CN101035787B - 亚砜衍生物的对映选择性制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及亚砜衍生物或其盐的对映选择性制备。所述方法在于在有机溶剂中，在钛(IV)系催化剂和由环状β-或γ-氨基醇组成的手性配体存在下，使用氧化剂，对通式(I)A-CH2-S-B的硫进行对映选择性氧化，然后如果需要用碱进行成盐，在通式(I)中：A是多样取代的吡啶基环，而B是含有咪唑并吡啶基环的杂环基团。本发明用于制备用于治疗的亚砜。

Description

亚砜衍生物的对映选择性制备方法
本发明涉及亚砜取代的衍生物的对映选择性制备方法，更具体地，本发明涉及化合物例如替那拉唑和其它相似亚砜类的对映体的对映选择性制备方法。 
已知多种亚砜衍生物，特别是作为表现质子泵抑制性质的药物，也就是说作为抑制胃酸分泌并用于治疗胃和十二指肠溃疡的药物用于治疗中的吡啶基-甲基-亚磺酰基苯并咪唑。质子泵抑制剂系列的第一个已知衍生物是专利EP 005.129中所述的伊索拉唑或5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，其具有抑制胃酸分泌的性质，并作为抗溃疡药在人治疗中广泛使用。具有相似结构的苯并咪唑的其它衍生物以它们的通用名被知晓，例如雷贝拉唑、泮托拉唑和南索拉唑，它们都具有相似的结构，并可能都与吡啶基-甲基-亚磺酰基-苯并咪唑有关。 
专利EP 254.588中描述了替那拉唑，或5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]咪唑并[4，5-b]吡啶。它也是被认为是质子泵抑制剂的药物之一，通常可用于治疗胃食管反流性疾病、消化道出血和消化不良。但是替那拉唑可能在结构上与其它上述的质子泵抑制剂不同，它含有咪唑并吡啶基核而不是苯并咪唑基核。 
所有这些化合物都是硫原子上表现不对称的亚砜，因此可以是两种对映体的外消旋混合物的形式。将它们选择性地分离为具有R和S或(+)和(-)构型的两种对映体中的一种或另一种形式可能有用，所述两种形式的特定性质可能明显不同。因此，专利申请WO 2004060891描述了替那拉唑的S对映体。 
科学文献中已描述了以选择性或优势方式制备这些亚砜的一种 或另一种对映体，特别是伊索拉唑及其S构型对映体艾美拉唑以及其盐如钠盐或镁盐的多种方法。 
因此专利EP 652.872描述了通过含有手性酰氧甲基的酯、非对映异构体的分离以及在碱性溶液中的溶剂分解来制备伊索拉唑的(-)对映体的镁盐的方法。专利US 5.776.765描述了使用含有DMSO还原酶的微生物，使用立体选择性生物还原将亚砜的外消旋混合物还原为相应的硫化物，并使得获得与(+)对映体相比高度富集(-)对映体的混合物的方法。 
H.Kagan等描述了使用叔丁基氢过氧化物作为氧化剂，在水存在下，在低于0℃的温度下，通过异丙氧基钛和旋光酒石酸二乙酯的复合物的催化将硫化物氧化为亚砜的不对称氧化系统[参见P.Pitchen和al.J.Am.Chem.Soc.106，pp.8188-93(1984)]。S.Zhao，O.Samuel和H.Kagan，Tetrahedron vol.43，pp.5135-44(1987)已经证明在同样的反应条件下使用氢过氧化枯烯可以改进对映选择性。已经开发了Kagan方法的多种变体，例如专利US 5.948.789涉及多种亚砜的对映选择性制备，特别是伊索拉唑的(-)对映体或其钠盐的对映选择性制备，其是通过在碱存在下经于特定溶剂如甲苯和乙酸乙酯中的氧化剂将相应的硫化物(“前手性”硫化物)氧化来进行，所述反应由从钛(IV)化合物获得的钛复合物优选异丙氧基钛和选自脂族和芳族二醇的手性配体特别是L(-)-或D(-)-酒石酸二乙酯在水存在下进行催化。向反应介质中加入碱改善硫化物向亚砜的氧化反应的对映选择性。该专利中描述的方法使得根据所使用的配体获得富集(-)和(+)对映体中的一种或另一种的混合物。 
Kagan的上述方法及其变体使得可能容易地以对映选择性的方式获得具有苯并咪唑类型结构的亚砜，例如伊索拉唑及其对映体。但是，在咪唑并吡啶基类型的亚砜的情况下，硫化物在通常的溶剂如甲苯中的低溶解度产生非均相反应介质，伴随选择性的丧失以及大量砜 的形成，其量为30％。 
更特别地，一些硫化物，特别是替那拉唑的前手性硫化物在通常的溶剂如甲苯和二氯甲烷中是微溶的，溶剂的选择通常出现困难。因此，″Asymmetric Catalysis on Industrial Scale″，H.U.Blaser，E.Schmidt，2004 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co.KG，Grünstadt，ch.7，p.413指出，非质子和极性溶剂在诸如上述的催化系统中对具有吡啶基-甲基-苯并咪唑结构的硫化物的不对称氧化具有负面影响。 
因此，这样的方法将是期望的，其能够产生具有咪唑并吡啶基结构的亚砜对映体，具有满意的对映体过量，将避免砜的形成，收率好，纯度高，在可能以工业规模实施的溶剂中进行，且具有可接受的生产率水平。 
本发明的申请人进行的研究表明，通过在特定钛系复合物存在下，不需要向反应介质中加入碱，将相应的前手性亚砜对映选择性氧化，可以以优异的对映体过量和高收率制备亚砜衍生物的对映体，特别是替那拉唑以及具有相似结构的亚砜的对映体。 
因此，本发明涉及在其硫原子上表现不对称的亚砜衍生物及其盐的对映选择性制备方法，其以高的选择性和令人满意的收率产生对映体中的一种或另一种。 
本发明特别涉及以基本上对映选择性的方式产生(-)对映体、(+)对映体及其盐的制备方法。本文使用的术语“以基本上对映选择性的方式”是指选择性地或者与另一种对映体相比以优势的量获得期望的对映体，也就是说对映体过量高于或等于90％，优选高于95％，更优选高于98％。 
根据本发明的方法，在有机溶剂中，在钛(IV)系催化剂和含有环状β-或γ-氨基醇的手性配体存在下，使用氧化剂对以下通式(I)的硫化物进行对映选择性氧化，然后根据需要用碱进行成盐： 
                     A-CH2-S-B    (I) 
其中A是多样取代的吡啶基核，而B是含有咪唑并吡啶基核的杂环残基。 
在以上通式(I)中，A优选代表吡啶基或具有一个或几个取代基的吡啶基，所述取代基选自1-6个碳原子的直链或支链烷基、1-6个碳原子的直链或支链烷氧基、被一个或几个卤素原子、氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代的甲基或乙基，其中所述烷基基团是直链或支链的，含有1-5个碳原子；B代表咪唑并-[4，5-b]-吡啶基杂环，其根据需要被一个或几个1-6个碳原子的直链或支链烷基、1-6个碳原子的直链或支链烷氧基取代，优选在一个或几个碳上被甲基、乙基、甲氧基或三卤代甲基取代。 
在以上通式(I)中，A优选是被一个或几个甲基、乙基、甲氧基或三氟甲基取代的2-吡啶基，更特别是4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基。B优选是5-甲氧基-咪唑并-[4，5-b]-吡啶基。 
在本发明中，“环状β-或γ-氨基醇”是指含有氨基或亚氨基和羟基或衍生物的化合物，这两个基团与其它基团相比在β或γ位，且被本身能够与其它核稠合并可能含有一个或几个杂原子的非芳核带有。 
因此，获得以下通式的亚砜， 
                A-CH2-SO-B    (Ia) 
其中A和B具有上述定义。 
上式(I)代表的起始前手性硫化物是一种已知的产品，其可以使用文献中描述的多种方法例如专利EP 254.588和EP 103.553中描述的方法制备。 
本发明的方法中使用的氧化剂优选是氢过氧化物，例如氢过氧化枯烯或叔丁基氢过氧化物。根据该方法的优选实施方案，使用氢过氧化枯烯。根据可选方案，可以使用高浓度，至少30％的过氧化氢或者使用与尿素复合的过氧化氢(UHP或“尿素过氧化氢”H2NCONH2.H2O2)，下文称之为UHP作为氧化剂。如以下所述，水的 存在降低选择性，但通过向反应介质中加入通常的脱水剂如硫酸镁或硫酸钠或适当的分子筛可以至少部分地抵消这一缺点。 
钛系催化剂是本发明的方法中的重要成分，其有助于反应并使得可以以高收率获得期望的衍生物。根据本发明，优选使用例如钛(IV) 复合物如烷氧基钛如异丙氧基钛(IV)Ti(OiPr)4或乙酰丙酮络钛。这些适合的钛系催化剂在文献中被描述，并可从市场上获得。 
因为配体是手性诱导剂，其选择性地引导反应朝向期望的对映体进行，因此配体的选择是本发明的方法的另一特征。此外，配体决定反应的化学选择性。 
根据本发明的方法，所述配体是环状β-或γ-氨基醇，其可由以下通式(II)代表： 
Figure A20058003386000101
其中G1代表氨基-NR1R2或亚氨基-N＝CR1R2，而G2代表-OR3基团，或者相反；n等于0或1；R1和R2相同或不同，彼此独立地代表氢原子或1-6个碳原子的直链或支链烷基或者芳基、杂芳基、酰基或磺酰基，R3代表氢原子或1-6个碳原子的直链或支链烷基或者芳基或杂芳基，且Y是环状残基。 
式(II)的环状氨基醇可以优选是下式(III)的衍生物： 
Figure A20058003386000111
其中G1和G2具有上述定义；p和q相同或不同，等于0、1或2；R4、R5、R6和R7相同或不同，代表氢原子或1-6个碳原子的直链或支链烷基，R4和R6和/或R5和R7能够一起形成脂环、芳环或杂芳环，且R5和R7能够一起与带有它们的碳原子形成单键或双键。 
优选R4和R6、R5和R7一起形成芳环，p是1且q是0，以构成例如氨基茚满醇型衍生物。 
在本发明中： 
-“芳基”优选指具有一个或几个芳核的单环或多环系统，可以提及的有苯基、萘基、四氢萘基、茚满基和联萘基。芳基可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自羟基、含有1-4个碳原子的直链或支链烷基如甲基、乙基、丙基或优选叔丁基、硝基、(C1-C4)烷氧基和卤素原子如氯、溴或碘， 
-“杂芳基”优选指含有1-3个杂原子如氮、硫或氧的芳基，可以提及的这种杂芳基有吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基等， 
-“杂环”或“杂环基”优选指含有1-3个杂原子如硫、氮和氧的5或6元环。这一定义还包括其中杂环基例如上述定义的杂环基与苯基、环己基或另一杂环稠合的二环。可以提及的杂环基有咪唑基、吲哚基、异噁唑基、呋喃基、吡唑基、噻吩基等。 
本发明中优选使用的配体代表限制的分子结构，环状非芳族，带有G1和G2基团，且能够与环稠合。进行的试验表明这种类型配体的构象限制是有助于对映选择性的主要参数。 
因此，本发明中用作配体的旋光氨基醇优选是顺式相对立体化学的β-氨基醇，如(1R，2S)-顺式-氨基茚满醇、3-外-二甲基氨基莰醇和顺式-2-氨基-环戊醇。 
更特别地，式(III)的配体可以尤其是(1S，2R)-(-)-或(1R，2S)-(+)-1-氨基-2-茚满醇。因此，如下所述，使用这一配体使得可以选择性地引导5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基]甲基]硫]咪唑并[4，5-b]吡啶的氧化反应，选择性地获得S-替那拉唑。 
在操作条件下，配体与金属催化剂形成不对称复合物，其中金属被氧化剂氧化。 
根据本发明的方法的一个实施方案，所述反应在有机溶剂中或多种溶剂的混合物中进行。 
所述有机溶剂优选是非质子和极性的，可以选自N-甲基-吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)和吡啶，它们单独使用或作为几种的混合物使用。意想不到地，进行的试验表明，在含有咪唑并吡啶基的硫化物的不对称氧化的情况下，这些溶剂有助于对映选择性并限制砜的形成。 
所述氧化反应可在低温下或在室温下容易地进行。在-10至30℃的温度下，优选在约0至25℃的温度下进行反应对对映选择性更为有利。较高的温度可能导致选择性的降低。例如，在Ti(OiPr)4和于NMP中的氨基-茚满醇存在下，从相应的前手性硫化物制备替那拉唑的情况下，当温度从20升高至40℃时，对映体过量从97％降至66％。相反，当在接近0℃的低温下操作时，对映体过量高达99％。 
因此，本发明的钛/配体催化系统与现有技术已知方法中的不同，所用配体不同，氧化反应的实施也不同。 
本发明的方法的一个优点是试剂和反应介质组分的加入顺序不重要，对转化率和对映选择性没有明显影响。根据该方法的优选实施方案，将配体和钛系催化剂置于溶剂中的溶液中，形成钛/配体催化 系统，然后将硫化物加入相同溶剂溶液中，最后加入氧化剂。根据本发明的另一实施方案，将钛/配体催化系统在反应开始时和在反应中两步加入硫化物中，也就是说，在反应中额外加入配体和钛系催化剂，可能联合氧化剂的额外加入。 
本发明的方法有利地在中性介质中在溶剂中进行，不需要加入碱；但是，应该避免在酸性介质中进行，其可能引起终产物降解。进行的试验表明，在本发明的方法的条件下向反应介质中加入碱不改善对映选择性，且倾向于降低亚砜的转化率。因此，加入二异丙基乙胺使转化率从60％以上降至约40％。相反，在例如上述专利US 5.948.789中所述的已知方法中，加入碱如三乙胺和N，N-二异丙基乙胺则改善反应的对映选择性。 
此外，本发明的氧化反应不需要水，而一般情况需要水改进通常方法的性能。因此，进行的试验表明，与此相反，加入水通过有助于砜的形成，对反应的选择性有负面影响，大大地降低对映选择性和转化率。特别是，进行的试验表明，水存在而不改变其它条件使对映体过量从99％降低至约60％，而砜含量高达大于7％。 
最后，制备钛(IV)/氨基-茚满醇复合物的操作条件的简化是本发明的优点的不可忽视的一部分。根据本发明的方法的另一形式，钛与手性配体之间的初步配合可以在室温下在反应介质中进行，而不需要预先熟化。 
本发明的方法特别有利，因为所述氧化剂和催化剂可以以低成本广泛地商购获得且容易使用。而且，所述催化剂可以以非常少的量高效使用。对映体收率非常好，而且另外催化剂和配体通常可以在好的条件下回收而没有对映体过量的任何降低。 
在制备可以由以下通式代表的替那拉唑的对映体的情况下，本发明的方法特别有利： 
Figure A20058003386000141
因此，例如根据本发明的方法，在Ti(OiPr)4和于NMP中的氨基-茚满醇存在下，氢过氧化枯烯或叔丁基氢过氧化物对5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫]咪唑并[4，5-b]吡啶的对映选择性氧化可以有利地进行以获得(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]咪唑并[4，5-b]吡啶，即替那拉唑，其化学式如上所示。 
更特别地，已观察到如果钛系催化剂与含有于DMF、NMP、DMA或吡啶溶液中的(1R，2S)-顺式-1-氨基-茚满-2-醇的配体联合使用，则上述硫化物氧化可以以优异纯度和收率获得S构型的(-)对映体。 
与此相反，使用(1S，2R)-顺式-1-氨基-茚满-2-醇作为配体也可以以优异选择性和收率获得R构型的(+)异构体。 
替那拉唑的S和R对映体可以以盐特别是碱金属或碱土金属盐的形式使用，例如以钠、钾、锂、镁或钙盐的形式使用。通过根据该技术的通常方法的成盐反应，例如通过含有碱平衡离子或碱土平衡离子的碱性无机试剂的作用，可以从预先分离的替那拉唑的S或R对映体获得这些盐。 
替那拉唑的S对映体对应于(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]咪唑并[4，5-b]吡啶或(-)-替那拉唑。可以通过通常技术中的旋光测量来确定这一形式。因此，(-)-替那拉唑的旋光角在二甲基甲酰胺中是左旋，其熔点为130℃(分解)。 
在以下提及的疾病治疗中替那拉唑的S和R对映体可以以适用于所选给药方式的通常形式给予，例如通过口服或肠胃外途径，优选经口服或静脉内途径给予。 
例如，可以使用含有替那拉唑S和R对映体中的一种或另一种 作为活性物质的的片剂或胶囊剂制剂，甚至是口腔溶解剂(oralsolute)，或者含有替那拉唑盐与药学可接受的通常介质的供肠胃外给药的乳剂或溶液剂。替那拉唑对映体盐可以选自如钠、钾、锂、镁或钙盐。 
根据本发明的方法获得的替那拉唑的S和R对映体可用于制备用于治疗消化性疾病的药物，特别是对酸分泌的抑制必须强烈且持久的消化性疾病的药物，用于治疗胃食管反流性疾病的症状和损伤的药物，用于对其它质子泵抑制剂耐受的消化道出血的药物。 
剂量由执业医生根据患者的状况和疾病的严重程度决定。通常为每日10-120mg，优选20-80mg的替那拉唑的S或R对映体。 
以下描述对映体制剂的实施例以例示本发明，但不限制本发明的范围。 
                           实施例1 
                   (S)-(-)-替那拉唑的制备 
将(1R，2S)-(+)-1-氨基-2-茚满醇(22.8mg，0.151mmol)和异丙氧基钛(IV)(22μl，0.076mmol)置于无水NMP(0.65mL)溶液中。 
然后在20℃和搅拌下，向上述复合物中加入5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]硫]咪唑并[4，5-b]吡啶(100mg，0.303mmol)在NMP中的溶液，然后立即加入氢过氧化枯烯(80％，65μl，0.352mmol)。 
将匀质混合物在20℃和搅拌下保持5小时。粗产物含有60％的硫化物、2％的砜和38％的亚砜，95％的对映体过量(e.e.)(手性HPLC分析)。 
对映体过量由高压液相色谱在CHIRALPAK AS 10μm(250×4.6mm)柱上于30℃下测定。 
洗脱剂：正庚烷+0.01％TFA/丙-2-醇(45∶55) 
流速                1mL/min 
注射体积            5μL 
波长                302nm 
硫化物保留时间      4.3min 
R对映体保留时间     6.7min 
砜保留时间          8.1min 
S对映体保留时间     11.8min 
TF：129-130℃ 
[α]20 D：-186.6(c0.1，DMF) 
UV光谱(甲醇-水)：λmax：272nm(ε＝6180)，315nm(ε＝24877)。 
红外(KBr)：3006，1581，1436，1364，1262，1026，1040和823cm-1。 
NMR1H(DMSO d6)δ(ppm)：2.20(s，6H)，3.70(s，3H)，3.91(s，3H)，4.69-4.85(m，2H)，6.80(d，J 8.5Hz，1H)，7.99(d，J 8.5Hz，1H)，8.16(s，H)，13.92(s，1H)。 
NMR13C(DMSO d6)δ(ppm)：13.2；15.0；56.6；60.8；62.6；107.2；129.5；130.4；131.9；135.1；150.5；151.4；156.9；160.7；163.0；166.6。 
                        实施例2 
                (R)-(+)-替那拉唑的制备 
重复实施例1的方法，但是用(1S，2R)-(-)-1-氨基-2-茚满醇代替(1R，2S)-(+)-1-氨基-2-茚满醇。如实施例1所述，相同的氧化剂施用于同量的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫]咪唑并[4，5-b]吡啶，并使用相同的催化剂。 
(R)-替那拉唑的物理常数和光谱常数与(S)-替那拉唑相同，只是特定的旋光力为：[α]20 D：+185.9(c0.1，DMF)。 
                       实施例3 
                (S)-替那拉唑的制备 
将(1R，2S)-(+)-1-氨基-2-茚满醇(22.8mg，0.151mmol)和异丙氧基钛(IV)(22μl，0.076mmol)置于DMF(1体积)溶液中。将溶液在0℃下保持30分钟。 
在20℃和搅拌下加入5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]硫]咪唑并[4，5-b]吡啶(100mg，0.303mmol)的DMF(6体积)溶液，然后立即加入氢过氧化枯烯(80％，65μL，0.352mmol)。 
将匀质混合物在0℃和搅拌下保持6小时。粗产物含有60％的硫化物、0.1％的砜和39％的亚砜，99％的对映体过量(e.e.)(手性HPLC分析)。 
                      实施例4 
                (S)-替那拉唑的制备 
使用以上实施例3中所述相同方法，只是用DMA代替DMF。 
将匀质混合物在22℃和搅拌下保持6小时。粗产物含有47％的硫化物、0.5％的砜和52％的亚砜，高于99％的对映体过量(e.e.)(手性HPLC分析)。 
                      实施例5 
                (S)-替那拉唑的制备 
将5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]硫]咪唑并[4，5-b]吡啶(100mg，0.303mmol)溶于无水DMF(0.65mL)中。在22℃和搅拌下加入于无水DMF中的异丙氧基钛(IV)(22μl，0.076mmol)和(1R，2S)-(+)-1-氨基-2-茚满醇(22.8mg，0.151mmol)，然后加入氢过氧化枯烯(80％，65μL，0.352mmol)。 
将匀质混合物在22℃和搅拌下保持5小时。 
粗产物含有61％的硫化物、1％的砜和38％的亚砜，即S-替那拉唑，98％的对映体过量(e.e.)(手性HPLC分析)。 
                      实施例6 
                (S)-替那拉唑的制备 
将5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]硫]咪唑并[4，5-b]吡啶(100mg，0.303mmol)和(1R，2S)-(+)-1-氨基-2-茚满醇(22.8mg，0.151mmol)溶于无水吡啶(0.65mL)中，在22℃和搅拌下，加入异丙氧基钛(IV)(22μL，0.076mmol)，然后加入氢过氧化枯烯(80％，65μL，0.352mmol)。 
将匀质混合物在22℃和搅拌下保持5小时。粗产物含有16％的硫化物、4％的砜和68％的亚砜，97％的对映体过量(e.e.)(手性HPLC分析)。 
对映体过量由高压液相色谱在CHIRALPAK AS 10μm(250×4.6mm)柱上于30℃下测定。 
                        实施例7 
                  (S)-替那拉唑的制备 
将5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]硫]咪唑并[4，5-b]吡啶(100mg，0.303mmol)溶于无水NPM(0.65mL)中，在22℃和搅拌下，向其中加入(1R，2S)-(+)-1-氨基-2-茚满醇(22.8mg，0.151mmol)和异丙氧基钛(IV)(22μL，0.076mmol)，然后加入氢过氧化枯烯(80％，65μl，0.352mmol)。 
将匀质混合物在22℃和搅拌下保持5小时。粗产物含有56％的硫化物、2％的砜和42％的亚砜，95％的对映体过量(e.e.)(手性HPLC分析)。 
                      实施例8 
                (S)-替那拉唑的制备 
在搅拌下，使用预先在烤箱中干燥的100μl玻璃注射器依次将 5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]硫]咪唑并[4，5-b]吡啶(0.4g)、0.5eq.(1R，2S)-(+)-1-氨基-2-茚满醇和0.25eq.(0.091mL)Ti(OiPr)4引入NPM中。然后在0℃下，用注射器(250μl，玻璃，预先在烤箱中干燥)在30秒内向该溶液中一次加入1.16eq.(0.26mL)氢过氧化枯烯。 
将匀质混合物在0℃和搅拌下保持6小时。使用上述注射器在0℃下在30秒内依次再次一次性加入0.25eq.(0.091mL)Ti(OiPr)4、0.5eq.(1R，2S)-(+)-1-氨基-2-茚满醇和1.16eq.(0.26mL)氢过氧化枯烯。将反应介质在0℃和搅拌下保持1.75小时，在5℃的冰箱中保持过夜。反应结束时，反应介质是匀质的，为日落橙色。 
粗产物含有0.5％的硫、1％的砜和90％的亚砜，高于99.5％的对映体过量(e.e.)(手性HPLC分析)。 
                      实施例9 
                 (S)-替那拉唑的制备 
使用以上实施例8中所述相同方法，只是用DMF代替NMP。 
反应5小时后，使用预先在烤箱中干燥的250μl玻璃注射器在0℃下依次一次性加入(1R，2S)-(+)-1-氨基-2-茚满醇(0.5eq.)、Ti(OiPr)4 (0.25eq.)和1.16eq.(0.26mL)氢过氧化枯烯，并将反应介质在0℃和搅拌下保持。 
在5小时和24小时时取样。反应结束时，反应介质是匀质的，为日落橙色。 
5小时后加入之前，粗产物含有62％的硫、0.1％的砜和38％的亚砜，高于99.0％的对映体过量(e.e.)(手性HPLC分析)。 
24小时后，粗产物含有13％的硫、2.5％的砜和84％的亚砜，高于99.0％的对映体过量(e.e.)(手性HPLC分析)。 
                       实施例10 
                 (S)-替那拉唑的制备 
使用以上实施例9中所述相同方法，只是用DMA代替DMF。 
5小时后加入之前，粗产物含有60％的硫、0.8％的砜和38％的亚砜，高于99％的对映体过量(e.e.)(手性HPLC分析)。 
24小时后，粗产物含有3％的硫、4.7％的砜和90％的亚砜，高于99.0％的对映体过量(e.e.)(手性HPLC分析)。 
                      实施例11 
                (R)-替那拉唑的制备 
1.内-异莰醇的制备 
在装有附加安瓿的10ml烧瓶中，将莰醌-3-肟溶于4.5mL 30％的NaOH中。将黄色悬浮液冷却至0℃，通过在30分钟内经安瓿以小份加入锌粉进行处理。 
然后将温度在0℃下保持另外10分钟。将所得灰黄色悬浮液加热至23℃，在此温度下保持15分钟直至黄色完全消失。将灰色悬浮液在23℃和搅拌下保持5分钟，然后用5mL甲基叔丁基醚(MTBE)萃取。依次用2×2.5mL水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，然后浓缩直至得到体积约20mL。 
然后在氮气和23℃下，在装有冷凝器的250mL烧瓶中，将溶液通过滴管逐滴加入于50mL MTBE中的LiAlH4溶液中。将灰色悬浮液加热至40℃，保持18小时。然后将反应介质冷却至0℃，以温度不超过5℃的方式加入2mL蒸馏水。将悬浮液滤过硅藻土(celite)，用40mL MTBE洗涤，然后用30ml水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到0.65g白色晶体。 
-分离收率为49％ 
-滴定度80％(顺式/反式比为5/1，基于NMR 1H)。 
内-异莰醇的纯化： 
将300mg白色晶体溶于于25mL烧瓶中的8.5mL HCl(6M)中。将溶液加热至100℃并在这一温度和搅拌下保持24小时。用4×8mL二氯甲烷洗涤棕色溶液。加入5mL 50％NaOH(pH＝12)使水相碱化，并用3×8mL MTBE萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到棕色固体，在80℃和1mmHg下升华。 
获得滴定度为90％的120mg白色晶体(顺式/反式比10/1，基于NMR 1H)。结构由质谱证实。 
2.(R)-替那拉唑的制备 
将内-异莰醇(0.5eq.)和异丙氧基钛(IV)(0.25eq.)迅速置于NMP溶液中，并加入5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]硫]咪唑并[4，5-b]吡啶(100mg，0.303mmol)中。加入5秒后，在2秒内加入氢过氧化枯烯(1.16eq.)。将混合物在20℃下搅拌5小时。 
粗产物含有71％的硫、5％的砜和24％的亚砜，20％的对映体过量(e.e.)(手性HPLC分析)。 

Claims (11)

1.由下式代表的亚砜衍生物或其盐的对映选择性制备方法：
A-CH2-SO-B    (Ia)
其中A是被一个或几个甲基、乙基、甲氧基或三氟甲基取代的吡啶基核，而B是根据需要被一个或几个1-6个碳原子的直链或支链烷基、1-6个碳原子的直链或支链烷氧基取代的咪唑并吡啶基核，
其中在极性非质子有机溶剂中，在中性介质中，在-10至30℃的温度下，在钛(IV)系催化剂和含有环状β-或γ-氨基醇的手性配体存在下，使用氧化剂对以下通式(I)的硫化物进行对映选择性氧化，然后根据需要用碱进行成盐，其中所述钛(IV)系催化剂是烷氧基钛：
A-CH2-S-B    (I)
其中A和B具有上述含义，所述配体是由以下通式(III)代表的环状β-或γ-氨基醇或者是氨基莰醇：
其中G1代表氨基-NR1R2或亚氨基-N＝CR1R2，而G2代表-OR3基团，或者相反；R1和R2相同或不同，彼此独立地代表氢原子或1-6个碳原子的直链或支链烷基，R3代表氢原子；p和q相同或不同，等于0、1或2；R4、R5、R6和R7相同或不同，代表氢原子或1-6个碳原子的直链或支链烷基，R4和R6、R5和R7一起形成芳环以构成氨基茚满醇型衍生物。
2.根据权利要求1的方法，其中A是4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基，而B是5-甲氧基-咪唑并-[4，5-b]-吡啶基。
3.根据权利要求1的方法，其中通过含有碱平衡离子或碱土平衡离子的碱性无机试剂的作用使所获得的对映体成盐。
4.根据权利要求3的方法，其中所述盐是钠、钾、锂、镁或钙盐。
5.根据权利要求1的方法，其中所述氧化剂是氢过氧化物。
6.根据权利要求5的方法，其中所述氧化剂是氢过氧化枯烯或叔丁基氢过氧化物。
7.根据权利要求1的方法，其中所述氧化剂是至少30％的过氧化氢或与尿素复合的过氧化氢，且反应介质中补充有脱水剂或分子筛。
8.根据权利要求1的方法，其中所述催化剂是异丙氧基钛或乙酰丙酮络钛。
9.根据权利要求1的方法，其中所述配体是(1S，2R)-(-)-或(1R，2S)-(+)-1-氨基-2-茚满醇、3-外-二甲基-氨基莰醇或顺式-2-氨基-环戊醇。
10.根据权利要求1的方法，其中所述氧化反应在极性非质子溶剂中的溶液中进行，所述极性非质子溶剂选自N-甲基-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和吡啶，它们单独使用或作为几种的混合物使用。
11.根据权利要求1的方法，其中将所述钛/配体催化系统在反应开始时和在反应中两步加入硫化物中，第二步任选联合氧化剂的新加入。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101012141B (zh) * 2007-02-02 2012-05-23 沈阳药科大学 手性亚砜类化合物的制备方法
FR2925899B1 (fr) * 2007-12-27 2012-12-21 Sidem Pharma Sa Procede de preparation enantioselective de sulfoxydes.
EP2454242B1 (de) * 2009-07-16 2014-10-15 Bayer CropScience AG Verfahren zur herstellung von chiralen 3-triazolyl-sulfoxid-derivaten
RU2448954C1 (ru) * 2010-10-18 2012-04-27 Учреждение Российской академии наук Институт катализа им. Г.К. Борескова Сибирского отделения РАН Способ получения сульфоксидов

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003089408A2 (en) * 2002-04-22 2003-10-30 Sun Pharmaceutical Industries Limited Optically active substituted pyridinylmethyl-sulphinyl-benzimidazole and salts

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE504459C2 (sv) * 1994-07-15 1997-02-17 Astra Ab Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider
AR030284A1 (es) 2000-06-08 2003-08-20 Merck & Co Inc Proceso para la sintesis de (2r, 2-alfa-r,3a) -2-[1-(3,5-bis(trifluorometil) fenil) etoxi]-3-(4-fluorofenil)-1,4-oxazina; dicho compuesto y sus formas polimorficas
CN1453278A (zh) * 2002-04-23 2003-11-05 中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所 一种拉唑类化合物及其制备方法与应用
FR2848555B1 (fr) * 2002-12-16 2006-07-28 Negma Gild Enantiomere(-)du tenatoprazole et son application en therapeutique
WO2004074285A1 (en) 2003-02-24 2004-09-02 Mitsubishi Pharma Corporation The enantiomer of tenatoprazole and the use thereof in therapy

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003089408A2 (en) * 2002-04-22 2003-10-30 Sun Pharmaceutical Industries Limited Optically active substituted pyridinylmethyl-sulphinyl-benzimidazole and salts

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