照体积比为6.7：1混合的混合溶液，使得混合溶液中光活性2-芳基丙酸苯酯的浓度为0.15M，0℃条件下，加入浓度为2M的氢氧化锂的水溶液和浓度为30wt％的过氧化氢水溶液，水解反应，反应完成后向反应体系中加入过量的浓度为0.7M的硫代硫酸钠的水溶液和浓度为0.5M的碳酸氢钠的水溶液猝灭反应，用浓度为1M的盐酸水溶液调节反应液pH为酸性，然后用乙酸乙酯进行萃取，有机相用干燥剂进行干燥，过滤除去干燥剂，旋干后柱层析得到手性2-芳基丙酸。
所述步骤(2)中浓度为2M的氢氧化锂的水溶液与2-芳基丙酸苯酯的体积摩尔比为0.29mL/mmol；浓度为30wt％的过氧化氢水溶液与2-芳基丙酸苯酯的体积摩尔比为0.115mL/mmol。
上述光活性的2-芳基丙酸及其衍生物的合成方法还可以在步骤(1)之后增加步骤(3)：(3)将步骤(1)中制备的光活性2-芳基丙酸苯酯溶于有机溶剂，25℃条件下，加入胺和乙酸反应，反应完成后分离得到光活性2-芳基丙酰胺衍生物。
所述步骤(3)的优选为：将步骤(1)中合成的光活性2-芳基丙酸苯酯溶于四氢呋喃中，在25℃条件下，加入胺和乙酸，反应完成后旋干四氢呋喃，柱层析得到光活性2-芳基丙酰胺衍生物。
所述光活性2-芳基丙酸苯酯、胺和乙酸的摩尔比为1：1：1到1：10：10；优选1：5：5。
所述有机溶剂优选为四氢呋喃。
所述胺为烷基或者芳基胺；优选为苄胺、丁胺或者二乙胺。
有益效果：本发明通过金属钯盐、手性双磷配体为催化剂，使用原料易得的芳基烯烃与甲酸苯酯或一氧化碳、苯酚反应，得到光活性2-芳基丙酸苯酯，并通过水解和胺解得到光活性2芳基丙酸及其衍生物。所述合成方法反应条件温和，步骤简便、便于操作，且得到的光活性2-芳基丙酸及其衍生物，对映体过量值(ee值)最高可达到95％。
下面结合具体实施例对本发明进行详细描述。本发明的保护范围并不以具体实施方式为限，而是由权利要求加以限定。
具体实施方式
实施例1 (R)-2-苯基丙酸苯酯(结构式4-a)的合成
(R)-DTBM-SEGPHOS代表手性配体，HCOOPh代表甲酸苯酯。
在氩气保护下，于反应器中依次加入醋酸钯(0.025mmol,0.0056g)、手性配体(R)-DTBM-SEGPHOS(0.05mmol,0.059g)、0.5mL正己烷，结构式为3-a的苯乙烯(0.5mmol,0.0521g)和甲酸苯酯(1.5mmol,0.1832g)。拧上瓶盖密封，调节加热盘温度为50℃。48小时后停止加热，冷却至室温，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯的体积比为100：1)得到0.0951g无色液体(R)-2-苯基丙酸苯酯(见上述反应式中所述的结构式4-a)，收率84％，支链与直链比例为18:1，对映体过量95％，[α]D 20＝-96.7(c 0.58,CHCl3)
HPLC条件：手性OJ-H柱，正己烷：异丙醇的体积比为90：10，流速：1.0mL/min，吸收波长：204nm。
实施例2 (R)-2-(对甲氧基苯基)丙酸苯酯(结构式4-b)
(R)-DTBM-SEGPHOS代表手性配体，HCOOPh代表甲酸苯酯。
在氩气保护下，于反应器中依次加入醋酸钯(0.025mmol,0.0056g)、手性配体(R)-DTBM-SEGPHOS(0.05mmol,0.059g)、0.5mL正己烷、结构式为3-b的对甲氧基苯乙烯(0.5mmol,0.0671g)和甲酸苯酯(1.5mmol,0.1832g)。拧上瓶盖密封，调节加热盘温度为50℃。48小时后停止加热，冷却至室温，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯的体积比为100：1)得到0.1153g无色液体(R)-2-(对甲氧基苯基)丙酸苯酯(见上述反应式中所述的结构式4-b)，收率90％，支链与直链比例为11:1，对映体过量93％，[α]D 20＝-83.2(c 0.57,CHCl3)
HPLC条件：手性IC柱，正己烷：异丙醇的体积比为99.5：0.5，流速：1.0mL/min，吸收波长：224nm。
实施例3 (R)-2-(对异丁基苯基)丙酸苯酯(结构式4-c)
(R)-DTBM-SEGPHOS代表手性配体，HCOOPh代表甲酸苯酯。
在氩气保护下，于反应器中依次加入醋酸钯(0.025mmol,0.0056g)、手性配体(R)-DTBM-SEGPHOS(0.05mmol,0.059g)、0.5mL正己烷、结构式为3-c的对异丁基苯乙烯(0.5mmol,0.0802g)和甲酸苯酯(1.5mmol,0.1832g)。拧上瓶盖密封，调节加热盘温度为50℃。48小时后停止加热，冷却至室温，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯的体积比为100：1)得到0.1299g无色液体(R)-2-(对异丁基苯基)丙酸苯酯(见上述反应式中所述的结构式4-c)，收率92％，支链与直链比例为16:1，对映体过量94％，[α]D 20＝-76.9(c 0.47,CHCl3)
