CN104447699A - 一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法 - Google Patents

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杨新春
齐岩
李郑武
王�忠
高晶
刘磊
张珊珊
刘佳吉
关录凡
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Abstract

本发明涉及一种埃索美拉唑镁三水合物的生产制备方法，该方法包括如下步骤：①以2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐为原料合成奥美硫醚。②奥美硫醚在手型配体、催化剂和氧化剂作用下进行不对称氧化生成埃索美拉唑，并成盐生成埃索美拉唑钾。③埃索美拉唑钾溶解后加入无机镁盐反应转换成埃索美拉唑镁粗品，并进一步经精制得埃索美拉唑镁三水合物。该制备方法简单可控，条件温和，收率高，产物纯度高、性质稳定，适合工业化生产。

Description

一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种埃索美拉唑镁的生产合成及精制工艺，属于医药技术领域。
背景技术
埃索美拉唑为奥美拉唑的左旋异构体，由阿斯利康公司研发的全球第一个上市的异构体质子泵抑制剂(PPI)。与奥美拉唑相比，埃索美拉唑在体内代谢速率很慢，所以其生物利用度和血浆浓度高于奥美拉唑，药效也更为持久。另外埃索美拉唑受肝脏代谢作用小，临床代谢个体差异小，所以其副作用也更小。埃索美拉唑目前正在逐渐替代奥美拉唑成为临床治疗消化性溃疡、胃食管反流病等酸相关疾病的首选药物。
埃索美拉唑药学上可接受的盐包括钠、镁、锂、钾、钙、锶和铵盐等等，阿斯利康公司研究认为钠盐和镁盐做成制剂，药物发挥的性能更好，所以先后开发了埃索美拉唑镁肠溶片/胶囊和埃索美拉唑钠冻干粉两种剂型。其中埃索美拉唑镁肠溶片/胶囊的给药方式更便捷，所以在临床使用中受到了更多患者的青睐。根据阿斯利康专利CN1258295A报道，埃索美拉唑镁盐三水合物比其他镁盐化合物更稳定，易于加工和存储，因此通常选用埃索美拉唑镁三水合物作为原料药。
埃索美拉唑的制备方法主要分为生物酶催化氧化法、外消旋体奥美拉唑拆分法和不对称催化氧化法。专利WO9617076报道了利用生物酶氧化制备埃索美拉唑的方法，该工艺不成熟，操作复杂且生产成本高，所以其应用受到了限制；WO2010072759、WO9427988、CN200980126581.0等专利描述了对外消旋体奥美拉唑拆分的方法，该方法收率较低，所用拆分试剂一般毒性较大且价格昂贵，并且需要使用手性色谱柱，因此很难进行工业放大生产；WO9602535、WO2009114981、CN102807560A、CN102408412A、CN102329302A、WO2010043601等专利报道了手性配体和钛、钒、锆等金属络合物化合物存在下，使用过氧化氢类衍生物对进行不对称氧化制备埃索美拉唑的方法，该方法简便可行，收率较高，适合工业化生产，但易在反应过程易生成砜类化合物(氧化杂质)，在工业化生产过程中需要进行精细控制。
埃索美拉唑镁三水合物的制备方法主要是埃索美拉唑钠盐或钾盐与无机镁盐进行离子交换反应，得到产品。US5693818披露了用氯化镁与埃索美拉唑钠反应生成埃索美拉唑镁三水合物，但该专利未说明纯化和精制方法，CN103788069A披露了不经埃索美拉唑钠盐或钾盐分离直接由埃索美拉唑经无机碱液生成埃索美拉唑镁三水合物的方法，该方法的中间体和成品未经过精制，必定会对产品的纯度造成影响。由于埃索美拉唑镁的纯度及晶型直接影响到制剂的有效性和安全性，因此开发一种高纯度、稳定态的埃索美拉唑镁三水合物的制备工艺是十分必要的。
发明内容
本发明针对现有埃索美拉唑镁三水合物合成工艺进行的不足，提供一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法。该工艺具有操作简便、反应条件较温和、产率高、成本低、产物纯度高等优点，适于大规模的工业生产。该方法包括下列步骤：
