CN113549031A - 一种盐酸苯海索精制方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸苯海索精制方法,包括如下步骤:步骤一,将盐酸苯海索粗品加入纯化水中搅拌均匀,碱性溶液调节pH后,保温,过滤、洗涤,滤饼收集;步骤二,将步骤一所得滤饼再加到纯化水中搅拌均匀,盐酸溶液调节pH至2~3,活性炭脱色,过滤,盐酸溶液调节pH成盐,再升温并保温,再降温析晶,过滤、洗涤、减压干燥即得盐酸苯海索纯品。本发明采用碱洗酸调的方法,能高收率、高纯度的得到盐酸苯海索纯品,从而替代现有技术采用含有机溶剂重结晶精制盐酸苯海索的方法,不仅所得精品外观好,收率高,无有机溶剂残留,产品符合药用标准要求,而且工艺操作简便,节约成本,有利于盐酸苯海索工业化生产。

Description

一种盐酸苯海索精制方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域,涉及药物的纯化,特别涉及一种盐酸苯海索的精制方法。
背景技术
1949年盐酸苯海索已经出现在治疗帕金森临床研究中,2003年正式获得美国FDA批准,其化学名1-环己基-1-苯基-3-(1-哌啶基)-丙醇盐酸盐,结构式如下:
Figure 871060DEST_PATH_IMAGE002
盐酸苯海索是一种中枢抗胆碱抗帕金森病药,作用机制为选择性阻断纹状体胆碱能神经通路,从而有利于恢复脑内多巴胺和乙酰胆碱的平衡,改善患者的帕金森症状。
本公司盐酸苯海索合成路线大致为:3-(1-哌啶基)苯丙酮盐酸盐与格式试剂反应加成反应,再加盐酸发生水解反应,生成盐酸苯海索粗品,具体路线如下式,经过多批次液相检测均发现,在1.6min处有一个未知杂质,含量在1.0%左右,该杂质用常规溶剂或混合溶剂重结晶均达不到很好的清除效果,虽然可经过多次重结晶去除,但产品收率严重下降。
Figure 460304DEST_PATH_IMAGE004
发明内容
针对现有技术的不足,本发明的目的在于提供一种盐酸苯海索的精制方法,本发明采用碱洗酸调的方法,能高收率、高纯度的得到盐酸苯海索纯品,从而替代现有技术采用含有机溶剂重结晶精制盐酸苯海索的方法,不仅所得精品外观好,收率高,无有机溶剂残留,产品符合药用标准要求,而且工艺操作简便,节约成本,有利于盐酸苯海索工业化生产。
本发明是通过以下技术方案实现的:
一种盐酸苯海索的精制方法,包括如下步骤:
步骤一,将盐酸苯海索粗品加入纯化水中搅拌均匀,碱性溶液调节pH后,保温打浆,过滤、洗涤,滤饼收集;
步骤二,将步骤一所得滤饼再加到纯化水中搅拌均匀,盐酸溶液调节pH至2~3,活性炭脱色,过滤,滤液用盐酸溶液调节pH成盐,再升温并保温,再降温析晶,过滤、洗涤、减压干燥即得盐酸苯海索纯品。
本发明的改进方案为:
步骤一中所述纯化水的重量为所述盐酸苯海索粗品重量的5~20倍,优选为8~12倍。
进一步的,步骤一中所述碱性溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液,碳酸钾溶液、碳酸氢钠溶液。
进一步的,步骤一中所述碱性溶液的质量浓度为15%~32%.
进一步的,步骤一中所述碱性溶液调节pH至10~14,优选为11~13。
进一步的,步骤一中所述保温打浆温度为20~80℃,优选为30~60℃,时间为1~3h。
进一步的,步骤二中所述纯化水的重量为所述滤饼重量的20~60倍,优选为30~50倍。
进一步的,步骤二中活性炭脱色后,盐酸溶液调节pH至1~4,优选为1~2。
进一步的,步骤二中所述保温温度为50~100℃,优选为60~80℃,保温时间为40min~80min;所述降温析晶的温度为0~20℃,优选为5~10℃,时间为1~3h。
进一步的,步骤二中所述盐酸溶液的质量浓度为8%~25%。
本发明的有益效果为:
用本发明方法精制所得到盐酸苯海索精品外观良好,含量和收率高,产品质量符合药典要求。尤其有利的是,本发明技术方案能一次精制,即可有效去除现有技术中难以一次去除的1.6min的未知杂质,使得精制后的盐酸苯海索含量可达99.5%以上,有关物质 HPLC检测过程中1.6min杂质基本控制0.05%左右,其余单杂均小于 0.01%,摩尔收率范围达到90%以上。
本发明方法避免有机溶剂,安全系数大,操作简便,节约成本,更加易于实现工业化生产。
附图说明
图1为批号201909022的盐酸苯海索粗品的HPLC图谱;
图2为实施例1制得的盐酸苯海索精品的HPLC图谱。
具体实施方式
实施例1
将批号为201909022的盐酸苯海索粗品20g用200g纯化水搅拌均匀,15wt%氢氧化钠溶液调节pH至12,50℃下打浆2小时,过滤,纯化水洗涤滤饼至中性,再用800g纯化水搅拌均匀,8wt%盐酸溶液调节pH至2.5左右,待固体全溶后,加入适量活性炭脱色30分钟,过滤,滤液用15wt%盐酸溶液调节pH至2,升温至70℃保温1小时,再降温至5℃析晶2小时,抽滤,纯化水洗涤,75℃减压干燥至恒重即得白色固体粉末盐酸苯海索精品18.4g,收率92.2%,取样盐酸苯海索精品,采用中国药典的 HPLC 方法测定,测定方法如下:
色谱仪:Shimadzu ;
检测器:Shimadzu PDA ;
色谱柱:十八烷基硅烷键合硅胶柱
测定波长:210nm
流动相:0.1%三乙胺溶液(用磷酸调节pH值至4.0)-乙腈(70:30)
流速:1.0ml/min ;
进样量:20μL;
按照上述方法,测得盐酸苯海索精品含量为99.5%,1.6min左右的未知单杂0.05%,图谱见附图2。
实施例2
将批号为201909022的盐酸苯海索粗品20g用240g纯化水搅拌均匀,氢氧化钾溶液调节pH至13,40℃下打浆2小时,过滤,纯化水洗涤滤饼至中性,再用1000g纯化水搅拌均匀,盐酸溶液调节pH至2.5左右,待固体全溶后,加入适量活性炭脱色30分钟,过滤,滤液用盐酸溶液调节pH至1,升温至80℃保温1小时,再降温至10℃析晶2小时,抽滤,纯化水洗涤,75℃减压干燥至恒重即得白色固体粉末盐酸苯海索精品,收率93.4%,按照实施例1的检测方法检测含量,含量为99.6% ,1.6min左右的单杂由0.07%。
实施例3
将批号为201909022的盐酸苯海索粗品50g用450g纯化水搅拌均匀,氢氧化钠溶液调节pH至11,30℃下打浆2小时,过滤,纯化水洗涤滤饼至中性,再用2000g纯化水搅拌均匀,盐酸溶液调节pH至2.5左右,待固体全溶后,加入适量活性炭脱色30分钟,过滤,滤液用盐酸溶液调节pH至2,升温至65℃保温1小时,再降温至8℃析晶2小时,抽滤,纯化水洗涤,75℃减压干燥至恒重即得白色固体粉末盐酸苯海索精品,收率90.3%,按照实施例1的检测方法检测含量,含量为99.7% ,1.6min左右的单杂由0.06%。
实施例4
将批号为201909022的盐酸苯海索粗品30g用330g纯化水搅拌均匀,氢氧化钾溶液调节pH至11,60℃下打浆2小时,过滤,纯化水洗涤滤饼至中性,再用900g纯化水搅拌均匀,盐酸溶液调节pH至2.5左右,待固体全溶后,加入适量活性炭脱色30分钟,过滤,滤液用盐酸溶液调节pH至2,升温至60℃保温1小时,再降温至7℃析晶2小时,抽滤,纯化水洗涤,75℃减压干燥至恒重即得白色固体粉末盐酸苯海索精品,收率94.3%,按照实施例1的检测方法检测含量,含量为99.7% ,1.6min左右的单杂由0.04%。
实施例5
将盐酸苯海索粗品100g用1200g纯化水搅拌均匀,氢氧化钾溶液调节pH至12,45℃下打浆2小时,过滤,纯化水洗涤滤饼至中性,再用4000g纯化水搅拌均匀,盐酸溶液调节pH至2.5左右,待固体全溶后,加入适量活性炭脱色30分钟,过滤,滤液用盐酸溶液调节pH至1,升温至75℃保温1小时,再降温至6℃析晶2小时,抽滤,纯化水洗涤,75℃减压干燥至恒重即得白色固体粉末盐酸苯海索精品,收率93.5%,按照实施例1的检测方法检测含量,含量为99.8%,1.6min左右的单杂由0.03%。

