CN110627771A - 一种艾司奥美拉唑硫醚的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物合成技术领域，提供了一种艾司奥美拉唑硫醚的制备方法，其中以2‑氯甲基‑3,5‑二甲基‑4‑甲氧基吡啶盐酸盐和2‑巯基‑5‑甲氧基‑1H‑苯并咪唑为原料，缩合后将缩合反应液浓缩，并通过置换甲醇和分相将产物萃取到有机相中，然后将有机相浓缩，并使用丙酮置换剩余溶剂，之后再次加入丙酮进行冷却析晶。本发明利用丙酮与水互溶的原理，使析晶在丙酮环境中进行，减少析晶时产品的含水量，进而得到含水率低于0.2％的艾司奥美拉唑硫醚；并且本发明提供的制备方法工艺重现性高，适合大规模生产。

Description

一种艾司奥美拉唑硫醚的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种艾司奥美拉唑硫醚的制备方法。
背景技术
艾司奥美拉唑钠(Esomeprazole Sodium)由阿斯利康(AstraZeneca)开发，已在美国、欧盟、日本和中国等国家上市，为质子泵抑制剂。用于治疗胃溃疡等疾病。
化合物5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1-H苯并咪唑(艾司奥美拉唑硫醚)是合成艾司奥美拉唑钠、艾司奥美拉唑镁及奥美拉唑重要中间体，结构式如式a所示：
艾司奥美拉唑硫醚中硫醚基可被选择性氧化成“S”构型的亚砜。目前常见的氧化体系为D-酒石酸二乙酯/钛酸四异丙酯/水/N,N-二异丙基乙胺/过氧化氢异丙苯的复配体系。Inmaculada Fernandez and Noureddine Khiar在Chem.Rev.2003,103,3651-3705发表的“Recent Developments in the Synthesis and Utilization of Chiral Sulfoxides”中对反应机理的研究表明：钛酸四异丙酯水解产物异丙醇在氧化体系中尤为重要，因而要严格控制氧化反应中的水分。由于艾司奥美拉唑硫醚的含水量难以控制，导致氧化反应体系含水量也不受控制，如果含水量较多，则氧化反应不能进行。这样使得工艺不稳定，无法放大。所以，开发一个能严格控制艾司奥美拉唑硫醚水分的工艺是该原料药的研究难点，目前尚未有文献报道。
A M Corwe,R J Ife等在Journal of Lablled Conpounds andRadiopharmaceuticals,1986,21～33中首次报道了艾司奥美拉唑硫醚的合成方法，该方法在2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐和2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑缩合反应完毕后，通过减压浓缩掉溶媒，残余物直接用于后续氧化反应。该方法的缺点为直接浓缩不经分离，产物水分无法得到控制，直接影响选择性氧化的效果。
专利CN107892683中以2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐和2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑为原料，缩合反应完毕后滴加水使产品析晶，然后过滤干燥。该方法的缺点为：通过水甲醇条件析出固体状态较差，容易成油结块，且产品与水产生水合物，干燥无法除去水分。水合物中所含水分已超过氧化体系所需水分，直接影响后续氧化。
安徽医药Anhui Medical and Phamaceutiacl Journal 2005Dec；9(12)中，以2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐和2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑为原料进行缩合，反应完成后进行浓缩，然后用乙酸乙酯/水体系进行萃取，通过无水硫酸钠干燥后，析晶过滤，干燥得艾司奥美拉唑硫醚。该方法的缺点为：由于水中水分含量较高，干燥效果随规模差异性较大，析出固体为水合物晶型，通过干燥无法清除水分残留，所得产物含水率仍然较高，直接影响后续氧化。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种艾司奥美拉唑硫醚的制备方法。本发明的方法制备的艾司奥美拉唑硫醚水分残留低，产物的含水率可控制在0.2％以下，且工艺重现性高，适合大规模生产。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
一种艾司奥美拉唑硫醚的制备方法，包括以下步骤：
(1)将2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐、2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑、碱性化合物和甲醇混合进行缩合反应，得到反应液；
(2)将所述反应液浓缩，向所得浓缩物中加入置换剂置换剩余甲醇，再向置换产物中加入置换剂和水的混合溶剂进行分相，得到有机相；所述置换剂包括乙酸乙酯、乙酸异丙酯和甲苯中的一种或几种；