HPLC条件：手性OJ-H柱，正己烷：异丙醇的体积比为99：1，流速：1.0mL/min，吸收波长：204nm。
实施例4 (R)-2-(对甲基苯基)丙酸苯酯(结构式4-d)
(R)-DTBM-SEGPHOS代表手性配体，HCOOPh代表甲酸苯酯。
在氩气保护下，于反应器中依次加入醋酸钯(0.025mmol,0.0056g)、手性配体(R)-DTBM-SEGPHOS(0.05mmol,0.059g)、0.5mL正己烷、结构式为3-d的对甲基苯乙烯(0.5mmol,0.0591g)和甲酸苯酯(1.5mmol,0.1832g)。拧上瓶盖密封，调节加热盘温度为50℃。48小时后停止加热，冷却至室温，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯的体积比为100：1)得到0.1093g无色液体(R)-2-(对甲基苯基)丙酸苯酯(见上述反应式中所述的结构式4-d)，收率91％，支链与直链比例为15:1，对映体过量94％，[α]D 20＝-78.6(c 0.58,CHCl3)。
HPLC条件：手性OJ-H柱，正己烷：异丙醇的体积比为90：10，流速：1.0mL/min，吸收波长：204nm。
实施例5 (R)-2-(对苯基苯基)丙酸苯酯(结构式4-e)
(R)-DTBM-SEGPHOS代表手性配体，HCOOPh代表甲酸苯酯。
在氩气保护下，于反应器中依次加入醋酸钯(0.025mmol,0.0056g)、手性配体(R)-DTBM-SEGPHOS(0.05mmol,0.059g)、0.5mL正己烷、结构式为3-e的对苯基苯乙烯(0.5mmol,0.0902g)和甲酸苯酯(1.5mmol,0.1832g)。拧上瓶盖密封，调节加热盘温度为50℃。48小时后停止加热，冷却至室温，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯的体积比为100：1)得到0.1406g白色固体(R)-2-(对苯基苯基)丙酸苯酯(见上述反应式中所述的结构式4-e)，收率93％，支链与直链比例>20:1，对映体过量95％，[α]D 20＝-83.8(c 0.52,CHCl3)
HPLC条件：手性OJ-H柱，正己烷：异丙醇的体积比为90：10，流速：1.0mL/min，吸收波长：254nm。
实施例6 (R)-2-(对氯苯基)丙酸苯酯(结构式4-f)
(R)-DTBM-SEGPHOS代表手性配体，HCOOPh代表甲酸苯酯。
在氩气保护下于反应器中依次加入醋酸钯(0.025mmol,0.0056g)、手性配体(R)-DTBM-SEGPHOS(0.05mmol,0.059g)、0.5mL正己烷、结构式为3-f的对氯苯乙烯(0.5mmol,0.0693g)和甲酸苯酯(1.5mmol,0.1832g)。拧上瓶盖密封，调节加热盘温度为50℃。48小时后停止加热，冷却至室温，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯的体积比为100：1)得到0.1147g无色液体(R)-2-(对氯苯基)丙酸苯酯(见上述反应式中所述的结构式4-f)，收率88％，支链与直链比例>20:1，对映体过量94％，[α]D 20＝-73.2(c 0.49,CHCl3)
HPLC条件：手性OJ-H柱，正己烷：异丙醇的体积比为90：10，流速：1.0mL/min，吸收波长：204nm。
实施例7 (R)-2-(对氟苯基)丙酸苯酯(结构式4-g)
(R)-DTBM-SEGPHOS代表手性配体，HCOOPh代表甲酸苯酯。
在氩气保护下于反应器中依次加入醋酸钯(0.025mmol,0.0056g)、手性配体(R)-DTBM-SEGPHOS(0.05mmol,0.059g)、0.5mL正己烷、结构式为3-g的对氟苯乙烯(0.5mmol,0.0611g)和甲酸苯酯(1.5mmol,0.1832g)。拧上瓶盖密封，调节加热盘温度为50℃，48小时后停止加热，冷却至室温，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯的体积比为100：1)得到0.0928g无色液体(R)-2-(对氟苯基)丙酸苯酯(见上述反应式中所述的结构式4-g)，收率76％，支链与直链比例为20:1，对映体过量95％，[α]D 20＝-72.4(c 0.51,CHCl3)
HPLC条件：手性OJ-H柱，正己烷：异丙醇的体积比为90：10，流速：1.0mL/min，吸收波长：204nm。
