CN109705096A - 一种盐酸法舒地尔的精制方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种盐酸法舒地尔的精制方法，是根据在水‑甲醇溶液中将易溶的盐酸法舒地尔转化为微溶的法舒地尔磷酸二氢盐，从而将易溶于水‑甲醇的高哌嗪杂质、大部分色素和其它水溶性杂质除去；该方法工艺参数可控，操作简便，反应温和。

Description

一种盐酸法舒地尔的精制方法
技术领域
本发明属于药物化学合成领域，涉及一种盐酸法舒地尔的精制方法。
背景技术
盐酸法舒地尔是一种磺酰基异喹啉衍生物，其化学名称为：六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1H-1，4-二氮杂卓盐酸盐，分子式为：C14H17N3O2S·HCl，分子量为327.83，英文名为：Fasudil Hydrochloride。
其化学结构式如下：
盐酸法舒地尔作为一个新型、高效的血管扩张药物，可以有效缓解脑血管痉挛，改善蛛网膜下隙出血(SAH)患者的预后，在防治心脑血管疾病方面具有巨大的潜力。
盐酸法舒地尔披露的精制方法较多。CN 101723934中采用树脂吸附，然后用活性炭吸附脱色，水-正丁醇体系结晶；CN 101812051中采用硅胶柱洗脱，活性炭吸附脱色；CN102020636采用过硅胶吸附杂质；CN 102020635中采用活性炭脱色，甲醇、乙醇或其组合结晶；CN 103509002中直接对法舒地尔的二氯甲烷溶液调节pH结晶；CN 102924436中采用有机溶剂洗涤，水-有机溶剂体系低温结晶；CN 103724326中采用多次减压浓缩结晶。这些方法均存在工艺复杂，操作繁琐等问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种盐酸法舒地尔的精制方法，具体包含以下步骤：
(1)将盐酸法舒地尔粗品溶解于水-甲醇溶液中，然后滴加磷酸二氢盐溶液，结晶析出法舒地尔磷酸二氢盐，过滤出法舒地尔磷酸二氢盐，纯化水洗涤；
(2)法舒地尔磷酸二氢盐加入纯化水中，用氢氧化钠溶液调节PH值至10.0～10.5，游离出法舒地尔碱，用萃取剂提取出法舒地尔碱，减压蒸除溶剂，得到法舒地尔碱；
(3)加入溶剂溶解法舒地尔碱，用盐酸溶液调节PH＝5.0～5.5，减压蒸除溶剂；加入溶剂，升温溶解，加入结晶溶剂结晶；过滤，干燥，得到盐酸法舒地尔精品。
所述的一种盐酸法舒地尔的精制方法，其特征在于：
步骤(1)中所述的磷酸二氢盐为磷酸二氢铵、磷酸二氢钠或磷酸二氢钾中的一种；
步骤(1)中滴加温度为20～40℃；
步骤(1)中所述的水-甲醇溶液为水：甲醇＝1：0.5～1：1.5(体积比)；
步骤(1)中盐酸法舒地尔粗品和磷酸二氢盐的配比为1：1.1～2.0(摩尔比)；
步骤(1)中盐酸法舒地尔粗品和水的配比为1：50～100(重量比)；
步骤(1)中结晶温度为0～30℃。
所述的盐酸法舒地尔的精制方法，其特征在于：
步骤(1)中所述的磷酸二氢盐为磷酸二氢铵；
步骤(1)中滴加温度为20～25℃；
步骤(1)中所述的水-甲醇溶液为水：甲醇＝1：1(体积比)；
步骤(1)中盐酸法舒地尔粗品和磷酸二氢盐的配比为1：1.5～1.7(摩尔比)；
步骤(1)中盐酸法舒地尔粗品和水的配比为1：75(重量比)；
步骤(1)中结晶温度为5～10℃。
所述的盐酸法舒地尔的精制方法，其特征在于：
步骤(2)中所述的氢氧化钠溶液为20％(g/ml)氢氧化钠溶液；
步骤(2)中所述的萃取剂为二氯甲烷。
所述的盐酸法舒地尔的精制方法，其特征在于：
步骤(3)中所述的盐酸溶液为15％(g/ml)盐酸溶液；