(3)将所述有机相干燥后进行浓缩，向所得浓缩物中加入丙酮置换剩余溶剂，再向置换产物中加入丙酮进行降温析晶，然后依次进行过滤和干燥，得到艾司奥美拉唑硫醚。
优选的，所述2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐和2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑的摩尔比为1:1～1.15。
优选的，所述碱性化合物包括氢氧化钠和/或氢氧化钾；所述碱性化合物和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的摩尔比为2～3:1。
优选的，所述缩合反应的温度为0～35℃。
优选的，所述干燥有机相用干燥剂为无水硫酸钠。
优选的，所述降温析晶的温度为-5～5℃。
优选的，所述艾司奥美拉唑硫醚的含水量低于0.2％。
本发明提供了一种艾司奥美拉唑硫醚的制备方法，其中以2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐和2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑为原料，缩合后将缩合反应液浓缩，并通过置换甲醇和分相将产物萃取到有机相中，然后将有机相浓缩，并使用丙酮置换剩余溶剂，之后再次加入丙酮进行冷却析晶，将晶体过滤干燥后即可得到艾司奥美拉唑硫醚。本发明利用丙酮与水互溶的原理，使析晶在丙酮环境中进行，减少析晶时产品的含水量，进而得到含水率低于0.2％的艾司奥美拉唑硫醚；并且本发明提供的制备方法工艺重现性高，适合大规模生产。实施例结果表明，本发明制备的艾司奥美拉唑硫醚含水率低，在进行选择性氧化时选择性高、稳定性高、可控性强、可重现性好，所得艾司奥美拉唑钾盐的收率可以达到89.9％，纯度可以达到99％左右，异构体含量仅为0.05％左右。
具体实施方式
本发明提供了一种艾司奥美拉唑硫醚的制备方法，包括以下步骤：
(1)将2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐、2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑、碱性化合物和甲醇混合进行缩合反应，得到反应液；
(2)将所述反应液浓缩，向所得浓缩物中加入置换剂置换剩余甲醇，再向置换产物中加入置换剂和水的混合溶剂进行分相，得到有机相；所述置换剂包括乙酸乙酯、乙酸异丙酯和甲苯中的一种或几种；
(3)将所述有机相干燥后进行浓缩，向所得浓缩物中加入丙酮置换剩余溶剂，再向置换产物中加入丙酮进行降温析晶，然后依次进行过滤和干燥，得到艾司奥美拉唑硫醚。
本发明将2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐、2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑、碱性化合物和甲醇混合进行缩合反应，得到反应液。在本发明中，所述2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐和2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑的摩尔比优选为1:1～1.15，更优选为1:1.03～1.1，最优选为1:1.04；所述碱性化合物优选包括氢氧化钠和/或氢氧化钾，更优选为氢氧化钠；所述碱性化合物和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的摩尔比优选为2～3:1，更优选为2.1:1；本发明对所述甲醇的体积没有特殊要求，能够保证所述缩合反应顺利进行即可。
在本发明中，所述混合优选为：先将甲醇和碱性化合物混合，碱性化合物溶解后，在0～35℃条件下加入2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐，搅拌溶解后再加入2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑。
在本发明中，所述缩合反应的温度优选为0～35℃，更优选为5～30℃；本发明对所述缩合反应的时间没有特殊要求，在本发明的具体实施例中，使用HPLC法监测至反应终点即可。
在本发明中，所述缩合反应的反应式如式I所示：
缩合反应完毕后，将所述反应液浓缩，向所得浓缩物中加入置换剂置换剩余甲醇。在本发明中，所述浓缩优选为减压浓缩，本发明对所述减压浓缩的具体条件没有特殊要求，使用本领域技术人员熟知的减压浓缩方法即可；本发明通过减压浓浓缩除去大部分甲醇，得到粘稠油状物(即浓缩产物)。
在本发明中，所述置换剂优选包括乙酸乙酯、乙酸异丙酯和甲苯中的一种或几种，更优选为乙酸乙酯；所述置换甲醇的具体方法优选为：向浓缩产物中加入置换剂继续浓缩，直至将甲醇完全去除；本发明对所述置换剂的加入量没有特殊要求，能够将浓缩产物中的甲醇完全置换即可。
置换完毕后，本发明向所得置换产物中加入置换剂和水的混合溶剂进行分相，得到有机相；所述置换剂的种类和上述方案一致，在此不再赘述；本发明对所述置换剂和水的比例以及总加入量均没有特殊要求，能够分离成有机相和水相即可；本发明优选将置换所得产物(油状物)在混合溶剂中搅拌至完全溶解，然后再进行静置分相；本发明通过分相，将目标产物萃取到有机相中，而一些水溶性杂质则溶于水相中被分离出去；在本发明的具体实施例中，优选使用有机溶剂对水相进行萃取，然后将萃取有机相和所述分相得到的有机相合并，以减少产物损失；所述萃取用有机溶剂优选和置换剂的种类一致。
