CN105130955B - 富马酸沃诺拉赞的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了富马酸沃诺拉赞的制备方法，将5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑甲醛溶于溶剂中，在20‑30℃下充入甲胺气体，搅拌，降温至0‑5℃，加入还原剂，后继续搅拌直至反应完全，处理得油状物，加入富马酸成盐得富马酸沃诺拉赞粗品；将粗品加入甲醇和N，N‑二甲基甲酰胺的混合溶剂中，加热至60‑70℃使固体溶解，过滤，冷却、析晶，抽滤，干燥得白色结晶。本发明的制备方法能减少反应副产物的生成，采用新的精制工艺获得高纯度富马酸沃诺拉赞，通过HPLC检测富马酸沃诺拉赞纯度达到99.8％。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及富马酸沃诺拉赞的制备方法。
背景技术
消化性溃疡是消化系统疾病中最为常见的一类疾病，也是由于胃酸分泌过多，或对胃酸特别敏感而引起的一类消化道疾病的总称，绝大多数的溃疡发生于十二指肠和胃。近年来的临床研究表明，胃酸分泌过多、幽门螺杆菌感染和胃黏膜的保护作用减弱等是引起消化性溃疡的主要因素。质子泵抑制剂(PPIs)是目前抑酸作用最强的一类药物，如奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑等。由于PPIs存在夜间酸突破现象，会影响治疗效果。
与传统PPIs不同，钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CABs)通过竞争性抑制质子泵(H+/K+-ATPase)中的K+而起治疗作用，是一种新型、可逆的K+抑制剂。由于此类药物抑酸效果和质子泵活化情况无关，临床上可明显减少夜间酸突破的发生。P-CABs具有亲脂性、弱碱性、解离常数高和低pH值时稳定等特点。在酸性条件下，P-CABs迅速离子化，P-CABs离子通过离子型结合抑制H+/K+-ATP酶，不需要集中于胃壁细胞的微囊、微管和酸的激活，能迅速增高胃内pH值，离解后酶活性恢复。口服后能迅速被吸收，达到血浆浓度的峰值。
富马酸沃诺拉赞(Vonoprazan fumarate，TAK-438)，化学名为1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺单富马酸盐，是日本武田制药公司研发的一种新型钾离子通道阻滞剂，于2015年在日本上市，用于治疗非糜烂性胃食管反流病、十二指肠溃疡、胃溃疡、糜烂性食管炎等。化学结构式如式(1)所示。
富马酸沃诺拉赞以浓度依赖性的方式抑制基础胃酸的分泌，半效抑制量ID50值为1.26mg/kg。在与兰索拉挫对比的动物体内实验中，富马酸沃诺拉赞抑制胃酸分泌的作用更强，升高胃分泌物pH值的速度更快，疗效作用可持续至给药后5小时以上。当剂量为1mg/kg时，pH值在给药后90min时达到最高峰，达到的最高pH值为5.9。
经查询，已公开文献中报道(CN101300229A，实施例47；WO026916A1，实施例69；Journal of Medicinal Chemtry，2012，55，pp4446-4456)的富马酸沃诺拉赞合成工艺中，5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛为关键的中间体，其经磺酰化、和甲胺缩合形成亚胺、还原得沃诺拉赞游离碱、再和富马酸成盐制得富马酸沃诺拉赞，反应合成路线如A。
合成工艺中由于磺酰基的活化，吡啶环容易部分还原，采用合成路线A制得的富马酸沃诺拉赞中，在还原步骤的主要工艺副产物结构式如B1、B2和B3所示：
且采用上述的硼氢化钠和醇胺还原方法，100g级的小样合成，杂质基本可以达到要求，但公斤级放量生产时，由于加入硼氢化钠时会激烈放热，存在工艺不可控的情况，杂质大小难以控制，上述的工艺副产物多且需要多次重结晶才能达到质量标准(杂质量小于0.1％)。因此通过控制还原反应条件，研究出一种新的富马酸沃诺拉赞的制备方法对产品的质量保证很有必要。
发明内容
本发明解决了现有富马酸沃诺拉赞制备方法中存在的副产物多、后处理步骤麻烦的问题。
本发明提供了富马酸沃诺拉赞的制备方法，包括以下步骤：
将5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛溶于反应溶剂中，在20-30℃的条件下充入甲胺气体，搅拌，降温至0-5℃，加入还原剂，后继续搅拌直至反应完全，处理得油状物，加入富马酸成盐得富马酸沃诺拉赞粗品；