步骤(3)中所述的溶解溶剂为甲醇，结晶溶剂为甲基叔丁基醚。
本发明提供一种盐酸法舒地尔的精制方法，是根据在水-甲醇溶液中将易溶的盐酸法舒地尔转化为微溶的法舒地尔磷酸二氢盐，从而将易溶于水-甲醇的高哌嗪杂质、大部分色素和其它水溶性杂质除去；该方法工艺参数可控，操作简便，反应温和。
本发明的反应原理如下：
本发明创造性地在水-甲醇溶液中将易溶的盐酸法舒地尔转化为微溶的法舒地尔磷酸二氢盐，从而将易溶于水-甲醇的高哌嗪杂质、大部分色素和其它水溶性杂质除去，从而显著提高盐酸法舒地尔的质量。这对于提高盐酸法舒地尔的纯度、药效具有非常重要的意义。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的具体实施方式作出进一步描述。
实施例1
(1)称取盐酸法舒地尔20.0g，加入1500ml纯化水、1500ml甲醇，在20～25℃下搅拌溶解。搅拌下滴加磷酸二氢铵溶液(11.5g磷酸二氢铵+300ml水)。加完，降温至5～10℃结晶。过滤，50ml纯化水洗涤滤饼，得法舒地尔磷酸二氢盐湿品约29.0g。
(2)将法舒地尔磷酸二氢盐湿品加入300ml纯化水，搅拌下滴加20％氢氧化钠溶液，调节pH值至10.0～10.5。用100ml、50ml、30ml二氯甲烷提取三次，合并有机层。有机层于40℃减压浓缩去除二氯甲烷，得油状法舒地尔碱约18.0g。
(3)加入100ml甲醇，搅拌溶解，用15％(g/ml)盐酸溶液调节pH值至5.00～5.10，于60℃以下减压浓缩至稠(约15ml)。加入170ml甲醇，搅拌下升温至50～55℃溶解。加入180ml甲基叔丁基醚，搅拌降温析晶1小时以上。过滤，50℃干燥，得盐酸法舒地尔成品15.8g，HPLC纯度99.87％。
实施例2
(1)称取盐酸法舒地尔20.0g，加入2000ml纯化水、1000ml甲醇，在30～35℃下搅拌溶解。搅拌下滴加磷酸二氢铵溶液(13.0g磷酸二氢铵+300ml水)。加完，降温至15～20℃结晶。过滤，50ml纯化水洗涤滤饼，得法舒地尔磷酸二氢盐湿品约27.3g。
(2)将法舒地尔磷酸二氢盐湿品加入300ml纯化水，搅拌下滴加20％氢氧化钠溶液，调节pH值至10.0～10.5。用100ml、50ml、30ml二氯甲烷提取三次，合并有机层。有机层于40℃减压浓缩去除二氯甲烷，得油状法舒地尔碱约16.2g。
(3)加入100ml甲醇，搅拌溶解，用15％(g/ml)盐酸溶液调节pH值至5.00～5.10，于60℃以下减压浓缩至稠(约15ml)。加入170ml甲醇，搅拌下升温至50～55℃溶解。加入180ml甲基叔丁基醚，搅拌降温析晶1小时以上。过滤，50℃干燥，得盐酸法舒地尔成品14.2g，HPLC纯度99.82％。
实施例3
(1)称取盐酸法舒地尔20.0g，加入1000ml纯化水、2000ml甲醇，在20～25℃下搅拌溶解。搅拌下滴加磷酸二氢钠溶液(12.0g磷酸二氢钠+300ml水)。加完，降温至5～10℃结晶。过滤，50ml纯化水洗涤滤饼，得法舒地尔磷酸二氢盐湿品约27.0g。
(2)将法舒地尔磷酸二氢盐湿品加入300ml纯化水，搅拌下滴加20％氢氧化钠溶液，调节pH值至10.0～10.5。用100ml、50ml、30ml二氯甲烷提取三次，合并有机层。有机层于40℃减压浓缩去除二氯甲烷，得油状法舒地尔碱约16.1g。
(3)加入100ml甲醇，搅拌溶解，用15％(g/ml)盐酸溶液调节pH值至5.00～5.10，于60℃以下减压浓缩至稠(约15ml)。加入170ml甲醇，搅拌下升温至50～55℃溶解。加入180ml甲基叔丁基醚，搅拌降温析晶1小时以上。过滤，50℃干燥，得盐酸法舒地尔成品14.1g，HPLC纯度99.85％。