(1)奥美咪唑(化学名：2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑)与奥美盐酸盐(化学名：2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐)缩合生成奥美硫醚(化学名称：5-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑)，反应如下：
本反应采用的溶剂优选甲醇、乙醇、乙腈、异丙醇中的一种或一种以上的混合物，更优选甲醇。
本反应的温度需要控制在60℃～80℃，优选反应温度为64～68℃。
重结晶采用的溶剂优选乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、甲苯中的一种或一种以上的混合物，更优选乙酸乙酯。
重结晶的析晶温度优选0℃～10℃，更优选0℃～5℃。
(2)取奥美硫醚用甲苯溶解，加入手性配体和催化剂构成手性催化体系，加入有机碱和氧化剂进行手性氧化反应，反应结束后加入氢氧化钾甲醇溶液，得到埃索美拉唑钾粗品，对其进行精制后得到埃索美拉唑钾产品，反应如下：
本反应中所述手性配体优选D-(-)酒石酸二乙酯，催化剂优选钛酸四异丙酯；构成手性催化体系的反应温度优选40℃～50℃，，更优选45℃～50℃；反应时间优选2～3小时。
本反应中所述有机碱优选三乙胺、乙二胺、三甲胺、二异丙基乙胺中的一种，更优选二异丙基乙胺，氧化剂优选过氧化氢异丙苯(质量浓度≥85％)；进行氧化反应的温度优选0℃～10℃，更优选0℃～5℃。
本反应中D-(-)酒石酸二乙酯与奥美硫醚的摩尔比优选1～1.2；钛酸四异丙酯与奥美硫醚的摩尔比优选0.5～0.7；二异丙基乙胺与奥美硫醚的摩尔比优选1～1.2；过氧化氢异丙苯与奥美硫醚的摩尔比优选1～1.5，更优选1.2。
本反应中精制的溶剂优选丙酮、乙腈、甲苯、甲醇、乙酸乙酯中的一种或几种混合溶剂，更优选比例为1:2的甲醇、乙腈混合溶液。精制加热温度优选55℃～70℃，更优选60℃～65℃；降温析晶温度优选0℃～5℃。
(3)埃索美拉唑钾、无机镁盐在甲醇中混合，室温反应2小时后过滤得埃索美拉唑镁粗品，反应如下：
本反应中所述的无机镁盐优选无水硫酸镁、无水氯化镁、六水氯化镁或七水硫酸镁，更优选七水硫酸镁。
埃索美拉唑镁粗品的精制方法为：将埃索美拉唑镁粗品，加入1：2的环己烷与丙酮的混合溶液中，加热回流1小时，冷却后置4度冰箱24小时析出结晶，过滤后得到白色结晶。
其中，精制方法是经过试验筛选获得的，对粗产品用不同溶剂处理后，各样品中杂质的含量如下表所示：
溶剂 杂质总量
乙醇 0.81％
二氯甲烷 0.74％
乙酸乙酯 0.62％
环己烷 0.58％
丙酮 0.52％
丙酮与环己烷(1:1) 0.18％
丙酮与环己烷(2:1) 0.06％
丙酮与环己烷(4:1) 0.10％
丙酮与环己烷(1:2) 0.21％
丙酮与环己烷(1:4) 0.34％
丙酮与环己烷(1:5) 0.32％
对本发明和现有技术进行精制后的产品进行HPLC分析，纯度及杂质含量如下：
现有技术的方法 本发明实施例
埃索美拉唑镁 99.42％ 99.94％
氧化杂质 0.14％ 0.02％
最大单杂 0.21％ 0.03％
根据要求，总杂质含量应小于0.1％，而且其中每个相关杂质的含量均应小于0.03％，本发明的精制方法，只需要精制一次即可达到该要求。
与现有技术相比较，本发明主要优点为：
优点1：本发明制备的埃索美拉唑镁为三水合物，晶型专一，产品稳定性实验结果见下表：
由此可见，本发明制得的埃索美拉唑镁三水合物性质稳定；而专利WO2007031845报道的无定型的埃索美拉唑镁质量不稳定，杂质增长较快。
优点2：由于埃索美拉唑镁的合成过程中，不对称氧化反应是产生杂质的主要步骤，在反应过程中奥美硫醚的硫原子很可能被过度氧化生成砜，而且可能会生成埃索美拉唑的对映异构体，所以需要对不对称氧化反应的条件及纯化方法进行严格的控制。
