CN113549031A - 一种盐酸苯海索精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸苯海索精制方法，包括如下步骤：步骤一，将盐酸苯海索粗品加入纯化水中搅拌均匀，碱性溶液调节pH后，保温，过滤、洗涤，滤饼收集；步骤二，将步骤一所得滤饼再加到纯化水中搅拌均匀，盐酸溶液调节pH至2~3，活性炭脱色，过滤，盐酸溶液调节pH成盐，再升温并保温，再降温析晶，过滤、洗涤、减压干燥即得盐酸苯海索纯品。本发明采用碱洗酸调的方法，能高收率、高纯度的得到盐酸苯海索纯品，从而替代现有技术采用含有机溶剂重结晶精制盐酸苯海索的方法，不仅所得精品外观好，收率高，无有机溶剂残留，产品符合药用标准要求，而且工艺操作简便，节约成本，有利于盐酸苯海索工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及药物的纯化，特别涉及一种盐酸苯海索的精制方法。
背景技术
1949年盐酸苯海索已经出现在治疗帕金森临床研究中，2003年正式获得美国FDA批准，其化学名1-环己基-1-苯基-3-(1-哌啶基)-丙醇盐酸盐，结构式如下：
盐酸苯海索是一种中枢抗胆碱抗帕金森病药，作用机制为选择性阻断纹状体胆碱能神经通路，从而有利于恢复脑内多巴胺和乙酰胆碱的平衡，改善患者的帕金森症状。
本公司盐酸苯海索合成路线大致为：3-(1-哌啶基)苯丙酮盐酸盐与格式试剂反应加成反应，再加盐酸发生水解反应，生成盐酸苯海索粗品，具体路线如下式，经过多批次液相检测均发现，在1.6min处有一个未知杂质，含量在1.0%左右，该杂质用常规溶剂或混合溶剂重结晶均达不到很好的清除效果，虽然可经过多次重结晶去除，但产品收率严重下降。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种盐酸苯海索的精制方法，本发明采用碱洗酸调的方法，能高收率、高纯度的得到盐酸苯海索纯品，从而替代现有技术采用含有机溶剂重结晶精制盐酸苯海索的方法，不仅所得精品外观好，收率高，无有机溶剂残留，产品符合药用标准要求，而且工艺操作简便，节约成本，有利于盐酸苯海索工业化生产。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种盐酸苯海索的精制方法，包括如下步骤：
步骤一，将盐酸苯海索粗品加入纯化水中搅拌均匀，碱性溶液调节pH后，保温打浆，过滤、洗涤，滤饼收集；
步骤二，将步骤一所得滤饼再加到纯化水中搅拌均匀，盐酸溶液调节pH至2~3，活性炭脱色，过滤，滤液用盐酸溶液调节pH成盐，再升温并保温，再降温析晶，过滤、洗涤、减压干燥即得盐酸苯海索纯品。
本发明的改进方案为：
步骤一中所述纯化水的重量为所述盐酸苯海索粗品重量的5~20倍，优选为8~12倍。
进一步的，步骤一中所述碱性溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液，碳酸钾溶液、碳酸氢钠溶液。
进一步的，步骤一中所述碱性溶液的质量浓度为15%~32%.
进一步的，步骤一中所述碱性溶液调节pH至10~14，优选为11~13。
进一步的，步骤一中所述保温打浆温度为20~80℃，优选为30~60℃，时间为1~3h。
进一步的，步骤二中所述纯化水的重量为所述滤饼重量的20~60倍，优选为30~50倍。
进一步的，步骤二中活性炭脱色后，盐酸溶液调节pH至1~4，优选为1~2。
进一步的，步骤二中所述保温温度为50~100℃，优选为60~80℃，保温时间为40min~80min；所述降温析晶的温度为0~20℃，优选为5~10℃，时间为1~3h。
进一步的，步骤二中所述盐酸溶液的质量浓度为8%~25%。
本发明的有益效果为：
用本发明方法精制所得到盐酸苯海索精品外观良好，含量和收率高，产品质量符合药典要求。尤其有利的是，本发明技术方案能一次精制，即可有效去除现有技术中难以一次去除的1.6min的未知杂质，使得精制后的盐酸苯海索含量可达99.5％以上，有关物质 HPLC检测过程中1.6min杂质基本控制0.05%左右，其余单杂均小于 0.01％，摩尔收率范围达到90％以上。
本发明方法避免有机溶剂，安全系数大，操作简便，节约成本，更加易于实现工业化生产。
附图说明
图1为批号201909022的盐酸苯海索粗品的HPLC图谱；
图2为实施例1制得的盐酸苯海索精品的HPLC图谱。
具体实施方式
实施例1
将批号为201909022的盐酸苯海索粗品20g用200g纯化水搅拌均匀，15wt%氢氧化钠溶液调节pH至12，50℃下打浆2小时，过滤，纯化水洗涤滤饼至中性，再用800g纯化水搅拌均匀，8wt%盐酸溶液调节pH至2.5左右，待固体全溶后，加入适量活性炭脱色30分钟，过滤，滤液用15wt%盐酸溶液调节pH至2，升温至70℃保温1小时，再降温至5℃析晶2小时，抽滤，纯化水洗涤，75℃减压干燥至恒重即得白色固体粉末盐酸苯海索精品18.4g，收率92.2%，取样盐酸苯海索精品，采用中国药典的 HPLC 方法测定，测定方法如下：
色谱仪：Shimadzu ；
检测器：Shimadzu PDA ；