实施例8 (R)-2-(对三氟甲基苯基)丙酸苯酯(结构式4-h)
(R)-DTBM-SEGPHOS代表手性配体，HCOOPh代表甲酸苯酯。
在氩气保护下，于反应器中依次加入醋酸钯(0.025mmol,0.0056g)、手性配体(R)-DTBM-SEGPHOS(0.05mmol,0.059g)、0.5mL正己烷、结构式为3-h的对三氟甲基苯乙烯(0.5mmol,0.0861g)和甲酸苯酯(1.5mmol,0.1832g)。拧上瓶盖密封，调节加热盘温度为50℃，48小时后停止加热，冷却至室温，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯的体积比为100：1)得到0.1236g无色液体(R)-2-(对三氟甲基苯基)丙酸苯酯(见上述反应式中所述的结构式4-h)，收率84％，支链与直链比例>20:1，对映体过量90％，[α]D 20＝-57.7(c 0.5,CHCl3)
HPLC条件：手性OJ-H柱，正己烷：异丙醇的体积比为90：10，流速：1.0mL/min，吸收波长：204nm。
实施例9 (R)-2-(3-甲氧基苯基)丙酸苯酯(结构式4-i)
(R)-DTBM-SEGPHOS代表手性配体，HCOOPh代表甲酸苯酯。
在氩气保护下，于反应器中依次加入醋酸钯(0.025mmol,0.0056g)、手性配体(R)-DTBM-SEGPHOS(0.05mmol,0.059g)、0.5mL正己烷、结构式为3-i的3-甲氧基苯乙烯(0.5mmol,0.0671g)和甲酸苯酯(1.5mmol,0.1832g)。拧上瓶盖密封，调节加热盘温度为50℃，48小时后停止加热，冷却至室温，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯的体积比为100：1)得到0.1205g无色液体(R)-2-(3-甲氧基苯基)丙酸苯酯(见上述反应式中所述的结构式4-i)，收率94％，支链与直链比例>20:1，对映体过量95％，[α]D 20＝-77.5(c 0.56,CHCl3)
HPLC条件：手性OJ-H柱，正己烷：异丙醇的体积比为90：10，流速：1.0mL/min，吸收波长：224nm。
实施例10 (R)-2-(3-甲基苯基)丙酸苯酯(结构式4-j)
(R)-DTBM-SEGPHOS代表手性配体，HCOOPh代表甲酸苯酯。
在氩气保护下于反应器中依次加入醋酸钯(0.025mmol,0.0056g)、手性配体(R)-DTBM-SEGPHOS(0.05mmol,0.059g)、0.5mL正己烷、结构式为3-j的3-甲基苯乙烯(0.5mmol,0.0591g)和甲酸苯酯(1.5mmol,0.1832g)，拧上瓶盖密封，调节加热盘温度为50℃，48小时后停止加热，冷却至室温，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯的体积比为100：1)得到0.1093g无色液体(R)-2-(3-甲基苯基)丙酸苯酯(见上述反应式中所述的结构式4-j)，收率91％，支链与直链比例为14:1，对映体过量94％，[α]D 20＝-80.0(c 0.5,CHCl3)
HPLC条件：手性OJ-H柱，正己烷：异丙醇的体积比为90：10，流速：1.0mL/min，吸收波长：204nm。
实施例11 (R)-2-(3-氯苯基)丙酸苯酯(结构式4-k)
(R)-DTBM-SEGPHOS代表手性配体，HCOOPh代表甲酸苯酯。
在氩气保护下于反应器中依次加入醋酸钯(0.025mmol,0.0056g)、手性配体(R)-DTBM-SEGPHOS(0.05mmol,0.059g)、0.5mL正己烷、结构式为3-k的3-氯苯乙烯(0.5mmol,0.0693g)和甲酸苯酯(1.5mmol,0.1832g)。密封反应器，调节加热盘温度为50℃，48小时后停止加热，冷却至室温，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯的体积比为100：1)得到0.1199g无色液体(R)-2-(3-氯苯基)丙酸苯酯(见上述反应式中所述的结构式4-k)，收率92％，支链与直链比例17:1，对映体过量93％，[α]D 20＝-90.4(c 0.53,CHCl3)
HPLC条件：手性OJ-H柱，正己烷：异丙醇的体积比为90：10，流速：1.0mL/min，吸收波长：204nm。
实施例12 (R)-2-(3-氟苯基)丙酸苯酯(结构式4-l)
(R)-DTBM-SEGPHOS代表手性配体，HCOOPh代表甲酸苯酯。