本发明制备的埃索美索拉唑镁三水合物与专利CN103788069A、专利CN103509001A得到的埃索美拉唑镁三水合物进行比较，结果见下表：
由此可见，本发明制得的埃索美拉唑镁三水合物的产品质量较优，具体表现为纯度高、对映异构体含量低、有关物质含量低。
有益效果：
本发明通过技术优化，提供了一种操作简便、反应条件温和、选择性高、成本低、适合于工业化生产的埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，其优点主要体现在：
(1)本发明采用了D-(-)酒石酸二乙酯、钛酸四异丙酯和过氧化氢异丙苯的不对称氧化体系，此方法操作简便，反应条件温和，反应的选择性高，产品的ee值可以达到99.9％以上。
(2)本发明中的纯化方法，通过重结晶，能够有效的控制产品中的单杂含量不大于0.03％，总杂不大于0.1％，得到的埃索美拉唑镁三水合物晶型专一、稳定，提高了产品的质量和安全性，能够满足只要需求。
(3)本发明的总摩尔收率可以达到50％以上，大大降低了生产的成本，工艺中用到的有机溶剂均可以回收循环使用，减少了浪费的同时也减少了对环境的污染。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明，但不作为本发明的限制。
实施例1制备奥美硫醚
取0.96kg(24mol)氢氧化钠加入3.6L水溶解，降温至40℃以下，在搅拌状态下加至14L甲醇中。将1.8kg(10mol)奥美咪唑加入上述溶液中，搅拌溶解。随后向反应液中加入2.2kg(10mol)奥美盐酸盐。加热至65℃～67℃，反应3小时。待反应液温度降至室温，加入8L二氯甲烷和3.5L水，搅拌10分钟，分出二氯甲烷层，水层用5L二氯甲烷萃取一次，合并二氯甲烷层加入1kg无水硫酸钠干燥30分钟，40℃～45℃下减压浓缩得到奥美硫醚粗品。将奥美硫醚粗品加入至17L乙酸乙酯中，加热回流使油状物溶解，随后逐渐降温至0～5℃，搅拌析晶2小时。过滤，真空干燥得产品2.9kg，产率88.1％。
实施例2制备埃索美拉唑钾
将奥美硫醚0.8kg(2.4mol)加入至5L甲苯中，加热至70℃，搅拌溶清，随后降温至45～50℃，加入D-(-)-酒石酸二乙酯0.5kg(2.4mol)，钛酸四异丙酯0.34kg(1.2mol)，水2g(0.1mol)，保持45℃～50℃反应2.5h。然后降温至0℃～5℃，加入二异丙基乙胺0.31kg(2.4mol)，加毕，保持0℃～5℃滴加0.52kg(2.9mol)的过氧化氢异丙苯甲苯溶液(质量浓度85％)。滴加完毕后，保持0℃～5℃继续反应4.5小时。将0.15kg(2.4mol)氢氧化钾溶于1.3L甲醇中，保持0℃～5℃将氢氧化钾甲醇溶液滴加至反应液中，搅拌析晶2小时。过滤，滤饼加入4L甲醇和8L乙腈，加热至60℃～65℃搅拌2.5小时，然后逐渐降温至0℃～5℃搅拌析晶1小时，过滤，真空干燥得到埃索美拉唑钾产品0.78kg，产率83.3％，纯度99.5％，氧化杂质含量0.25％。
实施例3制备埃索美拉唑钾
将奥美硫醚0.8kg(2.4mol)加入至5L甲苯中，加热至70℃，搅拌溶清，随后降温至45～50℃，加入D-(-)-酒石酸二乙酯0.5kg(2.4mol)，钛酸四异丙酯0.34kg(1.2mol)，水2g(0.1mol)，保持45℃～50℃反应2.5h。然后降温至5℃～10℃，加入二异丙基乙胺0.31kg(2.4mol)，加毕，保持5℃～10℃滴加0.52kg(2.9mol)的过氧化氢异丙苯甲苯溶液(质量浓度85％)。滴加完毕后，保持5℃～10℃继续反应5小时。将0.15kg(2.4mol)氢氧化钾溶于1.3L甲醇中，保持0℃～5℃将氢氧化钾甲醇溶液滴加至反应液中，搅拌析晶2小时。过滤，滤饼加入4L甲醇和8L乙腈，加热至60℃～65℃搅拌2.5小时，然后逐渐降温至0℃～5℃搅拌析晶1小时，过滤，真空干燥得到埃索美拉唑钾产品0.79kg，产率84.8％，纯度99.0％，氧化杂质含量0.39％。
