CN106478600B - 一种兰索拉唑的精制方法 - Google Patents
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Abstract
一种兰索拉唑的精制方法，其特征在于：包括以下步骤：步骤（1），将兰索拉唑粗品加入至有机溶剂中，加热搅拌至溶淸，再降温，加入碱，控制温度为20~50℃下搅拌，冷却，过滤，经过重结晶得到兰索拉唑盐；步骤（2），将兰索拉唑盐溶于纯化水中得兰索拉唑盐水溶液，加入兰索拉唑晶种，通入二氧化碳，当水溶液pH值为7~7.5时停止通二氧化碳，搅拌，过滤，水洗得兰索拉唑湿品；步骤（3），向兰索拉唑湿品加入活性炭和氨气/乙醇溶液，加热到50~55℃，搅拌，趁热过滤，减压浓缩出一部分氨气/乙醇溶液，降温搅拌析晶，过滤，洗涤，干燥，得兰索拉唑精制品。本发明得到的兰索拉唑精制品，其纯度不低于99.9%，所得结晶为A晶型，在长期保存过程中不易变色。
Description
涉及领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种高纯度的兰索拉唑的精制方法。
背景技术
兰索拉唑，英文通用名为Lansoprazole，中文化学名为2-(((3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑，CAS登记号为103577-45-3，兰索拉唑具有如下结构式：
兰索拉唑是由日本武田公司研制开发成功，随后在法国、日本、美国上市，是继奥美拉唑后，第二个上市的质子泵抑制剂。兰索拉唑在临床上主要适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、幽门螺旋杆菌感染及反流性食管炎、胃泌素瘤等疾病的治疗，与奥美拉唑相比，由于在吡啶环上引入了三氟乙氧基，使其具有了更好的疗效，较少的副作用和更强的稳定性。
兰索拉唑的化学性质不稳定，在酸中易分解，对光、热湿等均敏感，研究表明，兰索拉唑的降解产物有严重的过敏反应。兰索拉唑成品中杂质含量过高，会在存放过程中颜色变深，因此，降低杂质，提高兰索拉唑的纯度能降低药物对人体的毒副作用。
目前，已经给出了多种兰索拉唑的制备和精制的方法，例如：CN101289443A将兰索拉唑用无水乙醇溶解，活性炭吸附，过滤冷冻析晶，洗涤，干燥，得到兰索拉唑精制品。CN101514199B将兰索拉唑用醇溶解，加入强碱后用大孔树脂吸附，洗脱，脱色，过滤，加入固体酸式盐析晶得到兰索拉唑精制品。CN102367250用大孔吸附树脂对兰索拉唑粗品进行分离纯化，用洗脱液洗脱，负压浓缩结晶得到兰索拉唑精制品。这几种方法精制品纯度只能到一定范围，并不能得到高纯度的兰索拉唑，兰索拉唑成品的溶液澄清度，溶解度，保存过程中颜色变深等问题一直存在。
发明内容
本发明的目的在于提供一种兰索拉唑的精制方法，将兰索拉唑粗品进行精制，克服上述现有技术中兰索拉唑成品的杂质多，溶解度不好，溶液澄清度差等不足。本发明的精制方法能降低杂质含量，得到高纯度的兰索拉唑，长期保存过程中兰索拉唑成品的颜色不会变深。
为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种兰索拉唑的精制方法，包括以下步骤：
步骤（1），将兰索拉唑粗品加入至有机溶剂中，加热至40~50℃搅拌至溶淸，再降温至20~30℃后，加入碱，控制温度为20~50℃下搅拌1~1.5小时，冷却至0~5℃后，过滤，所得固体经过重结晶得到兰索拉唑盐；其中，所述兰索拉唑粗品与碱的摩尔比为1:1，所述兰索拉唑粗品与有机溶剂的质量比为1：10~20；
步骤（2），将步骤（1）得到的兰索拉唑盐溶于纯化水中得兰索拉唑盐水溶液，向兰索拉唑盐水溶液中加入兰索拉唑晶种，在10~30℃下通入二氧化碳气体，当兰索拉唑盐水溶液的pH值为7~7.5时停止通入二氧化碳气体，同温下搅拌1小时，过滤，水洗得兰索拉唑湿品；其中，所述兰索拉唑盐与纯化水的体积比为1：20~30；
步骤（3），向步骤（2）所得的兰索拉唑湿品加入活性炭和氨气/乙醇溶液，加热到50~55℃，搅拌25~35分钟，趁热过滤，在低于50℃条件下减压浓缩出一部分氨气/乙醇溶液，降温至0~5℃搅拌析晶，过滤，洗涤，干燥，得兰索拉唑精制品；其中，所述活性炭的用量为兰索拉唑粗品质量的1~3%，所述氨气/乙醇溶液中氨气的质量百分含量为2~10%，所述氨气/乙醇溶液与兰索拉唑粗品的质量比为15~30:1。
上述技术方案中的有关内容解释如下：
1. 上述方案中，较佳的方案是所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷以及甲苯中的任意一种。
2. 上述方案中，较佳的方案是所述碱为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠以及氢氧化钾中的任意一种。
3. 上述方案中，较佳的方案是所述活性炭用量为兰索拉唑粗品质量的2%。
4. 上述方案中，较佳的方案是所述氨气/乙醇溶液中氨气的质量百分含量为5%。
5. 上述方案中，较佳的方案是所述氨气/乙醇溶液与兰索拉唑粗品的质量比为20:1。
6. 上述方案中，在所述步骤（3）中，减压浓缩出的氨气/乙醇溶液的质量为初始加入的氨气/乙醇溶液质量的30~70%，优选为50%。
本发明的设计特点以及有益效果是：本发明经过长期研究发现，兰索拉唑在碱性条件下稳定，酸性条件下极不稳定，很快分解，在醋酸等中等酸性条件下很快就转化为杂质。所以，本发明先加入碱使兰索拉唑粗品制成兰索拉唑钠盐或钾盐，兰索拉唑盐通过一次重结晶能够去除掉一部分杂质；然后再将兰索拉唑盐用极弱的酸即碳酸进行游离为兰索拉唑湿品，也就是说通入的二氧化碳在水溶液中形成碳酸，此时，既能够调节水溶液的pH值，又能将步骤（1）中加入的钠钾离子游离出来，此步骤反应条件温和，能够保证兰索拉唑成品不易变色；最后兰索拉唑再次用氨气/乙醇溶液进行重结晶，一方面发明人发现兰索拉唑中的杂质在氨气/乙醇溶液中具有较高的溶解度，另一方面还能得到特定晶型的兰索拉唑精制品。
总之，本发明得到的兰索拉唑精制品，其纯度不低于99.9%，所得结晶为A晶型，并且兰索拉唑精制品的溶液澄清度好，在长期保存过程中不易变色。本发明方法操作简单，适合工业化大生产。
附图说明
图1是兰索拉唑的X射线粉末衍射图（X-RD图）。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
HPLC纯度检测方法，如下：
色谱条件与系统适应性试验：用酰胺基十六烷基硅烷（5μm）为填充剂；柱长0.25m，内径4.6mm；以水-乙腈-三乙胺（60：40：1）并用磷酸调pH6.2为流动相；检测波长285nm。理论塔板数按兰索拉唑峰计算不低于2000，兰索拉唑峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
检测方法：精密称取兰索拉唑10mg，用混合溶剂（以水-乙腈-三乙胺（60：40：1）并用磷酸调pH10.5）稀释至10ml刻度，摇匀后作为供试品溶液。精密量取1ml，置100ml量瓶中，加混合溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。方便取上述供试品溶液和对照品溶液，注入高效液相色谱仪中，记录色谱图至主峰保留时间的2倍为结束。
实施例1
将按照中国专利CN1293670A制得的兰索拉唑粗品（HPLC为96.8%）50g加入至甲醇500g中，加热至50℃搅拌至溶清，降温至30℃，加入甲醇钠7.3g，在45~50℃搅拌1小时，冷却至0~5℃，搅拌4小时，过滤，甲醇洗，所得固体用50%乙醇300g重结晶，得兰索拉唑钠。
将上述所得兰索拉唑钠加入至纯化水1000ml中，加入兰索拉唑晶种1g，控制温度20~25℃，通二氧化碳气体至pH7.0~7.5，停止通二氧化碳气体，继续在20~25℃搅拌1小时，过滤，水洗2次，得兰索拉唑湿品。
将上述所得兰索拉唑湿品加入1g活性炭和5%氨气/乙醇溶液1000g，加热至50~55℃，搅拌30分钟，趁热过滤，低于50℃减压浓缩出溶剂体积的50%，浓缩物降温至0~5℃搅拌10小时，过滤，用50%乙醇水溶液30g洗，50℃真空干燥，得兰索拉唑精制品40.3g，收率为78.6%，纯度为99.99%。
1H-NMR（CDCl3）数据为：8.35（d，1H），7.71（br.，2H），7.36（d，1H），6.69（d，1H），4.77（q，2H），4.40（d，1H），4.32（d，1H），2.21（s，3H）；
X射线粉末衍射的衍射角度2θ为：5.7，11.3，14.9，17.5，18.6，19.4，22.3，22.9，23.5，25.0，25.9，27.8，28.5，30.2，31.2，33.5，36.8。从X-RD图可以看出得到的兰索拉唑精制品为A晶型。
实施例2
将按照中国专利CN1293670A制得的兰索拉唑粗品（HPLC为97.2%）50g加入至无水乙醇750g中，加热至50℃搅拌至溶清，降温至20℃，加入乙醇钾11.4g，在20~25℃搅拌1小时，冷却至0~5℃，搅拌4小时，过滤，无水乙醇洗，所得固体用50%乙醇300g重结晶，得兰索拉唑钾。
将上述所得兰索拉唑钾加入至纯化水1000ml中，加入兰索拉唑晶种1g，控制温度20~25℃，通二氧化碳气体至pH7.0~7.5，停止通二氧化碳气体，继续在10~15℃搅拌1小时，过滤，水洗2次，得兰索拉唑湿品。
将上述所得兰索拉唑湿品加入1.5g活性炭和8%氨气/乙醇溶液750g，加热至50~55℃，搅拌30分钟，趁热过滤，低于50℃减压浓缩出溶剂体积的40%，浓缩物降温至0~5℃搅拌10小时，过滤，用50%乙醇水溶液30g洗，50℃真空干燥，得兰索拉唑精制品41.1g，收率为80.2%，纯度为99.98%。
实施例3
将按照中国专利CN1293670A制得的兰索拉唑粗品（HPLC为96.5%）50g加入至无水乙醇1000g中，加热至50℃搅拌至溶清，降温至20℃，加入50%氢氧化钠10.8g，在40~45℃搅拌1小时，冷却至0~5℃，搅拌4小时，过滤，无水乙醇洗，所得固体用50%乙醇300g重结晶，得兰索拉唑钠。
将上述所得兰索拉唑钠加入至纯化水1500ml中，加入兰索拉唑晶种1g，控制温度20~25℃，通二氧化碳气体至pH7.0~7.5，停止通二氧化碳气体，继续在20~25℃搅拌1小时，过滤，水洗2次，得兰索拉唑湿品。
将上述所得兰索拉唑湿品加入1g活性炭和3%氨气/乙醇溶液1250g，加热至50~55℃，搅拌30分钟，趁热过滤，低于50℃减压浓缩出溶剂体积的70%，浓缩物降温至0~5℃搅拌10小时，过滤，用50%乙醇水溶液30g洗，50℃真空干燥，得兰索拉唑精制品39.4g，收率为76.8%，纯度为99.93%。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种兰索拉唑的精制方法，其特征在于：该精制方法包括以下步骤：
步骤（1），将兰索拉唑粗品加入至有机溶剂中，加热至40~50℃搅拌至溶清，再降温至20~30℃后，加入碱，控制温度为20~50℃下搅拌1~1.5小时，冷却至0~5℃后，过滤，所得固体经过重结晶得到兰索拉唑盐，其中，所述兰索拉唑粗品与碱的摩尔比为1:1，所述兰索拉唑粗品与有机溶剂的质量比为1：10~20，
步骤（2），将步骤（1）得到的兰索拉唑盐溶于纯化水中得兰索拉唑盐水溶液，向兰索拉唑盐水溶液中加入兰索拉唑晶种，在10~30℃下通入二氧化碳气体，当兰索拉唑盐水溶液的pH值为7~7.5时停止通入二氧化碳气体，同温下搅拌1小时，过滤，水洗得兰索拉唑湿品，其中，所述兰索拉唑盐与纯化水的体积比为1：20~30，
步骤（3），向步骤（2）所得的兰索拉唑湿品加入活性炭和氨气/乙醇溶液，加热到50~55℃，搅拌25~35分钟，趁热过滤，在低于50℃条件下减压浓缩出一部分氨气/乙醇溶液，降温至0~5℃搅拌析晶，过滤，洗涤，干燥，得兰索拉唑精制品，其中，所述活性炭的用量为兰索拉唑粗品质量的1~3%，所述氨气/乙醇溶液中氨气的质量百分含量为2~10%，所述氨气/乙醇溶液与兰索拉唑粗品的质量比为15~30:1，
所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的任意一种，
所述碱为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠以及氢氧化钾中的任意一种，
在所述步骤（3）中，减压浓缩出的氨气/乙醇溶液的质量为初始加入的氨气/乙醇溶液质量的30~70%。
2.根据权利要求1所述的一种兰索拉唑的精制方法，其特征在于：所述活性炭用量为兰索拉唑粗品质量的2%。
3.根据权利要求1所述的一种兰索拉唑的精制方法，其特征在于：所述氨气/乙醇溶液中氨气的质量百分含量为5%。
4.根据权利要求1所述的一种兰索拉唑的精制方法，其特征在于：所述氨气/乙醇溶液与兰索拉唑粗品的质量比为20:1。
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