CN105085487B - 一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法 - Google Patents

一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物合成领域，具体一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法。该制备方法包括以下步骤：1)在有机溶剂中，在(R,R)‑1,2‑二苯基‑1,2‑乙二醇和烷氧基钛和异丙醇存在下，利用氧化剂将5‑甲氧基‑2‑(4‑甲氧基‑3,5‑二甲基‑2‑吡啶基)甲基硫代‑1H‑苯并咪唑(即奥美拉唑硫醚)氧化得到埃索美拉唑；2)埃索美拉唑与甲醇钠反应制备埃索美拉唑钠；3)埃索美拉唑钠在甲醇中与氯化镁进行盐交换得到埃索美拉唑镁三水合物。本方法具有高度的立体选择性和专一性等优点，能够提高目标产物的产率，且易于操作，适合于工业化生产。

Description

一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法。
背景技术
埃索美拉唑镁(esomeprazole magnesium)，化学名为5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]苯并咪唑-1-基镁，是瑞典AstraZeneca公司研发的奥美拉唑的(S)-(-)-型单一对映体的镁盐制剂，以埃索美拉唑镁三水合物的形式存在制剂中。本品是一种新型质子泵抑制剂，可抑制H/K-ATP酶活性，临床主要用于治疗胃酸分泌过多引起的胃溃疡、十二指肠溃疡及反流性食管炎等消化系统疾病。
埃索美拉唑的制备方法有：外消旋体奥美拉唑拆分法、奥美拉唑硫醚物不对称催化氧化法和生物化学氧化法，但是由于外消旋体奥美拉唑拆分法会浪费一半的奥美拉唑，造成环境污染和经济损失，而且有光学活性的拆分剂价格也较昂贵，因此这种拆分法在工业上的大规模使用受到限制；此外，生物化学氧化法由于操作复杂且选择性低，所以其应用也受到限制。
目前常见的制备埃索美拉唑的方法为奥美拉唑硫醚物不对称催化氧化法，例如：国际专利申请WO96/02535公开了在手性双齿配体酒石酸二乙酯与钛金属络合物和碱存在下，用过氧化氢类衍生物氧化奥美拉唑硫醚物得到S-奥美拉唑的方法；国际专利申请WO03/089408描述了在手性单齿(S)-(+)-扁桃酸酯与钛或钒的络合物催化下，同时在碱的存在下氧化奥美拉唑硫醚得到埃索美拉唑的方法。该方法包括手性诱导和动力学拆分两个机理，虽然可获得高ee值的埃索美拉唑，但其以损害收率为前提。
埃索美拉唑通过成盐修饰可得到埃索美拉唑盐，埃索美拉唑盐能够降低对机体的刺激性，并且在机体中具有良好的溶解性，提高生物利用度，从而能够产生更理想的药理作用。
埃索美拉唑镁三水合物的制备主要有以下两种方法：(1)先合成埃索美拉唑，通过重结晶对埃索美拉唑进行纯化，将纯化后的埃索美拉唑溶于二氯甲烷中，然后加入氢氧化钠溶液成盐析出，再加入无机镁盐置换，干燥后得到埃索美拉唑镁三水合物；(2)先合成埃索美拉唑，将埃索美拉唑溶于甲醇中，然后加入氢氧化钾和晶种搅拌过夜，析出埃索美拉唑钾，再将埃索美拉唑钾溶于甲醇中，加入无机镁盐置换，加热干燥后得到埃索美拉唑镁三水合物。由于埃索美拉唑镁三水合物中含有三个结晶水，若对终产物采用溶剂进行精制纯化，结晶水容易脱离，因此，现有的制备方法都需要先对中间体—埃索美拉唑或者埃索美唑钾进行纯化，否则所制得的终产物难以达到质量标准。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种埃索美拉唑及埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，该方法提高了产品的对映选择性和收率，降低了杂质氮氧化物和砜的产生。
一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，其特征在于：
1)在有机溶剂中，在(R,R)-1,2-二苯基-1,2-乙二醇和烷氧基钛和异丙醇存在下，利用氧化剂将5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑(即奥美拉唑硫醚)氧化得到埃索美拉唑；
2)埃索美拉唑与甲醇钠反应制备埃索美拉唑钠；
3)埃索美拉唑钠在甲醇中与氯化镁进行盐交换得到埃索美拉唑镁三水合物。