实施例4制备埃索美拉唑钾
将奥美硫醚0.8kg(2.4mol)加入至5L甲苯中，加热至70℃，搅拌溶清，随后降温至45～50℃，加入D-(-)-酒石酸二乙酯0.5kg(2.4mol)，钛酸四异丙酯0.34kg(1.2mol)，水2g(0.1mol)，保持45℃～50℃反应2.5h。然后降温至0℃～5℃，加入二异丙基乙胺0.31kg(2.4mol)，加毕，保持0℃～5℃滴加0.64kg(3.6mol)的过氧化氢异丙苯甲苯溶液(质量浓度85％)。滴加完毕后，保持0℃～5℃继续反应4.5小时。将0.15kg(2.4mol)氢氧化钾溶于1.3L甲醇中，保持0℃～5℃将氢氧化钾甲醇溶液滴加至反应液中，搅拌析晶2小时。过滤，滤饼加入4L甲醇和8L乙腈，加热至60℃～65℃搅拌2.5小时，然后逐渐降温至0℃～5℃搅拌析晶1小时，过滤，真空干燥得到埃索美拉唑钾产品0.79kg，产率84.8％，纯度99.1％，氧化杂质含量0.34％。
实施例5制备埃索美拉唑镁三水合物
取上述实施例2中所得埃索美拉唑钾0.57kg(1.5mol)、甲醇2L及七水硫酸镁0.22kg(0.9mol)加入反应瓶中，搅拌，于室温反应2小时，过滤。滤液在40℃～45℃下减压浓缩，至反应液体积约为0.7L时停止浓缩。室温下，加入1：2的5倍重量的环己烷与丙酮的混合溶液中，加热回流1小时，冷却后置4度冰箱24小时析出结晶，过滤后得到白色结晶0.52kg，产率91.2％，纯度99.94％，最大单个杂质含量0.02％，总杂含量0.06％，对映异构体未检出。
实施例6制备埃索美拉唑镁三水合物
取上述实施例3中所得埃索美拉唑钾0.57kg(1.5mol)、甲醇2L及七水硫酸镁0.22kg(0.9mol)加入反应瓶中，搅拌，于室温反应2小时，过滤。滤液在40℃～45℃下减压浓缩，至反应液体积约为0.7L时停止浓缩。室温下，加入1：2的5倍重量的环己烷与丙酮的混合溶液中，加热回流1小时，冷却后置4度冰箱24小时析出结晶，过滤后得到白色结晶0.49kg，产率86.1％，纯度99.91％，最大单个杂质含量0.03％，总杂含量0.09％，对映异构体未检出。
实施例7制备埃索美拉唑镁三水合物
取上述实施例4中所得埃索美拉唑钾0.57kg(1.5mol)、甲醇2L及七水硫酸镁0.22kg(0.9mol)加入反应瓶中，搅拌，于室温反应2小时，过滤。滤液在40℃～45℃下减压浓缩，至反应液体积约为0.7L时停止浓缩。室温下，加入1：2的5倍重量的环己烷与丙酮的混合溶液中，加热回流1小时，冷却后置4度冰箱24小时析出结晶，过滤后得到白色结晶0.51kg，产率89.5％，纯度99.92％，最大单个杂质含量0.03％，总杂含量0.08％，对映异构体未检出。

Claims (10)

1.一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤： 
(1)奥美咪唑与奥美盐酸盐缩合生成奥美硫醚，并对其进行重结晶精制； 
(2)取奥美硫醚用甲苯溶解，加入手性配体和催化剂构成手性催化体系，加入有机碱和氧化剂进行手性氧化反应，反应结束后加入氢氧化钾甲醇溶液，得到埃索美拉唑钾粗品，对其进行精制后得到埃索美拉唑钾产品； 
(3)埃索美拉唑钾、无机镁盐在甲醇中混合，室温反应2小时后过滤得埃索美拉唑镁粗品，粗品经精制后得到埃索美拉唑镁三水合物产品。 
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中反应采用的溶剂选自：甲醇、乙醇、乙腈、异丙醇中的一种或一种以上的混合物；反应温度为60℃～80℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中重结晶采用的溶剂选自：乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、甲苯中的一种或一种以上的混合物；重结晶的析晶温度为0℃～10℃。 