将富马酸沃诺拉赞粗品加入甲醇和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，加热至60-70℃使固体溶解，过滤，冷却、析晶，抽滤，干燥得白色结晶。
进一步地，还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠或三丙酰氧基硼氢化钠。
进一步地，反应溶剂为四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷。
本发明提供了富马酸沃诺拉赞的制备方法，能显著降低富马酸沃诺拉赞粗品中工艺副产物的含量，采用新的精制工艺就可以获得达到质量要求的高纯度富马酸沃诺拉赞，HPLC检测富马酸沃诺拉赞纯度达到99.8％，单一杂质含量均小于0.1％。
进一步地，本发明所采用的三乙酰氧基硼氢化钠或三丙酰氧基硼氢化钠还原剂较温和，适用大批量生产。
附图说明
图1为实施例1的高效液相色谱谱图；
图2为实施例2的高效液相色谱谱图；
图3为实施例3的高效液相色谱谱图；
图4为实施例4的高效液相色谱谱图；
图5为对比例的高效液相色谱谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式结合附图对本发明作进一步详细说明。
实施例一：
本发明的高纯度富马酸沃诺拉赞的制备方法如下：
①富马酸沃诺拉赞粗品的合成
将5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(660g，2mol)加入3.5L四氢呋喃中，在20℃的条件下充入2mol甲胺气体，固体逐渐溶解，继续搅拌30min，降温至0℃，分批次加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.6mol)，加完后在0℃搅拌至原料反应完全。后处理得油状物，加入富马酸(1.6mol)成盐得622g富马酸沃诺拉赞粗品，收率为67.4％。
②富马酸沃诺拉赞粗品的精制
将600g富马酸沃诺拉赞粗品加入5.8L甲醇和0.7L N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，加热至60℃使固体溶解，过滤，冷却至0℃析晶6小时，抽滤，50℃减压干燥得白色结晶即高纯度富马酸沃诺拉赞439.2g，收率为73.2％。
实施例二：
本发明的高纯度富马酸沃诺拉赞的制备方法如下：
①富马酸沃诺拉赞粗品的合成
将5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(330g，1mol)加入2.3L乙腈中，控温在30℃下充入1.5mol甲胺气体，固体逐渐溶解，继续搅拌30min。降温至5℃，分批次共加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.2mol)，加完后维持温度搅拌至原料反应完全。后处理得油状物，加入富马酸(1.2mol)成盐得富马酸沃诺拉赞粗品319.8g，收率为69.3％。
②富马酸沃诺拉赞粗品的精制
将300g富马酸沃诺拉赞粗品加入2.4L甲醇和0.2L N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，加热至65℃使固体溶解，过滤，冷却至10℃析晶7小时，抽滤，50℃减压干燥得白色结晶214.8g，收率为71.6％。
实施例三：
本发明的高纯度富马酸沃诺拉赞的制备方法如下：
①富马酸沃诺拉赞粗品的合成
将5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(165g，0.5mol)加入1.1L二氯甲烷中，控温在20℃的条件下充入0.5mol甲胺气体，固体逐渐溶解，继续搅拌30min。降温至0℃，分批次共加入三丙酰氧基硼氢化钠(0.5mol)，加完后在0℃下搅拌至原料反应完全，后处理得油状物，加入富马酸(0.45mol)成盐制得富马酸沃诺拉赞粗品164.3g，收率为71.2％。
②富马酸沃诺拉赞粗品的精制
将160g富马酸沃诺拉赞粗品加入1.4L甲醇和140mL N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，加热至62℃使固体溶解，过滤，冷却至5℃析晶8小时，抽滤，50℃减压干燥得白色结晶即高纯度富马酸沃诺拉赞112g，收率为70.1％。
实施例四：
本发明的高纯度富马酸沃诺拉赞的制备方法如下：
①富马酸沃诺拉赞粗品的合成