其中：上述所述步骤1)所述的有机溶剂为二乙醚、二氯甲烷、氯仿、甲苯中的任意一种。发明人发现原料及其他试剂在二氯甲烷里的常温溶解度较大，不需要加热溶解，且在二氯甲烷中的收率和ee值均较佳，故上述所述步骤1)所述的有机溶剂最优选二氯甲烷。
上述所述步骤1)所述的烷氧基钛优选是四乙氧基钛，四丙氧基钛，四丁氧基钛，四异丙氧基钛，四异丁氧基钛，四叔丁氧基钛中的任意一种或多种，最优选四异丙氧基钛。
上述所述步骤1)所述氧化剂选自：过氧化氢异丙苯或叔丁基过氧化氢，以叔丁基过氧化氢最好。
上述所述步骤1)所述奥美拉唑硫醚、(R,R)-1,2-二苯基-1,2-乙二醇、烷氧基钛、异丙醇的投料摩尔比为：1：0.08～0.20：0.04～0.10：0.15～0.40；优选地，上述所述步骤1)所述奥美拉唑硫醚、(R,R)-1,2-二苯基-1,2-乙二醇、烷氧基钛、异丙醇的投料摩尔比为：1：0.1：0.05：0.2。
反应温度和反应时间是影响产品中有关物质含量的重要因素，对此发明人进行了大量的探索。由于埃索美拉唑镁中的最主要有关物质是其过氧化物(5-甲氧基-2-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2吡啶基)甲基)磺酰基-1H-苯并咪唑，简称“杂质砜”，其与反应时间和反应温度有很大关系，同时由于杂质砜与产品结构和性质极其相似，使其难以除掉，因此在氧化过程中控制杂质砜的量是必要的，另一有关物质主要就是原料奥美拉唑硫醚，其性质与产品差别较大，较易除掉。
发明人通过大量的试验发现反应在5-10℃反应时间为2h时，原料的含量降低到10％左右，杂质砜的含量为0.5％左右；2.5h时原料的含量降至5.0％左右，杂质砜的含量升至2.1％左右，而产物的收率和ee值并未增加；反应至3h时，原料的含量降低至3.0％以下，杂质砜的含量升至7.4％。
为了得到符合药用标准的埃索美拉唑镁三水合物，我们先制备埃索美拉唑钠，通过埃索美拉唑钠与氯化镁进行盐交换来制备埃索美拉唑镁三水合物。当粗品中杂质砜的含量低于2.0％，在其中一个实施例中，只需要精制少于两次埃索美拉唑钠，就能制备得到合格的埃索美拉唑镁三水合物；当粗品中杂质砜的含量超过3.0％时，在其中一个实施例中，至少要精制四次埃索美拉唑钠，才能制备得到合格的埃索美拉唑镁三水合物。综合考虑，我们需要控制反应中砜的含量≤2.0％。
另一方面试验发现温度对杂质砜的影响较大，在其中一个实施例中，当反应温度为20℃时，原料的含量为10％时，杂质砜的含量已超过4.1％。因此我们选择反应温度为5-10℃，反应时间为2.0-2.5h。
更具体地，一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，其特征在于：
1)将(R,R)-1,2-二苯基-1,2-乙二醇加入二氯甲烷中，搅拌下依次滴加四异丙氧基钛和异丙醇，溶清后加入奥美拉唑硫醚，室温下搅拌溶解后，降温至5-10℃，滴加叔丁基过氧化氢滴毕，混合物于5-10℃，搅拌2.0-2.5小时，加入氨水溶液终止反应后加入醋酸水溶液调节pH＝8-9，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥得埃索美拉唑；
2)埃索美拉唑在甲醇中与甲醇钠反应制备埃索美拉唑钠；
3)埃索美拉唑钠在甲醇中与氯化镁进行盐交换得到埃索美拉唑镁三水合物。
其中上述所述步骤1)所述奥美拉唑硫醚、(R,R)-1,2-二苯基-1,2-乙二醇、四异丙氧基钛、异丙醇的投料摩尔比为：1：0.1：0.05：0.2。
其中上述所述步骤2)和步骤3)之间还可以有埃索美拉唑钠的精制步骤，如：取1g埃索美拉唑钠盐，加入无水乙醇7-8ml，搅拌下加热至35-40℃，溶解后，加入2-3％g活性炭，同温度下搅拌30min，过滤，滤液减压浓缩至产生泡沫状物，加入9-10ml乙酸乙酯，于40℃搅拌1h，然后冷至室温搅拌，析出大量晶体，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥。
在其中一个实施例中，我们将异丙醇换成水，水的摩尔用量与奥美拉唑硫醚的摩尔用量相当，结果却并不理想，杂质砜的生成速度较快，埃索美拉唑的收率并不高，且ee值也低于异丙醇反应的ee值。
本发明的有益效果为：提供了一种制备埃索美拉唑以及埃索美拉唑镁三水合物的新方法，本方法具有高度的立体选择性和专一性等优点，能够提高目标产物的产率。同时通过优化反应温度控制反应时间和原料的反应程度，进一步减少了杂质的产生，本方法易于操作，适合于工业化生产。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的埃索美拉唑的制备方法及埃索美拉唑镁三水合物的制备方法进行详细描述。