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱
测定波长：210nm
流动相：0.1%三乙胺溶液（用磷酸调节pH值至4.0）-乙腈（70：30）
流速：1.0ml/min ；
进样量：20μL；
按照上述方法，测得盐酸苯海索精品含量为99.5%，1.6min左右的未知单杂0.05%，图谱见附图2。
实施例2
将批号为201909022的盐酸苯海索粗品20g用240g纯化水搅拌均匀，氢氧化钾溶液调节pH至13，40℃下打浆2小时，过滤，纯化水洗涤滤饼至中性，再用1000g纯化水搅拌均匀，盐酸溶液调节pH至2.5左右，待固体全溶后，加入适量活性炭脱色30分钟，过滤，滤液用盐酸溶液调节pH至1，升温至80℃保温1小时，再降温至10℃析晶2小时，抽滤，纯化水洗涤，75℃减压干燥至恒重即得白色固体粉末盐酸苯海索精品，收率93.4%，按照实施例1的检测方法检测含量，含量为99.6% ，1.6min左右的单杂由0.07%。
实施例3
将批号为201909022的盐酸苯海索粗品50g用450g纯化水搅拌均匀，氢氧化钠溶液调节pH至11，30℃下打浆2小时，过滤，纯化水洗涤滤饼至中性，再用2000g纯化水搅拌均匀，盐酸溶液调节pH至2.5左右，待固体全溶后，加入适量活性炭脱色30分钟，过滤，滤液用盐酸溶液调节pH至2，升温至65℃保温1小时，再降温至8℃析晶2小时，抽滤，纯化水洗涤，75℃减压干燥至恒重即得白色固体粉末盐酸苯海索精品，收率90.3%，按照实施例1的检测方法检测含量，含量为99.7% ，1.6min左右的单杂由0.06%。
实施例4
将批号为201909022的盐酸苯海索粗品30g用330g纯化水搅拌均匀，氢氧化钾溶液调节pH至11，60℃下打浆2小时，过滤，纯化水洗涤滤饼至中性，再用900g纯化水搅拌均匀，盐酸溶液调节pH至2.5左右，待固体全溶后，加入适量活性炭脱色30分钟，过滤，滤液用盐酸溶液调节pH至2，升温至60℃保温1小时，再降温至7℃析晶2小时，抽滤，纯化水洗涤，75℃减压干燥至恒重即得白色固体粉末盐酸苯海索精品，收率94.3%，按照实施例1的检测方法检测含量，含量为99.7% ，1.6min左右的单杂由0.04%。
实施例5
将盐酸苯海索粗品100g用1200g纯化水搅拌均匀，氢氧化钾溶液调节pH至12，45℃下打浆2小时，过滤，纯化水洗涤滤饼至中性，再用4000g纯化水搅拌均匀，盐酸溶液调节pH至2.5左右，待固体全溶后，加入适量活性炭脱色30分钟，过滤，滤液用盐酸溶液调节pH至1，升温至75℃保温1小时，再降温至6℃析晶2小时，抽滤，纯化水洗涤，75℃减压干燥至恒重即得白色固体粉末盐酸苯海索精品，收率93.5%，按照实施例1的检测方法检测含量，含量为99.8%，1.6min左右的单杂由0.03%。
Claims (10)
1.一种盐酸苯海索精制方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一，将盐酸苯海索粗品加入纯化水中搅拌均匀，碱性溶液调节pH后，保温打浆，过滤、洗涤，滤饼收集；
步骤二，将步骤一所得滤饼再加到纯化水中搅拌均匀，盐酸溶液调节pH至2~3，活性炭脱色，过滤，滤液用盐酸溶液调节pH成盐，再升温并保温，再降温析晶，过滤、洗涤、减压干燥即得盐酸苯海索纯品。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸苯海索精制方法，其特征在于：步骤一中所述纯化水的重量为所述盐酸苯海索粗品重量的5~20倍。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸苯海索精制方法，其特征在于：步骤一中所述碱性溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液，碳酸钾溶液、碳酸氢钠溶液。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸苯海索精制方法，其特征在于：步骤一中所述碱性溶液调节pH至10~14。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸苯海索精制方法，其特征在于：步骤一中所述保温打浆温度为20~80℃，时间为1~3h。
6.根据权利要求1所述的一种盐酸苯海索精制方法，其特征在于：步骤二中所述纯化水的重量为所述滤饼重量的20~60倍。
7.根据权利要求1所述的一种盐酸苯海索精制方法，其特征在于：步骤二中活性炭脱色后，盐酸溶液调节pH至1~4。
8.根据权利要求1所述的一种盐酸苯海索精制方法，其特征在于：步骤二中所述保温温度为50~100℃，保温时间为40min~80min；所述降温析晶的温度为0~20℃，时间为1~3h。
9.根据权利要求1所述的一种盐酸苯海索精制方法，其特征在于：步骤二中所述盐酸溶液的质量浓度为8%~25%。
10.根据权利要求1或3任意一项所述的一种盐酸苯海索精制方法，其特征在于：步骤一中所述碱性溶液的质量浓度为15%~32%。
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