在氩气保护下于反应器中依次加入醋酸钯(0.025mmol,0.0056g)、手性配体(R)-DTBM-SEGPHOS(0.05mmol,0.059g)、0.5mL正己烷、结构式为3-l的3-氟苯乙烯(0.5mmol,0.0611g)和甲酸苯酯(1.5mmol,0.1832g)。密封反应器，调节加热盘温度为50℃，48小时后停止加热，冷却至室温，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯的体积比为100：1)得到0.1112g无色液体(R)-2-(3-氟苯基)丙酸苯酯(见上述反应式中所述的结构式4-l)，收率91％，支链与直链比例为17:1，对映体过量94％，[α]D 20＝-86.8(c 0.5,CHCl3)
HPLC条件：手性OJ-H柱，正己烷：异丙醇的体积比为95：5，流速：1.0mL/min，吸收波长：204nm。
实施例13 (R)-2-(3-氰基苯基)丙酸苯酯(结构式4-m)
(R)-DTBM-SEGPHOS代表手性配体，HCOOPh代表甲酸苯酯。
在氩气保护下于反应器中依次加入醋酸钯(0.025mmol,0.0056g)、手性配体(R)-DTBM-SEGPHOS(0.05mmol,0.059g)、0.5mL正己烷、结构式为3-m的3-氰基苯乙烯(0.5mmol,0.0646g)和甲酸苯酯(1.5mmol,0.1832g)。密封反应器，调节加热盘温度为50℃，48小时后停止加热，冷却至室温，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯的体积比为100：1)得到0.1081g无色液体(R)-2-(3-氰基苯基)丙酸苯酯(见上述反应式中所述的结构式4-m)，收率86％，支链与直链比例>20:1，对映体过量90％，[α]D 20＝-51.2(c 0.98,CHCl3)
HPLC条件：手性OJ-H柱，正己烷：异丙醇的体积比为80：20，流速：1.0mL/min，吸收波长：204nm。
实施例14 (R)-2-(2-甲基苯基)丙酸苯酯(结构式4-n)
(R)-DTBM-SEGPHOS代表手性配体，HCOOPh代表甲酸苯酯。
在氩气保护下于反应器中依次加入醋酸钯(0.025mmol,0.0056g)、手性配体(R)-DTBM-SEGPHOS(0.05mmol,0.059g)、0.5mL正己烷、结构式为3-n的2-甲基苯乙烯(0.5mmol,0.0591g)和甲酸苯酯(1.5mmol,0.1832g)；密封反应器，调节加热盘温度为50℃，48小时后停止加热，冷却至室温，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯的体积比为100：1)得到0.0781g无色液体(R)-2-(2-甲基苯基)丙酸苯酯(见上述反应式中所述的结构式4-n)，收率65％，支链与直链比例4:1，对映体过量90％，[α]D 20＝-102.0(c 0.5,CHCl3)
HPLC条件：手性OJ-H柱，正己烷：异丙醇的体积比为90：10，流速：1.0mL/min，吸收波长：224nm。
实施例15 (R)-2-(3,4-二甲基苯基)丙酸苯酯(结构式4-o)
(R)-DTBM-SEGPHOS代表手性配体，HCOOPh代表甲酸苯酯。
在氩气保护下，于反应器中依次加入醋酸钯(0.025mmol,0.0056g)、手性配体(R)-DTBM-SEGPHOS(0.05mmol,0.059g)、0.5mL正己烷、结构式为3-o的3,4-二甲基苯乙烯(0.5mmol,0.0661g)和甲酸苯酯(1.5mmol,0.1832g)；密封反应器，调节加热盘温度为50℃，48小时后停止加热，冷却至室温，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯的体积比为100：1)得到0.1145g无色液体(R)-2-(3,4-二甲基苯基)丙酸苯酯(见上述反应式中所述的结构式4-o)，收率90％，支链与直链比例10:1，对映体过量93％，[α]D 20＝-88.5(c 0.52,CHCl3)
HPLC条件：手性OJ-H柱，正己烷：异丙醇的体积比为90：10，流速：1.0mL/min，吸收波长：204nm。
实施例16 (R)-2-(3,5-二三氟甲基苯基)丙酸苯酯(结构式4-p)
(R)-DTBM-SEGPHOS代表手性配体，HCOOPh代表甲酸苯酯。
在氩气保护下，于反应器中依次加入醋酸钯(0.025mmol,0.0056g)、手性配体(R)-DTBM-SEGPHOS(0.05mmol,0.059g)、0.5mL正己烷、结构式为3-p的3,5-二三氟甲基苯乙烯(0.5mmol,0.1201g)和甲酸苯酯(1.5mmol,0.1832g)；密封反应器，调节加热盘温度为50℃，48小时后停止加热，冷却至室温，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯的体积比为100：1)得到0.1087g无色液体(R)-2-(3,5-二三氟甲基苯基)丙酸苯酯(见上述反应式中所述的结构式4-p)，收率60％，支链与直链比例>20:1，对映体过量91％，[α]D 20＝-43.3(c 0.55,CHCl3)