实施例4
(1)称取盐酸法舒地尔20.0g，加入1200ml纯化水、1200ml甲醇，在25～30℃下搅拌溶解。搅拌下滴加磷酸二氢钾溶液(9.9g磷酸二氢钾+200ml水)。加完，降温至2～6℃结晶。过滤，50ml纯化水洗涤滤饼，得法舒地尔磷酸二氢盐湿品约30.1g。
(2)将法舒地尔磷酸二氢盐湿品加入300ml纯化水，搅拌下滴加20％氢氧化钠溶液，调节pH值至10.0～10.5。用100ml、50ml、30ml二氯甲烷提取三次，合并有机层。有机层于40℃减压浓缩去除二氯甲烷，得油状法舒地尔碱约18.8g。
(3)加入100ml甲醇，搅拌溶解，用15％(g/ml)盐酸溶液调节pH值至5.00～5.10，于60℃以下减压浓缩至稠(约15ml)。加入170ml甲醇，搅拌下升温至50～55℃溶解。加入180ml甲基叔丁基醚，搅拌降温析晶1小时以上。过滤，50℃干燥，得盐酸法舒地尔成品16.3g，HPLC纯度99.83％。
以上结合实施例对本发明进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所做的均等变化与改进等，均应仍属于本发明的专利涵盖范围之内。

Claims (5)

1.一种盐酸法舒地尔的精制方法，其特征在于：具体包含以下步骤：
(1)将盐酸法舒地尔粗品溶解于水-甲醇溶液中，然后滴加磷酸二氢盐溶液，结晶析出法舒地尔磷酸二氢盐，过滤出法舒地尔磷酸二氢盐，纯化水洗涤；
(2)法舒地尔磷酸二氢盐加入纯化水中，用氢氧化钠溶液调节PH值至10.0～10.5，游离出法舒地尔碱，用萃取剂提取出法舒地尔碱，减压蒸除溶剂，得到法舒地尔碱；
(3)加入溶剂溶解法舒地尔碱，用盐酸溶液调节PH＝5.0～5.5，减压蒸除溶剂；加入溶剂，升温溶解，加入结晶溶剂结晶；过滤，干燥，得到盐酸法舒地尔精品。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸法舒地尔的精制方法，其特征在于：
步骤(1)中所述的磷酸二氢盐为磷酸二氢铵、磷酸二氢钠或磷酸二氢钾中的一种；
步骤(1)中滴加温度为20～40℃；
步骤(1)中所述的水-甲醇溶液为水：甲醇＝1：0.5～1：1.5(体积比)；
步骤(1)中盐酸法舒地尔粗品和磷酸二氢盐的配比为1：1.1～2.0(摩尔比)；
步骤(1)中盐酸法舒地尔粗品和水的配比为1：50～100(重量比)；
步骤(1)中结晶温度为0～30℃。
3.根据权利要求1或2所述的盐酸法舒地尔的精制方法，其特征在于：
步骤(1)中所述的磷酸二氢盐为磷酸二氢铵；
步骤(1)中滴加温度为20～25℃；
步骤(1)中所述的水-甲醇溶液为水：甲醇＝1：1(体积比)；
步骤(1)中盐酸法舒地尔粗品和磷酸二氢盐的配比为1：1.5～1.7(摩尔比)；
步骤(1)中盐酸法舒地尔粗品和水的配比为1：75(重量比)；
步骤(1)中结晶温度为5～10℃。
4.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔的精制方法，其特征在于：
步骤(2)中所述的氢氧化钠溶液为20％(g/ml)氢氧化钠溶液；
步骤(2)中所述的萃取剂为二氯甲烷。
5.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔的精制方法，其特征在于：
步骤(3)中所述的盐酸溶液为15％(g/ml)盐酸溶液；
步骤(3)中所述的溶解溶剂为甲醇，结晶溶剂为甲基叔丁基醚。
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