将5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(330g，1mol)加入2.3L四氢呋喃中，控温30℃充入1.5mol甲胺气体，固体逐渐溶解，继续搅拌30min。降温至5℃，分次加入三丙酰氧基硼氢化钠(1.2mol)，加完后维持温度搅拌至原料消耗完全。后处理得油状物，加入富马酸(0.8mol)成盐得富马酸沃诺拉赞粗品302.7g，收率为65.6％。
②富马酸沃诺拉赞粗品的精制
将300g富马酸沃诺拉赞粗品加入2.7L甲醇和0.3L N，N-二甲基甲酰胺混合溶剂中，加热至70℃使固体溶解，过滤，冷却至0℃析晶6小时，抽滤，50℃下减压干燥得白色结晶即高纯度富马酸沃诺拉赞209.4g，收率66.8％。
对比例：
现有技术的富马酸沃诺拉赞的制备方法为：
①富马酸沃诺拉赞粗品的合成
将5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(330g，1mol)加入反应瓶中，加入1.6L甲醇，搅拌使固体溶解。控温在20℃下滴加含有30％甲胺的甲醇溶液145ml，滴加完毕继续搅拌30min。控温20℃分批加入硼氢化钠(18.6g，0.492mol)，在室温下搅拌2h。后处理得油状物，加入富马酸(114g，0.98mol)成盐得富马酸沃诺拉赞粗品312g，收率为67.6％。
②富马酸沃诺拉赞粗品的精制
将粗品(300g)加入2L甲醇和1L纯化水中，加热至60℃使固体溶解，过滤，冷却至0℃析晶7小时，抽滤，50℃下减压干燥得白色结晶即富马酸沃诺拉赞216.6g，收率为62.2％。
在同样的测试条件下，通过岛津高效液相色谱仪分别对实施例1-4、对比例所制备的富马酸沃诺拉赞进行液谱测试，实验结果参见图1至图5，表1。
表1
本发明使用甲胺气体取代了现有技术中的甲胺醇溶液，减少了甲醇对反应体系的干扰，从而减少反应副产物的生成。
本发明使用三乙酰氧基硼氢化钠或三丙酰氧基硼氢化钠取代现有技术中的硼氢化钠，反应条件温和可控且反应副产物少。
本发明使用甲醇和N，N-二甲基甲酰胺混合溶剂作为重结晶溶剂，提纯效果最佳。
综上所述，本发明提供了富马酸沃诺拉赞的制备方法，能显著降低富马酸沃诺拉赞粗品中工艺副产物的含量，采用新的精制工艺就可以获得达到质量要求的高纯度富马酸沃诺拉赞，HPLC检测富马酸沃诺拉赞纯度达到99.8％，单一杂质含量均小于0.1％。
进一步地，本发明所采用的三乙酰氧基硼氢化钠或三丙酰氧基硼氢化钠还原剂温和，适用富马酸沃诺拉赞的大批量生产。
以上内容是结合具体的实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换。
Claims (7)
1.富马酸沃诺拉赞的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛溶于反应溶剂中，在20-30℃的条件下充入甲胺气体，搅拌，降温至0-5℃，加入还原剂，所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠或三丙酰氧基硼氢化钠；
后继续搅拌直至反应完全，处理得油状物，加入富马酸成盐得富马酸沃诺拉赞粗品；
将富马酸沃诺拉赞粗品加入甲醇和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，加热至60-70℃使固体溶解，过滤，冷却、析晶，抽滤，干燥得白色结晶。
2.根据权利要求1所述的富马酸沃诺拉赞的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂为四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的富马酸沃诺拉赞的制备方法，其特征在于：所述5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛与甲胺的摩尔比为1∶1～1∶1.5。
4.根据权利要求1所述的富马酸沃诺拉赞的制备方法，其特征在于：所述5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛与还原剂的摩尔比为1∶0.8～1∶1.2。
5.根据权利要求1所述的富马酸沃诺拉赞的制备方法，其特征在于：所述5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛与富马酸的摩尔比为1∶0.8～1∶1.2。
6.根据权利要求1-6任一项所述的富马酸沃诺拉赞的制备方法，所述富马酸沃诺拉赞粗品和混合溶剂的配比为1Kg∶8L～1Kg∶11L。
7.根据权利要求6所述的富马酸沃诺拉赞的制备方法，所述混合溶剂中甲醇和N，N-二甲基甲酰胺的体积比为8∶1～12∶1。
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