HPLC条件：手性OJ-H柱，正己烷：异丙醇的体积比为99：1，流速：1.0mL/min，吸收波长：204nm。
实例17 (R)-萘普生苯酯(结构式4-q)
(R)-DTBM-SEGPHOS代表手性配体，HCOOPh代表甲酸苯酯。
在氩气保护下于反应器中依次加入醋酸钯(0.025mmol,0.0056g)、手性配体(R)-DTBM-SEGPHOS(0.05mmol,0.059g)、0.5mL正己烷、结构式为3-q的6-甲氧基-2-萘乙烯(0.5mmol,0.0921g)和甲酸苯酯(1.5mmol,0.1832g)；密封反应器，调节加热盘温度为50℃；48小时后停止加热，冷却至室温，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯的体积比为100：1)得到0.1134g白色固体(R)-萘普生苯酯(见上述反应式中所述的结构式4-q)，收率74％，支链与直链比例8:1，对映体过量87％，[α]D 20＝-80.0(c 0.52,CHCl3)
HPLC条件：手性OJ-H柱，正己烷：异丙醇的体积比为85：15，流速：1.0mL/min，吸收波长：224nm。
实施例18 (R)-2-苯基丙酸苯酯(结构式4-a)
(R)-DTBM-SEGPHOS代表手性配体，HCOOPh代表甲酸苯酯，PhOH代表苯酚。
在高压反应器中依次加入醋酸钯(0.1mmol,0.0224g)、手性配体(R)-DTBM-SEGPHOS(0.2mmol,0.2359g)、2mL正己烷、结构式为3-a的苯乙烯(2.0mmol,0.0521g)和亲核试剂苯酚(2.2mmol,0.207g)；密封反应器，CO置换反应器中的空气，并保持反应器中CO气体压力为1.5MPa，调节油浴温度为50℃；48小时后停止加热，冷却至室温，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯的体积比为100：1)得到0.2716g无色液体(R)-2-苯基丙酸苯酯(见上述反应式中所述的结构式4-a)，收率60％，支链与直链比例67:1，对映体过量95％，[α]D 20＝-96.7(c0.58,CHCl3)。
HPLC条件：手性OJ-H柱，正己烷：异丙醇的体积比为90：10，流速：1.0mL/min，吸收波长：204nm。
实施例19 (S)-2-(对异丁基苯基)丙酸苯酯(结构式4-c’)
(S)-DTBM-SEGPHOS代表手性配体，HCOOPh代表甲酸苯酯。
在氩气保护下，于反应器中依次加入醋酸钯(0.025mmol,0.0056g)、手性配体(S)-DTBM-SEGPHOS(0.05mmol,0.059g)、0.5mL正己烷、结构式为3-c的对异丁基苯乙烯(0.5mmol,0.0802g)和甲酸苯酯(1.5mmol,0.1832g)。拧上瓶盖密封，调节加热盘温度为50℃。48小时后停止加热，冷却至室温，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯的体积比为100：1)得到0.1299g无色液体(S)-2-(对异丁基苯基)丙酸苯酯(见上述反应式中所述的结构式4-c’)，收率92％，支链与直链比例为16:1，对映体过量94％，[α]D 20＝78.3(c 0.51,CHCl3)
HPLC条件：手性OJ-H柱，正己烷：异丙醇的体积比为99：1，流速：1.0mL/min，吸收波长：204nm。
实施例20 (s)-2-苯基丙酸(结构式5-c’)
aq THF代表四氢呋喃水溶液
在反应器中依次加入结构式4-c’所示的(s)-2-(对异丁基苯基)丙酸苯酯(0.0565g，0.2mmol)(ee 94％)、1.18mL四氢呋喃、0.176mL水，于0℃下加入氢氧化锂的水溶液(浓度为2M)和30wt％的过氧化氢水溶液，0℃搅拌；6小时后停止搅拌，加入1.18mL硫代硫酸钠水溶液(浓度0.7M)和2.4mL碳酸氢钠水溶液(浓度0.5M)，继续搅拌15min后，加入20％盐酸水溶液(浓度为1M)至反应液为酸性。乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯的体积比为10：1)得到0.0363g白色固体(s)-2-(对异丁基苯基)丙酸(见上述反应式中结构式5-c’)，收率88％。对映体过量(衍生为(s)-2-(对异丁基苯基)丙酸甲酯(如下述结构式6-c’)后，测HPLC所得数值)94％，[α]D 20＝54.7(c 0.68,CHCl3)