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述手性配体为D-(-)酒石酸二乙酯，催化剂为钛酸四异丙酯，构成手性催化体系的反应温度为40℃～50℃，反应时间为2～3小时。 
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述有机碱为三乙胺、乙二胺、三甲胺、二异丙基乙胺中的一种，氧化剂为过氧化氢异丙苯，进行氧化反应的温度为0℃～10℃。 
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中D-(-)酒石酸二乙酯与奥美硫醚的摩尔比为1～1.2；钛酸四异丙酯与奥美硫醚的摩尔比为0.5～0.7；二异丙基乙胺与奥美硫醚的摩尔比为1～1.2；过氧化氢异丙苯与奥美硫醚的摩尔比为1～1.5。 
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中对埃索美拉唑钾粗品的精制方法为加入丙酮、乙腈、甲苯、甲醇、乙酸乙酯中的一种或几种混合溶剂，加热至55℃～70℃溶解，搅拌2～3小时后降温至0℃～5℃析晶1小时，过滤。 
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述的无机镁盐为无水硫酸镁、无水氯化镁、六水氯化镁或七水硫酸镁。 
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中对埃索美拉唑镁粗品的精制方法为，将埃索美拉唑镁粗品，加入1：2的环己烷与丙酮的混合溶液中，加入活性炭，加热回流1小时，冷却后置4度冰箱24小时析出结晶，过滤后得到白色结晶。 
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤如下： 
制备奥美硫醚 
取0.96kg(24mol)氢氧化钠加入3.6L水溶解，降温至40℃以下，在搅拌状态下加至14L甲醇中。将1.8kg(10mol)奥美咪唑加入上述溶液中，搅拌溶解。随后向反应液中加入2.2kg(10mol)奥美盐酸盐。加热至65℃～67℃，反应3小时。待反应液温度降至室温，加入8L二氯甲烷和3.5L水，搅拌10分钟，分出二氯甲烷层，水层用5L二氯甲烷萃取一次，合并二氯甲烷层加入1kg无水硫酸钠干燥30分钟，40℃～45℃下减压浓缩得到奥美硫醚粗品。将奥美硫醚粗品加入至17L乙酸乙酯中，加热回流使油状物溶解，随后逐渐降温至0～5℃，搅拌析晶2小时。过滤，真空干燥得产品， 
制备埃索美拉唑钾 
将奥美硫醚0.8kg(2.4mol)加入至5L甲苯中，加热至70℃，搅拌溶清，随后降温至45～50℃，加入D-(-)-酒石酸二乙酯0.5kg(2.4mol)，钛酸四异丙酯0.34kg(1.2mol)，水2g(0.1mol)，保持45℃～50℃反应2.5h。然后降温至0℃～5℃，加入二异丙基乙胺0.31kg(2.4mol)，加毕，保持0℃～5℃滴加0.52kg(2.9mol)的过氧化氢异丙苯甲苯溶液(质量浓度85％)。滴加完毕后，保持0℃～5℃继续反应4.5小时。将0.15kg(2.4mol)氢氧化钾溶于1.3L甲醇中，保持0℃～5℃将氢氧化钾甲醇溶液滴加至反应液中，搅拌析晶2小时。过滤，滤饼加入4L甲醇和8L乙腈，加热至60℃～65℃搅拌2.5小时，然后逐渐降温至0℃～5℃搅拌析晶1小时，过滤，真空干燥得到埃索美拉唑钾产品， 
制备埃索美拉唑镁三水合物 
取上述所得埃索美拉唑钾0.57kg(1.5mol)、甲醇2L及七水硫酸镁0.22kg(0.9mol)加入反应瓶中，搅拌，于室温反应2小时，过滤。滤液在40℃～45℃下减压浓缩，至反应液体积约为0.7L时停止浓缩，过滤得埃索美拉唑镁三水合物， 
精制 
埃索美拉唑镁三水合物在室温下，加入1：2的5倍重量的环己烷与丙酮的混合溶液中，加热回流1小时，冷却后置4度冰箱24小时析出结晶，过滤后得到白色结晶。 
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