实施例1
埃索美拉唑的制备
将(R,R)-1,2-二苯基-1,2-乙二醇21.4g(100mmol)加入1000ml二氯甲烷中，搅拌下依次滴加四异丙氧基钛14.2g(50mmol)、12g异丙醇(200mmol)，溶清后加入329.42g奥美拉唑硫醚(1mol)，室温下搅拌溶解后，降温至5-10℃，滴加70％叔丁基过氧化氢水溶液(2.1mol)，混合物于5-10℃，搅拌2.0-2.5小时，加入100ml氨水(10％)溶液终止反应，，加入10％醋酸水溶液调节pH＝8-9，分层，水相用二氯甲烷萃取3遍，合并有机相，Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得白色固体304.8g，收率88.2％。熔点：168.5～170.3℃；纯度98.43％，杂质砜0.78％，[HPLC法：色谱柱Zorbax SB-C柱(4.6minx150mm，3.5um)；流动相乙腈-磷酸盐缓冲液(pH 7.6)(25：75)；检测波长280nm；柱温30℃；流速1ml/min]。ee值99.57％[HPLC法：色谱柱Chira1-AGP柱(4minx100mm，5um)；流动相乙腈-磷酸盐缓冲液(pH 6)(15：85)；检测波长302nm；柱温25℃；流速0.6ml/min]。
埃索美拉唑钠的制备
向34.5g埃索美拉唑(100mmo1)中，加入60m1甲醇搅拌至溶，滴入27％甲醇钠溶液60g，40℃反应6h，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品中加入100ml乙酸乙酯，搅拌后抽滤，滤饼用丙酮洗涤，干燥后得埃索美拉唑钠34.8g，收率94.82％，纯度99.33％，杂质砜0.38％[HPLC法，条件同上]，熔点：247.6～249.2℃。
埃索美拉唑镁三水合物的制备
向36.7g埃索美拉唑钠中，加入80m1甲醇，加入溶有13.2g六水合氯化镁的水溶液150m1，室温搅拌4h，过滤，滤饼用水洗涤后干燥，得白色固体34.8g，收率90.6％。100℃干燥失重重量无变化，说明无吸附水；经水分滴定测定含水6.56％，为3个结晶水。纯度99.85％[HPLC法，条件同化合物5]，99.6％，奥美拉唑硫醚为0.07％，杂质砜含量为0.08％，异构体杂质含量为0.05％。ee值99.87％[HPLC法：色谱柱Chira1AGP柱(4mmx100mm，5um)；流动相乙腈-磷酸盐缓冲液(pH 6)(75：425)；检测波长300nm，柱温25℃；流速0.6ml/min]。
实施例2
埃索美拉唑的制备
将(R,R)-1,2-二苯基-1,2-乙二醇2.14g(10mmol)加入100ml二氯甲烷中，搅拌下依次滴加四异丙氧基钛1.42g(5mmol)、1.2g异丙醇(20mmol)，溶清后加入33.0g奥美拉唑硫醚(0.1mol)，室温下搅拌溶解后，降温至5-10℃，滴加70％叔丁基过氧化氢水溶液(0.2mol)，混合物于5-10℃，搅拌2.0-2.5小时，加入10ml氨水(10％)溶液终止反应，，加入10％醋酸水溶液调节pH＝8-9，分层，水相用二氯甲烷萃取3遍，合并有机相，Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得白色固体31.6g，收率91.5％；纯度98.55％，杂质砜0.56％。ee值99.65％
实施例3
埃索美拉唑的制备
将(R,R)-1,2-二苯基-1,2-乙二醇3.21g(15mmol)加入100ml二氯甲烷中，搅拌下依次滴加四异丙氧基钛2.13g(7.5mmol)、1.8g异丙醇(30mmol)，溶清后加入33.0g奥美拉唑硫醚(0.1mol)，室温下搅拌溶解后，降温至5-10℃，滴加70％叔丁基过氧化氢水溶液(0.21mol)，混合物于5-10℃，搅拌2.0-2.5小时，加入12ml氨水(10％)溶液终止反应，，加入10％醋酸水溶液调节pH＝8-9，分层，水相用二氯甲烷萃取3遍，合并有机相，Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得白色固体32.2g，收率93.22％；纯度98.08％，杂质砜0.63％；ee值99.43％。
对比实施例1
埃索美拉唑的制备