HPLC条件：手性OJ-H柱，正己烷：异丙醇的体积比为99.5：0.5，流速：1.0mL/min，吸收波长：204nm。
实施例21 (s)-2-苯基丙酸苄胺(结构式7-c’)
BnNH2代表苄胺，AcOH代表乙酸
在反应器中依次加入苄胺(0.2678g,2.50mmol)、乙酸(0.15g,2.50mmol)、0.5mL四氢呋喃和(s)-2-(对异丁基苯基)丙酸苯酯(0.1411g,0.50mmol)(ee 94％)(见上述反应式中结构式4-c’)。密封反应器，室温反应。13小时后停止反应，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯的体积比为20：1)得到0.1271g白色固体(s)-2-苯基丙酸苄胺(见上述反应式中结构式7-c’)，收率86％，对映体过量93％，[α]D 20＝1.68(c 1.27,CHCl3)
HPLC条件：手性OD-H柱，正己烷：异丙醇的体积比为85：15，流速：1.0mL/min，吸收波长：204nm。
Claims (9)
1.一种光活性的2-芳基丙酸及其衍生物的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)在催化剂Pd(OAc)2以及手性双磷配体DTBM-SEGPHOS的作用下，式(3)所示的芳基烯烃与甲酸苯酯或者与一氧化碳、苯酚发生氢羰基化反应，制得光活性2-芳基丙酸苯酯(4)。
Ar选自邻、间、对位的任意一个位置由甲基、甲氧基、叔丁基、异丁基、苯基、氰基、三氟甲基、氯原子、氟原子和氢原子中的一种取代苯基或6-甲氧基萘基或3，4-二甲基苯基或3，5-二(三氟甲基)苯基。
2.根据权利要求1所述的一种光活性的2-芳基丙酸及其衍生物的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)具体的，在惰性气体保护下，将式(3)所示的芳基烯烃、甲酸苯酯、金属钯盐Pd(OAc)2以及手性双磷配体(R)-DTBM-SEGPHOS或者(S)-DTBM-SEGPHOS按照摩尔比为1:1.5-10:0.01-0.1:0.02-0.2加入反应器中，并加入溶剂正己烷；50℃条件下反应24-48h，反应完成分离得到光活性2-芳基丙酸苯酯。
3.根据权利要求1所述的一种光活性的2-芳基丙酸及其衍生物的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)具体的，在惰性气体保护下，将芳基烯烃、苯酚、Pd(OAc)2以及手性双磷配体(R)-DTBM-SEGPHOS或者(S)-DTBM-SEGPHOS按照摩尔比为1:1-5:0.01-0.1:0.02-0.2加入反应器中，并加入溶剂正己烷，然后充入一氧化碳气体使得反应器中压力为0.1-10MPa，在50℃条件下反应24-48h，反应完成分离得到光活性2-芳基丙酸苯酯。
4.根据权利要求1所述的一种光活性的2-芳基丙酸及其衍生物的合成方法，其特征在于，在步骤(1)之后增加步骤(2)：步骤(1)中制备的光活性2-芳基丙酸苯酯在浓度为2M氢氧化锂的水溶液和浓度为30wt％的过氧化氢水溶液的催化作用下水解，制得光活性2-芳基丙酸。
5.根据权利要求4所述的一种光活性的2-芳基丙酸及其衍生物的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)的具体的为：将步骤(1)中制备的光活性2-芳基丙酸苯酯溶于四氢呋喃和水按照体积比为6.7：1混合的混合溶液，使得混合溶液中光活性2-芳基丙酸苯酯的浓度为0.15M，0℃条件下，加入浓度为2M的氢氧化锂的水溶液和浓度为30wt％的过氧化氢水溶液，水解反应，反应完成后向反应体系中加入浓度为0.7M的硫代硫酸钠的水溶液和浓度为0.5M的碳酸氢钠的水溶液猝灭反应，用浓度为1M的盐酸水溶液调节反应液pH为酸性，然后用乙酸乙酯进行萃取，有机相用干燥剂进行干燥，过滤除去干燥剂，旋干后柱层析得到手性2-芳基丙酸。
6.根据权利要求1所述的一种光活性的2-芳基丙酸及其衍生物的合成方法，其特征在于，在步骤(1)之后增加步骤(3)：将步骤(1)中制备的光活性2-芳基丙酸苯酯溶于有机溶剂，25℃条件下，加入胺和乙酸反应，反应完成后分离得到光活性2-芳基丙酰胺衍生物。
7.根据权利要求6所述的一种光活性的2-芳基丙酸及其衍生物的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)的具体的为：将步骤(1)中合成的光活性2-芳基丙酸苯酯溶于四氢呋喃中，在25℃条件下，加入胺和乙酸，反应完成后旋干四氢呋喃，柱层析得到光活性2-芳基丙酰胺衍生物。