得到有机相后，本发明将所述有机相干燥后进行浓缩，向所得浓缩物中加入丙酮置换剩余溶剂。在本发明中，所述干燥有机相用干燥剂优选为无水硫酸钠；干燥后，本发明优选通过过滤将干燥剂去除。在本发明中，所述浓缩优选为减压浓缩，通过浓缩去除大部分溶剂，得到油状物；得到油状物后，向所得油状物中加入丙酮置换剩余溶剂；所述置换的具体操作方法和上述方案一致，在此不再赘述；本发明通过丙酮置换减少体系中乙酸乙酯、乙酸异丙酯或甲苯的残留，保证后续的析晶在丙酮环境中进行，从而保证最终产物的含水量。
置换完毕后，本发明向所得置换产物中加入丙酮进行降温析晶，然后依次进行过滤和干燥，得到艾司奥美拉唑硫醚；在本发明中，所述降温析晶的温度优选为-5～5℃，更优选为-4～4℃，进一步优选为-3～3℃；所述丙酮的体积优选为置换所得产物的2～5倍；本发明优选在搅拌条件下进行降温析晶；本发明对所述析晶的时间没有特殊要求，能够将晶体完全析出即可；在本发明中，所述干燥的温度优选为50～70℃，将所述晶体干燥至恒重即可。
本发明利用丙酮和水互溶的原理，将艾司奥美拉唑硫醚在丙酮环境中进行析晶，减少析晶时产品的含水量，所得艾司奥美拉唑硫醚为无水晶型，干燥后所得艾司奥美拉唑硫醚的含水量低于0.2％，便于对后续氧化反应体系中的含水量进行更有效的控制，确保选择性氧化反应的高选择性、高稳定性、强可控性和可重现性；而传统制备方法中析晶(如乙酸乙酯析晶)得到的艾司奥美拉唑硫醚为半水晶型，含水量较高，会直接影响后续的氧化效果。
下面结合实施例对本发明提供的方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
下述实施例中产品的检测方法为：
(1)纯度：照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定；色谱条件：检测波长：265nm，色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱温：40℃，流速：1.0mL/min，流动相：磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾0.18g和磷酸氢二钾1.38g溶于1000mL水中)-乙腈(70:30)；
溶液配制：取产品约10mg，精密称定，置10mL量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
检测：精密量取供试品溶液20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图。
(2)水含量测定方法：
用具：电子天平、水分测定仪。
标定方法：开机，运行方法，选择“预滴定”档，进入“预滴定”状态，除去溶剂中的水分。
卡尔-费休氏试液的标定：选择“开始标定”档，精密量取水10μL，用卡尔-费休氏试液滴定，测卡尔-费休氏试液的F值，重复测定三次，取平均值，RSD应小于2.0％。
样品的测定：选择“测定”档，取产品约0.1g，精密称定，置卡尔-费休氏水分滴定仪中，用标定好的卡尔-费休氏试液滴定，输入样品称样量，待滴定结束后，记录水分量。重复测定三次，取平均值。
实施例1
5L反应瓶中，加入甲醇1.8kg和氢氧化钠170.5g，搅拌，降温至30℃，加入2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑380g，搅拌15min。加入2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐450g，30℃搅拌，HPLC监测反应终点。将反应液减压浓缩至粘稠油状物，加入乙酸乙酯置换溶媒，抽入水1.35Kg和乙酸乙酯1.2Kg，搅拌至溶解，将其转入5L反应瓶。分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，乙酸乙酯洗涤；母液浓缩至油状物，加入丙酮置换溶媒，置换完毕后加入丙酮降温搅拌析晶，过滤，滤饼鼓风干燥至恒重。得5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1-H苯并咪唑(即艾司奥美拉唑硫醚)。收率为90.0％，产品纯度(HPLC)99.7％，含水量为0.10％。
氧化反应效果测试：10L反应瓶中，加入0.5kg实施例1制备的5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1-H苯并咪唑、2.25kg乙酸乙酯、D-酒石酸二乙酯190g及水6.0g，搅拌，升温至50℃，加入钛酸四异丙酯131g，在50℃下搅拌1h。降温至30℃，加入N,N-二异丙基乙胺59.6g，继续降温至20℃，滴加过氧化氢异丙苯的乙酸乙酯溶液(过氧化氢异丙苯265g；乙酸乙酯450g)，滴完继续搅拌。HPLC法检测反应终点，加入甲醇钾甲醇溶液(139g甲醇钾溶于0.8Kg甲醇)，搅拌析晶，过滤，鼓风干燥至恒重，得艾司奥美拉唑钾盐，收率89.9％。HPLC纯度98.9％，异构体0.05％。
实施例2