将(R,R)-1,2-二苯基-1,2-乙二醇2.14g(10mmol)加入100ml二氯甲烷中，搅拌下依次滴加四异丙氧基钛1.42g(5mmol)、1.8g水(0.1mol)，溶清后加入33.0g奥美拉唑硫醚(0.1mol)，室温下搅拌溶解后，降温至5-10℃，滴加70％叔丁基过氧化氢水溶液(0.2mol)，混合物于5-10℃，搅拌2.0-2.5小时，加入10ml氨水(10％)溶液终止反应，，加入10％醋酸水溶液调节pH＝8-9，分层，水相用二氯甲烷萃取3遍，合并有机相，Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得白色固体24.6g，收率71.2％；纯度87.55％，杂质砜8.77％，ee值67.44％。
对比实施例2
埃索美拉唑的制备
将(R,R)-1,2-二苯基-1,2-乙二醇2.14g(10mmol)加入100ml二氯甲烷中，搅拌下依次滴加四异丙氧基钛1.42g(5mmol)、1.2g异丙醇(20mmol)，溶清后加入33.0g奥美拉唑硫醚(0.1mol)，室温下搅拌溶解后，降温至5-10℃，滴加70％叔丁基过氧化氢水溶液(0.2mol)，混合物于20-25℃，搅拌2.0小时，加入10ml氨水(10％)溶液终止反应，，加入10％醋酸水溶液调节pH＝8-9，分层，水相用二氯甲烷萃取3遍，合并有机相，Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得白色固体30.9g，收率89.6％；纯度90.23％，杂质砜6.43％，ee值94.50％。

Claims (8)

1.一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：
1)在有机溶剂中，在(R,R)-1,2-二苯基-1,2-乙二醇和烷氧基钛和异丙醇存在下，利用氧化剂将5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑(即奥美拉唑硫醚)氧化得到埃索美拉唑；步骤1)所述奥美拉唑硫醚、(R,R)-1,2-二苯基-1,2-乙二醇、烷氧基钛、异丙醇的投料摩尔比为：1：0.08～0.20：0.04～0.10：0.15～0.40；
2)埃索美拉唑与甲醇钠反应制备埃索美拉唑钠；
3)埃索美拉唑钠在甲醇中与氯化镁进行盐交换得到埃索美拉唑镁三水合物。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤1)所述的有机溶剂为二乙醚、二氯甲烷、氯仿、甲苯中的任意一种或多种；所述的烷氧基钛优选是四乙氧基钛，四丙氧基钛，四丁氧基钛，四异丙氧基钛，四异丁氧基钛，四叔丁氧基钛中的任意一种或多种。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤1)所述氧化剂选自：过氧化氢异丙苯或叔丁基过氧化氢。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤1)所述的有机溶剂为二氯甲烷；所述的烷氧基钛是四异丙氧基钛。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤1)所述氧化剂最好选自叔丁基过氧化氢。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤1)所述奥美拉唑硫醚、
(R,R)-1,2-二苯基-1,2-乙二醇、烷氧基钛、异丙醇的投料摩尔比为：1：0.1：0.05:0.2。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于其更具体包括以下步骤：
1)将(R,R)-1,2-二苯基-1,2-乙二醇加入二氯甲烷中，搅拌下依次滴加四异丙氧基钛和异丙醇，溶清后加入奥美拉唑硫醚，室温下搅拌溶解后，降温至5-10℃，滴加叔丁基过氧化氢滴毕，混合物于5-10℃，搅拌2.0-2.5小时，加入氨水溶液终止反应后加入醋酸水溶液调节pH＝8-9，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥得埃索美拉唑；
2)埃索美拉唑在甲醇中与甲醇钠反应制备埃索美拉唑钠；
3)埃索美拉唑钠在甲醇中与氯化镁进行盐交换得到埃索美拉唑镁三水合物。
8.如权利要求1-7所述的制备方法，其特征在于步骤2)和步骤3)之间还可以有埃索美拉唑钠的精制步骤。
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