8.根据权利要求6所述的一种光活性的2-芳基丙酸及其衍生物的合成方法，其特征在于，所述光活性2-芳基丙酸苯酯、胺和乙酸的摩尔比为1：1：1到1：10：10。
9.根据权利要求6所述的一种光活性的2-芳基丙酸及其衍生物的合成方法，其特征在于，所述胺为苄胺、丁胺或者二乙胺。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610809660.3A CN106431919A (zh) | 2016-09-08 | 2016-09-08 | 光活性的2‑芳基丙酸及其衍生物的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610809660.3A CN106431919A (zh) | 2016-09-08 | 2016-09-08 | 光活性的2‑芳基丙酸及其衍生物的合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106431919A true CN106431919A (zh) | 2017-02-22 |
Family
ID=58164406
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610809660.3A Pending CN106431919A (zh) | 2016-09-08 | 2016-09-08 | 光活性的2‑芳基丙酸及其衍生物的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106431919A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111620781A (zh) * | 2020-06-08 | 2020-09-04 | 南京工业大学 | 一种高光学活性α-烷基苯乙酸化合物及其制备方法与应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101914023A (zh) * | 2010-08-20 | 2010-12-15 | 上海交通大学 | 光学纯的4-芳基-2-羟基-丁酸酯的制备方法 |
| CN101941900A (zh) * | 2010-08-20 | 2011-01-12 | 上海交通大学 | 光学纯的4-芳基-2-羟基-丁酸的制备方法 |
| WO2011030110A2 (en) * | 2009-09-11 | 2011-03-17 | University Court Of The University Of St Andrews | Metal catalysed carbonylation of unsaturated compounds |
-
2016
- 2016-09-08 CN CN201610809660.3A patent/CN106431919A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011030110A2 (en) * | 2009-09-11 | 2011-03-17 | University Court Of The University Of St Andrews | Metal catalysed carbonylation of unsaturated compounds |
| CN101914023A (zh) * | 2010-08-20 | 2010-12-15 | 上海交通大学 | 光学纯的4-芳基-2-羟基-丁酸酯的制备方法 |
| CN101941900A (zh) * | 2010-08-20 | 2011-01-12 | 上海交通大学 | 光学纯的4-芳基-2-羟基-丁酸的制备方法 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| HIDEYUKI KONISHI等: "Remarkable Improvement Achieved by Imidazole Derivatives in Ruthenium-Catalyzed Hydroesterification of Alkenes Using Formates", 《ORG. LETT.》 * |
| SARAH YUNMI LEE等: "Enantioselective Nucleophile-Catalyzed Synthesis of Tertiary Alkyl Fluorides via the α ‑ Fluorination of Ketenes: Synthetic and Mechanistic Studies", 《J. AM. CHEM. SOC.》 * |