Claims (10)

1.一种盐酸苯海索精制方法,其特征在于,包括如下步骤:
步骤一,将盐酸苯海索粗品加入纯化水中搅拌均匀,碱性溶液调节pH后,保温打浆,过滤、洗涤,滤饼收集;
步骤二,将步骤一所得滤饼再加到纯化水中搅拌均匀,盐酸溶液调节pH至2~3,活性炭脱色,过滤,滤液用盐酸溶液调节pH成盐,再升温并保温,再降温析晶,过滤、洗涤、减压干燥即得盐酸苯海索纯品。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸苯海索精制方法,其特征在于:步骤一中所述纯化水的重量为所述盐酸苯海索粗品重量的5~20倍。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸苯海索精制方法,其特征在于:步骤一中所述碱性溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液,碳酸钾溶液、碳酸氢钠溶液。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸苯海索精制方法,其特征在于:步骤一中所述碱性溶液调节pH至10~14。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸苯海索精制方法,其特征在于:步骤一中所述保温打浆温度为20~80℃,时间为1~3h。
6.根据权利要求1所述的一种盐酸苯海索精制方法,其特征在于:步骤二中所述纯化水的重量为所述滤饼重量的20~60倍。
7.根据权利要求1所述的一种盐酸苯海索精制方法,其特征在于:步骤二中活性炭脱色后,盐酸溶液调节pH至1~4。
8.根据权利要求1所述的一种盐酸苯海索精制方法,其特征在于:步骤二中所述保温温度为50~100℃,保温时间为40min~80min;所述降温析晶的温度为0~20℃,时间为1~3h。
9.根据权利要求1所述的一种盐酸苯海索精制方法,其特征在于:步骤二中所述盐酸溶液的质量浓度为8%~25%。
10.根据权利要求1或3任意一项所述的一种盐酸苯海索精制方法,其特征在于:步骤一中所述碱性溶液的质量浓度为15%~32%。
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