5L反应瓶中，加入乙醇(95％)2.0kg和氢氧化钠170.5g，搅拌，降温至30℃，加入2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑380g，搅拌15min，加入2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐450g，30℃搅拌，HPLC监测反应终点。将反应液减压浓缩至粘稠油状物，加入乙酸异丙酯置换溶媒，然后加入水1.35Kg和乙酸异丙酯1.2Kg，搅拌至油状物溶解，将其转入5L反应瓶，分液，水相用乙酸异丙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，乙酸异丙酯洗涤。将所得有机相浓缩至油状物，加入丙酮置换溶媒，置换完毕后加入丙酮降温搅拌析晶，过滤，滤饼鼓风干燥至恒重，得5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1-H苯并咪唑(即艾司奥美拉唑硫醚)。收率91.2％，产品纯度(HPLC)99.6％，含水量0.07％。
氧化反应效果测试：10L反应瓶中，加入0.5kg5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1-H苯并咪唑、2.25kg乙酸乙酯、D-酒石酸二乙酯190g及水6.0g，搅拌，升温至50℃，加入钛酸四异丙酯131g，在50℃下搅拌1h；降温至30℃，加入N,N-二异丙基乙胺59.6g，继续降温至20℃，滴加过氧化氢异丙苯的乙酸乙酯溶液(过氧化氢异丙苯265g；乙酸乙酯450g)，滴完继续搅拌。HPLC法监测反应终点，加入甲醇钾甲醇溶液(139g甲醇钾溶于0.8kg甲醇)，搅拌析晶，过滤，鼓风干燥至恒重，得艾司奥美拉唑钾盐，收率89.7％。HPLC纯度99.2％，异构体0.04％。
实施例3
5L反应瓶中，加入甲醇1.8kg和氢氧化钾280g，搅拌，降温至30℃，加入2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑380g，搅拌15min。加入2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐450g，30℃搅拌，HPLC监测反应终点；将反应液减压浓缩至粘稠油状物，加入甲苯置换溶媒，然后加入水1.35kg和甲苯1.5kg，搅拌至油状物溶解，将其转入5L反应瓶。分液，水相用甲苯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，甲苯洗涤。有机相浓缩至油状物，然后加入丙酮置换溶媒，置换完毕后加入丙酮降温搅拌析晶，过滤，滤饼鼓风干燥至恒重。得5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1-H苯并咪唑。收率89.7％，产品纯度(HPLC)99.4％，含水量0.05％
氧化反应效果测试：10L反应瓶中，加入0.5kg5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1-H苯并咪唑、2.25kg甲苯、D-酒石酸二乙酯190g及水6.0g，搅拌，升温至50℃，加入钛酸四异丙酯131g。在50℃下搅拌1h。降温至30℃，加入N,N-二异丙基乙胺59.6g，继续降温至20℃，滴加过氧化氢异丙苯的甲苯溶液(过氧化氢异丙苯265g；甲苯450g)，滴完继续搅拌。HPLC法检测反应终点，加入甲醇钾甲醇溶液(139g甲醇钾溶于0.8kg甲醇)，搅拌析晶，过滤，鼓风干燥至恒重，得艾司奥美拉唑钾盐。收率88.5％，HPLC纯度98.8％，异构体0.06％。
实施例4
5L反应瓶中，加入甲醇1.8kg，水450g和氢氧化钠200g，搅拌，降温至30℃，加入2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑400g，搅拌15min。加入2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐450g，30℃搅拌，HPLC监测反应完毕。体系减压浓缩至粘稠油状物，加入乙酸乙酯置换溶媒，加入水1.35kg和乙酸乙酯1.3kg，搅拌至油状物溶解，将其转入5L反应瓶。分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，乙酸乙酯洗涤。有机相浓缩至油状物，加入丙酮置换溶媒，加入丙酮降温搅拌析晶，过滤，滤饼鼓风干燥至恒重，得5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1-H苯并咪唑。收率89.8％，产品纯度(HPLC)99.5％，含水量0.09％
氧化反应效果测试：10L反应瓶中，加入0.5kg5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1-H苯并咪唑、2.25kg乙酸乙酯、D-酒石酸二乙酯190g及水6.0g，搅拌，升温至50℃，加入钛酸四异丙酯131g。在50℃下搅拌1h。降温至30℃，加入N,N-二异丙基乙胺59.6g，继续降温至20℃，滴加过氧化氢异丙苯的乙酸乙酯溶液(过氧化氢异丙苯265g；乙酸乙酯450g)，滴完继续搅拌。HPLC法检测反应终点，加入甲醇钾甲醇溶液(139g甲醇钾溶于0.8kg甲醇)，搅拌析晶，过滤，鼓风干燥至恒重，得艾司奥美拉唑钾盐。收率89.5％，HPLC纯度98.7％，异构体0.06％。
对比例1
5L反应瓶中，加入甲醇1.8kg和氢氧化钠170g，搅拌，降温至30℃，加入2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑380g，搅拌15min。加入2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐450g，30℃搅拌，HPLC监测反应完毕。体系减压浓缩至粘稠油状物，加入乙酸乙酯置换溶媒，然后加入水1.35kg和乙酸乙酯1.2kg，搅拌至油状物溶解，将其转入5L反应瓶。分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，降温析晶，过滤，滤饼鼓风干燥至恒重5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1-H苯并咪唑。收率88.6％，产品纯度(HPLC)97.8％，含水量2.21％
氧化反应效果测试：10L反应瓶中，加入0.5kg5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1-H苯并咪唑、2.25kg乙酸乙酯、D-酒石酸二乙酯190g，搅拌，升温至50℃，加入钛酸四异丙酯131g。在50℃下搅拌1h。降温至30℃，加入N,N-二异丙基乙胺59.6g，继续降温至20℃，滴加过氧化氢异丙苯的乙酸乙酯溶液(过氧化氢异丙苯265g；乙酸乙酯450g)，滴完继续搅拌。HPLC法监测反应，产物艾司奥美拉唑为10.2％，原料5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1-H苯并咪唑为88.1％，氧化反应基本未进行。
根据对比例1的氧化反应效果测试可以看出，本发明通过丙酮析晶可以大幅降低艾司奥美拉唑硫醚的水含量，从而确保了氧化反应的选择性和稳定性，对比例1中在乙酸乙酯条件下析晶，得到的产物中含水量较高，氧化反应基本未进行。
对比例2
5L反应瓶中，加入甲醇1.8kg和氢氧化钠170g，搅拌，降温至30℃，加入2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑380g，搅拌15min。加入2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐450g，30℃搅拌，HPLC监测反应完毕。向反应体系中滴加水1.0kg，滴加过程有油状物析出，搅拌5小时候油状物结块，过滤，滤饼鼓风干燥至恒重，得固体5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1-H苯并咪唑，收率88.6％，产品纯度(HPLC)96.8％，水分3.02％。
对比例2通过滴加水使产物结晶，所得产品纯度较低，所得产物为水合物，含水量较高。
根据以上实施例可知，本发明提供方法利用丙酮与水互溶的原理，使析晶在丙酮环境中进行，减少析晶时产品的含水量，进而得到含水率低于0.2％的艾司奥美拉唑硫醚；并且本发明提供的制备方法工艺重现性高，适合大规模生产。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种艾司奥美拉唑硫醚的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐、2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑、碱性化合物和甲醇混合进行缩合反应，得到反应液；
(2)将所述反应液浓缩，向所得浓缩物中加入置换剂置换剩余甲醇，再向置换产物中加入置换剂和水的混合溶剂进行分相，得到有机相；所述置换剂包括乙酸乙酯、乙酸异丙酯和甲苯中的一种或几种；
(3)将所述有机相干燥后进行浓缩，向所得浓缩物中加入丙酮置换剩余溶剂，再向置换产物中加入丙酮进行降温析晶，然后依次进行过滤和干燥，得到艾司奥美拉唑硫醚。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐和2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑的摩尔比为1:1～1.15。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱性化合物包括氢氧化钠和/或氢氧化钾；所述碱性化合物和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的摩尔比为2～3:1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的温度为0～35℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述干燥有机相用干燥剂为无水硫酸钠。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述降温析晶的温度为-5～5℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述艾司奥美拉唑硫醚的含水量低于0.2％。
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