| SHERYL L. WISKUR等: "Catalytic Asymmetric Synthesis of Esters from Ketenes", 《J. AM. CHEM. SOC.》 * |
| WENLONG REN等: "Pd-Catalyzed Regiodivergent Hydroesteri fication of Aryl Ole fins with Phenyl Formate", 《ORG. LETT.》 * |
| YUKO KATAFUCHI等: "Palladium-Catalyzed Hydroesterification of Alkynes Employing Aryl Formates without the Use of External Carbon Monoxide", 《ADV. SYNTH. CATAL.》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111620781A (zh) * | 2020-06-08 | 2020-09-04 | 南京工业大学 | 一种高光学活性α-烷基苯乙酸化合物及其制备方法与应用 |
| CN111620781B (zh) * | 2020-06-08 | 2021-05-25 | 南京工业大学 | 一种高光学活性α-烷基苯乙酸化合物及其制备方法与应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Kang et al. | The use of bifunctional catalyst systems in the asymmetric addition of alkynylzinc to aldehydes | |
| CN104098501B (zh) | 3-二氟烷基取代的全碳季碳氧化吲哚衍生物及其合成方法 | |
| CN102827042A (zh) | 氟苯尼考的手性合成方法 | |
| CN111777637A (zh) | 一种轴手性氧化吲哚衍生苯乙烯类膦催化剂及其制备方法与应用 | |
| CN113429342A (zh) | 一种培西达替尼中间体的合成方法 | |
| CN104292275B (zh) | 一种平面手性二茂铁并[1,2-c]-4-喹啉酮化合物及其制备方法 | |
| CN106431919A (zh) | 光活性的2‑芳基丙酸及其衍生物的合成方法 | |
| CN109293513B (zh) | 一种西他沙星中间体的制备方法 | |
| CN102659494A (zh) | 3，3-二取代-2-氧化吲哚类化合物的不对称合成方法 | |
| CN103755554B (zh) | 不对称催化合成(s)-非诺洛芬的方法 | |
| CN112920173A (zh) | 一种手性苯并二氢吡喃化合物及其合成方法 | |
| CN101565428B (zh) | 普卢利沙星的制备方法 | |
| CN101035787B (zh) | 亚砜衍生物的对映选择性制备方法 | |
| CN105348194A (zh) | 含氟菲啶衍生物及其制备方法 | |
| CN110862347B (zh) | 一种2-芳基取代喹啉氮氧化合物的制备方法 | |
| CN110845439A (zh) | 一锅法合成2-取代苯并噻唑的方法 | |
| CN106588767B (zh) | 一种在水相中催化串联反应合成异喹啉酮衍生物的方法 | |
| CN101555248B (zh) | 一种多取代1,5-萘啶化合物的制备方法 | |
| CN110294708A (zh) | 三氟乙硒基菲啶和3,4-二氢异喹啉类衍生物的制备方法 | |
| CN113956268B (zh) | 一种6-溴-1-氯苯并噻吩[2,3-c]吡啶及合成方法 | |
| CN104860881A (zh) | 8-(硝基甲基)喹啉类化合物和8-甲氨基四氢喹啉类化合物的合成方法 | |
| CN104693217A (zh) | 一种头孢克肟的制备方法 | |
| CN103113291A (zh) | 一种3位烯基吡啶衍生物的合成方法 | |
| CN106810482B (zh) | 一种3-苯硒基-1-丙酮衍生物及其合成方法 | |
| CN103965104A (zh) | 一种酪氨酸激酶抑制剂及其中间体的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20170222 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |